ES2202533T3

ES2202533T3 - Heterociclos como inhibidores de la adhesion de leucocitos y antagonistas de vla-4.

Info

Publication number: ES2202533T3
Application number: ES97119639T
Authority: ES
Inventors: Hans Ulrich Dr. Stilz; Volkmar Dr. Wehner; Christoph Dr. Huls; Dirk Dr. Seiffge
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-10
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2017-11-10
Also published as: NO975245L; HRP970606A2; DK0842944T3; CZ292521B6; SK152597A3; HUP9702034A3; EP0842944A3; CZ360097A3; IL122186A0; EP0842944A2; US5998447A; JP4510160B2; EP0842944B1; DE19647382A1; ATE244725T1; HRP970606B1; IL122186A; BR9705726A; ZA9710245B; HUP9702034A2

Abstract

LAS COMPOSICIONES DE FORMULA I, EN LA CUAL B, D, E, R, W, Y, Z, B, C, D, E, F, G Y H TIENEN LAS SIGNIFICACIONES DADAS EN LAS REIVINDICACIONES, SON INHIBIDORES DE LA ADHESION Y MIGRACION DE LEUCOCITOS Y/O ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ADHESION VLA 4 QUE PERTENECEN AL GRUPO DE LAS INTEGRINAS. LA INVENCION TRATA DEL USO DE COMPOSICIONES DE FORMULA I Y DE PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHAS COMPOSICIONES, INDICADAS PARA EL TRATAMIENTO Y LA PROFILAXIS DE ENFERMEDADES OCASIONADAS POR EXTENDERSE DE FORMA NO DESEADA LA ADHESION DE LEUCOCITOS Y/O LA MIGRACION DE LEUCOCITOS, ENFERMEDADES RELACIONADAS CON ELLO O ENFERMEDADES EN LAS QUE ENTRAN EN JUEGO INTERACCIONES DE CELULA CELULA O MATRIZ CELULA QUE SE BASAN EN INTERACCIONES DE LOS RECEPTORES DE VLA 4 CON SUS LIGANDOS, POR EJEMPLO EN PROCESOS INFLAMATORIOS, ARTRITIS REUMATOIDE O ENFERMEDADES ALERGICAS. LA INVENCION TRATA ASIMISMO DEL USO DE COMPOSICIONES DE FORMULA I PARA LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS DESTINADOS A EMPLEARSE EN TALES ENFERMEDADES. TAMBIEN TRATA DE NUEVAS COMPOSICIONES DE FORMULA I.

Description

Heterociclos como inhibidores de la adhesión de leucocitos y antagonistas de VLA-4.

Objeto del presente invento son compuestos de la fórmula I

1

como inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas. El invento se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula I y de los preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades provocadas por una medida excesiva, no deseada, de la adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o que están relacionadas con ello, o en las que juegan un papel las interacciones célula-célula o célula-matriz, de enfermedades que se basan en las interacciones de los receptores VLA-4 con sus ligandos, por ejemplo de procesos inflamatorios, artritis reumatoide o enfermedades alérgicas, así como a la utilización de compuestos de la fórmula I para la preparación de medicamentos para su administración en el caso de estas enfermedades. Además, se refiere a nuevos compuestos de la fórmula I.

Las integrinas son un grupo de receptores de adhesión, las cuales juegan un papel importante en los procesos de unión célula-célula y célula-matriz extracelular. Presentan una estructura \alpha\beta-heterodímera y muestran una amplia expansión celular y una elevada medida de conservación evolutiva. A las integrinas pertenece, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno en los trombocitos, el cual interactúa sobre todo con la secuencia RGD del fibrinógeno, o el receptor de vitronectina en los osteoclastos, el cual interactúa sobre todo con la secuencia RGD de la vitronectina o de la osteopontina. Las integrinas se dividen en tres grandes grupos, la subfamilia \beta2 con los representantes LFA-1,

\hbox{Mac-1}

y p150/95, los cuales son responsables especialmente de las interacciones célula-célula del sistema inmunológico, y las subfamilias \beta1 y \beta3, cuyos representantes actúan principalmente como intermediarios en la adhesión celular a componentes de la matriz extracelular (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Las integrinas de la subfamilia \beta1, denominadas también proteínas VLA (very late (activation) antigen) (antígenos de activación muy lenta) abarcan al menos seis receptores, los cuales interactúan como ligandos, específicamente con fibronectina, colágeno y/o laminina. Dentro de la familia VLA, la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) es atípica en cuanto a que se limita principalmente a células linfoides y mieloides, y en éstas es responsable de las interacciones célula-célula con un gran número de otras células. VLA-4 induce, por ejemplo, la interacción de los linfocitos T y B con el fragmento de unión de la heparina II de la fibronectina (FN) del plasma humano. La unión de VLA-4 con el fragmento de unión de la heparina II de la fibronectina plasmática se basa sobre todo en una interacción con una secuencia LDVP. A diferencia del receptor de fibrinógeno o receptor de vitronectina, VLA-4 no es una típica integrina ligadora de RGD (Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Normalmente, los leucocitos que circulan en la sangre sólo muestran una escasa afinidad hacia las células vasculares endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. Las citoquinas, que son liberadas por los tejidos inflamados, provocan la activación de las células endoteliales y, con ello, la expresión de un gran número de antígenos de superficie de las células. Estos abarcan, por ejemplo, la molécula de adhesión ELAM-1 (endotelial cell adhesión molecule-1 (molécula de adhesión de células endoteliales), designada también E-selectina), la cual liga, entre otros, neutrófilos, ICAM-1 (intercelular adhesión molecule-1 (molécula de adhesión intercelular)), la cual interactúa con LFA-1 (leucocyte function-associated antigen-1 (antígeno asociado a la función de los leucocitos)) en los leucocitos, y

\hbox{VCAM-1}

(vascular cell adhesión molecule-1 molécula de adhesión de células vasculares), la cual liga diferentes leucocitos, entre otros los linfocitos (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 es, como ICAM-1, un miembro de la superfamilia inmunoglobulina-gen. VCAM-1 (conocida primeramente como INCAM-110) se identificó como una molécula de adhesión, la cual es inducida sobre células endoteliales por las citoquinas inflamatorias tales como TNF e IL-1 y los lipopolisacáridos (LPS). Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) demostraron que VLA-4 y VCAM-1 forman un par receptor-ligando, que actúa de intermediario en la adhesión de linfocitos a endotelio activado. En este caso, la unión de VCAM-1 a VLA-4 tiene lugar no por una interacción del VLA-4 con una secuencia RGD, una secuencia de este tipo no está contenida en VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). Pero VLA-4 aparece también sobre otros leucocitos y, a través del mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4, induce también la adhesión de otros leucocitos como linfocitos. Por consiguiente, VLA-4 representa un ejemplo aislado de un receptor de integrina-\beta1, el cual a través de los ligandos VCAM-1 o, respectivamente, fibronectina, juega un importante papel tanto en las interacciones célula-célula como también en las interacciones célula-matriz extracelular.

Las moléculas de adhesión inducidas por citoquina juegan un importante papel en el reclutamiento de leucocitos en ámbitos tisulares extravasculares. Los leucocitos se reclutan en ámbitos tisulares inflamatorios por moléculas de adhesión de células, las cuales son expresadas en la superficie de las células endoteliales y sirven como ligandos para las proteínas o complejos de proteínas de la superficie de las células de los leucocitos (receptores) (los conceptos ligando y receptor se pueden utilizar también viceversa). Los leucocitos de la sangre se tienen que adherir primero a células endoteliales antes de que puedan emigrar a la sinovia. Puesto que VCAM-1 se une a células que portan integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), tales como eosinófilos, linfocitos-T y linfocitos-B, monocitos o también neutrófilos, le incumbe a él y al mecanismo VCAM-1/VLA-4 la función de reclutar este tipo de células de la corriente sanguínea hacia campos de infección y focos de inflamación (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).

El mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4 se relacionó con una serie de procesos fisiológicos y patológicos. VCAM-1 es expresado, aparte de por el endotelio inducido por citoquina, entre otros también por las siguientes células: mioblastos, células linfoides dendríticas y macrófagos tisulares, sinovia reumatoide, células neurales estimulantes de la citoquina, células epiteliales parietales de la cápsula de Bowman, epitelio renal tubular, por tejido inflamado en el caso de rechazo de trasplantes de corazón y de riñón, y por el tejido intestinal en el caso de la enfermedad de Graft versus host (injerto contra huésped). VCAM-1 se encuentra también expresado en las áreas tisulares del endotelio arterial, las cuales corresponden a placas arterioscleróticas tempranas de un modelo de conejo. Además,

\hbox{VCAM-1}

se expresa sobre células foliculares dendríticas de ganglios de linfoma humanos y se encuentra sobre células del estroma de la médula ósea, por ejemplo en el ratón. Este último descubrimiento apunta hacia una función de

\hbox{VCAM-1}

en el desarrollo de las células-B. VLA-4 se encuentra también, aparte de sobre células de origen hematopoyético, sobre líneas celulares de melanoma, y el mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4 se relaciona con la formación de metástasis de estos tumores (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).

La forma principal en la que VCAM-1 aparece in vivo sobre células endoteliales, y la cual es la forma dominante in vivo, se designa VCAM-7D y porta siete dominios de inmunoglobulinas. Los dominios 4, 5 y 6 se parecen en sus secuencias de aminoácidos a los dominios 1, 2 y 3. El cuarto dominio, en un forma ulterior constituida por seis dominios, designada aquí con VCAM-6D, está distanciada por corte y empalme (splicing) alternativo. También VCAM-6D puede unir células que expresen VLA-4.

Más datos de VLA-4, VCAM-1, integrinas y proteínas de adhesión se encuentran, por ejemplo, en los artículos de Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesión in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, pág. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

En virtud del papel del mecanismo de VCAM-1/VLA-4 en los procesos de adhesión celular que son importantes, por ejemplo, en el caso de infecciones, inflamaciones o arteriosclerosis, se intentó combatir enfermedades por intervención en estos procesos de adhesión, especialmente, por ejemplo, inflamaciones (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Un método para ello es la utilización de anticuerpos monoclonales dirigidos contra VLA-4. Este tipo de anticuerpos monoclonales (mAK), los cuales, como antagonistas de VLA-4, bloquean la interacción entre VCAM-1 y VLA-4, son conocidos. Así, por ejemplo, los anti-VLA-4 mAK HP2/1 y HP1/3 inhiben la adhesión de células Ramos (células parecidas a las células B), que expresan VLA-4, a células endoteliales humanas del cordón umbinical y a células COS transfectadas con VCAM-1. Igualmente, el anti-VCAM-1 mAK 4B9 inhibe la adhesión de células Ramos, células Jurkat (células parecidas a las células T) y células HL60 (células parecidas a los granulocitos) a células COS transfectadas con construcciones genéticas, las cuales dan lugar a que se expresen VCAM-6D y VCAM-7D. Los datos in vitro con anticuerpos dirigidos contra la subunidad \alpha4 del VLA-4 demuestran que está bloqueada la adhesión de linfocitos a células endoteliales sinoviales, una adhesión que juega un papel en la artritis reumatoide (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

Los ensayos in vivo han demostrado que se puede inhibir una encefalomielitis autoinmune experimental por anti-\alpha4 mAK. La migración de leucocitos a un foco inflamatorio se bloquea igualmente por un anticuerpo monoclonal contra la cadena \alpha4 del VLA-4. La influencia del mecanismo de adhesión dependiente del VLA-4 con anticuerpos se examinó también en un modelo de asma, para examinar el papel del VLA-4 en el reclutamiento de leucocitos en tejido pulmonar inflamado (documentos US-A-5871734; EP-A-626 861). La administración de anticuerpos anti-VLA-4
inhibía la reacción de fase retardada y la superreacción de las vías respiratorias en ovejas alérgicas.

El mecanismo de adhesión celular dependiente de VLA-4 se examinó igualmente en un modelo de primates de enfermedad inflamatoria intestinal (inflammatory bowel disease (IBD)). En este modelo, que corresponde a la colitis ulcerosa en el ser humano, la administración de anticuerpos anti-VLA-4 dió como resultado una significativa reducción de la inflamación aguda.

Además de esto, se pudo de demostrar que la adhesión celular dependiente del VLA-4 juega un papel en las siguientes condiciones clínicas, incluidos los procesos inflamatorios crónicos siguientes: artritis reumatoide (Cronstein y Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), lupus eritematoso sistémico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergias de tipo retardado (alergia tipo IV) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, pág. 77), esclerosis múltiple (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arteriosclerosis (Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), trasplante (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), diversas enfermedades malignas, por ejemplo melanoma (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), linfoma (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) y otros (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

Según esto, un bloqueo del VLA-4 por antagonistas adecuados ofrece posibilidades terapéuticas efectivas para tratar, por ejemplo, especialmente diversas condiciones inflamatorias, incluidas asma e IBD. La especial relevancia de los antagonistas del VLA-4 para el tratamiento de la artritis reumatoide resulta en esta caso, como ya se ha dicho, del hecho de que los leucocitos de la sangre se tiene que adherir primero a células endoteliales antes de que puedan emigrar a la sinovia, y que en esta adhesión juega un papel el receptor VLA-4. En cuanto a que por agentes inflamatorios se induce VCAM-1 sobre células endoteliales (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), y en cuanto al reclutamiento de diferentes leucocitos en ámbitos de infección y focos de inflamación, ya se hizo mención anteriormente. En este caso, las células T se adhieren a endotelio activado principalmente a través de los mecanismos de adhesión de LFA-1/ICAM-1 y VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). En la mayoría de las células T sinoviales, la capacidad de unión de VLA-4 con VCAM-1 está incrementada en el caso de la artritis reumatoide (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Adicionalmente, se observó una adhesión reforzada de células T sinoviales a fibronectina (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Por lo tanto, VLA-4 está altamente regulado tanto en el marco de su expresión, como también en lo referente a su función sobre los linfocitos T de la membrana sinovial reumatoide. El bloqueo de la unión de VLA-4 a sus ligandos fisiológicos VCAM-1 y fibronectina posibilita un impedimento o alivio eficaz de los procesos inflamatorios articulares. Esto se confirma también por los experimentos con el anticuerpo HP2/1 en ratas Lewis con artritis adyuvante, en las cuales se observó una prevención efectiva de la enfermedad (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 representa por lo tanto una importante molécula diana terapéutica.

Los anticuerpos VLA-4 anteriormente mencionados y el empleo de anticuerpos como antagonistas de VLA-4 se describen en las solicitudes de patente WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 y WO-A-95/19790. En las solicitudes de patente WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 y WO-A-96/20216 se describen compuestos peptídicos como antagonistas del VLA-4. Sin embargo, el empleo de anticuerpos y compuestos peptídicos como medicamentos va acompañado de desventajas, por ejemplo carencia de disponibilidad por vía oral, fácil capacidad de degradación o efecto inmunológico en el caso de una administración prolongada y, con ello, existe la necesidad de antagonistas del VLA-4 con un perfil de propiedades favorable para su empleo en la terapia y profilaxis. Determinados compuestos no peptídicos con efecto inhibidor del VLA-4 se describen en los documentos WO-A-96/22966 y EP-A-903353.

En el documento EP-A-580008 se describen derivados de fenilimidazolidina, y en el documento WO-A-95/14008, heterociclos pentacíclicos sustituidos, los cuales en el extremo N-terminal de la molécula presentan una función amino, amidino o guanidino, y los cuales muestran efectos inhibidores de la agregación de trobocitos. En el documento DE-A-19635522 se describen otros heterociclos, los cuales son inhibidores de la resorción ósea. Sin embargo, allí no se encuentran referencias a que los compuestos abarcados por el documento DE-A-19635522 sean antagonistas del VLA-4 o inhiban la adhesión de leucocitos. Sorprendentemente se encontró, ahora, que los compuestos abarcados por el documento DE-A-19635522 inhiben también la adhesión de leucocitos y son antagonistas del VLA-4.

Por consiguiente, el presente invento se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula I,

2

en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

A significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}), cicloalquileno (C_{3}-C_{12}), alquilen(C_{1}-C_{6})-ciclo-alquilo(C_{3}-C_{12}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilen-alquenilo(C_{2}-C_{6}) o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido con enlace doble;

B significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}); alquenileno(C_{2}-C_{6}); fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo, el radical bivalente alquileno(C_{1}-C_{6}) pudiendo estar no sustituido o sustituido con un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), ciclo-alquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

E significa tetrazolilo, (R^{8}O_{2})P(O), HOS(O)_{2}, R^{9}NHS(O)_{2} o R^{10}CO;

R significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, hetero-arilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical hetero-arilo, pudiendo estar sustituidos una o varias veces los radicales alquilo con flúor;

R^{0} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), bicicloal-quilo(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), tri-cicloalquilo(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, CHO, alquil(C_{1}-C_{8})-CO, ciclo-alquil(C_{3}-C_{12})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, aril(C_{6}-C_{14})-CO eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-S(O)_{n}, ciclo-alquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, tri-cicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{n} eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo-S(O)_{n} eventualmente sustituido o heteroarilalquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2;

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10},) el cual puede estar sustituido una o varias veces con flúor, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), R^{21}-(arilo(C_{6}-C_{14})) eventualmente sustituido, R^{21}-(aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo (C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het, Het-alquilo(C_{1}-C_{8}) o uno de los radicales

\hbox{R ^{21} O-,}

R^{22}O-NH-, R^{21}O-N(R^{23})-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{27}C(O)-NH-, R^{21}C(O)-N(R^{23})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, R^{28}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}O-N =, O = y S =;

R^{2} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), alquenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbo-nilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbo-nilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3}) -aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonil-amino-alquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}HS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y por el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical R^{6} o un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterociclo, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{6} representa R^{7}R^{8}N, R^{7}O o R^{7}S o significa una cadena lateral de aminoácidos, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical aza-aminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril-(C_{6}-C_{14}))-(C_{1}-C_{8})alquilado o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-, así como sus ésteres y amidas, pudiendo encontrarse eventualmente hidrógeno o hidroxi-metilo en lugar de los grupos funcionales libres, y/o en donde los grupos funcionales libres pueden estar protegidos por los grupos habituales en la química de los péptidos;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde los grupos alquilo pueden estar sustituidos eventualmente con un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluoro-metilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventual-mente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})-alquilado) o un radical dipeptídico, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{8} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo;

R^{9} significa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-aminocarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

R^{10} significa hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente susti-tuido, amino o mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino;

R^{11} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, R^{12a}CS, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2}, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15};

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}) el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, el radical R^{15}, el radical R^{15}-O-, amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{12a} significa amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, (alquenil(C_{2}-C_{8}))-amino, (alquinil(C_{2}-C_{8}))-amino, ciclo-alquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil (C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{13} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{16} representa un radical bicíclico o tricíclico de 6 a 24 miembros, el cual está saturado o parcialmente insaturado, y el cual también puede contener uno a cuatro heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}) y oxo;

R^{21} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor, y los radicales R^{21}, en el caso de aparecer múltiples veces, pueden ser iguales o distintos;

R^{22} significa cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{23} significa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloal-quil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{24} significa cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{25} tiene los significados de R^{23}, pudiendo ser iguales o distintos los radicales R^{25};

R^{26} tiene los significados de R^{21} o significa HO-(alquilo-(C_{1}-C_{8})), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{27} significa hidrógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil-(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{28} representa uno de los radicales R^{21}-, R^{21}O-, R^{26}N(R^{26})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{18})-O-C(O)-(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(= N(R^{21})) o R^{21}C(O)-N(R^{21})-;

Het representa un anillo mono- o poli-cíclico de 4 a 14 miembros, aromático o no aromático, el cual contiene como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos iguales o distintos de la serie N, O y S, y el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o distintos;

b, c, d y f, independientemente entre sí, representan 0 ó 1, pero no pueden ser todos al mismo tiempo 0;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para la inhibición de la adhesión y/o migración de leucocitos o para la inhibición del receptor VLA-4, es decir de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades en las cuales la adhesión de leucocitos y/o la migración de leucocitos manifiesta una dimensión no deseada, o de enfermedades en las cuales juegan un papel los procesos de adhesión dependientes del VLA-4, por ejemplo de enfermedades inflamatorias, así como la utilización de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento y la profilaxis de este tipo de enfermedades.

Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto también es válido cuando llevan sustituyentes o cuando aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi, alcoxicarbonilo o aralquilo. Lo correspondiente vale para los radicales alquileno. Ejemplos de radicales alquilo(C_{1}-C_{28}) adecuados son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, nonadecilo, eicosilo, docosilo, tricosilo, pentacosilo, hexacosilo, heptacosilo, octacosilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo, 2,3,5-trimetilhexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo. Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Ejemplos de radicales alquileno son metileno, etileno, tri-, tetra-, penta- y hexa-metileno o metileno sustituido con un radical alquilo, por ejemplo metileno que está sustituido con un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo o un grupo terc-butilo.

También los radicales alquenilo y alquenileno, así como los radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Ejemplos de radicales alquenilo son vinilo, 1-propenilo, alilo, butenilo, 3-metil-2-butenilo; de radicales alquenilo, vinileno o propenileno; de radicales alquinilo, etinilo, 1-propinilo o propargilo.

Los radicales cicloalquilo son especialmente ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclo-undecilo y ciclododecilo, los cuales sin embargo también pueden estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo-(C_{1}-C_{4}). Como ejemplos de radicales cicloalquilo sustituidos cabe citar 4-metilciclohexilo y 2,3-dimetilciclopentilo. Lo mismo vale para los radicales cicloalquileno.

Los radicales bicíclicos y tricíclicos de 6 a 24 miembros que representan R^{16} se obtienen formalmente por sustracción de un átomo de hidrógeno de biciclos o respectivamente, triciclos. Los biciclos y triciclos en los que se fundamentan, sólo pueden contener como miembros del anillo átomos de carbono, por lo tanto se puede tratar de bicicloalcanos o tricicloalcanos, pero también pueden contener uno a cuatro heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, o sea que se puede tratar de aza-, oxa- y tiobiciclo- y -triciclo-alcanos. Si hay contenidos heteroátomos, entonces hay contenidos preferentemente uno o dos heteroátomos, especialmente átomos de nitrógeno o de oxígeno. Los heteroátomos pueden ocupar posiciones arbitrarias en el esqueleto bicíclico o, respectivamente, tricíclico, se pueden encontrar en los puentes o, en el caso de átomos de nitrógeno, también en las cabezas de puente. Tanto los biciclo- y triciclo-alcanos, como también sus hetero-análogos pueden estar totalmente saturados o pueden contener uno o dos enlaces dobles; preferentemente contienen uno o dos enlaces dobles, o bien están totalmente saturados. Tanto los biciclo- y triciclo-alcanos, como también los hetero-análogos, así como los representantes saturados como también los insaturados, pueden estar no sustituidos y/o pueden estar sustituidos en posiciones arbitrarias adecuadas con uno o varios grupos oxo y/o uno o varios grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) iguales o distintos, por ejemplo grupos metilo o isopropilo, preferentemente grupos metilo. El enlace libre del radical bi- o tri-cíclico se puede encontrar en una posición arbitraria de la molécula, o sea que el radical puede estar unido a través de un átomo de cabeza de puente o un átomo en un puente. El enlace libre se puede encontrar también en una posición estereoquímica arbitraria, por ejemplo en una posición exo o endo.

Ejemplos de cuerpos fundamentales de sistemas anulares bicíclicos de los cuales se puede derivar un radical bicíclico son norbornano (= biciclo[2.2.1]heptano), biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.1]octano, ejemplos de sistemas que contienen heteroátomos, sistemas insaturados o sustituidos son 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]oct-5-eno y canfor (= 1,7,7-trimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]heptano).

Ejemplos de sistemas a partir de los cuales se puede derivar un radical tricíclico son twistano (= triciclo-[4.4.0.0^{3,8}]decano), adamantano (= triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano), noradamantano (= triciclo-[3.3.1.0^{3,7}]nonano), triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano, triciclo[5.3.2.0^{4,9}]dodecano, triciclo[5.4.0.0^{2,9}]undecano o triciclo[5.5.1.0^{3,11}]-tridecano.

Preferentemente, los radicales bicíclicos o tricíclicos se derivan de biciclos o, respectivamente, triciclos puenteados, o sea de sistemas que tienen en común dos o más de dos átomos. También son preferidos, además, radicales bicíclicos o tricíclicos con anillos de 6 a 18 miembros y, de modo particularmente preferido, los de anillos con 7 a 12 miembros.

Individualmente, los radicales bi- y tri-cíclicos particularmente preferidos son el radical 2-norbonilo, tanto aquel con el enlace libre en la posición exo, como también aquel con el enlace libre en la posición endo, el radical 2-biciclo[3.2.1]octilo, el radical 1-adamantilo, el radical 2-adamantilo y el radical noradamantilo, por ejemplo el radical 3-adamantilo. Además de esto, son preferidos los radicales 1- y 2-adamantilo.

Grupos arilo(C_{6}-C_{14}) son, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, siendo particularmente preferidos 1-naftilo, 2-naftilo y, especialmente, fenilo. Los radicales arilo, especialmente los radicales fenilo, pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente, una, dos o tres veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), especialmente alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), especialmente alcoxi-(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, metilen-dioxi, etilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, (R^{8}O)_{2}P(O), (R^{8}O)_{2}P (O)-O-, tetrazolilo. Lo correspondiente vale, por ejemplo, para los radicales tales como aralquilo o arilcarbonilo. Radicales aralquilo son, por ejemplo, bencilo, así como 1- y 2-naftilmetilo, 2-, 3- y 4-bifenililmetilo y 9-fluorenilmetilo, los cuales también pueden estar sustituidos. Radicales aralquilo sustituidos son, por ejemplo, bencilo y naftilbencilo sustituidos en la parte arílica con uno o varios radicales alquilo(C_{1}-C_{8}), especialmente radicales alquilo(C_{1}-C_{4}), por ejemplo 2-, 3- y 4-metilbencilo, 4-isobutilbencilo, 4-terc-butilbencilo, 4-octilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, pentametilbencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-1-naftilmetilo, 1-, 3-, 4-, 5, 6-, 7- y 8-metil-2-naftilmetilo, bencilo y naftilbencilo sustituidos en la parte arílica con uno o varios radicales alcoxi(C_{1}-C_{8}), especialmente radicales alcoxi(C_{1}-C_{4}), por ejemplo 4-metoxibencilo, 4-neopentiloxibencilo, 3,5-dimeto-xibencilo, 3,4-metilendioxibencilo, 2,3,4-trimetoxibencilo, además 2-, 3- y 4-nitrobencilo, halobencilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-clorobencilo y 2-, 3- y 4-fluorobencilo, 3,4-diclorobencilo, pentafluorobencilo, trifluorometilbencilo, por ejemplo 3- y 4-trifluorometilbencilo o 3,5-bis-(trifluorometil)bencilo. Sin embargo, los radicales aralquilo sustituidos pueden presentar también diferentes sustituyentes. Ejemplos de piridilo son 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.

En los radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede encontrar en la posición 2-, 3- o 4-, siendo preferidas las posiciones 3- y 4-. Si el fenilo está sustituido dos veces, los sustituyentes se pueden situar entre sí en posición 1,2-, 1,3- o 1,4. Por lo tanto, el fenilo dos veces sustituido puede estar sustituido en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5, referida al punto de unión. En los radicales fenilo dos veces sustituidos, los dos sustituyentes se disponen preferentemente en la posición 3 y posición 4, referido al punto de unión. Lo mismo vale para los radicales fenileno, los cuales se pueden presentar, por ejemplo, como 1,4-fenileno o como 1,3-fenileno.

Fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}) es especialmente fenilenmetilo (-C_{6}H_{4}-CH_{2}-), y fenilenetilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo es especialmente metilenfenilo (-CH_{2}-C_{6}H_{4}-). Fenilen-alquenilo-(C_{2}-C_{6}) es especialmente fenilenetenilo y fenilenpro-
penilo.

Heteroarilo representa un radical aromático mono- o poli-cíclico con 5 a 14 miembros, el cual contiene 1 a 4 heteroátomos como miembros anulares. Ejemplos de hetero-átomos son N, O y S. Si hay contenidos varios heteroátomos, éstos pueden ser iguales o distintos. Los radicales heteroarilo pueden estar sustituidos igualmente, una o varias veces, preferentemente una, dos o tres veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), especialmente alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), especialmente alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, ben-cilo, benciloxi, (R^{8}O)_{2}P(O), (R^{8}O)_{2}P(O)-O-, tetrazolilo. Heteroarilo representa preferentemente un radical aromático mono- o bi-cíclico, el cual contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, especialmente 1 a 3, iguales o distintos, de la serie N, O y S, y el cual puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4, especialmente 1 a 3 sustituyentes iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. De modo particularmente preferido, heteroarilo representa un radical aromático mono- o bi-cíclico con anillos de 5 a 10 miembros, especialmente un correspondiente radical aromático mono-cíclico con 5 a 6 miembros, el cual contiene 1 a 3 heteroátomos de la serie N, O y S, y el cual puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo.

Het abarca, por un lado heterociclos aromáticos y, con ello, también los grupos que representan heteroarilo, siempre que éstos entren en la definición de Het en cuanto al número de miembros del anillo y heteroátomos. Además, Het abarca también los heterociclos no aromáticos que están totalmente saturados o que contienen uno o varios enlaces dobles en el sistema anular. Het puede estar sustituido en los átomos de nitrógeno y/o átomos de carbono con uno o varios sustituyentes iguales o distintos, por ejemplo con alquilo(C_{1}-C_{8}), especialmente alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, arilo(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), especialmente alcoxi(C_{1}-C_{4}), fenoxi eventualmente sustituido, benciloxi, halógeno, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{8})-amino, di-(alquil(C_{1}-C_{8}))-amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, eti-lendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4})carbonilo y, en general, con grupos éster, grupos acilo,(R^{8}O)_{2}P(O), (R^{8}O)_{2}P(O)-O-, oxo, tiooxo, pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo, una o varias veces, con flúor.

Los heterociclos que representan anillos heterocíclicos, mono- o bicíclicos, de 5 a 12 miembros pueden ser aromáticos, o estar parcial o totalmente saturados, y pueden estar sustituidos, especialmente en un átomo de nitrógeno, con alquilo(C_{1}-C_{7}), por ejemplo metilo o etilo, fenilo o fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}), por ejemplo bencilo y/o, en uno o varios átomos de carbono, con alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), por ejemplo metoxi, fenil-alcoxi(C_{1}-C_{4}), por ejemplo benciloxi, u oxo.

Ejemplos de heterociclos, en los que se pueden fundamentar los grupos heteroarilo, Het o el anillo heterocíclico mono- o bicíclico con 5 a 12 miembros, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, \beta-carbolina o derivados benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos. Los hetero-ciclos nitrogenados se pueden presentar también como N-óxidos.

Los radicales que pueden representar heteroarilo, Het, o el radical de un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros son, por ejemplo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por ejemplo 4-fenil-2-pirrolilo o 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, metilimidazolilo, por ejemplo 1-metil-2-imidazolilo, 1-metil-4-imidazolilo o 1-metil-5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3- o 4-piridil-N-óxido, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, 2-, 3- o 5-indolilo, 2-indolilo sustituido, por ejemplo 1-metil-indolilo, 5-metil-indolilo, 5-metoxi-indolilo, 5-bencil-oxiindolilo, 5-cloro-indolilo o 4, 5-dimetil-2-indolilo, 1-bencil-2-indolilo o 1-bencil-3-indolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta[b]-5-pirrolilo, 2-, 3- o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo o benzotiazolilo o, como radicales de anillos heterocíclicos parcial o totalmente hidrogenados, por ejemplo también dihidropiridinilo, pirrolidinilo, por ejemplo 2- o 3-(N-metilpirrolidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, benzodioxolanilo.

Otros ejemplos de radicales que pueden representar especialmente Het- y los sustituyentes R^{1}, son

3

4

5

6

7

8

en donde Y' representa NR^{35}, O o S;

Y'' representa NH, O o S;

R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), especialmente alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo,eteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), especialmente alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{8})-amino, di(alquil(C_{1}-C_{8}))-amino, trifluoro-metilo, hidroxi, metilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenoxi eventualmente sustituido, benciloxi, (R^{8}O)_{2}P(O), (R^{8}O)_{2}P(O)-O-, oxo, tiooxo, en donde los radicales alquilo pueden estar sustituidos una o varias veces con flúor;

R^{35} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10},) el cual puede estar sustituido una o varias veces con flúor, cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{8}), amino, aminocarbonilo, formilo, R^{36}C(O), R^{36}O-C(O) o (alquil (C_{1}-C_{18}))-O-C(O)-(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-;

R^{36} significa alquilo(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{8});

q representa 0 ó 1.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor o cloro.

Los aminoácidos naturales o no naturales, en caso quiral, se pueden presentar en forma D- o L-. Son preferidos los \alpha-aminoácidos. Como ejemplo, se pueden citar (véase Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tomo 15/1 y 15/2, editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1974):

Aad, Abu, \gammaAbu, ABz, 2ABz, \varepsilonAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, \betaAib, Ala, \betaAla, \DeltaAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)_{2}, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, \betaLys, \DeltaLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, \DeltaPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, \betaThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc-butilglicina (Tbg), neopentilglicina (npg), ciclohexil-glicina (Chg), ciclohexilalanina (Cha), 2-tienilalanina (Thia), ácido 2,2-difenilaminoacético, ácido 2-(p-tolil)-2-fenilaminoacético, ácido 2-(p-clorofenil)-aminoacético.

Por cadenas laterales de aminoácidos se entienden las cadenas laterales de aminoácidos naturales o no naturales. Los azaaminoácidos son aminoácidos naturales o no naturales en los cuales el elemento constructivo central

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Como radical de un iminoácido entran especialmente en consideración los radicales de los heterociclos del siguiente grupo: ácido pirrolidin-2-carboxílico; ácido piperidin-2-carboxílico; ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquino-lin-3-carboxílico; ácido decahidroisoquinolin-3-carboxí-lico; ácido octahidroindol-2-carboxílico; ácido decahidro-quinolin-2-carboxílico; ácido octahidrociclopenta[b]-pirrol-2-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico, ácido 2-azaespiro[4.4]nonano-3-carboxílico, ácido 2-azaespiro-[4.5]decano-3-carboxílico, ácido espiro(biciclo[2.2.1]-heptano)-2,3-pirrolidin-5-carboxílico, ácido espiro-(biciclo[2.2.2]octano)-2,3-pirrolidin-5-carboxílico, ácido 2-azatriciclo[4.3.0.1^{6,9}]decano-3-carboxílico; ácido deca-hidrociclohepta[b]pirrol-2-carboxílico; ácido decahidro-cicloocta[c]pirrol-2-carboxílico; ácido octahidrociclo-penta[c]pirrol-2-carboxílico; ácido octahidroisoindol-1-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]-pirrol-2-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-carboxílico; ácido tetrahidrotiazol-4-carboxílico; ácido isoxazolidin-3-carboxílico; ácido pirazolidin-3-carboxílico; ácido hidroxipirrolidin-2-carboxílico, los cuales eventualmente pueden estar todos sustituidos (véanse las fórmulas siguientes):

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11

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Los heterociclos en los que se basan los radicales anteriormente citados son conocidos a partir, por ejemplo de los documentos USA-A-4.344.949; USA-A-4.374.847; USA-A-4.350.704; EP-A 29.488; EP-A 31.741; EP-A 46.953; EP-A 49.605; EP-A 49.658; EP-A 50.800; EP-A 51.020; EP-A 52.870; EP-A 79.022; EP-A 84.164; EP-A 89.637; EP-A 90.341; EP-A 90.362; EP-A 105.102; EP-A 109.020; EP-A 111.873; EP-A 271.865 y EP-A 344.682.

Los dipéptidos pueden contener como elementos constructivos aminoácidos naturales o no naturales, iminoácidos, así como azaaminoácidos. Además, los aminoácidos naturales o no naturales, iminoácidos, azaaminoácidos y dipéptidos se pueden presentar también en forma de ésteres o, respectivamente, amidas tales como, por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster isopropílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster bencílico, amida no sustituida, etilamida, semicarbazida u \omega-amino-alquil (C_{2}-C_{8})amida.

Los grupos funcionales de los aminoácidos, iminoácidos y dipéptidos se pueden presentar protegidos. Grupos protectores adecuados tales como los grupos protectores de uretanos, grupos protectores carboxílicos y grupos protectores de cadenas laterales se describen en Hubbuch, Kon-takte (Merck) 1979, nº 3, páginas 14 a 23, y en Bülles-bach; Kontakte (Merck) 1980, nº 1, páginas 23 a 35. Se citan especialmente: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO_{2}), Z(Hal_{n}), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butilo, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son especialmente las sales farmacéuticamente utilizables o no tóxicas.

Estas sales se forman, por ejemplo, de compuestos de la fórmula I, los cuales contienen grupos con carácter ácido, por ejemplo carboxi, con metales alcalinos o alcalinotérreos tales como, por ejemplo, Na, K, Mg y Ca, así como aminas orgánicas fisiológicamente tolerables tales como, por ejemplo, trietilamina, etanolamina o tris-(2-hidroxietil)-amina.

Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos con carácter básico, por ejemplo un grupo amino o un grupo guanidino, forman sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-tolueno-sulfónico.

Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I según métodos habituales conocidos por el experto en la materia, por ejemplo por unión con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o también por intercambio de aniones o cationes procedentes de otras sales.

Los compuestos de la fórmula I se pueden presentar en formas estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, entonces éstos, independientemente entre sí, pueden presentar la configuración S o la configuración R. Al invento pertenecen todos los estereoisómeros posibles, por ejemplo los enantiómeros y diastereoisómeros y las mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros en todas las proporciones. Por lo tanto, los enantiómeros son objeto del invento en forma enantiómera pura, tanto como antípodas levógiros como también dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de existir una isomería cis/trans, tanto la forma cis como también la forma trans, y las mezclas de estas formas, son objeto del invento.

Además de esto, los compuestos de la fórmula I conformes al invento pueden contener átomos de hidrógeno móviles, es decir se pueden presentar en diferentes formas tautómeras. También todas estas formas tautómeras son objeto del presente invento. El presenta invento abarca, además, todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo ésteres, profármacos y metabolitos que actúen como los compuestos de la fórmula I.

Los elementos estructurales individuales en la fórmula I tienen preferentemente los siguientes significados.

W representa preferentemente R^{1}-A-C(R^{13}).

A representa preferentemente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, ciclohexileno, fenileno, metilenfenilo, metilenfenilmetilo, fenilenmetilo o fenilenetilo.

Y representa preferentemente un grupo carbonilo.

Z representa preferentemente N(R^{0}).

B representa preferentemente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, vinileno, fenileno, o metileno o etileno sustituidos. De modo particularmente preferido, B representa un radical divalente metileno o un radical etileno (= 1,2-etileno), pudiendo estar cada uno de estos radicales no sustituido o sustituido, preferentemente representa un radical metileno sustituido o no sustituido. De modo muy particularmente preferido, estos dos radicales están sustituidos. Si un radical bivalente metileno o etileno (= 1,2-etileno), que representa a B, está sustituido, entonces está preferentemente sustituido con un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), especialmente cicloalquilo(C_{5}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente cicloalquil(C_{5}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo y, de modo particularmente preferido, está sustituido con alquilo(C_{1}-C_{8}), es decir con un radical alquilo de cadena lineal o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

D representa preferentemente C(R^{2})(R^{3}).

E representa preferentemente R^{10}CO.

R representa preferentemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo, especialmente hidrógeno, metilo o etilo.

R^{0} representa preferentemente alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{1}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo y, de modo particularmente preferido, representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo y, de modo muy particularmente preferido, arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, además de esto representa preferentemente aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo. Especialmente preferido es cuando R^{0} representa bifenililmetilo, naftilmetilo o bencilo no sustituido o sustituido una o varias veces en el radical arilo.

R^{1} representa preferentemente uno de los radicales R^{21}O-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, O-(alquilo(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{21}O-C(O)- y R^{28}N(R^{21})-C(O)-.

R^{2} representa preferentemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}).

R^{3} representa preferentemente alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15}, de modo particularmente preferido representa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, R^{11}NH, CON(CH_{3})R^{4} o CONHR^{4}.

R^{4} representa preferentemente alquilo(C_{1}-C_{8}), el cual puede estar eventualmente sustituido como se indica en la definición de R^{4}.

\newpage

R^{11} representa preferentemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido, alquil-(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2}, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15}, representando aquí

R^{12} hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}) el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, amino o mono o di(alquil(C_{1}-C_{8}))-amino, el radical R^{15} o el radical R^{15}-O-.

R^{13} representa preferentemente hidrógeno y, especialmente, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o bencilo, siendo un radical alquilo muy particularmente preferido el que representa R^{13}, el radical metilo.

R^{15} representa preferentemente R^{16}-alquilo (C_{1}-C_{3}) o R^{16} y, de modo particularmente preferido, representa R^{16}-alquilo(C_{1}) o R^{16}. Además de esto, cuando R^{3} representa COOR^{15}, R^{15} representa el radical exo-2-norbornilo, el radical endo-2-norbornilo o el radical biciclo[3.2.1]octilo, y cuando R^{3} representa CONHR^{15}, R^{15} representa el radical exo-2-norbornilo, el radical endo-2-norbornilo, el radical 3-nor-adamantilo y, especialmente, el radical 1-adamantilo, el 2-adamantilo, el 1-adamantilmetilo o el 2-adamantilmetilo.

R^{16} representa preferentemente un radical bicíclico o tricíclico con 7 a 12 miembros, puenteado, el cual está saturado o parcialmente insaturado, y el cual también puede contener uno a cuatro heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}) y oxo.

b, c y d, independientemente entre sí, representan 1.

e, g y h, independientemente entre sí, representan los números 0, 1, 2 ó 3.

Los compuestos preferidos para la utilización conforme al invento son aquellos en los que, al mismo tiempo, en la fórmula I

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

A representa un radical bivalente de la serie alquileno (C_{1}-C_{6}); cicloalquileno(C_{3}-C_{12}), alquilen(C_{1}-C_{6}) -cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilen-alquenilo(C_{2}-C_{6}) o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido por un enlace doble;

B representa preferentemente un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}), alquenileno(C_{2}-C_{6}), fenileno, fenilenalquilo(C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

E representa tetrazolilo, (R^{8}O)_{2}P(O), HOS(O)_{2}, R^{9}NHS(O)_{2} o R^{10}CO.

R y R^{0} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10},), el cual puede estar sustituido una o varias veces con flúor, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), R^{21}-(arilo (C_{6}-C_{14})) eventualmente sustituido, R^{21}-(aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo(C_{1}-C_{8}) o uno de los radicales R^{21}O-,
R^{22}O-NH-, R^{21}O-N(R^{23})-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{27}C(O)-NH-, R^{21}C(O)-N(R^{23})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, R^{28}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}O-N =, O = y S =;

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenilalquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3}) fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bicíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical R^{6} o un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterociclo, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo-(C_{1}-C_{18},alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{6} representa R^{7}R^{8}N, R^{7}O o R^{7}S o una cadena lateral de aminoácido, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})-alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}, así como sus ésteres y amidas, pudiendo encontrarse eventualmente hidrógeno o hidroximetilo en lugar de los grupos funcionales libres, y/o pudiendo estar protegidos los grupos funcionales libres con los grupos habituales en la química de los péptidos;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde los grupos alquilo pueden estar sustituidos eventualmente por un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos, una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluoro-metilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventual-mente N-alquilado(C_{1}-C_{8}) o N-(aril(C_{6}-C_{14}))-(C_{1}-C_{8})-alquilado o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{8} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o ril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo;

R^{9} significa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-aminocarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo(C_{1}-C_{18}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

R^{10} significa hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, amino o mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino;

R^{11} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2}, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15};

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, amino o mono o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, el radical R^{15} o el radical R^{15}-O-;

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{21} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor, y los radicales R^{21}, en el caso de aparecer múltiples veces, pueden ser iguales o distintos;

R^{22} significa cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), el radical Het- o Het- alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{23} significa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloal-quil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{24} significa cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{27} significa hidrógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil-(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), aril (C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{28} representa los radicales R^{21}-, R^{21}O-, R^{26}N(R^{26})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, alquil (C_{1}-C_{18})-O-C(O)-(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(= N(R^{21})) o R^{21}C(O)-N(R^{21})-;

Het representa un anillo mono- o policíclico de 4 a 14 miembros, aromático o no aromático, el cual contiene como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos iguales o distintos de la serie N, O y S, y el cual puede estar sustituido eventualmente con uno o varios sustituyentes iguales o distintos;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Compuestos de la fórmula I particularmente preferidos son aquellos en los que, al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-CH = C y en donde A representa un radical fenileno o un radical metilenfenilo, o W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y en donde A representa un radical bivalente de la serie metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, ciclohexileno, fenileno, fenilenmetilo, metilen-fenilo, metilenfenilmetilo;

B representa un radical bivalente de la serie metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, vinileno, fenileno o metileno o etileno sustituidos;

E significa R^{10}CO;

R significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo;

R^{0} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), arilo-(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo;

R^{1} representa uno de los radicales R^{21}O-, R^{24} NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquilo(C_{1}-C_{8}))-N(R{26})-, R^{21} O-C (O)- y R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

R^{3} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15} y CONHR^{15};

y e, g y h, independientemente entre sí, representan los números 0, 1, 2 ó 3;

Compuestos de la fórmula I muy particularmente preferidos son aquellos en los que W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y R^{13} representa alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),

Una serie de compuestos de la fórmula I especialmente preferidos son aquellos en donde R^{3} representa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, COOR^{4}, R^{11}NH o CONHR^{4}, representando -NHR^{4} el radical de un \alpha-aminoácido, su \omega-amino-alquil(C_{2}-C_{8})-amida, su alquil(C_{1}-C_{8})-éster o su aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-éster, en todas sus formas estereo-isómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables. El radical que representa -NHR^{4} de un \alpha-aminoácido se obtiene formalmente por sustracción de un átomo de hidrógeno del grupo amino del aminoácido. En esta serie es especialmente preferido, cuando R^{3} representa CONHR^{4}, representando -NHR^{4} el radical del \alpha-aminoácido valina, lisina, fenilglicina, fenil-alanina o triptófano o sus alquil(C_{1}-C_{8})-ésteres o aril(C_{6}-C_{14})-alquil (C_{1}-C_{4})-ésteres.

Además de esto, compuestos preferidos de la fórmula I en esta serie son aquellos en donde al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

A representa etileno, trimetileno, tetrametileno, penta-metileno, ciclohexileno, fenileno, fenilenmetilo, metilen-fenilo o metilenfenilmetilo;

B representa un radical metileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente hidrógeno, metilo o etilo;

R^{0} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo;

R^{1} representa el radical R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{3} representa el radical CONHR^{4};

R^{4} representa metilo, el cual está sustituido con hidroxi-carbonilo y un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo y bencilo, o representa metilo sustituido con alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo, preferentemente alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, y un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo y bencilo;

R^{10} representa hidroxi o alcoxi(C_{1}-C_{8}), preferentemente alcoxi(C_{1}-C_{4});

R^{13} representa alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) o bencilo, especialmente metilo;

b, c y d representan 1, y e, f y g representan 0;

h representa 1 ó 2, preferentemente 1;

Si -NHR^{4} representa un éster alquílico(C_{1}-C_{8}) de un \alpha-aminoácido o si, respectivamente, R^{4} contiene un radical alcoxicarbonilo, entonces es preferido el éster metílico, etílico, isopropílico, isobutílico o terc-butílico, y si -NHR^{4} representa un éster de aril(C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}) de un \alpha-aminoácido, entonces es preferido el éster bencílico.

Una serie ulterior de compuestos de la fórmula I especialmente preferidos la forman los compuestos en los cuales, al mismo tiempo,

W representa R^{1}-A-CH = C y en donde A representa un radical fenileno o un radical metilenfenilo, o W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y en donde A representa un radical bivalente de la serie metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, ciclohexileno, fenileno, fenilenmetilo, metilenfenilo, metilenfenilmetilo;

E significa R^{10}CO;

R significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

\newpage

R^{1} representa uno de los radicales R^{21}O-, R^{21}O-N(R^{23})-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquilo(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{21}O-C(O)- y R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

R^{3} representa CONHR^{15} o CONHR^{4}, representando aquí R^{4} un radical alquilo(C_{1}-C_{8}) no sustituido o sustituido varias veces con radicales arilo(C_{6}-C_{14});

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16}, representando R^{16} un radical bicíclico o tricíclico con 7 a 12 miembros, puenteado, el cual está saturado o parcialmente insaturado y el cual también puede contener uno a cuatro heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}) y oxo y, especialmente, R^{15} representa un radical adamantilo o un radical adamantilmetilo;

y e, g y h, independientemente entre sí, representan los números 0, 1, 2 ó 3, y b, c y d representan 1;

Además de esto, los compuestos de la fórmula I preferidos en esta serie son aquellos en los que, al mismo tiempo,

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

B representa un radical metileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R^{1} representa R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{3} representa CONHR^{15} o CONHR^{4}, representando aquí R^{4} un radical alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido una o varias veces con radicales arilo(C_{6}-C_{10});

R^{15} representa un radical adamantilo o un radical adamantilmetilo;

b, c y d representan 1, y e, f y g representan 0;

h representa 1 ó 2, preferentemente 1;

Además, una serie de compuestos de la fórmula I especialmente preferidos forman los compuestos en los que, al mismo tiempo,

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

A representa etileno, trimetileno, tetrametileno, penta-metileno, ciclohexileno, fenileno, fenilenmetilo, metilen-fenilo, metilenfenilmetilo;

B representa un radical metileno o etileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R^{1} representa uno de los radicales R^{21}O-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{21}O-C(O)- y R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{3} representa un radical fenilo o naftilo no sustituido, un radical fenilo o naftilo sustituido con uno, dos o tres radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, metilendioxi, etilendioxi, hidroxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, ciano, fenilo, fenoxi y benciloxi, un radical piridilo, un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), un radical alquenilo(C_{2}-C_{4}), un radical alquinilo(C_{2}-C_{4}) o un radical cicloalquilo(C_{5}-C_{6}) y, especialmente, R^{3} representa un radical fenilo o naftilo no sustituido o sustituido;

R^{10} representa hidroxi o alcoxi(C_{1}-C_{8}), especialmente alcoxi(C_{1}-C_{4}) y, preferentemente, R^{10} representa un radical de la serie hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;

b, c y d representan 1, y e, f y g representan 0;

h representa 1 ó 2, preferentemente 1;

Finalmente, una serie de compuestos de la fórmula I especialmente preferidos forman los compuestos, en los cuales, al mismo tiempo,

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

B representa un radical metileno o etileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R^{1} representa uno de los radicales R^{21}O-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{21}O-C (O)- y R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{3} representa R^{11}NH;

b, c, d y e representan 1, y f y g representan 0;

h representa 0;

Compuestos de la fórmula I muy especialmente preferidos son aquellos, en los cuales un radical metileno sustituido o un radical etileno sustituido, que representa el grupo B, porta como sustituyente un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), ciclo-alquilo (C_{3}-C_{8}), especialmente cicloalquilo(C_{5}-C_{6}), ciclo-alquil C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente cicloalquil (C_{5}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical arilo; heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos de la fórmula I preferidos de modo aún más especial son aquellos, en los cuales B representa un radical metileno no sustituido o representa un radical metileno, el cual está sustituido con un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), especialmente con un radical alquilo(C_{1}-C_{6}), en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Generalmente, son preferidos los compuestos de la fórmula I que en los centros de quiralidad, por ejemplo en el átomo de carbono quiral que representa D y en el centro W en el heterociclo pentacíclico, presentan una configuración uniforme.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, por condensación fragmentaria de un compuesto de la fórmula II

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con un compuesto de la fórmula III,

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estando definidos W, Y, Z, B, D, E, R, así como b, d, e, f, g y h tal como se define anteriormente, y G representa hidroxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, derivados activados de ácidos carboxílicos tales como cloruros de ácido o ésteres activos, o isocianatos.

Para la condensación de los compuestos de la fórmula II con los de la fórmula III se utilizan ventajosamente los métodos de acoplamiento de la química de los péptidos, en sí conocidos (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/1 y 15/2, editorial Georg Thieme, Stuttgart, 1974). Para ello es necesario, por lo regular, que los grupos amino no reactivos, presentes, se protejan durante la condensación con grupos protectores reversibles. Lo mismo vale para los grupos carboxilo que no participan en la reacción, los cuales se presentan preferentemente como ésteres de alquilo(C_{1}-C_{6}), de bencilo o de terc-butilo. Una protección de los grupos amino es innecesaria, cuando los grupos amino a generar se encuentran aún en forma de grupos nitro o ciano, y sólo se forman después del acoplamiento, por ejemplo por hidrogenación. Después del acoplamiento, los grupos protectores presentes se separan de manera adecuada. Por ejemplo, los grupos NO_{2} (protección de guanidino), los grupos benciloxicarbonilo y benciléster se pueden deshidrogenar. Los grupos protectores de tipo terc-butilo se separan con ácido, mientras que el radical 9-fluorenilmetiloxicarbonilo se separa mediante aminas secundarias. La preparación de los compuestos de la fórmula I se puede efectuar también, por ejemplo, construyendo los compuestos por etapas sobre una fase sólida, según métodos habituales, tal como se explica más adelante a modo de ejemplo.

\newpage

Los compuestos de la fórmula II, en la cual W representa R^{1}-A-C(R^{13}), Y un grupo carbonilo y Z NR^{0}, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar primera-mente compuestos de la fórmula IV

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en una reacción de Bucherer para dar compuestos de la fórmula V,

15

en la cual, igualmente que en la fórmula IV, R^{1}, R^{13} y A se definen tal como se indica anteriormente (H.T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5).

Los compuestos de la fórmula VI,

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en la cual R^{1}, R^{13}, A, B y G se definen tal como se indica anteriormente, se pueden obtener, después, haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula V, por ejemplo primero con un reactivo de alquilación, el cual introduce en la molécula el radical -B-G. La reacción de compuestos de la fórmula VI con un segundo reactivo de la fórmula R^{0}-LG, en el cual R^{0} tiene los significados indicados anteriormente, y LG representa un grupo nucleófilo lábil sustituible, por ejemplo halógeno, especialmente cloro o bromo, alcoxi(C_{1}-C_{4}), fenoxi eventualmente sustituido o un grupo hetero-cíclico lábil tal como, por ejemplo, imidazolilo, conduce a los correspondientes compuestos de la fórmula II. Estas reacciones se pueden llevar a cabo análogamente a métodos conocidos habituales para el experto en la materia. En este caso, según el caso individual, como en todas las etapas de la síntesis de los compuestos de la fórmula I puede ser conveniente bloquear temporalmente los grupos funcionales, que podrían conducir a reacciones concomitantes o no deseadas, mediante una estrategia de protección de grupos, adaptada al problema de síntesis, la cual es conocido por el experto en la materia.

Si W representa R^{1}-A-CH = C, entonces este elemento estructural se puede introducir, por ejemplo, análogamente a métodos conocidos, condensando un aldehído con un hetero-ciclo pentacíclico que contenga un grupo metileno en la posición correspondiente al grupo W.

Los compuestos de la fórmula I, en los cuales el heterociclo pentacíclico representa un anillo de imidazo-lidina dioxo- o tioxo-sustituido, en el cual W representa R^{1}-A-C(R^{13}), se pueden obtener también tal como sigue:

Por reacción de \alpha-aminoácidos o \alpha-aminoácidos N-sustituidos o, preferentemente, sus ésteres, por ejemplo el éster metílico, etílico, terc-butílico o bencílico, por ejemplo de un compuesto de la fórmula VII,

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en donde R^{0}, R^{1}, R^{13} y A se definen tal como se indica anteriormente, con un isocianato o isotiocianato, por ejemplo de la fórmula VIII,

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en donde B, D, E y R, así como b, c, d, e, f, g y h se definen tal como se indica anteriormente y U representa isocianato o isotiocianato, se obtienen derivados de urea o tiourea, por ejemplo de la fórmula IX,

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para la cual valen las definiciones indicadas anterior-mente, y en la cual V significa oxígeno o azufre, y los cuales, por calentamiento con ácido, bajo saponificación de las funciones éster, se ciclan a compuestos de la fórmula Ia,

20

en la cual V significa oxígeno o azufre, W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y para los demás valen los significados indicados anteriormente. La ciclación de los compuestos de la fórmula IX a compuestos de la fórmula Ia se puede llevar a cabo, también, por tratamiento con bases en disolventes inertes, por ejemplo por tratamiento con hidruro de sodio en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida.

Durante la ciclación, los grupos guanidino se pueden bloquear con grupos protectores, por ejemplo NO_{2}. Los grupos amino se pueden presentar en forma protegida o todavía como función NO_{2} o función ciano, la cual, posteriormente, se puede reducir a grupo amino o, en el caso del grupo ciano, se pueden transformar también en el grupo formamidino.

Los compuestos de la fórmula I, en los cuales el heterociclo pentacíclico representa un anillo de imidazo-lidina dioxo- o tioxo-sustituido, en el cual W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y c representa 1, se pueden obtener también haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un isocianato o isotiocianato de la fórmula X

(X)U--- (B)_{b} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- Q

en la cual B, U y b se definen tal como se indica anteriormente para la fórmula VIII, y Q significa un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4}) tal como metoxi, etoxi o terc-butoxi, un grupo aril(C_{6}-C_{14})-oxi, por ejemplo fenoxi, o un grupo aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{4}), por ejemplo benciloxi. En este caso se obtiene un compuesto de la fórmula XI

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en la cual A, B, V, Q, R^{0}, R^{1}, R^{13} y b se define tal como se indica anteriormente para las fórmulas IX y X, el cual después, bajo la influencia de un ácido o una base, tal como se describe anteriormente para la ciclación de los compuestos de la fórmula IX, se cicla a un compuesto de la fórmula XII,

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en la cual B, Q, V, W, R^{0} y b se definen tal como se indica anteriormente para las fórmulas Ia y X. Después, a partir del compuesto de la fórmula XII, por hidrólisis del grupo CO-Q para dar el ácido carboxílico COOH y ulterior acoplamiento con un compuesto de la fórmula III, se obtiene un compuesto de la fórmula Ia, tal como se describe anteriormente para el acoplamiento de los compuestos de las fórmulas II y III. También aquí, durante la ciclación pueden existir grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, por ejemplo los grupos guanidino se pueden bloquear con NO_{2}, o los grupos amino se pueden presentar en forma protegida o todavía como función NO_{2} o función ciano, la cual posteriormente se puede reducir a grupo amino o, en el caso del grupo ciano, se puede transformar también en el grupo formamidino.

Otro método para la preparación de compuestos de la fórmula Ia es, por ejemplo, la reacción de compuestos de la fórmula XIII,

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en la cual W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y para los demás valen las definiciones indicadas anteriormente, con fosgeno, tio-fosgeno o los correspondientes equivalentes (análogamente a S. Goldschmidt y M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 y C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439).

Una transformación de una función amino en una función guanidino se puede llevar a cabo con los siguientes reactivos:

1. O-metilisourea (S. Weiss y H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618)

2. S-metilisotiourea (R.F. Borne, M.L. Forrester e I.W. Walters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)

3. Nitro-S-metilisotiourea (L.S. Hafner y R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57)

4. Ácido formamidinosulfónico (K. Kim, Y.-T. Lin y H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186)

5. Nitrato de 3,5-dimetil-1-pirazolil-formamidinio (F.L. Scott, D.G. O'Donovan y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)

6. N,N'-di-terc-butiloxicarbonil-S-metil-isotiourea (R.J. Bergeron y J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)

7. N-alcoxicarbonil-, N,N'-dialcoxicarbonil-, N-alquil-carbonil- y N,N'-dialquilcarbonil-S-metil-isotiourea (H.
Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz y H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).

Las amidas se pueden obtener conforme a procedimientos conocidos en la bibliografía, por ejemplo a partir de los correspondientes nitrilos (ciano-compuestos) por hidrólisis parcial bajo condiciones ácidas o básicas.

Además, en lo referente a la preparación de los compuestos de la fórmula I se hace referencia, en todo su contenido, a los documentos WO-A-95/14008 y DE-A-19635522 y a sus correspondientes memorias de patente, por ejemplo la EP-A-796855 y la US-A-6218415, así como la WO-A-96/33976.

Los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor de adhesión VLA-4. Tienen la capacidad de inhibir los procesos de interacción célula-célula y célula-matriz, en los cuales juegan un papel las interacciones entre VLA-4 con sus ligandos. La eficacia de los compuestos de la fórmula I se puede demostrar, por ejemplo, mediante un ensayo, en el cual la unión de células que presentan el receptor VLA-4, por ejemplo de leucocitos, se mide en ligandos de este receptor, por ejemplo en VCAM-1, el cual también se puede preparar para ello, ventajosamente, por técnicas genéticas. Detalles de un ensayo de este tipo se describen a continuación. Especialmente, los compuestos de la fórmula I son capaces de inhibir la adhesión y migración de leucocitos, por ejemplo la adhesión de leucocitos a células endoteliales, la cual - tal como se menciona anteriormente - se dirige a través del mecanismo de adhesión de VCAM-1/VLA-4.

Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que se basan en la interacción entre el receptor VLA-4 y sus ligandos o que pueden ser influidas por una inhibición de esta interacción, y se adecúan especialmente para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades ocasionadas, al menos parcialmente, por una medida no deseada de la adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o que están relacionadas con ello, y para cuya prevención, mitigación o curación debe reducirse la adhesión y/o migración de leucocitos. Por consiguiente, se pueden emplear como antiinflamatorios, por ejemplo en el caso de síntomas inflamatorios del más variado origen. Conforme al presente invento los compuestos de la fórmula I encuentran aplicación, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide, de la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa), de lupus eritematoso sistémico o para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple, para el tratamiento o la profilaxis de asma o alergias, por ejemplo alergias de tipo retardado (alergia tipo IV), además, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, restenosis, para el tratamiento o la profilaxis de diabetes, para impedir las lesiones de trasplantes de órganos, para inhibir el crecimiento de tumores o la formación de metástasis de tumores en el caso de diversas enfermedades malignas, para la terapia de malaria, así como otras enfermedades en las cuales parece adecuado un bloqueo de la integrina VLA-4 y/o una influencia sobre la actividad leucocitaria para su prevención, mitigación o curación. Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden emplear, además, para fines diagnósticos, por ejemplo en el caso de diagnosis in vitro, y como coadyuvantes en exámenes bioquímicos, en los que se pretende un bloqueo del VLA-4 o una influencia sobre las interacciones célula-célula o célula-matriz.

Conforme al invento, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables se pueden administrar en animales, preferentemente mamíferos y, especialmente, en el ser humano como medicamentos para la terapia o profilaxis. Se pueden administrar por sí solos, en mezclas entre sí o en forma de preparados farmacéuticos que permitan una administración por vía enteral o parenteral y que, como componente activo, contengan una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente tolerables junto a los habituales soportes y/o aditivos farmacéuticos inocuos. También es objeto del presente invento la utilización de preparados farmacéuticos, que contienen uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables para las utilizaciones de los compuestos de la fórmula I conformes al invento, anteriormente citadas. Normalmente, los preparados farmacéuticos contienen aproximadamente 0,5 hasta 90% en peso de los compuestos terapéuticamente eficaces de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente tolerables.

Los medicamentos se pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos con película, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones. Pero también se puede efectuar la administración por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o infusión, microcápsulas o varillas, o por vía percutánea, por ejemplo en forma de pomadas o tinturas, o por otras vías, por ejemplo en forma de esprais nasales o mezclas aerosol.

La preparación de los preparados a emplear conforme al invento se efectúa de modo en sí conocido, utilizando, junto al o los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, sustancias de soporte inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente inertes. Para la preparación de píldoras, comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de estos, sebo, ácido esteárico o sus sales, etc. Sustancias de soporte para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como sustancias de soporte para la preparación de soluciones, por ejemplo soluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes son adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerina, polioles, sacarosa, azúcar, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Como sustancias de soporte para microcápsulas, implantes o varillas se adecúan, por ejemplo, los micropolimerizados de ácido glicólico y ácido láctico.

Los preparados farmacéuticos pueden contener, además, junto a las sustancias eficaces y de soporte, aditivos tales como, por ejemplo, sustancias de carga, agentes disgregantes, aglutinantes, deslizantes, reticulantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes o disolventes o inductores de disolución o agentes para alcanzar un efecto retardado, así como sales para la modificación de la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden contener también dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Aparte de esto, junto al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, pueden contener, además, una o varias sustancias terapéutica o profilácticamente eficaces, por ejemplo sustancias con efecto antiinflamatorio.

La dosis puede variar dentro de amplios límites y debe adaptarse en cada caso aislado a las circunstancias individuales. En general, en el caso de la administración por vía oral para alcanzar resultados eficaces es apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente 0,1 a 10 mg/kg, especialmente 0,3 a 2 mg/kg de peso corporal. En el caso de la administración por vía intravenosa la dosis diaria es, en general, de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferentemente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. Especialmente en el caso de la administración de cantidades mayores la dosis diaria se puede dividir en varias tomas, por ejemplo 2, 3 ó 4 tomas parciales. Eventualmente, según el comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada. Los preparados farmacéuticos contienen por dosis normalmente 0,2 a 500 mg, preferentemente 1 a 100 mg del principio activo de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente tolerables.

Determinados compuestos de la fórmula I no se han dado a conocer explícitamente en el estado actual de la técnica y representan una selección del gran número de compuestos abarcada por la solicitud de patente alemana 19635522.2 y de sus correspondientes solicitudes de patente. Estos nuevos compuestos también son, de por sí, objeto del presente invento. Por consiguiente, el presente invento se refiere también, de por sí, a los compuestos de la fórmula Ib,

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en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

A significa un radical bivalente de la serie alquileno (C_{1}-C_{6}); cicloalquileno(C_{3}-C_{12}), alquilen (C_{1}-C_{6})-cicloal-quilo(C_{3}-C_{12}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilen-alquenilo(C_{2}-C_{6}) o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido con enlace doble;

B significa un radical bivalente de la serie alquileno (C_{1}-C_{6}), alquenileno(C_{2}-C_{6}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R y R^{0}, independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{1} significa el radical R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8});

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), al-quenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil (C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbo-nilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3}) fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonil-amino-alquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P (O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bicíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical R^{6} o un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterocíclico, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo-(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{6} representa R^{7}R^{8}N, R^{7}O o R^{7}S o significa una cadena lateral de aminoácido, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical aza-aminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril-(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-, así como sus ésteres y amidas, pudiendo encontrarse eventualmente hidrógeno o hidroxi-metilo en lugar de los grupos funcionales libres, y/o en donde los grupos funcionales libres pueden estar protegidos por los grupos habituales en la química de los péptidos;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde los grupos alquilo pueden estar eventualmente sustituidos con un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluoro-metilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})-alquilado o N-(aril(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})-alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{8} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14}) -alquilo(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo;

R^{9} significa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (C_{1}-C_{18})-aminocarbonilo, cicloalquil(C_{3}-C_{8})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo(C_{1}-C_{18}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

R^{10} significa hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril (C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, amino o mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino;

R^{11} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, R^{12a}CS, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15};

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}) el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, el radical R^{15}, el radical R^{15}-O-, amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical
R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{12a} significa amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, ciclo-alquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil (C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril -alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{13} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{8});

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{28} representa uno de los radicales R^{21}-, R^{21}O-, R^{26}N(R^{26})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{18})-O-C(O)-(alquil (C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(= N(R^{21})) o R^{21}C(O)-N(R^{21})-;

Het representa un anillo mono- o poli-cíclico de 4 a 14 miembros, aromático o no aromático, el cual contiene como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos iguales o distintos de la serie N, O y S, y el cual puede estar sustituido eventualmente con uno o varios sustituyentes iguales o distintos;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2,3, 4, 5 ó 6;

Todas las explicaciones anteriores de la fórmula I, por ejemplo en lo referente a radicales alquilo, radicales arilo, etc. valen respectivamente para los compuestos de la fórmula Ib. Los significados preferidos anteriores valen aquí respectivamente. Además, de modo particularmente preferido, en los compuestos de la fórmula Ib, independientemente entre sí, b representa 1, c representa 1, d representa 1, f representa 0 y g representa 0. Independientemente entre sí, e y h representan, de modo particularmente preferido, 0 ó 1. También es particularmente preferido cuando Y representa un grupo carbonilo. R^{11} representa de modo particularmente preferido hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, aril (C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15}, significando aquí R^{12} hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})oxi, amino o mono-o di-(alquil (C_{1}-C_{18}))-amino, el radical R^{15} o el radical
R^{15}-O-.

Las anteriores explicaciones para la preparación de los compuestos de la fórmula I y su utilización valen igualmente también para los compuestos de la fórmula Ib. Por naturaleza, estos compuestos son igualmente inhibidores de la adhesión de leucocitos y/o antagonistas del receptor VLA-4, y son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades ocasionadas por una medida no deseada de la adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos o que están relacionadas con ello, o en las cuales juegan un papel las interacciones célula-célula o célula-matriz, de enfermedades que se basan en interacciones de los receptores VLA-4 con sus ligandos, por ejemplo de procesos inflamatorios. Objeto del presente invento son, además, los compuestos de la fórmula Ib para su utilización como medicamentos, así como los preparados farmacéuticos que contienen uno o varios compuestos de la fórmula Ib y/o sus sales fisiológicamente tolerables junto a soportes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.

En el estado actual de la técnica no se han dado a conocer determinados compuestos de la fórmula I, en los cuales el grupo R^{1}-A contenido en el grupo W no contiene anillo alguno, sino sólo elementos estructurales acíclicos. Objeto del presente invento son también, de por sí, estos nuevos compuestos. Por consiguiente, el presente invento se refiere, de por sí, a los compuestos de la fórmula Ic,

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en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

A representa un radical bivalente alquileno(C_{1}-C_{6});

B significa un radical bivalente de la serie alquileno (C_{1}-C_{6}), alquenileno(C_{2}-C_{6}); fenileno, fenilen-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R y R^{0}, independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil (C_{3}-C_{12}) -alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10}), el cual puede estar sustituido eventualmente una o varias veces con flúor, o un de los radicales R^{41}O-, R^{41}O-N(R^{42}), R^{42}N(R^{42})-, HO-(alquilo(C_{1}-C_{8}))-N(R^{43})-, HC(O)-NH-, R^{41}C(O)-N(R^{42})-, R^{41}C(O)-, R^{41}O-C(O)-, R^{44}N(R^{41})-C(O)-, R^{41}O-N =, O = y S =;

R^{2} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8});

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14}) -alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), al-quenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil (C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbo-nilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonil-amino-alquil(C_{2}-C_{18})-
aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical R^{6} o un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de ello, el radical heterocíclico, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{6} representa R^{7}R^{8}N, R^{7}O o R^{7}S o significa una cadena lateral de aminoácido, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical aza-aminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril-(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-, así como sus ésteres y amidas, pudiendo encontrarse eventualmente hidrógeno o hidroxi-metilo en lugar de los grupos funcionales libres y/o en donde los grupos funcionales libres pueden estar protegidos por los grupos habituales en la química de los péptidos;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde los grupos alquilo pueden estar sustituidos eventualmente con un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluorometilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril-(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{8} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril (C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo;

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}) el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, el radical R^{15}, el radical R^{15}-O-, amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8}))-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{12a} significa amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{41} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor, y los radicales R^{41}, en el caso de aparecer varias veces, pueden ser iguales o distintos;

R^{42} significa alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor, y los radicales R^{42}, en el caso de aparecer varias veces, pueden ser iguales o distintos;

R^{43} tiene los significados de R^{41} o significa HO-(alquilo-(C_{1}-C_{8})), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{44} representa uno de los radicales R^{41}-, R^{41}O-, R^{43}N(R^{43})-, R^{41}C(O)-, R^{41}O-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{18})-O-C(O)-(alquil (C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-, R^{41}N(R^{41})-C(O)-, R^{41}N(R^{41})-C(= N(R^{41})) o R^{41}C(O)-N(R^{41})-;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

Todas las explicaciones anteriores de la fórmula I, por ejemplo en lo referente a radicales alquilo, radicales arilo, etc. valen respectivamente para los compuestos de la fórmula Ic. Los significados preferidos anteriores valen aquí respectivamente. Además, de modo particularmente preferido, en los compuestos de la fórmula Ic, independientemente entre sí, b representa 1, c representa 1, d representa 1, f representa 0 y g representa 0. Independientemente entre sí, e y h representan, de modo particularmente preferido, 0 ó 1. También es particular-mente preferido cuando Y representa un grupo carbonilo. R^{11} representa preferentemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2}
eventualmente sustituido, alquil-(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2} aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15}, significando aquí R^{12} hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi, amino o mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, el radical R^{15} o el radical
R^{15}-O-.

Las anteriores explicaciones para la preparación de los compuestos de la fórmula I y su utilización valen igualmente también para los compuestos de la fórmula Ic. Por naturaleza, estos compuestos son igualmente inhibidores de la adhesión de leucocitos y/o antagonistas del receptor VLA-4, y son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades ocasionadas por una medida no deseada de la adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos o que están relacionadas con ello, o en las cuales juegan un papel las interacciones célula-célula o célula-matriz, de enfermedades que se basan en interacciones de los receptores VLA-4 con sus ligandos, por ejemplo de procesos inflamatorios. Objeto del presente invento son, además, los compuestos de la fórmula Ic para su utilización como medicamentos, así como los preparados farmacéuticos que contienen uno o varios compuestos de la fórmula Ic y/o sus sales fisiológicamente tolerables junto a soportes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.

Además, en el estado actual de la técnica, aparte del documento EP-A-903353, no se han dado a conocer compuestos algunos de la fórmula I, en la cual b representa 1 y B representa un radical alquileno sustituido. Por consiguiente, objeto del presente invento son también, de por sí, los compuestos de la fórmula Id,

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en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

A significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}); cicloalquileno(C_{3}-C_{12}), alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilen-alquenilo(C_{2}-C_{6}) o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido con enlace doble;

B significa un radical bivalente alquileno(C_{1}-C_{6}) el cual puede estar sustituido con un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y hetero-aril-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{0} representa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), bicicloalquilo(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), tricicloalquilo(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, CHO, alquil(C_{1}-C_{8})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, aril(C_{6}-C_{14})-CO eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n},
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-S(O)_{n}, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, tricicloal-quil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{n} eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo-S(O)_{n} eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, representando n 1 ó 2;

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10},) el cual puede estar sustituido una o varias veces con flúor, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), R^{21}-(arilo(C_{6}-C_{14})) eventualmente sustituido, R^{21}-(aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo(C_{1}-C_{8}) o uno de los radicales R^{21}O-, R^{22}O-NH-, R^{21}O-N(R^{23})-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{27}C(O) -NH-, R^{21}C(O)-N(R^{23})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, R^{28}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}O-N =, O = y S =;

R^{2} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8});

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonil-amino-alquil(C_{2}-C_{18})-
aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical R^{6} o un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterociclo, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alqui(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde eventualmente los grupos alquilo pueden estar sustituidos con un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluorometilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical aza-aminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})-alquilado o N-(aril-(C_{6}-C_{14}))-(C_{1}-C_{8})alquilado o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{8} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo;

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, el radical R^{15}, el radical R^{15}-O-, amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, (alquenil(C_{2}-C_{8}))-amino, (alquinil(C_{2}-C_{8}))-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{12a} significa amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, ciclo-alquil (C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{21} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor, y los radicales R^{21}, en el caso de aparecer varias veces, pueden ser iguales o distintos;

R^{24} significa cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het-o Het- alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{27} significa hidrógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil-(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

Het representa un anillo mono- o policíclico de 4 a 14 miembros, aromático o no aromático, el cual contiene como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos iguales o distintos de la serie N, O y S, y el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o distintos;

c, d y f, independientemente entre sí, representan 0 ó 1, pero no pueden ser todos al mismo tiempo 0;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables;

no pudiendo representar el grupo R^{1}-A- fenilo, pirrolilo, imidazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales con alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), trifluoro-metilo, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), formilo, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, tetrazolilo, fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquilo(C_{1}-C_{4})-CO, y el grupo R^{1}-A- no puede representar el radical R^{x}-alquilo(C_{1}-C_{2}), en donde R^{x} representa fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo o piridilo, pudiendo estar también estos radicales benzo-condensados y pudiendo estar sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), metilendioxi, etilendioxi, ciano, formilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, tetrazolilo, fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-CO.

Todas las anteriores explicaciones de la fórmula I, por ejemplo en lo referente a los radicales alquilo, radicales arilo, etc. valen también respectivamente para los compuestos de la fórmula Id. También los significados preferidos anteriores valen aquí respectivamente. Además, de modo particularmente preferido, en los compuestos de la fórmula Id, independientemente entre sí, c representa 1, d representa 1, f representa 0 y g representa 0. Independientemente entre sí, e y h representan, de modo particularmente preferido, 0 ó 1. También es particularmente preferido cuando Y representa un grupo carbonilo. Además, en lo referente al grupo B, para los compuestos de la fórmula Id vale lo siguiente.

El radical alquileno(C_{1}-C_{6}) que representa el grupo B en los compuestos de la fórmula Id es preferentemente un radical alquileno(C_{1}-C_{4}), de modo particularmente preferido un radical metileno o un radical etileno (= 1,2-etileno) y, de modo muy particularmente preferido, un radical metileno. El sustituyente en el grupo B puede contener, por una parte un ciclo, cuando se trata de un sustituyente de la serie cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo, arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo y, por otro lado, puede ser acíclico, cuando se trata de un sustituyente de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}) y alquinilo(C_{2}-C_{8}). Los sustituyentes acíclicos pueden contener 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o, en el caso del radical alquilo saturado, también 1 átomo de carbono. En el caso de los radicales alquenilo y alquinilo el doble enlace o triple enlace se puede encontrar en una posición arbitraria y, en el caso del doble enlace, puede presentar la configuración cis o la configuración trans. Tal como se explica anteriormente, estos radicales alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados.

Como ejemplos de sustituyentes que puede portar el radical alquileno(C_{1}-C_{6}) que representa B cabe citar metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, neo-pentilo, neohexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 6-hexinilo, fenilo, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-bifenililmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclooctilpropilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-(piridil)etilo, 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-(3-indolil)etilo. El sustituyente que porta el radical alquileno(C_{1}-C_{6}) que representa B es preferentemente un radical alquilo(C_{1}-C_{8}).

Compuestos preferidos de la fórmula Id son aquellos en donde al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

A significa un radical bivalente de la serie ciclo-alquileno(C_{3}-C_{7}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido por enlace doble;

B significa un radical bivalente metileno o etileno, el cual puede estar sustituido con un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{8}), aril(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y hetero-aril(C_{1}-C_{6})-alquilo eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E significa tetrazolilo o R^{10}CO;

R significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

R^{0} representa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), bicicloal-quilo(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), tri-cicloalquilo(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, CHO, alquil(C_{1}-C_{8})-CO, ciclo-alquil(C_{3}-C_{12})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, aril(C_{6}-C_{14})-CO eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n},
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-S(O)_{n}, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, tricicloal-quil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{n} eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo-S(O)_{n} eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, representando n 1 ó 2;

R^{1} representa uno de los radicales R^{21}O-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquilo(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{21}O-C(O)- y R^{28}N(R^{21})-C(O);

R^{2} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), alquenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};

R^{4} significa alquilo(C_{1}-C_{10}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, tetra-zolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, y con R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, o significa un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterocíclico, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{6} representa un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})-alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, así como sus ésteres y amidas, pudiendo estar los grupos funcionales libres protegidos por los grupos habituales en la química de los péptidos;

R^{11} significa R^{12}CO, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido o alquil(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2};

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})oxi eventualmente sustituido o el radical R^{15}-O-;

R^{13} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{16} representa un radical bicíclico o tricíclico de 6 a 24 miembros, el cual está saturado o parcialmente insaturado y el cual también puede contener uno a cuatro heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}) y oxo;

c y d representan 1, y f representa 0;

e y h, independientemente entre sí, representan 0 ó 1, y g representa 0;

Compuestos de la fórmula Id particularmente preferidos son, por una parte, aquellos en los cuales el radical con el que se sustituye el grupo B es un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables. Por otra parte, compuestos de la fórmula Id particularmente preferidos son aquellos, en los cuales el radical R^{1} representa R^{28}N(R^{21})-C(O)-, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

Las anteriores explicaciones para la preparación de los compuestos de la fórmula I y su utilización valen igualmente también para los compuestos de la fórmula Id. Por naturaleza, estos compuestos son igualmente inhibidores de la adhesión de leucocitos y/o antagonistas del receptor VLA-4, y son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades ocasionadas por una medida no deseada de la adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o que están relacionadas con ello, o en las cuales juegan un papel las interacciones célula-célula o célula-matriz, de enfermedades que se basan en interacciones de los receptores VLA-4 con sus ligandos, por ejemplo de procesos inflamatorios. Objeto del presente invento son, además, los compuestos de la fórmula Id para su utilización como medicamentos, así como los preparados farmacéuticos que contienen uno o varios compuestos de la fórmula Id y/o sus sales fisiológicamente tolerables, junto a soportes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos, valiendo también a su vez para estos preparados farmacéuticos las explicaciones anteriores.

Ejemplos

Los productos fueron identificados por los espectros de masas (EM) y/o espectros RMN. Los compuestos que se purificaron por cromatografía utilizando un eluyente, el cual contenía, por ejemplo, ácido acético o ácido tri-fluoroacético, y que se liofilizaron a continuación, contenían aún en parte, según se llevara a cabo la liofilización, el ácido procedente del eluyente, por lo que resultaron parcial o totalmente en forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en forma de la sal del ácido acético o la sal del ácido trifluoroacético.

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Significan:

DMF	N,N-dimetilformamida
THF	tetrahidrofurano
DCC	N,N'-diciclohexilcarbodiimida
HOBt	1-hidroxibenzotriazol

Ejemplo 1 ((R,S)-4-(4-(aminocarbonil)-fenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina-1-il)-acetil-L -aspartil-L-fenilglicina

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1a) (R,S)-4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina

20 g (138 mmol) de p-acetilbenzonitrilo, 115,6 g de carbonato de amonio (1,21 mol) y 11,6 g de cianuro de potasio (178 mmol) se disolvieron en 600 ml de una mezcla de 50% de etanol y 50% de agua. La mezcla se removió durante 5 horas a 55ºC y se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se ajustó a pH = 6,3 con HCl 6 N y, a continuación, se removió durante dos horas a la temperatura ambiente. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en alto vacío sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 22,33 g (75%).

FAB-EM: 216,1 (M+H)^{+}

1b) Éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina-1-il)-acético

1,068 g de sodio (46,47 mmol) se disolvieron bajo nitrógeno en 110 ml de metanol absoluto. La solución transparente se mezcló con 10 g de (R,S)-4-(4-cianofenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina (46,47 mmol) y la mezcla se hirvió a reflujo durante 2 h. Se añadieron 7,75 g (46,68 mmol) de yoduro de potasio y durante una hora se añadió gota a gota una solución de 4,53 ml de éster metílico del ácido cloroacético (51,3 mmol) en 5 ml de metanol. Se calentó durante 6 horas hasta la ebullición, se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente y se concentró. El residuo oleoso se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (9/1). Rendimiento: 8,81 g (66%).

FAB-EM: 288 (M+H)^{+}

1c) Éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-cianofenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina-1-il)-acético

5 g de éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-ciano-fenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidina-1 -il)-acético (17,4 mmol) se disolvieron bajo argón en 20 ml de DMF anhidro. En contracorriente con el argón se añadieron 920 mg de una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (19,14 mmol). La mezcla de reacción se removió durante 15 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución de 3,27 g de bromuro de bencilo (19,14 mmol) en 10 ml de DMF anhidro. Se removió durante 4 horas a la temperatura ambiente y, después, se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se concentró. Para su purificación, la sustancia se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (9,75/0,25). Las fracciones con la sustancia pura se concentraron. Rendimiento: 4,28 g (72%).

FAB-EM: 378 (M+H)^{+}

1d) Ácido ((R,S)-4-(4-aminocarbonilfenil)-3-bencil-4-metil--2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acético

2,77 g de éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-ciano-fenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acético (7,34 mmol) se removieron en 50 ml de HCl conc. durante 5 horas a 40ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y tras la filtración al vacío, se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno, luego cloruro de metileno/acetato de etilo (9,9/0,2), luego con cloruro de metileno/acetato de etilo (9/1). Se obtuvieron 460 mg de una mezcla de ácido ((R,S)-4-(4-aminocarbonilfenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-acético y éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-aminocarbonilfenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-acético, la cual se mezcló con 120 ml trietilamina/agua/dioxano (1/1/1) y se removió durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se separó al vacío y el residuo se liofilizó varias veces con ácido acético diluido. Rendimiento: 407 mg (16,8%).

ESI-EM: 382,1 (M+H)^{+}

1e) Éster di-terc-butílico de ((R,S)-4-(4-aminocarbonil-fenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicina

A una solución de 200 mg de ácido ((R,S)-4-(4-amino-carbonilfenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acético (0,52 mmol), 215,8 mg de hidrocloruro de H-Asp (OBu^{t})-Phg-OBu^{t} (0,52 mmol) y 71 mg de HoBt (0,52 mmol) en 5 ml de DMF se añadieron a 0ºC 114 mg de DCC (0,52 mmol). Se removió durante una hora a 0ºC y 3 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la tanda se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente, el precipitado se filtró con succión y el filtrado se concentró. Para su purificación, la sustancia se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/ácido acético glacial/agua (9/1/0,1/0,1).

Rendimiento: 90 mg (23,3%).

ESI-EM: 742,4((M+H)^{+}

1f) ((R,S)-4-(4-aminocarbonilfenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil-L -aspartil-L-fenilglicina

90 mg de éster di-terc-butílico de ((R,S)-4-(4-amino-carbonilfenil)-3-bencil-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicina (0,12 mmol) se disolvieron en una mezcla de 2,25 ml de ácido trifluoroacético y 0,25 ml de agua. Se dejó reposar durante una hora a la temperatura ambiente y se concentró en vacío de bomba hidráulica. Para su purificación, la sustancia se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/ácido acético glacial/agua (7/3/0,3/0,3) y, a continuación, con cloruro de metileno/metanol/ácido acético glacial/agua (8,5/1,5/0,15/15). El residuo obtenido se liofilizó. Rendimiento: 17 mg de una sustancia sólida incolora (22,5%).

FAB-EM: 630,2(M+H)^{+}

Ejemplo 2 ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin -1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicina

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2a) Hidrocloruro del éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-(etoxi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acético

Una suspensión de 4 g (9,37 mmol) de éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-(ciano-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acético (preparado por reacción del éster metílico del ácido (R,S)-4-(4-(ciano-fenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acético con 2-bromometil-naftalina, análogamente al Ejemplo 1c) en 40 ml de etanol absoluto se enfrió a 0ºC. A la suspensión se introdujo gas HCl seco, manteniéndose siempre la temperatura por debajo de 10ºC, hasta que en espectro IR no aparecía ya la banda del nitrilo. La solución etanólica se mezcló con dietiléter hasta dar turbidez y se dejó reposar una noche a 4ºC. El precipitado se filtró con succión. Se obtuvieron 4,2 g (88%) del compuestos del título como sustancia sólida incolora.

2b) Hidrocloruro del ácido ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-acético

A una suspensión de 2,2 g (4,3 mmol) de hidrocloruro del éster metílico del ácido ((R,S)-4-(4-(etoxi-imino-metil)-fenil)-3-((2-naftil)-metil)-4-metil-2,5-dioxoimida-zolidin-1-il)-acético en 20 ml de isopropanol se añadieron 4,75 ml de etilendiamina y durante una noche se removió la mezcla a la temperatura ambiente. El disolvente se separó al vacío y el residuo se trituró con dietiléter. El dietil-éter se separó por decantación, el residuo se secó al vacío y, a continuación, se calentó a reflujo durante 2 h con ácido clorhídrico 6 N. El precipitado se filtró con succión y se lavó con agua. Se obtuvieron 1,5 g (71%) del compuesto del título como sustancia sólida incolora.

2c) Hidrocloruro del éster di-terc-butílico de ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicina

Una solución de 493 mg (1 mmol) de hidrocloruro del ácido ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acético en 10 ml de DMF absoluto se mezcló con 135 mg (1 mmol) de HOBt y, a continuación, a 0ºC, con 220 mg (1 mmol) de DCC. Tras remover durante 60 minutos a 0ºC y 60 minutos a la temperatura ambiente, se añadieron 414 mg (1 mmol) de H-Asp(O^{t}Bu)-Phg-(O^{t}Bu) x HCl y, a continuación, 0,1 ml de N-etilmorfolina y la mezcla se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se separó al vacío y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada de NaHCO_{3}, solución de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4} y agua y se secó sobre sulfato de sodio. El sulfato de sodio se separó por filtración, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (9/1/0,1/0,1). Después de concentrar las fracciones del producto se obtuvieron 430 mg (50%) del compuesto del título.

2d) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicina

430 mg (0,5 mmol) de hidrocloruro del éster di-terc-butílico de ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicina se mezclaron con 5 ml de ácido trifluoroacético al 90%. Tras 1 hora a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió sobre Sefadex LH20 con agua/butanol/ácido acético (43/4,3/3,5). Después de liofilizar las fracciones del producto se obtuvieron 92 mg (26%) del compuesto del título.

ES(+)-EM: 705,2 (M+H)^{+}

Ejemplo 3 Ácido (S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil) -4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloxicarbonilamino)-propiónico

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3a) Éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-2-bencil-oxicarbonilaminopropiónico

10 g (42 mmol) de ácido (S)-3-amino-2-benciloxi-carbonilaminopropiónico se agitaron durante 3 días a 20 atm de presión de N_{2} en el autoclave en una mezcla de 100 ml de dioxano, 100 ml de isobutileno y 8 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. El isobutileno en exceso se separó por soplado, y a la solución remanente se añadieron 150 ml de dietiléter y 150 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 2 veces con, cada vez, 100 ml de dietiléter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron 2 veces con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Tras separar el disolvente al vacío se obtuvieron 9,58 g (78%) del compuesto del título como aceite amarillo pálido.

3b) Hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido (S)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico

A una solución de 10 g (34 mmol) de éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico en 600 ml de THF/agua (2/1) a 0ºC se añadieron 8,9 g (40,8 mmol) de bicarbonato de di-terc-butilo y, a continuación, en porciones, NaOH 1 N, de modo que el valor del pH de la solución se situaba entre 9 y 10 (consumo de NaOH 1 N: 32 ml). Tras 3 horas de agitación a la temperatura ambiente, se añadió 1 l de agua y se extrajo tres veces con dietiléter. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtración y separación del disolvente al vacío, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20/1). Se obtuvieron 13,19 g (98%) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonil-amino-3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico. 13,1 g de éster terc-butílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico se hidrogenaron en metanol/-HCl sobre 10% de Pd/C. Al cabo de 1,5 h se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron 9,77 g (99%) del compuesto del título como sustancia sólida incolora.

3c) Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1-adamantil-metiloxicarbonilamino)-3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico

Una solución de 10,9 g (65,4 mmol) de (1-hidroxi-metil)-adamantano y 10,6 g (65,4 mmol) de carbodiimidazol en 60 ml de THF se removió durante 1,5 h a 50ºC. Se añadieron 9,7 g (32,7 mmol) de hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido (S)-2-amino-3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico en 25 ml de THF y 5,6 ml (32,7 mmol) de di-isopropil-etilamina, se removió durante 4 h a 60ºC y se dejó reposar durante una noche a la temperatura ambiente. El disolvente se separó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (7/3). Se obtuvieron 8,7 g (59%) del compuesto del título como aceite incoloro.

3d) Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1-adamantil-metiloxicarbonilamino)-3-aminopropiónico

Una solución de 8,7 g (19,22 mmol) de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1-adamantilmetiloxicarbonil-amino)-3-terc-butoxicarbonilaminopropiónico en 180 ml de ácido trifluoroacético/diclorometano (1/1) se añadió al cabo de 1 min a 1,5 l de una solución de NaHCO_{3} enfriada con hielo, la mezcla se extrajo tres veces con dicloro-metano y, a continuación, la fase de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio. Tras la filtración y separación del disolvente al vacío se obtuvieron 6,35 g (94%) del compuesto del título como una sustancia sólida incolora.

3e) Ácido (S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloxicarbonilamino)-propiónico

La síntesis se efectuó análogamente al Ejemplo 2 utilizando éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1-adamantilmetiloxicarbonilamino)-3-aminopropiónico en lugar de H-Asp(O^{t}Bu)-Phg-(O^{t}Bu) x HCl. Después de separar el éster terc-butílico con ácido trifluroacético, el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (9/1/0,1/0,1).

ES(+)-EM: 735,3 (M+H)^{+}

Los compuestos de los Ejemplos 5 a 17 se prepararon por síntesis en fase sólida según la prescripción general indicada en el Ejemplo 4.

Ejemplo 4 Síntesis en fase sólida (prescripción general) Generalidades

Las síntesis en el soporte polímero se llevaron a cabo según la secuencia de síntesis representada en el esquema 1. Los radicales R^{50} a R^{55} en el esquema 1 tienen el significado de los radicales que, en la fórmula I, se encuentran en la posición correspondiente en la molécula, o pueden contener grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores. R^{50} corresponde al radical R. R^{51} corresponde a los radicales R^{4} y R^{15}, pudiendo encontrarse los grupos funcionales existentes en estos radicales en forma protegida o en forma de precursores (es decir, el radical -NHR^{51} puede representar, por ejemplo, el radical de un aminoácido, el cual se obtiene formalmente por separación de un átomo de hidrógeno del grupo amino). R^{52} corresponde, junto con el grupo CH al cual está unido este radical, al grupo B (es decir, R^{52} corresponde a un sustituyente en un grupo metileno que representa B). R^{53} corresponde a R^{13}. R^{54} corresponde al grupo R^{1}-A, pudiendo encontrarse los grupos funcionales existentes en éste en forma protegida o en forma de precursores. R^{55} corresponde al grupo R^{0}.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

30

31

La síntesis en mayor escala de las etapas intermedias se llevó acabo en recipientes de reacción especiales con fritas incorporadas en el fondo del recipiente de reacción, y la síntesis de los compuestos de la fórmula I se llevó a cabo en jeringas o bloques de reacción (Act 496, Multi-SynTech). Las síntesis en resina se observaron por analítica en perlas (analytic on bead) (FT-IR con unidad de ATR y MAS-RMN) y separación de una muestra analítica de la resina (HPLC, EM, RMN).

Preparación del elemento estructural FmocAsp-(OH)-Allyl del ácido aspártico

FmocAsp(OtBu)OAllyl (40 g, 88,7 mmol) se mezcló con 25 ml de ácido trifluoroacético y se removió durante 30 min a la temperatura ambiente. El disolvente se separó por evaporación en el evaporador rotatorio. El residuo se secó al vacío. Se obtuvo FmocAsp(OH)OAllyl como aceite amarillo (33,9 g, 97%).

ES(+)-EM: 395,2 (M+H)^{+}

Anexión al soporte polímero (etapa A en el Esquema 1)

40 g de resina de poliestireno Wang (1,1 mmol/g; Bachem) se expandieron previamente durante 5 min con 20 ml de DMF a la temperatura ambiente. Tras la adición de una solución de 26,0 g (1,5 equivalentes) de FmocAsp(OH)OAllyl y 34,3 g (1,5 equivalentes) de hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidino-fosfonio (PyBOP) y 9,3 ml (1,5 equivalentes) de diisopropil-etilamina en 120 ml de DMF la mezcla se agitó durante 10 h a 40ºC. Finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó con DMF (5 x 20 ml). Tras la adición de una solución de anhídrido acético (10 ml) y diisopropil-etilamina (9,3 ml, 1,5 equivalentes) en 40 ml de DMF, la mezcla se agitó nuevamente durante 30 min a la temperatura ambiente. La solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente, en cada caso tres veces, con 40 ml de DMF, metanol y diclorometano. La resina se secó a continuación al vacío. La determinación de la carga según el método de Fmoc dió como resultado una carga de 0,6 mmol/g.

Separación del grupo alilo en el soporte polímero (etapa B)

La resina se expandió previamente durante 5 min en DMF bajo argón. Tras la adición de Tetrakis (trifenilfosfin)-paladio y N-metilpirrolidina (10 equivalentes), la mezcla se agitó bajo argón durante 6 h a 40ºC. Finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente, en cada caso tres veces, con DMF, metanol, tolueno y diclorometano y, a continuación, se secó.

Acoplamiento con compuestos amino al soporte polímero (etapa C)

La resina cargada con función carboxilo libre se expandió previamente con DMF durante 5 min a la temperatura ambiente. Tras la adición de una solución de HOBt (1,2 equivalentes), TOTU (1,2 equivalentes) y diisopropil-etilamina (1,2 equivalentes) en DMF, la mezcla se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. El compuesto amino (1,2 equivalentes) se añadió disuelto en DMF. La suspensión se agitó a la temperatura ambiente hasta completada la reacción (control por HPLC). Finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente, en cada caso tres veces, con DMF, metanol, tolueno y diclorometano y, a continuación, se secó.

Separación del grupo protector Fmoc (etapa D)

Para la separación del grupo protector Fmoc, la resina se expandió previamente en DMF durante 5 min a la temperatura ambiente. Tras la adición de una solución de DMF/piperidina (1/1) se agitó durante 20 min a la temperatura ambiente. La solución se filtró con succión y el proceso se repitió. La separación de una muestra analítica dió como resultado una reacción total según el examen por HPLC/EM. Tras la reacción total, la resina se lavó tres veces con diclorometano y se empleó directamente en el acoplamiento.

Acoplamiento con ácidos \alpha-halógenocarboxílicos (etapa E)

La resina se expandió previamente durante 5 min con diclorometano a la temperatura ambiente. Los halogenuros de los ácidos \alpha-halógenocarboxílicos (1,5 equivalentes) se añadieron disueltos en diclorometano. Tras la adición de una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina y diiso-propil-etilamina (1 equivalente), la mezcla se agitó durante 8 h a la temperatura ambiente. Finalizada la reacción, la solución se filtró y la resina se lavó sucesivamente, en cada caso tres veces, con DMF, tolueno y diclorometano y, a continuación, se siguió inmediatamente con la reacción.

En lugar de utilizar los halogenuros de ácido, el acoplamiento se puede llevar a cabo también con los ácidos con ayuda de diisopropilcarbodiimida (DIC). Para ello, a partir de los ácidos \alpha-halogenocarboxílicos (5 equivalentes) se forman los anhídridos simétricos por reacción, durante 30 minutos, con DIC (2,4 equivalentes) en diclorometano. Pasado este tiempo, se añaden 2 equivalentes de diisopropil-etilamina. La mezcla se añade a la resina y se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. Finalizada la reacción, la solución se filtra con succión y la resina se lava sucesivamente, en cada caso tres veces, con DMF, tolueno y diclorometano y, a continuación, se continúa inmediatamente con la reacción.

Acoplamiento de los compuestos \alpha-halógenoacilados con hidantoínas (etapa F)

Las hidantoínas 4,4-disustituidas (2 equivalentes) se activaron a la temperatura ambiente en DMF con diaza-bicicloundeceno (DBU) (2 equivalentes). Al cabo de 15 min, la solución activada se añadió a la resina expandida previamente durante 5 min en DMF. La mezcla se agitó durante 8 h a la temperatura ambiente. Finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente, en cada caso tres veces, con DMF, tolueno y diclorometano y, a continuación, se secó.

N-alquilación de la hidantoína en el soporte polímero (etapa G)

La resina se expandió previamente en DMF durante 5 min a la temperatura ambiente. Tras la adición de la triamida del ácido N'''-terc-butil-N,N,N',N',N'',N''-hexametilfosfo-rimídico (base de fosfaceno-P1-t-Bu)(3 equivalentes) se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. Después de añadir el agente de alquilación (bromuro o yoduro) se agitó durante 4 h a la temperatura ambiente. Finalizada la reacción, la solución se filtró con succión y la resina se lavó sucesivamente, en cada caso tres veces, con DMF, tolueno y diclorometano y, a continuación, se secó.

En lugar de la utilización de fosfacenos, la alquilación también se puede llevar a cabo con carbonato de cesio. Para ello, la resina se expande previamente en DMF durante 5 min a la temperatura ambiente. Tras la adición de carbonato de cesio (3 equivalentes) se agita durante 30 min a la temperatura ambiente. Tras la adición del agente de alquilación (bromuro o yoduro) se agita durante 6 h a 50ºC. Finalizada la reacción, la solución se filtra con succión y la resina se lava sucesivamente, en cada caso tres veces, con DMF, metanol/agua/DMF (1,5/1,5/7), DMF, tolueno y diclorometano y, a continuación, se seca.

Separación de la resina (etapa H)

Para la separación del compuesto de la resina, se añadió a la resina una mezcla de ácido trifluoro-acético/diclorome-
tano (1/1). La suspensión se agitó durante 1 h. La resina se separó por filtración. La solución remanente se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano y acetato de etilo).

Los compuestos de los Ejemplos 5 a 17 se prepararon según el método general descrito en el Ejemplo 4, los cuales presentan la estructura indicada en la fórmula If. Los significados de los radicales en los compuestos individuales se indican en la Tabla 1.

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En la Tabla 1 significan:

Bn	= bencilo	2-Py	= 2-piridilmetilo
3-Py	= 3-piridilmetilo	4-Py	= 4-piridilmetilo
H	=hidrógeno	Me	= metilo
Et	=etilo	nBu	= n-butilo
iBu	= isobutilo

Phg representa el radical L-fenilglicilo, es decir el radical del aminoácido L-fenilglicina, el cual representa el radical -NH-R^{51} en la fórmula If, y el cual se obtiene formalmente por sustracción de un átomo de hidrógeno del grupo amino de la fenilglicina.

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TABLA 1

Ejemplo	R^{50}	-NH-R^{51}	R^{52}	R^{53}	R^{54}	R^{55}	ES-(+)-EM

5	H	Phg	H	Me	Me	Bn	525,5
6	H	Phg	nBu	Me	Me	Bn	581,6
7	H	Phg	nBu	Me	Me	2-Py	582,6
8	H	Phg	nBu	Me	Me	3-Py	582,6
9	H	Phg	nBu	Me	Me	4-Py	582,6
10	H	Phg	iBu	Me	Me	Bn	581,6
11	H	Phg	iBu	Me	Me	2-Py	582,6
12	H	Phg	iBu	Me	Me	3-Py	582,6
13	H	Phg	iBu	Me	Me	4-Py	582,6
14	H	Phg	H	Me	Me	2-Py	526,5
15	H	Phg	H	Me	Me	3-Py	526,5
16	H	Phg	H	Me	Me	4-Py	526,5
17	H	Phg	Et	Me	Me	Bn	553,6

Examen de la actividad biológica

Como método de ensayo de la eficacia de los compuestos de la fórmula I en cuanto a la interacción entre VCAM-1 y VLA-4 se utiliza un ensayo que es específico para esta interacción. Los partícipes de unión celulares, es decir las integrinas VLA-4, se ofrecen en su forma natural como moléculas de superficie sobre células U937 humanas (ATCC CRL 1593), las cuales pertenecen al grupo de los leucocitos. Como partícipes de unión específicos se utilizan proteínas de fusión solubles, recombinantes, preparadas por técnicas genéticas, las cuales se componen del dominio extracitoplasmático del VCAM-1 humano y de la región constante de una inmunoglobulina humana de la subclase IgG1.

Método de ensayo Ensayo para la medición de la adhesión de células U937 (ATCC CRL 1593) a hVCAM-1(1-3)-IgG 1. Preparación de VCAM-1(1-3)-IgG humano y CD4-IgG humano

Se empleó una construcción genética para la expresión de los dominios extracelulares del VCAM-1 humano, unida a la secuencia genética de la cadena pesada de la inmunoglobulina IgG1 humana (Hinge, regiones CH2 y CH3) de Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, EE.UU. La proteína de fusión hVCAM-1(1-3)-IgG soluble contenía los tres dominios aminoterminales extracelulares parecidos a la inmunoglobulina del VCAM-1 humano (Damie y Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettl-meissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) servía como proteína de fusión para los controles negativos. Las proteínas recombinantes se expresaron como proteínas solubles después de la transfección del ADN propiciada por DEAE/dextrano en células COS (ATCC CRL 1651) conforme a procedimientos estándar (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994)

2. Ensayo para medir la adhesión de células U937 a hVCAM-1(1-3)-IgG

2.1 Durante 1 hora a la temperatura ambiente se incubaron placas para microtitulación de 96 pocillos (Nunc Maxisorb) con 100 \mul/pocillo de una solución de anticuerpos IgG antihumano de cabra (10 \mug/ml en Tris 50 mM, pH 9,5). Después de separar la solución de anticuerpos, se lavó una vez con PBS.

2.2 Durante 0,5 horas a la temperatura ambiente se incubaron sobre las placas 150 \mul/pocillo de un tampón de bloqueo (1% de BSA en PBS). Después de separar el tampón de bloqueo, se lavó una vez con PBS.

2.3 Durante 1,5 horas a la temperatura ambiente se incubaron sobre las placas 100 \mul por pocillo de un sobrenadante de un cultivo celular de células COS transfectadas. Las células COS se habían transfectado con un plásmido, el cual codifica los tres dominios N-terminales parecidos a la inmunoglobulina del VCAM-1, acoplado a la parte Fc de la IgG_{1}(hVCAM-1(1-3)-IgG) humana. El contenido en hVCAM-1(1-3)-IgG era de aproximadamente 0,5 - 1 \mug/ml. Después de separar el sobrenadante del cultivo, se lavó una vez con PBS.

2.4 Las placas se incubaron durante 20 minutos a la temperatura ambiente con 100 \mul/pocillo de tampón de bloqueo del receptor de FC (1 mg/ml de \gamma-globulina, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH 7,5). Después de separar el tampón de bloqueo del receptor de Fc, se lavó una vez con PBS.

2.5 Se dispusieron previamente 20 \mul de tampón de bloqueo (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH 7,5), las sustancias a ensayar se añadieron en 10 \mul de tampón de unión y se incubaron durante 20 minutos. Como controles servían anticuerpos contra VCAM-1 (BBT, nº BBA6) y contra VLA-4 (Immunotech, nº 0764).

2.6 Células U937 se incubaron durante 20 minutos en tampón de bloqueo del receptor de Fc y, a continuación, se añadieron por pipeteado en una concentración de 1 x 10^{6}/ml y en una cantidad de 100 \mul por pocillo (volumen final 125 \mul/pocillo).

2.7 Las placas se sumergieron lentamente, en un ángulo de 45º, en tampón de terminación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en Tris 25 mM, pH 7,5) y se sacudieron. El proceso se repitió.

2.8 A continuación, a razón de 50 \mul/pocillo se incubaron sobre las placas durante 15 minutos una solución de tinción (16,7 \mug/ml de colorante Hoechst 33258, 4% de formaldehído, 0,5% de Triton-X-100 en PBS).

2.9 Las placas se sacudieron y se sumergieron lentamente, en un ángulo de 45º, en tampón de terminación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en Tris 25 mM, pH 7,5). El proceso se repitió. A continuación se midió con el líquido en un citofluorímetro (Millipore) (sensibilidad: 5, filtro: longitud de onda de excitación: 360 nm, longitud de onda de emisión: 460 nm).

La intensidad de la luz emitida por las células U937 teñidas es una medida del número de células U937 remanentes en la placa, adheridas al hVCAM-1(1-3)-IgG y, con ello, una medida de la capacidad de la sustancia a ensayar añadida para inhibir esta adhesión. A partir de la inhibición de la adhesión con diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo, se calculó la concentración CI_{50} que conduce a una inhibición de la adhesión de aproximadamente 50%.

Se obtuvieron los siguientes resultados de ensayo:

Ejemplo	Ensayo de adhesión de células
	U937/VCAM-1
1	7,5
2	14,5
3	40

Claims

1. Utilización de compuestos de la fórmula I,

34

en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13})o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

A significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}),cicloalquileno (C_{3}-C_{12}), alquilen(C_{1}-C_{6})-ciclo-alquilo(C_{3}-C_{12}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilen-alquenilo(C_{2}-C_{6}) o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido con enlace doble;

B significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}); alquenileno(C_{2}-C_{6}); fenileno, fenilen-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo, pudiendo estar el radical bivalente alquileno(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, hetero-arilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical hetero-arilo, pudiendo estar sustituidos una o varias veces los radicales alquilo con flúor;

R^{0} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), bicicloalqui-lo(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), tri-cicloalquilo(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo
(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, CHO, alquil(C_{1}-C_{8})-CO,cicloalquil(C_{3}-C_{12})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, aril(C_{6}-C_{14})-CO eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-S(O)_{n}, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, tri-cicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{n} eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo-S(O)_{n} eventualmente sustituido o heteroarilalquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2;

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10}) el cual puede estar sustituido una o varias veces con flúor, cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), R^{21}-(arilo(C_{6}-C_{14})) eventualmente sustituido, R^{21}-(aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het, Het-alquilo(C_{1}-C_{8}) o uno de los radicales R^{21}O-,
R^{22}O-NH-, R^{21}O-N(R^{23})-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{27}C(O)-NH-, R^{21}C(O)-N(R^{23})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, R^{28}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}O-N =, O = y S =;

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), alquenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbo-nilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbo-nilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonil-amino-alquil(C_{2}-C_{18})-
aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical o un radical CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterociclo, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde los grupos alquilo pueden estar sustituidos eventualmente con un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluorometilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})-alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{12a} significa amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, ciclo-alquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{21} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor, y los radicales R^{21}, en el caso de aparecer múltiples veces, pueden ser iguales o distintos;

R^{22} significa cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{23} significa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

Het representa un anillo mono-o poli-cíclico de 4 a 14 miembros, aromático o no aromático, el cual contiene como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos iguales o distintos de la serie N, O y S, y el cual eventualmente puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o distintos;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para la inhibición de la adhesión y/o migración de leucocitos o para la inhibición del receptor VLA-4.

2. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a la reivindicación 1 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

A representa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}); cicloalquileno(C_{3}-C_{12}), alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloalqui-lo(C_{3}-C_{12}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilen(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilen-alquenilo(C_{2}-C_{6}) o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido por un enlace doble;

B representa preferentemente un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}), alquenileno(C_{2}-C_{6}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R y R^{0} representan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10},), el cual puede estar sustituido una o varias veces con flúor, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), R^{21}-(arilo(C_{6}-C_{14})) eventualmente sustituido, R^{21}-(aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo(C_{1}-C_{8}) o uno de los radicales R^{21}O-,
R^{22}O-NH-, R^{21}O-N(R^{23})-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{27}C(O)-NH-, R^{21}C(O)-N(R^{23})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, R^{28}N(R^{21})- -C(O)-, R^{21}O-N =, O = y S =;

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenilalquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3}) -aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluorometilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono-o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical o un radical CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterociclo, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo-(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{6} representa R^{7}R^{8}N, R^{7}O o R^{7}S o una cadena lateral de aminoácido, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril(C_{6}-C_{14}))-(C_{1}-C_{8})-alquilado o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}, así como sus ésteres y amidas, pudiendo encontrarse eventualmente hidrógeno o hidroximetilo en lugar de los grupos funcionales libres, y/o pudiendo estar protegidos los grupos funcionales libres con los grupos habituales en la química de los péptidos;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo,alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde los grupos alquilo pueden estar sustituidos eventualmente por un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos, una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluoro-metilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-alquilado(C_{1}-C_{8}) o N-(aril(C_{6}-C_{14}))-(C_{1}-C_{8})-alquilado o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{10} significa hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})oxi eventualmente sustituido, amino o mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino;

R^{11} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido,

\hbox{alquil(C _{1} -C _{18} )-S(O) _{2} ,}

aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15};

R^{13} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o cicloalquilo (C_{3}-C_{8});

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{21} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}), aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het -alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor, y los radicales R^{21}, en el caso de aparecer múltiples veces, pueden ser iguales o distintos;

R^{27} significa hidrógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil-(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), aril(C_{6}-C_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}), el radical Het- o Het-alquilo(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{28} representa los radicales R^{21}-, R^{21}O-, R^{26}N(R^{26})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{18})-O-C(O)-(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}N(R^{21})-C(= N(R^{21})) o R^{21}C(O)-N(R^{21})-;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.

3. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a la reivindicación 1 y/o 2 en todas sus formas estereo-isómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en donde en la fórmula I R^{0} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, preferentemente representa bifenilmetilo, naftilmetilo o bencilo no sustituido o sustituido una o varias veces en el radical arilo.

4. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a la reivindicación 1 y/o 3 en todas sus formas estereo-isómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-CH = C y en donde A representa un radical fenileno o un radical metilenfenilo, o W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y en donde A representa un radical bivalente de la serie metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, penta-metileno, ciclohexileno, fenileno, fenilenmetilo, metilen-fenilo, metilenfenilmetilo;

E significa R^{10}CO;

R significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo;

R^{0} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo-(C_{6}-C_{14})eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo;

R^{1} representa uno de los radicales R^{21}O-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquilo(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{21}O-C(O)- y R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

y e, g y h, independientemente entre sí, representan los números 0, 1, 2 ó 3.

5. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual W representa R^{1}-A-C(R^{13}) y R^{13} representa alquilo(C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo o cicloalquilo(C_{3}-C_{8}).

6. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual R^{3} representa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, COOR^{4}, R^{11}NH o CONHR^{4}, representando -NHR^{4} el radical de un \alpha-aminoácido, su \omega-amino-alquil(C_{2}-C_{8})-amida, su alquil(C_{1}-C_{8})-éster o su aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-éster, preferentemente el radical del \alpha-aminoácido valina, lisina,fenilglicina, fenilalanina o triptófano o sus alquil(C_{1}-C_{8})ésteres o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-ésteres.

7. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual, al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

B representa un radical metileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R^{0} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo;

R^{1} representa el radical R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{3} representa el radical CONHR^{4};

R^{4} representa metilo, el cual está sustituido con hidroxi carbonilo y un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}), fenilo y bencilo, o representa metilo sustituido con alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo, preferentemente alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, y un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{4} ), fenilo y bencilo;

b, c y d representan 1, y e, f y g representan 0;

h representa 1 ó 2, preferentemente 1.

8. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones1, 3 y 4 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual, al mismo tiempo

E significa R^{10}CO;

R significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{0} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo;

R^{2} representa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

y e, g y h, independientemente entre sí, representan los números 0, 1, 2 ó 3, y b, c y d representan 1.

9. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 8 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual, al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

B representa un radical metileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R^{1} representa R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{15} representa un radical adamantilo o un radical adamantilmetilo;

b, c y d representan 1, y e, f y g representan 0;

h representa 1 ó 2, preferentemente 1.

\newpage

10. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1, 3, 4 y 5 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual, al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

A representa etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, ciclohexileno, fenileno, fenilenmetilo, metilenfenilo, metilenfenilmetilo;

B representa un radical metileno o etileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R^{0} representa alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{1}) eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{3} representa un radical fenilo o naftilo no sustituido, un radical fenilo o naftilo sustituido con uno, dos o tres radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4}), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, metilendioxi, etilendioxi, hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, aminocarbonilo, ciano, fenilo, fenoxi y benciloxi, un radical piridilo, un radical alquilo(C_{1}-C_{4}), un radical alquenilo(C_{2}-C_{4}), un radical alquinilo(C_{2}-C_{4}) o un radical cicloalquilo(C_{5}-C_{6}) y, especialmente, R^{3} representa un radical fenilo o naftilo no sustituido o sustituido;

b, c y d representan 1, y e, f y g representan 0;

h representa 1 ó 2, preferentemente 1.

11. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1, 3, 4 y 5 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en la cual, al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

B representa un radical metileno o etileno no sustituido o sustituido;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E representa R^{10}CO;

R^{2} representa hidrógeno;

R^{3} representa R^{11}NH;

b, c, d y e representan 1, y f y g representan 0;

h representa 0.

12. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 y 3 a 11 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en donde un radical metileno sustituido o etileno sustituido, que representa el grupo B, porta como sustituyente un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), alquinilo(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), especialmente cicloalquilo(C_{5}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{4}), especialmente cicloalquil(C_{5}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{4}), arilo(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo.

13. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 y 3 a 12 en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como de sus sales fisiológicamente tolerables, en donde B representa un radical metileno no sustituido o representa un radical metileno, el cual está sustituido con un radical alquilo(C_{1}-C_{8}).

14. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o de sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para la inhibición de inflamaciones.

15. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o de sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para el tratamiento y la profilaxis de artritis reumatoide, de la enfermedad inflamatoria intestinal, de lupus eritematoso sistémico o de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central.

16. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o de sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de asma

\hbox{o alergias.}

17. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o de sus sales fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, restenosis o diabetes, para impedir la lesión de trasplantes de órganos, para la inhibición del crecimiento de tumores o de la formación de metástasis de tumores o para la terapia de la malaria.

18. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o de sus sales fisiológicamente tolerables para inhibir la adhesión y/o migración de leucocitos o para la inhibición del receptor VLA-4.

19. Utilización de compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o de sus sales fisiológicamente tolerables para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades en las cuales la adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos presenta una medida no deseada, o de enfermedades en las que juegan un papel los procesos de adhesión dependientes del VLA-4, para el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, asma, alergias, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, restenosis, diabetes, para impedir la lesión de trasplantes de órganos, para la inhibición del crecimiento de tumores o de la formación de metástasis de tumores, para la terapia de la malaria o como antiinflamatorio.

20. Compuestos de la fórmula Ib

35

en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

A significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}); cicloalquileno(C_{3}-C_{12}), alquilen(C_{1}-C_{6})-cicloal-quilo(C_{3}-C_{12}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), alqui-len(C_{1}-C_{6})-fenilo, alquilen(C_{1}-C_{6})-fenil-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilen-alquenilo(C_{2}-C_{6}) o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido con enlace doble;

B significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}), alquenileno(C_{2}-C_{6}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R y R^{0}, independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{1} significa el radical R^{28}N(R^{21})-C(O)-;

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), alquenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR_{15};

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}),el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono-o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3}) -aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado, y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical R^{6} o un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterocíclico, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde los grupos alquilo pueden estar eventualmente sustituidos con un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluoro-metilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alqui-lado o N-(aril(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})-alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}) el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, el radical R^{15}, el radical R^{15}-O-, amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})- amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})- -alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

21. Compuestos de la fórmula Ib conforme a la reivindicación 20 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su utilización como medicamentos.

22. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula Ib conforme a la reivindicación 20 y/o sus sales fisiológicamente tolerables junto a sustancias de soporte y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.

23. Compuestos de la fórmula Ic,

36

en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

A representa un radical bivalente alquileno(C_{1}-C_{6});

B significa un radical bivalente de la serie alquileno(C_{1}-C_{6}), alquenileno(C_{2}-C_{6}); fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilen(C_{1}-C_{3})-fenilo;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10}), el cual puede estar sustituido eventualmente una o varias veces con flúor, o un de los radicales R^{41}O-, R^{41}O-N(R^{42}), R^{42}N(R^{42})-, HO-(alquilo(C_{1}-C_{8}))-N(R^{43})-, HC(O)-NH-, R^{41}C(O)-N(R^{42})-, R^{41}C(O)-, R-^{41}O-C(O)-, R^{44}N(R^{41})-C(O)-, R^{41}O-N =, O = y S =;

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), al-quenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, R^{4}CO, COOR^{4}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CSNHR^{4}, COOR^{15}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{2}-C_{18})-
aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluoro-metilo, y con el radical R^{5};

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, un radical R^{6} o un radical R^{6} CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterocíclico, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18}),halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{6} representa R^{7}R^{8}N, R^{7}O o R^{7}S o significa una cadena lateral de aminoácido, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical azaaminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})alquilado o N-(aril-(C_{6}-C_{14})-(C_{1}-C_{8})alquilado) o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-, así como sus ésteres y amidas, pudiendo encontrarse eventualmente hidrógeno o hidroxi-metilo en lugar de los grupos funcionales libres y/o en donde los grupos funcionale libres pueden estar protegidos por los grupos habituales en la química de los péptidos;

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, el radical R^{15}, el radical R^{15}-O-, amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8}))-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o hetero-aril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{12a} significa amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, cicloal-
quil-(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

R^{44} representa uno de los radicales R^{41}-, R^{41}O-, R^{43}N(R^{43})-, R^{41}C(O)-, R^{41}O-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{18})-O-C(O)-(alquil(C_{1}-C_{6}))-O-C(O)-, R^{41}N(R^{41})-C(O)-, R^{41}N(R^{41})-C(= N(R^{41})) o R^{41}C(O)-N(R^{41})-;

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

24. Compuestos de la fórmula Ic conforme a la reivindicación 23 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su utilización como medicamentos.

\newpage

25. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de la fórmula Ic conforme a la reivindicación 23 y/o sus sales fisiológicamente tolerables junto a sustancias de soporte y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.

26. Compuestos de la fórmula Id,

37

en donde

W representa R^{1}-A-C(R^{13}) o R^{1}-A-CH = C;

Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno;

Z representa N(R^{0}), oxígeno, azufre o un grupo metileno;

D representa C(R^{2})(R^{3}), N(R^{3}) o CH = C(R^{3});

R significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},), cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, hetero-arilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical hetero-arilo, pudiendo estar sustituidos los radicales alquilo, una o varias veces, con flúor;

R^{0} representa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), bicicloalqui-lo(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), tricicloalquilo(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, CHO, alquil(C_{1}-C_{8})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, aril(C_{6}-C_{14})-CO eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n},
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-S(O)_{n}, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{n} eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo-S(O)_{n} eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, representando n 1 ó 2;

R^{1} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{10},) el cual puede estar sustituido una o varias veces con flúor, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), R^{21}-(arilo(C_{6}-C_{14})) eventualmente sustituido, R^{21}-(aril(C_{6}-_{14}))-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, el radical Het-, Het-alquilo(C_{1}-C_{8}) o uno de los radicales R^{21}O-, R^{22}O-NH-,
R^{21}O-N(R^{23})-, R^{24}NH-, R^{25}N(R^{25})-, HO-(alquil(C_{1}-C_{8}))-N(R^{26})-, R^{27}C(O) -NH-, R^{21}C(O)-N(R^{23})-, R^{21}C(O)-, R^{21}O-C(O)-, R^{28}N(R^{21})-C(O)-, R^{21}O-N =, O = y S =;

R^{4} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{28}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aminoalquil(C_{2}-C_{18})-aminocarbo-nilo, aminoalquil(C_{1}-C_{3})-fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{1}-C_{3})fenil-alquil(C_{1}-C_{3})-aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilamino-alquil(C_{2}-C_{18})-
aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, amino, mercapto, alcoxi(C_{1}-C_{18}), alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, HOS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), R^{9}NHS(O)_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), (R^{8}O)_{2}P(O)-alquilo(C_{1}-C_{3}), tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), halógeno, nitro, trifluorometilo, y con el radical R^{5};

R^{7} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{18})-carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{18})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-carbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-carbonilo o aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{18})-oxicarbonilo, en donde eventualmente los grupos alquilo pueden estar sustituidos con un grupo amino, y/o en donde los radicales arilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una vez, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino y trifluorometilo, un radical aminoácido natural o no natural, un radical iminoácido, un radical aza-aminoácido eventualmente N-(C_{1}-C_{8})-alquilado o N-(aril-(C_{6}-C_{14}))-(C_{1}-C_{8})alquilado o un radical dipéptido, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, y/o en el cual el enlace peptídico puede estar reducido a -NH-CH_{2}-;

R^{8} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), arilo(C_{6}-C_{14})eventualmente sustituido o aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo;

R^{11} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), R^{12}CO, R^{12a}aCS, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{2} eventualmente sustituido, alquil(C_{1}-C_{18})-S(O)_{2}, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, R^{9}NHS(O)_{2} o el radical R^{15};

R^{12} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{18}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, alcoxi(C_{1}-C_{18}), aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8}), el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, aril(C_{6}-C_{14})-oxi eventualmente sustituido, el radical R^{15}, el radical R^{15}-O-, amino, mono-o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, (alquenil(C_{2}-C_{8}))-amino, (alquinil(C_{2}-C_{8}))-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})- alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{12a} significa amino, mono- o di-(alquil(C_{1}-C_{18}))-amino, alquenil(C_{2}-C_{8})-amino, alquinil(C_{2}-C_{8})-amino, ciclo-alquil(C_{3}-C_{12})-amino, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-amino, el radical R^{15}-NH-, aril(C_{6}-C_{14})-NH eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-NH, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroaril-NH eventualmente sustituido o heteroaril- alquil(C_{1}-C_{8})-NH eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

e, g y h, independientemente entre sí, representan 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

no pudiendo representar el grupo R^{1}-A-fenilo, pirrolilo, imidazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales con alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), trifluoro-metilo, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), formilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, tetrazolilo, fenil-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquilo(C_{1}-C_{4})-CO, y el grupo R^{1}-A- no puede representar el radical R^{x}-alquilo(C_{1}-C_{2}), en donde R^{x} representa fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo o piridilo, pudiendo estar también estos radicales benzo-condensados y pudiendo estar sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}), metilendioxi, etilendioxi, ciano, formilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, tetrazolilo, fenilalquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-CO.

27. Compuestos de la fórmula Id conforme a la reivindicación 26 en la cual, al mismo tiempo

W representa R^{1}-A-C(R^{13});

Y representa un grupo carbonilo;

Z representa N(R^{0});

A significa un radical bivalente de la serie ciclo-alquileno(C_{3}-C_{7}), fenileno, fenilen-alquilo(C_{1}-C_{6}), al-quilen(C_{1}-C_{6})-fenilo o un radical bivalente de un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, el cual puede contener 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y el cual puede estar sustituido una o dos veces con alquilo(C_{1}-C_{6}) o con oxígeno o azufre unido por enlace doble;

B significa un radical bivalente metileno o etileno, el cual puede estar sustituido con un radical de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y hetero-aril(C_{1}-C_{6})-alquilo eventualmente sustituido en el radical heteroarilo;

D representa C(R^{2})(R^{3});

E significa tetrazolilo o R^{10}CO;

R significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

R^{0} representa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8},) cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), bicicloal-quilo(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), tricicloalquilo(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, CHO, alquil(C_{1}-C_{8})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-CO, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil-(C_{1}-C_{8})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-CO, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO, aril(C_{6}-C_{14})-CO eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo,

\hbox{alquil(C _{1} -C _{8} )-S(O) _{n} ,}

cicloalquil(C_{3}-C_{12})-S(O)_{n}, cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, bicicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-S(O)_{n}, tricicloalquil(C_{6}-C_{12})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}, aril(C_{6}-C_{14})-S(O)_{n} eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo-S(O)_{n} eventualmente sustituido o heteroaril-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, representando n 1 ó 2;

R^{2} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{8});

R^{3} significa hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, ciclo-alquilo(C_{3}-C_{8}), alquenilo(C_{2}-C_{8}), alquinilo(C_{2}-C_{8}), alquenil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, alquinil(C_{2}-C_{8})-carbonilo, piridilo, R^{11}NH, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};

R^{4} significa alquilo(C_{1}-C_{10}), el cual puede estar eventualmente sustituido, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{18}))-aminocarbonilo, aril(C_{6}-C_{14})-alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo, el cual también puede estar sustituido en el radical arilo, alcoxi(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, tetrazolil-alquilo(C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, y con R^{5}.

R^{5} significa arilo(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el radical arilo, un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico con 5 a 12 miembros, el cual puede ser aromático, estar parcial o totalmente hidrogenado y el cual puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o distintos de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, o un radical R^{6}CO-, pudiendo estar sustituido el radical arilo e, independientemente de éste, el radical heterocíclico, una o varias veces, con radicales iguales o distintos de la serie alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), halógeno, nitro, amino o trifluorometilo;

R^{13} significa hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4});

R^{15} representa R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}) o R^{16};

c y d representan 1, y f representa 0;

e y h, independientemente entre sí, representan 0 ó 1, y g representa 0;

28. Compuestos de la fórmula Id conforme a la reivindicación 26 y/o 27, en donde el radical con el que se sustituye el grupo B es un radical alquilo(C_{1}-C_{8}), en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

29. Compuestos de la fórmula Id conforme a una o varias de las reivindicaciones 26 a 28, en donde el radical R^{1} representa R^{28}N(R^{21})-C(O)-, en todas sus formas estereo-isómeras y mezclas de ellas en todas las proporciones, así como sus sales fisiológicamente tolerables.

30. Compuestos de la fórmula Id conforme a una o varias de las reivindicaciones 26 a 29 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su utilización como medicamentos.

31. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o varios compuestos de la fórmula Ib conforme a una o varias de las reivindicaciones 26 a 29 y/o sus sales fisiológicamente tolerables junto a sustancias de soporte y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.