NO317242B1

NO317242B1 - Heterocykluser som inhibitorer av leukosyttadhesjon og VLA-4-antagonister

Info

Publication number: NO317242B1
Application number: NO19975245A
Authority: NO
Inventors: Dirk Seiffge; Volkmar Wehner; Christoph Huels; Hans-Ulrich Stilz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 2004-09-27
Also published as: IL122186A0; PT842944E; JPH10147574A; TW580501B; SK152597A3; TR199701356A3; DE19647382A1; JP4510160B2; DK0842944T3; CZ360097A3; EP0842944A2; EP0842944B1; BR9705726A; NO975245L; CN1133647C; SI0842944T1; US5998447A; ZA9710245B; DE59710411D1; PL188042B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I

som inhibitorer av adhesjon og migrering av leukosytter og/eller antagonister som hører til intcgringruppcn av adhesjonsreseptorer VLA-4. Oppfinnelsen angår anvendelsen av forbindelser med formel I og av farmasøytiske tilberedninger som inneholder slike tilberedninger for behandling og profylakse av sykdommer som blir forårsaket av en uønsket grad av leukosyttadhesjon og/eller leukosyttmigrasjon eller som er forbundet med denne eller som spiller en rolle ved celle-celle- eller celle-matriks-interaksjoner som angår vekselvirkningen av VLA-4-reseptorer med deres ligander, eksempelvis av betennelsesprosesser, reumatoid artritis eller av allergiske sykdommer såvel som anvendelsen av forbindelser med formel I for fremstilling av legemidler for anvendelse ved slike sykdommer. Videre angår den nye forbindelser med formel I.

Integrin er en gruppe adhesjonsreseptorer som spiller en vesentlig rolle ved celle-celle-bindende og celle-ekstracellulære matriksbindende prosesser. De har en ocfi-heterodimer struktur og viser en stor cellulær utbredelse og en høy grad av evolusjonær konservering. Til integrinene hører eksempelvis fibrinogenreseptoren på trombocyter som først og fremst vekselvirker med RGD-sekvensen til fibrinogen eller vitronektinreseptorer på osteoklaster som først og fremst vekselvirker med RGD-sekvensen til vitronektin eller osteopontin. Man inndeler integrinene i to hovedgrupper fi2-underfamilien med representantene LFA-1, Mac-1 og pl50/95, som spesielt er ansvarlig for celle-celle-interaksjon i immunsystemet og underfamiliene fil og 63 hvis representanter hovedsakelig formidler celleheftingen av komponenter i den ekstracellulære matriks (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integriner av fil-underfamilien, også kalt VLA-proteiner (very late (activation) antigen), omfatter minst seks reseptorer som vekselvirker spesifikt med fibronektin, kollagen og/eller laminin som ligand. Innen VLA-familien er integrinet VLA-4 (a46l) atypisk til at den hovedsakelig er begrenset til lymfoide og myeloide celler og i disse er ansvarlige for celle-celle-interaksjonen med et flertall andre celler. VLA-4 formidler f.eks. interaksjonen av T- og B-lymfosytter med heparin II-bindingsfragmenter fra humant plasmafibronektin (FN). Bindingen av VLA-4 med heparin II-bindingsfragmenter i plasmafibronektinet vedrører først og fremst en interaksjon med en LDVP-sekvens. Til forskjell fra fibrinogen- og vitronektin-reseptorene er VLA-4 intet typisk RGD-bindende integrin (Kilger og Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73,347).

De i blodet sirkulerende leukosyttene viser normalt kun en lav affinitet til de vaskulære endoteliale cellene som kler blodkarene. Zytokiner som blir avgitt fra det betente vevet gir aktivering av endotelcellene og derved ekspresjon av et flertall celleoverflate-antigener. Disse omfatter f.eks. adhesjonsmolekylet ELAM-l (endothelial cell adhesion molecule-1; også kallt E-selektin), som blant annet binder neutrofile, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), som vekselvirker med LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) på leukosytter, og VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), som binder til enkelte leukosytter, blant annet lymfosytter (Osbom et al., Cell 1989,59, 1203). VCAM-1 er, som ICAM-1, et medlem av immunglobulin-gen-overfamilien. VCAM-1 (først kallt INC AM-110) ble identifisert som et adhesjonsmolekyl som ble indusert på endoteliale celler av betennelsescytokiner som TNF og IL-1 og lipopoly-sakkarid (LPS). Elices et al. (Cell 1990,60,577), viste at VLA-4 og VCAM-1 danner et reseptor-ligandpar som formidler festingen av lymfosytter til aktivert endotel. Bindingen av VCAM-1 til VLA-4 skjer derved ikke via en interaksjon av VLA-4 med en RGD-sekvens, en slik er ikke inneholdt i VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995,5, 615). VLA-4 opptrer imidlertid også på andre leukosytter og over VCAM-l/VLA-4 adhesjonsmekanismen blir også festing av andre leukosytter som lymfosytter formidlet. VLA-4 representerer således et enkelt eksempel på en 61-integirnreseptor som over liganden VCAM-1 hhv. fibronektin såvel ved celle-celle-interaksjon som også ved celle-ekstracellulær matriksinteraksjon spiller en vesentlig rolle.

De zytokininduserte adhesjonsmolekylene spiller en viktig rolle ved rekrutteringen av leukosytter i ekstravaskulært vevsområde. Leukosytter blir rekruttert i betente vevsområder ved celleadhesjonsmolekyler som blir uttrykt på overflaten til endoteliale celler og tjener som ligander for leukosytt-celleoverflate-proteiner eller -protein-komplekser (reseptorer) (begrepet ligand og reseptor kan også bli anvendt visa versa. Leukosytter fra blodet må først hefte seg til endoteliale celler før de kan vandre ut i synovium. Da VCAM-1 binder seg til celler som bærer integrin VLA-4 (a4fil), som eosinofiler, T- og B-lymfosytter, monosytter eller også neutrofile, kommer den og VCAM-l/VLA-4-mekanismen til funksjon for å rekruttere denne typen celler fra blodstørmmen i infeksjonsområdet og det betente området (Elices et al., Cell 1990,60, 577; Osborn, Cell 1990,62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175). VCAM-l/VLA-4-adhesjonsmekanismen blir bragt i forbindelse med en rekke fysiologiske og patologiske prosesser. VCAM-1 blir foruten av zytokinindusert endotel blant annet uttrykt også i de følgende celler: myoblaster, lymfoide dendritiske celler og vevs-makrofager, reumatoid synovium, zytokinstimulerte neuralceller, parietale epitelceller i Bowmans kapsel, det renale tubularepitel, betent vev i hjerte- og nyre-transplantat-frastøtninger og intestinalvev ved implantat versus vertssykdom. VCAM-1 finner man også uttrykt i slike vevsområder av det arterielle epitel som tilsvarer de tidlige arterio-sklerotiske plaque til en kaninmodell. Ytterligere blir VCAM-1 uttrykt i follikulære dendritiske celler i humane lymfeknuter og blir funnet på stromaceller i benmarg, f.eks. i mus. Det siste resultat henviser til en funksjon av VCAM-1 inn i B-celleutvikling. VLA-4 blir foruten i celler av hematopoetiske opphav, også eksempelvis funnet i melanomacellelinjer og VCAM-1 /VLA-4 adhesjonsmekanismen blir bragt i forbindelse med metastasiseringen av slike tumorer (Rice et al., Science 1989,246,1303).

Den hovedsakelige form hvor VCAM-1 forekommer in vivo på endoteliale celler og som er den dominerende form in vivo, blir betegnet VCAM-7D og bærer syv immunoglobulindomener. Domenene 4,5 og 6 ligner i sine aminosyresekvenser domenene 1,2 og 3. Det fjerde domenet var borte ved alternativ spleising i en ytterligere form bestående av seks domener, her betegnet VCAM-6D. Også VCAM-6D kan binde VLA-4-uttrykkende celler.

Videre angivelse av VLA-4, VCAM-1, integriner og adhesjonsproteiner kan finnes eksempelvis i artiklene til Kilger og Holzmann, J. Mol. Meth. 1.995,73,347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, S. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16,379.

På grunn av rollen til VCAM-l/VLA-4-mekanismen ved celleadhesjonsprosessen som er av betydning eksempelvis ved infeksjoner, betennelser eller ateroskleroser, blir det forsøkt ved inngrep i denne adhesjonsprosessen å bekjempe sykdommer, spesielt eksempelvis betennelser (Osborn, et al., Cell 1989,59, 1203). En fremgangsmåte for dette er anvendelsen av monoklonale antistoffer som er rettet mot VLA-4. Denne typen monoklonale antistoffer (mAK), som blokkerer interaksjonen mellom VCAM-1 og VLA-4 som VLA-4 antagonister, er kjent. Således inhiberer eksempelvis anti-VLA-4 mAK HP2/1 og HP 1/3 festingen VLA-4 uttrykkende Ramos-celler (B-cellelignende celler) til humane navlesnorendotelceller og VCAM-l-transfiserte COS-celler. Likeledes hemmer anti-VCAM-1 mAK 4B9 adhesjonen av Ramos-celler, Jurkat-celler (T-cellelignende celler) og HL60-celler (granulosyttlignende celler) til COS-celler transfisert med genetiske konstrukter som forårsaker at VCAM-6D og VCAM-7D blir uttrykt. In vitro-data med antilegemer som er rettet mot a4-underenheten av VLA-4, viser at festingen av lymfosytter til synoviale endotelceller blir blokkert, en adhesjon som spiller en rolle ved reumatoid artritis (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147,4207).

In vivo-forsøk har vist at en eksperimentell autoimmun enzefalomyelitis kan bli hemmet via anti-a4-mAK. Vandringen av leukosytter i en betennelse blir også blokkert ved et monoklonalt antistoff mot a4-kjeden i VLA-4. Påvirkningen av den VLA-4-avhengige adhesjonsmekanismen blir undersøkt også i en astmamodell for å undersøke rollen til VLA-4 ved rekruttering av leukosytter i betent lungevev (USSN 07/821,768; EP-A-626 861). Administrasjon av anti-VLA-4-antilegemer hemmer senfasereaksjoner og åndedrettsoverreaksjoner hos allergiske sauer.

Den VLA-4-avhengige celleadhesjonsmekanismen ble også undersøkt i en primatmodell for inflammatorisk tarmsykdom (IBD). I denne modellen som tilsvarer ulcerativ kolitis hos mennesker, ga administrasjon av anti-VLA-4-antilegemer en signifikant reduksjon av den akutte betennelsen.

Dessuten kan det bli vist at den VLA-4-avhengige celleadhesjonen spiller en rolle ved de følgende kliniske tilstandene inkludert de følgende kroniske betennelsesprosessene: reumatoid artritis (Cronstein og Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994,93,405), Diabetes mellitus (Yang et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1993, 90,10494), systemisk Lupus erytematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993,92,3008), allergi av den forsinkede typen (type IV-allergi) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), multippel sklerose (Ydenock et al., Nature 1992,356, 63), malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992,176,1183), arteriosklerose (Obrien et al., J. CHn. Invest. 1993,92,945), transplantasjoner (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), forskjellig malignitet, f.eks. melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992,140,763), lymfom (Freedman et al., Blood 1992, 79,206) og andre (Albeldaet al., J. Cell. Biol. 1991,114,1059).

En VLA-4-blokkering ved egnede antagonister gir deretter effektive terapeutiske muligheter til å behandle f.eks. forskjellige betennelsestilstander inkludert astma og

IBD. Den spesielle relevans til VL-4-antagonister for behandling av reumatoid artritis gir seg, som allerede sagt, fra det faktum at leukosytter fra blodet først må hefte seg til endoteliale celler, før den kan vandre ut i synovium og at denne har adhesjonen til VLA-4-reseptoren spiller en rolle. Ovenfor er det allerede gått inn på at VCAM-1 blir indusert ved betennelsens virkning på endoteliale celler (Osbom, Cell 1990,62,3; Stoolman, Cell. 1989,56,907), og dessuten på rekrutteringen av forskjellige leukosytter i infeksjonsområdet og betennelsesområdet. T-celler vedheftes her til aktivert endotel hovedsakelig over LFA-l/lCAM-1- og VLA-4/VCAM-1 -adhesjonsmekanismen (Springer, Cell 1994,76,301). På de fleste synoviale T-cellene er bindingskapasiteten til VLA-4 og VCAM-1 forhøyet ved reumatoid artritis (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89,1445). Videre, er det observert en forsterket adhesjon av synoviale T-celler til fibronekten (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992,149,1424). VLA-4 er også høyregulert såvel innen rammen for dets ekspresjon som også vedrørende dets funksjon på T-lymfosytter ved den reumatoide synovialmembranen. Blokkeringen av bindingen av VLA-4 til sine fysiologiske ligander VCAM-1 og fibronektin muliggjør en effektiv forhindring og lindring av artikulære betennelsesprosesser. Dette blir også bekreftet ved eksperimenter med antistoffet HP2/1 på Lewis-rotter med adjuvansartritis hvor det ble observert en effektiv sykdomsprevensjon (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995,16,427). VLA-4 er også et viktig terapeutisk målmolekyl.

De ovenfor nevnte VLA-4-antistoffene og anvendelsen av antistoff som VLA-4-antagonister er beskrevet i patentsøknadene WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 og WO-A-95/19790.1 patentsøknadene WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 og WO-A-96/20216 blir det beskrevet peptiske forbindelser som VLA-4-antagonister. Anvendelsen av antistoffer og peptidiske forbindelser som legemidler er imidlertid beheftet med ulemper, f.eks. manglende oral tilgjengelighet, lett nedbrytbarhet eller immunogen virkning ved lang tids anvendelse og det er således et behov for VLA-4-antagonister med en gunstig egen-skapsprofil for anvendelse i terapien og profylakse.

IWO-A-94/21607 og WO-A-95/14088 blir det beskrevet substituerte 5-ring-heterosykluser, i EP-A-449 079, EP-A-530 505 (US-A-5 389 614), WO-A-93/18057, EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) og EP-A-584 694 (US-A-5 554 594) er det beskrevet hydantoinderivater som har trombosyttagreggerings-hemmende virkning. Henvisning til en VLA-4-antagonistvirkning til disse forbindelsene finnes imidlertid ikke. Det er overraskende nå funnet at disse forbindelsene også hemmer leukosyttadhesjon og er VLA-4 antagonister.

Foreliggende oppfinnelse angår således anvendelse av forbindelser med formel I,

hvor

W står for R^A-CfR<13>) eller R'-A-CH=;

Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe;

Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe;

A står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C^-alkylen, (C3-C7)-cykloalkylen,

fenylen, fenylen, fenylen-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-Cfi)-alkylen-fenyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-Iedds mettet eller umettet ring som inneholder et eller to nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ganger

med (Ci-CeJ-alkyl eller dobbelt bundet oksygen eller svovel;

B står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C2-Q)-alkenylen, fenylen,

fenylen-(Ci-C3)-alkylen, (Ci-C3)-alkylen-fenyl, hvor den toverdige (Ci-Cg)-alkylenresten er ikke-substituert eller substituert med en rest fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-Ci0)-cykloalkyl, (C3-Ci0)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i

heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl;

D står for C(R2)(R3), N(R3) eller CH=C(R<3>);

E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(0)2, R<9>NHS(0)2 eller R10CO,

R står for hydrogen, (Ci-CB)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, eventuelt substituert heteroaryl eller i arylresten eventuelt substituert heteroaryI-(Cl-C8)-alkyl, hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R° står for hydrogen, (d-C8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl, (C6-C,2)-bicykloalkyl, (C6-C,2)-bicykloalkyl-(CrC8)-alkyl, (C6-C,2)-tricykloalkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (Cc-Ch)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl, CHO, (C-Cg)-alkyl-CO, (C3-Ci2)-cykloalkyl-CO, (C3-C12)-cykloaIkyl-(C,-Cg)-alkyl-CO,(C6-C,2^bicykloalkyl-CO,(Q-Ci2)-bicykloalkyl-(C,-C8)-alkyl-CO,(C6-Ci2)-tricykloalkyl-CO,(C6-Ci2)-tircykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl-CO, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-CO, i arylresten eventuelt substituert (Cc-Ch)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl-CO, eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-CO, (C]-C8)-alkyl-S(0)n, (C3-Ci2)-cykloalkyl-SfO),,, (C3-Cl2)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl-S(0)n, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-S(0)n, (C6-C,2)-bicykloalkyl-(Ci -C8)-alkyl-S(0)„, (C6-C,2)-tricykloalkyl-S(0)„, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert (C<}-C]4)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkyl-S(0)„, eventuelt substituert heteroaryl-S(0)n eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-S(0)n, hvor n står

for 1 eller 2;

R<1> står for hydrogen, (Ci-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert R<21->((C6-<C>i4)-aryl))-(Ci-C8)-alkyl, resten Het-, Het-(CrC8)-alkyl eller en av restene R<21>0-, R^O-NH-, R<2l>O-N(R23)-, R<24>NH-, R<25>N(R<25>)-, - HO-((C,-C8)-alkyl)-N(R<26>)-, R27C(0)-NH-, R<21>C(0)-N(R<23>)-, R<2>,C(0)-, R<21->0-C(O)-, R<28>N(R<21>)-C(0)-, R<21>0-N=, 0= og S=;

R<2> står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten

eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R<3> står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<U>NH, R<4>CO, COOR4, CON(CH3)R<14>, CONHR<14>, CSNHR<14>, COOR<15>,

CON(CH3)R<15> eller CONHR15;

R<4> står for hydrogen eller (C i -C28)-alkyl, som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-Ci 8)-alkylaminokarbonyl, amino-(Ci -C3)-alkyl-fenyl-(Ci -C3)-alkylaminokarbonyl,(Ci-Ci8)-alkylkai^nylamino-(C2-Ci8)-alkyla^^

(C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cis)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, amino, merkapto, (Ci-CisJ-alkoksy, (Ci-C]8)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(0)2-(Ci-C3)-alkyl, R^SfO^-

(C]-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(Ci-C3)-alkyl, tetrazolyl-(Ci-C3)-alkyl, halogen, nitro,

trifluormetyl og resten R<5>;

R<5> står for eventuelt substituert (Ce-CuJ-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cig)-alkyl, (Ci-Ci8)-alkoksy,

halogen, nitro, amino eller trifluormetyl;

R<6> står for R7R<8>N, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-C8)-alkylert eller N-((Ce-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptid-rest som også i arylresten kan være subtituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH--CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper også kan være beskyttet med i peptidkjemien vanlige

beskyttelsesgrupper;

R<7> står for hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyI, (Ci-Ci8)-alkylkarbonyl, (Ci-Ci8)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkylkarbonyl eller (C6-Cu)-aryl-(Ci-Ci8)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt er substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylrestene er en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C8)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-C8)-alkylert ellerN-((C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest som kan være substituert i arylresten og/eller

hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2;

R<8> står for hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, eventuelt substituert (Ce-CuJ-aryl eller (C6-Ci4)-aiyl-(Ci-C8)-alkyl, som i arylresten også kan være substituert;

R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (Ci-Ci8)-alkylaminokarbonyl, (C3-C8J-cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyI, (d-Ci8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R1<0> står for hydroksy, (Ci-Ci8)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-amino;

R<11> står for hydrogen, (C|-Ci8)-alkyl, R,<2>CO, R<12a>CS, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-S(0)2, (Ci-Ci8)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (Ce-CnJ-aryl-(Ci-C8)-alkyl eller R<9>NHS(0)2 eller resten R<15>;

R12 står for hydrogen, (C|-Ci8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, (Ci-Ci8)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(C]-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten; eventuelt substituert (Ce-CnJ-aryloksy, resten R<15>, resten R<15>-0-, amino, mono- eller di-((Ci-C]g)-allcyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkylamino- (Cj-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (Cj-Ch)-aryl-NH, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert

heteroaryl-(C| -Cg)-alkyl-NH;

R128 står for amino, mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-amino, (C2-C8)-alkenyl-amino,

(C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-(C 1 -C8)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-NH, (C6-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C1-Cg)-alkyl-NH;

R13 står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(d-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R<15> står for R<16->(Ci-C6)-alkyl eller for R<16>;

R<16> står for en 6- til 24-ledds bisyklisk eller trisyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et opp til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C4)-alkyl

og okso;

R<21> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Q2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor,

og restene R<21> ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige;

R<22> står for (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl,

resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert en eller

flere ganger med fluor;

R23 står for (Ci-C8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl,

(C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(CI-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert med fluor en eller flere ganger;

R24 står for (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl,

(C6-Ci4)-aryl-(Ci-C<g>)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten

kan være en eller flere ganger substituert med fluor;

R2<5> har betydningen til R<23>, hvor restene R<25> kan være like eller forskjellige;

R26 har betydningen til R<21> eller HO-((C|-C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en

eller flere ganger substituert med fluor;

R27 står for hydrogen, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan

være en eller flere ganger substituert med fluor;

R28 står for en av restene R21-, R210-, R26N(R<26>)-, R21C(0)-, R<2>,0-C(0)-, ((C,-Ci8)-alkyl-0-C(0)-{(CrC6)-alkyl)-0-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(0>, R2<1>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- ellerR<21>C(0)-N(R<21>)-;

Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke-aromatisk ring som inneholder 1,2,3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og

eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige

substituenter;

b, c, d og f kan uavhengig av hverandre stå for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig

være 0;

e, g og h står uavhengig av hverandre for 0, 1, 2, 3,4, 5 eller 6;

i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, for fremstilling av legemidler for hemming av adhesjon og/eller migrering av leukosytter eller for hemming av VLA-4-reseptoren, også for legemidler for behandling eller profylakse av sykdommer hvor leukosyttadhesjon og/eller leukomigrasjon opptrer i en uønsket grad, eller av sykdommer hvor VLA-4-avhengige adhesjonsprosesser spiller en rolle, f.eks. for betenneisessykdommer såvel som anvendelsen av forbindelsen med formel I ved behandling og profylakse av slike sykdommer.

Alkylrester kan være rettekjedede eller forgrenede. Dette gjelder også når de bærer substituenter eller opptrer som substituenter på andre rester, eksempelvis i alkoksy-, alkoksykarbonyl- eller aralkylrester. Tilsvarende gjelder for alkylenrester. Eksempler på egnede (Ci-C28)-alkylrester er: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, nonadecyl, eikosyl, dokosyl, trikosyl,pentakosyl, heksakosyl, heptakosyl, oktakosyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl, isoheksyl,3-metylpentyl, 2,3,5-trimetylheksyl, sek-butyl, tert-butyl, tert-pentyl. Forerukkede alkylrester er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl. Eksempler på alkylenrester er metylen, etylen, tri-, tetra-, penta- og heksametylen eller ved en alkylrest substituert metylen, f.eks. metylen som er substituert med en metylgruppe, en etylgruppe, en isopropylgruppe, en isobutylgruppe eller en tert-butylgruppe.

Også alkenyl- og alkenylenrester såvel som alkinylrester kan være rettkjedede eller forgrenede. Eksempler på alkenylrester er vinyl, 1-propenyl, allyl), butenyl, 3-metyl-2-butenyl, på alkenylenrester vinylen eller propenylen, på alkinylrester etinyl, 1-propinyl eller propargyl.

Cykloalkylrester er spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl og cyklododecyl, som imidlertid også eksempelvis kan være substituert med (Ci-Cif)-alkyl. Som eksempel på substituerte cykloalkylrester kan nevnes 4-metylcykloheksyl og 2,3-dimetylcyklopentyl. Analogt gjelder for cykloalkylenrester.

De for R<16> stående 6- til 24-ledds bicyklisk og tricykliske rester kan bli oppnådd ved fjerning av et hydrogenatom fra bicykluser hhv. tricykluser. Den tilgrunnliggende bicyklus og tricyklus kan inneholde kun karbonatomer som ringledd, det kan således dreie seg om bicykloalkan eller tricykloalkan, men de kan også inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, de kan således dreie seg om aza-, oksa- og tiabicyklo- og -tricykloalkan. Dersom de inneholder heteroatomer så inneholder de fortrinnsvis et eller to heteroatomer, spesielt nitrogen-eller oksygenatomer. Heteroatomene kan være innarbeidet i ønskede posisjoner i det bicykliske hhv. tricykliske skjelett, de kan befinne seg i broer eller for nitrogen også befinne seg på brohodet. Såvel bicyklo- og tricykloalkanene som også deres heteroanaloger, kan være fullstendig mettede eller kan inneholde en eller flere dobbelbindinger; fortrinnsvis inneholder de en eller to dobbelbindinger eller er spesielt fullstendig mettede. Såvel bicyklo- og tricykloalkenene som også deres heteroanaloger og såvel de mettede som også de umettede eksemplene, kan være ikke-substituerte eller i ønskede egnede posisjoner være substituert med en eller flere oksogrupper og/eller en eller flere like eller forskjellige (Ci-C4)-alkylgrupper, f.eks. metyl- eller isopropylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper. De frie bindingene til de bi- eller tricykliske restene kan befinne seg i en ønsket posisjon i molekylet, resten kan også være bundet over et brohodeatom eller et atom i en bro. Den frie bindingen kan også befinne seg i en ønskelig stereokjemisk posisjon, eksempelvis i en ekso- eller en endoposisjon.

Eksempler på grunnstruktur til bicykliske ringsystemer av hvilke en slik bicyklisk rest kan avledes, er norbornan (=bicyklo[2,2,l ]heptan), som bicyklo[2,2,2]oktan og bicyklo[3,2,l]oktan, eksempler på heteroatominneholdende systemer, umettede eller substituerte systemer er 7-azabicyklo[2,2,l]heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en og kamfer (=l,7,7-trirfletyl-2-oksobic<y>klo[2,2,l]heptan).

Eksempler på systemer som kan være avledet av en tricyklisk rest er Twistan (=tricyklo[4,4,0,0<3>'<8>]dekan), adamantan (= tricyklo[3,3,l,l<3>,<7>]dekan), noradamantan (=tricyklo[3,3,l,03'7]nonan), tricyklo[2,2,l,0<2,<i>]heptan, tricyklo[5,3,2,0<4,9>]dodekan, tri-cyldotSAO.O^jundekan og tricyklo[5,5,l,03,ll]tridekan.

Foretrukket avledes bicykliske eller tricykliske rester av broslåtte bicykluser hhv. tricykluser også av systemer hvor ringene kan ha to eller flere atomer til felles. Foretrukket er dessuten også bicykliske eller tricykliske rester med 6 til 18 ringledd, spesielt foretrukket slike med 7 til 12 ringledd.

I enkelte spesielt foretrukne bi- og tricykliske rester er 2-norbornylresten, såvel som alle med fri binding i eksoposisjonen som også alle med fri binding i endo-posisjon, 2-bicyklo[3,2,l joktylresten, 1-adamantylresten, 2-adamantylresten og noradamantylresten, f.eks. 3-noradamantylresten. Dessuten foretrukket er 1- og 2-adamantylresten.

(C6-Ci4)-arylgrupper eksempelvis fenyl, naftyl, bifenylyl, antryl eller fluorenyl, hvor 1-naftyl, 2-naftyl og spesielt fenyl er foretrukket. Arylrester, spesielt fenylrester, kan være en- eller flere ganger, fortrinnsvis en, to eller tre ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoksy, spesielt (Ci-C4)-alkoksy, halogen, nitro, amino, trifluormetyl, hydroksy, metylendioksy, etylendioksy, cyano, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyI, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, (R<8>0)2P(0), (R<8>0)2P(0)-0-, tetrazolyl. Tilsvarende gjelder eksempelvis for rester som aralkyl eller arylkarbonyl. Aralkylrester er spesielt benzyl såvel som 1- og 2-naftylmetyl, 2-, 3- og 4-bifenylylmetyl og 9-fluorenyhnetyl, som også kan være substituert. Substituerte aralkylrester er eksempelvis substituert med en eller flere (Ci-Cg)-alkylrester, spesielt (C|-C4)-alkylrester, i aryldelen substituert benzyl og naftylmetyl, f.eks. 2-, 3- og 4-metylbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 4-tert-butylbenzyl, 4-oktylbenzyl, 3,5-dimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- og 8-metyl-l-naftylmetyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- og 8-metyl-2-naftylmetyl, med en eller flere (Ci-Cg)-alkoksyrester, spesielt (Ci-C4)-alkoksyrester, i aryldelen substituert benzyl og

naftylmetyl, f.eks. 4-metoksybenzyl, 4-neopentyloksybenzyI, 3,5-dimetoksybenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl, 2,3,4-trimetoksybenzyl, videre 2-, 3- og 4-nitrobenzyl, halobenzyl, f.eks. 2-, 3- og 4-klor- og 2-, 3-, og 4-fluorbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, pentafluorbenzyl, trifluormetylbenzyl, f.eks. 3- og 4-trifluormetylbenzyl eller 3,5-bis(trifluormetyl)benzyl. Substituerte aralkylrester kan også ha forskjellige substituenter. Eksempler på pyridyl er 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl.

I monosubstituerte fenylrester kan substituenten befinne seg i 2-, 3- eller 4-posisjonen, hvor 3- og 4-posisjonen er foretrukket. Dersom fenyl er to ganger substituert, kan substituentene være i 1,2-, 1,3- eller 1,4-posisjon i forhold til hverandre. To ganger substituert fenyl kan også være substituert i 2,3-posisjon, 2,4-posisjon, 2,5-posisjon, 2,6-posisjon, 3,4-posisjon eller 3,5-posisjon i forhold til bindingsstedet. Foretrukket er i to ganger substituerte fenylrester at begge substituentene er i 3-posisjon og 4-posisjon i forhold til bindingsstedet. Tilsvarende gjelder for fenylrester som f.eks. kan foreligge som 1,4-fenylen eller som 1,3-fenylen.

Fenylen-(Ci-C6)-alkyl er spesielt fenylenmetyl -(C6H4-CH2-) og fenylenetyl, (Cj-Ce)-alkylen-fenyl, spesielt metylenfenyl (-CH2-C6H4-). Fenylen-(C2-C6)-alkenyl er spesielt fenylenetenyl og fenylenpropenyl.

Heteroaryl står for en mono- eller polycyklisk aromatisk rest med 5 til 14 ringledd som inneholder 1 til 5 heteroatomer som ringledd. Eksempler på heteroatomer er N, O og S. Dersom det er inneholdt flere heteroatomer, kan disse være like eller forskjellige. Heteroarylrester kan eventuelt være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en, to eller tre ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoksy, spesielt (Ci-C4)-alkoksy, halogen, nitro, amino, trifluormetyl, hydroksy, metylendioksy, cyano, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, (R<8>0)2P(0), (R<8>0)2P(0)-O-, tetrazolyl. Foretrukket står heteroaryl for en mono- eller bicyklisk aromatisk rest, som inneholder 1,2, 3 eller 4, spesielt 1 til 3, like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S, og som er substituert 1,2, 3 eller 4, spesielt 1 til 3 ganger med like eller forskjellige substituenter fra rekken (C]-C6)-alkyl, (Ci-CeJ-alkoksy, fluor, klor, nitro, amino, trifluormetyl, hydroksy, (Ct-C4)-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy og benzyl. Spesielt foretrukket står heteroaryl for en mono- eller bicyklisk aromatisk rest med 5 til 10 ringledd, spesielt for en tilsvarende 5- til 6-ledds monocyklisk aromatisk rest som inneholder 1 til 3 heteroatomer fra rekken N, O og S, og som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter fra rekken (C[-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksy, fenyl, fenoksy, benzyloksy og benzyl.

Het omfatter for det første aromatiske heterocykluser og dermed også gruppene som står for heteroaryl, såfremt disse hva angår antallet ringledd og heteroatomer, faller under definisjonen av Het. Het omfatter videre også ikke-aromatiske heterocykler som er fullstendig mettet eller som inneholder en eller flere dobbelbindinger i ringsystemet. Het kan være substituert på nitrogenatomet og/eller karbonatomet med en eller flere like eller forskjellige substituenter, eksempelvis med (Ct-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt subsitutert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(Ci-CsJ-alkyl, (C]-C8)-alkoksy, spesielt (Ci-C4)-alkoksy, eventuelt substituert fenoksy, benzyloksy, halogen, nitro, amino- (C|-C8)-alkylamino, di-((Ci-Cs)-alkyl)-amino, trifluormetyl, hydroksy, metylendioksy, etylendioksy, cyano, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl og generelt ved estergrupper, acylgrupper, (R<8>0)2P(0), (R<8>0)2P(0)-0-, okso, tiokso, hvor alkylrester kan være substituert en eller flere ganger med fluor.

Heterocykluser som står for mono- eller bicykliske 5- til 12-ledds heterocykliske ringer, kan være aromatiske eller delvis eller fullstendig mettede og kan spesielt være substituert på et nitrogenatom med (Ci-C7)-alkyl, f.eks. metyl eller etyl, fenyl eller fenyl-(Ci-C4)-aIkyl, f.eks. benzyl, og/eller på et eller flere karbonatomer med (C1-C4)-alkyl, halogen, hydroksy, (Ci-C4)-alkoksy, f.eks. metoksy, fenyl-(Ci-C4)-alkoksy, f.eks. benzyloksy eller okso.

Eksempler på heterocykler som kan ligge til grunn for gruppen heteroaryl, Het eller de mono- eller bicykliske 5- til 12-ledds heterocykliske ringer, er pyrrol, furan, tiofen, imidazol, pyrazol, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoksalin, chinazolin, cinnnolin, B-karbolin eller benzannelierte, cyklopenta-, cykloheksa- eller cyklohepta-annelierte derivater av disse heterocyklusene. Nitrogenheterocykluser kan også foreligge som N-oksyder.

Rester, som kan stå for heteroaryl, Het eller resten av en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring, eksempelvis 2- eller 3-pyrrol, fenylpyrrolyl, f.eks. 4- eller 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 2-tienyl, 4-imidazolyl, metylimidazolyl, f.eks. 1-metyl-1-, -4-eller-5-imidazolyl, l,3-tiazolyl-2-yl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl-N-oksyd, 2-pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-, 3- eller 5-indolyl, substituert 2-indolyl, f.eks. 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy, 5-klor- eller 4,5-dimetyl-2-indolyl, l-benzyl-2- eller -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indoryl, cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- eller 4-chinolyl, 1-, 3- eller 4-isochinolyl, l-okso-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-chinoksalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotienyl, 2-benzoksazolyl eller benzotiazolyl eller, som rest av delhydrerte eller fullstendig hydrerte heterocykliske ringer, eksempelvis også dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, f.eks. 2- eller 3-(N-metylpyrrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrotienyl, benzodioksolanyl.

Ytterligere eksempler på rester som spesielt foretrukket kan stå for Het- og for substituenten R<1>, er

hvor V står for NR<35>,0 eller S;

Y" står for NH, O eller S;

R 31 , R 32 , R 33 og R 34 står uavhengig av hverandre for hydrogen, (C,-C8)-alkyI, spesielt (C,-C4)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C|-C8)-alkyl, heteroaryl, heteroaryl^Q-CgJ-alkyl, (CrC8)-alkoksy, spesielt (CrC4)-alkoksy, halogen, nitro, amino, (Q-C^-alkylamino, di((C|-C8)-alkyl)amino, trifluormetyl, hydroksy, metylendioksy, cyano, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (Cj-C4)-alkoksy karbonyl, eventuelt substituert fenoksy, benzyloksy, (R<s>O)2P(0), (R<8>0)2P(0)-0-, okso, tiokso, hvor alkylrester kan være substituert en eller flere ganger med fluor;

R<35> står for hydrogen, (Cl-Ci0)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C l4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(CrCg)-alkyl, hydroksy, (C|-Cg)-alkoksy, amino, aminokarbonyl, formyl, R<36>C(0), R<36>0-C(0) eller ((C,-C18)-alkyl-0-C(0)-((CrC6)-aIkyl)-0-C(0)-; R<36> står for (CrCi0)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C[-C8)-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-(C,-C8)-alkyl;

q står for 0 eller 1.

Halogen står for fluor, klor, brom eller jod, spesielt for fluor eller klor.

Naturlige eller unaturlige aminosyrer kan, dersom de er chirale, foreligge i D- eller L-forai. Foretrukket er a-aminosyrer. Eksempelvis kan nevnes (se Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 og 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974): Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, BAib, Ala, BAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, harg, hCys, hgln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys,hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp. htyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lnt, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, A Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe.Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cykloheksylglycin (Chg), cykloheksylalanin (Cha), 2-tienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminoeddiksyre, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminoeddiksyre, 2-(p-klorfenyl)-aminoeddiksyre.

På aminosyresiden blir det forstått sidekjeder av naturlige og unaturlige aminosyrer. Azaaminosyrer er naturlige eller unaturlige aminosyrer hvor den sentrale byggesten

Som rester av en iminosyre kan spesielt de følgende rester av heterocykluser fra den følgende gruppe nevnes: pyrrolidin-2-karboksylsyre; piperidin-2-karboksylsyre; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre; dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre; oktahydro-indol-2-karboksylsyre; dekahydrokinolin-2-karboksylsyre; oktahydrocyklopenta[b]-pyrrolyl-2-karboksylsyre; 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo-[2,2,1 ]heptan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo[3,1,0]heksan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro-[4,4]nonan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboksylsyre; spiro-(bicyklo[2,2,1 ]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboksylsyre; spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboksylsyre; 2-azatricyklo[4,3,0,l 6 ' 9]dekan-3-karboksylsyre; dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboksylsyre; oktahydrocyklopenta[c]pyrrolyl-2-karboksylsyre; oktahydroisoindol-1 -karboksylsyre; 2,3,3a,4,6a-heksahydrocykIopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; 2,3,3a,4}5,7a-heksahydro-indol-2-karboksylsyre; tetrahydroisotiazol-4-karboksylsyre; isoksazolidin-3-karboksylsyre; pyrazolidin-3-karboksylsyre; hydroksypynolidin-2-karboksylsyre, som alle eventuelt kan være substituert (se de følgende formeler):

Heterocyklusene som ligger til grunn for de nevnte restene er eksempelvis kjent fra US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 3,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 og EP-A 344,682.

Dipeptider kan som byggestener inneholde naturlige eller unaturlige aminosyrer, iminosyrer såvel som azaaminosyrer. Videre kan de naturlige eller unaturlige aminosyrene, iminosyrene, azaaminosyrene og dipeptidene også foreligge som estere hhv. amider, som eksempelvis metylester, etylester, isopropylester, isobutylester, tert-butylester, benzylester, ikke-substituert amid, etylamid, semikarbazid eller co-amino-(C2-C8)-alkylamid.

Funksjonelle grupper av aminosyrene, iminosyrene og dipeptidene kan foreligge beskyttet. Egnede beskyttelsesgrupper som f.eks. uretanbeskyttelsesgrupper, karboksylbeskyttelsesgrupper og sidekjedebeskyttelsesgrupper er beskrvet av Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, nr. 3, sidene 14 til 23, og av Biillesbach, Kontakte (Merck) 1980, nr. 1, sidene 23 til 35. Spesielt kan nevnes: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moe, Z(N02), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Fysiologisk akseptble salter av forbindelsen med formel I er spesielt farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter.

Slike salter blir eksempelvis dannet av forbindelser med formel I som inneholder sure grupper, f.eks. karboksy, med alkali- eller jordalkalimetaller, som f.eks. Na, K, Mg og Ca, såvel som med fysiologisk akseptable organiske aminer som f.eks. trietylamin, etanolamin eller tris-(2-hydroksy-etyl)-amin.

Forbindelser med formel I som inneholder basiske grupper, f.eks. en aminogruppe eller en guanidinogruppe, danner salter med uorganiske syrer, som eksempelvis saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, og med organiske karboksylsyre- og sulfonsyrer, som eksempelvis eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansul-fonsyre eller p-toluensulfonsyresalt.

Salter kan også bli fremstilt fra forbindelsen med formel I ifølge vanlige, av fagmannen kjente fremgangsmåter, eksempelvis med rensing med organiske eller uorganiske syrer eller baser i et oppløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel eller ved anionbytting eller kationbytting fra andre salter.

Forbindelsen med formel I kan foreligge i stereoisomere former. Inneholder forbindelsen med formel I et eller flere asymmetrisentere så kan disse uavhengig av hverandre ha S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Til oppfinnelsen hører alle mulige stereoisomerer, f.eks. enantiomerer og diastereomerer og blandinger av to eller flere stereoisomere former, som f.eks. blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, i alle forhold. Enantiomerene er også i enantiomerren form, såvel som venstre- som også høyre-dreiende antipoder, i form av rasemater og i form av blandinger av begge enantiomerene i alle forhold, gjenstand for oppfinnelsen. Ved tilstedeværelsen av en cis/trans-isomeri er såvel cis-formen som også trans-formen og blandinger av disse fonnene gjenstand for oppfinnelsen.

Oppfinnelsens forbindelser med formel I kan dessuten inneholde bevegelige hydrogenatomer og således forekomme i forskjellige tautomere former. Også alle disse tautomerene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse omfatter dessuten alle solvatene og forbindelsene med formel I, f.eks. hydratene eller adduktene med alkoholer såvel som derivater av forbindelsen med formel I, eksempelvis estere, promedikamenter og metabolitter som virker som forbindelsen med formel I.

De enkelte strukturelementene i formel I har fortrinnsvis de følgende betydninger.

W står foretrukket for R1 -A-C(R13).

A står fortrinnsvis for metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen,

cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl eller fenylenetyl.

Y står fortrinnsvis for en karbonylgruppe.

Z står fortrinnsvis for N(R°).

B står fortrinnsvis for metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, fenylen eller for substituert metylen eller etylen. Spesielt foretrukket står B for en toverdig metylenrest eller etylenrest (= 1,2-etylen), hvor hver av disse restene kan være ikke-substituert eller substituert, spesielt står den for en ikke-substituert eller substituert metylenrest. Helt spesielt foretrukket er begge disse restene ikke-substituert. Dersom en for B stående toverdig metylenrest eller etylenrest (= 1,2-etylen) er substituert, så er den fortrinnsvis substituert med en rest fra rekken (Ci-C^-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, spesielt (C5-C6)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(C|-C4)-alkyl, spesielt (C5-C6)-cykloalkyl-(C|-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C10)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C10)-aryI-(CrC4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, og er spesielt foretrukket substituert med (Ci-Cg)-alkyl, også med rettkjedet eller

forgrenet alkylrest med 1, 2, 3,4,5,6,7 og 8 karbonatomer.

D står fortrinnsvis for C(R<2>)(R<3>).

E står fortrinnsvis for R<10>CO:

R står fortrinnsvis for hydrogen, (C]-C6)-alkyl eller benzyl, spesielt hydrogen,

metyl eller etyl, ■

R° står fortrinnsvis for (C ,-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(C, -

C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(C,-C8)-alkyl. R° står spesielt foretrukket for (C,-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C[-C8)-alkyl, helt spesielt foretrukket står den for eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(C,-C8)-alkyl> helt spesielt foretrukket for i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl. Spesielt foretrukket er det når R° står for ikke-substituert eller i arylresten en eller flere ganger substituert bifenylylmetyl,

naftylmetyl eller benzyl.

R<1> står fortrinnsvis for X-NH-C-(=NH), X-NH-(C=NX)-NH elter X-NH-CH2.

X og X<1> står fortrinnsvis for hydrogen, (CpC^-alkylkarbonyl, (CpQJ-alkoksykarbonyl,

(C,-C6)-alkoksykarbonyl, hydroksy, X<1> står dessuten for R'-NH-C(=N-R"), hvor R' og R" uavhengig av hverandre har de foretrukne betydningene for X.

R<2> står fortrinnsvis for hydrogen eller (Ct-C8)-alkyl.

R<3> står fortrinnsvis for (CpC^-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryI-(CrC8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C„)-alkenyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<14>, CONHR<14>, CSNHR<14>, COOR<ls>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>, spesielt foretrukket for eventuelt substituert (C6-CM)-aryl, R<n>NH,

CON(CH3)R<14> eller CONHR<14>.

R<4> og R<14> står fortrinnsvis for (Ci-C8)-alkyI, som eventuelt kan være subtituert som

angitt i definisjonen for R<4> hhv. R<14>.

R1<3> står fortrinnsvis for hydrogen og spesielt for (Cj-C^-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl

eller benzyl, hvor en helt spesielt foretrukket alkylrest for R<13> er metylresten. R15 står fortrinnsvis for R<16->(CrC3)-alkyl eller for R<16>, spesielt foretrukket for R<16->

(CO-alkyl eller R<16>. Dessuten foretrukket står R<15> når R<3> står for COOR<15>, for ekso-2-norbornylresten, endo-2-norbornylresten eller bicyklo[3.2.1]oktylresten, . og R<15> står, når R<13> står for CONHR15, for ekso-2-norbornylresten, endo-2-norbornylresten, 3-noradamantylresten og spesielt 1-adamantylresten, 2-adamantylresten, 1-adamantylresten eller 2-adamantylresten.

R16 står fortrinnsvis for en 7- til 12-ledds broslått bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og også kan inneholde et opp til fire forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med substituenter fra rekken

(C,-C4)-alkyl og okso.

b, c og d står uavhengig av hverandre for 1.

e, g og h står fortrinnsvis uavhengig av hverandre for tallene 0,1,2 eller 3.

Forbindelser foretrukket for oppfinnelsens anvendelse er slike med formel I, hvor samtidig

W står fortrinnsvis for R^A-CCR<13>).

A står fortrinnsvis for metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, metylenfenyl, metylenfenylmetyl, fenylenmetyl eller fenylenetyl.

Y står fortrinnsvis for en karbonylgruppe.

Z står fortrinnsvis for N(R°).

B står fortrinnsvis for metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, fenylen eller for substituert metylen eller etylen. Spesielt foretrukket står B for en toverdig metylenrest eller etylenrest (= 1,2-etylen), hvor hver av disse restene kan være ikke-substituert eller substituert, spesielt står den for en substituert eller ikke-substituert metylenrest. Helt spesielt foretrukket er begge disse restene substituert. Dersom en for B stående toverdig metylenrest eller etylenrest (= 1,2-etylen) er substituert, så er den fortrinnsvis substituert med en rest fra rekken (CpC^-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-C8)-cykloalkyl, spesielt (C5-C6)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Cl-C4)-alkyl, spesielt (C5-C6)-cykloaIkyl-(C,-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C]0)-aryl-(C]-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, og er spesielt foretrukket substituert med (CrC8)-alkyl, også med en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1,2,3,4, 5,6, 7 eller 8 karbonatomer. D står fortrinnsvis for C(R<2>)(R<3>).

E står fortrinnsvis for R,<0>CO.

R står fortrinnsvis for hydrogen, (C,-C6)-alkyl eller benzyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl.

R° står fortrinnsvis for (C,-C8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(CrC8)-alkyl, spesielt foretrukket for (C,-C8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C|2)-cykloalkyl-(C,-C4)-alkyI, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(CrC4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eentuelt substituert heteroaryl-(C|-C4)-alkyl, helt spesielt foretrukket for eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, dessuten foretrukket for i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl. Spesielt foretrukket er det når R° står for ikke-substituert eller i arylresten en eller flere ganger substituert bifenylylmetyl, naftylmetyl eller benzyl.

R<1> står fortrinnsvis for en av restene R<21>0-, R<24>NH-, R<25>N(R<25>)-, HO-((CrC8)-alkyl)-N(R<26>)-, R<2i>O-C(0)- og R<28>N(R<2>,)-C(0)-.

R<2> står fortrinnsvis for hydrogen eller (C]-C8)-alkyl.

R<3> står fortrinnsvis for (Ct-C8)-alkyI, eventuelt substituert (C6-CM)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, pyridyl, R<M>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, CSNHR<4>, COOR<15>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>, spesielt foretrukket for eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, R<n>NH, CON(CH3)R<4> eller CONHR<4>.

R<4> står fortrinnsvis for (CpC^-alkyl som eventuelt kan være substituert som angitt i definisjonen for R<4>.

R<11> står fortrinnsvis hydrogen, (C,-C]8)-alkyl, R<!2>CO, eventuelt substituert (C6-CH)-aryl-S(0)2, (CrC18)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-CI4)-aryl-(CrC8)-alkyl, R<9>NHS(0)2 eller resten R15, hvor R<12> her står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, (C1-C18)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(C1-C8)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-C14)-aryloksy, amino eller mono- eller di-((C]-Cl8)-alkyl)-amino, resten RIS eller resten R<15->0-.

R<13> står fortrinnsvis for hydrogen og spesielt for (C,-C6)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl eller benzyl, hvor en helt spesielt foretrukket alkylrest for R13 er metylresten. R15 står fortirnnsvis for R16-(Cj-C3)-alkyl eller for R16, spesielt foretrukket for R16-^)-alkyl eller R<16>. Dessuten spesielt foretrukket står R<15>, når R<3> står for COOR<15>, for ekso-2-norbornylresten, endo-2-norbornylresten eller bicyklo[3.2. ljoktylresten, og R står, når R 3 står for CONHR 15, for ekso-2-norbornylresten, endo-2-norbornylresten, 3-noradamantylresten og spesielt for 1-adamantylresten, 2-adamantylresten, 1-adamantylresten eller 2-adamantylmetylresten.

R<16> står fortrinnsvis for en 7- til 12-ledds broslått bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og også kan inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken (CrC4)-alkyl og okso. b, c og d står uavhengig av hverandre for 1.

e, g og h står fortrinnsvis uavhengig av hverandre for tallene 0,1,2 eller 3.

Forbindelser foretrukket for oppfinnelsens anvendelse er slike, hvori formel I samtidig W står for R'-A-C(R'<3>) eller R'-A-CH=C;

Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe;

Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe;

A er en toverdig rest fra rekken (CrC6)-alkylen, (C3-C|2)-cykloalkylen, (Ci-C6)-alkylen-(C3-C12)-cykloalkyl, fenylen, fenylen-(C-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylen-fenyl, (CrCaJ-alkylen-fenyl-tQ-C^-alkyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som kan inneholde en eller to nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ganger med (Cr

C6)-alkyl eller dobbeltblindet oksygen eller svovel;

B står for en toverdig rest fra rekken (C|-C6)-alkylen, (C2-C6)-alkenylen, fenylen,

fenylen^CrC^-alkyl, (C,-C3)-alkylen-fenyl;

D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>);

E står for tetrazolyl, (R<s>O)2P(0), HOS(0)2, R<9>NHS(0)2 eller R<10>CO;

R og R° står uavhengig av hverandre for hydrogen, (Cj-Cg)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl,

(C3-C12)-cykloalkyl-(C1-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-CH)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ct4)-aryl-(CrCg)-alkyl; eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C|-C8)-alkyl,

hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor;

R<1> står for hydrogen, (CrC10)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl, eventuelt substituert R<2>,-((C6-C14)-aryl), i arylresten eventuelt substituert (R2l-((C6-C14)-aryl))-(CrC8)-alkyl, resten Het-, Het-(CrC8)-alkyl eller en av restene R<2>,0-, R<22>0-NH-, R<21>0-N(R<23>)-, R<24>NH-, R2<5>N(R25)-, HO-((CrC8)-alkyl)-N(R26)-, R<27>C(0)-NH-, R<2>,C(0)-N(R<23>)-, R<21>C(0)-, R<21>0-C(0)-,

R<28>N(R<21>)-C(0)-, R<21>0-N=, 0= og S=;

R<2> står for hydrogen, (CrC8)-alkyl eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten

eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(C1-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R<3> står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(CrC8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<ll>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15,

CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>;

R<4> står for hydrogen eller (Ci-C28)-alkyl som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-^C^C^J-alky^-aminokarbonyl, amino-(C2-CI8)-alky laminokarbonyi, amino-(C i -C3)-alky l-fenyl-(C i -C3)-alkylaminokarbony 1, (C i -C j 8)-alky Ikarbony lamino-(C ] -C3)-alky lfenyl-(C j -C3)-alkylaminokarbony 1, (C[-C| 8)-alky lkarbonylamino-(C2-C i g)-alky laminokarbonyi, (C6-C M)-ary 1-(C | - C8)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, amino, merkapto, (C^-C^-alkoksy, (C|-C18)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-Cg)-cykloalkyl, HOS(0)2-(CrC3)-alkyl, R^HSCOHC.-GO-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(CrC3)-alkyl, tetrazolyl-(CrC3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl og resten R<5>; R5 står for eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-Cg)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og kan inneholde et, to, tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, stå for en rest R6 eller en rest R<6>CO-, hvor arylresten og uavhengig av den

heterocyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (C|-Clg)-alkyl, (C|-Ci8)-alkoksy, halogen, nitro,

amino eller trifluormetyl;

R<6> står for R<7>R<8>N, R<7>0 eller R<7>S eller for en aminosyresidekjede, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Cj-Cg)-alkylert eller N-((C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til

-NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i steden for frie funksjoner eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien vanlige

beskyttelsesgrupper;

R<7> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkyl, (C,-Clg)-alkylkarbonyl, (CrC|8)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (C6-C)4)-aryl-(C,.-C8)-alkylkarbonyl eller (Cg-CHj-aryKCpC^J-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylresten kan være en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang, substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C8)-alkyl, (Cj-C^-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(C,-C8)-alkylert eller N-((C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert

og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-;

R<8> står for hydrogen, (C|-C18)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller (C6-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten;

R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (CpCisJ-alkylaminokarbonyl, (C3-Cg>-cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-C14)-arylaminokarbonyi, (Ci-Clg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R10 står for hydroksy, (CrC18)-alkoksy, (C6-C|4)-aryl-(C1-Cg)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryloksy,

amino eller mono- eller di-((CrClg)-alkyl)-amino;

R<11> står for hydrogen, (CrC|g)-alkyl, R<12>CO, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-S(0)2, (CrC18)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl-(C|-C8)-alkyl eller R^HSfOJj eller resten R<15>;

R<12> står for hydrogen, (CrCt8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, (Ci-C18)-alkoksy, (C6-C|4)-aryl-(Ci-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy,

amino eller mono- eller di-((CpCi8)-alkyl)-amino, resten R15 eller resten R<ls->0-; R står for hydrogen, (CpC^-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cj4)-aryl-(C,-C8)-alkyl eller (C3-Cg)-cykloalkyl;

R<15> står for R<16->(C,-C6)-alkyl eller for R<16>;

R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C4)-alkyl og

okso;

R<21> står for hydrogen, (C1-C„)-alkyl, (C3-C12)-c<y>kloalkyl, (C3-Cl2)-cykloalkyl-(Cr C8)-alkyl, (C6-C14)-aryl, (C6-CI4)-aryl-(C,-Cg)-alkyl, resten Het- eller Het-(Cr C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor,

og restene R<21> kan ved flere gangers opptreden være like eller forskjellige;

R22 står for (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(CrC8)-alkyl, (C6-C14)-aryl,

resten Het- eller Het-(C]-Cg)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert en eller

flere ganger med fluor;

R23 står for (CrC8)-aikyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-CI2)-<cy>kloalkyl-(C,-C8)-alkyl,

(C6-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkyl, resten Het- eller Het-(C,-C8)-alkyl,

hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor;

R24 står for (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-c<y>kloalkyl-(C|-C8)-alkyl, (C6-C14)-aryl,

(C6-C14)-aryl-(C,-Cg)-alkyl, resten Het- eller Het-(CrC8)-alkyl, hvor alkylresten

kan være en eller flere ganger substituert med fluor;

R har betydningen til R , hvor restene R kan være like eller forskjellige;

R 2/i har betydningen til R 71 eller HO-^CpC<g>J-alkyl), hvor alkylresten kan være en

eller flere ganger substituert med fluor;

R27 står for hydrogen, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-c<y>kloalkyl-(C,-C8)-alkyl, (C6-CH)-aryl-(C1-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(CrCg)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor;

R28 står for en av restene R<21->, R2lO-, R<26>N(R<26>)-, R<21>C(0)-, R<2l>O-C(0)-, ((C,-C18)-alkyl-0-C(0)-((C,-C6)-alkyl)-0-C(0)-, R<2>,N(R<21>)-C(0)-, R<2>,N(R<21>)-C(=N(R<21>))- eller R<2l>C(0)-N(R<21>)-;

Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke-aromatisk ring som inneholder 1,2,3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og som eventuelt kan være substituert med en

eller flere, like eller forskjellige substituenter;

b, c, d og f står uavhengig av hverandre stå for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig

være 0;

e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2,3,4, 5 eller 6;

i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor samtidig

W står for r'-A-CH=C og hvor der A står for en fenylrest eller en metylenfenylrest eller W står for R'-A-C(R<13>) og hvor A står for en toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl, metylenfenylmetyl;

B står for en toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, fenylen eller for substituert metylen eller etylen;

E står for R<10>CO;

R står for hydrogen, (C|-C6)-alkyl eller benzyl;

R° står for (Ci-Cg)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyI, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C]-C8)-alkyl;

R1 står foren av restene R<21>0-, R2<4>NH-, R<25>N(R<25>)-, HO-((CrC8)-alkyl)-N(R<26>)-, R<2l>O-C(0)- og R28N(R<2l>)-C(0)-;

R2 står for hydrogen eller (Q-CgJ-alkyl;

R<3> står for (CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cl4)-aryl, (C6-C|4)-aryl-(CrC8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyI, (Cj-CgJ-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CONHR<4>, CSNHR<4>, COOR<15> og CONHR<15>;

og e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2 eller 3;

i alle deres stereoisomere fonner og blandinger derav i alle forhold,

såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

Helt spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor W står for r'-A-C(R<13>) og R<13> står for (CrC6)-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(CI-Cg)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger drav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

En rekke spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike, hvor R<3> står for eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl, for COOR<4>, for R1 *NH eller for CONHR<4>, hvor - NHR<4> står for resten av en a-aminosyre, dets med m-amino-(C2-C8)-alkylamid, dets ;(C|-C8)-alkylester eller dets (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkylester, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter. Den for -NHR<4> stående rest av en a-aminosyre blir formelt oppnådd ved fjerning av et hydrogenatom fra aminogruppen av aminosyren. Spesielt foretrukket er det i denne ;rekken når R 3 står for CONHR 4 , hvor -NHR 4 står for resten av a-aminosyrene valin, lysin, fenylglycin, fenylalanin eller tryptofan eller deres (CrC8)-alkylester eller (C6-C14)-aryl-(C,-C4)-aIkylester. ;Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I i denne rekken er slike, hvor samtidig WstårforR^A-CCR<13>); ;Y står for en karbonylgruppe; ;Z står for N(R°); ;A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; ;B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest; ;D står for C(R<2>)(R<3>); ;E står for R,<0>CO; ;R står for hydrogen eller (C]-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; ;R° står for (C,-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkyl; ;R<1> står for resten R<28>N(R<21>)-C(0)-; ;R står for hydrogen; ;R<3> står for resten CONHR<4>;;R<4> står for metyl, som er substituert med hydroksykarbonyl og en rest fra rekken(Cj-C4)-alkyl, fenyl og benzyl, eller står for metyl som er substituert med (CrCg)-alkoksykarbonyl, foretrukket (C,-C4)-alkoksykarbonyl, og en rest fra rekken (CrC4)-alkyl, fenyl og benzyl; ;R<t0> står for hydroksy eller (C,-C8)-alkoksy, foretrukket (C,-C4)-alkoksy; ;R<13> står for (Cl-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; ;b, c og d står for 1 og e, f og g står for 0; ;h står for 1 eller 2; fortrinnsvis for 1; ;i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Dersom -NHR<4> står for en (CrC8)-alkylester av en a-aminosyre, hhv. dersom R<4 >inneholder en alkoksykarbonylrest, så er metyl-, etyl-, isopropyl-, isobutyl- eller tert-butylesteren foretrukket, står -NHR<4> for en (C6-CI4)-aryl-(C1-C4)-aIkylester av en a-aminosyre, så er benzylesteren foretrukket. ;En ytterligere rekke spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike forbindelser, hvor samtidig ;W står for R'-A-CH=C og der A står for en fenylenrest eller en metylenfenylrest eller W står for R'-A-C(R<13>) og der A står for en toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl, metylenfenylmetyl; ;B står for toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, fenylen eller for substituert metylen eller etylen; ;E står for R,<0>CO;;R står for hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl; ;R° står for (C,-Cg)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyl; ;R<1> står for en av resten R<2>,0-, R<21>0-N(R<23>)-, R<24>NH-, R<25>N(R<25>)-, HO-CCCpC^-alkyl)-N(R<26>)-, R<21>0-C(0)- og R<28>N(R<2>,)-C(0)-; ;R<2> står for hydrogen eller (CrC8)-alkyl; ;R<3> står for CONHR<15> eller CONHR<14>, hvor R<4> her står for en ikke-substituert eller med en eller flere (C6-C|4)-arylrester substituert (C]-Cg)-alkylrest; ;R1<5> står for R<l6->(C,-C6)-alkyl eller R<16>, hvor R<16> står for en 7- til 12-ledds broslått bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan ;inneholde en til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert med en eller flere ganger like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C4)-alkyl og okso, og spesielt står R<15> for en adamantylrest eller en adamantylmetylrest; ;og e, g og h står uavhengig av hverandre for tallene 0,1,2 eller 3 og b, c og d står for 1; i alle sine isomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Dessuten foretrukne forbindelser med formel I i denne rekken er slike hvor samtidig WstårforR^A-CCR<13>); ;Y står for en karbonylgruppe; ;Z står for N(R°); ;A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; ;B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest; ;D står for C(R<2>)(R<3>); ;E står for R<IO>CO; ;R står for hydrogen eller (CI-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; ;R° står for (C,-Cg)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C|-Cg)-alkyl; ;R<1> står for resten R<28>N(R<2>,)-C(0)-; ;R står for hydrogen; ;R<3> står for resten CONHR<15> eller CONHR4, hvor R<4> her står for en ikke-subtituert eller med en eller flere (C6-C10)-arylrester substituert (CrC6)-alkylrest; ;R<10> står for hydroksy eller (C|-Cg)-alkoksy, fortrinnsvis (CrC4)-alkoksy; ;R<13> står for (CpC^-alkyl, (C3-C7)-c<y>kloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; ;R<15> står for en adamamylrest eller en adamantylmetylrest; ;b, c og d står for 1 og e, f og g står for 0; ;h står for 1 eller 2; fortrinnsvis for 1; ;i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Dessuten danner slike forbindelser med formel I en rekke spesielt foretrukne forbindelser, hvor samtidig ;WstårforR^A-CCR<13>); ;Y står for en karbonylgruppe; ;Z står for N(R°); ;A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; ;B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest eller etylenrest; ;D står for C(R<2>)(R<3>); ;E står for R,<0>CO; ;R står for hydrogen eller (C,-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; ;R° står for (C]-C8)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Cl-Cg)-alkyl; ;R<1> står for en av restene R<2l>O-, R^H-, R<25>N(R<25>)-, HO-((C,-Cg)-alkyl-N(R<26>)-, R<2>,0-C(O)- og R28N(R2,)-C(0)-; ;R står for hydrogen; ;R står for en ikke-subtituert fenylrest eller naftylrest, en med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken (C,-C4)-alkyl, (C]-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, metylendioksy, etylendioksy, hydroksykarbonyl, (C|-C4)-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, cyan,fenyl, fenoksy, og benzyloksy substituert fenylrest eller naftylrest, en pyridylrest, en (CpC^-alkylrest, en (C2-C4)-alkenylrest, en (C2-C4)-alkinylrest eller en (C5-C6)-cykloalkylrest, og spesielt står R<3> for en ikke-substituert eller substituert fenylrest eller naftylrest; ;R<10> står for hydroksy eller (C,-Cg)-alkoksy, fortrinnsvis (C]-C4)-alkoksy og foretrukket står R<i0> for en rest fra rekken hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy; R<13> står for (CrC6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; ;b, c og d står for 1 og e, f og g står for 0; ;h står for 1 eller 2; fortrinnsvis for 1; ;i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Til sist danner slike forbindelser med formel I en rekke av spesielt foretrukne forbindelser, hvor samtidig ;WstårforR^A-CCR<13>); ;Y står for en karbonylgruppe; ;Z står for N(R°); ;A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; ;B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest eller etylenrest; ;D står for C(R<2>)(R<3>); ;E står for R<10>CO; ;R står for hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; ;R° står for (C,-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl; ;R1 står for en av restene R<2I>0-, R<24>NH-, R<25>N(R<25>)-, HO-((CrC8)-alkyl-N(R26)-, R210-C(0)- og R28N(R21)-C(0)-; ;R<2> står for hydrogen; ;R<3> står for R<n>NH; ;R<10> står for hydroksy eller (Q-C^-alkoksy, fortrinnsvis (Ci-C4)-alkoksy og foretrukket står R<10> for en rest fra rekken hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy; R<13> står for (CrC6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; ;b, c og d står for 1 og e, f og g står for 0; ;h står 0; ;i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Helt spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike, hvor en for gruppen B stående substituert metylenrest eller substituert etylenrest som substituenter bærer en rest fra rekken (C,-C8)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-C8)-cykloalkyl, spesielt (C5-C6)-cykloalkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C,-C4)-alkyl, spesielt (C5-C6)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C10)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C1o)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter. Ytterligere spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor B står for en ikke-substituert metylenrest eller for en metylenrest som er substituert med en (C|-C8)-alkylrest, spesielt med en (C]-C6)-alkylrest, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Generelt foretrukket er forbindelser med formel I som ved chiralitetssentrene, f.eks. påd et chirale karbonatomet som står for D og ved sentrumet W i 5-ringheterosyklusen med formel I, har en enhetlig konfigurasjon. ;Forbindelsen med formel I kan eksempelvis bli fremstilt ved fragmentkondensering av en forbindelse med formel II ;med en forbindelse med formel III, ;hvor W, Y, Z, B, D, E, R såvel som b, d, e, f, g og h har de ovenfor angitte betydninger og G står for hydroksykarbonyl, (C[-C6)-alkoksykarbonyl, aktivert karboksylsyrederivat, som syreklorid eller aktivester, eller isocyanato. ;For kondensering av forbindelser med formel II med de med formel II anvender man fortrinnsvis de i og for seg kjente koblingsmetodene i peptidkjemien (se eksmepelvis Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 15/1 og 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). For dette er det som regel nødvendig å beskytte tilstedeværende, ikke-reagerende aminogrupper med reversible beskyttelsesgrupper under kondenseringen. Det samme gjelder for karboksylgrupper som ikke deltar i reaksjonen, som fortrinnsvis foreligger som (C|-C6)-alkyl-, benzyl- eller tert-butylester. En aminobeskyttelsesgruppe er unødvendig når aminogruppen som skal genereres foreligger som nitro- eller cyanogruppe og først blir dannet etter koblingen f.eks. ved hydrering. Etter koblingen blir de tilstedeværende beskyttelsesgruppene avspaltet på egnet måte. Således kan eksempelvis N02-grupper (guanidobeskyttelse), benzyloksykarbonylgrupper og benzylester bli hydrert av. Beskyttelsesgruppene av tert-buty Itypen blir spaltet av surt, mens 9-fluorenylmetyloksykarbonylresten blir fjernet ved sekundære aminer. ;Fremstillingen av forbindelsen med formel I kan eksempelvis også skje ved at man oppbygger forbindelsene etter vanlige metoder skrittvis på en fastfase, noe som blir forklart med eksemplene nedenfor. ;Forbindelser med formel II, hvor W står for r'-A-C(R<13>), Y står for en karbonylgruppe og Z står for NR°, kan eksempelvis bli fremstilt ved at man først omsetter forbindelser med formel IV ;i én Bucherer-reaksjon til forbindelser med formel V, ;i hvilken det samt i formel IV, R1, R13 og A er definert som ovenfor, (H.T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). ;Forbindelser med formel VI, ;;hvor R , R , A, B og G er definert som ovenfor, kan bli fremstilt ved at man omsetter forbindelsen med formel V eksempelvis først et alkylerende reagens som fører inn resten -B-G i molekylet. Omsetningen av forbindelser med formel VI med et andre reagens med formel R°-LG, hvor R° har den ovenfor angitte betydning og LG står for en nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe, f.eks. halogen, spesielt klor eller brom, (C,-C4)-alkoksy, eventuelt substituert fenoksy eller en heterocyklisk avspaltbar gruppe som eksempelvis imidazolyl, fører til den tilsvarende forbindelsen med formel II. Denne omsetningen kan bli gjennomført analogt med av fagmannen kjente metoder. Alt etter enkelttilfelle kan dether, som ved alle trinn i syntesen av forbindelser med formel I, bli benyttet en beskyttelsesgruppestrategi tilpasset synteseproblemet for temporært å blokkere funksjonelle grupper som kan føre til bireaksjoner eller uønskede reaksjoner, noe som er kjent for fagmannen. ;Står W for R'-A-CH=C, så kan dette strukturelementet eksempelvis bli innført ved at det analogt med kjente fremgangsmåter blir kondensert et aldehyd med en 5-ring-heterosyklus, som inneholder en metylengruppe i posisjonen tilsvarende gruppen W. ;Forbindelser med formel I i hvilke 5-ring-heterosyklusen står for en diokso- eller tiokso-okso-substituert imidazolidinring, hvor W står for R'-A-C(R<13>), kan også bli fremstilt som følger: Ved reaksjon av a-aminosyrer eller N-substituerte a-aminosyrer eller foretrukket deres estere, f.eks. metyl-, etyl-, tert-butyl eller benzylester, eksempelvis en forbindelse med formel VII, hvor R°, R<1>, R<13> og A er angitt som ovenfor, med et isocyanat eller isotiocyanat eksempelvis med formel VIII, hvor B, D, E og R såvel som b, c, d, e, f, g og h har den ovenfor angitte betydning og U står for isocyanatoeller isotiocyanato, oppnår man urinstoff eller tiourinstoffderivater, eksempelvis med formel IX, for hvilke definisjonen ovenfor gjelder og hvor V står for oksygen eller svovel, og som ved oppvarming med syre under forsåping av esterfunksjonen blir cyklisert til forbindelser med formel Ia ;hvor V står for oksygen eller svovel, W står for r'-A-C(R<13>) og ellers de ovenfor angitte betydningene gjelder. Cykliseringen av forbindelsen med formel IX til forbindelsen med formel Ia kan også bli gjennomført ved behandling med baser i inerte oppløsningsmidler, eksempelvis ved behandling med natriumhydrid i et aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid. ;Under cykliseringen kan guanidinogruppen bli blokkert ved beskyttelsesgrupper, f.eks. NO2. Aminogrupper kan foreligge i beskyttet form eller også som N02- eller cyanofunksjonen som senere blir redusert til aminogrupper eller for cyanogruppen også kan bli omdannet til formamidinogrupper. ;Forbindelser med formel I hvor 5-ring-heterocyklisen står for en diokso- eller tiokso-okso-substituert imidazolidinring, hvor W står R -A-C(R ) og c står for 1, kan også bli oppnådd ved at man omsetter en forbindelse med formel VII med et isocyanat eller isotiocyanat med formel X ;hvor B, U og b er definert som angitt for formel VIII og Q står for en alkoksygruppe, f.eks. en (C1-C4)-alkoksygruppe som metoksy, etoksy eller tert-butoksy, en (C6-Cl4)-aryloksygruppe, f.eks. fenoksy, eller en (C6-C|4)-aryl-(C,-C4)-alkoksygruppe, f.eks. benzyloksy. Her blir det oppnådd en forbindelse med formel XI hvor A, B, V, Q, R°, R1, R<13> og b er definert som angitt ovenfor for formelene IX og X, som så under påvirkningen av en syre eller base som beskrevet ovenfor for cyklisering av en forbindelse med formel IX, blir cyklisert til en forbindelse med formel XII, ;hvor B, Q, V, W, R° og b er definert som angitt ovenfor for formelene Ia og X. Fra forbindelsen med formel XII blir så ved hydrolyse av gruppen CO-Q til karboksylsyre COOH og påfølgende kobling med en forbindelse med formel III, som beskrevet ovenfor for kobling av forbindelser med formel II og III, det oppnådd en forbindelse med formel Ia. Også her kan under cykliseringen funksjonelle grupper foreligge i beskyttet form eller i form av forløpere, f.eks. guanidinogrupper være blokkert av N02 eller aminogrupper foreligge i beskyttet form eller også som N02- eller cyanofunksjoner som senere kan bli redusert til aminogrupper eller for cyanogruppen også kan bli omdannet til formamidinogruppen. ;En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Ia er eksempelvis omsetningen av forbindelser med formel XIII, hvor W står for r'-A-C(R<13>) og hvor ellers definisjonene angitt ovenfor gjelder. Med fosgen, tiofosgen eller tilvarende ekvivalenter (analogt med S. Goldschmidt og M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 og C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439). ;Overføringen av aminofunksjonen til guanidlnofunksjonen kan bli gjennomført med de følgende reagenser: 1. O-metylisourinstoff (S. Weiss og H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618) 2. S-metylisotiourinstoff (R.F. Borne, M.L. Forrester og I.W. Waters, J. Med. ;Chem. 20(1977), 771-776) ;3. Nitro-S-metylisotiourinstofT (L.S. Hafner og R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 ;(1959) 57) ;4. Formamidinosulfonsyre (K. Kim, Y.-T. Lin og H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 ;(1988), 3183-3186) ;5. 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrat (F.L. Scott, D.G. 0'Donovan og ;J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054) ;6. N,N'-di-tert-butyloksykarbonyl-S-metyl-isotiourinstoff (R.J. Bereron og J. S. ;McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703) ;7. N-alkoksykarbonyl-, N,N'-dialkoksykarbonyl-, N-alkylkarbonyl og N,N'-dialkylkarbonyl-S-metyl-isotiourinstoff (H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, a. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schultz og H. Thomas, Arzneim, Forsch./Drug Res. 34(1984), 531-542). ;Amider kan eksempelvis bli oppnådd ved partiell hydrolyse under sure eller basiske betingelser ifølge fremgangsmåter kjent i litteraturen fra de tilsvarende nitriler (cyanoforbindelser). ;Vedrørende fremstillingen av forbindelsene med formel I blir det henvist til det hele innhold i WO-A-95/14008 og den tyske patentsøknaden 19635522.2 og deres tilsvarende patentsøknader, f.eks. europeisk patentsøknad 97103712.2 og US-patentsøknad 08/821253, såvel som WO-A-96/33976. ;Forbindelsen med formel I er antagonister av adhesjonsreseptoren VLA-4. De har evne til å hemme celle-celle- og celle-matriks-interaksjonsprosessen hvor vekselvirkningen mellom VLA-4 med dets ligander spiller en rolle. Virksomheten til forbindelsen med formel I kan eksempelvis bli påvist i en analyse i hvilken bindingen av celler som har VLA-4 reseptoren, eksempelvis leukosytter til ligander av denne reseptoren blir målt, eksempelvis på VCAM-1, som for dette fortrinnsvis også kan bli fremstilt genteknologisk. Enkeltheter ved en slik analyse er beskrevet videre nedenfor. Spesielt evner forbindelsen med formel I å hemme adhesjonen og migrasjonen av leukosytter, slik som heftingen av leukosytter til endoteliale celler som ovenfor beskrevet, blir styrt over VCAM-l/VLA-4-adhesjonsmekanismen. ;Forbindelsen med formel I og deres fysiologisk akseptable salter egner seg således for behandling og profylakse av sykdommer som beror på vekselvirkninger mellom VLA-4 reseptoren og dets ligander eller som blir påvirket av en hemming av denne vekselvirkningen og spesielt egner de seg for behandling og profylakse av sykdommer som minst delvis blir forårsaket av en uønsket grad av leukosyttadhesjon og/eller leukosyttmigrasjon eller er forbundet med dette og som for deres forebygging, lindring eller heling av adhesjonen eller migrasjonen av leukosytter må bli redusert. De kan således eksempelvis bli anvendt ved betennelsessykdommer av forskjellige årsaker som betennelseshemmere. Forbindelsen emd formel I ifølge foreliggende oppfinnelse finner anvendelse eksempelvis for behandling eller profylakse av reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsykdom (ulcerativ Colitis), systemisk Lupus erytematosus eller for behandling eller profylakse av inflammatoriske sykdommer i det sentrale nervesystemet som eksempelvis multippel sklerose, for behandling av astma eller allergier, f.eks. allergier av forsinket type (type IV-allergier), videre for behandling eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer eller ateriosklerose eller restenoser, for behandling eller profylakse av diabetes, for forhindring av skader ved organtransplantasjon, for hemming av tumorvekst eller tumormetastasedannelse ved forskjellig malignitet, for terapi av malaria såvel som ytterligere sykdommer hvor en blokkering av integrinet VLA-4 og/eller en påvirkning av leukosyttaktiviteten fører til en forebygging, lindring eller heling. Forbindelsen med formel I og deres salter kan videre bli benyttet for diagnostiske formål, f.eks. ved in vitro diagnose og som hjelpemiddel i biologiske undersøkelser hvor VLA-4-blokkering eller en påvirkning av celle-celle- eller celle-matriks-interaksjonen blir tilstrebet. ;Forbindelsen med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan ifølge oppfinnelsen bli benyttet for dyr, spesielt pattedyr, spesielt for mennesker som legemiddel for terapi eller profylakse. De kan bli gitt alene, i blanding med hverandre i form av farmasøytiske tilberedninger som utgjør en interal eller parenteral anvendelse og de kan inneholde som aktiv bestanddel en virksom dose av minst en forbindelse med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av vanlige, farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også anvendelsen av farmasøytiske tilberedninger som inneholder en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter for de ovenfor nevnte anvendelsene av forbindelsen med formel I ifølge oppfinnelsen. Den farmasøytiske tilberedningen inneholder normalt omkring 0,5 til 90 vekt-% av den terapeutisk virksomme forbindelsen med formel I og/eller deres fysiologiske akseptable salter. ;Legemidlene kan bli gitt oralt, eksempelvis i form av piller, tabletter, filmtabletter, drageer, granulater, harde eller myke gelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner eller suspensjoner. Administrasjonen kan også skje rektalt, eksempelvis i form av stikkpiller eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjons- eller infusjonsoppløsninger, mikrokapsler eller staver eller perkutant, f.eks. i form av salvar eller tinkturer eller på annen måte, som eksempelvis i form av nesespray eller aerosolblandinger. ;Fremstillingen av oppfinnelsens anvendte farmasøytiske preparater skjer på i og for seg kjent måte, hvor man ved siden av forbindelsen eller forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter blir anvendt farmasøytisk inerte uorganiske og/eller organiske bærestoffer. For fremstilling av piller, tabletter, drageer og harde gelatinkapsler kan man f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller deres salter. Bærestoffer for myke gelatinkapsler og stikkpiller er eksempelvis fett, voks, halvfaste og flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer osv. Som bærestoffer for fremstilling av oppløsninger, f.eks. injeksjonsoppløsninger eller av emulsjoner eller siruper egner eksempelvis vann, alkohol, glyserin, polyol, sakkarose, invertsukker, glukose, planteolje osv. seg. Egnet som bærestoffer for mikrokapsler, implantater eller staver, er f.eks. blandepolymerisater av glykolsyre og melkesyre. ;De farmasøytiske preparatene kan ved siden av virkestoffer og bærestoffer inneholde ytterligere tilsetningsstoffer som eksempelvis fyllstoffer, sprengstoffer, bindemidler, glidemidler, fuktingsmidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler, farvestoffer, smaksmidler, eller aromatiseringsmidler, fortykningsmidler, fortynningsmidler, bufferstoffer foruten oppløsningsmidler eller oppløsningsformidlere eller midler for oppnåelse av en depoteffekt såvel som salter for forandring av det osmotiske trykk, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter. Dessuten kan de ved siden av minst en forbindelse med formel I og/eller dets fysiologisk akseptable salt, inneholde et eller flere andre terapeutiske eller profylaktisk virksomme stoff, f.eks. stoffer med betennelseshemmende virkning. ;Dosen kan varieres innen vide grenser og bli ved enkelte tilfeller tilpasset de individuelle betingelser. Generelt blir det ved oral administrasjon tilmålt en dagsdose på omkring 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 mg/kg, spesielt 0,3 til 2 mg/kg kroppsvekt for oppnåelse av virksomme resultat. Ved intravenøs administrasjon utgjør dagsdosen generelt omkring 0,01 til 50 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt. Dagsdosen kan, spesielt ved administrasjon av større mengder, bli oppdelt i flere, eksempelvis 2,3 eller 4 deladministrasjoner. Eventuelt kan det alt etter individuelle forhold, være nødvendig å avvike fra den angitte dagsdose oppover eller nedover. Farmasøytiske preparater inneholder normalt 0,2 til 500 mg, fortrinnsvis 1 til 100 mg virkestoff med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salt pr. dose. ;Bestemte forbindelser med formel I er ikke eksplisitt beskrevet i den kjente teknikk og står for et utvalg av det store felt av forbindelser som er nevnt i tysk patentsøknad 19635522.2 og dets tilsvarende patentsøknader. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også slike nye forbindelser per se. Foreliggende oppfinnelse angår således også forbindelser med formel Ib per se, ;hvor ;W står for r'-A-CH eller R!<->A-CH=C; ;Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; ;A står for en toverdig rest fra rekken (C,-C6)-alkylen, (C3-C,2)-cykloalkylen, ;(C,-C6)-alkylen-(CrCi2)-cykloalkyl, fenylen, fenylen-(CrC6)-alkyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ;ganger med (CpCgj-alkyl eller dobbelt bundet oksygen eller svovel; ;B står for en toverdig rest fra rekken (C|-C6)-alkylen, (C2-C6)-alkenylen, fenylen, ;fenylen-fCpC^-alkyl.CCrCa^alkylen-fenyl; ;D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); ;E står for tetrazolyl, (R<s>O)2P(0), HOS(0)2, R<9>NHS(0)2 eller R,<0>CO; ;R og R° står uavhengig av hverandre for hydrogen, (C|-C8)-alkyl, (C3-C,2)-cykloalkyl, ;(C3-C12)-cykloalkyl-(C1-C8)-alkyl} eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkyl> eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-CCpC^-alkyl, ;hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor; ;R<1> står for resten R<28>N(R<2>,)-C(0)-; ;R<2> står for hydrogen, (C|-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten ;eventuelt substituert (C6-CM)-aryl-(C,-Cg)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; ;R<3> står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-CI4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<4> eller CONHR<4>, CSNHR<4>, ;COOR<15>, CON(CH3)R<15> eller CONHR15;;R<4> står for hydrogen eller (C1-C28)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((CrClg)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-C18)-alkylaminokarbonyl, amino-(C1-C3)-alkylfenyl-(C i -C3)-alkylaminokarbonyi, (C i -C ^ 8)-alkylkarbonylamino-(C x -C3)-alkylfeny 1 - ;(C i -C3)-alkylaminokarbonyi, (C (-C! 8)-alkylkarbony 1 amino-(C2-C18)-alkylaminokarbonyl, (Cg-C^J-aryl^CpCgJ-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, amino, merkapto, (C,-C18)-alkoksy, (C|-C18)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(02)-(CrC3)-alkyl, R<9>NHS(0)2-(C1-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(C,-C3)-alkyl, tetrazolyKCrCa)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl eller resten R<5>; ;R<5> står for eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (CrClg)-alkyl, (CrClg)-alkoksy, halogen, nitro, ;amino eller trifluormetyl; ;R<6> står for R<7>R<8>N, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(C1-Cg)-alkylert eller N-((C6-C 14)-aryl-CCpC^-alkylert) azaaminosyre eller en dipeptid-rest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for frie funksjo- ;nelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av beskyttelsesgrupper som er vanlige i ;peptidkjemien; ;R<7> står for hydrogen, (C,-C,8)-alkyl, (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl5 (CrC18)-alkylkarbonyl, (C|-C(8)-alkoksykarbonyl, (C6-CH)-arylkarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(CpC^-alkylkarbonyl eller (Q-C^j-aiyl-CCpCisJ-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor en arylrest kan være en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, (Ci-C8)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuell N-(C]-C8)-alkylert eller N-((C6-C]4)-aryl-(C]-C8)-alkylert) azaaminosyre eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert ;og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-; ;R står for hydrogen, (Ci-C18)-alkyl, eventuelt substituert (C5-Cl4)-aryl eller (C6-Ci4)-aryl-(C|-Cg)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten; ;R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (C]-Cig)-alkylaminokarbonyl, (C3-Cg)-cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyl, ;(CpC^j-alkyl, eventuelt substituert (C6-C)4)-aryI eller (C3-C8)-cykloalkyl; ;R<10> står for hydroksy, (C,-C18)-alkoksy, (Ce-C^^aryl-fCpC^-alkoksy, som også ;kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-C14)-aryloksy, amino ;eller mono- eller di-((Ci-C18)-alkyl)-amino; ;R1<1> står for ydrogen, (C^C 18)-alkyl, R<l2>CO, R<12a>CS, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-S(0)2, (C|-Ctg)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-Cg)-alkyl, R<9>NHS(0)2 eller resten R,<s>; ;R1<2> står for hydrogen, (C,-C,8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-Cj4)-aryl, (CpCjgJ-alkoksy, (Cg-Ci^-aryKCpCsJ-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-C14)-aryloksy, resten R15, resten R<15->0-, amino, mono- eller di-ftC<p>C^J-alkylJ-amino- (C2-C8)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-NH, (C6-C14)-aryl-(C,-Cg)-alkyl-NH, som også i arylresten kan være substituert, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt ;substituert heteroaryl-(C1-C8)-alkyl-NH; ;R<12a> står for amino, mono- eller di-((CrC18)-alkyl)-amino, (C2-C8)-alkenyl-amino, ;(C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-(C ,-C8)-alkyl-amino, resten RIS-NH-, eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl-NH, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i ;heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C,-C8)-alkyl-NH; ;R<13> står for hydrogen, (Q-Cjj-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(CrC8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; ;R<15> står for R<l6->(C,-C6)-alkyl eller for R16;;R16 står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde en til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken (CrC4)-alkyl og ;okso; ;R<21> står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, (C3-C|2)-cykloalkyl, (C3-CI2)-c<y>kIoalkyl-(CrC8)-alkyl, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(C]-C8)-aIkyl, hvor alkylrester kan være en eller flere ganger substituert med ;fluor og restene R ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige; R2<6> har betydningen til R<21> eller står for HO-((CrC8)-alkyI), hvor alkylresten kan ;være en eller flere ganger substituert med fluor; ;R28 står for en av restene R21-, R2,0-, R<26>N(R<26>)-, R<2I>C(0)-, R<21>0-C(0)-, ((C,-C18)-alkyl-0-C(0)-((C1-C6)-alkyl)-0-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(0)-, R21N(R2 ')-C(=N(R<21>))- eller R<21>C(0)-N(R<21>)-; ;Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke-aromatisk ring som inneholder 1,2, 3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og som eventuelt kan være substituert med en ;eller flere, like eller forskjellige substituenter; ;b, c, d og f står uavhengig av hverandre for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig kan være 0; ;e, g og h står uavhengig av hverandre for tallene 0, 1,2, 3,4,5 eller 6; ;i alle deres stereoisomere fonner og blandinger derav i alle forhold, såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Alle de ovenfor nevnte forklaringene for formel I, f.eks. vedrørende alkylrester, arylrester osv., gjelder tilsvarende for forbindelsen med formel Ib. De ovenfor nevnte foretrukne betydningene gjelder her tilsvarende. Spesielt foretrukket står forbindelsene med formel Ib også uavhengig av herandre b for 1, c for 1, d for 1, f for 0 og g for 0. e og h står spesielt foretrukket uavhengig av hverandre for 0 eller 1. Spesielt foretrukket er det også når Y står for en karbonylgruppe. R<11> står spesielt foretrukket for hydrogen, (C1-C18)-alkyl, R<12>CO, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-S(0)2, (CrC,8)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkyl, R9NHS(0)2 eller resten R<15>, hvor R<12> her står for hdyrogen, (C,-C,8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C„)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, (C|-Ci8)-alkoksy, (C6-C|4)-aryl-(C1-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-((C[-C18)-alkyl, resten R<15> eller resten R<15->0-. ;Forklaringene ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres anvendelse gjelder likeledes for forbindelsen med formel Ib. Disse forbindelsene er naturligvis også i inhibitorer av leukosyttadhesjonen og/eller antagonister av VLA-4 reseptorene og er egnet for behandling og profylakse av sykdommer som blir forårsaket av en uønsket grad av Ieukosyttadhesjon og/eller leukosyttrnigrasjon eller forbundet med dette eller hvor celle-celle- eller celle-matriks-interaksjonen spiller en rolle som beror på vekselvirkningen av VLA-4 reseptoren med deres ligander, eksempelvis av betennelsesprosesser. Gjenstand for foreliggende oppfinnelsen er dessuten forbindelser med formel Ib for anvendelse som legemidler såvel som farmasøytiske preparater som inneholder en eller flere av forbindelsene med formel Ib og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer. ;Ikke beskrevet i teknikkens stand er bestemte forbindelser med formel I i hvilke den i gruppen W inneholdte gruppen R<1->A ikke inneholder noen ring, men kun inneholder asykliske strukturelementer. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også slike nye forbindelser per se. Foreliggende oppfinnelse angår således forbindelser med formel Ic per se, ;hvor ;W står for R'-A-CH eller R'-A-CH=C; ;Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; ;Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe; ;A står for en toverdig (C,-C6)-alkylenrest; ;B står for en toverdig rest fra rekken (C1-C6)-alkylen, (C2-C6)-alkenylen, fenylen, ;fenylen-(CrC3)-alkyl, (CrC3)-alkylen-fenyl; ;D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); ;E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(0)2, R^NHS^ eller R10CO; ;R og R° står uavhengig av hverandre for hydrogen, (C]-C8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, ;(C3-Cl2)-cykloalkyl-(Cl-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cl4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl, ;hvor alkylrester kan være en eller flere ganger substituert med fluor; ;R<1> står for hydrogen, (C]-Ci0-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, eller en av restene R<4l>O-, R<41>0-N(R<42>)-, R<42>N(R42)-, HO-((CrC8)-alkyl)-N(R43)-, HC(0)-NH-, R<41>C(0)-N(R<42>)-, R<41>C(0)-, R<41>0-C(0)-, R<44>N(R<41>)-C(0)-, R<41>0-N= og S=; ;R<2> står for hydrogen, (Q-CgJ-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten ;eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; ;R<3> står for hydrogen, (C|-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cl4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyI, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, C0N(CH3)R<4> eller CONHR<4>, CSNHR<4>, ;COOR<15>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; ;R<4> står for hydrogen eller (Ci-C28)-alkyl, som eventuelt er en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((CrC18)-alkyl)-aminokarbony 1 , amino-(C2-C 18) -alky laminokarbonyi, amino-(C j -C3)-alky lfeny 1-(C,-C3)-alkylaminokarbonyl, (Q-C,8)-alkylkarbonylamino-(C[-C3)-alkylfenyl-(C,-C3)-alkylaminokarbonyl, (CrC 18)-dkylkarbonylamino-(C2-Cig)-alkylaminokarbonyl, (Cg-Ci^-aryl-fCpCgJ-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, amino, merkapto, (Ci-Cl8)-alkoksy, (Ci-Ci8)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(02)-(CrC3)-alkyl, R<9>NHS(0)2-{C1-C3)-alkyl> (R<8>0)2P(0)-(CrC3)-alkyl, tetrazolyl-(CrC3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl eller resten R<5>; ;R<5> står for eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og som inneholder et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, stå for en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (CpCjgJ-alkyl, (CrClg)-alkoksy, ;halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; ;R<6> står for R^^, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(C1-Cg)-alkylert eller N-((C6-C14)-aryl-tCpCsJ-alkylert) azaaminosyre eller en dipeptid-rest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for frie funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien vanlige ;beskyttelsesgrupper; ;R<7> står for hydrogen, (CrClg)-alkyl, (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkyI, (CrC,8)-alkylkarbonyl, (CrCl8)-alkoksy karbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (C6-Cu)-aryl-(C]-C8)-alkylkarbonyl eller (C6-C]4)-aryl-(C,-C18)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylrestene kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang, med like eller forskjellige rester fra rekken (C1-C8)-alkyl, (Ci-C8)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(C,-C8)-alkylert eller N-((C6-C|4)-aryl-(Ci-C8)-alkylert) azaaminosyre eller en dipeptidrest, som også kan være substituert i arylresten ;og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-; ;R<8> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller (C6-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten; ;R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (C|-C]g)-alkylaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyl, ;(C|-Clg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller (C3-C8)-cykloalkyl; ;R10 står for hydroksy, (CrClg)-alkoksy, (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkoksy, som også ;kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-Cl4)-aryloksy, amino ;eller mono- eller di-((C|-C|g)-alkyl)-amino; ;R<11> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, R1<2>CO, R<12a>CS, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-S(0)2, (Ci-Ct8)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(Ct-C8)-alkyl, R<9>NHS(0)2 eller resten R<15>; ;R<12> står for hydrogen, (C1-Ci8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, (Ct-Cl8)-alkoksy, (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-Cj4)-aryloksy, resten R<15>, resten R<t5->0-, amino, mono- eller di-((C|-Ci8)-alkyl)-amino- (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-Cg)-alkinyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-NH, (C6-CI4)-aryl-(C1-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt ;substituert heteroaryl-(C | -C8)-alky 1-NH; ;R12" står for amino, mono- eller di-((C|-C18)-alkyl)-amino, (C2-C8)-alkenyl-amino, ;(C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-amino, (C3-C12)-c<y>kloalkyI-(CrC8)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-NH, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i ;heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C,-C8)-alkyl-NH; ;R13 står for hydrogen, (CrC6)-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(CrC8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; ;R<15> står for R<l6->(CrC6)-alkyl eller for R<16>; ;R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og også kan inneholde et opp til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være substituert med en eller ;flere like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C4)-alkyl og okso; ;R41 står for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor og restene R<41> kan ved flere gangers opptreden være ;like eller forskjellige; ;R<42> står for (C|-C8)-alkyl, hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor og restene R<42> kan være like eller forskjellige ved flere gangers opptreden; ;R43 har betydningen til R<41> eller står for HO-((C|-C8)-alkyl), hvor alkylrestene kan ;være substituert en eller flere ganger med fluor; ;R4<4> står for en av restene R<41->, R<4,>0-, <R43>N(R43)-, R41C(0)-, R<41>0-C(0)-, ((CrC18)-alkyl-0-C(0)-((C1-C6)-alkyl)-0-C(0)-) R4 lN(R4 ')-C(0)-5 R41N(R41)-C(=N(R<41>))- eller R<4l>C(0)-N(R<41>)-; ;b, c, d og f står uavhengig av hverandre for 0 eller 1, men kan ikke alle samtidig være 0; e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2, 3,4,5 eller 6; ;i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter. ;Alle forklaringene ovenfor for formel I, eksempelvis hva angår alkylrester, arylrester osv., gjelder tilsvarende for forbindelsen med formel Ic. De ovenfor angitte foretrukne ;betydningene gjelder her tilsvarende. Spesielt foretrukket står i forbindelsen med formel Ic dessuten uavhengig av hverandre b for 1, c for 1, d for 1, f for 0 og g for 0. e og h står spesielt foretrukket uavhengig av hverandre fra 0 ellerl. Spesielt foretrukket er det også når Y står for en karbonylgruppe. R<11> står fortrinnsvis for hydrogen, (Ci-C18)-alkyl, R<l2>CO, eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl-S(0)2, (Ci-C18)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-CH)-aryl-(CrC8)-alkyl, R<9>NHS(0)2 eller resten R<15>, hvor R<12 >her står for hydrogen, (C]-Ci8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, (CrC18)-alkoksy, (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono-eller di-((Ci-C|8)-alkyl)-amino, resten R<15> eller resten Rls-0-. ;De ovenfor angitte forklaringene for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres anvendelse gjelder likeledes for forbindelsen med formel Ic. Disse forbindelsene er naturligvis også inhibitorer av leukosyttadhesjonen og/eller antagonister av VLA-4-reseptorene og er egnet for behandling og profylakse av sykdommer som blir forårsaket av en uønsket grad av leukosyttadhesjon og/eller leukosyttmigrasjon eller er forbundet med dette eller hvor celle-celle- eller celle-matriks-interaksjoner spiller en rolle som beror på vekselvirkninger av VLA-4-reseptorer med deres ligander, eksempelvis betennelsesprosesser. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er dessuten forbindelsene med formel Ic for anvendelse som legemidler såvel som farmasøytiske preparater som inneholder en eller flere av forbindelsene med formel Ic og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer. ;Videre er det i teknikkens stand ikke beskrevet forbindelser med formel I hvor b står for 1 og B står for en ikke-substituert alkylenrest. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således også slike forbindelser med formel Id per se, ;;hvor ;W står for R'-A-C(R<13>) eller R'-A-CH=; ;Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; ;Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe; ;A står for en toverdig rest fra rekken (C ] -C6)-alkylen, (C3-C7)-cykloalkylen, ;fenylen, fenylen, fenylen-(CrC6)-alkyl, (CpC^-alkylen-fenyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som inneholder et eller to nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ganger ;med (Cj-C6)-alkyl eller dobbelt bundet oksygen eller svovel; ;B står for en toverdig (C|-C6)-alkylenrest som er substituert med en rest fra rekken (C,-Cg)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-C10)-cykloalkyl, (C3-C10)-cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C[4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl ;og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C]-C6)-alkyl; ;D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); ;E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(0)2, R^HSCO^ eller R<IO>CO, ;R står for hydrogen, (C,-C8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-c<y>kloalkyl-(Cr C8)-alkyl, eventuelt substituert, eventuelt substituert (C6-CI4)-aryl, eventuelt substituert heteroaryl eller i arylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Cl-C8)-alkyl, hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor; ;R° står for hydrogen, (C,-C8)-alkyI, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl, (C6-C12)-bicykloalkyl, (C6-C12)-bicykloalkyl-(C,-C8)-alkyl, (C6-CI2)-tricykloalkyl, (Cg-C^J-tricykloalkyl-fCpCgJ-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (Cs-Ci^-aryl^CpCgJ-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryKCpCg)-alkyl, CHO, (CrC8)-alkyl-CO, (C3-C12)-cykloalkyl-CO, (C3-C12)-cykloalkyl-(CrC8)-aIkyl-CO,(C6-C,2)-bicykloalkyl-CO, (C6-C,2)-bicykloalkyl-(C,-C8)-alkyl-CO,(C6-C12)-tricykloalkyl-CO,(C6-C12)-tricykloalkyl-(C1-C8)-alkyl-CO, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-CO, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C,-C8)-alkyl-CO, eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C]-C8)-alkyl-CO, (C]-C8)-alkyl-S(0)n,(C3-Ci2)-cykloalkyl-S^ S(0)n, (C6-C12)-bicykloalkyl-S(0)n, (Q-C^-bicykloalkyHC-Cgj-alkyl-S^, (C6-C12)-tricykloalkyl-S(0)n, (C6-C12)-tricykloalkyl-(C,-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-C^J-aryl-^pCgJ-alkyl-SCO),,, eventuelt substituert heteroaryl-S(0)„ eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-fCpCgj-alkyl-SCO),,, hvor n står ;for 1 eller 2; ;R<1> står for hydrogen, (C1-C10)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-Cl2)-cykloalkyl, (C3-C|2)-cykloalkyl-(C1-C8)-alkyl, eventuelt substituert R2<1->((C6-C14)-ar<y>l)MC,-C8)-alkyl, resten Het-, Het-(CrC8)-alkyl eller en av restene R<21>0-, R<22>0-NH-, R<2l>O-N(R<23>)-, R<24>NH-, R<25>N(R25)-, - HO-((C,-C8)-alkyl)-N(R<26>)-, R<27>C(0)-NH-, R<2>,C(0)-N(R<23>)-, R<21>C(0)-, R<2l->0-C(O)-, R<28>N(R<21>)-C(0)-, R<2I>0-N=, 0= og S=; ;R<2> står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl, i arylresten ;eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C]-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; ;R står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C^-Cg)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, ;CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; ;R<4> står for hydrogen eller (C1-C28)-alkyl, som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((C]-C18)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-C18)-alkylaminokarbonyl, amino-(C,-C3)-alkyI-fenyl-(C1-C3)-alkylaminokarbonyl, (Cj -C]8)-alky lkarbony lamino-(C2-C 18)-alkylaminokarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(C1-C18)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, amino, merkapto, (C|-C18)-alkoksy, (Cj-C^)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(0)2-(C]-C3)-alkyl, R<9>NHS(0)2-(C,-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(C1-C3)-alkyl, tetrazolyl-(CrC3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl og resten R<5>; ;R<5> står for eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (Ce-C^J-aryKCj-CgJ-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (C|-Cl8)-alkyl, (CVC18)-alkoksy, ;halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; ;R<6> står for R<7>R<*>N, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N^CpQJ-alkylert eller N-((C6-CI4)-aryl-(Ci-C8)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptid-rest som også i arylresten kan være subtituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH--CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper også kan være beskyttet med i peptidkjemien vanlige

beskyttelsesgrupper;

R<7> står for hydrogen, (C,-Ci8)-alkyl, (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, (C,-C18)-alkylkarbonyl, (C,-Clg)-alkoksykarbonyl, (C6-C14)-arylkarbonyl, (C6-C14)-aryl-(C]-C8)-alkylkarbonyl eller (C6-C14)-aryl-(Cl-Cl8)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt er substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylrestene er en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (C,-C8)-alkyl, (Ci-C8)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(C,-C8)-alkylert ellerN-tfCé-CHj-aryHCrCgJ-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest som kan være substituert i arylresten og/eller

hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2;

R står for hydrogen, (Ci-Cig)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl eller (C6-CiiO-aryHQ-CgJ-alkyl, som i arylresten også kan være substituert;

R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (Ci-Cjg)-alkylaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-C[4)-arylarninokarbonyl,

(C|-CI8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-CM)-aryl eller (C3-C8)-cykloaIkyl;

R<10> står for hydroksy, (Q-CjgJ-alkoksy, (C6-Cl4)-aryl-(C,-Cg)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-C14)-aryloksy,

amino eller mono- eller di-((C1-Clg)-alkyl)-amino;

R<11> står for hydrogen, (C,-<C>t8)-alkyl, R<I2>CO, R,<2a>CS, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-S(0)2, (C1-Ci8)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C|-C8)-alkyl eller R^HSCO^eller resten R : R<12> står for hydrogen, (C,-Clg)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl, (CrC,g)-alkoksy, (C6-C14)-aryl-(C,-Cg)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten; eventuelt substituert (C6-C14)-aryloksy, resten R<15>, resten R<l5->0-, amino, mono- eller di-((C|-Clg)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-C12)-cykloalkylamino- (C3-C,2)-cykloalkyl-(C|-C8)-alkyl-amino, resten R<I5->NH-, eventuelt substituert (CrC]4)-aryl-NH, (C6-C|4)-aryl-(C|-C8)-alkyI-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert

heteroaryl-(C ,-C8)-alkyl-NH;

R<l2a> står for amino, mono- eller di-((Ci-C18)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino,

(C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-C |2)-cykloalkyl-amino, (C3-C ^j-cykloalkyKCVCs)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-NH, (C6-C14)-aryI-(C|-Cg)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(CrC8)-alkyl-NH;

R13 står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(CrC8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R<15> står for R<16->(CrC6)-alkyl eller for R<16>;

R<16> står for en 6- til 24-ledds bisyklisk eller trisyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et opp til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige rester fra rekken (CrC4)-alkyl

og okso;

R<21> står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Cr C8)-alkyl, (C6-C14)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(CrC8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Cr C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor,

og restene R<21> ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige;

R22 står for (C3-<C>12)-cykloalkyl, (C3-C12)-<cy>kloalkyl-(C,-C8)-alkyl, (C6-C 14)-aryl,

resten Het- eller Het-(CrCg)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert en eller

flere ganger med fluor;

R<23> står for (C,-C8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(CrC8)-alkyl,

(C6-Ci4)-aryl, (C6-CI4)-aryI-(CrCg)-alkyl, resten Het- eller Het-(C,-C8)-alkyl,

hvor alkylresten kan være substituert med fluor en eller flere ganger;

R24 står for (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-<cy>kloalkyl-(C,-Cg)-alkyl, (C6-C14)-aryl,

(C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(CrCg)-alkyl, hvor alkylresten

kan være en eller flere ganger substituert med fluor;

R<26> har betydningen til R<21> eller HO-((C|-C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en

eller flere ganger substituert med fluor;

R<27> står for hydrogen, (C3-C12)-c<y>kloalkylJ (C3-C12)-c<y>kloaIkyl-(C,-C8)-alkyl, (C6-C,4)-aryl-(Cj-Cg)-alkyl, resten Het- eller Het-(C!-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan

være en eller flere ganger substituert med fluor;

R<28> står for en av restene R21-, R210-, R<26>N(R<26>)-, R<21>C(0)-, R<2>,OC(0)-, ((C,-Cl8)-alkyl-0-C(0)-((CrC6)-alkyl)-0-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(0)-, R2<1>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- eller R<21>C(0)-N(R<21>)-;

Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke-aromatisk ring som inneholder 1, 2, 3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og

eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige

substituenter;

c, d og f kan uavhengig av hverandre stå for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig være

0;

e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2, 3,4,5 eller 6;

i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

Alle forklaringene ovenfor for formel I, eksempelvis hva angår alkylrester, arylrester osv., gjelder også tilsvarende for forbindelsene med formel Id. Også de øvrige foretrukne betydningene gjelder her tilsvarende. Spesielt foretrukket står i forbindelse med formel Id dessuten uavhengig av hverandre c for 1, d for 1, f for 0 og g for 0. e og h står spesielt foretrukket uavhengig av hverandre for 0 eller 1. Spesielt foretrukket er det også når Y står for en karbonylgruppe. Hva angår gruppe B gjelder for forbindelsen med formel Id dessuten det følgende.

Den for gruppen B stående (Ci-C6)-alkyIenrest er i forbindelsen med formel Id foretrukket en (Ci-C4)-alkylenrest, spesielt foretrukket en metylenrest eller en etylenrest (=1,2 etylen), helt spesielt foretrukket en metylenrest. Substituenten på gruppen B kan for det første inneholde en syklus når det dreier seg om substituenter fra rekken (C3-C]0)-cykloaikyl, (C3-C10)-cykloalkyl-(CrC6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C13)-aryI, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C]-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C|-C6), og kan for det andre være asyklisk når det dreier seg om en substituent fra rekken (CrC8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl og (C2-C8)-alkinyl. Den asykliske substituenten kan inneholde 2,3,4, 5,6,7 eller 8 karbonatomer og i tilfellet den er en mettet alkylrest, også et karbonatom. I alkenylresten og alkinylresten kan dobbeltbindingen eller trippelbindingen befinne seg i en passende posisjon og dobbelbindingen har cis-konfigurasjon eller trans-konfigurasjon. Som ovenfor forklart, kan disse alkylrestene, alkenylrestene og alkinylrestene være rettkjedet eller forgrenet.

Som eksempler på substituenter som kan bære den for B stående (C1-C6)-alkylenrest, kan det nevnes metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isoheksyl, sek-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, neopentyl, neoheksyl, 3-metylpentyl, 2-etylbutyl, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 6-heksinyl, fenyl, benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-bifenylylmetyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cyklooktylpropyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl, 2-furylmetyl, 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl eller 2-(3-indolyl)etyl. Fortrinnsvis er substituenten som bærer den for B stående (Ci-C6)-alkylenrest, en (C[-C8)-alkylrest.

Foretrukne forbindelser med formel Id, er slike hvor samtidig

W står for R'-A-C(R<13>);

Y står for en karbonylgruppe;

Z står for N(R°);

A står for en toverdig rest fra rekken (C3-C7)-cykloalkylen, fenylen, fenyl-(C|-C6)-alkyl, (CrC6)-alkylen-fenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer og kan være en eller to

ganger substituert med (C|-C6)-alkyl eller dobbelbundet oksygen eller svovel; B står for en toverdig metylenrestrest eller etylenrest som er substituert med en rest fra rekken (C,-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-Ci0)-cykloalkyl, (C3-Ci0)-cykloalkyl-(C1-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(Cl-C6)-alkyl, eventuelt substituert

heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C1-C6)-alkyl; D D står for C(R<2>)(R<3>);

E E står for tetrazolyl eller R10CO;

R R står for hydrogen eller (C ,-C8)-alkyl;

R° står for hydrogen, (C,-C8)-alkyl, (C3-C,2)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(CpCgJ-alkyl, (C6-C12)-bicykloalkyl, (C6-C12)-bicykloalkyl-(CrC8)-alkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C!4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C,-C8)-alkyl, CHO, (CrCg)-aikyl-CO, (C3-Cl2)-cykloalkyI-CO, (C3-C12)-cykloalkyl-(C,-Cg)-alkyl-C05(C6-Cl2)-bicykloalkyl-CO, (C6-C12)-bicykloalkyl-(CrCg)-alkyl-CO, (C6-C12)-tricykloalkyl-C05 (C6-C12)-tricykloalkyl-(CrC8)-alkyl-CO, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-CO, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(CrCg)-a]kyl-CO, eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(CrC8)-aIkyl-CO, (CrC8)-alkyl-S(0)n, (C3-C12)-cykloalkyl-S(0)n, (Ca-C^J-cykloalkyl-tCrCgValkyl-S(0)„, (C6-C12)-bicykloalkyl-S(0^^^

(C6-C12)-tricykloalkyl-S(0)nJ(C6-C,2)-tricykloalkyl-(C1-Cg)-alkyl-S(0)ni eventuelt substituert (C6-CH)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C1-Cg)-alkyl-S(0)nj eventuelt substituert heteroaryl-S(0)„ eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-fQ-CgJ-alkyl-SCO),,, hvor n står

for 1 eller 2;

R<1> står for en av restene R<21>0-, R^H-, R25N(R<25>)-, HO-((C ,-Cg)-alkyl-N(R2,s)-,

R<2>,0-C(0)- og R<28>N(R<21>)-C(0)s

R står for hydrogen eller (C, -Cg)-alky 1;

R<3> står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl-(C,-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (Cj-Cg)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-Cg)-alkinylkarbonyl,

pyridyl, R<M>NH, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>;

R<4> står for (C|-Cl0)-alkyl som eventuelt er en eller to ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-^CpC^J-alkyO-aminokarbonyl, (C6-Cl4)-aryl-(C,-C8)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, (C1-Cg)-alkoksy, (C,-Cg)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, tetrazolyl-(C,-C3)-alkyl, trifluormetyl og R<5>;

R<5> står for eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-(C|-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, eller stå for en rest R<6>CO- hvor aryl- og uavhengig derav heterocyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (C[-C8)-alkyl, (Ci-C8)-alkoksy,

halogen, nitro, amino eller trifluormetyl;

R<6> står for en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(C,-C8)-alkylert eller N-^Cg-Ci^-aryKQ-CsJ-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert såvel som deres estere

og amider, hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien

vanlige beskyttelsesgrupper;

R1<0> står for hydroksy, (C,-Ci8)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkoksy, som også

kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-C14)-aryloksy, amino

eller mono- eller di-((C|-Clg)-alkyl);

R<11> står for R<12>CO, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-S(0)2 eller (C,-Ci8)-alkyl-S(0)2;

R<12> står for hydrogen, (C,-Ci8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, (CrCi8)-<a>lkoksy, (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten eller eventuelt substituert (C6-C,4)-alkoksy,

resten R15 eller resten R<ls->0-;

R13 står for hydrogen eller (C,-C4)-alkyl;

R<15> står for R^CrCJ-alkyl eller stå for R<16>;

R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert med en

eller flere, like eller forskjellige substituenter fra rekken (C,-C4)-alkyl og okso; c og d står for 1 og f står for 0;

e og h står uavhengig av hverandre for 0 eller 1 og g står for 0;

Spesielt foretrukne forbindelser med formel Id er for det første slike hvor resten som gruppen B er substituert med, er en (Q-Qj-alkylrest, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter. For det andre er det spesielt foretrukket slike forbindelser med formel Id, hvor resten R<1> står for R28N(R21)-C(0)-, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

Forklaringene ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I og deres anvendelse gjelder likeledes for forbindelsen med formel Id. Disse forbindelsene er naturligvis også hemmere av leukosyttadhesjonen og/eller antagonister av VLA-4 reseptoren og er egnet for behandling og profylakse av sykdommer som blir forårsaket av uønsket grad av leukosyttadhesjon og/eller leukosyttmigrasjon eller er forbundet med dette eller hvor celle-celle- eller celle-matriksinteraksjonen spiller en rolle som beror på vekselvirkningen av VLA-4 reseptorene med deres ligander, eksempelvis betennelsesprosesser. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er videre forbindelser med formel Id for anvendelse som legemidler såvel som farmasøytiske preparater som inneholder en eller flere forbindelser med formel Id og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer, hvor det også for disse farmasøytiske preparatene videre gjelder de ovenfor nevnte forklaringer.

Innen teknikkens stand er det ikke beskrevet forbindelser med formel I, hvor R° står for en sulfonylrest eller en sulfinylrest, eller hvor R° står for en acylrest som inneholder en heteroarylrest. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således også forbindelser med formel le per se,

hvor

W står for R^A-QR<13>) eller R'-A-CH=C;

Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; 2 står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe;

A står for en toverdig rest fra rekken (CrC6)-alkylen, (C3-C7)-cykloalkylen,

fenylen, fenylen-(CrC6)-alkyl, (CrC6)-alkyleh-fenyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-Iedds mettet eller umettet ring som kan inneholde 1 eller 2 nitrogenatomer og som kan være substituert en eller to ganger

med (Cl-C6)-alkyi eller dobbelt bundet oksygen eller svovel;

fenylen-(CrC5)-alkyl5(CrC3)-alkylen-fenyl;

D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>);

E står for tetrazolyl, (R<s>O)2P(0), HOS(02), R^NHSCO^ eller R<10>CO;

R står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, eventuelt substituert

(C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkyl; R° står for eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(CrC8)-alkyI-CO, (C,-C8)-alkyl-S(0)nj (C3-C12)-cykIoalkyl-S(0)n, (C3-C12)-c<y>kloalkyl-(CrC8)-alkyl-S(0)n, (C6-C12)-bicykloalkyl-S(0)n, (C6-C 12)-bicykloalkyl-(C ,-C8)-alkyl-S(0)n, (C6-C12)-tricykloalkyl-S(0)n, (C6-C 12)-tircykloalkyl-(C1-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt

substituert (C6-C14)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)„, eventuelt substituert heteroaryl-S(0)n, eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryI-(C,-C8)-alkyl-S(0)n, hvor n står

for 1 eller 2;

R<1> står for hydrogen, (Ci-C10)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-C]2)-cykloalkyl, (C3-C,2)-cykloalkyl-(CrC8)-aikyl, eventuelt substituert R<21->((C6-CI4)-aryl))-(C,-C8)-alkyl, resten Het-, Het-(C,-C8)-alkyl eller en av restene R<2l>O-, R<22>0-NH-, R<2I>0-N(R<23>)-, R<24>NH-, R25N(R25)-, - HO-((CrC8)-alkyl)-N(R<26>)-, R<27>C(0)-NH-, R<21>C(0)-N(R<23>)-, R<21>C(0)-, R<21->0-C(O)-, R<28>N(R<2!>)-C(0)-, R<2>,0-N=, 0= og S=;

R<2> står for hydrogen, (C]-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten

eventuelt substituert (Cg-C^-aryl-CCpCgJ-alkyl eller (C3-Cg)-cykloalkyl;

R<3> står for hydrogen, (CpC^-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<14>, CONHR<14>,

CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R<15> eller CONHR15;

R<4> står for hydrogen eller (Ci-C28)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((Ci-C]g)-alkyl)-aminokarbonyj, amino-(C2-Ci8)-alkylaminokarbonyl, amino-(C i-C3)-alkyl-fenyl-(C1-C3)-alkylaminokarbonyl, (C]-C18)-alkylkarbonylamino-(C2-C18)-alkylaminokarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Cr C18)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, amino, merkapto, (C|-C18)-alkoksy, (C|-Clg)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(0)2-(CrC3)-alkyl, R^HSfOMC<p>C^-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(C[-C3)-alkyl, tetrazolyl-(C|-C3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl og resten R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert

(C6-Ci4)-aryl-(CrC8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og kan inneholde en, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen eller svovel, en rest R6 eller en rest R<6>CO- hvor aryl- og uavhengig derav heterocyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (C1-C18)-alkyl, (Ci-Clg)-alkoksy,

halogen, nitro, amino eller trifluormetyl;

R<6> står for R<7>R<8>N, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-CCpCgj-alkylert eller N-((C6-C14)-aryKCpCgJ-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for frie funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper;

R<7> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, (CrC18)-alkylkarbonyl, (CrCi8)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (C6-C14)-aryl-(CrC8)-alkylkarbonyl eller (C6-C14)-aryl-(Ct-C18)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylresten kan være en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (CrCg)-alkyl, (Cj-C8)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(CrC8)-alkylert eller N-((C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyIert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest som også kan være substituert i arylresten og/eller

hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-;

R står for hydrogen, (C|-Ci8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl eller (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten;

R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (C|-C18)-alkylaminokarbonyi, (C3-C8)-cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyl,

(Q-C18)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R<10> står for hydroksy, (CrC18)-alkoksy, (C6-C|4)-aryl-(C1-C8)-alkoksy, som også

eller mono- eller di-((CrC18)-alkyl)-amino;

R<11> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, R<12>CO, R,<2a>CS, eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl-S(0)2, (Ci-C18)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, R^HSfO^ eller resten R ;

R1<2> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl, (CrC,8)-alkoksy, (C6-C14)-aryl-(C|-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-C,4)-aryloksy, resten R<15>, resten R<15->0-, amino eller mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-amino, (C2-C8)-alkenyI-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-C]2)-cykloalkyl-amino, (^-C^J-cykloalkyl-CCpCsJ-alkyl-amino, resten R<15->NH, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-NH, (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i

heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(CrC8)-alkyl-NH;

R,<2a> står for amino, mono- eller di-((Ci-C18)-alkyl)-amino, (C2-C8)-alkenyl-amino,

(C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-C12)-cykloalkyl-amino, (C3-Ci2)-<cy>kloalkyl-(CrC8)-

alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-Cl4)-aryl-NH, (C6-C|4)-aryl-CCpCgJ-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(CrC8)-alkyl-NH;

R<13> står for hydrogen, (Ct-C6)-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl;

R<i5> står for R<16->(CrC6)-alkyl eller for R<16>;

R16 står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og også kan inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen eller svovel og som også kan være substituert med en eller flere med like eller forskjellige substituenter fra rekken (CrC4)-alkyl og

okso;

R<21> står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, (C3-C12)-c<y>kloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Cr Cg)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(C,-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Cr Cg)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor,

og restene R 21 ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige;

R<22> står for (C3-C 12)-cykloalkyl, (C3-C 12)-cykloalkyl-(CrC8)-alkyl, (C6-C14)-aryl,

resten Het- eller Het-CCpCgJ-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert en eller

flere ganger med fluor;

R<23> står for (C,-C8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl,

(C6-C14)-aryl, (C6-C,4)-aryl-(C|-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(CrCg)-alkyl,

hvor alkylresten kan være substituert med fluor en eller flere ganger;

R<24> står for (C3-Cl2)-cykloalkyl, (C3-C12)-c<y>kloalkyI-(C,-C8)-alkyl, (C6-C14)-aryl,

(C6-Ci4)-aryl-(C1-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(C,-C8)-alkyl, hvor alkylresten

kan være en eller flere ganger substituert med fluor;

R 25 har betydningen til R 23 , hvor restene R 25 kan være like eller forskjellige;

R 26 har betydningen til R 21 eller HO-((Ci-C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en

eller flere ganger substituert med fluor;

R<27> står for hydrogen, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C|2)-c<y>kloalkyl-(C,-C8)-alkyI, (C6-C^J-aryl-fCpCsJ-alkyl, resten Het- eller Het^Q-QJ-alkyl, hvor alkylresten kan

være en eller flere ganger substituert med fluor;

R<28> står for en av restene R<21->, R<2>,0-, R26N(R26h R<2,>C(0)-, R<2>,0-C(0)-, ((CrC,8)-alkyl-0-C(0)-((C,-C6)-alkyI)-0-C(0)-, R<21>N(R<2>,)-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- eller R<21>C(0)-N(R<21>)-;

eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige

substituenter;

være 0;

e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2,3,4, 5 eller 6;

Alle forklaringene ovenfor for formel I, f.eks. hva angår alkylrester, arylrester osv. gjelder også tilsvarende for forbindelsene med formel le. Også de øvrige foretrukne betydningene gjelder her tilsvarende.

Forklaringene ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I og deres anvendelse gjelder likeledes også for forbindelsene med formel le. Disse forbindelsene er naturligvis også inhibitorer av leukosyttadhesjonen og/eller antagonister av VLA-4 reseptorene og er egnet for behandling og profylakse av sykdommer som blir forårsaket av en uønsket grad av leukosyttadhesjon og/eller leukosyttmigrasjonen eller er forbundet med dette eller hvor celle-celle- eller celle-matriks-interaksjonen spiller en rolle som beror på vekselvirkningen av VLA-4 reseptorer med deres ligander, eksempelvis betennelsesprosesser. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er dessuten forbindelsen med formel le for anvendelse som legemidler såvel som farmasøytiske preparater, som inneholder en eller flere forbindelser med formel le og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer, hvor også for disse farmasøytiske preparatene videre av de ovenfor angitte forklaringene gjelder.

Eksempler

Produktene ble identifisert ved massespektra (MS) og/eller NMR-spekteret. Forbindelser som ble renset ved kromatografi under anvendelse av et løpemiddel, som eksempelvis inneholder eddiksyre eller trifluoreddiksyre og deretter blir frysetørket, inneholder delvis alt etter gjennomføringen av frysetørkingen, enda syren som stammer fra løpemidlet og ble således dannet delvis eller fullstendig i form av et salt av den anvendte syre, f.eks. i form av et eddiksyresalt eller trifluoreddiksyresalt.

Her betyr:

DMF N,N-dimetylformamid

THF tetrahydrofuran

DCC N,N'-dicykloheksylkarbodiimid

HOBt 1 -h<y>droks<y>benzotriazol

Eksempel 1

((R,S)-4-(4-(aminokarbonyl)-fenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoiiriidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

1 a) (R,S)-4-(4-cyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin

20 g (138 mmol) p-acetylbenzonitril, 115,6 g ammoniumkarbonat (1,21 mol) og 11,6 g kaliumcyanid (178 mmol) ble oppløst i 600 ml av en blanding av 50% etanol og 50% vann. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved 55°C og satt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble innstilt til pH på 6,3 med 6N HC1 og deretter omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket over fosforpent-oksyd under høyvakuum. Utbytte: 22,33 g (75%).

FAB-MS: 216,1 (M + H)<+>

lb) ((R,S)-4-(4-cyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-eddiksyremetylester 1,068 g natrium (46,47 mmol) ble oppløst under nitrogen i 110 ml absolutt metanol. Den klare oppløsningen ble tilsatt 10 g (R,S)-4-(4-cyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin (46,47 mmol) og blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved tilbakeløpskjøling. Det ble tilsatt 7,75 g (46,68 mmol) kaliumjodid og det ble i løpet av en time dryppet til en oppløsning av 4,53 ml kloreddiksyremetylester (51,3 mmol) i 5 ml metanol. Det ble oppvarmet i 6 timer til kokepunktet, satt over natten ved romtemperatur og inndampet. Den oljeaktige resten ble kromatografert over kiselgel med metylenklorid/eddikester (9/1). Utbytte: 8,81 g (66%).

FAB-MS: 288 (M+H)<+>

1 c) ((R,S)-4-(4-cyanofenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-eddiksyre-metylester 5 g ((R,S)-4-(4-cyanofenyI)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l -yl)-eddiksyre-metylester (17,4 mmol) ble oppløst under argon i 20 ml vannfri DMF. Under argon motstrøm ble det tilsatt 920 mg av en natriumhydriddispersjon i mineralolje (19,14 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsatte man

en oppløsning av 3,27 g benzylbromid (19,14 mmol) i 10 ml vannfri DMF. Det ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og så latt stå over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert. For rensing ble stoffet kromatografert over kiselgel med metylenklorid/eddikester (9,75/0,25). Fraksjonene med det rene stoffet ble inndampet. Utbytte: 4,28 g (72%).

FAB-MS: 378 (M+H)<+>

ld) ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-eddiksyre

2,77 g ((R,S)-4-(4-cyanofenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l -yl)-eddiksyre-metylester (7,34 mmol) ble omrørt i 50 ml konsentrert HC1 i 5 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid.

Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og etter filtrering inndampet under vakuum. Resten ble kromatografert med metylenklorid, så med

metylenklorid/eddikester (9,9/0,2), så med metylenklorid/eddikester (9/1) over kiselgel. Man fikk 460 mg av en blanding av ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l -yl)-eddiksyre og ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-eddiksyre-metylester, som ble tilsatt 120 ml av en trietylamin/vann/dioksanblanding (1/1/1) og ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum og resten ble flere ganger frysetørket

med fortynnet eddiksyre. Utbytte: 407 mg (16,8%).

ESI-MS: 382,1 (M+H)<+>

1 e) ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazx)lidin-1 -yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-tert-butylester

Til en oppløsning av 200 mg ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-eddiksyre (0,52 mmol), 215,8 mg H-Asp^BuVPhg-OBu'-hydroklorid (0,52 mmol) og 71 mg HOBt (0,52 mmol) i 5 ml DMF tilsatte man ved 0°C

114 mg DCC (0,52 mmol). Man lot dette omrøres ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 3 timer. Deretter lot man temperaturen stige til romtemperatur over natten, bunnfallet filtrert fra og filtratet inndampet. For rensing ble stoffet

kromatografert over kiselgel med metylenklorid/metanol/iseddik/vann (9/1/0,1/0,1). Utbytte: 90 mg (23,3%).

ESI-MS: 742,4 (M+H)<+>

lf) ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin 90 mg ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-1 - yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-tert-butylester (0,12 mmol) ble oppløst i en blanding av 2,25 ml trifluoreddiksyre og 0,25 ml vann. Man lot dette stå i 1 time ved romtemperatur og inndampet under vannstrålevakuum. For rensing ble stoffet kromatografert over kiselgel med metylenklorid/metanol/iseddik/vann (7/3/0,3/0,3) og deretter med metylenklorid/metanol/iseddik/vann (8,5/1,5/0,15/0,15). Den dannede resten ble frysetørket. Utbytte: 17 mg av et farveløst faststoff (22,5%).

FAB-MS: 630,2 (M+H)<+>

Eksempel 2

((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)-fenyl)-3-(2-naftyl-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-acetyl-L-asparty 1-L-fenylglycin

2a) ((R,S)-4-(4-etoksy-imino-metyl)-fenyl)-3-(2-nafryl-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-eddiksyre-metylester-hydroklorid

En suspensjon av 4 g (9,37 mmol) ((R,S)-4-(4-cyano-fenyl)-3-(2-naftyl-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-eddiksyre-metylester (fremstilt ved omsetning av ((R,S)-4-(4-cyanofenyl)-4-mety 1-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-eddiksyre-metylester med 2-brommetyl-naftalin analogt med eksempel lc) i 40 ml absolutt etanol ble avkjølt til 0°C. I suspensjon ble det ledet inn tørr HCl-gass, hvorved temperaturen ble holdt under 10°C, inntil IR-spekteret viste at det ikke lenger forelå noe nitrilbånd. Etanoloppløsningen ble tilsatt dietyleter til blakking og satt over natten ved 4°C. Bunnfallet ble filtrert fra. Man fikk 4,2 g (88%) av forbindelsen i tittelen som et farveløst faststoff.

2b) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)-fenyl)-3-(2-naft dioksoimidazolidin-1 -yl)-eddiksyre-hydroklorid

Man tilsatte til en suspensjon av 2,2 g (4,3 mmol) ((R,S)-4-(4-(etoksy-imino-metyI)-fenyl)-3-((2-naftyl)-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-eddiksyre-metylester-hydroklorid i 20 ml isopropanol, 4,75 ml etylendiamin og lot blandingen omrøre over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble revet med dietyleter. Dietyleteren ble dekantert av, resten tørket under vakuum og deretter oppvarmet i 2 timer med tilbakeløpskjøling med 6N saltsyre. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med vann. Man fikk 1,5 g (71%) av forbindelsen i tittelen som farveløst faststoff.

2c)((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)-fenyl)-3-(2-naftyl-metyl)-4-meryl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-acetyI-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-tert-butylester-hydroklorid En oppløsning av 493 mg (1 mmol) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)-fenyl)-3-(2-naftyl-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-eddiksyre-hydroklorid i 10 ml absolutt DMF ble tilsatt 135 mg (1 mmol) HOBt og deretter ved 0°C tilsatt 220 mg (1 mmol) DCC. Etter 60 minutters omrøring ved 0°C og 60 minutter ved romtemperatur tilsatte man 414 mg (1 mmol) H-Asp^BuJ-Phg-^bu) x HC1 og deretter 0,1 ml etylenmorfolin og lot blandingen stå over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten skillt mellom eddikester og vann. Fasene ble skillt og den organiske fasen etter hverandre vasket med mettet NaHC03-oppløsing, KHS04/K2S04-oppløsning og vann og tørket over natten over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert fra, filtratet inndampet under vakuum og resten kromatografert med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (9/1/0,1/0,1) over kiselgel. Etter inndamping av produktfraksjonen fikk man 430 mg (50%) av forbindelsen ifølge tittelen.

2d)((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)-fenyl)-3-(2-naftyl-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yI)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

430 mg (0,5 mmol) av ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)-fenyl)-3-(2-naftyl-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidm-l-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-tert-butylester-hydroklorid ble tilsatt 5 ml 90% trifluoreddiksyre. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet og resten kromatografert med vann/butan/eddiksyre (43/4,3/3,5) over Sephadex LH20. Etter frysetørking av produktfraksjonene fikk man 92 mg (26%) av forbindelsen i tittelen.

ES(+)-MS: 705,2 (M+H)<+>

Eksempel 3

(S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro^ dioksoimidazolidin-1 -yl)-acetylamino-2-( 1 -adamantylmety loksykarbonylamino)-propionsyre

3a) (S)-3-amino-2-benzyloksykarbonylaminopropionsyre-tert-butylester 10 g (42 mmol) (S)-3-amino-2-benzyloksykarbonylamino-propionsyre ble ristet i en blanding av 100 ml dioksan, 100 ml isobutylen og 80 ml konsentrert H2S04 i 3 dager ved 20 atm. N2-trykk i autoklav. Overskudd av isobutylen ble blåst av og til den gjenblivende oppløsningen ble det tilsatt 150 ml dietyleter og 150 ml mettet NaHC03-oppløsning. Fasene ble skillt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger hver med 100 ml dietyleter. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 2 x 100 ml vann og tørket over Na2S04. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum fikk man 9,58 g (78%) av forbindelsen som blekgul olje.

3b) (S)-2-amino-3-tetr-butoksykarbonylamino-propionsyre-tert-butylester-hydroklorid Man tilsatt til en oppløsning av 10 g (34 mmol) (S)-3-amino-2-benzyloksykarbonylaminopropionsyre-tetr-butylester i 600 ml THF/vann (2/1) ved 0°C, 8,9 g (40,8 mmol) di-tert-butyl-dikarbonat og deretter porsjonsvis IN NaOH, slik at pH-verdien i oppløsningen lå mellom 9 og 10 (forbruk av IN NaOH:32 ml). Etter 3 timers omrøring ved romtemperatur tilsatte man 11 vann og ekstraherte 3 ganger med dietyleter. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel under vakuum ble resten kromatografert med diklormetan/metanol (20/1) over kiselgel. Man fikk 13,19 g (98%) av (S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-tert-butoksykarbonyl-amino-propionsyre-tert-butylester. 13,1 g (S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-tert-

butoksykarbonylamino-propionsyre-tert-butylester ble hydrert i metanol/HCl over 10% Pd/C. Etter 1,5 timer ble det filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Man fikk 9,77 g (99%) av forbindelsen i tittelen som farveløst faststoff.

3c) (S)-2-( 1 -adamantylmetyloksykarbonylamino)-3-tert-butoksykarbonylamino-propionsyre-tert-butylester

En oppløsning av 10,9 g (65,4 mmol) (l-hydroksymetyl)-adamantan og 10,6 g (65,4 mmol) karbonyldiimidazol i 60 ml THF ble omrørt i 1,5 timer ved 50°C. Man tilsatte 9,7 g (32,7 mmol) (S)-2-amino-3-tert-butoksykarbonylamino-propionsyre-tert-butylester-hydroklorid i 25 ml THF og 5,6 ml (32,7 mmol) diisopropyl-etylamin, omrørte i 4 timer ved 60°C og lot det stå over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble kromatografert med heptan/eddikester (7/3) over kiselgel. Man fikk 8,7 g (59%) av forbindelsen i tittelen som farveløs olje.

3d) (S)-2-(l-adamantylmetyloksykarbonylamino)-3-amino-propionsyre-tert-butylester En oppløsning av 8,7 g (19,22 mmol) (S)-2-(l-adamantylmetyloksykarbonylamino)-3-tert-butoksykarbonylamino-propionsyre-tert-butylester i 180 ml trifluoreddiksyre/diklormetan (1/1) ble etter 1 minutt tatt i 1,5 1 iskald NaHC03-oppløsning, blandingen ble tre ganger ekstrahert med diklormetan og diklormetanfasen ble deretter tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum fikk man 6,35 g (94%) av forbindelsen i tittelen som farveløst faststoff.

3e) (S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)-fenyl)-3-(2-naftyl-metyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-l -yl)-acetylamino)-2-( 1 -adamantylmetyloksykarbonylamino)-propionsyre

Syntesen skjedde analogt med eksempel 2 under anvendelse av (S)-2-(l-adamantyl-metyIoksykarbonylamino)-3-amino-propionsyre-tert-butylester i stedet for H-Asp-(Otøu^Phg-^Bu) x HC1. Etter spalting av tert-butylesteren med 90% trifluoreddiksyre ble råproduktet renset ved kromatografi over kiselgel med diklormetan/metanol-/eddiksyre/varm (9/1/0,1/0,1).

ES(+)-MS: 753,3 (M+H)<+>

Forbindelsene i eksemplene 5 til 17 ble fremstilt ved fastfasesyntese ifølge den i eksempel 4 angitte generelle fremgangsmåte.

Eksempel 4

Fastfasesyntese (generell fremgangsmåte)

Generelt

Syntesen på polymere bærere blir gjennomført ifølge syntesesekvensen som er angitt i skjema 1. Restene R<50> til R<55> i skjema 1 har betydningen til restene som befinner seg i formel I i den angitte posisjonen i molekylet, eller kan inneholde funksjonelle grupper i beskyttet form eller i form av forløpere. R<50> tilsvarer resten R. R<51> tilsvarer restene R<4 >og R<15>, hvor funksjonelle grupper i disse restene kan foreligge i beskyttet form eller i form av forløpere (eksempelvis kan resten -NHR<51> også stå for resten av en aminosyre som formelt blir oppnådd ved fjerning av et hydrogenatom fra aminogruppen). R<52 >tilsvarer sammen med CH-gruppen som er bundet til denne resten, gruppen B (R<52 >tilsvarer altså en substituent på en metylengruppe som står for B). R53 tilsvarer R<13>. R<54 >tilsvarer gruppen R<1->A, hvor deri tilstedeværende funksjonelle grupper kan foreligge i beskyttet form eller i form av forløpere. R<55> tilsvarer gruppen R°. Syntesen av mellomtrinnene i stor målestokk ble gjennomført i spesielle reaksjonskar med innarbedede fritter i bunnen av reaksjonskar ene, syntesen av forbindelsen med formel I ble gjennomført i sprøyter eller reaksjonsblokker (Act 496, MultiSynTech). Syntesen på harpiks ble utført på bit-analyttik (FT-IR med ATR-enhet og MAS-NMR) og avspalting av en analyttisk prøve for harpiksen (HPLC, MS,NMR).

Fremstilling av asparaginsyrebyggestenen FmocAsp(OH)OalIyl FmocAsp(OtBu)Oallyl (40 g, 88,7 mmol) ble tilsatt 25 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble trukket av i rotasjonsfordamper. Resten ble tørket i vakuum. Man fikk FmocAsp(OH)Oallyl som gul olje (33,9 g, 97%).

ES(+)-MS: 395,2 (M+H)<+>

Tilknytning til den polymere bærer (trinn A i skjema 1)

40 g Wang-polystyrrolharpiks (1,1 mmol/g; Bachem) ble svellet i 5 minutter med 20 ml DMF ved romtemperatur. Etter tilsetning av en oppløsning av 26,0 g (1,5 ekvivalenter) FmocAsp(OH)Oallyl og 34,3 g (1,5 ekvivalenter) 1-benzotriazolyloksy-tripyrroli-dinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBOP) og 9,3 ml (1,5 ekvivalenter) diisopropyl-etylamin i 120 ml DMF ble blandingen ristet i 10 timer ved 40°C. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen trukket av og harpiksen vasket med DMF (5 x 20 ml). Etter tilsetning av en oppløsning av acetanhydrid (10 ml) og diisopropyl-etylamin (9,3 ml, 1,5 ekvivalenter) i 40 ml DMF ble blandingen på nytt ristet i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble sugd av og harpiksen ble etter hverandre tre ganger vasket med 40 ml DMf, metanol og diklormetan. Harpiksen ble deretter tørket under vakuum. Bestemmelsen av lastingen ved Fmoc-metoden ga en lasting på 0,6 mmol/g.

Avspalting av allylgruppen på den polymere bærer (trinn B)

Harpiksen ble svellet under argon i 5 minutter i DMF ved romtemperatur. Etter tilsetning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium og N-metylpyrrolidin (10 ekvivalenter) ble blandingen ristet under argon i 6 timer og 40°C. Etter avsluttet reaksjon ble oppløs-ningen trukket av og harpiksen ble etter hverandre hver gang tre ganger vasket med DMF, metanol og toluen og diklormetan og deretter tørket.

Kobling med aminoforbindelser på polymer bærer (trinn C)

Den lastede harpiks med frie karboksylfunksjoner ble svellet i 5 minutter i DMF ved romtemperatur. Etter tilsetning av en oppløsning av HOBt (1,2 ekvivalenter), TOTU (1,2 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (1,2 ekvivalenter) i DMF ble blandingen ristet i 30 minutter ved romtemperatur. Aminoforbindelsen (1,2 ekvivalenter) ble tilsatt oppløst i DMF. Suspensjonen ble ristet ved romtemperatur til fullstendig omsetning (HPLC-kontroll). Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen sugd av og harpiksen ble etter hverandre hver gang tre ganger vasket med DMF, metanol, toluen og diklormetan og deretter tørket.

Avspalting av Fmoc-beskyttelsesgruppe (trinn D)

For avspalting av Fmoc-beskyttelsesgruppen ble harpiksen svellet i 5 minutter i DMF ved romtemperatur. Etter tilsetning av en oppløsning av DMF/piperidin (1:1) ble det ristet i 20 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble sugd av og fremgangsmåten gjentatt. Avspaltingen av en analyttisk prøve viste fullstending omsetning etter HPLC/MS undersøkelse. Etter fullstendig omsetning ble harpiksen tre ganger vasket med diklormetan og direkte benyttet for koblingen.

Kobling med a-halogenkarboksylsyre (trinn E)

Harpiksen ble forhåndssvellet i 5 minutter med diklormetan ved romtemperatur, cc-halogenkarboksylsyrehalogenidet (1,5 ekvivalent) ble tilsatt oppløst i diklormetan. Etter tilsetning av en katalyttisk mengde 4-dimetylaminopyridin og av diisopropyletylamin (1 ekvivalent) ble blandingen ristet i 8 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen filtrert fra og harpiksen ble etter hverandre vasket hver gang tre ganger med DMF, toluen og diklormetan og deretter straks videre omsatt.

I stedet for anvendelse av syrehalogenidet kan koblingen også bli gjennomført med syren ved hjelp av diisopropylkarbodiimid (DIC). For dette blir det fra a-halogenkarboksylsyre (5 ekvivalenter) ved 30 minutters reaksjon med DIC (2,4 ekvivalenter) i diklormetan, dannet det symmetriske anhydridet. Etter denne tid blir 2 ekvivalenter diisopropyl-etylamin tilsatt. Blandingen blir tilsatt til harpiksen og ristet i 12 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon blir oppløsningen filtrert fra og harpiksen blir etter hverandre hver gang tre ganger vasket med DMF, toluen og diklormetan og deretter straks videre omsatt.

Kobling av a-halogenacylforbindelsen med hydantoiner (trinn F)

Det 4,4-disubstituerte hydantoinet (2 ekvivalenter) ble aktivert i DMF med diazabi-cykloundecen (DBU) (2 ekvivalenter) ved romtemperatur. Den aktiverte oppløsningen ble etter 15 minutter tilsatt til harpiksen som på forhånd var svellet i DMF i 5 minutter. Blandingen ble ristet i 8 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ble oppløs-ningen filtrert fra og harpiksen ble etter hverandre hver gang tre ganger vasket med DMF, metanol, toluen og diklormetan og deretter tørket.

N-alkylering av hydantoinet på den polymere bæreren (trinn G)

Harpiksen ble forhåndssvellet i 5 minutter i DMF ved romtemperatur. Etter tilsetning av N"'-tert-butyl-N,N-N,,N',N"sN"-heksametylfosforimidsyretriamid (fosfazen-base Pl-t-Bu) (3 ekvivalenter) ble det ristet i 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av alkyleringsmidlet (bromid eller jodid) ble det ristet i 4 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen filtrert og harpiksen ble etter hverandre hver ganger tre ganger vasket med DMF, toluen og diklormetan og deretter tørket.

I stedet for anvendelse av fosfazener kan alkyleringen også bli gjennomført med cesiumkarbonat. For dette blir harpiksen forhåndssvellet i 5 minutter i DMF ved romtemperatur. Etter tilsetning av cesiumkarbonat (3 ekvivalenter) blir det ristet i 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av alkyleringsmidlet (bromid eller jodid) ble det ristet i 6 timer ved 50°C. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen filtrert fra og harpiksen ble etter hverandre hver gang tre ganger vasket med DMF, metanol/vann-/DMF (1,5/1,5/7), DMF, toluen og diklormetan og deretter tørket.

Avspalting av harpiksen (trinn H)

For avspalting av forbindelsen fra harpiksen blir en blanding av trifluoreddiksyre/diklormetan (1/1) tilsatt til harpiksen. Suspensjonen blir ristet i 1 time. Harpiksen blir filtrert fra. Den gjenværende oppløsningen blir inndampet under vakuum. Resten blir renset ved kiselgelkromatografi (diklormetan og eddikester).

Etter den i eksempel 4 beskrevne generelle fremgangsmåte ble forbindelsene i eksemplene 5 til 17 fremstilt, som er angitt med den med formel If angitt struktur. Betydningen av restene i de enkelte forbindelsene er angitt i tabell 1.

Phg står for L-fenylglycyl-resten, altså resten av aminosyren L-fenylglycin som står for resten -NH-R<51> i formel If og som formelt blir oppnådd ved uttrekking av et hydrogenatom fra aminogruppen i fenylglycin.

Undersøkelse av biologisk aktivitet

Som testmetode for virksomheten av forbindelsen med formel I på interaksjonen mellom VCAM-1 og VLA-4, ble det anvendt en analyse som er spesifikk for denne interaksjonen. Den cellulære bindingspartneren, dvs. VLA-4-integrinet ble benyttet i sin naturlige form som overflatemolekyl på humane U937-celler (ATCC CRL 1593), som hører til gruppen leukozytter. Som spesifikk bindingspartner ble det anvendt genteknologisk fremstilt rekombinant oppløselige fusjonsproteiner bestående av det ekstracyto-plasmatiske området av humant VCAM-1 og den konstante regionen av et humant immunoglobulin av subklassen IgGl.

Testmetode

Analyse for måling av adhesjon av U937-celler (ATCC CRL 1593) på hVCAM-l(l-3> IgG

1. Fremstilling av humant VCAM-1 (l-3)-IgG og humant CD4-IgG

Et genteknisk konstrukt ble innsatt for ekspresjon av det ekstracellulære området av VCAM-1, forbundet med den genteknologiske sekvensen til den tunge kjeden fra det humane immunoglobulin IgGl (Hinge, CH2 og CH3 regionen), fra Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA. Det oppløselige fusjonsproteinet hVCAM-l(l-3)-IgG inneholder de tre aminoterminale ekstracellulære immunoglobulinlignende områdene til det humane VCAM-1 (Damle og Aruffo, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1991,88,6403). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA og Cell Biology 1990,9,347) tjente som fusjonsprotein for negativ kontroll. Det rekombinante proteinet ble uttrykt som oppløselig protein etter DEAE/dekstranformidlet DNA-transfeksjon i COS-celler (ATCC CRL 1651) ifølge standardprosedyren (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).

2. Analyse for måling av adhesjonen av U937-celler til hVCAM-l(l-3)-IgG

2.1 96 brønners mikrotiterplater (Nunc Maxisorb) ble inkubert med 100 ul/brønn av en geit-anti-human-IgG-antistoffoppløsning (10 ug/ml i 50 mM Tris, pH 9,5) i 1 time ved romtemperatur. Etter fjerning av antistoffoppløsningen ble det vasket en gang med

PBS.

2.2 150 ul/brønn av en blokkeringsbuffer (1 % BSA i PBS) ble inkubert på platen i 0,5 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av blokkeringsbufferen ble det vasket en gang med PBS.

2.3 100 ul pr. brønn av en cellesupernatant fra transfekterte COS-celler ble inkubert på platen i 1,5 timer ved romtemperatur. COS-cellene var transfisert med et plasmid som kodet for de tre N-terminale immunoglobulinlignende domenene i VCAM-1, koblet til Fc-delen av humant IgGj (hVCAM-l(l-3)-IgG). Innholdet av VCAM-1 (1-3)-IgG var ca. 0,5-1 ug/ml. Etter fjerning av kultursupernatanten ble det vasket en gang med PBS.

2.4 Platene ble inkubert med 100 ul/brønn Fc-reseptor-blokkeringsbuffer (1 mg/ml y -globulin, 100 mM NaCl, 100 uM MgCl2,100 uM MnCl2,100 uM CaCl2,1 mg/ml BSA i 50 mM HEPES, pH 7,5) i 20 minutter ved romtemperatur. Etter fjerning av Fc-reseptor-blokkeringsbufferen ble det en gang vasket med PBS.

2.5 20 ul bindingsbuffer (100 mM NaCl, 100 uM MgCl2,100 uM MnCl2,100 uM CaCl2,1 mg/ml BSA i 50 mM HEPES, pH 7,5) ble anbragt, stoffene som skulle testes ble tilsatt i 10 ul bindingsbuffer og inkubert i 20 minutter. Som kontroll tjente antistoff mot VCAM-1 (BBT, nr. BBA6) og mot VLA-4 (Immunotech, nr. 0764).

2.6 U937-celler ble inkubert i 20 minutter med Fc-reseptorblokkeringsbuffer og deretter ble det pipettert til i en konsentrasjon på 1 x 10<6>/ml og i en mengde på 100 ul pr. brønn (sluttvolum 125 pl/brønn).

2.7 Platene ble med en vinkel 45° langsomt dyppet ned i stoppbuffer (100 mM NaCl, 100 pl MgCl2,100 uM MnCl2,100 uM CaCl2 i 25 mM Tris, pH 7,5) og slått ut. Fremgangsmåten ble gjentatt.

2.8 Deretter ble 50 pl/brønn av en farveoppløsning (6,7 ug/ml Hoechst Farbstoff 33258,4% formaldehyd, 0,5% Triton-X-100 i PBS) inkubert på platene i 15 minutter.

2.9 Platene ble tømt, langsomt dyppet ned i stoppbuffer (100 mM NaCl, 100 uM MgCl2,100 uM MnCl2,100 uM CaCl2 i 25 mM Tris, pH 7,5) i 45° vinkel. Prosessen ble igjentatt. Deretter ble det målt med væsken i et cytofluorimeter (Millipore)

(sensitivitet: 5, filter: belysningsbølgelende: 360 nm, emisjonsbølgelengde: 460 nm).

Intensiteten til det fra den farvede U937-celleemitterende lys er et mål for antallet U937-celIer som forble på platen festet til hVCAM-l(l-3)-IgG og således et mål for evnen til det tilsatte teststoff å hemme denne adhesjonen. Fra hemmingen av adhesjonen ved forskjellige konsentrasjoner av teststoff ble konsentrasjonen IC50, den som fører til en hemming av adhesjonen på 50%.

Det ble oppnådd de følgende testresultater:

Claims

1. Anvendelse av forbindelser med formel I, hvor W står for R^A-CCR<13>) eller R\A-CH=; Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe; A står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C3-C7)-cykloalkylen, fenylen, fenylen, fenylen-(CrC6)-alkyl, (C1-C6)-alkylen-fenyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som inneholder et eller to nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ganger med (C|-C6)-alkyl eller dobbelt bundet oksygen eller svovel; B står for en toverdig rest fra rekken (CpCJ-alkylen, (C2-C6)-alkenylen, fenylen, fenylen-(C]-C3)-alkylen, (C1-C3)-alkylen-fenyl, hvor den toverdige (Q-Cg)-alkylenresten er ikke-substituert eller substituert med en rest fra rekken (Ci-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, (C2-C10)-cykloalkyl, (C3-C10)-cykloalkyHCpCgJ-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-{C1-C6)-alkyl; D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(0)2, R^HSfOJj eller R<10>CO, R står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C,2)-cykloalkyl-(Cr C8)-alkyl, eventuelt substituert, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, eventuelt substituert heteroaryl eller i arylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Cl-C8)-alkyl, hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R° står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-d2)-cykloalkyl-(Ci- C8)-alkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl, (C6-C,2)-bicykloalkyl-(C,-C8)-alkyl, (C6-C,2)-tricykloalkyl, (C6-C|2)-tricykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl, CHO, (C,-C8)-alkyl-CO, (C3-Ci2)-cykloalkyl-CO, (C3-C,2)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl-CO,(C6-C12)-bicykloalkyl-CO,(C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-CO, (C6-Ci 2)-tricykloalkyl-CO, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci -C8)-alkyl-CO, eventuelt substituert (Cé-CnJ-aryl-CO, i arylresten eventuelt substituert (Ce-Cn)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl-CO, eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C]-C8)-alkyl-CO, (Ct-C8)-alkyl-S(0)„, (C3-d2)-cykloalkyl-S(0)n, (C3-C,2)-cykloalkyKCi-C8)-alkyl-S(0)n, (C6-C,2)-bicykloalkyl-S(0)„,(C6-C,2)-bicykloalkyl-(C1-C8)-alkyl-S(0)n,(C6-C,2)-tricykloalkyl-S(0)„, (C6-Ci 2)-tircykloalkyl-(Ci -C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert heteroaryl-S(0)n eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, hvor n står for 1 eller 2; R<1> står for hydrogen, (Ci-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert R<2>,-((C6-Ci4)-aryl))-(Ci-C8)-alkyl, resten Het-, Het-(Ci-C8)-alkyl eller en av restene R<2l>O-, R<22>0-NH-, R<2>,0-N(R23)-, R24NH-, R<25>N(R<25>)-, - HO-((C,-Cg)-alkyl)-N(R<26>)-, R<27>C(0)-NH-, R<2>,C(0)-N(R23)-, R<21>C(0)-, R<2>,-0-C(O)-, R<28>N(R<2>,)-C(0)-, R<21>0-N=, 0= og S=; R<2> står for hydrogen, (C|-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cu)-aryl-(Ci-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<3> står for hydrogen, (C|-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, RllNH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<14>, CONHR<14>, CSNHR<14>, COOR<15>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for hydrogen eller (Ci-C28)-alkyl, som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((Ci-C|8)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-C 1 g)-alkylaminokarbonyl, amino-(C 1 -C3)-alkyl-fenyl-(C 1 -C3)-alkylaminokarbonyl, (Ci-C|8)-alkylkarbonylamino-(C2-C|8)-alkylaminokarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Ci8)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, amino, merkapto, (Ci-Cig)-alkoksy, (Ci-Ci8)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(0)2-(Ci-C3)-alkyl, R<9>NHS(0)2-(Ci-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(C1-C3)-alkyl, tetrazolyl-(Ci-C3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl og resten R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C|-Cg)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cig)-alkyl, (Ci-Cig)-alkoksy, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; R<6> står for R^8!*!, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-Cg)-alkylert eller N-((C6-Cn)-aryl-(Ci-Cg)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptid-rest som også i arylresten kan være subtituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH- -CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper også kan være beskyttet med i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper; R<7> står for hydrogen, (Ci-Cig)-alkyl, (C6-C,4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, (Ci-C,8)- alkylkarbonyl, (Ci-Cis)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-aryIkarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylkarbonyl eller (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Ci8)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt er substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylrestene er en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C8)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-C8)-alkylert ellerN-((C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest som kan være substituert i arylresten og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2; R<8> står for hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C6- Ci4)-aryl-{Ci-C8)-alkyl, som i arylresten også kan være substituert; R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (Ci-Cj8)-alkylaminokarbonyl, (C3-C8)- cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyl, (Ci-Ci8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R1<0> står for hydroksy, (Ci-Ci<g>)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-amino; R<11> står for hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, R<12>CO, R<12a>CS, eventuelt substituert (C6-Ci4)- aryl-S(0)2, (Ci-Ci8)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (Ce-CnJ-arvl-(Ci-Cg)-alkyl eller R9NHS(0)2 eller resten R<15>; R1<2> står for hydrogen, (Ci-Cig)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C<g>)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, (Ci-Cig)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten; eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, resten R<15>, resten R<I5->0-, amino, mono- eller di-((Ci-Cig)-alkyl)-amino, (C2-C8)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkylamino- (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl-amino, resten R,<5->NH-, eventuelt substituert (Ci-Ch)-aryl-NH, (C6-Ci4)-aryl-(C|-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-NH; R<1>2a står for amino, mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloaIkyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-NH, (Cé-Cw)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C,-C8)-alkyl-NH; R<13> står for hydrogen, (Ci-Cy-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl- (Ct-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<15> står for R16-(C,-C6)-alkyl eller for R16; R<16> står for en 6- til 24-ledds bisyklisk eller trisyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et opp til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige rester fra rekken (C|-C4)-alkyl og okso; R21 står for hydrogen, (C1-C<g>)-alkyl, (C3-C|2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci- C8)-alkyl, (C6-C|4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor, og restene R<21> ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige; R22 står for (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-C,2)-cykIoalkyl-(C,-C8)-alkyl, (C6-C,4)-aryl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R<23> står for (CrC8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkylJ resten Het- eller Het-(Ci-Cg)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert med fluor en eller flere ganger; R2<4> står for (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-C|2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R har betydningen til R , hvor restene R kan være like eller forskjellige; R2<6> har betydningen til R<21> eller HO-((Ci -C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R27 står for hydrogen, (C3-Ci2)-c<y>kloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6- Ci4)-aryl-{Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R28 står for en av restene R<21->, R<2!>0-, R<2>6N(R2<6>)-, R<2>,C(0)-, R<2l>O-C(0)-, ((Ci-C,8)- alkyl-0-C(0)-((Ci-C6)-alkyl)-0-C(0)-, R21N(R2,)-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- eller R<21>C(0)-N(R<21>)-; Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke- aromatisk ring som inneholder 1,2,3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter; b, c, d og f kan uavhengig av hverandre stå for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig være 0; e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2,3,4, 5 eller 6; i alle deres stereoisomere fonner og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, for fremstilling av legemidler for hemming av adhesjonen og/eller migrasjonen av leukosytter eller for hemming av VLA-4-reseptoren.

2. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som av deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I W står for R<1->A-C(R<I3>) eller R'-A-CH=C; Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe; A er en toverdig rest fra rekken (Ci-CeJ-alkylen, (C3-C]2)-cykloalkylen, (Ci-C^)- alkylen-(C3-Ci2)-cykloalkyl, fenylen, fenylen-(C-C6)-alkyl, (Ci-CéJ-alkylen-fenyl, (Cj-CeJ-allc<y>len-fen<y>l-fCi-CeJ-alkyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som kan inneholde en eller to nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ganger med (Q-C6)-alkyl eller dobbeltblindet oksygen eller svovel; B står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C2-Ce)-alkenylen, fenylen, fenylen-(Ci-C3)-alkyl,(C1-C3)-alkyIen-fenyl; D står for C(R<2>)(R<3>),N(R<3>) eller CH=C(R<3>); E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(0)2, R<9>NHS(0)2 eller R<10>CO; R og R° står uavhengig av hverandre for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert (Cfi-CnJ-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl; eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R<1> står for hydrogen, (Ci-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-{Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert R21-((C6-Ci4j-aryl), i arylresten eventuelt substituert (R<21->((C6-Ci4)-aryl))-(Ci-C8)-alkyl, resten Het-, Het-(Ci-C8)-alkyl eller en av restene R<2l>O-, R220-NH-, R<2>,0-N(R<23>)-, R24NH-, R2<5>N(R25)-, HO-((C,-C<g>)-alkyl)-N(R26)-, R<27>C(0)-NH-, R<2>lC(0)-N(R<23>)-, R<2>,C(0)-, R<21>0-C(0)-, R<28>N(R<2I>)-C(0)-, R<2>,0-N=, O og S=; R<2> står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<3> står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cu)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyI, (C2-C8>-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, (C2-Cg)-alkenylkarbonyl, (C2-Cg)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<14>, CONHR<14>, CSNHR<14>, COOR<ls>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for hydrogen eller (Ci-C2g)-alkyl som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((Ci-Ci g)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-Cjg)-alkylaminokarbony 1, amino-(C i -C3)-alkyl-fenyl-(C i -C3)-alkylaminokarbonyl, (Ci-Cig)-alkylkarbonylammo-(Ci-C3)-alkylfenyl-(Ci-C3)-alkylaniinokarbonyl, (C i -C i g)-alkylkarbonylamino-(C2-C i g)-alky laminokarbonyi, (Cg-C 14)-aryl-(C i - Cg)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, amino, merkapto, (Ci-Cig)-alkoksy, (Ci-Cig)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-Cg)-cykloalkyl, HOS(0)2-(Ci-C3)-aIkyl, R<9>NHS(0)2-(C,-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(Ci-C3)-alkyl, tetrazolyl-(C]-C3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl og resten R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (Ce-Cnj-arvl, i arylresten eventuelt substituert (C6- Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og kan inneholde et, to, tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, stå for en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor arylresten og uavhengig av den heterocyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cig)-alkyl, (G-Cig)-alkoksy, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; R fi står for R 7 R fl N, R *7 O eller R 1S eller for en aminosyresidekjede, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-Cg)-alkylert eller N-((C6-Ci4)-aryl-(C]-Cg)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i steden for frie funksjoner eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper; R<7> står for hydrogen, (Ci-Cig)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl-{Ci-Cg)-alkyl, (G-Gg)- alkylkarbonyl, (Ci-Cig)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (Ce-Cuj-aryl-(Ci--Cg)-alkylkarbonyl eller (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cig)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylresten kan være en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang, substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-Cg)-alkylert eller N-((C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-; R<8> står for hydrogen, (Ci-Cig)-alkyl, eventuelt substituert (CVCi4)-aryl eller (C6- Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten; R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (Ci-Cig)-alkylaminokarbonyl, (C3-Cg)- cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyl, (C|-C]g)-alkyl, eventuelt substituert (Ce-Cnj-aryl eller (C3-Cg)-cykloalkyl; R<10> står for hydroksy, (Ci-Gg)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-{(CrC]g)-alkyl)-amino; R<11> står for hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, R<!2>CO, eventuelt substituert (Ce-Ci^-aryl-S(0)2, (Ci-Ci8)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl eller R^SfOfc eller resten R<15>; R12 står for hydrogen, (G-Ci8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl, (Ci-Cis)-alkoksy, (C6-C|4)-aryl-(Ci-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (Ce-CnVaryloksy, amino eller mono- eller di-((Ci-C]8)-alkyl)-amino, resten R<15> eller resten R<15->0-; R13 står for hydrogen, (G-CeJ-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (Ce-CuJ-aryl- (Ci-Cg)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R15 står for R<I6->(Ci-C6)-alkyl eller for R<16>; R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige substituenter fra rekken (Cj-C4)-alkyl og okso; R21 står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(G- C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Q-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor, og restene R<21> kan ved flere gangers opptreden være like eller forskjellige; R22 står for (C3-C]2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, resten Het- eller Het-(G-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R23 står for (CrC8)-alkyl, (C3-C,2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloaIkyl-(CrC8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(G-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R<24> står for (C3-G2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(G-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R2<5> har betydningen til R<23>, hvor restene R<25> kan være like eller forskjellige; R2<6> har betydningen til R<21> eller HO-((G-C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R27 står for hydrogen, (C3-G2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyI, (Ce- Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R28 står for en av restene R21-, R210-, R26N(R<26>)-, R21C(0)-, R<21>0-C(0)-, ((Ci-G8)- alkyl-0-C(0)-((Ci-C6)-alkyl)-0-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- eller R<2>,C(0)-N(R<21>)-; Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke- aromatisk ring som inneholder 1, 2,3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter; b, c, d og f står uavhengig av hverandre stå for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig væreO; e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2,3,4, 5 eller 6.

3. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller 2 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I R° står for (CrC8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-G2)-cykloalkyl-(G-Cg)-alkyl, eventuelt substituert (Ce-CnJ-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl, fortrinnsvis for ikke-substituert eller i arylresten en eller flere ganger substituert bifenylmetyl, naftylmetyl eller benzyl.

4. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge krav 1 og/eller 3 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I samtidig W står for R^A-CHK? og der A står for en fenylrest eller en metylenfenylrest eller W står for R<1->A-C(R<13>) og hvor A står for en toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl, metylenfenylmetyl; B står for en toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, fenylen eller for substituert metylen eller etylen; E står for R,<0>CO; R står for hydrogen, (Ci-Ce)-alkyl eller benzyl; R° står for (G-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl; R<1> står for en av restene R<2l>O-, R^NH-, R<2>5N(R2<5>)-, HO-((C,-C8)-alkyl)-N(R<26>)-, R<21>0-C(0)- og R<28>N(R<21>)-C(0)-; R<2> står for hydrogen eller (G-Cg)-alkyl; R3 står for (Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CONHR<4>, CSNHR<4>, COOR<15> og CONHR<15>; og e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2 eller 3.

5. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 4 i alle deres stereoisomere fonner og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel IW står for R'-A-C(R<13>) og R13 står for (G-C6>-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl.

6. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 5 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvor i formel I R<3> står for eventuelt substituert (Ce-Cu)-aryl, for COOR<4>, for R<n>NH eller for CONHR<4>, hvor -NHR<4> står for resten av en ct-aminosyre, dets co-amino-(C2-C8)-alkylamid, dets (G-C8)-alkylester eller dets (C6-G4)-aryl-(Ci-C4)-alkylester, fortrinnsvis for resten av a-aminosyrene valin, lysin, fenylglyein, fenylalanin eller tryptofan eller deres (G-C8)-alkyIester eller (Ce-G-O-aryl-(G-C4)-alkylester.

7. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 og 3 til 6 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I samtidig WstårforR^A-CCR<13>); Y står for en karbonylgruppe; Z står for N(R°); A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest; D står for C(R<2>)(R<3>); E står for R<10>CO; R står for hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; R° står for (G-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(G-C8)-alkyl; R<1> står for resten R<2>8N(R2,)-C(0)-; R<2> står for hydrogen; R<3> står for resten CONHR<4>; R<4> står for metyl, som er substituert med hydroksykarbonyl og en rest fra rekken(G-C4)-alkyl, fenyl og benzyl, eller står for metyl som er substituert med (Cj-Cg)-alkoksykarbonyl, foretrukket (Ci-C4)-alkoksykarbonyl, og en rest fra rekken (G-G*)-alkyl, fenyl og benzyl; R<10> står for hydroksy eller (G-C8)-alkoksy, foretrukket (G-C4)-alkoksy; R<13> står for (G-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; b, c og d står for 1 og e, fog g står for 0; h står for 1 eller 2; fortrinnsvis for 1.

8. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1, 3 og 4 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav, i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I samtidig W står for RI<->A-CH=C og der A står for en fenylenrest eller en metylenfenylrest eller W står for R 1 -A-C(R 1^) og der A står for en toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl, metylenfenylmetyl; B står for toverdig rest fra rekken metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, vinylen, fenylen eller for substituert metylen eller etylen; E står for R,<0>CO; R står for hydrogen eller (G-C6)-alkyl; R° står for (G-Cg)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(CrC8)-alkyl; R<1> står for en av resten R<2l>O-, R<2l>O-N(R<23>)-, R24NH-, R<2S>N(R<2S>)-, HO-((C]-C8)-alkyl)-N(R26)-, R<21>0-C(0)- og R<28>N(R<2I>)-C(0)-; R<2> står for hydrogen eller (G-C8)-alkyl; R<3> står for CONHR<15> eller CONHR<14>, hvor R4 her står for en ikke-substituert eller med en eller flere (C6-Ci4)-arylrester substituert (Ci-Cs)-alkylrest; R<55> står for R16-(G-C6)-alkyl eller R<16>, hvor R<16> står for en 7- til 12-ledds broslått bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde en til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert med en eller flere ganger like eller forskjellige substituenter fra rekken (G-C4)-alkyl og okso, og spesielt står R<15> for en adamantylrest eller en adamantylmetylrest; og e, g og h står uavhengig av hverandre for tallene 0,1,2 eller 3 og b, c og d står for 1.

9. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1,3,4, 5 og 8 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I samtidig WstårforR'-A-C(R<13>); Y står for en karbonylgruppe; Z står for N(R°); A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest; D står for C(R<2>)(R<3>); E står for R,<0>CO; R står for hydrogen eller (G-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; R° står for (G-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl; R<1> står for resten R<28>N(R<2!>)-C(0)-; R<2> står for hydrogen; R<3> står for resten CONHR<15> eller CONHR4, hvor R<4> her står for en ikke-subtituert eller med en eller flere (Ce-CioJ-arylrester substituert (Ci-CsJ-alkylrest; R<10> står for hydroksy eller (Ci-C8)-alkoksy, fortrinnsvis (Ci-C4)-alkoksy; R<13> står for (Ci-CeJ-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; R<15> står for en adamantylrest eller en adamantylmetylrest; b, c og d står for 1 og e, f og g står for 0; h står for 1 eller 2; fortrinnsvis for 1.

10. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1,3,4 og 5 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I samtidig WstårforR^A-CtR<13>); Y står for en karbonylgruppe; Z står for N(R°); A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest eller etylenrest; D står for C(R<2>)(R<3>); E står for R<10>CO; R står for hydrogen eller (Ci-Gt)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; R° står for (CrC8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(C]-C8)-alkyl; R<1> står for en av restene R<21>0-, R<24>NH-, R<25>N(R25)-, HO-((C,-C8)-alkyl-N(R26)-, R210-C(O)- og R<28>N(R<2>,)-C(0)-; R<2> står for hydrogen; R<3> står for en ikke-subtituert fenylrest eller naftylrest, en med en, to eller tre like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C4)-alkyl, (G-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, nitro, metylendioksy, etylendioksy, hydroksykarbonyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, cyan,fenyl, fenoksy, og benzyloksy substituert fenylrest eller naftylrest, en pyridylrest, en (G-C4)-alkylrest, en (C2-C4)-alkenylrest, en (C2-C4)-alkinylrest eller en (Cs-CeJ-cykloalkylrest, og spesielt står R3 for en ikke-substituert eller substituert fenylrest eller naftylrest; R<10> står for hydroksy eller (Ci-C8)-alkoksy, fortrinnsvis (Ci-C4)-alkoksy og foretrukket står R<10> for en rest fra rekken hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy, R1<3> står for (G-C6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; b, c og d står for 1 og e, f og g står for 0; h står for 1 eller 2; fortrinnsvis for 1.

11. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1,3, 4 og 5 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvori formel I samtidig WstårforR'-A-C(R<13>); Y står for en karbonylgruppe; Z står for N(R°); A står for etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenmetyl, metylenfenyl eller metylenfenylmetyl; B står for en ikke-substituert eller substituert metylenrest eller etylenrest; D står for C(R<2>)(R3); E står for R<10>CO; R står for hydrogen eller (C|-C4)-alkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl; R° står for (G-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, eventuelt substituert (Ce-CnJ-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl-(C|-C8)-alkyl; R<1> står for en av restene R<2l>O-, R<24>NH-, R25N(R2<5>)-, HO-((C,-C8)-alkyl-N(R26)-, R210-C(O)- og R<28>N(R<2!>)-C(0)-; R<2> står for hydrogen; R<3> står for R<1>'NH; R<10> står for hydroksy eller (G-C8)-alkoksy, fortrinnsvis (Ci-C4)-alkoksy og foretrukket står R<10> for en rest fra rekken hydroksy, metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy; R1<3> står for (Ci-C<s)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl eller benzyl, spesielt metyl; b, c og d står for 1 og e, fog g står for 0; hstårO.

12. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 og 3 til 11 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter, hvor en for gruppen B stående substituert metylenrest eller substituert etylenrest som substituenter bærer en rest fra rekken (G-C8)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-C8)-cykloalkyl, spesielt (C5-C6)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, spesielt (C5-C6)-cykloalkyI-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert (Cfi-GoJ-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl.

13. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 og 3 til 12 i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter hvor B står for en ikke-substituert metylenrest eller for en metylenrest, som er substituert av en (G-C8)-alkylrest.

14. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 13 og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av legemidler for betennelseshemming.

15. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 13 og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av legemidler for behandling eller profylakse av reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsykdom, systemisk Lupus erythematosus eller av inflammatoriske sykdommer i det sentrale nervesystem.

16. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 13 og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av legemidler for behandling eller profylakse av astma eller allergier.

17. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 13 og/eller deres fysiologisk akseptable salter for fremstilling av legemidler for behandling eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer, ateriosklerose, av retenoser eller av diabetes, for forhindring av skading av organtransplantater, for hemming av tumorvekst eller tumormetastasedannelse eller for terapi av malaria.

18. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 13 og/eller deres fysiologisk akseptable salter for hemming av adhesjonen og/eller migreringen av leukosytter eller fornemming av VLA-4-reseptorer.

19. Anvendelse av forbindelser med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 13 og/eller deres fysiologisk akseptable salter for behandling eller profylakse av sykdommer for leukosyttadhesjonen og/eller leukosyttmigrasjonen er av uønsket størrelse, eller av sykdommer hvor VLA-4-avhengige adhesjonsprosesser spiller en rolle, for behandling eller profylakse av reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsykdom, systemisk Lupus erythematosus, av inflammatoriske sykdommer i det sentrale nervesystemet, av astma, av allergier, av kardiovaskulære sykdom, av arteriosklerose, av restenose, av diabetes, for forhindring av skading av organtransplantater, for hemming av tumorvekst eller tumormetastasedannelse, for terapi av malaria eller som betennelseshemmer.

20. Forbindelse, karakterisert ved formel Ib W står for R<1->A-CH eller R^A-CHK:; Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; A står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C3-C12)-cykloalkylen, (CrCfi)-alkylen-(C3-C12)-cykloalkyl, fenylen, fenylen-(Ci-C6)-alkyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ganger med (CrC6)-alkyl eller dobbelt bundet oksygen eller svovel; B står for en toverdig rest fra rekken (CrC6)-alkylen, (C2-C6)-alkenylen, fenylen, fenylen-(C, -C3)-alkyl, (C, -C3)-alkylen-fenyl; D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); E står for tetrazolyl, (R<s>O)2P(0), HOS(0)2, R<9>NHS(0)2 eller R<10>CO; R og R° står uavhengig av hverandre for hydrogen, (C,-C8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C]-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryHCpC^-alkyl, hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R<1> står for resten R28N(R2 ')-C(0)-; R<2> står for hydrogen, (CpC^-alkyl, eventuelt substituert (C5-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C,4)-aryl-(C1-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<3> står for hydrogen, (C]-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C1-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R1 'NH, R<4>CO, COOR4, CON(CH3)R4 eller CONHR4, CSNHR4, COOR<15>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for hydrogen eller (C1-C28)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((C|-C18)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-C18)-alkylaminokarbonyl, amino-(Cj-C3)-alkylfenyl-(CrC3)-alkylaminokarbonyl, (C1-C18)-alkylkarbonylamino-(C1-C3)-alkylfenyl-(C! -C3)-alkylaminokarbonyi, (C (-C 18)-alkylkarbony 1 amino-(C2-C x g)-alkylaminokarbonyl, (Cg-C^J-aryl-^pCgJ-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, amino, merkapto, (CpCisJ-alkoksy, (CpCig)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(02)-(C1-C3)-alkyl, R<9>NHS(0)2-(C1-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(C1-C3)-alkyl, tetrazolyl-(CrC3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl eller resten R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6- C14)-aryl-(C]-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, en rest R6 eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C]g)-alkyI, (Ci-Cig)-alkoksy, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; R<6> står for R'rHr'0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller ikke- naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Cj-Cg)-alkylert eller N-((Q-C14)-aryl-fCrCgJ-alkylert) azaaminosyre eller en dipeptid-rest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for frie funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av beskyttelsesgrupper som er vanlige i peptidkjemien; R<7> står for hydrogen, (CrClg)-alkyl, (C6-C14)-aryl-(CrCg)-alkyl, (C,-C„)- alkylkarbonyl, (C]-Ci8)-alkoksykarbonyl, (C6-C14)-arylkarbonyl, (C6-C]4)-aryl-(C]-C8)-alkylkarbonyl eller (Ce-Ci^-aryl-fCpCigJ-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor en arylrest kan være en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (CrCg)-alkyl, (C|-C8)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuell N-CC^CgJ-alkylert eller N-((C6-C,4)-aryl-(C1-C8)-alkylert) azaaminosyre eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-; R<8> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cl4)-aryl eller (C6- C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten; R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (CrC18)-alkylaminokarbonyl, (C3-C8)- cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-C|4)-arylaminokarbonyl, (C]-Clg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C3-Cg)-cykloalkyl; R10 står for hydroksy, (CpC^J-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(C,-C8)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-C]4)-aryIoksy, amino eller mono- eller di-ftQ-CisJ-alkylJ-amino; R<11> står for ydrogen, (C1-C18>alkyl, R<12>CO, R,<2a>CS, eventuelt substituert (C6-C14> aryl-SCO^, (C|-Ci8)-alkyI-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(C,-Cg)-alkyl, R^HSCO^ eller resten R<15>; R1<2> står for hydrogen, (C,-C18)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl, (Ci-Clg)-alkoksy, (C6-C!4)-aryl-(C1-Cg)-alkoksy, som i resten R<15>, resten R<15->0-, amino, mono- eller di-((C|-Cig)-alkyl)-amino- (C2-C8)-alkenyl-amino, (C2-Cg)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-amino, (C3-G2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (Ce-Cw)-aryl-NH, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-NH, som også i arylresten kan være substituert, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C 1 -Cg)-alkyl-NH; R<128> står for amino, mono- eller di-((Ci-Cig)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-amino, resten R<!5->NH-, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-NH, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-NH; R13 står for hydrogen, (G-C6)-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl- (Ci-Cg)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R15 står for R16-(G-C6)-alkyl eller for R16; R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde en til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C4)-alkyl og okso; R<21> står for hydrogen, (G-C8)-alkyl, (C3-G2)-cykloalkyl, (C3-G2)-cykloalkyl- (G-Cg)-aIkyl, (C6-Ci4)-aryI, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyI, resten Het- eller Het-(Ci-Cg)-alkyl, hvor alkylrester kan være en eller flere ganger substituert med fluor og restene R<21> ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige; R26 har betydningen til R<21> eller står for HO-((Ci-C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R28 står for en av restene R21-, R210-, R^CR<26>)-, R<21>C(0)-, R<21>0-C(0)-, ((Ci-Cig)- alkyl-0-C(0)-((Cl-C6)-alkyl)-0-C(0)-) R<21>N(R<2>,)-C(0)-, R<21>N(R21)-C(=N(R<21>))- eller R<2>,C(0)-N(R<2t>)-; Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke- aromatisk ring som inneholder 1,2,3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter; b, c, d og f står uavhengig av hverandre for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig kan være 0; e, g og h står uavhengig av hverandre for tallene 0,1,2,3,4, 5 eller 6; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

21. Forbindelse med formel Ib ifølge krav 20 og/eller dens fysiologisk akseptable salt, karakterisert ved at den anvendes som legemiddel.

22. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den inneholder en eller flere forbindelser med formel Ib ifølge krav 20 og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer.

23. Forbindelse, karakterisert ved formelle, hvor W står for R'-A-CH eller R^A-CrM?; Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe; A står for en toverdig (C|-C6)-alkylenrest; B står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C2-C6)-alkenylen, fenylen, fenylen-(Ci-C3)-alkyl,(Ci-C3)-alkylen-fenyl; D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(0)2, R<9>NHS(0)2 eller R,<0>CO; R og R° står uavhengig av hverandre for hydrogen, (Ci-Cs)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyI, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (Ce-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylrester kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R<1> står for hydrogen, (Ci -Cio-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, eller en av restene R<4t>O-, R<41>0-N(R<42>)-, R<42>N(R<42>)-, HO-((C,-C8)-alkyl)-N(R<43>)-, HC(0)-NH-, R<4>,C(0)-N(R<42>)-, R<4l>C(0)-, R<4>,0-C(0)-, R^CR^ycxoK R<41>o-n= og S=; R står for hydrogen, (G-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C<s-G4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<3> står for hydrogen, (G-C8)-alkyl, eventuelt substituert (Ce-C^-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(G-Cg)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, (C2-Cg)-alkenylkarbonyl, (C2-Cg)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R^NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R4 eller CONHR<4>, CSNHR<4>, COOR<15>, CON(CH3)R15 eller CONHR<15>; R<4> står for hydrogen eller (G-C28)-alkyl, som eventuelt er en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((G-Gg)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-Cig)-alkylaminokarbonyl, amino-(G-C3)-alkylfenyl-(Ci-C3)-alkylaminokarbonyl, (Ci-C(g)-allcylkarbonylamino-(Ci-C3)-alkylfenyl-(Ci-C3)-alkylaminokarbonyl, (Ci-C|g)-alkylkarbonylamino-(C2-Cig)-alkylaminokarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, amino, merkapto, (G-Gg)-alkoksy, (G-Gg)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(02)-(G-C3)-alkyl, R9NHS(0)2-(CrC3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(Ci-C3)-alkyl, tetrazolyl-(G-C3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl eller resten R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (Ce- Ci4)-aryl-(G-Cg)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og som inneholder et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, stå for en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være en eller flere ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (G-Ci8)-alkyl, (Ci-C18)-alkoksy, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; R<6> står for R7R<8>N, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller ikke- naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-C8)-alkylert eller N-((Cé-Ci4)-aryl-CG-CgJ-atkylert) azaaminosyre eller en dipeptid-rest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for frie funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper; R<7> står for hydrogen, (C,-Gg)-alkyl, (C6-G4)-aryl-(G-C8)-alkyl, (G-Gg)- alkylkarbonyl, (G-Gg)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(G-Cg)-alkylkarbonyl eller (C6-G4)-aryl-(G-Gg)-alkyIoksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylrestene kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang, med like eller forskjellige rester fra rekken (C[-C8)-alkyl, (G-C8)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-C8)-alkylert eller N-((C6-C|4)-aryl-(C|-C8)-alkylert) azaaminosyre eller en dipeptidrest, som også kan være substituert i arylresten og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-; R<8> står for hydrogen, (G-Cig)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (Ce- Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten; R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (Ci-Cig)-alkylaminokarbonyl, (C3-C8)- cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyl, (Cr Cig)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R1<0> står for hydroksy, (CrCi8)-alkoksy, (CVCi4)-aryI-(Ci-Cg)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-((C|-C]g)-aIkyl)-amino; R11 står for hydrogen, (G-Cig)-alkyl, R<l2>CO, R<12a>CS, eventuelt substituert (C6-Ci4)- aryl-S(0)2, (C|-Cig)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, R<9>NHS(0)2 eller resten R<15>; R12 står for hydrogen, (Ci-Cig)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-C]4)-aryl, (Ci-Cig)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(C|-Cg)-alkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, resten R15, resten R<15->0-, amino, mono- eller di-((Ci-C|8)-alkyl)-amino- (C2-C8)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-amino, (C3-C12)-cykloaIkyl-(Ci-Cg)-alkyI-amino, resten R,<S->NH-, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-NH, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-NH; R12a står for amino, mono- eller di-((Ci-C|g)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-Cg)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci -Cg)-alkyl-amino, resten R<I5->NH-, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryl-NH, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-NH; R<13> står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl- (C|-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R1<5> står for Rl6-(G-C6)-alkyl eller for R<16>; R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og også kan inneholde et opp til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken (G-GO-alkyl og okso; R<41> står for hydrogen eller (Ci-Cg)-alkyl hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor og restene R<41> kan ved flere gangers opptreden være like eller forskjellige; R<42> står for (C|-C8)-alkyl, hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor og restene R<42> kan være like eller forskjellige ved flere gangers opptreden; R43 har betydningen til R<41> eller står for HO-((Ci-C8)-alkyl), hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R<44> står for en av restene R<41->, R<4>,0-, R<43>N(R<43>)-, R<4>,C(0)-, R<4l>O-C(0)-, ((C,-C18)- alkyl-O-C(0)-((Ci-C6)-alkyl)-0-C(0)-, R<4>,N(R<4]>)-C(0)-, R4lN(R41)-C(=N(R<41>))- eller R<41>C(0)-N(R<41>)-; b, c, d og f står uavhengig av hverandre for 0 eller 1, men kan ikke alle samtidig være 0; e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1, 2,3,4, 5 eller 6; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

24. Forbindelse med formel Ic ifølge krav 23 og/eller dens fysiologisk akseptable salt, karakterisert ved at den anvendes som legemiddel.

25. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den inneholder en eller flere forbindelser med formel Ic ifølge krav 23 og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer.

26. Forbindelse, karakterisert ved formel Id, : hvor W står for R^A-CCR<13>) eller R<1>-A-CH=; Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe; A står for en toverdig rest fira rekken (Ci-C6)-alkylen, (C3-C7)-cykloalkylen, fenylen, fenylen, fenylen-(Ci-Cfi)-alkyl, (Ci-C6)-alkylen-fenyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som inneholder et eller to nitrogenatomer og kan være substituert en eller to ganger med (C|-C6)-alkyl eller dobbelt bundet oksygen eller svovel; B står for en toverdig (Ci-C6)-alkylenrest som er substituert med en rest fra rekken (Ci-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-C|0)-cykloalkyl, (C3-C,0)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (Ce-CuJ-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(G-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl; D står for C(R2)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(0)2, R<9>NHS(0)2 eller R<10>CO, R står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyI, (C3-G2)-cykloalkyl-(Ci- C8)-alkyl, eventuelt substituert, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, eventuelt substituert heteroaryl eller i arylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Cl-C8)-alkyl, hvor alkylrestene kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R° står for hydrogen, (C|-C8)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci- C8)-alkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl, (C6-C]2)-tricykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-C14)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl, CHO, (G-C8)-alkyl-CO, (C3-Ci2)-cykloalkyI-CO, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl-CO,(C6-Ci2)-bicykloalkyl-CO,(C6-C,2)-bicykloalkyl-(Ci-C8)-aIkyl-CO,(C6-Ci2)-tricykloalkyl-CO,(C6-Ci2)-tircykloalkyl-(C|-C8)-alkyl-CO, eventuelt substituert (Ce-CnO-aryl-CO, i arylresten eventuelt substituert (C6-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-CO, eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl-CO, (Ci-C8)-alkyl-S(0)n, (C3-C12)-cykloalkyl-S(0)„, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(C1-C8)-alkyl-S(0)n, (C6-C,2)-bicykloalkyi-S(0)„,(C6-C,2)-bicykloalkyl-(C1-C8)-alkyl-S(0)n,(C6-C,2)-tricykloalkyl-S(0)n, (C6-Ci2)-tircykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert heteroaryl-S(0)n eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, hvor n står for 1 eller 2; R<1> står for hydrogen, (G-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert R^-ftCe-CwJ-aryOMCi-CsValkyl, resten Het-, Het-(Cj-C8)-alkyl eller en av restene R<2I>0-, R<22>0-NH-, R<21>0-N(R23)-, R24NH-, R<25>N(R<25>)-, - HO-((C,-C8)-alkyl)-N(R<26>)-, R27C(0)-NH-, R<2>,C(0)-N(R<23>)-, R21C(0)-, R21-0-C(O)-, R<28>N(R<21>)-C(0)-, R<2>,0-N=, 0= og S=; R<2> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<3> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aiyl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<14>, CONHR<14>, CSNHR<14>, COOR<15>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for hydrogen eller (G-C28)-alkyl, som eventuelt kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-Ci8)-alkylaminokarbonyl, amino-(Ci-C3)-alkyl-fenyl-(Ci-C3)-alkylaminokarbonyl, (Q -Ci8)-alkylkarbonylamino-(C2-Ci 8)-alkylaminokarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Ci8)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, amino, merkapto, (Ci-Cis)-alkoksy, (Ci-G8)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(0)2-(Ci-C3)-alkyl, R<9>NHS(0)2-(Ci-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(Ci-C3)-alkyl, tetrazoIyl-(d-C3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl og resten R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (Ce-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrért og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, en rest R<6> eller en rest R<6>CO-, hvor aryl- og uavhengig derav heterosyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (G-Ci8)-alkyl, (Ci-Cig)-alkoksy, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; R<6> står for R7R<8>N, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(G-C8)-alkylert eller N-KCe-C^-aryl-fCi-CsValkylert) azaaminosyre- eller en dipeptid-rest som også i arylresten kan være subtituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH- -CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper også kan være beskyttet med i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper; R<7> står for hydrogen, (Ci-G8)-alkyl, (Cs-CnJ-aryHCi-CsJ-alkyl, (Ci-Qg)- alkylkarbonyl, (Ci-Cig)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylkarbonyl eller (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cig)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt er substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylrestene er en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (C|-Cg)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(G-Cg)-alkylert ellerN-((C6-Ci4)-aryl-(C]-C8)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest som kan være substituert i arylresten og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2; R<8> står for hydrogen, (G-C|8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C6- Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, som i arylresten også kan være substituert; R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (C1-C1 g)-alkylaminokarbonyl, (C3-C8)- cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyI, (Q-Cig)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R10 står for hydroksy, (C]-Ci<g>)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-aIkoksy, som i arylresten også kan være substituert, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-{(Ci-Cig)-alkyl)-amino; R<11> står for hydrogen, (G-Qg)-alkyl, R,<2>CO, R<l2a>CS, eventuelt substituert (C6-Ci4)- aryl-S(0)2, (G-Ci8)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (Ce-CnJ-aryl-(G-C8)-alkyl eller R9!^^ eller resten R<15>; R12 står for hydrogen, (Ct-C18)-alkyI, (C2-Cg)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, (G-GgJ-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-aIkoksy, som også kan være substituert i arylresten; eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, resten R<15>, resten R<15->0-, amino, mono- eller di-((Ci-Cig)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-c<y>kloalk<y>lamino- (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (G-C14)-aryl-NH, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl-NH; R12<a> står for amino, mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkmyl-amino, (C3-Ci2)-cykIoalkyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-amino, resten R<l5->NH-, eventuelt substituert (Ce-CuJ-aryl-NH, (Ce-Cn)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C,-C8)-alkyl-NH; R13 står for hydrogen, (G-Ce^alkyl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl- (Ci-Cg)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<15> står for R<16->(C,-C6)-alkyl eller for R<16>; R<16> står for en 6- til 24-ledds bisyklisk eller trisyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et opp til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C4)-alkyl og okso; R21 står for hydrogen, (C|-C8)-alkyl, (C3-C,2)-cykIoalkyl, (C3-Cl2)-cykloalkyl-(Ci- C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C<g>)-alkyl, resten Het- eller Het-(C|-Cg)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor, og restene R<21> ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige; R22 står for (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-C,2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-C,4)-aryI, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyI, hvor alkylresten kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R<23> står for (Ci-C8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, resten Het- eller Het-(G-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert med fluor en eller flere ganger; R24 står for (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(G-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R25 har betydningen til R<23>, hvor restene R<25> kan være like eller forskjellige; R26 har betydningen til R<21> eller HO-((Ci-C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R<27> står for hydrogen, (C3-G2)-cykloaIkyl, (C3-C]2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6- Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R28 står for en av restene R<2>'-, R<21>0-, R<2>6N(R26)-, R<21>C(0)-, R<21>0-C(0)-, ((C,-C,8)- alkyl-0-C(0)-((CrC6)-alkyl)-0-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- eller R<2>,C(0)-N(R<21>)-; Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke- aromatisk ring som inneholder 1,2,3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter; c, d og f kan uavhengig av hverandre stå for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig være 0; e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2, 3,4,5 eller 6; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

27. Forbindelse med formel Id ifølge krav 26, karakterisert ved at samtidig W står for R'-A-C(R<13>); Y står for en karbonylgruppe; Z står for N(R°); A står for en toverdig rest fra rekken (C3-C7)-cykloalkylen, fenylen, fenyl-(C]-C6)- alkyl, (Ci-CeValkylen-fenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer og kan være en eller to ganger substituert med (Ci-Cg)-alkyl eller dobbelbundet oksygen eller svovel; B står for en toverdig metylenrestrest eller etylenrest som er substituert med en rest fra rekken (Ci-Cs)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-G0)-cykloalkyl, (C3-Cio)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(G-C6)-alkyl; D står for C(R<2>)(R<3>); E står for tetrazolyl eller R<10>CO; R står for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl; R° står for hydrogen, (CrC8)-alkyl, (C3-G2)-cykloalkyl, (C3-G2)-cykloalkyl- (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci2)-tircykloalkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl, CHO, (G-C8)-alkyl-CO, (C3-Ci2)-cykloalkyl-CO, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-C8)-all^l-CO>(C6-Ci2Vbicykloalkyl-CO,(C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-CO, (Ce-C^-tricykloalkyl-CO, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-CO, eventuelt substituert (C,s-Ci4)-aryl-CO, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-CO, eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-Cg)-alkyl-CO, (Ci-Cg)-alkyl-S(0)n, (C3-C12)-cykloalkyl-S(0)„, (C3-Cu)-cykloalkyl-(C,-C8)-alkyl-S(0)„, (C6-C12)-bicykloalkyl-S(0)„, (Ce-CnJ-bicykloalkyl-Cd-CO-alkyl-SCOJn, (C6-G2)-tricykloalkyl-S(0)n, (C6-C|2)-tircykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert heteroaryl-S(0)n eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, hvor n står for 1 eller 2; R<1> står for en av restene R<21>0-, R<24>NH-, R<25>N(R<25>)-, HO-((Ci-C8)-alkyl-N(R<26>)-, R<2>,0-C(0)- og R<28>N(R<2>,)-C(0)-; R<2> står for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl; R<3> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (Ce-C^J-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci -Cg)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-Cs)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for (Ci-Go)-alkyl som eventuelt er en eller to ganger substituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((Ci-Cis)-alkyl)-aminokarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, (Ci-Cg)-alkoksy, (C|-C8)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, tetrazolyl-(Ci-C3)-alkyl, trifluormetyl og R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C$-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, eller stå for en rest R<6>CO- hvor aryl- og uavhengig derav heterocyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (G-C8)-alkyl, (G-C8)-alkoksy, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; R<6> står for en naturlig eller ikke-naturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-C8)-alkylert eller N-((C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert såvel som deres estere og amider, hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper; R10 står for hydroksy, (Ci-Cig)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-C|4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-((C]-Cig)-alkyl); R<11> står for R<12>CO, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-S(0)2 eller (Q-Ci g)-alkyl-S(0)2; R12 står for hydrogen, (Ci-Ci<g>)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, (Ci-Ci8)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten eller eventuelt substituert (C6-Ci4)-alkoksy, Testen R<15> eller resten R,<5->0-; R13 står for hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl; R1S står for R<l6->(Ci-C6)-alkyl eller stå for R<16>; R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C4)-alkyl og okso; c og d står for 1 og f står for 0; e og h står uavhengig av hverandre for 0 eller 1 og g står for 0; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

28. Forbindelse med formel Id ifølge krav 26 og/eller 27, karakterisert ved at resten som er substituet rmed gruppen B er en (Ci-C8)-alkylrest, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

29. Forbindelse med formel Id ifølge et eller flere av kravene 26 til 28, karakterisert ved at resten R<1> står for R<28>N(R<2l>)-C(0)-, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

30. Forbindelse med formel Ib ifølge et eller flere av kravene 26 til 29 og/eller deres fysiologisk akseptable salter, karakterisert ved at den har anvendes som legemiddel.

31. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser med formel Ib ifølge et eller flere av kravene 26 til 29 og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer.

32. Forbindelse, karakterisert ved formel le, hvor W står for R^A-CfR13) eller R1-A-CH=C; Y står for en karbonyl-, tiokarbonyl- eller metylengruppe; Z står for N(R°), oksygen, svovel eller en metylengruppe; A står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C3-C7)-cykloaIkylen, fenylen, fenylen-(C|-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylen-fenyl, fenylen-(C2-C6)-alkenyl eller en toverdig rest av en 5- eller 6-ledds mettet eller umettet ring som kan inneholde 1 eller 2 nitrogenatomer og som kan være substituert en eller to ganger med (Cl-C6)-alkyl eller dobbelt bundet oksygen eller svovel; B står for en toverdig rest fra rekken (G-C6)-alkylen, (C2-Ce)-alkenylen, fenylen, fenylen-(CrC3)-alkyl,(Ci-C3)-alkylen-fenyl; D står for C(R<2>)(R<3>), N(R<3>) eller CH=C(R<3>); E står for tetrazolyl, (R<8>0)2P(0), HOS(02), R^SCO^ eller R,<0>CO; R står for hydrogen, (G-C8)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl; R° står for eventuelt substituert heteroaryl-CO, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl-CO, (Q-CjO-alkyl-SCO),,, (C3-C12)-cykloalkyl-S(0)„, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)„, (C6-C12)-bicykloalkyl-S(0)„, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C^-alkyl-SfO),,, (C6-C,2)-tricykloalkyl-S(0)„, (C6-Ci2)-tircykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)„, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-S(0)n, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-S(0)n, eventuelt substituert heteroaryl-S(0)n, eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(C|-C8)-alkyl-S(0)n, hvor n står for 1 eller 2; R<1> står for hydrogen, (G-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger substituert med fluor, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(CrC8)-alkyl, eventuelt substituert R21-((C6-Ci4)-aryl))-(Ci-C8)-alkyl, resten Het-, Het-(G-C8)-alkyl eller en av restene R<2!>0-, R<22>0-NH-, R<2l>O-N(R<23>)-, R<24>NH-, R^CR25)-, - HO-((Ci-C8)-alkyl)-N(R<26>)-, R<2>7C(0)-NH-, R<2>,C(0)-N(R<23>)-, R<2>,C(0)-, R21-0-C(O)-, R<28>N(R<2,>)-C(0)-, R<21>0-N=, 0= og S=; R<2> står for hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<3> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylkarbonyl, (C2-C8)-alkinylkarbonyl, pyridyl, R<n>NH, R<4>CO, COOR<4>, CON(CH3)R<14>, CONHR<14>, CSNHR<14>, COOR<15>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for hydrogen eller (Ci-C28)-alkyl, som eventuelt kan være en eller flere ganger like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-aminokarbonyl, amino-(C2-G8)-alkylaminokarbonyl, amino-(Ci -C3)-alkyl-fenyl-(Ci-C3)-alkylaminokarbonyl, (C1 -C18)-alkylkarbonylamino-(C2-C 18)-alkylaminokarbony 1, (Cg-C 14)-ary 1-{C 1 - G8)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert, amino, merkapto, (G-Ci8)-alkoksy, (Ci-Ci8)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, HOS(0)2-(Ci-C3)-alkyl, R<9>NHS(0)2-(Ci-C3)-alkyl, (R<8>0)2P(0)-(Ci-C3)-alkyl, tetrazolyl-(C]-C3)-alkyl, halogen, nitro, trifluormetyl og resten R<5>; R<5> står for eventuelt substituert (Ce-CnJ-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, en mono- eller bicyklisk 5- til 12-ledds heterocyklisk ring som kan være aromatisk, delhydrert eller fullstendig hydrert og kan inneholde en, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen eller svovel, en rest R<6> eller en rest R<6>CO- hvor aryl- og uavhengig derav heterocyklusresten kan være substituert en eller flere ganger med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cig)-alkyl, (G-Cig)-alkoksy, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl; R<6> står for R^^, R<7>0 eller R<7>S eller en aminosyresidekjede, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(Ci-Cg)-alkylert eller N-((C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest, som i arylresten også kan være substituert og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-, såvel som deres estere og amider, hvor det i stedet for frie funksjonelle grupper eventuelt kan stå hydrogen eller hydroksymetyl og/eller hvor frie funksjonelle grupper kan være beskyttet av i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper; R<7> står for hydrogen, (Ci-C,8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, (Ci-Gg)- alkylkarbonyl, (Ci-Cig)-alkoksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (Ce-Ci4)-aryI-(Ci-Cg)-alkylkarbonyl eller (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cig)-alkyloksykarbonyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med en aminogruppe og/eller hvor arylresten kan være en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang substituert med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, (G-Cg)-alkoksy, halogen, nitro, amino og trifluormetyl, en naturlig eller unaturlig aminosyre-, iminosyre-, eventuelt N-(G-Cg)-alkylert eller N-((C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkylert) azaaminosyre- eller en dipeptidrest som også kan være substituert i arylresten og/eller hvor peptidbindingen kan være redusert til -NH-CH2-; R<8> står for hydrogen, (G-Cig)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C6- Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, som også kan være substituert i arylresten; R<9> står for hydrogen, aminokarbonyl, (Ci-Cig)-alkylaminokarbonyl, (C3-Cg)- cykloalkylaminokarbonyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-arylaminokarbonyl, (Ci-Cig)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl eller (C3-Cg)-cykloalkyl; R10 står for hydroksy, (C1-C1 g)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, amino eller mono- eller di-((Ci-Cig)-alkyl)-amino; R11 står for hydrogen, (Q-Gg)-alkyl, R,<2>CO, R<12tt>CS, eventuelt substituert (C6-Ci4)- aryl-S(0)2, (Ci-Cig)-alkyl-S(0)2, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C<g>)-alkyl, R<9>NHS(0)2 eller resten R<15>; R12 står for hydrogen, (G-Cig)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, (Ci-Cig)-alkoksy, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryloksy, resten R<15>, resten R<15->0-, amino eller mono- eller di-{(Ci-Cig)-alkyl)-amino, (C2-Cg)-alkenyl-amino, (C2-C8)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-Cg)-alkyl-amino, resten R<15->NH, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-NH, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl-NH; Rl2<a> står for amino, mono- eller di-((Ci-Ci8)-alkyl)-amino, (C2-C8)-alkenyl-amino, (C2-Cs)-alkinyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-amino, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl-amino, resten R<15->NH-, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-NH, (Cg-Cn)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl-NH, som også kan være substituert i arylresten, eventuelt substituert heteroaryl-NH eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(G-CsValkyl-NH; R13 står for hydrogen, (G-CeJ-alkyl, i arylresten eventuelt substituert (Ce-CuJ-aryl- (Ci-C8)-alkyl eller (C3-C8)-cykloalkyl; R<15> står for R,<6->(Ci-C6)-alkyl eller for R16; R<16> står for en 6- til 24-ledds bicyklisk eller tricyklisk rest som er mettet eller delvis umettet og også kan inneholde et til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen eller svovel og som også kan være substituert med en eller flere med like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C4)-alkyl og okso; R<21> står for hydrogen, (G -C8)-alkyl, (C3-G 2)-cykloalkyl, (C3-G 2)-cykloalkyl-(G- CsJ-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor, og restene R ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige; R<22> står for (C3-G2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloallcyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, resten Het- eller Het-(Ci-Cs)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert en eller flere ganger med fluor; R23 står for (G-C8)-alkyI, (C3-G2)-cykloalkyl, (C3-G2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(G-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være substituert med fluor en eller flere ganger, R<24> står for (C3-Ci2)-cykloalkyI, (C3-G2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(G-C8)-alkyl> hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R25 har betydningen til R<23>, hvor restene R<25> kan være like eller forskjellige; R26 har betydningen til R<21> eller HO-((C]-C8)-alkyl), hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R27 står for hydrogen, (C3-G2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(G-C8)-alkyl, (C6- Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, resten Het- eller Het-(Ci-C8)-alkyl, hvor alkylresten kan være en eller flere ganger substituert med fluor; R28 står for en av restene R21-, R2,0-, R<26>N(R<26>)-, R<2>,C(0)-, R<21>0-C(0)-, ((Ci-C,8)- alkyl-0-C(O)-((Ci-C6)-alkyl)-O-C(0)-, R<2>,N(R<2>,)-C(0)-, R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))- eller R<21>C(0)-N(R<21>)-; Het står for en mono- eller polycyklisk, 4- til 14-ledds, aromatisk eller ikke- aromatisk ring som inneholder 1, 2,3 eller 4 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S som ringledd og eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter; b, c, d og f kan uavhengig av hverandre stå for 0 eller 1, men alle kan ikke samtidig være 0; e, g og h står uavhengig av hverandre for 0,1,2,3,4, 5 eller 6; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold såvel som deres fysiologisk akseptable salter.

33. Forbindelse med formel le ifølge krav 32 og/eller dets fysiologisk akseptable salt, karakterisert ved at den anvendes som legemiddel.

34. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den inneholder en eller flere forbindelser med formel le ifølge krav 32 og/eller deres fysiologisk akseptable salter ved siden av farmasøytisk akseptable bærestoffer og/eller tilsetningsstoffer.