CN1193022A - 用作白细胞粘合抑制剂和vla-4拮抗剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素的粘合受体VLA-4拮抗剂的式Ⅰ化合物,其中B、D、E、R、W、Y、Z、b、c、d、e、f、g和h如在权利要求书中所定义。本发明涉及式Ⅰ化合物以及含有这些化合物的药物制剂用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病,或者其中细胞—细胞或者细胞—基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病,例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病,还涉及式Ⅰ化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用。本发明还涉及新的式Ⅰ化合物。
Description
本发明涉及用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素(integrin)的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物。本发明涉及式I化合物以及含有这些化合物的药物制剂用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病,或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病,例如炎性疾病、类风湿性关节炎或变态反应疾病,还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用。本发明还涉及新的式I化合物。
整合素是一组粘合受体,其在细胞-细胞结合或细胞-细胞外基质结合的过程起重要的作用。它们有αβ-杂合二聚体结构,并且显示广泛的细胞分布和高度进化守恒。整合素包括,例如血小板上的纤维蛋白原受体,其尤其与血纤蛋白原RGD序列发生相互作用,或破骨细胞上的玻连蛋白受体,其尤其与破骨细胞上的或玻连蛋白的RGD序列发生相互作用。整合素可以分为三个主要的组份,以LFA-1、Mac-1和p150/95为代表的β2亚族尤其是对免疫系统的细胞-细胞间的相互作用产生应答,β1和β3亚族,其代表者主要介导细胞与细胞外基质中的组份的粘合(Ruoslahti,Annu.Rev.Biochem.1988,57,375)。β1亚族的整合素也可称为VLA蛋白(非常新的(活化)抗原),包括至少6个受体,它们可与作为配体的纤连蛋白、胶原和/或层粘连蛋白发生特异的相互作用。在VLA族内,整合素VLA-4(α4β1)是非典型的,因此其主要限于淋巴样细胞和骨髓样细胞,并对这些细胞与大量其它细胞的细胞-细胞间的相互作用产生应答。例如,VLA-4介导T和B淋巴细胞与人血浆纤连蛋白(FN)的肝素II-结合片段之间的相互作用。VLA-4与血浆纤连蛋白的肝素II-结合片段的粘合作用尤其是建立在与一个LDVP序列的相互作用的基础上的。与血纤蛋白原或玻连蛋白受体正好相反,VLA-4并不是典型的RGD-结合整合素(Kilger和Holzmann,J.Mol.Meth.1995,73,347)。
在血液中循环的白细胞一般对沿血管壁的血管内皮细胞仅表现出低的亲合力。从炎症组织释放的细胞因子可导致内皮细胞的激活,并因此表达大量的细胞表面抗原。这些包括,例如,粘合分子ELAM-1(内皮细胞粘合分子-1;也可称为E-selectin),它尤其粘合嗜中性白细胞,ICAM-1(细胞内粘合分子-1),它可在白细胞上与LFA-1(与白细胞功能相关的抗原1)发生相互作用,以及VCAM-1(血管细胞粘合分子-1),它可结合各种白细胞、特别是淋巴细胞(Osborn等,Cell 1989,59,1203)。VCAM-1,与ICAM-1一样,是免疫球蛋白基因亚族的一分子。VCAM-1(最早被称作INCAM-110)被鉴定为粘合分子,它是通过炎症细胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)在内皮细胞诱导而得。Elices等(Cell1990,60,577)发表了VLA-4和VCAM-1形成受体—配体对,该受体-配体对可介导淋巴细胞与激活的内皮之间的粘合。VCAM-1与VLA-4的结合在此并非通过VLA-4与RGD序列相互作用进行的;VCAM-1不包含RGD序列(Bergelson等,Current Biology 1995,5,615)。无论如何,VLA-4也可在其它白细胞上出现,并通过VCAM-1/VLA-4的粘合机理介导白细胞而非淋巴细胞的粘合。VLA-4因此可作为β1整合素受体的个例,其通过配体VCAM-1和纤连蛋白,在细胞-细胞间以及细胞—胞外基质间的相互作用中起重要作用。
细胞因子诱导的粘合分子在白细胞补充到血管外的组织区域中起重要作用。白细胞通过在内皮细胞表面表达的细胞粘合分子被募集到炎症组织区域,该细胞粘合分子也用作白细胞细胞表面蛋白或蛋白复合物(受体)的配体(配体和受体的概念也可倒过来用)。血液中的白细胞在迁移入滑膜之前,必须首先粘合到内皮细胞上。由于VCAM-1粘合到可携带整合素VLA-4(α4β1)的细胞如粘合嗜曙红细胞、T和B淋巴细胞、单核白细胞或嗜中性白细胞等,它和VCAM-1/VLA-4机理具有将该类细胞从血流中募集到感染区域和炎症病灶的功能。(Elices等,Cell 1990,60,577;Osborn,Cell 1990,62,3;Issekutz等,J.Exp.Med.1996,183,2175)。
VCAM-1/VLA-4粘合机理与一系列的生理和病理过程有关。除了细胞因子诱导的内皮,VCAM-1尤其是被下列细胞表达,如肌纤维母细胞、树枝状淋巴细胞和组织巨噬细胞,并且被类风湿滑膜,细胞因子刺激的神经细胞、肾小球囊壁上皮细胞、肾小管上皮、心脏和肾移植排斥反应中的炎症组织,以及移植体对宿主疾病中的肠组织表达。还发现VCAM-1在那些动脉内皮组织区域被表达,这些组织区域与兔模型的早期动脉硬化斑块相吻合。另外,VCAM-1也可在人淋巴结的滤泡树枝状细胞上被表达,并且在如小鼠的骨髓基细胞上也被发现。最近的发现表明了VCAM-1在B细胞生长中的功能。除了造血起源的细胞之外,VLA-4也被发现于如黑色素瘤细胞系上,并且VCAM-1/VLA-4粘合机理与肿瘤转移有关(Rice等,Science1989,246,1303)。
出现于活体中内皮细胞上的VCAM-1的主要形式及其在活体中的主要形式被定为VCAM-7D,其带有7个免疫球蛋白区域。区域4、5和6和区域1、2和3的氨基酸序列相似。第4区通过交替的剪接以另一种形式被移去,这种形式包含6个区域,在此定为VCAM-6D。VCAM-6D也能与VLA-4-表达的细胞结合。
现已发现关于VLA-4、VCAM-1、整合素和粘合蛋白更详细的资料,例如,在Kilger和Holzmann,J.Mol.Meth.1995,73,347;Elices,CellAdhesion in Human Disease,Wiley,Chichester 1995,p.79;Kuijpers,Springer Semin.Immunopathol.1995,16,379的文章中。
由于VCAM-1/VLA-4机理在细胞粘合过程中扮演了重要的角色,它对于例如感染、发炎或动脉粥样硬化很有意义,已经尝试依靠介入这些粘合过程来控制这些疾病,特别是例如炎症(Osborn等,Cell 1989,59,1203)。其中一种方法为抗VLA-4的单克隆抗体的应用。现已知道,此类型的单克隆抗体(mAK)作为VLA-4的拮抗剂,阻滞VCAM-1与VLA-4之间的相互作用。因此,例如,抗-VLA-4mAK HP2/1和HP1/3可抑制表达VLA-4的Ramos细胞(B-细胞类似细胞)与人脐带内皮细胞间的粘合以及与VCAM-1转染的COS细胞间的粘合。抗-VCAM-1 mAK 4B9同样可抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T细胞样细胞)和HL60细胞(粒细胞类似细胞)与用基因构建物转染的COS细胞的粘合,该构建物可导致VCAM-6D和VCAM-7D被表达。抗VLA-4的α4亚单位的抗体的体外试验数据表明,淋巴细胞与滑液内皮细胞的粘合被阻滞,此粘合在类风湿性关节炎中起一定作用(van Dinther-Janssen等,J.Immunol.1991,147,4207)。
体内实验已表明,实验性的自体免疫性脑脊髓炎可被抗α4 mAK所抑制。白细胞迁移入炎症病灶也同样被抗VLA-4的α4链的单克隆抗体所阻滞。为研究VLA-4在将白细胞募集到肺炎组织中所承担的角色,于哮喘模型中观察VLA-4依赖性粘合机理受抗体的影响(USSN 07/821,768;EP-A-628861)。即给过敏的绵羊施用抗VLA-4抗体,可抑制晚期反应和呼吸道过度反应。
还在灵长类动物肠炎疾病模型(IBD)中对VLA-4依赖性细胞粘合机理进行研究。在此对应于男性的溃疡性结肠炎的模型中,施用抗VLA-4抗体可显著降低急性炎症。
此外,可显示出VLA-4依赖性细胞粘合在下列临床症状中起作用,这包括以下慢性炎症过程:类风湿性关节炎(Cronstein和Weismann,Arthritis Rheum.1993,36,147;Elices等,J.Clin.Invest.1994,93,405)、糖尿病(Yang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,90,10494)、系统性红斑狼疮(Takeuchi等,J.Clin.Invest.1993,92,3008)、迟发型变态反应(IV型变态反应)(Elices等,Clin.Exp.Rheumatol.1993,11,p.77)、多发性硬化(Yednock等,Nature 1992,356,63)、疟疾(Ockenhouse等,J.Exp.Med.1992,176,1183)、动脉硬化(Obrien等,J.Clin.Invest.1993,92,945)、移植(Isobe等,Transplantation Proceedings 1994,26,867-868)、各种恶性病变如黑色素瘤(Renkonen等,Am.J.Pathol.1992,140,763)、淋巴瘤(Freedman等,Blood 1992,79,206)及其它疾病(Albelda等,J.Cell Biol.1991,114,1059)。
通过合适的拮抗剂的VLA-4阻断可相应地尤其是例如对各种炎症(包括哮喘和IBD)提供有效的治疗。如前所述,用于治疗类风湿性关节炎的VLA-4拮抗剂的特别重要性源于这样的事实,即血液中的白细胞在迁移到滑膜中前必须首先与内皮细胞粘合,并且VLA-4受体在此粘合中也起一定作用。VCAM-1在内皮细胞上被炎症因子所引发(Osborn,Cell 1990,62,3;Stoolman,Cell 1989,56,907)以及各种白细胞补充到感染区域和炎症病灶已在上文探讨。其中,T细胞主要通过LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘合机理与激活的内皮粘合(Springer,Cell 1994,76,301)。对大多数滑液T细胞来说,在类风湿性关节炎中VLA-4对VCAM-1的结合能力增加(Postigo等,J.Clin.Invest.1992,89,1445)。另外,已经发现了滑液T细胞与纤连蛋白粘合的增强(Laffon等,J.Clin.Invest.1991,88,546;Morales-Ducret等,J.Immunol.1992,149,1424)。VLA-4在其表达过程中和其对类风湿滑膜的T淋巴细胞的作用中得到上调。VLA-4与它的生理配体VCAM-1和纤连蛋白结合的阻断能够对关节发炎过程进行有效的预防或缓解。这已被在患有佐剂关节炎(Adiuvanz-Arthritis)的Lewis大鼠上使用抗体HP2/1的实验所证实,在该试验中观察到有效的疾病预防作用(Barbadillo等,Springer Semin.Immunopathol.1995,16,247)。因此,VLA-4是重要的治疗目标分子。
上面提到的VLA-4抗体和用作VLA-4拮抗剂的抗体在下列专利申请中已有描述:WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790。在专利申请WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216中,描述了用肽类化合物作为VLA-4拮抗剂。但是,抗体和肽类化合物作为药物的应用受到不利条件的消极影响,例如缺乏口服的可能性、在长期应用中容易降解或产生免疫原性作用,因此需要用于预防和治疗疾病的、具有良好性质的VLA-4拮抗剂。
WO-A-95/14008中描述了在分子的N-末端具有一个氨基、脒基或胍基、并显示出血小板凝集抑制活性的取代的5-元杂环。德国专利申请19635522.2进一步描述了作为骨吸收抑制剂的杂环。但是并未发现德国专利申请19635522.2所包含的化合物是VLA-4拮抗剂或抑制白细胞粘合。令人惊奇的是,现在发现德国专利申请19635522.2中包含的化合物抑制白细胞粘合并且是VLA-4拮抗剂。
因此,本发明涉及式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐用于制备抑制白细胞粘合和/或迁移或者用于抑制VLA-4受体的药物、即治疗或预防其中白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度的疾病或者其中VLA-4依赖性粘合过程起作用的疾病例如炎性疾病的药物中的应用,以及式I化合物在治疗和预防此类疾病中的用途其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基,其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代:(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、 任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,(C3-C12)-环 烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=,S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1- C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选单取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代 的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、 (C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
烷基可以是直链或支链的。如果它们带有取代基或者它们作为其他基团的取代基例如出现在烷氧基、烷氧羰基或芳烷基中,该定义同样适用。这同样适用于亚烷基。合适的(C1-C28)-烷基的实例是:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、2,3,5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基、三-、四-、五-和六亚甲基或者被烷基取代的亚甲基,例如被甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基取代的亚甲基。
链烯基和亚烯基以及链炔基也可以是直链或支链的。链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基,亚烯基的实例是亚乙烯基或亚丙烯基,链炔基的实例是乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
环烷基尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基,但是它们也可以被例如(C1-C4)-烷基取代。可以提及的取代的环烷基的实例是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。该定义同样适用于亚环烷基。
6-至24-元双环和三环基团R16是通过从双环系或三环系中除去氢原子得到的。作为基团R16基础的双环系或三环系可以仅含碳原子作为环原子,即它们可以是双环烷烃或三环烷烃,但是它们也可以含有1-4个相同或不同的由氮、氧和硫组成的杂原子,即它们可以是氮杂-、氧杂-和硫杂双环-和-三环烷烃。如果含有杂原子,优选具有1或2个杂原子,尤其含有氮或氧杂原子。杂原子可以位于双环或三环结构的任何所需位置;它们可以在桥上,如果是含氮原子,也可以在桥头上。双环-和三环烷烃及其杂环类似物可以是完全饱和的,或者可以含有一个或多个双键。优选含有1或2个双键,或者尤其是完全饱和的。双环与三环烷烃及杂环类似物和饱和与不饱和的双环与三环烷烃及杂环类似物可以是未取代的,或者可以在任何所需的位置被一个或多个氧代基团和/或一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基(例如甲基或异丙基,优选甲基)取代。双环或三环基的自由键可以位于分子的任何所需位置;因此该基团可以通过桥头原子或桥中的原子结合。自由键也可以位于任何所需的立体化学位置,例如处于外向位置或内向位置。
可以产生双环基的双环系的母体结构的实例是降冰片烷(=双环[2.2.1]庚烷)、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷,不饱和或取代的环系或含有杂原子的环系的实例是7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛-5-烯和樟脑(=1,7,7-三甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷)。
可以产生三环基的环系的实例是扭烷(twistane)(=三环[4.4.0.03,8]癸烷)、金刚烷(=三环[3.3.1.13,7]癸烷)、降金刚烷(=三环[3.3.1.03,7]壬烷)、三环[2.2.1.02,6]庚烷、三环[5.3.2.04,9]十二烷、三环[5.4.0.02,9]十一烷或三环[5.5.1.03,11]十三烷。
优选的是,双环基或三环基由桥接的双环系或桥接的三环系衍生,即由其中的各环共同具有2个或2个以上原子的环系衍生。此外优选的是具有6-18个环原子的双环或三环基,特别优选的是具有7-12个环原子的双环或三环基。
尤其优选的双环和三环基是2-降冰片烷基(其中的自由键可以位于外向位置、也可以位于内向位置)、2-双环[3.2.1]辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基和降金刚烷基,例如3-降金刚烷基。1-和2-金刚烷基更为优选。
(C6-C14)-芳基是例如苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基、其中1-萘基、2-萘基、尤其是苯基是优选的。芳基、尤其是苯基可以一取代的或多取代的,优选被相同或不同的下列基团一取代、二取代或三取代:(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、四唑基。该定义对于例如芳烷基和芳羰基等基团同样适用。芳烷基尤其是苄基以及1-和2-萘甲基、2-、3-和4-联苯基甲基以及9-芴基甲基,它们还可以被取代。取代的芳烷基是例如在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)取代的苄基和萘甲基(例如2-、3-和4-甲基苄基、4-异丁基苄基、4-叔丁基苄基、4-辛基苄基、3,5-二甲基苄基、五甲基苄基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘甲基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基),或者是在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)取代的苄基和萘甲基(例如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、2,3,4-三甲氧基苄基),再有2-、3-和4-硝基苄基,卤代苄基例如2-、3-和4-氯以及2-、3-和4-氟苄基、3,4-二氯苄基、五氟苄基、三氟甲基苄基(例如3-和4-三氟甲基苄基)或3,5-二(三氟甲基)苄基。当然,取代的芳烷基也可以有不同的取代基。吡啶基的实例是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在一取代的苯基中,取代基可以位于2-、3-或4-位,优选位于3-和4-位。如果苯基是二取代的,取代基可以位于1,2-、1,3-或1,4-位。二取代的苯基还可以在相对于键位的2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位被取代。优选的是,在二取代的苯基中,两个取代基在相对于键位的3-位和4-位。这同样适用于亚苯基,例如,亚苯基可以是1,4-亚苯基或1,3-亚苯基。
亚苯基-(C1-C6)-烷基尤其是亚苯基甲基(-C6H4-CH2-)和亚苯基乙基,(C1-C6)-亚烷基苯基尤其是亚甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亚苯基-(C2-C6)-链烯基尤其是亚苯基乙烯基和亚苯基丙烯基。
杂芳基是具有5-14个环原子的单环或多环芳基,它含有1-5个杂原子作为环原子。杂原子的实例是N、O和S。如果含有几个杂原子,则它们可以相同或不同。杂芳基也可以是一取代或多取代的,优选被相同或不同的下列取代基一取代、二取代或三取代:(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、四唑基。优选的是,杂芳基为含有1、2、3或4个、特别是1-3个相同或不同杂原子的单环或双环芳基,所述杂原子由N、O和S组成,并且该杂环基可以被1、2、3或4个、特别是1-3个相同或不同的下列取代基取代:(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。特别优选的杂环基是含有5-10个环原子的单环或双环芳基,尤其是5-或6-元单环芳基,其中含有1-3个杂原子(所述杂原子由N、O和S组成),并且可以被1或2个下列取代基取代:(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。
Het一方面包括芳族杂环,因此这些基团也表示环原子数和杂原子数不超出Het定义的杂芳基。此外,Het还包括非芳族杂环,它们是完全饱和的或者在环系中含有1或多个双键。Het可以在氮原子和/或碳原子上被一个或多个相同或不同的取代基取代,这些取代基是例如:(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、任选取代的苯氧基、苄氧基、卤素、硝基、氨基、(C1-C8)-烷氨基、二((C1-C8)-烷基)氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、以及通常酯基、酰基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、氧代基、硫代基,其中的烷基可以被氟一取代或多取代。
表示单环或双环5-至12-元杂环的杂环可以是芳族的、或者是部分或完全饱和的,并且可以尤其是在氮原子上被(C1-C7)-烷基(例如甲基或乙基)、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基(例如苄基)取代,和/或在一个或多个碳原子上被(C1-C4)-烷基、卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基(例如甲氧基)、苯基-(C1-C4)-烷氧基(例如苄氧基)或氧代基取代。
可以作为杂芳基、Het或单环或双环5-至12-元杂环基础的杂环的实例是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、异吲哚、吲唑、2,3-二氮杂萘、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、β-咔啉或者这些杂环的苯并稠合的、环戊二烯并-、环己二烯并(cyclohexa)-或环庚三烯并-稠合的衍生物。氮杂环还可以以N-氧化物形式存在。
可以表示杂芳基、Het或单环或双环5-至12-元杂环基的基团是例如2-或3-吡咯基、苯基吡咯基(例如4-或5-苯基-2-吡咯基)、2-呋喃基、2-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基(例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基)、1,3-噻唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基(例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苄氧基-、5-氯-或4,5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4,5,6,7-四氢-2-吲哚基)、环庚三烯并[b]-5-吡咯基、2-、3-或4-喹啉基、1-、3-或4-异喹啉基、1-氧代-1,2-二氢-3-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基或苯并噻唑基,或者作为部分氢化或完全氢化的杂环的基团,还有例如二氢吡啶基、吡咯烷基(例如2-或3-(N-甲基吡咯烷基))、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯并二氧戊环基。
尤其是可以表示Het-和取代基R1的基团的其它实例是: 其中:Y’是NR35、O或S;Y”是NH、O或S;R31、R32、R33和R34彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、(C1-C8)-烷氨基、二((C1-C8)-烷基)氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、任选取代的苯氧基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、氧代基、硫代基,其中的烷基可以被氟一取代或多取代;R35是氢、可以任选地被氟一取代或多取代的(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C8)-烷基、羟基、(C1-C8)-烷氧基、氨基、氨基羰基、甲酰基、R36C(O)、R36O-C(O)或((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-;R36是(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、杂芳基或杂芳基-(C1-C8)-烷基;q是0或1。
卤素是氟、氯、溴或碘,特别是氟或氯。
如果是手性的,则天然或非天然氨基酸也可以以D-或L-构型存在。优选α-氨基酸。可以提及的实例是(参见Houben-Weyl,Methoden derorganischen Chemie[有机化学方法],第15/1和15/2卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1974):Aad,Abu,γAbu,ABz,2ABz,εAca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,βAla,ΔAla,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,Bai,Bph,Can,Cit,Cys,(Cys)2,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm,Dasu,Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,hlle,hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,lle,lse,lva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,ΔLys,Met,Mim,Min,nArg,Nle,Nva,Oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,APro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Qin,Ros,Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val,叔丁基甘氨酸(Tbg),新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2,2-二苯基氨基乙酸、2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(对氯苯基)-氨基乙酸。
氨基酸侧链应理解为天然或非天然氨基酸侧链。氮杂氨基酸是天然或非天然氨基酸,其中中心单元被
置换。
合适的亚氨基酸残基尤其是选自下列一组的杂环的基团:吡咯烷-2-甲酸;哌啶-2-甲酸;1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸;十氢异喹啉-3-甲酸;八氢吲哚-2-甲酸;十氢喹啉-2-甲酸;八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸;2-氮杂双环[2.2.1]辛烷-3-甲酸;2-氮杂双环[2.2.2]庚烷-3-甲酸;2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸;2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸;2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸;螺(双环[2.2.1]庚烷)-2,3-吡咯烷-5-甲酸;螺(双环[2.2.2]辛烷)-2,3-吡咯烷-5-甲酸;2-氮杂三环[4.3.0.16,9]癸烷-3-甲酸;十氢环庚三烯并[b]吡咯-2-甲酸;十氢芳辛并[c]吡咯-2-甲酸;八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸;八氢吲哚-1-甲酸;2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯-2-甲酸;2,3,3a,4,5,7a-六氢吲哚-2-甲酸;四氢噻唑-4-甲酸;异噁唑烷-3-甲酸;吡唑烷-3-甲酸;羟基吡咯烷-2-甲酸,所有这些基团可以任选地被取代(见下列各式):
作为上述基团基础的杂环公开在例如下列文献中:
US-A-4,344,949;US-A4,374,847;US-A4,350,704;EP-A29,488;EP-A31,741;EP-A46,953;EP-A49,605;EP-A49,658;EP-A50,800;EP-A51,020;EP-A52,870;EP-A79,022;EP-A84,164;EP-A89,637;EP-A90,341;EP-A90,362;EP-A105,102;EP-A109,020;EP-A111,873;EP-A271,865 and EP-A344,682.
二肽可以含有天然或非天然氨基酸、亚氨基酸以及氮杂氨基酸作为结构单元。天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸以及二肽还可以以酯或酰胺的形式存在,例如为甲酯、乙酯、异丙酯、异丁酯、叔丁酯、苄酯、未取代的酰胺、乙酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C6)-烷基酰胺。
氨基酸、亚氨基酸和二肽的官能团可以以被保护的形式存在。合适的保护基例如氨基甲酸乙酯保护基、羧基保护基和侧链保护基描述于Hubbuch,Kontakte(Merck)1979,No.3,第14-23页以及Bullesbach,Kontakte(Merck)1980,No.1,第23-35页。尤其可以提及以下保护基:
Aloc,Pyoc,Fmoc,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z(NO2),Z(Haln),Bobz,lboc,Adpoc,Mboc,Acm,叔丁基,OBzl,ONbzl,OMbzl,Bzl,Mob,Pic,Trt
式I化合物的生理耐受的盐尤其是可药用的无毒盐。
所述的盐是例如由含有酸基例如羧基的式I化合物与碱金属或碱土金属(如Na、K、Mg和Ca)以及与生理耐受的有机胺(例如三乙胺、乙醇胺或三(2-羟乙基胺)形成的。
含有碱性基团例如氨基或胍基的式I化合物与无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)和有机羧酸或磺酸(例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)形成盐。
可以由式I化合物、通过本领域专业人员已知的常规方法,例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中混合制备所述的盐,或者通过阴离子交换或阳离子交换由另一种盐制备所述的盐。
式I化合物可以以立体异构形式存在。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心,则它们可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体,例如对映体和非对映体以及两种或多种立体异构形式的任何比例的混合物,例如对映体和/或非对映体的混合物。因此,本发明涉及对映体纯的对映体(包括左旋和右旋对映体)、外消旋物形式以及任何比例的两种对映体的混合物形式。如果存在顺式/反式异构体,本发明则涉及顺式和反式异构体以及这两种形式异构体的混合物。
本发明的式I化合物还可以含有可流动的氢原子,即可以存在各种各种互变异构形式。本发明还涉及所有这些互变异构体。此外,本发明包括所有式I化合物的溶剂化物,例如水合物或与醇的加合物,以及式I化合物的衍生物,例如酯、前药和与式I化合物作用相似的代谢物。
式I中每一独立的结构元素优选具有下列含义。W优选为R1-A-C(R13)。A优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基、亚苯基甲基或亚苯基乙基。Y优选为羰基。Z优选为N(R0)。B优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基。亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基。B尤其优选的是二价亚甲基或亚乙基(=1,2-亚乙基),这些基团中的每一个可以是未取代或取代的,尤其是未取代或取代的亚甲基。这两个基团特别优选是被取代的。如果B表示的二价亚甲基或亚乙基(=1,2-亚乙基)是取代的,则优选被下列基团取代:(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(尤其是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(尤其是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任选取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基,并且特别优选的是被(C1-C8)-烷基(即具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烷基)取代。D优选为C(R2)(R3)。E优选为R10CO。R优选为氢、(C1-C6)-烷基或苄基,特别是氢、甲基或乙基。R0优选为(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,特别优选的是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基,尤其特别优选的是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基,此外优选的是在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基。特别优选的R0是联苯基甲基、萘甲基或苄基,其中每个基团可以是未取代的或者在芳基上被一取代或多取代。R1优选为下列基团之一:R21O-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-.R2优选为氢或(C1-C8)-烷基。R3优选为(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15,特别优选的是任选取代的(C6-C14)-芳基、R11NH、CON(CH3)R4或CONHR4。R4优选为(C1-C8)-烷基,它可以任选地如R4定义中所述被取代。R11优选为氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团,其中R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、R15基团或R15-O-基团。R13优选为氢,以及特别是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苄基,其中表示烷基的R13特别优选是甲基。R15优选为R16-(C1-C3)-烷基或R16,特别优选的是R16-(C1)-烷基或R16。此外,当R3是COOR15时,R15优选为外向-2-降冰片烷基、内向-2-降冰片烷基或双环[3.2.1]辛基,并且当R3是CONHR15时,R15优选为外向-2-降冰片烷基、内向-2-降冰片烷基、3-降金刚烷基以及尤其是1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-金刚烷基甲基或2-金刚烷基甲基。R16优选为7-至12-元桥接双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成。b、c和d彼此独立地为1。e、g和h优选彼此独立地为0、1、2或3。
优选用于本发明的化合物是式I中同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐:W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以 被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、R15基团或R15-O-基团;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
特别优选的式I化合物是具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐:W是R1-A-CH=C并且其中A是亚苯基或亚甲基苯基,或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是由下列基团组成的二价基团:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基;B是二价基团,由下列基团组成:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基;E是R10CO;R是氢、(C1-C6)-烷基或苄基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:R21O-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢或(C1-C8)-烷基;R3是(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R11NH,R4CO,COOR4,CONHR4,CSNHR4,COOR15和CONHR15;并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3。
尤其特别优选的式I化合物是具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐:其中W是R1-A-C(R13)并且R13是(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基。
一系列尤其优选的式I化合物是具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐,其中R3是任选取代的(C6-C14)-芳基、COOR4、R11NH或CONHR4,其中-NHR4是α-氨基酸残基、其ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺、其(C1-C8)-烷基酯或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯。α-氨基酸基-NHR4是由氨基酸的氨基上除去氢原子形成的。在该系列化合物中特别优选的是,如果R3是CONHR4,则其中-NHR4是α-氨基酸缬氨酸、赖氨酸、苯基甘氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的残基、其(C1-C8)-烷基酯或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯。
在该系列中更优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐:W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,特别是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是CONHR4;R4是甲基,它可以任选地被羟基羰基以及一个选自下列取代基的基团取代:(C1-C4)-烷基、苯基和苄基,或者R4是甲基,它被(C1-C8)-烷氧羰基(优选(C1-C4)-烷氧羰基)、以及一个选自下列取代基的基团取代:(C1-C4)-烷基、苯基和苄基;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,优选(C1-C4)-烷氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;b、c和d是1,并且e、f和g是0;h是1或2,优选1。
如果-NHR4是α-氨基酸的(C1-C8)-烷基酯或者R4含有一个烷氧羰基,则优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基酯,如果-NHR4是α-氨基酸的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯,则优选苄基酯。
另一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐,W是R1-A-CH=C并且其中A是亚苯基或亚甲基苯基,或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是由下列基团组成的二价基团:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基;B是二价基团,由下列基团组成:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基;E是R10CO;R是氢或(C1-C6)-烷基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:
R21O-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢或(C1-C8)-烷基;R3是CONHR15或CONHR4,其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C14)-芳基取代的(C1-C8)-烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16,其中R16是7-至12-元桥接双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成,并且R15特别是金刚烷基或金刚烷基甲基;并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3,以及b、c和d是1。
在该系列中更优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐:W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,特别是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是CONHR15或CONHR4,其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C10)-芳基取代的(C1-C6)-烷基;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,优选(C1-C4)-烷氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;R15是金刚烷基或金刚烷基甲基;b、c和d是1,并且e、f和g是0;h是1或2,优选1。
再一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐,W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,尤其是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:R21O-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是未取代的苯基或萘基,被1、2或3个相同或不同的下列取代基取代的苯基或萘基:(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基和苄氧基,是吡啶基,(C1-C4)-烷基,(C2-C4)-链烯基,(C2-C4)-链炔基或(C5-C6)-环烷基,R3尤其是未取代或取代的苯基或萘基;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,尤其是(C1-C4)-烷氧基,并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;b、c和d是1,并且e、f和g是0;h是1或2,优选1。
最后一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐,W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,尤其是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:R21O-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是R11NH;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,尤其是(C1-C4)-烷氧基,并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;b、c、d和e是1,并且f和g是0;h是0。
尤为优选的式I化合物是如下的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐,其中表示取代亚甲基或取代亚乙基的基团B带有下列基团作为取代基:(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(特别是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(特别是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任选取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。更为优选的式I化合物是如下的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐,其中B是未取代的亚甲基或者被(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C6)-烷基)取代的亚甲基。
一般来说,优选在手性中心(例如在式I的5-元杂环中的中心W和表示手性碳原子的D)具有同样构型的式I化合物。
例如,通过式II化合物与式III化合物的片段缩合可以制备式I化合物 其中W、Y、Z、B、D、E、R和b、d、e、f、g和h如上所定义,并且G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、活化羧酸衍生物例如酰氯或活性酯、或异氰酸根合。
为了使式II化合物与式III化合物缩合,优选使用本身已知的肽化学偶合方法(参见,例如,Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法],第15/1和15/2卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1974)。为此,一般来说需要在缩合过程中将不参与反应的氨基用可逆的保护基进行保护。这同样适用于不参与反应的羧基,所述羧基优选以(C1-C6)-烷基酯、苄基酯或叔丁酯的形式存在。如果待产生的氨基以硝基或氰基的形式存在并且仅在偶合后例如通过氢化形成,则氨基不需进行保护。偶合后,以合适的方式除去保护基。例如,可以通过氢化除去硝基(胍基保护基)、苄氧羰基和苄基酯。酸性条件下除去叔丁基保护基,用仲胺除去9-芴基甲氧羰基。还可以按照常规方法(如下列实施例所述的方法)通过分步固相合成化合物制备式I化合物。
可以如下制备其中W是R1-A-C(R13)、Y是羰基和Z是NR0的式II化合物:例如,首先将式IV化合物进行Bucherer反应得到式V化合物,其中与式IV一样,R1、R13和A如上所定义(H.T.Bncherer,V.A.Lieb,J.Prakt.Chem.141(1934),5)。然后通过式V化合物例如首先与向分子中引入-B-G的烷基化试剂反应得到式VI化合物,其中R1、R13、A、B和G如上所定义。式VI化合物与第二种试剂R0-LG(其中R0的含义如上,并且LG是可亲核取代的离去基团,例如卤素(尤其是氯或溴)、(C1-C4)-烷氧基、任选取代的苯氧基或杂环离去基团例如咪唑基)反应,得到相应的式II化合物。这些反应可以按照与本领域专业人员熟知的类似方法进行。根据具体情况,在式I化合物的所有合成步骤中,采用本领域专业人员已知的、适于合成问题的保护基策略,临时阻断可能导致副反应或不希望反应的官能团。
如果W是R1-A-CH=C,可以例如按照与已知方法类似的方法,将醛与在相应于基团W的位置含有亚甲基的5-元杂环缩合,可以引入该结构单元。
还可以如下制备其中5-元杂环是二氧代或硫代-氧代取代的咪唑烷环、其中W是R1-A-C(R13)的式I化合物:将α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或优选其酯(例如甲酯、乙酯、叔丁酯或苄酯)、例如式VII化合物与例如式VIII的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应,其中R0、R1、R13和A如上所定义,其中B、D、E和R以及b、c、d、e、f、g和h如上所定义,并且U是异氰酸根合或异硫酸根合,得到例如式IX的脲或硫脲衍生物其中的各定义如上,并且其中V是氧或硫,并且通过与酸一起加热使酯官能团水解将式IX化合物环化,得到式Ia化合物其中V是氧或硫,W是R1-A-C(R13),其它基团的含义如上所述。还可以通过在惰性溶剂中用碱处理、例如在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用氢化钠处理,将式IX化合物环化成为式Ia化合物。
在环化过程中,可以用保护基例如硝基阻断胍基。氨基可以以被保护的形式存在,或者还以硝基或氰基的形式存在,硝基或氰基随后可以被还原成氨基,或者如果是氰基,还可以转化为亚胺甲基氨基。
其中5-元杂环是二氧代或硫代-氧代取代的咪唑烷环、其中W是R1-A-C(R13)并且c是1的式I化合物可以这样制备,其中将式VII化合物与式X的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应,其中B、U和b如上对式VIII化合物所定义,并且Q是烷氧基(例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、(C6-C14)-芳氧基(例如苯氧基)或者(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基(例如苄氧基)。由此得到式XI化合物其中A、B、V、Q、R0、R1、R13和b如上对式IX和X所定义,然后在酸或碱存在下、例如在上述式IX化合物的环化条件下将式XI化合物环化,得到式XII化合物其中B、Q、V、W、R0和b如上对式Ia和X所定义。然后将式XII化合物的CO-Q基团水解成羧酸COOH,之后如上对式II与III化合物偶合所述、与式III化合物偶合,得到式Ia化合物。在此同样,在环化过程中,官能团可以以被保护的形式存在,或以其前体形式存在,例如胍基可以用硝基阻断,或者氨基可以以被保护的形式存在或者仍以硝基或氰基的形式存在,硝基或氰基随后可以被还原成氨基,或者如果是氰基,还可以转化为亚胺甲基氨基。
其中W是R1-A-C(R13),其它定义如上所述(与S.Goldschmidt和M.Wick,
Liebigs Ann.Chem.575(1952),217-231和C.Tropp,Chem.Ber.61(1928),
1431-1439类似)。
可以使用下列试剂将氨基转化为胍基:
1.O-甲基异脲(S.Weiss和H.Krommer,Chemiker Zeitung 98(1974),617-618)
2.S-甲基异硫脲(R.F.Borne,M.L.Forrester和I.W.Waters,J.Med.Chem.20(1977),771-776)
3.硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans,J.Org.Chem.24(1959)57)
4.亚胺甲基氨基磺酸(K.Kim,Y.-T.Lin和H.S.Mosher,Tetrah.Lett.29(1988),3183-3186)
5.硝酸3,5-二甲基-1-吡唑基甲脒(F.L.Scott,D.G.O’Donovan和J.Reilly,J.Amer.Chem.Soc.75(1953),4053-4054)
6.N,N’-二叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis,J.Org.Chem.52(1987),1700-1703)
7.N-烷氧羰基-,N,N’-二烷氧羰基-,N-烷基羰基和N,N’-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber,H.Klling,E.Niemers,A.Widdig,P.Andrews,H.-P.Schulz und H.Thomas,Arzneim.Forsch./Drug Res.34(1984),531-542).
可以按照文献中已知的方法、例如通过在酸性或碱性条件下部分水解,由相应的腈(氰基化合物)得到酰胺。
对于制备式I化合物来说,下列文献的公开全部引入本文作为参考:
WO-A-95/14008、德国专利申请19635522.2和与其相应的专利申请,例如欧洲专利申请97103712.2和美国专利申请08/821,253以及WO-A-96/33976。
式I化合物是粘合受体VLA-4拮抗剂。它们能够抑制细胞-细胞和细胞-基质间的相互作用过程,其中VLA-4与其配体之间的相互作用起一定的作用。例如,在下列分析中可以证明式I化合物的活性,在该分析中测量含有VLA-4受体的细胞例如白细胞与该受体的配体例如VCAM-1的结合,为此,还可以有利地通过基因工程方法制备VCAM-1。该分析的细节在下文中进一步说明。尤其是,式I化合物能够抑制白细胞粘合和迁移,例如白细胞与内皮细胞的粘合(如上解释的那样,这是通过VCAM-1/VLA-4粘合机理控制的)。
因此,式I化合物及其生理耐受的盐适用于治疗和预防以VLA-4受体与其配体之间的相互作用为基础、或者通过抑制该相互作用可影响的疾病,特别是它们适用于治疗和预防至少部分是由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望的程度所导致的疾病或与其相关的疾病,并且对于其预防、缓解或治愈作用而言,白细胞粘合和/或迁移应被降低。因此,它们可以用作例如具有非常不同病因的炎症的抗炎药。本发明的式I化合物适用于例如,治疗或预防类风湿性关节炎、炎性肠疾病(溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮,或者用于治疗或预防中枢神经系统的炎性疾病例如多发性硬化,用于治疗或预防哮喘或变态反应,例如迟发型变态反应(IV型变态反应),还用于治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄,用于治疗或预防糖尿病,用于预防对器官移植物的损伤,用于抑制各种恶性肿瘤的肿瘤生长与肿瘤转移,用于治疗疟疾,以及其他疾病,在这些疾病中整合素VLA-4的阻断和/或白细胞活性的影响可达到预防、缓解或治愈效果。式I化合物及其盐还可以用于诊断目的,例如体外诊断,以及用作生物化学研究的工具,在这些研究中需要阻断VLA-4或者影响细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用。
按照本发明,式I化合物及其生理耐受的盐可以作为药物施用,以用于治疗或预防动物,优选哺乳动物,尤其是人。它们可以以其自身的形式给药、以其相互的混合物或药物制剂的形式施用,所述药物制剂可以经肠道或非肠道途径施用,并且除了常用的无毒药用赋形剂和/或添加剂之外,作为活性成分,含有有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理耐受的盐。本发明还涉及含有一种或多种式I化合物和/或其生理耐受盐的药物制剂用于上述式I化合物的发明应用的用途。该药物制剂通常含有约0.5-90%(重量)的有治疗活性的式I化合物和/或其生理耐受的盐。
该药物可以经口服给药,例如以丸剂、片剂、膜包衣片、糖衣片、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式给药。当然,也可以经直肠给药,例如以栓剂、或非肠道给药,例如以注射或灌注溶液、微囊或柱剂(rod)形式给药,或者经皮给药,例如以油膏或酊剂形式施用,或者通过其他途径给药,例如以鼻喷雾剂或气溶胶混合物的形式给药。
按照本身已知的方法,除了式I化合物和/或其生理耐受盐之外,使用药物惰性的无机和/或有机赋形剂,制备本发明使用的药物制剂。对于制备丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊来说,可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的赋形剂是例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然油或硬化油等。制备溶液例如注射液、乳液或糖浆用的合适的赋形剂是例如水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适用于微囊、植入剂或柱剂的赋形剂是例如乙醇酸与乳酸的共聚物。
除了活性化合物和赋形剂之外,该药物制剂还可以含有添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质以及溶剂或增溶剂或达到储存作用的试剂,改变渗透压的盐、包衣材料或抗氧化剂。该制剂还可以含有两种或多种式I化合物和/或其生理耐受的盐。除了至少一种式I化合物和/或其生理耐受盐之外,该制剂还可以含有一种或多种其他的治疗或预防用活性物质,例如具有抗炎作用的物质。
剂量可以在很宽的范围内变化,并且在各种具体情况下适用于各种疾病。一般来说,约0.01-100毫克/公斤、优选0.1-10mg/公斤、尤其是0.3-2毫克/公斤体重的口服日剂量适于达到有效的结果。静脉注射的日剂量一般是约0.01-50毫克/公斤体重,优选0.01-10毫克/公斤体重。所述日剂量可以分成多次例如2、3或4次给药,尤其是当给药量较大时。必要时,需要根据个体情况增加或减少所述的日剂量。药物制剂的每一剂量中一般含有0.2-500毫克、优选1-100毫克式I的活性化合物和/或其生理耐受的盐。
某些式I化合物在现有技术中没有被明确公开,并且代表了被德国专利申请19635522.2和与其相应的专利申请所覆盖的大量化合物的选择化合物。本发明还涉及这些新的化合物本身。因此,本发明还涉及式Ib化合物本身,其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R1是R28N(R21)-C(O)-基团;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15:R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代 的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释,例如对烷基、芳基等的解释适用于相应的式Ib化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。此外,在式Ib化合物中尤其优选的是,彼此独立地,b是1,c是1,d是1,f是0和g是0。e和h尤其优选的是彼此独立地为0或1。如果Y是羰基也是特别优选的。R11尤其优选的是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团,其中R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、R15基团、R15-O-基团。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Ib化合物。当然,这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体,并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病,或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病,例如炎性疾病。此外,本发明涉及式Ib化合物作为药物的用途,还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Ib化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂。
其中在基团W中包括的基团R1-A不含环结构、仅含非环结构的某些式I化合物在现有技术中没有被公开。本发明还涉及这些新的化合物本身。因此,本发明涉及式Ic化合物本身,其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价(C1-C6)-亚烷基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,或为基团:
R41O-,R41O-N(R42)-R42N(R42)-,HO-((C1-C8-烷基)-N(R43),HC(O)-NH-,R41C(O)-N(R42)-,R41C(O)-,R41O-C(O)-,R44N(R41)-C(O)-,R41O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基和R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或 任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R41是氢或(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R41基团,则它们可以相同或不同;R42是(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R42基团,则它们可以相同或不同;R43的含义与R41相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R44是下列基团之一:R41-,R41O-,R43N(R43)-,R41C(O)-,R41O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R41N(R41)-C(O)-,R41N(R41)-C(=N(R41))-或R41C(O)-N(R41)-;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释,例如对烷基、芳基等的解释也适用于相应的式Ic化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。此外,在式Ic化合物中尤其优选的是,彼此独立地,b是1,c是1,d是1,f是0和g是0。e和h尤其优选的是彼此独立地为0或1。如果Y是羰基也是特别优选的。R11尤其优选的是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团,其中R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、R15基团、R15-O-基团。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Ic化合物。当然,这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体,并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病,或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病,例如炎性疾病。此外,本发明涉及式Ic化合物作为药物的用途,还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Ic化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂。
此外,现有技术没有公开其中b是1并且B是取代的亚烷基的式I化合物。因此,本发明还涉及式Id化合物本身,其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是被下列基团取代的二价(C1-C6)-亚烷基:(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6- C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地氟一取代或多取代,(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14))-芳基)-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基 羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可 以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一: R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个 或多个相同或不同的取代基取代;c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释,例如对烷基、芳基等的解释也适用于相应的式Id化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。此外,在式Id化合物中尤其优选的是,彼此独立地,c是1,d是1,f是0和g是0。e和h尤其优选的是彼此独立地为0或1。如果Y是羰基也是特别优选的。另外,对于基团B来说,下列基团适用于式Id化合物。
在式Id化合物中表示(C1-C6)-亚烷基的基团B优选为(C1-C4)-亚烷基,特别优选的是亚甲基或亚乙基(=1,2-亚乙基),尤为特别优选的是亚甲基。一方面,基团B上的取代基可以包括由下列基团组成的环系取代基:(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上被任选取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基,另一方面,基团B上的取代基可以是由下列基团组成的非环取代基:(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基和(C2-C8)-链炔基。这些非环取代基可以各自含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子,或者,如果是饱和烷基,也可以含1个碳原子。如果是链烯基和链炔基,双键或三键可以位于任何所需的位置,并且如果是双键,可以是顺式构型或反式构型。如上所述,这些烷基、链烯基和链炔基可以是直链或支链的。
作为取代基的实例,表示(C1-C6)-亚烷基的B可以带有下列基团:甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-联苯基甲基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环辛基丙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-(3-吲哚基)乙基。优选的是,表示(C1-C6)-亚烷基的B可以带有(C1-C8)-烷基取代基。
优选的式Id化合物是其中同时具有以下定义的那些化合物,其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐,W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是二价基团,由下列基团组成:(C3-C7)-环亚烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是被下列基团取代的二价亚甲基或亚乙基:(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基;D是C(R2)(R3);E是四唑基或R10CO;R是氢或(C1-C8)-烷基;R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是下列基团之一:R21O-,R24HN-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢或(C1-C8)-烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH,CON(CH3)R4,CONHR4,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是(C1-C10)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、三氟甲基和R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧 基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代)及其酯和酰胺,其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是R12CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2或(C1-C18)-烷基-S(O)2;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团或R15-O-基团;R13是氢或(C1-C4)-烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;c和d是1,并且f是0;e和h彼此独立地为0或1,并且g是0。
一方面,特别优选的式Id化合物是其中基团B被(C1-C8)-烷基取代的那些化合物,其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐。另一方面,特别优选的式Id化合物是其中R1是R28N(R21)-C(O)-的那些化合物,其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Id化合物。当然,这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体,并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病,或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病,例如炎性疾病。此外,本发明涉及式Id化合物作为药物的用途,还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Id化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂,上述解释也适用于这些药物制剂。
在现有技术中没有公开其中R0是磺酰基或亚磺酰基、或者其中R0是含有杂芳基的酰基的式I化合物。因此,本发明还涉及式Ie化合物本身,其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯 基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R0是任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或在肽键上被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和 三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任 选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:
R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;c、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释,例如对烷基、芳基等的解释也适用于相应的式Ie化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Ie化合物。当然,这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体,并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病,或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病,例如炎性疾病。此外,本发明涉及式Ie化合物作为药物的用途,还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Ie化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂,上述解释也适用于这些药物制剂。
实施例
通过质谱(MS)和/或NMR谱鉴定所得产物。所得化合物经色谱法、使用含有例如乙酸或三氟乙酸的洗脱剂进行纯化,然后冻干,根据冻干的方法部分含有包含在洗脱剂中的酸,因此部分或全部得到所用酸的盐形式,例如乙酸盐或三氟乙酸盐。
缩写具有以下含义:DMF N,N-二甲基甲酰胺THF 四氢呋喃DCC N,N’-二环己基碳化二亚胺HOBt 1-羟基苯并三唑实施例1((R,S)-4-(4-(氨基羰基)-苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸1a)(R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷
将20克(138毫摩尔)对乙酰苄腈、115.6克碳酸铵(1.21摩尔)和11.6克氰化钾(178毫摩尔)溶解在600毫升50%乙醇与50%水的混合物中。在55℃搅拌该混合物5小时,并在室温放置过夜。用6N盐酸调节该溶液的pH值为6.3,然后在室温搅拌2小时。吸滤出沉淀,用水洗涤,并在高真空下用五氧化磷干燥。产率:22.33(75%)。FAB-MS:216.1(M+H)+1b)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氮气氛下,将1.068克钠(46.47毫摩尔)溶解在110毫升无水甲醇中。用10克(R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷(46.47毫摩尔)处理该澄清的溶液,并在回流下将该混合物煮沸2小时。加入7.75克(46.68毫摩尔)碘化钾,并用1小时滴加4.53毫升氯乙酸甲酯(51.3毫厚尔)在5毫升甲醇中的溶液。将该混合物加热煮沸6小时,在室温放置过夜并浓缩。油状残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)进行色谱纯化。产量:8.81克(66%)。FAB-MS:288(M+H)+1c)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氩气氛下,将5克((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(17.4毫摩尔)溶解在20毫升无水DMF中。在氩逆流中加入920毫克氢化钠在矿物油中的分散体(19.14毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入3.27克苄基溴(19.14毫摩尔)在10毫升无水DMF中的溶液。在室温搅拌该混合物4小时,并在室温放置过夜。将该溶液浓缩。将所得物质在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(9.75/0.25)进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。产量:4.28克(72%)。FAB-MS:378(M+H)+1d)((R,S)-4-(4-氨基羰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
在40℃,将2.77克((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(7.34毫摩尔)在50毫升浓盐酸中搅拌5小时。用水稀释反应混合物,并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相,过滤后真空浓缩。残余物在硅胶上用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯(9.9/0.2)、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)进行色谱纯化,得到460毫克((R,S)-4-(4-氨基羰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸和((R,S)-4-(4-氨基羰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯的混合物,将其用120毫升三乙胺/二恶烷的混合物(1/1/1)进行处理,在室温搅拌过夜。真空除去溶剂,残余物用稀乙酸冻干几次。产量:407毫克(16.8%),ESI-MS:382.1(M+H)+1e)((R,S)-4-(4-氨基羰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯
在0℃,向200毫克((R,S)-4-(4-氨基羰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(0.52毫摩尔)、215.8毫克H-Asp(OBut)-Phg-OBut盐酸盐(0.52毫摩尔)和71毫克HOBt(0.52毫摩尔)在5毫升DMF中的溶液中加入114毫克DCC(0.52毫摩尔)。在0℃搅拌该混合物1小时,并在室温搅拌3小时。然后使反应物在室温放置过夜,吸滤出沉淀,并浓缩滤液。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9/1/0.1/0.1)进行色谱纯化。产量:90毫克(23.3%)。ESI-MS:742.4(M+H)+1f)((R,S)-4-(4-氨基羰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
将90毫克((R,S)-4-(4-氨基羰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯(0.12毫摩尔)溶解在2.25毫升三氟乙酸和0.25毫升水的混合物中。在室温将该混合物放置1小时,并在水喷真空下进行浓缩。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(7/3/0.3/0.3)、然后用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(8.5/1.5/0.15/0.15)进行色谱纯化。将所得残余物冻干。产量:17毫克无色固体(22.5%)。FAB-MS:630.2(M+H)+实施例2((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸2a)((R,S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酸甲酯盐酸盐
将4克(9.37毫摩尔)((R,S)-4-(4-氰基苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(按照与实施例1c类似的方法,通过((R,S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯与2-溴甲基萘反应制备)在40毫升无水乙醇中的悬浮液冷却至0℃。向该悬浮液中通入干燥的氯化氢气体,保持温度始终低于10℃,直至在IR谱中不再出现腈谱带。乙醇溶液用乙醚进行处理直至其变得混浊,在4℃放置过夜。吸滤出沉淀。得到4.2克(88%)标题化合物,为无色固体。2b)((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酸盐酸盐
向2.2克(4.3毫摩尔)((R,S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酸甲酯盐酸盐在20毫升异丙醇中的悬浮液中加入4.75毫升乙二胺,并在室温搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂,残余物用乙醚研制。倾出乙醚,将残余物真空干燥,然后与6N盐酸一起回流2小时。吸滤出沉淀并用水洗涤。得到1.5克(71%)标题化合物,为无色固体。2c)((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯盐酸盐
用135毫克(1毫摩尔)HOBt、然后在0℃,用220毫克(1毫摩尔)DCC处理493毫克(1毫摩尔)((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酸盐酸盐在10毫升无水DMF中的溶液。在0℃搅拌60分钟并在室温搅拌60分钟后,加入414毫克(1毫摩尔)H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl,然后加入0.1毫升N-乙基吗啉,并将该混合物在室温放置过夜。真空除去溶剂,残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、KHSO4/K2SO4溶液和水洗涤,并用硫酸钠干燥。滤出硫酸钠,真空浓缩滤液。残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9/1/0.1/0.1)进行色谱纯化。浓缩产物馏分后,得到430毫克(50%)标题化合物。2d)((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
用5毫升90%浓三氟乙酸处理430毫克(0.5毫摩尔)((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯盐酸盐。在室温1小时后,将反应混合物浓缩,残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸(43/4.3/3.5)进行色谱纯化。将产物馏分冻干后,得到92毫克(26%)标题化合物。ES(+)-MS:705.2(M+H)+实施例3(S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)丙酸3a)(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯
在20个大气压的氮气氛下,在高压釜中,将10克(42毫摩尔)(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸在100毫升二噁烷、100毫升异丁烯和8毫升浓硫酸中的混合物中振摇3天。吹出过量的异丁烯,并向剩余的溶液中加入150毫升乙醚和150毫升饱和碳酸氢钠溶液。分离各相,水相用乙醚萃取两次,每次用100毫升乙醚。合并的有机相用2×100毫升水洗涤,并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后,得到9.58克(78%)标题化合物,为淡黄色油。3b)(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯盐酸盐
在0℃,向10克(34毫摩尔)(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯在600毫升THF/水(2/1)中的溶液中加入8.9克(40.8毫摩尔)二碳酸二叔丁酯,然后分批加入1N氢氧化钠,使溶液的pH值为9-10(1N氢氧化钠的消耗量为32毫升)。在室温搅拌3小时后,加入1升水,用乙醚萃取该混合物三次。用硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂后,将残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20/1)进行色谱纯化。得到13.19克(98%)(S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯。将13.1克(S)-2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯在甲醇/盐酸中用10%Pd/C氢化。1.5小时后,将该混合物过滤,然后真空浓缩滤液。得到9.77克(99%)标题化合物,为无色固体。3c)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯
在50℃,将10.9克(65.4毫摩尔)(1-羟基甲基)金刚烷和10.6克(65.4毫摩尔)羰基二咪唑在60毫升THF中的溶液搅拌1.5小时。加入在25毫升THF和5.6毫升(32.7毫摩尔)二异丙基乙胺中的9.7克(32.7毫摩尔)(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯盐酸盐,并在60℃搅拌4小时,在室温放置过夜。真空除去溶剂,残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯(7/3)进行色谱纯化。得到8.7克(59%)标题化合物,为无色油。3d)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯
1分钟后,向1.5升冰冷却的碳酸氢钠溶液中加入8.7克(19.22毫摩尔)(S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯在180毫升三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)中的溶液,用二氯甲烷萃取该混合物3次,并用硫酸钠干燥二氯甲烷相。过滤并真空除去溶剂后,得到6.35克(94%)标题化合物,为无色固体。3e)(S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-二氢-2-咪唑基)苯基)-3-(2-萘甲基)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)丙酸
采用与实施例2类似的方法,用(S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-氨基丙酸叔丁酯代替H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl。在用90%的浓三氟乙酸裂解叔丁酯后,将粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9/1/0.1/0.1)进行色谱纯化。ES(+)-MS:735.3(M+H)+
按照实施例4所述的一般方法,采用固相合成法制备实施例5-17的化合物。实施例4:固相合成(一般方法)概述
按照反应方案1中所示的合成顺序在聚合物载体上进行合成。反应方案1中基团R50-R55具有位于式1分子中相应位置上的基团的含义,或者它们可以含有被保护形式或前体形式的官能团。R50与基团R相应。R51与基团R4和R15相应,其中在这些基团上存在的官能团可以以被保护的形式或前体形式存在(因此,基团-NHR15可以表示例如氨基酸残基,其可通过除去氨基上的氢原子获得)。R52与该基团键合的CH基团一起与基团B相对应(因此,R52与表示亚甲基的B上的取代基相对应)。R53与R13相对应。R54与基团R1-A相对应,其中所存在的官能团可以以保护的形式或前体形式存在,R55对应于基团R0。反应方案1
在一个于反应瓶底部装有玻璃料的特殊反应瓶中大规模合成中间体;在注射器或反应单元(reaction blocks)(Act 496,MultiSyn Tech)中合成式I化合物。在bead-Analytik(具有ATR单元和MAS-NMR的FT-IR)上监测在树脂上的合成,并从树脂上裂解分析样品(HPLC,MS,NMR)。制备天冬氨酸结构单元FmocAsp(OH)O烯丙基
用25毫升三氟乙酸处理FmocAsp(OtBu)O烯丙基(40克,88.7毫摩尔),并在室温搅拌30分钟。在旋转蒸发器中抽去溶剂。真空干燥残余物。得到黄色油状FmocAsp(OH)O烯丙基(33.9克,97%)。ES(+)-MS:395.2(M+H)+与聚合物载体键合(反应方案1步骤A)
在室温下,用20毫升DMF将40克Wang-Polystyrrol树脂(1.1毫摩尔/克;Bachem)预先溶胀5分钟。加入26.0克(1.5当量)FmocAsp(OH)O烯丙基和34.3克(1.5当量)六氟磷酸1-苯并三唑氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)和9.3毫升(1.5当量)二异丙基乙胺在120毫升DMF中的溶液后,将该混合物在40℃振摇10小时。反应完全后,吸滤该溶液,用DMF(5×20毫升)洗涤树脂。加入乙酸酐(10毫升)和二异丙基乙胺(9.3毫升,1.5当量)在40毫升DMF中的溶液,在室温振摇该混合物30分钟。吸滤该溶液,依次各用40毫升DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤该树脂三次,然后将树脂真空干燥。通过Fmoc法测定载荷量,结果表明载荷量为0.6毫摩尔/克。聚合物载体上烯丙基的裂解(步骤B)
在室温和氩气氛下,在DMF中将树脂预先溶胀5分钟。加入四(三苯膦)钯和N-甲基吡咯烷(10当量)之后,将该混合物在40℃和氩气氛下振摇6小时。反应完全后,吸滤该溶液,依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次,然后干燥。在聚合物载体上与氨基化合物偶合(步骤C)
在室温下,在DMF中将含有游离羧基官能团的载荷树脂预先溶胀5分钟。加入HOBt(1.2当量)、TOTU(1.2当量)和二异丙基乙胺(1.2当量)在DMF中的溶液后,将该混合物在室温振摇30分钟。加入溶解在DMF中的氨基化合物(1.2当量)。在室温振摇该悬浮液直至反应完全(用HPLC监测)。反应完全后,吸滤该溶液,依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次,然后干燥。裂解Fmoc保护基(步骤D)
为了裂解Fmoc保护基,在室温下,在DMF中将树脂预先溶胀5分钟。加入DMF/哌啶(1/1)溶液后,将该混合物在室温振摇20分钟。吸滤该溶液并重复上述处理过程。根据HPLC/MS研究表明,分析样品的裂解反应完全。反应完全后,用二氯甲烷洗涤树脂三次并将树脂直接用于偶合反应。与α-卤代羧酸偶合(步骤E)
在室温下,用二氯甲烷将树脂预先溶胀5分钟。加入溶解在二氯甲烷中的α-卤代酰卤(1.5当量)。加入催化量的4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺(1当量)后,将该混合物在室温振摇8小时。反应完全后,吸滤该溶液,依次用DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次,然后立即进行下一步反应。
还可以用酸和二异丙基碳化二亚胺(DIC)代替酰卤进行该偶合反应。为此,通过α-卤代羧酸(5当量)与二异丙基碳化二亚胺(2.4当量)在二氯甲烷中反应30分钟制备对称酸酐。此后,加入2当量二异丙基乙胺。向树脂中加入该混合物,并在室温振摇12小时。反应完全后,吸滤该溶液,并依次用DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤树脂三次,然后立即进行下一步反应。α-卤代酰基化合物与海因偶合(步骤F)
在室温,在DMF中,用二氮杂双环十一碳烯(DBU)(2当量)将4,4-二取代的海因(2当量)活化。15分钟后,向预先在DMF中溶胀5分钟的树脂中加入该活化的溶液。将该混合物在室温振摇8小时。反应完全后,吸滤该溶液,并依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷各洗涤树脂三次,然后干燥。在聚合物载体上将海因N-烷基化(步骤G)
在室温下,用DMF将树脂预先溶胀5分钟。加入N-叔丁基-N,N,N′,N′,N″,N″-六甲基亚氨代磷酰三胺(Phosphazen-Base P1-t-Bu)(3当量)后,在室温振摇该混合物30分钟。加入烷基化试剂(溴化物或碘化物)之后,将该混合物在室温振摇4小时。反应完全后,吸滤该溶液,依次用DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次,然后干燥。
还可以用碳酸铯代替Phospbazen进行烷基化反应。为此,在室温下,在DMF中将树脂预先溶胀5分钟。加入碳酸铯(3当量)后,在室温振摇该混合物30分钟。加入烷基化试剂(溴化物或碘化物)之后,将该混合物在50℃振摇6小时。反应完全后,吸滤该溶液,依次用DMF、甲醇/水/DMF(1.5/1.5/7)、DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次,然后干燥。从树脂上裂解(步骤H)
为了从树脂上裂解该化合物,向树脂中加入三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)混合物。将此悬浮液振摇1小时。滤出树脂。将剩余的溶液真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷和乙酸乙酯)。
按照实施例4中所述的一般方法制备具有式If中所示结构的实施例5-17的化合物。在每一化合物中各基团的含义如在表1中所述。在表1中:Bn = 苄基 2-Py = 2-吡啶基甲基3-Py = 3-吡啶基甲基 4-Py = 4-吡啶基甲基H = 氢 Me = 甲基Et = 乙基 nBu = 正丁基iBu = 异丁基
Phg是L-苯基甘氨酰基,即在式If中表示-NH-R51基团的L-苯基甘氨酸的残基,它可以通过从苯基甘氨酸的氨基上除去氢原子形成。表1 Phg=
实施例 R50 -NH-R51 R52 R53 R54 R55 ES-(+)-MS5 H Phg H Me Me Bn 525.56 H Phg nBu Me Me Bn 581.67 H Phg nBu Me Me 2-Py 582.68 H Phg nBu Me Me 3-Py 582.69 H Phg nBu Me Me 4-Py 582.610 H Phg iBu Me Me Bn 581.611 H Phg iBu Me Me 2-Py 582.612 H Phg iBu Me Me 3-Py 582.613 H Phg iBu Me Me 4-Py 582.6 14 H Phg H Me Me 2-Py 526.515 H Phg H Me Me 3-Py 526.516 H Phg H Me Me 4-Py 526.517 H Phg Et Me Me Bn 553.6生物活性研究
采用对VCAM-1与VLA-4的相互作用特异的分析方法,对式I化合物在VCAM-1与VLA-4的相互作用中的活性进行检测。细胞结合配偶体、即VLA-4整合素以其天然形式作为人U937细胞(ATCC CRL 1593,它属于白细胞)上的表面分子提供。用基因工程方法制备的重组可溶性融合蛋白作为特异性的结合配偶体,该融合蛋白由人VCAM-1细胞浆外区和人IgG1亚族的免疫球蛋白C区组成。试验方法
U937细胞(ATCC CRL 1593)与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的测定分析1.人VCAM-1(1-3)IgG和人CD4-IgG的制备
使用表达人VCAM-1细胞外区的、与人免疫球蛋白IgG1重链的基因序列连接的基因构建物(绞链区,CH2和CH3区)(Dr.Brian Seed,Massachusetts General Hospital,Boston,USA)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)IgG包含三个人VCAM-1的氨基末端的细胞外免疲球蛋白样区(Damle和Aruffo,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991,88,6403)。CD4-IgG(Zettlmeissl等,DNA and Cell Biology 1990,9,347)用作阴性对照的融合蛋白。按照标准方法,重组蛋白在COS细胞(ATCC CRL1651)中经DEAE/右旋糖酐介导的DNA转染后被表达为可溶性蛋白(Ausubel等,Current protocols in molecular biology,John Wiley &Sons,Inc.,1994)。2.U937细胞与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的测量分析2.1在室温下,将100微升/孔山羊-抗-人IgG抗体溶液(10微克/毫升,在50mM Tris中,pH9.5)在96孔微滴试验板(Nunc Maxisorb)中培养1小时。移去抗体溶液后,用PBS洗涤一次。2.2在室温下,将150微升/孔的阻断缓冲液(在PBS中的1%BSA)在板上培养0.5小时。移去阻断缓冲液后,用PBS洗涤一次。2.3将每孔100微升的转染COS细胞的细胞培养物上清液在板上于室温培养1.5小时。COS细胞用编码三个VCAM-1的N-末端免疫球蛋白样区、与人IgG1(hVCAM-1(1-3)IgG)的Fc部分偶合的质粒转染。hVCAM-1(1-3)IgG的含量是约0.5-1微克/毫升。移去培养物上清液之后,用PBS洗涤一次。2.4在室温,将含有100微升/孔Fc受体阻断缓冲液(在50mM HEPES中含有1毫克/毫升γ-球蛋白、100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙、1毫克/毫升BSA,pH7.5)的板培养20分钟。除去Fc受体阻断缓冲液后,用PBS洗涤一次。2.5首先加入20微升结合缓冲液(在50mM HEPES中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙、1毫克/毫升BSA,pH7.5),向10微升结合缓冲液中加入试验物质,并将该混合物培养20分钟。使用抗VCAM-1抗体(BBT,No.BBA6)和抗VLA-4抗体(Immunotech,No.0764)作为对照。2.6将U937细胞于Fc受体阻断缓冲液中培养20分钟,然后以1×106/毫升的浓度吸取,每孔100微升(终体积为125微升/孔)。2.7将板以45°倾角缓缓浸入终止缓冲液(在25mM Tris中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙,pH7.5)中并抖落。重复该过程。2.8然后,将50微升/孔的染色溶液(16.7微克/毫升Hoechst染料33258,4%甲醛,0.5%Triton X-100,在PBS中)在板上培养15分钟。2.9将板抖落并以45°倾角缓缓浸入终止缓冲液(在25mM Tris中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙,pH7.5)中。重复该过程。然后在细胞荧光测量仪(微孔)(灵敏度:5;滤光片:激发波长:360nm,发射波长:460nm)中对液体进行测量。
用染色的U937细胞发射的光强度衡量与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的以及保留在板上的U937细胞数,由此衡量所加入的试验物质抑制该粘合的能力。由各种浓度试验物质的粘合抑制能力,计算出导致50%粘合抑制的IC50浓度。
得到下列试验结果:实施例 U937/VCAM-1细胞粘合试验
IC50(μM)1 7.52 14.53 40
Claims (34)
1.式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐在制备抑制白细胞粘合和/或迁移或者用于抑制VLA-4受体的药物中的应用其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B 是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基,其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代:(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-HO-((C1-C8)烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的) 氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、 (C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、 (C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:
R21,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取 代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代,(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、 任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、R15基团或R15-O-基团;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、 (C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
3.权利要求1和/或2的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中式I中的R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,优选的是联苯基甲基、萘甲基或苄基,其中每个基团是未取代的或者在芳基上被一取代或多取代。
4.权利要求1和/或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中同时具有下列定义W是R1-A-CH=C并且其中A是亚苯基或亚甲基苯基,或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是由下列基团组成的二价基团:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基;B是二价基团,由下列基团组成:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基;E是R10CO;R是氢、(C1-C6)-烷基或苄基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:R21O-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-,R2是氢或(C1-C8)-烷基;R3是(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R11NH,R4CO,COOR4,CONHR4,CSNHR4,COOR15和CONHR15;并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3。
5.权利要求1至4中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中,W是R1-A-C(R13),并且R13是(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基。
6.权利要求1至5中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中,R3是任选取代的(C6-C14)-芳基、COOR4、R11NH或CONHR4,其中-NHR4是α-氨基酸残基、其ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺、其(C1-C8)-烷基酯或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯,优选是α-氨基酸缬氨酸、赖氨酸、苯基甘氨酸、苯丙氨酸或色氨酸残基或其(C1-C8)烷基酯或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)烷基酯。
7.权利要求1和3至6中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中同时具有下列定义W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,特别是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是CONHR4;R4是甲基,它被羟基羰基以及一个选自下列的基团取代:(C1-C4)-烷基、苯基和苄基,或者R4是甲基,它被(C1-C8)-烷氧羰基(优选(C1-C4)-烷氧羰基)、以及一个选自下列取代基的基团取代:(C1-C4)-烷基、苯基和苄基;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,优选(C1-C4)-烷氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;b、c和d是1,并且e、f和g是0;h是1或2,优选1。
8.权利要求1、3和4中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中同时具有下列定义W是R1-A-CH=C并且其中A是亚苯基或亚甲基苯基,或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是由下列基团组成的二价基团:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基、亚甲基苯基甲基;B是二价基团,由下列基团组成:亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基;E是R10CO;R是氢或(C1-C6)-烷基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:R21O-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-,R2是氢或(C1-C8)-烷基;R3是CONHR15或CONHR4,其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C14)-芳基取代的(C1-C8)-烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16,其中R16是7-至12-元桥接的双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成,并且R15特别是金刚烷基或金刚烷基甲基;并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3,以及b、c和d是1。
9.权利要求1、3、4、5和8中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,特别是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是CONHR15或CONHR4,其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C10)-芳基取代的(C1-C6)-烷基;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,优选(C1-C4)-烷氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;R15是金刚烷基或金刚烷基甲基;b、c和d是1,并且e、f和g是0;h是1或2,优选1。
10.权利要求1、3、4和5中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中同时具有下列定义W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,尤其是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:R21O-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是未取代的苯基或萘基,被1、2或3个相同或不同的下列取代基取代的苯基或萘基:(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基和苄氧基,是吡啶基,(C1-C4)-烷基,(C2-C4)-链烯基,(C2-C4)-链炔基或(C5-C6)-环烷基,R3尤其是未取代或取代的苯基或萘基;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,尤其是(C1-C4)-烷氧基,并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;b、c和d是1,并且e、f和g是0;h是1或2,优选1。
11.权利要求1、3、4和5中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中在式I中同时具有下列定义W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基、亚甲基苯基或亚甲基苯基甲基;B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基;D是C(R2)(R3);E是R10CO;R是氢或(C1-C4)-烷基,尤其是氢、甲基或乙基;R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R1是下列基团之一:R21O-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢;R3是R11NH;R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基,尤其是(C1-C4)-烷氧基,并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基;R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基,尤其是甲基;b、c、d和e是1,并且f和g是0;h是0。
12.权利要求1和3至11中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中表示取代亚甲基或取代亚乙基的基团B带有下列基团作为取代基:(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(特别是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(特别是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任选取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。
13.权利要求1和3至12中一项或多项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用,其中B是未取代的亚甲基或者被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基。
14.权利要求1至13中一项或多项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备抑制炎症的药物中的应用。
15.权利要求1至13中一项或多项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防类风湿性关节炎、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮或中枢神经系统的炎性疾病的药物中的应用。
16.权利要求1至13中一项或多项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防哮喘或变态反应的药物中的应用。
17.权利要求1至13中一项或多项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄或糖尿病、用于预防对器官移植物的损伤、用于抑制肿瘤生长或肿瘤转移、或者用于治疗疟疾的药物中的应用。
18.权利要求1至13中一项或多项的式I化合物和/或其生理耐受的盐的应用,用于抑制白细胞粘合和/或迁移或抑制VLA-4受体。
19.权利要求1至13中一项或多项的式I化合物和/或其生理耐受的盐的应用,用于治疗和预防其中白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度的疾病,或者其中VLA-4依赖性粘合过程起作用的疾病,用于治疗或预防类风湿性关节炎、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、中枢神经系统的炎性疾病、哮喘、变态反应、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、糖尿病,用于预防对器官移植物的损伤,用于抑制肿瘤生长或肿瘤转移,用于治疗疟疾,或者用作抗炎药。
20.式Ib化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R1是R28N(R21)-C(O)-基团;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫 的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:
R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
21.用作药物的权利要求20的式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。
22.药物制剂,其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外,含有一种或多种权利要求20的式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。
23.式Ic化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价(C1-C6)-亚烷基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,或为基团:
R41O-,R41O-N(R42)-,R42N(R42)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R43)-,HC(O)-NH-,R41C(O)-N(R42)-,R41C(O)-,R41O-C(O)-,R44N(R41)-C(O)-,R41O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷 基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基和R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R41是氢或(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R41基团,则它们可以相同或不同;R42是(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R42基团,则它们可以相同或不同;R43的含义与R41相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R44是下列基团之一:
R41-,R41O-,R43N(R43)-,R41C(O)-R41O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R41N(R41)-C(O)-,R41N(R41)-C(=N(R41))-或R41C(O)-N(R41)-;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
24.用作药物的权利要求23的式Ic化合物和/或其生理耐受的盐。
25.药物制剂,其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外,含有一种或多种权利要求23的式Ic化合物和/或其生理耐受的盐。
26.式Id化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是被下列基团取代的二价(C1-C6)-亚烷基:(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6- C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,
CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基 羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15- O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可 以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷基-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个 或多个相同或不同的取代基取代;c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
27.权利要求26的式Id化合物,其中同时具有以下定义W是R1-A-C(R13);Y是羰基;Z是N(R0);A是二价基团,由下列基团组成:(C3-C7)-环亚烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是被下列基团取代的二价亚甲基或亚乙基:(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基和在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基;D是C(R2)(R3);E是四唑基或R10CO;R是氢或(C1-C8)-烷基;R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代 的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是下列基团之一:R21O-,R24HN-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R21O-C(O)-和R28N(R21)-C(O)-;R2是氢或(C1-C8)-烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH,CON(CH3)R4,CONHR4,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是(C1-C10)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、三氟甲基和R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧 基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代)及其酯和酰胺,其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是R12CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2或(C1-C18)-烷基-S(O)2;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团或R15-O-基团;R13是氢或(C1-C4)-烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;c和d是1,并且f是0;e和h彼此独立地为0或1,并且g是0。
28.权利要求26和/或27的式Id化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐,其中基团B被(C1-C8)-烷基取代。
29.权利要求26至28中的一项或多项的式Id化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐,其中R1是R28N(R21)-C(O)-。
30.用作药物的权利要求26-29中的一项或多项的式Id化合物和/或其生理耐受的盐。
31.药物制剂,其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外,含有一种或多种权利要求26-29中一项或多项的式Id化合物和/或其生理耐受的盐。
32.式Ie化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐,其中W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH=C;Y是羰基、硫代羰基或亚甲基;Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基;A是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C3-C12)-环亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、(C1-C6)-亚烷基苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基;B是二价基团,由下列基团组成:(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯 基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基;D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH=C(R3);E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO;R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R0是任选取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任选被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n,其中n是1或2;R1是氢、(C1-C10)-烷基,它可以任选地被氟一取代或多取代,(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基上任选被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、Het-、Het-(C1-C8)-烷基、或下列基团之一:
R21O-,R22O-NH-,R21O-N(R23)-,R24NH-,R25N(R25)-,HO-((C1-C8)-烷基)-N(R26)-,R27C(O)-NH-,R21C(O)-N(R23)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R28N(R21)-C(O)-,R21O-N=,O=和S=;R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH,R4CO,COOR4,CON(CH3)R4,CONHR4,CSNHR4,COOR15,CON(CH3)R15或CONHR15;R4是氢或(C1-C28)-烷基,它可以任选地被相同或不同的下列基团一取代或多取代:羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任选取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团;R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的,并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团,其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代:(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基;R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺,其中氢或羟甲基可以任选地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护;R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任选地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代,优选一取代:(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和 三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中肽键可被还原成-NH-CH2-);R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基;R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基;R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其中也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基;R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、R12aCS、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任选地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、R9NHS(O)2或R15基团;R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任选取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、R15基团、R15-O-基团、氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R12a是氨基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基、(C2-C8)-链烯基氨基、(C2-C8)-链炔基氨基、(C3-C12)-环烷基氨基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基氨基、R15-NH-基团、任选取代的(C6-C14)-芳基-NH、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-NH、任选取代的杂芳基-NH或任 选地在杂芳基上被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-NH;R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任选被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基;R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16;R16是6-至24-元双环或三环基团,它可以是饱和或部分不饱和的,并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子,还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基由(C1-C4)-烷基和氧代基组成;R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代,并且如果出现几次R21基团,则它们可以相同或不同;R22是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R23是(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R24是(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R25的含义与R23相同,其中R25基团可以相同或不同;R26的含义与R21相同或者是HO-((C1-C8)-烷基),其中烷基可以被氟一取代或多取代;R27是氢、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、Het-或Het-(C1-C8)-烷基,其中烷基可以被氟一取代或多取代;R28是下列基团之一:
R21-,R21O-,R26N(R26)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,((C1-C18)-烷-O-C(O)-((C1-C6)-烷基)-O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-;Het是单环或多环4-至14-元芳族或非芳族环,它含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子,并且可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代;b、c、d和f彼此独立地为0或1,但是不能同时都为0;e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
33.用作药物的权利要求32的式Ie化合物和/或其生理耐受的盐。
34.药物制剂,其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外,含有一种或多种权利要求32的式Ie化合物和/或其生理耐受的盐。
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