CZ292521B6

CZ292521B6 - Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ292521B6
Application number: CZ19973600A
Authority: CZ
Inventors: Hans Ulrich Dr. Stilz; Volkmar Dr. Wehner; Christoph Dr. Hüls; Dirk Dr. Seiffge
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 2003-10-15
Also published as: AU4525797A; HU9702034D0; JP4510160B2; RU2220977C2; IL122186A0; US6514952B1; ATE244725T1; PT842944E; TR199701356A2; BR9705726A; PL188042B1; PL323130A1; MX9708781A; MY118176A; AU736595B2; ZA9710245B; CA2220822A1; JPH10147574A; US5998447A; EP0842944A3

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají symboly B, D, E, R, W, Y, Z, b, c, d, e, f, g, a h specifické významy, jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptoru VLA-4, který patří do skupiny integrinů. Popisuje se použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění. Dále se popisují nové sloučeniny obecného vzorce I jako takové a farmaceutické přípravky, které tyto nové sloučeniny obsahují.ŕ

Description

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I » Π lí w' -N— (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e— (C)_f— (CH₂)_g— D— (CH₂)_h— E ve kterém mají jednotlivé obecné symboly níže uvedené významy, jako inhibitory adheze 10 a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptoru VLA-4 patřícího do skupiny integrinů. Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují, k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce 15 buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 sjejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv pro použití při těchto onemocněních. Dále se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce I.

Dosavadní stav techniky

Integriny jsou skupinou adhezních receptorů, které hrají podstatnou roli při vazebných procesech buňka-buňka a buňka-extracelulámí matrix. Obsahují heterodimemí strukturu αβ, vykazují 25 široké rozšíření v buňkách a jsou ve velké míře zachovávány během evoluce. K integrinům patří například receptor fibrinogenu na trombocytech, který interaguje především s RGD-sekvencí fibrinogenu, nebo receptor vitronektinu na osteoklastech, který interaguje především s RGD-sekvencí vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do tří velkých skupin: podrodiny β2, jejímiž zástupci jsou LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovědní zejména za interakce 30 buňka-buňka v imunitním systému, a podrodiny βΐ a β3, jejichž zástupci zprostředkovávají hlavně přichycení buněk na složky extracelulámí matrix (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Mezi integriny podrodiny βΐ, zvané rovněž proteiny VLA (velmi pozdní (aktivační) antigeny; very latě (activationú antigen) patří nejméně šest receptorů, které specificky interagují s fíbronektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. V rámci rodiny VLA je v této věci 35 netypický integrin VLA-4 (α4β1), jelikož ten je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky a je u nich zodpovědný za interakce buňka-buňka s řadou jiných buněk. VLA-4 zprostředkovává například interakce T- a B-lymfocytů s fragmentem vázajícím heparin II lidského plazmafibronektinu (FN). Vazba VLA-4 s fragmentem vázajícím heparin II plazmafibronektinu je založena především na interakci s LDVP-sekvencí. Na rozdíl od receptoru fibrinogenu nebo 40 vitronektinu není VLA-4 typickým integrinem vázajícím RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol.

Meth. 1995, 73, 347).

Leukocyty cirkulující v krvi normálně vykazují pouze malou afinitu k vaskulámím endoteliálním buňkám, tvořícím výstelku krevních cév. Cytokiny, které jsou vylučovány zanícenými tkáněmi, 45 způsobují aktivaci endoteliálních buněk, a tím expresi řady antigenů na buněčných površích. Patří sem například adhezní molekuly ELAM-1 (endoteliální buněčná adhezní molekula 1; endothelial cell adhesion molecule-1; rovněž označovaná jako E-selektin), která váže mimo jiné neutrofíly, ICAM-1 (intercelulámí adhezní molekula 1; intercellular adhesion molecule-1), která interaguje

-1 CZ 292521 B6 sLFA-1 (s leukocytovou funkcí související antigen 1, leucocyte function-associated antigen 1) na leukocytech a VCAM-1 (vaskulární buněčná adhezní molekula 1; vascular cell adhesion molecule-1), která váže různé leukocyty, mimo jiné lymfocyty (Osbom a kol., Cell 1989, 59,

1203). VCAM-1 je, stejně jako ICAM-1, členem superrodiny imunoglobulinových genů.

VCAM-1 (dříve známý jako INCAM-110) je charakterizován jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětlivými cytokiny, jako je TNF a 11^1, a lipopolysacharidy (LPS). Elices a kol. (Cell 1990, 60, 577) zjistili, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptor-ligand, zprostředkující přichycení lymfocytů na aktivovaný endotel. Ktéto vazbě VCAM-1 a VLA-4 přitom nedochází pomocí interakce VLA-4 s RGD-sekvencí, jelikož taková ío sekvence není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se však vyskytuje i na jiných leukocytech, a pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4 je zprostředkováno přichycení i jiných leukocytů než lymfocytů. VLA-4 tak představuje ojedinělý příklad receptoru βΐ-integrinu, který pomocí ligandů VCAM-1 popřípadě fibronektinu hraje podstatnou roli jak při interakcích buňka-buňka, tak rovněž při interakcích buňka-extracelulámí 15 matrix.

Cytokiny indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při odvádění leukocytů do extravaskulámích oblastí tkáně. Leukocyty jsou odváděny do zanícených oblastí tkáně pomocí buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a slouží 20 jako ligandy pro proteiny nebo proteinové komplexy na površích leukocytů (receptory) (pojmy ligand a receptor lze použít rovněž vice versa). Leukocyty z krve se musí nejprve přichytit na endoteliální buňky, a potom mohou přejít do synovia. Protože se VCAM-1 váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (α4β1), jako eosinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty nebo rovněž neutrofily, přísluší mu a mechanismu VCAM-l/VLA-4 funkce odvádění těchto buněk 25 z krevního řečiště do infikovaných oblastí a zánětlivých ložisek (Elices a kol., Cell 1990, 60, 577;

Osbom, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a kol., J. Exp. Med. 1996,183, 2175).

Adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s řadou fyziologických a patologických procesů. VCAM-1 je kromě cytokiny indukovaným endotelem exprimován 30 mimo jiné ještě následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidními dendritickými buňkami a tkáňovými makrofágy, revmatickým synoviem, cytokiny stimulovanými nervovými buňkami, parietálními epitelovými buňkami Bowmanova pouzdra, renálním tubulámím epitelem, zanícenou tkání při odmítnutí transplantovaného srdce a ledviny a střevní tkání při nemoci „štěp versus hostitel“. VCAM-1 je exprimován rovněž na takových tkáňových oblastech arteriálního 35 endotelu, které odpovídají časným arteriosklerotickým plakům v modelu na králících. Dále je VCAM-1 exprimován na folikulámích dendritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se na stromatických buňkách kostní dřeně, například u myši. Poslední výzkumy naznačují, že VCAM-1 má funkci ve vývoji B-buněk. VLA-4, kromě toho, že se nachází na buňkách hematopoetického původu, se nachází rovněž například na melanomových buněčných 40 liniích, a adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s metastázováním takových nádorů (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303).

Hlavní forma, ve které se VCAM-1 in vivo vyskytuje na endoteliálních buňkách a která je dominantní formou in vivo, se označuje jako VCAM-7D a obsahuje sedm imunoglobulinových 45 domén. Domény 4, 5 a 6 se svojí aminokyselinovou sekvencí podobají doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je v případě další formy tvořené šesti doménami, označované zde jako VCAM-6D, odstraněna alternativním sestřihem (splicingem). VCAM-6D může rovněž vázat buňky exprimující VLA-4.

Další údaje o VLA-4, VCAM-1, integrinech a adhezních proteinech se nacházejí například v článcích, které uveřejnili Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; a Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

-2CZ 292521 B6

Na základě rolí, které hraje mechanismus VCAM-l/VLA-4 při procesech buněčné adheze, a které mají význam například při infekcích, zánětech nebo ateroskleróze, byly činěny pokusy potírat pomocí zásahů do těchto adhezních procesů nemoci, zejména například záněty (Osbom a kol., Cell 1989, 59, 1203). Jednou z takových metod je použití monoklonálních protilátek proti 5 VLA-4. Takové monoklonální protilátky, které jako antagonisté VLA-4 blokují interakci mezi VCAM-1 a VLA-4, jsou známé. Tak například monoklonální protilátky HP2/1 a HP1/3 proti VLA-4 inhibují přichycení Ramos-buněk exprimujících VLA-4 (buněk podobných B-buňkám) na lidské endoteliální buňky pupeční šňůry a na COS-buňky transfektované VCAM-1. Právě tak inhibuje monoklonální protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhezi Ramos-buněk, Jurkat-buněk 10 (buněk podobných T-buňkám) a buněk HL60 (buněk podobných granulocytům) na COS-buňky transfektované genetickými konstrukty, které způsobují, že tyto buňky exprimují VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testů s protilátkami proti a4-podjednotce VLA-4 svědčí o tom, že je blokováno přichycení lymfocytů na synoviální endotelové buňky, což je adheze, která hraje roli při revmatické artritid (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 1991,147, 4207).

In vivo pokusy bylo zjištěno, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována monoklonálními protilátkami proti a4. Migrace leukocytů do zánětlivého ložiska je rovněž blokována monoklonálními protilátkami proti a4-řetězci VLA-4. Ovlivnění adhezního mechanismu závislého na VLA-4 pomocí protilátek bylo zkoumáno rovněž na modelu astmatu, 20 pro zjištění role VLA—4 při odvádění leukocytů do zanícené plicní tkáně (USSN 07/821 768;

EP-A-626 861). Dávka protilátek proti VLA-4 inhibovala reakci pozdních fází a přílišnou reakci dýchacích cest v alergických případech.

Buněčný adhezní mechanismus závislý na VLA^4 byl zkoumán rovněž v modelu zánětlivého 25 onemocnění střev (inflammatory bowel disease; IBD) na primátech. V tomto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u člověka, způsobovala dávka protilátek proti VLA-4 podstatné snížení akutního zánětu.

Kromě toho bylo možné prokázat, že buněčná adheze závislá na VLA-4 hraje rolí při 30 následujících klinických stavech včetně následujících chronických zánětlivých procesů: revmatické artritidě (Cronstein a Weisman, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systémovém lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergiích zpožděného typu (alergiích typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, 35 str. 77), roztroušené skleróze (Yednock a kol., Nátuře 1992, 356, 63), malárii (Ockenhouse a kol.,

J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterioskleróze (Obrien a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantacích (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 1994,26, 867 až 868), různých maligních nádorech, například melanomu (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfomu (Freedman a kol., Blood 1992, 79,206) a jiných (Albelda a kol., J. Cell Biol. 1991,114,1059).

Blokování VLA-4 pomocí vhodných antagonistů tedy nabízí účinné terapeutické možnosti, zejména například k léčení různých zánětlivých stavů včetně astmatu a zánětlivého onemocnění střev. Zvláštní význam antagonistů VLA-4 pro léčení revmatické artritidy přitom vychází, jak již bylo uvedeno, ze skutečnosti, že leukocyty se předtím než mohou migrovat do synovia musí 45 nejprve z krve přichytit na endoteliální buňky, při kterémžto přichycení hraje roli receptor

VLA-4. Již výše bylo uvedeno, že pomocí látek produkovaných v zánětech je na endoteliálních buňkách indukován VCAM-1 (Osbom, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) a že dochází k odvádění různých leukocytů do oblastí infekcí a zánětlivých ložisek. T-buňky přitom adherují na aktivovaný endotel hlavně pomocí adhezních mechanismů LFA-l/ICAM-1 50 a VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). U většiny synoviálních T-buněk je při revmatické artritidě zvýšena vazebná kapacita VLA-4 pro VCAM-1 (Postigo a kol., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Kromě toho bylo pozorováno zesílené přichycování synoviálních T-buněk na fibronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 je rovněž vysoce regulován, jak pokud jde o jeho expresi, 55 tak rovněž pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatické synoviální membrány.

-3CZ 292521 B6

Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektivní bránění artikulámím zánětlivým procesům nebo jejich zmírnění. To bylo potvrzeno rovněž pomocí pokusů s protilátkou HP2/1 na krysách (Lewis) s adjuvantem vyvolanou artritidou, kdy byla pozorována účinná prevence onemocnění (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu.

Výše uvedené protilátky proti VLA-4 a použití protilátek jako antagonistů VLA-4 je popsáno v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094,

WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou jako antagonisté VLA-4 popsány peptidické sloučeniny. Použití protilátek a peptidických sloučenin jako léčiv je však spojeno s nevýhodami, například nedostatečnou orální dostupností, snadnou odbouratelností nebo imunogením působením při dlouhodobějším použití, a přetrvává tedy potřeba nalezení antagonistů VLA-4 s vhodnými vlastnostmi pro použití k terapii a profylaxi.

Ve WO-A-95/14008 a EP-A-0580008 jsou popsány substituované pětičlenné heterocyklické sloučeniny a fenylimidazolidinové deriváty, které na N-konci molekuly obsahují aminovou, amidinovou nebo guanidinovou funkci a vykazují inhibiční působení na agregaci trombocytů. V německé patentové přihlášce 19635522.2 jsou popsány další heterocyklické sloučeniny, které jsou inhibitory resorpce kostí. Není tam však nijak naznačeno, že by sloučeniny zahrnuté v německé patentové přihlášce 19635522.2 byly antagonisty VLA-4 nebo inhibovaly adhezi leukocytů. S překvapením bylo nyní zjištěno, že sloučeniny zahrnuté v německé patentové přihlášce 19635522.2 rovněž inhibují adhezi leukocytů a jsou antagonisty VLA-4.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká použití sloučenin obecného vzorce I ! Π í

W' N— (B)_b— tóc“ (N)_d ~(CH₂)_e— (C)_f — (CH₂)_g— D— (CH₂) ~ E ve kterém

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

-4CZ 292521 B6

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry·,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)-, nebo R²⁸N(R²')-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu R^H, COOR nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

-5CZ 292521 B6

Het znamená zbytek monocyklického, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxvskupinu, benzolovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4, rovněž léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při ktefych vykazuje nežádoucí rozsah adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA^4, například zánětlivých onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k léčení a profylaxi takových onemocnění.

Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí rovněž v případě, že tyto alkylové zbytky nesou substituenty nebo jsou přítomny jako substituenty jiných zbytků, například v případě alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zbytků. Odpovídajícím způsobem to platí i pro alkylenové zbytky. Mezi příklady vhodných alkylových zbytků s 1 až 18 atomy uhlíku patří: methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, izopropylová, izobutylová, izopentylová, neo-pentylová, izohexylová, 3-methylpentylová, 2,3,5-trimethylhexylová, sefc-butylová, fórc-butylová a fórc-pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, se£-butylová a řerc-butylová skupina. Mezi příklady alkylenových zbytků patří methylenová, ethylenová, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina, nebo alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou, ethylovou, izopropylovou, izobutylovou nebo řerc-butylovou skupinou.

Rovněž alkenylové a alkenylenové zbytky, jakož i alkinylové zbytky, mohou být přímé nebo rozvětvené. Mezi příklady alkenylových zbytků patří vinylová, 1-propenylová, allylová, butenylová a 3-methyl-2-butenylová skupina, mezi příklady alkenylenových zbytků patří vinylenová nebo propenylenová skupina, mezi příklady alkinylových zbytků patří ethinylová,

1-propinylová nebo propargylová skupina.

Šesti- až dvacetičtyřčlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu symbolu R¹⁶ se formálně získají odtržením jednoho atomu vodíku z bicyklů popřípadě tricyklů. Bicykly a tricykly, které tvoří základ těchto zbytků, mohou jako kruhové členy obsahovat pouze atomy uhlíku, a může se tedy jednat o bicykloalkany nebo tricykloalkany, mohou však rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a může se tedy jednat o aza-, oxa- a thiabicyklo- a -tricykloalkany. Pokud jsou přítomny heteroatomy, je výhodné přítomen jeden nebo dva heteroatomy, zejména atomy dusíku nebo kyslíku. Heteroatomy mohou být v libovolných polohách v bi- popřípadě tricyklické kostře, mohou se nacházet

-6CZ 292521 B6 v můstcích nebo v případě atomů dusíku rovněž na styku kruhů. Jak bicyklo- a tricykloalkany, tak rovněž jejich heterocyklické analogy mohou být plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasycené. Jak bicyklo- a tricyklo-alkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy a jak nasycení tak rovněž nenasycení zástupci těchto bi- a tricyklů mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo více oxoskupinami nebo/a jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo izopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo- nebo endo-poloze.

Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů, od kterých lze odvodit bicyklický zbytek, lze uvést norboman (= bicyklo[2,2,l]heptan), bicyklo[2,2,2]oktan abicyklo[3,2,l]oktan, mezi příklady systémů obsahujících heteroatomy, nenasycených nebo substituovaných systémů patří 7-azabicyklo[2,2,l]heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en a kafr (= 1,7,7-trimethyl-

2-oxobicyklo[2,2,1 Jheptan).

Jako příklady systémů, od kterých lze odvodit tricyklický zbytek, lze uvést twistan (= tricyklo[4,4,0,0³’⁸]dekan), adamantan (= tricyklo[3,3,l,l³’⁷]dekan), noradamantan (= tricyklo[3,3,1,0³·⁷]nonan), tricyklo[2,2,l,0²’⁶]heptan, tricyklo[5,3,2,0⁴’⁹]dodekan, tricyklo[5,4,0,0²’⁹]undekan nebo tricyklo[5,5,1,0^3,1 'jtridekan.

Výhodně jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky odvozeny od bicyklů popřípadě tricyklů s můstky, tedy od systémů, ve kterých mají kruhy dva nebo více než dva atomy společné. Výhodné jsou dále rovněž bicyklické nebo tricyklické zbytky se 6 až 18 kruhovými členy, obzvláště výhodně se 7 až 12 kruhovými členy.

Konkrétními obzvláště výhodnými bi- a tricyklickými zbytky jsou 2-norbomylový zbytek, jak svolnou vazbou vexo-poloze tak rovněž svolnou vazbou vendo-poloze, 2-bicyklo[3,2,l]oktylový zbytek, 1-adamantylový zbytek, 2-adamantylový zbytek a noradamantylový zbytek, například 3-noradamantylový zbytek. Ještě výhodnější je 1- a 2-adamantylový zbytek.

Arylovými skupinami se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž výhodná je 1-naftylová, 2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸O)2P(O)-O- a tetrazolylovou skupinu. Odpovídajícím způsobem to platí například pro zbytky jako aralkylové nebo arylkarbonylové skupiny. Aralkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-naflylmethylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenyIylmethylová skupina a 9-fluorenylmethylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být rovněž substituovány. Substituovanými aralkylovými zbytky jsou například benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-, 3- a 4-methylbenzylová, 4-izobutylbenzylová, 4-/erc-butylbenzylová, 4-oktylbenzylová, 3,5-dimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-l-naftylmethylová a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethylová skupina, benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkoxylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxybenzylová,

-7CZ 292521 B6

4-neopentyloxybenzylová, 3,5-dimethoxybenzylová, 3,4-methyIendioxybenzylová a 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, dále 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina, halogenbenzylové skupiny, například 2-, 3- a 4-chIor- a 2-, 3- a 4-fluorbenzylová skupina, 3,4-dichlorbenzylová skupina a pentafluorbenzylová skupina a trifluormethylbenzylové skupiny, například 3- a 4—trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zbytky mohou však rovněž obsahovat rozdílné substituenty. Mezi příklady pyridylových skupin patří 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.

V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž výhodné jsou polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2, 1,3 nebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny mohou být tedy vzhledem k místu navázání substituovány v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. V případě dvakrát substituovaných fenylových zbytků jsou oba substituenty výhodně umístěné v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro fenylové zbytky, kterými může být například 1,4-fenylenová nebo 1,3-fenylenová skupina.

Fenylenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou zejména fenylenmethylová skupina (-CéHj-CIl·-) a fenylenethylová skupina, alkylenfenylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části je zejména methylenfenylová skupina (-CF^-CeHr-). Fenylenalkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části jsou zejména fenylenethenylová skupina a fenylenpropenylová skupina.

Heteroarylovou skupinou je aromatický zbytek se 4 až 6 kruhovými členy, který jako kruhové členy obsahuje 1 až 2 heteroatomy. Mezi příklady heteroatomů patří dusík, kyslík a síra. Pokud je přítomno více heteroatomů, mohou být tyto heteroatomy stejné nebo rozdílné. Heteroarylové zbytky mohou být rovněž jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu. Výhodně je heteroarylovou skupinou aromatický zbytek, který obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu. Obzvláště výhodně je heteroarylovou skupinou pěti- až šestičlenný monocyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.

Zbytek Het zahrnuje jednak aromatické heterocyklické skupiny, a tedy rovněž skupiny zahrnuté pod termín „heteroarylové skupiny“, pokud spadají do definice zbytku Het pokud jde o počet kruhových členů a heteroatomů. Zbytek Het však dále zahrnuje rovněž nearomatické heterocykly, které jsou zcela nasycené nebo které v kruhovém systému obsahují jednu nebo více dvojných vazeb.

Mezi příklady heterocyklů, od kterých může být odvozena heteroarylová skupina, skupina Het nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického kruhu, patří pyrrol, furan,

-8CZ 292521 B6 thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, thiazol, izothiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin a pyrimidin. Dusíkaté heterocykly se mohou vyskytovat rovněž ve formě N-oxidů.

Zbytky, které mohou být přítomny ve významu heteroarylové skupiny, skupiny Het nebo zbytku monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického kruhu, jsou například 2- nebo

3-pyrrolylová, fenylpyrrolylová, například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolylová, 2-fuiylová, 2-thienylová, 4-imidazolylová, methylimidazolylová, například l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolylová, l,3-thiazol-2-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-Noxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- nebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, například 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- nebo -3-indolylová, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová nebo cyklohepta[b]-5-pyrrolylová skupina.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.

Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny mohou být v případě, že jsou chirální, v D- nebo L-formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklady lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑώ, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, βLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ÁPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sart, Sec, Sem, Ser, Thu, βΤύϊ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Zerc-butlglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu.

Pod pojmem „postranní řetězec aminokyseliny“ se rozumí postranní řetězce přirozených nebo nepřirozených aminokyselin. Azaaminokyselinami jsou přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, ve kterých je základní stavební jednotka

nahrazena seskupením

Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu zejména zbytky heterocyklů vybraných ze souboru zahrnujícího pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, piperidin-2-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4tetrahydroizochinolin-3-karboxylovou kyselinu, dekahydroizochinolin-3-karboxylovou kyselinu, oktahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[3,l,0]hexan3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,1 ]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, 2-azatricyklo[4,3,0,l⁶’⁹]dekan-3-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklookta[c]pynol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydroizoindol-l-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, tetrahydrothiazol-4-karboxylovou kyselinu, izoxazolidin-3-karboxylovou kyselinu, pyrazolidin-3-9CZ 292521 B6 karboxylovou kyselinu a hydroxypyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, přičemž všechny tyto kyseliny mohou být popřípadě substituovány (viz následující vzorce):

-10CZ 292521 B6

Heterocykly tvořící základ výše uvedených zbytků jsou známé například z US-A-4 344 949, US-A-^4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.

Dipeptidy mohou jako stavební kameny obsahovat přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy mohou být dále rovněž ve formě esterů popřípadě amidů, jako například methylesterů, ethylesterů, izopropylesterů, izobutylesterů, íerc-butylesterů, benzylesterů, nesubstituovaných amidů, ethylamidů, semikarbazidů nebo ω-aminoalkylamidů se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a chránící skupiny postranních řetězců, popsali Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, č. 3, str. 14 až 23 aBiillesbach, Kontakte (Měrek), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště lze uvést následující skupiny: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, Zerc-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.

Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové skupiny, tvořeny s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako například triethylaminem, ethanolaminem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, například aminoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, filmařovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.

Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat pomocí obvyklých postupů, které jsou odborníkovi známé, například uvedením do styku s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo rovněž výměnou aniontů nebo výměnou kationtů z jiných solí.

-11 CZ 292521 B6

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve stereoizomemích formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, mohou tato centra být nezávisle na sobě v S-konfiguraci nebo R-konfiguraci. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, například enantiomeiy a diastereomery, a směsi dvou nebí více stereoizomemích forem, například směsi enantiomerů nebo/a diastereomerů, ve všech poměrech. Enantiomery jsou tedy předmětem vynálezu v enantiomemě čisté formě, jak jako levotočivé tak jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. Pokud dochází k cis/trans-izomerii, jsou předmětem vynálezu jak cis-forma tak rovněž trans-forma a směsi těchto forem.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomemích formách. Všechny takovéto tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu. Vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, profarmaka a metabolity, které působí jako sloučeniny obecného vzorce I.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,

R° představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou aiylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O>- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

-12CZ 292521 B6

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vy branými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové Části, zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R^l6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

Het znamená zbytek monocyklického, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly e a f maj í hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1,2,3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu,

-13CZ 292521 B6 ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, nafty 1 methylovou nebo benzylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Další výhodné sloučeniny představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou a methylenfenylenmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou a tetramethylenovou skupinu, nebo znamená alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O}-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴, a symboly g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1,2 nebo 3,

- 14CZ 292521 B6 přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituent} zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), a

R^b znamená alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodnými sloučeninami jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R³ představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu -COOR⁴, skupinu RⁿNH nebo skupinu CONHR⁴, přičemž zbytek -NHR⁴ znamená zbytek α-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové částí nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, zejména zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dále lze jako výhodné označit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně

W představuje skupinu R-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíkovými atomy substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^l0CO,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

-15CZ 292521 B6

R° představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo vaiylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje zbytek R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ znamená methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou a methylenfenylmethylovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-16CZ 292521 B6

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo varylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R^2IO-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶, přičemž R¹⁶ představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může byt rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R^b zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné sloučeniny představují též sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

-17CZ 292521 B6

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R¹ představuje zbytek R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu,

R¹⁵ znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,

- 18CZ 292521 B6

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R^I0CO,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e a f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých současně

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³),

-19CZ 292521 B6

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenvlovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

D představuje skupinu C(R²) (R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou aiylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²³O-C(O)- nebo R²⁸N(R^2I)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu R^{1 ]}NH,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e a f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nesou jako

-20CZ 292521 B6 substituenty alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují na centrech chirality, například na chirálním atomu uhlíku v symbolu D a na centru W v pětičlenném heterocyklu v obecném vzorci I, jednotnou konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II

O

II

W-^C'N-(B)_b—_{G (U)}

Z---Y se sloučeninou obecného vzorce III f ®

H— (N)_d — (CH₂)_e--(C)_f— (CH₂)₉-- D-- (CH₂)_h— E kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h výše definované významy a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny nebo aktivní ester, nebo izokyanátoskupinu.

Ke kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně používají o sobě známé kondenzační postupu chemie peptidu (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Přitom je zpravidla nutné během kondenzace chránit přítomné aminoskupiny neúčastnící se reakce pomocí odstranitelných chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny neúčastnící se reakce, které jsou výhodně chráněny ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzylesteru nebo fórc-butylesteru. Chránění aminoskupin se lze vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, přítomny ještě ve formě nitroskupin nebo kyanoskupin, a vytvoří se teprve po kondenzaci například hydrogenaci. Po kondenzaci se přítomné chránící skupiny vhodným způsobem odstraní. Nitroskupiny (guanidinové chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenaci. Chrániči skupiny typu /erc-butylové skupiny se odštěpí působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní působením sekundárních aminů. Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například rovněž tak, že se tyto sloučeniny pomocí obvyklých způsobů postupně sestaví na pevné fázi, příklady čehož jsou uvedeny níže.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých W představuje skupinu R*-A-C(Rⁿ), Y znamená karbonylovou skupinu s Z představuje skupinu NR°, lze připravit například tak, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV

-21 CZ 292521 B6

O

(IV)

Buchererovou reakcí přemění na sloučeniny obecného vzorce V

(V), ve kterém mají, stejně jako v obecném vzorci IV, symboly R¹, R¹³ a A výše definované významy (Η. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Sloučeniny obecného vzorce VI

(VI), ve kterém mají symboly R¹, R¹³, A, B a G výše definované významy, lze poté získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce V například nejprve podrobí reakci s alkylačním činidlem, které do molekuly zavede zbytek -B-G. Reakcí sloučenin obecného vzorce VI s druhým reakčním činidlem obecného vzorce R°-LG, kde má R° výše definovaný význam a LG znamená nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, například atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo heterocyklickou odstupující skupinu, jako například imidazolylovou skupinu, se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tyto reakce lze provést analogicky se známými způsoby, které jsou pro odborníka běžné. Podle konkrétního případu zde může být vhodné, stejně jako ve všech stupních syntézy sloučenin obecného vzorce I, pomocí chránících skupin vhodných pro danou syntézu dočasně blokovat funkční skupiny, které by mohly vést k vedlejším reakcím nebo nežádoucím reakcím, jak je odborníkovi známo.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R'-A-C(R¹³), lze získat rovněž následujícím způsobem:

Reakcí α-aminokyselin nebo N-substituovaných α-aminokyselin nebo výhodně jejich esteru, například methyl-, ethyl-, terc-butyl- nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII

R¹-A-C(R¹³)-COOCH₃

R°NH (VII),

-22CZ 292521 B6 ve kterém mají symboly R°, R¹, R¹³ a A výše definované významy, s izokyanátem nebo izothiokyanátem například obecného vzorce VIII

(VIII), ve kterém mají symboly B, D, E a R, jakož i b, c, d, e, f, g a h výše definované významy a U představuje izokyanátoskupinu nebo izothiokyanátoskupinu, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny, například obecného vzorce IX

O

II h íi r

N-(B)_b— (Oč“ (N)_d - (CH₂)_e—(C)₍— (CH₂)_g—D —(CH₂)_h—E

V=c (IX), _ro)n— C(R¹³)-A-r' cooch₃ ve kterém mají jednotlivé obecné symboly výše definované významy a V představuje atom kyslíku nebo atom síry, a tyto sloučeniny se zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce cyklizují na sloučeniny obecného vzorce la

ve kterém VC představuje atom kyslíku nebo atom síry, W znamená skupinu R'-A-C(R¹³) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy. Cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce la lze provést rovněž reakcí s bázemi v inertním rozpouštědle, například reakcí s natriumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Během cyklizace lze guanidinoskupiny blokovat pomocí chránících skupin, například nitroskupiny. Aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofiinkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R-A-C(R¹³) a c má hodnotu 1, lze získat rovněž tak, že se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci s izokyanátem nebo izothiokyanátem obecného vzorce X

u—(B)_b— C — Q (X),

-23CZ 292521 B6 ve kterém mají symboly B, U a b významy definované výše v případě obecného vzorce VIII a Q představuje alkoxyskupinu, například alkoxyskupinu 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo íerc-butoxyskupina, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, například fenoxyskupinu, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI

O

I II

N—(B)_b— C— Q

V—C \

_N~~C(R¹³) —-A—R¹R^o/ |

COOCH₃ (XI), ve kterém mají symboly A, Β, V, Q, R°, R¹, R¹³ a b významy definované výše v případě obecných vzorců IX a X, a tato sloučenina se poté cyklizuje působením kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, na sloučeninu obecného vzorce XII

(XII), ve kterém mají symboly B, Q, V, W, R° a b významy definované výše v případě obecných vzorců la a X. Ze sloučenin obecného vzorce XII se poté hydrolýzou skupiny CO-Q na karboxylovou skupinu COOH a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, jak je popsáno výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II a III, získá sloučenina obecného vzorce la. Rovněž v tomto případě mohou být během cyklizace funkční skupiny přítomny v chráněné formě nebo ve formě jejich předstupňů, například guanidinoskupiny mohou být blokovány pomocí nitroskupiny nebo aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.

Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce laje například reakce sloučenin obecného vzorce XIII (XIII), ve kterém W představuje skupinu R‘-A-C(Rⁱ³) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy, sfosgenem, thiofosgenem nebo jejich odpovídajícími ekvivalenty

-24CZ 292521 B6 (analogicky jak popsali S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 - 231 a

C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928). 1431 až 1439).

Převedení aminové funkce na guanidinovou funkci lze provést pomocí následujících reakčních činidel:

1. O-methylizomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617 - 618),

2. S-methylizothiomočoviny (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977),771 -776),

3. nitro-S-methylizothiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57),

4. formamidinosulfonové kyseliny (K. Kim, Y.-T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186),

5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidinium-nitrátu (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053 -4054),

6. N,N'-ťúíerc-butyloxykarbonyl-S-methylizothiomočoviny (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700 - 1703),

7. N-alkoxykarbonyl-, Ν,Ν'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a N,N'-dialkylkarbonylS-methylizothiomočoviny (H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 - 542).

Amidy lze připravit například parciální hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek z odpovídajících nitrilů (kyanosloučenin), pomocí postupů známých z literatury.

Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze se dále plně odvolat na patentovou přihlášku WÓ-A-95/14008 a německou patentovou přihlášku 19635522.2 a jí odpovídající patentové přihlášky, například evropskou patentovou přihlášku 97103712.2 a patentovou přihlášku USA 08/821253, jakož i WO-A-96/33976.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty adhezního receptorů VLA-4. Tyto sloučeniny vykazují schopnost inhibovat interakční procesy buňka-buňka a buňka-matrix, při kterých hrají roli vzájemná působení mezi VLA-4 a jeho ligandy. Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze prokázat například v testu, při kterém se měří vazba buněk, které vykazují receptor VLA-4, například leukocytů, na ligandy tohoto receptorů, například na VCAM-1, který lze pro tento účel výhodně připravit rovněž pomocí genového inženýrství. Podrobnosti takového testu jsou popsány níže. Sloučeniny obecného vzorce I zejména umožňují inhibici adheze a migrace leukocytů, snad přichycení leukocytů na endoteliální buňky, které je - jak je vysvětleno výše - řízeno pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tedy vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení mezi receptorem VLA-4 a jeho ligandy, nebo která lze ovlivnit inhibici tohoto vzájemného působení, a zejména jsou vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění, která jsou alespoň částečně způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, a k jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení má být snížena adheze nebo/a migrace leukocytů. Lze je tudíž použít například jako látky inhibující záněty při zánětlivých stavech nejrůznějších příčin. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nacházejí použití například k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev (ulcerativní kolitidy), systémového lupus erythematosus nebo k léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, jako například roztroušené sklerózy,

-25CZ 292521 B6 k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií zpožděného typu (alergií typu IV), dále k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenóz, k léčení nebo profylaxi diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů při různých maligních nádorech, k terapii malárie, jakož i dalších 5 onemocnění, pro jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení se považuje za vhodné blokování integrinu VLA-4 nebo/a ovlivnění aktivity leukocytů. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze dále použít pro diagnostické účely, například při diagnózách in vitro, a jako pomocná činidla při biochemických výzkumech, kdy je žádoucí blokování VLA-4 nebo ovlivnění interakcí buňka-buňka nebo buňka-matrix.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podle vynálezu použít jako terapeutické nebo profylaktické léčivo pro zvířata, výhodně savce a zejména lidi. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pro enterální nebo parenterální aplikaci, které kromě obvyklých farmaceuticky 15 nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jako účinnou složku obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Předmětem vynálezu je rovněž použití farmaceutických přípravků, které obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, pro výše uvedená použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Farmaceutické přípravky obsahují normálně 20 zhruba 0,5 až 90 hmotnostních % terapeuticky účinných sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Tato léčiva lze podávat orálně například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí. Lze je 25 však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo jiným způsobem, například ve formě nosního spreje nebo aerosolových směsí.

Příprava farmaceutických přípravků používaných podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se kromě sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí používají farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd.

Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerin, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné například směsné polymerizáty z kyseliny glykolové a 40 kyseliny mléčné.

Farmaceutické přípravky mohou kromě účinných a nosných látek obsahovat ještě pomocné látky jako například plnidla, bubřidla, pojidla, kluzné prostředky, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, chuťové nebo aromatické přísady, zahušťovadla, ředidla, 45 pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady nebo činidla pro dosažení postupného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící povlaky nebo antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto přípravky kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli obsahovat ještě jednu nebo 50 více jiných terapeuticky nebo profylakticky účinných látek, například látek působících inhibičně na záněty.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit konkrétním okolnostem. Obecně se při orálním podání k dosažení účinných výsledků 55 podává denní dávka zhruba 0,01 až lOOmg/kg, výhodně 0,1 až lOmg/kg, zejména 0,3 až

-26CZ 292521 B6 mg/kg tělesné hmotnosti. Při intravenózní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zejména při aplikaci větších množství, rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř, dílčích dávek. Popřípadě může být potřeba odchýlit se od výše uvedených denních dávek nahoru nebo dolů, vždy podle individuálního stavu. Farmaceutické preparáty obvykle obsahují 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v jedné dávce.

Určité sloučeniny obecného vzorce I nejsou v dosavadním stavu techniky výslovně popsány a představují výběr z širokého rozsahu sloučenin zahrnutých v německé patentové přihlášce 19635522.2 a jí odpovídajících patentových přihláškách. Předmětem vynálezu jsou rovněž tyto nové sloučeniny jako takové. Vynález se tedy týká rovněž sloučenin obecného vzorce Ib

J j J J

W'^CN— (B)_b— (C)_c— (N)_d— (CH₂)_e—(C)_f— (CH₂)g— D--(CH₂)_h— £

N---γ

R° (Ib), ve kterém

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové částí a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, a uvedené alkylové zbytky mohou být jednou či vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená zbytek R²⁸N(R^2I)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

-27CZ 292521 B6

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové Části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklickěho pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O~,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbjtek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

Het znamená zbytek monocyklickěho, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroaiylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, jako takových.

-28CZ 292521 B6

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce lb. Rovněž všechny výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce lb. Kromě toho je obzvláště výhodné, pokud ve sloučeninách obecného vzorce lb nezávisle na sobě má b hodnotu 1, c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symbol h má obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Obzvláště výhodné je rovněž pokud Y znamená karbonylovou skupinu.

Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce lb. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptoru VLA—4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce lb pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické přípravky, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce lb nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Ve stavu techniky nejsou popsány určité sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina R’-A obsažen ve skupině W neobsahuje kruh, nýbrž pouze acyklické strukturní prvky. Předmětem vynálezu jsou rovněž tyto nové sloučeniny jako takové. Vynález se tedy týká rovněž sloučenin obecného vzorce lc

I fi Γ β

W'^C^N— (B)_b— (C)_c— (hl)_d — (CH₂)_e--(C)_f-- (CH₂)_g-- D-- (CH₂)_h-- E

Z---Y dc), ve kterém

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alky lovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

-29CZ 292521 B6 části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, a uvedené alkylové zbytky mohou být jednou či vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, nebo jeden zbytků R^4ÍO-C(O)a R⁴⁴N(R^4I)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R^J znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, vaiylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R^I6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R⁴¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R⁴⁴ znamená zbytek R⁴¹-, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,

-30CZ 292521 B6 přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarvlové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, amino5 skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsi ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, jako takových.

Všechna \ýše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny 15 obecného vzorce lc. Rovněž výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce lc. Kromě toho je obzvláště výhodné, pokud ve sloučeninách obecného vzorce lc nezávisle na sobě má b hodnotu 1, c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly h má obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Obzvláště výhodné je rovněž pokud Y znamená karbonylovou skupinu.

Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce lc. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace 25 leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 sjejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce lc pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické přípravky, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek 30 nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce lc nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Dále nejsou v dosavadním stavu techniky popsány rovněž žádné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých b má hodnotu 1 a B představuje substituovaný alkylenový zbytek. Předmětem 35 vynálezu jsou tedy rovněž sloučeniny obecného vzorce Id

(Id), ve kterém

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alky lenové skupiny s 1 až atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylen

-31 CZ 292521 B6 fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O}-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R^l5-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné

-32CZ 292521 B6 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

Het znamená zbytek monocyklického, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly c a d mají hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1, 2, 3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, jako takové.

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Id. Rovněž výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce Id. Mimoto ve sloučeninách obecného vzorce Id obzvláště výhodně nezávisle na sobě má c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symbol h má obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Obzvláště výhodné je rovněž pokud Y znamená karbonylovou skupinu. Kromě toho platí v případě sloučenin obecného vzorce Id, pokud jde o skupinu B, následující:

Alkylenovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu skupiny B je ve sloučeninách obecného vzorce Id výhodně alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména výhodně methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek), obzvláště výhodně methylenový zbytek.

Jako příklady substituentů, které může nést alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu B, lze uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, izopropylovou, izobutylovou, izopentylovou, izohexylovou, seŘ-butylovou, terc-butylovou, terc-pentylovou, neopentylovou, neohexylovou, 3-methylpentylovou nebo 2-ethylbutylovou skupinu.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(Rⁿ),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

-33CZ 292521 B6

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části,

B znamená dvouvazný methylenový nebo ethylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroaiylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,

R¹ představuje jeden ze zbytků R^2IO-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupina RⁿNH nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹’ znamená skupinu R^!2CO,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo

-34CZ 292521 B6 rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly c a d mají vždy hodnotu 1, symbol f má hodnotu 0, symboly eah mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, a symboly g má hodnotu 0, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty 15 zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxy20 skupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterých zbytek R¹ představuje skupinu R²⁸N(R^2I)-C(O)-, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí 30 právě tak pro sloučeniny obecného vzorce Id. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na 35 vzájemném působení receptorů VLA-4 sjejich ligandy, například zánětlivých procesů.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce Id pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické přípravky, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Id nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž také pro tyto farmaceutické přípravky opět platí výše 40 uvedená vysvětlení.

Příklady provedení vynálezu

Produkty se identifikují pomocí hmotových spekter (MS) nebo/a NMR-spekter. Sloučeniny, které se chromatografícky čistí za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a poté se suší vymražením, obsahují vždy po provedení vysušení vymražením zčásti ještě kyselinu pocházející z elučního činidla, a získají se tedy zčásti nebo zcela ve formě soli s použitou kyselinou, například ve formě soli s kyselinou octovou nebo 50 soli s kyselinou trifluoroctovou.

-35CZ 292521 B6

Příklad 1 ((R,S)-4-(4-(aminokarbonyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-Lasparty 1-L-feny Iglyc in

a) (R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu, 115,6g (1,21 mmol) uhličitanu amonného a ll,6g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi obsahující 50 % ethanolu a 50 % vody. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a poté se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 22,33 g (75 %).

Hmotové spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 216,1 (M+H)⁺.

lb) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

1,068 g (46,47 mmol) sodíku se v atmosféře dusíku rozpustí ve 110 ml absolutního methanolu. K čirému roztoku se přidá 10 g (46,47 mmol) (R,S)-4-(4—kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidá se 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a v průběhu jedné hodiny se přikape roztok 4,53 ml (51,3 mmol) methylesteru chloroctové kyseliny v 5 ml methanolu. Směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a zahustí. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 8,81 g (66 %).

Hmotová spektrometrie (FAB): 288 (M+H)⁺.

c) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny g (17,4 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. V atmosféře argonu se přidá 920 mg disperze natriumhydridu v minerálním oleji (19,14 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 3,27 g (19,14 mmol) benzylbromidu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí. Látka se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,75:0,25 jako elučního činidla. Frakce obsahující čistou látku se zahustí. Výtěžek činí 4,28 g (72 %).

Hmotová spektrometrie (FAB): 378 (M+H)⁺.

-36CZ 292521 B6 ld) ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

2,77 g (7,34 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 40 °C v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se naředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu za použití methylenchloridu, poté směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,9: 0,2 a poté methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 460 mg směsi ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny a methylesteru ((R,S)-4-(4aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, ke které se přidá 120 ml směsi triethylaminu, vody a dioxanu v poměru 1:1:1a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vícekrát vysuší vymražením se zředěnou kyselinou octovou. Výtěžek činí 407 mg (16,8 %).

Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ESI): 382,1 (M+H)⁺.

e) Dzterc-butylester ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yI)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu

K roztoku 200 mg (0,52 mmol) ((R,S)-A-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, 215,8 mg (0,52 mmol) H-AspíOEhfj-Phg-OBuVhydrochloridu a 71 mg (0,52 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v 5 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 114 mg (0,52 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Vyčištění látky se provede chromatograficky na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 90 mg (23,3 %).

Hmotová spektrometrie (ESI): 742,4 (M+H)⁺.

If) ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin mg (0,12 mmol) č/zterc-buty testeru ((R,S}-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyM-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 2,25 ml kyseliny trifluoroctové a 0,25 ml vody. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a zahustí se ve vakuu vytvořeném vodní vývěvou. Vyčištění látky se provede chromatograficky na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 7 : 3 : 0,3 : 0,3 a nakonec směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 8,5 : 1,5: 0,15 : 0,15 jako elučního činidla. Získaný zbytek se vysuší vymražením. Výtěžek činí 17 mg (22,5 %) bezbarvé pevné látky.

Hmotová spektrometrie (FAB): 630,2 (M+H)⁺.

Příklad 2 ((R,S)-4-(4—(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L·-fenylglycin

-37CZ 292521 B6

2a) Hydrochlorid methylesteru ((R,S)-4-(4-(ethoxyiminomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

Suspenze 4 g (9,37 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (připraveného reakcí methylesteru ((R,S)-4-(4kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny s 2-brommethylnaftalenem analogicky jako v příkladu lc) ve 40 ml absolutního ethanolu se ochladí na teplotu 0 °C. Do této suspenze se zavádí suchý plynný chlorovodík, přičemž se teplota stále udržuje pod 10 °C, až se pomocí infračervené spektrometrie již nezjistí přítomnost nitrilového pásu. Poté se kethanolickému roztoku přidává diethylether až do okamžiku, kdy dojde k vytvoření zákalu, a směs se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C. Sraženina se odsaje. Získá se 4,2 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

2b) Hydrochlorid ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

K suspenzi 2,2 g (4,3 mmol) hydrochloridu methylesteru ((R,S)-4-(4-(ethoxyiminomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 20 ml izopropanolu se přidá 4,75 ml ethylendiaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře s diethyletherem. Diethylether se oddekantuje, zbytek se vysuší ve vakuu a poté se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 6N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje a promyje se vodou. Získá se 1,5 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

2c) Hydrochlorid cňíerc-butylesteru ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L·-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 493 mg (1 mmol) hydrochloridu ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3(2-naftylmethyl}-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny v 10 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a poté se při teplotě 0°C přidá 220 mg (1 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 60 minutách míchání při teplotě 0 °C a 60 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 414 mg (1 mmol) H-AspíC/Buj-Phg-^C/Buj-hydrochloridu a poté 0,1 ml N-ethylmorfolinu a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem směsi hydrogensíranu draselného a síranu draselného a vodou a vysuší se nad síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se získá 430 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.

2d) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

-38CZ 292521 B6

Ke 430 mg (0,5 mmol) hydrochloridu í//7erc-butylesteru ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycinu se přidá 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahustí a zbytek se chromatograficky zpracuje na Sephadexu LH20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla. Po vysušení frakcí obsahujících produkt vymražením se získá 92 mg (26 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 705,2 (M+H)⁺.

Příklad 3 (S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-(l-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová kyselina

3a) 7erc-butylester (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny g (42 mmol) (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny se ve směsi 100 ml dioxanu, 100 ml izobutylenu a 8 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 3 dnů třepe v autoklávu za tlaku dusíku 2 MPa. Nadbytečný izobutylen se vyfouká a ke zbylému roztoku se přidá 150 ml diethyletheru a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Smíchané organické fáze se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a vysuší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 9,58 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého oleje.

3b) Hydrochlorid Zerc-butylesteru (S)-2-amino-3-Zerc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny

K roztoku 10 g (34 mmol) Zerc-butylesteru (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny v 600 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 2 : 1 se při teplotě 0 °C přidá 8,9 g (40,8 mmol) díZerc-butyl-dikarbonátu a poté se po částech přidává IN hydroxid sodný, až se pH roztoku zvýší na hodnotu mezi 9 a 10 (spotřeba IN hydroxidu sodného činí 32 ml). Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 1 1 vody a směs se třikrát extrahuje diethyletherem. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se 13,19 g (98 %) Zerc-butylesteru (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-Zerc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny. 13,1 g Zerc-butylesteru (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-Zerc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny se hydrogenuje vmetha-39CZ 292521 B6 nolické kyselině chlorovodíkové za použití 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po 1,5 hodině se směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 9,77 g (99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

3c) 7erc-butylester (S)—2—(l-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-/erc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny

Roztok 10,9 g (65,4 mmol) (l-hydroxymethyl)adamantanu a 10.6 g (65,4 mmol) karbonyldiimidazolu v 60 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50 °C. Přidá se 9,7 g (32,7 mmol) hydrochloridu Zerc-butylesteru (S)-2-amino-3-/erc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu a 5,6 ml (32,7 mmol) diizopropvlethylaminu, směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se 8,7 g (59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.

3d) 7erc-butylester (S)-2-( l-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové kyseliny

Roztok 8,7 g (19,22 mmol) /erc-butylesteru (S)-2-(l-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3/erc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny ve 180 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1 : 1 se po 1 minutě přidá do 1,5 1 ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuje dichlormethanem a dichlormethanová fáze se poté vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 6,35 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky'.

3e) (S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-2-(l-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová kyselina

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 2, za použití /erc-butylesteru (S)—2—(1— adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové kyseliny místo H-Asp(O’Bu)-Phg(O'Bu)-hydrochloridu. Po rozštěpení Zerc-butylesteru 90% kyselinou trifluoroctovou se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 735,3 (M+H)⁺.

Sloučeniny z příkladů 5 až 17 se připraví pomocí syntézy na pevné fázi podle obecného postupu uvedeného v příkladu 4.

Příklad 4

Syntéza na pevné fázi (obecný postup)

Obecně

Syntézy na polymemích nosičích se provádí pomocí syntetického postupu, který je znázorněn ve schématu 1. Zbytky R⁵⁰ až R⁵⁵ ve schématu 1 mají významy zbytků, které se nacházejí v obecném vzorci I v příslušné poloze v molekule, nebo mohou obsahovat funkční skupiny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů. R⁵⁰ odpovídá zbytku R. R⁵¹ odpovídá zbytkům R⁴a R¹⁵, přičemž funkční skupiny přítomné v těchto zbytcích mohou být v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů (zbytek -NHR⁵¹ může tedy například představovat zbytek aminokyseliny, který se formálně získá odstraněním jednoho atomu vodíku z aminoskupiny). R⁵² odpovídá spolu se

-40CZ 292521 B6 skupinou CH, na kterou je navázán, skupině B (R⁵² tedy odpovídá substituentu na methylenové skupině ve významu symbolu B). R⁵³ odpovídá symbolu R¹³. R⁵⁴ odpovídá skupině R'-A, přičemž funkční skupiny přítomné v tomto zbytku mohou být v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů. R⁵³ odpovídá skupině R°.

A

Fmock

-41 CZ 292521 B6

Syntéza meziproduktů ve větším měřítku se provádí ve zvláštních reakčních nádobách se zabudovanými fritami na dně reakční nádoby, syntéza sloučenin obecného vzorce I se provádí na jehlách nebo v reakčních blocích (Act 496, MultiSynTech). Syntézy na pryskyřici se sledují pomocí analytických metod prováděných na kuličkách (FT-IR (infračervená spektrometrie využívající Furierovy transformace) s ATR-jednotkou a MAS-NMR) a po odštěpení analytického vzorku z pryskyřice (pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, HPLC, hmotové spektrometrie, MS, a nukleární magnetické rezonance, NMR).

Příprava stavebního kamene na bázi kyseliny asparagové FmocAsp(OH)Oallyl

Ke 40 g (88,7 mmol) FmocAsp(OtBu)OalIyl [Fmoc = 9-fluorenylmethoxykarbonyl] se přidá 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se FmocAsp(OH)Oallyl ve formě žlutého oleje v množství 33,9 g (97 %).

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 395,2 (M+H)⁺.

Navázání na polymemí nosič (stupeň A ve schématu 1) g Wang-polystyrenové pryskyřice (1,1 mmol/g, Bachem) se nechá při teplotě místnosti předbobtnat ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) FmocAsp(OH)Oallyl, 34,3 g (1,5 ekvivalentu) 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfátu (PyBOP) a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diizopropylethylaminu ve 120 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se třepe po dobu 10 hodin při teplotě 40 °C. Po skončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se pětkrát promyje vždy 20 ml Ν,Ν-dimethyformamidu. Po přidání roztoku 10 ml acetanhydridu a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diizopropylethylaminu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se směs znovu třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, methanolu a dichlormethanu. Poté se pryskyřice vysuší ve vakuu. Fmoc-metodou se zjistí navázání v množství 0,6 mmol/g.

Odštěpení allylové skupiny na polymemím nosiči (stupeň B)

Pryskyřice se nechá v atmosféře argonu při teplotě místnosti předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání tetrakis(trifenylfosfin)palladia a N-methylpyrrolidinu (10 ekvivalentů) se směs třepe v atmosféře argonu po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Reakce s aminosloučeninami na polymemím nosiči (stupeň C)

Pryskyřice s navázanými sloučeninami s volnou karboxylovou skupinou se nechá předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Po přidání roztoku 1,2 ekvivalentu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt), 1,2 ekvivalentu TOTU (O-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu) a 1,2 ekvivalentu diizopropylethylaminu v Ν,Ν-dimethylformamidu se směs třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 1,2 ekvivalentu aminosloučeniny rozpuštěné v Ν,Ν-dimethylformamidu. Suspenze se třepe při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce za kontroly vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC). Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Odštěpení chránící skupiny Fmoc (9-fluorenylmethoxykarbonylové skupiny) (stupeň D)

-42CZ 292521 B6

Pro odštěpení 9-fluorenylmethoxykarbonylové (Fmoc) chránící skupiny se pryskyřice po dobu 5 minut nechá při teplotě místnosti předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu. Po přidání roztoku Ν,Ν-dimethylformamidu a píperidinu v poměru 1 : 1 se směs třepe po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a postup se opakuje. Po odštěpení analytického vzorku se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) a hmotové spektrometrie zjistí, že došlo k úplnému proběhnutí reakce, po kterém se piyskyřice třikrát promyje dichlormethanem a přímo se podrobí další reakci.

Reakce s α-halogenkarboxylovými kyselinami (stupeň E)

Pryskyřice se nechá po dobu 5 minut při teplotě místnosti předbobtnat v dichlormethanu. Přidá se

1,5 ekvivalentu halogenidu α-halogenkarboxylové kyseliny rozpuštěného v dichlormethanu. Po přidání katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu a 1 ekvivalentu diizopropylethylaminu se směs třepe po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se ihned podrobí další reakci.

Místo použití halogenidů kyseliny lze reakci provést rovněž s kyselinami pomocí diizopropylkarbodiimidu (DIC). Přitom se z 5 ekvivalentů α-halogenkarboxylových kyselin 30-minutovou reakcí s 2,4 ekvivalenty diizopropylkarbodiimidu v dichlormethanu připraví symetrické anhydridy. Po uplynutí této doby se přidají 2 ekvivalenty diizopropylethylaminu. Tato směs se přidá k pryskyřici a výsledná směs se třepe po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se ihned podrobí další reakci.

Reakce α-halogenacylových sloučenin s hydantoiny (stupeň F) ekvivalenty 4,4-disubstituovaného hydantoinu se v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti aktivuje 2 ekvivalenty diazabicykloundecenu (DBU). Aktivovaný roztok se po 15 minutách přidá k pryskyřici, předbobtnané po dobu 5 minut v Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se třepe po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

N-alkylace hydantoinu na polymemím nosiči (stupeň G)

Pryskyřice se nechá předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Po přidání N'-tórc-butyl-N,N,N',N',N,N-hexamethylfosforimidtriamidu (fosfacenové báze Pl-t-Bu) v množství 3 ekvivalentů se směs třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá alkylační činidlo (bromid nebo jodid) a směs se znovu třepe po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Místo použití fosfacenů lze alkylací provést rovněž pomocí uhličitanu cezného. Přitom se pryskyřice nechá při teplotě místnosti předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání 3 ekvivalentů uhličitanu cezného se směs třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá alkylační činidlo (bromid nebo jodid) a směs se znovu třepe podobu 6 hodin při teplotě 50 °C. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát Ν,Ν-dimethylformamidem, směsí methanolu, vody a Ν,Ν-dimethylformamidu v poměru

1,5 : 1,5 : 7, Ν,Ν-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Odštěpení z pryskyřice (stupeň H)

Pro odštěpení sloučeniny z pryskyřice se k pryskyřici přidá směs kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1:1. Suspenze se třepe po dobu 1 hodiny a poté se pryskyřice

-43CZ 292521 B6 odfiltruje. Zbylý roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla.

Podle obecného postupu popsaného v příkladu 4 se připraví sloučeniny z příkladů 5 až 17, které 5 odpovídají obecnému vzorci lf. Významy obecných symbolů v jednotlivých sloučeninách jsou uvedeny v tabulce 1.

Jednotlivé zkratky použité v tabulce 1 mají následující významy:

Bn:	benzyl	2-Py:	2-pyridylmethyl
3-Py:	3-pyridylmethyl	4-Py:	4-pyridylmethyl
Et:	ethyl	Me:	methyl
iBu:	izobutyl	nBu:	n-butyl
MS:	Hmotová spektrometrie

Phg představuje b-fenylglycylový zbytek, tedy zbytek aminokyseliny L-fenylglycinu, který odpovídá zbytku -NH-R⁵ v obecném vzorci lf, a formálně se získá odstraněním jednoho atomu vodíku z aminoskupiny fenylglycinu.

Tabulka 1

příklad		-NH-R⁵¹	“Ř⁵²	Ř⁵³	r^5í	R”	MS (ES(+))
5	H	Phg	H	Me	Me	Bn	525,5
6	H	Phg	nBu	Me	Me	Bn	581,6
7	H	Phg	nBu	Me	Me	2—Py	582,6
8	H	Phg	nBu	Me	Me	3-Py	582,6
9	H	Phg	nBu	Me	Me	4-Py	582,6
10	H	Phg	iBu	Me	Me	Bn	581,6
11	H	Phg	iBu	Me	Me	2-Py	582,6
12	H	Phg	iBu	Me	Me	3-Py	582,6
13	H	Phg	iBu	Me	Me	4-Py	582,6
14	H	Phg	H	Me	Me	2-Py	526,5
15	H	Phg	H	Me	Me	3-Py	526,5
16	H	Phg	H	Me	Me	4-Py	526,5
17	H	^Ph§	Et	Me	Me	Bn	553,6

-44CZ 292521 B6

Zkoumání biologické aktivity

Jako testovací metoda pro stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce I na interakci mezi VCAM-1 a VLA-4 se použije test, který je pro tuto interakci specifický. Buněční vazební 5 partneři, tedy integriny VLA-4, se použijí v jejich přirozené formě jako povrchové molekuly na lidských buňkách U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí rekombinantní rozpustné fúzní proteiny připravené pomocí genového inženýrství, složení z extracytoplazmatické domény lidského VCAM-1 a konstantní oblasti lidského imunoglobulinu podskupiny IgGl.

Testovací metoda:

Test pro měření adheze buněk U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593) na lidský VCAM-1 (l-3)-IgG (hVCAM-l(l-3)-IgG)

1. Příprava lidského VCAM-1 (1-3 }-IgG a lidského CD4-IgG

K expresi extracelulární domény lidského VCAM-1 se použije genetický konstrukt, spojený s genovou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu IgGl (pantová oblast a oblasti CH2 20 a CH3), kterou dodal Dr. Brian Seed, Massachusetts Generál Hospital, Boston, USA. Rozpustný fúzní protein hVCAM-l(l-3)-IgG obsahuje tři N-koncové extracelulární imunoglobulinům podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) slouží jako fúzní protein pro negativní kontroly. Tyto rekombinantní proteiny se exprimují jako rozpustné proteiny 25 v COS-buňkách (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekci zprostředkované DEAE/dextranem pomocí standardních postupů (Ausubel a kol., Current protocols in molecular biology, John Wiley and Sons, lne., 1994).

2. Test pro měření adheze buněk U937 na hVCAM-l(l-3)-IgG

2.1 Mikrotitrační desky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátek proti lidskému IgG (10 pg/ml v 50mM Tris, pH 9,5). Po odstranění roztoku protilátek se desky jednou omyjí PBS (fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného).

2.2 Desky se inkubují po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti se 150 μΐ/jamku blokovacího pufru (1% BSA (albumin hovězího séra) v PBS). Po odstranění blokovacího pufřu se desky jednou omyjí PBS.

2.3 Desky se inkubují po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku média z buněčné kultury transfektovaných COS-buněk. COS-buňky byly transfektovány plazmidem, který kóduje tři N-koncové imunoglobulinům podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-část lidského IgGi (hVCAM-l(l-3)-IgG). Obsah hVCAM-l(l-3)-IgG činí zhruba 0,5 až 1 pg/ml. Po odstranění kultivačního média se desky jednou omyjí PBS.

2.4 Desky se inkubují po dobu 20 minut při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacího pufru (1 mg/ml γ-globulinu, 100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonové kyselině), pH 7,5). Po odstranění Fc-receptoro50. vého blokovacího pufru se desky jednou omyjí PBS.

2.5. Do jamek se vnese 20 μΐ pufru pro vazebný test (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES, pH 7,5), přidají se látky, které mají být testovány, v 10 μΐ pufru pro

-45CZ 292521 B6 vazebný test a provádí se inkubace po dobu 20 minut. Jako kontroly slouží protilátky proti

VCAM-1 (BBT, č. BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č. 0764).

2.6 Buňky U937 se inkubují po dobu 20 minut v Fc-receptorovém blokovacím pufru a poté se pripipetují v koncentraci lxl0⁶/ml a v množství 100 μΐ do každé jamky. Konečný objem činí 125 μΐ/jamku.

2.7 Desky se pod úhlem 45° pomalu ponoří do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5) a protřepou se. Tento postup se opakuje.

2.8 Poté se desky inkubují po dobu 15 minut s barvicím roztokem (16,7 pg/ml barviva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množství 50 μΐ/jamku.

2.9 Desky se protřepou a pomalu se ponoří pod úhlem 45° do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5). Tento postup se opakuje. Poté se v kapalině provede měření cytofluorimetrem (Millipore; citlivost: 5, filtr: iniciační vlnová délka: 360 nm, emitovaná vlnová délka: 460 nm).

Intenzita světla emitovaného obarvenými buňkami U937 je měřítkem počtu buněk U937 adherovaných na hVCAM-l(l-3)-IgG, které zůstaly na desce, a tedy měřítkem schopnosti přidané testované látky inhibovat tuto adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočítá koncentrace IC₅₀, která vede k inhibici adheze o 50 %.

Získají se následující výsledky:

sloučenina z příkladu	IC₅₀ (μΜ) v testu buněčné adheze U937/VCAM-1
1	7,5
2	14,5
3	40

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I í F

W^CN— (B)_b— (C)_c— (N)_d

Z---Y íl — (CH₂)_e--(C)_f— (CH₂)_g-- D-- (CH₂)_h— (I), ve kterém

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

-46CZ 292521 B6

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až

6 atomy uhlíku, feny lenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R’),

E znamená skupinu R¹ CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, ktefy obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry.

R¹ znamená atom vodíku, alky lovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)-, nebo R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu R’NH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-47CZ 292521 B6

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklicky nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

Het znamená zbytek monocyklického, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly eaf mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
2. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R*°CO,

-48CZ 292521 B6

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkových atomů,

R° představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)-, nebo R²⁸N(R²¹)-C(O>-,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

-49CZ 292521 B6

Het znamená zbytek monocyklického, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1,2,3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti. fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
3. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 2, ve kterých

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 2, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
4. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 3, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou,

-50CZ 292521 B6 pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou a methylenfenylenmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou a tetramethylenovou skupinu, nebo znamená alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R^2IO-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴, a symboly g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0,1, 2 nebo 3, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 3, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
5. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, ve kterých

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³), a

R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároků 1, respektive 2 až 4, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
6. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, ve kterých R³ představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy

-51 CZ 292521 B6 uhlíku, skupinu COOR⁴, skupinu R^hNH nebo skupinu CONHR⁴, přičemž zbytek -NHR⁴znamená zbytek α-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové Části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména zbytek a-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 2 až 5, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
7. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíkovými atomy substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aiylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje zbytek R²⁸N(R^2I)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ znamená methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována aíkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně aíkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu,

-52CZ 292521 B6 symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 3 až 6, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
8. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1,3 a 4, ve kterých současně

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou a methylfenylenmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou a tetramethylenovou skupinu, nebo znamená alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O}-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R^,6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶, přičemž R¹⁶ představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

-53CZ 292521 B6 a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R¹⁵ zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0,1,2, nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 3 či 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
9. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5 a 8, ve kterých současně

W představuje skupinu R^l-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíkovými atomy substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové Části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje zbytek R^2SN(R²¹)-€(O)-,

R² představuje atom vodíku,

-54CZ 292521 B6

R³ znamená skupinu CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu,

R¹⁵ znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 3,4, 5 či 8, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejích fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptorů VLA-4.
10. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3,4 a 5, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíkovými atomy substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

-55GZ 292521 B6

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo vaiylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R* představuje jeden ze zbytků R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N(R²')-C(O)-,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e a f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 3, 4 či 5, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzo lovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4. ^{11 * * *}
11. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1,

3, 4 a 5, ve kterých současně

W představuje skupinu R’-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

-56CZ 292521 B6

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu.

B znamená nesubstituovaný nebo alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíkovými atomy substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹)-C(O}-,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu R¹ ’NH,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, a ostatní symboly nabývají významů uvedených v nároku 1, respektive 3,4 či 5, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
12. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 11, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nesou jako substituenty alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech

-57CZ 292521 B6 jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
13. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 12, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
14. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici zánětů.
15. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus nebo zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému.
16. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií.
17. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenózy nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů nebo k terapii malárie.
18. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.
19. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4, k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenóz nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k terapii malárie nebo k inhibici zánětů.
20. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib

O

II (B)_b—

N---γ f Í (N)_d—(CH₂)_e—(C)_f— (CH₂)_g— D--(CH₂)_h— E (Ib), ve kterém

W představuje skupinu R’-A-C(R^1J),

-58CZ 292521 Β6

Υ znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, a uvedené alkylové zbytky mohou být jednou či vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená zbytek R²⁸N(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu R^UNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-59CZ 292521 B6

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbjtek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituent}' vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

Het znamená zbytek monocyklického, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
21. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lb podle nároku 20 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
22. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce lb podle nároku 20 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
23. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ic fí d j A w n— (B)_b— (C)_c — (N)_d — (CH₂)_e--(C)_f-- (CH₂)g-- D-- (CH₂)_h-- E z---Y (Ic), ve kterém

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³),

-60CZ 292521 B6

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarj lovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, a uvedené alkylové zbytky mohou být jednou či vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, nebo jeden zbytků R^4IO-C(O)a R⁴⁴N(R^4I)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou aiylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

-61 CZ 292521 B6

R¹⁵ znamená skupinu R^I6-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R⁴¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R⁴⁴ znamená zbytek R⁴¹-, symboly b, c a d mají hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0, symboly g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alky lové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hvdroxyskupinu. methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxy skupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
24. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lc podle nároku 23 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
25. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce lc podle nároku 23 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
26. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id .1 í r j

W N—B — (C)_c — (N)_d — (CH₂)_e--(C), — (CH₂)_fl-- D— (CH₂)_h — E

Z---Y (Id), ve kterém

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

-62CZ 292521 B6

A znamená dvouvazný zbytek \ybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až

6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části,

B znamená dvouvaznou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R*).

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti— až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R^2IO-C(O)- nebo R^2ÍN(R²¹)-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH, COOR⁴ nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

-63CZ 292521 B6

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být

5 rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

10 R²⁸ znamená zbytek R²¹-,

Het znamená zbytek monocyklického, čtyř- až šestičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, symboly c a d maj í hodnotu 1, symboly e a f mají hodnotu 0,

20 symboly g a h maj í nezávisle na sobě vždy hodnotu 0,1,2,3 nebo 4, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, 25 alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
27. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle nároku 26, ve kterých současně

W představuje skupinu R'-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

40 Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části,

B znamená dvouvazný methylenový nebo ethylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

-64CZ 292521 B6

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedenou heteroarylovou skupinou je pěti- až šestičlenný aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo dva, stejné či odlišné, heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry,

R¹ představuj e j eden ze zbytků R²¹0-C(O)- nebo R²⁸N(R²¹ )-C(O)-,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu RⁿNH nebo CONHR⁴,

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek monocyklického pěti- až šestičlenného heterocyklického aromatického kruhu, který obsahuje jeden nebo dva stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO,

R¹² představuje alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, nebo zbytek R¹⁵-O-,

R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly c a d mají vždy hodnotu 1, symbol f má hodnotu 0, symboly e a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, a symboly g má hodnotu 0, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mohou být popřípadě substituované arylové zbytky a heteroarylové zbytky nezávisle jednou či vícekrát substituovány, stejnými či různými substituenty

-65CZ 292521 B6 zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkoxyskupiny obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxy5 karbonylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkoxyčásti, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
28. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle jednoho nebo více z nároků 26 až 27, ve kterých zbytek R¹ představuje skupinu R²⁸N(R^2f)-C(O)-, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

15
29. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle jednoho nebo více z nároků 26 až 28 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
30. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických 20 sloučenin obecného vzorce Id podle jednoho nebo více z nároků 26 až 28 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.