CZ360097A3

CZ360097A3 - Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonické VLA-4 a farmaceutický přípravek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ360097A3
Application number: CZ973600A
Authority: CZ
Inventors: Hans Ulrich Dr. Stilz; Volkmar Dr. Wehner; Christoph Dr. Hüls; Dirk Dr. Seiffge
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 1998-06-17
Also published as: AU4525797A; HU9702034D0; JP4510160B2; RU2220977C2; IL122186A0; US6514952B1; ATE244725T1; PT842944E; TR199701356A2; BR9705726A; PL188042B1; PL323130A1; MX9708781A; MY118176A; AU736595B2; ZA9710245B; CA2220822A1; JPH10147574A; US5998447A; EP0842944A3

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ϊ M li w' 'N— (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e— (C)f— (CH₂)_g— D—

Z---Y (^CH ₂)_h— E (I) ve kterém mají jednotlivé obecné symboly níže uvedené významy, jako inhibitory adheze a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptoru VLA-4 patřícího do skupiny integrinů. Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují, k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv pro použití při těchto onemocněních. Dále se vynález týká nových sloučenin obecného vzorce I.

Dosavadní stav techniky

Integriny jsou skupinou adhezních receptoru, které hrají podstatnou roli při vazebných procesech buňka-buňka a buňka-extracelulární matrix. Obsahují heterodimerní strukturu αβ, vykazují široké rozšíření v buňkách a jsou ve velké míře

zachovávány během evoluce. K integrinům patří například receptor fibrinogenu na trombocytech, který interaguje především s RGD-sekvencí fibrinogenu, nebo receptor vitronektinu na osteoklastech, který interaguje především s RGD-sekvencí vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do tří velkých skupin: podrodiny β2, jejímiž zástupci jsou LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovědní zejména za interakce buňka-buňka v imunitním systému, a podrodiny βΐ a β3, jejichž zástupci zprostředkovávají hlavně přichycení buněk na složky extracelulární matrix (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Mezi integriny podrodiny βΐ, zvané rovněž proteiny VLA (velmi pozdní (aktivační) antigeny; very latě (activation) antigen) patří nejméně šest receptorů, které specificky interagují s fibronektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. V rámci rodiny VLA je v této věci netypický integrin VLA-4 (α4β1), jelikož ten je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky a je u nich zodpovědný za interakce buňka-buňka s řadou jiných buněk. VLA-4 zprostředkovává například interkce T- a B-lymfocytů s fragmentem vázajícím heparin II lidského plasmafibronektinu (FN). Vazba VLA-4 s fragmentem vázajícím heparin II plasmafibronektinu je založena především na interakci s LDVP-sekvencí. Narozdíl od receptorů fibrinogenu nebo vitronektinu není VLA-4 typickým integrinem vázajícím RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Leukocyty cirkulující v krvi normálně vykazují pouze malou afinitu k vaskulárním endoteliálním buňkám, tvořícím výstelku krevních cév. Cytokiny, které jsou vylučovány zanícenými tkáněmi, způsobují aktivaci endoteliálních buněk, a tím expresi řady antigenů na buněčných površích. Patří sem například adhezní molekuly ELAM-1 (endoteliální buněčná adhezní molekula 1; endothelial cell adhesion molecule-1; rovněž označovaná jako E-selektin), která váže mimo jiné neutrofily, ICAM-1 (intercelulární adhezní molekula 1 ; intercellular adhesion molecule-1), která interaguje s LFA-1 • ·

(s leukocytovou funkcí související antigen 1, leucocyte function-associated antigen 1) na leukocytech a VCAM-1 (vaskulární buněčná adhezní molekula 1; vascular cell adhesion molecule-1), která váže různé leukocyty, mimo jiné lymfocyty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, stejně jako ICAM-1, členem superrodiny imunoglobulinových genů. VCAM-1 (dříve známý jako INCAM-110) je charakterizován jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětlivými cytokiny, jako je TNF a IL-1, a lipopolysacharidy (LPS) . Elices a kol. (Cell 1990, 60, 577) zjistili, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptor-ligand, zprostředkující přichycení lymfocytú na aktivovaný endotel. K vazbě VCAM-1 a VLA-4 přitom nedochází pomocí interkace VLA-4 s RGD-sekvencí, jelikož taková sekvence není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615) . VLA-4 se však vyskytuje i na jiných leukocytech, a pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4 je zprostředkováno přichycení i jiných leukocytů než lymfocytú. VLA-4 tak představuje ojedinělý příklad receptoru βΐ-integrinu, který pomocí ligandú VCAM-1 popřípadě fibronektinu hraje podstatnou roli jak při interakcích buňka-buňka tak rovněž při interakcích buňka-extracelulární matrix.

Cytokiny indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při odvádění leukocytů do extravaskulárních oblastí tkáně. Leukocyty jsou odváděny do zanícených oblastí tkáně pomocí buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a slouží jako ligandy pro proteiny nebo proteinové komplexy na površích leukocytů (receptory) (pojmy ligand a receptor lze použít rovněž vice versa). Leukocyty z krve se musí nejprve přichytit na endoteliální buňky, a potom mohou přejít do synovia. Protože se VCAM-1 váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (α4β1), jako eosinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty nebo rovněž neutrofily, přísluší mu a mechanismu VCAM-l/VLA-4 funkce odvádění těchto buněk z krevního řečiště do infikovaných ·· · · · · · ···· • · · · ♦ · ·

4 · 44 4444444 · · · oblastí a zánětlivých ložisek (Elices a kol., Cell 1990, 60,

577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a kol., J. Exp. Med.

1996, 183, 2175) .

Adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s řadou fyziologických a patologických procesů. VCAM-l je kromě cytokiny indukovaným endotelem exprimován mimo jiné ještě následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidními dendritickými buňkami a tkáňovými makrofágy, revmatickým synoviem, cytokiny stimulovanými nervovými buňkami, parietálními epitelovými buňkami Bowmanova pouzdra, renálním tubulárním epitelem, zanícenou tkání při odmítnutí transplantovaného srdce a ledviny a střevní tkání při nemoci štěp versus hostitel. VCAM-l je exprimován rovněž na takových tkáňových oblastech arteriálního endotelu, které odpovídají časným arteriosklerotickým plakům v modelu na králících. Dále je VCAM-l exprimován na folikulárních dendritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se na stromatických buňkách kostní dřeně, například u myši. Poslední výzkumy naznačují, že VCAM-l má funkci ve vývoji B-buněk. VLA-4, kromě toho, že se nachází na buňkách hematopoetického původu, se nachází rovněž například na melanomových buněčných liniích, a adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s metastázováním takových nádorů (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303).

Hlavní forma, ve které se VCAM-l in vivo vyskytuje na endoteliálních buňkách a která je dominantní formou in vivo, se označuje jako VCAM-7D a obsahuje sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se svojí aminokyselinovou sekvencí podobají doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je v případě další formy tvořené šesti doménami, označované zde jako VCAM-6D, odstraněna alternativním sestřihem (splicingem). VCAM-6D může rovněž vázat buňky exprimující VLA-4.

Další údaje o VLA-4, VCAM-l, integrinech a adhezních proteinech se nacházejí například v článcích, které uveřejnili Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; a Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

Na základě rolí, které hraje mechanismus VCAM-l/VLA-4 při procesech buněčné adheze, a které mají význam například při infekcích, zánětech nebo atherosklerose, byly činěny pokusy potírat pomocí zásahů do těchto adhezních procesů nemoci, zejména například záněty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203) . Jednou z takových metod je použití monoklonálních protilátek proti VLA-4. Takové monoklonální protilátky, které jako antagonisté VLA-4 blokují interakci mezi VCAM-1 a VLA-4, jsou známé. Tak například monoklonální protilátky HP2/1 a HP1/3 proti VLA-4 inhibují přichycení Ramos-buněk exprimujících VLA-4 (buněk podobných B-buňkám) na lidské endoteliální buňky pupeční šňůry a na COS-buňky transfektované VCAM-1. Právě tak inhibuje monoklonální protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhezi Ramos-buněk, Jurkat-buněk (buněk podobných T-buňkám) a buněk HL60 (buněk podobných granulocytům) na COS-buňky transfektované genetickými konstrukty, které způsobují, že tyto buňky exprimují VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testů s protilátkami proti aA-podjednotce VLA-4 svědčí o tom, že je blokováno přichycení lymfocytů na synoviální endotelové buňky, což je adheze, která hraje roli při revmatické artritidě (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

In vivo pokusy bylo zjištěno, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována monoklonálními protilátkami proti cc4 . Migrace leukocytú do zánětlivého ložiska je rovněž blokována monoklonálními protilátkami proti a4-řetězci VLA-4. Ovlivnění adhezního mechanismu závislého na VLA-4 pomocí protilátek bylo zkoumáno rovněž na modelu astmatu, pro zjištění role VLA-4 při odvádění leukocytú do zanícené plicní tkáně (USSN 07/821 768; EP-A-626 861). Dávka protilátek proti VLA-4 inhibovala reakci pozdních fází a přílišnou reakci dýchacích cest v alergických případech.

Buněčný adhezní mechanismus závislý na VLA-4 byl zkoumán rovněž v modelu zánětlivého onemocnění střev (inflammatory bowel disease; IBD) na primátech. V tomto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u člověka, způsobovala dávka protilátek proti VLA-4 podstatné snížení akutního zánětu.

Kromě toho bylo možné prokázat, že buněčná adheze závislá na VLA-4 hraje roli při následujících klinických stavech včetně následujících chronických zánětlivých procesů: revmatické artritidě (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systémovém lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergiích zpožděného typu (alergiích typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, str. 77), roztroušené sklerose (Yednock a kol., Nátuře 1992, 356, 63), malárii (Ockenhouse a kol., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arteriosklerose (Obrien a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantacích (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867 až 868) , různých maligních nádorech, například melanomu (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfomu (Freedman a kol., Blood 1992, 79, 206) a jiných (Albelda a kol., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

Blokování VLA-4 pomocí vhodných antagonistú tedy nabízí účinné terapeutické možnosti, zejména například k léčení různých zánětlivých stavů onemocnění střev. Zvláštní včetně léčení revmatické artritidy skutečnosti, že synovia musí buňky, při uvedeno, ze migrovat do endoteliální astmatu a zánětlivého antagonistú vychází, jak

VLA-4 pro již bylo než mohou význam přitom leukocyty se předtím nejprve z krve přichytit na kterémžto přichycení hraje roli

receptor VLA-4. Již výše bylo uvedeno, že pomocí látek produkovaných v zánětech je na endoteliálních buňkách indukován VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) a že dochází k odvádění různých leukocytů do oblastí infekcí a zánětlivých ložisek. T-buňky přitom adherují na aktivovaný endotel hlavně pomocí adhezních mechanismů LFA-l/ICAM-1 a VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301) . U většiny synoviálních T-buněk je při revmatické artritidě zvýšena vazebná kapacita VLA-4 pro VCAM-1 (Postigo a kol., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Kromě toho bylo pozorováno zesílené přichycování synoviálních T-buněk na fibronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 je rovněž vysoce regulován jak pokud jde o jeho expresi tak rovněž pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatické synoviální membrány. Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektivní bránění artikulárním zánětlivým procesům nebo jejich zmírnění. To bylo potvrzeno rovněž pomocí pokusů s protilátkou HP2/1 na krysách (Lewis) s adjuvantem vyvolanou artritidou, kdy byla pozorována účinná prevence onemocnění (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu.

Výše uvedené protilátky proti VLA-4 a použití protilátek jako antagonistů VLA-4 je popsáno v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094 , WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou jako antagonisté VLA-4 popsány peptidické sloučeniny. Použití protilátek a peptidických sloučenin jako léčiv je však spojeno s nevýhodami, například nedostatečnou orální dostupností, snadnou odbouratelnosti nebo imunogením působením při dlouhodobějším použití, a přetrvává tedy potřeba nalezení antagonistů VLA-4 s vhodnými vlastnostmi pro použití k terapii a profylaxi.

Ve WO-A-95/14008 jsou popsány substituované pětičlenné heterocyklické sloučeniny, které na N-konci molekuly obsahují aminovou, amidinovou nebo guanidinovou funkci a vykazují inhibiční působení na agregaci trombocytů. V německé patentové přihlášce 19635522.2 jsou popsány další heterocyklické slouččniny, které jsou inhibitory resorpce kostí. Není tam však nijak naznačeno, že by sloučeniny zahrnuté v německé patentové přihlášce 19635522.2 byly antagonisty VLA-4 nebo inhibovaly adhezi leukocytů. S překvapením bylo nyní zjištěno, že sloučeniny zahrnuté v německé patentové přihlášce 19635522.2 rovněž inhibují adhezi leukocytů a jsou antagonisty VLA-4.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká použití sloučenin obecného vzorce I i f [ fí

W'^C'N—(B)_b—(C)_c— (N)_d — (CH₂)_e—(C)_f— (CH₂)_g— D— (CH₂)— E Z—* (I) ve kterém

W představuje skupinu R^:-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyle• · nové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku,

alkinylové skupiny	se	2	až	8	atomy	uhlíku,
cykloalkylové	skupiny	se	3 až	10	atomy	uhlíku,	cyklo-
alkylalkylové	skupiny	se	3 až	10	atomy	uhlíku v	cyklo-
alkylové části	a 1 až	6	atomy	uhlíku v	alkylové	části,

popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R^a0) ₂P(0) ,

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkar • · bonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě

substituovanou skupinu arylalkyl-S(O)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹0-, R²²0-NH-, R²¹0-N (R²³) - , R²⁴NH-,

R²⁵N(R^2S)-, HO-(alkyl)-N (R^2S) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (0)-N (R²³) -, R²¹C(0)-,

R²¹0-C(0)-, R²⁸N(R²¹)-C(0)-, R²¹0-N=, 0= nebo S=,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^:1NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) ₂P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolyl

9· 9999 alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R^s nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R^s představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů, • ·

R^a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -nh-ch₂-, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, ·· • · · • · • «·

• ♦·· · • · »· · alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, R^12aCS, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R^1S,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R^1S, zbytek R¹⁵-0-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku

• · · · · v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^12a představuje aminoskupinu, mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v • · alkylové části nebo skupinu R^1S,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, • 44 4 4 · 4 4

Ι· · · · · ··· 4 • 4 4 4 4

444 44 444 4444 44 4 arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁴ představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁵ má významy symbolu R²³, přičemž zbytky R²⁵ mohou být stejné nebo rozdílné,

R^2S má významy symbolu R²¹ nebo znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁷ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R^2SN(R²⁶)-, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹)-C (0) - , R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (0)-N (R²¹) - , kruhu, stejné zahrnuj ící popřípadě rozdílnými

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 nebo rozdílné heteroatomy dusík, kyslík a síru, substituován jedním nebo substituenty, vybrané ze skupiny a který může být více stejnými nebo symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici leukocytů nebo k léčení nebo profylaxi nežádoucí rozsah adheze nebo onemocnění, závislé na VLA-4, použití sloučenin takových onemocnění.

adheze nebo/a

VLA-4, rovněž při kterých migrace léčiv k inhibici receptoru onemocnění, : leukocytů nebo/a migrace leukocytů, kterých hrají roli zánětlivých vzorce I k při například obecného vykazuj e adhezní procesy onemocnění, jakož i léčení a profylaxi nebo rozvětvené. To být přímé že tyto alkylové přítomny jako substituenty

Alkylové zbytky mohou platí rovněž v případě, že tyto alkylové zbytky nesou substituenty nebo jsou přítomny jako substituenty jiných zbytků, například v případě alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zbytků. Odpovídajícím způsobem to platí i pro alkylenové zbytky. Mezi příklady vhodných alkylových zbytků s 1 až 28 atomy uhlíku patří: methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, nonadecylová, eikosylová, dokosylová, trikosylová, pentakosylová, hexakosylová, heptakosylová, • 4 • · · · • Λ • b ·

• 44 4 ·

49 • 4· oktakosylová, isopropylová, isobutylová, isopentylová, neopentylová, isohexylová, 3-methylpentylová, 2,3,5-trimethylhexylová, sek.butylová, terč.butylová a terč.pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová a terč.butylová skupina. Mezi příklady alkylenových zbytků patří methylenová, ethylenová, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina, nebo alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou, ethylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo terč.butylovou skupinou.

Rovněž alkenylové a alkenylenové zbytky, jakož i alkinylové zbytky, mohou být přímé nebo rozvětvené. Mezi příklady alkenylových zbytků patří vinylová, 1-propenylová, allylová, butenylová a 3-methyl-2-butenylová skupina, mezi příklady alkenylenových zbytků patří vinylenová nebo propenylenová skupina, mezi příklady alkinylových zbytků patří ethinylová, 1-propinylová nebo propargylová skupina.

Cykloalkylovými zbytky jsou zejména cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina, kteréžto skupiny však mohou být rovněž substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady substituovaných cykloalkylových zbytků patří 4-methylcyklohexylová a 2,3-dimethylcyklopentylová skupina. Totéž platí analogicky pro cykloalkylenové zbytky.

Šesti- až dvacetičtyřčlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu symbolu R^1S se formálně získají odtržením jednoho atomu vodíku z bicyklů popřípadě tricyklů. Bicykly a tricykly, které tvoří základ těchto zbytků, mohou jako kruhové členy obsahovat pouze atomy uhlíku, a může se tedy jednat o bicykloalkany nebo tricykloalkany, mohou však rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a může se tedy jednat o aza-, oxa- a thiabicyklo- a -tricykloalkany. Pokud jsou přítomny heteroatomy, je výhodně přítomen jeden nebo dva heteroatomy, zejména atomy dusíku nebo kyslíku. Heteroatomy mohou být v libovolných polohách v bi- popřípadě tricyklické kostře, mohou se nacházet v můstcích nebo v případě atomů dusíku rovněž na styku kruhů. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy mohou být plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasycené. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy a jak nasycení tak rovněž nenasycení zástupci těchto bi- a tricyklů mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo více oxoskupinami nebo/a jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo isopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo- nebo endo-poloze.

Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů, od kterých lze odvodit bicyklický zbytek, lze uvést norbornan (= bicyklo [2,2,1]heptan) , bicyklo[2,2,2]oktan a bicyklo[3,2,1]oktan, mezi příklady systémů obsahujících heteroatomy, nenasycených nebo substituovaných systémů patří 7-azabicyklo[2,2,1]heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en a kafr (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1]heptan) .

Jako příklady systémů, od kterých lze odvodit tricyklický zbytek, lze uvést twistan (= tricyklo [4,4,0,0^3,s] děkan) , adamantan (= tricyklo [3,3,1, l^3,7] děkan) , noradamantan (= tricyklo [3 , 3 ,1, O³'⁷] nonan) , tricyklo [2,2,1, O^2,6] heptan, tricyklo• · · · · · · · [5,3,2 , O^4,9] dodekan, tricyklo [5,4,0 , Ο^2,9] undekan nebo tricyklo[5,5,1, Ο³'¹¹] tridekan .

Výhodně jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky odvozeny od bicyklů popřípadě tricyklů s můstky, tedy od systémů, ve kterých mají kruhy dva nebo více než dva atomy společné. Výhodné jsou dále rovněž bicyklické nebo tricyklické zbytky se 6 až 18 kruhovými členy, obzvláště výhodně se 7 až 12 kruhovými členy.

Konkrétními obzvláště výhodnými bi- a tricyklickými zbytky jsou 2-norbornylový zbytek, jak s volnou vazbou v exo-poloze tak rovněž s volnou vazbou v endo-poloze,

2-bicyklo[3,2,1] oktylový zbytek, 1-adamantylový zbytek,

2- adamantylový zbytek a noradamantylový zbytek, například

3- noradamantylový zbytek. Ještě výhodnější je 1- a 2-adamantylový zbytek.

Arylovými skupinami se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž výhodná je 1-naftylová, 2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸0) 2P(0)-0- a tetrazolylovou skupinu. Odpovídajícím způsobem to platí například pro zbytky jako aralkylové nebo arylkarbonylové skupiny. Aralkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-naftylmethylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmethylová skupina a 9 -fluorenylmethylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být rovněž substituovány. Substituovanými aralkylovými zbytky jsou například benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-, 3- a 4-methylbenzylová, 4-isobutylbenzylová, 4-terc.butylbenzylová, 4-oktylbenzylová, 3,5-dimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-1-naftylmethylová a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethylová skupina, benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkoxylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxybenzylová, 4-neopentyloxybenzylová, 3,5-dimethoxybenzylová, 3,4-methylendioxybenzylová a 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, dále 2-, 3- a

4-nitrobenzylová skupina, halogenbenzylové skupiny, například 2-, 3- a 4-chlor- a 2-, 3- a 4 - f luorbenzylová skupina, 3,4-dichlorbenzylová skupina a pentafluorbenzylová skupina a trifluormethylbenzylové skupiny, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zbytky mohou však rovněž obsahovat rozdílné substituenty. Mezi příklady pyridylových skupin patří 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.

V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž výhodné jsou polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2, 1,3 nebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny mohou být tedy vzhledem k místu navázání substituovány v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. V případě dvakrát substituovaných fenylových zbytků jsou oba substituenty výhodně umístěné v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání.

• 4 4 4*

Totéž platí odpovídajícím způsobem pro fenylenové zbytky, kterými může být například 1,4-fenylenová nebo 1,3-fenylenové skupina.

Fenylenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou zejména fenylenmethylová skupina (-C_SH₄-CH₂-) a fenylenethylová skupina, alkylenfenylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části je zejména methylenfenylová skupina (-CH₂-C₆H₄-) . Fenylenalkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části jsou zejména fenylenethenylová skupina a fenylenpropenylová skupina.

Heteroarylovou skupinou aromatický zbytek s 5 až 14 kruhové členy obsahuje 1 až heteroatomů patří více heteroatomů, je monokruhovými heteroatomů.

nebo polycyklický členy, který jako Mezi příklady dusík, kyslík a síra. Pokud je přítomno mohou být tyto heteroatomy stejné nebo rozdílné. Heteroarylové zbytky mohou být rovněž jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O), (R⁸0) 2P (0)-0- a tetrazolylovou skupinu. Výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu. Obzvláště výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek s 5 až 10 kruhovými členy, zejména odpovídající pěti- až šestičlenný monocyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1 až ze souboru zahrnujícího být substituován 1 až zahrnuj ícího alkoxyskupiny fenoxyskupinu, dusík, kyslík substituenty skupiny s 1 atomy uhlíku, heteroatomy vybrané a síru, a který může vybranými ze až 4 atomy fenylovou souboru alkylové s 1 až benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.

uhlíku, skupinu,

Zbytek Het zahrnuje jednak aromatické heterocyklické skupiny, a tedy rovněž skupiny zahrnuté pod termín heteroarylové skupiny, pokud spadají do definice zbytku Het pokud jde o počet kruhových členů a heteroatomů. Zbytek Het však dále zahrnuje rovněž nearomatické heterocykly, které jsou zcela nasycené nebo které v kruhovém systému obsahují jednu nebo více dvojných vazeb. Zbytek Het může být na atomech dusíku nebo/a na atomech uhlíku substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, například alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinou, heteroarylalkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitro skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, methylendioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, kyanoskupinou, hydroxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a obecně esterovými skupinami, acylovými skupinami, skupinami (R⁸O)2P(O), (R⁸0) 2P(0)-0-, oxoskupinou či thioxoskupinou, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem.

Heterocyklické zbytky ve významu zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu mohou být aromatické nebo částečně nebo zcela nasycené a mohou být zejména substituovány na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzylovou skupinou, nebo/a na jednom nebo více atomech uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinou, nebo oxoskupinou.

Mezi příklady heterocyklů, od kterých může být odvozena skupina, skupina Het nebo zbytek mono- nebo pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického pyrrol, furan, thiofen, thiazol, isothiazol, indol, isoindol, chinoxalin, heteroarylové bicyklického kruhu, patří oxazol, isoxazol, pyrazin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, imidazol, tetrazol, indazol, chinazolin, pyrazol, pyridin, ftalazin, cinnolin, β-karbolin nebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované deriváty těchto heterocyklů. Dusíkaté heterocykly se mohou vyskytovat rovněž ve formě N-oxidů.

Zbytky, které mohou být přítomny ve významu heteroary28

love skupiny, skupiny Het nebo zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, jsou například 2- nebo 3-pyrrolylová, fenylpyrrolylová, například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolylová, 2-furylová, 2-thienylová,

4-imidazolylová, methylimidazolylová, například l-methyl-2-, -4- nebo - 5-imidazolylová, 1,3-thiazol-2-ylová, 2-, 3- nebo

4-pyridylová, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- nebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, například

Ι-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor nebo

4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- nebo -3-indolylová, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová, cyklohepta[b]-5-pyrrolylová, 2-, 3- nebo 4-chinolylová, 1-, 3- nebo 4-isochinolylová, 1-oxo-l,2-dihydro-3-isochinolylová, 2-chinoxalinylová, 2-benzofuranylová, 2-benzothienylová, 2-benzoxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, nebo, jako zbytky částečně hydrogenovaných nebo zcela hydrogenovaných heterocyklických kruhů, například rovněž dihydropyridinylová, pyrrolidinylová, například 2- nebo 3 -(N-methylpyrrolidinylová) , piperazinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, tetrahydrothienylová nebo benzodioxolanylová skupina.

Mezi další příklady zbytků, které mohou být přítomné zejména ve významu symbolu Het- a substituentu R¹, patří zbytky vzorců

·· ·· ·· ····

·· · • ·· ··

N-N

R35 \ N-N

• 9

9 9 9 9 99 9

• ·· ·

N H

O

Y' představuje skupinu NR³⁵, atom kyslíku nebo atom síry, znamená skupinu NH, atom kyslíku nebo atom síry,

- 34 • · • · · · · ·

symboly R³¹, R³², R³³ a R³⁴ nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu (R⁸0) 2P (0) , (R⁸0) 2P (0)-0-, oxoskupinu nebo thioxoskupinu, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R³⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována flurem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu R³⁶C(O), R³⁶O-C(O) nebo skupinu (alkyl-O-C(0)-alkyl)-0-C(0)- s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,

R³⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, a q má hodnotu 0 nebo 1.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.

Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny mohou být v případě, že jsou chirální, v D- nebo L-formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklady lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) :

AAd, Abu,	yAbu,	ABz, 2ABz, sAca, Ach,	Acp,	Adpd,	Ahb,	Aib,
PAib, Ala,	PAla,	AAla, Alg, All, Ama,	Amt	, Ape,	Apm,	Apr,
Arg, Asn,	Asp,	Asu, Aze, Azi, Bai,	Bph,	Can,	Cit,	Cys,
(Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm,	Ďasu,	Dj en,	Opa,

Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr,

Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤήί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terč.butylglycin (Tbg) , neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia) , 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)- 2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu.

Pod pojmem postranní řetězec aminokyseliny se rozumí postranní řetězce přirozených nebo nepřirozených aminokyselin. Azaaminokyselinami jsou přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, ve kterých je základní stavební jednotka

nahrazena seskupením

Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu zejména zbytky heterocyklů vybraných ze souboru zahrnujícího pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, piperidin-2-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, dekahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, oktahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo [2,2,2]oktan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[3,1,0]hexan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)- 2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, 2-azatricyklo[4,3,0 , l^s'⁹] dekan-3-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydroisoindol-l-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovou • ·« · kyselinu, tetrahydrothiazol-4-karboxylovou kyselinu, isoxazolidin-3-karboxylovou kyselinu, pyrazolidin-3-karboxylovou ky selinu a hydroxypyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, přičemž všechny tyto kyseliny mohou být popřípadě substituovány (viz následující vzorce):

·· ····

Heterocykly tvořící základ výše uvedených zbytků jsou známé například z US-A-4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46953,

EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89637,

EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109020,

EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.

Dipeptidy mohou jako stavební kameny obsahovat přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy mohou být dále rovněž ve formě esterů popřípadě amidů, jako například methylesterů, ethylesterů, isopropylesterů, isobutylesterů, terč.butylesteru, benzylesterú, nesubstituovaných amidů, ethylamidú, semikarbazidú nebo ω-aminoalkylamidú se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a chránící skupiny postranních řetězců, popsali Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bůllesbach,

Kontakte (Měrek), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště lze uvést následující skupiny: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z (Hal_n) , Bobz, Iboc,

Adpoc, Mboc, Acm, terc.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, ·· ····

Pie, Trt.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.

Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové skupiny, tvořeny s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako například triethylaminem, ethanolaminem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, například aminoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.

Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat pomocí obvyklých postupů, které jsou odborníkovi známé, například uvedením do styku s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo rovněž výměnou aniontů nebo výměnou kationtů z jiných solí.

vyskytovat ve

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou stereoizomerních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, mohou tato centra být nezávisle na sobě v

Vynález zahrnuje všechny možné enantiomery a diastereomery, a stereoizomerních forem, například diastereomerú, ve všech poměrech, předmětem vynálezu v enantiomerně

S-konfiguraci nebo R-konfiguraci .

stereoizomery, například směsi dvou nebo více směsi enantiomerů nebo/a

Enantiomery jsou tedy čisté formě, jak jako • ·· · ·· ······ ···· ···· ·· · • « · · · · ♦ ·

- 40 - : t : · : .····: :

··· ·· ··· ···· ·· · levotočivé tak jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. Pokud dochází k cis/trans-izomerii, jsou předmětem vynálezu jak cis-forma tak rovněž trans-forma a směsi těchto forem.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomerních formách. Všechny takovéto tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu. Vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, profarmaka a metabolity, které působí jako sloučeniny obecného vzorce I.

Jednotlivé obecné symboly v obecném vzorci I mají výhodně následující významy.

W výhodně představuje skupinu R¹-A-C(R¹³) .

A výhodně znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, methylenfenylovou, methylenfenylmethylovou, fenylenmethylovou nebo fenylenethylovou skupinu.

Y výhodně představuje karbonylovou skupinu.

Z výhodně znamená skupinu N(R°) .

B výhodně představuje methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou nebo fenylenovou skupinu nebo substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu. Zvláště výhodně B představuje dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek), přičemž každý z těchto zbytků může být nesubstituovaný nebo substituovaný, zejména substituovaný nebo nesubstituovaný methylenový zbytek. Obzvláště výhodně jsou oba tyto zbytky substituovány. Pokud je dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek) ve významu symbolu B substituován, je substituován výhodně zbytkem • · · ·

vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a zvláště výhodně je substituován alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, tedy přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku.

D výhodně představuje skupinu C(R²) (R³) .

E výhodně znamená skupinu R¹⁰CO.

R výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.

R° výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zvláště výhodně alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, obzvláště výhodně popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, a ještě výhodněji znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části. Zejména výhodné je, pokud R° znamená nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu.

R¹ výhodně představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (0) - ,

R² výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

R³ výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu R⁴¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R⁴, «· 9 99 9

CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵, zvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu R¹⁴NH, CON(CH3)R⁴ nebo CONHR⁴.

R⁴ výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jak je uvedeno v definici symbolu R⁴.

R¹¹ výhodně znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R¹⁵.

R¹² výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo R^1S-O-.

R¹³ výhodně představuje atom vodíku a zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodným alkylovým zbytkem ve významu symbolu R¹³ je methylová skupina.

R¹⁵ výhodně znamená skupinu R^1S-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶, zvláště výhodně skupinu R^is-alkyl s 1 atomem uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S. Ještě výhodněji v případě, že R³ představuje skupinu COOR¹⁵, R¹⁵ znamená exo-2-norbornylový zbytek, endo-2-norbornylový zbytek nebo bicyklo[3,2,1]oktylový zbytek, a v případě, že R³ představuje skupinu CONHR¹⁵, R¹⁵ještě výhodněji znamená exo-2-norbornylový zbytek, endo-2-norbornylový zbytek, 3-noradamantylový zbytek, a zejména 1-adamantylový zbytek, 2-adamantylový zbytek, 1-adamantylmethylový zbytek nebo 2-adamantylmethylový zbytek.

R¹⁶ výhodně představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu.

Symboly b, c a d nezávisle na sobě mají výhodně vždy hodnotu 1.

Symboly e, g a h nezávisle na sobě mají výhodně vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3.

Pro použití podle vynálezu jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I takové sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R^X-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové <0 části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³), znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R³0)₂P(0) ,

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO, symboly R a

R° nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 cykloalkylovou skupinu se 3 až cykloalkylalkylovou skupinu se až atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v • · · · ···· alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹O-, R²²O-NH-, R²¹0-N (R²³) -, R²⁴NH-,

R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (O) -N (R²³) -, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, R²⁸N(R²¹) -C(O)R²¹O-N=, 0= nebo S=,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v • · · · · · · ···· • · · · · » · ··· ·· ··· ···· ·· · alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^xlNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R^a0) ₂P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě • · «♦ ···· substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R⁶CO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R^s představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂- ,

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až

atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R¹⁵,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R^1S-O-,

R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové

části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R^is-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R²³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku,

• · · · · cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁷ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R²⁶N(R²⁶)-, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve • · ·· ····

• ·· druhé alkylové části, R“¹N (R²¹)-C (0) -, R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (0) -N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 , 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R¹-A-C (R¹³) , ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou a methylenfenylenmethylovou skupinu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnuj íčího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-_z R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R^2S) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (0) - ,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu R^irNH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵ nebo CONHR¹⁵, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

W představuje skupinu R^A-CÍR¹³), a

R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Jednu skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých R³ představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR⁴, skupinu R^NH nebo skupinu CONHR⁴, přičemž zbytek -NHR⁴ znamená zbytek α-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Zbytek α-aminokyseliny ve významu symbolu -NHR⁴ se formálně získá odstraněním jednoho atomu vodíku z aminoskupiny aminokyseliny. Speciálně výhodné je v této skupině sloučenin, pokud R³představuje skupinu CONHR⁴, kde seskupení -NHR⁴ znamená zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I patřícími do této skupiny sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R³-A-C (R¹³) ,

Y znamená karbonylovou skupinu, • · ·· ···· • · · · • · · · · · • · · ····· ·· · představuje skupinu N(R°), znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu, znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek, představuje skupinu C(R²) (R³) , znamená skupinu R¹⁰CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, ethylovou skupinu, methylovou nebo

R° atomy atomy znamená alkylovou skupinu s 1 až cykloalkylovou skupinu se 3 až popřípadě substituovanou arylovou skupinu se atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě tuovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, uhlíku, uhlíku, až 14 substiR¹ představuje zbytek R^2aN (R²¹)-C (O) - ,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ která je a zbytkem skupiny s substituována vybraným ze až 4 atomy skupinu, nebo substituována atomy uhlíku v znamená methylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinou souboru zahrnujícího alkylové uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou představuje methylovou skupinu, která je alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Pokud seskupení -NHR⁴ představuje zbytek alkylesteru α-aminokyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě pokud R⁴ obsahuje alkoxykarbonylový zbytek, jedná se výhodně o methyl-, ethyl-, isopropyl-, isobutyl- nebo terč.butylester. Pokud seskupení -NHR⁴ představuje zbytek arylalkylesteru α-aminokyseliny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jedná se výhodně o benzylester.

Další skupinu zejména sloučeniny, vzorce I tvoří ty výhodných sloučenin ve kterých současně obecného které zbytek, které znamená nebo W znamená skupinu R¹-A-CH=C, ve nebo methylenfenylový skupinu R^A-CÍR¹³), ve zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího ethylenovou, trimethylenovou, tetramethyfenylenomethylenfenylovou a methylenpředstavuj e fenylenový představuj e dvouvazný methylenovou, lenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, vou, fenylenmethylovou, ·· r···

- 58 fenylmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²¹O-N (R²³) - , R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R^2S) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (0) - ,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ nebo CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁵-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶, přičemž R¹⁶ představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být • ·· · • · · φ ··· · φ φ • φ φ φ φφφ

Φ W Φ · · · · ··· ·

1-0 J φ Φ Φ Φ Φ φ

- 5 9 - φ·φ φ· φφφ φφφφ φφ φ rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R¹⁵ zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu O, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I patřícími do této skupiny jsou ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substi-

	tuovanou arylalkylovou skupinu se 6 až v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v	14 atomy alkylové	uhlíku části,
R¹	představuje zbytek R²⁸N (R²¹)-C (0)	/
R²	představuje atom vodíku,
R³	znamená skupinu CONHR¹⁵ nebo	CONHR⁴,	přičemž	R⁴ zde

představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,

R¹⁵ znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R^A-CýR¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethy61 • · · · · lenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²⁴NH-, R^2SN(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (O) - ,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a

benzyloxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,

Konečně další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu pj-A-CÍR¹³) ,

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový ·· ·· *···

nebo ethylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R^2S) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹) -C (0) - ,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu R^X1NH,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve • · · · · 4 · : j · : .····:

•4 44 4444444 44 všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Speciálně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituénty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují na centrech chirality, například na chirálním atomu uhlíku v symbolu D a na centru W v pětičlenném heterocyklu v obecném vzorci I, jednotnou konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například kondenzací sloučeniny obecného vzorce II

(

- 65 - ··* *·

O w^CxN —(B)_b--G

Z---Y se sloučeninou obecného vzorce III r n

H— (N)_d — (CH₂)_e---(C)_f-- (CH₂)_g-- D--- (CH₂)_h E kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h výše definované významy a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny nebo aktivní ester, nebo isokyanatoskupinu.

Ke kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně používají o sobě známé kondenzační postupy chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Přitom je zpravidla nutné během kondenzace chránit přítomné aminoskupiny neúčastnící se reakce pomocí odstranitelných chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny neúčastnící se reakce, které jsou výhodně chráněny ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzylesteru nebo terč.butylesteru. Chránění aminoskupin se lze vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, přítomny ještě ve formě nitroskupin nebo kyanoskupin, a vytvoří se teprve po kondenzaci například hydrogenací. Po kondenzaci se přítomné chránící skupiny vhodným způsobem odstraní. Nitroskupiny (guanidinové chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenací. Chránící skupiny typu terč.butylové skupiny se odštěpí působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní působením sekundárních aminů. Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například rovněž tak, že se tyto sloučeniny pomocí obvyklých způsobů postupně sestaví na pevné fázi, příklady čehož jsou uvedeny níže.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých W představuje skupinu R^A-CÍR¹³), Y znamená karbonylovou skupinu s Z představuje skupinu NR°, lze připravit například tak, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV

Buchererovou reakcí přemění na sloučeniny obecného vzorce V

(V) ve kterém mají, stejně jako v obecném vzorci IV, symboly R¹, R¹³ a A výše definované významy (Η. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) ve kterém mají symboly R¹, R¹³, A, B a G výše definované významy, lze poté získat tak, že se sloučeniny obecného

vzorce V	například nejprve podrobí reakci s alkylačním
činidlem,	které do molekuly zavede zbytek -B-G. Reakcí
sloučenin	obecného vzorce VI s druhým reakčním činidlem

obecného vzorce R°-LG, kde má R° výše definovaný význam a LG znamená nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu,

například

atom halogenu, zejména chloru nebo bromu,

alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo heterocyklickou odstupující skupinu, jako například imidazolylovou skupinu, se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tyto reakce lze provést analogicky se známými způsoby, které jsou pro odborníka běžné. Podle konkrétního případu zde může být vhodné, stejně jako ve všech stupních syntézy sloučenin obecného vzorce I, pomocí chránících skupin vhodných pro danou syntézu dočasně blokovat funkční skupiny, které by mohly vést k vedlejším reakcím nebo nežádoucím reakcím, jak je odborníkovi známo.

Pokud W představuje skupinu R¹-A-CH=C, lze tento strukturní prvek zavést například tak, že se analogicky ke známým způsobům kondenzuje aldehyd s pětičlenným heterocyklem, který obsahuje v poloze odpovídající skupině W methylenovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³), lze získat rovněž následujícím způsobem:

Reakcí α-aminokyselin nebo N-substituovaných a-aminokyselin nebo výhodně jejich esteru, například methyl-, ethyl-, terc.butyl- nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII

- A - C(r13) cooch₃ (yj j

R°NH ve kterém mají symboly R°, R¹, R¹³ a A výše definované významy, s isokyanátem nebo isothiokyanátem například obecného vzorce VIII

U - (B)_b-(C)_c-(N)_d-(CH₂)_e-(C)_f-(CH₂)_g- D— (CH₂)_h~E _(VIII) ·· ···· ve kterém mají symboly B, D, E a R, jakož i b, c, d, e, f, g a h výše definované významy a U představuje isokyanatoskupinu nebo isothiokyanatoskupinu, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny, například obecného vzorce IX ii r i '_N_(B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e— (C)_f— (CH₂) — D — (CH₂)_h — E /

V=C (IX) _R0x^N—C(R¹³)—a—r¹

COOCH3 ve kterém mají jednotlivé obecné symboly výše definované významy a V představuje atom kyslíku nebo atom síry, a tyto sloučeniny se zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce cyklizují na sloučeniny obecného vzorce Ia

O || o

W^xCN—(B)_b— (C)_c— (N)_d— (CH₂)_e (C)_f—(CH₂)_g D (CH₂)_h E _ro-n----_(Ia) ve kterém V představuje atom kyslíku nebo atom síry, W znamená skupinu R¹-A-C(R¹³) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy. Cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce Ia lze provést rovněž reakcí s bázemi v inertním rozpouštědle, například reakcí s natriumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Během cyklizace lze guanidinoskupiny blokovat pomocí chránících skupin, například nitroskupiny. Aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³) a c má hodnotu 1, lze získat rovněž tak, že se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce X

O

U — (B)_b— C — Q (X) ve kterém mají symboly B, U a b významy definované výše v případě obecného vzorce VIII a Q představuje alkoxyskupinu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo terč.butoxyskupina, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, například fenoxyskupinu, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí, například benzyloxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI

O H II N—(B)_b— C— Q /

V = c (XI) \

. N~ C(R¹³) —A —R¹

R^o/ | cooch₃ ve kterém mají symboly A, B, V, Q, R°, R¹, R¹³ a b významy definované výše v případě obecných vzorců IX a X, a tato sloučenina se poté cyklizuje působením kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, na sloučeninu obecného vzorce XII

R°

W i

Q (XII) ve kterém mají symboly B, Q, V, W, R° a b významy definované výše v případě obecných vzorců la a X. Ze sloučenin obecného vzorce XII se poté hydrolyzou skupiny CO-Q na karboxylovou skupinu COOH a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, jak je popsáno výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II a III, získá sloučenina obecného vzorce Ia. Rovněž v tomto případě mohou být během cyklizace funkční skupiny přítomny v chráněné formě nebo ve formě jejich předstupňů, například guanidinoskupiny mohou být blokovány pomocí nitroskupiny nebo aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.

Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce Ia je například reakce sloučenin obecného vzorce XIII

o R Q

N—(B)_b—(C)_c —(N)_a —(CH₂). --(C), —(CH₂)_g — 0 (CH₂)_h (XIII) ve kterém W představuje skupinu R^A-CťR¹³) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy, s fosgenem, thiofosgenem nebo jejich odpovídajícími ekvivalenty (analogicky jak popsali S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 - 231 a C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431 až 1439) .

Převedení aminové funkce na guanidinovou funkci lze provést pomocí následujících reakčních činidel:

.

O-methylisomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617 - 618),

S-methylisothiomočoviny (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 - 776), nitro-S-methylisothiomočoviny (L. S. Hafner a R. E.

· ····

• · Φ ·· Φ ·

Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) formamidinosulfonové kyseliny

57) , (K. Kim, Y.-T. Lin a H.

S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183 - 3186),

5. 3,5-dimethyl-1-pyrazolylformamidinium-nitrátu (F. L.

Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc.

(1953), 4053 - 4054),

6. N,N-diterc.butyloxykarbonyl-S-methylisothiomočoviny (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700 - 1703),

7. N-alkoxykarbonyl-, N,N'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkar- bonyl- a N,N'-dialkylkarbonyl-S-methylisothiomočoviny (H. Wollweber, H. Kólling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim.

Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 - 542).

Amidy lze připravit například parciální hydrolýzou za kyselých nebo bázických podmínek z odpovídajících nitrilů (kyanosloučenin), pomocí postupů známých z literatury.

Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze se dále plně odvolat na patentovou přihlášku WO-A-95/14008 a německou patentovou přihlášku 19635522.2 a jí odpovídající patentové přihlášky, například evropskou patentovou přihlášku 97103712.2 a patentovou přihlášku USA 08/821253, jakož i WO-A-96/33976.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty adhezního receptoru VLA-4. Tyto sloučeniny vykazují schopnost inhibovat interakční procesy buňka-buňka a buňka-matrix, při kterých hrají roli vzájemná působení mezi VLA-4 a jeho ligandy. Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze prokázat například v testu, při kterém se měří vazba buněk, které vykazují receptor VLA-4, například leukocytů, na ligandy tohoto receptoru, například na VCAM-1, který lze pro tento účel výhodně připravit rovněž pomocí genového inženýrství. Podrobnosti takového testu jsou popsány níže. Sloučeniny obecného vzorce I zejména umožňují inhibici adheze a migrace leukocytů, snad přichycení leukocytů na endoteliální buňky, které je - jak je vysvětleno výše - řízeno pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tedy vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení mezi receptorem VLA-4 a jeho ligandy, nebo která lze ovlivnit inhibicí tohoto vzájemného působení, a zejména jsou vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění, která jsou alespoň částečně způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, a k jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení má být snížena adheze nebo/a migrace leukocytů. Lze je tudíž použít například jako látky inhibující záněty při zánětlivých stavech nejrůznějších příčin. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nacházejí použití například k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev (ulcerativní kolitidy) , systémového lupus erythematosus nebo k léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, jako například roztroušené sklerosy, k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií zpožděného typu (alergií typu IV) , dále k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos, k léčení nebo profylaxi diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů při různých maligních nádorech, k terapii malárie, jakož i dalších onemocnění, pro jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení se považuje za vhodné blokování integrinu VLA-4 nebo/a ovlivnění aktivity leukocytů. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze dále použít pro diagnostické účely, například při diagnosách in vitro, a jako pomocná činidla při biochemických výzkumech, kdy je žádoucí blokování VLA-4 nebo ovlivnění interakcí

- 73 buňka-buňka nebo buňka-matrix.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podle vynálezu použít jako terapeutické nebo profylaktické léčivo pro zvířata, výhodně savce a zejména lidi. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pro enterální kromě obvyklých nebo/a pomocných množství alespoň nebo parenterální farmaceuticky nezávadných látek jako účinnou složku jedné sloučeniny obecného aplikaci, nosných obsahuj í vzorce I které látek účinné nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Předmětem vynálezu je rovněž použití farmaceutických přípravků, které obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, pro výše uvedená použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Farmaceutické přípravky obsahují normálně zhruba 0,5 až 90 hmotnostních % terapeuticky účinných sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Tato léčiva lze podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí. Lze je však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo jiným způsobem, například ve formě nosního spraye nebo aerosolových směsí.

Příprava farmaceutických přípravků používaných podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se kromě sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí používají farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, • · · · · · mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerin, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné například směsné polymerizáty z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.

Farmaceutické přípravky mohou kromě účinných a nosných látek obsahovat ještě pomocné látky jako například plnidla, bubřidla, pojidla, kluzné prostředky, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, chuůové nebo aromatické přísady, zahušůovadla, ředidla, pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady nebo činidla pro dosažení postupného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící povlaky nebo antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto přípravky kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli obsahovat ještě jednu nebo více jiných terapeuticky nebo profylakticky účinných látek, například látek působících inhibičně na záněty.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit konkrétním okolnostem. Obecně se při orálním podání k dosažení účinných výsledků podává denní dávka zhruba 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg, zejména 0,3 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Při intravenosní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zejména při aplikaci větších množství, rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř, dílčích • · ··· · dávek. Popřípadě múze být potřeba odchýlit se od výše uvedených denních dávek nahoru nebo dolů, vždy podle individuálního stavu. Farmaceutické preparáty obvykle obsahují 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v jedné dávce.

Určité sloučeniny obecného vzorce I nejsou v dosavadním stavu techniky výslovně popsány a představují výběr z širokého rozsahu sloučenin zahrnutých v německé patentové přihlášce 19635522.2 a jí odpovídajících patentových přihláškách. Předmětem vynálezu jsou rovněž tyto nové sloučeniny jako takové. Vynález se tedy týká rovněž sloučenin obecného vzorce Ib ® i ! ϊ

W^xC'n— (B)_b— (C)_c— (N)_d— (CH₂)_e— (C)f--(CH₂)_g D (CH₂)_h E

N---Y _R/ ve kterém

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená zbytek R²⁸N (R²¹)-C (0) - ,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu • · · · · ·

se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^UNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové * · · · · ·

skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R^s,

R^s znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO~, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy • · · ·

uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v ·· ···* něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂- ,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, R^12aCS, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R¹⁵,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 ·· ···* atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R¹⁵-0-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R^1S-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^12a představuje aminoskupinu, mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH • · • · · · nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^1S představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²⁶ má významy symbolu R²¹ nebo znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R^2SN(R^2S)~, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹)-C (0) - , R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (0) -N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, jako takových.

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Ib. Rovněž všechny výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce Ib. Kromě toho je obzvláště výhodné, pokud ve sloučeninách obecného vzorce Ib nezávisle na sobě má b hodnotu 1, c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h mají nezávisle na sobě obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Obzvláště výhodné je rovněž pokud Y znamená karbonylovou skupinu. R¹¹ obzvláště výhodně znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R¹⁵, přičemž R¹² zde představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R¹⁵-0-.

Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce Ib. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytú nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytú nebo/a migrace leukocytú nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytú nebo/a migrace leukocytú, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptoru VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce Ib pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické přípravky, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Ve stavu tehcniky nejsou popsány určité sloučeniny

obecného vzorce I, ve kterých skupina R^x-A obsažená ve skupině W neobsahuje kruh, nýbrž pouze acyklické strukturní prvky. Předmětem vynálezu jsou rovněž tyto nové sloučeniny jako takové. Vynález se tedy týká rovněž sloučenin obecného vzorce Ic

ve kterém

W představuje skupinu R^A-CÍR¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v • · · ·

- 86 cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, nebo jeden ze zbytků R⁴¹O-, R⁴¹O-N(R⁴²) - , R⁴²N(R⁴²)-, HO-(alkyl)-N(R⁴³) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, HC(O)-NH-, R⁴¹C (O) -N (R⁴²) -, R⁴¹C(0)-, R⁴¹O-C(O)-, R⁴⁴N(R⁴¹)-C(O)-, R⁴¹O-N=, 0= nebo S=,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^X1NH,

R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (O) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) ₂P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy • · · ·

uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, R^12aCS, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS (O) 2 nebo zbytek R¹⁵,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R^1S-O~, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R^1S-NH-, popřípadě substituovanou skupinu

aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^12a představuje aminoskupinu, mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R^1S-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R⁴¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, a zbytky R⁴¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R⁴² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, a zbytky R⁴², pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R⁴³ má významy symbolu R⁴¹ nebo znamená hydroxyal kýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R⁴⁴ představuje jeden ze zbytků R⁴¹-, R⁴¹0-, R⁴³N(R⁴³)-,

R⁴¹C(0)-, R⁴¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R⁴¹N (R⁴¹)-C (0) -, R⁴¹N(R⁴¹) -C (=N(R⁴¹) ) - nebo R⁴¹C (O)-N (R⁴¹) - , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, jako takových.

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin • · · • ···· obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Ic. Rovněž výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce Ic. Kromě toho je obzvláště výhodné, pokud ve sloučeninách obecného vzorce Ic nezávisle na sobě má b hodnotu 1, c hodnotu 1, d hodnotu 1, X hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h mají nezávisle na sobě obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Obzvláště výhodné je rovněž pokud Y znamená karbonylovou skupinu. R¹¹ výhodně znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R¹⁵, přičemž R¹² zde představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R¹⁵-O- .

Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce Ic. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptoru VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce Ic pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické přípravky, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Ic nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Dále nejsou v dosavadním stavu techniky popsány rovněž žádné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých b má hodnotu 1 a B představuje substituovaný alkylenový zbytek. Předmětem vynálezu jsou tedy rovněž sloučeniny obecného vzorce Id

Ϊ J [

W'^CN — B— (C)_c — (N)_di i

Z---Y

O — (CH₂)_e ---(C)_f--- (CH₂)_g--- D--- (CH₂)_h--- E (Id) ve kterém

W představuje skupinu R^:-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v • · · ·

alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku,

popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R³O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až

• ·· • · · · · atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou • · · · · · skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až ·· ·♦·» atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹0-, R²²O-NH-, R²¹O-N (R²³) -, R²⁴NH-,

R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-Ν (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (O) -N (R²³) - , R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, R²⁸N(R²¹)-C(0)-, R²¹O-N=, 0= nebo S=,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^1XNH, R⁴C0, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo ·· ···♦

- 99 vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R®0) ₂P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R^s,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo ·· ···· a ·

100

rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-_Zpřičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R^s představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-_Znebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyl- 101 -

• ·· · oxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové • · · ·

- 102 části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R^1S, zbytek R^1S-O-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R^1S-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě

103 • ··

substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^1S znamená skupinu R^is-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S,

- 104

R²³	znamená alkylovou	skupinu	s 1 až 8	atomy	uhlíku,
	cykloalkylovou	skupinu se	3 až 12	atomy	uhlíku,
	cykloalkylalkyl	ovou	skupinu	se 3 až 12	atomy	uhlíku v

cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁴ představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, • · · ·

- 105

zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²³ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹O-, R²⁶N(R^2S)-, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (O)-alkyl-O-C (O) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹)-C (O) -, R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (O)-N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, symboly c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,

- 106 , 4 , 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, jako takové.

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Id. Rovněž výše uvedené výhodné významy platí odpovídajícím způsobem i pro sloučeniny obecného vzorce Id. Mimoto ve sloučeninách obecného vzorce Id obzvláště výhodně nezávisle na sobě má c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h mají nezávisle na sobě obzvláště výhodně vždy hodnotu 0 nebo 1. Obzvláště výhodné je rovněž pokud Y znamená karbonylovou skupinu. Kromě toho platí v případě sloučenin obecného vzorce Id, pokud jde o skupinu B, následující:

Alkylenovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu skupiny B je ve sloučeninách obecného vzorce Id výhodně alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména výhodně methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek), obzvláště výhodně methylenový zbytek. Substituent skupiny B jednak může obsahovat cyklus, přičemž jde o substituent vybraný ze skupiny zahrnující cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jednak může být acyklický, přičemž jde o substituent vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, ·· ····

- 107 alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku. Tyto acyklické substituenty mohou obsahovat vždy 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo v případě nasyceného alkylového zbytku mohou obsahovat rovněž 1 atom uhlíku. V případě alkenylových zbytků a alkinylových zbytků se dvojná vazba nebo trojná vazba může nacházet v libovolné poloze, a v případě dvojné vazby může být tato vazba v cis-konfiguraci nebo trans-konfiguraci. Jak je uvedeno výše, mohou být tyto alkylové zbytky, alkenylové zbytky a alkinylové zbytky s přímým řetězcem nebo rozvětvené.

Jako příklady substituentu, které může nést alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu B, lze uvést methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, isopropylovou, isobutylovou, isopentylovou, isohexylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, terč.pentylovou, neopentylovou, neohexylovou, 3-methylpentylovou, 2-ethylbutylovou, vinylovou, allylovou,

1- propenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, ethinylovou, 1-propinylovou, 2-propinylovou, 6-hexinylovou, fenylovou, benzylovou, 1-fenylethylovou,

2- fenylethylovou, 3-fenylpropylovou, 4-bifenylylmethylovou, cyklopropylovou, cyklopropylmethylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklohexylmethylovou, 2-cyklohexylethylovou,

3- cyklooktylpropylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou, 4-pyridylmethylovou, 2-(4-pyridyl)ethylovou, 2-furylmethýlovou, 2-thienylmethylovou, 3 -thienylmethylovou nebo 2-(3-indolyl)ethylovou skupinu. Výhodně je substituentem, který nese alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu B, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterých současně

W představuje skupinu lŮ-A-CÍR¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu, • · · · · ·

- 108

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylenové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou,

B znamená dvouvazný methylenový nebo ethylenový zbytek substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, ·· ····

- 109 cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové Části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě • · ··· ·

110

Π uhlíku v alkylové části, skupinu cyklo3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové cykloalkylalkyl-S(O)_n se 3 až substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O) s 1 až 8 atomy alkyl-S(O)_n se části, skupinu uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu alkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(O)_ntricykloalkylové -S(0)_n se 6 až 12 a 1 až 8 atomy atomy uhlíku v až 12 bicyklobicyklose 6 až 12 atomy uhlíku v části, skupinu tricykloalkylalkylatomy uhlíku v tricykloalkylové části uhlíku v alkylové substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se uhlíku v arylové části, v arylové substituovanou skupinu arylalkyl-S(O)_nuhlíku části, -S(O)_nz části, až části

R¹

R²

R³ vanou uhlíku popřípadě 14 atomy popřípadě se 6 až 14 atomy v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové popřípadě substituovanou skupinu heteroarylnebo v heteroarylové části popřípadě substituoskupinu heteroarylalkyl-S(0)_nv alkylové části, přičemž s 1 až 8 atomy má hodnotu 1 nebo 2, ze zbytků R²¹O-, s 1 až 8 atomy představuje jeden

HO- (alkyl) -N(R²⁶) části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹) -C (O) - ,

R²⁴NH- , uhlíku v

R^2SN(R²⁵) - , alkylové představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu atomy uhlíku, s 1 až 8 znamená atomy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě až 14 atomy uhlíku, až 14 substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové • · ·· ····

- 111 -

části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^UNH, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru nebo zbytek R⁶CO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo

- 112 rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R^s představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)₂ se 6 až 14 atomy uhlíku nebo skupinu alkyl-S(O)₂ s 1 až 18 atomy uhlíku,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,

- 113

	«· ·· ····
• · ·	•	• ·	• · · · ·
• ·	•	•	• · · ·
• *	• 9	•	• · ··· ·
• ·	•	•	• · ·
···	• a

	popřípadě substituovanou	aryloxyskupinu se 6 až	14
	atomy uhlíku, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R^1S-O-,
R¹³	znamená atom vodíku nebo	alkylovou skupinu s 1 až	4
	atomy uhlíku,
R¹⁵	znamená skupinu R^is-alkyl	s 1 až 6 atomy uhlíku	v

alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly c a d mají vždy hodnotu 1, f má hodnotu 0, symboly e a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, a g má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterých je zbytkem, kterým je substituována skupina B, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Dále jsou obzvláště výhodné ty sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterých zbytek R¹ představuje skupinu R²⁸N (R²¹)-C (0) - , ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

- 114

·· ·	·· ·· ··«·
• ·	• ·	• · · · ·
• ·	•	• · · ·
• · ·	•	4 · ··· ·
• ·	•	• · ♦
··

Výše uvedená vysvětlení týkající se přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich použití platí právě tak pro sloučeniny obecného vzorce Id. Tyto sloučeniny jsou přirozeně rovněž inhibitory adheze leukocytů nebo/a antagonisty receptoru VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptoru VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů. Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce Id pro použití jako léčivo, jakož i farmaceutické přípravky, které obsahují kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jednu nebo více sloučenin obecného vzorce Id nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž také pro tyto farmaceutické přípravky opět platí výše uvedená vysvětlení.

V dosavadním stavu techniky nejsou popsány rovněž žádné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R° představuje sulfonylový nebo sulfinylový zbytek, nebo ve kterých R° znamená acylový zbytek obsahujíích heteroarylový zbytek. Předmětem vynálezu jsou tedy dále rovněž sloučeniny obecného vzorce Ie ί M í

W'^CN— (B)_b— (C)_e — (N)_d — (CH₂)_e---(C)_ř-- (CH₂) -- D--- (CH₂)_h E

II ^Z —^Y(Ie) ve kterém

W představuje skupinu R^A-CÍR¹³) nebo R¹-A-CH=C, znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methyleno115 vou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°) , atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy

116 uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, znamená popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(0)_nse 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S (0) _n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(O) tricykloalkylové

-S(0)_n se 6 až 12 a 1 až 8 atomy _n se 6 až 12 atomy uhlíku v části, skupinu tricykloalkylalkylatomy uhlíku v tricykloalkylové části uhlíku v alkylové substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se uhlíku v arylové části, v arylové substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)_n části, až části popřípadě atomy popřípadě se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž

117 n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹O-, R²²O-NH-, R²¹O-N (R²³) -, R²⁴NH-,

R^2SN(R²⁵)-, HO- (alkyl) -N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (O) -N (R²³) - , R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, R²⁸N (R²¹)-C (O) - , R²¹O-N=, 0= nebo S=,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R³¹NH,

118

r⁴co, coor⁴, CON(CH3)R⁴, conhr⁴, csnhr⁴, coor¹⁵, CON(CH3)R^1s nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di (alkyl) aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (O) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R³0) ₂P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy

- 119

R^s představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou

120 skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -nh-ch₂- ,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou

- 121 -

skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, R^12aCS, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(0)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R¹⁵,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R¹⁵-0-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu

122 aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny

123 zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, • · • ·

- 124 -

R²⁶ má významy symbolu R²¹ nebo znamená hydroxyal kýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R²⁶N(R²⁵)-, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹)-C (O) - , R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹) ) - nebo R²¹C (0)-N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo

125 rozdílnými substituenty, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, jako takové.

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem rovněž pro sloučeniny obecného vzorce Ie. významy platí odpovídajícím obecného vzorce Ie.

Rovněž výše uvedené výhodné způsobem i pro sloučeniny a jejich vzorce Ie.

/ sloučenin tak pro přirozeně antagonisty týkající se přípravy použití platí právě Tyto sloučeniny jsou adheze leukocytů nebo/a

VLA-4 a jsou vhodné k léčení a profylaxi která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze

Výše uvedená vysvětlení obecného vzorce I sloučeniny obecného rovněž inhibitory receptoru onemocnění, leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů.

vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce jako léčivo, jakož i kromě farmaceuticky pomocných látek jednu nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí, přičemž také pro tyto farmaceutické přípravky opět platí výše uvedená vysvětlení.

Předmětem Ie pro použití které obsahují látek nebo/a farmaceutické přípravky, nezávadných nosných nebo více sloučenin obecného vzorce Ie • · · · » 1»

- 126 Příklady provedení vynálezu

Produkty se identifikují pomocí hmotových spekter (MS) nebo/a NMR-spekter. Sloučeniny, které se chromatograficky čistí za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a poté se suší vymražením, obsahují vždy po provedení vysušení vymražením zčásti ještě kyselinu pocházející z elučního činidla, a získají se tedy zčásti nebo zcela ve formě soli s použitou kyselinou, například ve formě soli s kyselinou octovou nebo soli s kyselinou trifluoroctovou.

Příklad 1 ((R,S)-4-(4-(aminokarbonyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

la) (R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu, 115,6 g (1,21 mol) uhličitanu amonného a 11,6 g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi obsahující 50 % ethanolu a 50 % vody. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 55° C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a poté se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 22,33 g (75 %).

• « *· ···· částiHmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními cemi, FAB): 216,1 (M+H)*

- 127 Ib) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

1,068 rozpustí ve přidá 10 g g (46,47 mmol) sodíku se v atmosféře dusíku

110 ml absolutního methanolu. K čirému roztoku se a v průběhu (51,3 mmol) methanolu.

vaří pod zpětným chladičem po (46,68 mmol) jodidu se přikape roztok kyseliny draselného

4,53 ml (46,47 mmol) (R,S)-4 -(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a směs se dobu 2 hodin. Přidá se 7,75 g j edné hodiny methylesteru chloroctové zahřívá po dobu 6 hodin k varu, teplotě místnosti a zahustí.

chromatografii na silikagelu : směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9 elučního činidla. Výtěžek činí 8,81 g (66 %).

stát přes zbytek se ml

Směs se noc při podrobí nechá se

Olejovitý za použití ¹ : 1 j ako

Hmotová spektrometrie (FAB): 288 (M+H)* lc) Methylester ((R,S)-4 -(4-kyanfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny g (17,4 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. V atmosféře argonu se přidá 920 mg disperze natriumhydridu v minerálním oleji (19,14 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 3,27 g (19,14 mmol) benzylbromidu v 10 ml bezvodého N, N-dimethylf ormamidu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí. Látka se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,75 : 0,25 jako elučního činidla. Frakce obsahující čistou látku se zahustí. Výtěžek činí

9 99 9

9 9 99 9 9 9

9 9 · · · ···· · ···· • · · 9 9

- 128 - ·*· *· .........

4,28 g (72 %) .

Hmotová spektrometrie (FAB): 378 (M+H)* ld) ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina

2,77 g (7,34 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 40° C v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se naředí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu, poté směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,9 : 0,2 a poté methylenchloridu a ethylacetátu v poměru : 1 jako elučního činidla. Získá se 460 mg směsi ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny a methylesteru ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl) -3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, ke které se pidá 120 ml směsi triethylaminu, vody a dioxanu v poměru 1:1:1a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vícekrát vysuší vymražením se zředěnou kyselinou octovou. Výtěžek činí 407 mg (16,8 %) .

Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ESI) :

382,1 (M+H)⁺ le) Diterc.butylester ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 200 mg (0,52 mmol) ( (R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl) -3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny, 215,8 mg (0,52 mmol) H-Asp (0Bu^c)-Phg-OBu^E-hydrochloridu a 71 mg (0,52 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v 5 ml N, N-dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 114 mg

129 (0,52 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, sraženina se odsaje a filtrát se zahustí. Vyčištění látky se provede chromatograficky na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 90 mg (23,3 %) .

Hmotová spektrometrie (ESI): 742,4 (M+H)* lf) ((R,S)-4-(4-aminokarbonylfenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin mg (0,12 mmol) diterc.butylesteru ( (R, S)-4-(4-aminokarbonylfenyl) -3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 2,25 ml kyseliny trifluoroctové a 0,25 ml vody. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při vytvořeném vodní chromatograficky methylenchloridu, :

poměru 7 chloridu, 8,5 : 1,5 se vysuší teplotě místnosti a zahustí se vývěvou. Vyčištění na silikagelu za methanolu, ledové kyseliny <

0,3 : 0,3 a nakonec s methanolu, ledové kyseliny octové z : 0,15 : 0,15 jako elučního činidla, vymražením. Výtěžek činí 17 mg (22,5 látky se použití octové ve vakuu provede směsi pevné látky.

Hmotová spektrometrie (FAB): 630,2 (M+H)*

Příklad 2 ((R,S)-4 -(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3 -(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin • · ·· · · ♦ ·

130

2a) Hydrochlorid methylesteru ((R,S)-4 -(4 -(ethoxyiminomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) octové kyseliny

Suspenze 4 g (9,37 mmol) methylesteru ((R,S)-4 -(4-kyanfenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (připraveného reakcí methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny s 2-brommethylnaftalenem analogicky jako v příkladu lc) ve 40 ml absolutního ethanolu se ochladí na teplotu 0° C. Do této suspenze se zavádí suchý plynný chlorovodík, přičemž se teplota stále udržuje pod 10° C, až se pomocí infračervené spektrometrie již nezjistí přítomnost nitrilového pásu. Poté se k ethanolickému roztoku přidává diethylether až do okamžiku, kdy dojde k vytvoření zákalu, a směs se nechá stát přes noc při teplotě 4° C. Sraženina se odsaje. Získá se 4,2 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

2b) Hydrochlorid ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

K suspenzi 2,2 g (4,3 mmol) hydrochloridu methylesteru ((R,S)-4-(4-(ethoxyiminomethyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4 -methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 20 ml isopropanolu se přidá 4,75 ml ethylendiaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozetře s diethyletherem. Diethylether se oddekantuje, zbytek se vysuší ve vakuu a poté se po dobu 2

131 • · · · · * · · · · · · • · · · ······· · · * hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 6N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje a promyje se vodou. Získá se 1,5 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

2c) Hydrochlorid diterc.butylesteru ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 493 mg (1 mmol) hydrochloridu ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny v 10 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se přidá 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a poté se při teplotě 0° C přidá 220 mg (1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 60 minutách míchání při teplotě 0° C a 60 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 414 mg (1 mmol) Η-Asp (CÚBu)-Phg-(CÚBu) -hydrochloridu a poté 0,1 ml N-ethylmorfolinu a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem směsi hydrogensíranu draselného a síranu draselného a vodou a vysuší se nad síranem sodným. Síran sodný se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Po zahuštění frakcí obsahujících produkt se získá 430 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.

• · • · • · · · · ·

132 • · · · ·

2d) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Ke 430 mg (0,5 mmol) hydrochloridu diterc.butylesteru ((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3 -(2-naftylmethyl) -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se přidá 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Reakčni směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahustí a zbytek se chromatograficky zpracuje na Sephadexu LH20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla. Po vysušení frakcí obsahujících produkt vymražením se získá 92 mg (26 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 705,2 (M+H)*

Příklad 3 (S)-3-(((R, S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino) -2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová kyselina

3a) Terč.butylester (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny g (42 mmol) (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny se ve směsi 100 ml dioxanu, 100 ml

- 133 isobutylenu a 8 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 3 dnů třepe v autoklávu za tlaku dusíku 2 MPa. Nadbytečný isobutylen se vyfouká a ke zbylému roztoku se přidá 150 ml diethyletheru a 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Smíchané organické fáze se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a vysuší se nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 9,58 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého olej e.

3b) Hydrochlorid terč.butylesteru (S)-2-amino-3-terč.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny

K roztoku 10 g (34 mmol) terč.butylesteru (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové kyseliny v 600 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 2 : 1 se při teplotě 0° C přidá 8,9 g (40,8 mmol) diterc.butyl-dikarbonátu a poté se po částech přidává IN hydroxid sodný, až se pH roztoku zvýší na hodnotu mezi 9 a 10 (spotřeba IN hydroxidu sodného činí 32 ml). Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 1 1 vody a směs se třikrát extrahuje diethyletherem. Po vysušení nad síranem sodným, filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se 13,19 g (98 %) terč.butylesteru (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-terč.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny. 13,1 g terč.butylesteru (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3 -terč.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny se hydrogenuje v methanolické kyselině chlorovodíkové za použití 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po 1,5 hodině se směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 9,77 g (99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

134 ··· · ···« β · · · · ······ • · · · · · · • · · ·· ·····«· ·· *

3c) Terč.butylester (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)- 3 - terč.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny

Roztok 10,9 g (65,4 mmol) (1-hydroxymethyl)adamantanu a 10,6 g (65,4 mmol) karbonyldiimidazolu v 60 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 50° C. Přidá se 9,7 g (32,7 mmol hydrochloridu terč.butylesteru (S)-2-amino-3-terč.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny ve 25 ml tetrahydrofuranu a 5,6 ml (32,7 mmol) diisopropylethylaminu, směs semíchá po dobu 4 hodin při teplotě 60° C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se 8,7 g (59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.

3d) Terč.butylester (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové kyseliny

Roztok 8,7 g (19,22 mmol) terč.butylesteru (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-terč.butoxykarbonylaminopropionové kyseliny ve 180 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru 1 : 1 se po 1 minutě přidá do 1,5 1 ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuje dichlormethanem a dichlormethanová fáze se poté vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 6,35 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

3e) (S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmethyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)propionová kyselina

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 2 za použití terč.butylesteru (S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-aminopropionové kyseliny místo Η-Asp(O^LBu)-Phg- (O^LBu)-hydrochloridu. Po rozštěpení terč.butylesteru 90%

135

kyselinou trifluoroctovou se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla.

Hmotová spektrometrie (ES( + )) : 735,3 (M+H)⁺

Sloučeniny z příkladů 5 až 17 se připraví pomocí syntézy na pevné fázi podle obecného postupu uvedeného v příkladu 4.

Příklad 4

Syntéza na pevné fázi (obecný postup)

Obecně

Syntézy na polymerních nosičích se provádí pomocí syntetického postupu, který je znázorněn ve schématu 1. Zbytky R⁵⁰ až R⁵⁵ ve schématu 1 mají významy zbytků, které se nacházejí v obecném vzorci I v příslušné poloze v molekule, nebo mohou obsahovat funkční skupiny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů. R⁵⁰ odpovídá zbytku R. R⁵¹ odpovídá zbytkům R⁴ a R¹⁵, přičemž funkční skupiny přítomné v těchto zbytcích mohou být v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů (zbytek -NHR⁵¹ může tedy například představovat zbytek aminokyseliny, který se formálně získá odstraněním jednoho atomu vodíku z aminoskupiny). R⁵² odpovídá spolu se skupinou CH, na kterou je navázán, skupině B (R⁵² tedy odpovídá substituentu na methylenové skupině ve významu symbolu B) . R⁵³ odpovídá symbolu R¹³. R⁵⁴ odpovídá skupině R^x-A, přičemž funkční skupiny přítomné v tomto zbytku mohou být v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů. R⁵⁵ odpovídá skupině R°.

• · • · • · · ·

- 136

Schéma 1

A

- 137

Syntéza meziproduktů ve větším měřítku se provádí ve zvláštních reakčních nádobách se zabudovanými fritami na dně reakční nádoby, syntéza sloučenin obecného vzorce I se provádí na jehlách nebo v reakčních blocích (Act 496, MultiSynTech). Syntézy na pryskyřici se sledují pomocí analytických metod prováděných na kuličkách (FT-IR (infračervená spektrometrie využívající Furierovy transformace) s ATR-jednotkou a MAS-NMR) a po odštěpení analytického vzorku z pryskyřice (pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, HPLC, hmotové spektrometrie, MS, a nukleární magnetické rezonance, NMR).

Příprava stavebního kamene na bázi kyseliny asparagové FmocAsp(OH)Oallyl

Ke 40 g (88,7 mmol) FmocAsp(OtBu)Oallyl [Fmoc = 9-fluorenylmethoxykarbonyl] se přidá 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se FmocAsp(OH)Oallyl ve formě žlutého oleje v množství 33,9 g (97 %).

Hmotová spektrometrie (ES( + )): 395,2 (M+H)⁺

Navázání na polymerní nosič (stupeň A ve schématu 1) g Wang-polystyrenové pryskyřice (1,1 mmol/g, Bachem) se nechá při teplotě místnosti předbobtnat ve 20 ml N,N-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) FmocAsp(OH)Oallyl, 34,3 g (1,5 ekvivalentu) 1-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfonium-hexafluorfosfátu (PyBOP) a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diisopropylethylaminu ve 120 ml N,N-dimethylformamidu se směs třepe po dobu 10 hodin při teplotě 40° C. Po skončení reakce se roztok odsaje a pryskyřice se pětkrát promyje vždy 20 ml N,N-dimethylformamidu. Po přidání roztoku 10 ml acetanhydridu a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) diisopropylethylaminu ve 40 ml N, N-dimethylformamidu se směs znovu třepe po dobu 30 minut • · • · · ·

- 138 - .:.·..

při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, methanolu a dichlormethanu. Poté se pryskyřice vysuší ve vakuu. Fmoc-metodou se zjistí navázání v množství 0,6 mmol/g.

Odštěpení allylové skupiny na polymerním nosiči (stupeň B)

Pryskyřice se nechá v atmosféře argonu při teplotě místnosti předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání tetrakis(trifenylfosfin)palladia a N-methylpyrrolidinu (10 ekvivalentů) se směs třepe v atmosféře argonu po dobu 6 hodin při teplotě 40° C. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Reakce s aminosloučeninami na polymerním nosiči (stupeň C)

Pryskyřice s navázanými sloučeninami s volnou karboxylovou skupinou se nechá předbobtnat v Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Po přidání roztoku 1,2 ekvivalentů 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt), 1,2 ekvivalentu

TOTU (0-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3 -tetramethyluronium-tetrafluoroborátu) a 1,2 ekvivalentu diisopropylethylaminu v Ν,Ν-dimethylformamidu se směs třepe po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 1,2 ekvivalentu aminosloučeniny rozpuštěné v Ν,Ν-dimethylformamidu. Suspenze se třepe při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce za kontroly vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC). Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Odštěpení chránící skupiny Fmoc (9 -fluorenylmethoxykarbonylové skupiny) (stupeň D)

Pro odštěpení 9-fluorenylmethoxykarbonylové (Fmoc) ·· ····

- 139 -

chránící skupiny se pryskyřice po dobu 5 minut nechá při teplotě místnosti předbobtnat v N,N-dimethylformamidu. Po přidání roztoku N,N-dimethylformamidu a piperidinu v poměru 1 : 1 se směs třepe po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Roztok se odsaje a postup se opakuje. Po odštěpení analytického vzorku se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatograf ie (HPLC) a hmotové spektrometrie zjistí, že došlo k úplnému proběhnutí reakce, po kterém se pryskyřice třikrát promyje dichlormethanem a přímo se podrobí další reakci.

Reakce s α-halogenkarboxylovými kyselinami (stupeň E)

Pryskyřice se nechá po dobu 5 minut při teplotě místnosti předbobtnat v dichlromethanu. Přidá se 1,5 ekvivalentu halogenidu oc-halogenkarboxylové kyseliny rozpuštěného v dichlormethanu. Po přidání katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu a 1 ekvivalentu diisopropylethylaminu se směs třepe po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se ihned podrobí další reakci.

Místo použití halogenidu kyseliny lze reakci provést rovněž s kyselinami pomocí diisopropylkarbodiimidu (DIC). Přitom se z 5 ekvivalentů ct-halogenkarboxylových kyselin 30-minutovou reakcí s 2,4 ekvivalenty diisopropylkarbodiimidu v dichlormethanu připraví symetrické anhydridy. Po uplynutí této doby se přidají 2 ekvivalenty diisopropylethylaminu. Tato směs se přidá k pryskyřici a výsledná směs se třepe po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se ihned podrobí další reakci.

Reakce α-halogenacylových sloučenin s hydantoiny (stupeň F) ekvivalenty 4,4-disubstituovaného hydantoinu se v

140

N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti aktivuje 2 ekvivalenty diazabicykloundecenu (DBU). Aktivovaný roztok se po 15 minutách přidá k pryskyřici, předbobtnané po dobu 5 minut v N, N-dimethylformamidu. Směs se třepe po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

N-alkylace hydantoinu na polymerním nosiči (stupeň G)

Pryskyřice se nechá předbobtnat v N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Po přidání Ν''' -terč.butyl-N,N,Ν',Ν',N,N-hexamethylfosforimidtriamidu (fosfacenové báze Pl-t-Bu) v množství 3 ekvivalentů se směs třepe po dobu 3 0 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá alkylační činidlo (bromid nebo jodid) a směs se znovu třepe po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Místo použití fosfacenů lze alkylaci provést rovněž pomocí uhličitanu česného. Přitom se pryskyřice nechá při teplotě místnosti předbobtnat v N,N-dimethylformamidu po dobu 5 minut. Po přidání 3 ekvivalentů uhličitanu česného se směs třepe po dobu 3 0 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá alkylační činidlo (bromid nebo jodid) a směs se znovu třepe po dobu 6 hodin při teplotě 50° C. Po skončení reakce se roztok odsaje, pryskyřice se postupně promyje vždy třikrát N,N-dimethylformamidem, směsí methanolu, vody a N,N-dimethylformamidu v poměru 1,5 : 1,5 : 7, N,N-dimethylformamidem, toluenem a dichlormethanem a poté se vysuší.

Odštěpení z pryskyřice (stupeň H)

Pro odštěpení sloučeniny z pryskyřice se k pryskyřici přidá směs kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu v poměru

141

1:1. Suspenze se třepe po dobu 1 hodiny a poté se pryskyřice odfiltruje. Zbylý roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla.

Podle obecného postupu popsaného v příkladu 4 se připraví sloučeniny z příkladů 5 až 17, které odpovídají obecnému vzorci If. Významy obecných symbolů v jednotlivých sloučeninách jsou uvedeny v tabulce 1.

Jednotlivé zkratky použité v tabulce 1 mají následující významy:

Bn:	benzyl	2-Py:	2-pyridylmethyl
3-Py	: 3-pyridylmethyl	4-Py:	4-pyridylmethyl
Et :	ethyl	Me :	methyl
ÍBu :	isobutyl	nBu:	n-butyl
MS:	Hmotová spektrometrie
Phg	představuje L-fenylglycylový	zbytek, tedy zt

a formálně se získá odstraněním jednoho z aminoskupiny fenylglycinu.

aminokyseliny L-fenylglycinu, který odpovídá zbytku -NH-R⁵¹ v obecném vzorci If, atomu vodíku

Phg =

• · • « • · · ·

- 142

Tabulka 1

příklad	_r50	-NH-R⁵¹ R⁵²	R⁵³	R⁵⁴	R⁵⁵	MS (ES(+))
5	H	Phg	H	Me	Me	Bn	525,5
6	H	Phg	nBu	Me	Me	Bn	581,6
7	H	Phg	nBu	Me	Me	2-Py	582,6
8	H	Phg	nBu	Me	Me	3-Py	582,6
9	H	Phg	nBu	Me	Me	4-Py	582,6
10	H	Phg	iBu	Me	Me	Bn	581,6
11	H	Phg	iBu	Me	Me	2-Py	582,6
12	H	Phg	iBu	Me	Me	3-Py	582,6
13	H	Phg	iBu	Me	Me	4-Py	582,6
14	H	Phg	H	Me	Me	2-Py	526,5
15	H	Phg	H	Me	Me	3-Py	526,5
16	H	Phg	H	Me	Me	4-Py	526,5
17	H	Phg	Et	Me	Me	Bn	553,6
Zkoumání biologické aktivity Jako testovací metoda pro	stanovení	účinnosti sloučenin
obecného	vzorce	I na	interakci	mezi	VCAM-	1 a VLA-	4 se použije

test, který je pro tuto interakci specifický. Buněční vazební partneři, tedy integriny VLA-4, se použijí v jejich přirozené formě jako povrchové molekuly na lidských buňkách U93 7 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí rekombinantní rozpustné fúzní proteiny připravené pomocí genového inženýrství, složené z extracytoplazmatické domény lidského VCAM-1 a konstantní oblasti lidského imunoglobulinu podskupiny IgGl.

• · « «

143

Testovací metoda:

Test pro měření adheze buněk U93 7 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593) na lidský VCAM-1(1-3)-IgG (hVCAM-1(1-3)-IgG)

1. Příprava lidského VCAM-1(1-3)-IgG a lidského CD4-IgG

K expresi extracelulární domény lidského VCAM-1 se použije genetický konstrukt, spojený s genovou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu IgGl (pantová oblast a oblasti CH2 a CH3) , kterou dodal Dr. Brian Seed, Massachusetts Generál Hospital, Boston, USA. Rozpustný fúzní protein hVCAM-1(1-3)-IgG obsahuje tři N-koncové extracelulární imunoglobulinům podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403) . CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) slouží jako fúzní protein pro negativní kontroly. Tyto rekombinantní proteiny se exprimují jako rozpustné proteiny v COS-buňkách (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekci zprostředkované DEAE/dextranem pomocí standardních postupů (Ausubel a kol., Current protocols in molecular biology, John Wiley and Sons, lne., 1994).

2. Test pro měření adheze buněk U937 na hVCAM-1(1-3)-IgG

2.1 Mikrotitrační desky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátek proti lidskému IgG (10 gg/ml v 50mM Tris, pH 9,5). Po odstranění roztoku protilátek se desky jednou omyjí PBS (fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného).

2.2 Desky se inkubují po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti se 150 μΐ/jamku blokovacího pufru (1% BSA (albumin hovězího séra) v PBS) . Po odstranění blokovacího pufru se desky jednou omyjí PBS.

2.3 Desky se inkubují po dobu 1,5 hodiny při teplotě

144

4 ·· ·· *♦·* ·· ·« · · · 4 · • · 4 · · · · • · · 4 · 4 ··· ♦ • · · · · · • 4« 44 ··♦ 4«·· ·· · místnosti se 100 μΐ/jamku média z buněčné kultury transfektovaných COS-buněk. COS-buňky byly transfektovány plazmidem, který kóduje tři N-koncové imunoglobulinům podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-část lidského IgG_x(hVCAM-1(1-3)-IgG). Obsah hVCAM-1(1-3)-IgG činí zhruba 0,5 až 1 ^g/ml. Po odstranění kultivačního média se desky jednou omyj í PBS.

2.4 Desky se inkubu j í po dobu 2 0 minut při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacího pufru (1 mg/ml γ-globulinu, 100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonové kyselině), pH 7,5) . Po odstranění Fc-receptorového blokovacího pufru se desky jednou omyjí PBS.

2.5 Do jamek se vnese 20 μΐ pufru pro vazebný test (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50mM HEPES, pH 7,5), přidají se látky, které mají být testovány, v 10 μΐ pufru pro vazebný test, a provádí se inkubace po dobu 20 minut. Jako kontroly slouží protilátky proti VCAM-1 (BBT, č. BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č. 0764) .

2.6 Buňky U937 se inkubu j í po dobu 20 minut v Fc-receptorovém blokovacím pufru a poté se připipetují v koncentraci lxl0^s/ml a v množství 100 μΐ do každé jamky. Konečný objem činí 125 μΐ/jamku.

2.7 Desky se pod úhlem 45° pomalu ponoří do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5) a protřepou se. Tento postup se opakuje.

2.8 Poté se desky inkubují po dobu 15 minut s barvicím roztokem (16,7 μ9/τη1 barviva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množství 50 μΐ/jamku.

·· ····

- 145 -

2.9 Desky se protřepou a pomalu se ponoří pod úhlem 45° do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5) . Tento postup se opakuje. Poté se v kapalině provede měření cytofluorimetrem (Millipore; citlivost: 5, filtr: iniciační vlnová délka: 3 60 nm, emitovaná vlnová délka: 460 nm) .

Intenzita světla emitovaného obarvenými buňkami U937 je měřítkem počtu buněk U937 adherovaných na hVCAM-1(1-3)-IgG, které zůstaly na desce, a tedy měřítkem schopnosti přidané testované látky inhibovat tuto adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočítá koncentrace IC₅₀, která vede k inhibici adheze o 50 %.

Získají se následující výsledky:

sloučenina z příkladu	IC₅₀ (μΜ) v testu buněčné adheze U937/VCAM-1
1	7,5
2	14,5
3	40

• ·

Km -?/

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I

W'^CN— (B)b^— <^C>c^— <^N)d — <^CH2>e--<°)f— <^CH2>g-- ^D-- <^CH2>h^{— E}

Z---Y (I) ve kterém

W představuje skupinu R^:-A-C(R¹³; nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a múze být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnují- • ·· • ·· ♦ · · ·· •· • · ·· čího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³), znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2, R⁹NHS(O)2 nebo R¹⁰CO, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy

148 uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě

- 149 substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se S až 14 atomy uhlíku v arylové

150 části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹0-, R²²O-NH-, R²¹O-N (R²³) -, R²⁴NH-,

R²⁵N(R²⁵)-, HO- (alkyl) -N (R²⁵) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (O) -N (R²³) - , R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, R²⁸N(R²¹)-C(O)-, R²¹O-N=, 0= nebo S=,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu Η¹⁴ΝΗ, R⁴C0, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 • · · · r- -1 www w www.

- 151 - ······· ··· · • · · · · · · ··· «· ··· ···· ·· · atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS(0)₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R³0) 2P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵, znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R^s nebo zbytek R^SCO-_Zpřičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substi152 tuovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky

153 vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé

154 alkylové části,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R¹⁵-0-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^12a představuje aminoskupinu, mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

155 alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^1S znamená skupinu R^1S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové • ·

156 části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

157

R²⁷ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovou skupinu se 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R^2SN(R^2S)-, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹) -C (0) -, R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (0)-N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými, substituenty, symboly b, c, d a f. nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných

158 * φφ solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytú nebo k inhibici receptoru VLA-4.

2. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

W představuje skupinu Ri-A-CÍR¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³), znamená

HOS(O)₂, tetrazolylovou skupinu, skupinu (R³O)₂P(O),

R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R° nezávisle na sobě alkylovou skupinu skupinu se symboly R a vodíku, cykloalkylovou cykloalkylalkylovou skupinu cykloalkylové části a 1 až se představují vždy atom uhlíku, uhlíku, uhlíku v až až až atomy atomy atomy atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy • ·

- 160 uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹O-, R²²O-NH-, R²¹O-N (R²³) - , R²⁴NH-, r^2SN(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R^2S) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (O) -N (R²³) -, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, R²⁸N(R²¹) -C(O) -, R²¹O-N=, 0= nebo S=,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^1XNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

Φ· <···

- 161 R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di (alkyl) aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0)2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) ₂P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být •A ····

- 162 aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části

163 nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -nh-ch₂- ,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 • ·

- 164 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R^1S,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R¹⁵-0-,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S,

165

R²³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek

Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R^2SN(R²⁶)-, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (O)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹) -C (0) -, R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (0) -N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického

16Ί kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptorů VLA-4.

3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

3. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 2, ve kterých

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných • · • · • ·

168 solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

4. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 3, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R^A-CÍR¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou a methylenfenylenmethylovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R^2e) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (0) - ,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8

169 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu R^1XNH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵ nebo CONHR¹⁵, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

5. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, ve kterých

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³), a

R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

6. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, ve kterých R³

170 představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR⁴, skupinu R^X1NH nebo skupinu CONHR⁴, přičemž zbytek -NHR⁴ znamená zbytek a-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

7. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R^x0CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4

171 • ···· ·· ·

R° atomy uhlíku, zejména atom vodíku, ethylovou skupinu, methylovou nebo atomy atomy znamená alkylovou skupinu s 1 až cykloalkylovou skupinu se 3 až popřípadě substituovanou arylovou skupinu se atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě tuovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, uhlíku, uhlíku, až 14 substiR¹ představuje zbytek R²⁸N (R²¹)-C (O) - ,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ která je a zbytkem skupiny s substituována vybraným ze 1 až 4 atomy skupinu, nebo substituována atomy uhlíku v znamená methylovou skupinu, hydroxykarbonylovou skupinou souboru zahrnujícího alkylové uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou představuje methylovou skupinu, která je alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, _Rl° představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu, zejména methylovou skupinu, představuje alkylovou cykloalkylovou skupinu benzylovou symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a • · · ·

- 172 h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

8. Použití heterocyklických sloučenin podle jednoho nebo více z nároků 1, 3 současně obecného a 4, ve vzorce I kterých představuj e fenylenový představuj e dvouvazný skupinu R^X-A-CH=C, ve nebo methylenfenylový skupinu R¹-A-C(R¹³), ve zbytek vybraný ze které znamená nebo W zbytek, které souboru zahrnujícího znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou a methylenfenylmethylovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²¹O-N (R²³) -, R²⁴NH-,

• 44 •4 4 > • ·· 44 4444 ·····« 4 • 4 · · • 4 ·«· 4 - 173 - ··· ·· • · · · • «1 ·««· ·« « R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (0) - , R² představuje atom vodíku nebo atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶, přičemž R^1S představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R^1S zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

9 9 · · · · · · 9

218 skupinu tricykloalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(O)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹0-, R²²O-NH-, R²¹0-N (R²³) -, R²⁴NH-,

R^2SN(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (0)-N (R²³) - , R²¹C(0)-,

R²¹O-C(O)-, R²⁸N(R²¹)-C(0)R²¹0-N=, 0= nebo S=,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy

219 uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^X1NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylovš skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku,

220 alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (O) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸O) 2P(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R^s nebo zbytek R^SCO-_Zpřičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může

221 být peptidové vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidové vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18

222 • ···· atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14

223 • ·· atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R¹⁵-0-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^12a představuje aminoskupinu, mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R^1S-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v • · · · ·

224 alkylové části,

R²² představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy • ·· ·

225 uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,

arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁵ má významy symbolu R²¹ nebo znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁷ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky

- 226 mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R²⁶N(R²⁶)-, R²*C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹)-C (0) - , R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (0)-N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

9 : í

Y znamená karbonylovou skupinu,

174 představuje skupinu N(R°), znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu, znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek, představuje skupinu C(R²) (R³) , znamená skupinu R¹⁰CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, ethylovou skupinu, methylovou nebo

R° atomy atomy znamená alkylovou skupinu s 1 až cykloalkylovou skupinu se 3 až popřípadě substituovanou arylovou skupinu se části popřípadě 14 atomy alkylové uhlíku, uhlíku, až 14 atomy uhlíku nebo v arylové tuovanou arylalkylovou skupinu v arylové části a 1 až 8 atomy se 6 až uhlíku v substiuhlíku části,

R¹ představuje zbytek R²⁸N (R²¹)-C (O) - ,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ nebo představuje nesubstituovanou arylovými zbytky vždy se 6 až tuovanou alkylovou skupinu s 1

CONHR⁴, nebo atomy uhlíku substiaž 6 atomy uhlíku, přičemž

R⁴ zde jedním nebo více

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo

- 175 benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,

R¹⁵ znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

9. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5 a 8, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³), • · · ·

10. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4 a 5, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethýlovou skupinu,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, • · «· · ·

- 176 popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²⁴NH- , R²⁵N (R²⁵) - ,' HO-(alkyl)-N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (0) - , R² představuje atom vodíku, R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu , která je

substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo • · · · · · benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,

177 • ·· symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

11. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4 a 5, ve kterých současně

W představuje skupinu R^A-C (R¹³) ,

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu, znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek, představuje skupinu C(R²) (R³) , znamená skupinu R¹⁰CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14

178 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-,

HO-(alkyl)-N (R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹O-C(O)- nebo R²⁸N (R²¹)-C (O) - ,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu R^1:LNH,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

12. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 11, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové

179 skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

13. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 12, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptoru VLA-4.

14. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici zánětů.

15. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev,

180 • 9 · · · • i · · • · ······· systémového lupus erythematosus nebo zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému.

16. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií.

17. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů nebo k terapii malárie.

18. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytú nebo k inhibici receptoru VLA-4.

19. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 13 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytú nebo/a migrace leukocytú nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4, k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů, k terapii malárie nebo k inhibici zánětů.

• · • · · ·

20. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib

O

II \N' ^N— (B)_b

I I

N---Y

R°

181 (Ó)_c- (N)_d—(CH₂)_e—(C)_f— (CH₂)_g— D (CH₂)_h— E (Ib) ve kterém představuje skupinu R^A-CÍR¹³) nebo R¹-A-CH=C, znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu, s 1 až až 12 až 6 atomy atomy uhlíku, cykloa torny atomy uhlíku uhlíku, alkylenuhlíku v alkylev cykloalkylové znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny alkylenové skupiny se 3 cykloalkylové skupiny s nové části a 3 až 12 části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným nebo sírou, s 1 až 6 kyslíkem zahrnuj ívybraný ze souboru až 6 atomy uhlíku, alkeny6 atomy uhlíku, fenylenovou znamená dvouvazný zbytek čího alkylenové skupiny s lenové skupiny se 2 až skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3

182 atomy uhlíku v alkylenové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom

vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ znamená zbytek R²⁸N (R²¹) -C (0) - ,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

183

R⁴ alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^1XNH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou • · • ·

- 184 skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v

185 arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se • ·

- 186 - až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R¹⁵-0-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy

187 uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R^1S-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

- 188 R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²³ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹0-, R^2SN(R^2S)-, R²¹C(0)-, R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C(O)-alkyl-O-C(O)- s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R²¹N (R²¹)-C (0) -, R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (0)-N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být

189 popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,

21. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 20 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.

22. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 20 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

23. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ic

H fí Γ H

W'% — (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e--(C)_f— (CH₂)_g— D-- (CH₂) — E ž---y de) ve kterém

W představuje skupinu R^:-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

- 190

A znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, nebo jeden ze zbytků R⁴¹O-, R⁴¹O-N(R⁴²) -, R⁴²N(R⁴²)-, HO-(alkyl)-N (R⁴³) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, HC(O)-NH-, R⁴¹C (O)-N (R⁴²) -, R⁴¹C(O)-, R⁴¹O-C(O)-_z R⁴⁴N(R⁴¹)-C (O) -, R⁴¹O-N=, 0= nebo S=,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 • ·

- 191 - atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R¹¹NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R^1S nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di (alkyl) aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy

- 192 uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R^s znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se S až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, •4 4444

4444 44 4 • · 4 4 4 · 4 která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek

- 194 ·· ·«·· může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

- 195 ·· ···«

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R¹⁵-0-, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH~, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R^12a představuje aminoskupinu, mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R^1S-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substi- 196 - tuována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R⁴³ má významy symbolu R⁴¹ nebo znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

197 • · •· • ·· •· • · · • · · · ·

R⁴⁴ představuje jeden ze zbytků R⁴¹-, R⁴¹0-, R⁴³N(R⁴³)-,

R⁴¹C(O)-, R⁴¹O-C(O)-, alkyl-O-C (O)-alkyl-O-C (O) - s 1 až atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, R⁴¹N (R⁴¹)-C (O) -, R⁴¹N(R⁴¹) -C(=N(R⁴¹) ) - nebo R⁴¹C (O)-N (R⁴¹) - , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

24. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ic podle nároku 23 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.

25. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ic podle nároku 23 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

26. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id “ i J fl

W'^C'N — B— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e --(O),— (CH₂)_g-- D-- (CH₂)_h E ii

Z---Y(Id) ve kterém

W představuje skupinu R^A-CýR¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methyleno- 198 vou skupinu, představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, znamená dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituován zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylově skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupi- ny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸0) ₂P (0) ,

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě • ·

- 200 substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě

- 201 substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(O)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(O)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(O)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu R²¹-aryl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu (R²¹-aryl) alkyl se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo jeden ze zbytků R²¹O-, R²²O-NH-, R²¹O-N (R²³) -, R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-, HO-(alkyl)-N(R²⁶) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²⁷C(O)-NH-, R²¹C (O)-N (R²³) -, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, R²⁸N(R²¹) -C(O)R²¹O-N=, 0= nebo S=,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6

202 • · · · · · · • · · · · ······· ·· · až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (O) ₂-alkyl s 1 až 3

203 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸O) ₂P (O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R⁶CO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny

- 204 - nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, • 9

- 206 • “ · • · • · • · · • · • ·· • · · · • · • · « • · •·· 9 99 9 popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, zbytek R¹⁵, zbytek R^1S-O-, aminoskupinu,

mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylaminoskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek R¹⁵-NH-, popřípadě substituovanou skupinu aryl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu arylalkyl-NH se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-NH nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-NH s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

207 části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R^is-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^xs,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se δ až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

- 208 cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek Het- nebo Het-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹O~, R^2SN(R^2S)-, R²¹C(O)-,

R²¹O-C(O)-, alkyl-O-C (0)-alkyl-O-C (0) - s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku ve

Φ· ·♦··

209 ·· • · ·Φ· • Φ druhé alkylové části, R²¹N (R²¹)-C (Ο) - , R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- nebo R²¹C (O)-N (R²¹) - ,

Het znamená zbytek mono- nebo polycyklického, čtyř- až čtrnáctičlenného aromatického nebo nearomatického kruhu, který jako kruhové členy obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být popřípadě substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty, symboly c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

27. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle nároku 26, ve kterých současně

W představuje skupinu R^A-CÍR¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího cykloalkylenové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku

210 nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená tetrazolylovou skupinu nebo skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se

211 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v

212 tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ představuje jeden ze zbytků R²¹0-, R²⁴NH-, R²⁵N(R²⁵)-,

HO- (alkyl) -N (R²⁵) - s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R²¹0-C(0)- nebo R²⁸N (R²¹) -C (0) - ,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^1:lNH, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbo213 nylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován, nebo ester nebo amid

214 výše uvedených zbytků, přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až atomy uhlíku, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R¹⁵-0-, 14 R¹³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, 4 R¹⁵ znamená skupinu R^is-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v

alkylové části nebo skupinu R^1S,

215 zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, symboly c a d mají vždy hodnotu 1, f má hodnotu 0, symboly e a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0 nebo 1, a g má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

28. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle nároku 26 nebo/a 27, ve kterých je zbytkem, kterým je substituována skupina B, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

29. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle jednoho nebo více z nároků 2 6 až 28, ve kterých zbytek R¹představuje skupinu R^2SN (R²¹)-C (0) - , ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

30. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Id podle jednoho nebo více z nároků 2 6 až 2 9 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.

31. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce Id podle jednoho

216 nebo více z nároků 26 až 29 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

32. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ie i í Γ w' 'N— (B)„— (C)_c — (N)_d — (CH₂).--(C), — (CHJ,-- D-- (CH₂)„-- E

Z---Y (Ie) ve kterém

W představuje skupinu R^:-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který muže obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnují217 čího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R° znamená popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(0)_nse 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S (0) _n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, • · · · · · 9

33. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ie podle nároku 32 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.

34. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ie podle nároku 32 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.