RU2220977C2 - Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов - Google Patents

Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов Download PDF

Info

Publication number
RU2220977C2
RU2220977C2 RU97119628/04A RU97119628A RU2220977C2 RU 2220977 C2 RU2220977 C2 RU 2220977C2 RU 97119628/04 A RU97119628/04 A RU 97119628/04A RU 97119628 A RU97119628 A RU 97119628A RU 2220977 C2 RU2220977 C2 RU 2220977C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
residue
aryl
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU97119628/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97119628A (ru
Inventor
Ханс Ульрих ШТИЛЬЦ (DE)
Ханс Ульрих ШТИЛЬЦ
Фолькмар ВЕНЕР (DE)
Фолькмар Венер
Кристоф ХЮЛЬС (DE)
Кристоф ХЮЛЬС
Дирк ЗАЙФФГЕ (DE)
Дирк Зайффге
Original Assignee
Хехст Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст Акциенгезелльшафт filed Critical Хехст Акциенгезелльшафт
Publication of RU97119628A publication Critical patent/RU97119628A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2220977C2 publication Critical patent/RU2220977C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к средству для ингибирования адгезии, или миграции лейкоцитов, или ингибирования VLA-4-рецептора, представляющему собой гетероциклы общей формулы (I), где W означает R1-A-C (R13), Y означает карбонил, Z означает N(R0), А означает двухвалентный остаток фенилена, двухвалентный (С1-С6)-алкиленовый остаток, В означает двухвалентный (С1-С6)-алкиленовый остаток, который может быть замещен (С1-С8)-алкилом, D означает C(R2) (R3), E означает R10CO, R и R0 независимо друг от друга означают водород, в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(С1-С6)-алкил, R1 означает водород, Гет, остаток R28N (R21)-C(O)-, R2 означает водород, R3 означает CONHR4, R11NH, R4 означает (С1-С28)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (C1-С6)-алкоксикарбонила и R5, R5 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, R10 означает гидроксил или (С1-С6)-алкокси, R11 означает R12CO, R12 означает R15-O-, R13 означает (С1-С6)-алкил, R15 означает R16-(С1-С6)-алкил, R16 означает 7-12-членный бициклический или трициклический остаток, насыщенный или частично ненасыщенный и который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С4)-алкильными остатками, R21 означает водород, R28 означает R21, Гет означает моно- или полициклический, 4-14-членный, ароматический или неароматический цикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, b, с, d и f независимо друг от друга означают 0 или 1, однако одновременно не могут означать нуль, е, g и h независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемых солей. Описаны также фармацевтические препараты, содержащие соединения по изобретению. 7 с. и 30 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)о

Claims (37)

1. Средство для ингибирования адгезии или миграции лейкоцитов или ингибирования VLA-4-рецептора, представляющее собой гетероциклы общей формулы (I)
Figure 00000148
где W означает R1-A-C(R13);
Y означает карбонил;
Z означает N(R0);
А означает двухвалентный остаток фенилена, двухвалентный (C1-С6)-алкиленовый остаток;
В означает двухвалентный (C1-C6)-алкиленовый остаток, который может быть замещен (C1-C8)-алкилом;
D означает C(R2)(R3);
Е означает R10CO;
R и R0, независимо друг от друга, означают водород, в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C1-C6)-алкил;
R1 означает водород, Гет, остаток R28N(R21)-С(О)-;
R2 означает водород;
R3 означает CONHR4, R11NH;
R4 означает (C1-C28)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (C1-C6)-алкоксикарбонила и R5;
R5 означает в случае необходимости замещенный (C6-C14)-арил;
R10 означает гидроксил или (C1-C6)-алкокси;
R11 означает R12CO;
R12 означает R15-O-;
R13 означает (C1-C6)-алкил;
R15 означает R26-(C1-C6)-алкил;
R16 означает 7-12-членный бициклический или трициклический остаток, насыщенный или частично ненасыщенный и который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (C1-C4)–алкильными остатками;
R21 означает водород;
R28 означает R21;
Гет означает моно- или полициклический, 4-14-членный, ароматический или неароматический цикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота;
b, с, d и f, независимо друг от друга, означают 0 или 1, однако, одновременно не могут означать нуль;
е, g и h, независимо друг от друга, означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях,
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в формуле (I) W означает R1-A-C(R13), Y означает карбонил, Z означает N(R0), А означает двухвалентный остаток из ряда, состоящего из метилена, этилена, триметилена, тетраметилена, пентаметилена, фенилена, В означает двухвалентный остаток, выбранный из ряда метилена, этилена, триметилена, тетраметилена, замещенного метилена или этилена, фенилена, Е означает R10CO, R означает водород или бензил, R0 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(C1-С6)-алкил, R1 означает остаток R28N (R21) -С(О)-, R3 означает CONHR4, R11NH, e, g и h, независимо друг от друга, означают 0, 1, 2 или 3, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в формуле (I) W означает R1-A-C(R13), Y означает карбонил, Z означает N(R0), А означает этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, фенилен, В означает незамещенный или замещенный метиленовый остаток, D означает C(R2) (R3), Е означает R10CO, R означает водород, R0 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (C6-C14)-арил-(C1-С6)-алкил, R1 означает остаток R28N(R21)-С(О)-, R2 означает водород, R3 означает CONHR4, R4 означает метил, который замещен гидроксикарбонилом или(С1-С6)-алкоксикарбонилом, предпочтительно (С1-С4)-алкоксикарбонилом, и фенилом или бензилом, R10 означает гидроксил или (C1-С6)-алкокси, предпочтительно (C1-C4)-алкокси, R13 означает (C1-C6)-алкил, в особенности метил, b, с и d означают 1, e, f и g означают 0, h означает 1 или 2, предпочтительно 1, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
4. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что в формуле (I) W означает R1-A-C (R13), Y означает карбонил, Z означает N(R0), А означает этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, фенилен, В означает незамещенный или замещенный метиленовый остаток, D означает C(R2) (R3), Е означает R10CO, R означает водород, R0 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил, R1 означает остаток R28N (R21)-С(О)-, R2 означает водород, R3 означает R11NH, R10 означает гидроксил или (C1-C6)-алкокси, предпочтительно (C1-C4)-алкокси, R13 означает (C1-C6)-алкил, в особенности метил, b, с, d и e означают 1, f и g означают 0, h означает 0, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.
5. Средство по одному или нескольким пп.1-4, отличающееся тем, что пригодно для получения лекарственного средства для торможения воспаления.
6. Средство по одному или нескольким пп.1-4, отличающееся тем, что пригодно для получения лекарственного средства для лечения и профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки или воспалительных заболеваний центральной нервной системы.
7. Средство по одному или нескольким пп.1-4, отличающееся тем, что пригодно для получения лекарственного средства для лечения и профилактики астмы и аллергий.
8. Средство по одному или нескольким пп.1-4, отличающееся тем, что пригодно для получения лекарственного средства для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов или диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста опухолей или метастазирования опухолей или для лечения малярии.
9. Средство по одному или нескольким пп.1-4, отличающееся тем, что пригодно для лечения и профилактики заболеваний, при которых имеет место адгезия и/или миграция лейкоцитов в нежелательном масштабе, или заболеваний, при которых играют роль VLA-4-зависимые процессы адгезии, для лечения или профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний центральной нервной системы, астмы, аллергий, сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов, диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста или метастазирования опухолей, для лечения малярии или в качестве тормозящих воспаление средств.
10. Гетероциклы формулы (Ib)
Figure 00000149
где W означает R1-A-C(R13);
Y означает карбонил;
А означает фенилен;
В означает (C1-C6)-алкилен;
D означает C(R2)(R3);
E означает R10CO;
R и R0, независимо друг от друга, означают водород, в случае необходимости замещенный (C6-C14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(C1-С6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C1-С6)-алкил;
R1 означает остаток R28N(R21)-С(О)-;
R2 означает водород;
R3 означает CONHR4;
R4 означает (C1-C28)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (C1-С6)-алкоксикарбонила и R5;
R5 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил;
R10 означает гидроксил и (C1-С6)-алкокси;
R13 означает (C1-С6)-алкил;
R21 означает водород;
R28 означает R21;
b, с, d и f, независимо друг от друга, означают 0 или 1, однако, одновременно не могут означать нуль;
е, g и h, независимо друг от друга, означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях,
а также их физиологически приемлемые соли.
11. Гетероциклы формулы (Ib) по п.10 и/или их физиологически приемлемые соли, используемые в качестве лекарственного средства.
12. Гетероциклы формулы (Ib) по п.10, пригодные для ингибирования адгезии или миграции лейкоцитов или ингибирования VLA-4-рецептора.
13. Гетероциклы формулы (Ib) по п.10, пригодные для получения лекарственного средства для торможения воспаления.
14. Гетероциклы формулы (Ib) по п.10, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки или воспалительных заболеваний центральной нервной системы.
15. Гетероциклы формулы (Ib) по п.10, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики астмы и аллергий.
16. Гетероциклы формулы (Ib) по п.10, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов или диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста опухолей или метастазирования опухолей или для лечения малярии.
17. Гетероциклы формулы (Ib) по п.10, пригодные для лечения и профилактики заболеваний, при которых имеет место адгезия и/или миграция лейкоцитов в нежелательном масштабе, или заболеваний, при которых играют роль VLA-4-зависимые процессы адгезии, для лечения или профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний центральной нервной системы, астмы, аллергий, сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов, диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста или метастазирования опухолей, для лечения малярии или в качестве тормозящих воспаление средств.
18. Фармацевтический препарат на основе активного вещества и обычных добавок, обладающий способностью ингибировать адгезию и миграцию лейкоцитов, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит одно или несколько соединений формулы (Ib) по п.10 и/или их физиологически приемлемых солей в эффективном количестве наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и/или добавками.
19. Гетероциклы формулы (Iс)
Figure 00000150
где W означает R1-A-C(R13);
Y означает карбонил;
Z означает N(R0);
А означает двухвалентный (C1-C6)-алкиленовый остаток;
В означает двухвалентный остаток (С1-С6)-алкилена;
D означает C(R2)(R3);
Е означает R10CO;
R и R0, независимо друг от друга, означают водород, в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(C1-C6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C1-С6) -алкил;
R1 означает водород;
R2 означает водород;
R3 означает CONHR4;
R4 означает (C1-C28)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (С1-С6)-алкоксикарбонила и R5;
R5 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил;
R10 означает гидроксил и (C1-C6)-алкокси;
R13 означает (C1-C6)-алкил;
b, с, d и f, независимо друг от друга, означают 0 или 1, однако, одновременно не могут означать нуль;
е, g и h, независимо друг от друга, означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях,
а также их физиологически приемлемые соли.
20. Гетероциклы формулы (Iс) по п.19 и/или их физиологически приемлемые соли, используемые в качестве лекарственного средства.
21. Гетероциклы формулы (Iс) по п.19, пригодные для ингибирования адгезии или миграции лейкоцитов или ингибирования VLA-4-рецептора.
22. Гетероциклы формулы (Iс) по п.19, пригодные для получения лекарственного средства для торможения воспаления.
23. Гетероциклы формулы (Iс) по п.19, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки или воспалительных заболеваний центральной нервной системы.
24. Гетероциклы формулы (Iс) по п.19, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики астмы и аллергий.
25. Гетероциклы формулы (Iс) по п.19, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов или диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста опухолей или метастазирования опухолей или для лечения малярии.
26. Гетероциклы формулы (Iс) по п.19, пригодные для лечения и профилактики заболеваний, при которых имеет место адгезия и/или миграция лейкоцитов в нежелательном масштабе, или заболеваний, при которых играют роль VLA-4-зависимые процессы адгезии, для лечения или профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний центральной нервной системы, астмы, аллергий, сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов, диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста или метастазирования опухолей, для лечения малярии или в качестве тормозящих воспаление средств.
27. Фармацевтический препарат на основе активного вещества и обычных добавок, обладающий способностью ингибировать адгезию и миграцию лейкоцитов, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит одно или несколько соединений формулы (Iс) по п.19 и/или их физиологически приемлемых солей в эффективном количестве наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и/или добавками.
28. Гетероциклы формулы (Id)
Figure 00000151
где W означает R1-A-C(R13);
Y означает карбонил;
Z означает N(R0);
А означает двухвалентный остаток фенилена;
В означает двухвалентный (C1-C6)-алкиленовый остаток, который замещен (С1-С8)-алкилом;
D означает C(R2)(R3);
Е означает R10CO;
R означает водород;
R0 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(C1-С6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C1-C6)-алкил;
R1 означает водород, остаток Гет, R28N (R21)-С(О)-;
R2 означает водород;
R3 означает CONHR4;
R4 означает (C1-C28)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (C1-С6)-алкоксикарбонила и R5;
R5 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил;
R10 означает гидроксил и (C1-С6)-алкокси;
R13 означает (C1-С6)-алкил;
R21 означает водород;
R28 означает R21;
Гет означает моно- или полициклический, 4-14-членный, ароматический или неароматический цикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота;
с, d и f, независимо друг от друга, означают 0 или 1, однако, одновременно не могут означать нуль;
l, g и h, независимо друг от друга, означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях,
а также их физиологически приемлемые соли.
29. Гетероциклы формулы (Id) по п.28, где W означает R1-A-C(R13);
Y означает карбонил;
Z означает N(R0);
А означает двухвалентный остаток фенилена;
В означает двухвалентный метиленовый или этиленовый остаток, который замещен (С1-С8)-алкилом;
D означает C(R2)(R3);
Е означает R10CO;
R означает водород;
R0 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (C6-C14)-арил-(C1-C6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C1-С6)-алкил;
R1 означает R28N(R21)-С(О)-;
R2 означает водород;
R3 означает CONHR4;
R4 означает (C1-C10)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (C1-С6)-алкоксикарбонила и R5;
R5 означает в случае необходимости замещенный (C6-C14)-арил;
R10 означает гидроксил и (C1-C6)-алкокси;
R13 означает (C1-C4)-алкил;
с, d означают 1;
f означает 0;
е, h, независимо друг от друга, означают 0 или 1;
g означает 0, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях,
а также их физиологически приемлемые соли.
30. Гетероциклы формулы (Id) по п.28 или 29 и/или их физиологически приемлемые соли, используемые в качестве лекарственного средства.
31. Гетероциклы формулы (Id) по п.28 или 29, пригодные для ингибирования адгезии или миграции лейкоцитов или ингибирования VLA-4-рецептора.
32. Гетероциклы формулы (Id) по п.28 или 29, пригодные для получения лекарственного средства для торможения воспаления.
33. Гетероциклы формулы (Id) по п.28 или 29, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки или воспалительных заболеваний центральной нервной системы.
34. Гетероциклы формулы (Id) по п.28 или 29, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики астмы и аллергий.
35. Гетероциклы формулы (Id) по п.28 или 29, пригодные для получения лекарственного средства для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов или диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста опухолей или метастазирования опухолей или для лечения малярии.
36. Гетероциклы формулы (Id) по п.28 или 29, пригодные для лечения и профилактики заболеваний, при которых имеет место адгезия и/или миграция лейкоцитов в нежелательном масштабе, или заболеваний, при которых играют роль VLA-4-зависимые процессы адгезии, для лечения или профилактики ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, системной красной волчанки, воспалительных заболеваний центральной нервной системы, астмы, аллергий, сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов, диабетов, для предотвращения повреждения трансплантатов органов, для подавления роста или метастазирования опухолей, для лечения малярии или в качестве тормозящих воспаление средств.
37. Фармацевтический препарат на основе активного вещества и обычных добавок, обладающий способностью ингибировать адгезию и миграцию лейкоцитов, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит одно или несколько соединений формулы (Id) по п.28 или 29 и/или их физиологически приемлемых солей в эффективном количестве наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и/или добавками.
RU97119628/04A 1996-11-15 1997-11-13 Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов RU2220977C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647382.9 1996-11-15
DE19647382A DE19647382A1 (de) 1996-11-15 1996-11-15 Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97119628A RU97119628A (ru) 1999-09-10
RU2220977C2 true RU2220977C2 (ru) 2004-01-10

Family

ID=7811832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97119628/04A RU2220977C2 (ru) 1996-11-15 1997-11-13 Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5998447A (ru)
EP (1) EP0842944B1 (ru)
JP (1) JP4510160B2 (ru)
CN (1) CN1133647C (ru)
AR (1) AR010066A1 (ru)
AT (1) ATE244725T1 (ru)
AU (1) AU736595B2 (ru)
BR (1) BR9705726A (ru)
CA (1) CA2220822A1 (ru)
CZ (1) CZ292521B6 (ru)
DE (2) DE19647382A1 (ru)
DK (1) DK0842944T3 (ru)
ES (1) ES2202533T3 (ru)
HR (1) HRP970606B1 (ru)
HU (1) HUP9702034A3 (ru)
IL (1) IL122186A (ru)
MX (1) MX9708781A (ru)
MY (1) MY118176A (ru)
NO (1) NO317242B1 (ru)
NZ (1) NZ329177A (ru)
PL (2) PL323130A1 (ru)
PT (1) PT842944E (ru)
RU (1) RU2220977C2 (ru)
SI (1) SI0842944T1 (ru)
SK (1) SK284349B6 (ru)
TR (1) TR199701356A3 (ru)
TW (1) TW580501B (ru)
ZA (1) ZA9710245B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
CN1636011A (zh) 1998-12-24 2005-07-06 杜邦药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的琥珀酰氨基苯并二氮杂䓬
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
AU7997700A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
SK8692002A3 (en) 1999-12-28 2003-06-03 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
AU2882801A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
CA2395862A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Hong Liu Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a.beta. protein production
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
IL151576A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
CN1434803A (zh) 2000-04-03 2003-08-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白质产生抑制剂的环内酰胺
AU2001257006A1 (en) 2000-04-11 2001-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
CA2379445C (en) 2000-06-01 2007-08-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production
JP2004516237A (ja) * 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
US6710058B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
US7630761B2 (en) * 2005-11-04 2009-12-08 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for modifying tissue to improve electrical stimulation efficacy
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CN102057054B (zh) 2008-04-11 2015-06-10 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090264433A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8759384B2 (en) 2008-05-12 2014-06-24 David J. Bearss Oxo-imidazolyl compounds
US20110237528A1 (en) * 2008-09-19 2011-09-29 Institute For Oneworld Health Compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
EP2467159A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
LT3326645T (lt) 2010-10-25 2020-08-10 Biogen Ma Inc. Alfa-4 integrino aktyvumo skirtumų, koreliuojant su skirtumais svcam ir (arba) smadcam lygiuose, nustatymo būdai
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE150319T1 (de) * 1992-01-13 1997-04-15 Biogen Inc Behandlung von asthma
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1994015958A2 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
AU2958195A (en) * 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) * 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) * 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ES2171768T3 (es) * 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
DE19647382A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kruszynski M. at al., Arch.Biochem.Biophys., 1996, V.331, № 1, р.23-30. Cardarelli PM. at al., J.Biol.Chem., 1994, V.269, № 28, 18668-18673. *

Also Published As

Publication number Publication date
BR9705726A (pt) 1999-07-20
DE19647382A1 (de) 1998-05-20
NO317242B1 (no) 2004-09-27
HUP9702034A2 (hu) 1998-07-28
CN1193022A (zh) 1998-09-16
AR010066A1 (es) 2000-05-17
TR199701356A2 (xx) 1998-06-22
IL122186A0 (en) 1998-04-05
SI0842944T1 (en) 2004-02-29
PT842944E (pt) 2003-11-28
SK152597A3 (en) 1998-06-03
DK0842944T3 (da) 2003-10-27
AU4525797A (en) 1998-05-21
EP0842944B1 (de) 2003-07-09
NO975245D0 (no) 1997-11-14
HUP9702034A3 (en) 1998-12-28
NO975245L (no) 1998-05-18
CA2220822A1 (en) 1998-05-15
ZA9710245B (en) 1998-05-13
US5998447A (en) 1999-12-07
SK284349B6 (sk) 2005-02-04
HRP970606B1 (en) 2003-08-31
ATE244725T1 (de) 2003-07-15
HU9702034D0 (en) 1998-01-28
JPH10147574A (ja) 1998-06-02
ES2202533T3 (es) 2004-04-01
TW580501B (en) 2004-03-21
MX9708781A (es) 1998-05-31
PL188042B1 (pl) 2004-11-30
CZ360097A3 (cs) 1998-06-17
NZ329177A (en) 1998-11-25
JP4510160B2 (ja) 2010-07-21
US6514952B1 (en) 2003-02-04
CN1133647C (zh) 2004-01-07
PL323130A1 (en) 1998-05-25
EP0842944A2 (de) 1998-05-20
AU736595B2 (en) 2001-08-02
DE59710411D1 (de) 2003-08-14
IL122186A (en) 2003-05-29
MY118176A (en) 2004-09-30
TR199701356A3 (tr) 1998-06-22
CZ292521B6 (cs) 2003-10-15
HRP970606A2 (en) 1998-08-31
EP0842944A3 (de) 1999-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2220977C2 (ru) Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов
RU2213097C2 (ru) Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов
RU2428428C2 (ru) Серусодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
EA200601252A1 (ru) Новый класс веществ, вызывающих дифференцировку клеток и являющихся ингибиторами гистондеацетилазы, и способы их применения
RU97119628A (ru) Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов
RU95108387A (ru) Дикетопиперазин, способ его получения, фармацевтическая композиция, применение дикетопиперазина
RU2003103606A (ru) Фармацевтическое средство, содержащее ингибитор rho-киназы
RU97119624A (ru) Пятичленные гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4- антагонистов
RU2213737C2 (ru) Новые производные имидазолидина, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты
CA2126337A1 (en) 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
DE69628559D1 (en) Carbonyl-piperaznyl und piperidinyl derivate zur hemmung farnesyl protein transferase
RU2005121672A (ru) Способ ингибирования в условиях in vitro функции и/или пролиферации клетки, экспрессирующей тирозинкиназу janus 3 (jak3) (варианты), способ тестирования соединений in vitro в качестве перспективных терапевтических иммунодепрессантов и идентификации in vitro нового иммунодепрессивного лекарственного средства (варианты), стериозомер и фармацевтическая композиция на его основе, применение вышеуказанных объектов в качестве средства подавления нежелательной функции клетки у млекопитающего
EP1958956A3 (en) Peptidomimetic protease inhibitors
EP1734039A1 (en) Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors
RU95117872A (ru) Новые гетероциклические производные
AP1541A (en) New thiadazoles and oxadiazoles and their use as phosphodiesterase - 7 inhibitors.
EA200701780A1 (ru) Противоопухолевое средство
EP1499319A4 (en) BICYCLO 4.4.0 DERIVATIVES AS ANTIVIRALS
RU2005115964A (ru) Производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона
KR930002329A (ko) 특정한 헤테로아릴 치환된 하이드록실아민 유도체
ES2045420T3 (es) Amidas ciclicas.
KR970003440A (ko) 삼환 5,6-디하이드로-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피리딘
ES2053983T3 (es) Carboxamidas hetera-alifaticas.
RU2002114041A (ru) N-гуанидиноалкиламиды, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты
KR960021027A (ko) 2-아미노-1,3-타아제핀 및 산화질소 신타제 억제제로서의 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061114