RU95117872A - Новые гетероциклические производные - Google Patents

Claims (12)

1. Соединение формулы

в которой R¹ означает арил, который может иметь подходящий заместитель(и), или гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель(и),
R² означает арил, который может иметь подходящий заместитель(и), или гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель(и),
R³ означает водород или ацил,
R⁴ означает водород, низший алкил, цикло(низший) алкил, цикло(низший)алкил - (низший)алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель(и), ар(низший)алкенил, соединенный мостиковой связью трициклический алкил, гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель(и), ацил, или группу формулы

(в которой А представляет низший алкилен), и R⁵ - водород или низший алкил, и фармацевтически приемлемая его соль.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет фенил, который может иметь от 1 до 3 подходящих заместителя(ей), или пиридил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей),
R² представляет фенил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей) или пиридил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей),
R³ представляет водород или низший алканоил,
R⁴ представляет водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, эстерифицированный карбокси(низший)алкил, фенил(низший)алкил, который может иметь от 1 до 3 подходящих заместителя(ей), адамантанил, фенил(низший)алкенил, тетрагидропиранил, пиперидил или диоксаспироундеканил, каждый из которых может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и ацила, инданил, низший алканоил, который может иметь от 1 до 3 подходящих заместителя(ей), низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилкарбонил, ароил, который может иметь от 1 до 3 подходящих заместителя (ей), ар(низший)алконоил, который может иметь от 1 до 3 подходящих заместителя(ей), ар(низший)алкеноил, арилтио(низший)алканоил, арилкарбамоил, арил-тиокарбамоил, арилглиоксилоил, который может иметь от 1 до 3 подходящих заместителя(ей), карбамоил, который может иметь один или два подходящих заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, низшего алкокси и цикло(низший)алкила, гетероциклический карбонил, гетероциклический (низший) алканоил, или гетероциклический карбамоил.

3. Соединение по п. 2, в котором R¹ представляет фенил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)-гало(низший) алкила, галоида, карбокси, защищенной карбокси, гидроксила, защищенного гидроксила, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший) алкила, защищенного карбокси(низший) алкила, амино, защищенной амино, ди(низший) алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший) алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино, или пиридил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)-гало(низший)алкила, галоида, карбокси, защищенной карбокси, гидрокси, защищенной гидрокси, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший)алкила, защищенного карбокси(низший)алкила, амино, защищенной амино, ди(низший) алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший) алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино,
R² представляет фенил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало(низший)алкила, галоида, карбокси, защищенной карбокси, гидрокси, защищенной гидрокси, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший)алкила, защищенного карбокси(низший)алкила, амино, защищенной амино, ди(низший)алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино, или пиридил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало(низший)алкила, галоида, карбокси, защищенной карбокси, гидрокси, защищенной гидрокси, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший)алкила, защищенного карбокси(низший)алкила, амино, защищенной амино, ди(низший)алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино.

R⁴ представляет водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил - (низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, фенил (низший)алкил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из галоида, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало (низший)алкила и ди(низший)алкиламино, адамантанил, фенил(низший) алкенил, тетрагидропиранил, пиперидил или диоксаспироундеканил, каждый из которых может иметь один или два заменитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алканоила, инданил, низший алканоил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из карбокси, защищенной карбокси, низшего алкокси, галоида, защищенной амино, амино, гидрокси, защищенной гидрокси и ди(низший)алкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсулфонил, цикло(низший) алкилкарбонил, бензоил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из моно(или ди или три)гало(низший) алкила, галоида, защищенной гидрокси и гидрокси, фенил(низший)алканоил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкокси, арила, галоида и моно(или ди или три)-гало(низший)алкила, фенил(низший)алкеноил, фенилтио(низший)алканоил, фенилкарбамоил, фенилтиокарбамоил, фенилглиоксилоил, который может иметь от 1 до 3 заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из моно(или ди или три) гало(низший) алкила и низшего алкокси, карбамоил, который может иметь один или два подходящих заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, ацилокси(низший)алкила, низшего алкокси и цикло(низший)алкила, морфолинилкарбонил, индолил (низший)алканоил, морфолинил (низший), пиперидилкарбамоил.

4. Соединение опо п.3, в котором R¹ означает аглофенил или пиридил,
R² означает галофенил, пиридил, галопиридил или низший алкоксипиридил,
R⁴ изначает водород, низший алкил, цикло(низший) алкил, цикло(низший) алкил-(низший)алкил, карбокси(низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший)алкил, моно(или ди)галофенил (низший)алкил, адамантанил, фенил(низший) алкенил, тетрагидропиранил, низший алкилпиперидил, низший алканоилпиперидил, ди(низший) алкилдиоксаспироундеканил, инданил, низший алканоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из карбокси, эстерифицированной карбокси, низшего алкокси, галоида, низшего алкоксикарбониламино, низшего алканоиламино, амино, гидрокси, ацилокси и ди(низший) алкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший) алкилкарбонил, бензоил, который может иметь один или два заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из тригало(низший) алкила, галоида, ацилокси и гидрокси, фенил(низший) алканоил, который может иметь один или два заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкокси, фенила, галоида и тригало (низший)алкила, фенил(низший)алкеноил, фенилтио(низший) алканоил, фенилкарбамоил, фенилтиокарбамоил, фенилглиоксилоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из тригало(низший) алкила и низшего алкокси, карбамоил, который может иметь один или два подходящих заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, ацилокси(низший)алкила, низшего алкокси и цикло(низший)алкила, морфолинилкарбонил, индолил(низший) алканоил, морфолинил(низший)алканоил, или пиперидилкарбамоил.

5. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, моно(или ди)галофенил (низший)алкил, адамантанил, фенил(низший)алкенил, тетрагидропиранил, низший алкилпиперидил, низший алканоилпиперидил, ди(низший)алкилдиоксаспироундеканил, инданил, низший алканоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из карбокси, эстерифицированной карбокси, низшего алкокси, галоида, низшего алкоксикарбониламино, низшего алканоиламино, амино, гидрокси, низшего алканоилокси, цикло(низший)алкилкарбонилокси и ди(низший) алкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилкарбонил, бензоил, который может иметь один или два заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из тригало(низший)алкила, галоида, низшего алканоилокси и гидрокси, фенил(низший)алканоил, который может иметь один или два заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкокси, фенила, галоида и тригало(низший)алкила, фенил(низший)алкеноил, фенилтио(низший) алканоил, фенилкарбамоил, фенилтиокарбамоил, фенилглиоксилоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из тригало (низший) алкила и низшего алкокси, карбамоил, который может иметь один или два подходящих заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, ацилокси(низший)алкила, низшего алкокси и цикло(низший) алкила, морфолинилкарбонил, индолил(низший) алканоил, морфолинил(низший)алканоил или пиперидилкарбамоил.

6. Соединение по п.5, в котором R¹ представляет галофенил,
R² означает пиридил,
R³ означает водород,
R⁴ означает фенилгликсилоил, и
R⁵ означает водород.

7. Соединение по п.6, которое выбирают из группы, состоящей из
(1) 7-(4-фторофенил) 2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин 4-ил)-1,2,3,4 тетрагидропиразоло(5,1 с)(1,2,4)триазин,
(2) Гидрохлорид 7-(4-(фторофенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-ил) 1,2,3,4- тетрагидропиразоло (5,1-с)(1,2,4) триазина и
(3) Сульфат 7-(4 фторофенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин 4-ил)-1,2,3,4 -третрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазина.

8. Способ получения соединения формулы

в которой R¹ означает арил, который может иметь подходящий заместитель(и), или гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель(ли),
R² означает арил, который может иметь подходящий заместитель(и), или гетероциклическая группа, которая может иметь подходящий заместитель(и),
R³ означает водород или ацил,
R⁴ означает водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель(и), ар(низший)алкенил, соединенный мостиковой связью трициклический алкил, гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель(и), ацил, или группу формулы

(в которой А есть низший алкилен), и
R⁵ есть водород или низший алкил, или его соли, который включает
(1) восстановление соединения формулы

в которой R¹, R² и R⁵ - каждый, как определено выше, или его соли с получением соединения формулы

в которой R¹, R² и R⁵ - каждый, как определено выше, или его соли, или
(2) ацилирование соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, или его соли с получением соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, и R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{a}}$ есть ацил, или его соли, или
(3) восстановление соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, и R⁶ представляет водород, С₁ - С₅ алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил (C₁ - С₅) алкил, арил, который может иметь подходящий заместитель(и) или ар(С₁ - С₅) алкил, который может иметь подходящий заместитель(и),
или его соли с получением соединения формулы

в которой R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ - каждый, как определено выше, или его соли, или
(4) восстановление соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше,
X^1⊖ - означает анион, и группа формулы

представляет низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, ар(низший) алкил, который может иметь подходящий заместитель(и), ар(низший)алкенил, соединенный мостиковой связью трициклический алкил, гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель(и), или группу формулы

(в которой А представляет низший алкилен), или его соли с получением соединения формулы

в которой R¹, R², R³, R⁵ и группа формулы

каждый такой, как определено выше, или его соли, или
(5) удаление гидрокси защитной группы соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{b}}$ представляет ацил, имеющий защищенную гидрокси группу, или его соли с получением соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, и R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{c}}$ представляет ацил, имеющий гидроксигруппу, или его соли, или
(6) удаление амино защитной группы соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, и R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{d}}$ представляет ацил, имеющий защищенную аминогруппу, или его соли с получением соедиения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, и R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{e/}}$ представляет ацил, имеющий аминогруппу, или его соли, или
(7) взаимодействие соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, как определено выше, и R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{f}}$ представляет ацил, имеющий отщепляемую группу, или его соли с соединением формулы

где

представляет N-содержащую гетероциклическую группу или его солью с получением соединения формулы

в которой R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, такой как определено выше, и R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{g}}$ представляет ацил, имеющий N-содержащую гетероциклическую группу, или его соли.

9. Фармацевтическая композиция, которая включает в качестве активного ингредиента соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически премлемыми носителями.

10. Использование соединение по п.1 или фармацевтически приемлемой его соли в качестве ингибитора на выработку Интерлейкина-1 (IL-1, ИЛ-1), и в качестве ингибитора на выработку фактора некроза опухоли (TNF ФНО).

11. Способ профилактического или терапевтического лечения болезней, опосредованных Интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли (TNF), который включает введение соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой его соли человеку или животным.

12. Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешение соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой его соли с фармацевтически приемлемым носителем.