JP3569917B2

JP3569917B2 - インターロイキン−１および腫瘍壊死因子阻害作用を有するピラゾリトリアジン

Info

Publication number: JP3569917B2
Application number: JP51881094A
Authority: JP
Inventors: 吉夫川合; 斉山崎; 洋和田中; 照夫奥
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-09
Publication date: 2004-09-29
Anticipated expiration: 2019-09-29
Also published as: DE69430988T2; RU2124517C1; PT686156E; MX9401408A; GB9303993D0; ATE220677T1; DK0686156T3; AU6010894A; CA2156919A1; ZA94787B; EP0686156B1; DE69430988D1; CN1041929C; HU9402459D0; IL108562A; HUT70832A; IL108562A0; AU681625B2; CN1120840A; ES2176235T3

Description

技術分野
この発明は、医薬として有用な新規複素環誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩に関するものである。
発明の開示
この発明は、新規複素環誘導体に関するものである。より詳細には、この発明は、薬理活性を有するピラゾール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有してなる医薬組成物ならびにそれらの用途に関するものである。
従って、この発明の一目的は、インターロイキン−１（IL−１）の産生に対する強い阻害作用および腫瘍壊死因子（TNF）の産生に対する強い阻害作用を有する新規かつ有用なピラゾール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供することである。
この発明の他の目的は、該ピラゾール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
この発明の別の目的は、該ピラゾール誘導体またはそれらの医薬として許容しうる塩を含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のさらに一つの目的は、ヒトまたは動物における慢性炎症性疾患、特異自己免疫疾患、敗血症により誘起された臓器傷害などのIL−１およびTNF介在性疾患の予防および治療のための医薬としての該ピラゾール誘導体またはそれらの医薬として許容しうる塩の用途を提供することである。
本発明の目的とするピラゾール誘導体は、新規であり、次の一般式（Ｉ）によって表わすことができる：

［式中、
R¹は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、
R²は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、
R³は水素またはアシルであり、
R⁴は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、アル（低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置換基を有していてもよい複素環基、アシルまたは式

（ここに、Ａは低級アルキレンである）の基であり、
R⁵は水素または低級アルキルである。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、次の諸方法によって製造できる。

ここに、R¹、R²、R³およびR⁵は各々上に定義した通りであり、

R⁶は水素、C₁〜C₅アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−（C₁〜C₅）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有していてもよいアル（C₁〜C₅）アルキルであり、
式

の基は低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、アル（低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置換基を有していてもよい複素環基または式

（ここに、Ａは低級アルキレンである）の基であり、
Ｘ^１▲−▼はアニオンであり、

はＮ−含有複素環基である。
出発化合物またはそれらの塩は、次の諸工程により製造できる。

ここに、R¹、R²、R⁵、Ｘ^１▲−▼および

は各々上に定義した通りであり、
R⁹およびX³は各々脱離基であり、
X²はハロゲンであり、
R¹⁰は低級アルキルであり、
R¹¹は低級アルキルまたはアリールであり、
X⁴は酸残基である。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などの、塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。
本明細書の上記および下記の説明において、本発明がその範囲内に包含せんとする種々の定義の好適な例、具体例を以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味するために使用する。
「高級」なる語は、とくに断わらない限り、７〜20個の炭素原子を有する基を意味するために使用する。
好適な「低級アルキル」ならびに「シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル」、「カルボキシ（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」および「アル（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチルなどの、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖状のものが挙げられる。
「アル（低級）アルケニル」なる表現における好適な「低級アルケニル部分」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−または４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセニル、メチルビニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）メチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−または３−）ブテニルなどが挙げられ、これらのうちでもより好ましい例としては、C₂〜C₄アルケニルが挙げられる。
好適な「保護されたアミノ」および「保護されたアミノを有するアシル」なる表現における好適な「保護されたアミノ部分」としては、アシルアミノもしくは適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基により置換されたアミノが挙げられる。
好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」、「保護されたヒドロキシを有するアシル」、「ヒドロキシを有するアシル」、「保護されたアミノを有するアシル」、「アミノを有するアシル」、「脱離基を有するアシル」および「Ｎ−含有複素環基を有するアシル」なる表現における好適な「アシル部分」としては、カルバモイル、シクロ（低級）アルキルカルバモイル、脂肪族アシル基、芳香環を含有するアシル基（以下芳香族アシルという）または複素環を含有するアシル基（以下複素環アシルという）が挙げられる。
該アシルの好適な例を以下に例示する：
カルバモイル；チオカルバモイル；
シクロ（低級）アルキルカルボニル（たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）；
脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、イソブチリル、ブタノイル、ピバロイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、3,3−ジメチルブタノイル、2,2−ジメチルブタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；
低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、へプチルオキシカルボニルなど）；
低級アルコキシグリオキシロイル（たとえばメトキサリル、エトキサリルなど）；
低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；
低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；など；
芳香族アシル、たとえば
アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；
アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；
アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；
アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］；
アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
アリールチオ（低級）アルカノイル［たとえばフェニルチオ（低級）アルカノイル（たとえばフェニルチオアセチル、フェニルチオプロピオニルなど）など］；
アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；
アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）；
アリール−チオカルバモイル（たとえばフェニル−チオカルバモイルなど）；
アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；
アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；など；
複素環アシル、たとえば
複素環カルボニル；複素環カルバモイル；
複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）；
複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；
複素環グリオキシロイル；など。
ここに、「複素環カルボニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環（低級）アルカノイル」および「複素環（低級）アルケノイル」なる上記表現における好適な「複素環部分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和単環式または多環式複素環基を意味する。
とくに好ましい複素環基としては、
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど）など；
１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど）など；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど：
１〜２個の酸素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばフリルなど；
１〜２個の酸素原子を含有するスピロ複素環基、たとえばジオキサスピロウンデカニル（たとえば1,5−ジオキサスピロ［5,5］ウンデカニルなど）など；
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；
１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンチエニル、ベンゾジチイニルなど；
１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；など
の複素環基が挙げられる。
上記のアシル部分は、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルなど）；低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）；低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオなど）；低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１−または２−フルオロエチル、１−または２−ブロモエチル、１−または２−クロロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチルなど）；ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）；シクロ（低級）アルキル（たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）；シクロ（低級）アルケニル（たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど）；ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）；アミノ；上記の保護されたアミノ；ヒドロキシ；後述の保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；後述の保護されたカルボキシ；スルホ；アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）；スルファモイル；イミノ；オキソ；アミノ（低級）アルキル（たとえばアミノメチル、アミノエチルなど）；カルバモイルオキシ；ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−または２−または３−ヒドロキシプロピルなど）などの同一または異なる１〜10個の適当な置換基を有していてもよい。
「保護されたヒドロキシ」および「保護されたヒドロキシを有するアシル」なる表現における好適な「ヒドロキシ保護基」としては、上述のアシル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、トリ置換シリル［たとえばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）など］、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
好適な「アリール」ならびに「アル（低級）アルキル」、「アル（低級）アルケニル」および「アル（C₁〜C₅）アルキル」なる表現における好適な「アリール部分」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
好適な「脱離基」および「脱離基を有するアシル」なる表現における好適な「脱離基部分」としては、酸残基などが挙げられる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）、アシルオキシ［たとえばスルホニルオキシ（たとえばフェニルスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセチルオキシ、プロピオニルオキシなど）など］などが挙げられる。
好適な「ハロゲン」としては、弗素、臭素、塩素、沃素が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ」および「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」なる表現における好適な「保護されたカルボキシ部分」としては、エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。該エステルの好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステルなど）：シクロ（低級）アルキルエステル（たとえばシクロプロピルエステル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）［メトキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［エトキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［プロポキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［イソプロポキシカルボニルオキシ］エチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）；フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキルー２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど］；アル（低級）アルキルエステル、たとえば１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなど）;1個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル、たとえば置換または無置換フェニルエステル（たとえばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエステルなど）などのものが挙げられる。
好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、プロピレンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、その中でもより好ましい例としてはC₁〜C₄アルキレンが挙げられる。
好適な「複素環基」としては、上に例示したものを挙げることができる。
好適な「橋かけ三環式アルキル」としては、トリシクロブチル、トリシクロペンチル、トリシクロヘキシル、トリシクロヘプチル、トリシクロオクチル、トリシクロノナニル、トリシクロデカニル（たとえばアダマンタニルなど）、トリシクロウンデカニルなどが挙げられる。
好適な「シクロ（低級）アルキル」ならびに「シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル」および「シクロ（低級）アルキル（C₁〜C₅）アルキル」なる表現における好適な「シクロ（低級）アルキル部分」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
好適な「C₁〜C₅アルキル」ならびに「シクロ（低級）アルキル（C₁〜C₅）アルキル」および「アル（C₁〜C₅）アルキル」なる表現における好適な「C₁〜C₅アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ネオペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。
好適な「Ｎ−含有複素環基」および「Ｎ−含有複素環基を有するアシル」なる表現における好適な「Ｎ−含有複素環基部分」としては、
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピリジル、トリアゾリル（たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど）など；
１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニルなど；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニルなど；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；などが挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよい複素環基」なる表現において好適な「置換基」としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１−または２−または３−ブテニル、１−または２−または３−または４−ペンテニル、１−または２−または３−または４−または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−または２−または３−ブチニル、１−または２−または３−または４−ペンチニル、１−または２−または３−または４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１−または２−フルオロエチル、１−または２−ブロモエチル、１−または２−クロロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、ヒドロキシ低級アルキル、保護されたヒドロキシ低級アルキル、前述のアシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミノなどが挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいアリール」、「適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル」および「適当な置換基を有していてもよいアル（C₁〜C₅）アルキル」なる表現における好適な「置換基」としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１−または２−または３−ブテニル、１−または２−または３−または４−ペンテニル、１−または２−または３−または４−または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−または２−または３−ブチニル、１−または２−または３−または４−ペンチニル、１−または２−または３−または４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１−または２−フルオロエチル、１−または２−ブロモエチル、１−または２−クロロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、上述のアシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミノなどが挙げられる。
目的化合物および出発化合物の製造法を以下に詳細に説明する。
方法（１）
化合物（I a）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。
還元は、化学還元および接触還元を含めての常法により実施する。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、水素化物（たとえば沃化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムなど）；ボランとテトラヒドロフランまたはジ（低級）アルキルスルフィド（たとえばジメチルスルフィドなど）との組合せ；または金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム接触（たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイド状パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの慣用のものである。
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物中で実施する。
なお、化学還元に使用せんとする上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒として使用することもできる。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施する。
方法（２）
化合物（I c）またはその塩は、化合物（I b）またはそのイミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をアシル化反応に付すことにより製造できる。
本アシル化反応に使用すべき好適なアシル化剤としては、式

化合物（I b）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（I b）とN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；化合物（I b）と三塩化燐またはホスゲンとの反応により形成される誘導体などが挙げられる。
化合物（XIX）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル、イソチオシアナート、イソシアナートなどが挙げられる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（CH₃）₂N^▲＋▼＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）;N−ヒドロキシ化合物（たとえばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールなど）とのエステル；置換または無置換アリールイソシアナート；置換または無置換アリールイソチオシアナートなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（XIX）の種類に応じて、これらのうちから適宜選択できる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。
化合物（XIX）を遊離酸またはその塩の形で使用するときには、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N'−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−N'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド;N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド;N,N'−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン1;2−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩;1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ましい。
反応を、無機または有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、N,N−ジ低級アルキルアニリン、Ｎ−低級アルキルピロリドン（たとえばＮ−メチル−２−ピロリドンなど）などの存在下で実施してもよい。
反応を、ルイス酸を含めての酸の存在下で実施してもよい。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などが挙げられる。
上記の酸、塩基および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒としても使用できる。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。
本発明は、R³における水素が反応の間にアシル基に変換される場合をも、発明の範囲内に包含する。
方法（３）
化合物（I e）またはその塩は、化合物（I d）またはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。
この還元は、上記の方法（１）と同様にして実施でき、従って、使用すべき試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方法（１）のそれらを参照すればよい。
方法（４）
化合物（I f）またはその塩は、化合物（III）またはその塩を還元反応に付すことにより製造できる。
この還元は、上記の方法（１）と同様にして実施でき、従って、使用すべき試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方法（１）のそれらを参照すればよい。
方法（５）
化合物（I h）またはその塩は、化合物（I g）またはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。
この脱離反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの常法が挙げられる。
（ｉ）加水分解の場合：
加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、これらの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］ノナ−５−エンなどが挙げられる。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。
トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイス酸を用いての脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で実施するのが好ましい。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒中で実施する。
これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は水との混合物として用いてもよい。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施する。
（ii）還元の場合：
還元は、化学還元および接触還元を含む常法により実施する。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、水素化物（たとえば沃化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムなど）もしくは金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せである。
接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム接触（たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄など）の慣用のものである。
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、これらの混合物などの中で実施する。
なお、化学還元に使用せんとする上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒として使用することもできる。
この還元の反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施する。
方法（６）
化合物（I j）またはその塩は、化合物（I i）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。
この反応は、前記の方法（５）と同様にして実施でき、従って、使用すべき試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方法（５）のそれらを参照すればよい。
方法（７）
化合物（I l）またはその塩は、化合物（I k）またはその塩を化合物（IV）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。
反応は、通常、無機または有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、N,N−ジ（低級）アルキルアニリンなどの存在下で実施する。
塩基および／または出発化合物が液状のときには、それらを溶媒としても使用できる。
工程（Ａ）
化合物（VII）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を化合物（VI）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、製造例２に開示した方法で、またはこれに類似の方法で、実施できる。
工程（Ｂ）
化合物（IX）またはその塩は、化合物（VII）またはその塩を化合物（VIII）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、製造例３に開示した方法で、またはこれに類似の方法で、実施できる。
工程（Ｃ）
化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（IX）またはその塩をＯ−Ｎ結合開裂反応に付すことにより製造できる。
この反応は、製造例４に開示した方法で、またはこれに類似の方法で、実施できる。
工程（Ｄ）−▲１▼
化合物（XI）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩をハロゲン化反応に付すことにより製造できる。
このハロゲン化は、通常、ハロゲン（たとえば塩素、臭素など）、三ハロゲン化燐（たとえば三臭化燐、三塩化燐など）、五ハロゲン化燐（たとえば五塩化燐、五臭化燐など）、オキシ塩化燐（たとえば三塩化ホスホリル、一塩化ホスホリルなど）、ハロゲン化チオニル（たとえば塩化チオニル、臭化チオニルなど）、ハロゲン化オキサリル（たとえば塩化オキサリル、臭化オキサリルなど）などの慣用のハロゲン化剤を用いて実施する。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、ベンゼン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施する。
工程（Ｄ）−▲２▼
化合物（XIII）またはその塩は、化合物（XI）またはその塩を化合物（XII）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施する。
工程（Ｅ）
化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（XIV）またはその塩を化合物（XV）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は水との混合物として用いてもよい。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施する。
反応は、通常、無機または有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキシベンジルアミン、N,N−ジ（低級）アルキルアニリンなどの存在下で実施する。
塩基および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒としても利用できる。
工程（Ｆ）
化合物（XIII）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩を化合物（XII）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施する。
反応は、通常、ルイス酸を含めての酸の存在下で実施する。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などが挙げられる。
酸および／または出発化合物が液状のときには、それらを溶媒としても利用できる。
工程（Ｇ）
化合物（XVI）またはその塩は、化合物（XIII）またはその塩をジアゾ化反応に付すことにより製造できる。
反応は、通常、慣用のジアゾ化剤、たとえばアルカリ金属亜硝酸塩（たとえば亜硝酸ナトリウムなど）と無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸など）との組合せ、亜硝酸イソペンチルと有機酸（たとえば酢酸、安息香酸など）との組合せなどを使用して実施する。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下に反応を実施する。
工程（Ｈ）
化合物（II a）またはその塩は、化合物（XVI）またはその塩を化合物（XVII）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。
反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施する。
工程（Ｉ）
化合物（III）またはその塩は、化合物（I b）またはその塩を化合物（XVIII）またはその塩と反応させることにより製造できる。
この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。これらの慣用的溶媒は水との混合物として使用してもよい。
反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。
反応は、通常、ルイス酸を含めての酸の存在下に実施する。
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などが挙げられる。
酸および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒としても利用できる。
好適な「アニオン」としては、この反応に用いた材料から導かれるアニオン、たとえば酸残基［たとえばハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素など）など］、OH^-などが挙げられる。
方法（１）〜（７）および工程（Ａ）〜（Ｉ）における目的化合物および出発化合物の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
本発明の新規ピラゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は、インターロイキン−１（IL−１）の産生に対する強い阻害作用および腫瘍壊死因子（TNF）の産生に対する強い阻害作用を有し、それゆえ、インターロイキン−１（IL−１）産生阻害剤および腫瘍壊死因子（TNF）産生阻害剤として有用である。
従って、それら新規ピラゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は、IL−１およびTNF介在性の疾患、たとえば慢性炎症性疾患（たとえばリウマチ性関節炎、骨関節症など）、骨粗しょう症、移植による拒絶、喘息、エンドトキシンショック、各種自己免疫疾患［たとえば強直性脊椎炎、自己免疫性血液疾患（たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球貧血、特発性血小板減少症など）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サイコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ライター症候群、非感染性ぶどう膜炎、自己免疫角膜炎（たとえば乾性角結膜炎、春季角結膜炎など）、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎｛たとえばネフローゼ症候群（たとえば特発性ネフローゼ症候群、微小変化ネフロパシーなど）など｝など］、癌悪液質、エイズ悪液質、血栓症などの予防または治療に使用できる。
本発明のピラゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩の有用性を示すために、ピラゾール誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。
以下の試験における「実施例16−（５）」および「実施例18−（２）」なる各表現は、それぞれ実施例16−（５）および実施例18−（２）において製造された化合物を意味する。
（ａ）インターロイキン−１（IL−１）産生抑制作用
1.試験方法
精製ヒト末梢血単球を、適当に希釈した試験化合物の存在下または非存在下に、細菌リポ多糖（１μg/10⁴細胞）により、湿潤５％CO₂雰囲気中37℃で２日間刺激する。培養上澄みをIL−1 ELISAアッセイに付す。
試験化合物は、無水DMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解して、10mM原液を調製し、血清不含RPMI 1640で順次希釈する。
市販のELISAキット（大塚アッセイ、日本）により、サンドイッチ法を用いて、IL−１レベルを測定する。IL−１β検出感度は20pg/mlである。
50％抑制を惹起する抑制濃度（IC₅₀）を、用量−反応曲線より算出した。
2.試験結果

（ｂ）腫瘍壊死因子（TNF）産生抑制作用
1.試験方法
精製ヒト末梢血単球を、適当に希釈した試験化合物の存在下または非存在下に、細菌リポ多糖（１μg/10⁴細胞）により、湿度５％CO₂雰囲気中37℃で２日間刺激する。培養上澄みをTNF ELISAアッセイに付す。
市販のELISAキット（エンドジェン社、米国）により、サンドイッチ法を用いて、TNFの量を測定する。
50％抑制を惹起する抑制濃度（IC₅₀）を、用量−反応曲線より算出した。
2.試験結果

治療のための投与には、本発明の目的化合物（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩を、経口投与、非経口投与または外用に適した固体または液状の有機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる慣用の担体と混合した慣用の医薬製剤の形で使用する。該医薬製剤は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、坐剤などの固体形態、注射用、服用用、点眼用の液剤、懸濁剤、乳剤などの液状形態に調製できる。必要ならば、上記製剤に、安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤などの補助物質、その他任意の常用添加剤を包含させうる。
有効成分は、通常、単位用量0.001mg/kg〜500mg/kg、好ましくは0.01mg/kg〜10mg/kgで、１日１〜４回投与すればよい。上記用量は、患者の年齢、体重、状態または投与法に応じて、増減することができる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化態様は、次の通りである。
R¹が、１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいフェニル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよいフェニル；とくに好ましくはハロフェニル］；または１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいピリジル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよいピリジル；とくに好ましくはピリジル］であり、
R²が、１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいフェニル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよいフェニル；とくに好ましくはハロフェニル］；または
１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいピリジル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよいピリジル；とくに好ましくはピリジル、ハロピリジルまたは低級アルコキシピリジル］であり、
R³が水素または低級アルカノイルであり、
R⁴が水素；
低級アルキル；
シクロ（低級）アルキル；
シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル；
カルボキシ（低級）アルキル；
エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル（より好ましくは低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル）；
１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル［より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよびジ（低級アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；とくに好ましくはモノ（またはジ）ハロフェニル（低級）アルキル］；
アダマンタニル；フェニル（低級）アルケニル；各々に低級アルキルおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはジオキサスピロウンデカニル［より好ましくは、各々に低級アルキルおよび低級アルカノイルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはジオキサスピロウンデカニル；とくに好ましくはテトラヒドロピラニル、低級アルキルピペリジル、低級アルカノイルピペリジルまたはジ（低級）アルキルジオキサスピロウンデカニル］；
インダニル；
１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよい低級アルカノイル［より好ましくは、カルボキシ、保護されたカルボキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、保護されたアミノ、アミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；とくに好ましくは、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ（より好ましくは低級アルカノイルオキシまたはシクロ（低級）アルキルカルボニルオキシ）およびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル］；
低級アルコキシカルボニル；
低級アルコキシグリオキシロイル；
低級アルキルスルホニル；
シクロ（低級）アルキルカルボニル；
１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいアロイル［より好ましくは、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、保護されたヒドロキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいベンゾイル；とくに好ましくは、トリハロ（低級）アルキル、ハロゲン、アシルオキシ（より好ましくは低級アルカノイルオキシ）およびヒドロキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいベンゾイル］；
１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルカノイル［より好ましくは、低級アルコキシ、アリール、ハロゲンおよびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルカノイル；とくに好ましくは、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルカノイル］；
アル（低級）アルケノイル［より好ましくはフェニル（低級）アルケノイル］；アリールチオ（低級）アルカノイル［より好ましくはフェニルチオ（低級）アルカノイル］；
アリールカルバモイル［より好ましくはフェニルカルバモイル］；
アリール−チオカルバモイル［より好ましくはフェニル−チオカルバモイル］；
１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよりアリールグリオキシロイル［より好ましくは、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよいフェニルグリオキシロイル；とくに好ましくは、トリハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよいフェニルグリオキシロイル］；
低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはアシルオキシ（低級）アルキル）、低級アルキルおよびシクロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基を有していてもよいカルバモイル；複素環カルボニル［より好ましくはモルホリニルカルボニル］；
複素環（低級）アルカノイル［より好ましくはインドリル（低級）アルカノイルまたはモルホリニル（低級）アルカノイル］；または
複素環カルバモイル［より好ましくはピペリジルカルバモイル］であり、
R⁵が水素または低級アルキルであるもの。
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものである。
製造例１
４−メチルピリジン（74.4g）と４−フルオロ安息香酸エチル（134.4g）との乾燥テトラヒドロルフラン（600ml）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液（1.6l）を氷冷下に滴下する。混合物を外界温度で30分間撹拌する。反応混合物にヘキサン（2.2l）を加え、分離した固体を集め、ヘキサンで洗い、乾燥する。得られた固体を3N塩酸（800ml）に溶解させ、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。分離した固体を集め、水で洗い、乾燥して、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン（148g）を得る。
mp:93−94℃
NMR（CDCl₃,δ）:4.28（2H,s）,7.09−7.25（4H,m）,8.01（1H,d,J＝5Hz）,8.06（1H,d,J＝5Hz）,8.60（2H,d,J＝6Hz）
製造例２
１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン（5.12g）とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（16ml）との混合物を、窒素雰囲気下、100℃で３時間撹拌する。冷却した混合物を減圧下で濃縮する。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化させて、３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン（6.15g）を得る。
NMR（CDCl₃,δ）:2.82（6H,s）,6.99（2H,t,J＝9Hz）,7.03（2H,d,J＝6Hz）,7.35−7.55（3H,m）,8.48（2H,br）
製造例３
３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン（6.15g）とヒドロキシルアミン・塩酸塩（4.75g）との乾燥エタノール（40ml）中混合物を、20分間還流下に加熱する。混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。残留物を希塩酸に溶解させ、つぎに、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理する。沈殿を

し、水で洗い、乾燥して、５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール（5.35g）を得る。
mp:95−97℃
NMR（CDCl₃,δ）:7.15（2H,t,J＝9Hz）,7.37（2H,d,J＝6Hz）,7.61（2H,dd,J＝5Hzおよび9Hz）,8.64（1H,s）,8.67（2H,d,J＝6Hz）
製造例４
５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール（5.35g）の1N水酸化ナトリウム水溶液（50ml）中懸濁液を60℃で１時間撹拌する。溶液を冷却し、濃塩酸でpH6に調整する。分離した固体を集め、水で洗い、乾燥して、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（5.27g）を得る。
mp:222−225℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.11（2H,t,J＝9Hz）,7.77（2H,dd,J＝5Hzおよび9Hz）,7.82（2H,d,J＝6Hz）,8.21（2H,d,J＝6Hz）
製造例５
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（240mg）の三塩化ホスホリル（3ml）溶液を、100℃で15分間撹拌し、つぎに減圧下で蒸発させる。残留物にトルエンを加え、減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（2ml）に溶解させる。この混合物に、ヒドラジン１水和物（150mg）を加えた。混合物を３時間還流下に加熱し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぐ。分離した油状物をエタノール−ジクロロメタン（2:8）混合物で抽出する。抽出液を水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をメタノールから結晶化させて、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（110mg）を得る。
mp:＞250℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.08（2H,t,J＝9Hz）,7.23（2H,d,J＝6Hz）,7.33（2H,dd,J＝5Hzおよび9Hz）,8.42（2H,d,J＝6Hz）
製造例６
窒素雰囲気下、ナトリウム（2.48g）を乾燥エタノール（37ml）に溶解させる。溶液に、４−フルオロフェニルアセトニトリル（11.65g）およびイソニコチン酸エチル（16.41ml）を加え、溶液を３時間還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、水中に注ぐ。混合物のエタノールを減圧下で除去する。得られた水溶液をエーテルで洗い、希塩酸で中和する。分離した固体を集め、水で洗い、乾燥して、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（16.43g）を得る。
mp:230−232℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.12（2H,t,J＝9Hz）,7.68（2H,d,J＝6Hz）,7.84（2H,dd,J＝5Hzおよび9Hz）,8.69（2H,d,J＝6Hz）
製造例７
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（10g）、ヒドラジン１水和物（2.4ml）および酢酸（5.2ml）の乾燥ベンゼン（100ml）中混合物を、４時間還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、3N塩酸で抽出する（80ml×３）。抽出液を減圧下で100mlまで濃縮して、アンモニア水溶液で中和する。分離した固体を集め、水で洗い、乾燥して、５−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（2.02g）を得る。
mp:116−118℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.12（2H,t,J＝9Hz）,7.25（2H,dd,J＝5Hzおよび9Hz）,7.38（2H,d,J＝6Hz）,8.46（2H,d,J＝6Hz）
製造例８
５−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（100mg）の濃塩酸（0.2ml）との水（0.4ml）中混合物に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（28mg）の水（0.12ml）溶液を加える。混合物を30分間撹拌し、これに、冷ジクロロメタン（5ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2ml）およびジクロロメタン（2ml）中の１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（126mg）を加える。混合物を10℃で２時間撹拌する。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮まする。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、８−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（41mg）を得る。
mp:202.5−204.0℃
NMR（CDCl₃,δ）:2.91（3H,s）,7.18（2H,t,J＝9Hz）,7.62（2H,dd,J＝5Hz,および9Hz）,7.68（2H,d,J＝6Hz）,8.70（2H,d,J＝6Hz）,8.79（1H,s）
製造例９
製造例８と同様にして、次の化合物を得る。
（１）８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ〔5,1−ｃ〕［1,2,4］トリアジン
mp:180−182℃
NMR（CDCl₃,δ）:7.20（2H,t,J＝9Hz）,7.55−7.70（4H,m）,8.59（1H,d,J＝5Hz）,8.70（2H,d,J＝6Hz）,8.90（1H,d,J＝5Hz）
（２）７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:220−223℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:2.90（3H,s）,7.17（2H,t,J＝9Hz）,7.60−7.75（4H,m）,8.67（2H,d,J＝6Hz）,8.81（1H,m）
（３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ〔5,1−ｃ〕［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:7.18（2H,t,J＝9Hz）,7.60−7.75（4H,m）,8.59（1H,d,J＝4Hz）,8.68（2H,d,J＝6Hz）,8.93（1H,d,J＝4Hz）
製造例10
製造例１と同様にして、次の化合物を得る。
（１）２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン
mp:99−103℃
NMR（CDCl₃,δ）:4.28（2H,s）,7.11−7.22（3H,m）,7.27（1H,s）,8.03（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.37（1H,d,J＝6Hz）
（２）２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン
mp:100−104℃
NMR（CDCl₃,δ）:4.25（2H,s）,7.14−7.24（3H,m）,7.40（1H,s）,8.02（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.35（1H,d,J＝6Hz）
製造例11
製造例２および３と同様にして、次の化合物を得る。
（１）４−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール
mp:94−96℃
NMR（CDCl₃,δ）:7.17（2H,t,J＝9Hz）,7.22（1H,d,J＝6Hz）,7.36（1H,s）,7.62（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.41（1H,d,J＝6Hz）,8.43（1H,s）
（２）４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール
mp:136−138℃
NMR（CDCl₃,δ）:7.28（2H,t,J＝9Hz）,7.24（1H,d,J＝6Hz）,7.53（1H,s）,7.63（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.39（1H,d,J＝6Hz）,8.44（1H,s）
製造例12
製造例４および６と同様にして、次の化合物を得る。
（１）２−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
mp:204−206℃（分解）
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.13（2H,t,J＝9Hz）,7.72（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.78−7.90（2H,m）,8.08（1H,m）
（２）２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
mp:217−219℃（分解）
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.13（2H,t,J＝9Hz）,7.73（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.79−7.90（2H,m）,8.23（1H,m）
製造例13
製造例５および７と同様にして、次の化合物を得る。
（１）５−アミノ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
mp:213−216℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.03−7.14（3H,m）,7.29−7.38（3H,m）,8.23（1H,d,J＝6Hz）
（２）５−アミノ−４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピラゾール
mp:213−215℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:7.01−7.14（3H,m）,7.28−7.47（3H,m）,8.24（1H,d,J＝6Hz）
製造例14
製造例８と同様にして、次の化合物を得る。
（１）８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:＞250℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:7.40（2H,t,J＝9Hz）,7.58（1H,d,J＝6Hz）,7.70（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.80（1H,s）,8.49（1H,d,J＝6Hz）,9.20（1H,d,J＝5Hz）,9.40（1H,d,J＝5Hz）
（２）８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:280℃（分解）
NMR（DMSO−d₆,δ）:7.42（2H,t,J＝9Hz）,7.58（1H,d,J＝6Hz）,7.71（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.80（1H,s）,8.50（1H,d,J＝6Hz）,9.20（1H,d,J＝5Hz）,9.43（1H,d,J＝5Hz）
（３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:240−242℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:7.23（2H,t,J＝9Hz）,7.42（1H,s）,7.57（1H,d,J＝6Hz）,7.69（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.24（1H,d,J＝6Hz）,8.78（1H,d,J＝4Hz）,9.01（1H,d,J＝4Hz）
製造例15
７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（350mg）のメタノール（2ml）懸濁液に、濃硫酸（0.32ml）を滴下する。混合物を１時間還流下に加熱し、冷却し、冷水中に注ぐ。水溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、分離した油状物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物をメタノールから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（220mg）を得る。
mp:223−225℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.99（3H,s）,7.10−7.25（4H,m）,7.69（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.21（1H,d,J＝6Hz）,8.68（1H,d,J＝4Hz）,8.93（1H,d,J＝4Hz）
実施例１
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（2.2g）のメタノール（20ml）懸濁液に、水素化シアノ硼素ナトリウム（480mg）を加える。混合物のpHを、1N塩酸で３〜４に２時間維持する。この操作をさらに３回反復して、還元を完全に終結させる。つぎに、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を2N塩酸に溶解させる。混合物を80℃で30分間撹拌し、冷却する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。分離した固体を集め、水およびメタノールで洗い、乾燥して、７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（2.06g）を得る。
mp:233−235℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.37（2H,t,J＝6Hz）,4.17（2H,t,J＝6Hz）,7.13（2H,t,J＝9Hz）,7.30−7.50（4H,m）,8.24（2H,d,J＝6Hz）
実施例２
実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
（１）７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:219−221℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:1.60（3H,d,J＝7Hz）,3.05（1H,dd,J＝6Hzおよび14Hz）,3.38（1H,dd,J＝4Hzおよび14Hz）,4.33（1H,m）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.12（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.37（2H,d,J＝6Hz）
（２）８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:＞250℃
NMR（CDCl₃,δ）:3.38（2H,q,J＝6Hz）,3.60（1H,m）,4.21（2H,t,J＝6Hz）,5.47（1H,d,J＝5Hz）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.19（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.35（2H,d,J＝6Hz）,8.49（2H,d,J＝6Hz）
実施例３
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（207mg）の酢酸（2ml）溶液に、氷冷下、無水酢酸（75mg）を加える。溶液を外界温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を水（3ml）に溶解させ、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。分離した油状物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（195mg）を得る。
mp:216−218℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:2.28（3H,s）,4.13（2H,t,J＝6Hz）,4.26（2H,t,J＝6Hz）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.27（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.42（2H,d,J＝6Hz）
実施例４
実施例３と同様にして、次の化合物を得る。
（１）２−アセチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:115−120℃
NMR（CDCl₃,δ）:2.28（3H,s）,4.14（2H,t,J＝6Hz）,4.28（2H,t,J＝6Hz）,6.08（1H,s）,7.09（2H,t,J＝9Hz）,7.23（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.35（2H,d,J＝6Hz）,8.49（2H,d,J＝6Hz）
（２）７−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:233−235℃
NMR（CDCl₃,δ）:4.10−4.20（2H,m）,4.25−4.40（2H,m）,6.50（1H,br s）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.45（2H,d,J＝6Hz）,8.55（1H,s）
実施例５
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（148mg）とトリエチルアミン（101mg）との乾燥ジクロロメタン中混合物に、無水酢酸（54mg）を加える。反応混合物を外界温度で４時間撹拌し、つぎに、この混合物にメタノール（1ml）を加える。30分間放置後、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。第一の画分を減圧下で濃縮し、得られた油状物をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン混合物から結晶化させて、1,2−ジアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（22mg）を得る。
mp:162−164℃
NMR（CDCl₃,δ）:2.11（3H,s）,2.32（3H,s）,3.40（1H,m）,4.20−4.45（2H,m）,5.07（1H,dd,J＝6Hzおよび14Hz）,7.10（2H,t,J＝9Hz）,7.14（2H,d,J＝6Hz）,7.33（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.58（2H,d,J＝6Hz）
第二の画分を減圧下で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルから結晶化させて、２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（101mg）を得る。
mp:216−218℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:2.28（3H,s）,4.12（2H,t,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,7.07（2H,t,J＝9Hz）,7.20（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.42（2H,d,J＝6Hz）
実施例６
７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジンを実施例５と同様に反応させて、次の２種の化合物を得る。
２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:247−249℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:1.60（3H,d,J＝7Hz）,2.30（3H,s）,3.93（1H,dd,J＝6Hzおよび13Hz）,4.10（1H,dd,J＝5Hzおよび13Hz）,4.46（1H,m）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.21（2H,d,J＝6Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.42（2H,d,J＝6Hz）
1,2−ジアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:193−194℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.71（3H,d,J＝7Hz）,2.12（3H,s）,2.31（3H,s）,3.00（1H,dd,J＝11Hzおよび13Hz）,4.43（1H,m）,5.05（1H,dd,J＝6Hzおよび13Hz）,7.00（2H,t,J＝9Hz）,7.13（2H,d,J＝6Hz）,7.35（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.58（2H,d,J＝6Hz）
実施例７
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（100mg、0.339ミリモル）とピリジン（54mg、0.678ミリモル）とのＮ−メチル−２−ピロリドン（1.5ml）中混合物に、窒素雰囲気下に氷冷しながら、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（0.5ml）中の塩化アセトキシアセチル（60mg、0.441ミリモル）を加える。30分間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール;100/1〜20/1）により精製し、得られた無定形製品をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、２−アセトキシアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（76mg）を得る。
mp:121℃（分解）
NMR（DMSO−d₆,δ）:2.10（3H,s）,3.95−4.05（2H,m）,4.10−4.20（2H,m）,4.90（2H,s）,7.15−7.30（4H,m）,7.35−7.45（2H,m）,8.45（2H,d,J＝6Hz）,8.70（1H,s）
実施例８
実施例７と同様にして、次の化合物を得る。
（１）７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:133−135℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.16（3H,s）,4.03（2H,t,J＝6Hz）,4.33（2H,t,J＝6Hz）,7.08（2H,t,J＝9Hz）,7.30−7.45（4H,m）,8.40（2H,d,J＝6Hz）
（２）７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:215−216℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:3.65（3H,s）,3.90−4.00（2H,m）,4.10−4.25（2H,m）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.20（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.45（2H,d,J＝6Hz）,8.55（1H,s）
（３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:207−209℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:4.10−4.40（4H,m）,6.75−6.90（2H,m）,7.10−7.45（4H,m）,7.75−7.85（4H,m）,8.20−8.35（2H,m）
（４）２−シンナモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:228−230℃
NMR（CDCl₃,δ）:4.25−4.40（4H,m）,6.25（1H,br s）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.20（2H,d,J＝6Hz）,7.30−7.60（8H,m）,7.80（1H,d,J＝15Hz）,8.55（2H,d,J＝6Hz）
（５）２−ベンゾイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:141℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:4.20−4.40（4H,m）,6.85−7.10（4H,m）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.45−7.65（5H,m）,8.30−8.45（2H,m）
（６）２−［４−（アセトキシ）ベンゾイル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ〔5,1−ｃ〕［1,2,4］トリアジン
mp:148℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:2.35（3H,s）,4.25−4.40（4H,m）,6.90−7.10（4H,m）,7.20（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.65（2H,d,J＝9Hz）,8.40（2H,d,J＝6Hz）
（７）２−（３−カルボキシプロパノイル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:214−215℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:2.45（2H,t,J＝6Hz）,2.72（2H,t,J＝6Hz）,4.02（2H,t,J＝5Hz）,4.15（2H,t,J＝5Hz）,7.10−7.30（4H,m）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.49（2H,d,J＝6Hz）,8.70（1H,s）
（８）２−クロロアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:4.15−4.25（2H,m）,4.25−4.35（2H,m）,4.40（2H,s）,6.45（1H,s）,7.00（2H,t,J＝9Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（９）７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:219℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:3.45（3H,s）,4.10−4.25（2H,m）,4.25−4.35（2H,m）,4.40（2H,s）,6.45（1H,br s）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（10）７−（４−フルオロフェニル）−２−ピバロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:248−250℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.30（9H,s）,4.10−4.20（2H,m）,4.22−4.32（2H,m）,6.28（1H,br s）,7.04（2H,t,J＝9Hz）,7.14（2H,d,J＝6Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（11）２−シクロヘキシルカルボニル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:209−211℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.20−1.60（6H,m）,1.70−1.90（4H,m）,2.95−3.10（1H,m）,4.10−4.30（4H,m）,6.15（1H,br s）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（12）２−シクロヘキシルカルボニルオキシアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:178−181℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.20−1.83（8H,m）,1.90−2.05（2H,m）,2.35−2.52（1H,m）,4.10−4.20（2H,m）,4.24−4.35（2H,m）,5.00（2H,s）,6.54（1H,s）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.12（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（13）２−シクロプロピルカルボニル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:192−194℃
NMR（CDCl₃,δ）:0.80−1.15（4H,m）,2.52（1H,m）,4.10−4.35（4H,m）,6.52（1H,s）,7.04（2H,t,J＝9Hz）,7.17（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.49（2H,d,J＝6Hz）
（14）２−（3,3−ジメチルブチリル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:120℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:1.03（9H,s）,2.60（2H,s）,4.14−4.30（4H,m）,6.08（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.17（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（15）７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルオキシカルボニル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:170−172℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.32（6H,d,J＝6Hz）,4.10（2H,t,J＝5Hz）,4.25（2H,t,J＝5Hz）,5.01（1H,quint,J＝6Hz）,6.60（1H,br s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.16（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.51（2H,d,J＝6Hz）
（16）２−（３−クロロ−2,2−ジメチルプロピオニル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:188−189℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.20（6H,s）,3.20（2H,s）,4.14（2H,t,J＝5Hz）,4.32（2H,t,J＝5.5Hz）,7.00（2H,t,J＝9Hz）,7.18（2H,d,J＝6Hz）,7.30（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.58（2H,d,J＝6Hz）
（17）２−（2,2−ジメチルブチリル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:204℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:0.79（3H,t,J＝9Hz）,1.27（6H,s）,1.70（2H,q,J＝9Hz）,4.12−4.21（2H,m）,4.24−4.33（2H,m）,6.20（1H,br s）,7.04（2H,t,J＝9Hz）,7.13（2H,d,J＝6Hz）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.52（2H,d,J＝6Hz）
（18）２−エトキサリル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:174−176℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.29（3H,t,J＝7Hz）,4.18（2H,t,J＝6Hz）,4.25−4.45（4H,m）,6.95−7.15（4H,m）,7.39（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.37（2H,d,J＝6Hz）
（19）７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシフェニル）グリオキシロイル］−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:270−279℃（分解）
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:3.80（3H,s）,4.30−4.40（2H,m）,4.40−4.50（2H,m）,7.07−7.19（3H,m）,7.25−7.40（7H,m）,8.22（2H,d,J＝6Hz）
（20）２−アセトキシアセチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:231−232℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD＝9:1,δ）:2.18（3H,s）,4.13（2H,t,J＝6Hz）,4.30（2H,t,J＝6Hz）,4.92（2H,s）,7.09（2H,t,J＝9Hz）,7.21（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.36（2H,d,J＝6Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
実施例９
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（118mg）とイソシアン酸エチル（30mg）とのジクロロメタン（2ml）中混合物を、外界温度で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルから結晶化させて、２−エチルカルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（120mg）を得る。
mp:235−240℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:1.12（3H,t,J＝7Hz）,3.25（2H,q,J＝7Hz）,4.07（2H,t,J＝6Hz）,4.20（2H,t,J＝6Hz）,7.04（2H,t,J＝9Hz）,7.14（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.47（2H,d,J＝6Hz）
実施例10
実施例９と同様にして、次の化合物を得る。
（１）７−（４−フルオロフェニル）−２−［フェニル（チオカルバモイル）］−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ〔5,1−ｃ〕［1,2,4］トリアジン
mp:197−200℃
NMR（CDCl₃,δ）:4.40（2H,t,J＝6Hz）,4.83（2H,t,J＝6Hz）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.15−7.50（10H,m）,8.48（2H,d,J＝6Hz）,9.20（1H,s）
（２）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルカルバモイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］〔1,2,4〕トリアジン
mp:180−182℃
NMR（CDCl₃,δ）:4.17（2H,t,J＝6Hz）,4.28（2H,t,J＝6Hz）,6.95−7.10（3H,m）,7.15−7.45（9H,m）,8.12（1H,s）,8.51（2H,t,J＝6Hz）
（３）２−カルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:141−145℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:4.06（2H,t,J＝6Hz）,4.23（2H,t,J＝6Hz）,7.07（2H,t,J＝9Hz）,7.25（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.43（2H,d,J＝6Hz）
実施例11
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（74mg）とN,N'−ジスクシンイミジルカーボナート（77mg）との乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（2ml）中混合物を、外界温度で１時間撹拌する。混合物にジエチルアミン（0.13ml）を加え、混合物を外界温度で３時間撹拌する。反応混合物を冷水中に注ぎ、分離した油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、２−ジエチルカルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（80mg）を得る。
mp:223−226℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:1.01（6H,t,J＝7Hz）,3.27（4H,q,J＝7Hz）,3.84（2H,t,J＝6Hz）,4.35（2H,d,J＝6Hz）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.40（2H,d,J＝6Hz）
実施例12
実施例11と同様にして、次の化合物を得る。
（１）７−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノカルボニル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］〔1,2,4〕トリアジン
mp:232−234℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.52（4H,t,J＝6Hz）,3.63（4H,t,J＝6Hz）,3.86（2H,t,J＝6Hz）,4.35（2H,t,J＝6Hz）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.17（2H,d,J＝6Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.41（2H,d,J＝6Hz）
（２）２−ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:118−121℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝1:1,δ）:3.50（4H,t,J＝6Hz）,3.62（4H,t,J＝6Hz）,3.89（2H,t,J＝6Hz）,7.07（2H,t,J＝9Hz）,7.18（2H,d,J＝6Hz）,7.38（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.49（2H,d,J＝6Hz）
（３）２−シクロヘキシルカルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:181−183℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.00−1.50（4H,m）,1.50−1.80（4H,m）,1.80−2.00（2H,m）,3.60（1H,m）,4.07（2H,t,J＝6Hz）,4.23（2H,t,J＝6Hz）,5.91（1H,d,J＝8Hz）,6.10（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.11（2H,d,J＝6Hz）,7.42（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.53（2H,d,J＝6Hz）
（４）７−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:140−141℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:1.39（2H,m）,1.65（4H,m）,2.70（4H,t,J＝5Hz）,4.30（2H,t,J＝6Hz）,4.23（2H,t,J＝6Hz）,7.07（2H,t,J＝9Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.38（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.47（2H,d,J＝6Hz）
（５）７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルバモイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］〔1,2,4〕トリアジン
mp:209−210℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.73（3H,s）,4.07（2H,t,J＝6Hz）,4.26（2H,t,J＝6Hz）,7.07（2H,t,J＝9Hz）,7.18（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.42（2H,d,J＝6Hz）
（６）７−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:139−140℃（分解）
NMR（DMSO−d₆,δ）:3.13（2H,m）,3.38（2H,m）,3.85（2H,t,J＝6Hz）,4.07（2H,t,J＝6Hz）,4.65（1H,t,J＝5Hz）,6.85（1H,t,J＝5Hz）,7.20（2H,t,J＝9Hz）,7.27（2H,d,J＝5Hz）,7.37（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.47（2H,d,J＝5Hz）,8.50（1H,s）
実施例13
３−インドリル酢酸（57mg、0.325ミリモル）、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド（50mg、0.325ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（44mg、0.325ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミド（0.6ml）中混合物を、外界温度で１時間撹拌する。つぎに、混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド（1ml）中の７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（80mg、0.271ミリモル）を加える。２時間撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて精製し、７−（４−フルオロフェニル）−２−（３−インドリルアセチル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（87mg）を得る。
mp:212−214℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:4.02−4.13（4H,m）,4.18−4.27（2H,m）,6.96−7.24（7H,m）,7.32−7.42（3H,m）,7.58（1H,d,J＝8Hz）,8.37（2H,d,J＝6Hz）
実施例14
実施例13と同様にして、次の化合物を得る。
（１）２−第三級ブトキシカルボニルアミノアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:1.45（9H,s）,4.10−4.20（2H,m）,4.20−4.35（4H,m）,5.20−5.30（1H,m）,6.70（1H,br s）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.35（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.45（2H,d,J＝6Hz）
（２）７−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:114−116℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.50（6H,s）,3.28（3H,s）,4.20−4.36（3H,m）,4.64−4.83（1H,m）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.10（2H,d,J＝6Hz）,7.42（2H,d,J＝6.9Hz）,8.50−8.56（3H,m）
（３）７−（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｒ）−（メトキシ）（フェニル）アセチル］−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:213−215℃
NMR（CDCl₃,δ）:3.34（3H,s）,3.70−3.88（1H,m）,4.20−4.30（2H,m）,4.45−4.58（1H,m）,5.77（1H,s）,5.88（1H,s）,6.98−7.08（4H,m）,7.27−7.33（5H,m）,7.38（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.56（2H,d,J＝6Hz）
（４）２−［（ビフェニル）−４−イル）アセチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:153℃
NMR（CDCl₃,δ）:3.98（2H,s）,4.12−4.20（2H,m）,4.20−4.32（2H,m）,6.04（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.08（2H,d,J＝6Hz）,7.23−7.57（11H,m）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（５）２−［（2,6−ジクロロフェニル）アセチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:＞250℃
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:4.15−4.24（2H,m）,4.24−4.37（4H,m）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.10−7.33（5H,m）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
（６）２−（N,N−ジメチルアミノアセチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・二塩酸塩
mp:＞250℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:2.82（6H,s）,4.10（2H,t,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝5Hz）,4.40（2H,s）,7.30（2H,t,J＝9Hz）,7.47（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.79（2H,d,J＝6Hz）,8.70（2H,d,J＝6Hz）,10.12（1H,s）
（７）７−（４−フルオロフェニル）−２−（フェニルチオアセチル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:235−238℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:3.95−4.20（6H,m）,7.10−7.40（7H,m）,7.49（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.69（2H,d,J＝6Hz）,8.68（2H,d,J＝6Hz）,9.69（1H,s）
（８）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］ピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:254℃（分解）
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:4.05（2H,s）,4.17−4.39（4H,m）,7.13（2H,t,J＝9Hz）,7.24−7.42（6H,m）,7.62−7.74（2H,m）,8.32−8.50（2H,m）
（９）２−［（3,4−ジメトキシフェニル）アセチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
NMR（CDCl₃,δ）:3.73（6H,s）,3.96（2H,s）,4.18−4.26（4H,m）,6.62（1H,s）,6.64（2H,d,J＝8Hz）,7.13（2H,t,J＝9Hz）,7.37（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.70−7.77（2H,m）,8.10−8.20（2H,m）,9.60（1H,br s）
（10）２−（アセチルアミノアセチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:239−243℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:1.87（3H,s）,4.01（2H,t,J＝5Hz）,4.12（2H,d,J＝6Hz）,4.20（2H,t,J＝5Hz）,7.30（2H,t,J＝9Hz）,7.48（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.69（2H,d,J＝6Hz）,8.11（1H,t,J＝6Hz）,8.70（2H,d,J＝6Hz）,9.64（1H,s）
実施例15
２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（59mg）のテトラヒドロフラン溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.0Mテトラヒドロフラン溶液、1ml）を滴下する。溶液を外界温度で５時間撹拌し、この溶液に1N塩酸（3ml）を滴下する。溶液を80℃で20分間撹拌し、テトラヒドロフランを蒸発させる。つぎに、水溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、分離した油状物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を酢酸エチルから結晶化させて、２−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（30mg）を得る。
mp:144−145℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.23（3H,t,J＝7Hz）,2.88（2H,q,J＝7Hz）,3.37（2H,t,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,6.02（1H,s）,7.04（2H,t,J＝9Hz）,7.22（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.40（2H,d,J＝6Hz）
実施例16
実施例15と同様にして、次の化合物を得る。
（１）２−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:188−191℃
NMR（CDCl₃,δ）:3.40（2H,t,J＝6Hz）,3.93（2H,s）,4.30（2H,t,J＝6Hz）,5.68（1H,s）,6.99（2H,d,J＝6Hz）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.20（1H,d,J＝8Hz）,7.35−7.55（4H,m）,8.41（2H,d,J＝6Hz）
（２）７−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:159−162℃
NMR（CDCl₃,δ）:0.98（6H,d,J＝7Hz）,1.94（1H,quint,J＝7Hz）,2.58（2H,d,J＝7Hz）,3.32（2H,t,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,5.58（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.09（2H,d,J＝6Hz）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.47（2H,d,J＝6Hz）
（３）２−シクロプロピルメチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］〔1,2,4〕トリアジン
mp:137−139℃
NMR（CDCl₃,δ）:0.29（2H,m）,0.56（2H,m）,0.98（1H,m）,2.71（2H,d,J＝7Hz）,3.42（2H,t,J＝6Hz）,4.23（2H,t,J＝6Hz）,5.95（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.09（2H,d,J＝6Hz）,7.42（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
（４）２−（3,3−ジメチルブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:185℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:0.94（9H,s）,1.50−1.60（2H,m）,2.75−2.85（2H,m）,3.35（2H,t,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,7.02（2H,t,J＝6Hz）,7.10（2H,d,J＝6Hz）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
（５）７−（４−フルオロフェニル）−２−ネオペンチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:174℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:1.00（9H,s）,2.59（2H,s）,3.30（2H,t,J＝5Hz）,4.25（2H,t,J＝5Hz）,5.70（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.08（2H,d,J＝6Hz）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.46（2H,d,J＝6Hz）
（６）２−シクロヘキシルメチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:120−135℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:0.84−1.05（2H,m）,1.13−1.40（4H,m）,1.54−1.90（5H,m）,2.60（2H,d,J＝8Hz）,3.29（2H,t,J＝6Hz）,4.24（2H,t,J＝6Hz）,5.56（1H,s）,7.02（2H,t,J＝9Hz）,7.08（2H,d,J＝6Hz）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.47（2H,d,J＝6Hz）
（７）２−（2,2−ジメチルブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:148−151℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:0.83（3H,t,J＝8Hz）,0.94（6H,s）,1.36（2H,q,J＝8Hz）,2.59（2H,s）,3.28（2H,t,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,5.67（1H,s）,7.02（2H,t,J＝9Hz）,7.07（2H,d,J＝6Hz）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.46（2H,d,J＝6Hz）
実施例17
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（89mg）と水素化シアノ硼素ナトリウム（63mg）とのメタノール（1ml）中混合物に、氷冷下に、アセトン（0.1ml）を加える。混合物のpHを1N塩酸で３〜４に調整し、溶液を４℃で30分間撹拌する。つぎに、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、冷水中に注ぐ。分離した油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（75mg）を得る。
NMR（CDCl₃,δ）:1.20（6H,d,J＝7Hz）,3.09（1H,m）,3.42（2H,t,J＝6Hz）,4.21（2H,t,J＝6Hz）,5.62（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.10（2H,d,J＝6Hz）,7.42（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
実施例18
実施例17と同様にして、次の化合物を得る。
（１）２−（アダマンタン−２−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:224℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:1.47−2.18（14H,m）,2.90（1H,m）,3.44（2H,t,J＝6Hz）,4.18（2H,t,J＝6Hz）,5.63（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.08（2H,d,J＝6Hz）,7.44（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
（２）２−シクロヘキシル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:1.10−1.40（4H,m）,1.55−2.10（6H,m）,2.73（1H,m）,3.45（2H,t,J＝6Hz）,4.19（2H,t,J＝6Hz）,5.67（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.10（2H,d,J＝6Hz）,7.42（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
（３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:1.50−1.80（2H,m）,1.85−2.05（2H,m）,2.98（1H,m）,3.30−3.50（4H,m）,3.95−4.10（2H,m）,4.21（2H,t,J＝6Hz）,5.70（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.09（2H,d,J＝6Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
（４）２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:1.52（2H,m）,1.99（2H,m）,2.11（3H,s）,2.78（1H,m）,2.98（1H,m）,3.15（1H,m）,3.47（2H,t,J＝6Hz）,3.85（1H,m）,4.22（2H,t,J＝6Hz）,4.51（1H,m）,5.69（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.09（2H,d,J＝6Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.47（2H,d,J＝6Hz）
（５）７−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:1.50−1.75（2H,m）,1.90−2.15（4H,m）,2.30（3H,s）,2.65−3.00（3H,m）,3.46（2H,t,J＝6Hz）,4.19（2H,t,J＝6Hz）,7.07（2H,t,J＝9Hz）,7.12（2H,d,J＝6Hz）,7.39（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.38（2H,d,J＝6Hz）
（６）７−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシカルボニルエチル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:132−134℃
NMR（CDCl₃,δ）:1.50（3H,d,J＝7Hz）,3.27−3.58（2H,m）,3.78（3H,s）,3.82（1H,q,J＝7Hz）,4.10−4.40（2H,m）,6.04（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.10（2H,d,J＝6Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
（７）７−（４−フルオロフェニル）−２−（インダン−２−イル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:232℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:2.99−3.26（4H,m）,3.48（2H,t,J＝6Hz）,3.90（1H,t,J＝8Hz）,4.30（2H,t,J＝6Hz）,5.68（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.08（2H,d,J＝6Hz）,7.15−7.25（4H,m）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.48（2H,d,J＝6Hz）
（８）２−［（Ｅ）−シンナミル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:178−183℃
NMR（CDCl₃,δ）:3.43（2H,t,J＝6Hz）,3.63（2H,d,J＝6Hz）,4.27（2H,t,J＝6Hz）,5.80（1H,br s）,6.27（1H,td,J＝6Hzおよび15Hz）,6.60（1H,d,J＝15Hz）,6.98−7.09（4H,m）,7.27−7.36（5H,m）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.40（2H,d,J＝6Hz）
（９）２−（3,3−ジメチル−1,5−ジオキサスピロ［5,5］ウンデカン−９−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:186℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:0.98（6H,s）,1.44−1.76（4H,m）,1.85−1.98（2H,m）,2.15−2.28（2H,m）,2.78−2.91（1H,m）,3.46（2H,t,J＝6Hz）,3.52（4H,d,J＝4Hz）,4.20（2H,t,J＝6Hz）,5.60（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.09（2H,d,J＝6Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.46（2H,d,J＝6Hz）
実施例19
２−アセトキシアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（75mg、0.190ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（1N、0.38ml、0.380ミリモル）とのエタノール（1.5ml）中混合物を、外界温度で30分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロロメタン／メタノール;50/1〜10/1）により精製し、得られた無定形物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（20mg）を得る。
mp:133℃（分解）
NMR（DMSO−d₆,δ）:3.95−4.05（2H,m）,4.10−4.20（2H,m）,4.25（2H,d,J＝6Hz）,4.75（1H,t,J＝6Hz）,7.15（2H,d,J＝6Hz）,7.25（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）,8.55（1H,s）
実施例20
２−（４−アセトキシベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（65mg、0.142ミリモル）と炭酸カリウム（20mg、0.142ミリモル）とのメタノール（1.3ml）中混合物を、外界温度で30分間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でpH6に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール;30/1〜20/1）により精製し、得られた無定形物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（37mg）を得る。
mp:222℃（分解）
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:4.20−4.40（4H,m）,6.85（2H,d,J＝9Hz）,6.95−7.10（4H,m）,7.35（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.55（2H,d,J＝9Hz）,8.30（2H,d,J＝6Hz）
実施例21
２−第三級ブトキシカルボニルアミノアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（50mg）をトルフルオロ酢酸（0.5ml）に溶解させる。溶液を外界温度で30分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を水に溶解させ、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。分離した油状物をジクロロメタン−エタノール（7:3）混合物で抽出し、抽出液を水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、２−アミノアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（30mg）を得る。
mp:208−211℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:3.50（2H,s）,4.01（2H,t,J＝6Hz）,4.16（2H,t,J＝6Hz）,7.19（2H,d,J＝6Hz）,7.22（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.49（2H,d,J＝6Hz）
実施例22
２−クロロアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（80mg、0.215ミリモル）、モルホリン（37mg、0.430ミリモル）およびトリエチルアミン（22mg、0.215ミリモル）の1,2−ジクロロエタン（2ml）中混合物を、外界温度で24時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール;20/1）により精製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノアセチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（50mg）を得る。
NMR（CDCl₃,δ）:2.50（4H,t,J＝4.5Hz）,3.35（2H,s）,3.65（4H,t,J＝4.5Hz）,4.20（2H,d,J＝6Hz）,4.30（2H,d,J＝6Hz）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.10（2H,d,J＝6Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.95（1H,br s）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
実施例23
７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（118mg）とピリジン（64mg）とのＮ−メチル−２−ピロリドン（2ml）中混合物に、窒素雰囲気下、氷冷下に、塩化フェニルアセチル（65mg）を加える。４℃で１時間撹拌後、反応混合物を冷水中に注ぐ。分離した油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を10％メタノール性塩化水素（1ml）に溶解させる。生じた澄明溶液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルアセチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩（130mg）を得る。
mp:208−212℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:3.87（2H,s）,4.07（2H,t,J＝5Hz）,4.18（2H,t,J＝5Hz）,7.00−7.20（5H,m）,7.29（2H,t,J＝9Hz）,7.43（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.66（2H,d,J＝6Hz）,8.71（2H,d,J＝6Hz）,9.63（1H,s）
実施例24
実施例23と同様にして、次の化合物を得る。
（１）７−（４−フルオロフェニル）−２−ペンタノイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:175℃（分解）
NMR（CD₃Cl,δ）:0.90（3H,t,J＝6Hz）,1.25−1.45（2H,m）,1.55−1.70（2H,m）,2.55（2H,t,J＝6Hz）,4.10−4.30（4H,m）,7.15（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.80−7.90（2H,m）,8.10−8.25（2H,m）,9.60（1H,br s）
（２）７−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
NMR（CDCl₃,δ）:1.15（6H,d,J＝7Hz）,3.20−3.40（1H,m）,4.15−4.30（4H,m）,7.15（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.80−7.90（2H,m）,8.15−8.30（2H,m）,9.50（1H,br s）
（３）２−（3,4−ジクロロベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
NMR（DMSO−d₆,δ）:4.22（2H,t,J＝6Hz）,4.33（2H,t,J＝6Hz）,7.29（2H,t,J＝9Hz）,7.40−7.60（4H,m）,7.70（2H,m）,7.94（1H,s）,8.63（2H,d,J＝6Hz）,9.99（1H,s）
（４）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:182−191℃（分解）
NMR（DMSO−d₆,δ）:4.24（2H,t,J＝6Hz）,4.49（2H,t,J＝6Hz）,7.16（2H,d,J＝7Hz）,7.26（2H,t,J＝9Hz）,7.30−7.45（4H,m）,7.50−7.65（3H,m）,8.57（2H,d,J＝7Hz）,9.77（1H,s）
（５）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）グリオキシロイルピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:260−265℃（分解）
NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）:4.32−4.50（4H,m）,7.13（2H,t,J＝9Hz）,7.30−7.43（4H,m）,7.79（2H,d,J＝9Hz）,7.93（2H,d,J＝9Hz）,8.22（2H,d,J＝6Hz）
実施例25
７−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（70mg、0.199ミリモル）とピリジン（31mg、0.398ミリモル）とのＮ−メチル−２−ピロリドン（1.2ml）中混合物に、外界温度で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（0.3ml）中の塩化アセチル（19mg、0.239ミリモル）を加える。反応混合物を１時間撹拌し、つぎに、これに、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加える。有機層を分離し、水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール;100/1〜40/1）により精製する。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、１−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（57.0mg）を得る。
mp:194−197℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:1.05（3H,d,J＝6Hz）,1.12（3H,d,J＝6Hz）,1.90（1H,m）,2.25（3H,s）,2.57−2.69（1H,m）,2.75−2.86（1H,m）,3.43−3.70（2H,m）,4.13−4.24（1H,m）,4.33−4.50（1H,m）,6.95−7.05（4H,m）,7.34（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.50（2H,d,J＝6Hz）
実施例26
実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
（１）８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:219−221℃
NMR（CDCl₃,δ）:3.48（2H,q,J＝5Hz）,3.68（1H,q,J＝5Hz）,4.20（2H,t,J＝5Hz）,5.65（1H,d,J＝5Hz）,6.94（1H,d,J＝6Hz）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.16（1H,s）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.20（1H,d,J＝6Hz）
（２）８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:212−216℃
NMR（CDCl₃,δ）:3.32−3.44（2H,m）,3.68（1H,m）,4.20（2H,t,J＝5Hz）,5.67（1H,br s）,6.95（1H,d,J＝6Hz）,7.07（2H,t,J＝9Hz）,7.17（1H,s）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.21（1H,d,J＝6Hz）
（３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:205−209℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.35（2H,t,J＝6Hz）,3.89（3H,s）,4.17（2H,t,J＝6Hz）,6.60（1H,s）,6.68（1H,d,J＝6Hz）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.42（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.98（1H,d,J＝6Hz）
（４）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:230−232℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.37（2H,t,J＝6Hz）,4.18（2H,t,J＝6Hz）,6.77（1H,s）,6.95（1H,d,J＝6Hz）,7.08（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.02（1H,d,J＝6Hz）
実施例27
実施例３、７および13と同様にして、次の化合物を得る。
（１）２−アセチル−８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:208−209℃
NMR（CDCl₃,δ）:2.34（3H,s）,4.13−4.20（2H,m）,4.20−4.31（2H,m）,6.30（1H,br s）,7.00−7.11（3H,m）,7.24（1H,s）,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.23（1H,d,J＝6Hz）
（２）８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:4.30（2H,t,J＝5Hz）,4.45（2H,t,J＝5Hz）,6.54−6.60（2H,m）,6.67（1H,s）,7.03（2H,t,J＝9Hz）,7.30（2H,m）,7.53（2H,t,J＝9Hz）,7.68（1H,t,J＝9Hz）,7.89−7.95（3H,m）
（３）２−アセチル−８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:210−211℃
NMR（CDCl₃,δ）:2.35（3H,s）,4.12−4.32（4H,m）,6.30（1H,br s）,7.00−7.12（3H,m）,7.23（1H,s）,,7.40（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.24（1H,d,J＝6Hz）
（４）８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
NMR（CDCl₃,δ）:4.30（2H,t,J＝5Hz）,4.45（2H,t,J＝5Hz）,6.53−6.61（2H,m）,6.68（1H,s）,7.02（2H,t,J＝9Hz）,7.25−7.35（2H,m）,7.53（2H,t,J＝9Hz）,7.66（1H,t,J＝9Hz）,7.88−7.97（3H,m）
（５）７−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）グリオキシロイル］−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:231−245℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:3.48（3H,s）,4.24（2H,t,J＝6Hz）,4.43（2H,t,J＝6Hz）,6.48（2H,d,J＝6Hz）,6.77（1H,s）,6.84（1H,d,J＝9Hz）,7.01（2H,t,J＝9Hz）,7.15（1H,dt,J＝2Hおよび9Hz）,7.32（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.57（1H,dt,J＝2Hzおよび9Hz）,8.06−8.13（3H,m）
（６）２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:148−150℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:2.28（3H,s）,3.91（3H,s）,4.12（2H,t,J＝6Hz）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,6.67（1H,s）,6.72（1H,d,J＝6Hz）,7.06（2H,t,J＝9Hz）,7.41（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.02（1H,d,J＝6Hz）
（７）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−フェニルグリオキシロイル−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:129−133℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:3.81（3H,s）,4.25（2H,t,J＝6Hz）,4.42（2H,t,J＝6Hz）,6.20（1H,s）,6.28（1H,d,J＝6Hz）,7.02（2H,t,J＝9Hz）,7.32（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,7.46（2H,t,J＝8Hz）,7.61（1H,t,J＝8Hz）,7.75−7.85（3H,m）
（８）２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:204−206℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:2.28（3H,s）,4.14（2H,t,J＝6Hz）,4.26（2H,t,J＝6Hz）,7.02（1H,d,J＝6Hz）,7.10（2H,t,J＝9Hz）,7.04（2H,dd,J＝6Hzおよび9Hz）,8.05（1H,d,J＝6Hz）
（９）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−フェニルグリオキシロイル−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:238−240℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:4.28（2H,t,J＝6Hz）,4.43（2H,t,J＝6Hz）,6.35（1H,s）,6.60（1H,d,J＝6Hz）,7.05（2H,t,J＝9Hz）,7.48（2H,t,J＝8Hz）,7.62（1H,t,J＝8Hz）,7.75−7.90（3H,m）
（10）２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩
mp:262−270℃（分解）
NMR（CDCl₃,δ）:2.29（3H,s）,4.11−4.27（4H,m）,7.12（2H,t,J＝9Hz）,7.40（2H,dd,J＝6,9Hz）,7.80（2H,d,J＝6Hz）,8.49（2H,d,J＝6Hz）,9.57（1H,br s）
（11）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン
mp:240.5−242.0℃
NMR（CDCl₃:CD₃OD＝9:1,δ）:4.27（2H,t,J＝6Hz）,4.45（2H,t,J＝6Hz）,6.70（2H,d,J＝6Hz）,7.01（2H,t,J＝9Hz）,7.30（2H,dd,J＝6Hz,9Hz）,7.47（2H,t,J＝8Hz）,7.63（1H,t,J＝8Hz）,7.81（2H,d,J＝8Hz）,8.18（2H,d,J＝6Hz）
実施例28
７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン（2.778g）のエタノール（14ml）−酢酸エチル（10ml）混合物中懸濁液に、濃硫酸（0.67g）を加える。生じた澄明溶液に酢酸エチル（30ml）を加え、溶液を外界温度で４時間撹拌する。分離した固体を集め、含水アセトニトリルから再結晶して、７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・硫酸塩（2.7g）を得る。
mp:155−157℃
NMR（DMSO−d₆,δ）:4.25（2H,m）,4.49（2H,m）,7.12（2H,d,J＝7Hz）,7.15−7.50（6H,m）,7.50−7.70（3H,m）,8.56（2H,d,J＝7Hz）,9.43（1H,s）

Claims

式

［式中、R1は、ハロフェニルであり、
R2は、ピリジル、ハロピリジルまたは低級アルコキシピリジルであり、
R3は水素または低級アルカノイルであり、
R4はカルボキシ、エステル化されたカルボキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキルカルボニルオキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシグリオキシロイル；低級アルキルスルホニル；シクロ（低級）アルキルカルボニル；トリハロ（低級）アルキル、ハロゲン、低級アルカノイルオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいベンゾイル；低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルカノイル；フェニル（低級）アルケノイル；フェニルチオ（低級）アルカノイル；フェニルカルバモイル；フェニル−チオカルバモイル；トリハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよいフェニルグリオキシロイル；低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシルオキシ（低級）アルキル、低級アルコキシおよびシクロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル；モルホリニルカルボニル；インドリル（低級）アルカノイル；モルホリニル（低級）アルカノイル；またはピペリジルカルバモイルであり、R5が水素または低級アルキルである」で表わされる化合物およびその医薬として許容しうる塩。
R1がハロフェニルであり、
R2がピリジルであり、
R3が水素であり、
R4がフェニルグリオキシロイルであり、
R5が水素である
請求項１に記載の化合物。
（１）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン、
（２）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・塩酸塩および
（３）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラゾロ［5,1−ｃ］［1,2,4］トリアジン・硫酸塩
からなる群から選ばれた請求項２に記載の化合物
式

［式中、R1は、ハロフェニルであり、
R2は、ピリジル、ハロピリジルまたは低級アルコキシピリジルであり、
R3は水素または低級アルカノイルであり、
R5は水素または低級アルキルである］の化合物またはその塩をアシル化反応に付して、式

［式中、R1、R2、R3およびR5は各々上に定義した通りであり、
R4は、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキルカルボニルオキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシグリオキシロイル；低級アルキルスルホニル；シクロ（低級）アルキルカルボニル；トリハロ（低級）アルキル、ハロゲン、低級アルカノイルオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいベンゾイル；低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルカノイル；フェニル（低級）アルケノイル；フェニルチオ（低級）アルカノイル；フェニルカルバモイル；フェニル−チオカルバモイル；トリハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよいフェニルグリオキシロイル；低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アシルオキシ（低級）アルキル、低級アルコキシおよびシクロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル；モルホリニルカルボニル；インドリル（低級）アルカノイル；モルホリニル（低級）アルカノイル；またはピペリジルカルバモイルである）の化合物またはその塩の製造方法。
請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容しうる塩を活性成分として、これを製薬上許容しうる担体との混合物として含有するインターロイキン−１（IL−１）産生阻害剤および腫瘍壊死因子（TNF）産生阻害剤。