JPH08507056A - インターロイキン−１および腫瘍壊死因子阻害作用を有するピラゾリトリアジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式 ［式中、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、Ｒ²は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、Ｒ³は水素またはアシルであり、Ｒ⁴は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、アル（低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置換基を有していてもよい複素環基、または式 （ここに、Ａは低級アルキレンである）の基であり、Ｒ⁵は水素または低級アルキルである。］で示される医薬として有用な新規複素環誘導体、およびそれらの医薬として許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】 インターロイキン−１および腫瘍壊死因子阻害作用を有するピラゾリトリアジン 技術分野 この発明は、医薬として有用な新規複素環誘導体およびそれらの医薬として許 容しうる塩に関するものである。 発明の開示 この発明は、新規複素環誘導体に関するものである。より詳細には、この発明 は、薬理活性を有するピラゾール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩 、それらの製造法、それらを含有してなる医薬組成物ならびにそれらの用途に関 するものである。 従って、この発明の一目的は、インターロイキン−１（IL−１）の産生に対す る強い阻害作用および腫瘍壊死因子（TNF）の産生に対する強い阻害作用を有す る新規かつ有用なピラゾール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を提 供することである。 この発明の他の目的は、該ピラゾール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供 することである。 この発明の別の目的は、該ピラゾール誘導体またはそれらの医薬として許容し うる塩を含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のさらに一つの目的は、ヒトまたは動物における慢性炎症性疾患、特 異自己免疫疾患、敗血症により誘起された臓器傷害などのIL−１およびTNF介在 性疾患の予防および治療のための医薬としての該ピラゾール誘導体またはそれら の医薬として許容しうる塩の用途を提供することである。 本発明の目的とするピラゾール誘導体は、新規であり、次の一般式（Ｉ）によ って表わすことができる： ［式中、 Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有し ていてもよい複素環基であり、 Ｒ²は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有し ていてもよい複素環基であり、 Ｒ³は水素またはアシルであり、 Ｒ⁴は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキ ル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（ 低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、アル （低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置換基を有していてもよい 複素環基、アシルまたは式 （ここに、Ａは低級アルキレンである）の基であり、 Ｒ⁵は水素または低級アルキルである。 本発明の目的化合物（Ｉ）は、次の諸方法によって製造できる。 ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は各々上に定義した通りであり、 Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）ア ルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアリールまた は適当な置換基を有していてもよいアル（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルであり、 式 シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保 護されたカルボキシ（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル （低級）アルキル、アル（低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置 換基を有していてもよい複素環基または式 （ここに、Ａは低級アルキレンである）の基であり、 出発化合物またはそれらの塩は、次の諸工程により製造できる。工程（Ａ） 工程（Ｂ） 工程（Ｃ） 工程（Ｄ） 工程（Ｅ） 工程（Ｆ） 工程（Ｇ） 工程（Ｈ） 工程（Ｉ） 義した通りであり、 Ｒ⁹およびＸ³は各々脱離基であり、 ｘ²はハロゲンであり、 Ｒ¹⁰は低級アルキルであり、 Ｒ¹¹は低級アルキルまたはアリールであり、 Ｘ⁴は酸残基である。 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性塩であり 、それらとしては、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリ ウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグ ネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（ たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ チレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸 塩、燐酸塩など）、有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、 酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性 または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など ）との塩などの、塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。 本明細書の上記および下記の説明において、本発明がその範囲内に包含せんと する種々の定義の好適な例、具体例を以下に詳細に説明する。 「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を 意味するために使用する。 「高級」なる語は、とくに断わらない限り、７〜20個の炭素原子を有する基を 意味するために使用する。 好適な「低級アルキル」ならびに「シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキ ル」、「カルボキシ（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ（低級）アル キル」および「アル（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル 部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、 ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチルなどの、炭素原子 数１〜６の直鎖または分枝鎖状のものが挙げられる。 「アル（低級）アルケニル」なる表現における好適な「低級アルケニル部分」 としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３ −）ブテニル、１−（または２−または３−または４−）ペンテニル、１−（ま たは２−または３−または４−または５−）ヘキセニル、メチルビニル、エチル ビニル、１−（または２−または３−）メチル−１−（または２−）プロペニル 、１−（または２−または３−）エチル−１−（または２−）プロペニル、１− （または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−または３−）ブ テニルなどが挙げられ、これらのうちでもより好ましい例としては、Ｃ₂〜Ｃ₄ア ルケニルが挙げられる。 好適な「保護されたアミノ」および「保護されたアミノを有するアシル」なる 表現における好適な「保護されたアミノ部分」としては、アシルアミノもしくは 適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえばベンジル、ト リチルなど）などの慣用の保護基により置換されたアミノが挙げられる。 好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」、「保護されたヒドロキシを有す るアシル」、「ヒドロキシを有するアシル」、「保護されたアミノを有するアシ ル」、「アミノを有するアシル」、「脱離基を有するアシル」および「Ｎ−含有 複素環基を有するアシル」なる表現における好適な「アシル部分」としては、カ ルバモイル、シクロ（低級）アルキルカルバモイル、脂肪族アシル基、芳香環を 含有するアシル基（以下芳香族アシルという）または複素環を含有するアシル基 （以下複素環アシルという）が挙げられる。 該アシルの好適な例を以下に例示する： カルバモイル；チオカルバモイル； シクロ（低級）アルキルカルボニル（たとえばシクロプロピルカルボニル、シク ロヘキシルカルボニルなど）； 脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ チル、プロパノイル、イソブチリル、ブタノイル、ピバロイル、２−メチルプロ パノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、３，３−ジメチルブ タノイル、２，２−ジメチルブタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタ ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノ イル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノ イル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）； 低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチル オキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）； 低級アルコキシグリオキシロイル（たとえばメトキサリル、エトキサリルなど） 低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホ ニルなど）； 低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシ スルホニルなど）；など； 芳香族アシル、たとえば アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）； アル（低級）アルカノイル［たとえばフェエニル（低級）アルカノイル（たとえ ばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイ ソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル （低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナ フチルブタノイルなど）など］； アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえば フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニ ルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル （たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］； アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカル ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］； アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ ルボニルなど）； アリールチオ（低級）アルカノイル［たとえばフェニルチオ（低級）アルカノイ ル（たとえばフェニルチオアセチル、フェニルチオプロピオニルなど）など］； アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキ シプロピオニルなど）； アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）； アリール−チオカルバモイル（たとえばフェニル−チオカルバモイルなど）； アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリ オキシロイルなど）； アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど ）；など； 複素環アシル、たとえば 複素環カルボニル；複素環カルバモイル； 複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、 複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）； 複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイ ル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）； 複素環グリオキシロイル；など。 ここに、「複素環カルボニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環（低級）ア ルカノイル」および「複素環（低級）アルケノイル」なる上記表現における好適 な「複素環部分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテ ロ原子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和単環式または多環式複素環基 を意味する。 とくに好ましい複素環基としては、 １〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基（たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ リジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾ リル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾ リル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ− テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； １〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員） 複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ ニルなど； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ ソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より 好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリ ル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４− オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より 好ましくは５員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジア ゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、 １，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチ アジニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルな ど： １〜２個の酸素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員） 複素単環基、たとえばテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、 たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； １個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複 素単環基、たとえばフリルなど； １〜２個の酸素原子を含有するスピロ複素環基、たとえばジオキサスピロウン デカニル（たとえば１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカニルなど）など ； １個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ま しくは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル 、ベンゾジチイニルなど； １個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たと えばベンゾオキサチイニルなど；など の複素環基が挙げられる。 上記のアシル部分は、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルなど ）；低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）；低級ア ルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオなど）；低級アルキルアミノ（た とえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）；モノ（またはジま たはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメ チル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル 、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１−または２−フルオロ エチル、１−または２−ブロモエチル、１−または２−クロロエチル、１，１− ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなど）；ジ（低級）アルキルアミ ノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）；シクロ（低級）アルキル （たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）；シクロ（ 低級）アルケニル（たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど）； ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）；アミノ；上記の保護されたアミ ノ；ヒドロキシ；後述の保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ； 後述の保護されたカルボキシ；スルホ；アリール（たとえばフェニル、ナフチル など）；スルファモイル；イミノ；オキソ；アミノ（低級）アルキル（たとえば アミノメチル、アミノエチルなど）；カルバモイルオキシ；ヒドロキシ（低級） アルキル（たとえばヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１− または２−または３−ヒドロキシプロピルなど）などの同一または異なる１〜10 個の適当な置換基を有していてもよい。 「保護されたヒドロキシ」および「保護されたヒドロキシを有するアシル」な る表現における好適な「ヒドロキシ保護基」としては、上述のアシル、１個以上 の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジ ル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、トリ置換シリル［たとえばトリ（ 低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル など）など］、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。 好適な「アリール」ならびに「アル（低級）アルキル」、「アル（低級）アル ケニル」および「アル（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル」なる表現における好適な「アリー ル部分」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。 好適な「脱離基」および「脱離基を有するアシル」なる表現における好適な「 脱離基部分」としては、酸残基などが挙げられる。 好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素）、 アシルオキシ［たとえばスルホニルオキシ（たとえばフェニルスルホニルオキ シ、トシルオキシ、メシルオキシなど）、低級アルカノイルオキシ（たとえばア セチルオキシ、プロピオニルオキシなど）など］などが挙げられる。 好適な「ハロゲン」としては、弗素、臭素、塩素、沃素が挙げられる。 好適な「保護されたカルボキシ」および「保護されたカルボキシ（低級）アル キル」なる表現における好適な「保護されたカルボキシ部分」としては、エステ ル化されたカルボキシなどが挙げられる。該エステルの好適な例としては、低級 アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチル エステル、ペンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど） ；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）； 低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど ）；低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメチルエステ ル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエ チルエステル、１−エトキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオ（低級） アルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエス テル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステルなど）；モ ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨード エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルカノ イルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プ ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ チルエステル、１−アセトキシエチルエステル、２−アセトキシエチルエステル 、２−プロピオニルオキシエチルエステルなど）；シクロ（低級）アルキルエス テル（たとえばシクロプロピルエステル、シクロペンチルエステル、シクロヘキ シルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ ル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオ キシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（また は２−）［メトキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［ エトキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［プロ ポキシカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［イソプロポキ シカルボニルオキシ］エチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル（低級） アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステル など）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえば メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエ ステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニル オキシメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエ ステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（ または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）；フタリジ リデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オキソ−１ ，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メ チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５− エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５ −プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルな ど］；アル（低級）アルキルエステル、たとえば１個以上の適当な置換基を有し ていてもよいフェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、 ４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエス テル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル） メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３， ５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなど）；１個以上の適当な置換基を有して いてもよいアリールエステル、たとえば置換または無置換フェニルエステル（た とえばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシ リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエス テル、４−メトキシフェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエス テル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエ ステルなど）などのものが挙げられる。 好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチ レン、プロピレンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、その中でもよ り好ましい例としてはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンが挙げられる。 好適な「複素環基」としては、上に例示したものを挙げることができる。 好適な「橋かけ三環式アルキル」としては、トリシクロブチル、トリシクロペ ンチル、トリシクロヘキシル、トリシクロヘプチル、トリシクロオクチル、トリ シクロノナニル、トリシクロデカニル（たとえばアダマンタニルなど）、トリシ クロウンデカニルなどが挙げられる。 好適な「シクロ（低級）アルキル」ならびに「シクロ（低級）アルキル−（低 級）アルキル」および「シクロ（低級）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル」なる表 現における好適な「シクロ（低級）アルキル部分」としては、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。 好適な「Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル」ならびに「シクロ（低級）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₅） アルキル」および「アル（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル」なる表現における好適な「Ｃ₁ 〜Ｃ₅アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、 ネオペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。 好適な「Ｎ−含有複素環基」および「Ｎ−含有複素環基を有するアシル」なる 表現における好適な「Ｎ−含有複素環基部分」としては、 １〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ジ ヒドロピリジル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１ Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テト ラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； １〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員） 複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ ニルなど； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ ソインドリル、インドリニルなど； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好 ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；などが挙げ られる。 「適当な置換基を有していてもよい複素環基」なる表現における好適な「置換 基」としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル 、ヘキシルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチ ルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル（たと えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１−または２−また は３−ブテニル、１−または２−または３−または４−ペンテニル、１−または ２−または３−または４−または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たと えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１− または２−または３−ブチニル、１−または２−または３−または４−ペンチニ ル、１−または２−または３−または４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（ またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフル オロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロ メチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１−または２−フ ルオロエチル、１−または２−ブロモエチル、１−または２−クロロエチル、１ ，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえ ば塩素、臭素、弗素、沃素）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ 、保護されたヒドロキシ、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル （低級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フ ェネチル、フェニルプロピルなど）、カルボキシ（低級）アルキル、保護された カルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級） アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルア ミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルプロピルアミノ など）、ヒドロキシ低級アルキル、保護されたヒドロキシ低級アルキル、前 述のアシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エ チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミノなどが 挙げられる。 「適当な置換基を有していてもよいアリール」、「適当な置換基を有していて もよいアル（低級）アルキル」および「適当な置換基を有していてもよいアル（ Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル」なる表現における好適な「置換基」としては、低級アルキ ル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級ア ルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブ トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオ キシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１−プロペニ ル、アリル、１−メチルアリル、１−または２−または３−ブテニル、１−また は２−または３−または４−ペンテニル、１−または２−または３−または４− または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロピ ニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−または２−または３−ブチ ニル、１−または２−または３−または４−ペンチニル、１−または２−または ３−または４−または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはトリハロ（ 低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ チル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブ ロモメチル、トリブロモメチル、１−または２−フルオロエチル、１−または２ −ブロモエチル、１−または２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２ ，２−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、弗素、沃素） 、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ア リール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低級）アルキル、たとえば フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル など）、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル 、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジ メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメ チルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、ヒドロ キシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、上述のアシル 、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオ、 プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミノなどが挙げられる 。 目的化合物および出発化合物の製造法を以下に詳細に説明する。方法（１） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を還元反応に付す ことにより製造できる。 還元は、化学還元および接触還元を含めての常法により実施する。 化学還元に使用すべき好適な還元剤は、水素化物（たとえば沃化水素、硫化水 素、水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナ トリウムなど）；ボランとテトラヒドロフランまたはジ（低級）アルキルスルフ ィド（たとえばジメチルスルフィドなど）との組合せ；または金属（たとえば錫 、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と 有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、 ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せである。 接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白金 、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえ ば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイド 状パラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、 ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、 コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえ ば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅な ど）などの慣用のものである。 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物中で実施 する。 なお、化学還元に使用せんとする上記の酸が液状である場合には、それらを溶 媒として使用することもできる。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施 する。方法（２） 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはそのイミノ基における 反応性誘導体もしくはそれらの塩をアシル化反応に付すことにより製造できる。 本アシル化反応に使用すべき好適なアシル化剤としては、式 らの塩が挙げられる。 化合物（Ｉｂ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉ ｂ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリル アセトアミドなどのシリル化合物との反応により形成されるシリル誘導体；化合 物（Ｉｂ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応により形成される誘導体などが挙 げられる。 化合物（ＸIX）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、 活性エステル、イソチオシアナート、イソシアナートなどが挙げられる。好適な 例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェ ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキ ル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸 、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（たとえば ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など ）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；対 称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ アゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（たとえばシアノ ＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェ ニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフ ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ −クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、 ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；Ｎ −ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド ロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ シベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−ク ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステル；置換または無置換アリー ルイソシアナート；置換または無置換アリールイソチオシアナートなどが挙げら れる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＸIX）の種類に応じて、これ らのうちから適宜選択できる。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニト リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸 エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさ ないその他の任意の有機溶媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は水との混合物 として使用してもよい。 化合物（ＸIX）を遊離酸またはその塩の形で使用するときには、Ｎ，Ｎ’−ジ シクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチル カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキ シル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル −Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニ ルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ ルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン ；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸イソプ ロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキ サリル；トリフェニルホスフィン１；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオ キサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾ リウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ− １Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ スゲン、オキシ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるビルスマイヤー試 薬などの慣用の縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ましい。 反応を、無機または有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、 カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カ リウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水 素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ ムなど）、トリ （低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエ チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たと えば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナ トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコ リン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低 級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリン、Ｎ−低級アル キルピロリドン（たとえばＮ−メチル−２−ピロリドンなど）などの存在下で実 施してもよい。 反応を、ルイス酸を含めての酸の存在下で実施してもよい。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）な ど］などが挙げられる。 上記の酸、塩基および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶 媒としても使用できる。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。 本発明は、Ｒ³における水素が反応の間にアシル基に変換される場合をも、発 明の範囲内に包含する。方法（３） 化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を還元反応に付 すことにより製造できる。 この還元は、上記の方法（１）と同様にして実施でき、従って、使用すべき試 薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方法（１）のそ れらを参照すればよい。方法（４） 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（III）またはその塩を還元反応に付 すことにより製造できる。 この還元は、上記の方法（１）と同様にして実施でき、従って、使用すべき試 薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方法（１）のそ れらを参照すればよい。方法（５） 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）またはその塩をヒドロキシ保 護基の脱離反応に付すことにより製造できる。 この脱離反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの常法が挙げられる 。 （ｉ）加水分解の場合： 加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好ま しい。 好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たと えばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、 カルシウムなど］、これらの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキル アミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１， ５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エンなどが挙げられる。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、塩化水素、臭化水素など］が挙げられる。 トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイ ス酸を用いての脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど ］の存在下で実施するのが好ましい。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、 エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任 意の有機溶媒中で実施する。 これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は水との混合物として用いてもよい。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施 する。 （ii）還元の場合： 還元は、化学還元および接触還元を含む常法により実施する。 化学還元に使用すべき好適な還元剤は、水素化物（たとえば沃化水素、硫化水 素、水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナ トリウムなど）もしくは金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（ たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有機酸または無機酸（たとえば蟻酸、 酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化 水素酸など）との組合せである。 接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒（たとえば白金板、海綿状白金 、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえ ば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、パラジウ ム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば 還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば 還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄など）の慣用の ものである。 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン 、これらの混合物などの中で実施する。 なお、化学還元に使用せんとする上記の酸が液状である場合には、それらを溶 媒として利用することもできる。 この還元の反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に 反応を実施する。方法（６） 化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）またはその塩をアミノ保護基 の脱離反応に付すことにより製造できる。 この反応は、前記の方法（５）と同様にして実施でき、従って、使用すべき試 薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）については、方法（５）のそ れらを参照すればよい。方法（７） 化合物（Ｉｌ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）またはその塩を化合物（IV） またはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど） 、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、 塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル などの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。 反応は、通常、無機または有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリ ウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水 酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、ト リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（ たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえ ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、 ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ （低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの 存在下で実施する。 塩基および／または出発化合物が液状のときには、それらを溶媒としても使用 できる。工程（Ａ） 化合物（VII）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を化合物（VI）ま たはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、製造例２に開示した方法で、またはこれに類似の方法で、実施で きる。工程（Ｂ） 化合物（IX）またはその塩は、化合物（VII）またはその塩を化合物（VIII） またはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、製造例３に開示した方法で、またはこれに類似の方法で、実施で きる。工程（Ｃ） 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（IX）またはその塩をＯ−Ｎ結合開裂反 応に付すことにより製造できる。 この反応は、製造例４に開示した方法で、またはこれに類似の方法で、実施で きる。工程（Ｄ）− 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩をハロゲン化反応 に付すことにより製造できる。 このハロゲン化は、通常、ハロゲン（たとえば塩素、臭素など）、三ハロゲン 化燐（たとえば三臭化燐、三塩化燐など）、五ハロゲン化燐（たとえば五塩化燐 、五臭化燐など）、オキシ塩化燐（たとえば三塩化ホスホリル、一塩化ホスホリ ルなど）、ハロゲン化チオニル（たとえば塩化チオニル、臭化チオニルなど）、 ハロゲン化オキサリル（たとえば塩化オキサリル、臭化オキサリルなど）などの 慣用のハロゲン化剤を用いて実施する。 この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソ プロピルアルコールなど）、ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジ エチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒 中で実施する。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下で反応を実施 する。工程（Ｄ）− 化合物（ＸIII）またはその塩は、化合物（ＸＩ）またはその塩を化合物（ＸI I）またはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど） 、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、 塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒ま たは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施す る。工程（Ｅ） 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＸIV）またはその塩を化合物（ＸＶ） またはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど） 、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、 塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル などの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。 これらの慣用の溶媒は水との混合物として用いてもよい。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施す る。 反応は、通常、無機または有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリ ウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水 酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、ト リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（ たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナ トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコ リン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ− ジ低級アルキシベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの存 在下で実施する。 塩基および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒としても 利用できる。工程（Ｆ） 化合物（ＸIII）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩を化合物（ＸII ）またはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、通常、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン 、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の 溶媒中で実施する。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施す る。 反応は、通常、ルイス酸を含めての酸の存在下で実施する。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩 化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］ などが挙げられる。 酸および／または出発化合物が液状のときには、それらを溶媒としても利用で きる。工程（Ｇ） 化合物（ＸVI）またはその塩は、化合物（ＸIII）またはその塩をジアゾ化反 応に付すことにより製造できる。 反応は、通常、慣用のジアゾ化剤、たとえばアルカリ金属亜硝酸塩（たとえば 亜硝酸ナトリウムなど）と無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸など ）との組合せ、亜硝酸イソペンチルと有機酸（たとえば酢酸、安息香酸など）と の組合せなどを使用して実施する。 この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど） 、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、 塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒ま たは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下に反応を実施する。工程（Ｈ） 化合物（IIａ）またはその塩は、化合物（ＸVI）またはその塩を化合物（ＸVI I）またはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど） 、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、 塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの溶媒ま たは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。 反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施 する。工程（Ｉ） 化合物（III）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはその塩を化合物（ＸVII I）またはその塩と反応させることにより製造できる。 この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど） 、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、 塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル などの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。 これらの慣用的溶媒は水との混合物として使用してもよい。 反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。 反応は、通常、ルイス酸を含めての酸の存在下に実施する。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩 化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］ などが挙げられる。 酸および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒としても利 用できる。 好適な「アニオン」としては、この反応に用いた材料から導かれるアニオン、 たとえば酸残基［たとえばハロゲン（たとえば弗素、塩素、臭素、沃素など）な ど］、ＯＨ^-などが挙げられる。 方法（１）〜（７）および工程（Ａ）〜（Ｉ）における目的化合物および出発 化合物の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることが できる。 本発明の新規ピラゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩 は、インターロイキン−１（IL−１）の産生に対する強い阻害作用および腫瘍壊 死因子（TNF）の産生に対する強い阻害作用を有し、それゆえ、インターロイキ ン−１（IL−１）産生阻害剤および腫瘍壊死因子（TNF）産生阻害剤として有用 である。 従って、それら新規ピラゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容し うる塩は、IL−１およびTNF介在性の疾患、たとえば慢性炎症性疾患（たとえば リウマチ性関節炎、骨関節症など）、骨粗しょう症、移植による拒絶、喘息、エ ンドトキシンショック、各種自己免疫疾患［たとえば強直性脊椎炎、自己免疫性 血液疾患（たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血 小板減少症など）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェゲナ ー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、特発性スプルー 、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌 性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬 変、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ライター症候群、非感染性ぶどう膜炎、 自己免疫角膜炎（たとえば乾性角結膜炎、春季角結膜炎など）、間質性肺線維症 、乾癬性関節炎、糸球体腎炎｛たとえばネフローゼ症候群（たとえば特発性ネフ ローゼ症候群、微小変化ネフロパシーなど）など｝など］、癌悪液質、エイズ悪 液質、血栓症などの予防または治療に使用できる。 本発明のピラゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩の有 用性を示すために、ピラゾール誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを 以下に示す。 以下の試験における「実施例16−（５）」および「実施例18−（２）」なる各 表現は、それぞれ実施例16−（５）および実施例18−（２）において製造された 化合物を意味する。（ａ）インターロイキン−１（IL−１）産生抑制作用 １．試験方法 精製ヒト末梢血単球を、適当に希釈した試験化合物の存在下または非存在下に 、細菌リポ多糖（１μg／10⁴細胞）により、湿潤５％CO₂雰囲気中37℃で２日間 刺激する。培養上澄みをIL−１ ELISAアッセイに付す。 試験化合物は、無水DMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解して、10mM原液を調 製し、血清不含RPMI 1640で順次希釈する。 市販のELISAキット（大塚アッセイ、日本）により、サンドイッチ法を用いて 、IL−１レベルを測定する。IL−１β検出感度は20pg/mlである。 50％抑制を惹起する抑制濃度（IC₅₀）を、用量−反応曲線より算出した。 ２．試験結果 （ｂ）腫瘍壊死因子（TNF）産生抑制作用 １．試験方法 精製ヒト末梢血単球を、適当に希釈した試験化合物の存在下または非存在下に 、細菌リポ多糖（１μg／10⁴細胞）により、湿度５％CO₂雰囲気中37℃で２日間 刺激する。培養上澄みをTNF ELISAアッセイに付す。 市販のELISAキット（エンドジェン社、米国）により、サンドイッチ法を用い て、TNFの量を測定する。 50％抑制を惹起する抑制濃度（IC₅₀）を、用量−反応曲線より算出した。 ２．試験結果 治療のための投与には、本発明の目的化合物（Ｉ）およびそれらの医薬として 許容しうる塩を、経口投与、非経口投与または外用に適した固体または液状の有 機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる慣用の担体と混合した慣用の医薬製 剤の形で使用する。該医薬製剤は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、坐剤な どの固体形態、注射用、服用用、点眼用の液剤、懸濁剤、乳剤などの液状形態に 調製できる。必要ならば、上記製剤に、安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤など の補助物質、その他任意の常用添加剤を包含させうる。 有効成分は、通常、単位用量0.001mg／kg〜500mg／kg、好ましくは0.01mg／kg 〜10mg／kgで、１日１〜４回投与すればよい。上記用量は、患者の年齢、体重、 状態または投与法に応じて、増減することができる。 目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化態様は、次の通りである。 Ｒ¹が、１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有してい てもよいフェニル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル ケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、 ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロ キシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護さ れたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アル キルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アル キル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノか らなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましく は１個）の置換基を有していてもよいフェニル；とくに好ましくはハロフェニル ］；または１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有してい てもよいピリジル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル ケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、 ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロ キシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護さ れたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アル キルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アル キル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノか らなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましく は１個）の置換基を有していてもよいピリジル；とくに好ましくはピリジル］で あり、 Ｒ²が、１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有してい てもよいフェニル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル ケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、 ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロ キシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護さ れたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アル キルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アル キル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノか らなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましく は１個）の置換基を有していてもよいフェニル；とくに好ましくはハロフェニル ］；または １〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいピ リジル［より好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低 級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、 カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ ール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボ キシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ 、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニト ロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群か ら選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の 置換基を有していてもよいピリジル；とくに好ましくはピリジル、ハロピリジル または低級アルコキシピリジル］であり、 Ｒ³が水素または低級アルカノイルであり、 Ｒ⁴が水素； 低級アルキル； シクロ（低級）アルキル； シクロ（低級）アルキル−（低級）アルキル； カルボキシ（低級）アルキル； エステル化されたカルボキシ（低級）アルキル（より好ましくは低級アルコキシ カルボニル（低級）アルキル）； １〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいフ ェニル（低級）アルキル［より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アル コキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（ 低級）アルキルおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３ 個（より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいフェニル（低級 ）アルキル；とくに好ましくはモノ（またはジ）ハロフェニル（低級）アルキル ］； アダマンタニル；フェニル（低級）アルケニル；各々に低級アルキルおよびアシ ルからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を 有していてもよいテトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはジオキサスピロウン デカニル［より好ましくは、各々に低級アルキルおよび低級アルカノイルからな る群から選ばれた１または２個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニ ル、ピペリジルまたはジオキサスピロウンデカニル；とくに好ましくはテトラヒ ドロピラニル、低級アルキルピペリジル、低級アルカノイルピペリジルまたはジ （低級）アルキルジオキサスピロウンデカニル］； インダニル； １〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよい低 級アルカノイル［より好ましくは、カルボキシ、保護されたカルボキシ、低級ア ルコキシ、ハロゲン、保護されたアミノ、アミノ、ヒドロキシ、保護されたヒド ロキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個（より 好ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよい 低級アルカノイル；とくに好ましくは、カルボキシ、エステル化されたカルボキ シ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカ ノイルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、アシルオキシ（より好ましくは低級アルカ ノイルオキシまたはシクロ（低級）アルキルカルボニルオキシ）およびジ（低級 ）アルキルアミノからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよい低級 アルカノイル］； 低級アルコキシカルボニル； 低級アルコキシグリオキシロイル； 低級アルキルスルホニル； シクロ（低級）アルキルカルボニル； １〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいア ロイル［より好ましくは、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、 ハロゲン、保護されたヒドロキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１〜 ３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいベンゾイル； とくに好ましくは、トリハロ（低級）アルキル、ハロゲン、アシルオキシ（より 好ましくは低級アルカノイルオキシ）およびヒドロキシからなる群から選ばれた １または２個の置換基を有していてもよいベンゾイル］； １〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいア ル（低級）アルカノイル［より好ましくは、低級アルコキシ、アリール、ハロゲ ンおよびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルからなる群から選ば れた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいフェ ニル（低級）アルカノイル；とくに好ましくは、低級アルコキシ、フェニル、ハ ロゲンおよびトリハロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の 置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルカノイル］； アル（低級）アルケノイル［より好ましくはフェニル（低級）アルケノイル］； アリールチオ（低級）アルカノイル［より好ましくはフェニルチオ（低級）アル カノイル］； アリールカルバモイル［より好ましくはフェニルカルバモイル］； アリール−チオカルバモイル［より好ましくはフェニル−チオカルバモイル］； １〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有していてもよいア リールグリオキシロイル［より好ましくは、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（ 低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１〜３個（より好 ましくは１または２個；とくに好ましくは１個）の置換基を有していてもよいフ ェニルグリオキシロイル；とくに好ましくは、トリハロ（低級）アルキルおよび 低級アルコキシからなる群から選ばれた１個の置換基を有していてもよいフェニ ルグリオキシロイル］； 低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）ア ルキル（より好ましくはアシルオキシ（低級）アルキル）、低級アルコキシおよ びシクロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基 を有していてもよいカルバモイル；複素環カルボニル［より好ましくはモルホリ ニルカルボニル］； 複素環（低級）アルカノイル［より好ましくはインドリル（低級）アルカノイル またはモルホリニル（低級）アルカノイル］；または 複素環カルバモイル［より好ましくはピペリジルカルバモイル］であり、 Ｒ⁵が水素または低級アルキルであるもの。 以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すもので ある。製造例１ ４−メチルピリジン（74.4ｇ）と４−フルオロ安息香酸エチル（134.4ｇ）と の乾燥テトラヒドロフラン（600ml）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル ）アミドの1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液（1.6ｌ）を氷冷下に滴下する。混合物 を外界温度で30分間撹拌する。反応混合物にヘキサン（2.2ｌ）を加え、分離し た固体を集め、ヘキサンで洗い、乾燥する。得られた固体を３Ｎ塩酸（800ml） に溶解させ、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で沖和する。分離した固体を集 め、水で洗い、乾燥して、１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４ −イル）エタン−１−オン（148ｇ）を得る。 mp：93−94℃ NMR（CDCl₃,δ）：4.28（2H,s），7.09-7.25（4H,m），8.01（1H,d,J=5Hz）， 8.06（1H,d,J=5Hz），8.60（2H,d,J=6Hz）製造例２ １−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オ ン（5.12g）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（16ml）との 混合物を、窒素雰囲気下、100℃で３時間撹拌する。冷却した混合物を減圧下で 濃縮する。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化させて、３−ジメチルアミ ノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−２−プロペ ン−１−オン（6.15ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）：2.82（6H,s），6.99（2H,t,J=9Hz），7.03（2H,d,J=6Hz） ，7.35-7.55（3H,m），8.48（2H,br）製造例３ ３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４− イル）−２−プロペン−１−オン（6.15ｇ）とヒドロキシルアミン・塩酸塩（4. 75ｇ）との乾燥エタノール（40ml）中混合物を、20分間還流下に加熱する。 混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。残留物を希塩酸に溶解させ、つぎに、飽和 重炭酸ナトリウム水溶液で処理する。沈殿を沢取し、水で洗い、乾燥して、５− （４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール（5. 35ｇ）を得る。 mp：95−97℃ NMR（CDCl₃,δ）：7.15（2H,t,J=9Hz），7.37（2H,d,J=6Hz），7.61（2H,dd,J =5Hzおよび9Hz），8.46（1H,s），8.67（2H,d,J=6Hz）製造例４ ５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾー ル（5.35ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50ml）中懸濁液を60℃で１時間撹 拌する。溶液を冷却し、濃塩酸でpH６に調整する。分離した固体を集め、水で洗 い、乾燥して、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン− ４−イル）プロパンニトリル（5.27ｇ）を得る。 mp：222−225℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.11（2H,t,J=9Hz），7.77（2H,dd,J=5Hzおよび9Hz ），7.82（2H,d,J=6Hz），8.21（2H,d,J=6Hz）製造例５ ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）プ ロパンニトリル（240mg）の三塩化ホスホリル（３ml）溶液を、100℃で15分間撹 拌し、つぎに減圧下で蒸発させる。残留物にトルエンを加え、減圧下で濃縮し、 残留物をエタノール（２ml）に溶解させる。この混合物に、ヒドラジン１水和物 （150mg）を加えた。混合物を３時間還流下に加熱し、冷却し、飽和重炭酸ナト リウム水溶液中に注ぐ。分離した油状物をエタノール−ジクロロメタン（２：８ ）混合物で柚出する。柚出液を水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を メタノールから結晶化させて、５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４ −（ピリジン−４−イル）ピラゾール（110mg）を得る。 mp：＞250℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.08（2H,t,J=9Hz），7.23（2H,d,J=6Hz），7.33（2 H, dd,J=5Hzおよび9Hz），8.42（2H,d,J=6Hz）製造例６ 窒素雰囲気下、ナトリウム（2.48ｇ）を乾燥エタノール（37ml）に溶解させる 。溶液に、４−フルオロフェニルアセトニトリル（11.65ｇ）およびイソニコチ ン酸エチル（16.41ml）を加え、溶液を３時間還流下に加熱する。反応混合物を 冷却し、水中に注ぐ。混合物のエタノールを減圧下で除去する。得られた水溶液 をエーテルで洗い、希塩酸で中和する。分離した固体を集め、水で洗い、乾燥し て、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル） プロパンニトリル（16.43ｇ）を得る。 mp：230−232℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.12（2H,t,J=9Hz），7.68（2H,d,J=6Hz），7.84（2 H,dd,J=5Hzおよび9Hz），8.69（2H,d,J=6Hz）製造例７ ２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プ ロパンニトリル（10ｇ）、ヒドラジン１水和物（2.4ml）および酢酸（5.2ml）の 乾燥ベンゼン（100ml）中混合物を、４時間還流下に加熱する。反応混合物を冷 却し、３Ｎ塩酸で柚出する（80ml×３）。柚出液を減圧下で100mlまで濃縮して 、アンモニア水溶液で中和する。分離した固体を集め、水で洗い、乾燥して、５ −アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾ ール（2.02ｇ）を得る。 mp：116−118℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.12（2H,t,J=9Hz），7.25（2H,dd,J=5Hzおよび9Hz ），7.38（2H,d,J=6Hz），8.46（2H,d,J=6Hz）製造例８ ５−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピ ラゾール（100mg）と濃塩酸（0.2ml）との水（0.4ml）中混合物に、氷冷下、亜 硝酸ナトリウム（28mg）の水（0.12ml）溶液を加える。混合物を30分間撹拌し、 これに、冷ジクロロメタン（５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ml）およ びジクロロメタン（２ml）中の１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プ ロパノン（126mg）を加える。混合物を10℃で２時間撹拌する。有機層を分離し 、乾燥し、減圧下で濃縮まする。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー により精製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、８ −（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（ピリジン−４−イル）ピラゾ ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（41mg）を得る。 mp：202.5−204.0℃ NMR（CDCl₃,δ）：2.91（3H,s），7.18（2H,t,J=9Hz），7.62（2H,dd,J=5Hz， および9Hz），7.68（2H,d,J=6Hz），8.70（2H,d,J=6Hz），8.79（1H,s）製造例９ 製造例８と同様にして、次の化合物を得る。 （１）８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ〔 ５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：180−182℃ NMR（CDCl₃,δ）：7.20（2H,t,J=9Hz），7.55-7.70（4H,m），8.59（1H,d,J=5 Hz），8.70（2H,d,J=6Hz），8.90（1H,d,J=5Hz） （２）７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル ）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：220-223℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：2.90（3H,s）7.17（2H,t,J=9Hz），7.60-7.75（4H,m）8.67 （2H,d,J=6Hz），8.81 （1H,m） （３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ〔 ５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：7.18（2H,t,J=9Hz），7.60-7.75（4H,m），8.59（1H,d,J=4 Hz），8.68（2H,d,J=6Hz），8.93（1H,d,J=4Hz）製造例10 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。 （１）２−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル） エ タン−１−オン mp：99−103℃ NMR（CDCl₃,δ）：4.28（2H,s），7.11-7.22（3H,m），7.27（1H,s），8.03（ 2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.37（1H,d,J=6Hz） （２）２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル） エタン−１−オン mp：100−104℃ NMR（CDCl₃,δ）：4.25（2H,s），7.14-7.24（3H,m），7.40（1H,s），8.02（ 2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.35（1H,d,J=6Hz）製造例11 製造例２および３と同様にして、次の化合物を得る。 （１）４−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル） イソオキサゾール mp：94−96℃ NMR（CDCl₃,δ）：7.17（2H,t,J=9Hz），7.22（1H,d,J=6Hz），7.36（1H,s） ，7.62（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.41（1H,d,J=6Hz），8.43（1H,s） （２）４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル） イソオキサゾール mp：136−138℃ NMR（CDCl₃,δ）：7.28（2H,t,J=9Hz），7.24（1H,d,J=6Hz），7.53（1H,s） ，7.63（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.39（1H,d,J=6Hz），8.44（1H,s）製造例12 製造例４および６と同様にして、次の化合物を得る。 （１）２−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル） −３−オキソプロパンニトリル mp：204-206℃（分解） NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.13（2H,t,J=9Hz），7.72（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz ），7.78-7.90（2H,m），8.08（1H,m） （２）２−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル） −３−オキソプロパンニトリル mp：217-219℃（分解） NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.13（2H,t,J=9Hz），7.73（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz ），7.79-7.90（2H,m），8.23（1H,m）製造例13 製造例５および７と同様にして、次の化合物を得る。 （１）５−アミノ−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオ ロフェニル）ピラゾール mp：213−216℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.03-7.14（3H,m），7.29-7.38（3H,m），8.23（1H, d,J=6Hz） （２）５−アミノ−４−（２−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フルオ ロフェニル）ピラゾール mp：213−215℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：7.01-7.14（3H,m），7.28-7.47（3H,m），8.24（1H, d,J=6Hz）製造例14 製造例８と同様にして、次の化合物を得る。 （１）８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル） ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：〉250℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：7.40（2H,t,J=9Hz），7.58（1H,d,J=6Hz），7.70（2H,dd ,J=6Hzおよび9Hz），7.80（1H,s），8.49（1H,d,J=6Hz），9.20（1H,d,J=5Hz） ，9.40（1H,d,J=5Hz） （２）８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル） ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：258℃（分解） NMR（DMSO-d₆,δ）：7.42（2H,t,J=9Hz），7.58（1H,d,J=6Hz），7.71（2H,dd ,J=6Hzおよび9Hz），7.80（1H,s），8.50（1H,d,J=6Hz），9.20（1H,d,J=5Hz） ，9.43（1H,d,J=5Hz） （３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル ）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：240−242℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：7.23（2H,t,J=9Hz），7.42（1H,s），7.57（1H, d,J=6Hz），7.69（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.24（1H,d,J=6Hz），8.78（1H,d, J=4Hz），9.01（1H,d,J=4Hz）製造例15 ７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピ ラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（350mg）のメタノール（２ml ）懸濁液に、濃硫酸（0.32ml）を滴下する。混合物を１時間還流下に加熱し、冷 却し、冷水中に注ぐ。水溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、分離した 油状物をジクロロメタンで柚出する。柚出液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧下で 濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られ た油状物をメタノールから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−８− （２−メトキシピリジン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ト リアジン（220mg）を得る。 mp：223−225℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.99（3H,s），7.10-7.25（4H,m），7.69（2H,d d,J=6Hzおよび9Hz），8.21（1H,d,J=6Hz），8.68（1H,d,J=4Hz），8.93（1H,d,J =4Hz）実施例１ ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［５， １−ｃ］［１，２，４］トリアジン（2.2ｇ）のメタノール（20ml）懸濁液に、 水素化シアノ硼素ナトリウム（480mg）を加える。混合物のpHを、１Ｎ塩酸で３ 〜 ４に２時間維持する。この操作をさらに３回反復して、還元を完全に終結させる 。つぎに、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２Ｎ塩酸に溶解させる。混合物を 80℃で30分間撹拌し、冷却する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する 。分離した固体を集め、水およびメタノールで洗い、乾燥して、７−（４−フル オロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（2.06ｇ）を得る。 mp：233−235℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.37（2H,t,J=6Hz），4.17（2H,t,J=6Hz），7.1 3（2H,t,J=9Hz），7.30-7.50（4H,m），8.24（2H,d,J=6Hz）実施例２ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 （１）７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリ アジン mp：219−221℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：1.60（3H,d,J=7Hz），3.05（1H,dd,J=6Hzおよび 14Hz），3.38（1H,dd,J=4Hzおよび14Hz），4.33（1H,m），7.06（2H,t,J=9Hz） ，7.12（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.37（2H,d,J=6Hz） （２）８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，２， ３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：〉250℃ NMR（CDCl₃,δ）：3.38（2H,q,J=6Hz），3.60（1H,m），4.21（2H,t,J=6Hz） ，5.47（1H,d,J=5Hz），7.06（2H,t,J=9Hz），7.19（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz）， 7.35（2H,d,J=6Hz），8.49（2H,d,J=6Hz）実施例３ ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３， ４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（207mg） の酢酸（２ml）溶液に、氷冷下、無水酢酸（75mg）を加える。溶液を外界温度で １時間 撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を水（３ml）に溶解させ、溶液を飽和重炭酸 ナトリウム水溶液で中和する。分離した油状物をジクロロメタンで柚出し、柚出 液を乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、２−ア セチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２ ，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（19 5mg）を得る。 mp：216−218℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：2.28（3H,s），4.13（2H,t,J=6Hz），4.26（2H, t,J=6Hz），7.05（2H,t,J=9Hz），7.27（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよ び9Hz），8.42（2H,d,J=6Hz）実施例４ 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。 （１）２−アセチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ト リアジン mp：115−120℃ NMR（CDCl₃,δ）：2.28（3H,s），4.14（2H,t,J=6Hz），4.28（2H,t,J=6Hz） ，6.08（1H,s），7.09（2H,t,J=9Hz），7.23（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.35（ 2H,d,J=6Hz），8.49（2H,d,J=6Hz） （２）７−（４−フルオロフェニル）−２−ホルミル−８−（ピリジン−４−イ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，３，４ ］トリアジン mp：233−235℃ NMR（CDCl₃,δ）：4.10-4.20（2H,m），4.25-4.40（2H,m），6.50（1H,br s） ，7.05（2H,t,J=9Hz），7.15（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz）， 8.45（2H,d,J=6Hz），8.55（1H,s）実施例５ ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３， ４ −テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（148mg）と トリエチルアミン（101mg）との乾燥ジクロロメタン中混合物に、無水酢酸（54m g）を加える。反応混合物を外界温度で４時間撹拌し、つぎに、この混合物にメ タノール（１ml）を加える。30分間放置後、混合物を減圧下で濃縮する。残留物 をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。第一の画分を減圧下で濃縮し 、得られた油状物をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン混合物から結晶化させて、 １，２−ジアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ト リアジン（22mg）を得る。 mp：162−164℃ NMR（CDCl₃,δ）：2.11（3H,s），2.32（3H,s），3.40（1H,m），4.20-4.45（ 2H,m），5.07（1H,dd,J=6Hzおよび14Hz），7.10（2H,t,J=9Hz），7.14（2H,d,J= 6Hz），7.33（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.58（2H,d,J=6Hz） 第二の画分を減圧下で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルから結晶化させて 、２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリア ジン（101mg）を得る。 mp：216−218℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：2.28（3H,s），4.12（2H,t,J=6Hz），4.25（2H, t,J=6Hz），7.07（2H,t,J=9Hz），7.20（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよ び9Hz），8.42（2H,d,J=6Hz）実施例６ ７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル）− １，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジ ンを実施例５と同様に反応させて、次の２種の化合物を得る。 ２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピリジン −４−イル）−１，２，３，４，−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１， ２，４］トリアジン mp：247−249℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：1.60（3H,d,J=7Hz），2.30（3H,s），3.93（1H, dd,J=6Hzおよび13Hz），4.10（1H,dd,J=5Hzおよび13Hz），4.46（1H,m），7.06 （2H,t,J=9Hz），7.21（2H,d,J=6Hz），7.41（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.42（ 2H,d,J=6Hz） １，２−ジアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８−（ピ リジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［ １，２，４］トリアジン mp：193−194℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.71（3H,d,J=7Hz），2.12（3H,s），2.31（3H,s），3.00 （1H,dd,J=11Hzおよび13Hz），4.43（1H,m），5.05（1H,dd,J=6Hzおよび13Hz） ，7.00（2H,t,J=9Hz），7.13（2H,d,J=6Hz），7.35（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz）， 8.58（2H,d,J=6Hz）実施例７ ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３， ４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（100mg、0 .339ミリモル）とピリジン（54mg、0.678ミリモル）とのＮ−メチル−２−ピロ リドン（1.5ml）中混合物に、窒素雰囲気下に氷冷しながら、Ｎ−メチル−２− ピロリドン（0.5ml）中の塩化アセトキシアセチル（60mg、0.441ミリモル）を加 える。30分間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸 エチルで柚出する。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロ メタン／メタノール；100／１〜20／１）により精製し、得られた無定形製品を ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、２−アセトキシアセチル−７−（４ −フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（76mg）を得る。 mp：121℃（分解） NMR（DMSO-d₆,δ）：2.10（3H,s），3.95-4.05（2H,m），4.10-4.20（2H,m） ， 4.90（2H,s），7.15-7.30（4H,m），7.35-7.45（2H,m），8.45（2H,d,J=6Hz）， 8.70（1H,s）実施例８ 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。 （１）７−（４−フルオロフェニル）−２−メチルスルホニル−８−（ピリジン −４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２ ，４］トリアジン mp：133−135℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.16（3H,s），4.03（2H,t,J=6Hz），4.33（2H, t,J=6Hz），7.08（2H,t,J=9Hz），7.30-7.45（4H,m），8.40（2H,d,J=6Hz） （２）７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル−８−（ピリジ ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１， ２，４］トリアジン mp：215−216℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：3.65（3H,s），3.90-4.00（2H,m），4.10-4.25（2H,m） ，7.15（2H,d,J=6Hz），7.20（2H,t,J=9Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz）， 8.45（2H,d,J=6Hz），8.55（1H,s） （３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−２−［４ −（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾ ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：207−209℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：4.10-4.40（4H,m），6.75-6.90（2H,m），7.10-7.45（4H ,m），7.75-7.85（4H,m），8.20-8.35（2H,m） （４）２−シンナモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４ −イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４ ］トリアジン mp：228−230℃ NMR（CDCl₃,δ）：4.25-4.40（4H,m），6.25（1H,br s），7.05（2H,t,J=9Hz ）， 7.20（2H,d,J=6Hz），7.30-7.60（8H,m），7.80（1H,d,J=15Hz），8.55（2H,d,J =6Hz） （５）２−ベンゾイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４− イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ トリアジン mp：141℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：4.20-4.40（4H,m），6.85-7.10（4H,m），7.40（2H,dd,J=6 Hzおよび9Hz），7.45-7.65（5H,m），8.30-8.45（2H,m） （６）２−［４−（アセトキシ）ベンゾイル］−７−（４−フルオロフェニル） −８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５， １−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：148℃（分解） NMR（CDCl₃,：δ）：2.35（3H,s），4.25-4.4（4H,m），6.90-7.10（4H,m）， 7.20（2H,t,J=9Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.65（2H,d,J=9Hz），8. 40（2H,d,J=6Hz） （７）２−（３−カルボキシプロパノイル）−７−（４−フルオロフェニル）− ８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１ −ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：214−215℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：2.45（2H,t,J=6Hz），2.72（2H,t,J=6Hz），4.02（2H,t, J=5Hz），4.15（2H,t,J=5Hz），7.10-7.30（4H,m），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9 Hz），8.49（2H,d,J=6Hz），8.70（1H,s） （８）２−クロロアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン− ４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２， ４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：4.15-4.25（2H,m），4.25-4.35（2H,m），4.40（H,s），6. 45（1H,s），7.00（2H,t,J=9Hz），7.15（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzお よび9Hz），8.50（2H,d,J=6Hz） （９）７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシアセチル−８−（ピリジン −４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２ ，４］トリアジン mp：219℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：3.45（3H,s），4.10-4.25（2H,m），4.25-4.35（2H,m），4 .40（2H,s），6.45（1H,br s），7.05（2H,t,J=9Hz），7.15（2H,d,J=6Hz），7. 40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.50（2H,d,J=6Hz） （10）７−（４−フルオロフェニル）−２−ピバロイル−８−（ピリジン−４− イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ トリアジン mp：248−250℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.30（9H,s），4.10-4.20（2H,m），4.22-4.32（2H,m），6 .28（1H,br s），7.04（2H,t,J=9Hz），7.14（2H,d,J=6Hz），7.41（2H,dd,J=6H zおよび9Hz），8.50（2H,d,J=6Hz） （11）2−シクロヘキシルカルボニル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン mp：209−211℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.20-1.60（6H,m），1.70-1.90（4H,m），2.95-3.10（1H,m ），4.10-4.30（4H,m），6.15（1H,br s），7.05（2H,t,J=9Hz），7.15（2H,d,J =6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.50（2H,d,J=6Hz） （12）２−シクロヘキシルカルボニルオキシアセチル−７−（４−フルオロフェ ニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：178−181℃ NMR（DCl₃,δ）：1.20-1.83（8H,m），1.90-2.05（2H,m），2.35-2.52（1H,m ），4.10-4.20（2H,m），4.24-4.35（2H,m），5.00（2H,s），6.54（1H,s），7. 05（2H,t,J=9Hz），7.12（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz）， 8.50（2H,d,J=6Hz） （13）２−シクロプロピルカルボニル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン mp：192−194℃ NMR（CDCl₃,δ）：0.80-1.15（4H,m），2.52（1H,m），4.10-4.35（4H,m），6 .52（1H,s），7.04（2H,t,J=9Hz），7.17（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzお よび9Hz），8.49（2H,d,J=6Hz） （14）２−（３，３−ジメチルブチリル）−７−（４−フルオロフェニル）−８ −（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１− ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：120℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：1.03（9H,s），2.60（2H,s），4.14-4.30（4H,m），6.08（ 1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.17（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9 Hz），8.50（2H,d,J=6Hz） （15）７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルオキシカルボニル−８ −（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１− ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：170−172℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.32（6H,d,J=6Hz），4.10（2H,t,J=5Hz），4.25（2H,t,J= 5Hz），5.01 （1H,quint,J=6Hz），6.60（1H,br s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.1 6（2H,d,J=6H），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.51（2H,d,J=6Hz） （16）２−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニル）−７−（４−フルオ ロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ ラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：188−189℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.20（6H,s），3.20（2H,s），4.14（2H,t,J=5.5Hz），4.3 2 （2H,t,J=5.5Hz），7.00（2H,t,J=9Hz），7.18（2H,d,J=6Hz），7.30（2H,dd,J= 6Hzおよび9Hz），8.58（2H,d,J=6Hz） （17）２−（２，２−ジメチルブチリル）−７−（４−フルオロフェニル）−８ −（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１− ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：204℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：0.79（3H,t,J=9Hz），1.27（6H,s），1.70（2H,q,J=9Hz） ，4.12-4.21（2H,m），4.24-4.33（2H,m），6.20（1H,br s），7.04（2H,t,J=9H z），7.13（2H,d,J=6Hz），7.43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.52（2H,d,J=6Hz ） （18）２−エトキサリル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４ −イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４ ］トリアジン mp：174−176℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.29（3H,t,J=7Hz），4.18（2H,t,J=6Hz），4.25-4.45（4H ,m），6.95-7.15（4H,m），7.39（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.37（2H,d,J=6Hz ） （19）７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシフェニル）グリオ キシロイル］−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ ラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 mp：270-279℃（分解） NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：3.80（3H,s），4.30-4.40（2H,m），4.40-4.50（2H, m），7.07-7.19（3H,m），7.25-7.40（7H,m），8.22（2H,d,J=6Hz） （20）２−アセトキシアセチル−８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジ ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１， ２，４］トリアジン mp：231−232℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：2.18（3H,s），4.13（2H,t,J=6Hz），4.30（2H, t,J=6Hz），4.92（2H,s），7.09（2H,t,J=9Hz），7.21（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz ），7.36（2H,d,J=6Hz），8.48（2H,d,J=6Hz）実施例９ ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３， ４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（118mg） とイソシアン酸エチル（30mg）とのジクロロメタン（２ml）中混合物を、外界温 度で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルから結晶化 させて、２−エチルカルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］トリアジン（120mg）を得る。 mp：235−240℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：1.12（3H,t,J=7Hz），3.25（2H,q,J=7Hz），4.0 7（2H,t,J=6Hz），4.20（2H,t,J=6Hz），7.04（2H,t,J=9Hz），7.14（2H,d,J=6H z），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.47（2H,d,J=6Hz）実施例10 実施例９と同様にして、次の化合物を得る。 （１）７−（４−フルオロフェニル）−２−［フェニル（チオカルバモイル）］ −８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５， １−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：197−200℃ NMR（CDCl₃,δ）：4.40（2H,t,J=6Hz），4.83（2H,t,J=6Hz），7.06（2H,t,J= 9Hz），7.15-7.50（10H,m），8.48（2H,d,J=6Hz），9.20（1H,s） （２）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルカルバモイル−８−（ピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］トリアジン mp：180−182℃ NMR（CDCl₃,δ）：4.17（2H,t,J=6Hz），4.28（2H,t,J=6Hz），6.95-7.10（3H ,m），7.15-7.45（9H,m），8.12（1H,s），8.51 （2H,d,J=6Hz） （３）２−カルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４ −イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４ ］トリアジン mp：141−145℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：4.06（2H,t,J=6Hz），4.23（2H,t,J=6Hz），7.0 7（2H,t,J=9Hz），7.25（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.43 （2H,d,J=6Hz）実施例11 ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３， ４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（74mg）と Ｎ,Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナート（77mg）との乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（２ml）中混合物を、外界温度で１時間撹拌する。混合物にジエチル アミン（0.13ml）を加え、混合物を外界温度で３時間撹拌する。反応混合物を冷 水中に注ぎ、分離した油状物を酢酸エチルで柚出する。抽出液を食塩で洗い、乾 燥し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、2−ジエチル カルバモイル−7−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）− １，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジ ン（80mg）を得る。 mp：223−226℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：1.01（6H,t,J=7Hz），3.27（4H,q,J=7Hz），3.8 4（2H,t,J=6Hz），4.35（2H,t,J=6Hz），7.03（2H,t,J=9Hz），7.15（2H,d,J=6H z），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.40（2H,d,J=6Hz）実施例12 実施例11と同様にして、次の化合物を得る。 （１）７−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノカルボニル−８−（ピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］トリアジン mp：232−234℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.52（4H,t,J=6Hz），3.63（4H,t,J=6Hz），3.8 6（2H,t,J=6Hz），4.35（2H,t,J=6Hz），7.06（2H,t,J=9Hz），7.17（2H,d,J=6H z），7.41 （2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.41 （2H,d,J=6Hz） （２）２−ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル−７−（４−フルオロフ ェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾ ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：118−121℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=1:1,δ）：3.50（4H,t,J=6Hz）、3.62（4H,t,J=6Hz），3.8 9（2H,t,J=6Hz），7.07（2H,t,J=9Hz），7.18（2H,d,J=6Hz），7.38（2H,dd,J=6 Hzおよび9Hz），8.49（2H,d,J=6Hz） （３）２−シクロヘキシルカルバモイル−７−（４−フルオロフェニル）−８− （ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ ］［１，２，４］トリアジン mp：181−183℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.00-1.50（4H,m），1.50-1.80（4H,m），1.80-2.00（2H,m ），3.60（1H,m），4.07（2H,t,J=6Hz），4.23（2H,t,J=6Hz），5.91（1H,d,J=8 Hz），6.10（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.11 （2H,d,J=6Hz），7.42（2H,dd ,J=6Hzおよび9Hz），8.53（2H,d,J=6Hz） （４）７−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）カルバモ イル−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［ ５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：140−141℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：1.39（2H,m），1.65（4H,m），2.70（4H,t,J=5H z），4.30（2H,t,J=6Hz），4.23（2H,t,J=6Hz），7.07（2H,t,J=9Hz），7.15（2 H,d,J=6Hz），7.38（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.47（2H,d,J=6Hz） （５）７−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルバモイル−８−（ピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］ トリアジン mp：209−210℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.73（3H,s），4.07（2H,t,J=6Hz），4.26（2H, t,J=6Hz），7.07（2H,t,J=9Hz），7.18（2H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよ び9Hz），8.42（2H,d,J=6Hz） （６）７−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルカルバモイ ル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［ ５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：139-140℃（分解） NMR（DMSO-d₆,δ）：3.13（2H,m），3.38（2H,m），3.85(2H,t,J=6Hz），4.07 （2H,t,J=6Hz），4.65（1H,t,J=5Hz），6.85（1H,t,J=5Hz），7.20（2H,t,J=9Hz ），7.27（2H,d,J=5Hz），7.37（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.47（2H,d,J=5Hz） ，8.50（1H,s）実施例13 ３−インドリル酢酸（57mg、0.325ミリモル）、３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−１−エチルカルボジイミド（50mg、0.325ミリモル）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（44mg、0.325ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムア ミド（0.6ml）中混合物を、外界温度で１時間撹拌する。つぎに、混合物に、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の７−（４−フルオロフェニル）−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン（80mg、0.271ミリモル）を加える。２時間撹拌後、 混合物を水で希釈し、酢酸エチルで柚出する。有機層を水および食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化さ せて精製し、７−（４−フルオロフェニル）−２−（３−インドリルアセチル） −８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５， １−ｃ］［１，２，４］トリアジン（87mg）を得る。 mp：212−214℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：4.02-4.13（4H,m），4.18-4.27（2H,m），6.96-7.24 （7H,m），7.32-7.42（3H,m），7.58（1H,d,J=8Hz），8.37（2H,d,J=6Hz）実施例14 実施例13と同様にして、次の化合物を得る。 （１）２−第三級ブトキシカルボニルアミノアセチル−７−（４−フルオロフェ ニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：1.45（9H,s），4.10-4.20（2H,m），4.20-4.35（4H,m），5 .20-5.30（1H,m），6.70（1H,br s），7.05（2H,t,J=9Hz），7.15（2H,d,J=6Hz ），7.35（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.45（2H,d,J=6Hz） （２）７−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシ−２−メチルプロピ オニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾ ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：114−116℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.50（6H,s），3.28（3H,s），4.20-4.36（3H,m），4.64-4 .83（1H,m），7.03（2H,t,J=9Hz），7.10（2H,d,J=6Hz），7.42（2H,d,J=6.9Hz ），8.50-8.56（3H,m） （３）７−（４−フルオロフェニル）−２−［（Ｒ）−（メトキシ）（フェニル ）アセチル］−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ ラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：213−215℃ NMR（CDCl3,δ）：3.34（3H,s），3.70-3.88（1H,m），4.20-4.30（2H,m），4 .45-4.58（1H,m），5.77（1H,s），5.88（1H,s），6.98-7.08（4H,m），7.27-7. 33（5H,m），7.38（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.56（2H,d,J=6Hz） （４）２−［（ビフェニル−４−イル）アセチル］−７−（４−フルオロフェニ ル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［ ５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：153℃ NMR（CDCl₃,δ）：3.98（2H,s），4.12-4.20（2H,m），.20-4.32（2H,m），6. 04（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.08（2H,d,J=6Hz），7.23-7.57（11H,m）， 8.50（2H,d,J=6Hz） （５）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−７−（４−フルオロフ ェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾ ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：〉250℃ NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：4.15-4.24（2H,m），4.24-4.37（4H,m），7.06（2H, t,J=9Hz），7.10-7.33（5H,m），7.43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.48（2H,d,J =6Hz） （６）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−７−（４−フルオロフェニル ）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５ ，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン・二塩酸塩 mp：〉250℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：2.82（6H,s），4.10（2H,t,J=5Hz），4.25（2H,t,J=5Hz ），4.40（2H,s），7.30（2H,t,J=9Hz），7.47（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.79 （2H,d,J=6Hz），8.70（2H,d,J=6Hz），10.12（1H,s） （７）７−（４−フルオロフェニル）−２−（フェニルチオアセチル）−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 mp：235−238℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：3.95-4.20（6H,m），7.10-7.40（7H,m），7.49（2H,dd,J =6Hzおよび9Hz），7.69（2H,d,J=6Hz），8.68（2H,d,J=6Hz），9.69（1H,s） （８）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２， ３，４−テトラヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］ ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 mp：254℃（分解） NMR（CDCl₃＋CD₃OD,δ）：4.05（2H,s），4.17-4.39（4H,m），7.13（2H,t,J= 9Hz），7.24-7.42（6H,m），7.62-7.74（2H,m），8.32-8.50（2H,m） （９）２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］−７−（４−フルオロ フェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラ ゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 NMR（CDCl₃,δ）：3.73（6H,s），3.96（2H,s），4.18-4.26（4H,m），6.62（ 1H,s），6.64（2H,d,J=8Hz），7.13（2H,t,J=9Hz），7.37（2H,dd,J=6Hzおよび9 Hz），7.70-7.77（2H,m），8.10-8.20（2H,m），9.60（1H,br s） （10）２−（アセチルアミノアセチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８− （ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ ］［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 mp：239−243℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：1.87（3H,s），4.01（2H,t,J=5Hz），4.12（2H,d,J=6Hz ），4.20（2H,t,J=5Hz），7.30（2H,t,J=9Hz），7.48（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz） ，7.69（2H,d,J=6Hz）8.11（1H,t,J=6Hz），8.70（2H,d,J=6Hz）、9.64（1H,s）実施例15 ２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル） −１，２，３，４−テトラヒドロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（59 mg）のテトラヒドロフラン溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.0Ｍテ トラヒドロフラン溶液、１ml）を滴下する。溶液を外界温度で５時間撹拌し、こ の溶液に１Ｎ塩酸（３ml）を滴下する。溶液を80℃で20分間撹拌し、テトラヒド ロフランを蒸発させる。つぎに、水溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し 、分離した油状物をジクロロメタンで柚出する。柚出液を乾燥し、減圧下で濃縮 する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を 酢酸エチルから結晶化させて、２−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−８ −（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１− ｃ］［１，２，４］トリアジン（30mg）を得る。 mp：144−145℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.23（3H,t,J=7Hz），2.88（2H,q,J=7Hz），3.37（2H,t,J= 6Hz），4.25（2H,t,J=6Hz），6.02（1H,s），7.04（2H,t,J=9Hz），7.22（2H,d, J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.40（2H,d,J=6Hz）実施例16 実施例15と同様にして、次の化合物を得る。 （１）２−（３，４−ジクロロフェニル）メチル−７−（４−フルオロフェニル ）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５ ，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：188−191℃ NMR（CDCl₃,δ）：3.40（2H,t,J=6Hz），3.93（2H,s），4.30（2H,t,J=6Hz） ，5.68（1H,s），6.99（2H,d,J=6Hz），7.05（2H,t,J=9Hz），7.20（1H,d,J=8Hz ），7.35-7.55（4H,m），8.41（2H,d,J=6Hz） （２）７−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−８−（ピリジン−４− イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ トリアジン mp：159−162℃ NMR（CDCl₃,δ）：0.98（6H,d,J=7Hz），1.94（1H,quint,J=7Hz），2.58（2H, d,J=7Hz），3.32（2H,t,J=6Hz），4.25（2H,t,J=6Hz），5.58（1H,s），7.03（2 H,t,J=9Hz），7.09（2H,d,J=6Hz），7.43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.47（2H, d,J=6Hz） （３）２−シクロプロピルメチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］（１ ，２，４］トリアジン mp：137−139℃ NMR（CDCl₃,δ）：0.29（2H,m），0.56（2H,m），0.98（1H,m），2.71（2H,d, J=7Hz），3.42（2H,t,J=6Hz），4.23（2H,t,J=6Hz），5.95（1H,s），7.03（2H, t,J=9Hz），7.09（2H,d,J=6Hz），7.42（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.50（2H,d, J=6Hz） （４） ２−（３，３−ジメチルブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８ −（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１− ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：185℃（分解） NMR（CDCl3,δ）：0.94（9H,s），1.50-1.60（2H,m），2.75-2.85（2H,m），3 .35（2H,t,J=6Hz），4.25（2H,t,J=6Hz），7.02（2H,t,J=9Hz），7.10（2H,d,J= 6Hz），7.43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.48（2H,d,J=6Hz） （５）７−（４−フルオロフェニル）−２−ネオペンチル−８−（ピリジン−４ −イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４ ］トリアジン mp：174℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：1.00（9H,s），2.59（2H,s），3.30（2H,t,J=5Hz），4.25 （2H,t,J=5Hz），5.70（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.08（2H,d,J=6Hz），7. 43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.46（2H,d,J=6Hz） （６）２−シクロヘキシルメチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］トリアジン mp：120-135℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：0.84-1.05（2H,m），1.13-1.40（4H,m），1.54-1.90（5H,m ），2.60（2H,d,J=8Hz），3.29（2H,t,J=6Hz），4.24（2H,t,J=6Hz），5.56（1H ,s），7.02（2H,t,J=9Hz），7.08（2H,d,J=6Hz），7.43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz ），8.47（2H,d,J=6Hz） （７） ２−（２，２−ジメチルブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８ − （ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ ］［１，２，４］トリアジン mp：148-151℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：0.83（3H,t,J=8Hz），0.94（6H,s），1.36（2H,q,J=8Hz） ，2.59（2H,s），3.28（2H,t,J=6Hz），4.25（2H,t,J=6Hz），5.67（1H,s），7. 02（2H,t,J=9Hz），7.07（2H,d,J=6Hz），7.43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.46 （2H,d,J=6Hz）実施例17 ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３， ４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（9mg）と 水素化シアノ硼素ナトリウム（63mg）とのメタノール（１ml）中混合物に、氷冷 下に、アセトン（0.1ml）を加える。混合物のpHを１Ｎ塩酸で３〜４に調整し、 溶液を４℃で30分間撹拌する。つぎに、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で沖 和し、冷水中に注ぐ。分離した油状物を酢酸エチルで柚出し、柚出液を食塩水で 洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて 、７−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−８−（ピリジン−４−イ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ト リアジン（75mg）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）：1.20（6H,d,J=7Hz），3.09（1H,m），3.42（2H,t,J=6Hz） ，4.21（2H,t,J=6Hz），5.62（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.10（2H,d,J=6Hz ），7.42（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.48（2H,d,J=6Hz）実施例18 実施例17と同様にして、次の化合物を得る。 （１）２−（アダマンタン−２−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−８− （ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ ］［１，２，４］トリアジン mp：224℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：1.47-2.18（14H,m），2.90（1H,m），3.44（2H,t,J=6Hz） ， 4.18（2H,t,J=6Hz），5.63（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.08（2H,d,J=6Hz） ，7.44（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.48（2H,d,J=6Hz） （２）２−シクロヘキシル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン− ４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２， ４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：1.10-1.40（4H,m），1.55-2.10（6H,m），2.73（1H,m），3 .45（2H,t,J=6Hz），4.19（2H,t,J=6Hz），5.67（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz） ，7.10（2H,d,J=6Hz），7.42（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.48（2H,d,J=6Hz） （３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−２−（テ トラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５， １−ｃ］［１，２，４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：1.50-1.80（2H,m），1.85-2.05（2H,m），2.98（1H,m），3 .30-3.50（4H,m），3.95-4.10（2H,m），4.21（2H,t,J=6Hz），5.70（1H,s），7 .03（2H,t,J=9Hz），7.09（2H,d,J=6Hz），7.41（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.4 8（2H,d,J=6Hz） （４）２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニ ル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［ ５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：1.52（2H,m），1.99（2H,m），2.11（3H,s），2.78（1H,m ），2.98（1H,m），3.15（1H,m），3.47（2H,t,J=6Hz），3.85（1H,m），4.22（ 2H,t,J=6Hz），4.51（1H,m），5.69（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.09（2H,d ,J=6Hz），7.41（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.47（2H,d,J=6Hz） （５）７−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル ）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５ ，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン NMR（CDCl₃：CD₃OD=9:1,δ）：1.50-1.75（2H,m），1.90-2.15（4H,m），2.30 （3H,s），2.65-3.00（3H,m），3.46（2H,t,J=6Hz），4.19（2H,t,J=6Hz）， 7.07（2H,t,J=9Hz），7.12（2H,d,J=6Hz），7.39（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8. 38（2H,d,J=6Hz） （６）７−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メトキシカルボニルエチル） −８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５， １−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：132−134℃ NMR（CDCl₃,δ）：1.50（3H,d,J=7Hz），3.27-3.58（2H,m），3.78（3H,s）， 3.82（1H,q,J=7Hz），4.10-4.40（2H,m），6.04（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz） ，7.10（2H,d,J=6Hz），7.41（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.48（2H,d,J=6Hz） （７）７−（４−フルオロフェニル）−２−（インダン−２−イル）−８−（ピ リジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［ １，２，４］トリアジン mp：232℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：2.99-3.26（4H,m），3.48（2H,t,J=6Hz），3.90（1H,t,J=8 Hz），4.30（2H,t,J=6Hz），5.68（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.08（2H,d,J =6Hz），7.15-7.25（4H,m），7.41（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.48（2H,d,J=6H z） （８）２−［（Ｅ）−シンナミル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピ リジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［ １，２，４］トリアジン mp：178−183℃ NMR（CDCl₃,δ）：3.43（2H,t,J=6Hz），3.63（2H,d,J=6Hz），4.27（2H,t,J= 6Hz），5.80（1H,br s），6.27（1H,td,J=6Hzおよび15Hz），6.60（1H,d,J=15Hz ），6.98-7.09（4H,m），7.27-7.36（5H,m），7.43（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz）， 8.40（2H,d,J=6Hz） （９）２−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサスピロ［５，５］ウンデカン −９−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）− １， ２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：186℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：0.98（6H,s），1.44-1.76（4H,m），1.85-1.98（2H,m），2 .15-2.28（2H,m），2.78-2.91（1H,m），3.46（2H,t,J=6Hz），3.52（4H,d,J=4H z），4.20（2H,t,J=6Hz），5.60（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.09（2H,d,J= 6Hz），7.41（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.46（2H,d,J=6Hz）実施例19 ２−アセトキシアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン− ４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２， ４］トリアジン（75mg、0.190ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、0.3 8ml、0.380ミリモル）とのエタノール（1.5ml）中混合物を、外界温度で30分間 撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出す る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロロメタン／メタノール；５０／１〜１０ ／１）により精製し、得られた無定形物をジイソプロピルエーテルから結晶化さ せて、７−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル−８−（ピリジ ン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１， ２，４］トリアジン（20mg）を得る。 mp：133℃（分解） NMR（DMSO-d₆,δ）：3.95-4.05（2H,m），4.10-4.20（2H,m），4.25（2H,d,J= 6Hz），4.75（1H,t,J=6Hz），7.15（2H,d,J=6Hz），7.25（2H,t,J=9Hz），7.40 （2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.50（2H,d,J=6Hz），8.55（1H,s）実施例20 ２−（４−アセトキシベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン（65mg、0.142ミリモル）と炭酸カリウム（20mg、0.1 42ミリモル）とのメタノール（1.3ml）中混合物を、外界温度で30分間撹拌する 。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でpH６に調整し、酢酸エチルで抽出する 。 有機層を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ；３０／１〜２０／１）により精製し、得られた無定形物をジイソプロピルエー テルから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ ベンゾイル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ ラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（37mg）を得る。 mp：222℃（分解） NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：4.20-4.40（4H,m），6.85（2H,d,J=9Hz），6.95-7.1 0（4H,m），7.35（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.55（2H,d,J=9Hz），8.30（2H,d, J=6Hz）実施例21 ２−第三級ブトキシカルボニルアミノアセチル−７−（４−フルオロフェニル ）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５ ，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（50mg）をトリフルオロ酢酸（0.5ml）に 溶解させる。溶液を外界温度で30分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を水に 溶解させ、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。分離した油状物をジ クロロメタン−エタノール（７：３）混合物で抽出し、抽出液を水で洗い、乾燥 し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、２−アミノアセ チル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２， ３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（30mg ）を得る。 mp：208−211℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：3.50（2H,s），4.01（2H,t,J=6Hz），4.16（2H,t,J=6Hz ），7.19（2H,d,J=6Hz），7.22（2H,t,J=9Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz） ，8.49（2H,d,J=6Hz）実施例22 ２−クロロアセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４− イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ トリア ジン（80mg、0.215ミリモル）、モルホリン（37mg、0.430ミリモル）およびトリ エチルアミン（22mg、0.215ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（２ml）中混 合物を、外界温度で24時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、混合物を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチ ル〜酢酸エチル／メタノール；２０／１）により精製し、得られた油状物をジイ ソプロピルエーテルから結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−モ ルホリノアセチル−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒド ロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（50mg）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）：2.50（4H,t,J=4.5Hz），3.35（2H,s），3.65（4H,t,J=4.5H z），4.20（2H,d,J=6Hz），4.30（2H,d,J=6Hz），7.05（2H,t,J=9Hz），7.10（2 H,d,J=6Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.95（1H,br s），8.50（2H,d,J =6Hz）実施例23 ７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３， ４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（118mg） とピリジン（64mg）とのＮ−メチル−２−ピロリドン（２ml）中混合物に、窒素 雰囲気下、氷冷下に、塩化フェニルアセチル（65mg）を加える。４℃で１時間撹 拌後、反応混合物を冷水中に注ぐ。分離した油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出 液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィーにより精製し、得られた油状物を10％メタノール性塩化水素（１ ml）に溶解させる。生じた澄明溶液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルか ら結晶化させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルアセチル−８− （ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ ］［１，２，４］トリアジン・塩酸塩（130mg）を得る。 mp：208−212℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：3.87（2H,s），4.07（2H,t,J=5Hz），4.18（2H,t,J=5Hz ），7.00-7.20（5H,m），7.29（2H,t,J=9Hz），7.43（2H,dd,J=6Hz および9Hz），7.66（2H,d,J=6Hz），8.71（2H,d,J=6Hz），9.63（1H,s）実施例24 実施例23と同様にして、次の化合物を得る。 （１）７−（４−フルオロフェニル）−２−ペンタノイル−８−（ピリジン−４ −イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４ ］トリアジン・塩酸塩 mp：175℃（分解） NMR（CD₃Cl,δ）：0.90（3H,t,J=6Hz），1.25-1.45（2H,m），1.55-1.70（2H, m），2.55（2H,t,J=6Hz），4.10-4.30（4H,m），7.15（2H,t,J=9Hz），7.40（2H ,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.80-7.90（2H,m），8.10-8.25（2H,m），9.60（1H,br s） （２）７−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−８−（ピリジン−４ −イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４ ］トリアジン・塩酸塩 NMR（CDCl₃,δ）：1.15（6H,d,J=7Hz），3.20-3.40（1H,m），4.15-4.30（4H, m），7.15（2H,t,J=9Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.80-7.90（2H,m） ，8.15-8.30（2H,m），9.50（1H,br s） （３）２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−７−（４−フルオロフェニル）− ８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１ −ｃ］［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 NMR（DMSO-d₆,δ）：4.22（2H,t,J=6Hz），4.33（2H,t,J=6Hz），7.29（2H,t, J=9Hz），7.40-7.60（4H,m），7.70（2H,m），7.94（1H,s），8.63（2H,d,J=6Hz ），9.99（1H,s） （４）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 mp：182-191℃（分解） NMR（DMSO-d₆,δ）：4.24（2H,t,J=6Hz），4.49（2H,t,J=6Hz），7.16（2H,d, J=7Hz），7.26（2H,t,J=9Hz），7.30-7.45（4H,m），7.50-7.65（3H,m），8.57 （2H,d,J=7Hz），9.77（1H,s） （５）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イル）−１，２， ３，４−テトラヒドロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）グリオキシロ イルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン・塩酸塩 mp：260-265℃（分解） NMR（CDCl₃+CD₃OD,δ）：4.32-4.50（4H,m），7.13（2H,t,J=9Hz），7.30-7.4 3（4H,m），7.79（2H,d,J=9Hz），7.93（2H,d,J=9Hz），8.22（2H,d,J=6Hz）実施例25 ７−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチル−８−（ピリジン−４−イル ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリ アジン（70mg、0.199ミリモル）とピリジン（31mg、0.398ミリモル）とのＮ−メ チル−２−ピロリドン（1.2ml）中混合物に、外界温度で、Ｎ−メチル−２−ピ ロリドン（0.3ml）中の塩化アセチル（19mg、0.239ミリモル）を加える。反応混 合物を１時間撹拌し、つぎに、これに、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸 エチルを加える。有機層を分離し、水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥す る。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶離剤：ジクロロメタン／メタノール；１００／１〜４０／１）により精製する 。目的化合物含有画分を減圧下で濃縮し、得られた油状物をジイソプロピルエー テルから結晶化させて、１−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−２−イ ソブチル−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾ ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン（57.0mg）を得る。 mp：194-197℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：1.05（3H,d,J=6Hz），1.12（3H,d,J=6Hz）,1.90（1H,m）， 2.25（3H,s），2.57-2.69（1H,m），2.75-2.86（1H,m），3.43-3.70（2H,m），4 .13-4.24（1H,m），4.33-4.50（1H,m），6.95-7.05（4H,m），7.34（2H,dd,J=6H zおよび9Hz），8.50（2H,d,J=6Hz）実施例26 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 （１）８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリア ジン mp：219−221℃ NMR（CDCl₃,δ）：3.48（2H,q,J=5Hz），3.68（1H,q,J=5Hz），4.20（2H,t,J= 5Hz），5.65（1H,d,J=5Hz），6.94（1H,d,J=6Hz），7.06（2H,t,J=9Hz），7.16 （1H,s），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.20（1H,d,J=6Hz） （２）８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリア ジン mp：212−216℃ NMR（CDCl₃,δ）：3.32-3.44（2H,m），3.68（1H,m），4.20（2H,t,J=5Hz）， 5.67（1H,br s），6.95（1H,d,J=6Hz），7.07（2H,t,J=9Hz），7.17（1H,s），7 .40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.21（1H,d,J=6Hz） （３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリ アジン mp：205−209℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.35（2H,t,J=6Hz），3.89（3H,s），4.17（2H, t,J=6Hz），6.60（1H,s），6.68（1H,d,J=6Hz），7.05（2H,t,J=9Hz），7.42（2 H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.98（1H,d,J=6Hz） （４）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリ アジン mp：230−232℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.37（2H,t,J=6Hz），4.18（2H,t,J=6Hz），6.7 7（1H,s），6.95（1H,d,J=6Hz），7.08（2H,t,J=9Hz），7.40（2H,dd,J=6Hzおよ び9Hz），8.02（1H,d,J=6Hz）実施例27 実施例３、７および13と同様にして、次の化合物を得る。 （１）２−アセチル−８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フル オ ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２ ，４］トリアジン mp：208−209℃ NMR（CDCl₃,δ）：2.34（3H,s），4.13-4.20（2H,m）,4.20-4.31（2H,m），6. 30（1H,br s），7.00-7.11（3H,m），7.24（1H,s），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9 Hz），8.23（1H,d,J=6Hz） （２）８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル） −２−フェニルグリオキシロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５ ，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：4.30（2H,t,J=5Hz），4.45（2H,t,J=5Hz），6.54-6.60（2H ,m），6.67（1H,s），7.03（2H,t,J=9Hz），7.30（2H,m），7.53（2H,t,J=9Hz） ，7.68（1H,t,J=9Hz），7.89-7.95（3H,m） （３）２−アセチル−８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フル オロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１， ２，４］トリアジン mp：210−211℃ NMR（CDCl₃,δ）：2.35（3H,s），4.12-4.32（4H,m），6.30（1H,br s），7.0 0-7.12（3H,m），7.23（1H,s），7.40（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.24（1H,d,J =6Hz） （４）８−（２−ブロモピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル） −２−フェニルグリオキシロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５ ，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン NMR（CDCl₃,δ）：4.30（2H,t,J=5Hz），4.45（2H,t,J=5Hz），6.53-6.61（2H ,m），6.68（1H,s），7.02（2H,t,J=9Hz），7.25-7.35（2H,m），7.53（2H,t,J= 9Hz），7.66（1H,t,J=9Hz），7.88-7.97（3H,m） （５）７−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メトキシフェニル）グリオ キシロイル］−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピ ラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：231−245℃（分解） NMR（CDCl₃,δ）：3.48（3H,s），4.24（2H,t,J=6Hz），4.43（2H,t,J=6Hz） ，6.48（2H,d,J=6Hz），6.77（1H,s），6.84（1H,d,J=9Hz），7.01（2H,t,J=9Hz ），7.15（1H,dt,J=2Hzおよび9Hz），7.32（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.57（1H ,dt,J=2Hzおよび9Hz），8.06-8.13（3H,m） （６）２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］トリアジン mp：148−150℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：2.28（3H,s），3.91（3H,s），4.12（2H,t,J=6H z），4.25（2H,t,J=6Hz），6.67（1H,s），6.72（1H,d,J=6Hz），7.06（2H,t,J= 9Hz），7.41（2H,dd,J=6Hzおよび9Hz），8.02（1H,d,J=6Hz） （７）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル ）−２−フェニルグリオキシロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［ ５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：129−133℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：3.81（3H,s），4.25（2H,t,J=6Hz），4.42（2H, t,J=6Hz），6.20（1H,s），6.28（1H,d,J=6Hz），7.02（2H,t,J=9Hz），7.32（2 H,dd,J=6Hzおよび9Hz），7.46（2H,t,J=8Hz），7.61（1H,t,J=8Hz），7.75-7.85 （3H,m） （８）２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］トリアジン mp：204−206℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:l,δ）：2.28（3H,s），4.14（2H,t,J=6Hz），4.26（2H, t,J=6Hz），7.02（1H,d,J=6Hz），7.10（2H,t,J=9Hz），7.04（2H,dd,J=6Hzおよ び9Hz），8.05（1H,d,J=6Hz） （９）７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−フルオロピリジン−４−イル ） −２−フェニルグリオキシロイル−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５ ，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン mp：238−240℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：4.28（2H,t,J=6Hz），4.43（2H,t,J=6Hz），6.3 5（1H,s），6.60（1H,d,J=6Hz），7.05（2H,t,J=9Hz），7.48（2H,t,J=8Hz），7 .62（1H,t,J=8Hz），7.75-7.90（3H,m） （10）２−アセチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ト リアジン・塩酸塩 mp：262-270℃（分解） NMR（CHCl₃,δ）：2.29（3H,s），4.11-4.27（4H,m），7.12（2H,t,J=9Hz）， 7.40（2H,dd,J=6，9Hz），7.80（2H,d,J=6Hz），8.49（2H,d,J=6Hz），9.57（1H ,br s） （11）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン mp：240.5−242.0℃ NMR（CDCl₃:CD₃OD=9:1,δ）：4.27（2H,t,J=6Hz），4.45（2H,t,J=6Hz），6.7 0（2H,d,J=6Hz），7.01（2H,t,J=9Hz），7.30（2H,dd,J=6Hz，9Hz），7.47（2H, t,J=8Hz），7.63（1H,t,J=8Hz），7.81（2H,d,J=8Hz），8.18（2H,d,J=6Hz）実施例28 ７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ピリ ジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］［１ ，２，４］トリアジン（2.778ｇ）のエタノール（14ml）−酢酸エチル（10ml） 混合物中懸濁液に、濃硫酸（0.67ｇ）を加える。生じた澄明溶液に酢酸エチル（ 30ml）を加え、溶液を外界温度で４時間撹拌する。分離した固体を集め、含水ア セトニトリルから再結晶して、７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグ リオキ シロイル−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾ ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン・硫酸塩（2.7ｇ）を得る。 mp：155−157℃ NMR（DMSO-d₆,δ）：4.25（2H,m），4.49（2H,m），7.12（2H,d,J=7Hz），7.1 5-7.50（6H,m），7.50-7.70（3H,m），8.56（2H,d,J=7Hz），9.43（1H,s）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［請求項１］式 ［式中、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基 を有していてもよい複素環基であり、 Ｒ²は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有し ていてもよい複素環基であり、 Ｒ³は水素またはアシルであり、 Ｒ⁴は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキ ル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（ 低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、アル （低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置換基を有していてもよい 複素環基、アシルまたは式 （ここに、Ａは低級アルキレンである）の基であり、 Ｒ⁵は水素または低級アルキルである］で表わされる化合物およびその医薬と して許容しうる塩。 ［請求項２］ Ｒ¹が、１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニルま たは１〜３個の適当な置換基を有していてもよいピリジルであり、 Ｒ²が、１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニルまたは１〜３個 の適当な置換基を有していてもよいピリジルであり、 Ｒ³が水素または低級アルカノイルであり、 Ｒ⁴が水素；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキ ル−（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；エステル化されたカルボ キシ（低級）アルキル；１〜３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（ 低級）アルキル；アダマンタニル；フェニル（低級）アルケニル；各々に低級ア ルキルおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよ いテトラヒドロピラニル、ピペリジルまたはジオキサスピロウンデカニル；イン ダニル；１〜３個の適当な置換基を有していてもよい低級アルカノイル；低級ア ルコキシカルボニル；低級アルコキシグリオキシロイル；低級アルキルスルホニ ル；シクロ（低級）アルキルカルボニル；１〜３個の適当な置換基を有していて もよいアロイル；１〜３個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル カノイル；アル（低級）アルケノイル；アリールチオ（低級）アルカノイル；ア リールカルバモイル；アリール−チオカルバモイル；１〜３個の適当な置換基を 有していてもよいアリールグリオキシロイル；低級アルキル、ヒドロキシ（低級 ）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシおよびシ クロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基を有 していてもよいカルバモイル；複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイル ；または複素環カルバモイルである 請求項１に記載の化合物。 ［請求項３］ Ｒ¹が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級 アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カ ルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー ル、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ シ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、 ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ 、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群から 選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル；または、低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたは トリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、 ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボ キシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護 されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護 されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低 級アルキルチオおよびイミノからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有して いてもよいピリジルであり、 Ｒ²が、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、 モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保 護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、アル（低 級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）ア ルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（ 低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シ アノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびイミノからなる群から選ばれた１〜 ３個の置換基を有していてもよいフェニル；または、低級アルキル、低級アルコ キシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低 級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保 護されたヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）ア ルキル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、 ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ シ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ およびイミノからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよいピリ ジルであり、 Ｒ⁴が水素；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキ ル−（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；低級アルコキシカルボニ ル（低級）アルキル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ ル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルおよび ジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有してい てもよいフェニル（低級）アルキル；アダマンタニル；フェニル（低級）アルケ ニル；各々に低級アルキルおよび低級アルカノイルからなる群から選ばれた１ま たは２個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル、ピペリジルまたは ジオキサスピロウンデカニル；インダニル；カルボキシ、保護されたカルボキシ 、低級アルコキシ、ハロゲン、保護されたアミノ、アミノ、ヒドロキシ、保護さ れたヒドロキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ばれた１〜３ 個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；低級アルコキシカルボニル； 低級アルコキシグリオキシロイル；低級アルキルスルホニル；シクロ（低級）ア ルキルカルボニル；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲ ン、保護されたヒドロキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１〜３個の 置換基を有していてもよいベンゾイル；低級アルコキシ、アリール、ハロゲンお よびモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた １〜３個の置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルカノイル；フェニル （低級）アルケノイル；フェニルチオ（低級）アルカノイル；フェニルカルバモ イル；フェニル−チオカルバモイル；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級） アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有し ていてもよいフェニルグリオキシロイル；低級アルキル、ヒドロキシ（低級）ア ルキル、アシルオキシ（低級）アルキル、低級アルコキシおよびシクロ（低級） アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基を有していてもよ いカルバモイル；モルホリニルカルボニル；インドリル（低級）アルカノイル； モルホリニル（低級）アルカノイル；またはピペリジルカルバモイルである請求 項２に記載の化合物。 ［請求項４］ Ｒ¹がハロフェニルまたはピリジルであり、 Ｒ²がハロフェニル、ピリジル、ハロピリジルまたは低級アルコキシピリジル であり、 Ｒ⁴が水素；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキ ル−（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；低級アルコキシカルボニ ル（低級）アルキル；モノ（またはジ）ハロフェニル（低級）アルキル；アダマ ンタニル；フェニル（低級）アルケニル；テトラヒドロピラニル；低級アルキル ピペリジル；低級アルカノイルピペリジル；ジ（低級）アルキルジオキサスピロ ウンデカニル；インダニル；カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、低級ア ルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミ ノ、アミノ、ヒドロキシ、アシルオキシおよびジ（低級）アルキルアミノからな る群から選ばれた１個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；低級アル コキシカルボニル；低級アルコキシグリオキシロイル；低級アルキルスルホニル ；シクロ（低級）アルキルカルボニル；トリハロ（低級）アルキル、ハロゲン、 アシルオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を 有していてもよいベンゾイル；低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンおよびトリ ハロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してい てもよいフェニル（低級）アルカノイル；フェニル（低級）アルケノイル；フェ ニルチオ（低級）アルカノイル；フェニルカルバモイル；フェニル−チオカルバ モイル；トリハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれ た１個の置換基を有していてもよいフェニルグリオキシロイル；低級アルキル、 ヒドロキシ（低級）アルキル、アシルオキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ およびシクロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置 換基を有していてもよいカルバモイル；モルホリニルカルボニル；インドリル（ 低級）アルカノイル；モルホリニル（低級）アルカノイル；またはピペリジルカ ルバモイルである 請求項３に記載の化合物。 ［請求項５］ Ｒ⁴が水素；低級アルキル；シクロ（低級）アルキル；シクロ（ 低級）アルキル−（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；低級アルコ キシカルボニル（低級）アルキル；モノ（またはジ）ハロフェニル（低級）アル キル；アダマンタニル；フェニル（低級）アルケニル；テトラヒドロピラニル； 低級アルキルピペリジル；低級アルカノイルピペリジル；ジ（低級）アルキルジ オキサスピロウンデカニル；インダニル；カルボキシ、エステル化されたカルボ キシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アル カ ノイルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級） アルキルカルボニルオキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選ば れた１個の置換基を有していてもよい低級アルカノイル；低級アルコキシカルボ ニル；低級アルコキシグリオキシロイル；低級アルキルスルホニル；シクロ（低 級）アルキルカルボニル；トリハロ（低級）アルキル、ハロゲン、低級アルカノ イルオキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有 していてもよいベンゾイル；低級アルコキシ、フェニル、ハロゲンおよびトリハ ロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有していて もよいフェニル（低級）アルカノイル；フェニル（低級）アルケノイル；フェニ ルチオ（低級）アルカノイル；フェニルカルバモイル；フェニル−チオカルバモ イル；トリハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた １個の置換基を有していてもよいフェニルグリオキシロイル；低級アルキル、ヒ ドロキシ（低級）アルキル、アシルオキシ（低級）アルキル、低級アルコキシお よびシクロ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有 していてもよいカルバモイル；モルホリニルカルボニル；インドリル（低級）ア ルカノイル；モルホリニル（低級）アルカノイル；またはピペリジルカルバモイ ルである請求項４に記載の化合物。 ［請求項６］ Ｒ¹がハロフェニルであり、 Ｒ²がピリジルであり、 Ｒ³が水素であり、 Ｒ⁴がフェニルグリオキシロイルであり、 Ｒ⁵が水素である 請求項５に記載の化合物。 ［請求項７］ （１）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシ ロイル−８−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ ［５，１−ｃ］［１，２，４］ トリアジン、 （２）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１， ２，４］トリアジン・塩酸塩および （３）７−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルグリオキシロイル−８−（ ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｃ］ ［１，２，４］トリアジン・硫酸塩 からなる群から選ばれた請求項６に記載の化合物 ［請求項８］ 式 ［式中、Ｒ¹は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基 を有していてもよい複素環基であり、 Ｒ²は、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換基を有し ていてもよい複素環基であり、 Ｒ³は水素またはアシルであり、 Ｒ⁴は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキ ル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（ 低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル、アル （低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置換基を有していてもよい 複素環基、アシルまたは式 （ここに、Ａは低級アルキレンである）の基であり、 Ｒ⁵は水素または低級アルキルである］の化合物またはその塩の製造法であって 、 （１）式 （ここに、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は各々上に定義した通りである）の化合物または その塩を還元反応に付して、式 （ここに、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は各々上に定義した通りである）の化合物または その塩を生成させるか、 （２）式 （ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は各々上に定義した通りである）の化合物ま たはその塩をアシル化反応に付して、式 アシルである）の化合物を生成させるか、 （３）式 （ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は各々上に定義した通りであり、Ｒ⁶は水素 、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル（Ｃ₁ 〜Ｃ₅）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適当な置換 基を有していてもよいアル（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルである）の化合物またはその塩 を還元反応に付して、式 （ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々上に定義した通りである）の化 合物またはその塩を生成させるか、 （４）式 はアニオンであり、 式 ロ（低級）アルキル−（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保護さ れたカルボキシ（低級）アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル（低級 ）アルキル、アル（低級）アルケニル、橋かけ三環式アルキル、適当な置換基を 有していてもよい複素環基、または式 （ここに、Ａは低級アルキレンである）の化合物またはその塩を還元反応に付し て、式 上に定義した通りである）の化合物またはその塩を生成させるか、 （５）式 保護されたヒドロキシを有するアシルである）の化合物またはその塩をヒドロキ シ保護基の脱離反応に付して、式 ヒドロキシを有するアシルである）の化合物またはその塩を生成させるか、 （６）式 保護されたアミノを有するアシルである）の化合物またはその塩をアミノ保護基 の脱離反応に付して、式 アミノを有するアシルである）の化合物またはその塩を生成させるか、または、 （７）式 脱離基を有するアシルである）の化合物またはその塩を、式 と反応させて、式 Ｎ−含有複素環基を有するアシルである）の化合物またはその塩を生成させるこ とを特徴とする前記の製造法。 ［請求項９］ 請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容しうる塩を活 性成分として、これを製薬上許容しうる担体との混合物として含有する医薬組成 物。 ［請求項10］ 請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容しうる塩の、 インターロイキン−１（IL−１）産生阻害剤および腫瘍壊死因子（TNF）産生阻 害剤としての用途。 ［請求項11］ 請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容しうるヒトま たは動物に投与することを特徴とする、インターロイキン−１（IL−１）および 腫瘍壊死因子（TNF）介在性疾患の予防または治療法。 ［請求項12］ 請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容しうる塩を製 薬上許容しうる担体と混合することを特徴とする医薬組成物の製造法。