HUT70832A

HUT70832A - 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazo [5,1-c][1,2,4] triazines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them

Info

Publication number: HUT70832A
Application number: HU9402459A
Authority: HU
Inventors: Hitoshi Yamazaki; Teruo Oku; Yoshio Kawai; Hirokazu Tanaka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-09
Publication date: 1995-11-28
Also published as: AU6010894A; CA2156919A1; JP3569917B2; ZA94787B; PT686156E; DE69430988T2; MX9401408A; JPH08507056A; IL108562A; EP0686156A1; EP0686156B1; IL108562A0; GB9303993D0; ES2176235T3; TW260669B; CN1120840A; KR100313615B1; AU681625B2; HU9402459D0; KR960701055A

Description

A jelentése alkiléncsoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.

találmány értelmében úgy járnak el, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmaznak, és ezeket önmagában

' 59.407/SZE

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrá»y út 113. TUefon: 34-24-950, Fax: 3444-333

¹	)	' - A .......'A'.-	V	, ; > · L ·.·	7'	'7; - í. ' :	“Ί ·. . ·
A		1 ,		1	1		- ^X	' . t

Új heterociklusos vegyületek

Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., OSAKA, JAPÁN

Feltalálók:

KAWAI Yoshio, IBARAKI,

YAMAZAKI Hitoshi, IBARAKI,

TANAKA Hirokazu, HYOGO,

OKÚ Teruo, IBARAKI,

JAPÁN

A bejelentés	napja: 1994. 02. 09.
Elsőbbsége:	1993. 02. 26. (9303993.1), NAGY-BRITANNIA
A nemzetközi	bejelentés száma: PCT/JP94/00213.
A nemzetközi	közzététel száma: WO :^L Γ'

A jelen találmány tárgyát gyógyszerként használható új heterociklusos vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik.

A jelen találmány tárgyát új heterociklusos vegyületek képezik. Részletesebben, a találmány tárgyát farmakológiai hatással rendelkező pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, továbbá eljárás ezek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás ezek alkalmazására .

Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgyát egyrészt olyan új és hasznos pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, amelyek erősen gátolják az interleukin-1 (IL-1) termelését, valamint erősen gátolják a tumor nekrózis faktor (TNF) termelését.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás e pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására .

A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a hatóanyagként az említett pirazol-származékokat vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az említett pirazol-származékok vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak gyógyszerként való alkalmazására, amelynek során embereken és/vagy állatokon az interleukin-1 és a tumor nekrózis faktor által médiáit (közvetített) betegségek, mint például az idült gyulladásos betegségek, a specifikus autoimmun betegségek, a szervek vérmérgezés által kiváltott károsodása és más, hasonlók leküzdésére megelőző és/vagy gyógyító kezelést végzünk.

A jelen találmány szerinti pirazol-származékok új vegyületek, amelyeket az (I) általános képlettel jellemezhetünk, ahol az (I) általános képletben

R¹ jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport,

R² jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport, áthidalt triciklusos (három gyűrűből álló) cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport, acilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol

A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, és r5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport .

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az A-G-reakcióvázlatokkal szemléltetett a) - g) eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő, ahol az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben

R^x, R², R² és R⁵ jelentése a fenti,

R_a ⁴ jelentése acilcsoport,

R^⁴ jelentése védett hidroxilcsoportot viselő acilcsoport,

R_c ⁴ jelentése hidroxilcsoportot viselő acilcsoport,

R^⁴ jelentése védett aminocsoportot viselő acilcsoport,

R_e ⁴ jelentése aminocsoportot viselő acilcsoport,

Rf⁴ jelentése lehasadó csoportot viselő acilcsoport,

Rg⁴ jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot viselő acilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport, a (b) általános képletű csoport jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport, áthidalt triciklusos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol

A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, χΐ- jelentése valamely anion, és a (c) általános képletú csoport egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusból leszármaztatható csoport.

A kiindulási vegyületeket és ezek sóit a H-P-reakcióvázlatokkal szemléltetett h) - p) eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő, ahol az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben

R¹, R², R⁵, X^1- és a (b) általános képletú csoport jelentése a fenti, és X³ jelentése egyaránt lehasadó csoport,

X² jelentése halogénatom,

R¹⁰ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, és

X⁴ jelentése valamely savból leszármaztatható csoport.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus sók, mint például a bázisokkal vagy savakkal képzett addíciós sók lehetnek. Ilyen só például egy szervetlen bázissal képzett só, mint például egy alkálifémsó (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), egy alkáli-földfémsó (például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), egy ammóniumsó; vagy egy szerves bázissal képzett só, mint például egy szerves aminnal képzett só (például trietil-amin-só, piridinsó, pikolinsó, etanol-amin-só, trietanol-amin-só, diciklohexil-amin-só, N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só és más, hasonlók); továbbá egy szervetlen savval képzett savaddiciós só (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és más, hasonlók); egy szerves karbonsavval vagy szulfonsavval képzett savaddiciós só (például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát,

fumarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát és más, hasonlók); vagy egy bázikus vagy savas aminosavval (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és más, hasonlókkal) képzett só.

A jelen leírás fenti és alábbi részében a találmány oltalmi körét megszabó különféle meghatározásokra alkalmas példákat adunk, és e meghatározások jelentését az alábbiakban részletesen kifejtjük.

A rövidszénláncú kifejezés 1-6 szénatomos csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp.

A hosszúszénláncú kifejezés 7-20 szénatomos csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp.

A rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, a karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, a védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport és az arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport kifejezésekben szereplő, alkalmas rövidszénláncú alkilcsoport lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó ilyen csoport, mint például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, tercier-pentil-csoport, hexilcsoport, 1,1-dimetil-butil-csoport, 2,2-dimetil-butil-csoport és más, hasonlók .

Az arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenil-csoport kifejezésben szereplő, alkalmas rövidszénláncú alkenilcsoport lehet például vinilcsoport, 1- vagy 2-propenil-csoport, 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4

-pentenil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hexenil-csoport, metil-

-vinil-csoport, etil-vinil-csoport, 1-, 2- vagy 3-metil-1-(vagy 2-)-propenil-csoport, 1-, 2- vagy 3-etil-l-(vagy 2-)-propenil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-l-(vagy 2- vagy 3-)-butenil-csoport és más, hasonlók, ahol még előnyösebb például egy 2-4 szénatomos alkenilcsoport.

A védett aminocsoportot viselő acilcsoport kifejezésben szereplő, alkalmas védett aminocsoport lehet például egy acil-amino-csoport, vagy valamely szokásos, önmagában ismert védőcsoporttal, például valamely, adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoporttal (például benzilcsoporttal, tritilcsoporttal és más, hasonlókkal) helyettesített aminocsoport, és más, hasonlók .

Az acil-amino-csoport, a védett hidroxilcsoportot viselő acilcsoport, a hidroxilcsoportot viselő acilcsoport, a védett aminocsoportot viselő acilcsoport, az aminocsoportot viselő acilcsoport, a lehasadó csoportot viselő acilcsoport, és a nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot viselő acilcsoport kifejezések részét képező, alkalmas acilcsoport lehet például karbamoilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttál helyettesített karbamoilcsoport, alifás acilcsoport, vagy aromás gyűrűt tartalmazó acilcsoport, amely utóbbit aromás acilcsoportnak nevezzük, vagy pedig egy heterociklusból leszármaztatható ilyen csoport, amelyet heterocilusos acilcsoportnak nevezünk .

• · · • · · · ’ · · . : ··· ·· ·· ··. *

- 8 Az említett acilcsoport alkalmas példáit az alábbiakkal szemléltetjük: karbamoilcsoport; tiokarbamoilcsoport;

rövidszénláncú cikloalkil-karbonil-csoport (például ciklopropil-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport és más, hasonlók); alifás acilcsoport, például rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkanoilcsoport (például formilcsoport, acetilcsoport, propanoilcsoport, izobutirilcsoport, butanoilcsoport, pivaloilcsoport, 2-metil-propanoil-csoport, pentanoilcsoport, 2,2-dimetil-propanoil-csoport, 3,3-dimetil-butanoil-csoport, 2,2-dimetil-butanoil-csoport, hexanoilcsoport, heptanoilcsoport, oktanoilcsoport, nonanoilcsoport, dekanoilcsoport, undekanoilcsoport, dodekanoilcsoport, tridekanoilcsoport, tetradekanoilcsoport, pentadekanoilcsoport, hexadekanoilcsoport, heptadekanoilcsoport, oktadekanoilcsoport, nonadekanoilcsoport, ikozanoilcsoport és más, hasonlók); rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, tercier-pentiloxi-karbonil-csoport, heptiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók) ;

rövidszénláncú alkoxi-glioxiloil-csoport (például metoxalilcsoport, etoxalilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkil-szulfonil-csoport (például metil-szulfonil-csoport, etil-szulfonil-csoport és más, hasonlók);

rövidszénláncú vagy hosszúszénláncú alkoxi-szulfonil-csoport (például metoxi-szulfonil-csoport, etoxi-szulfonil-csoport és más, hasonlók); és más, hasonlók;

aromás acilcsoport, mint például aroilcsoport (például benzoilcsoport, toluilcsoport, naftoilcsoport és más, hasonlók);

··· ·«·

- 9 arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport /például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például fenil-acetil-csoport, fenil-propanoil-csoport, fenil-butanoil-csoport, fenil-izobutanoil-csoport, fenil-pentanoil-csoport, fenil-hexanoil-csoport és más, hasonlók), naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például naftil-acetil-csoport, naftil-propanoil-csoport, naftil-butanoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/; arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport /például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport (például fenil-propenoil-csoport, fenil-butenoil-csoport, fenil-metakriloil-csoport, fenil-pentenoil-csoport, fenil-hexenoil-csoport és más, hasonlók), naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport (például naftil-propenoil-csoport, naftil-butenoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/;

arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport /például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/;

ariloxi-karbonil-csoport (például fenoxi-karbonil-csoport, naftiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók);

aril-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport /például fenil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például fenil-tio-acetil-csoport, fenil-tio-propanoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/; ariloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például fenoxi-acetil-csoport, fenoxi-propionil-csoport és más, hasonlók);

aril-karbamoil-csoport (például fenil-karbamoil-csoport és más, • · · · · · *

♦ « « ·

- 10 • · ♦ · · • ·· hasonlók);

aril-tiokarbamoil-csoport (például fenil-tiokarbamoil-csoport és más, hasonlók);

aril-glioxiloil-csoport (például fenil-glioxiloil-csoport, naftil-glioxiloil-csoport és más, hasonlók);

aril-szulfonil-csoport (például fenil-szulfonil-csoport, p-tolil-szulfonil-csoport és más, hasonlók); és más, hasonlók; heterociklusos acilcsoport, például heterociklusos karbonsavból leszármaztatható acilcsoport; heterociklusos karbamoilcsoport; heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (például heterociklusos csoporttal helyettesített acetilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített propanoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített butanoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített pentanoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített hexanoilcsoport és más, hasonlók);

heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport (például heterociklusos csoporttal helyettesített propenoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített butenoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített pentenoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített hexenoilcsoport és más, hasonlók); heterociklusos csoporttal helyettesített glioxiloilcsoport; és más, hasonlók;

ahol a heterociklusos acilcsoport, a heterociklusos karbamoilcsoport, a heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, a heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport és a heterociklusos glioxiloilcsoport kifejezések részét képező, alkalmas heterociklusos csoport részletesebben valamely telített vagy telítetlen, monociklusos (egyetlen gyűrűből álló) vagy policiklusos (több gyűrű• · ·«·· • ♦ ·· * · • ·· · 1 ··· ·· ·· ·2. · ₍ *·* ’·

- 11 * bői álló), legalább egy heteroatomot, például oxigénatomot, kénatomot, nitrogénatomot és más, hasonlókat tartalmazó heterocikt lusos csoport lehet.

Különösen előnyös heterociklusos csoportok például az alábbiak:

egy telítetlen, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy

6-tagú) monociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például pirrolilcsoport, pirrolinilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, piridilcsoport, dihidro-piridil-csoport, pirimidilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, triazolilcsoport (például 4H-1,2,4-triazolil-csoport, 1H-1,2,3-triazolil-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport és más, hasonlók), tetrazolilcsoport (például lH-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy

6-tagú) monociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például pirrolidinilcsoport, imidazolidinilcsoport, piperidilcsoport, piperazinilcsoport és más, ha- sonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például indolilcsoport, izoindolilcsoport, indolinilcsoport, indolizinilcsoport, benzimidazolilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, indazolilcsoport, benzotriazolilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy

6-tagú) monociklusos, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például oxazolilcsoport, izoxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport (például 1,2,4-oxadiazolilcsoport, 1,3,4-oxadiazolilcsoport, 1,2,5-oxadiazolilcsoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;

···· ··

- 12 egy telített, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy 6-tagú) monociklusos, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például morfolinilcsoport, szidnonilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzoxazolilcsoport, benzoxadiazolilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy 6-tagú) monociklusos, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport (például 1,2,3-tiadiazolil-csoport, 1,2,4-tiadiazolil-csoport, 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,5-tiadiazolil-csoport és más, hasonlók), dihidro-tiazinil-csoport és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy 6-tagú) monociklusos, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolidinilcsoport és más, hasonlók);

egy telítetlen, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy 6-tagú) monociklusos, 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tienilcsoport, dihidro-ditiinil-csoport, dihidro-ditionil-csoport és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy

6-tagú) monociklusos, 1-2 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tetrahidro-furil-csoport, tetrahidro-piranil-csoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotiazolilcsoport, benzotiadiazolilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy »

···· ·«·« ·· ·· • I» *·· « ·

6-tagú) monociklusos, 1 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például furilcsoport és más, hasonlók;

spirogyűrűs, 1-2 oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például dioxaspiro-undekanil-csoport (például 1,5-dioxaspiro/5,5/undekanil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy 6-tagú) monociklusos, 1 oxigénatomot és 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például dihidro-oxatiinil-csoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotienilcsoport, benzoditiinilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1 oxigénatomot és 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzoxatiinilcsoport és más, hasonlók; és más, hasonlók.

Amint ezt a fentiekben közöltük, az acilcsoport viselhet 1-10, egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, alkalmas helyettesítő csoportot. Ilyen alkalmas helyettesítő például egy rövidszénláncú alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és más, hasonlók); rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport és más, hasonlók) ; rövidszénláncú alkil-tio-csoport (például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport és más, hasonlók); rövidszénláncú alkil-amino-csoport (például metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, propil-amino-csoport és más, hasonlók); egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, diklór-metil-csoport, triklór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, dibróm-metil-csoport, • ·· ·«

- 14 tribróm-metil-csoport, 1- vagy 2 - fluor-etil-csoport, 1- vagy

2-bróm-etil-csoport, 1- vagy 2-klór-etil-csoport, 1,1-difluor-etil-csoport, 2,2-difluor-etil-csoport és más, hasonlók), di--(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport (például dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport és más, hasonlók); rövidszénláncú cikloalkilcsoport (például ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és más, hasonlók); rövidszénláncú cikloalkenilcsoport (például ciklohexenilcsoport, ciklohexadienilcsoport és más, hasonlók); halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom); aminocsoport vagy valamely, a fentiekben említett védett aminocsoport; hidroxilcsoport; valamely, a fentiekben említett védett hidroxilcsoport; cianocsoport; nitrocsoport; karboxilcsoport; valamely, a fentiekben említett védett karboxilcsoport; szulfocsoport; arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók); szulfamoilcsoport; iminocsoport; oxocsoport; aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például amino-metil-csoport, amino-etil-csoport és más, hasonlók); karbamoiloxicsoport; hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például hidroxi-metil-csoport, 1- vagy 2-hidroxi-etil-csoport,

1-, 2- vagy 3-hidroxi-propil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók.

A védett hidroxilcsoport és a védett hidroxilcsoportot tartalmazó acilcsoport kifejezésekben szereplő, alkalmas hidroxi-védőcsoport lehet például valamely, a fentiekben említett acilcsoport, valamely, adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például benzilcsoport, 4-metoxi-benzil-csoport, tritilcsoport és más, hasonlók), háromszorosan helyettesített szililcsoport /például tri(rövidszénláncú alkil)-szilil• ··

- 16 * szénláncú alkinil-észter (például etinil-észter, propinil-észtér és más, hasonlók); rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például metoxi-metil-észter, etoxi-metil-észter, izopropoxi-észter, 1-metoxi-etil-észter,

1- etoxi-etil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például metil-tio-metil-észter, etil-tio-metil-észter, etil-tio-etil-észter, izopropil-tio-metil-észter és más, hasonlók); egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például acetoxi-metil-észter, propioniloxi-metil-észter, butiloxi-metil-észter, valeriloxi-metil-észter, pivaloiloxi-metil-észter, hexanoiloxi-metil-észter, 1-acetoxi-etil-észter, 2-acetoxi-etil-észter, 2-propioniloxi-etil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú cikloalkil-észter (például ciklopropil-észter, ciklopentil-észter, ciklohexil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter /például metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, propoxi-karboniloxi-metil-észter, 1- vagy 2-(metoxi-karboniloxi)-etil-észter, 1- vagy 2-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter, 1- vagy 2-(propoxi-karboniloxi)-etil-észter, 1- vagy

2- (izopropoxi-karboniloxi)-etil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például mezil-metil-észter, 2-mezil-etil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkoxi-karboniloxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például metoxi-karboniloxi-metil-észter, etoxi-karboniloxi-metil-észter, propoxi-karboniloxi-metil-észter,

- 15 • -csoport (például trimetil-szilil-csoport, tercier-butil-dime- til-szilil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/; tetrahidro-piranil-csoport és más, hasonlók.

Az arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, az arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport és az arilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport kifejezésekben szereplő, alkalmas arilcsoport lehet például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók .

A lehasadó csoportot viselő acilcsoport kifejezés részét képező, alkalmas lehasadó csoport lehet például valamely savmaradék-csoport és más, hasonlók.

Egy alkalmas savmaradékcsoport lehet például halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), aciloxicsoport /például szulfoniloxicsoport (például fenil-szulfoniloxi-csoport, toziloxicsoport, meziloxicsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkanoiloxicsoport (például acetiloxicsoport, propioniloxicsoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/ és más, hasonlók.

Egy alkalmas halogénatom lehet például fluoratom, brómatom, klóratom vagy jódatom.

A védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport kifejezésben szereplő, alkalmas védett karboxilcsoport lehet például észteresített karboxilesöpört és más, hasonlók. Alkalmas ilyen észter lehet például egy rövidszénláncú alkil-észter (például metil-észter, etil-észter, propil-észter, izopropil-észter, butil-észter, izobutil-észter, tercier-butil-észter, pentil-észter, tercier-pentil-észter, hexil-észter és más, hasonlók); rövidszénláncú alkenil-észter (például vinil-észter, allil-észter és más, hasonlók); rövid • · ·

- 17 tercier-butoxi-karboniloxi--metil-észter, 1- vagy 2-(metoxikarboniloxi)-etil-észter, 1vagy 2-(etoxi-karboniloxi)-etil-észter, 1- vagy 2-(izopropoxi-karboniloxi)-etil-észter és más, hasonlók/; ftalidilidéncsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter vagy (5-rövidszénláncú alkil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter /például (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-észter, (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-észter, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-etil-észter és más, hasonlók/; arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter, például adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-észter (például benzil-észter, 4-metoxi-benzil-észter, 4-nitro-benzil-észter, fenil-etil-észter, tritil-észter, benzhidril-észter, bisz(metoxi-fenil)-metil-észter, 3,4-dimetoxi-benzil-észter, 4-hidroxi-3,5-di-tercier-butil-benzil-észter és más, hasonlók); adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített aril-észter, például helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-észter (például fenil-észter, tolil-észter, tercier-butil-fenil-észter, xilil-észter, mezitil-észter, kumenil-észter, 4-klór-fenil-észter, 4-metoxi-fenil-észter és más, hasonlók); tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-észter; rövidszénláncú alkil-tioészter (például metil-tioészter, etil-tioészter és más, hasonlók), és más, hasonlók.

Egy alkalmas rövidszénláncú alkiléncsoport lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoport, mint például metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncsoport, metil-metiléncsoport, etil-etiléncsoport, propiléncsoport és más, hasonlók, ahol még előnyösebbek például az 1-4 szénatomos alki léncsoportok.

Egy alkalmas heterociklusos csoport lehet például valamely, a fentiekben példaképpen megadott csoport.

Egy alkalmas áthidalt, triciklusos cikloalkilcsoport lehet például triciklobutilcsoport, triciklopentilcsoport, triciklohexilcsoport, tricikloheptilcsoport, triciklooktilcsoport, triciklononanilcsoport, triciklodekanilcsoport (például adamantilcsoport és más, hasonlók), tricikloundekanilcsoport és más, hasonlók.

A rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport és a rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport kifejezések részét képező, alkalmas rövidszénláncú cikloalkilcsoport lehet például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és más, hasonlók.

A rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport és az arilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport kifejezésekben szereplő, alkalmas 1-5 szénatomos alkilcsoport lehet például egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos ilyen csoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szekunder-butil-csoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, tercier-pentil-csoport, neopentilcsoport és más, hasonlók.

A nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot viselő acilcsoport kifejezés részét képező, alkalmas nitrogéntartalmú heterociklusos csoport lehet például egy telítetlen, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy 6-tagú) monociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például pirrolilcsoport, pirrolinilcsoport, imida19 zolilcsoport, pirazolilcsoport, dihidro-piridil-csoport, triazolilcsoport (például 4H-1,2,4-triazolil-csoport, 1H-1,2,3- -triazolil-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport és más, ha- sonlók), tetrazolilcsoport (például 1H-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy 6-tagú) monociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például pirrolidinilcsoport, imidazolidinilcsoport, piperidilcsoport, piperazinilcsoport és más, hasonlók ;

egy telítetlen, kondenzált, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például indolilcsoport, izoindolilcsoport, indolinilcsoport és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy

6-tagú) monociklusos, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például morfolinilcsoport és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagú (még előnyösebben 5- vagy

6-tagú) monociklusos, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolidinilcsoport és más, hasonlók; és más, hasonlók.

Az adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport kifejezésben szereplő, alkalmas helyettesítő csoport lehet például egy rövidszénláncú alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, tercier-pentil-csoport, hexilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, • *

- 20 pentiloxicsoport, neopentiloxicsoport, tercier-pentiloxi-csoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkenilcsoport (például vinilcsoport, 1-propenil-csoport, allilcsoport, 1-metil-allil-csoport, 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentenil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hexenil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncú alkinilcsoport (például etinilcsoport, 1-propinil-csoport, propargilcsoport, 1-metil-propargil-csoport, 1-, 2- vagy 3-butinil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentinil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hexinil-csoport és más, hasonlók), egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, diklór-metil-csoport, triklór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, dibróm-metil-csoport, tribróm-metil-csoport, 1- vagy 2 - fluor-etil-csoport, 1- vagy 2-bróm-etil-csoport, 1- vagy

--klór-etil-csoport, 1,1-difluor-etil-csoport, 2,2-difluor-etil-csoport és más, hasonlók), halogénatom (például klőratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom), karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók), arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport (például dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, diizopropil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, izopropil-metil-amino-csoport, etil-propil-amino-csoport és más, hasonlók), hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, valamely, a fentiekben említett acilcsoport, cianocsoport, merkaptocsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport (például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, butil-tio-csoport és más, hasonlók), iminocsoport és más, hasonlók .

Az adott esetben alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, az adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport és az adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport kifejezésekben szereplő, alkalmas helyettesítő csoport lehet például egy rövidszénláncú alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, tercier-pentil-csoport, hexilcsoport és más, hasonlók) , rövidszénláncú alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, neopentiloxicsoport, tercier-pentiloxi-csoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók) , rövidszénláncú alkenilcsoport (például vinilcsoport,

1- propenil-csoport, allil- csoport, 1-metil-allil-csoport, 1-, 2vagy 3-butenil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentenil-csoport, 1-,

2- , 3-, 4- vagy 5-hexe- nil-csoport és más, hasonlók), rövidszé- nláncú alkinilcsoport (például etinilcsoport, 1-propinil-csoport, propargilcsoport, 1-metil-propargil-csoport, 1-, 2- vagy 3-butinil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentinil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-hexinil-csoport és más, hasonlók), egy, két vagy három halogén atommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, diklór-metil-csoport, triklór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, dibróm-metil-csoport, tribróm-metil-csoport,

1- vagy 2-fluor-etil-csoport, 1- vagy 2-bróm-etil-csoport, 1- vagy

2- klór-etil-csoport, 1,1-difluor-etil-csoport, 2,2-difluor-etil-csoport és más, hasonlók), halogénatom (például klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom), karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók), árucsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, mint például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport (például dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, diizopropil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, izopropil-metil-amino-csoport, etil-propil-amino-csoport és más, hasonlók), hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, valamely, a fentiekben említett acilcsoport, cianocsoport, merkaptocsoport, rövidszénláncú alkil-tio-csoport (például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, butil-tio-csoport és más, hasonlók), iminocsoport és más, hasonlók .

A jelen találmány szerinti vegyületek, valamint az ezekhez használt kiindulási vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyes változatait az alábbiakban részletesen ismertetjük .

a) eljárásváltozat (A-reakcióvázlat)

Az (la) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk.

A redukciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel végezzük, ez lehet például kémiai redukció vagy katalitikus redukció. A kémiai redukció céljaira használható, alkalmas redukálószerek például a hidridek (például hidrogén-jodid, hidrogén-szulfid, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és más, hasonlók); a borán tetrahidrofuránnal vagy egy di(rövidszénláncú alkil)-szulfiddal (például dimetil-szulfiddal és más, hasonlókkal) készült komplexe; vagy egy fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók), vagy egy fémes vegyület /például króm(II)-klorid, króm(II)-acetát és más, hasonlók/, és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi.

A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert katalizátorok, mint például a platina katalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót és más, hasonlók), a palládium katalizátorok (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok (például redukált vas), és a réz katalizátorok (például Raney-réz, Ullman-réz és más, hasonlók), és más, hasonlók.

A redukciót általában valamely szokásos, önmagában ismert, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, az alkoholok (például metanol, etanol, propanol és más, hasonlók), tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-formamid és ezek elegyei.

Továbbá, abban az esetben, ha a kémiai redukcióhoz használt, fentiekben említett savak cseppfolyós halmazállapotúak, akkor ezeket oldószerként is használhatjuk.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

b) eljárásváltozat (B-reakcióvázlat)

Az (Ic) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet, ennek az iminocsoporton aktivált, reakcióképes származékát vagy sóját megacilezzűk.

A jelen eljárásváltozat szerinti acilezési reakcióban használható, alkalmas acilezőszer lehet például egy (XIX) általános képletú, ahol

R_a ⁴ jelentése acilcsoport, vegyület, ennek reakcióképes származéka vagy sója.

Egy (Ib) általános képletű vegyületnek az iminocsoporton aktivált, reakcióképes, alkalmas származéka lehet például egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (Ib) álta • · ·

- 25 lános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, például

N,0--bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, N-trimetil-szilil-acetamiddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk; vagy egy olyan származék, amelyet az (Ib) általános képletű vegyület és foszfortriklorid vagy foszgén reagáltatása útján állítunk elő, és más, hasonlók.

Egy (XIX) általános képletú vegyület alkalmas, reakcióképes származéka lehet például egy savhalogenid, egy savanhidrid, egy aktivált észter, izotiocianát, izocianát és más, hasonlók. Egy alkalmas, reakcióképes ilyen származék lehet például egy savklorid; egy savazid; valamely savval, például egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, egy halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, egy alkán-szulfonsavval (például metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval és más, hasonlókkal), kénsavval, egy alkil-szénsavval, egy alifás karbonsavval (például pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval, triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal) , egy aromás karbonsavval (például benzoesavval) képzett vegyes anhidrid; egy szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, egy 4-helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett aktivált amid; egy aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil-/(CH₃)2N⁺=CH-/-észter, vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észtér, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter és más, hasonlók); egy

N-hidroxi-vegyülettel (például N,N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(1H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-ftálimiddel, l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal és más, hasonlókkal) képzett észter; helyettesített vagy helyettesítetlen aril-izocianát; helyettesített vagy helyettesítetlen aril-izotiocianát és más, hasonlók. E reakcióképes származékokat adott esetben az alkalmazni kívánt (XIX) általános képletű vegyület jellege szerint választjuk meg.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. E szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

Ha e reakcióban a (XIX) általános képletű vegyületet szabad sav vagy ennek sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az N,N'-diciklohexil-karbodiimid; N-ciklohexil-N'-morfolino-etil-karbodiimid; N-ciklohexil-N'-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; N,N^z-diizopropil-karbodiimid; N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid; N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-etilén; trialkil-foszfit; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid); foszfor-triklorid; tionil-klorid; oxalil-klorid; trifenil-foszfit; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-só; 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; 1-(p-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol; az úgynevezett • · «« · · • · · · · · • » · · ·

Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy N,N-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, foszfor-oxikloriddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonlók.

A reakciót elvégezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, például egy alkálifém (például nátrium, kálium és más, hasonlók), alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és más, hasonlók), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és más, hasonlók), tri(rövidszénláncú alkil)-amin (például trimetil-amin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin és más, hasonlók), alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid és más, hasonlók), alkálifém rövid- szénláncúalkoholát (például nátrium-metilát, nátrium-etilát és más, hasonlók) , piridin, lutidin, pikolin, dimetil-amino-piri- din, N(rövidszénláncú alkil)-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú alkil)benzil-amin, N,N-di(rövidszénláncú alkil)-amin, N-(rö- vidszénláncú alkil)-pirrolidon (például N-metil-2-pirrolidon és más, hasonlók), és más, hasonlók jelenlétében is.

A reakciót végrehajthatjuk valamely sav (beleértve a Lewis-savakat is) jelenlétében is.

Egy alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), vagy egy szervetlen sav /például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, egy cink-halogenid (például cink-klorid, cink-bromid és más, hasonlók), és más, hasonlók/, és más, hasonlók.

Abban az esetben, ha az alkalmazott sav, a bázis és/vagy a kiindulási vegyület cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezeket oldószerként is használhatjuk.

A jelen találmány oltalmi körébe beletartozik az az eset is, amikor e reakció során az R² csoportban jelenlevő hidrogénatom acilcsoporttá alakul.

c) eljárásváltozat (C-reakcióvázlat)

Az (le) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.

E redukciót a fenti a) eljárásváltozat ismertetésénél leírthoz hasonló módon végezhetjük el, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalunk az a) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.

d) éljárásváltozat (D-reakcióvázlat)

Az (If) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.

e) eljárásváltozat (E-reakcióvázlat)

Az (Ih) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk a hidroxi-védőcsoportot.

A védőcsoport lehasítására alkalmazható módszer lehet valamely szokásos, önmagában ismert eljárás, például hidrolízis, redukció, vagy más, hasonlók.

1/ Hidrolízis:

A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav (beleértve a Lewis-savakat is) jelenlétében végezzük.

Egy alkalmas bázis lehet például egy szervetlen vagy szerves bázis, mint például egy alkálifém (például nátrium, kálium és más, hasonlók), alkáli-földfém (például magnézium, kalcium és más, hasonlók), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, egy trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, 1,5-diazabiciklo/4.3.0/-non-5-én és más, hasonlók.

Egy alkalmas sav lehet egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), vagy egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav és más, hasonlók).

A Lewis-savval végzett védőcsoport-lehasításhoz használhatunk például egy trihalogén-ecetsavat (például triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat és más, hasonlókat) és más, hasonlókat, és a reakciót előnyösen valamely, a kationokat meg- kötni képes reagens (például anizol, fenol és más, hasonlók) jelenlétében hajtjuk végre.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban, izopropanolban és más, hasonlókban), tetrahidrofuránban, dioxánban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, Ν,Ν-dimetil

-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük el, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A fenti oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre. 2/ Redukció:

A redukciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel végezzük, ez lehet például kémiai redukció vagy katalitikus redukció. A kémiai redukció céljaira használható, alkalmas redukálószerek például a hidridek (például hidrogén-jodid, hidrogén-szulfid, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és más, hasonlók); vagy egy fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók), vagy egy fémes ve- gyület /például króm(II)-klorid, króm(II)-acetát és más, ha- sonlók/, és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, só- sav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi.

A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert katalizátorok, mint például a platina katalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, piátina-oxid, platinadrót és más, hasonlók), a palládium katalizátorok (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok

(például redukált vas), és más, hasonlók.

f) eljárásváltozat (F-reakcióvázlat)

Az (Ij) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ii) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az amin-védőcsoportot.

E reakciót a fentiekben ismertetett e) eljárásváltozatban leírtakhoz hasonló módon végezhetjük el, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalunk az e) eljárásváltozat ismertetésében leírtakra.

q) éljárásváltozat (G-reakcióvázlat)

Az (11) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), benzolban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dioxánban, dietil-éterben, vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. E szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.

A reakciót általában valamely szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezzük, alkalmas ilyen bázis például egy alkálifém (például nátrium, kálium és más, hasonlók), alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és más, hasonlók), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és más, hasonlók), egy tri(rövidszénláncú alkil)-amin (például trimetil-amin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin és más, hasonlók), alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid és más, hasonlók), alkálifém rövidszénláncú-alkoholát (például nátrium-metilát, nátrium-etilát és más, hasonlók), piridin, lutidin, pikolin, dimetil-amino-piridin, N-(rövidszénláncú alkil)-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzil-amin, N,N-di(rövidszénláncú alkil) -anilin és más, hasonlók.

Ha az alkalmazott bázis és/vagy a kiindulási vegyület cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezeket oldószerként is használhatjuk .

• · ·· « ·» • ·· · ♦ • » ·9·

h) eljárásváltozat (H-reakcióvázlat)

A (VII) általános képletű vegyületeket és ezek sót úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót a 2. példában ismertetett módon, vagy ehhez hasonló módon végezhetjük el.

i) eljárásváltozat (I-reakcióvázlat)

A (IX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót a 3. példában ismertetett módon, vagy valamely hasonló módon végezhetjük el.

ή) eljárásváltozat (J-reakcióvázlat)

A (X) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületben vagy sójában elhasítjuk az oxigénatom és nitrogénatom közötti kötést .

E reakciót a 4. példában ismertetett módon, vagy ehhez hasonló módon végezhetjük el.

k) eljárásváltozat, 1. lépés (K-reakcióvázlat)

A (XI) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezzük.

E halogénezést általában valamely szokásos, önmagában ismert halogénezőszerrel végezzük, ilyen halogénezőszer például egy elemi halogén (például elemi klór, elemi bróm és más, hasonlók) , egy foszfor-trihalogenid (például foszfor-tribromid, foszfor-triklorid és más, hasonlók), egy foszfor-pentahalogenid (például foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid és más, hasonlók) , foszfor-oxiklorid (például foszforil-triklorid, foszforil-monoklorid és más, hasonlók), egy tionil-halogenid (például tionil-klorid, tionil-bromid és más, hasonlók), egy oxalil-halogenid (például oxalil-klorid, oxalil-bromid és más, hasonlók), és más, hasonlók.

E reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban, izopropanolban és más, hasonlókban), benzolban, dioxánban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük el, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra .

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük el.

k) eljárásváltozat, 2. lépés (K-reakcióvázlat)

A (XIII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletú vegyü • «

- 35 letet vagy sóját egy (XII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban) , benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában melegítés vagy hevítés mellett végezzük el.

1) éliárásváltozat (L-reakcióvázlat)

A (X) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dioxánban, dietil-éterben, vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. E szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában melegítés vagy hevítés mellett végezzük.

A reakciót általában valamely szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezzük, alkalmas ilyen bázis például egy alkálifém (például nátrium, kálium és más, hasonlók), alkáli···· ···· A • · ·· A · _ · · · »*· • · < · · · ·· ·· ··· ··

- 36 fém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és más, hasonlók), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és más, hasonlók), egy tri(rövidszénláncú alkil)-amin (például trimetil-amin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin és más, hasonlók), alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid és más, hasonlók), alkálifém rövidszénláncú-alkoholát (például nátrium-metilát, nátrium-etilát és más, hasonlók), piridin, lutidin, pikolin, dimetil -amino-piridin, N-(rövidszénláncú alkil)-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzil-amin, N,N-di(rövidszénláncú alkil) -anilin és más, hasonlók.

m) eljárásváltozat (M-reakcióvázlat)

A (XIII) általános képletű vegyűleteket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót általában valamely oldószerben, például benzolban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dioxánban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakciót általában valamely sav (beleértve a Lewis-savakat is) jelenlétében végezzük.

Egy alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), egy szervetlen sav /például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, egy cink-halogenid (például cink-klorid, cink-bromid és más, hasonlók), és más, hasonlók/, és más, hasonlók.

Ha az alkalmazott sav és/vagy a kiindulási vegyület cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezeket oldószerként is használhatjuk .

n) eljárásváltozat (N-reakcióvázlat)

A (XVI) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját diazotáljuk.

A reakciót általában valamely szokásos, önmagában ismert diazotálószer segítségével végezzük, ilyen diazotálószerek például egy alkálitém-nitrit (például nátrium-nitrit és más, hasonlók), és egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, salétromsav, kénsav és más, hasonlók) kombinációja, izopentil-nitrit és egy szerves sav (például ecetsav, benzoesav és más, hasonlók) kombinációja és más, hasonlók.

E reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban) , benzolban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés mellett végezzük el.

o) eljárásváltozat (0-reakcióvázlat)

A (Ha) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XVII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatj uk.

p) eljárásváltozat (P-reakcióvázlat)

A (III) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XVIII) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban) , benzolban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dioxánban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

E szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

A reakciót általában valamely sav (beleértve a Lewis-savakat is) jelenlétében végezzük el.

Egy alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók) , egy szervetlen sav /például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, egy cink-halogenid (például cink-klorid, cink-bromid és más, hasonlók), és más, hasonlók/, és más, hasonlók.

Egy alkalmas anion lehet például a jelen eljárásváltozatban használt reagensekből leszármaztatható anion, például egy savmaradék-csoport vagy -atom /például halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom) és más, hasonlók/, hidroxid-anion és más, hasonlók. A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmas sói és az a) - p) eljárásváltozatok kiindulási vegyületek alkalmas sói ugyanolyan sók lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek sóiként példaképpen megadtunk.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű újpirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói erősen gátolják az interleukin-1 termelését, továbbá erősen gátolják a tumor nekrózis faktor termelését, ezáltal az interleukin-1 termelésének gátlószereiként és a tumor nekrózis faktor termelésének gátlószereiként használhatók.

Ennek megfelelően az (I) általános képletű új pirazol- származékokat és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit az interleukin-1 és a tumor nekrózis faktor által médiáit betegségek megelőző és/vagy gyógyító kezelésére használhatjuk, ilyen betegségek például az idült gyulladásos betegségek (például reumás ízületi gyulladás, csont- és ízületi gyulladás és más, hasonlók), csontritkulás, átültetés után a szövetek kilökődése, asztma, endotoxin (baktériumok szétesésekor felszabaduló toxin) okozta sokk, specifikus autoimmun betegségek /például csigolyamerevedés, autoimmun vérképzőszervi rendellenességek (például a vörösvértestek szétesésével járó vérszegénység), apláziás (fejlődési rendellenességből eredő) vérszegénység, tisztán vörösvértestes vérszegénység, elsődlegesen csökkent vérlemezkeszám és más, hasonlók/, szisztémás lupus erythematosus, a porcok kiterjedt gyulladása, scleroderma (a bőr megkérgesedése), Wegener-féle granulómás (sárjdaganatos) állapot, a bőr és az alatta levő izmok együttes gyulladása, idült aktív máj gyulladás, vészes izomgyengeség, pikkelysömör, elsődleges sprue (zsírszéklet), autoimmun gyulladásos bélbetegségek (például fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-kór és más, hasonlók), a belső elválasztású mirigyek zavaraira visszavezethető szemkárosodás, Grave-kór, sarcoidosis (a bőrön fellépő granulómás állapot), multiplex sclerosis (általános elmeszesedés), elsődleges, az epeutak elzáródásával járó cirrózis, ifjúkori cukorbaj (I. típusú diabetes mellitus), Reiter-tünetegyüttes, nem fertőzéses eredetű üvegtest-gyulladás, autoimmun szaruhártya-gyulladás (például száraz szaruhártya- és kötőhártya-gyulladás, tavaszi szaruhártya- és kötőhártya-gyulladás és más, hasonlók), a tüdő szövetközi rostos elfajulása, pikkelysömörös eredetű ízületi gyulladás, glomerulonephritis /a vese glomeruluszainak gyulla- dása, például nefrótikus tünetegyüttes (például elsődleges nefrótikus tünetegyüttes, minimális változással járó vesebán- talom és más, hasonlók), és más, hasonlók/, rákos eredetű le- gyengülés, AIDS eredetű legyengülés, trombózis és más, ha- sonlók.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű pirazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban bemutatjuk néhány jellemző (I) általános képletű pirazol-származék farmakológiái vizsgálati adatait.

Az alábbi vizsgálati eredményekben a 16-5) és a 18-2) jelzés a megfelelő számú példában leírt vegyületet jelzi.

• ·

- 42 a) AZ INTERLEUKIN-1 TERMELÉSÉNEK GÁTLÁSA

1. A vizsgálati módszer

Tisztított humán perifériás (emberi, környéki) vérkeringésből származó monocitákat (egymagvú falósejteket) két napig, 37°C hőmérsékleten, nedvesített, 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, a megfelelően hígított vizsgálati vegyület jelenlétében vagy anélkül bakteriális eredetű lipopoliszachariddal (1 /xg/10⁴ sejt) stimulálunk (serkentjük az interleukin-1 termelésüket). Ezután a tenyészetek felülúszóiban ELISA módszerrel (az antigéneket, illetve antitesteket enzimhez kötött állapotban meghatározó, immunológiai módszerrel) mérjük az interleukin-1 tartalmat.

A vizsgálati vegyületeket vízmentes dimetil-szulfoxidban oldjuk, így 10 mmólos törzsoldatokat készítünk, és e törzsoldatokat szérummentes RPMI1640 közeggel hígítjuk.

Az interleukin-1 szinteket a japán Otsuka assay cégtől vásárolt ELISA kitek (céleszközök és célreagensek együttese) segítségével, szendvics-módszerrel határozzuk meg. Az interleukin-ΐβ kimutatásának érzékenységi határa: 20 pg/ml.

Az 50 %-os gátlást okozó gátló koncentrációt (IC₅₀) a dózis-válaszreakció adatok regressziós analízisével számítjuk ki .

2. Vizsgálati eredmények

Vizsgált vegyület IC₅₀

16-5) példa 9.2 x 10’⁸

18-2) példa 8.8 x 10“⁸

b) A TUMOR NEKRŐZIS FAKTOR TERMELÉSÉNEK GÁTLÁSA

1. A vizsgálati módszer

Tisztított humán perifériás vérkeringésből származó monocitákat két napig, 37°C hőmérsékleten, nedvesített, 5 % szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, a megfelelően hígított vizsgálati vegyület jelenlétében vagy anélkül bakteriális eredetű lipopoliszachariddal (1 ^g/10⁴ sejt) stimulálunk. Ezután a tenyészetek felülúszóiban ELISA módszerrel meghatározzuk a tumor nekrózis faktor szintjét. A tumor nekrózis faktor szinteket az amerikai

Endogén, Inc. cégtől vásárolt ELISA kitek segítségével mérjük.

A tumor nekrózis faktor kimutatásának érzékenységi határa:

pg/ml.

Az 50 %-os gátlást okozó gátló koncentrációt (IC₅q) a dózis-válaszreakció adatok regressziós analízisével számítjuk ki .

2. Vizsgálati eredmények

Vizsgált vegyület IC₅₀

16-5) példa 9.1 x 10^-8

18-2) példa 1.1 x 1O“⁷

Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit a szokásos, önmagában ismert gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyekben e vegyületek valamely olyan szokásos, önmagában ismert, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében vannak jelen, mint például egy szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy külsőleg adagolható töltőanyag. A gyógyászati készítmény lehet szilárd formájú, mint például egy granulátum, kapszula, tabletta, drazsé vagy kúp, vagy lehet cseppfolyós formában, mint például egy injekciós oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában, szájon át adagolható folyadék formájában, szemcsepp formájában és más, hasonló formákban. Szükség esetén a fenti készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, mint például stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffer-anyagokat vagy bármely más, szokásosan alkalmazott adalékanyagot.

A hatóanyagot általában dózisegységek formájában, például 0,001 mg/kg és 500 mg/kg közötti, és előnyösen 0,01 mg/kg és 10 mg/kg közötti dózisokban, naponta 1-4-szer adjuk be. A fenti dózist növelhetjük vagy csökkenthetjük azonban, a beteg életkorától, testtömegétől és állapotától, vagy pedig az adagolás módjától függően.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben az egyes csoportok előnyös jelentése az alábbi.

R¹ jelentése adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal helyettesített fenilcsoport /még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két; és legelőnyösebben egy) alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttál, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy iminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; legelőnyösebben halogénezett fenilcsoport/; vagy adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal helyettesített piridilcsoport /még előnyösebben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két; legelőnyösebben egy) alkalmas csoporttal, például rövid • ·

- 46 szénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy iminocsoporttal helyettesített piridilcsoport; legelőnyösebben piridilcsoport/,

R² jelentése 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal helyettesített fenilcsoport /még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két; legelőnyösebben egy) alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxilcsopor- 47 • · · · · · ·

tót viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy iminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; legelőnyösebben halogénezett fenilcsoport/; vagy adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal helyettesített piridilcsoport (még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két; legelőnyösebben egy) alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy · · • · · · · * •· ·· ··« ·«

- 48 iminocsoporttal helyettesített piridilcsoport; legelőnyösebben piridilcsoport, halogénezett piridilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport/,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom; rövidszénláncú alkilcsoport;

rövidszénláncú cikloalkilcsoport; rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; észteresített karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport (még előnyösebben rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport); adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport /még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoportot, például halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; legelőnyösebben egy vagy két halogénatomot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport/; adamantilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport; tetrahidro-piranil-csoport, piperidilcsoport vagy dioxaspiro-undekanil-csoport, amely utób• 4 · · « 4 • ·« biak bármelyike adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy acilcsoporttal helyettesített lehet /még előnyösebben tetrahidro-piranil-csoport, piperidilcsoport vagy dioxaspiro-undekanil-csoport, amelyek bármelyike adott esetben egy vagy két alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített lehet; legelőnyösebben tetrahidro-piranil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport vagy di(rövidszénláncú alkil) -dioxaspiro-undekanil-csoport/; indanilcsoport; adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport /még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két; legelőnyösebben egy) alkalmas csoporttal, például karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, védett aminocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal és/vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; és legelőnyösebben adott esetben például karboxilcsoporttal, észteresített karboxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, aciloxicsoporttal (még előnyösebben rövidszénláncú cikloalkil-karboniloxi-csoporttal) és/vagy ·<·· ···· « «.

• 4 · · « · • * · · ♦ · * · · · · · • · · · · · · · · di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport/; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; rövidszénláncú alkoxi-glioxiloil-csoport; rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport; rövidszénláncú cikloalkil-karbonil-csoport; adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal helyettesített aroilcsoport /még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal, például egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, védett hidroxilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport; legelőnyösebben adott esetben egy vagy két alkalmas csoporttal, például három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, aciloxicsoporttal (még előnyösebben rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal) és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport/,· adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas helyettesítő csoportot viselő árucsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport /még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoportot, például rövidszénláncú alkoxicsoportot, arilcsoportot, halogénatomot és/vagy egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; legelőnyösebben adott esetben egy vagy két alkalmas csoportot, például rövidszénláncú alkoxicsoportot, fenilcsoportot, halogénatomot és/vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot viselő • · ·* · « • ♦ 9-99 • · · · « ζ ·· ♦ · ··· »· fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport/; arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport (még előnyösebben fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport); aril-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport (még előnyösebben fenil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport); aril-karbamoil-csoport (még előnyösebben fenil-karbamoil-csoport); aril-tiokarbamoil-csoport (még előnyösebben fenil-tiokarbamoil-csoport); adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két) alkalmas csoporttal helyettesített aril-glioxiloil-csoport /még előnyösebben adott esetben 1-3 (még előnyösebben egy vagy két; legelőnyösebben egy) alkalmas csoporttal, például egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-glioxiloil-csoport; legelőnyösebben adott esetben egy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-glioxiloil-csoport/; adott esetben egy vagy két alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal (még előnyösebben aciloxicsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal), rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport; heterociklusos acilcsoport (még előnyösebben morfolinil-karbonil-csoport); heterociklusos csoporttal helyettesített rövid···· »··· · e · • · ·« · · • · · ··· • · · · · · ·· ·· ’·· ·»

- 52 szénláncú alkanoilcsoport (még előnyösebben indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy morfolinilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport); vagy heterociklusos karbamoilcsoport (még előnyösebben piperidil-karbamoil-csoport), és r5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport .

A jelen találmány szerinti vegyületeket és a találmány szerinti eljárást az alábbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

1. példa

74,4 g 4-metil-piridin és 134,4 g 4-fluor-benzoesav-etil-észter 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés mellett hozzácsepegtetünk 1,6 1 1,0 mólos, tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Utána az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,2 1 hexánt adunk hozzá, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk, és megszárítjuk. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 800 ml 3 normál sósavban, és az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 148 g l-(4-fluor-fenil)-2-(piridin-4-il)-etán-l-ont kapunk, op.: 93 - 94°C. ^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

4,28 (2H, s), 7,09 - 7,25 (4H, m), 8,01 (1H, d, J = 5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5 Hz), 8,60 (2H, d,

J = 6 Hz).

·α··«··· ··· • · 9 · ·· * · r · · * « · · · · » <·» · a · · ·- 53 -

2. példa

5,12 g 1-(4-fluor-fenil)-2-(piridin-4-il)-etán-l-on és ml N, N-dimetil-formamid-dimetil-acetál elegyét 3 órán át nitrogén atmoszférában, 100°C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 6,15 g

3-dimetil--amino-1-(4-fluor-fenil)-2-(piridin-4-il)-2-propén-l-ont kapunk.

• · · · · • · · ^-H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

2,82 (6H, s), 6.99 (2H, t, J = 9 Hz),

J = 6 Hz), 7,35 - 7,55 (3H, m), 8,48

7.03 (2H, d, (2H, br) .

3. példa

6,15 g 3-dimetil-amino-l-(4-fluor-fenil)-2-(piridin-4-il)-2-propén-l-on és 4,75 g hidroxil-amin-hidroklorid 40 ml víz mentes etanollal készült elegyét 20 percen át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesz tilláljuk. A maradékot feloldjuk híg sósavban, és az oldatot te lített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A ki vált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 5,35 g 5-(4-fluor-fenil)-4-(piridin-4-il)-izoxazolt kapunk, op.: 95 - 97°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

7,15 (2H,

7,61 (2H, dd,

8,67 (2H, d,

J = 6 Hz) .

4. példa

5,35 g 5-(4-fluor-fenil)-4-(piridin-4-il)-izoxazol ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült szusz oldatot lehűtjük, és pH-ját tömény sósavval 6-ra állítjuk. A ki vált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk.

Ily módon 5,27 g

3-(4-fluor-fenil)-3-oxo-2-(piridin-4-il)-propán-nitrilt kapunk, ¹H-NMR-spektrum op.: 222 - 225°C.

(CDC1₃ + CD₃OD) , δ :

7,11 (2H, t, J = 9 Hz), 7,77 (2H, dd, J = 5 Hz és

Hz), 7,82 (2H, d, J = 6 Hz), 8,21 (2H, d,

J = 6 Hz) .

5. példa

240 mg 3 -(4-fluor-fenil)-3-oxo-2 -(piridin-4-il)-propán-nitril 3 ml foszforil-trikloriddal készült oldatát 15 percig 100°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 2 ml etanolban, és hozzáadunk 150 mg hidrazin-monohidrátot. Az elegyet 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kivált olajat etanol és diklór-metán 2 : 8 arányú elegyével kirázva elkülönítjük, a szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolból kristályosítva 110 mg 5-amino-3-(4-fluor-fenil)-4-(piridin-4-il)-pirazolt kapunk, op.: >250°C.

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃ + CD₃OD), δ:

7,08 (2H, t, J = 9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 6 Hz),

7,33 (2H, dd, J = 5 Hz és 9 Hz), 8,42 (2H, d,

J = 6 Hz) .

6. példa

2,48 g fém nátriumot nitrogén atmoszférában feloldunk ml vízmentes etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 11,65 g

4-fluor-fenil-acetonitrilt és 16,41 ml izonikotinsav-etil-észtert, és az oldatot 3 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, és vízre öntjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatot dietil-éterrel mossuk. Utána a vizes részt híg sósavval semlegesítjük, a kivált szilárd anyagot ki szűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 16,43 g

2-(-4-fluor-fenil)-3-oxo-3-(piridin-4-il)-propán-nitrilt kapunk, op. : 230 - 232°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3 + CD-jOD) , δ:

7,12	(2H,	t, J =	9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 6 Hz),
7,84	(2H,	dd, J	= 5 Hz és 9 Hz), 8,69 (2H,	d,
J = 6	Hz)

7. példa g 2 -(4 - fluor-fenil)-3-oxo-3-(piridin-4-il)-propán-nitril, 2,4 ml hidrazin-monohidrát és 5,2 ml ecetsav 100 ml vízmentes benzollal készült elegyét 4 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, és háromszor 80 ml 3 normál sósavval kirázzuk. A sósavas részek térfogatát csökkentett nyomáson 100 ml-re betöményítjük, és a kapott oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 2,02 g 5-amino-4-(4-fluor-fenil) -3-(piridin-4-il)-pirazolt kapunk, op.: 116 - 118°C. ¹H-NMR-spektrum (CDCI3 + CD3OD), δ:

7,12 (2H, t, J = 9 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 5 Hz és

Hz), 7,38 (2H, d, J = 6 Hz), 8,46 (2H, d,

J = 6 Hz).

8. példa

100 mg 5-amino-4-(4-fluor-fenil)-3-(piridin-4-il)-pirazol és 0,2 ml tömény sósav 0,4 ml vízzel készült elegyéhez jeges hűtés közben hozzáadjuk 28 mg nátrium-nitrit 0,12 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 5 ml hideg diklór-metánt, 2 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldatot , és 126 mg 1-(trifenil-foszfora nilidén)-2-propanon 2 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át 10°C hőmérsékleten keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfálva tisztítjuk, és a kapott olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ily módon 41 mg 8-(4-fluor-fenil)-4-metil-7-(piridin-4-il)-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazint kapunk, op.: 202,5 - 204,0°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

2.91 (3H,	s) ,	7,18	(2H,	t, J = 9 Hz),	7,62	(2H,	dd,
J = 5 Hz	és 9	Hz) ,	7,68	(2H, d, J = 6	Hz) ,	8,70	(2H,
d, J = 6	Hz) ,	8,79	(1H,	s) .

9. példa

Az alábbi vegyületeket a 8. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 8 -(4-Fluor-fenil)-7-(piridin-4-il)-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 180 - 182°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

7,20 (2H, t, J = 9 Hz), 7.55 - 7,70 (4H, m), 8.59 (1H, d, J = 5 Hz), 8,70 (2H, d, J = 6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 5 Hz).

2) 7-(4-Fluor-fenil)-4-metil-8-(piridin-4-il)-pirazolo[5,l-c][1,2,4]triazin

Op.: 220 - 223°C (bomlik).

^xH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

2.90 (3H, s), 7,17 (2H, t, J = 9 Hz), 7.60 - 7,75 (4H, m), 8.67 (2H, d, J = 6 Hz), 8.81 (1H, m).

3) 7-(4-Fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]- triazin

-J-H-NMR-spektrum (CDCI3) , δ:

7,18 (2H, t, J = 9 Hz), 7.60 - 7,75 (4H, m), 8.59 (1H, d, J = 4 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6 Hz), 8.93 (1H, d, J = 4 Hz).

10. példa

Az alábbi vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 2-(2-Klór-piridin-4-il)-1-(4-fluor-fenil)-etán-l-on

Op.: 99 - 103°C.

¹H-NMR-spektrum	(CDC1₃)	, δ:
4,28	(2H, s),	7,11 - 7,22	(3H, m)	t	7.27 (1H, s
8,03	(2H, dd,	J = 6 Hz és	9 Hz) ,	8,	37 (1H, d,
J = 6	Hz) .
2) 2 - (2 -Bróm-;	piridin-	4 -il)-1-(4-fluor-fenil	)-etán-l-on
Op.: 100 -	104°C.
-J-H-NMR-spektrum	(CDC1₃)	, δ:
4,25	(2H, s),	7,14 - 7,24	(3H, m)		7.40 (1H, s
8, 02	(2H, dd,	J = 6 Hz és	9 Hz) ,	8,	35 (1H, d,
J = 6	Hz) .

11. példa

Az alábbi vegyületeket a 2. és 3. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 4-(2-Klór-piridin-4-il)-5-(4-fluor-fenil)-izoxazol

Op.: 94 - 96°C.

^H-NMR-spektrum	(CDCI3)	, δ:
7,17	(2H, t,	J = 9	Hz) ,	7,22 (1H,	d,	J = 6 Hz),
7,36	(1H, S),	7,62	(2H,	dd, J = 6	Hz	és 9 Hz),
8,41	(1H, d,	J = 6	Hz) ,	8,43 (1H,	s)	•
2) 4 -(2-Bróm-	piridin-	4-il)	-5- (4	-fluor-fenil)	-izoxazol
Op.: 136 -	138°C.
^H-NMR- spektrum	(CDCI3)	, δ:
7,28	(2H, t,	J = 9	Hz) ,	7,24 (1H,	d,	J = 6 Hz),
7,53	(1H, s),	7,63	(2H,	dd, J = 6	Hz	és 9 Hz),
8,39	(1H, d,	J = 6	Hz) ,	8,44 (1H,	s)

12. példa

Az alábbi vegyűleteket a 4. és 6. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 2- (2-Klór-piridin-4-il) -3-(4 - fluor-fenil)-3-oxo-propán-

-nitril

Op.: 204 - 2 06°C (bomlik). ¹H-NMR-spektrum (CDCl^ + CD3OD), δ:

7,13 (2H, t, J = 9 Hz), 7,72 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,78 - 7,90 (2H, m), 8,08 (1H, m).

2) 2-(2-Bróm-piridin-4-il)-3-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propán-

-nitril

Op.: 217 - 219°C (bomlik).

'H-NMR-spektrum (CDCI3 + CD3OD) , δ:

7,13 (2H, t, J = 9 Hz), 7,73 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,79 - 7,90 (2H, m), 8,23 (1H, m).

. példa

Az alábbi vegyületeket az 5. és 7. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 5-Amino-4-(2-klór-piridin-4-il)-3-(4-fluor-fenil)-pirazol

Op. : 213 - 216°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3 + CD3OD), δ:

7,03 - 7,14 (3H, m) , 7,29 - 7,38 (3H, m) , 8,23 (1H, d, J = 6 Hz).

2) 5-Amino-4- (2-bróm-piridin-4-il) -3-(4-fluor-fenil) -pirazol

Op.: 213 - 215°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3 + CD3OD), δ:

7,01 - 7,14 (3H, m), 7,28 - 7,47 (3H, m), 8,24 (1H, d, J = 6 Hz).

14. példa

1) 8-(2-Klór-piridin-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-pirazo- lo[5,l-c] [1,2,4] triazin

Op.: >250°C.

^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

7,40	(2H, t,	J =	9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6	Hz) ,
7,70	(2H, dd,	J	= 6 Hz és 9 Hz), 7,80 (1H,	s) ,
8,49	(1H, d,	J =	6 Hz), 9,20 (1H, d, J = 5	Hz) ,
9,40	(1H, d,	J =	5 Hz) .

2) 8-(2-Bróm-piridin-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-pirazolo[5,l-c] [1,2,4]triazin

Λ ·

Op.: 258°C (bomlik).

^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg) , δ:

7,42	(2H, t,	J =	9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6	Hz) ,
7,71	(2H, dd,	J	= 6 Hz és 9 Hz), 7,80 (1H,	s) ,
8,50	(1H, d,	J =	6 Hz), 9,20 (1H, d, J = 5	Hz) ,
9,43	(1H, d,	J =	5 Hz) .

3) 7-(4-Fluor-fenil)-8-(2-fluor-piridin-4-il)-pirazo- lo[5,l-c] [1,2,4] triazin

Op.: 240 - 242°C.

H-NMR-spektrum	(CDCI3		cd₃<	DD =	9 : 1)	, δ:
7,23	(2H, t,	J	= 9	Hz) ,	7,42	(1H,	s)	, 7,57 (1H,
d, J	= 6 Hz)		7,69	(2H,	dd, J	= 6	Hz	és 9 Hz),
8,24	(1H, d,	J	= 6	Hz) ,	8,78	(1H,	d,	J = 4 Hz),
9,01	(1H, d,	J	= 4	Hz) .

15. példa

350 mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(2-fluor-piri'din-4-il) -pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin 2 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 0,32 ml tömény kénsavat. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és hideg vízre öntjük. A kapott vizes oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a kivált olajat diklór-metánnal kivonatolva elkülönítjük. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és a kapott olajat metanolból kristályosítjuk. Ily módon 220 mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(2-metoxi-piridin-4-il)-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazint kapunk, op.: 223 - 225°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3 : CD3OD =9 : 1), δ:

3.99 (3H, s), 7,10	- 7,25 (4H, m),	7,69 (2H, dd,
J = 6 Hz és	9	Hz) ,	8,21	(1H, d, J	= 6 Hz), 8,68
(1H, d, J =	4	Hz) ,	8,93	(1H, d, J	= 4 Hz).

16. példa

2,2 g 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-pirazolo[5,l-c][1,2,4]triazin 20 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 480 mg nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegy pH-ját 2 órán át 1 normál sósav segítségével 3-4 között tartjuk. Ezt az eljárást még háromszor megismételjük, és így teszszük a redukciót teljessé. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 2 normál sósavban. Az elegyet 30 percig 80°C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 2,06 g 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,l-c][1,2,4]triazint kapunk, op.: 233 - 235°C.

H-NMR-spektrum	(cdci₃		CD₃i	OD = 9 : 1)	, δ:
3,37	(2H, t,	J	= 6	Hz), 4,17	(2H, t,	J = 6 Hz),
7,13	(2H, t,	J	= 9	Hz), 7,30	- 7,50	(4H, m) ,
8,24	(2H, d,	J	= 6	Hz) .

17. példa

Az alábbi vegyületeket a 16. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7-(4-Fluor-fenil)-4-metil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 219 - 221°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD3OD =9 : 1), δ:

1,60 (3H, d, J = 7 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 6 Hz és

Hz), 3,38 (1H, dd, J = 4 Hz és 14 Hz), 4,33 (1H, m), 7,06 (2H, t, J = 9 Hz), 7,12 (2H, d,

J = 6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,37 (2H, d, J = 6 Hz).

2) 8 -(4-Fluor-fenil)-7-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,l-c] [1,2,4]triazin

Op.: >250°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

3,38	(2H, q,	J = 6	Hz) ,	3,60 (1H,	m) ,	, 4,21	(2H,
t, J	= 6 Hz)	, 5,47	(1H,	d, J = 5	Hz) ,	, 7,06	(2H,
t, J	= 9 Hz)	, 7,19	(2H,	dd, J = 6	Hz	és 9 :	Hz) ,
7,35	(2H, d,	J = 6	Hz) ,	8,49 (2H,	d,	J = 6	Hz) .

18. példa

207 mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin 2 ml ecetsavval készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 75 mg ecetsav-anhidridet. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 3 ml vízben, és az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált olajat diklór-metánnal végzett kirázás útján elkülönítjük, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomá- són ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 195 mg 2acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridil-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op. :

216

218°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD₃OD =9 : 1), δ:

2,38 (3H, s), 4,13 (2H, t,	J =	6 Hz), 4,26 (2H, t,
J = 6 Hz), 7,05	(2H,	J = 9	Hz)	, 7,27	(2H, d,
J = 6 Hz), 7,40	(2H,	dd, J	= 6	Hz és	9 Hz), 8,42

(2H, d, J = 6 Hz).

19. példa

Az alábbi vegyületeket a 18. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 2-Acetil-8-(4 - fluor-fenil)- 7-(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 115 - 120°C.

•^H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta:

2,28 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,28 (2H, t,

J = 6 Hz), 6,08 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 9 Hz),

7,23 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,35 (2H, d,

J = 6 Hz), 8,49 (2H, d, J = 6 Hz).

2) 7-(4-Fluor-fenil)-2-formil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 233 - 235°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta:

4,10 - 4,20 (2H, m), 4,25 - 4,40 (2H, m), 6,50 (1H, br s), 7,05 (2H, t, J = 9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 6 Hz),

7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,45 (2H, d,

J = 6 Hz), 8,55 (1H, s).

20, példa

148 mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin és 101 mg trietil-amin vízmentes diklór-metánnal készült elegyéhez hozzáadunk 54 mg ecetsav-anhidridet. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 ml metanolt. Az elegyet 30 percig állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatograf álva tisztítjuk. Az elsőként kapott frakcióról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajat dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 22 mg 1,2-diacetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op. : 162 - 164°C. ^XH-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD₃OD = 9 : 1), δ:

2,28 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6 Hz), 7,07 (2H, J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,42 (2H, d, J = 6 Hz).

A második frakcióról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajat etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 101 mg 2-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op.: 162 - 164°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3,40 (IH, m), 4,20 - 4,45 (2H, m), 5,07 (IH, dd, J = 6 Hz és 14 Hz), 7,10 (2H, t, J = 9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 6 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz) , 8,58 (2H, d, J = 6 Hz) .

21. példa

Az alábbi két vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a

7-(4-fluor-fenil)-4-metil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint a 20. példában leírthoz hasonló módon visszük reakcióba.

2-Acetil-7-(4-fluor-fenil)-4-metil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 247 - 249°C.

¹H-NMR-spektrum	(CDC1₃ : CD₃OD =9:1)	, δ:
1,60	(3H, d, J = 7 Hz), 2,30	(3H,	s) ,	3.93	(1H, dd,
J = 6	Hz és 13 Hz), 4,10 (1H,	dd,	J =	5 Hz	és 13 Hz),
4,46	(1H, m), 7,06 (2H, t, J	= 9	Hz) ,	7,21	(2H, d,
J = 6	Hz), 7,41 (2H, dd, J =	6 Hz	és !	9 Hz) ,	. 8,42
(2H,	d, J = 6 Hz) .

1,2-Diacetil-7-(4-fluor-fenil)-4-metil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 193 - 194°C.

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

1,71	(3H,	d,	J = 7 Hz) ,	2,12 (3H,	s) ,	2,31	(3H, s),
3.00	(1H,	dd,	J = 11 Hz	és 13 Hz)	/
4,43	(1H,	m) ,	5,05 (1H,	dd, J = 6	Hz	és 13	Hz) ,
7,00	(2H,	t,	J = 9 Hz) ,	7,13 (2H,	d,	J = 6	Hz) ,
7,35	(2H,	dd,	J = 6 Hz	és 9 Hz),	8,58	(2H,	d,
J = 6	Hz)

22. példa

100 mg (0,339 mmól) 7- (4-fluor-fenil)-8-(piridin• · ·

-67-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin és 54 mg (0,678 mmól) piridin 1,5 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült elegyéhez nitrogén atmoszférában, jeges hűtés mellett hozzáadjuk mg (0,441 mmól) acetoxi-acetil-klorid 0,5 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült elegyét, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Utána telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 100 : 1-től 20 : 1-ig változó arányú elegyét használjuk. A kapott amorf terméket diizopropil-éterből kristályosítva 76 mg 2-acetoxi-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op.: 121°C (bomlik).

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

2,10	(3H,	s)	, 3,95	-4,05 (2H, m), 4,10 -	4,20	(2H, m),
4,90	(2H,	s)	, 7,15	- 7,30 (4H, m), 7,35 -	7,45	(2H, m),
8,45	(2H,	d,	J = 6	Hz) , 8,70 (1H, s) .

23. példa

Az alábbi vegyületeket a 22. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7-(4-Fluor-fenil)-2-metil-szulfonil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 133 - 135°C.

•^-H-NMR-spektrum (CDCI3 : CD3OD =9 ·. 1) , δ :

3,16 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 6 Hz), 4,33 (2H, t,

J = 6 Hz), 7,08 (2H, t, J = 9 Hz), 7,30 - 7,45 ·♦ » • ·

- 68 (4Η, m), 8,40 (2H, d, J = 6 Hz).

2) 7-(4-Fluor-fenil)-2-metoxi-karbonil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 215 - 216°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

3,65 (3H, s), 3,90 - 4,00 (2H, m), 4,10 - 4,25 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 6 Hz), 7,20 (2H, t,

J = 9 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz),

8,45 (2H, d, J = 6 Hz), 8,55 (1H, s).

3) 7-(4-Fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-2-/4-(trifluor-metil)-

-benzoil/-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 207 - 209°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

4,10 - 4,40 (4H, m) , 6,75 - 6,90 (2H, m) , 7,10 - 7,45 (4H, m), 7,75 - 7,85 (4H, m), 8,20 - 8,35 (2H, m).

4) 2-Cinnamoil-7-(4 - fluor-fenil)-8 -(piridin-4-il) -1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 228 - 230°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

4,25 - 4,40 (4H, m), 6,25 (1H, br s), 7,05 (2H, t,

J = 9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 6 Hz), 7,30 - 7,60 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 15 Hz), 8,55 (2H, d,

J = 6 Hz) .

5) 2-Benzoil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 141°C (bomlik).

l-H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

4,20 - 4,40 (4H, m) , 6,85 - 7,10 (4H, m) , 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,45 - 7,65 (5H, m), 8,30 - 8,45 (2H, m).

• · * ♦ · « «

6) 2-/4-(Acetoxi)-benzoil/-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-

-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin Op.: 148°C (bomlik).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

2,35	(3H, s) ,	4,25	- 4,40 (4H, m), 6,90 - 7,10
(4H,	m) , 7,20	(2H,	t, J = 9 Hz), 7,40 (2H, dd,
J =	6 Hz és 9	Hz) ,	7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 8,40
(2H,	d, J = 6	Hz) .

7) 2-(3-Karboxi-propanoil)-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-

-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin Op.: 214 - 215°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

2,45	(2H, t,	J =	6	Hz) ,	2,	72 (2H,	t,	J =	6	Hz) ,
4,02	(2H, t,	J =	5	Hz) ,	4,	15 (2H,	t,	J =	5	Hz) ,
7,10	- 7,30	(4H,	m)	, 7,40	(2H, dd	, J	= 6	Hz	és
9 Hz)	, 8,49	(2H,	d,	J =	6	Hz), 8,	70	(1H,	s)

8) 2-Klór-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin ¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

4,15	- 4,	25	(2H,	m)	, 4,25 - 4,35 (2H,	m) ,	4,40
(2H,	s) ,	6,45 (1H,	s), 7,00 (2H, t, J	= 9	Hz) ,
7,15	(2H,	d,	J =	6	Hz), 7,40 (2H, dd,	J =	6 Hz
9 Hz)	, 8,	40	(2H,	d,	J = 6 Hz) .

9) 7-(4-Fluor-fenil)-2-metoxi-acetil-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 219°C (bomlik).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

3,45	(3H, s),	4,10	-	4,25 (2H, m),	4,25 - 4,35
(2H,	m), 4,40	(2H,	s)	, 6,45 (1H, br	s), 7,05
(2H,	t, J = 9	Hz) ,	7,	15 (2H, d, J =	6 Hz) , 7,40

• · · « · « • · · ··· (2Η, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,50 (2H, d, J = 6 Hz).

10) 7-(4-Fluor-fenil)-2-pivaloil-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 248 - 250°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), ö:

1,30	(9H, s) ,	4,10	- 4,20	(2H, m), 4,22 -	4,32
(2H,	m) , 6,28	(1H,	br s) ,	7,04 (2H, t, J	= 9 Hz),
7,14	(2H, d,	J = 6	Hz), 7,	41 (2H, dd, J =	6 Hz és

Hz), 8,50 (2H, d, J = 6 Hz).

11) 2-Ciklohexil-karbonil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 209 - 211°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,20 - 1,60 (6H, m), 1,70 - 1,90 (4H, m), 2,95 - 3,10 (1H, m), 4,10 - 4,30 (4H, m), 6,15 (1H, br s), 7,05 (2H, t, J = 9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,50 (2H, d, J = 6 Hz).

12) 2-Ciklohexil-karboniloxi-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4 - il) -1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 178 - 181°C.

-'-H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,20	- 1,	83	(8H,	m)	, 1,90 - 2,05	(2H,	m) , 2,35	- 2,
(1H,	m) ,	4,1	0 -	4,2	0 (2H, m), 4,	24 -	4,35 (2H,	m) ,
5,00	(2H,	s)	, 6,	54	(1H, s), 7,05	(2H,	t, J = 9	Hz) ,
7,12	(2H,	d,	J =	6	Hz), 7,40 (2H	, dd,	J = 6 Hz	és
9 Hz)	, 8,	50	(2H,	d,	J = 6 Hz).

13)

2-Ciklopropil-karbonil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4 -il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 192 - 194°C.

···» • · · » < · · • ·· « · • · ·« * ’ · · ♦ · · ·· »♦ ♦·· «·

- 71 ^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

0,80 - 1,15 (4H, m), 2,52 (1H, m), 4,10 - 4,35 (4H, m),

6,52 (1H, s), 7,04 (2H, t, J = 9 Hz), 7,17 (2H, d,

J = 6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,49 (2H, d, J = 6 Hz).

14) 2-(3,3-Dimetil-butiril)-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-

-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 120°C (bomlik).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,03 (9H, S) , 2,60 (2H, s) , 4,14 - 4,30 (4H, m) ,

6,08 (1H, s), 7,03 (2H, t, J = 9 Hz), 7,17 (2H, d,

J = 6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,50 (2H, d, J = 6 Hz) .

15) 7-(4-Fluor-fenil)- 2-izopropoxi-karbonil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 170 - 172°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,32 (6H, d, J =6 Hz), 4,10 (2H, t, J =5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5 Hz), 5,01 (1H, kvintett, J = 6 Hz),

6,60 (1H, br s), 7,03 (2H, t, J = 9 Hz), 7,16 (2H, d,

J = 6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,51 (2H, d, J = 6 Hz).

16) 2-(3-Klór-2,2-dimetil-propionil)-7-(4-fluor-fenil)-8-

-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 188 - 189°C.

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

1,20	(6H,	s)	, 3,20	(2H,	s)	, 4,14 (2H, t,	J = 5,5 Hz),
4,32	(2H,	t,	J = 5,	, 5 Hz)	t	7,00 (2H, t, J	= 9 Hz),
7,18	(2H,	d,	J = 6	Hz) ,	7,	30 (2H, dd, J	= 6 Hz és

ι

Hz), 8,58 (2Η, d, J = 6 Hz).

17) 2-(2,2-Dimetil-bútiril)-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 204°C (bomlik).

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

0,79 (3H, t, J = 9 Hz), 1,27 (6H, s), 1,70 (2H, q,

J = 9 Hz), 4,12 - 4,21 (2H, m), 4,24 - 4,33 (2H, m),

6,20 (1H, br s), 7,04 (1H, t, J = 9 Hz), 7,13 (2H, d,

J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,52 (2H, d, J = 6 Hz).

18) 2-Etoxalil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 174 - 176°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6 Hz),

4,25 - 4,45 (4H, m), 6,95 - 7,15 (4H, m), 7,39 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,37 (2H, d, J = 6 Hz).

19) 7-(4-Fluor-fenil)-2-/(3-metoxi-fenil)-glioxiloil/-8 -

-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-hidroklorid

Op.: 170 -

179°C (bomlik).

^XH-NMR-spektrum (CDCI3 + CD3OD), δ:

3,80	(3H, s), 4,30 - 4,40 (2H, m), 4,40 - 4,50

(2H, m), 7,07 - 7,19 (3H, m), 7,25 - 7,40 (7H, m),

8,22	(2H, d, J = 6 Hz).

20) 2-Acetoxi-acetil-8-(4 - fluor-fenil)-7-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 231 - 232°C.

Λ

- 73 ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ + CD₃OD =9 : 1), δ:

2,18 (3H, s), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 4,30 (2H, t,

J = 6 Hz), 4,92 (2H, s), 7,09 (2H, t, J = 9 Hz),

7,21 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,36 (2H, d,

J = 6 Hz), 8,48 (2H, d, J = 6 Hz).

24. példa

118 mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazin és 30 mg etil-izocianát ml diklór-metánnal készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon

120 mg 2-etil-karbamoil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op. : 235 - 240°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD₃OD =9 : 1), δ:

1,12	(3H,	t,	J =	7	Hz) ,	3,25	(2H, q,	J	= 7	Hz)
4.07	(2H,	t,	J =	6	Hz) ,	4,20	(2H, t,	J	= 6	Hz)
7,04	(2H,	t,	J =	9	Hz) ,	7,14	(2H, d,	J	= 6	Hz)
7,40	(2H,	dd,	J	= 6 Hz	és 9	Hz), 8,47	(2H,	d,
J = 6	Hz)

25. példa

Az alábbi vegyületeket a 24. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7-(4-Fluor-fenil)-2-(fenil-tiokarbamoil)-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 197 - 200°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

.ι .··

4,40	(2H,	t, J =	6	Hz) ,	4,83	(2H, t,	J = 6 Hz),
7,06	(2H,	t, J =	9	Hz) ,	7,15	- 7,50	(10H, m), 8,48
(2H,	d, J	= 6 Hz)		9,20	(1H,	s) .

2) 7-(4-Fluor-fenil)-2-(fenil-karbamoil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 180 - 182°C.

^H-NMR-spektrum (CDC1₃) , δ:

4,17 (2H, t, J = 6 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz),

6,95 - 7,10 (3H, m), 7,15 - 7,45 (9H, m), 8,12 (1H, s), 8,51 (2H, d, J = 6 Hz).

3) 2-Karbamoil- 7-(4-fluor-fenil)-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 141 - 145°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3 : CD3OD =9 : 1), δ:

4,06	(2H, t, J =	6 Hz) , 4,23 (2H, t, J = 6	Hz) ,
7,07	(2H, t, J =	9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 6	Hz) ,
7,40	(2H, dd, J	= 6 Hz és 9 Hz), 8,43 (2H,	d,

J = 6 Hz).

26. példa mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin és 77 mg Ν,Ν'-diszukcinimidil-karbonát 2 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 0,13 ml dietil-amint, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hideg vízre öntjük, és a kivált olajat etil-acetátos kirázással elkülönítjük. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 80 mg 2-dietil-karbamoil-7-(4-

- fluor-fenil)- 8 -(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4] triazint kapunk, op. : 223 - 226°C.

-'-H-NMR-spektrum (CDCI3 : CD3OD = 9 : 1) , δ:

1,01	(6H, t,	J =	7	Hz) ,	3,27	(4H, q,	J	= 7	Hz) ,
3,84	(2H, t,	J =	6	Hz) ,	4,35	(2H, t,	J	= 6	Hz) ,
7,03	(2H, t,	J =	9	Hz) ,	7,15	(2H, d,	J	= 6	Hz) ,
7,40	(2H, dd,	J	=	6 Hz	és 9 '	Hz), 8,40		(2H,	d,

J = 6 Hz).

27, példa

Az alábbi vegyűleteket a 26. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1)

2)

7-(4-Fluor-fenil)-2-morfolino-karbonil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin : CD₃OD

3,52	(4H, t,	J =	6	Hz) ,	3,63	(4H, t,	J	= 6	Hz) ,
3,86	(2H, t,	J =	6	Hz) ,	4,35	(4H, t,	J	= 6	Hz) ,
7,06	(4H, t,	J =	9	Hz) ,	7,17	(2H, d,	J	= 6	Hz) ,
7,41	(2H, dd,	J	=	6 Hz	és 9	Hz) , 8,41	(2H,	d,

J = 6

2-Bisz(2-hidroxi-etil)-karbamoil-7-(4-fluor-fenil)-8-(pi1-c] [1,2,4] triazin

Op.: 118 - 121°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3

1) , : CD₃OD

3,50	(4H, t,	J =	6	Hz) ,	3,62	(4H, t,
3,89	(2H, t,	J =	6	Hz) ,	7,07	(2H, t,
7,18	(2H, d,	J =	6	Hz) ,	7,38	(2H, dd,

J

Hz és ··· • · · · · ·· ·· ··· ··

Hz) , 8,49 (2H, d, J = 6 Hz) .

3) 2-Ciklohexil-karbamoil-7-(4-fluor-fenil) -8-(piridin-4-il) -1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 181 - 183°C.

¹H-NM'	R-spektrum	(CDC	^,χ3)	, δ:
1,00	- 1,50 (4H,	m) ,	1,	50 - 1,80	(4H,	m)	/
1,80	- 2,00 (2H,	m) ,	3,	60 (1H, m)	, 4,	07	(2H,	t,
J = 6	Hz) , 4,23	(2H,	t,	J = 6 Hz)	, 5,	91	(1H,	d,
J = 8	Hz), 6,10	(1H,	s)	, 7,03 (2H	, t,	J	= 9	Hz) ,
7,11	(2H, d, J =	6 H	z) ,	7,42 (2H,	dd,	J	= 6	Hz és
9 Hz)	, 8,53 (2H,	d,	J =	6 Hz) .

4) 7-(4-Fluor-fenil)-2-(piperidin-l-il)-karbamoil-8-(pi- ridin-4 -il) -1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

140 -	141	°C.
¹H-NM	R-sp	ektrum (C	DC1₃	: CD3OD =	9 :	1) ,	δ :
1,39	(2H,	m) , 1,65	(4H,	m) , 2,70	(4H,	t,	J	= 5 Hz),
4,30	(2H,	t, J = 6	Hz) ,	4,23 (2H,	t,	J =	6	Hz) ,
7,07	(2H,	t, J = 9	Hz) ,	7,15 (2H,	d,	J =	6	Hz) ,
7,38	(2H,	dd, J =	6 Hz	és 9 Hz),	8,47	(2H,	d,

J = 6 Hz) .

5) 7-(4-Fluor-fenil)-2-metoxi-karbamoil-8-(piridin-4-il)

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 209 - 210°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3 : CD3OD =9 : 1), δ:

3,73	(3H, s), 4,07	(2H, t, J =	6 Hz), 4,26 (2H,
t,	J	= 6 Hz)	, 7,07	(2H, t, J =	9 Hz), 7,18 (2H,
d,	J	= 6 Hz)	, 7,40	(2H, dd, J	= 6 Hz és 9 Hz) ,
8,	42	(2H, d,	J = 6	Hz) .

6) 7-(4-Fluor-fenil)-2- (2-hidroxi-etil-karbamoil)-8- (pi ········ ridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 139 - 140°C (bomlik).

1-H-NMR-spektrum (DMSO-dg), ö:

3,13	(2H, m)	, 3,38	(2H,	m) , 2	!, 85	(2H, t,	J	= 6	Hz) ,
4,07	(2H, t,	J = 6	Hz) ,	4,65	(1H,	t, J =	5	Hz) ,
6,85	(1H, t,	J = 5	Hz) ,	7,20	(2H,	t, J =	9	Hz) ,
7,27	(2H, d,	J = 5	Hz) ,	7,37	(2H,	dd, J	= f.	3 Hz	és
9 Hz)	, 8,47	(2H, d,	, J =	5 Hz)	, 8,	50 (1H,	s)

. példa mg (0,325 mmól) 3-indolil-ecetsav, 50 mg (0,325 mmól) 3 -(3-dimetil-amino-propil)-1-etil-karbodiimid és 44 mg (0,325 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 0,6 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 80 mg (0,271 mmól) 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 87 mg 7-(4-fluor-fenil)-2 -(3-indolil-acetil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op.: 212 - 214°C.

•^-H-NMR-spektrum (CDCl-j + CD3OD) , δ:

4,02	- 4,13	(4H,	m) , 4,18 - 4,27	(2H, m),
6,96	- 7,24	(7H,	m) , 7,32 - 7,42	(3H, m),
7,58	(1H, d,	J =	8 Hz), 8,37 (2H,	d, J = 6 Hz

Az alábbi vegyületeket a 28. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 2-Tercier-butoxi-karbonil-amino-acetil-7-(4 - fluor-fenil)-

- 8 - (piridin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin ^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

1,45	(9H, s) , 4,10 - 4,20 (2H	, m), 4,20	- 4	,35
(4H,	m) , 5,20 - 5,30 (1H, m) ,	6,70 (1H,	br	s) ,
7,05	(2H, t, J = 9 Hz), 7,15	(2H, d, J ;	= 6	Hz) ,
7,35	(2H, dd, J = 6 és 9 Hz) ,	8,45 (2H,	d,	J = 6 Hz)

2) 7-(4-Fluor-fenil)-2-(2-metoxi-2-metil-propionil)-8-(piridin-

-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 114 - 116°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

	1,50	(6H, s)	, 3,28	(3H, s), 4,20 - 4,36	(3H,	m) ,
	4,64	- 4,83	(1H, m)	, 7,03 (2H, t, J = 9	Hz) ,	7,10
	(2H,	d, J =	6 Hz) ,	7,42 (2H, d, J = 6,9	Hz) ,
	8,50	- 8,56	(3H, m)	•
3)	7- (4-Fluor	-fenil)	-2-[(R)	-(metoxi)-(fenil)-acetil]	-8-

-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 213 - 215°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

3,34 (3H, s) , 3,70 - 3,88 (1H, m) , 4,20 - 4,30 (2H, m) ,

4,45 - 4,58 (1H, m) , 5,77 (1H, s), 5,88 (1H, s) ,

6,98 - 7,08 (4H, m), 7,27 - 7,33 (5H, m), 7,38 (2H, dd, J = 6 és 9 Hz), 8,56 (2H, d, J = 6 Hz).

4) 2-[(Bifenil-4-il)-acetil]-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin- 79 -

-4-il)-l,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op..· 153°C. -Lh-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

3,98	(2H, s), 4,12	- 4,20 (2H, m)	, 4,20 -	4,32
(2H,	m), 6,04 (1H,	s), 7,03 (2H,	t, J = 9	Hz) ,
7,08	(2H, d, J = 6	Hz), 7,23 - 7,	57 (UH,	m) ,
8,50	(2H, d, J = 6	Hz) .

5) 2-[(2,6-Diklór-fenil)-acetil]-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: >250°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ + CD₃OD), δ:

4,15 - 4,24 (2H, m), 4,24 - 4,37 (4H, m), 7,06 (2H, t, J = 9 Hz), 7,10 - 7,33 (5H, m), 7,43 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,48 (2H, d,

J = 6 Hz).

6) 2-(N,N-Dimetil-amino-acetil)-7-(4-fluor-fenil)-8- (piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-dihidroklorid

Op.: >250°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

2,82	(6H,	s) ,	4,	10 (2H,	t,	J = 5	Hz) ,	4,25 (2H, t,
J = 5	Hz)	, 4,	40	(2H, s)	, 7	,30 (2H	:, t,	J = 9 Hz) ,
7,47	(2H,	dd,	J	= 6 Hz	és	9 Hz) ,	7,79	(2H, d,
J = 6	Hz)	, 8,	70	(2H, d,	J	= 6 Hz)	, 10,	, 12 (1H, s) .

7) 7-(4-Fluor-fenil)-2-(fenil-tio-acetil)-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-hidroklorid

Op.: 235 - 238°C.

« «

- 80 ^ΧΗ-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

3,95	- 4,20 (6H, m) , 7,	10 - 7,40	(7H, m) ,
(2H,	dd, J = 6 Hz és 9	Hz), 7,69	(2H, d,
8,68	(2H, d, J = 6 Hz),	9,69 (IH,	s) .

8) 7-(4-Fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-

-2-[(3-trifluor-metil-fenil)-acetil]-pirazolo/5,1-c/-

/1,2,4/triazin-hidroklorid
Op.	: 254°C (bomlik).
	^XH-NMR-spektrum (CDCI3	+ CD3OD), δ:
	4,05 (2H, s), 4,17 - 4,	39 (4H, m) , 7,13 (2H,	t,
	J = 9 Hz), 7,24 - 7,42	(6H, m), 7,62 - 7,74	(2H, m),
	8,32 - 8,50 (2H, m).

9) 2-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-acetil]7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-

-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-hidroklorid ^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

3,73	(6H,	s)	, 3,96	(2H, s), 4,18	- 4,26 (4H,	m) ,
6,62	(IH,	s)	, 6,	64	(2H, d, J = 8	Hz), 7,13
(2H,	t, J	=	9 Hz	) ,	7,37 (2H, dd,	J = 6 Hz és	9	Hz) ,
7,70	- 7,	77	(2H,	m)	, 8,10 - 8,20	(2H, m), 9,	60	(IH,

br s) .

10) 2-(Acetil-amino-acetil/-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-

-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-hidroklorid

Op.: 239 - 243°C.

^XH-NMR-spektrum (DMSO-d 1,87 (3H, s), 4,01 (2H,

J = 6 Hz), 4,20 (2H, t,

J = 9 Hz), 7,48 (2H, dd, (2H, d, J = 6 Hz), 8,11

g) , Ö :

t, J = 5 Hz), 4,12 (2H, d,

J = 5 Hz), 7,30 (2H, t,

J = 6 Hz és 9 Hz), 7,69 (IH, t, J = 6 Hz), 8,70 • ·

- 81 (2Η, d, J = 6 Hz), 9,64 (1H, s).

30. példa mg 2-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzácsepegtetünk 1 ml 1,0 mólos, tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplex-oldatot. Ezután a kapott oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 3 ml 1 normál sósavat. Az így kapott elegyet 10 percig 80°C hőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és a kivált olajat diklór-metános kirázással elkülönítjük. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és a kapott olajat etil-acetátból kristályosítjuk.

Ily módon 30 mg 2-etil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op.: 144 - 145°C.

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

1,23	(3H,	t,	J = 7	Hz) ,	2,88	(2H,	q,	J	= 7	Hz) ,
3,37	(2H,	t,	J = 6	Hz) ,	4,25	(2H,	t,	J	= 6	Hz) ,
6,02	(1H,	s) ,	, 7,04	(2H,	t, J	= 9	Hz)	, 7	, 22	(2H, d,
J = 6	Hz)	, 7,	,40 (2H, dd,	J =	6 Hz	és	9	Hz)	, 8,40

(2H, d, J = 6 Hz).

31. példa

Az alábbi vegyületeket a 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 2-(3,4-Diklór-fenil)-metil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-

-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][l,2,4]triazin

Op.: 188 - 191°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
3,40	(2H, t, J = 6 Hz), 3,93	(2H,	s) , 4,30	(2H,
J = 6	Hz), 5,68 (1H, s), 6,99	(2H,	d, J = 6	Hz) ,
7,05	(2H, t, J = 9 Hz), 7,20	(1H,	d, J = 8	Hz) ,
7,35	- 7,55 (4H, m) , 8,41 (2H	, d,	J = 6 Hz)

27-(4-Fluor-fenil)-2-izobutil-8-(piridin-4 -il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 159 - 162°C.

¹H-NMR-sp	ektrum (CDCI3),	, δ:
0,98 (6H,	d, J = 7	Hz) ,	1,94	(1H, kvintett, J = 7 Hz),
2,58 (2H,	d, J = 7	Hz) ,	3,32	(2H, t, J = 6 Hz), 4,25
(2H, t, J	= 6 Hz),	5,58	(1H,	s), 7,03 (2H, t,
J = 9 Hz)	, 7,09 (2H, d,	J = (.	5 Hz), 7,43 (2H, dd,
J = 6 Hz	és 9 Hz),	8,47	(2H,	d, J = 6 Hz).

3) 2-Ciklopropil-metil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 137 - 139°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), Ő:

0,29	(2H, m)	/	0,56	(2H,	m) ,	0,98 (1H, m), 2,	71
(2H,	d, J =	7	Hz) ,	3,42	(2H,	t, J = 6 Hz) , 4	,23
(2H,	t, J =	6	Hz) ,	5,95	(1H,	s), 7,03 (2H, t	/
J =	9 Hz) , 7	f	09 (2H, d,	J =	6 Hz), 7,42 (2H,	dd
J =	6 Hz és	9	Hz) ,	8,50	(2H,	d, J = 6 Hz).

4) 2-(3,3-Dimetil-butil)-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 185°C (bomlik).

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

0,94 (9H, s) , 1,50 - 1,60 (2H, m) , 2,75 - 2,85 (2H, m)
3,35	(2H, t, J = 6 Hz), 4,25 (2H,	t, J = 6 Hz), 7,02
(2H,	t, J = 9 Hz), 7,10 (2H, d, J	= 6 Hz), 7,43
(2H,	dd, J = 6 és 9 Hz), 8,48 (2H,	d, J = 6 Hz).

5) 7-(4-Fluor-fenil)-2-neopentil-8 -(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 174°C (bomlik).

•J-H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

1,00	(9H,	s), 2,59 (2H,	s), 3,30 (2H, t, J = 5 Hz),
4,25	(2H,	t, J = 5 Hz),	5,70 (1H, s), 7,03 (2H, t,
J = 9	Hz)	, 7,08 (2H, d,	J = 6 Hz), 7,43 (2H, dd,
J = 6	Hz	és 9 Hz), 8,46	(2H, d, J = 6 Hz).

6) 2-Ciklohexil-metil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4] triazin

Op.: 120 - 135°C (bomlik).

-^H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

0,84 - 1,05 (2H, m), 1,13 - 1,40 (4H, m), 1,54 - 1,90 (5H, m), 2,60 (2H, d, J = 8 Hz), 3,29 (2H,

t, J	= 6	Hz), 4,24 (2H,	t, J = 6	Hz), 5,56	(1H, s) ,
7,02	(2H,	t, J = 9 Hz) ,	7,08 (2H,	. d, J = 6	Hz) ,
7,43	(2H,	dd, J = 6 Hz	és 9 Hz) ,	8,47 (2H,	d,
J = 6	Hz)

7) 2 -(2,2-Dimetil-butil)- 7-(4 - fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 148 - 151°C (bomlik).

⁴H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

0,83	(3H,	t, J = 8	Hz) ,	0, 94	(6H, s) ,	1,36	(2H, q,
J = 8	Hz)	, 2,59 (2H, s)	, 3,28	(2H, t,	J = 6	Hz) ,
4,25	(2H,	t, J = 6	Hz) ,	5,67	(1H, s) ,	7,02	(2H, t,

J = 9 Hz), 7,07 (2H, d, J =

Hz), 7,43 (2H, dd,

J = 6 és 9 Hz), 8,46 (2H, d, J = 6 Hz).

32. példa mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazin és 63 mg nátrium-ciano-bór-hidrid 1 ml metanollal készült elegyéhez jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,1 ml acetont. Ezután az elegy pH-ját 1 normál sósavval 3 - 4-re állítjuk, és az oldatot 30 percig 4°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal semlegesítjük, és hideg vízre öntjük. A kivált olajat etil-acetátos kirázással elkülönítjük, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 75 mg 7-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo/5,1-c//1,2,4/triazint kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD3OD = 9 : 1) , δ:

1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 3,09 (1H, m), 3,42 (2H, t,

J = 6 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6 Hz), 5,62 (1H, s), 7,03 (2H, t, J = 9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz) , 8,48 (2H, d, J = 6 Hz) .

33. példa

Az alábbi vegyületeket a 32. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 2-(Adamantán-2-il)-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin Op.: 224°C (bomlik).

• · «

^H-NMR-spektrum (CDCI3) , δ:

1,47 - 2,18 (14Η, m), 2,90 (1Η, m) , 3,44 (2H, t,

J = 6	Hz)	, 4,18	(2H, t, J = 6 Hz), 5,63
7,03	(2H,	t, J =	= 9 Hz), 7,08 (2H, d, J
7,44	(2H,	dd, J	= 6 és 9 Hz), 8,48 (2H,
J = 6	Hz)

2) 2-Ciklohexil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin ¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1.10 - 1,40 (4H, m), 1,55 - 2,10 (6H, m), 2,73 (1H, m), 3,45 (2H, t, J = 6 Hz), 4,19 (2H, t,

J = 6 Hz), 5,67 (1H, s), 7,03 (2H, t, J = 9 Hz),

7.10 (2H, d, J = 6 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 6 és

Hz), 8,48 (2H, d, J = 6 Hz).

3) 7-(4-Fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-2-(tetrahidro-pirán-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

-^H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,50 - 1,	80 (2H, m),	1,85	- 2,05 (2H, m)	, 2,98
(1H, m),	3,30 - 3,50	(4H,	m) , 3,95 - 4,1	0 (2H, m),
4,21 (2H,	t, J = 6 Hz), 5,	,70 (1H, s), 7,	03 (2H, t,
J = 9 Hz)	, 7,09 (2H,	d, J	= 6 Hz), 7,41	(2H, dd,
J = 6 és	9 Hz), 8,48	(2H,	d, J = 6 Hz).

4) 2-(l-Acetil-piperidin-4-il)-7-(4 - fluor-fenil) -8-(piridin-

-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin ¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,52 (2H, m) , 1,99 (2H, m), 2,11 (3H, s) ,2,78 (1H, m) , 2,98 (1H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,47 (2H,t,

J = 6 Hz), 3,85 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6 Hz),

4,51 (1H, m), 5,69 (1H, s), 7,03 (2H, t, J = 9Hz),

7,09 (2H, d, J = 6 Hz), 7,41 (2H, dd,J = és

Hz), 8,47 (2H, d, J = 6 Hz).

5) 7-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-piperidin-4-il)-8-(piridin-

-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin ¹H-NMR-spektrum (CDCI3 : CD3OD =9 : 1), δ:

1,50 - 1,75 (2H,	m) ,	1,90	- 2,15 (4H, m)	, 2,30
(3H, s), 2,65 -	3,00	(3H,	m) , 3,46	(2H,	t,
J = 6 Hz), 4,19	(2H,	t, J	= 6 Hz),	7,07	(2H, t,
J = 9 Hz), 7,12	(2H,	d, J	= 6 Hz),	7,39	(2H, dd,
J = 6 és 9 Hz) ,	8,38	(2H,	d, J = 6	Hz) .

6) 7-(4-Fluor-fenil)-2-(1-metoxi-karbonil-etil)-8-(piridin-

-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin Op.: 132 - 134°C.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,50 (3H,	d, J = 7	Hz), 3,27 -	3,	58 (2H, m), 3,78
(3H, s) ,	3,82 (1H,	q, J = 7 Hz)	f	4,10 - 4,40 (2H,	m) ,
6,04 (1H,	s) , 7,03	(2H, t, J =	9	Hz), 7,10 (2H, d,
J = 6 Hz)	, 7,41 (2H, dd, J = 6	és	1 9 Hz) , 8,48 (2H,	d,

J = 6 Hz).

7) 7-(4-Fluor-fenil)-2 -(indán-2-il)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 232°C (bomlik).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

2,99	- 3,26 (4H, m), 3,48 (2H, t, J =	6 Hz), 3,90
(1H,	t, J = 8 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6	Hz), 5,68
(1H,	s), 7,03 (2H, t, J = 9 Hz), 7,08	(2H, d,

J = 6 Hz), 7,15 - 7,25 (4H, m), 7,41 (2H, dd,

J = 6 és 9 Hz), 8,48 (2H, d, J - 6 Hz).

8) 2 -[(E)-Cinnamil]-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 178 - 183°C (bomlik).

^H-NMR- spektrum	(CDCI3), δ:
3,43 (2H, t, J =	6 Hz), 3,63	(2H, d, J =	6 Hz), 4,27
(2H, t, J = 6 Hz	), 5,80 (1H,	br s), 6,27	(1H, td,
J = 6 és 15 Hz),	6,60 (1H, d,	J = 15 Hz)	, 6,98 - 7,09
(4H, m), 7,27 -	7,36 (5H, m),	7,43 (2H,	dd, J = 6 és

Hz) , 8,40 (2H, d, J = 6 Hz) .

9) 2-(3,3-Dimetil-1,5-dioxaspiro[5,5]undekán-9 -il)- 7-(4-fluor-

-fenil)- 8 -(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 186°C (bomlik).

¹H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

0,98	(6H,	s) ,	1,44 - 1,76	(4H	, m) ,	1,85 - 1,98
(2H,	m) ,	2,15	- 2,28 (2H,	m) ,	2,78	- 2,91 (1H, m),
3,46	(2H,	t,	J = 6 Hz), 3,	. 52	(4H,	d, J = 4 Hz) ,
4,20	(2H,	t,	J = 6 Hz), 5,	. 60	(1H,	s) , 7,03 (2H, t,
J =	9 Hz)	, 7,	09 (2H, d, J	= 6	Hz) ,	7,41 (2H, dd,

J = 6

Hz), 8,46 (2H, d, J és

34. példa mg (0,190 mmól) 2-acetoxi-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin és 0,38 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat (0,380 mmól) 1,5 ml etanollal készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána telített, vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 50 : 1-től : 1-ig változó arányú elegyét használjuk. Az így kapott amorf terméket diizopropil-éterből kristályosítva 20 mg 7-(4-fluor88

-fenil)-2-hidroxi-acetil- 8 -(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op.: 133°C (bomlik). ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

3,95	-	4,05 (2H,	m) ,	4,	10 - 4,20 (2H,	m), 4,25
(2H,	d,	J = 6 Hz)	, 4,	75	(1H, t, J = 6	Hz), 7,15
(2H,	d,	J = 6 Hz)	, 7,	25	(2H, t, J = 9	Hz) , 7,40 (2H,
dd,	J =	6 Hz és 9	Hz)	!	8,50 (2H, d, J	= 6 Hz), 8,55
(1H,	s)

35. példa mg (0,142 mmól) 2-(4-acetoxi-benzoil)-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo/5,1-c//1,2,4/triazin és 20 mg (0,142 mmól) kálium-karbonát 1,3 ml metanollal készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az elegy pH-ját telített, vizes ammónium-klorid-oldattal 6-ra állítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 30 : 1-tól 20 : 1-ig változó arányú elegyét használjuk. A kapott amorf terméket diizopropil-éterből kristályosítva 37 mg 7-(4-fluor-fenil)- 2 -(4-hidroxi-benzoil)-8 -(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op.: 222°C (bomlik). ¹H-NMR-spektrum (CDCl^ + CD^OD), δ:

4,20 - 4,40 (4H, m), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95 - 7,10 (4H, m), 7,35 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9 Hz), 8,30 (2H, d, J = 6 Hz).

36. példa mg 2-tercier-butoxi-karbonil-amino-acetil-7- (4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint feloldunk 0,5 ml trifluor-ecetsavban. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált olajat diklőr-metán és etanol 7 : 3 arányú elegyével végzett kirázással elkülönítjük. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítva 30 mg 2-amino-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op.: 208 - 211°C.

H-NMR-spektrum	(DMSO-dg),	δ :
3,50	(2H, s), 4,	01 (2H,	t, J = 6 Hz), 4,16 (2H, t,
J = 6	Hz), 7,19	(2H, d,	J = 6 Hz), 7,22 (2H, t,
J = 9	Hz), 7,40	(2H, dd,	J = 6 Hz és 9 Hz), 8,49

(2H, d, J = 6 Hz).

37. példa mg (0,215 mmól) 2-klór-acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin, 37 mg (0,430 mmól) morfolin és 22 mg (0,215 mmól) trietil-amin 2 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána diklór-metánnal hígítjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd teli- tett nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium- -szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisz- títjuk, eluensként először tiszta etil-acetátot használunk, majd fokozatosan egyre több metanolt adunk hozzá, a végső elegyben az etil-acetát és metanol aránya 20 : 1. A kapott olajat diizopropil-éterből kristályosítva 50 mg 7-(4-fluor-fenil)-2-morfolino-acetil-8 -(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-pirazolo/5,1-c//1,2,4/triazint kapunk.

^H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

2,50 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,35 (2H, s), 3,65 (4H, t,

J = 4,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 6 Hz), 7,05 (2H, t, J = 9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 6 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,95 (1H, br s), 8,50 (2H, d, J = 6 Hz).

38. példa

118 mg 7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin és 64 mg piridin 2 ml N-metil-l-pirrolidonnal készült elegyéhez nitrogén atmoszférában, jeges hűtés mellett hozzáadunk 65 mg fenil-acetil-kloridot. Az elegyet 1 órán át 4°C hőmérsékleten keverjük, majd hideg vízre öntjük. A kivált olajat etil-acetátos kirázással elkülönítjük, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és a kapott olajat feloldjuk 1 ml 10 %-os, metanolos sósav-oldatban. A kapott tiszta oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 130 mg 7-(4-fluor-fenil)-2-fenil-acetil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-hidrokloridot kapunk, op.: 208 - 212°C.

«.· ···

- 91 ^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

3,87	(2H,	s), 4,07 (2H,	t, J = 5 Hz),	4,18 (2H, t,
J = 5	Hz)	, 7,00 - 7,20	(5H, m), 7,29	(2H, t, J = 9 Hz),
7,43	(2H,	dd, J = 6 Hz	és 9 Hz), 7,66	(2H, d, J = 6 Hz),
8,71	(2H,	d, J = 6 Hz),	9,63 (1H, s).

Az alábbi vegyületeket a 38. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 7 -(4-Fluor-fenil) -2-pentanoil- 8 -(piridin-4-il) -1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-hidroklorid Op.: 175°C (bomlik).

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

0,90	(3H,	t, J	= 6	Hz)	, 1.	,25	-	1,45 (2	!H, m), 1,55 -
- 1,	70 (2	H, m)	, 2,	55 (	2H,	t,	J	= 6 Hz)	, 4,10 - 4,30
(4H,	m) ,	7,15	(2H,	t,	J =	9	Hz)	, 7,40	(2H, dd,
J -	6 Hz	és 9	Hz) ,	7,8	iO -	7,	90	(2H, m)	, 8,10 - 8,25
(2H,	m) ,	9,60	(1H,	br	s) .

2) 7-(4-Fluor-fenil)-2-izobutiril-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-hidroklorid ^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1.15 (6H, d, J = 7 Hz), 3,20 - 3,40 (1H, m),

4.15 - 4,30 (4H, m), 7,15 (2H, t, J = 9 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,80 - 7,90 (2H, m),

8.15 - 8,30 (2H, m), 9,50 (1H, br s).

3) 2-(3,4-Diklór-benzoil)-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-

-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-hidroklorid <♦·· «

- 92 ^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

4,22	(2H, t, J = 6	Hz), 4,33	(2H, t,	J = 6 Hz),
7,29	(2H, t, J = 9	Hz), 7,40	- 7,60	(4H, m), 7,70
(2H,	m) , 7,94 (1H,	s), 8,63	(2H, d,	J = 6 Hz) ,
9, 99	(1H, s).

4) 7-(4-Fluor-fenil)-2-fenil-glioxiloil-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-hidroklorid

Op.: 182 - 191°C (bomlik).

^XH-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

4,24	(2H, t,	J =	6	Hz), 4,49	(2H,	t, J = 6 Hz),
7,16	(2H, d,	J =	7	Hz), 7,26	(2H,	t, J = 9 Hz) ,
7,30	- 7,45	(4H,	m)	' , 7,50 -	7,65	(3H, m), 8,57
(2H,	d, J =	7 Hz)	/	9,77 (1H,	s) .

5) 7 -(4-Fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-

-2 -(4-trifluor-metil-fenil)-glioxiloil-pirazolo/5,1-c//1,2,4/triazin-hidroklorid

Op.: 260 - 265°C.

^XH-NMR-spektrum	(cdci₃ +	cd₃od),	δ :
4,32 - 4,50	(4H,	m) , 7,13	(2H, t,	J = 9 Hz) ,
7,30 - 7,43	(4H,	m) , 7,79	(2H, d,	J = 9 Hz),
7,93 (2H, d,	J =	9 Hz) , 8	,22 (2H,	d, J = 6 Hz

40. példa mg (0,199 mmól) 7-(4-fluor-fenil)-2-izobutil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin és 31 mg (0,398 mmól) piridin 1,2 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 19 mg (0,239 mmól) acetil-klorid 0,3 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd telített, vi • *· ·

- 93 zes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100 : 1-től 40 : 1-ig változó arányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajat diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ily módon 57,0 mg l-acetil-7-(4-fluor-fenil)-2-izobutil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazint kapunk, op. : 194 - 197°C (bomlik).

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

1,05 (3H, d, J = 6 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6 Hz),

1,90 (3H, m), 2,25 (3H, s), 2,57 - 2,69 (1H, m),

2,75 - 2,86 (1H, m), 3,43 - 3,70 (2H, m), 4,13 - 4,24 (1H, m), 4,33 - 4,50 (1H, m), 6,95 - 7,05 (4H, m), 7,34 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,50 (2H, d, J = 6 Hz).

41. példa

1) 8 -(2-Klór-piridin-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetra- hidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 219 - 221°C.

^XH-NMR-spektrum (CDCI3), δ:

3,48 (2H, q, J = 5 Hz), 3,68 (1H, q, J = 5 Hz),

4,20 (2H, t, J = 5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 5 Hz), • ·· · ··« «

	6,94	(1H,	d,	J = 6	Hz) ,	7,06 (2H, t,	J = 9 Hz) ,
	7,16	(1H,	s) ,	7,40	(2H,	dd, J = 6 Hz	és 9 Hz),
	8,20	(1H,	d,	J = 6	Hz) .
2)	8 -(2-Bróm-	-piridin-	4-il)	-7- (4	- fluor-fenil)	-1,2,3,4 -tetra-

hidro-pirazolo [5,1-c] [1,2,4]triazin

3)

Op.: 212 - 216°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

	3,32 - 3,44 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4, J = 5 Hz), 5,67 (1H, br s), 6,95 (1H, 7,07 (2H, t, J = 9 Hz), 7,17 (1H, s),	20 (2H, t,
d, J = 6 7,40 (2H, Hz) .	Hz) , dd,
J = 6 Hz és 9 Hz), 8,21	(1H, d, J = 6
7- (4-	•Fluor-fenil)-8-(2-metoxi-piridin-4-il)-1,2,3,4-	tetra
hidro-pirazolo [5,1-c]	[1,2,4]triazin
Op. :	205 - 209°C.
	¹H-NMR-spektrum	(CDC1₃	: CD₃OD = 9 :	1) , δ:
	3,35 (2H, t, J =	6 Hz) ,	3,89 (3H, s),	4,17 (2H,	t,
	J = 6 Hz), 6,60	(1H, s)	, 6,68 (1H, d,	J = 6 Hz)	/
	7,05 (2H, t, J =	9 Hz) ,	7,42 (2H, dd,	J = 6 Hz	és
	9 Hz), 7,98 (1H,	d, J =	6 Hz) .

4) hidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 230 - 232°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD₃OD =9 : 1), δ:

3,37 (2H,	t, J = 6 Hz),	4,18	(2H,	t,	J = 6 Hz),
6,77 (1H,	s), 6,95 (1H,	d, J	= 6	Hz) ,	7,08 (2H, t,
J = 9 Hz),	7,40 (2H, dd,	J =	6 Hz	és	9 Hz), 8,02
(1H, d, J	= 6 Hz).

42. példa

Az alábbi vegyületeket a 18., 22. és 28. példában le·*·· ·*«· • · • · ·· · · : ··;

·* «· ·Κ4 ..

- 95 írthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 2-Acetil-8-(2-klór-piridin-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 208 - 209°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

2,34	(3H,	s) ,	4,13	- 4,20 (2H,	m) , 4,20 - 4,31
(2H,	m) ,	6,30	(1H,	br s), 7,00	- 7,11 (3H, m) ,
7,24	(1H,	s) ,	7,40	(2H, dd, J =	= 6 Hz és 9 Hz),
8,23	(1H,	d,	J = 6	Hz) .

2) 8-(2-Klór-piridin-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-2-fenil-glioxi- loil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-hidroklorid

¹H-NM	R-spektrum	(CDC1₃), δ:
4,30	(2H, t, J =	5 Hz), 4,45 (2H,	t, J =	5 Hz) ,
6,54	- 6,60 (2H,	m), 6,67 (1H, s),	7,03	(2H, t,
J = 9	Hz), 7,30	(2H, m), 7,53 (2H,	t, J	= 9 Hz)
7,68	(1H, t, J =	9 Hz), 7,89 - 7,9	5 (3H,	m) .

3) 2-Acetil-8-(2-brőm-piridin-4-il)-7-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 210 - 211°C.

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

2,35 (3H, s), 4,12 - 4,32 (4H, m), 6,30 (1H, br s), 7,00 - 7,12 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,40 (2H, dd,

J = 6 Hz és 9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 6 Hz).

4) 8-(2-Bróm-piridin-4-il)-7-(4-fluor-fenil)- 2-fenil-glioxiloil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ:

4,30 (2H, t, J = 5 Hz), 4,45 (2H, t, J = 5 Hz),

6,53 - 6,61 (2H, m), 6,68 (1H, s), 7,02 (2H, t, • ·

J = 9 Hz), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,53 (2H, t, • · · · · · • · ♦ ·*· • · · · » ·· *·· *»· ··

J = 9 Hz), 7,66 (1H, t, J = 9 Hz), 7,88 - 7,97 (3H, m) .

5)

7-(4-Fluor-fenil)-2-[(2-metoxi-fenil)-glioxiloil]-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 231 - 245°C (bomlik).

^H-NMR-spektrum (CDC1₃) , δ:

6)

3,48

6,84

7,15 (3H, s), 4,24 (2H,

Hz), 6,48 (2H, d, (1H, d, J = 9 Hz), t, J = 6 Hz), 4,43 (2H, t,

J = 6 Hz), 6,77 (1H, s),

7,01 (2H, t, J = 9 Hz), (1H, dt, J = 2 Hz és 9 Hz), 7,32 (2H, dd,

Hz és 9 Hz), 7,57 (1H, dt, J = 2 Hz és 9 Hz),

8,06 - 8,13 (3H, m).

2-Acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(2-metoxi-piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin

Op.: 148 - 150°C.

•^H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD₃OD =9 : 1),

2,28	(3H,	s) , 3,91 (3H,	s) ,	4,12	(2H,	t,
J = 6	Hz)	, 4,25 (2H, t,	J =	6 Hz)	, 6,	67 (1H, s)
6,72	(1H,	d, J = 6 Hz),	7,06	(2H,	t,	J = 9	Hz) ,
7,41	(2H,	dd, J = 6 Hz	és 9	Hz) ,	8,02	(1H,	d,
J = 6	Hz)

/

7-(4-Fluor-fenil)-8-(2-metoxi-piridin-4-il)-2-fenil-glioxiloil/-!,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 129 - 133°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD₃OD = 9

1) , δ:

4,42 (2H, t,

J = 6 Hz), 6,20 (1H, s), 6,28 (1H, d,

J = 6 Hz),

7) ·«·· ·««« • · · ♦ · «· ·· · • ··· • »· · ·

7,02 (2Η, t, J = 9 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 6 Hz és

Hz), 7,46 (2H, t, J = 8 Hz), 7,61 (1H, t,

J = 8 Hz), 7,75-7,85 (3H, m).

8) 2-Acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(2-fluor-piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin Op.: 204 - 206°C.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ : CD₃OD =9 : 1), δ:

2,28 (3H, S), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,26 (2H, t,

J = 6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 6 Hz), 7,10 (2H, t,

J = 9 Hz), 7,04 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 6 Hz).

9) 7- (4-Fluor-fenil)-8-(2-fluor-piridin-4-il)-2-fenil-

-glioxiloil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

Op.: 238 - 240°C.

	-NMR-spektrum	(cdci₃	: CD₃OD =	9 : 1) , δ :
4,	28 (2H, t, J =	6 Hz) ,	4,43 (2H,	t, J = 6 Hz) ,
6,	35 (1H, s), 6,	60 (1H,	d, J = 6	Hz), 7,05 (2H, t,
J	= 9 Hz), 7,48	(2H, t,	J = 8 Hz)	, 7,62 (1H, t,
J	= 8 Hz), 7,75	- 7,90	(3H, m) .

10) 2-Acetil-7-(4-fluor-fenil)-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-

-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-hidroklorid Op.: 262 - 270°C.

¹H-NMR-spektrum (CHC1₃), δ:

2,29 (3H, s), 4,11 - 4,27 (4H, m), 7,12 (2H, t,

J = 9 Hz), 7,40 (2H, dd, J = 6 Hz és 9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 6 Hz), 8,49 (2H, d, J = 6 Hz), 9,57 (1H, br s).

11) 7-(4-Fluor-fenil)-2-fenil-glioxiloil-8-(piridin-4-il)-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin

- 98 Op.: 240,5 - 242,0°C.

'Η-NMR-spektrum (CDCI3

4,27	(2H,	t, J =	; 6 Hz),
6,70	(2H,	d, J =	-- 6 Hz) ,
7,30	(2H,	dd, J	= 6 Hz
J = 8	Hz)	, 7,63	(1H, t,
J = 8	Hz)	, 8,18	(2H, d,

: CD₃OD =	9 : 1	) , δ
4,45 (2H,	t, J	= 6	Hz) ,
7,01 (2H,	t, J	= 9	Hz) ,
és 9 Hz),	7,47	(2H,	t,

J = 8 Hz), 7,81 (2H, d,

J = 6 Hz).

43. példa

2,778 g 7-(4-fluor-fenil)-2-fenil-glioxiloil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo/5,l-c//l,2,4-triazin 14 ml etanol és 10 ml etil-acetát elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,67 g tömény kénsavat. A kapott tiszta oldathoz 30 ml etil-acetátot adunk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és vizes acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 2,7 g 7-(4-fluor-fenil)-2-fenil-glioxiloil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-szulfátot kapunk, op.: 155 - 157°C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:

4,25 (2H, m), 4,49 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 7 Hz),

7,15 - 7,50 (6H, m), 7,50 - 7,70 (3H, m), 8,56 (2H, d, J = 7 Hz), 9,43 (1H, s).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin-hidroklorid, vagy

1) 7-(4-fluor-fenil)-2-fenil-glioxiloil-8-(piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazin,

1. (I) általános képletű, ahol

R¹ jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport,

R² jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport, áthidalt triciklusos (három gyűrűből álló) cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport, acilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol

A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport , vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

···: ·’*; λ .··.

·· ·«« «*

- 100 -
2) 7-(4-fluor-fenil)-2-fenil-glioxiloil-8-piridin-4-il)-

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített piridilcsoport,

R² jelentése adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben 1-3

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkalmas csoporttal helyettesített piridilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom; rövidszénláncú alkilcsoport;

rövidszénláncú cikloalkilcsoport; rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; észteresített karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; adott esetben 1-3 alkalmas helyettesítő csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; adamantanilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport, tetrahidro-piranil-csoport, piperidilcsoport vagy dioxaspiro-undekanil-csoport, amelyek bármelyike adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy acilcsoporttal helyettesített lehet; indanilcsoport; adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; rövidszénláncú alkoxi-glioxiloil-csoport; rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport; rövidszénláncú cikloalkil-karbonil-cso! ·· ·< · port; adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített aroilcsoport; adott esetben 1-3 alkalmas helyettesítő csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport; aril-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; aril-karbamoil-csoport; aril-tiokarbamoil-csoport; adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített aril-glioxiloil-csoport; adott esetben egy vagy két alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport; heterociklusos acilcsoport; heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; vagy heterociklusos karbamoilcsoport.
3) 7-(4-fluor-fenil)-2-fenil-glioxiloil-8-piridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-szulfát.

3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

R^x jelentése adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, arilcsoporttot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxil99 * · ··· • 4

- 102 csoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocscporttal, védett aminocsoporttal, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy iminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy adott esetben 1-3 csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, árucsoporttal, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy iminocsoporttal helyettesített piridilcsoport,

R² jelentése adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenil*··· ···· ·· ·· ·· · » • ··» • · ··· ·«

- 103 csoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, arilcsoporttot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy iminocsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy adott esetben 1-3 csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, arilcsoporttal, arilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett karboxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, védett aminocsoporttal, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, védett hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, acilcsoporttal,

104 cianocsoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal és/vagy iminocsoporttal helyettesített piridilcsoport, és

R⁴ jelentése hidrogénatom; rövidszénláncú alkilcsoport;

rövidszénláncú cikloalkilcsoport; rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;

adott esetben 1-3 helyettesítő csoportot, például halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy di(rövidszénláncú alkil) -amino-csoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; adamantanilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport; tetrahidro-piranil-csoport, piperidilcsoport vagy dioxaspiro-undekanil-csoport, amelyek bármelyike adott esetben egy vagy két csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttál helyettesített lehet; indanilesöpört; adott esetben 1-3 csoporttal, például karboxilcsoporttal, védett karboxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, védett aminocsoporttal, aminocsoporttál, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal és/vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport;

rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; rövidszénláncú • · ·

- 105 alkoxi-glioxiloil-csoport; rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport; rövidszénláncú cikloalkil-karbonil-csoport; adott esetben 1-3 csoporttal, például egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, védett hidroxilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport; adott esetben 1-3 helyettesítő csoportot, például rövidszénláncú alkoxicsoportot, arilcsoportot, halogénatomot és/vagy egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport; fenil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; fenil-karbamoil-csoport; fenil-tiokarbamoil-csoport; adott esetben 1-3 csoporttal, például egy, két vagy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-glioxiloil-csoport; adott esetben egy vagy két alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aciloxicsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport; morfolinil-karbonil-csoport; indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; morfolinilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; vagy piperidil-karbamoil-csoport.

106
4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű ve- gyületek, ahol R¹ jelentése halogénezett fenilcsoport vagy piridilcso- port, R² jelentése halogénezett fenilcsoport, piridilcsoport, halogénezett piridilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített piridilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom; rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú cikloalkilcsoport; rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; egy vagy két halogénatomot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; adamantanilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport; tetrahidro-piranil-csoport; rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport; rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport; két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített dioxaspiro-undekanil-csoport; indanilcsoport; adott esetben például karboxilcsoporttal, észteresített karboxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, aciloxicsoporttal és/vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; rövidszénláncú alkoxi-glioxiloil-csoport; rövidszén-

107 láncú alkil-szulfonil-csoport; rövidszénláncú cikloalkil-karbonil-csoport; adott esetben egy vagy két csoporttal, például egy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, aciloxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport; adott esetben egy vagy két helyettesítő csoportot, például rövidszénláncú alkoxicsoportot, fenilcsoportot, halogénatomot és/vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport; fenil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; fenil-karbamoil-csoport; fenil-tiokarbamoil-csoport; adott esetben például egy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-glioxiloil-csoport; adott esetben egy vagy két alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aciloxicsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport; morfolinil-karbonil-csoport; indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; morfolinilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; vagy piperidil-karbamoil-csoport.

108
5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom; rövidszénláncú alkilcsoport;

rövidszénláncú cikloalkilcsoport; rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; egy vagy két halogénatomot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; adamantanilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport; tetrahidro-piranil-csoport; rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport; rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport; két rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített dioxaspiro-undekanil-csoport; indanilcsoport; adott esetben például karboxilcsoporttal, észteresített karboxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal, rövidszénláncú cikloalkil-karboniloxi-csoporttal és/vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; rövidszénláncú alkoxi-glioxiloil-csoport; rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport; rövidszénláncú cikloalkil-karbonil-csoport; adott esetben egy vagy két csoporttal, például egy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcso···· ····

- 109 porttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport; adott esetben egy vagy két helyettesítő csoportot, például rövidszénláncú alkoxicsoportot, fenilcsoportot, halogénatomot és/vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenoilcsoport; fenil-tio-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; fenil-karbamoi1-csoport; fenil-tiokarbamoil-csoport; adott esetben például egy három halogénatomot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-glioxiloil-csoport; adott esetben egy vagy két alkalmas csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, aciloxicsoportot viselő rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport; morfolinil-karbonil-csoport; indolilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; morfolinilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport; vagy piperidil-karbamoil-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

R¹ jelentése halogénezett fenilcsoport,

R² jelentése piridilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, • ·

- 110 - • > R⁴ jelentése fenil-glioxiloil-csoport, és * R⁵ jelentése hidrogénatom.
7. A 6. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület, például
8. Eljárás az (I) általános képletú, ahol

R¹ jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport,

R² jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoportot viselő arilcsoporttal helyet • · · ·

111 tesített rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport, áthidalt triciklusos (három gyűrűből álló) cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport, acilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol

A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, és

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport , vegyületek és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű, ahol

R¹, R² és R³ jelentése a fenti, vegyületet vagy sóját redukáljuk, és így olyan (la) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

R¹, R² és R³ jelentése a fenti, vagy

b) valamely (Ib) általános képletű, ahol

R¹, R², R³ és R³ jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját megacilezzük, és így olyan (Ic) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

R¹, R², R³ és R³ jelentése a fenti, és

R_a ⁴ jelentése acilcsoport, vagy

c) valamely (Id) általános képletű, ahol

R¹, R² , R³ és R³ jelentése a fenti, és

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoport, vagy adott esetben egy ·····««« · ·« • » · · · · » «·*··» * · · · « · • · ♦ ♦ ··· · ·

- 112 ₍ vagy több alkalmas helyettesítő csoportot viselő árucsoporttal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk, és így olyan (le) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol R¹, R², R³ , R⁵ és R⁶ jelentése a fenti, vagy

d) valamely (III) általános képletű, ahol

R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti,

X^1- jelentése valamely anion, és a (b) általános képletű csoport jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas helyettesítő csoportot viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenilcsoport, áthidalt triciklusos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített heterociklusos csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol

A jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk, és így (If) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol R¹, R², R³ és R³, továbbá a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, vagy

e) valamely (lg) általános képletű, ahol

R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti, és • ·> ·

V c · · • ·· » ·

- 113 > R^⁴ jelentése védett hidroxilcsoportot viselő acilcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk a hidroxi-védőcsoportot , és így olyan (Ih) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

R¹, R², R³ és R³ jelentése a fenti, és

R_c ⁴ jelentése hidroxilcsoportot viselő acilcsoport, vagy

f) valamely (Ii) általános képletű, ahol

R¹, R², R³ és R³ jelentése a fenti, és

Rj⁴ jelentése védett aminocsoportot viselő acilcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk az amin-védőcsoportot, és így olyan (Ij) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti, és

R_e ⁴ jelentése aminocsoportot viselő acilcsoport, vagy

g) valamely (Ik) általános képletű, ahol

R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti, és

R_f ⁴ jelentése lehasadó csoportot viselő acilcsoport, vegyületet vagy ennek sóját egy (IV) általános képletű, ahol a (c) általános képletű csoport jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és így olyan (11) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti, és

R ⁴ jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot y

viselő acilcsoport.
9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános ···· ··«· • · « · 9 « ·· ·· ·«· «·

- 114 *

« ι

_r képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében.
10. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak az interleukin-1 termelését gátló szerekként és/vagy a tumor nekrózis faktor termelését gátló szerekként való alkalma zására .
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal összekeverve valamely alkalmas gyógyszerformává alakítjuk.