TW202317577A - 新穎化合物 - Google Patents
新穎化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202317577A TW202317577A TW111124473A TW111124473A TW202317577A TW 202317577 A TW202317577 A TW 202317577A TW 111124473 A TW111124473 A TW 111124473A TW 111124473 A TW111124473 A TW 111124473A TW 202317577 A TW202317577 A TW 202317577A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- benzo
- imidazole
- diaza
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 195
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 314
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 232
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 183
- -1 homopiperidinyl Chemical group 0.000 claims description 151
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 51
- NNUJQRQGJJMYJA-UHFFFAOYSA-N undecane-3,5-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(=O)CC NNUJQRQGJJMYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- MQEIWMDQKLXZRT-UHFFFAOYSA-N cycloundecane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCCCCCCC(=O)C1 MQEIWMDQKLXZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018208 Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 6
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 claims description 4
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 4
- 206010072010 Hyper IgD syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 claims description 4
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072221 mevalonate kinase deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 3
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241001475178 Dira Species 0.000 claims description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 claims description 2
- 206010072219 Mevalonic aciduria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 2
- 208000026082 sterile multifocal osteomyelitis with periostitis and pustulosis Diseases 0.000 claims description 2
- DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-(1,2-dicarboxylatoethylamino)-3-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(C([O-])=O)NC(C([O-])=O)CC([O-])=O DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 abstract description 5
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 282
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 219
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 211
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 194
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 174
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 147
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 106
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 100
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 72
- MWYFDHRLYOKUMH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1F MWYFDHRLYOKUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 49
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 47
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 41
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 40
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 33
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- OFILKMBFUQQLSU-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 OFILKMBFUQQLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N butyl benzoate Chemical group CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 10
- LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 10
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 9
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- VEKYKLDXYNUERO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F VEKYKLDXYNUERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ACGHVFPGLNRURA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O)=O ACGHVFPGLNRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JVPYYZKMYOZBNQ-FQEVSTJZSA-N C[C@@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC(C=C2)=C1C(C(N(C)C)=O)=C2Cl Chemical compound C[C@@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC(C=C2)=C1C(C(N(C)C)=O)=C2Cl JVPYYZKMYOZBNQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 5
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- PQXPLXYFFFPQOS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCCN1C(N)=NC2=C1C(C(OC)=O)=CC=C2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCCN1C(N)=NC2=C1C(C(OC)=O)=CC=C2)=O PQXPLXYFFFPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHQDBQXUJYYWDO-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O CHQDBQXUJYYWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWBILSASADGIPZ-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC=C1C(C=CC=C1[N+]([O-])=O)=C1F Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(C=CC=C1[N+]([O-])=O)=C1F IWBILSASADGIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N n-butylmethanoate Natural products CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVHAQKHNILYSLH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl DVHAQKHNILYSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTDXOAWDXKVJLP-UHFFFAOYSA-N CC(C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC(C(N(C)C)=O)=C1F)=O Chemical compound CC(C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC(C(N(C)C)=O)=C1F)=O OTDXOAWDXKVJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDCILSYBCWMME-UHFFFAOYSA-N CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(O)=O Chemical compound CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(O)=O XBDCILSYBCWMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZPGNQJCMSNDMA-UHFFFAOYSA-N CC1=NN=C(C(C=CC=C2[N+]([O-])=O)=C2F)O1 Chemical compound CC1=NN=C(C(C=CC=C2[N+]([O-])=O)=C2F)O1 RZPGNQJCMSNDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- SBHVZQXZUDOBIC-UHFFFAOYSA-N NCCCCCN1C(NC(C2=CC(C(O)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2 Chemical compound NCCCCCN1C(NC(C2=CC(C(O)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2 SBHVZQXZUDOBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGVDELPCWIUBAS-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=CC=CC(C2=CC=CNC2=O)=C1F)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=CC(C2=CC=CNC2=O)=C1F)=O KGVDELPCWIUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ONBPWWOKHWBIBB-UHFFFAOYSA-N butyl N-(5-aminopentyl)carbamate Chemical group NCCCCCNC(OCCCC)=O ONBPWWOKHWBIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- DPLOGSUBQDREOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-aminopentyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCN DPLOGSUBQDREOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFDRYBUJCGOYCQ-PHDIDXHHSA-N (1r,4r)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1N(C)[C@@]2([H])CN[C@]1([H])C2 YFDRYBUJCGOYCQ-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1B(O)O NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTBMQKZEIICCCS-ZCFIWIBFSA-N (5r)-hexane-1,5-diamine Chemical compound C[C@@H](N)CCCCN XTBMQKZEIICCCS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000007651 Brooke-Spiegler syndrome Diseases 0.000 description 2
- KGBJIXSORGFHTM-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=C[N+]([O-])=C1)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=C[N+]([O-])=C1)=CC=C2 KGBJIXSORGFHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTUUDVMYGDJWQL-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=CN=C1)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=CN=C1)=CC=C2 GTUUDVMYGDJWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXZTIRYTGHVIP-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(O)=O Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(O)=O JCXZTIRYTGHVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWQQUYPKMHQHNG-UHFFFAOYSA-N CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O Chemical compound CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O KWQQUYPKMHQHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVFDJMWCOHDSAP-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(O)=O Chemical compound CCC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(O)=O YVFDJMWCOHDSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGJGIMJBPFGHJW-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O Chemical compound CCC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(OC)=O RGJGIMJBPFGHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFXYGDJLOXYRI-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(NCCCCC(C)N)=O Chemical group CCCCOC(NCCCCC(C)N)=O YYFXYGDJLOXYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYUNOSWNOLCQOJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C(C=C(C=C1[N+]([O-])=O)Br)=C1F)=O Chemical compound CN(C)C(C(C=C(C=C1[N+]([O-])=O)Br)=C1F)=O CYUNOSWNOLCQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMBZBEWCMIRTBU-UHFFFAOYSA-N CN(CCN1C(C=CC=C2[N+]([O-])=O)=C2F)C1=O Chemical compound CN(CCN1C(C=CC=C2[N+]([O-])=O)=C2F)C1=O JMBZBEWCMIRTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PREKLWFYRIIDPW-OAHLLOKOSA-N C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CN(C)N=N1)=CC=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CN(C)N=N1)=CC=C2 PREKLWFYRIIDPW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- YTYHDAUKWDOVRZ-OAHLLOKOSA-N C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(S(N(C)C)(=O)=O)=CC=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(S(N(C)C)(=O)=O)=CC=C2 YTYHDAUKWDOVRZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- JVPYYZKMYOZBNQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC(C=C2)=C1C(C(N(C)C)=O)=C2Cl Chemical compound C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC(C=C2)=C1C(C(N(C)C)=O)=C2Cl JVPYYZKMYOZBNQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 108010029223 MAP kinase kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- WQJSOVHHDGOGMI-UHFFFAOYSA-N NCCCCCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound NCCCCCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C=CC=C2 WQJSOVHHDGOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 101000761953 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein kinase byr2 Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- ZETNDMKSPFYCSL-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=CC=CC(N(CCN2)C2=O)=C1F)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=CC(N(CCN2)C2=O)=C1F)=O ZETNDMKSPFYCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 208000030059 frontometaphyseal dysplasia 2 Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1 DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OEEWEINPDBGECK-SECBINFHSA-N tert-butyl N-[(5R)-5-aminohexyl]carbamate Chemical compound C[C@@H](N)CCCCNC(=O)OC(C)(C)C OEEWEINPDBGECK-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- MBSZNIZGIGVCRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-aminoheptyl)carbamate Chemical compound CCC(N)CCCCNC(=O)OC(C)(C)C MBSZNIZGIGVCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=CC=N1 DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N (3s)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MKWJZTFMDWSRIH-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 MKWJZTFMDWSRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBMQKZEIICCCS-LURJTMIESA-N (5S)-hexane-1,5-diamine Chemical compound C[C@H](N)CCCCN XTBMQKZEIICCCS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 OORBDHOQLZRIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIHIUCCINHORT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl PCIHIUCCINHORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NGFSHIJLJGVNTO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F NGFSHIJLJGVNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUCCWUWJBJSGJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1F KUUCCWUWJBJSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUVDKDABFOPIG-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1NCC11COC1 KOUVDKDABFOPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GREMYELDEKAPAQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibutylheptan-1-amine Chemical group C(CCC)C(CCN)(CCCC)CCCC GREMYELDEKAPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZPSVORNFBYEX-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethylpentan-1-amine Chemical group CCC(CC)(CC)CCN CZZPSVORNFBYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHOEFCXJCXSMR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazepine Chemical compound FC1(C=NC=CC=C1)F HSHOEFCXJCXSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCNC1 KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZXTHCNVOQXRZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dioxohexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(=O)CC(O)=O VMZXTHCNVOQXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLQGNZKHKBJFA-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)cyclobutan-1-ol Chemical compound CNC1CC(O)C1 DRLQGNZKHKBJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKLYIYSCFEMCM-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(5-aminopentyl)benzimidazol-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound NCCCCCn1c(NC(=O)c2cccc(c2)C(O)=O)nc2ccccc12 QMKLYIYSCFEMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTQURPQLVHJRE-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TXTQURPQLVHJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMAPEUIHCLCQIX-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentylcarbamic acid Chemical compound NCCCCCNC(O)=O CMAPEUIHCLCQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOKSXISBYNNQM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1F SXOKSXISBYNNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000007815 Acquired Hyperostosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 240000004178 Anthoxanthum odoratum Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- UYWNZQGXRZSVJH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C1=CC(C(NC2=NC(C=CC=C3)=C3N2CCOCCNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C1=CC(C(NC2=NC(C=CC=C3)=C3N2CCOCCNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=CC=C1)=O UYWNZQGXRZSVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAARBLCEJAVLU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C1=CC(C(NC2=NC(C=CC=C3C4=CC=CN=C4OC)=C3N2CCCCCNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C1=CC(C(NC2=NC(C=CC=C3C4=CC=CN=C4OC)=C3N2CCCCCNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=CC=C1)=O XGAARBLCEJAVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJBYGNGBQIOQB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCCN1C(N)=NC2=C1C(C(OC)=O)=CC(Br)=C2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCCN1C(N)=NC2=C1C(C(OC)=O)=CC(Br)=C2)=O YJJBYGNGBQIOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXYHQQWXWONHS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1)=C1C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C([N+]([O-])=O)=CC(Br)=C1)=C1C(OC)=O)=O UVXYHQQWXWONHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAFWSURBXXWOCK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1Br)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1Br)=O XAFWSURBXXWOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZSXLOMKHZRSS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C=CC(C(OC)=O)=C1)=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C=CC(C(OC)=O)=C1)=C1[N+]([O-])=O)=O RTZSXLOMKHZRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRCLHZVNQLTMY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C=CC(C)=C1)=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCCCNC(C=CC(C)=C1)=C1[N+]([O-])=O)=O LTRCLHZVNQLTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGACCHMILWGDIY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCNC(C=CC=C1[N+]([O-])=O)=C1F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCNC(C=CC=C1[N+]([O-])=O)=C1F)=O HGACCHMILWGDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEFJKQMUPGDLI-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCN)N1C(NC(C2=CC(C(O)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=C[N+]([O-])=C1)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCN)N1C(NC(C2=CC(C(O)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=C[N+]([O-])=C1)=CC=C2 FNEFJKQMUPGDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXMCWDKYQHSJD-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(CCCN1)C1=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(CCCN1)C1=O)=CC=C2 RCXMCWDKYQHSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENLQLBQUJRHNQ-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=CNC1=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=CC=CNC1=O)=CC=C2 DENLQLBQUJRHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZJBWUPEJJLMJ-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(N)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(N)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 IOZJBWUPEJJLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEUPLGTEJPOMA-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C(OC)=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=CC=C2)=O)=NC2=C1C(C(OC)=O)=CC=C2 BLEUPLGTEJPOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSQRUARDVIXIW-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(CCCN1)C1=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(CCCN1)C1=O)=CC=C2 OTSQRUARDVIXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDCYDHNJOULNG-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 ZGDCYDHNJOULNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDDRYFEWGFQJW-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C(C1=CC=CNC1=O)=CC=C1)=C1N Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C(C1=CC=CNC1=O)=CC=C1)=C1N YDDDRYFEWGFQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBWAPJIYSJHEV-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1Br Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1Br QUBWAPJIYSJHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEEAKNBFADJRKX-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C=CC=C1)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C=CC=C1)=C1[N+]([O-])=O BEEAKNBFADJRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNSOFINXLOOBS-UHFFFAOYSA-N CC(CCCN)CN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCN)CN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 GRNSOFINXLOOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKAZQDUHIUZCM-UHFFFAOYSA-N CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 Chemical compound CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2 AIKAZQDUHIUZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLADFTUDGWAWCI-UHFFFAOYSA-N CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C(C(N(C)C)=O)=CC=C1)=C1N Chemical compound CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C(C(N(C)C)=O)=CC=C1)=C1N ZLADFTUDGWAWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHXWCQZQWMZWOW-UHFFFAOYSA-N CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(N(C)C)=O Chemical compound CC(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)CNC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C(N(C)C)=O FHXWCQZQWMZWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOBWTSZLHQBNK-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC=C1C1=CC=CC2=C1N(CCCCCN)C(NC(C1=CC=CC(C(O)=O)=C1)=O)=N2 Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1=CC=CC2=C1N(CCCCCN)C(NC(C1=CC=CC(C(O)=O)=C1)=O)=N2 WDOBWTSZLHQBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150108228 CYLD gene Proteins 0.000 description 1
- QLELZANVFWFJTH-LURJTMIESA-N C[C@@H](CCCCN)NC(O)=O Chemical compound C[C@@H](CCCCN)NC(O)=O QLELZANVFWFJTH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QDSLKQIMPPICJJ-LBPRGKRZSA-N C[C@@H](CCCCN)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C[C@@H](CCCCN)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O QDSLKQIMPPICJJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KEJABOPISKVWCE-HNNXBMFYSA-N C[C@@H](CCCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2)N Chemical compound C[C@@H](CCCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2)N KEJABOPISKVWCE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NIFPLIDNCVDNGY-DEOSSOPVSA-N C[C@@H](CCCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C[C@@H](CCCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC=C2)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O NIFPLIDNCVDNGY-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GQVUZWFJARDGJK-JTQLQIEISA-N C[C@@H](CCCCNC(O)=O)NC1=C(C(N(C)C)=O)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound C[C@@H](CCCCNC(O)=O)NC1=C(C(N(C)C)=O)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O GQVUZWFJARDGJK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QNIWXJKUQPTNBU-OAHLLOKOSA-N C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC(C(C)=O)=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC(C(C)=O)=C2 QNIWXJKUQPTNBU-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ABRPAWXMFVWIIG-OAHLLOKOSA-N C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=NN=C(C)N1C)=CC=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C1=NN=C(C)N1C)=CC=C2 ABRPAWXMFVWIIG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZQEALAFJLJAYPM-MRXNPFEDSA-N C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(N(CCN1C)C1=O)=CC=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCN)N1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(N(CCN1C)C1=O)=CC=C2 ZQEALAFJLJAYPM-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GQVUZWFJARDGJK-SNVBAGLBSA-N C[C@H](CCCCNC(O)=O)NC1=C(C(N(C)C)=O)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O Chemical compound C[C@H](CCCCNC(O)=O)NC1=C(C(N(C)C)=O)C(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O GQVUZWFJARDGJK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CRBYJGLYEMOECL-CQSZACIVSA-N C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(N)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC(C(C)=O)=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(N)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC(C(C)=O)=C2 CRBYJGLYEMOECL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QVIZUHFGLQXIPA-CQSZACIVSA-N C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(N)=NC2=C1C(S(N(C)C)(=O)=O)=CC=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(N)=NC2=C1C(S(N(C)C)(=O)=O)=CC=C2 QVIZUHFGLQXIPA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GFVKVCKZFPRRGH-OAQYLSRUSA-N C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC(C(C)=O)=C2 Chemical compound C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)N1C(NC(C2=CC=CC(C(OC(C)(C)C)=O)=C2)=O)=NC2=C1C(C(N(C)C)=O)=CC(C(C)=O)=C2 GFVKVCKZFPRRGH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- WGYOTFBFTJUUSF-CQSZACIVSA-N C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C(N(CCN1)C1=O)=CC=C1)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C(N(CCN1)C1=O)=CC=C1)=C1[N+]([O-])=O WGYOTFBFTJUUSF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MFKSIJVVMMEDOZ-CQSZACIVSA-N C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC(C(C)=O)=C1)=C1C(N(C)C)=O Chemical compound C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC(C(C)=O)=C1)=C1C(N(C)C)=O MFKSIJVVMMEDOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZYDNXXWWUWRPDW-CQSZACIVSA-N C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C#C Chemical compound C[C@H](CCCCNC(OC(C)(C)C)=O)NC(C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=C1C#C ZYDNXXWWUWRPDW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012468 Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 101001055092 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150074014 Map3k7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1=O ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWQQISDJUXYSF-UHFFFAOYSA-N NCCOCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound NCCOCCN1C(NC(C2=CC=CC(C(O)=O)=C2)=O)=NC2=C1C=CC=C2 AAWQQISDJUXYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033268 Ovarian low malignant potential tumour Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000027086 Pemphigus foliaceus Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 201000004854 SAPHO syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000744436 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Trans-acting factor D Proteins 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010848 Schnitzler Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042658 Sweat gland tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018234 adnexal spiradenoma/cylindroma of a sweat gland Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012172 borderline epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical group OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010180 childhood kidney cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013549 childhood kidney neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N diethyl(propyl)amine Chemical group CCCN(CC)CC PQZTVWVYCLIIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000025070 hereditary periodic fever syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CNJJSTPBUHAEFH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 CNJJSTPBUHAEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODDWYOBMSSXDDU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1F ODDWYOBMSSXDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- DLMICMXXVVMDNV-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)propan-1-amine Chemical group CCCN(C(C)C)C(C)C DLMICMXXVVMDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical group CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIGUUUNVYUWQT-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclobutanamine Chemical compound CNC1CCC1 JSIGUUUNVYUWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N n-propylbutan-1-amine Chemical group CCCCNCCC CWYZDPHNAGSFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025487 periodic fever syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN=C1 CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002568 urticarial effect Effects 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本發明提供一種根據式（I）之化合物
或其互變異構體，其中R
1、R
2、R
3、W
1、W
2、W
3、A、X及Y如本說明書中所定義。該等化合物為絲胺酸/蘇胺酸激酶TAK1之強效抑制劑。
本發明進一步提供：一種醫藥組成物，其包含式（I）化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑；一種式（I）化合物，其適用作醫藥品（例如用於治療或預防選自癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病之病狀）；及一種治療或預防疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投予醫藥學上有效量之式（I）化合物。
Description
本發明係關於式（I）化合物及包含式（I）化合物之組成物。本發明之化合物及組成物適用於治療或預防可藉由抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶TAK1來治療或預防之疾病或病症。
轉型生長因子β活化激酶1（Transforming growth factor beta-activated kinase 1，TAK1；有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶7，Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7，MAP3K7）為一種屬於MAPK激酶激酶（MAP3K）家族之絲胺酸/蘇胺酸激酶。TAK1最初被鑑別為參與TGF-β信號傳導之激酶（Yamaguchi等人，Science, 1995, 270, 2008-2011）。之後展示，TAK1介導藉由促炎性細胞介素刺激之免疫過程的活化，該等細胞介素為諸如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNFα）、類鐸受體（toll-like receptor，TLR）配位體及介白素-1β（interleukin-1beta，IL-1β）（Sato等人，Nat Immunol, 2005, 6 (11), 1087-95）。響應於活化，TAK1介導核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）、c-Jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）及p38路徑之活化（綜述於Dai等人，Life, 2012, 64(10), 825-834中）。
TAK1抑制劑已在類風濕性關節炎（Scarneo等人，Arthritis Research & Therapy, 2019, 21(292)）、胰臟癌（Melisi等人，J Natl Cancer Inst, 2011, 103:1190-1204）及大腸炎（Liu等人，Physiol Rep, 2017, 5(7), e13181）之模型中展示潛力。TAK1之抑制亦已展示治療基爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）依賴性癌症之潛力（Singh等人，Cell. 2012, 148(4), 639-650）。
所屬技術領域中描述了各種TAK1抑制劑，例如Totzke等人（Cell Chem Biol. 2017, 24(8), 1029-1039）及US 2018/0105500（Derbyshire等人）及US 2019/0263759（Derbyshire等人）揭示了一系列TAK1抑制劑。然而，許多已知TAK1抑制劑顯示較差水溶性、對TAK1之較差選擇性及/或較差細胞活性。因此，所屬技術領域中需要進一步具有有益特性之TAK1抑制劑。
本發明提供根據式（I）之化合物
式（I）
或其互變異構體，
其中，
A為6員芳環或包含1或2個選自由N、S及O組成之群的原子的5至6員雜芳環；
W
1、W
2、W
3獨立地選自CH及N；
X為直鏈C
2-8伸烷基，其視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素；OH；C
3-6環烷基；視需要經一或多個鹵素或OH取代之C
1-6烷基；且連接至該直鏈C2-8伸烷基中之相同碳原子的兩個基團與該直鏈C
2-8伸烷基中之原子一起形成3或4員環烷基；及/或其中視需要該伸烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、NH及S之基團置換；
Y為NH或O；
R
1及R
2獨立地選自H；C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；OC
1-6烷基；OC
2-6烯基；OC
2-6炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OCR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-6伸烷基-R
a；-C(O)C
1-6伸烷基-R
a；-C(O)OC
1-6伸烷基-R
a；-OC
1-6伸烷基-R
a；OC(O)C
1-6伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代；
R
3為H、鹵素、OH、C
1-6烷基或OC
1-6烷基，其中該烷基視需要經一或多個鹵素取代；
其中，
R
a係選自C
3-8環烷基或包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至12員雜環；該環烷基或雜環視需要由C
1-4伸烷基橋接及/或經一或多個獨立地選自C
1-4烷基之基團取代；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環；C
3-6環烷基；OC
1-4烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC
3-6環烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；及-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；其中R
a處之烷基、伸烷基、雜環或環烷基視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素；OH；O；SH；NH
2；NHC
1-4烷基；或N(C
1-4烷基)
2；及
各R
b獨立地選自C(O)R
c；C(O)OR
c；OC(O)R
c；SR
c；SO
2R
c；NO
2；CN；NR
cR
d；N(R
c)SO
2C
1-3烷基；N(R
c)C(O)R
d；C(O)NR
cR
d；SO
2NR
cR
d；鹵素；SH；NH
2；及OH；該烷基視需要經一或多個獨立地選自鹵素、SH、NH
2及OH之基團取代，及/或其中視需要，該烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、NH及S之基團置換；及
R
c及R
d獨立地選自H；C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；及C
3-8環烷基；該烷基、伸烷基、烯基、炔基或環烷基視需要經一或多個選自鹵素、SH、NH
2、OH及=O之基團取代，及/或其中視需要，該烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、N及S之原子置換；
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明人已發現式（I）化合物為絲胺酸/蘇胺酸激酶TAK1之強效抑制劑。特定言之，本發明人已在試管內基於細胞之p38磷酸化分析中證實，式（I）化合物顯示極佳細胞效能。選擇性對於任何激酶抑制劑而言為重要的。本發明化合物顯示針對TAK1之良好選擇性。舉例而言，本發明化合物具有針對TAK1相對於介白素-1受體相關激酶（Interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）之良好選擇性。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含式（I）化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明進一步提供一種適用作醫藥品的式（I）化合物或本發明之醫藥組成物。
本發明進一步提供一種治療或預防疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投予醫藥學上有效量之式（I）化合物或本發明之醫藥組成物。本發明亦提供一種式（I）化合物在製造醫藥品方面之用途。
本發明人已發現一類新的絲胺酸/蘇胺酸激酶TAK1抑制劑。如實施例部分中所描述，已合成本發明之各種實施例化合物且已使用試管內TAK1生化分析及試管內基於細胞之p38磷酸化分析評定該等化合物抑制TAK1活性之能力。本發明人發現在試管內生化分析中本發明化合物為針對TAK1活性之高效抑制劑。此外，本發明人已發現本發明化合物在p38磷酸化分析中顯示極佳細胞活性（參見例如以下生物實施例1及2之實驗結果）。因此，本發明化合物在用於治療或預防與異常TAK1活性相關之疾病或病症方面備受關注。
此外，本發明化合物在水溶液中顯示較高溶解度，其中在溶解度分析中達成至多約90 µM之溶解度。
本發明提供式（I）化合物：
式（I）
在式（I）化合物中，A為6員芳環或包含一個或兩個選自由N、S及O組成之群的原子的5至6員雜芳環。舉例而言，A可選自由以下組成之群：苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基、噻吩基、噻唑、異
唑基及異噻唑基。在其中A為含有三個雜原子之雜芳環之化合物的情況下，環可為三基（不攜帶任何R
3取代基）。在例示性具體實例中，A係苯基、吡啶基、噻唑或噻吩基。較佳地，A係苯基或噻吩基。更佳地，A為苯基。
在其中A為苯基之具體實例中，式（I）化合物較佳根據式（Ia）：
式（Ia）
在其中A為吡啶基之具體實例中，式（I）化合物較佳根據式（Ib）：
式（Ib）
在其中A為噻唑之具體實例中，式（I）化合物較佳根據式（Ic）：
式（Ic）
在其中A為噻吩基之具體實例中，式（I）化合物較佳根據式（Id）：
式（Id）
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，R
3係選自由以下組成之群：H、鹵素（例如F、Cl、Br或I）、OH、C
1-6烷基或OC
1-6烷基，其中該烷基視需要經一個、兩個或三個鹵素（例如F、Cl、Br或I）取代。舉例而言，R
3可為H、F、Cl、Br、I、C
1-4烷基或OC
1-4烷基，其中該烷基視需要經F或Cl中之一個或兩個，較佳地一個取代。較佳地，R
3為H、F、Cl、甲基、乙基或甲氧基。更佳地，R
3為H或F。
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，W
1、W
2、W
3獨立地選自CH及N。舉例而言，W
1、W
2、W
3中之一者可為N，且其餘部分可為CH。在某些例示性具體實例中，W
1、W
2、W
3各自為CH。在其他例示性具體實例中，W
1及W
2各自為CH，且W
3為N。在替代性例示性具體實例中，W
1及W
3各自為CH，且W
2為N。較佳地，W
1、W
2、W
3各自為CH。
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，X為直鏈C
2-8伸烷基，其視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素（例如F、Cl、Br、I）、OH、C
3-6環烷基及視需要經一或多個鹵素或OH取代之C
1-6烷基；且連接至該直鏈C2-8伸烷基中之相同碳原子的兩個基團與該直鏈C
2-8伸烷基中之原子一起形成3或4員環烷基。舉例而言，X可為經一個或兩個獨立地選自F、Cl、OH及C
1-6烷基之基團取代的直鏈C
4-8伸烷基。若直鏈C
4-8伸烷基經連接至該直鏈C
2-8伸烷基中之相同碳原子的與該直鏈C
2-8伸烷基中之原子一起形成3或4員環烷基的兩個基團取代，則環烷基較佳為環丙基。在某些具體實例中，X之伸烷基經一個甲基或一個乙基取代。在某些較佳具體實例中，X之伸烷基經一個甲基取代。
視需要，X位置處之伸烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、NH及S之基團置換（例如獨立地選自O及S之原子）。舉例而言，X位置處之伸烷基中之一個或兩個碳原子可經獨立地選自O、NH及S之基團置換。在某些例示性具體實例中，伸烷基中之一個碳原子經O或NH，更佳O置換。
本發明人已發現，相較於在X接合至Y之位置處不含有伸烷基連接子的對應化合物，在位置X處形成式（I）化合物之咪唑部分與A之間的鍵聯的伸烷基提供顯示極佳的TAK1抑制效能的化合物。在不希望受理論束縛的情況下，本發明人咸信，本發明化合物所顯示之出人意料的效能為在X位置處伸烷基連接子賦予化合物剛性（rigidity）的結果，咸信該剛性使化合物保持呈特別有效組態以用於結合及抑制TAK1。X位置處之4至8碳伸烷基（亦即C
4-8伸烷基）為化合物提供必需的剛性。本發明人亦已發現位置X處之伸烷基連接子亦出人意料地增強化合物水溶性。最佳地，X位置處之伸烷基為4碳至8碳伸烷基。已發現在X位置處長為5碳或6碳的伸烷基連接子尤其有效。因此，在較佳具體實例中，X為直鏈C
5伸烷基或C
6伸烷基。在尤其較佳具體實例中，X為直鏈C
5伸烷基。
在某些具體實例中，X之伸烷基經一個、兩個或三個獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、C
3-6環烷基及視需要經一或多個鹵素或OH取代之C
1-6烷基的基團取代。舉例而言，X之伸烷基可經一個、兩個或三個獨立地選自F、Cl、OH、甲基或乙基之基團取代。在其中X之伸烷基經C
1-6烷基取代的具體實例中，C
1-6烷基可經一或多個F、Cl或OH取代。舉例而言，取代基可在X基團之苯并咪唑（或其變異體）末端處之X伸烷基鏈中的第一個碳處。在此類化合物中，若存在單個取代基，則產生手性中心。在較佳化合物中，取代基定向至如本文中所引用之化合物的頁面中。對於為甲基之取代基，手性中心呈（
S）定向。在較佳化合物中，取代基如本文所示在式（I）化合物內定向：
此外，對於具有C
5烷基鏈長之X的化合物，結構如下：
且舉例而言，在其中取代基，C
5烷基鏈長之X，為甲基，且W
1、W
2及W
3均為CH的化合物中，結構較佳為：
用本文所描述之一或多個基團取代X之伸烷基影響式（I）化合物之生物活性及/或物理化學特性。舉例而言，其中X之伸烷基經甲基取代之式（I）化合物顯示增強的水溶性。因此，在某些較佳具體實例中，X之伸烷基經一個甲基取代。舉例而言，X可為-CH(CH
3)(CH
2)
4-。在此類化合物中，CH
3取代基產生手性中心。在較佳化合物中，手性中心呈（
S）定向。
在某些具體實例中，X之伸烷基中之一個、兩個或三個碳原子經獨立地選自O、NH及S之基團置換。舉例而言，X之伸烷基中之一個或兩個碳原子經獨立地選自O或NH之基團置換。用O、NH或S置換X之伸烷基中之一或多個原子影響式（I）化合物之生物活性及/或物理化學特性。舉例而言，其中一個碳原子經O置換之式（I）化合物顯示顯著增強的水溶性。因此，在某些較佳具體實例中，X之伸烷基中之一個碳原子經O置換。舉例而言，X可為-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-。
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，Y為NH或O。較佳地，Y為NH。
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，R
1及R
2獨立地選自H；C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；OC
1-6烷基；OC
2-6烯基；OC
2-6炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-6伸烷基-R
a；C(O)C
1-6伸烷基-R
a；-C(O)OC
1-6伸烷基-R
a；-OC
1-6伸烷基-R
a；OC(O)C
1-6伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代。在某些具體實例中，R
1及R
2均為H。在某些其他具體實例中，R
1及R
2中之至少一者不為H。
其中R
1及R
2中之至少一者不為H的式（I）化合物顯示增強的TAK1抑制效能及/或增強的水溶性。
因此，在某些較佳具體實例中，R
1為H，且R
2係選自C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；OC
1-6烷基；OC
2-6烯基；OC
2-6炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-6伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代。舉例而言，R
2係選自C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-6伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代。舉例而言，R
2可為C
1-4烷基；C
2-4烯基；C
2-4炔基；OC
1-4烷基；OC
2-4烯基；OC
2-4炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-4伸烷基-R
a；及R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一、兩或三個R
b基團取代。舉例而言，R
2可為C
1-4烷基；C
2-4烯基；C
2-4炔基；R
a；C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-4伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一、兩或三個R
b基團取代。較佳地，R
1為H，且R
2為-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-亞甲基-R
a；或-R
b。更佳地，R
1為H，且R
2為-R
a；C(O)R
a；或-R
b。在某些例示性具體實例中，R
1為H，且R
2為-R
a。
在其他較佳具體實例中，R
2為H，且R
1係選自C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；OC
1-6烷基；OC
2-6烯基；OC
2-6炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-6伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代。舉例而言，R
2為H，且R
1可為C
1-4烷基；C
2-4烯基；C
2-4炔基；OC
1-4烷基；OC
2-4烯基；OC
2-4炔基；R
a；C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-4伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一、兩或三個R
b基團取代。較佳地，R
2為H，且R
1為甲基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-亞甲基-R
a；或-R
b。更佳地，R
2為H，且R
1為甲基；-R
a、C(O)R
a；或-亞甲基-R
a。
在其他較佳具體實例中，R
1及R
2獨立地選自C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；OC
1-6烷基；OC
2-6烯基；OC
2-6炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-6伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代。舉例而言，R
1及R
2可獨立地為C
1-4烷基；C
2-4烯基；C
2-4炔基；OC
1-4烷基；OC
2-4烯基；OC
2-4炔基；R
a；C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-4伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一、兩或三個R
b基團取代。較佳地，R
1及R
2獨立地為甲基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-亞甲基-R
a；或-R
b。在一個例示性具體實例中，R
1為-亞甲基-R
a，且R
2為-R
b。
在式（I）化合物中，R
1位於式（I）化合物之5位置或6位置處。當R
1位於5位置處時，R
1較佳為甲基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-亞甲基-R
a；或-R
b，且R
2較佳為H或-R
b。當R
1位於式（I）化合物之6位置處時，R
1較佳為甲基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；-亞甲基-R
a；或-R
b，且R
2較佳為H。
在其他較佳具體實例中，R
1位於5位置處，且R
2不為H。在此具體實例中，R
1較佳選自C
1-6烷基；C
2-6烯基及C
2-6炔基，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代。舉例而言，其可為視需要經一或多個R
b基團，尤其一或多個選自SH、NH
2及OH之R
b基團取代之分支鏈C
3-6烷基。舉例而言，R
1可為經OH取代之分支鏈C
3-6烷基，例如其可為-CH(CH
3)OH。
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，R
a係選自C
3-8環烷基或包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子（較佳N及O）的3至12員雜環；該環烷基或雜環視需要由C
1-4伸烷基橋接及/或經一或多個C
1-4烷基取代；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子（較佳N及O）的3至6員雜環；C
3-6環烷基；OC
1-4烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC
3-6環烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；或-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；其中在R
a處之烷基、伸烷基、雜環或環烷基視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素（較佳F或Cl）；OH；O；SH；NH
2；NHC
1-4烷基；或N(C
1-4烷基)
2。
在某些具體實例中，R
a係選自3至8員非芳族碳環；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至8員雜環或6至12員螺環雜環；該非芳族碳環、雜環或螺環雜環視需要經C
1-4伸烷基橋接及/或經一或多個獨立地選自C
1-4烷基之基團取代；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環；C
3-6環烷基；OC
1-4烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC
3-6環烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；或-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基，其中該烷基、伸烷基、雜環或環烷基視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl；OH；O；SH；NH
2；NHC
1-4烷基；或N(C
1-4烷基)
2。
為避免疑慮，如本文所用之術語「雜環（heterocycle）」涵蓋包含一或多個雜原子（亦即N、O或S）之任何芳族或非芳族環基。除非另外說明，否則如本文所用之術語「雜環」涵蓋雙環雜環基，諸如螺環雜環、稠合雜環及橋接雜環。為避免疑慮，「螺環雜環（spirocyclic heterocycle）」為包含兩個在單個原子處稠合之環狀結構的雜環，其中環狀結構中之至少一者包括一或多個雜原子；「稠合雜環（fused heterocycle）」為包含兩個共用兩個原子之環基的雜環，且其中環狀結構中之至少一者包括一或多個雜原子；且「橋接雜環（bridged heterocycle）」係包含兩個共用三個或更多個原子之環基的雜環，其中兩個橋頭原子由包含至少一個原子之橋鍵分開，且其中環狀結構中之至少一者包括一或多個雜原子。
為避免疑慮，除非另外說明，否則如本文中所使用之術語「烷基（alkyl）」涵蓋直鏈、分支鏈及環狀（亦即環烷基）烷基。除非另外說明，否則如本文所用之術語環烷基（cycloalkyl）涵蓋雙環環烷基，諸如螺環環烷基、稠合環烷基及橋接環烷基。為避免疑慮，「螺環環烷基（spirocyclic cycloalkyl）」為包含兩個在單個碳原子處稠合之環狀結構的環烷基；「稠合環烷基（fused cycloalkyl）」為包含兩個共用兩個碳原子之環基的環烷基；且「橋接環烷基（bridged cycloalkyl）」為包含兩個共用三個或更多個碳原子之環基的雜環，且其中兩個橋頭碳原子由包含至少一個碳原子之橋鍵分開。
在某些較佳具體實例中，R
a為包含一個或兩個選自由N及O組成之群的原子的5至11員雜環（例如5至8員雜環或9至11員螺環雜環），該雜環視需要由C
1-2伸烷基橋接及/或經一個或兩個獨立地選自C
1-4烷基之基團取代；包含一個或兩個選自由N及O組成之群的原子的3至6員雜環；C
3-6環烷基；OC
1-4烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；C(O)NH
2；或-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；其中該烷基、伸烷基、雜環或環烷基視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、OH、SH、NH
2；NHC
1-4烷基；或N(C
1-4烷基)
2。
舉例而言，R
a為選自以下之雜環：哌基、哌啶基、
啉基、吡咯啶基、側氧基哌啶基、高哌基（homopiperazinyl）、吡啶基、側氧基二氫吡啶基、吡咯啶基、吖呾基、三唑基、二唑基（oxadiazolenyl）、咪唑基、唑啶酮基或包含一個或兩個選自由N及O組成之群的原子的9至11員螺環雜環，該雜環或螺環雜環視需要由C
1-4伸烷基橋接及/或經一個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、包含一個選自由N、S及O組成之群的原子的3至4員雜環；C
3-6環烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC
1-4烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；C(O)NH
2；或-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；其中該烷基、伸烷基、雜環、螺環雜環（例如非芳族螺環雜環）或環烷基視需要經一或多個獨立地選自由F、Cl及OH組成之群之基團取代。
式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）在R
1及R
2中之至少一者獨立地選自以下時尤其顯示有益特性：-R
a；C(O)R
a；C(O)OR
a；OC(O)(R
a)；或-亞甲基-R
a，其中R
a為哌基、哌啶基、啉基、吡咯啶基、側氧基哌啶基、高哌基、吡啶基、側氧基二氫吡啶基、吡咯啶基、吖呾基、三唑、二唑基、咪唑基、唑啶酮基或包含一個或兩個選自由N及O組成之群的原子的9至11員螺環雜環；該雜環或螺環雜環視需要由C
1-4伸烷基橋接及/或經一個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、包含一個選自由N、S及O組成之群的原子的3至4員雜環；C
3-6環烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC
1-4烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；C(O)NH
2；或-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；其中該烷基、伸烷基、雜環、螺環雜環（例如非芳族螺環雜環）或環烷基視需要經一或多個獨立地選自由F、Cl及OH組成之群之基團取代。
舉例而言，R
1及R
2中之一者或兩者（例如例如R
1）較佳係亞甲基-R
a或C(O)R
a，其中R
a如前述段落所定義。
在其中R
a處之雜環係橋接5至11員雜環的具體實例中，較佳地雜環係由C
1伸烷基橋接。
在某些具體實例中，R
a係選自哌基、哌啶基、啉基、吡咯啶基、側氧基哌啶基，視需要經C
1-4伸烷基橋接及/或經一或多個C
1-4烷基取代；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環；C
3-6環烷基；OC
1-4烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC
3-6環烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；或-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基，一個基團獨立地選自F；Cl；OH；甲基；包含一個選自N或O的原子的3至4員雜環；OC
1-4烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；或-C
1-2伸烷基-OH。
在某些例示性具體實例中，R
a係選自由以下組成之群：
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |  | |
 |  |  |
 |  |  |
 |  |  |
 |
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，R
b獨立地選自C(O)R
c；C(O)OR
c；OC(O)R
c；SR
c；SO
2R
c；NO
2；CN；NR
cR
d；N(R
c)SO
2C
1-3烷基；N(R
c)C(O)R
d；C(O)NR
cR
d；SO
2NR
cR
d；鹵素（例如F、Cl、Br、I）；SH；NH
2；及OH；該烷基視需要經一或多個獨立地選自鹵素（例如F、Cl、Br、I）、SH、NH
2及OH之基團取代。舉例而言，R
b可獨立地選自C(O)R
c；C(O)OR
c；OC(O)R
c；SR
c；SO
2R
c；NO
2；CN；NR
cR
d；N(R
c)SO
2C
1-3烷基；N(R
c)C(O)R
d；C(O)NR
cR
d；F；Cl；SH；NH
2；或OH；該烷基視需要經一個或兩個獨立地選自F、Cl、SH、NH
2及OH之基團取代。舉例而言，R
b可獨立地選自C(O)R
c；C(O)OR
c；OC(O)R
c；SR
c；SO
2R
c；NO
2；CN；NR
cR
d；N(R
c)SO
2C
1-3烷基；N(R
c)C(O)R
d；C(O)NR
cR
d；SH；NH
2；或OH；該烷基視需要經一個或兩個獨立地選自F、Cl、SH、NH
2及OH之基團取代。較佳地，R
b為C(O)R
c或C(O)NR
cR
d。
在式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）中，R
c及R
d獨立地選自H；C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；及C
3-8環烷基；該烷基、烯基、炔基或環烷基視需要經一或多個選自鹵素、SH、NH
2、OH及=O之基團取代，及/或其中視需要，烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、N及S之原子置換。舉例而言，R
c及R
d可獨立地為H；-C
1-3伸烷基-OC
1-3烷基、C
1-3烷基、C
2-3烯基；C
2-3炔基，該烷基、烯基或炔基視需要經一個或兩個選自F、Cl、SH、NH
2及OH之基團取代及/或視需要具有一個或兩個經獨立地選自O、N及S之原子置換的碳原子。在例示性具體實例中，R
c及R
d獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、-C
1-2伸烷基-OCH
3、-C
1-2伸烷基(O)OCH
3（例如-CH
2(O)OCH
3）。
式（I）化合物（及在整個此章節中同樣的式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）及（If）化合物）可包含同位素原子。如本文所定義，同位素原子為並非最常見的天然存在同位素之元素的原子。氘為一種安全且穩定的氫同位素。在某些具體實例中，式（I）化合物之氘豐度水平大於天然存在之氘豐度。天然存在之氘豐度為0.0156 mol%，其中mol%為樣品中氫之總莫耳中氘的百分比。因此，在1莫耳天然存在之氫中，0.156 mmol為氘，或在6.022×10
23個天然存在之氫原子之樣品中，存在9.39×10
19個氘原子，或在6413個天然存在之氫原子之樣品中，存在一個氘原子。大於天然存在之氘豐度的氘豐度水平可為至少1 mol%、5 mol%、10 mol%、50 mol%、90 mol%或98 mol%氘。在某些具體實例中，式（I）化合物之氘豐度水平為至少1 mol%、5 mol%、10 mol%、50 mol%、90 mol%或98 mol%氘。製備氘化化合物之程序為所屬技術領域中已知的。參見例如Sajiki, New Horizons of Process Chemistry (2017), Springer, 第29-40頁及Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labelling (2011), 第3章, RSC Publishing。在一個例示性具體實例中，式（I）化合物中之R
2為R
b，其中R
b為C(O)NR
cR
d，其中R
c及R
d各自為-CD
3。
本發明之較佳化合物為：
其中該化合物係選自由以下組成之群：
1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十二烷（benzenacyclododecaphane）-3,5-二酮（實施例1）；
1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例2）；
1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例3）；
1
5-甲基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例4）；
1
1 H-9-氧雜-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例5）；
11-甲基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例6）；
11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸酯（實施例7）；
11-甲基-1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例8）；
4-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例9）；
1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例10）；
1
5-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例11）；
1
5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例12）；
4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
5-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例13）；
4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例14）；
11-甲基-1
7-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例15）；
1
5-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例16）；
1
7-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例17）；
(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（實施例18）；
(
E)-1
7-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例19）；
(
R,
E)-1
7-(2,4-二甲基哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例20）；
(
S,
E)-1
7-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例21）；
(
E)-1
7-((1
S,4
S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例22）；
實施例23：(
R,
E)-1
7-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例23）；
(
S,
E)-1
7-(2,4-二甲基哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例24）；
(
E)-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例25）；
(
E)-1
7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例26）；
(
E)-
N,
N-二甲基-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例27）；
(
E)-1
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例28）；
(R
,E)-11-甲基-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例29）；
(S
,E)-11-甲基-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例30）；
(
E)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例31及32）；
((
E)-3-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-基)吡啶1-氧化物（實施例33）；
(
E)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例34）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例35及36）；
(
E)-1
7-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例37）；
(
E)-
N-甲基-
N-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)甘胺酸甲酯（實施例38）；
(
E)-
N-環丁基-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例39）；
(
E)-1
7-(3,3-二氟吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例40）；
(
E)-
N-(3-羥基環丁基)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例41）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例42）；
(
E)-1
7-(吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例43）；
(
S,
E)-
N,
N,7-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例44）；
(
E)-
N-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-基)乙醯胺（實施例45）；
(
R,
E)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-磺醯胺（實施例46）；
(
E)-
N-異丙基-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例47及48）；
(
E)-1
7-(3-甲氧基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例49及50）；
(
E)-
N,
N,10-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例51及52）；
(
S,
E)-1
6-氯-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例53及54）；
(
R,
E)-1
6-氯-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例55及56）；
(
R,
E)-1
7-(4,5-二甲基-4
H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例57）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例58至61）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例62及63）；
(
R,
E)-11-甲基-
N,
N-雙(甲基-
d3)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例64）；
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例65）；
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例66）；
(
E)-11-乙基-
N,
N-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例67及68）；
(
R,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例69）；
((
E)-
N-(2-氟乙基)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例70及71）；
(
E)-
N-(2,2-二氟乙基)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例72及73）；
(
S,
E)-11-甲基-1
7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例74）；
(
E)-11-甲基-1
7-((
R)-3-甲基啉-4-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例75及76）；
(
E)-11-甲基-1
7-((
S)-3-甲基啉-4-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例77及78）；
(
E)-11-甲基-1
7-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例79及80）；
(
E)-1
7-(3-甲氧基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例81及82）；
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,4-三唑-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例83及84）
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,4-三唑-5-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例85及86）；
(
S,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例87）；
(
E)-1
7-((
S)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例88及89）；
(
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-咪唑-2-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例90及91）；
(
E)-1
7-((
R)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例92及93）；
(
R,
E)-1
7-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例94）；
(
S,
E)-1
7-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例95）；
(
S,
E)-1
7-(4,5-二甲基-4
H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例96）；
(
E)-1
6-(4-甲基哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例97）；
(
E)-1
6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例98）；
(
E)-1
5-氟-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例99）；
(
E)-1
6-(哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例100）；
(
E)-1
6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例101）；
(
E)-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(2,6)-吡啶環十一烷-3,5-二酮（實施例102）；
(
E)-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(2,6)-吡啶環十一烷-3,5-二酮（實施例103）；
(1
2 E,4
2 Z)-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(4,2)-噻吩環十一烷-3,5-二酮（實施例104）；
(
E)-4
6-氟-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例105）；
(
S,
E)-1
7-((
R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例106）；
(
S,
E)-1
7-(3-環丙氧基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例107）；
(1
2Z,4
2E)-
N,N,5-三甲基-2,11-二側氧基-4
2,4
3-二氫-4
1H-3,10-二氮雜-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑環十一烷-4
7-甲醯胺（實施例108及109）；
(S,E)-11-甲基-1
7-(3-(三氟甲氧基)吖呾-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-11
H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例110）；
(S,E)-1
7-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例111）；
(S,E)-1
7-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例112）；
(S,E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例113）；
(S,E)-11-甲基-1
7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例114）；
(S,E)-11-甲基-1
7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例115）；
(S,E)-11-甲基-1
7-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例116）；
(S,E)-1
7-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例117）；
(S,E)-11-甲基-
N,
N-雙(甲基-
d3)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例118）；
(S,E)-11-甲基-1
4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例119）；
(11
S,
E)-11-甲基-1
7-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例120及121）；
(
S,
E)-1
4-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例122）；
(
S,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例123）；
(
S,
E)-
N,
N,11-三甲基-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例124）；
(
S,
E)-
N,
N,11-三甲基-1
5-(N-啉基甲基)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例125）；
(11
S,
E)-1
4-(3-氟-2-側氧基吡咯啶-1-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例126及127）；
(
S,
E)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
4-甲醯胺（實施例128）；
(
S,
E)-11-甲基-1
7-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例129）；
(
S,
E)-11-甲基-1
4-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例130）；
(
E)-
N,
N-二甲基-3',5'-二側氧基螺[環丙烷-1,11'-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷]-7'-甲醯胺（實施例131）；
(
E)-11-甲基-1
7-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例132及133）；
(
S,
E)-1
7-(4-異丙基-5-甲基-4
H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例134）；
(
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-咪唑-2-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例135及136）；
(
E)-1
7-(1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例137及138）；
(
E)-1
7-(1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑-5-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例139及140）；
(E)-1
7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例141及142）；
(
E)-11-甲基-1
7-(3-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例143及144）；
((
S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例145）；
(11
S,
E)-1
7-(3-氟-2-側氧基吡咯啶-1-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例146）；及
(
S,E)-11-甲基-1
7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例147）
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
以下化合物為本發明之其他特定化合物：
(
S,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-11-甲基-1
7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮；
(
S,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-11-甲基-1
7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮；
(
S,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮；
(
S,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,4-三唑-5-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮；
(
S,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-11-甲基-1
7-(2-側氧基唑啶基-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮；及
(
S,
E)-1
7-((
S)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮。
較佳化合物包括：
1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例2）；
1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例3）；
1
5-甲基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例4）；
1
1-甲基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例6）；
1
1-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸酯（實施例7）；1
1-甲基-1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例8）；
4-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例9）；
1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例10）；
1
5-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例11）；
1
5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例12）；
4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
5-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例13）；
1
1-甲基-1
7-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例15）；
1
5-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例16）；
1
7-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例17）；
(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（實施例18）；
(
E)-1
7-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例19）；
(
S,
E)-1
7-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例21）；
(
E)-1
7-((1
S,4
S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例22）；
實施例23：(
R,
E)-1
7-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例23）；
(
S,
E)-1
7-(2,4-二甲基哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例24）；
(
E)-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例25）；
(
E)-1
7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例26）；
(
E)-
N,
N-二甲基-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例27）；
(
R , E)-11-甲基-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例29）；
(
S , E)-11-甲基-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例30）；
(
E)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例31及32）；
(
E)-3-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-基)吡啶1-氧化物（實施例33）；
(
E)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例34）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例35及36）；
(
E)-1
7-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例37）；
(
E)-
N-甲基-
N-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)甘胺酸甲酯（實施例38）；
(
E)-
N-環丁基-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例39）；
(
E)-1
7-(3,3-二氟吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例40）；
(
E)-
N-(3-羥基環丁基)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例41）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例42）；
(
E)-1
7-(吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例43）；
(
E)-
N-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-基)乙醯胺（實施例45）；
(
R,
E)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-磺醯胺（實施例46）；
(
E)-
N-異丙基-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例47及48）；
(
E)-1
7-(3-甲氧基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例49及50）；
(
S,
E)-1
6-氯-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例53及54）；
(
R,
E)-1
6-氯-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例55及56）；
(
R,
E)-1
7-(4,5-二甲基-4
H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例57）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例58至61）；
(
E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例62及63）；
(
R,
E)-11-甲基-
N,
N-雙(甲基-
d3)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例64）；
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例65）；
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例66）；
(
E)-11-乙基-
N,
N-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例67及68）；
(
R,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例69）；
(
E)-
N-(2-氟乙基)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例70及71）；
(
E)-
N-(2,2-二氟乙基)-
N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例72及73）；
(
S,
E)-11-甲基-1
7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-
1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例74）；
(
E)-11-甲基-1
7-((
S)-3-甲基啉-4-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例77及78）；
(
E)-11-甲基-1
7-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例79及80）；
(
E)-1
7-(3-甲氧基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例81及82）；
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,4-三唑-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例83及84）
(
R,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,4-三唑-5-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例85及86）；
(
S,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例87）；
(
E)-1
7-((
S)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例88及89）；
(
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-咪唑-2-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例90及91）；
(
E)-1
7-((
R)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例92及93）；
(
R,
E)-1
7-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例94）；
(
S,
E)-1
7-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例95）；
(
E)-1
6-(4-甲基哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例97）；
(
E)-1
6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例98）；
(
E)-1
5-氟-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例99）；
(
E)-1
6-(哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例100）；
(
E)-1
6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例101）；
(
E)-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(2,6)-吡啶環十一烷-3,5-二酮（實施例102）；
(
E)-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(2,6)-吡啶環十一烷-3,5-二酮（實施例103）；
(1
2 E,4
2 Z)-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(4,2)-噻吩環十一烷-3,5-二酮（實施例104）；
(
E)-4
6-氟-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例105）；
(
S,
E)-1
7-((
R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例106）；
(
S,
E)-1
7-(3-環丙氧基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例107）；
(1
2Z,4
2E)-
N,N,5-三甲基-2,11-二側氧基-4
2,4
3-二氫-4
1H-3,10-二氮雜-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑環十一烷-4
7-甲醯胺（實施例108及109）；
(S,E)-11-甲基-1
7-(3-(三氟甲氧基)吖呾-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-11
H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例110）；
(
S,E)-1
7-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例111）；
(
S,E)-1
7-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例112）；
(
S,E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例113）；
(
S,E)-11-甲基-1
7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例114）；
(
S,E)-11-甲基-1
7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例115）；
(
S,E)-11-甲基-1
7-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例116）；
(
S,E)-1
7-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例117）；
(
S,
E)-11-甲基-
N,
N-雙(甲基-
d3)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例118）；及
(
S ,E)-11-甲基-1
4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例119）。
尤其較佳化合物包括：
(
R,E)-11-甲基-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例29）；
(
S , E)-11-甲基-1
7-((1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例30）；
(
S,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例87）；
(
S,E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例113）；
(
S,
E)-11-甲基-
N,
N-雙(甲基-
d3)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（實施例118）；及
(
S ,E)-11-甲基-1
4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例119）。
可提及之進一步較佳化合物為：
1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例3）；
1
1-甲基-1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例8）；
1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例10）；
為避免疑慮，除非另外說明，否則當在本文中描繪或命名化合物結構時，認為該化合物結構或名稱涵蓋該化合物之所有立體異構物。舉例而言，若未在化合物結構或名稱中指示化合物之立體化學，則化合物結構或名稱涵蓋該化合物之所有立體異構物。
此外，為避免疑慮，除非另外說明，否則當在本文中描繪或命名化合物結構時，認為該化合物結構或名稱涵蓋該化合物之所有互變異構形式。舉例而言，式（I）涵蓋根據下式（Ie）之化合物：
式（Ie）
在某些具體實例中，式（I）化合物係根據式（If）
式（If）
或其互變異構體，
其中，
A為6員芳環或包含1或2個選自由N、S及O組成之群的原子的5至6員雜芳環；
W為CH或N；
X係直鏈C
2-8伸烷基，其視需要經一或多個獨立地選自鹵素、OH及C
1-6烷基之基團取代，及/或其中視需要該伸烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、N及S之原子置換；
Y為NH或O；
R
1及R
2獨立地選自H；C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；OC
1-6烷基；OC
2-6烯基；OC
2-6炔基；-R
a、C(O)R
a；C(O)OR
a；OCR
a；OC(O)(R
a)；-C
1-6伸烷基-R
a；-C(O)C
1-6伸烷基-R
a；-C(O)OC
1-6伸烷基-R
a；-OC
1-6伸烷基-R
a；OC(O)C
1-6伸烷基-R
a；及-R
b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R
b基團取代；
R
3為H、鹵素、OH、C
1-6烷基或OC
1-6烷基，其中該烷基視需要經一或多個鹵素取代；
其中，
R
a係選自3至8員非芳族碳環；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至8員雜環或6至12員螺環雜環；該非芳族碳環、雜環或螺環雜環視需要經一或多個獨立地選自以下之基團橋接及/或取代：鹵素；OH；O；SH；NH
2；NHC
1-4烷基；N(C
1-4烷基)
2；C
1-4烷基；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環；OC
1-4烷基；C(O)C
1-4烷基；C(O)OC
1-4烷基；OC(O)C
1-4烷基；C(O)NH
2；-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；或-C
1-4伸烷基-OH；及
各R
b獨立地選自C(O)R
c；C(O)OR
c；OC(O)R
c；SR
c；SO
2R
c；NO
2；CN；NR
cR
d；N(R
c)SO
2C
1-3烷基；N(R
c)C(O)R
d；C(O)NR
cR
d；SO
2NR
cR
d；鹵素；SH；NH
2；及OH；該烷基視需要經一或多個獨立地選自鹵素、SH、NH
2及OH之基團取代，及/或其中視需要，該烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、N及S之原子置換；及
R
c及R
d獨立地選自H；C
1-6烷基；C
2-6烯基；C
2-6炔基；-C
1-4伸烷基-OC
1-4烷基；及3至8員非芳族碳環；該烷基、烯基、炔基或碳環視需要經一或多個選自鹵素、SH、NH
2、OH及=O之基團取代，及/或其中視需要，該烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、N及S之原子置換；
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
為避免疑慮，在本文中，除非另外說明，否則意欲式（I）化合物包括其所有互變異構形式、鹽及溶劑合物。
適用於本發明之式（I）化合物之鹽為其中相對離子為醫藥學上可接受的鹽。然而，具有非醫藥學上可接受之抗衡離子的鹽在本發明之範圍內，例如在製備式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽中用作中間產物。
根據本發明之適合的鹽包括用有機或無機酸形成之鹽。特定言之，用根據本發明之酸形成的適合的鹽包括用礦物酸、強有機羧酸形成之彼等鹽，該等強有機羧酸諸如具有1至4個碳原子未經取代或經例如鹵素取代之烷羧酸，諸如飽和或不飽和二羧酸，諸如羥基羧酸，諸如胺基酸；或用有機磺酸，諸如(C
1-C
4)-烷基-磺酸或芳基-磺酸，其未經取代或經例如鹵素取代。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括由以下形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、丁二酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、草酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、抗壞血酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、天冬胺酸及麩胺酸、離胺酸及精胺酸。可以鹽形式存在之適合的陽離子包括鹼金屬陽離子，尤其鈉、鉀及鈣，及銨或胺基陽離子。
醫藥學上可接受之鹼鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鉀鹽及鈉鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；及與有機鹼之鹽，例如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺（N-methyl-D-glucomine）、啉、硫代啉、哌啶、吡咯啶、單、二或三低碳數烷基胺，例如乙基丙胺、三級丁基丙胺、二乙基丙胺、二異丙基丙胺、三乙基丙胺、三丁基丙胺或二甲基丙胺；或單、二或三羥基低碳數烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。此外，可形成相應的內鹽。
有機化學領域中具有通常知識者應瞭解，許多有機化合物可與溶劑形成複合物，該等有機化合物在溶劑中反應或自其中沈澱或結晶。此等複合物稱為「溶劑合物（solvate）」。舉例而言，與水之錯合物稱為「水合物（hydrate）」。複合物可以化學計量或非化學計量之量併入溶劑。溶劑合物描述於Water-Insoluble Drug Formulation，第2版R. Lui CRC Press第553頁以及Byrn等人，Pharm Res 12(7), 1995, 945-954中。在其以溶液形式製造之前，式（I）化合物可呈溶劑合物形式。適用作根據本發明之醫藥品的式（I）化合物之溶劑合物為其中相關溶劑為醫藥學上可接受的彼等溶劑合物。舉例而言，水合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。然而，具有非醫藥學上可接受之相關溶劑的溶劑合物可在製備式（I）化合物及其醫藥學上可接受之酯、醯胺、胺基甲酸酯及/或鹽中用作中間產物。
在投予接受者時，能夠轉化成式（I）化合物或其活性代謝物或殘餘物的化合物稱為「前藥（prodrug）」。因此，在某些具體實例中，式（I）化合物可以前藥形式提供。前藥可例如在體內例如藉由在血液中水解轉化成具有醫學效應之其活性形式。醫藥學上可接受之前藥描述於T. Higuchi及V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series（1976）之卷14；「Design of Prodrugs」H. Bundgaard, Elsevier編，1985中；以及Edward B. Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
式（I）化合物可具有轉化成酯、醯胺或胺基甲酸酯之適當基團。因此，由式（I）化合物中之酸基形成之典型酯及醯胺基包括-COOR
G、-CONR
G 2、-SO
2OR
G或-SO
2N(R
G)
2，而由式（I）化合物中之-OH或-NHR
G基團形成之典型酯及醯胺及胺基甲酸酯基包括-OC(O)R
G、-NR
GC(O)R
G、-NR
GCO
2R
G、-OSO
2R
G及-NR
GSO
2R
G，其中R
G係選自由以下組成之群：C
1-8烷基、C
2-8烯基、C
2-8炔基、C
3-8環烷基及C
3-8環烷基C
1-8烷基、鹵代C
1-8烷基、二鹵代C
1-8烷基、三鹵代C
1-8烷基、苯基及苯基C
1-4烷基；較佳地，R
G係選自由以下組成之群：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8環烷基及C
3-8環烷基C
1-6烷基；更佳地，R
G係選自由以下組成之群：C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-8環烷基及C
3-8環烷基C
1-4烷基。
醫藥組成物
雖然式（I）化合物有可能單獨投予，但其較佳呈組成物形式且尤其醫藥組成物形式。本發明之醫藥組成物包含式（I）化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
醫藥組成物包括適合於經口、非經腸（包括皮下、皮內、骨內輸注、肌肉內、血管內（推注或輸注）及髓內）、腹膜內、經黏膜、經皮、經直腸及局部（包括經皮、頰內、舌下及眼內）投予之彼等醫藥組成物，但最適合的途徑可視例如待治療或預防之疾病或病狀之類型而定。
適於經口投予之本發明之醫藥組成物可以離散單位形式，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各含有預定量之活性成分；以粉末或顆粒形式；以水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或以水包油液體乳液或油包水液體乳液形式呈現。式（I）化合物亦可呈藥團、舐劑或糊劑形式。各種醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配物論文中，例如E. W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences。亦參見Wang, Y. J.及Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, 第10期技術報告, 增刊42:2S, 1988。
用於非經腸投予之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可存在於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶，且可在冷凍脫水（凍乾）條件下儲存，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如生理鹽水或注射用水。即用型注射溶液及懸浮液可由前述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。用於非經腸投予之例示性組成物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如適合的無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液或其他適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑，包括合成的單甘油酯或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
用於經鼻、霧劑或吸入投予之醫藥組成物包括生理鹽水中之溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑及/或其他溶解劑或分散劑，諸如所屬技術領域中已知之彼等藥劑。
用於經直腸投予之調配物可呈具有常見載劑，諸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇之栓劑形式。此類載劑在常溫下典型地為固體，但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。
用於口中局部（經頰或舌下）投予之調配物包括在諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味基質中包含活性成分之口含錠，以及在諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之基質中包含活性成分之片劑。用於局部投予之例示性組成物包括局部載劑，諸如Plastibase（用聚乙烯膠凝化之礦物油）。
較佳單位劑量組成物為含有探索劑量或治療劑量或其適當部分之式（I）化合物的組成物。
在較佳具體實例中，本發明之組成物基本上由式（I）化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組成。
應理解，除了上文特別提及之成分外，用於本發明之組成物可包括所屬領域中關於所討論之組成物類型習知的其他藥劑。
本發明之組成物可包含一或多種其他治療劑。可存在於本發明之組成物中之其他治療劑之實例包括但不限於一或多種Hsp90抑制劑（例如2-(((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)-4-(3,6,6-三甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)苯甲醯胺）、一或多種Hsp70抑制劑、一或多種MEK、BRAF或RAF抑制劑或一或多種另外其他的抗癌/化療治療劑。
治療
式（I）化合物及本發明之組成物可用作醫藥品。特定言之，本發明之化合物及組成物可用於治療及/或預防癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病。另外或替代地，本發明之化合物及組成物可用於治療或預防與異常TAK1活性相關之疾病或病症。異常TAK1活性可例如由於TAK1路徑中出現功能獲得型突變而引起。舉例而言，2型額幹骺端發育不良（frontometaphyseal dysplasia type 2，FMD2）可由MAP3K7基因突變引起。另外或替代地，本發明之化合物及組成物可用於治療或預防可藉由抑制TAK1治療或預防之疾病或病症。
可藉由投予本發明之化合物或組成物治療及/或預防之癌症包括但不限於與KRAS基因突變相關之癌症，尤其歸類為KRAS依賴性癌症之癌症。此類癌症包括歸類為難治性、復發性或難治性復發性，尤其難治性癌症之癌症。
可藉由投予本發明之化合物或組成物而治療及/或預防的病狀包括但不限於由圓柱瘤蛋白（cylindromatosis，CYLD）缺陷、缺乏或CYLD基因突變引起之疾病，包括非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）及非酒精性脂肪變性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及布魯克-斯皮格勒症候群（Brooke-Spiegler syndrome）、多發性家族性毛髮上皮瘤及家族性圓柱瘤。
可藉由投予本發明之化合物或組成物治療或預防之癌症的特定實例包括上皮癌（carcinoma）、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或混合型癌症。可藉由投予本發明之化合物或組成物治療或預防的其他例示性癌症包括但不限於消化癌/胃腸癌，諸如肛門癌；膽管癌；肝外膽管癌；闌尾癌；類癌、胃腸癌；大腸癌；大腸直腸癌，包括兒童大腸直腸癌；食道癌，包括兒童食道癌；膽囊癌；胃（gastric/stomach）癌，包括兒童胃癌；肝細胞（肝臟）癌，包括成人（原發性）肝細胞（肝臟）癌及兒童（原發性）肝細胞（肝臟）癌；胰臟癌，包括兒童胰臟癌；肉瘤、橫紋肌肉瘤；胰島細胞胰臟癌；直腸癌；及小腸癌；內分泌癌，諸如胰島細胞癌（內分泌胰臟癌）；腎上腺皮質癌，包括兒童腎上腺皮質癌；胃腸道類癌；副甲狀腺癌；嗜鉻細胞瘤；垂體腫瘤；甲狀腺癌，包括兒童甲狀腺癌；兒童多發性內分泌瘤症候群；及兒童類癌；眼癌，諸如眼內黑素瘤；及視網膜母細胞瘤；肌肉骨胳癌症，諸如尤文氏腫瘤家族（Ewing's family of tumors）；骨肉瘤/骨骼惡性纖維組織細胞瘤；兒童橫紋肌肉瘤；軟組織肉瘤，包括成人及兒童軟組織肉瘤；腱鞘透明細胞肉瘤；及子宮肉瘤；乳癌，諸如包括兒童乳癌及雄性乳癌及孕期乳癌；神經癌症，諸如兒童腦幹膠質細胞瘤；腦瘤；兒童小腦星形細胞瘤；兒童大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤；兒童室管膜瘤；兒童神經管胚細胞瘤；兒童松果體及幕上原始神經外胚層腫瘤；兒童視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤；其他兒童腦癌；腎上腺皮質癌；原發性中樞神經系統淋巴瘤；兒童小腦星形細胞瘤；神經母細胞瘤；顱咽管瘤；脊髓腫瘤；中樞神經系統非典型性畸胎樣/桿狀腫瘤；中樞神經系統胚胎腫瘤；及兒童幕上原始神經外胚層腫瘤及垂體腫瘤；泌尿生殖道癌，諸如膀胱癌，包括兒童膀胱癌；腎細胞（腎臟）癌；卵巢癌，包括兒童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢低惡性潛能腫瘤；陰莖癌；前列腺癌；腎細胞癌，包括兒童腎細胞癌；腎盂及尿管、移行細胞癌；睪丸癌；尿道癌；陰道癌；外陰癌；子宮頸癌；威爾姆斯腫瘤（Wilms tumor）及其他兒童腎臟腫瘤；子宮內膜癌；及妊娠期滋養層瘤；生殖細胞癌，諸如兒童顱外生殖細胞瘤；性腺外生殖細胞瘤；卵巢生殖細胞腫瘤；頭頸癌，諸如唇及口腔癌；口腔癌，包括兒童口腔癌（例如口腔鱗狀細胞癌）；下咽癌；喉癌，包括兒童喉癌；具有隱性原發性之轉移性鱗狀頸癌；口腔癌；鼻腔及鼻竇癌；鼻咽癌，包括兒童鼻咽癌；口咽癌；副甲狀腺癌；咽癌；唾液腺癌，包括兒童唾液腺癌；咽喉癌；及甲狀腺癌；血液學/血細胞癌，諸如白血病（例如急性淋巴母細胞白血病，包括成人及兒童急性淋巴母細胞白血病；急性骨髓性白血病，包括成人及兒童急性骨髓性白血病；慢性淋巴球性白血病，諸如B細胞慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；及毛細胞白血病）；淋巴瘤（例如AIDS相關淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma），包括成人及兒童霍奇金氏淋巴瘤及妊娠期霍奇金氏淋巴瘤）；非霍奇金氏淋巴瘤，包括成人及兒童非霍奇金氏淋巴瘤及妊娠期非霍奇金氏淋巴瘤；蕈樣黴菌病；塞紮萊氏症候群（Sezary syndrome）；瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia）；原發性縱隔大B細胞淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；及原發性中樞神經系統淋巴瘤）；及其他血液癌症（例如，慢性骨髓增生病；多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤；骨髓發育不良症候群；及骨髓發育不良/骨髓增生病症）；肺癌，諸如非小細胞肺癌；及小細胞肺癌；呼吸道癌，諸如成人惡性間皮瘤；兒童惡性間皮瘤；惡性胸腺瘤；兒童胸腺瘤；胸腺癌；支氣管腺瘤/癌，包括兒童支氣管腺瘤/癌；胸膜肺母細胞瘤；非小細胞肺癌；及小細胞肺癌；皮膚癌，諸如卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）；梅克爾細胞癌；黑素瘤；及兒童皮膚癌；AIDS相關惡性病；其他兒童癌症、兒童癌症及原發部位不明之癌症；及前述癌症之轉移。癌症之其他實例包括乳癌、大腸直腸癌、白血病、神經纖維瘤或非小細胞肺癌或其組合。
可藉由投予本發明之化合物或組成物治療或預防之發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病包括全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、休格倫氏症候群（Sjögren's syndrome）、類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、僵直性脊椎炎、糖尿病、瘧疾、克羅恩氏病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎、發炎性腸病、家族性地中海熱（Familial Mediterranean Fever，FMF）、隱熱蛋白相關之週期性症候群（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）、IL-1受體拮抗劑缺乏症（Deficiency of IL-1-Receptor Antagonist，DIRA）及高IgD症候群（Hyper IgD Syndrome，HIDS）、心肌梗塞、再灌注、缺血、中風。亦可提及多發性硬化症及全身性硬化症。包括特發性肺部纖維化、哮喘及慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）之肺部病狀亦可藉由投予本發明之化合物或組成物來治療或預防。
可藉由投予本發明之化合物或組成物治療或預防之其他發炎性疾病及病狀包括眼部過敏、結膜炎、乾眼症、春季結膜炎、過敏性鼻炎、自體免疫血液病症、溶血性貧血、再生不良性貧血、純紅血球貧血、特發性血小板減少症、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉牙腫病（Wegener granulamatosis）、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬-約翰遜氏症候群（Steven-Johnson syndrome）、特發性脂肪瀉、自體免疫性發炎性腸病、大腸急躁症、乳糜瀉、牙周炎、玻璃膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、內分泌眼病變、格雷夫氏病（Grave's disease）、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、原發性膽汁性肝硬化症、（前或後）葡萄膜炎、肺間質纖維化、全身性幼年特發性關節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、腎絲球腎炎、特發性腎病症候群、微小腎病變、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體腎病、青光眼、視網膜疾病、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛症候群、心臟肥大、肌肉萎縮、分解代謝病症、肥胖症、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性蕁麻疹發育不良（anhidrotic urticarial dysplasia）、白塞氏病（Behcet' s disease）、色素失調症、佩吉特氏病（Paget' s disease）、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜酸性球增多症、過敏、全身性過敏反應、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻竇炎、二氧化矽誘發之疾病、囊腫纖維化、酸誘發之肺損傷、肺高血壓、多發性神經病、白內障、肌肉發炎以及全身性硬化症、包涵體肌炎、甲狀腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癬、闌尾炎、異位性皮膚炎、過敏、瞼緣炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥、大腸炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、青少年類風濕性關節炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸大腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜（Henoch-Schonlein purpura）、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、蕁麻疹、靜脈炎、肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、外陰炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮炎、白斑病、過敏性血管炎、大皰性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天大皰性表皮鬆懈、急性或慢性痛風、慢性痛風性關節炎以及自體免疫症候群（包括橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis））、I型糖尿病、過敏性腦脊髓炎、感染後自體免疫疾病（包括風濕熱及感染後絲球體腎炎）、發炎性及過度增殖皮膚病、接觸性皮炎、濕疹的皮炎、脂溢性皮炎、天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、血管性水腫、紅斑、皮膚嗜酸性球增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、角膜結膜炎、白塞氏病相關之葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、錐體角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼部天疱瘡、莫倫氏潰瘍（Mooren's ulcer）、鞏膜炎、格雷夫氏眼病變（Graves' opthalmopathy）、原田氏症候群（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、花粉過敏、可逆阻塞性呼吸道疾病、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、慢性或頑固性哮喘、遲發型哮喘及氣管過度反應、胃潰瘍、局部缺血疾病及栓塞引起之血管損害、局部缺血腸病、壞死性小腸大腸炎、熱灼傷相關之腸病變、腹腔病、嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、偏頭痛、濕疹、間質性腎炎、古巴斯德氏症候群（Goodpasture's syndrome）、溶血性尿毒症症候群、糖尿病腎病變、多發性心肌炎、格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）、梅尼爾氏疾病（Meniere's disease）、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎、神經根病變、甲狀腺高能症、巴西多氏疾病（Basedow's disease）、純紅細胞再生障礙、再生不良性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫溶血性貧血、顆粒性球缺乏症、惡性貧血、巨紅血球貧血、紅細胞發生不能、骨質疏鬆症、纖維樣肺、特發性間質性肺炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗癬、光過敏敏感、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎、非炎性心肌病、韋格納氏肉芽腫（Wegener's granuloma）、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙齦病變、牙周組織、肺泡骨、牙骨質、男性型脫髮或老年脫髮（藉由防止脫髮或提供毛髮萌發及/或促進毛髮生成和毛髮生長）、肌肉萎縮症、硬皮病及塞澤里氏症候群（Sezary's syndrome）、在保存、移植或有缺血性疾病時出現之器官局部缺血-再灌注損傷、內毒素休克、假膜性大腸炎、由藥物或輻射引起之大腸炎、缺血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、由肺氧症或藥物引起之毒症、肺癌、肺氣腫、鐵末沉著病、色素性視網膜炎、老年黃斑變性、玻璃體瘢痕形成、角膜鹼燒傷、直鏈IgA大皰性皮炎及水泥性皮炎、牙齦炎、敗血症、環境污染引起之疾病、衰老、癌化、癌轉移及低氣壓病、組胺或白三烯-C4釋放引起之疾病、自體免疫性肝炎、硬化性膽管炎、局部肝臟切除、急性肝臟壞死、毒素引起之壞死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、B型病毒肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、爆發性肝衰竭、遲發性肝衰竭、「慢加急性（acute-on-chronic）」肝衰竭、化學治療作用增強、巨細胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、老年癡呆症、帕金森氏病（Parkinson's diseases）、創傷及慢性細菌感染。
在某些具體實例中，可藉由投予本發明之化合物或組成物治療或預防之發炎性疾病及病狀包括狼瘡性腎炎、II型糖尿病、高免疫球蛋白D症及週期性發熱症候群、施尼茨勒氏症候群（Schnitzler's syndrome）、成人發作斯蒂爾氏病（Adult's onset Still's disease）、假性痛風、SAPHO症候群、卡索氏病（Castleman's disease）及阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）。
可受益於投予本發明之化合物或組成物的其他病狀包括亨丁頓舞蹈症（Huntington's disease）、腎臟纖維化、肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及神經發炎。應提及許多纖維化為大部分慢性發炎性疾病之病理特徵且因此纖維化及發炎經常一起出現。
本發明之化合物及組成物亦發現在治療或預防疾病或病症之方法中之效用，該方法包含向有需要之個體投予式（I）化合物或本發明之組成物的步驟。因此，本發明之化合物或組成物可投予罹患癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及/或自體免疫疾病或處於罹患該等疾病之風險下的個體。
本發明之式（I）化合物亦用於製造醫藥品，尤其用於製造用以向罹患癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及/或自體免疫疾病或處於罹患該等疾病之風險下的個體投予之醫藥品。
達成療效所需之式（I）化合物之量將隨特定投予途徑及治療下個體之特徵而變化，該等特徵例如物種、年齡、體重、性別、醫學病狀、特定疾病或病狀及其嚴重程度以及其他相關醫學及物理因素。具有通常知識的醫師可容易地確定及投予治療或預防疾病或病狀所需之有效量之式（I）化合物。
式（I）化合物可視待治療之個體及疾病或病症而每天（包括每天若干次）、每隔一天或每隔兩天、每週、每隔一週、每隔兩週或每隔三週或甚至以較高單次劑量投予。
較佳地，式（I）化合物（不包括任何相對離子或溶劑之質量）可以每次投予約1至1000 mg之量投予。舉例而言，1、5、10、15、20、25、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、300、400、500、600、700、800、900及1000 mg。
在某些具體實例中，式（I）化合物以組成物形式投予。較佳地，組成物為本發明之醫藥組成物。
儘管式（I）化合物可用作本發明中之唯一活性成分，但其亦可與一或多種其他治療劑組合使用，且此類組合之使用提供本發明之一個具體實例。此類其他治療劑可為適用於治療或預防疾病或病狀之藥劑，或其他醫藥學上活性之物質。此類藥劑為所屬技術領域中已知的。用於本發明之其他治療劑之實例包括本文所述之彼等治療劑。
一或多種其他治療劑可與式（I）化合物之劑量投予同時、依序或分開使用。此類組合之個別組分可在療法過程期間在不同時間分別投予或以分次或單次組合形式並行投予。具有通常知識的醫師可容易地確定及投予有效量之一或多種具有所需療效之治療劑。
根據本發明使用之較佳單位劑量組成物為含有有效劑量或其適當分率之式（I）化合物的單位劑量組成物。
套組
本發明提供一種套組，其包含式（I）化合物、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視需要選用之一或多種其他治療劑。此類其他治療劑之實例包括本文中描述為適用於本發明，且視需要作為另一治療劑存在於本發明之醫藥組成物中的彼等治療劑。
本發明之套組可用於治療及/或預防癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病。
為避免疑慮，根據本發明之套組中所存在之式（I）化合物呈根據本發明適合使用之形式及量。適合的醫藥組成物及調配物描述於本文中。所屬技術領域中具有通常知識者可容易地確定適用於包括在本發明之套組中及根據本發明使用的式（I）化合物之量。
用於製備式（ I ）化合物之例示性程序
本發明化合物可使用有機化學領域具有通常知識者已知之方法製備。製備式（I）化合物之例示性程序提供於下文流程1至4中。本發明提供一種藉由如流程1至4中任一項所描繪之製程製備本發明化合物的方法。類似程序可用於技術方案1中之所有式（I）化合物，包括具有W
1、W
2及W
3基團而非W之化合物，或環基『A』之替代性結構。為避免疑慮，本文所描述之中間化合物（II）至（XVIII）之基團R
1、R
2、R
3、W、X、Y及A與本文針對式（I）所述之R
1、R
2、R
3、W、X、Y及A基團相同。
流程1
如流程1中所示，式（I）化合物可藉由羧酸中間產物（II）之環化獲得。可在稀釋條件下使用偶合試劑（諸如HOBT、HATU）達成環化。較佳地，此步驟使用含HATU（1.2當量）及DIPEA（3當量）之THF（起始物質之最終濃度為0.5 mM或更低）在70℃下加熱超過2小時進行。隨後冷卻反應混合物且經由矽膠過濾。
針對式（I）化合物之替代方法描繪於下文流程2中。該方法涉及使用適合的醯胺偶合劑，諸如HATU，環化羧酸中間產物（III）。
流程2
針對式（I）化合物之另一方法描繪於下文流程3中。該方法涉及中間產物（IV）之閉環複分解反應，其中Z
1及Z
2獨立地選自鍵或C
1-3伸烷基，使用適合的催化劑（例如格拉布氏催化劑（Grubbs catalyst）），形成中間產物（V）。中間產物（V）可隨後經氫化以提供式（I）化合物，其中下文所示之式（I）中之X為-Z
1-伸乙基-Z
2-。
流程3
製備式（I）化合物之其他例示性程序描繪於下文流程4中。
流程4
中間產物（VI）（其中Q為鹵素、硼酸、硼酸酯、三氟甲磺酸酯）可以與上文流程1至3中所描繪之化學方法類似的方式製備。中間產物（VII）及（VIII）或式（I）化合物可由中間產物（VI）經由過渡金屬偶合反應製備。舉例而言，中間產物（VII）可經由中間產物（VI）之Pd催化羰基化製備。式（I）化合物可由中間產物（VII）或中間產物（VIII）經由醯胺偶合反應、還原胺化或親核取代反應來製備。式（I）化合物亦可直接由中間產物（VI）製備。
用於製備中間產物（II）之例示性程序描繪於下文流程5中。
流程5
中間產物（XI）藉由使用適合的偶合劑（例如HATU、HOBT），使對應於中間產物（IX）之化合物與適合的單保護二酸中間產物（X）偶合來製備。最後，可使（XI）脫除保護基，得到中間產物（II）。
為避免疑慮，如本文所用之基團「PG」表示適合的保護基。保護基可以有機合成技術領域具有通常知識者容易理解之方式添加且隨後自各種反應物及中間產物移除。使用此類保護基之習知程序以及適合的保護基之實例為所屬技術領域中已知的。此外，此類程序及基團描述於文獻中，諸如「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第3版, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York （1999）中。
用於製備式（III）之中間產物之例示性程序描繪於下文流程6中。
流程6
中間產物（XI）可經由使用適合的偶合劑（例如HATU、HOBT），使對應於中間產物（XII）之化合物與適合的單保護二酸中間產物（XIII）偶合來製備。最後，可使中間產物（XIV）脫除保護基，得到中間產物（III）。
用於製備中間產物（IX）之例示性程序描繪於下文流程7中。
流程7
對應於中間產物（XVI）之胺可在室溫下或在加熱下在適合的鹼（例如TEA、KOtBu）存在下經由核芳族取代反應與對應於中間產物（XV）之氟硝基衍生物反應。所得硝基苯胺中間產物（XVII）可還原（例如使用氫及適合的催化劑，Zn/AcOH、SnCl
2、Fe/HCl），得到中間產物（XVIII）。用溴化氰（CNBr）處理中間產物（XVIII）誘導環化以提供中間產物（IX）。
等效物
已在本文中廣泛地且一般性地描述本發明。所屬技術領域中具有通常知識者將容易瞭解，本文所述之所有參數、尺寸、材料及組態均意欲為例示性的且實際參數、尺寸、材料及/或組態將視使用本發明之教示內容的一或多個特定應用而定。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文中所描述之本發明之特定具體實例之許多等效物。因此，應理解，前述具體實例僅藉助於實例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範圍內，本發明可以不同於特定描述及主張之其他方式來實施。本發明係關於本文所描述之各個別特徵、系統、製品、物質、套組及/或方法。另外，若此類特徵、系統、製品、物質、套組及/或方法相互間無不一致，則兩種或多於兩種此類特徵、系統、製品、物質、套組及/或方法之任何組合包括於本發明之範圍內。此外，屬於一般性揭示內容中的較狹義物種及亞屬分組中之每一者亦形成本發明之一部分。此包括本發明之通用描述，其限制條件或負面限制自該類中移除任何主題，不管所刪除之材料是否在本文中特定敍述。
以引用之方式併入
本文中提及或引用的文章、專利及專利申請案、以及所有其他文獻及以電子方式獲得的資訊之內容特此以全文引用之方式併入，其引用程度就如同具體且個別地指示各個別出版物以引用之方式併入。申請者保留將來自任何此類文章、專利、專利申請案或其他物理及電子文件之任何及所有材料及資訊以物理方式併入本申請案中的權力。
以下實施例說明本發明。
實施例
試劑及溶劑購自商業供應商且按原樣使用。使用鐵氟龍（Teflon）塗佈之磁性攪拌棒在玻璃瓶或圓底燒瓶中攪拌反應物且使用習知攪拌板加熱。
在旋轉蒸發器上、在Genevac EZ-2真空離心機上或藉由冷凍乾燥移除溶劑。
藉由LC-MS或薄層層析（thin layer chromatography，TLC），使用鋁背襯板（Merck 60F254）監測反應進程。藉由UV光（254 nm）觀測TLC板。在與以ES（+）電離模式操作之Agilent MSD質譜儀偶聯的Agilent 1100系統上，使用Purosphere STAR RP-18, 2.1×50 mm，封端3 µm，管柱，且用溶液A（具有0.1% TFA之水）及B（乙腈）洗提，或在與以ES（+或-）電離模式操作之Agilent MSD XT質譜儀偶聯的Agilent 1260 Infinity II系統上，使用Gemini NX-C18, 3.0×50 mm，110 Å，管柱，且用溶液A（含0.2% NH
4OH之水）及B（乙腈）洗提，來獲得LC-MS。在220或254 nm處記錄UV跡線。在Agilent 1100系統上，使用Kromasil Eternity-5-C 18, 4.6×150 mm管柱，且用溶液A（具有0.1% TFA之水）及B（乙腈）洗提，進行HPLC。在220或254 nm處記錄UV跡線。
在Gilson系統上，使用Kromasil 100-5C18, 21.1×250 mm，管柱，且用溶液A（具有0.1% TFA之水）及B（乙腈）洗提，或在Agilent 1200系統上，使用Phenomenex Gemini NX-C18 110 Å，21.2×150 mm，5 µm管柱，且用溶液A（50 mM NH
4OH水溶液）及B（乙腈）洗提，來進行製備型HPLC。
在配備有二極體陣列偵測器之Biotage Isolera One系統上，使用指定溶劑系統，進行矽膠或C18官能化二氧化矽急驟層析。在200 nm與400 nm之間記錄UV跡線。
在配備有25℃下之5 mm
1H/
13C自動可切換梯度探針的400 MHz（在400 MHz下1H NMR及在101 MHz下
13C NMR）Varian Inova光譜儀上，或在配備有5 mm iProbe BBF/H/D探針的500 MHz Bruker Avance Neo光譜儀上，記錄核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）光譜。使用MestReNova v. 12.0處理光譜。使用殘餘溶劑作為內標以ppm（δ）為單位報導化學位移。以Hz給出之峰多重性表示如下：s，單峰；d，二重峰；dd，雙二重峰（doublet of doublets）；ddd，雙二倍二重峰（doublet of doublet of doublets）；t，三重峰；dt，雙三重峰（doublet of triplets）；q，四重峰；dq，雙四重峰（doublet of quartets）；p，五重峰；h，七重峰；m，多重峰；br s，寬單峰（broad singlet）。
本文所用之縮寫包括：
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺；
DMAP 4-(二甲胺基)吡啶；
DMF N,N-二甲基甲醯胺；
DMP 戴斯-馬丁高碘烷（Dess-Martin periodinane）；
DMSO 二甲亞碸；
EDC N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸酯；
HCl 鹽酸；
HOBT 1-羥基苯并三唑；
IPA 異丙醇；
on 隔夜（overnight）；
pet. ether 石油醚；
quant. 定量；
rt 室溫；
Rt 滯留時間；
sat. 飽和；
SFC 超臨界流體層析；
SiO
2矽膠；
TBAF 氟化四丁銨；
tBuOK 三級丁醇鉀；
TCFH 氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸鹽
TEA 三乙胺；
TFA 三氟乙酸；
THF 四氫呋喃；
TIPSOTf 三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯；
TLC 薄層層析；
TMS 四甲基矽烷。
本文揭示之實施例化合物的化學結構展示為式（I）或式（Ie）中描繪之互變異構形式。儘管下文中展示特異性互變異構形式，但實施例化合物亦可呈本文中所描繪之互變異構形式的替代互變異構形式。使用ChemDraw 20.0中之IUPAC命名模組獲得化合物名稱。
實施例 1 ： 1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十二烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 3-((1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
向胺基苯并咪唑（1.07 g，8.00 mmol）及3-(甲氧基羰基)苯甲酸（1.44 g，8.0 mmol）於10 ml CH
2Cl
2中之攪拌溶液中添加單水合HOBT（1.23 g，8.0 mmol）、EDC（1.53 g，8.00 mmol）、DMAP（98 mg，0.8 mmol）及DIPEA（2.58 g，8.0 mmol）。在室溫下攪拌反應物隔夜且接著在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於45 ml EtOH中。產物沈澱且藉由過濾收集為白色固體，得到532 mg（21%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.47 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); LC/MS: M+H = 296.1。
步驟 2 ：製備 3-((1-(6- 溴己基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下，向3-((1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（348 mg，1.18 mmol）及KOtBu（139 mg，1.24 mmol）於8 ml THF及2 ml DMSO中之攪拌溶液中添加1,6-二溴己烷。攪拌反應物隔夜且用60 ml水稀釋。用三份EtOAc（20 ml）萃取混合物。合併有機相，乾燥且濃縮。對殘餘物進行急驟層析，得到呈油狀之所需3-((1-(6-溴己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（374 mg，69%）。LC/MS: M+H = 460.1, R
t: 5.4 min。
步驟 3 ：製備 3-((1-(6- 胺基己基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下，將疊氮化鈉（58 mg，0.9 mmol）添加至3-((1-(6-溴己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸酯（374 mg，0.82 mmol）於2 ml DMF中之溶液中。攪拌反應物隔夜且接著用1.0 ml EtOH稀釋。添加Pd/C（87 mg，0.08 mmol）且將反應混合物置於H
2氛圍下。攪拌反應物隔夜，用EtOH經由矽藻土過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeCN及水（2 ml）中，且在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用5-80% MeCN/具有1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥，得到粉紅色固體（229 mg）。物質不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS: M+H=395.2, R
t: 3.9 min。
步驟 4 ：製備 3-((1-(6- 胺基己基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向3-((1-(6-胺基己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（217 mg，0.55 mmol）於3 ml MeOH中之攪拌溶液中添加KOH（93 mg，1.65 mmol）。在室溫下4小時之後，在65℃下加熱反應物1.5小時。反應物用1 ml水稀釋且冷卻至室溫。使用氮氣流濃縮反應混合物隔夜。將殘餘物溶解於1 M HCl及MeCN中達到1 ml體積，且在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用5-80% MeCN/具有1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥，得到白色固體（96 mg，35%產率）。LC/MS: M+H=381.1, R
t: 3.7 min。
步驟 5 ：製備 1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十二烷 -3,5- 二酮
向3-((1-(6-胺基己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（45 mg，0.09 mmol）及單水合HOBT（15 mg，0.1 mmol）、EDC（19 mg，0.1 mmol）、DMAP（1.1 mg，0.009 mmol）之溶液中添加DIPEA（63 µl，0.36 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於水及MeCN中達到1 ml體積，且在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用5-95% MeCN/具有1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥，得到白色固體（4.8 mg，11%產率，藉由HPLC之80%純度）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.47 (bs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.28 (bs, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.72 (bs, 2H), 1.66-1.51 (m, 4H); LC/MS: M+H=363.1
。 實施例 2 ： 1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 3-((1-(5- 溴戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下，向3-((1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（1.68 g，5.57 mmol）及KOtBu（688 mg，6.13 mmol）於20 ml DMF中之攪拌溶液中添加1,5-二溴戊烷。攪拌反應物隔夜且用200 ml水稀釋。混合物用三份EtOAc/石油醚萃取。用CH
2Cl
2萃取水相。合併有機相，乾燥且濃縮。對殘餘物進行急驟層析，得到呈油狀之所需3-((1-(6-溴己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（1.45 g，58%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.78 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (m, 12H), 7.55 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.49 (m, 2H); LC/MS: M+H=458.1。
步驟 2 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下，向3-((1-(5-溴戊基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（889 mg，2 mmol）於5 ml DMF中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉（143 mg，2.20 mmol）。將反應物攪拌隔夜且接著用2.5 ml EtOH稀釋。添加Pd/C（218 mg，0.2 mmol）且將反應混合物置於H
2氛圍下。攪拌反應物隔夜，用EtOH經由矽藻土過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeCN及水（2 ml）中，且在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用0-70% MeCN/具有1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥，得到白色固體（439 mg，44%產率，呈TFA鹽形式）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.81 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.41 (s, 2H); LC/MS: M+H=381.2。
步驟 3 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下，向3-((1-(5-胺基戊基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（342 mg，0.9 mmol）於5 ml THF中之攪拌溶液中添加LiOH（67 mg，2.79 mmol於1ml水中）水溶液。在45℃下加熱反應混合物隔夜，冷卻至室溫且在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於1 M HCl及MeCN中達到1 ml體積，且在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用5-80% MeCN/具有1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥，得到白色固體（620 mg），其不經進一步純化即使用。LC/MS: M+H=367.1; R
t: 3.2 min。
步驟 4 ：製備 1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在室溫下，將DIPEA（249 µl，1.43 mmol）添加至3-((1-(5-胺基戊基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（150 mg，0.41 mmol）及HATU（171 mg，0.45 mmol）於8 ml DMF中之溶液中。攪拌反應物隔夜。反應混合物在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用0-80% MeCN/具有1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥。藉由自EtOH沈澱進一步純化產物，得到白色固體（2.5 mg，2%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.51 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H); LC/MS: M+H=349.1。
實施例3：1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
步驟 1 ：製備 ((4- 氟 -3- 硝基苯甲基 ) 氧基 ) 三異丙基矽烷
將TIPSOTf（2.02 ml，7.50 mmol）緩慢添加至（4-氟-3-硝基苯基)甲醇（856 mg，5.0 mmol）及2,6-二甲基吡啶（1.74 ml，15 mmol）於5 ml CH
2Cl
2中之溶液中。在室溫下攪拌反應物4小時且接著在真空下濃縮。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中，且使用急驟層析（SiO
2，0-25% EtOAc/石油醚）純化，得到呈黃色油狀之產物（1.27 g，77%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.12 (d, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 18H)。
步驟 2 ：製備 (5-((4-( 羥基甲基 )-2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下，向(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯（445 mg，2.20 ml）於4 ml DMF中之攪拌溶液中添加（(4-氟-3-硝基苯甲基)氧基)三異丙基矽烷（600 mg，1.83 mmol），隨後添加DIPEA（1.55 ml，3.66 mmol）。將混合物加熱至80℃且攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮至乾。使用急驟層析（SiO
2，10-60% EtOAc/石油醚）純化殘餘物，得到呈紅色油狀之產物（605 mg，93%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.11 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 13H)
步驟 3 ：製備 (5-((2- 硝基 -4-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將TIPSOTf（0.35 µl，1.28 mmol）緩慢添加至(5-((4-(羥基甲基)-2-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（302 mg，0.86 mmol）及2,6-二甲基吡啶（0.3 ml，2.56 mmol）於3 ml CH
2Cl
2中之溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜且隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中，且使用急驟層析（SiO
2，0-25% EtOAc/石油醚）純化，得到呈黃色油狀之產物（326 mg，75%產率）。LC/MS: M+Na=532.3, R
t: 7.0 min。
步驟 4 ：製備(
5-(2- 胺基 -5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，向(5-((2-硝基-4-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（326 mg，0.64 mmol）於35 ml MeOH中之攪拌溶液中添加Pd/C（68 mg，0.064 mmol）。用氫氣替換氮氣，且在室溫下攪拌反應物2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮。使殘餘物溶解於10 ml水/MeOH/MeCN（1:3:1）中且在室溫下添加CNBr（81 mg，0.77 mmol）。將所得溶液在密封燒瓶中在50℃下加熱隔夜。反應混合物用50 ml Na
2CO
3（飽和水溶液）稀釋且用EtOAc（3×30 ml）萃取。合併有機相，乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中，且使用急驟層析（SiO
2，1-7% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到呈油狀之產物（137 mg，42%產率）。LC/MS: M+H=505.4, R
t: 5.6 min。
步驟 5 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
將HATU（114 mg，0.3 mmol）添加至3-(甲氧基羰基)苯甲酸（59 mg，0.33 mmol）於5 ml DMF中之攪拌溶液中。將所得溶液添加至(5-(2-胺基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（137 mg，0.27 mmol）於5 ml DMF中之攪拌溶液中，隨後添加DIPEA（141 µl，0.82 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中，且使用急驟層析（SiO
2，0-30% EtOAc/石油醚）純化，得到呈油性膜狀之產物（160 mg，88%產率）。LC/MS: M+H=667.4, R
t: 6.6 min。
步驟 6 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-( 羥基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下，將TBAF（0.66 ml 1M/THF，0.66 mmol）之溶液添加至3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（88 mg，0.13 mmol）於6 ml THF中之攪拌溶液中。攪拌反應物40分鐘且在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中，且使用急驟層析（SiO
2，1-6% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% TEA）純化，得到呈泡沫狀之產物（56 mg，83%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.75 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 9H), LC/MS: M+H=511.2。
步驟 7 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5- 甲醯基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
將DMP（47 mg，0.11 mmol）添加至3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(羥基甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（47 mg，0.09 mmol）於5 ml CH
2Cl
2中之攪拌溶液中。反應物在室溫下攪拌30分鐘，用20 ml CH
2Cl
2稀釋，用1 M NaOH（水溶液）（3×10 ml）洗滌，脫水且濃縮為油狀物。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 8 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
將
N-甲基哌（27 mg，0.27 mmol）添加至3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-甲醯基-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（46 mg，0.09 mmol）於5 ml MeOH中之漿液中。用5 ml CH
2Cl
2稀釋反應混合物，得到澄清溶液。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（58 mg，0.027 mmol）。在室溫下攪拌混合物5天。在真空下濃縮反應混合物，用30 ml EtOAc稀釋，用Na
2CO
3（飽和水溶液，3×20 ml）洗滌。乾燥並濃縮有機相，得到油狀物（58 mg）。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 9 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
將TFA（1.0 ml，8.61 mmol）添加至3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（54 mg，0.09 mmol）於10 ml CH
2Cl
2中之溶液中。在室溫下攪拌反應物45分鐘且接著濃縮，得到油狀物。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 10 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下，將KOH（31 mg，0.55 mmol）添加至3-((1-(5-胺基戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（86 mg，0.09 mmol）於10 ml MeOH中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應物1小時，隨後加熱至60℃。在額外3小時之後，添加5 ml水且繼續加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫且在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeCN及水（1 ml）中，且在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用5-50% MeCN/具有0.1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥，得到白色固體（36 mg，49%產率，呈TFA鹽形式）。LC/MS: M+H=479.3, R
t: 3.2 min。
步驟 11 ：製備 1
5-((4-
甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
向3-((1-(5-胺基戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（20 mg，0.024 mmol）及DIPEA（21 µl，0.12 mmol）於10 ml DMF中之溶液中添加HATU（11 mg，0.029 mmol）。在70分鐘之後，在真空下將反應混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeCN及水（1 ml）中，且在C18急驟濾筒（Biotage 12G Ultra C18管柱）上藉由逆相層析，使用5-40% MeCN/具有0.1% TFA之水來純化。收集洗提份且冷凍乾燥，得到灰色固體（2.2 mg，13%產率，呈TFA鹽形式）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.54 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68- 3.25 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.43 (s, 2H). LC/MS: M+H=461.2
實施例4：1
5-甲基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
步驟 1 ：製備(
5-((4- 甲基 -2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下，將1-氟-4-甲基-2-硝基苯（776 mg，5.0 mmol）及DIPEA（4.24 ml，10.0 mmol）添加至(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯（1.01 g，5.0 mmol）於10 ml DMF中之溶液中。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用150 ml水稀釋且用EtOAc（3×50 ml）萃取。乾燥且濃縮合併之有機相。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且使用急驟層析（SiO
2，10-50% EtOAc/石油醚）純化，得到呈紅色油狀之產物（1.18 g，70%產率）。LC/MS: M+Na=360.1, R
t: 5.4 min。
步驟 2 ：製備(
5-(2- 胺基 -5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，向(5-((4-甲基-2-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（1.18 g，3.51 mmol）於35 ml MeOH中之攪拌溶液中添加Pd/C（373 mg，0.35 mmol）。用氫氣替換氮氣，且在室溫下攪拌反應物1.5小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮。使殘餘物溶解於10 ml水/MeOH/MeCN（1:3:1）中且在室溫下添加CNBr（446 mg，4.21 mmol）。將所得溶液在密封燒瓶中在50℃下加熱隔夜。反應混合物用50 ml Na
2CO
3（飽和水溶液）稀釋且用EtOAc（3×30 ml）萃取。合併有機相，乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中，且使用急驟層析（SiO
2，1-10% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液））純化，得到呈紅棕色固體狀之產物（855mg，73%產率）。LC/MS: M+H=333.2, R
t: 3.2 min。
步驟 3 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
將(5-(2-胺基-5-甲基-1H-苯并[
d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（33 mg，0.1 mmol）、3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（22 mg，0.1 mmol）、HATU（38 mg，0.1 mmol）及TEA（28 µl，0.2 mmol）溶解於0.4 ml MeCN中且在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水及MeOH稀釋，且藉由逆相層析（C18，50 mM NH
4OH（水溶液）/MeCN梯度）純化，得到產物（34mg，63%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 9H). LC/MS: M+H=537.3
步驟 4 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-甲基-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（34 mg，0.063 mmol）於2 ml二烷（dioxane）及1 ml水中之攪拌溶液中添加1 ml HCl（濃）。將反應物攪拌隔夜且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中且在真空下濃縮至乾。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5 ：製備 1
5-
甲基 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
向3-((1-(5-胺基戊基)-5-甲基-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（來自步驟4）於MeCN中之攪拌溶液中添加TEA（27 µl，0.19 mmol）及HATU（24 mg，0.063 mmol）。將反應混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。反應混合物用DMSO/二烷/甲醇/水稀釋，過濾且經逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（9 mg，39%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.41 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (tm, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). LC/MS: M+H=363.2
實施例5：1
1H-9-氧雜-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
步驟 1 ：製備(
2-(2-((2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將1-氟-2-硝基苯（28 mg，0.2 mmol）及(2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（49 mg，0.24 mmol）及K
2CO
3（83 mg，0.6 mmol）於2 ml MeCN中之溶液在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機相用水洗滌且濃縮，得到呈黃色油狀之產物（54 mg，83%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.17 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). LC/MS: M+Na=348.1
步驟 2 ：製備(
2-(2-(2- 胺基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，向(2-(2-((2-硝基苯基)胺基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（50 mg，0.15 mmol）於10 ml EtOH中之攪拌溶液中添加5% Pd/C（8 mg，0.007 mmol）。用氫氣替換氮氣，且在室溫下攪拌反應物2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮。使殘餘物溶解於10 ml水/MeOH/MeCN（1:3:1）中且在室溫下添加CNBr（21 mg，0.2 mmol）。將所得溶液在密封燒瓶中在40℃下加熱隔夜。反應混合物用50 ml Na
2CO
3（飽和水溶液）稀釋且用EtOAc（3×30 ml）萃取。合併有機相，乾燥且濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.59 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (Overlap with DMSO, m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). LC/MS: M+H=321.2
步驟 3 ：製備 3-((1-(2-(2-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
向(2-(2-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（65 mg，0.16 mmol）於5 ml MeCN中之攪拌溶液中添加3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（36 mg，0.16 mmol）、HATU（61 mg，0.16 mmol）及TEA（68 µl，0.49 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間，且用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮。粗產物（74 mg）不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (與水峰重疊, m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)
.LC/MS: M+H=523.3。
步驟 4 ：製備 3-((1-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將3-((1-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（74 mg，0.14 mmol）溶解於2 ml二烷及1 ml水中且添加1 ml HCl（濃）。攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於甲苯中且在真空下濃縮至乾。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5 ：製備 1
1H-9-
氧雜 -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
向3-((1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（來自前一步驟）於10 ml MeCN中之攪拌溶液中添加HATU（80 mg，0.21 mmol）及TEA（59 µl，0.42 mmol）。在50℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用DMSO/二烷/甲醇/水稀釋，過濾且藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（8 mg，16%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.35 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.76 (m, 2H). LC/MS: M+H=351.1
實施例6：1
1-甲基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
步驟 1 ：製備(
5-((2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將1-氟-2-硝基苯（42 mg，0.3 mmol）及(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（78 mg，0.36 mmol）及K
2CO
3（124 mg，0.9 mmol）於50 ml MeCN中之溶液在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機相用水、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之產物（91 mg，83%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.06 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 9H), 1.21 (d, 3H). LC/MS: M+Na=360.2
步驟 2 ：製備(
5-(2- 胺基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，向(5-((2-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（91 mg，0.27 mmol）於5 ml EtOH中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（14 mg，0.013 mmol）。用氫氣替換氮氣，且在室溫下在氫氣下攪拌反應物4小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮。使殘餘物溶解於10 ml水/MeOH/MeCN（1:3:1）中且在室溫下添加CNBr（37 mg，0.35 mmol）。在密封燒瓶中在40℃下加熱所得溶液隔夜。反應混合物用50 ml Na
2CO
3（飽和水溶液）稀釋且用EtOAc（3×30 ml）萃取。合併有機相，乾燥且濃縮。粗產物（87 mg）不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.28 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.37 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 1H); LC/MS: M+H=333.2。
步驟 3 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
向(5-(2-胺基-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（33 mg，0.10 mmol）於0.4 ml MeCN中之攪拌溶液中添加3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（22 mg，0.10 mmol）、HATU（38 mg，0.10 mmol）及TEA（28 µl，0.20 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且反應混合物用甲醇/水稀釋且藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（25 mg，47%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 9H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (s, 9H), 1.13 - 1.00 (m, 1H). LC/MS: M+H=537.3
步驟 4 ：製備 11- 甲基 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（23 mg，0.043 mmol）溶解於2 ml二烷及1 ml水中且添加1 ml HCl（濃）。攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於甲苯中且在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於10 ml MeCN中且向所得溶液中添加HATU（24 mg，0.06 mmol）及TEA（18 µl，0.13 mmol）。在50℃下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用DMSO/二烷/甲醇/水稀釋，過濾且藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（6 mg，39%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 1H); LC/MS: M+H=363.1
實施例7：1
1-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯
步驟 1 ：製備 2-((6-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
將2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（300 mg，1.51 mmol）、(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（391 mg，1.81 mmol）及K
2CO
3（625 mg，4.52 mmol）於50 ml MeCN中之溶液在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機相用水、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之產物（580 mg，97%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.04 (m, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.05 (d, 3H); LC/MS: M+Na=418.1
步驟 2 ：製備 2- 胺基 -1-(6-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，向2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（580 mg，1.47 mmol）於10 ml MeOH中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（14 mg，0.013 mmol）。用氫氣替換氮氣，且在室溫下在氫氣下攪拌反應物2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮。使殘餘物溶解於10 ml水/MeOH/MeCN（1:3:1）中且在室溫下添加CNBr（202 mg，1.91 mmol）。在密封燒瓶中在40℃下加熱所得溶液隔夜。反應混合物用50 ml Na
2CO
3（飽和水溶液）稀釋且用EtOAc（3×30 ml）萃取。合併有機相，乾燥且濃縮。粗產物（550 mg）不經進一步純化即直接用於以下步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 11H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 1H); LC/MS: M+H=391.2
步驟 3 ：製備 1-(6-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-2-(3-( 三級丁氧基 羰基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
向2-胺基-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（350 mg，0.90 mmol）於10 ml MeCN中之攪拌溶液中添加3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（199 mg，0.90 mmol）、HATU（340 mg，0.90 mmol）及TEA（250 µl，1.79 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間，且有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，10-30% EtOAc/石油醚）純化粗產物，得到呈淡棕色油狀之產物（390 mg，73%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.74 (d, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.28 (s, 9H). LC/MS: M+H=595.3
步驟 4 ：製備 11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -17- 甲酸甲酯
將1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（390 mg，0.66 mmol）溶解於5 ml二烷及2 ml水中且添加2 ml HCl（濃）。攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於甲苯中且在真空下濃縮至乾。將殘餘物溶解於300 ml二烷中且向所得溶液中添加HATU（298 mg，0.79 mmol）及TEA（573 µl，3.28 mmol）。在室溫下加熱反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間，且有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，100% EtOAc）純化粗產物，得到呈淡棕色油狀之產物（58 mg，21%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.93 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (bs, 1H), 3.10 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 1.90 (bs, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.45 (bs, 1H). LC/MS: M+H=421.2
實施例8：1
1-甲基-1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-11
H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
步驟 1 ：製備 11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1
7-
甲酸
在室溫下攪拌11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯（55 mg，0.13 mmol）及NaOH（37 mg，0.92 mmol）於10 ml水中之溶液隔夜。反應混合物用2 ml 1M HCl酸化。收集沈澱且用水洗滌。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS: M+H=407.1, R
t: 4.0 min
步驟 2 ：製備 11- 甲基 -1
7-(4-
甲基哌 -1- 羰基 )-11H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在50℃下攪拌11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（25 mg，0.062 mmol）、甲基哌（9 mg，0.092 mmol）、HATU（23 mg，0.062 mmol）及TEA（26 µl，0.19 mmol）之溶液隔夜。反應混合物用水及MeOH稀釋且藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（15 mg，50%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.62 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.15 - 2.91 (m, 10H), 3.29 (s, 3H), 2.19 (d, 3H), 2.66 - 1.33 (m, 6H). LC/MS: M+H=489.2
實施例9：4-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯
步驟 1 ：製備 4-(11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1
7-
羰基 ) 哌 -1- 甲酸 三級丁 酯
在50℃下攪拌11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（25 mg，0.062 mmol）、哌-1-甲酸三級丁酯（17 mg，0.092 mmol）、HATU（23 mg，0.062 mmol）及TEA（26 µl，0.19 mmol）之溶液隔夜。反應混合物用水及MeOH稀釋且藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈灰白色固體狀之產物（18 mg，51%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.70 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.53 (b s, 1H), 3.90 - 2.91 (與水峰重疊, m, 10H), 2.07 - 1.44 (m, 9H), 1.40 (s, 9H); LC/MS: M+H=575.3。
實施例10：1
7-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
步驟 1 ：製備 2-((5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
將2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（500 mg，2.51 mmol）、(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯（610 mg，3.01 mmol）及K
2CO
3（1.05 g，7.53 mmol）於20 ml MeCN中之溶液在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機相用水、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之產物（960 mg，100%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.24 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 11H), 1.31 - 1.22 (m, 2H); LC/MS: M+H=382.2
步驟 2 ：製備 2- 胺基 -1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，向2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲基甲酯（500 mg，1.31 mmol）於10 ml MeOH中之攪拌溶液中添加5% Pd/C（70 mg，0.066 mmol）。用氫氣替換氮氣，且在室溫下在氫氣下攪拌反應物2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮。使殘餘物溶解於10 ml水/MeOH/MeCN（1:3:1）中且在室溫下添加CNBr（181 mg，1.70 mmol）。在密封燒瓶中在40℃下加熱所得溶液隔夜。反應混合物用50 ml NaHCO
3（飽和水溶液）稀釋且用EtOAc（3×30 ml）萃取。合併有機相，用鹽水及NaHCO3（飽和）洗滌，脫水且濃縮。粗產物（550 mg）不經進一步純化即直接用於以下步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 11H), 1.21 - 1.10 (m, 2H). LC/MS: M+H=377.2
步驟 3 ：製備 1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-2-(3-( 三級丁氧基 羰基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
向2-胺基-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（500 mg，1.33 mmol）於10 ml MeCN中之攪拌溶液中添加3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（295 mg，1.33 mmol）、HATU（504 mg，1.33 mmol）及TEA（555 µl，3.98 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間，且有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，10-30% EtOAc/石油醚）純化粗產物，得到呈淡棕色油狀之產物（530 mg，69%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 13.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 2H); LC/MS: M+H=581.3。
步驟 4 ：製備 3,5- 二側氧基 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1
7-
甲酸甲酯
將1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（530 mg，0.91 mmol）溶解於5 ml二烷中且添加5 ml 5 M HCl。在35℃下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。將殘餘物（LC/MS：M+H=425.2）溶解於150 ml THF中且向所得溶液中添加HATU（415 mg，1.10 mmol）及DIPEA（797 µl，4.56 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。在80℃下將殘餘物溶解於水/MeCN中。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱。收集之產物（280 mg，76%產率）不經進一步純化即使用。
步驟 5 ：製備 1
7-(4-
甲基哌 -1- 羰基 )-1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
向3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯（41 mg，0.1 mmol）於4 ml二烷/水(1:1)中之攪拌溶液中添加NaOH（20 mg，0.5 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用1 ml 1 M HCl酸化溶液，且經由重複添加及蒸發MeCN及甲苯將反應物濃縮至乾。將殘餘物溶解於5 ml MeCN中且添加HATU（38 mg，0.15 mmol）及TEA（42 µl，0.3 mmol）。將反應混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用DMSO/甲醇/水稀釋，過濾且藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（26 mg，55%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.92 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.75 (bs, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.78 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.47 (bs, 1H), 2.32 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (bs, 1H), 1.94 (bs, 2H), 1.84 (bs, 1H), 1.69 (bs, 1H), 1.43 (bs, 2H); LC/MS: M+H=475.2。
實施例11：1
5-(4-甲基哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
步驟 1 ：製備 4-((5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（755 mg，3.50 mmol）、(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯（850 mg，4.20 mmol）及K
2CO
3（1.45 g，10-50 mmol）於50 ml MeCN中之溶液在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機相用水、0.1 M HCl、NaHCO3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之產物（1300 mg，97%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.62 (d, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 13H); LC/MS: M+Na=404.1#
步驟 2 ：製備 2- 胺基 -1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，向4-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲基甲基甲酯（700 mg，1.84 mmol）於10 ml MeOH中之攪拌溶液中添加5% Pd/C（98 mg，0.092 mmol）。用氫氣替換氮氣，且在室溫下在氫氣下攪拌反應物2小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮。使殘餘物溶解於10 ml水/MeOH/MeCN（1:3:1）中且在室溫下添加CNBr（253 mg，1.70 mmol）。在密封燒瓶中在30℃下加熱所得溶液隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且分配於NaHCO
3（飽和）與EtOAc之間。有機相用鹽水及NaHCO
3（飽和）洗滌，脫水且濃縮。粗產物（590 mg）不經進一步純化即直接用於以下步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.69 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 11H), 1.31 - 1.22 (m, 2H); LC/MS: M+H=377.2
步驟 3 ：製備 1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-2-(3-( 三級丁氧基 羰基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯
向2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲酸甲酯（590 mg，1.57 mmol）於10 ml MeCN中之攪拌溶液中添加3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（348 mg，1.57 mmol）、HATU（594 mg，1.57 mmol）及TEA（655 µl，4.70 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間，且有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水且濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，10-30% EtOAc/石油醚）純化粗產物，得到呈淡棕色油狀之產物（610 mg，67%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); LC/MS: M+H=581.3。
步驟 4 ：製備 3,5- 二側氧基 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1
5-
甲酸
將1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲酸甲酯（610 mg，1.05 mmol）溶解於5 ml二烷中且添加2 ml水及2 ml HCl（濃）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於150 ml矽藻土中且向所得溶液中添加HATU（478 mg，1.26 mmol）及DIPEA（918 µl，5.25 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、NaHCO
3（飽和）及鹽水洗滌，脫水，過濾且濃縮。自合併之水相中收集不可溶殘餘物且用水洗滌。將不溶性殘餘物混合於5 ml二烷及5 ml水中。添加氫氧化鈉（126 mg，3.15 mmol）且攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用5 M之1 M HCl酸化，且藉由離心收集沈澱，用水重複洗滌且在真空中乾燥。收集之產物（140 mg）不經進一步純化即使用。LC/MS: M+H=393.1, R
t: 4.0 min。
步驟 5 ：製備 1
5-(4-
甲基哌 -1- 羰基 )-1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在50℃下攪拌3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
5-甲酸（20 mg，0.050 mmol）、
N-甲基哌（7.5 mg，0.075 mmol）、HATU（19 mg，0.050 mmol）及TEA（21 µl，0.15 mmol）於0.5 ml MeCN中之溶液隔夜。反應混合物用水及甲醇稀釋，過濾且經由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（1.5 mg，6%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.57 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.48 (bs, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (bs, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.43 (bs, 2H); LC/MS: M+H=475.2
實施例12：1
5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
在50℃下攪拌3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
5-甲酸（20 mg，0.050 mmol）、1-(氧雜環丁烷-3-基)哌（11 mg，0.075 mmol）、HATU（19 mg，0.050 mmol）及TEA（21 µl，0.15 mmol）於0.5 ml MeCN中之溶液隔夜。反應混合物用水及甲醇稀釋，過濾且經由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（2.1 mg，8%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.52 (bs, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.30 (bs, 4H), 2.04 (bs, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.43 (bs, 2H); LC/MS: M+H=517.2。
實施例13：4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
5-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯
在50℃下攪拌3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
5-甲酸（20 mg，0.050 mmol）、哌-1-甲酸三級丁酯（14 mg，0.075 mmol）、HATU（19 mg，0.050 mmol）及TEA（21 µl，0.15 mmol）於0.5 ml MeCN中之溶液隔夜。反應混合物用水及甲醇稀釋，過濾且經由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（1 mg，4%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.62 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.50 (bs, 4H), 3.38 (bs, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.03 (bs, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.41 (s, 11H); LC/MS: M+H=561.3
實施例14：4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯
將NaOH（20 mg，0.5 mmol）添加至3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯（41 mg，0.100 mmol）於4 ml二烷/水（1:1）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後用1 ml 1M HCl酸化。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeCN及甲苯中且在減壓下重複濃縮至乾。將殘餘物溶解於5 ml MeCN中，且添加哌-1-甲酸三級丁酯（28 mg，0.150 mmol）、HATU（38 mg，0.100 mmol）及TEA（42 µl，0.30 mmol）。在50℃下攪拌所得溶液隔夜。反應混合物用水及甲醇稀釋，過濾且經由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（15 mg，27%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 5H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (s, 11H); LC/MS: M+H=561.3。
實施例15：1
1-甲基-1
7-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
向4-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（13 mg，0.023 mmol）於0.3 ml CH
2Cl
2中之攪拌溶液中添加0.2 ml TFA。在室溫下攪拌反應混合物3小時且濃縮至乾。反應混合物用水及甲醇稀釋，過濾且經由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（6 mg，56%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.76 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (d1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (tm, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.58 (bs, 1H), 2.68 (m, 2H); LC/MS: M+H=475.2
實施例16：1
5-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
向4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
5-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（3 mg，0.005 mmol）於0.3 ml CH
2Cl
2中之攪拌溶液中添加0.2 ml TFA。在室溫下攪拌反應混合物3小時且濃縮至乾。反應混合物用水及甲醇稀釋，過濾且經由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（2 mg，81%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d1H), 4.29 (m, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.43 (s, 2H). LC/MS: M+H=461.2
實施例17：1
7-(哌-1-羰基)-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮
向4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（15 mg，0.027 mmol）於0.5 ml CH
2Cl
2中之攪拌溶液中添加0.2 ml TFA。在室溫下攪拌反應混合物3小時且濃縮至乾。反應混合物用水及甲醇稀釋，過濾且經由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，50 mM NH
4OH（水溶液）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到呈白色固體狀之產物（10 mg，81%產率）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (d, 1H),7.58 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 4H), 1.99 (bs, 2H), 1.76 (bs, 2H), 1.40 (bs, 2H). LC/MS: M+H=461.2
實施例 18 ： (
E)-3,5-
二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸 
步驟 1 ：製備 2-((5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
在80℃下攪拌2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（1.0 g，5.02 mmol）、N-boc-1,5-二胺基戊烷（1.22 g，6.03 mmol）及K
2CO
3（2.08 g，15.1 mmol）於乙腈（20 ml）中之混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮。粗2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 11H), 1.30 - 1.22 (m, 2H); LC/MS: M+H=382.1。
步驟 2 ：製備 2- 胺基 -1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
將5% Pd/C（265 mg，249 µmol）添加至2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（1.90 g，4.98 mmol）於甲醇（20 ml）中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氫氣沖洗兩次。在氫氣下攪拌混合物2小時。經由矽藻土過濾混合物且將溴化氰（686 mg，6.48 mmol）添加至溶液中，且在40℃下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物分配於飽和NaHCO
3與乙酸乙酯之間。有機相用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮。粗2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.43 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 11H), 1.15 (m, 2H); LC/MS: M+H=377.2。
步驟 3 ：製備 1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-2-(3-( 三級丁氧基羰基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
在50℃下攪拌2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯（1.0 g，2.66 mmol）、3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（590 mg，2.66 mmol）、HATU（1.01 g，2.66 mmol）及TEA（1.11 ml，7.97 mmol）於THF（100 ml）中之溶液隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於乙腈中且藉由添加水來沈澱。藉由過濾收集固體且用乙腈/水洗滌。1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 13.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 11H); LC/MS: M+H=581.3。
步驟 4 ：製備 1-(5- 胺基戊基 )-2-(3- 羧基苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸
將1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯（1.20 g，2.07 mmol）溶解於二烷（10 ml）及水（5 ml）中，且添加濃HCl（5 ml）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將溶液濃縮至乾且使殘餘物在乙醚/甲醇中回流，直至形成精細沈澱為止。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥。1-(5-胺基戊基)-2-(3-羧基苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.81 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.89 (br. s, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.37 (m, 2H); LC/MS: M+H=425.2。
步驟 5 ：製備 3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸甲酯
將1-(5-胺基戊基)-2-(3-羧基苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸（220 mg，477 µmol）及TEA（333 µl，2.39 mmol）於THF（200 ml）中之漿液經1小時逐滴添加至Pybrop（334 mg，716 µmol）於THF（200 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且在60℃下攪拌4小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物在水中漿化且濃縮。將剩餘固體在甲醇中製成漿液且藉由過濾收集。用甲醇及水/甲醇混合物洗滌固體。3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯（140 mg，72%）不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (br. s, 2H), 1.99 (br. s, 2H), 1.89 (br. s, 2H), 1.46 (br. s, 2H); LC/MS: M+H=407.2。
步驟 6 ：製備 3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸
在40℃下攪拌3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯（165 mg，406 µmol）及NaOH（114 mg，2.84 mmol）於二烷（5 ml）及水（2 ml）中之溶液1天。反應混合物用水稀釋，用4 ml之1 M HCl酸化。混濁凝膠狀沈澱。將凝膠離心且用水/乙腈洗滌固體兩次。20 mg殘餘物溶解於具有一滴28%氨之水（2 ml）中。藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，水（50 mM NH
4OH）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化化合物，得到3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.98 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.41 (s, 2H); LC/MS: M+H=393.1。
通用方法 A （用於合成實施例化合物 19 至 26 ）：
在50℃下攪拌對應酸（1當量）、胺（1.5當量）、HATU及三乙胺於MeCN中之溶液隔夜。反應混合物用水及甲醇稀釋且經由逆相層析（50 mM NH4OH水溶液/乙腈）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到所需產物。
實施例 19 ： (
E)-1
7 -(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 -1- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及1-(氧雜環丁烷-3-基)哌開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.75 (br. s, 2H), 1.41 (br. s, 2H).; LC/MS: M+H=517.3。
實施例 20 ： (
R,
E)-1
7 -(2,4- 二甲基哌 -1- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(
R)-1,3-二甲基哌開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 1H); LC/MS: M+H=489.3。
實施例 21 ： (
S,
E)-1
7 -(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(3
S)-(-)-3-(二甲胺基)吡咯啶開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.41 (s, 2H); LC/MS: M+H=489.3。
實施例 22 ： (
E)-1
7 -((1
S ， 4
S)-5-
甲基 -2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(1
S,4
S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.15 (d, 1H).; LC/MS: M+H=487.2。
實施例 23 ： (
R,E)-1
7 -(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(3
R)-(-)-3-(二甲胺基)吡咯啶開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.41 (s, 2H); LC/MS: M+H=489.3。
實施例 24 ： (
S,
E)-1
7 -(2,4- 二甲基哌 -1- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(
S)-1,3-二甲基-哌開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.32 - 7.04 (m, 2H); LC/MS: M+H=489.3。
實施例 25 ： (
E)-1
7 -((1
R,4
R)-5-
甲基 -2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(1
R,4
R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環-[2.2.1]庚烷開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.43 (s, 2H); LC/MS: M+H=487.3。
實施例 26 ： (
E)-1
7 -(4- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法A，以(
E)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及
N-甲基高哌開始製備。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.70 - 9.42 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H); LC/MS: M+H=489.3。
實施例 27 ： (
E)-
N,
N-
二甲基 -1 5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 5- 溴 -2-((5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
在室溫下攪拌5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（556 mg，2.0 mmol）、(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯（809 mg，4.0 mmol）及K
2CO
3（829 mg，6.0 mmol）於MeCN（10 ml）中之懸浮液隔夜。濃縮反應混合物且將殘餘物添加至EtOAc（20 mL）中且用NaOH（3x20 mL，1 M）水溶液洗滌，使用相分離器乾燥有機層且濃縮成黃色油狀物（1.08 g）。藉由矽膠急驟層析（Biotage，0-30% EtOAc/石油醚，10管柱）純化粗產物，得到呈黃色油狀之5-溴-2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（884.9 mg，95%）。
LC/MS: M+H=462.1; Rt = 5.85 min。
步驟 2 ：製備 2- 胺基 -5- 溴 -1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
在室溫下，將NH
4Cl（511 mg，9.55 mmol）添加至5-溴-2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（400 mg，869 µmol）於EtOH/水10:1（22 ml）水中之溶液中，接著添加Fe粉（256 mg，4.58 mmol）。將混合物加熱至回流（80℃）2小時。使混合物冷卻至室溫且經矽藻土過濾。濃縮濾液且添加至EtOAc（20 mL）中且用（3×20 mL，1 M）水溶液洗滌。用EtOAc（20 mL）反萃取合併之水層。合併之有機層經乾燥且濃縮。純化（Biotage 12g，1-5% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液），得到棕色油狀物（364 mg）。將棕色油狀物溶解於水（2.0 ml）中，添加MeCN（2.0 ml）及MeOH（6.0 ml）及CNBr（108 mg，1.02 mmol）。將反應混合物攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水（總計約2 mL）中且在C18急驟濾筒（Biotage 12 g，含5-60% MeCN/具有0.1% TFA之水）上藉由逆相層析來純化，得到呈白色固體狀之2-胺基-5-溴-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯（133.3 mg，27%）。
LC/MS: M+H=455.1; Rt = 4.4 min。
步驟 3 ：製備 2- 胺基 -1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
在N
2下，向燒瓶中裝入Pd(OAc)
2、XPhos、Cs
2CO
3及三氟((4-甲基哌-1-基)甲基)硼酸鉀，且在室溫下添加2-胺基-5-溴-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸酯（133 mg，234 µmol）於THF/水10:1（2.0 ml）中之溶液。將溶液加熱至80℃持續48小時。將反應混合物傾入鹽水（25 mL）中且用CH
2Cl
2（4×15 mL）萃取。乾燥有機層且濃縮成黃色油狀物（155.5 mg）。將殘餘物溶解於DMSO/水中且藉由逆相層析（C18管柱，10-45% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色固體狀之
2- 胺基 -1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯（94.7 mg，33%）。
LC/MS: M+H=489.3; Rt = 3.6 min。
步驟 4 ：製備 2- 胺基 -1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸
將5M NaOH（50 µl，250 µmol）添加至2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯（47 mg，78 µmol）於二烷/水1:1（6 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物24小時且添加5 M NaOH（50 µl，250 µmol）。在室溫下在溶劑混合物中持續攪拌24小時。反應藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，使用含5-20% MeCN之水，含有0.1%氨）純化，得到2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸（13.6 mg，36%）。
LC/MS: M+H=474.0; Rt = 2.1 min。
步驟 5 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，將HATU（12.6 mg，33 µmol）添加至2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸（13.6 mg，28 µmol）及二甲基胺（138 µl，277，µmol，2M於THF中）於THF（10 ml）中之懸浮液中。攪拌反應物2小時，且接著藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，使用10-45% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈透明油狀之(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（25.7 mg，99%）。
LC/MS: M+H=502.3; Rt = 3.4 min。
步驟 6 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
將(3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（12 mg，55 µmol）、HATU（21 mg，55 µmol）及
N,
N-二異丙基乙基胺（14 µl，83 µmol）溶解於THF（5 ml）中且攪拌10分鐘。添加(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（17 mg，27 µmol）於THF（3 ml）中之溶液且攪拌所得反應混合物隔夜。藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，使用含10-50% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化產物，得到呈白色固體狀之3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-7-(二甲基胺甲醯基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（11.3 mg，50%）。
LC/MS: M+H=706.4; Rt = 4.5 min。
步驟 7 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將5M HCl（1.0 ml）添加至3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-7-(二甲基胺甲醯基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（11.3 mg，13.8 µmol）於二烷（1.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜。反應混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中且濃縮至自TFA乾燥。產物不經進一步純化即使用。
步驟 8 ：製備 (E)-N,N- 二甲基 -1 5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
將HATU（7.9 mg，21 µmol）添加至3-((1-(5-胺基戊基)-7-(二甲基胺甲醯基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（20 mg，13 µmol）及
N,
N-二異丙基乙基胺（14 µl，83 µmol）於THF（28 ml）中之懸浮液中之懸浮液中。在40℃下加熱溶液且攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾且將殘餘物溶解於（25 ml）中且添加
N,
N-二異丙基乙基胺（0.5 ml）。在40℃下攪拌反應混合物2小時且隨後濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO及少量水中，且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，使用10-40% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到(E)-
N,
N-二甲基-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（0.9 mg，10%）。
1H NMR (甲醇-
d
4 ) δ: 9.13 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H); LC/MS: M+H=532.3。
實施例 28 ： (
E)-1
7 -(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備(
5-((2- 溴 -6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將K
2CO
3（2.83 g，20.5 mmol）添加至1-溴-2-氟-3-硝基苯（1.50 g，6.82 mmol）及N-boc-1,5-二胺基戊烷（1.66 g，8.2 mmol）於MeCN（30 ml）中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮。(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（2.74 g，99%）之產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.83 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 11H), 1.21 (m, 2H); LC/MS: M+H-tert-Bu=347.0。
步驟 2 ：製備(
5-((2-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向微波小瓶中裝入Peppsi-iPr（13 mg，20 µmol）、2-甲氧基-3-吡啶硼酸（151 mg，988 µmol）及K
2CO
3（273 mg，1.98 mmol）且用N
2沖洗。向小瓶中添加經N
2吹掃的(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（265 mg，659 µmol）於甲苯（3.0 ml）及MeOH（1.0 ml）中之溶液。在120℃微波中在攪拌下加熱混合物40分鐘。將反應混合物用鹽水（20 mL）稀釋且用EtOAc（3×20 mL）萃取。合併之有機層經乾燥且濃縮成黃色油狀物（350 mg）。藉由矽膠急驟層析（Biotage 25 g，0-30% EtOAc/石油醚）純化，得到呈黃色油狀之(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（265 mg，93%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.24 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m,1H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.30 - 1.13(m, 4H), 0.96 (p, J = 7.6, 7.0 Hz, 2H); LC/MS: M+H=431.2。
步驟 3 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在N
2下，向(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（265 mg，616 µmol）於MeOH（40 ml）中之溶液中添加10% Pd/C（32 mg，31 µmol），且在室溫下將混合物氫化35分鐘。將混合物抽真空，用MeOH（10 mL）經矽藻土過濾。將黃棕色溶液濃縮為殘餘物（192 mg）。將殘餘物溶解於水（3.0 ml）及MeOH（15.0 ml）中，且添加溴化氰（78 mg，739 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將溶液在減壓下濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析（Biotage 12g 1-7% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液））純化殘餘物。得到呈紅色油狀之(5-(2-胺基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（172.1 mg，65%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.29 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.29 - 1.00 (m, 4H), 0.77 - 0.55 (m, 2H); LC/MS: M+H=426.2。
步驟 4 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-7-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
將(5-(2-胺基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（177 mg，404 µmol）及
N,
N-二異丙基乙基胺（105 μL，0.6 mmol）於MeCN（5 mL）中之溶液添加至HATU（231 mg，607 µmol）、3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（135 mg，607 µmol）及
N,
N-二異丙基乙基胺（105 μL，0.6 mmol）溶液於MeCN（5 mL）中之溶液中。攪拌反應混合物5小時，且隨後濃縮至乾。藉由矽膠急驟層析（0-50% EtOAc/石油醚）純化，得到呈透明油狀之3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（215 mg，84%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.65 -7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (m, 1H),4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.30 - 1.01 (m, 4H), 0.93 - 0.65 (m, 2H); LC/MS: M+H=630.3。
步驟 5 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-7-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下，將5 M HCl（3 ml，15 mmol）添加至3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（107 mg，170 µmol）於二烷（10 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3天。將反應混合物濃縮至乾且不經純化即用於下一步驟中。
LC/MS: M+H=474.2; Rt = 4.0 min。
步驟 6 ：製備 (E)-1 7 -(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
HATU（97 mg，255 µmol）添加至3-((1-(5-胺基戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（100 mg，170 µmol）及
N,
N-二異丙基乙基胺（147 µl，851 ummol）於DMF（350 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜且接著濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO中且使用逆相層析（30-50% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到(
E)-1
7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（14.9 mg，19%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.69 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 1.47 - 1.27 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H); LC/MS: M+H=456.2。
實施例 29 及 30 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -((1
R,4
R)-5-
甲基 -2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
實施例化合物29：
實施例化合物30：
製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-7-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
在室溫下，將HATU（70 mg，184 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（62 mg，153 µmol）及
N,
N-二異丙基乙基胺於DMF（10 ml）中之溶液中。攪拌反應混合物5分鐘，隨後添加(1
R,4
R)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷（42 mg，230 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將溶液濃縮（至約4 mL），用水（約2 mL）稀釋且逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-35% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化。經20分鐘，隨後在最高洗提強度下5分鐘。收集含有產物之洗提份且冷凍乾燥成白色固體（38.5 mg，41%）。在IA管柱上使用2% EtOH/含0.1%二乙胺之CH
2Cl
2分離非鏡像異構物。合併第一洗提峰（差向異構物1）及第二洗提峰（差向異構物2）且濃縮，隨後再溶解於MeCN中且濃縮成固體且在減壓下乾燥隔夜。
實施例 29 ，非鏡像異構物 1 ：12.0 mg，呈白色固體狀
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.85 - 1.20 (m, 23H); LC/MS: M+H=501.3。
實施例 30 ，非鏡像異構物 2 ：11.2 mg，呈白色固體狀
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.88 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 4.80 - 1.20 (m, 23H).; LC/MS: M+H=501.3。
使用x射線結晶學測定實施例30之絕對立體化學為(S)。由此得出，實施例29為(R)。
實施例 31 及 32 ： (
E)-
N,
N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 2-((6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
在80℃下，加熱2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（1.00 g，5.02 mmol）、N-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（1.09 g，5.02 mmol）及
N,
N-二異丙基乙基胺（2.78 mL，15.1 mmol）於DMF（10 ml）中之溶液5小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機相脫水（Na
2SO
4）且在真空中濃縮。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.05 (d, 1H)m 8.03 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.05 d, 3H); LC/MS: M+H=396.16。
步驟 2 ：製備 2-((6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸
在室溫下攪拌2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（2.0 g，4.05 mmol）及水合LiOH（849 mh，20.2 mmol）於THF（15 ml）及水（2.0 ml）中之溶液16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗殘餘物用水（15 ml）稀釋，冷卻至0℃且用1 N HCl酸化（pH-4）。藉由過濾收集沈澱，用冷水洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸（1.50 g，產率50%）。
LC/MS: M+H=382.17，Rt = 1.88 min。
步驟 3 ：製備(
5-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在0℃下，向2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸（1.50 g，3.74 mmol）於DMF（10 ml）中之攪拌溶液中添加
N,
N-二異丙基乙基胺（3.97 ml，22.4 mmol）及HATU（2.84 g，7.47 mmol），且在室溫下攪拌3小時。反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之(5-((2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.90 g，88%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.10 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.08 (d, 3H); LC/MS: M+H=409.22。
步驟 4 ：製備(
5-((2- 胺基 -6-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.90 g，3.30 mmol）於甲醇（30.0 mL）中之攪拌溶液中添加10% Pd/C（211 mg，1.98 mmol）。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC監測進程反應進程。反應混合物完成後，經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且在減壓下濃縮，得到粗物質。粗物質藉由管柱層析（矽膠，50% EtOAc/庚烷）純化，得到呈無色液體狀之
(5-((2- 胺基 -6-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯（ 1.20 g ， 87% ）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 6.77 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 0.88 (d, 3H); LC/MS: M+H=379.22。
步驟 5 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-胺基-6-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.0 g，2.40 mmol）於甲醇（10.0 mL）、乙腈（5.00 mL）及水（5.00 mL）中之攪拌溶液中添加溴化氰（280 mg，2.64 mmol）且在55℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物，用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水溶液洗滌有機層，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（850 mg，84%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.13 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 2H), 0.91 (m, 1H); LC/MS: M+H=404.25。
步驟 6 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在0℃下，向(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（850 mg，2.02 mmol）、1-甲基-1H-咪唑（830 mg，10.1 mmol）及(甲氧基羰基)苯甲酸（546 mg，3.03 mmol）於MeCN（10.0 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（1.42 g，5.06 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物2小時。完成後，反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。粗物質藉由管柱層析（矽膠，70% EtOAc/庚烷）純化，得到呈灰白色固體狀之3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（980 mg，75%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.80 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.02 (m, 1H); LC/MS: M+H=566.23。
步驟 7 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在0℃下，向3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（980 mg，1.52 mmol）於THF（10.0 ml）及水（2.00 mL）中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀（171 mg，3.05 mmol）。反應混合物在70℃下攪拌4小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由添加2M HCl將反應混合物pH調節至約5。藉由過濾收集沈澱，得到呈灰白色固體狀之3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（810 mg，79%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.00 (m, 1H); LC/MS: M+H=552.34。
步驟 8 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（600 mg，957 μmol）於CH
2Cl
2（10.0 ml）中之攪拌溶液中添加4 M HCl（5.0 ml）。在室溫下攪拌反應混合物3小時且接著在真空下濃縮，得到3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（450 mg，99%），其未經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 879 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.50 (m, 2H); LC/MS: M-H=450.22。
步驟 9 ：製備 N,
N,
11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
向3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（400 mg，850 μmol）於MeCN（500 ml）及DMF（30.0 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（597 mg，2.13 mmol）。在0℃下將所得溶液添加至1-甲基-1H-咪唑（339 μL，4.25 mmol）於MeCN（0.5 ml）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物使用製備型HPLC純化，得到外消旋
N,
N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺(43 mg，12%）。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 31 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.75 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); LC/MS: M+H=434.19。
Chiralpak-IG (4.6 X 250 mm) 5μ, 0.1% TEA/正己烷:EtOH = (20:80) (v/v)，流動速率：1 ml/min，Rt = 21.96 min
實施例 32 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) (T=353 K) δ: 8.84 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H,), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 3H); LC/MS: M+H=434.45。
Chiralpak-IG (4.6 X 250) 5μ 0.1% TEA/正己烷 / EtOH = 20:80 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 29.40 min。
經由始於(
S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及二甲胺之獨立合成，確認實施例32之絕對立體化學為(S)。
實施例 33 ： (
E)-3-(11-
甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 基 ) 吡啶 1- 氧化物 
步驟 1 ：製備(
5-((2- 溴 -6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下攪拌1-溴-2-氟-3-硝基苯（1.0 g，4.55 mmol）、(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（1.03 g，4.77 mmol）及K
2CO
3（1.26 g，9.09 mmol）於MeCN（30 ml）中之混合物2天，經由矽藻土過濾且濾液蒸發至乾。(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯不經進一步純化即使用。
步驟 2 ：製備(
5-(2- 胺基 -7- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在Ar下，向SnCl
2（3.19 g，16.8 mmol）添加(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.40 g，3.36 mmol）於EtOH（35 ml）中之溶液中。在封閉小瓶中將反應混合物加熱至80℃且攪拌40分鐘。冷卻混合物且蒸發至乾。將殘餘物溶解於EtOAc（50 ml）中且添加2.5 M NaOH（50 ml）且在氬氣下攪拌混合物5分鐘。添加矽藻土，且經由矽藻土塞過濾混合物。將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶解於MeOH（25 ml）及水（5 ml）中，且添加溴化氰（427 mg，4.04 mmol）。在室溫下在N
2下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠急驟層析（Biotage 12g，使用50-100% EtOAc/石油醚）純化殘餘物。粗產物（712 mg）不經進一步純化即使用。
步驟 3 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將Pd(PPh
3)
4（13 mg，11 µmol）添加至小瓶中(5-(2-胺基-7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（45 mg，109 µmol）及3-(三丁基錫烷基)吡啶（54 mg，148 µmol）之脫氣溶液中。將小瓶密封且在120℃下加熱36小時。使用製備型HPLC（10-30% MeCN/H
2O，具有0.1% TFA）純化反應混合物。將洗提份濃縮且溶解於CH
2Cl
2中，用NaHCO
3飽和溶液洗滌，得到(5-(2-胺基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（17 mg，38%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.73 - 8.69 (m, 2H), 8.69 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (m, 1H),2.98 (m, 6.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.22(m, 5H), 1.01 (s, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H)。
步驟 4 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
將
N,N-二異丙基乙基胺（59 µl，342 µmol）添加至HATU（71 mg，188 µmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（42 mg，188 µmol）於MeCN（0.5 ml）中之溶液中。攪拌溶液5分鐘且添加(5-(2-胺基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（70 mg，171 µmol）於MeCN（2.0 ml）中之溶液。攪拌所得溶液2小時。反應藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，使用5-20% MeCN/含有0.1% NH
3之水）純化，得到呈白色固體狀之3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（70 mg，67%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.86 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.33 (d, 9H); LC/MS: M+H=614.3。
步驟 5 ：製備 3-(1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-2-(3-( 三級丁氧基羰基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 基 ) 吡啶 1- 氧化物
在室溫下，在空氣下將mCPBA添加至3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（70 mg，114 µmol）於CH
2Cl
2（4.0 ml）中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。反應混合物用NaHCO
3（飽和水溶液）萃取，乾燥且濃縮。3-(1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡啶1-氧化物（77 mg）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.62 - 2.29 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.42 (d, 11H), 1.14 (s, 1H), 0.98 (s, 1H)。
步驟 6 ：製備 3-(1-(6- 胺基己 -2- 基 )-2-(3- 羧基苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 基 ) 吡啶 1- 氧化物
將3-(1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡啶1-氧化物（72 mg，114 µmol）溶解於二烷（2.0 ml）中且添加5 M HCl水溶液（2.0 ml）。在室溫下攪拌反應混合物70小時。在減壓下濃縮反應物，且使殘餘物溶解於MeCN中且蒸發至乾。產物不經進一步純化即使用。
步驟 7 ：製備 3-(11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 基 ) 吡啶 1- 氧化物
將HATU（65 mg，171 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（98 µl，569 µmol）添加至3-(1-(6-胺基己-2-基)-2-(3-羧基苯甲醯胺基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-基)吡啶1-氧化物於THF（250 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且添加HATU（40 mg，171 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（98 µl，569 µmol）。將反應混合物回流隔夜，冷卻至室溫且過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾。殘餘物藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，使用5-20% MeCN/含有0.1% NH
3之水）純化，得到呈白色粉末狀之3-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-基)吡啶1-氧化物（3.5 mg，7%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.52 (s, 4H), 1.43 - 1.15 (m, 3H).; LC/MS: M+H=456.2。
實施例 34 ： (
E)-
N,11-
二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
製備N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺
在室溫下，將HATU（12 mg，32 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（12 mg，29 µmol）、N,N-二異丙基乙基胺（15 µl，88 µmol）及含2 M甲基胺之THF（44 µl，88 µmol）於DMF（1.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘，用水（1 ml）稀釋且藉由逆相層析（18管柱，含5-40% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色固體狀之N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（4.8 mg，39%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.81 (d, 3H), 1.98 - 1.35 (m, 9H); LC/MS: M+H=420.0。
實施例 35 及 36 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 3-(2- 氟 -3- 硝基苯基 )-2- 甲氧基吡啶
1-溴-2-氟-3-硝基苯（2.00 g，9.09 mmol）、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸（4.17 g，27.3 mmol）及磷酸三鉀（5.79 g，27.3 mmol）於1,4-二烷（10.0 mL）及水（1.00 mL）中之溶液用N
2吹掃10分鐘。向反應混合物中添加肆(三苯基膦)鈀（1.05 g，909 μmol）且反應混合物在130℃加熱2小時。用水淬滅反應混合物。水層用EtOAc萃取，脫水（Na
2SO
4）且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（矽膠，0至15% EtOAc/己烷）純化，得到呈白色固體狀之3-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶（2.40 g，79%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.31 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 3.87 (s, 3H); LC/MS: M+H=249.05。
步驟 2 ：製備(
5-((2-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在90℃下加熱3-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶（2.00 g，8.06 mmol）、N-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（1.74 g，8.06 mmol）及N,N-二異丙基乙基胺（4.46 mL，24.2 mmol）於DMF（2.0 ml）中之溶液16小時。用水淬滅反應混合物。水層用EtOAc萃取，脫水（Na
2SO
4）且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=445.08。
步驟 3 ：製備(
5-((2- 胺基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在H
2（1個大氣壓）下在室溫下攪拌((5-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（3.00 g，4.32 mmol）及10% Pd/C（鈀（2.00 g，1.88 mmol）於MeOH（60 ml）中之溶液3小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之(5-((2-胺基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.30 g），其不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.37 (m, 9H); LC/MS: M+H=415.33。
步驟 4 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向
(5-((2- 胺基 -6-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯（2.30 g，4.27 mmol）於甲醇（10.0 ml）、MeCN（5.0 ml）及水（5.0 ml）中之攪拌溶液中添加溴化氰。在50℃下攪拌反應混合物8小時。完成後，反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。粗物質不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.23 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); LC/MS: M+H=440.18。
步驟 5 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在0℃下，向(5-(2-胺基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯、(甲氧基羰基)苯甲酸（822 mg，4.56 mmol）及1-甲基-1H-咪唑（1.52 mL，19.0 mmol）於MeCN（60 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（2.13 g，7.61 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水淬滅反應混合物。水層用EtOAc萃取，脫水（Na
2SO
4）且在真空中濃縮。藉由急驟層析（矽膠，5%至80% EtOAc/己烷）純化粗殘餘物，得到呈固體狀之3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（2.20g，88%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.58 (d, 2H), 1.31 (s, 9H); LC/MS: M+H=602.11。
步驟 6 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下，向3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（1.30 g，1.86 mmol）及碘化鈉（557 mg，3.72 mmol）於MeCN（50 ml）中之攪拌溶液中逐滴添加氯三甲基矽烷（475 μL，3.72 mmol），且在55℃下加熱反應混合物16小時。完成後，用飽和NaHCO
3水溶液淬滅反應混合物。水層用10% MeOH/CH
2Cl
2萃取，脫水（Na
2SO
4）且在真空中濃縮，得到呈固體狀之3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（1.10 g，92%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (m, 1H); LC/MS: M+H=488.37。
步驟 7 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在65℃下加熱3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1
H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（1.10 g，1.80 mmol）及氫氧化鈉（217 mg，3當量，5.41 mmol）於甲醇（15.0 mL）及水（2.00 mL）中之溶液8小時。將反應混合物在真空中濃縮。用1 N HCl水溶液濕磨粗殘餘物。過濾沈澱，用冷水洗滌且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（1.0 g，83%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.77 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.68 )m, 2H), 1.53 (m, 1H); LC/MS: M+H=474.29。
步驟 8 ：製備 11- 甲基 -1 7 -(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
向3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（200 mg，359 μmol）及1-甲基-1H-咪唑（146 μL，1.80 mmol）於DMF（100 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（201 mg，718 μmol），且反應混合物在室溫下攪拌1小時。用水淬滅反應混合物且用5% MeOH/CH
2Cl
2萃取水層。此殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之外消旋11-甲基-1
7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（35 mg，21%）。藉由手性層析儀分離鏡像異構物。
實施例 35 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 1.75 (m, 3H); LC/MS: M+H=456.36。
Chiralpak-IF (4.6 X 250) 5um, 乙酸乙酯/IPA = 40:60 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 7.30。
實施例 36 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 1.75 (m, 3H); LC/MS: M+H=456.38。
Chiralpak-IF (4.6 X 250) 5um, 乙酸乙酯/IPA = 40:60 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 6.22。
實施例 37 ： (
E)-1
7 -(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在室溫下，將HATU（11 mg，30 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（11 mg，27 µmol）、
N,N-二異丙基乙基胺（28 µl，165 µmol）及3,3-二氟吡咯啶（12 mg，83 µmol）於DMF（1.0 ml）中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-60% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色固體狀之(
E)-1
7-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（9.7 mg，71%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.79 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.69 - 1.14 (m, 18H).; LC/MS: M+H=496.0。
實施例 38 ： (
E)-
N-
甲基 -
N-(11-
甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 羰基 ) 甘胺酸甲酯 
在室溫下，將HATU（11 mg，29 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（11 mg，26 µmol）、
N,N-二異丙基乙基胺（28 µl，160 µmol）及甲基甘胺酸甲酯（11 mg，80 µmol）於DMF（1.0 ml）中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-60% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色固體狀之(E)-N-甲基-N-(11-甲基-3,5-二側氧基-12,13-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-羰基)甘胺酸甲酯（7.9 mg，61%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.75 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 1H), 4.82 - 2.65 (m, 11H), 2.07 - 1.13 (m, 9H); LC/MS: M+H=492.0。
實施例 39 ： (
E)-
N-
環丁基 -
N,11-
二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（28 µl，160 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（10 mg，25 µmol）及HATU（10 mg，27 µmol）於DMF（0.25 ml）中之溶液中。在N-甲基環丁胺（6 mg，49 µmol）之前攪拌溶液2分鐘。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-60% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到(E)-N-環丁基-N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（7.4 mg，64%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.74 - 3.94 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.07 (d, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.28 (m, 11H); LC/MS: M+H=474.3。
實施例 40 ： (
E)-1
7 -(3,3- 二氟吖呾 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（21 µl，123 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（10 mg，25 µmol）及HATU（10 mg，27 µmol）於DMF（0.25 ml）中之溶液中。攪拌溶液2分鐘，隨後3,3-二氟吖呾（6 mg，49 µmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-60% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色粉末狀之(E)-1
7-(3,3-二氟吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（8 mg，67%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.81 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.54 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.91 (s, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.43 (s, 2H); LC/MS: M+H=482.2。
實施例 41 ： (
E)-
N-(3-
羥基環丁基 )-
N,11-
二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（21 µl，123 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（10 mg，25 µmol）及HATU（10 mg，27 µmol）於DMF（0.25 ml）中之溶液中。攪拌溶液2分鐘，隨後3-(甲胺基)環丁-1-醇（6 mg，49 µmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-60% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色粉末狀之(E)-N-(3-羥基環丁基)-N,11-二甲基-3,5-二側氧基-12,13-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（8 mg，65%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (d1H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.68 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 3H), 2.80 (s, 1H), 2.31 - 1.30 (m, 11H); LC/MS: M+H=490.3。
實施例 42 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（21 µl，123 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（10 mg，25 µmol）及HATU（10 mg，27 µmol）於DMF（0.25 ml）中之溶液中。攪拌溶液10分鐘，隨後2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽（9 mg，49 µmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-60% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色粉末狀之(E)-11-甲基-1
7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（2 mg，17%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.32 - 7.04 (m, 2H), 4.68 (m, 5H), 4.35 - 4.04 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.50 (d, 6H); LC/MS: M+H=488.2。
實施例 43 ： (
E)-1
7 -( 吖呾 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（9 µl，49 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（10 mg，25 µmol）及HATU（10 mg，27 µmol）於DMF（0.25 ml）中之溶液中。攪拌溶液2分鐘，隨後吖呾（3.3 µl，49 µmol）。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-60% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色粉末狀之(
E)-1
7-(吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（7 mg，67%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 12.04 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.58 (s, 2H); LC/MS: M+H=446.2。
實施例 44 ： (
S,
E)-
N,N,7
- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 (S)-(6- 胺基己 -2- 基 ) 胺基甲酸酯
將TFA（2.0 ml，27.1 mmol）添加至己烷-1,5-二基(S)-二胺基甲酸苯甲基三級丁酯（250 mg，713 µmol）（由Z-(D)-lys-boc-OH製備，如Mandal等人 Journal of Organic Chemistry (2014), 79(17), 8422-8427中所描述）於CH
2Cl
2（2.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1.5小時。用CH
2Cl
2（20 ml）稀釋反應溶液且用1 M NaOH（35 ml）洗滌。乾燥且濃縮有機相，得到(S)-(6-胺基己-2-基)胺基甲酸苯甲酯（169 mg，95%）
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 1.30 (m, 7H), 1.05 (d, 3H)。
步驟 2 ：製備 (S)-(6-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在室溫下攪拌(S)-(6-胺基己-2-基)胺基甲酸酯（168 mg，671 µmol）、2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（142 mg，671 µmol）及K
2CO
3（185 mg，1.34 mmol）於MeCN（15 ml）中之溶液隔夜。過濾反應混合物且濃縮。粗產物（275 mg）不經進一步純化即使用。
步驟 2 ：製備 (S)-(6-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
將SnCl
2（589 mg，3.11 mmol）及N,N-二異丙基乙基胺（1.97 ml，6.21 mmol）添加至(S)-(6-((2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己-2-基)胺基甲酸苯甲酯（275 mg，621 µmol）於EtOH（20.0 ml）中之溶液中。將反應混合物攪拌50分鐘且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc（30 ml）及1 M NaOH（30）中且經由矽藻土過濾。用鹽水及1 M NaOH洗滌濾液，且乾燥並濃縮有機相。將殘餘物溶解於MeOH（10 ml）及水（2 ml）中，且將溴化氰（79 mg，746 µmol）及N,N-二異丙基乙基胺（214 µl，1.24 mmol）添加至溶液中。在室溫下攪拌反應混合物21小時且在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc（30 mL）中且用飽和洗滌。NaHCO
3（水溶液）（50 ml）及鹽水（30 ml）。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，CH
2Cl
2/CH
2Cl
2-MeOH-NH
3（水溶液）100:10:1）純化，得到呈油狀之(S)-(6-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己-2-基)胺基甲酸苯甲酯（93 mg，34%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (m 1H), 6.89 (d, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.69 (d, 4H), 1.55 - 1.37 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.16 (d, 3H)。
步驟 4 ：製備(
S)-3-((1-(5-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
將
N,N-二異丙基乙基胺（73 µl，425 µmol）添加至3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（52 mg，234 µmol）及HATU（89 mg，234 µmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液中。攪拌溶液3分鐘，隨後添加(S)-(6-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己-2-基)胺基甲酸苯甲酯（93 mg，213 µmol）於MeCN（4.0 ml）中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濃縮反應混合物且用急驟層析（SiO
2，40-100% EtOAc/石油醚）純化，得到(S)-3-((1-(5-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（74 mg，54%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 12.52 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.59 (s, 13H), 1.14 (d, 3H)。
步驟 5 ：製備 (S)-3-((1-(5- 胺基己基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將10% Pd/C（12 mg，11 µmol）添加至(S)-3-((1-(5-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（74 mg，115 µmol）於MeOH（15 ml）及1M HCl 2.0 ml）中之溶液中。在H
2氛圍下在室溫下攪拌反應混合物40分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於二烷/5M HCl 1:1（10 ml）中且在室溫下攪拌20小時且接著在減壓下濃縮至乾。其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 6 ：製備 (S,E)-N,N,7- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
在室溫下，經由兩個單獨的針筒以250 µl/h歷經20小時將(S)-3-((1-(5-胺基己基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（56 mg，115 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（119 µl，0.69 mmol）於DMF（5 ml）中之溶液中及HATU（73 mg，192 µmol）於DMF（5 ml）中之溶液中同時添加至HATU（14 mg，38 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（59 µl，0.34 mmol）於DMF（5 ml）中之溶液中。將反應混合物在減壓下濃縮至乾且使用層析純化。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.75 - 4.38 (m, 1H), 4.27 - 3.85 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.36 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 4H), 1.03 (d, 3H); LC/MS: M+H=434.2。
實施例 45 ： (
E)-
N-(11-
甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 基 ) 乙醯胺 
將疊氮磷酸二苯酯（17 µl，81 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-11H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（30 mg，74 µmol）及TEA（12 µl，89 µmol）於甲苯（1.0 ml）中之溶液中。攪拌反應混合物30分鐘且添加NMP（1.0 ml）。繼續攪拌1.5小時。添加1 M HCl（1.0 ml）且在60℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻反應混合物且添加1 M NaOH（2.0 ml）。用EtOAc（3×1 ml）萃取混合物，且乾燥合併之有機層且濃縮。藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-40% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化殘餘物。將經純化之中間產物溶解於THF（3.0 ml）及N,N-二異丙基乙基胺（76 µl，444 µmol）中，接著在室溫下添加乙醯氯（16 µl，222 µmol）。攪拌反應混合物2.5小時且濃縮至乾。藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，20-40% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(E)-N-(11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-基)乙醯胺（2.2 mg，7%）。
1H NMR (MeOH-
d 4) δ: 8.98 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (d, 1H); LC/MS: M+H=420.0。
實施例 46 ： (
R,
E)-
N,N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 磺醯胺 
步驟 1 ：製備 (R)-(5-((2-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（180 mg，831 µmol）及K
2CO
3（313 mg，2.27 mmol）添加至2-氯-N,N-二甲基-3-硝基苯磺醯胺（200 mg，756 µmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物進一步用DMF（2.0 ml）稀釋且在60℃下加熱48小時。過濾反應混合物且濃縮。藉由急驟層析（矽膠，Biotage 12 g，10-60% EtOAc/石油醚）純化殘餘物，得到呈油狀之(R)-(5-((2-(
N,N-二甲基胺磺醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（315 mg，94%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.75 - 4.38 (m, 1H), 4.27 - 3.85 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.36 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 4H), 1.03 (d, 3H); LC/MS: M+H=445.0。
步驟 2 ：製備(
R)-(5-(2- 胺基 -7-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，使(R)-(5-((2-(
N,N-二甲基胺磺醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（315 mg，709 µmol）於MeOH（25 ml）中之溶液經10% Pd/C（38 mg，35 µmol）氫化2小時。反應混合物經矽藻土用MeOH過濾且濃縮，得到油狀物。將殘餘物溶解於MeOH（10 ml）及水（2.0 ml）中，且添加溴化氰（90 mg，850 µmol）。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析（矽膠，0.5% MeOH/具有1% NH
3之CH
2Cl
2（28%水溶液））純化，得到(R)-(5-(2-胺基-7-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（131 mg，42%）。
LC/MS: M+H=440.0; Rt = 1.91 min。
步驟 3 ：製備(
R)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
將HATU（124 mg，325 µmol）、
N,N-二異丙基乙基胺（77 µl，443 µmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（72 mg，325 µmol）於CH
2Cl
2（10 ml）中之溶液添加至(R)-(5-(2-胺基-7-(
N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（130 mg，296 µmol）及N,N-二異丙基乙基胺（77 µl，443 µmol）於CH
2Cl
2（10 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5天。將反應混合物濃縮至乾且藉由急驟層析（矽膠，25-100% EtOAc/石油醚）純化殘餘物，得到(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸丁酯（151.7 g，80%）。
LC/MS: M+H=644.2; Rt = 3.71 min。
步驟 4 ：製備 (R)-3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(N,N- 二甲基胺磺醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將5M HCl（10 ml）添加至(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（152 mg，236 µmol）於二烷（10 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物40小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=488.0; Rt = 1.93 min。
步驟 5 ：製備 (R)-N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 磺醯胺
將HATU（139 mg，364 µmol）添加至(R)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(N,N-二甲基胺磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（127 mg，243 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺於THF（486 ml）之懸浮液中。將反應混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，含30-60% MeCN/含有0.1%甲酸之水）純化，得到呈白色固體狀之(
R,E)-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-磺醯胺（27 mg，24%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 3H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 1H); LC/MS: M+H=470.0。
實施例 47 及 48 ： (
E)-
N-
異丙基 -
N,11-
二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（13 µl，74 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（10 mg，25 µmol）及HATU（9 mg，25 µmol）於DMF（0.25 ml）中之溶液中。攪拌溶液2分鐘，隨後N-甲基丙烷-2-胺（8 µl，74 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物48小時，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，15-45% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色粉末狀之(E)-N-異丙基-N,11-二甲基-3,5-二側氧基-12,13-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（4 mg，35%）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), /.23 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 1.10 (m, 6H)。
在Daicel IA 25x2cm SFC管柱上以3% EtOH/CH
2Cl
215 ml/min分離鏡像異構物。
實施例 47 ，鏡像異構物 1 ：
Rt = 10.25; LC/MS: M+H=446.2。
實施例 48 ，鏡像異構物 2 ：
Rt = 16.35; LC/MS: M+H=446.2。
實施例 49 及 50 ： (
E)-1
7 -(3- 甲氧基 -3- 甲基吖呾 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（53 µl，308 µmol）添加至11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（25 mg，62 µmol）及HATU（26 mg，68 µmol）於DMF（0.50 ml）中之溶液中。攪拌溶液2分鐘，隨後3-甲氧基-3-甲基吖呾（17 mg，123 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，15-45% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色粉末狀之(E)-1
7-(3-甲氧基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-12,13-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（26 mg，86%）。使用手性層析分離鏡像異構物
實施例 49 ，鏡像異構物 1 ：
手性分離，Daicel IA SFC 2x25cm，3% EtOH/CH
2Cl
212 ml/min: Rt = 11.27。
1H NMR (CDCl
3) δ: 11.97 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 (d1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.26 (d, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (d, 4H), 1.53 (d, 4H); LC/MS: M+H=499.0。
實施例 50 ，鏡像異構物 2 ：
手性分離，Daicel IA SFC 2x25cm，3% EtOH/CH
2Cl
212 ml/min: Rt = 13.42。
1H NMR (CDCl
3) δ: 11.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.26 (d1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.26 (d, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (d, 4H), 1.53 (d, 4H); LC/MS: M+H=499.0。
實施例 51 及 52 ： (
E)-
N,N,10-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 2-((5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 甲基戊基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（9.21 ml，52.7 mmol）添加至2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（3.50 g，17.6 mmol）及N-(5-胺基-4-甲基戊基)胺基甲酸三級丁酯（5.23 g，19.3 mmol）於DMF（30 ml）中之溶液中。在70℃下攪拌反應混合物6小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層。藉由急驟層析（SiO
2,30 % EtOAc\庚烷）純化產物，得到2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（7 g）。
LC/MS: M-H=394.20。
步驟 2 ：製備 2-((5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 甲基戊基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸
在室溫下攪拌2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（7 g，9.91 mmol）及LiOH（2.08 g，49.6 mmol）於THF（50 ml）及水（50 ml）中之溶液16小時。在減壓下濃縮溶液。用水（15 ml）稀釋粗殘餘物，冷卻至0℃且用1 N HCl酸化。過濾所形成之沈澱，用冷水洗滌且在真空下乾燥，得到2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸（3.78g，93%）。
LC/MS: M-H=380.15。
步驟 3 ：製備(
5-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在0℃下向2-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基戊基)胺基)-3-硝基苯甲酸（7.16 g，9.23 mmol）於DMF（30 ml）中之溶液中添加
N,N-二異丙基乙基胺（7.16 g，554.4 mmol）、HATU（14 g，36.9 mmol）及2M二甲胺（28 ml，55.4 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.12 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 0.89 (d, 3H); LC/MS: M+H=409.22。
步驟 4 ：製備(
5-((2- 胺基 -6-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 )-4- 甲基戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)-4-甲基戊基)胺基甲酸三級丁酯（4.50 g，7.38 mmol）於MeOH（60 ml）中之溶液中之溶液中添加鎳（2.17 g，36.9 mmol）。在室溫下在氫氣氛圍下使反應混合物氫化4小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且在減壓下濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析（矽膠，50% EtOAc/庚烷）純化粗產物，得到(5-((2-胺基-6-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-4-甲基戊基)胺基甲酸三級丁酯（4 g）。
1H NMR (DMSO-
d6) δ: 6.79 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); LC/MS: M-H=377.25。
步驟 5 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-4- 甲基戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-胺基-6-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)-4-甲基戊基)胺基甲酸三級丁酯（4.00 g，7.4 mmol）於MeOH（20 ml）、MeCN（10 ml）及水（10 ml）中之溶液中添加溴化氰（682 mg，8.14 mmol）。在55℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物，用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮，得到所需產物，其不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=404.38。
步驟 6 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 甲基戊基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在0℃下向(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)胺基甲酸三級丁酯（3.20 g，7.22 mmol）及3-(甲氧基羰基)苯甲酸（2.60 g，14.4 mmol）於DMF（30 ml）中之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺（2.80 g，21.6 mmol），隨後添加HATU（5.49 g，14.4 mmol）。在室溫下攪拌反應物16小時。反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水溶液洗滌有機層，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，48% EtOAc/庚烷）純化粗產物，得到3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（3.0 g，55%）。
LC/MS: M+H=566.37。
步驟 7 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 甲基戊基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（3.00 g，3.96 mmol）於THF（30 ml）及水（30 ml）中之溶液中添加LiOH（831 mg，198.8 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。水相用3 N HCl酸化且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層且產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d6) δ: 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 0.78 (m, 3H); LC/MS: M+H=552.35。
步驟 8 ：製備 3-((1-(5- 胺基 -2- 甲基戊基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在0℃下，向3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（500 mg，798 µmol）於CH
2Cl
2（5.0 ml）中之溶液中添加4 M HCl（1.99 ml，8 mmol）。在室溫下攪拌溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物且產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d6) δ: 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 0.88 (m, 3H); LC/MS: M+H=452.26。
步驟 9 ：製備 N,N,10- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
在0℃下，向3-((1-(5-胺基-2-甲基戊基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（300 mg，551 µmol）於MeCN（200 ml）及DMF（30 ml）中之溶液中添加TCFH（233 mg，831 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（185 μl，2.33 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水濕磨殘餘物且藉由過濾收集沈澱。藉由製備型HPLC純化粗產物，隨後藉由手性層析分離鏡像異構物，得到鏡像異構物1（20 mg）及鏡像異構物2（24 mg）。
實施例 51 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.18 (m, 1H); LC/MS: M+H=434.45。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, IPA/乙酸乙酯 = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 6.55 min
實施例 52 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.18 (m, 1H); LC/MS: M+H=434.45。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, IPA/乙酸乙酯 = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 10.37 min
實施例 53 及 54:(
S,
E)-1
6 - 氯 -
N,N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備(
S)-(5-((3- 氯 -2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，將2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（281 mg，1.07 mmol）添加至(S)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（231 mg，1.07 mmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液中。添加K
2CO
3（443 mg，3.20 mmol）且將懸浮液加熱至40℃。將反應混合物攪拌6天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeCN及水中且在C18急驟濾筒（含20-70% MeCN/具有0.1% TFA之水）上藉由逆相層析來純化，得到(S)-(5-((3-氯-2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（348 mg，73%）。
LC/MS: M+Na=465.0. Rt = 2.93。
步驟 2 ：製備(
S)-(5-(2- 胺基 -6- 氯 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(S)-(5-((3-氯-2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸酯（348 mg，788 µmol）於MeOH（15 ml）中之溶液中添加10% Pd/C（42 mg，39 µmol）且所得混合物在室溫下氫化1.5小時。反應混合物用MeOH經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於水（1.0 ml）及MeOH（5.0 ml）中，且添加溴化氰（100 mg，945 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析（1-7% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液））純化，得到呈黃色油狀之產物（238.7 mg，69%）。物質不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=438.0. Rt = 1.97。
步驟 3 ：製備(
S)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-6- 氯 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
向(S)-(5-(2-胺基-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（239 mg，545 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（282 µl，1.64 mmol）於MeCN（5 ml）中之溶液中添加HATU（249 mg，654 µmol）於MeCN（5 ml）中之溶液。向所得溶液中添加3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（145 mg，654 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析，使用0-50% EtOAc/石油醚來純化，得到(S)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（141 mg，40%）
LC/MS: M+H=642.3. Rt = 3.57。
步驟 4 ：製備(
S)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-6- 氯 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
向(S)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（142mg，220 µmol）於二烷（10 ml）中之溶液中添加5M HCl（水溶液）（10 ml）。在室溫下攪拌溶液隔夜。濃縮溶液且產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=486.2. Rt = 1.80。
步驟 5 ：製備 (S,E)-1
6-
氯 -N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1
7-
甲醯胺
將HATU（126 mg，330 µmol）添加至(S)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（115 mg，220 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（190 µl，1.10 mmol）於THF（440 ml）中之溶液中。將反應混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相（C18管柱，在30% MeCN/含有0.1%甲酸之水下等度洗提20分鐘）純化。分別收集含有第一洗提產物峰（P1）之洗提份且冷凍乾燥，得到白色固體（6.52 mg，6.3%）。分別收集含有第二洗提產物峰（實施例54，P2）之洗提份且冷凍乾燥成白色固體（7.35 mg，7.1%）。
實施例 53 ，構型異構物 / 立體異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.88 (s,3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 1H); LC/MS: M+H=468.0。
實施例 54 ，構型異構物 / 立體異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.75 (s, 1H), 8.71 (s,1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H); LC/MS: M+H=468.0。
實施例 55 及 56:(
R,
E)-1
6 - 氯 -
N,N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 2,6- 二氯 -N,N- 二甲基 -3- 硝基苯甲醯胺
在80℃下加熱2,6-二氯-3-硝基苯甲酸（1.0 g，4.24 mmol）於亞硫醯氯（4.99 ml，68.6 mmol）中之溶液2小時。將反應混合物冷卻至室溫且經由用甲苯重複蒸發而濃縮至乾。將殘餘物溶解於THF（3.5 ml）中，冷卻至0℃且逐滴添加二甲胺（2 M於THF中，4.81 ml，9.62 mmol）。攪拌混合物1小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。乾燥有機相且濃縮至乾。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (氯仿,
d 3) δ: 7.83 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); M+H= 265.0。
步驟 2 ：製備(
R)-(5-((3- 氯 -2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，將2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（281 mg，1.07 mmol）添加至(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（231 mg，1.07 mmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液中。將反應混合物攪拌6天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeCN及水中且在C18急驟濾筒（含20-70% MeCN/具有0.1% TFA之水）上藉由逆相層析來純化，得到(R)-(5-((3-氯-2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（356 mg，75%）。
LC/MS: M+Na=465.0. Rt = 2.93。
步驟 3 ：製備(
R)-(5-(2- 胺基 -6- 氯 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(R)-(5-((3-氯-2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸酯（354 mg，799 µmol）於MeOH（15 ml）中之溶液中添加10% Pd/C（43 mg，40 µmol）且在室溫下氫化所得混合物1.5小時。反應混合物用MeOH經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於水（1.0 ml）及MeOH（5.0 ml）中，且添加溴化氰（102 mg，959 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析（1-7% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液））純化，得到呈黃色油狀之產物（247 mg，71%）。物質不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=438.0. Rt = 1.97。
步驟 4 ：製備(
R)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-6- 氯 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
向(R)-(5-(2-胺基-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（247 mg，563 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（291 µl，1.69 mmol）於MeCN（5 ml）中之溶液中添加HATU（257 mg，676 µmol）於MeCN（5 ml）中之溶液。向所得溶液中添加3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（150 mg，676 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析，使用0-50% EtOAc/石油醚來純化，得到(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（257 mg，71%）。
LC/MS: M+H=642.3. Rt = 3.57。
步驟 5 ：製備(
R)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-6- 氯 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
向(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（257 mg，400 µmol）於二烷（10 ml）中之溶液中添加5M（HCl（水溶液）（10 ml）。在室溫下攪拌溶液隔夜。濃縮溶液且產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=486.2. Rt = 1.80。
步驟 6 ：製備 (R,E)-1
6-
氯 -N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1
7-
甲醯胺
將HATU（228 mg，600 µmol）添加至(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（209 mg，400 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（345 µl，2.0 mmol）於THF（800 ml）中之溶液中。將反應混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由逆相（C18管柱，在30% MeCN/含有0.1%甲酸之水下等度洗提20分鐘）純化。分別收集含有第一洗提產物峰（實施例55，P1）之洗提份且冷凍乾燥，得到白色固體（9.8 mg，5.3%）。分別收集含有第二洗提產物峰（實施例56，P2）之洗提份且冷凍乾燥成白色固體（10.6 mg，5.7%）。
實施例 55 ，構型異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.59 (m , 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 1H); LC/MS: M+H=468.0。
實施例 56 ，構型異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H); LC/MS: M+H=468.0。
實施例 57 ： (
R,
E)-1
7 -(4,5- 二甲基 -4
H-1,2,4-
三唑 -3- 基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 N'- 乙醯基 -2- 氟 -3- 硝基苯并醯肼
將具有幾滴DMF之乙醯肼（91 mg，1.23 mmol）於MeCN（0.5 ml）中之溶液添加至2-氟-3-硝基苯甲醯氯（250 mg，1.23 mmol）於MeCN（10 ml）中之溶液中。將
N,N-二異丙基乙基胺（212 µl，1.23 mmol）添加至所得反應混合物。在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著濃縮至乾。用EtOAc及NaHCO
3（水溶液）稀釋殘餘物。分離各相，且用H
2SO
4將水層酸化至pH 2-3且用EtOAc萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，脫水且濃縮，得到呈固體狀之N'-乙醯基-2-氟-3-硝基苯并醯肼（237 mg，80%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.28 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)。
步驟 2 ：製備 2-(2- 氟 -3- 硝基苯基 )-5- 甲基 -1,3,4- 二唑
將POCl
3（116 µl，1.24 mmol）添加至N'-乙醯基-2-氟-3-硝基苯并醯肼（100 mg，415 µmol）於甲苯（5.0 ml）中之溶液中。在120℃下加熱反應混合物30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋且用NaHCO
3及鹽水洗滌。將有機相在減壓下濃縮至乾，得到2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑（83 mg，90%），其不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.37 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 2.62 (m, 1H)。
步驟 3 ：製備(
R)-(5-((2-(5- 甲基 -1,3,4- 二唑 -2- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下攪拌2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑（81 mg，363 µmol）、(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（78 mg，363 µmol）及K
2CO
3（100 mg，726 µmol）於MeCN（10 ml）中之混合物隔夜。過濾反應混合物且濃縮至乾且不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.05 (m, 1H), 7.98 (m, 1H, 7.82 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H, 1.18 (d, 3H)。
步驟 4 ：製備(
R)-(5-((2-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將乙酸（497 µl，8.70 mmol）添加至小瓶中(R)-(5-((2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（152 mg，362 µmol）於含甲基胺40%之MeOH（3.70 ml）中之溶液中。密封小瓶，且在微波中在140℃下加熱溶液1小時。在減壓下移除揮發物且殘餘物用水稀釋且用EtOAc及CH
2Cl
2萃取。合併之有機相用鹽水、NaHCO
3洗滌。將有機相蒸發至乾燥且使用逆相層析（Gemini NX-C18,25-55% MeCN/H
2O（TFA））純化，得到(R)-(5-((2-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（50 mg，32 mg）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.39 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.54 - 1.00 (m, 17H), 0.96 (d, 3H)。
步驟 5 ：製備(
R)-(5-(2- 胺基 -7-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，使(R)-(5-((2-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（50 mg，116 µmol）於MeOH（25 ml）中之溶液經5% Pd/C（12 mg，6 µmol）氫化40分鐘。將反應混合物過濾至溴化氰（15 mg，139 µmol）於MeOH（5.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時且在40℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析（矽膠，0-10% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(R)-(5-(2-胺基-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（26 mg，53%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 7.55 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.60 (s, 3H), 3.94 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
步驟 6 ：製備(
R)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
在室溫下，將(R)-(5-(2-胺基-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（26 mg，61 µmol）於DMF（1.0 mL）中之溶液添加至HATU（25 mg，67 µmol）、
N,N-二異丙基乙基胺（21 μL，122 µmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（15 mg，67 µmol）於DMF（0.25 mL）中之溶液中。當添加額外HATU（6 mg，16 µmol）、
N,N-二異丙基乙基胺（15 μL，87 µmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（5 mg，22 µmol）時，攪拌反應物2小時。攪拌反應混合物隔夜且用水稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，35-65% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（22 mg，57%）。
LC/MS: M+H=632.3; Rt = 2.92 min。
步驟 7 ：製備 (R)-3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將5M HCl（5.0 ml）添加至(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（22 mg，35 µmol）於二烷（5.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌溶液48小時且接著在減壓下濃縮至乾。產物不經進一步純化即使用。
步驟 8 ：製備 (R)-1 7 -(4,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-11- 甲基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將HATU（20 mg，52 µmol）添加至(R)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（17 mg，35 µmol）及N,N-二異丙基乙基胺（30 µl，174 µmol）於THF（70 ml）中之溶液中。在50℃下攪拌溶液23小時且接著在減壓下濃縮至乾。藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，使用10-40% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化產物，得到(R,E)-1
7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（5 mg，31%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 9.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.04 - 3.65 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.65 - 1.37 (m, 3H), 1.30 (s, 3H).; LC/MS: M+H=458.0。
實施例 58 、 59 、 60 、 61 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 3-(2- 氟 -3- 硝基苯基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
在室溫下向3-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶（7.00 g，28.2 mmol）及碘化鈉（8.45 g，2當量，56.4 mmol）於MeCN（500 ml）中之溶液中添加氯三甲基矽烷（7.16 mL，2當量，56.4 mmol）且在50℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用10% MeOH/CH
2Cl
2萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在真空下濃縮，得到呈固體狀之3-(2-氟-3-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮（3.20 g，46%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.12 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.33 (m, 1H); LC/MS: M+H=235.08。
步驟 2 ：製備(
5-((2- 硝基 -6-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向3-(2-氟-3-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮（3.2 g，13.7 mmol）及N-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（2.96 g，13.7 mmol）DMF（100 ml）於亞硫醯氯（4.99 ml，68.6 mmol）中之溶液中添加
N,N-二異丙基乙基胺（8.83 g，68.3 mmol）。在90℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物傾入冰冷的水中且藉由過濾收集沈澱產物，洗滌，脫水且不經進一步純化即使用
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.00 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.87 (d, 3H); LC/MS: M+H=431.27。
步驟 3 ：製備(
5-((2- 胺基 -6-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-硝基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（3.2 g，13.7 mmol）於甲醇中之溶液中添加鎳（3.41 g，58.1 mmol）。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物8小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.46 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.070 (d, 3H); LC/MS: M+H=401.26。
步驟 4 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-胺基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.50 g，6.24 mmol）於甲醇（20 ml）及MeCN（30 ml）中之溶液中添加溴化氰（859 mg，8.11 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時且接著在減壓下濃縮至乾。使粗物質溶解於EtOAc中且用NaHCO
3（水溶液）洗滌。分離各相，且將有機相脫水（Na
2SO
4）且濃縮至乾。產物（2.40 g，90%）不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=426.32。
步驟 5 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向鋼容器中之
(5-(2- 胺基 -7-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯（3.50 g，8.22 mmol）於乙醇（20 ml）中之攪拌溶液中添加Pd/C（10.0 g，94.0 mmol）。反應混合物在100 psi下在70℃下氫化2天。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=430.51。
步驟 6 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在0℃下，向(5-(2-胺基-7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.80 g，6.52 mmol）及3-(甲氧基羰基)苯甲酸（1.76 g，9.78 mmol）於MeCN（150 ml）中之攪拌溶液中添加HATU（4.96 g，13.0 mmol），隨後添加
N,N-二異丙基乙基胺（5.67 ml，32.76 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用EtOAc及水萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在真空下濃縮。粗物質藉由管柱層析（SiO
2，100% EtOAc）純化，得到產物（2.1 g，34%）。
LC/MS: M+H=592.3。
步驟 7 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向
3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯（ 2.80 g ， 6.52 mmol ）及 3-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸（1.76 g，9.78 mmol）於THF（20 ml）及水（10 ml）中之攪拌溶液中添加LiOH（709 mg，16.9 mmol）。在室溫下攪拌溶液16小時。在真空下濃縮反應混合物且用10 mL冰冷水稀釋粗產物。水溶液在pH:6下用50%檸檬酸溶液酸化。濾出白色沈澱，乾燥，得到灰白色固體產物（430 mg，42%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.32 (s, 9H); LC/MS: M+H=578.17。
步驟 7 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向
3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸（ 430 mg ， 744 µmol ）於CH
2Cl
2（50 ml）中之攪拌溶液中添加4 M HCl（9.30 ml）。在室溫下攪拌溶液3小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC逆相純化370 mg粗物質（非鏡像異構混合物），得到80 mg非鏡像異構物1（91%純）及80 mg非鏡像異構物2（99%純）。分別分析此等兩個峰。
非鏡像異構物1：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 2.17 (m, 2H); LC/MS: M+H=478.34, rt=1.31 min。
非鏡像異構物2：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.17 (m, 2H); LC/MS: M+H=478.37, rt=1.34 min。
步驟 8 ：製備 (E)-11- 甲基 -1 7 -(2- 側氧基哌啶 -3- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在0℃下，向3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（非鏡像異構物1）（80 mg，165 µmol）於MeCN（75 ml）及DMF（25 ml）中之溶液中添加TCFH（70 mg，250 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（97 mg，1.17 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用1 ml水淬滅，且隨後在減壓下濃縮，且將殘餘物用水濕磨，過濾且乾燥。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到外消旋(E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 58 ，立體異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.1K δ: 8.90 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.73 (m, 3H); LC/MS: M+H=460.45。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, MeOH / 含0.1% TFA之H2O = 98:2 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 12.81 min
實施例 59 ，立體異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.1K δ: 8.90 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.73 (m, 3H); LC/MS: M+H=460.45。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, MeOH / 含0.1% TFA之H2O = 98:2 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 17.63 min
在0℃下，向3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（非鏡像異構物2）（80 mg，165 µmol）於MeCN（75 ml）及DMF（25 ml）中之溶液中添加TCFH（70 mg，250 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（97 mg，1.17 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用1 ml水淬滅，且隨後在減壓下濃縮，且將殘餘物用水濕磨，過濾且乾燥。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到外消旋(E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 60 ，立體異構物 3 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.1K δ: 8.88 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 1.68 (d, 3H); LC/MS: M+H=460.48。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, 乙酸乙酯/IPA = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 9.36 min
實施例 61 ，立體異構物 4 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.1K δ: 8.88 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 1.66 (d, 3H); LC/MS: M+H=460.48。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, 乙酸乙酯/IPA = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 11.50 min
實施例 62 及 63 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
以與實施例35及36相同之方式，以（2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸及1-溴-2-氟-3-硝基苯開始製備
實施例 62 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.72 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H); LC/MS: M+H=456.41。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, IPA/乙酸乙酯 = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 6.47 min
實施例 63 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.71 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H); LC/MS: M+H=456.38。
ChiralPak IG (4.6 X 250)5um, IPA/乙酸乙酯 = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min，Rt = 10.70 min
實施例 64 ： (
R,
E)-11-
甲基 -
N,N- 雙 ( 甲基 -
d 3 )-3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
在室溫下，將
N,N-二異丙基乙基胺（11 µl，64 µmol）添加至(
R)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（17 mg，32 µmol）及HATU（13 mg，35 µmol）於DMF（0.75 ml）中之溶液中。攪拌溶液2分鐘，隨後甲基胺-D
6-HCl（6 mg，64 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用水（1.0 ml）稀釋且藉由逆相層析（C18管柱，製備型HPLC，14-44% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到(
R,
E)-11-甲基-
N,N-雙(甲基-
d3)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-11
H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（5 mg，36%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.75 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.91 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 1H), 2.11 - 1.25 (m, 8H).; LC/MS: M+H=440.0。
實施例 65 ： (
R,
E)-11-
甲基 -1 7 -(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備(
2-((2- 氟 -3- 硝基苯基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，將AcOH（800 µl）添加至2-氟-3-硝基苯胺（500 mg，3.2 mmol）及(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯（765 mg，4.80 mmol）於MeOH（8.0 ml）中之溶液中，隨後添加NaCNBH3（403 mg，6.41 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物48小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc（25 ml）中且用1 M NaOH（3×10 ml）洗滌。將有機層脫水且濃縮。藉由逆相層析（C18急驟濾筒（Biotage 50 g），含10-60% MeCN/具有0.1% TFA之水）純化，得到(2-((2-氟-3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（464 mg，48%）。
LC/MS: M+H-tBu=244.0; Rt = 2.75 min。
步驟 2 ：製備(
2-((2- 氟 -3- 硝基苯基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下將雙光氣（927 µl，7.75 mmol）緩慢添加至(2-((2-氟-3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（464 mg，1.55 mmol）於CH
2Cl
2（100 ml）中之溶液中，隨後添加TEA（540 µl，3.88 mmol）。在室溫下攪拌所得溶液5小時，隨後添加TFA（1.0 ml）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加額外TFA（1.0 ml）且持續攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中且接著藉由急驟層析（矽膠（Biotage 12 g），1-10% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3）純化，得到呈固體狀之1-(2-氟-3-硝基苯基)咪唑啶-2-酮（176 mg，50%）。
LC/MS: M+H = 226.0; Rt = 1.49 min。
步驟 3 ：製備 1-(2- 氟 -3- 硝基苯基 )-3- 甲基咪唑啶 -2- 酮
在室溫下，向1-(2-氟-3-硝基苯基)咪唑啶-2-酮（88 mg，391 µmol）於DMF（4.0 ml）中之溶液中添加碘甲烷（243 µl，3.91 mmol），隨後添加NaH（60%於礦物油中，78 mg，1.95 mmol）。攪拌反應混合物3小時。將反應混合物倒入1 M HCl（60 ml）中且用CH
2Cl
2（3×20 ml）萃取。乾燥且濃縮合併之有機相。產物（61 mg）不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H = 240.0
步驟 4 ：製備(
R)-(5-((2-(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在80℃下攪拌1-(2-氟-3-硝基苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮（94 mg，391 µmol）、(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（89 mg，411 µmol）及K
2CO
3（162 mg，1.17 mmol）於MeCN（5.0 ml）中之混合物隔夜。過濾反應混合物且濃縮至乾，且藉由急驟層析（Biotage 15 g），1-5% MeOH/二氯甲烷，具有0.1%氨（28%水溶液））純化，得到(R)-(5-((2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（95 mg，56%）。
LC/MS: M+H = 436.0; Rt = 2.88 min。
步驟 5 ：製備(
R)-(5-(2- 胺基 -7-(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，(R)-(5-((2-硝基-6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（95 mg，218 µmol）於MeOH（30 ml）中之溶液經10% Pd/C（12 mg，11 µmol）氫化1小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（10 ml）及水（2.0 ml）中，且添加溴化氰（25 mg，240 µmol）。在室溫下攪拌所得溶液24小時。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中且用1 M NaOH（3×10 ml）洗滌。將有機相乾燥且濃縮。藉由急驟層析（矽膠，0-10% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(R)-(5-(2-胺基-7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（24 mg，25%）。
LC/MS: M+H = 431.0; Rt = 1.78 min。
步驟 6 ：製備(
R)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
將HATU（25 mg，66 µmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（15 mg，66 µmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液添加至(R)-(5-(2-胺基-7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（24 mg，55 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（28 μL，164 µmol）於MeCN（5.0 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾且藉由急驟層析（矽膠（Biotage 10 g），10-100% EtOAc/石油醚）純化，得到(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（34.4 mg，99%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.91 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) 8.12 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.20 (m, 1H); LC/MS: M+H=635.3。
步驟 7 ：製備 (R)-3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將5M HCl（20 ml）添加至(R)-3-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（34 mg，54 µmol）於二烷（20 ml）中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌隔夜。添加5滴HCl（濃）且持續攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾且不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H = 479.0; Rt = 1.79 min。
步驟 8 ：製備 (R,E)-11- 甲基 -1
7-(3-
甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將HATU（31 mg，81 µmol）及N.N-二異丙基乙基胺（47 µl，271 µmol）添加至(R)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（28 mg，54 µmol）於THF（108 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4天且接著濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO（3.0 ml）中且藉由逆相層析（C18管柱，20-50% MeCN/含有0.1%甲酸之水）純化，得到(R)-11-甲基-1
7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（3.8 mg，15%）。
1H NMR (甲醇-
d 4) δ: 8.94 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (tm, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.57 - 5.03 (m, 1H), 4.07 - 3.52 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 1H), 2.92 (d, 3H), 2.30 - 1.84 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.70 - 1.40 (m, 3H); LC/MS: M+H=461.0。
實施例 66 ： (
R,
E)-11-
甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備（ (2- 氟 -3- 硝基苯基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷
在氬氣下，將TMS-乙炔（194 µl，1.36 mmol），隨後
N,N-二異丙基乙基胺（470 µl，2.73 mmol）添加至
1- 溴 -2- 氟 -3- 硝基苯（200 mg，909 µmol）、雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（32 mg，45 µmol）及CuI（9 mg，46 µmol）於THF（7.0 ml）中之脫氣混合物中。在室溫下攪拌反應混合物3天且接著濃縮至乾。使殘餘物溶解於EtOAc中且用1 M HCl及鹽水洗滌。將有機相乾燥，在減壓下濃縮且藉由急驟層析（矽膠，0-10% EtOAc/石油醚）純化，得到((2-氟-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基矽烷（140 mg，65%）。
步驟 2 ：製備(
R)-(5-((2- 乙炔基 -6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下攪拌((2-氟-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基矽烷（107 mg，451 µmol）及(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（132 mg，609 µmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液隔夜。將反應混合物濃縮至乾且不經進一步純化即使用。
步驟 3 ：製備(
R)-(5-((2-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向裝有含疊氮化鈉（49 mg，753 µmol）、五水合硫酸銅（22 mg，89 µmol）、抗壞血酸（31 mg，177 µmol）及K
2CO
3（306 mg，2.21 mmol）之t-BuOH（2.50 ml）及水（2.50 ml）的燒瓶中添加(R)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（160 mg，443 µmol）於二烷中之溶液。攪拌反應混合物1小時，且隨後添加MeI（41 µl，664 µmol）。攪拌反應混合物72小時且接著用EtOAc稀釋。有機相用鹽水洗滌，脫水且濃縮。藉由急驟層析（矽膠，25-75% EtOAc/石油醚）純化殘餘物，得到(R)-(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（87 mg，47%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 7.98 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 1.43 (s, 10H), 1.38 - 1.14 (m, 7H), 0.96 (d, 3H)。
步驟 4 ：製備(
R)-(5-(2- 胺基 -7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將10% Pd/C（11 mg，10 µmol）添加至(R)-(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（87 mg，208 µmol）於甲醇（5.0 ml）中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氫氣沖洗兩次。在氫氣下攪拌混合物1.5小時。過濾混合物且將MeOH（5.0 ml）、水（1.0 ml）及溴化氰（26 mg，249 µmol）添加至溶液且在室溫下攪拌混合物48小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析（矽膠，CH
2Cl
2/ 1-5% MeOH/CH
2Cl
2，具有0.1%氨（28%水溶液））純化殘餘物，得到(R)-(5-(2-胺基-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（42 mg，49%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.11 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.41 (s, 11H), 1.30 (m, 2H), 1.16 - 0.90 (m, 2H)。
步驟 5 ：製備(
R)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
將(R)-(5-(2-胺基-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（42 mg，102 µmol）於MeCN（2.5 ml）中之溶液添加至HATU（43 mg，112 µmol）、3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（25 mg，112 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（35 μL，203 µmol）於MeCN（0.5 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾且藉由急驟層析（矽膠（Biotage 10 g），0-5% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（54 mg，86%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 12.85 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.27 (s, 4H), 2.98 (d, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 13H), 1.39 (s, 12H)。
步驟 6 ：製備 (R)-3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將5 M HCl（5.0 ml）添加至(R)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（54 mg，87 µmol）於二烷（5.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物3天。在減壓下移除揮發物且產物不經進一步純化即使用。
步驟 7 ：製備 (R)-11- 甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將
N,N-二異丙基乙基胺（45 µl，262 µmol）及HATU（50 mg，131 µmol）添加至(R)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（40 mg，87 µmol）於THF（180 ml）中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物72小時，同時添加
N,N-二異丙基乙基胺（45 µl，262 µmol）及HATU（50 mg，131 µmol）。在室溫下再攪拌反應混合物6小時，且隨後使用製備型HPLC（10-30%MeCN/具有0.1% TFA之H
2O）純化，得到(R)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（2 mg，5%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 9.00 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.05 - 3.73 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.48 (s, 1H); LC/MS: M+H=440.0。
實施例 67 及 68 ： (
E)-11-
乙基 -
N,N- 二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 (5- 側氧基庚基 ) 胺基甲酸三級丁基三級丁酯
在-78℃下，向2-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（20.0 g，100 mmol）於THF（200 ml）中之溶液中緩慢添加3 M溴(乙基)鎂（36.8 ml，110 mmol）。溶液在-78℃下攪拌3小時且用1 M HCl淬滅。用EtOAc萃取反應混合物。將有機相脫水（Na
2SO
4）且濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 6.78 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.39 (m, 5H), 0.90 (m, 3H)。
步驟 2 ：製備(
5- 胺基庚基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫，氫氣氛圍（60 psi）下，在鋼製設備中，攪拌(5-側氧基庚基)胺基甲酸三級丁酯（20.0 g，87.2 mmol）及Pd/C（12.0 g，113 mmol）於甲醇ic ammonia（500 ml）中之溶液16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌且在真空下濃縮。粗殘餘物藉由急驟急驟層析（SiO
2，0至10%甲醇氨/CH
2Cl
2）純化，得到(5-胺基庚基)胺基甲酸三級丁酯。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 6.76 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.83 (m, 3H)。
步驟 3 ：製備 2-((7-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 庚烷 -3- 基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
在室溫下，向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（10.0 g，50.2 mmol）於DMF（100 ml）中之攪拌溶液中添加(5-胺基庚基)胺基甲酸三級丁酯（11.6 g，50.2 mmol）及N,N-二異丙基乙基胺（19.5 g，151 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物傾入冰冷水中且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在真空下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.08 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.76 (m, 3H); LC/MS: M+H = 410.39。
步驟 4 ：製備 2-((7-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 庚烷 -3- 基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸
向2-((7-((三級丁氧基羰基)胺基)庚烷-3-基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（20.0 g，48.8 mmol）於THF（100 ml）及水（100 ml）中之攪拌溶液中添加LiOH（10.2 g，244 mmol）。在室溫下攪拌溶液16小時。反應混合物用1 N HCl酸化且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.45 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.75 (m, 3H); LC/MS: M-H = 394.20。
步驟 5 ：製備(
5-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 庚基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向2-((7-((三級丁氧基羰基)胺基)庚烷-3-基)胺基)-3-硝基苯甲酸（10.0 g，25.3 mmol）於DMF（100 ml）中之攪拌溶液中添加二甲基胺（3.42 g，75.9 mmol）、HATU（19.2 g，244 mmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（16.3 g，25.3 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物6小時。將反應混合物傾入冰冷水中且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.11 (d, 1H) 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.79 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.31 (s, 9H); LC/MS: M+H = 423.18。
步驟 6 ：製備(
5-((2- 胺基 -6-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 庚基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向(5-((2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)庚基)胺基甲酸三級丁酯（300 mg，710 µmol）於MeOH（6.0 ml）中之攪拌溶液中添加Pd/C（150 mg，1.41 mmol）。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經由矽藻土床過濾且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.78 (m, 3H); LC/MS: M+H = 423.18。
步驟 7 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 庚基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下向(5-((2-胺基-6-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)庚基)胺基甲酸三級丁酯（7.5 g，19.1 mmol）於MeOH（15 ml）、MeCN（15 ml）及水（15 ml）中之攪拌溶液中添加溴化氰（2.23 g，21.0 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮粗反應混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在減壓下濃縮。粗產物（5.50 g）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.16 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.69 (m, 3H); LC/MS: M+H = 418.27。
步驟 8 ：製備 3-((1-(7-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 庚烷 -3- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸甲酯
在0℃下，向(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)庚基)胺基甲酸三級丁酯（5.5 g，13.2 mmol）及3-(甲氧基羰基)苯甲酸（2.85 g，15.8 mmol）於MeCN（60 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（5.54 g，19.80 mmol）及1-甲基-1H-咪唑（5.41 g，65.9 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物6小時。將粗反應混合物添加至冰冷水中且用EtOAC萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在真空下濃縮。粗產物（6.0 g）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.75 (m, 3H); LC/MS: M+H = 580.36。
步驟 9 ：製備 3-((1-(7-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 庚烷 -3- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向3-((1-(7-((三級丁氧基羰基)胺基)庚烷-3-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸甲酯（6.0 g，10.4 mmol）於THF（30 ml）及水（30 ml）中之攪拌溶液中添加KOH（1.74 g，31.1 mmol）。在室溫下攪拌溶液5小時。在減壓下濃縮反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4脫水，過濾且在減壓下濃縮。產物（5.0 g）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.76 (m, 3H); LC/MS: M-H = 564.30。
步驟 9 ：製備 3-((1-(7- 胺基庚烷 -3- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在0℃下，向3-((1-(7-((三級丁氧基羰基)胺基)庚烷-3-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（3.6 g，6.36 mmol）於CH
2Cl
2（40 ml）中之攪拌溶液中添加含HCl之二烷（5.0 ml）。在室溫下攪拌溶液5小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙醚洗滌殘餘物。產物（3.0 g）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 0.76 (m, 3H); LC/MS: M+H = 466.26
步驟 10 ：製備 (E)-11- 乙基 -N,N- 二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
在0℃下，向3-((1-(7-胺基庚烷-3-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（150 mg，322 µmol）於DMF（1.0 ml）及MeCN（150 ml）中之攪拌溶液中逐滴添加TCFH（181 mg，644 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（132 mg，1.61 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下將反應混合物濃縮至乾且殘餘物使用逆相製備型HPLC，得到外消旋(E)-11-乙基-N,N-二甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（50 mg）。外消旋產物經受手性純化。
實施例 67 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) (T=353 K) δ: 8.85 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.85 (m, 4H); LC/MS: M+H=448.47。
Lux Amylose-1 (4.6 X 250)5um, 0.1% TEA/正己烷 / EtOH = 20:80 (v/v)，流動速率：1 ml/min，Rt = 7.38 min。
實施例 68 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) (T=353 K) δ: 8.85 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.85 (m, 4H); LC/MS: M+H=448.47。
Lux Amylose-1 (4.6 X 250)5um, 0.1% TEA/正己烷 / EtOH = 20:80 (v/v)，流動速率：1 ml/min，Rt = 9.29 min。
實施例 69 ： (
R,
E)-1
5 -(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-
N,N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 5- 溴 -2- 氟 -N,N- 二甲基 -3- 硝基苯甲醯胺
將乙二醯氯（180 µl，1.91 mmol），隨後DMF（20 µl）添加至5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸（503 mg，1.91 mmol）於CH
2Cl
2（20 ml）中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且隨後在減壓下移除揮發物。自甲苯蒸發殘餘物一次。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2（15 ml）中且添加含2 M甲基胺之THF（953 µl，1.91 mmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（394 µl，2.29 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮且藉由急驟層析（矽膠（Biotage 10 g），10-50% EtOAc/石油醚）純化，得到5-溴-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（434 mg，78%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.23 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (d, 3H)。
步驟 2 ：製備 5- 乙醯基 -2- 氟 -N,N- 二甲基 -3- 硝基苯甲醯胺
將Pd(PPh
3)
2Cl
2（31 mg，45 µmol）添加至小瓶中5-溴-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（236 mg，811 µmol）及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（351 mg，973 µmol）於二烷（8.0 ml）中之脫氣溶液中。在100℃下加熱密封小瓶隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且添加1 M HCl（1.5 ml）。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時且在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中且用1 M NaF（水溶液）洗滌。藉由過濾移除固體且乾燥且濃縮有機相。藉由急驟層析（矽膠（Biotage 10g），40-100% EtOAc/石油醚）純化，得到5-乙醯基-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（178 mg，86%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.66 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 2.67 (s, 3H)。
步驟 3 ：製備(
R)-(5-((4- 乙醯基 -2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下攪拌5-乙醯基-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺，K
2CO
3（56 mg，409 µmol）及(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（44 mg，205 µmol）於MeCN（10 ml）中之混合物隔夜。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮至乾。產物(R)-(5-((4-乙醯基-2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯不經進一步純化即使用。
步驟 4 ：製備(
R)-(5-(5- 乙醯基 -2- 胺基 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將10% Pd/C（11 mg，10 µmol）添加至(R)-(5-((4-乙醯基-2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（92 mg，204 µmol）於甲醇（15.0 ml）中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氫氣沖洗兩次。在氫氣下攪拌混合物4小時。將混合物過濾成溴化氰（26 mg，245 µmol）於水（2.0 ml）中之溶液。攪拌反應混合物20小時且添加溴化氰（5 mg，49 µmol）且在40℃下攪拌混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析（矽膠，CH
2Cl
2/ 0-5% MeOH/CH
2Cl
2，具有0.1%氨（28%水溶液））純化殘餘物，得到(R)-(5-(5-乙醯基-2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（46 mg，50%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.66 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (d, 3H), 2.67 (s, 3H)。
步驟 5 ：製備(
R)-3-((5- 乙醯基 -1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
將(R)-(5-(5-乙醯基-2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（46 mg，102 µmol）於MeCN（2.5 ml）中之溶液添加至HATU（43 mg，112 µmol）、3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（25 mg，112 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（35 μL，203 µmol）於MeCN（0.5 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾且藉由急驟層析（矽膠（Biotage 10 g），0-5% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(R)-3-((5-乙醯基-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（51 mg，77%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.89 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.74 - 4.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.11 - 2.82 (m, 5H), 2.61 (d, 4H), 2.05 (s, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.62 (d, 9H), 1.38 (s, 13H), 1.28 - 1.01 (m, 2H)。
步驟 6 ：製備 (R)-3-((5- 乙醯基 -1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將5 M HCl（5.0 ml）添加至(R)-3-((5-乙醯基-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（51 mg，77%）於二烷（5.0 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物48小時，且隨後在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
步驟 7 ：製備 (R)-1 5 - 乙醯基 -N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
將
N,N-二異丙基乙基胺（68 µl，393µmol）及HATU（45 mg，118 µmol）添加至(R)-3-((5-乙醯基-1-(6-胺基己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（38 mg，78 µmol）於THF（160 ml）之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物5天。將反應混合物濃縮至乾且使用製備型HPLC（15-45% MeCN/具有0.1% TFA之H
2O）純化，得到(R)-1
5-乙醯基-N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（13 mg，34%）。
步驟 8 ：製備 (R)-1 5 -(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
在-78℃下，將1.6 M MeLi於THF（67 µl，107 µmol）添加至(R)-1
5-乙醯基-N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺於THF（3.0 ml）中之溶液中。在-78℃下攪拌反應物數分鐘且隨後使其經5分鐘達到0℃，且隨後用AcOH（100 µl）淬滅。將反應混合物在減壓下濃縮且使用製備型HPLC（10-30% MeCN/具有0.1%TFA之H
2O）純化，得到(R)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（3 mg，22%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 11.87 (s, 1H), 9.19 - 8.89 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.95 - 5.54 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.38 - 3.08 (m, 5H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.20 - 1.68 (m, 6H), 1.64 (s, 8H), 1.41 - 1.04 (m, 4H); LC/MS: M+H=492.0。
通用方法 B ：
在0℃下向對應酸（1當量）、胺（1.5當量）於MeCN及DMF中之溶液中添加TCFH（2當量）及1-甲基-1H-咪唑（5當量）。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到且藉由製備型HPLC純化產物。
實施例 70 及 71 ： (
E)-
N-(2-
氟乙基 )-
N,11-
二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
根據通用方法B以(E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及2-氟-N-甲基乙-1-胺開始製備。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 70 ，鏡像異構物 1 ：
Chiralpak IG (4.6 X 250)5um, MeOH/EtOH = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min, Rt=12.82 min。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2K δ 8.84 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.43 (m, 1H); LC/MS: M+H=466.20。
實施例 71 ，鏡像異構物 2 ：
Chiralpak IG (4.6 X 250)5um, MeOH/EtOH = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min, Rt=16.90 min。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2K δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.43 (m, 1H); LC/MS: M+H=466.20。
實施例 72 及 73 ： (
E)-
N-(2,2-
二氟乙基 )-
N,11-
二甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
根據通用方法B，以(E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及2,2-二氟-N-甲基乙-1-胺開始製備。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 72 ，鏡像異構物 1 ：
Chiralpak IG (4.6 X 250)5um, IPA/EtOAc = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min, Rt=5.82 min
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2K δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (bs, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.45 (m, 1H); LC/MS: M+H=484.23。
實施例 73 ，鏡像異構物 2 ：
Chiralpak IG (4.6 X 250)5um, IPA/EtOAc = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min, Rt=6.85 min
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2K δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (bs, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.45 (m, 1H); LC/MS: M+H=484.19。
實施例 74 ： ( S , E )-11- 甲基 -1 7 -(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [ d ] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例74以與實施例60相同之方式製備(
R,E)-11-甲基-1
7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮，但使用(
S)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯而非(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ 12.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.87 - 2.90 (m, 7H), 2.79 (d, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 - 1.33 (m, 2H); LC/MS: M+H=461.0。
實施例 75 及 76 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -((
R)-3-
甲基 啉 -4- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B以(E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(R)-3-甲基啉開始製備。使用手性層析分離非鏡像異構物。
實施例 75 ，非鏡像異構物 1 ：
Lux-Amylose-1 (4.6 X 250)5um, IPA/MeOH = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min, Rt=8.30 min
1H NMR (DMSO-
d 6+ D
2O) @ 353.2K δ 8.80 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.51 (m, 2H); LC/MS: M+H=490.37。
實施例 76 ，非鏡像異構物 2 ：
Lux-Amylose-1 (4.6 X 250)5um, IPA/MeOH = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min, Rt=9.71 min。
1H NMR (DMSO-
d 6+ D
2O) @ 353.2K δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.71 (m, 2H); LC/MS: M+H=490.46。
實施例 77 及 78 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -((
S)-3-
甲基 啉 -4- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，以(E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及
(S)-3-甲基啉開始製備。使用手性層析分離非鏡像異構物。
實施例 77 ，非鏡像異構物 1 ：
Chiralpak IG (4.6 X 250)5um, MeOH/EtOH = 50:50 (v/v)，流動速率：1ml/min, Rt=17.61 min。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2K δ 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.74 (m, 2H); LC/MS: M+H=490.46。
實施例 78 ，非鏡像異構物 2 ：
Chiralpak IG (4.6 X 250)5µm, MeOH/EtOH = 50:50 (v/v)，流動速率：1 ml/min, Rt=17.61 min。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2K δ 8.81 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.92 (m, 1H); LC/MS: M+H=490.46。
實施例 79 及 80 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在0℃下，向(E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（250 mg，412 µmol）及雙(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷)乙二酸鹽（178 mg，618 μmol）於MeCN（8 mL）及DMF（2 mL）中之溶液中添加TCFH（231 mg，824 μmol）及1-甲基-1H-咪唑（164 μL，2.06 mmol），且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水濕磨殘餘物，過濾且濃縮。粗產物藉由使用製備型HPLC純化，得到32 mg(
E)-11-甲基-1
7-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮。藉由手性層析儀分離鏡像異構物。
實施例 79 ，鏡像異構物 1 ：
Chiralpak IC (4.6 X 250)5µm, IPA/乙酸乙酯 = 80:20 (v/v)，流動速率：1 ml/min, Rt=7.87
1H NMR @ 353.1 K (DMSO-
d 6) δ: 8.82 (s, 3H), 8.08 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.57 (d, 3H); LC/MS: M+H=488.44。
實施例 80 ，鏡像異構物 2 ：
Chiralpak IC (4.6 X 250)5µm, IPA/乙酸乙酯 = 80:20 (v/v)，流動速率：1 ml/min, Rt=10.29
1H NMR @ 353.1 K (DMSO-
d 6+ D
2O) δ: 8.87 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.34 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.59 (d, 3H); LC/MS: M+H=488.44。
實施例 81 及 82 ： (
E)-1
7 -(3- 甲氧基吖呾 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在0℃下，向(E)-11-甲基-3,5-二側氧基-12,13-二氫-11H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（150 mg，369 µmol）及3-甲氧基吖呾（39 mg，443 μmol）於MeCN（3 mL）及DMF（0.5 mL）中之溶液中添加TCFH（207 mg，738 μmol）及1-甲基-1H-咪唑（147 μL，1.85 mmol），且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水濕磨殘餘物，過濾且濃縮。粗產物藉由使用製備型HPLC純化，得到32 mg外消旋(E)-1
7-(3-甲氧基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮。藉由手性層析儀分離鏡像異構物。
實施例 81 ，鏡像異構物 1 ：
Chiralpak IC (4.6 X 250)5um, 0.1% TEA/正己烷 / EtOH = 20:80 (v/v),
流動速率：1 ml/min, Rt=12.60
1H NMR @ 352.9 K (DMSO-
d 6) δ: 8.90 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.284 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.64 (d, 3H); LC/MS: M+H=476.41。
實施例 82 ，鏡像異構物 2 ：
Chiralpak IC (4.6 X 250)5µm, 0.1% TEA/正己烷 / EtOH = 20:80 (v/v),
流動速率：1 ml/min, Rt=15.08
1H NMR @ 352.7 K (DMSO-
d 6) δ: 8.90 (s, 3H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.284 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.64 (d, 3H); LC/MS: M+H=476.41。
實施例 83 及 84:(
R,
E)-11-
甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1
H-1,2,4-
三唑 -3- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
流程：合成
步驟 1 ：製備 (E)-2- 氯 -N-(( 二甲胺基 ) 亞甲基 )-3- 硝基苯甲醯胺
加熱2-氯-3-硝基苯甲醯胺（277 mg，1.38 mmol）於二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（1.0 ml）中之漿液，直至起始物質溶解為止。繼續加熱4小時，經由蒸餾移除MeOH。將庚烷（5 ml）添加至反應混合物且將所得混合物冷卻至室溫。沈澱藉由過濾收集，且乾燥，得到(E)-2-氯-N-((二甲胺基)亞甲基)-3-硝基苯甲醯胺（334 mg，95%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。
步驟 2 ：製備 3-(2- 氯 -3- 硝基苯基 )-1H-1,2,4- 三唑
將肼（0.2 ml）添加至(E)-2-氯-N-((二甲胺基)亞甲基)-3-硝基苯甲醯胺（329 mg，1.29 mmol）於乙酸（6.0 ml）中之溶液中，用冰浴冷卻。在冷卻時逐滴添加肼（1.8 ml）。使形成的漿液達到室溫且接著添加至1 M NaOH（40 mL）中。用EtOAc（3×20 mL）萃取混合物。將合併之有機洗提份乾燥且濃縮，得到3-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑（289 mg，99%），其不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)。
步驟 3 ：製備 3-(2- 氯 -3- 硝基苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑
在0℃下將碘甲烷（104 μl，1.67 mmol）添加至3-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑（289 mg，1.29 mmol）及K
2CO
3（533 mg，3.86 mmol）於DMF（2.5 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌所得反應混合物3.5小時。將混合物用水（30 mL）稀釋且用EtOAc（3x20 mL）萃取。合併之有機層用鹽水（2x20 mL）洗滌，脫水且濃縮。藉由逆相層析（C18急驟濾筒，5-50% MeCN/具有0.1% TFA之水）純化粗產物，得到3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑（190 mg，62%）及5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑（52.5 mg，17%）。
1H NMR (CDCl
3) δ: 8.16 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.04 (s, 3H)。
步驟 4 ：製備(
5-((2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下將
3-(2- 氯 -3- 硝基苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑（ 190 mg ， 795 µmol ）於 MeCN （ 5.0 ml ）中之溶液添加至三級丁基 -(5- 胺基己基 ) 胺基甲酸酯（206 mg，954 µmol）中，隨後添加K
2CO
3（330 mg，2.39 mmol）。在80℃下加熱所得溶液6天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相層析（C18急驟濾筒，20-70% MeCN/具有0.1% TFA之水）純化粗產物，得到(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（296.8 mg，89%）。
LC/MS: M+H=419.0. Rt = 2.90 min
步驟 5 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在N
2下，向(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（297 mg，709 µmol）於MeOH（15 ml）中之溶液中添加10% Pd/C（38 mg，36 µmol）且在室溫下使混合物氫化1.5小時。將混合物抽成真空，經由針筒過濾器用MeOH過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH（5.0 ml）及水（1.0 ml）中，且在室溫下將CNBr（91 mg，851 µmol）添加至溶液持續36小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。藉由急驟層析（矽膠，1-7% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液））純化殘餘物，得到(5-(2-胺基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（140 mg，47%）。
LC/MS: M+H=414.0. Rt = 1.74 min
步驟 6 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
將HATU（154 mg，406 µmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（90 mg，406 µmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液添加至(5-(2-胺基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（140 mg，339 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（175 µl，1.02 mmol）之溶液中，得到黃色溶液。將反應混合物攪拌隔夜且接著濃縮。藉由急驟層析（矽膠，10-50% EtOAc/石油醚）純化粗產物，得到3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（188 mg，90%）。
LC/MS: M+H=618.3. Rt = 3.37 min
步驟 7 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下攪拌3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯於含4M HCl之二烷（15 ml）中之溶液5小時。在減壓下移除揮發物且產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=462.0. Rt = 1.75 min
步驟 8 ：製備 (R)-11- 甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將HATU（174 mg，458 µmol）添加至3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（152 mg，305 µmol）及N,N-二異丙基乙基胺（175 µl，1.02 mmol）於THF（610 ml）中之溶液中。將反應混合物加熱至50℃且攪拌2天。將混合物濃縮至乾。藉由逆相層析C18管柱，20-50% MeCN/含有0.1%甲酸之水純化殘餘物，得到28 mg外消旋11-甲基-1
7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮。將固體溶解於CH
2Cl
2（1.5 mL）中且藉由製備型手性HPLC IA管柱（3% EtOAc/CH
2Cl
2）純化，得到：
實施例 83 ，鏡像異構物 1 ：
(R)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（10.1 mg，7.4%）
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.84 - 4.47 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 3H), 1.62 - 1.20 (m, 6H); LC/MS: M+H=444.0。
實施例 84 ，鏡像異構物 2 ：
(S)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（11.4 mg，8.4%）
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.84 - 4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 - 3.46 (m, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 1.98 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.20 (m, 6H); LC/MS: M+H=444.0
實施例 85 及 86:(
R,
E)-11-
甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1
H-1,2,4-
三唑 -5- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備(
5-((2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下將5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑（52 mg，220 µmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液添加至三級丁基-(5-胺基己基)胺基甲酸酯（57 mg，264 µmol），隨後添加K
2CO
3（91 mg，660 µmol）。在80℃下加熱所得溶液7天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相層析（C18急驟濾筒，20-70% MeCN/具有0.1% TFA之水）純化粗產物，得到(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（75 mg，81%）。
LC/MS: M+H=419.0. Rt = 2.75 min
步驟 2 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在N
2下，向(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（75 mg，178 µmol）於MeOH（15 ml）中之溶液中添加10% Pd/C（9 mg，9 µmol）且在室溫下將混合物氫化1.5小時。將混合物抽成真空，經由針筒過濾器用MeOH過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH（5.0 ml）及水（1.0 ml）中且在室溫下將CNBr（23 mg，213 µmol）添加至溶液持續36小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。藉由急驟層析（矽膠，2-5% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液））純化殘餘物，得到(5-(2-胺基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（59 mg，79%）。
LC/MS: M+H=414.0. Rt = 1.72 min。
步驟 3 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
在室溫下，將3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（38 mg，170 µmol）及HATU（65 mg，170 µmol）於MeCN（5.0 ml）中之溶液添加至(5-(2-胺基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（59 mg，141 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（73 µl，424 µmol）於MeCN（5 ml）中之溶液中。將所得溶液攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且使用急驟層析（SiO
2，20-80% EtOAc/石油醚）純化，得到3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（56 mg，64%）。
LC/MS: M+H=618.30. Rt = 3.38 min。
步驟 4 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將含4 M HCl之二烷（10.0 ml）添加至3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（56 mg，91 µmol）中。在室溫下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物在減壓下濃縮至乾。產物不經進一步純化即使用。
步驟 5 ：製備 11- 甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將HATU（52 mg，136 µmol）添加至3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（45 mg，91 µmol）於THF（181 ml）中之溶液中。在50℃下加熱混合物隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO中且使用逆相層析（20-50% MeCN/含有0.1%甲酸之水）純化，得到外消旋11-甲基-1
7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（10 mg）。外消旋產物使用手性層析（HPLC IA管柱，3% EtOAc/CH
2Cl
2））純化，得到：
實施例 85 ，鏡像異構物 1 ：
(R,E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（3.4 mg，8%）；Rt=12.7 min
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.91 - 1.71 (m, 3H), 1.65 - 1.16 (m, 6H). LC/MS: M+H=444.0。
實施例 86 ，鏡像異構物 2 ：
(S,E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（4.5 mg，11%）；Rt=15.9 min
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.18 (m, 6H). LC/MS: M+H=444.0。
實施例 87 ： (
S,
E)-11-
甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例87以與實施例62相同之方式製備：(
R,
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮，但使用(S)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯而非(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯。
1H NMR (CHCl
3-d) δ: 11.93 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 m, 1H), 7.39 (d1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.75 - 4.47 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.97 - 3.77 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.56 (d, 4H), 1.43 (d1H); LC/MS: M+H=444.0。
實施例 88 及 89 ： (
E)-1
7 -((
S)-3-
氟吡咯啶 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在室溫下，向
(E)-11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1
7-
甲酸（250 mg，412 µmol）及(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽（77.6 mg，618 μmol）於MeCN（5 ml）及DMF（1 ml）中之溶液中添加1-甲基-1
H-咪唑（164 mg，2.06 mmol）及HATU（231 mg，824 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相管柱層析純化粗產物，得到24 mg非鏡像異構產物。使用手性分離來分離出非鏡像異構物。
實施例 88 ，非鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.60 (d, 3H); LC/MS: M+H=478.39。
Chiralpak-IE (4.6 X 250)5µm, 移動相：3% EtOH in CH
2Cl
2(v/v) 流動速率：1 ml/min)，Rt = 30.70 min。
實施例 89 ，非鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2K δ: 8.87 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.62 (d, 3H); LC/MS: M+H=478.39。
Chiralpak-IE (4.6 X 250)5um, 移動相：3% EtOH in CH
2Cl
2(v/v) 流動速率：1ml/min)，Rt = 35.27 min。
實施例 90 及 91 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1
H-
咪唑 -2- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 2-(2- 氯 -3- 硝基苯基 )-4,5- 二氫 -1H- 咪唑
向2-氯-3-硝基苯甲醛（5.00 g，26.9 mmol）於三級丁醇（100 ml）中之溶液中添加乙烷-1,2-二胺（1.98 mL，29.6 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物1小時。隨後添加K
2CO
3（11.2 g，80.8 mmol）及碘（8.21 g，32.3 mmol）。在70℃下攪拌反應混合物6小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。用3 M HCl酸化殘餘物且用EtOAc洗滌溶液。水相用Na
2CO
3鹼化且用10% MeOH/CH
2Cl
2萃取。在減壓下濃縮有機相，得到粗2-(2-氯-3-硝基苯基)-4,5-二氫-1
H-咪唑（3.0 g，46%），其不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.08 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.44 (m, 2H); LC/MS: M+H=226.03。
步驟 2 ：製備 2-(2- 氯 -3- 硝基苯基 )-1H- 咪唑
向2-(2-氯-3-硝基苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑（1.0 g，4.25 mmol）於DMSO（10.0 ml）中之溶液中添加K
2CO
3（647 mg，4.68 mmol）及碘苯二乙酸酯（1.37 g，4.25 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應物用水淬滅且用10% MeOH/CH
2Cl
2萃取。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟層析（SiO
2，80% EtOAc/庚烷）純化殘餘物，得到2-(2-氯-3-硝基苯基)-1
H-咪唑（951 mg，44%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.03 (m, 21H), 7.679 (m, 1H), 7.25 (m, 2H); LC/MS: M+H=224.26。
步驟 3 ：製備 2-(2- 氯 -3- 硝基苯基 )-1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑
向2-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-咪唑（2.0 g，8.68 mmol）於MeCN（20.0 ml）KF（1.01 g，17.4 mmol）及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯（2.55 g，9.54 mmol）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應物用水淬滅且用CH
2Cl
2萃取。在減壓下濃縮有機層且粗產物（1.8 g，52%）不經進一步純化即可使用。
LC/MS: M+H=274.08。
步驟 4 ：製備(
5-((2-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下將K
2CO
3（1.83 g，13.2 mmol）添加至2-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-咪唑（1.5 g，3.78 mmol）於MeCN（20.0 ml）中之溶液中，隨後添加(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（1.03 g，4.54 mmol）。在80℃下加熱反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層。粗產物經由急驟層析（SiO
2，30% EtOAc\庚烷）純化，得到(5-((2-(1-(二氟甲基)-1
H-咪唑-2-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.1 g，54%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.25 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.36 (s, 9H, 1.19 (m, 3H), 0.87 (d, 3H); LC/MS: M-H=452.19。
步驟 5 ：製備(
5-((2- 胺基 -6-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將Pd/C（434 mg，4.08 mmol）添加至
(5-((2-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯（1.1 g，2.04 mmol）於MeOH（56 ml）中之溶液中。反應物在室溫下在氫氣氛圍下氫化3小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.03 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 1.06 (m, 2H); LC/MS: M+H=424.51。
步驟 6 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將溴化氰（55 mg，519 µmol）添加至(5-((2-胺基-6-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（0.9 g，2.13 mmol）於MeOH（5 ml）、MeCN（2.0 ml）及水（2.0 ml）中之溶液中。在55℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0-10% MeOH）純化，得到(5-(2-胺基-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（900 mg，89%）。
步驟 7 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
向(5-(2-胺基-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.1 g，2.31 mmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（769 mg，3.46 mmol）於DMF（5.0 ml）及MeCN（2.0 ml）中之溶液中添加TCFH（782 mg，5.76 mmol），隨後添加1-甲基-1H-咪唑（946 mg，2.31 mmol）。在室溫下攪拌反應物1小時。完成後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取且在減壓下濃縮有機相。藉由急驟層析（SiO
2，45% EtOAc\庚烷）純化產物，得到3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（900 mg，50%）。
LC/MS: M+H=654.01。
步驟 8 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(1-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在0℃下，將TFA（2.0 ml）添加至3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（0.9 g，1.17 mmol）於CH
2Cl
2（7.65 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮粗反應混合物且產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=497.57。
步驟 9 ：製備 (E)-11- 甲基 -1
7-(1-
甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在0℃，向3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（150 mg，302 µmol）於MeCN（350 ml）及DMF（72 ml）中之溶液中添加TCFH（102 mg，744 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（124 mg，1.41 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用水濕磨，過濾且乾燥。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到外消旋(E)-1
7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（42 mg）。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 90 ，鏡像異構物 1 ：（ 12 mg ）
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.38 (m, 3H); LC/MS: M+H=479.41。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)5um, 移動相：IPA/MeOH 50:50 (v/v) 流動速率：1ml/min)，Rt = 7.04 min。
實施例 91 ，鏡像異構物 2 ：（ 10 mg ）
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.38 (m, 3H); LC/MS: M+H=479.31。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)5µm, 移動相：IPA/MeOH 50:50 (v/v) 流動速率：1 ml/min，Rt = 8.69 min。
實施例 92 及 93 ： (
E)-1
7 -((
R)-3-
氟吡咯啶 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，以(E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽開始製備。使用手性層析分離非鏡像異構物。
實施例 92 ，非鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.60 (d, 3H); LC/MS: M+H=478.28。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)5um, 移動相：3% EtOH in CH
2Cl
2(v/v) 流動速率：1ml/min)，Rt = 20.94 min。
實施例 93 ，非鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 253.7K δ: 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.60 (d, 3H); LC/MS: M+H=478.28。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)5µm, 移動相：3% EtOH in CH
2Cl
2(v/v) 流動速率：1ml/min)，Rt = 24.88 min。
實施例 94 ： (
R,
E)-1
7 -(3- 羥基 -3- 甲基吖呾 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，以(R,E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及3-甲基吖呾-3-醇開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.83 (1H. s), 8.10 (1H, d), 7.81 (1H), m), 7.75 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (1H, m), 5.75 (1H, d), 3.95 (2H, m), 3.87 (1H, m) LC/MS: M+H=476.35。
實施例 95 ： (
S,
E)-1
7 -(3- 羥基 -3- 甲基吖呾 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，以(S,E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及3-甲基吖呾-3-醇開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.83 (1H. s), 8.10 (1H, d), 7.81 (1H), m), 7.75 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.13 (1H, m), 5.75 (1H, d), 3.95 (2H, m), 3.87 (1H, m) LC/MS: M+H=476.41。
實施例 96 ： (
S,
E)-1
7 -(4,5- 二甲基 -4
H-1,2,4-
三唑 -3- 基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例96以與實施例57相同之方式製備：(
R,
E)-1
7-(4,5-二甲基-4
H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮，但使用(S)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯而非(R)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯。
實施例 97 ： (
E)-1
6-(4-
甲基哌 -1- 羰基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 3-((5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基 )-4- 硝基苯甲酸甲酯
將N-Boc-1,5-二胺基戊烷（1.21 g，6.0 mmol）添加至3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（996 mg，5.0 mmol）於MeCN（25 ml）中之溶液中，得到濃黃色溶液。添加K
2CO
3（2.07 g，15.0 mmol），得到懸浮液且將混合物加熱至回流（80℃）。將反應混合物濃縮至乾且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、飽和溶液洗滌有機相。NaHCO
3及鹽水，使用相分離器乾燥且濃縮成固體（2.56 g）。產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H-Boc=281.1，Rt = 5.28。
步驟 2 ：製備 2- 胺基 -1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯
在N
2下向3-((5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯（1.91 g，5.0 mmol）於MeOH（35 ml）中之溶液中添加10% Pd/C（266 mg，250 µmol）且在室溫下使混合物氫化。將混合物抽真空，用MeOH（40 mL）經矽藻土過濾。將黃棕色溶液濃縮為殘餘物（2.085 g）。將殘餘物溶解於MeOH（15 ml）中且在室溫下向溶液中添加水（3 ml）及CNBr（636 mg，6.0 mmol）。將反應混合物添加至Na
2CO
3水溶液（50 mL，飽和）中且用EtOAc（3×30 mL）萃取混合物。有機層經Mg2SO4脫水，過濾且濃縮成黃色固體（2.2 g）。藉由矽膠急驟層析（Biotage 12g），使用1-7% MeOH/CH
2Cl
2（具有1% NH3（28%水溶液））來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯（1.605 g，85%）。
LC/MS: M+H=377.2，Rt = 4.15。
步驟 3 ：製備 1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-2-(3-( 三級丁氧基羰基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯
在室溫下，將HATU（882 mg，2.32 mmol）添加至2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸甲酯（728 mg，1.93 mmol）及3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（473 mg，2.13 mmol）於MeCN（50 ml）中之溶液中，隨後添加
N,N-二異丙基乙基胺（1.0 ml，5.80 mmol），得到黃色溶液。將反應混合物攪拌隔夜且接著濃縮。向殘餘物中添加NaOH水溶液（1 M）及鹽水，接著用EtOAc（3×）萃取。合併有機相且乾燥並濃縮，得到固體（1.38 g）。藉由矽膠急驟層析（Biotage 12g）使用10-50% EtOAc/石油醚純化粗產物，得到1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1
H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯（705 mg，62%）。
LC/MS: M+H=581.3，Rt = 5.80。
步驟 4 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-6-( 甲氧基羰基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下將HCl（10 ml）添加至1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1
H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯（200 mg，344 µmol）於二烷（10 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物6小時且接著濃縮至乾。將殘餘物在乙醚中加熱90分鐘，冷卻且藉由過濾收集固體，得到所需產物（170 mg），其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC/MS: M+H=462.2; Rt = 3.90 min。
步驟 5 ：製備 3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 6 - 甲酸甲酯
在室溫下，藉由加料漏斗將3-((1-(5-胺基戊基)-6-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（170 mg，369 µmol）及TEA（257 µl，1.84 mmol）於THF（123 ml）中之懸浮液逐滴添加至PyBrOP（241 mg，516 µmol）於THF（123 ml）中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜，且隨後在70℃下加熱6小時。冷卻至室溫且攪拌隔夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到白色固體。將白色固體再懸浮於水中且濃縮至乾兩次，接著自MeOH再懸浮且濃縮至乾。將固體再懸浮於MeOH中且濃縮至乾。藉由過濾收集固體且用MeOH（約5 mL）、水（約5 mL）隨後MeOH（約5 mL）洗滌。乾燥固體，得到白色固體（110 mg），其不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.79 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 -7.82 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.24 -3.15 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H); LC/MS: M+H=407.1。
步驟 6 ：製備 3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 6 - 甲酸
將5 M NaOH（90 µl，450 µmol）添加至3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
6-甲酸甲酯（61 mg，150 µmol）於二烷（1.5 ml）及水（1.5 ml）中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應混合物26小時且隨後添加5 M HCl(90 µl)。用水稀釋混合物且濃縮至乾。將殘餘物再懸浮於水中且藉由過濾收集產物（44 mg）。產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=393.1; Rt = 3.82 min。
步驟 7 ：製備 (E)-1
6-(4-
甲基哌 -1- 羰基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
6-甲酸（20 mg，51 µmol）懸浮於THF（2.0 ml）中且添加
N,N-二異丙基乙基胺（53 µl，307 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加N-甲基哌（8.5 µl，76 µmol）及HATU（29 mg，77 µmol）。將反應混合物加熱至40℃且攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO（2 mL）中。向所得溶液中添加MeCN（0.5 mL）及水（0.5 mL）及一滴TFA。溶液經由針筒過濾器過濾至澄清溶液。產物在C18管柱上藉由3輪逆相層析（製備型HPLC，使用10-30% MeCN/具有0.1% TFA之水）來純化，得到呈白色固體狀之(E)-1
6-(4-甲基哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（9.7 mg，32%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H); LC/MS: M+H=472.2。
實施例 98 ： (
E)-1
6-(4-(
氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 -1- 羰基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
將3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
6-甲酸（18 mg，46 µmol）懸浮於THF（3.0 ml）中且添加
N,N-二異丙基乙基胺（24 µl，140 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加1-(氧雜環丁烷-3-基)哌（10 mg，70 µmol）及HATU（27 mg，70 µmol）。將反應混合物加熱至40℃且攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO（0.5 mL）中。向所得溶液中添加水（0.1 mL）及一滴TFA。溶液經由針筒過濾器過濾至澄清溶液。產物在C18管柱上藉由3輪逆相層析（製備型HPLC，使用10-30% MeCN/具有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色固體狀之(E)-1
6-(4-甲基哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（12.4 mg，42%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.67 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.83 - 4.52 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H); LC/MS: M+H=517.2。
實施例 99 ： (
E)-1
5-
氟 -1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備(
5-((4- 氟 -2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將碳酸鉀（261 mg，1.89 mmol）添加至2,5-二氟硝基苯（100 mg，629 µmol）及
N-boc-1,5-二胺基戊烷（153 mg，754 µmol）於乙腈（10 ml）中之溶液中。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、飽和NaHCO
3及鹽水洗滌有機相，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮。(5-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.06 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 2H); LC/MS: M+H-tert-Bu=286.0。
步驟 2 ：製備(
5-(2- 胺基 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將(5-((4-氟-2-硝基苯基)胺基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（200 mg，586 µmol）及5% Pd/C（31 mg，29 µmol）在10 ml乙醇中混合。將反應燒瓶抽真空且用氫氣沖洗兩次。在氫氣下攪拌混合物2小時。經由矽藻土過濾混合物且直接用於下一步驟。添加溴化氰（81 mg，762 µmol）且在40℃下攪拌混合物隔夜。濃縮反應混合物且將殘餘物分配於飽和NaHCO
3及乙酸乙酯之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之(5-(2-胺基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（190 mg），其不經進一步純化即直接。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.08 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 11H), 1.29 - 1.21 (m, 2H).; LC/MS: M+H =337.1。
步驟 3 ：製備 3-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
在50℃下攪拌(5-(2-胺基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（190 mg，565 µmol）、3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（126 mg，565 µmol）、HATU（278 mg，734 µmol）及TEA（236 µl，1.69 mmol）於乙腈（10 ml）中之溶液隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。有機相用0.1 M NaOH、0.1 M HCl、飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，經MgSO
4脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析（矽膠，10-40% EtOAc/石油醚）純化，得到3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（250 mg，82%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 11H); LC/MS: M+H =541.3。
步驟 4 ：製備 3-((1-(5- 胺基戊基 )-5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下攪拌3-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（250 mg，462 µmol）於2 ml二烷、2 ml水及2 ml HCl（濃）中之溶液隔夜。將反應混合物濃縮至乾且使殘餘物在乙醚中回流。藉由過濾收集固體，得到3-((1-(5-胺基戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（160 mg），其不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.87 (br. s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (br. s, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.39 (m, 2H); LC/MS: M+H =385.2。
步驟 5 ：製備 (E)-1
5-
氟 -1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在50℃下攪拌3-((1-(5-胺基戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（21 mg，50 µmol）、HATU（23 mg，60 µmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（44 µl，250 µmol）於THF（100 ml）中之溶液隔夜。在減壓下移除溶劑且用甲醇（約50 ml）稀釋殘餘物，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相層析（Gemini NX-C18，21*150 mm，水（50 mM NH
4OH）/乙腈，梯度歷時12分鐘，25 ml/min）純化。將純洗提份合併且濃縮，得到(E)-1
5-氟-1
2,1
3-二氫-11H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（3 mg，16%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.58 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H); LC/MS: M+H =367.1。
實施例 100 ： (
E)-1
6-(
哌 -1- 羰基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 4-(3,5- 二側氧基 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 6 - 羰基 ) 哌 -1- 甲酸 三級丁酯
將3,5-二側氧基-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
6-甲酸（20 mg，52 µmol）懸浮於THF（2.0 ml）中且添加
N,N-二異丙基乙基胺（54 µl，313 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加哌-1-甲酸三級丁酯（15 mg，78 µmol）及HATU（30 mg，78 µmol）。將反應混合物加熱至40℃且攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO（0.5 mL）中。向所得溶液中添加水（0.1 mL）及一滴TFA。溶液經由針筒過濾器過濾至澄清溶液。產物在C18管柱上藉由3輪逆相層析（製備型HPLC，使用10-30% MeCN/具有0.1% TFA之水）純化，得到呈白色固體狀之4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
6-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（14.9 mg，51%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.64 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 11H); LC/MS: M+H =561.3。
步驟 2 ：製備 (E)-1
6-(
哌 -1- 羰基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在室溫下將TFA（100 µl）添加至4-(3,5-二側氧基-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
6-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（10 mg，17.8 µmol）於CH
2Cl
2（0.5 ml）中之懸浮液中，得到澄清溶液。攪拌反應物3.5小時，在減壓下濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO（0.5 mL）、水（0.1 mL）中。在C18管柱上（製備型HPLC，歷經15分鐘使用10-30% MeCN/含有0.1% TFA之水，接著在最高洗提強度下5分鐘）藉由逆相層析純化，得到呈白色固體狀之(
E)-1
6-(哌-1-羰基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（7,5 mg，73%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.66 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.23 - 3.12 (m, 6H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H); LC/MS: M+H =461.2。
實施例 101 ： (
E)-1
6 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備(
5-(2- 胺基 -6-( 羥基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在0℃下，將LiAlH
4（150 μL）逐滴添加至2-胺基-1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸甲酯（94 mg，250 µmol）於THF（5 ml）中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且使其達到室溫。緩慢添加水（174 μL），接著添加15% NaOH（水溶液）（174 μL）及水（522 μL）。用THF過濾懸浮液且濃縮濾液且藉由用MeCN蒸發乾燥，得到油狀物（94.7 mg）。粗產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H =349.2; Rt = 3.80 min。
步驟 2 ：製備(
5-(2- 胺基 -6- 甲醯基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將戴斯-馬丁高碘烷（127 mg，300 µmol）添加至(5-(2-胺基-6-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（87 mg，250 µmol）於CH
2Cl
2（5 ml）中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且在C18管柱上藉由四輪逆相層析（製備型HPLC，歷經20分鐘使用20-50% MeCN/含有0.1% TFA之水，接著在最高洗提強度下5分鐘）來純化，得到呈棕色固體狀之(5-(2-胺基-6-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（40 mg，46%）。
LC/MS: M+H =347.2; Rt = 3.9 min。
步驟 3 ：製備(
5-(2- 胺基 -6-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 戊基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
TFA（100 µl）為N-甲基哌（58.5 mg，585 µmol），添加至含(5-(2-胺基-6-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（40 mg，117 µmol）之THF（3 ml）中，隨後添加AcOH（7 µl，117 µmol）。在室溫下，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（74 mg，351 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且用EtOAc（20 ml）稀釋。用Na
2CO
3水溶液（3x15 ml，飽和）洗滌溶液，且在減壓下濃縮合併之有機相。在C18管柱上藉由逆相層析（製備型HPLC，歷經20分鐘使用20-40% MeCN/含有0.1% TFA之水，接著在最高洗提強度下5分鐘）來純化殘餘物，得到(5-(2-胺基-6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（37 mg，58%）。
LC/MS: M+H =431.3; Rt = 3.30 min
實施例 102 ： (
E)-1
5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(2,6)- 吡啶環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 6-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶甲酸甲酯
在室溫下，向N-{5-[2-胺基-5-({[參(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]戊基}胺基甲酸三級丁酯（1.00 g，1.92 mmol）及6-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸（696 mg，2當量，3.84 mmol）於DMF（20 ml）中之溶液中添加乙基雙(丙烷-2-基)胺（1.02 mL，3當量，5.76 mmol）。在15分鐘之後，添加HATU（[二甲胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基銨氮；3-羥基三唑并[4,5-b]吡啶；六氟磷酸酯）（1.10 g，1.5當量，2.88 mmol）且在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用冷水稀釋且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層且將殘餘物溶解於CH
2Cl
2中，且使用combi flash層析（SiO
2，0-10% MeOH:CH
2Cl
2）純化，得到呈棕色油狀之6-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯（1.20 g，1.56 mmol，81%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.48 (m, 1H), 8.13 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 1.08 (m, 18H); LC/MS: M+H=668.05。
步驟 2 ：製備 6-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-( 羥基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶甲酸甲酯
在0℃下向6-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1
H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯（1.20 g，1.56 mmol）於THF（12.0 mL）中之溶液中添加1M氟化四丁銨（7.82 mL，7.82 mmol）且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取，得到呈棕色黏性固體狀之6-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(羥基甲基)-1
H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯（840 mg，1.56 mmol，99%）。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.48 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.126 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); LC/MS: M+H=512.11。
步驟 3 ：製備 6-((1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5- 甲醯基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶甲酸甲酯
在0℃下，向6-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯（840 mg，1.56 mmol）於CH
2Cl
2（16 ml）中之溶液中添加乙酸1,1-雙(乙醯基氧基)-3-側氧基-3H-1λ
5,2-苯碘醯-1-酯（807 mg，1.2當量，1.90 mmol），且在室溫下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且在真空下濃縮。將粗產物溶解於乙酸乙酯中且用1 N NaOH洗滌，脫水且濃縮，得到黃色油狀物。粗產物（650 mg）不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.89 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 4.26 (m 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.86 (m, 2H); LC/MS: M+H=510.11。
步驟 4 ：製備 6-((1-(5-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶甲酸甲酯
向6-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯（650 mg，1.12mmol）及1-甲基哌（281 mg，2.5當量，2.81 mmol）於CH
2Cl
2（20 ml）中之溶液中添加三乙胺（778 μL，5當量，5.61 mmol）。在室溫下攪拌溶液30分鐘且接著在0℃下逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（707 mg，3當量，3.37 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水稀釋反應混合物且分離有機層，經硫酸鈉脫水，在真空下濃縮。粗物質藉由管柱層析（矽膠，10% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到呈無色液體狀之所需產物（550 mg，741 μmol，66%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ:8.47 (d, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.99 (s, 3H) 1.78 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); LC/MS: M+H=594.45。
步驟 5 ：製備 6-((1-(5- 胺基戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶甲酸甲酯
向6-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯（50.0 mg，59.8 μmol）於CH
2Cl
2（1.0 ml）中之溶液中添加含4M HCl之二烷（1.00 mL，4.00 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下濃縮反應混合物且粗化合物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC/MS: M+H=494.30; Rt = 1.25 min
步驟 6 ：製備 6-((1-(5- 胺基戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶甲酸
向6-((1-(5-胺基戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸甲酯（30.0 mg，57.1 μmol）於甲醇（600 μL）中之溶液中添加氫氧化鉀（19.2 mg，6當量，343 μmol）及水（300 μL）。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且在真空下濃縮，得到粗產物。產物（40 mg）不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC/MS: M-H=478.32; Rt = 0.88 min
步驟 7 ：製備 (E)-1 5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(2,6)- 吡啶環十一烷 -3,5- 二酮
在室溫下，向6-((1-(5-胺基戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)吡啶甲酸（40.0 mg，50.0 μmol）於DMF（1.0 ml）中之溶液中添加乙基雙(丙烷-2-基)胺（44.3 μL，5當量，250 μmol）。攪拌混合物15分鐘，隨後添加T3P（31.8 mg，2當量，100 μmol），在室溫下繼續攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物且粗產物使用製備型HPLC純化，得到標題化合物（7.0 mg，30%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.28 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.67 (m, 2H); LC/MS: M+H=462.28。
實施例 103 ： (
E)-1
5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(2,6)- 吡啶環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 5-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((( 三異丙基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 氟苯甲酸甲酯
在室溫下，向(5-(2-胺基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯（1.50 g，2.94 mmol）及4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸（1.17 g，5.88 mmol）於DMF（15 ml）中之溶液中添加乙基雙(丙烷-2-基)胺（1.54 mL，8.83 mmol)。在15分鐘之後，添加HATU（1.52 g，6.47 mmol）且在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用冷水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層在減壓下濃縮且使用combi flash層析（SiO
2，35% EtOAc\庚烷）純化，得到5-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸甲基甲酯（1.50 g，73%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.79 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (m, 21H); LC/MS: M-H=683.33。
步驟 2 ：製備 5-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-( 羥基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 氟苯甲酸甲酯
在0℃下向5-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸甲酯（1.50g，2.17 mmol）於THF（20.0 mL）中之溶液中添加1 M氟化四丁銨（10.8 ml，10.8 mmol）且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取，得到5-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸甲酯（1.10 g，95%）。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.75 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.97 (s, 9H); LC/MS: M+H=529.17。
步驟 3 ：製備 5-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5- 甲醯基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 氟苯甲酸甲酯
在0℃下，向5-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸甲酯（1.00 mg，1.87 mmol）於CH
2Cl
2（15 ml）中之溶液中添加乙酸1,1-雙(乙醯基氧基)-3-側氧基-3H-1λ
5,2-苯碘醯-1-酯（953 mg，2.25 mmol），且在室溫下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土過濾且在真空下濃縮。將粗產物溶解於乙酸乙酯中且用1 N NaOH洗滌，脫水且濃縮，得到黃色油狀物。粗產物（986 mg）不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 10.0 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.28 (m 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); LC/MS: M+H=527.07。
步驟 4 ：製備 5-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 氟苯甲酸甲酯
向5-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸甲酯（300 mg，348 µmol）及1-甲基哌（42 mg，417 µmol）於CH
2Cl
2（5.0 ml）中之溶液中添加AcOH（10 mg，174 µmol）。在室溫下攪拌溶液30分鐘且接著在0℃下逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（219 mg，1.04 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水稀釋反應混合物且分離有機層，經硫酸鈉脫水，在真空下濃縮。粗物質藉由管柱層析（矽膠，10% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到所需產物（150 mg，62%）。
LC/MS: M+H=611.31。
步驟 5 ：製備 5-((1-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 氟苯甲酸
向5-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸甲酯（200,327 μmol）於THF（5.0 ml）、水（3.0）及MeOH（2.0）中之溶液中添加LiOH（41 mg，982 µmol）。在50℃下攪拌反應混合物2小時。將反應物冷卻至室溫且在真空下濃縮，得到粗產物。產物（200 mg）不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ:8.68 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.23(m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LC/MS: M-H=597.11。
步驟 6 ：製備 5-((1-(5- 胺基戊基 )-5-((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-2- 氟苯甲酸
在0℃下，向5-((1-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸（200 mg，302 μmol）於CH
2Cl
2（30 ml）中之溶液中添加含4 M HCl之二烷（1.05 mL，4.00 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下濃縮反應混合物且粗化合物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.74 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.45 (m 2H), 4.29 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H); LC/MS: M+H=497.06。
步驟 7 ：製備 (E)-4 4 - 氟 -1 5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在0℃下，向5-((1-(5-胺基戊基)-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-2-氟苯甲酸（200 mg，251 μmol）於DMF（15 ml）及MeCN（100 ml）中之溶液中添加TCFH（(176 mg，628 μmol）及1-甲基-1H-咪唑（206 mg，2.51 mmol）。在室溫下繼續攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物且粗產物使用製備型HPLC純化，得到標題化合物（20 mg，16%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.89 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H, 1.37 (m, 2H); LC/MS: M+H=479.3。
實施例 104 ： (1 2 E ， 4 2 Z )-1 5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(4,2)- 噻吩環十一烷 -3,5- 二酮 
標題產物遵循與實施例103相同的程序，由(5-(2-胺基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯及5-(甲氧基羰基)噻吩-3-甲酸製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (m, 2H); LC/MS: M+H=467.23。
實施例 105 ： (
E)-4
6 - 氟 -1 5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
標題產物遵循與實施例103相同的程序，由(5-(2-胺基-5-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)胺基甲酸三級丁酯及
2- 氟 -5-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.02 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.42 (m, 2H); LC/MS: M+H=479.36。
實施例 106 ： (
S,
E)-1
7 -((
R)-3-
羥基 -3- 甲基吡咯啶 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(R)-3-甲基吡咯啶-3-醇開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353 K δ: 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 1-94-1.77 (m, 6H), 1.62 (d, 3H), 1.45 (m, 1H); LC/MS: M+H=490.17。
實施例 107 ： (
S,
E)-1
7 -(3- 環丙氧基吖呾 -1- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及3-環丙氧基吖呾開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.84 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 1.62 (d, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.45 (m, 2H); LC/MS: M+H=502.28。
實施例 108 及 109: （ 1 2 Z ， 4 2 E)-
N,N,5
- 三甲基 -2,11- 二側氧基 -4 2 ,4 3 - 二氫 -4 1 H-3,10- 二氮雜 -1(4,2)- 噻唑 -4(2,1)- 苯并 [d] 咪唑環十一烷 -4 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 4-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 甲酸乙酯
在室溫下，向(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.0 g，2.3 mmol）及2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸（696 mg，3.46 mmol）於DMF（10.0 ml）中之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺（1.24 ml，6.91 mmol）及HATU（1.75 g，4.61 mmol）。攪拌反應混合物16小時。反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.64 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.08 (m, 3H); LC/MS: M+H=587.25。
步驟 2 ：製備 4-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 甲酸
向4-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)噻唑-2-甲酸乙酯（1.0 g，1.67 mmol）於THF（5.0 ml）及水（2.0 ml）中之攪拌溶液中添加NaOH（0.2 g，5.01 mmol）。在60℃下攪拌反應物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中且溶液用1 M HCl酸化且用CH
2Cl
2萃取。在減壓下濃縮有機層。產物（650 mg，68%）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.30 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H); LC/MS: M+H=559.25。
步驟 3 ：製備 4-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 甲酸
將HCl（146 mg，4.01 mmol）添加至4-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)噻唑-2-甲酸（650 mg，803 µmol）於CH
2Cl
2（6.9 mmol）中之溶液中。在0℃攪拌反應物1小時。在減壓下濃縮反應混合物。產物（550 mg，64%）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.30 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (m, 1H); LC/MS: M+H=459.22。
步驟 4 ：製備 (1 2 Z ， 4 2 E)-N,N,5- 三甲基 -2,11- 二側氧基 -4 2 ,4 3 - 二氫 -4 1 H-3,10- 二氮雜 -1(4,2)- 噻唑 -4(2,1)- 苯并 [d] 咪唑環十一烷 -4 7 - 甲醯胺
將TCFH（74 mg，545 µmol）及1-甲基-1H-咪唑（89.5 mg，1.09 mmol)添加至4-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)噻唑-2-甲酸（100 mg，218 µmol）於DMF（5.0 ml）及MeCN（200 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗產物用水濕磨且接著藉由逆相製備型HPLC純化，得到外消旋(1
2Z，4
2E)-N,N,5-三甲基-2,11-二側氧基-4
2,4
3-二氫-4
1H-3,10-二氮雜-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑環十一烷-4
7-甲醯胺（70 mg）。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 108 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=352.9 K δ: 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (d, 3H); LC/MS: M+H=441.19。
Chiralpak-ID (4.6 X 250 mm) 5μm, 乙酸乙酯/IPA = 70:30 (v/v)，流動速率：1 ml/min，Rt = 6.51 min
實施例 109 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=352.9 K δ: 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.55 (m, 3H); LC/MS: M+H=441.26。
Chiralpak-ID (4.6 X 250 mm) 5μm, 乙酸乙酯/IPA = 70:30 (v/v)，流動速率：1 ml/min，Rt = 7.33 min
實施例 110 ： (S,E) -11- 甲基 -1
7-(3-(
三氟甲氧基 ) 吖呾 -1- 羰基 )-1
2,1
3-
二氫 -11
H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及3-(三氟甲氧基)吖呾開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=353 K δ: 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.26 (m,1H), 4.95 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.64 (d, 3H), 1.51 (m, 1H); LC/MS: M+H=530.27。
實施例 111 ： (S,E)-1 7 -((1S,4S)-2- 氧雜 -5- 氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -5- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=353.2 K δ: 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 1.67 (m, 4H); LC/MS: M+H=488.40。
實施例 112 ： (S,E)-1 7 -((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜二環 [2.2.1] 庚烷 -5- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=353.2 K δ: 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 1.67 (m, 4H); LC/MS: M+H=488.40。
實施例 113 ： (S,E)-11- 甲基 -1 7 -(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 (R,E)-(5-(( 三級丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在70℃下加熱(5-側氧基己基)胺基甲酸苯甲酯（50 g，191 mmol）、R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（25.4 g，210 mmol）及四乙醇鈦（79.9 mL，381 mmol）之溶液24小時。使反應混合物冷卻至室溫且用NaHCO
3水溶液淬滅。水層用EtOAc萃取，經脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0至80% EtOAc/庚烷）純化，得到呈無色液體狀之(R,E)-(5-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（70 g，81%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.32 (m, 5H), 5.00 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.12 (s, 9H); LC/MS: M-H=351.22。
步驟 2 ：製備 ((S)-5-(((R)- 三級丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在-78℃下，向(R,E)-(5-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（70 g，155 mmol）於THF（500 ml）中之溶液中逐滴添加三-二級丁基硼氫化鋰，1M溶液於THF中，（35.7 ml，232 mmol）。在-78℃下攪拌溶液3小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機相脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。產物藉由急驟層析（SiO2，0至80% EtOAc/庚烷）純化，得到((S)-5-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（30 g，51%）。
LC/MS: M+H=355.21。
步驟 3 ：製備 (S)-(5- 胺基己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在0℃下攪拌((S)-5-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（30 g，79.5 mmol）及含HCl之二烷（59.9 mL，159 mmol）於CH
2Cl
2（300 ml）中之溶液4小時。在減壓下濃縮反應混合物且粗殘餘物用Et
2O濕磨，得到(S)-(5-胺基己基)胺基甲酸苯甲酯（21 g，100%）。
LC/MS: M+H=251.21。
步驟 4 ：製備己烷 -1,5- 二基 (S)- 二胺基甲酸苯甲基三級丁酯
在0℃下將三乙胺（34 ml，242 mmol）及二碳酸二三級丁酯（22.2 ml，96.6 mmol）添加至(S)-(5-胺基己基)胺基甲酸苯甲酯（21 g，80.5 mmol）於CH
2Cl
2（378 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物8小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0至50% EtOAc/庚烷）純化，得到己烷-1,5-二基(S)-二胺基甲酸苯甲基三級丁酯（11.5 g，40%）。產物經受超臨界流體層析（supercritical fluid chromatography，SFC），以將立體化學純度提高至99% ee。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.34 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.99 (d, 3H); LC/MS: M-Boc=251.18。
步驟 5 ：製備 (S)-(5- 胺基己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在0℃下，向己烷-1,5-二基(S)-二胺基甲酸苯甲基三級丁酯（3 g，8.22 mmol）於CH
2Cl
2（83 ml）中之攪拌溶液中添加含HCl之二烷（0.5 ml，24.7 mmol）。在室溫下攪拌溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物，用Et
2O濕磨，在減壓下乾燥，得到呈無色黏性固體狀之所需產物。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.02 (bs, 2H), 7.30 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.41 (m, 4H), 1.10 (d, 3H)。
步驟 6 ：製備 (S)-(5-((2- 溴 -6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在70℃下，攪拌1-溴-2-氟-3-硝基苯（2 g，9.09 mmol）、N,N-二異丙基乙基胺（6.71 ml，36.4 mmol）及己烷-1,5-二基(S)-二胺基甲酸苯甲基三級丁酯於DMF（20 ml）中之溶液4小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0至100% EtOAc/庚烷）純化，得到(S)-(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（2.7 g，66%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.89 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.06 (d, 3H)。
步驟 7 ：製備 (S)-(5-((2- 硝基 -6-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
將(S)-(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（1.7 g，3.77 mmol）、Cs
2CO
3（1.84 g，5.66 mmol）及吡咯啶-2-酮（643 mg，7.55 mmol）於1,4-二烷（20 ml）中之溶液用氬氣吹掃10分鐘。向反應混合物中添加CuI（72 mg，377 µmol）及甲基(2-(甲胺基)乙基)胺（998 mg，11.3 mmol），且在100℃下在氬氣下加熱反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0至80% EtOAc/庚烷）純化，得到(S)-(5-((2-硝基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（680 mg，40%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.98 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 1.20 (d, 3H); LC/MS: M+H=455.20。
步驟 8 ：製備 (S)-(5-((2- 胺基 -6-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在氫氣氛圍下在室溫下攪拌(S)-(5-((2-硝基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（1.0 g，2.2 mmol）及鎳（129 mg，2.2 mmol）之溶液2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.34 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.87 (d, 3H); LC/MS: M+H=425.30。
步驟 9 ：製備 (S)-(5-(2- 胺基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在55℃下加熱(S)-(5-((2-胺基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（0.8 g，1.88 mmol）及溴化氰（220 mg，2.07 mmol）於甲醇（6.0 ml）、MeCN（3.0 ml）及水（3.0 ml）中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於NaHCO
3（水溶液）中且用5% MeOH/CH
2Cl
2萃取。將有機相脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.30 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.68(m, 1H), 4.97 (d, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.39 (d, 3H); LC/MS: M+H=450.25。
步驟 10 ：製備 3-((1-(6-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
將TCFH（780 mg，2.78 mmol）添加至(S)-(5-(2-胺基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸苯甲酯（0.5 g，1.11 mmol）、3-(
三級丁氧基羰基)苯甲酸（494 mg，2.22 mmol）及1-甲基-1H-咪唑（443 μL，5.56 mmol）於MeCN（40 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且隨後用冰冷水淬滅。藉由過濾收集所形成之沈澱且乾燥。藉由急驟層析（SiO
2，0至100% EtOAc/庚烷）純化粗產物，得到3-((1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（310 mg，41%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.72 (m, 3H); LC/MS: M+H=654.70。
步驟 11 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在60℃下加熱3-((1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（0.3 g，459 µmol）於TFA（10 ml）中之溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗殘餘物用Et
2O濕磨，得到呈固體狀之產物。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 1H); LC/MS: M+H=464.40。
步驟 12 ：製備 (S,E)-11- 甲基 -1 7 -(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（0.2 g，431 µmol）於DMF（2 ml）及MeCN（100 ml）中之溶液添加至TCFH（242 mg，863 µmol）於MeCN中之溶液中。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘，隨後在0℃下添加含1-甲基-1H-咪唑（172 μL，2.16 mmol）之MeCN。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水（5 mL）淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。用水稀釋此粗產物。所形成的沈澱藉由過濾收集，用冷水洗滌且在真空中乾燥。粗物質藉由Combiflash（3% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(S,E)-11-甲基-1
7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（15 mg，7.7%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=354.1 K δ: 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.49 (m, 1H); LC/MS: M+H=446.30。
實施例 114 ： (S,E)-11- 甲基 -1 7 -(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.83 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.68 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 1.90 (m, 2H); LC/MS: M+H=488.30。
實施例 115 ： (S,E)-11- 甲基 -1 7 -(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=354.2 K δ: 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.18 (m, 1H),1.66 (d, 3H); LC/MS: M+H=502.30。
實施例 116 ： (S,E)-11- 甲基 -1 7 -(5- 氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 羰基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=353.2 K δ: 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.64 (d, 3H); LC/MS: M+H=502.35。
實施例 117 ： (S,E)-1 7 -(7,7- 二氟 -5- 氧雜 -2- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 羰基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=353.2 K δ: 8.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.62 (d, 3H); LC/MS: M+H=538.35。
實施例 118 ： (
S,
E)-11-
甲基 -
N,N- 雙 ( 甲基 -
d 3 )-3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及雙(甲基-
d3)胺開始製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=353.2 K δ: 8.87 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.48 (bs, 1H), 1.61 (d, 3H); LC/MS: M+H=440.33。
實施例 119 ： (
S,E)-11-
甲基 -1 4 -(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 (S)-3-((6-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 )-2- 氯 -4- 硝基吡啶 1- 氧化物
在室溫下攪拌2-氯-3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物（2.8 g，14.5 mmol）、(S)-(5-胺基己基)胺基甲酸苯甲酯（5.46 g，21.8 mmol）及N,N-二異丙基乙基胺（8.06 ml，43.6 mmol）於DMF（30 ml）中之溶液5小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機相脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0至80% EtOAc/庚烷）純化，得到(S)-3-((6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)胺基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物（3.5 g，52%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.19 (d, 3H); LC/MS: M+H=423.00。
步驟 2 ：製備 (S)-(5-((4- 胺基 -2- 氯吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向(S)-3-((6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)胺基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物（2 g，4.73 mmol）於EtOAc（250 ml）中之攪拌溶液中添加雷氏鎳（2 g，34.1 mmol）。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經由矽藻土床使用乙酸乙酯過濾且在減壓下濃縮濾液。產物（1.4 g）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.52 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 0.99 (d, 3H); LC/MS: M+H=377.00。
步驟 3 ：製備 (S)-(5-(2- 胺基 -4- 氯 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -3- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
向(S)-(5-((4-胺基-2-氯吡啶-3-基)胺基)己基)胺基甲酸苯甲酯（1.0 g，2.65 mmol）於MeCN（10 ml）、MeOH（10 ml）及水（5.0 ml）中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物，其中在這16小時內添加溴化氰（562 mg，5.3 mmol）（總計2.81 g，26.5 mmol）。在減壓下濃縮反應混合物且溶解於NaHCO
3（飽和）中。用10% MeOH/CH
2Cl
2（3×15 ml）萃取水溶液。濃縮合併之有機洗提份。使用急驟層析（SiO
2，5% MeOH/CH
2Cl
2）純化產物，得到(S)-(5-(2-胺基-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)己基)胺基甲酸苯甲酯（300 mg，28%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.85 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.49 (m, 2H); LC/MS: M+H=401.95。
步驟 4 ：製備(
S)-3-((3-(6-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-4- 氯 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
在0℃下，向3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（387 mg，1.74 mmol）於DMF（0.5 ml）及MeCN（20 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（733 mg，2.61 mmol）及1-甲基-1H-咪唑（347 μL，4.35 mmol）。15分鐘後，添加(S)-(5-(2-胺基-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)己基)胺基甲酸苯甲酯（350 mg，871 μmol）。在室溫下攪拌所得溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於冰冷水中。水溶液用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟層析（SiO
2，50%乙酸乙酯-庚烷）純化粗產物，得到(S)-3-((3-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（250 mg，46%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.38 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 4.92 (s, 2H); LC/MS: M+H=606.10。
步驟 5 ：製備 (S)-3-((3-(6- 胺基己 -2- 基 )-4- 氯 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在60℃下加熱(S)-3-((3-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（0.1 g，165 µmol）於TFA（4.0 ml）中之溶液6小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗殘餘物用Et
2O濕磨，得到呈固體狀之產物（80 mg）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.79 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.55 (d, 3H); LC/MS: M+H=415.95。
步驟 6 ：製備 (S,E)-1 4 - 氯 -11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將TCFH（169 mg，431 µmol）添加至(S)-3-((3-(6-胺基己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（0.1 g，240 µmol）於DMF（0.2 ml）及MeCN（400 ml）中之溶液中。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘，隨後在0℃下添加1-甲基-1H-咪唑（96 μL，1.2 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水（5 mL）淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。用水稀釋此粗產物。所形成的沈澱藉由過濾收集，用冷水洗滌且在真空中乾燥。粗物質藉由Combiflash（SiO
2，10% 1:1乙酸乙酯:MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(S,E)-1
4-氯-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（25 mg，20%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.23 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (m, 1H); LC/MS: M+H=397.15。
7 ：製備 (S,E)-11- 甲基 -1 4 -(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在室溫下，將Cs
2CO
3（37 mg，113 µmol）及吡咯啶-2-酮（3.21 mg，37.7 μmol）添加至(S,E)-1
4-氯-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（15 mg，38 µmol）於二烷（1.0 ml）中之溶液中。反應混合物用氮氣吹掃15分鐘且接著CuI（22 mg，113 µmol隨後添加1,2-二甲基伸乙基二胺（13 mg，151 µmol）。在110℃下攪拌反應混合物16小時。使用10% CH
2Cl
2-MeOH，經由矽藻土床過濾反應混合物。有機層用水洗滌，脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC（乙酸銨移動相）純化粗產物，得到(S,E)-11-甲基-1
4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（5 mg，29%）。
1H NMR (DMSO-
d 6+
d-TFA) δ: 8.74 (bs, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 ( d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3-79 - 3.98 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.85 (m, 3H); LC/MS: M+H=447.40。
實施例 120 及 121: （ 11
S ， E )-11- 甲基 -1
7-(1-
氧雜 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 羰基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
根據通用方法B，使用標準醯胺偶合條件以(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸及2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷開始製備。
實施例 120 ，非鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.7 K δ: 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58, (m, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 2H), 1.60 (d, 3H); LC/MS: M+H=502.35。
Chiralcel OJ-H (250*4.6)mm, 5um, CO2/(MeCN/0.2% TEA於MeOH中 80:20) 80:20，流動速率：4.0 mL/min，Rt = 7.48 min
實施例 121 ，非鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 354.1 K δ: 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58, (m, 2H), 7.47 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.76 (bs, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.59 (d, 3H); LC/MS: M+H=502.30。
Chiralcel OJ-H (250*4.6)mm, 5um, CO2/(MeCN/0.2% TEA於MeOH中 80:20) 80:20，流動速率：4.0 mL/min，Rt = 9.98 min
實施例 122 ： (
S,
E)-1
4-(3-
環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-11- 甲基 -1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
在室溫下，將Cs
2CO
3（118 mg，362 µmol）及1-環丙基咪唑啶-2-酮（22.8 mg，163 µmol）添加至(S,E)-1
4-氯-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（50 mg，121 µmol）於二烷（2.0 ml）中之溶液中。用氮氣吹掃反應混合物15分鐘，且隨後添加CuI（69 mg，362 µmol），隨後添加1,2-二甲基伸乙基二胺（43 mg，483 µmol）在110℃下攪拌反應混合物16小時。使用10% CH
2Cl
2-MeOH，經由矽藻土床過濾反應混合物。有機層用水洗滌，脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗產物藉由逆相HPLC（乙酸銨移動相）純化，得到(
S,E)-1
4-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（9 mg，15%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.85 (bs, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.08 (bs, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 0.71 (s, 4H); LC/MS: M+H=488.40。
實施例 123 ： (
S,
E)-1
5 -(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-
N,N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 (S)-5- 溴 -2-((6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
向5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（15 g，54 mmol）及(
S)-(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（15.2 g，70.1 mmol）於DMF（50 ml）中之攪拌溶液中添加
N,N-二異丙基乙基胺（47.8 ml，270 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟層析（SiO
2，20%至50% EtOAc/庚烷）純化粗產物，得到(
S)-5-溴-2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（20.1 g，76%）。
LC/MS: M+H=475.90; Rt = 2.44 min。
步驟 2 ：製備 (S)-3- 胺基 -5- 溴 -2-((6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯
向(
S)-5-溴-2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸酯（20 g，41.3 mmol）於EtOAc（408 ml）中之攪拌溶液中添加鎳（9.7 g，165 mmol）。在氫氣氛圍下攪拌反應混合物4小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物（16.2 g）不經進一步純化即可使用。
LC/MS: M+H=445.75; Rt = 2.37 min。
步驟 3 ：製備 (S)-2- 胺基 -5- 溴 -1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
向(
S)-3-胺基-5-溴-2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)苯甲酸甲酯（16.2 g，30.6 mmol）及溴化氰（3.89 g，36.7 mmol）於MeCN（40 ml）及MeOH（120 ml）中之攪拌溶液中添加水（40 ml）。在55℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中且用EtOAc萃取。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟層析（SiO
2，0-10% MeOH/CH
2Cl
2）純化粗產物，得到(
S)-2-胺基-5-溴-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（13.6 g，76%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.41 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.68 m, 1H), 6.58 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.26 (m, 2H); LC/MS: M+H=470.75。
步驟 4 ：製備 (S)-5- 溴 -1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-2-(3-( 三級丁氧基羰基 ) 苯甲醯胺基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
在0℃下向3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（7.82 g，35.2 mmol）於MeCN（140 ml）中之溶液中添加TCFH（13.2 g，46.9 mmol）及1-甲基-1H-咪唑（9.35 ml，117 mmol）。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，且隨後添加(
S)-2-胺基-5-溴-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（13.6 g，23.5 mmol）於MeCN（20 ml）中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物且添加冰冷水。用EtOAc萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，50-70% EtOAc/庚烷）純化，得到(
S)-5-溴-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（14.9 g，92%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.81 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.29 (s, 9H); LC/MS: M+H=674.85。
步驟 5 ：製備 (S)-3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-5- 溴 -7-( 甲氧基羰基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在0℃下攪拌(
S)-5-溴-1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲酸甲酯（14.8 g，21.5 mmol）於TFA（36.3 ml）中之溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘物。產物（10.8 g）不經進一步純化即可使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.79 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.53 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 0.98 (m, 1H); LC/MS: M+H=519.20。
步驟 6 ：製備 (S,E)-1 5 - 溴 -11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸甲酯
在0℃下攪拌TCFH（6.31 g，22.5 mmol）及1-甲基-1H-咪唑（4.48 ml，56.2 mmol）於MeCN（4 l）中之溶液15分鐘。向此溶液中緩慢添加(
S)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-5-溴-7-(甲氧基羰基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（6.0 g，11.2 mmol）於DMF（10 ml）及MeCN（4 l）中之溶液。在0℃下攪拌所得反應混合物16小時。用水（50 ml）淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。用水稀釋粗殘餘物。過濾形成之沈澱，用冷水洗滌且在真空中乾燥。粗產物用乙腈濕磨，且過濾，得到(
S,E)-1
5-溴-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯（1.8 g，30%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.59 (m, 3H); LC/MS: M+H=501.15。
步驟 7 ：製備 (S,E)-1 5 - 溴 -11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸
向(
S,
E)-1
5-溴-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸甲酯（1.8 g，3.42 mmol）於二烷（30 ml）及水（10 ml）中之溶液中添加LiOH（492 mg，20.5 mmol）。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用2 M HCl酸化。過濾所形成之沈澱且在真空中乾燥。粗產物（1.6 g）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.79 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.63 (m, 3H); LC/MS: M+H=486.80。
步驟 8 ：製備 (S,E)-1 5 - 溴 -N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
向(S,
E)-1
5-溴-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（1.6 g，2.97 mmol）於MeCN（60 ml）及DMF（10 ml）中之溶液中添加TCFH（1.66 g，5.93 mmol）1-甲基-1
H-咪唑（1.18 ml，14.8 mmol）。在室溫下攪拌溶液15分鐘且接著逐滴添加N,N'-二甲胺（554 µl，14.8 mmol）。在室溫下攪拌所得溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用水濕磨且接著藉由急驟層析（SiO
2，10% MeOH/EtOAc 2:3於CH
2Cl
2中）純化，得到(S,
E)-1
5-溴-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（1.5 g，93%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.87 (s, 3H); LC/MS: M+H=513.75。
步驟 9 ：製備 (S,E)-1 5 - 乙醯基 -N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
將(S,
E)-1
5-溴-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（250 mg，463 µmol）、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（335 mg，927 µmol）、LiCl（58.9 mg，1.39 mmol）及雙(三苯基膦)二氯化鈀（65.1 mg，92.7 µmol）於DMF（5.0 ml）中之溶液用氮氣脫氣且隨後在密封管中在120℃下加熱16小時。冷卻反應混合物，用水稀釋且用5% MeOH/CH
2Cl
2萃取。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟層析（SiO
2，10% MeOH/CH
2Cl
2）純化殘餘物，得到(S,
E)-1
5-乙醯基-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（110 mg，44%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.77 (bs, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); LC/MS: M+H=476.30。
步驟 10 ：製備 (S,E)-1 5 -(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
在0℃下，將含3 M MeMgBr之乙醚（1.89 mmol，631 µl）逐滴添加至(S,
E)-1
5-乙醯基-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（100 mg，189 µmol）於無水THF中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著藉由添加飽和NH
4Cl
aq淬滅。水溶液用5% MeOH/CH
2Cl
2萃取。在減壓下濃縮有機層且藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到(S,
E)-1
5-(2-羥基丙烷-2-基)-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（21 mg，22%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.46 (bs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.49 (s, 6H); LC/MS: M+H=492.35。
實施例 124 ： (
S,
E)-
N,N,11-
三甲基 -1 5 -((4- 甲基哌 -1- 基 ) 甲基 )-3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
在密封管中在120℃下加熱(S,
E)-1
5-溴-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（100 mg，185 µmol）、三氟((4-甲基哌-1-基)甲基)硼酸鉀（82 mg，371 µmol）、Cs
2CO
3（242 mg，742 µmol）、xPhos（26.5 mg，55.6 µmol）及Pd(OAc)
2（4.16 mg，18.5 µmol）於二烷（4 ml）及水（1 ml）中之溶液16小時。冷卻反應混合物，用水稀釋且用5% MeOH/CH
2Cl
2萃取。有機層在減壓下濃縮且殘餘物經製備型HPLC，得到(
S,E)-
N,N,11-三甲基-1
5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（16 mg，16%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ:8.86 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.72 (bs, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.60 (m, 3H); LC/MS: M+H=546.45。
實施例 125 ： (
S,
E)-
N,N,11-
三甲基 -1 5 -(N- 啉基甲基 )-3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
實施例125以類似於製備實施例124之方式由(S,E)-1
5-溴-N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺及三氟(N-啉基甲基)硼酸鉀製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.88 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 1.46 (d, 3H); LC/MS: M+H=533.35。
實施例 126 及 127 ： (11
S,
E)-1
4 -(3- 氟 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
向(S,
E)-1
4-氯-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（100 mg，239 µmol）於二烷（2.85 ml）中之攪拌溶液中添加Cs
2CO
3（233 mg，716 µmol）及3-氟吡咯啶-2-酮（27.1 mg，263 µmol）。反應混合物用氮氣吹掃15分鐘，且隨後添加（136 mg，239 µmol）及甲基[2-(甲胺基)乙基]胺（84.2 mg，955 µmol）。在110℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土使用10% MeOH/CH
2Cl
2過濾。用水洗滌有機層，且合併之有機層經脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮：藉由製備型HPLC及SFC逐步純化粗產物，得到分離之非鏡像異構物。
實施例 126 ，非鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.83 (bs, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.65 (d, 3H); LC/MS: M+H=465.30。
Xtimate乙基吡啶(250*4.6)mm,5um, 0.1% TEA於MeOH中，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 2.66 min
實施例 127 ，非鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.84 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 1.66 (d, 3H); LC/MS: M+H=465.35。
Xtimate乙基吡啶(250*4.6)mm,5um, 0.1% TEA於MeOH中，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 3.25 min
實施例 128 ： (
S,
E)-
N,N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 4 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 (S,E)-11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 4 - 甲酸乙酯
將KOAc（142 mg，1.44 mmol）添加至鋼製容器中之(S,
E)-1
4-氯-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（50 mg，121 µmol）於乙醇（77 ml）中之溶液中。反應混合物用氮氣吹掃15分鐘且接著添加Pd(dppf)Cl
2（59 mg，72 µmol）。用CO（100 psi）填充反應容器，且隨後在110℃下攪拌16小時。使用10% CH
2Cl
2-MeOH，經由矽藻土床過濾反應混合物。有機層用水洗滌，脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，10% MeOH/CH
2Cl
2）純化粗產物，得到乙基(
S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
4-甲酸乙酯（180 mg，78%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.84 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.36 (m, 3H); LC/MS: M+H=435.95。
步驟 2 ：製備 (S, E)-11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 4 - 甲酸
將LiOH（42 mg，1.0 mmol）添加至(
S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
4-甲酸乙酯（1200 mg，251 µmol）於THF（5 ml）及水（2 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。用2 M HCl酸化反應混合物。收集所形成之沈澱且在減壓下乾燥。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.85 (bs, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.64 (d, 3H)。
步驟 3 ：製備 (S, E)-N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 4 - 甲醯胺
將TCFH（47 mg，167 µmol）添加至(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
4-甲酸（85 mg，83 µmol）及1-甲基-1
H-咪唑（33.3 μl，417 μmol）於DMF（1 ml）及MeCN（5 ml）中之溶液中。攪拌反應混合物15分鐘。逐滴添加2M
N,N-二甲胺於THF（469 µl，939 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物且用10% MeOH/CH
2Cl
2萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到(S,
E)-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
4-甲醯胺（5 mg，6%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 351.3 K δ: 8.83 (bs, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.85 (bs, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.44 (m, 1H); LC/MS: M+H=435.35。
實施例 129 ： (
S,
E)-11-
甲基 -1 7 -(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備(
S)-(5-((2- 硝基 -6-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將(
S)-(5-((2-溴-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（6 g，14.4 mmol）、TMS-乙炔（3.03 ml，21.6 mmol）及TEA（6.25 ml，43.2 mmol）於MeCN（50 ml）中之溶液用氬氣吹掃10分鐘。向反應溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（506 mg，721 μmol）及CuI（274 mg，21.6 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，0-30% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到(
S)-(5-((2-硝基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（4.9 g，65%）
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.08 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.234 (s, 9H); LC/MS: M+H=434.60。
步驟 2 ：製備(
S)-(5-((2- 乙炔基 -6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下攪拌(
S)-(5-((2-硝基-6-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（4.9 g，11.3 mmol）及K
2CO
3 （3.12 g，22.6 mmol）於MeOH（40 ml）及乙醚（20 ml）中之溶液3小時。用水淬滅反應混合物。水層用EtOAc萃取，經脫水（Na2SO4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0-10% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到(S)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.8，64%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.07 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.51 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.82 (m, 2H); LC/MS: M+H=362.10。
步驟 3 ：製備(
S)-(5-((2- 胺基 -6- 乙炔基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下攪拌(
S)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.8 g，7.75 mmol）、氯化銨（4.14 g，77.5 mmol）及鋅（5.06 g，77.5 mmol）於EtOH（70 ml）及水（21 ml）中之溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水稀釋粗殘餘物。水層用EtOAc萃取，經脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0-10% EtOAC/MeOH v/v）純化，得到(
S)-(5-((2-胺基-6-乙炔基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.3 g，74%）
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 6.74 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0,98 (m, 1H); LC/MS: M+H=332.20。
步驟 4 ：製備(
S)-(5-(2- 胺基 -7- 乙炔基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在55℃下加熱(S)-(5-((2-胺基-6-乙炔基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.3 g，6.94 mmol）及溴化氰（882 mg，8.33 mmol）於MeOH（20 ml）、MeCN（10 ml）及水（10 ml）中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水（50 ml）稀釋粗殘餘物且用Et
2O（2×10 ml）萃取水層。水層用過量NaHCO
3鹼化。水層用5% MeOH/CH
2Cl
2萃取，經脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.16 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.71 (bs, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 2.82 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); LC/MS: M+H=357.30。
步驟 5 ：製備(
S)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7- 乙炔基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
在室溫下，向3-(
三級丁氧基羰基)苯甲酸（1.7 g，7.66 mmol）及1-甲基-1
H-咪唑（1.41 ml，17.7 mmol）於MeCN（30 ml）中之溶液中添加TCFH（2.64 g，9.43 mmol）。向此反應混合物中添加(
S)-(5-(2-胺基-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（2.1 g，5.89 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時，且隨後在減壓下濃縮。用冷水稀釋粗殘餘物。過濾所形成之沈澱，用冷水洗滌且在減壓下乾燥。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0至80% EtOAc/庚烷）純化，得到(S)-3-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-乙炔基-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（2.3 g，49%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.72 (d, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.29 (s, 9H); LC/MS: M+H=561.50。
步驟 6 ：製備 (S)-3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7- 乙炔基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下，向(
S)-3-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-乙炔基-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（2.3 g，4.1 mmol）於CH
2Cl
2（20 ml）中之攪拌溶液中逐滴添加TFA（3.14 ml，41 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且粗殘餘物用Et
2O濕磨，得到(
S)
-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-乙炔基-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（1.53 g，92%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.79 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.71 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (m, 1H); LC/MS: M+H=405.10。
步驟 7 ：製備 (S,E)-1 7 - 乙炔基 -11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
將1-甲基-1
H-咪唑（1.04 ml，13.1 mmol）及TCFH（1.53 g，5.44 mmol）於MeCN（3000 ml）中之溶液冷卻至0℃且攪拌15分鐘。在室溫下(
S)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-乙炔基-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（2.0 g，4.94 mmol）於MeCN（3000 ml）及DMF（50 ml）中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物4小時。用水淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。粗產物用水濕磨且藉由過濾收集沈澱。藉由急驟層析（SiO
2，0至10% MeOH/CH
2Cl
2）純化產物，得到(S,E)-1
7-乙炔基-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（620 mg，73%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.65 (bs, 1H), 1.75 (d, 3H); LC/MS: M+H=387.10。
步驟 8 ：製備 (S, E)-11- 甲基 -1 7 -(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在80℃下加熱(S,E)-1
7-乙炔基-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮3-疊氮基氧雜環丁烷（154 mg，1.55 mmol）、抗壞血酸鈉（51 mg，259 µmol）及五水合硫酸銅（65 mg，259 µmol）之溶液16小時。用水淬滅反應混合物。水層用CH
2Cl
2萃取，脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(S,
E)-11-甲基-1
7-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（60 mg，23%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.83 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.00, m2H), 4.49 (bs, 1H), 3.53 (bs, 1H), 3.03 (bs, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); LC/MS: M+H=486.30
實施例 130 ： (
S,
E)-11-
甲基 -1 4 -(3- 甲基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,3)- 咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例130以類似於製備實施例126之方式由(S,
E)-1
4-氯-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮and 1-甲基咪唑啶-2-酮製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.1 K δ: 8.85 (bs, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.44 (m, 1H); LC/MS: M+H=462.35。
實施例 131 ： (
E)-
N,N- 二甲基 -3' ， 5'- 二側氧基螺 [ 環丙烷 -1,11'-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 ]-7'- 甲醯胺 
步驟 1 ：製備(
1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向1-(丁-3-烯-1-基)環丙烷-1-甲酸（4.6 g，32.8 mmol）於三級丁醇（55.2 ml）及TEA（13.7 ml，98.4 mmol）中之攪拌溶液中添加二苯基膦酸疊氮化物（10.6 ml，49.2 mmol）。在120℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水淬滅且用CH
2Cl
2萃取。有機層經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析（SiO
2，8% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到(1-(丁-3-烯-1-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯（2.6 g，35%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 5.85 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.56 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。
步驟 2 ：製備(
1-(4- 羥基丁基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在0℃下，向(1-(丁-3-烯-1-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯（8 g，37.1 mmol）於THF（55.2 ml）中之攪拌溶液中添加1M硼烷THF複合物（6.38 g，74.2 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加NaOH（10.4 g，260 mmol）及33%過氧化氫（79.1 ml，1.11 mol）。在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用水淬滅且藉由2 N HCl中和且用CH
2Cl
2萃取。有機層經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，3% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到(1-(4-羥基丁基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯（2.0 g，20%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 3.34 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 0.50 (bs, 2H), 0.43 (bs, 2H)。
步驟 3 ：製備甲烷磺酸 4-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 丁酯
在0℃下，向(1-(4-羥基丁基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯（2 g，8.72 mmol）於CH
2Cl
2（55.2 ml）中之攪拌溶液中添加TEA（3.65 ml，26.2 mmol）及甲磺醯氯（1.01 ml，13.1 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋反應混合物，用CH
2Cl
2萃取。有機相經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，28% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到甲烷磺酸4-(1-((
三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)丁酯（3.0 g，89%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 4.17 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)。
步驟 4 ：製備(
1-(4- 疊氮基丁基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向甲烷磺酸4-(1-((
三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)丁酯（3.4 g，11.1 mmol）於DMF（56.72 ml）中之攪拌溶液中添加疊氮化鈉（2.16 g，33.2 mmol）。在60℃下加熱反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。有機相經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，5% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到(1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯（1.9g，62%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.56 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)。
步驟 5 ：製備 1-(4- 疊氮基丁基 ) 環丙烷 -1- 胺
向(1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯（1.9 g，7.47 mmol）於CH
2Cl
2（30 ml）中之攪拌溶液中添加TFA（5 ml）。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 6 ：製備 2-((1-(4- 疊氮基丁基 ) 環丙基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯
向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（1.9 g，9.54 mmol）及1-(4-疊氮基丁基)環丙烷-1-胺（1.6 g，10.5 mmol）於DMF（19 ml）中之攪拌溶液中添加
N,N-二異丙基乙基胺（6.65 ml，38.2 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，8% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到2-((1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（1.2 g，37%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 1.47 (m, 6H), 0.71 (m, 2H), 0.59 (m, 2H); LC/MS: M+H=333.95。
步驟 7 ：製備 2-((1-(4- 疊氮基丁基 ) 環丙基 ) 胺基 )-3- 硝基苯甲酸
向2-((1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯（2.0 g，6 mmol）於THF（15 ml）及水（5 ml）中之攪拌溶液中添加LiOH（1.26 g，30 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用水稀釋，冷卻至0℃且用1 M HCl酸化（pH 4）。所形成的沈澱藉由過濾收集，用冷水洗滌且在真空下乾燥，得到2-((1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基)-3-硝基苯甲酸（1.8 g，92%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.77 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 1.49 (m, 6H), 0.67 (m, 2H), 0.58 (m, 2H); LC/MS: M+H=320.15。
步驟 8 ：製備 2-((1-(4- 疊氮基丁基 ) 環丙基 ) 胺基 )-N,N- 二甲基 -3- 硝基苯甲醯胺
向2-((1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基)-3-硝基苯甲酸（2.0 g，6.26 mmol）於MeCN（201 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（2.55 g，18.8 mmol）及1-甲基-1
H-咪唑（2.5 ml，31.3 mmol），隨後添加2.0 M二甲胺（847 mg，18.8 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，45% EtOAC/庚烷v/v）純化，得到2-((1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基)-
N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（1.8 g，73%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.07 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.45 (m, 4H), 1.27 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.56 (m, 2H); LC/MS: M+H=347.85。
步驟 9 ：製備 2-((1-(4- 胺基丁基 ) 環丙基 ) 胺基 )-N,N- 二甲基 -3- 硝基苯甲醯胺
將PPh3（2.73 g，10.4 mmol）添加至2-((1-(4-疊氮基丁基)環丙基)胺基)-
N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（1.8 g，5.2 mmol）於THF（15 ml）及水（5 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用水（15 ml）稀釋殘餘物，冷卻至0℃且用1 M HCl酸化（pH 4）。水相用EtOAc洗滌且用NH
4OH鹼化。水相用EtOAc萃取且有機層經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.06 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.55 (m, 2H); LC/MS: M+H=321.10。
步驟 10 ：製備(
4-(1-((2-( 二甲基胺甲醯基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 丁基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將
N,N-二異丙基乙基胺（2.42 ml，14 mmol）及二碳酸二三級丁酯（1.29 ml，5.62 mmol）添加至2-((1-(4-胺基丁基)環丙基)胺基)-
N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺（1.5 g，4.68 mmol）於CH
2Cl
2（20 ml）中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用CH
2Cl
2萃取。有機層經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2）純化，得到(4-(1-((2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)環丙基)丁基)胺基甲酸三級丁酯（2.0 g，98%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.06 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.74 (m, 2H), 0.55 (m, 2H); LC/MS: M+H=421.25。
步驟 11 ：製備(
4-(1-((2- 胺基 -6-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 丁基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將Pd/C（202 mg，1.9 mmol）添加至(4-(1-((2-(二甲基胺甲醯基)-6-硝基苯基)胺基)環丙基)丁基)胺基甲酸三級丁酯（0.4 g，951 µmol）於MeOH（20 ml）中之溶液中。反應物在室溫下在氫氣氛圍下氫化1小時。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=391.10。
步驟 12 ：製備(
4-(1-(2- 胺基 -7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環丙基 ) 丁基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將溴化氰（68 mg，639 µmol）添加至(4-(1-((2-胺基-6-(二甲基胺甲醯基)苯基)胺基)環丙基)丁基)胺基甲酸三級丁酯（0.4 g，533 µmol）於MeOH（10.4 ml）、MeCN（2.6 ml）及水（2.6 ml）中之溶液中。在55℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO2,10% MeOH in CH
2Cl
2）純化，得到(4-(1-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)環丙基)丁基)胺基甲酸三級丁酯（200 mg，62%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.11 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (bs, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.75 (m, 2H); LC/MS: M+H=416.15。
步驟 13 ：製備 3-((1-(1-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 ) 環丙基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
在0℃下向(4-(1-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環丙基)丁基)胺基甲酸三級丁酯（0.4 g，533 μmol）及3-(
三級丁氧基羰基)苯甲酸（185 mg，830 μmol）於MeCN（40.4 ml）中之溶液中添加TCFH（388 mg，1.38 mmol），隨後添加1-甲基-1H-咪唑（185 μl，2.77 mmol）。在室溫下攪拌反應物1小時。完成後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取，且有機相經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。產物藉由急驟層析（SiO2，45 % EtOAc/庚烷）純化，得到3-((1-(1-(4-((
三級丁氧基羰基)胺基)丁基)環丙基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（180 mg，49%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.89 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); LC/MS: M+H=620.50。
步驟 14 ：製備 3-((1-(1-(4- 胺基丁基 ) 環丙基 )-7-( 二甲基胺甲醯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
0℃下，將TFA（310 μl）添加至3-((1-(1-(4-((
三級丁氧基羰基)胺基)丁基)環丙基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（250 mg，403 μmol）於CH
2Cl
2（5 ml）中之溶液中在。在室溫下攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮粗反應混合物且產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.87 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.45 (m, 4H); LC/MS: M+H=464.25。
步驟 15 ：製備 (E)-N,N- 二甲基 -3' ， 5'- 二側氧基螺 [ 環丙烷 -1,11'-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 ]-7'- 甲醯胺
在室溫下，向1-甲基-1
H-咪唑（86 μl，1.08 mmol）及TCFH（121 mg，431 μmol）於MeCN（700 ml）中之溶液中添加3-((1-(1-(4-胺基丁基)環丙基)-7-(二甲基胺甲醯基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（100 mg，216 μmol）於DMF（5 ml）中之溶液。攪拌反應混合物16小時。用水淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。粗產物用水濕磨且藉由過濾收集沈澱。產物藉由逆相HPLC純化，得到(
E)
-N,N-二甲基-3'，5'-二側氧基螺[環丙烷-1,11'-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷]-7'-甲醯胺（18 mg，18%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.15 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.00 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.75 (m, 1H); LC/MS: M+H=446.25。
實施例 132 及 133 ： (
E)-11-
甲基 -1
7-(5-
甲基 -1,3,4- 二唑 -2- 基 )-1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 N'- 乙醯基 -2- 氟 -3- 硝基苯并醯肼
在室溫下將具有幾滴DMF之
乙醯肼（91 mg，1.23 mmol）於MeCN（0.5 ml）及
N,N-二異丙基乙基胺（212 µl，1.23 mmol）中之溶液添加至
2- 氟 -3- 硝基苯甲醯氯（250 mg，1.23 mmol）於MeCN（10 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，用EtOAc及NaHCO
3（水溶液）稀釋。分離各相，且將水相酸化至pH2-3且用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，脫水且濃縮至乾。產物（237 mg，80%）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 1.93 (s, 3H)。
步驟 2 ：製備 2-(2- 氟 -3- 硝基苯基 )-5- 甲基 -1,3,4- 二唑
在室溫下將磷醯氯（116 µl，425 µmol）添加至
N'- 乙醯基 -2- 氟 -3- 硝基苯并醯肼（100 mg，415 µmol）於甲苯（5.0 ml）中之溶液中。在120℃下在密封小瓶中加熱懸浮液30分鐘。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHCO
3及鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。產物（83 mg，89%）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.32 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步驟 3 ：製備(
5-((2-(5- 甲基 -1,3,4 二唑 -2- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
將(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（99.8 mg，462 µmol）添加至2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑（103 mg，462 µmol）及K
2CO
3（128 mg，923 µmol）於MeCN（10 ml）中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物28小時。過濾反應混合物且接著蒸發濾液以移除揮發物。將粗物質溶解於EtOAc（10 ml）中，用10% AcOH，隨後NaHCO3（水溶液）及鹽水洗滌。將有機相乾燥且濃縮。粗產物（135 mg）不經進一步純化即使用。
1H NMR (氯仿-
d) δ: 8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)。
步驟 4 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(5- 甲基 -1,3,4- 二唑 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，使(5-((2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（135 mg，322 µmol）於MeOH（10 ml）中之溶液經10% Pd/C（15 mg，14.5 µmol）氫化2小時。反應混合物過濾通過矽藻土至水（2.0 ml）及溴化氰（41 mg，386 µmol）中。所得溶液在室溫下攪拌17小時且接著在40℃下加熱一天。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟層析（矽膠，0.5% MeOH/CH
2Cl
2，具有1% NH
3（28%水溶液））純化，得到(5-(2-胺基-7-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（71 mg，55%）。
1H NMR (氯仿-
d) δ: 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)。
步驟 5 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(5- 甲基 -1,3,4- 二唑 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
將
N,N-二異丙基乙基胺（78 µl，454 µmol）添加至3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（135 mg，322 µmol）及HATU（86 mg，227 µmol）於MeCN（3 ml）中之溶液中。攪拌混合物2分鐘且接著添加(5-(2-胺基-7-(二甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（70 mg，175 µmol）於MeCN（8ml）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後在減壓下蒸發至乾。粗產物藉由急驟層析（SiO
2，0至10% MeOH/CH
2Cl
2，且接著0至50% EtOAc/乙醚）純化兩次，得到3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（71 mg，67%）。
1H NMR (氯仿-
d) δ: 8.93 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.63 (s, 11H), 1.38 (s, 14H)。
步驟 6 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(5- 甲基 -1,3,4- 二唑 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
將含4M HCl之二烷（12 ml）添加至3-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（71 mg，117 µmol）。在室溫下在氬氣下攪拌反應混合物4小時且接著在減壓下濃縮至乾。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 7 ：製備 (E)-11- 甲基 -1 7 -(5- 甲基 -1,3,4 二唑 -2- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
用超音波處理
N,N-二異丙基乙基胺（101 µl，584 µmol）及(54 mg，117 µmol）於THF（232 ml）中之混合物，得到澄清溶液。添加HATU（67 mg，175 µmol），且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮至乾且粗物質使用逆相層析（C18管柱，20-50% MeCN/含有0.1% TFA之水）純化，得到(E)-11-甲基-1
7-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（8 mg，13%）。使用手性層析分離鏡像異構物。
實施例 132 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (氯仿-
d) δ: 12.05 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 1H), 3.41 - 2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.15 - 1.86 (m, 3H), 1.76 - 1.45 (m, 8H), 1.38 - 1.07 (m, 4H); LC/MS: M+H=445.0。
Daicel IA管柱(0.46x25 cm)，3% EtOH/CH
2Cl
2，流動速率：0.6 ml/min，Rt = 12 min
實施例 133 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (氯仿-
d) δ: 8.27 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.26 - 5.00 (m, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 1H), 3.37 - 3.04 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 3H), 1.74 - 1.42 (m, 6H), 1.38 - 1.09 (m, 4H); LC/MS: M+H=445.0。
Daicel IA管柱(0.46x25 cm)，3% EtOH/CH
2Cl
2，流動速率：0.6 ml/min，Rt = 15 min
實施例 134 ： (
S,
E)-1
7 -(4- 異丙基 -5- 甲基 -4
H-1,2,4-
三唑 -3- 基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例134以類似於製備實施例57及96之方式由(
S)-(5-((2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯及丙烷-2-胺製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 12.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 - 1.08 (m, 14H); LC/MS: M+H=486.3。
實施例 135 及 136 ： (
E)-11-
甲基 -1 7 -(1- 甲基 -1
H-
咪唑 -2- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例135及136以類似於製備實施例90及91之方式由2-(2-氯-3-硝基苯基)-1
H-咪唑及碘代甲烷製備。使用手性層析分離(
E)-11-甲基-1
7-(1-甲基-1
H-咪唑-2-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮之鏡像異構物。
實施例 135 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 352.5 K δ: 8.81 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.45 (s, 3H); LC/MS: M+H=443.37。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)mm 5um MeOH/EtOH 50:50 (v/v)，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 10.45 min
實施例 136 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.0 K δ: 8.80 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.45 (s, 3H); LC/MS: M+H=443.37。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)mm 5um MeOH/EtOH 50:50 (v/v)，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 13.14 min
實施例 137 及 138 ： (
E)-1
7 -(1-( 二氟甲基 )-1
H-1,2,4-
三唑 -3- 基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例137及138以類似於製備實施例83及84之方式由3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑製備。簡言之，向5-(2-氯-3-硝基苯基)-1
H-1,2,4-三唑（4.0 g，17.6 mmol）於MeCN（40.6 ml）中之溶液中添加氟化鉀（2.05 g，35.3 mmol）及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯（5.18 g，19.4 mmol）。在室溫下攪拌反應物16小時。反應物用水淬滅且用CH
2Cl
2萃取。在減壓下濃縮有機相。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑（150 mg，3%）及3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑（450 mg，9%）。
5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.82 (m, 1H); LC/MS: M+H=274.97。
3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.31 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.17 (m, 1H), 7.75 (m, 1H); LC/MS: M+H=274.97。
使用手性層析分離(
E)-1
7-(1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮之鏡像異構物。
實施例 137 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.29 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.79 (m, 3H); LC/MS: M+H=480.13。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)mm 5um, 含0.1%氫氧化銨之
iPrOH/EtOAc 80:20 (v/v)，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 7.06 min
實施例 138 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.27 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.79 (m, 3H); LC/MS: M+H=480.14。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)mm 5um, 含0.1%氫氧化銨之
iPrOH/EtOAc 80:20 (v/v)，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 7.69
實施例 139 及 140 ： (
E)-1
7 -(1-( 二氟甲基 )-1
H-1,2,4-
三唑 -5- 基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例139及140以類似於製備實施例85及86之方式由5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑製備。
使用手性層析分離(
E)-1
7-(1-(二氟甲基)-1
H-1,2,4-三唑-5-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮之鏡像異構物。
實施例 139 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 3H); LC/MS: M+H=480.14。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)mm 5um, 3% EtOH/CH
2Cl
2(v/v)，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 11.52 min
實施例 140 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 352.2 K δ: 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (m, 3H); LC/MS: M+H=480.14。
Chiralpak-IG (4.6 X 250)mm 5um, 3% EtOH/CH
2Cl
2(v/v)，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 15.65 min
實施例 141 及 142(E)-1
7-(3-
環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-11- 甲基 -1
2,1
3-
二氫 -1
1H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備 1-(2- 氯 -3- 硝基苯基 )-3- 環丙基咪唑啶 -2- 酮
使1-溴-2-氯-3-硝基苯（3 g，12.7 mmol）、1-環丙基咪唑啶-2-酮（4.8 g，38.1 mmol）及Cs
2CO
3（12.4 g，38.1 mmol）於二烷（8.0 ml）中之溶液脫氣。添加Xantphos（1.47 g，2.54 mmol）及Pd(OAc)
2（285 mg，1.27 mmol）且所得混合物脫氣10分鐘，隨後在100℃下加熱3小時。冷卻反應混合物，經由矽藻土用EtOAc過濾。在減壓下濃縮濾液，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相脫水且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析（SiO2,80% EtOAc/庚烷）純化，得到1-(2-氯-3-硝基苯基)-3-環丙基咪唑啶-2-酮（3.0g，66%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 0.66 (m, 4H); LC/MS: M+H=282.00。
步驟 2 ：製備(
5-((2-(3- 環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向1-(2-氯-3-硝基苯基)-3-環丙基咪唑啶-2-酮（1.5 g，5.32 mmol）於DMF（12.6 ml）中之攪拌溶液中添加K
2CO
3（2.21 g，16 mmol）及(5-胺基己基)胺基甲酸三級丁酯（3.46 g，16 mmol）。在100℃下加熱反應混合物3天。冷卻反應混合物，用冰冷的水稀釋且用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併之有機層脫水且在減壓下濃縮。粗產物藉由急驟層析（SiO
2，60% EtOAc/石油醚）純化，得到(5-((2-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.4 g，56%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (d, 3H); LC/MS: M+H=462.30。
步驟 3 ：製備(
5-((2- 胺基 -6-(3- 環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.4 g，3.03 mmol）於MeOH（100 ml）中之攪拌溶液中添加雷氏Ni（1.0g，17 mmol）。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用MeOH經由矽藻土床過濾，且在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析（SiO2，50% EtOAc/庚烷）純化，得到(5-((2-胺基-6-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.3 g，40%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 6.77 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.89 (d, 3H); LC/MS: M+H=432.25。
步驟 4 ：製備(
5-(2- 胺基 -7-(3- 環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
向(5-((2-胺基-6-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（1.0 g，1.16 mmol）於MeOH（5 ml）及水（5 ml）中之攪拌溶液中添加溴化氰（184 mg，1.74 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物且用NaHCO
3（飽和）中和且用10% MeOH/CH
2Cl
2（15 ml×3）萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。粗產物藉由急驟層析（SiO2，5% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(5-(2-胺基-7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（0.3 g，49%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.04 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 0.64 (m, 4H); LC/MS: M+H=457.55。
步驟 5 ：製備 3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(3- 環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸 三級丁酯
向3-((三級丁氧基)羰基)苯甲酸（292 mg，1.31 mmol）、TCFH（460 mg，1.64 mmol）及1-甲基-1H-咪唑（262 μL，3.29 mmol）於MeCN（4 ml）中之攪拌溶液中添加(5-(2-胺基-7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（0.3 g，657 µmol）。攪拌反應混合物8小時。在減壓下濃縮反應混合物，且添加冰冷的水。藉由過濾收集所形成之固體。粗產物藉由急驟層析（SiO2，80% EtOAc/庚烷）純化，得到3-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（0.3 g，40%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.81 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.32 (m, 3H), 0.66 (m, 4H); LC/MS: M+H=661.45。
步驟 6 ：製備 3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(3- 環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
向3-((1-(6-((
三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（300 mg，454 µmol）於CH
2Cl
2中之溶液中添加TFA（1.0 ml）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙醚洗滌殘餘物。產物（200 mg）不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 0.67 (m, 4H); LC/MS: M+H=505.30。
步驟 7 ：製備 ( E ) -1 7 -(3- 環丙基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-11- 甲基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在0℃下，向3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
H-苯并[
d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（300 mg，595 µmol）於MeCN（700 ml）及DMF（3 ml）中之溶液中添加TCFH（417 mg，1.49 mmol）。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，且隨後添加1-甲基-1H-咪唑（237 μl，2.97 mmol）。在0℃下攪拌所得溶液3小時。在減壓下蒸發反應混合物且向殘餘物中添加冰冷水。藉由過濾收集所形成之沈澱。粗產物藉由急驟層析（SiO2，10% 1:1 EtOAC/MeOH於CH
2Cl
2中）純化，得到(
E)-1
7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮。藉由手性層析儀分離鏡像異構物(Chiralpak IG (250*4.6)mm, 5um, 異丙醇/EtOAc 50:50，流動速率：1.0 mL/min)，得到鏡像異構物1（17 mg）及鏡像異構物2（16 mg）。
實施例 141 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=352.2 K δ: 8.86 (s,1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.52 (m, 3H), 1.67 (d, 3H); LC/MS: M+H=487.30。
Chiralpak IG (250*4.6)mm, 5um, 異丙醇/EtOAc 50:50，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 6.74 min
實施例 142 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) @ t=353.2 K δ: 8.86 (s,1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.52 (m, 3H), 1.67 (d, 3H); LC/MS: M+H=487.25。
Chiralpak IG (250*4.6)mm, 5um, 異丙醇/EtOAc 50:50，流動速率：1.0 mL/min，Rt = 8.60 min
實施例 143 及 144(
E)-11-
甲基 -1 7 -(3-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例143及144以類似於製備實施例141及142之方式由1-溴-2-氯-3-硝基苯及1-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑啶-2-酮製備。
使用手性層析分離(
E)-11-甲基-1
7-(3-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮之鏡像異構物。
實施例 143 ，鏡像異構物 1 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.124 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 1.65 (d, 3H); LC/MS: M+H=503.35。
Chiralpak-IG (4.6 X 250 mm) 5μ, 含0.1% AH之IPA/EtOAc = (30:70) (v/v)，流動速率：1 ml/min，Rt = 8.95 min
實施例 144 ，鏡像異構物 2 ：
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.124 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 1.66 (d, 3H); LC/MS: M+H=503.30。
Chiralpak-IG (4.6 X 250 mm) 5μ, 含0.1% AH之IPA/EtOAc = (30:70) (v/v)，流動速率：1 ml/min，Rt = 11.21 min
實施例 145 ： (
S,
E)-
N,N,11-
三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺 
步驟 1 ：製備 (S)-4-((6-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 )-6- 氯 -5- 硝基菸鹼酸乙酯
向4,6-二氯-5-硝基吡啶-3-甲酸乙酯（5 g，18.9 mmol）及
N-(5S)-5-胺基己基]胺基甲酸苯甲酯（5.67 g，21.5 mmol）於DMF（50 ml）中之溶液中添加
N,N-二異丙基乙基胺（9.86 ml，56.6 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。產物未經進在80℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.13 (d, 3H); LC/MS: M+H=479.15。
步驟 2 ：製備 (S)-5- 胺基 -4-((6-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 ) 胺基 )-6- 氯菸鹼酸乙酯
在室溫下在氫氣氛圍下攪拌(S)-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)胺基)-6-氯-5-硝基菸鹼酸乙酯（11 g，23 mmol）及雷氏鎳（1.35 g，23 mmol）於乙醇（100 ml）中之溶液4小時。過濾反應混合物，用EtOH洗滌且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0至80% EtOAc/庚烷）純化，得到(
S)-5-胺基-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)胺基)-6-氯菸鹼酸乙酯（4.3 g，30%）。
LC/MS: M+H=449.30; Rt = 2.25 min。
步驟 3 ：製備 (S)-2- 胺基 -1-(6-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-4- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 甲酸乙酯
向(S)-5-胺基-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)胺基)-6-氯菸鹼酸乙酯（2.0 g，4.45 mmol）於MeCN（5 ml）、
三級丁醇（10 ml）及水（5 ml）中之攪拌溶液中添加溴化氰（1.42 g，13.4 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物32小時。反應混合物用NaHCO
3（水溶液）淬滅且用CH
2Cl
2萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。粗物質藉由急驟層析（SiO
2，5% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(
S)-2-胺基-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-4-氯-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-7-甲酸乙酯（550 mg，16%）。
LC/MS: M+H=474.10; Rt = 1.94 min。
步驟 4 ：製備 (S)-1-(6-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-2-(3-( 三級丁氧基羰基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 氯 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 甲酸乙酯
將3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（317 mg，1.42 mmol）、TCFH（533 mg，1.9 mmol）及1-甲基-1
H-咪唑（378 µl，4.75 mmol）於MeCN（22.5 ml）中之溶液攪拌5分鐘，隨後添加(
S)-2-胺基-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-4-氯-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯（450 mg，949 µmol）於MeCN（22.5 ml）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水層，經Na
2SO
4脫水且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（SiO
2，0至100% EtOAc/庚烷）純化粗殘餘物，得到(
S)-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-4-氯-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯（580 mg，63%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.53 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.41 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.36 (m, 3H); LC/MS: M+H=678.90。
步驟 5 ： 製備 ( S ) -3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-4- 氯 -7-( 乙氧基羰基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在室溫下攪拌(
S)-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)己-2-基)-2-(3-(三級丁氧基羰基)苯甲醯胺基)-4-氯-1
H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯（580 mg，811 µmol）及TFA（621 µl，8.11 mmol）於CH
2Cl
2（10 ml）中之溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物自乙醚蒸發至乾。產物不經進一步純化即使用。
LC/MS: M+H=487.95; Rt = 1.31 min。
步驟 6 ：製備 (S,E)-1 4 - 氯 -11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸乙酯
將TCFH（373 mg，1.33 mmol）及1-甲基-1
H-咪唑（318 µl，3.98 mmol）於MeCN（200 ml）中之溶液冷卻至0℃且攪拌15分鐘。向此溶液中添加(
S)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-4-氯-7-(乙氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（450 mg，664 µmol）於MeCN（300 ml）及DMF（15 ml）中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物4小時。用水(10 ml)使反應混合物淬滅，且在減壓下濃縮，得到棕色黏性液體粗物質。此粗混合物用水稀釋且所形成之沈澱藉由過濾收集，用冷水洗滌且在減壓下乾燥。用CH
2Cl
2濕磨粗產物，得到得到(
S,E)-1
4-氯-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸乙酯（210 mg，49%）。
LC/MS: M+H=470.20; Rt = 2.01 min。
步驟 7 ：製備 (S,E)-11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸乙酯
向(
S,E)-1
4-氯-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸乙酯（190 mg，295 µmol）於二烷（2.08 ml）、THF（1.04 ml）及水（693 µl）中之溶液中添加氯化銨（237 mg，4.43 mmol），隨後逐份添加鋅（232 mg，3.54 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用含10% MeOH之CH
2Cl
2洗滌。依序用水（10 ml）及鹽水（10 ml）洗滌濾液，脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗物質藉由使用急驟層析（SiO
2，0-10% MeOH/CH
2Cl
2）純化，得到(S,E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸乙酯（130 mg，73%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 9.28 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 1.63 (m, 3H); LC/MS: M+H=436.20。
步驟 8 ：製備 (S, E)-11- 甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲酸
在室溫下攪拌(S,E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸乙酯（110 mg，184 µmol）及LiOH（22 mg，922 µmol）於二烷（3 ml）及水（1 ml）中之溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由1 M HCl酸化。沈澱藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到(
S,E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（80 mg，45%）。
LC/MS: M+H=407.95; Rt = 0.96 min。
步驟 9 ：製備 (S, E)-N,N,11- 三甲基 -3,5- 二側氧基 -1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4(1,3)- 苯環十一烷 -1 7 - 甲醯胺
向(S,
E)-11-甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-
c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲酸（80 mg，82 µmol）於MeCN（3 ml）及DMF（0.5 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（46 mg，165 µmol）及1-甲基-1
H-咪唑（33 µl，412 µmol）。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，隨後逐滴添加含2 M二甲胺之THF（554 µl，412 µmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，且用水濕磨粗物質。經分離粗產物藉由製備型HPLC純化，得到(
S,E)-
N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1
7-甲醯胺（4 mg，10%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.7 K δ: 8.88 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.59 (d, 3H); LC/MS: M+H=435.25。
實施例 146 ： (11
S ， E )-1
7-(3-
氟 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-11- 甲基 -1
2,1
3-
二氫 -1
1 H-2,6-
二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
實施例146以類似於製備實施例126及127之方式由(S,
E)-1
7-溴-11-甲基-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮及3-氟吡咯啶-2-酮製備。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.2 K δ: 8.83 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.49 (bs, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 1.95 (m, 1H); LC/MS: M+H=464.25。
實施例 147 ： (S,E)-11- 甲基 -1 7 -(3- 甲基 -1,2,4- 二唑 -5- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H -2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [
d]
咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮 
步驟 1 ：製備(
S)-(5-((2-((((1- 胺基亞乙基 ) 胺基 ) 氧基 ) 羰基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下，向(
S)-2-((6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸（690 mg，1.74 mmol）、
N'-羥基乙醯亞胺（259 mg，3.49 mmol）及
N,N-二異丙基乙基胺（0.97 ml，5.23 mmol）於DMF（8 ml）中之攪拌溶液中添加TCFH（1.33 g，3.49 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物16小時且藉由添加水來淬滅。水層用EtOAc萃取，脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.20 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.53 (bs, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (d, 3H); LC/MS: M+H=438.20。
步驟 2 ：製備(
S)-(5-((2-(3- 甲基 -1,2,4- 二唑 -5- 基 )-6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下攪拌(
S)-(5-((2-((((1-胺基亞乙基)胺基)氧基)羰基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（550 mg，1.26 mmol）及四丁基氟化銨（329 mg，1.26 mmol）於THF（10 ml）中之溶液16小時。在減壓下濃縮反應混合物且粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0-80% EtOAc/庚烷）純化，得到(
S)-(5-((2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（480 mg，90%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (m, 2H), 1.06 (d, 3H); LC/MS: M+H=420.28; Rt = 2.37 min。
步驟 3 ：製備(
S)-(5-((2- 胺基 -6-(3- 甲基 -1,2,4- 二唑 -5- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 己基 ) 胺基甲酸 三級丁酯
在室溫下攪拌(
S)-(5-((2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-6-硝基苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（420 mg，1.00 mmol）、鋅（655 mg，10 mmol）及氯化銨（536 mg，10 mmol）於EtOH（8 ml）及水（2 ml）中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加水來淬滅粗殘餘物。水層用EtOAc萃取，經脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0-80% EtOAc/庚烷），得到(
S)-(5-((2-胺基-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（370 mg，72%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.19 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.88 (d, 3H); LC/MS: M+H=390.45。
步驟 4 ：製備 (S)-(5-(2- 胺基 -7-(3- 甲基 -1,2,4- 二唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在55℃下加熱(
S)-(5-((2-胺基-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)胺基)己基)胺基甲酸三級丁酯（320 mg，822 µmol）溴化氰（104 mg，986 µmol）於MeOH（19.2 ml）、MeCN（9.6 ml）及水（9.6 ml）中之溶液2小時。在減壓下濃縮反應混合物且用水（50 ml）稀釋粗殘餘物。用Et
2O（2×100 ml）洗滌水層。水層用過量NaHCO
3鹼化，接著用5% MeOH/CH
2Cl
2萃取。將有機相脫水（Na
2SO
4）且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 7.58 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.45 (bs, 2H), 4.29 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.33 (s, 9H); LC/MS: M+H=415.25。
步驟 5 ：製備 (S)-3-((1-(6-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己 -2- 基 )-7-(3- 甲基 -1,2,4- 二唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸三級丁酯
向3-(三級丁氧基羰基)苯甲酸（241 mg，1.09 mmol）及1-甲基-1
H-咪唑（288 µl，3.62 mmol）於MeCN（30 ml）中之攪拌溶液中逐份添加TCFH（406 mg，1.45 mmol）。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘，之後添加(
S)-(5-(2-胺基-7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)胺基甲酸三級丁酯（300 mg，724 µmol）於MeCN（30 ml）中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用冷水稀釋粗殘餘物。過濾所形成之沈澱，用冷水洗滌且在真空中乾燥。此粗殘餘物藉由急驟層析（SiO
2，0-80% EtOAc/庚烷）純化，得到(
S)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1
H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（340 mg，66%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (m, 2H); LC/MS: M+H=619.50。
步驟 6 ：製備 ( S ) -3-((1-(6- 胺基己 -2- 基 )-7-(3- 甲基 -1,2,4- 二唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲酸
在0℃下，向(
S)-3-((1-(6-((三級丁氧基羰基)胺基)己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1
H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸三級丁酯（300 mg，485 µmol）於CH2Cl2（20 ml）中之攪拌溶液中添加TFA（276 mg，2.42 mmol）。攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙醚濕磨殘餘物，得到(S)-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸210 mg，92%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) δ: 8.80 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.96 (m, 1H); LC/MS: M+H=463.25。
步驟 7 ：製備 (S, E)-11- 甲基 -1 7 -(3- 甲基 -1,2,4- 二唑 -5- 基 )-1 2 ,1 3 - 二氫 -1 1 H-2,6- 二氮雜 -1(2,1)- 苯并 [d] 咪唑 -4(1,3)- 苯環十一烷 -3,5- 二酮
在0℃下，向1-甲基-1
H-咪唑（86 µl，1.08 mmol）及TCFH（121 mg，432 µmol）於MeCN（702 ml）中之攪拌溶液中逐滴添加(
S)
-3-((1-(6-胺基己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1
H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)苯甲酸（100 mg，216 µmol）於MeCN（250 ml）中之溶液。攪拌反應混合物16小時。藉由添加水來淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。用水稀釋殘餘物且藉由過濾收集所形成之沈澱。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到(
S,E)-11-甲基-1
7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1
2,1
3-二氫-1
1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[
d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（89 mg，92%）。
1H NMR (DMSO-
d 6) @ 353.1 K δ: 8.88 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, 3H); LC/MS: M+H=445.30。
物化實施例 1- 溶解度分析
如下測定所選實施例化合物之水溶解度；將6 µL所選實施例之DMSO儲備溶液添加至594 µL磷酸鹽緩衝液（100 mM，pH 7.4）。將所得混合物平衡隔夜（20-24小時，Alligator震盪器，室溫）。隨後過濾混合物(Millex LH 0.45 µm)且濃度/溶解度藉由LC-UV定量測定。溶解度結果展示於下表1中。
表 1 ： 所選實施例化合物於磷酸鹽緩衝液中之溶解度
生物實施例 1-TAK1 生化分析
| 實施例 | 溶解度（ µM ） |
| takinib | 0.9 |
| 1 | 1.2 |
| 2 | 0.5 |
| 3 | 31.5 |
| 4 | 0.2 |
| 5 | 15.2 |
| 6 | 2.5 |
| 7 | 0.9 |
| 8 | 92.7 |
| 9 | 30.9 |
| 10 | 28.0 |
| 11 | 4.8 |
| 12 | 31.1 |
| 13 | 0.2 |
| 14 | 0.3 |
| 15 | 90.1 |
| 16 | 78.8 |
| 17 | 93.6 |
| 18 | 95.0 |
| 19 | 8.5 |
| 20 | 35.0 |
| 21 | 85.1 |
| 22 | 88.5 |
| 23 | 83.3 |
| 24 | 26.2 |
| 25 | 82.0 |
| 26 | 78.7 |
| 27 | 61.3 |
| 28 | 1.1 |
| 29 | 95.0 |
| 30 | 95.0 |
| 32 | 95.0 |
| 43 | 16.0 |
| 44 | 26.0 |
| 45 | 74.0 |
| 46 | 10.0 |
| 47 | 42.0 |
| 48 | 24.0 |
| 49 | 89.0 |
| 50 | 80.0 |
| 54 | 9.0 |
| 55 | 74.0 |
| 56 | 7.1 |
| 57 | 95.0 |
| 64 | 44.0 |
| 65 | 95.0 |
| 66 | 5.2 |
| 69 | 93.0 |
| 70 | 90.0 |
| 74 | 90.0 |
| 76 | 89.0 |
| 78 | 86.0 |
| 79 | 90.0 |
| 84 | 15.0 |
| 86 | 33.0 |
| 87 | 4.7 |
| 89 | 88.0 |
| 97 | 5.0 |
| 98 | 4.7 |
| 99 | 0.2 |
| 100 | 83.1 |
| 101 | 20.8 |
| 102 | 88.0 |
| 123 | 90.0 |
| 136 | 11.0 |
在生化ADP-Glo激酶分析中評估本發明實施例化合物作為TAK1抑制劑之有用性。根據製造商說明書使用來自Promega公司V4089之分析套組且如本文所概述進行調適。ADP-激酶分析套組含有ADP-Glo試劑、激酶偵測試劑、激酶偵測緩衝液、ATP及ADP。激酶酶系統包括人類重組TAK1-TAB1激酶（TAK1（1-303）及TAB1（437-端））、地方豬髓磷脂鹼性蛋白（Myelin Basic Protein，MBP）受質、5×激酶反應緩衝劑及DTT。
由10 mM儲備溶液以8種DMSO濃度按1:5連續稀釋製備測試化合物。在1×激酶反應緩衝液中進行額外20倍稀釋（參見下文），得到具有5% DMSO之激酶緩衝液之最終稀釋系列（分析中之最終濃度，自20 µM至0.26 nM，1% DMSO）。作為對照，在1% DMSO之最終分析濃度下，Takinib製備為陽性對照（分析中最終3 µM），且無抑制劑之DMSO充當陰性對照。
將含一微升化合物溶液之5% DMSO添加至384孔微量滴定盤（OptiPlate #6007290）中之各孔中。添加含兩微升TAK1-TAB1（7.5 ng/µl）之1×激酶反應緩衝液（40 nM Tris鹼pH 7.5，20 mM MgCl
2，50 µM DTT，0.1 mg/ml BSA）且預培育10分鐘，隨後在1×激酶反應緩衝液（如上）中添加2 µlMBP受質及ATP之混合物（0.25 µg/µL MBP/25µM ATP或0.25 µg/µL MBP/2.5 mM ATP）。隨後在室溫下培育培養盤1小時。隨後添加來自ADP-Glo™套組（如上）之5 µl ADP-Glo™試劑且培育40分鐘以停止反應且消耗剩餘ATP。接著添加十微升激酶偵測受質（溶解於激酶偵測緩衝液中，均來自上文之ADP-Glo™套組）以將ADP轉化為ATP且偵測具有螢光素酶/螢光素之ATP。在室溫下在黑暗中培育培養盤30分鐘，隨後在Envision（PerkinElmer）讀取器上讀取螢光。
藉由劑量反應曲線之非線性回歸分析來測定本發明化合物之IC
50值。IC50結果展示於下表2中。
表 2 ： 所選實施例在 TAK1 生化分析中之效能及功效
n.d.=未測定。
生物實施例 2 ：基於細胞之 p38 磷酸化分析
| 實施例化合物 | 在 10 µM ATP 下 TAK1 平均 IC 50 （ nM ） | 在 1 mM ATP 下 TAK1 平均 IC 50 （ nM ） |
| takinib | 17 | 280 |
| 1 | 27 | n.d. |
| 2 | 3 | n.d. |
| 3 | 1 | n.d. |
| 4 | 7 | n.d. |
| 5 | 11 | 247 |
| 6 | 5 | n.d. |
| 7 | 4 | n.d. |
| 8 | 5 | n.d. |
| 9 | 1 | n.d. |
| 10 | 11 | n.d. |
| 11 | 1 | n.d. |
| 12 | 1 | n.d. |
| 13 | 1 | n.d. |
| 14 | 11 | n.d. |
| 15 | 5 | n.d. |
| 16 | 3 | n.d. |
| 17 | 4 | n.d. |
| 18 | 9 | n.d. |
| 19 | 7 | n.d. |
| 20 | 19 | n.d. |
| 21 | 7 | n.d. |
| 22 | 9 | n.d. |
| 23 | 8 | n.d. |
| 24 | 4 | n.d. |
| 25 | 2 | n.d. |
| 26 | 5 | n.d. |
| 27 | 8 | n.d. |
| 28 | 366 | n.d. |
| 29 | 6 | n.d. |
| 30 | 8 | n.d. |
| 31 | 3 | 14 |
| 32 | 3 | 14 |
| 33 | 8 | n.d. |
| 34 | 2 | n.d. |
| 35 | 5 | n.d. |
| 36 | 6 | n.d. |
| 37 | 5 | n.d. |
| 38 | 4 | n.d. |
| 39 | 6 | n.d. |
| 40 | 3 | n.d. |
| 41 | 3 | n.d. |
| 42 | 7 | n.d. |
| 43 | 4 | n.d. |
| 44 | 223 | n.d. |
| 45 | 4 | n.d. |
| 46 | 2 | n.d. |
| 47 | 1 | n.d. |
| 48 | 1 | n.d. |
| 49 | 3 | n.d. |
| 50 | 3 | n.d. |
| 51 | 136 | n.d. |
| 52 | 63 | n.d. |
| 53 | 258 | n.d. |
| 54 | 8 | 25 |
| 55 | 6 | n.d. |
| 56 | 16 | n.d. |
| 57 | 3 | 6 |
| 58 | 4 | n.d. |
| 59 | 4 | n.d. |
| 60 | 5 | n.d. |
| 61 | 4 | n.d. |
| 62 | 12 | n.d. |
| 63 | 8 | n.d. |
| 64 | 3 | n.d. |
| 65 | 4 | n.d. |
| 66 | 3 | n.d. |
| 67 | 5 | n.d. |
| 68 | 4 | n.d. |
| 69 | 2 | n.d. |
| 70 | 5 | 6 |
| 71 | 6 | 27 |
| 72 | 7 | n.d. |
| 73 | 5 | n.d. |
| 74 | 7 | 11 |
| 75 | 11 | n.d. |
| 76 | 18 | n.d. |
| 77 | 5 | n.d. |
| 78 | 8 | n.d. |
| 79 | 6 | 7 |
| 80 | 5 | n.d. |
| 81 | 6 | n.d. |
| 82 | 7 | n.d. |
| 83 | 6 | n.d. |
| 84 | 5 | n.d. |
| 85 | 3 | n.d. |
| 86 | 4 | 9 |
| 87 | 5 | 9 |
| 88 | 9 | n.d. |
| 89 | 6 | n.d. |
| 90 | 6 | n.d. |
| 91 | 5 | 19 |
| 92 | 6 | n.d. |
| 93 | 6 | n.d. |
| 94 | 5 | n.d. |
| 95 | 6 | n.d. |
| 96 | 11 | 7 |
| 97 | 4 | n.d. |
| 98 | 5 | n.d. |
| 99 | 4 | n.d. |
| 100 | 2 | n.d. |
| 101 | 8 | n.d. |
| 102 | 9 | n.d. |
| 103 | 3 | n.d. |
| 104 | 4 | n.d. |
| 105 | 6 | n.d. |
| 106 | n.d. | 6 |
| 107 | n.d. | 4 |
| 108 | n.d. | 23 |
| 109 | n.d. | 114 |
| 110 | n.d. | 26 |
| 111 | n.d. | 24 |
| 112 | n.d. | 8 |
| 113 | 5 | 5 |
| 114 | n.d. | 10 |
| 115 | n.d. | 11 |
| 116 | n.d. | 3 |
| 117 | n.d. | 4 |
| 118 | n.d. | 15 |
| 119 | 7 | 22 |
| 120 | 5 | 14 |
| 121 | 5 | 19 |
| 122 | 9 | 57 |
| 123 | 4 | 11 |
| 124 | 7 | 9 |
| 125 | 5 | 7 |
| 126 | 4 | 12 |
| 127 | 5 | 18 |
| 128 | 7 | n.d. |
| 129 | 6 | 6 |
| 130 | 7 | 27 |
| 131 | 5 | 13 |
| 132 | 10 | 10 |
| 133 | 10 | 12 |
| 134 | 10 | 12 |
| 135 | 6 | n.d. |
| 136 | 4 | n.d. |
| 137 | 9 | n.d. |
| 138 | 8 | n.d. |
| 139 | n.d. | 17 |
| 140 | n.d. | 6 |
| 141 | n.d. | 15 |
| 142 | 7 | 8 |
| 143 | n.d. | 14 |
| 144 | n.d. | 10 |
| 145 | 10 | n.d. |
| 146 | 5 | 9 |
| 147 | 5 | n.d. |
使用試管內功能性細胞分析評估實施例化合物2、3及9及比較實施例（亦即，takinib）抑制TAK1活性之細胞活性。
比較實施例1，takinib（
N-(1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)間苯二甲醯胺；CAS編號：1111556-37-6）根據由Totzke等人（Cell Chemical Biology, 2017, 24, 1029-1039）描述之方案合成。
將THP-1細胞在37℃下在5% CO
2中培育。將THP-1細胞在RPMI 1640，10% FBS，1%青黴素-鏈黴素中培養。
將THP-1細胞用100 nM 12-肉豆蔻酸佛波酯13-乙酸鹽（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）處理以誘導巨噬細胞分化且以1×10
6個細胞/孔（6孔培養盤中2毫升/孔）之密度接種72小時。細胞培養基接著用無PMA之培養基替換且再培育48小時。將測試化合物製備為200×最終分析濃度之DMSO儲備液（分析中之最終濃度為10-0.03 µM於0.5% DMSO中，細節提供於下文）。在THP-1細胞分化之後，細胞用不同濃度之對照化合物NG25（(CAS編號：1315355-93-1, Tan L等人
J Med Chem.2015, 58(1), 183-96）或測試化合物（10 µl/孔）處理30分鐘，隨後用200 ng/ml LPS處理30分鐘。
測試物品保持為100% DMSO之10 mM儲備溶液。將化合物之連續稀釋液製備為在培養基中達到0.5% DMSO工作溶液所需最終濃度之200×連續稀釋液（參見下表3）。
表 3 ： 實施例及比較化合物之連續稀釋
| 分析之最終濃度 | ||
| µM | µM | 10+40 |
| 10 | 2000 | 15 µl儲備液 + 35 µl DMSO |
| 3 | 600 | 15 µl 3 mM儲備液 + 30 µl DMSO |
| 1 | 200 | 15 µl 0.3 mM儲備液 + 30 µl DMSO |
| 0,3 | 60 | 15 µl 0.1 mM儲備液 + 35 µl DMSO |
| 0,1 | 20 | 15 µl儲備液 + 35 µl DMSO |
| 0,03 | 6 | 15 µl儲備液 + 35 µl DMSO |
| 0 | 0 | |
| 空白 | 空白 |
首先在DMSO中製成自10 µM最終最高濃度至0.03 µM最終低濃度之化合物的稀釋系列（參見表3），將10 µl各稀釋液混合至2 ml細胞培養物（每孔0.5% DMSO）中。
將10 µl DMSO添加至對照組中。所有培養盤在37℃，5% CO2下培育30分鐘且添加LPS至200 ng/ml之最終濃度。
對於西方墨點分析，細胞在指定處理之後溶解（50 mM Tris、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1%Triton-X100、1 mM DTT、完全蛋白酶及PhosStop磷酸酶抑制劑）且在NuPAGE Bis-Tris凝膠4-12%梯度（Invitrogen）上操作。在轉移至PVDF薄膜且在含5% BSA之PBST中阻斷之後，薄膜與初級抗體一起培育隔夜（對磷酸化p38具有特異性；細胞信號傳導，1:1,000稀釋）。在室溫下與特異性二級抗體一起培育1小時之後，經由ECL SuperSignal™ West Pico PLUS化學發光受質（Thermo Scientific）觀察到薄膜。用iBright西方墨點法成像系統（Invitrogen）捕獲影像且用ImageJ軟體（在美國國家衛生研究院及光學及計算儀器實驗室研發的基於Java之影像處理程式）定量。抗β-肌動蛋白抗體用作所有樣品中之全細胞萃取物的內參考物（抗β肌動蛋白；Sigma-Aldrich，1:5000稀釋，1小時培育）。
對於免疫墨點法，細胞藉由在4℃下在60 μl Triton溶解緩衝液中培育30分鐘而直接溶解於六孔培養盤中。在4℃下使13,000×g溶解物離心15分鐘。來自各上清液之等量蛋白質用5×樣品緩衝液再懸浮。使樣品沸騰10分鐘，且接著藉由4-12% SDS-PAGE（100 V）解析。遵循推薦設置（90分鐘，85 V），將蛋白質自凝膠轉移至PVDF薄膜（0.45 μm孔徑）。將墨點在用PBS-T稀釋之5% BSA中阻斷1小時。將墨點在4℃下與以下抗體一起培育隔夜，其中初級抗體對磷酸化p38（細胞信號傳導，1:1,000稀釋）及抗B肌動蛋白（Sigma-Aldrich，1:5000稀釋，1小時培育）具有特異性。將墨點洗滌三次，各5分鐘，且在室溫下與特異性二級抗體[山羊抗兔IgG (H+L)（Invitrogen，1: 50, 000稀釋）或二級抗體[山羊抗小鼠IgGIgG (H+L)（Invitrogen，1:50,000稀釋）一起培育1小時。將墨點洗滌三次，每次5分鐘，且藉由化學發光（SuperSignal™ West Pico PLUS化學發光受質）研發。
實施例2、3及9及比較實施例1之活性亦藉由量測磷酸化p38之量測定。由於p38為TAK1之目標，磷酸化p38為TAK1活性之量度。使用實施例3以此方式獲得之西方墨點法展示於圖1中。
藉由劑量反應曲線之非線性回歸分析測定測試化合物之IC
50值。結果展示於下表4中。
如自表4可見，實施例3具有低IC
50值，此外，實施例2、3及9之效能及功效大於作為已知之tak1抑制劑的比較實施例1效能及功效。
表 4 ： 所選實施例化合物及比較實施例 1 （ takanib ） 在磷酸化 p38 細胞分析中之效能及功效
| 實施例化合物 | IC 50（nM） |
| takinib | 失活 |
| 2 | 200 |
| 3 | 4.5 |
| 9 | 600 |
無
[圖1]展示在基於細胞之p38磷酸化分析中使用本發明化合物獲得之西方墨點法結果。
Claims (29)
- 一種根據式（I）之化合物，式（I） 或其互變異構體， 其中， A為6員芳環或包含1或2個選自由N、S及O組成之群的原子的5至6員雜芳環； W 1、W 2、W 3獨立地選自CH及N； X為直鏈C 2-8伸烷基，其視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素；OH；C 3-6環烷基；視需要經一或多個鹵素或OH取代之C 1-6烷基；且連接至該直鏈C 2-8伸烷基中之相同碳原子的兩個基團與該直鏈C 2-8伸烷基中之原子一起形成3或4員環烷基；及/或其中視需要該伸烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、NH及S之基團置換； Y為NH或O； R 1及R 2獨立地選自H；C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；OC 1-6烷基；OC 2-6烯基；OC 2-6炔基；-R a、C(O)R a；C(O)OR a；OCR a；OC(O)(R a)；-C 1-6伸烷基-R a；-C(O)C 1-6伸烷基-R a；-C(O)OC 1-6伸烷基-R a；-OC 1-6伸烷基-R a；OC(O)C 1-6伸烷基-R a；及-R b，其中該烷基、烯基或炔基視需要經一或多個R b基團取代； R 3為H、鹵素、OH、C 1-6烷基或OC 1-6烷基，其中該烷基視需要經一或多個鹵素取代； 其中， R a係選自C 3-8環烷基或包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至12員雜環；該環烷基或雜環視需要由C 1-4伸烷基橋接及/或經一或多個獨立地選自C 1-4烷基之基團取代；包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環；C 3-6環烷基；OC 1-4烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC 3-6環烷基；C(O)C 1-4烷基；C(O)OC 1-4烷基；OC(O)C 1-4烷基；C(O)NH 2；及-C 1-4伸烷基-OC 1-4烷基；其中R a處之烷基、伸烷基、雜環或環烷基視需要經一或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素；OH；O；SH；NH 2；NHC 1-4烷基；或N(C 1-4烷基) 2；及 各R b獨立地選自C(O)R c；C(O)OR c；OC(O)R c；SR c；SO 2R c；NO 2；CN；NR cR d；N(R c)SO 2C 1-3烷基；N(R c)C(O)R d；C(O)NR cR d；SO 2NR cR d；鹵素；SH；NH 2；及OH；該烷基視需要經一或多個獨立地選自鹵素、SH、NH 2及OH之基團取代，及/或其中視需要，該烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、NH及S之基團置換；及 R c及R d獨立地選自H；C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；-C 1-4伸烷基-OC 1-4烷基；及C 3-8環烷基；該烷基、伸烷基、烯基、炔基或環烷基視需要經一或多個選自鹵素、SH、NH 2、OH及=O之基團取代，及/或其中視需要，該烷基中之一或多個碳原子經獨立地選自O、N及S之原子置換； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項1之化合物，其中X為直鏈C 4-8伸烷基，較佳X為直鏈C 5-6伸烷基，更佳X為直鏈C 5伸烷基。
- 如請求項1或2之化合物，其中X之伸烷基中之一個或兩個碳原子經獨立地選自O、NH及S之基團置換，較佳地，X之伸烷基中之一個碳原子經O或NH置換，例如，X可為-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X經一個、兩個或三個獨立地選自鹵素（例如F、Cl、Br、I）、OH及C 1-6烷基之基團取代，X較佳經一個甲基取代，例如X可為-CH(CH 3)(CH 2) 4-。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 1為H。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 2為H。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R 1為H；及 R 2為-R a、C(O)R a；C(O)OR a；OC(O)(R a)；-亞甲基-R a；或-R b。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R 1為甲基；-R a、C(O)R a；C(O)OR a；OC(O)(R a)；-亞甲基-R a；或-R b；及 R 2為H。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R 1及R 2獨立地選自甲基；-R a、C(O)R a；C(O)OR a；OC(O)(R a)；-亞甲基-R a；或-R b。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中： R a為選自以下之雜環：哌基、哌啶基、啉基、吡咯啶基、側氧基哌啶基、高哌基（homopiperazinyl）、吡啶基、側氧基二氫吡啶基、吡咯啶基、吖呾基、三唑基、二唑基（oxadiazolenyl）、咪唑基、唑啶酮基或包含一個或兩個選自由N及O組成之群的原子的9至11員螺環雜環，該雜環或螺環雜環視需要由C 1-4伸烷基橋接及/或經一個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、包含一個選自由N、S及O組成之群的原子的3至4員雜環；C 3-6環烷基；O-(包含一個、兩個或三個選自由N、S及O組成之群的原子的3至6員雜環)；OC 1-4烷基；C(O)C 1-4烷基；C(O)OC 1-4烷基；OC(O)C 1-4烷基；C(O)NH 2；或-C 1-4伸烷基-OC 1-4烷基；其中該烷基、伸烷基、雜環、螺環雜環（例如非芳族螺環雜環）或環烷基視需要經一或多個獨立地選自由F、Cl及OH組成之群之基團取代。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R a係選自由以下組成之群：、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
- 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R b獨立地選自C(O)R c；C(O)OR c；OC(O)R c；SR c；SO 2R c；NO 2；CN；NR cR d；N(R c)SO 2C 1-3烷基；N(R c)C(O)R d；C(O)NR cR d；F；Cl；SH；NH 2；或OH；該烷基視需要經一個或兩個獨立地選自F、Cl、SH、NH 2及OH的基團取代；較佳地，R b為C(O)R c或C(O)NR cR d。
- 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R c及R d獨立地選自H、甲基、乙基、丙基及-C 1-2伸烷基-OCH 3，較佳地，R c及R d各自為甲基。
- 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 3為H、F、Cl、Br、I、C 1-4烷基或OC 1-4烷基，較佳地，R 3為H或F，更佳地，R 3為H。
- 如請求項1至14中任一項之化合物，其中A為苯基或噻吩基，較佳地，A為苯基。
- 如請求項1至15中任一項之化合物，其中W 1及W 2各自為CH，且W 3為CH或N，較佳W 1、W 2、W 3各自為CH。
- 如請求項1至16中任一項之化合物，其中1至6個氫原子各自經氘原子置換，其中各氘之豐度水平為至少1 mol%、5 mol%、10 mol%、50 mol%、90 mol%或98 mol%氘。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑（imidazola）-4(1,3)-苯環十二烷（benzenacyclododecaphane）-3,5-二酮（實施例1）； 1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例2）； 1 5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例3）； 1 5-甲基-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例4）； 1 1 H-9-氧雜-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例5）； 11-甲基-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例6）； 11-甲基-3,5-二側氧基-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲酸酯（實施例7）； 11-甲基-1 7-(4-甲基哌-1-羰基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例8）； 4-(11-甲基-3,5-二側氧基-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例9）； 1 7-(4-甲基哌-1-羰基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例10）； 1 5-(4-甲基哌-1-羰基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例11）； 1 5-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例12）； 4-(3,5-二側氧基-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 5-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例13）； 4-(3,5-二側氧基-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-羰基)哌-1-甲酸三級丁酯（實施例14）； 11-甲基-1 7-(哌-1-羰基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例15）； 1 5-(哌-1-羰基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例16）； 1 7-(哌-1-羰基)-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例17）； ( E)-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲酸（實施例18）； ( E)-1 7-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例19）； ( R, E)-1 7-(2,4-二甲基哌-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例20）； ( S, E)-1 7-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例21）； ( E)-1 7-((1 S,4 S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例22）； 實施例23：( R, E)-1 7-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例23）； ( S, E)-1 7-(2,4-二甲基哌-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例24）； ( E)-1 7-((1 R,4 R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例25）； ( E)-1 7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例26）； ( E)- N, N-二甲基-1 5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例27）； ( E)-1 7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例28）； (R、 E)-11-甲基-1 7-((1 R,4 R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例29）； (S, E)-11-甲基-1 7-((1 R,4 R)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例30）； ( E)- N, N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例31及32）； (( E)-3-(11-甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-基)吡啶1-氧化物（實施例33）； ( E)- N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例34）； ( E)-11-甲基-1 7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例35及36）； ( E)-1 7-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例37）； ( E)- N-甲基- N-(11-甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-羰基)甘胺酸甲酯（實施例38）； ( E)- N-環丁基- N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例39）； ( E)-1 7-(3,3-二氟吖呾-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例40）； ( E)- N-(3-羥基環丁基)- N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例41）； ( E)-11-甲基-1 7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例42）； ( E)-1 7-(吖呾-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例43）； ( S, E)- N, N,7-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例44）； ( E)- N-(11-甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-基)乙醯胺（實施例45）； ( R, E)- N, N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-磺醯胺（實施例46）； ( E)- N-異丙基- N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例47及48）； ( E)-1 7-(3-甲氧基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例49及50）； ( E)- N, N,10-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例51及52）； ( S, E)-1 6-氯- N, N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例53及54）； ( R, E)-1 6-氯- N, N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例55及56）； ( R, E)-1 7-(4,5-二甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例57）； ( E)-11-甲基-1 7-(2-側氧基哌啶-3-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例58至61）； ( E)-11-甲基-1 7-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例62及63）； ( R, E)-11-甲基- N, N-雙(甲基- d 3)-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例64）； ( R, E)-11-甲基-1 7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例65）； ( R, E)-11-甲基-1 7-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例66）； ( E)-11-乙基- N, N-二甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例67及68）； ( R, E)-1 5-(2-羥基丙烷-2-基)- N, N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例69）； (( E)- N-(2-氟乙基)- N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例70及71）； ( E)- N-(2,2-二氟乙基)- N,11-二甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例72及73）； ( S, E)-11-甲基-1 7-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例74）； ( E)-11-甲基-1 7-(( R)-3-甲基啉-4-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例75及76）； ( E)-11-甲基-1 7-(( S)-3-甲基啉-4-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例77及78）； ( E)-11-甲基-1 7-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例79及80）； ( E)-1 7-(3-甲氧基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例81及82）； ( R, E)-11-甲基-1 7-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例83及84） ( R, E)-11-甲基-1 7-(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-5-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例85及86）； ( S, E)-11-甲基-1 7-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例87）； ( E)-1 7-(( S)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例88及89）； ( E)-11-甲基-1 7-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例90及91）； ( E)-1 7-(( R)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例92及93）； ( R, E)-1 7-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例94）； ( S, E)-1 7-(3-羥基-3-甲基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例95）； ( S, E)-1 7-(4,5-二甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例96）； ( E)-1 6-(4-甲基哌-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例97）； ( E)-1 6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例98）； ( E)-1 5-氟-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例99）； ( E)-1 6-(哌-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例100）； ( E)-1 6-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例101）； ( E)-1 5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(2,6)-吡啶環十一烷-3,5-二酮（實施例102）； ( E)-1 5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(2,6)-吡啶環十一烷-3,5-二酮（實施例103）； (1 2 E,4 2 Z)-1 5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(4,2)-噻吩環十一烷-3,5-二酮（實施例104）； ( E)-4 6-氟-1 5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例105）； ( S, E)-1 7-(( R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例106）； ( S, E)-1 7-(3-環丙氧基吖呾-1-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例107）； (1 2Z,4 2E)- N,N,5-三甲基-2,11-二側氧基-4 2,4 3-二氫-4 1H-3,10-二氮雜-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑環十一烷-4 7-甲醯胺（實施例108及109）； (S,E)-11-甲基-1 7-(3-(三氟甲氧基)吖呾-1-羰基)-1 2,1 3-二氫-11 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例110）； (S,E)-1 7-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例111）； (S,E)-1 7-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例112）； (S,E)-11-甲基-1 7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例113）； (S,E)-11-甲基-1 7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例114）； (S,E)-11-甲基-1 7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例115）； (S,E)-11-甲基-1 7-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例116）； (S,E)-1 7-(7,7-二氟-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例117）； (S,E)-11-甲基- N, N-雙(甲基- d 3)-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例118）； (S,E)-11-甲基-1 4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5- c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例119）； (11 S, E)-11-甲基-17-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例120及121）； ( S, E)-1 4-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5- c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例122）； ( S, E)-1 5-(2-羥基丙烷-2-基)- N, N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例123）； ( S, E)- N, N,11-三甲基-1 5-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例124）； ( S, E)- N, N,11-三甲基-1 5-(N-啉基甲基)-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例125）； (11 S, E)-1 4-(3-氟-2-側氧基吡咯啶-1-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5- c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例126及127）； ( S, E)- N, N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5- c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1 4-甲醯胺（實施例128）； ( S, E)-11-甲基-1 7-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例129）； ( S, E)-11-甲基-1 4-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,3)-咪唑并[4,5- c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例130）； ( E)- N, N-二甲基-3',5'-二側氧基螺[環丙烷-1,11'-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷]-7'-甲醯胺（實施例131）； ( E)-11-甲基-1 7-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例132及133）； ( S, E)-1 7-(4-異丙基-5-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例134）； ( E)-11-甲基-1 7-(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例135及136）； ( E)-1 7-(1-(二氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例137及138）； ( E)-1 7-(1-(二氟甲基)-1 H-1,2,4-三唑-5-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例139及140）； (E)-1 7-(3-環丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例141及142）； ( E)-11-甲基-1 7-(3-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例143及144）； ( S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二側氧基-1 2,1 3-二氫-1 1H-2,6-二氮雜-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶-4(1,3)-苯環十一烷-1 7-甲醯胺（實施例145）； (11 S, E)-1 7-(3-氟-2-側氧基吡咯啶-1-基)-11-甲基-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例146）；及 ( S,E)-11-甲基-1 7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1 2,1 3-二氫-1 1 H-2,6-二氮雜-1(2,1)-苯并[ d]咪唑-4(1,3)-苯環十一烷-3,5-二酮（實施例147） 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種供使用的如請求項1至18中任一項之化合物或如請求項19之組成物，其用作醫藥品。
- 一種用於治療或預防病狀的如請求項1至18中任一項之化合物或如請求項19之組成物，所述病狀係選自癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病。
- 一種用於治療或預防疾病或病症的如請求項1至18中任一項之化合物或如請求項19之組成物，所述疾病或病症可藉由抑制TAK1來治療或預防。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療或預防選自癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病之病狀的醫藥品。
- 一種治療或預防方法，其包含向有需要之個體投予如請求項1至18中任一項之化合物或如請求項19之組成物的步驟。
- 如請求項24之方法，其中該個體患有選自癌症、發炎性疾病、自體發炎性疾病及自體免疫疾病之病狀。
- 如請求項21之供使用的化合物、如請求項23之用途或如請求項25之方法，其中該發炎性疾病或自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、休格倫氏症候群（Sjögren's syndrome）、類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、僵直性脊椎炎、糖尿病、瘧疾、克羅恩氏病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎、發炎性腸病、家族性地中海熱（Familial Mediterranean Fever，FMF）、隱熱蛋白相關之週期性症候群（Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）、IL-1受體拮抗劑缺乏症（Deficiency of IL-1-Receptor Antagonist，DIRA）及高IgD症候群（Hyper IgD Syndrome，HIDS）、心肌梗塞、再灌注、缺血、中風、多發性硬化症或全身性硬化症。
- 如請求項21之供使用的化合物、如請求項23之用途或如請求項25之方法，其中該癌症為與KRAS基因突變相關之癌症，例如該癌症經分類為KRAS依賴性癌症。
- 如請求項21之供使用的化合物、如請求項23之用途或如請求項25之方法，其中該癌症為上皮癌（carcinoma）、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
- 一種用於治療或預防病狀的如請求項1至18中任一項之化合物或如請求項19之組成物，所述病狀係選自特發性肺部纖維化、哮喘及慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2109446.1 | 2021-06-30 | ||
| GBGB2109446.1A GB202109446D0 (en) | 2021-06-30 | 2021-06-30 | Novel compounds |
| GB2203326.0 | 2022-03-10 | ||
| GBGB2203326.0A GB202203326D0 (en) | 2022-03-10 | 2022-03-10 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202317577A true TW202317577A (zh) | 2023-05-01 |
Family
ID=82547045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111124473A TW202317577A (zh) | 2021-06-30 | 2022-06-30 | 新穎化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4363422A1 (zh) |
| KR (1) | KR20240027696A (zh) |
| AU (1) | AU2022302936A1 (zh) |
| CA (1) | CA3215558A1 (zh) |
| IL (1) | IL309040A (zh) |
| TW (1) | TW202317577A (zh) |
| WO (1) | WO2023275199A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
| US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
| WO2020260252A1 (en) * | 2019-06-24 | 2020-12-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors |
-
2022
- 2022-06-29 AU AU2022302936A patent/AU2022302936A1/en active Pending
- 2022-06-29 EP EP22741473.7A patent/EP4363422A1/en active Pending
- 2022-06-29 IL IL309040A patent/IL309040A/en unknown
- 2022-06-29 KR KR1020247001447A patent/KR20240027696A/ko unknown
- 2022-06-29 WO PCT/EP2022/067990 patent/WO2023275199A1/en active Application Filing
- 2022-06-29 CA CA3215558A patent/CA3215558A1/en active Pending
- 2022-06-30 TW TW111124473A patent/TW202317577A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20240027696A (ko) | 2024-03-04 |
| AU2022302936A1 (en) | 2024-01-04 |
| IL309040A (en) | 2024-02-01 |
| WO2023275199A1 (en) | 2023-01-05 |
| CA3215558A1 (en) | 2023-01-05 |
| EP4363422A1 (en) | 2024-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI636053B (zh) | 經[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶基取代之吲哚化合物 | |
| CA2976741C (en) | 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors | |
| KR102516711B1 (ko) | P2x7 조절제 | |
| AU2008273002C1 (en) | Pyrimidine derivatives useful as Raf kinase inhibitors | |
| CN107406426B (zh) | 作为rock抑制剂的环状脲类 | |
| AU2022202494A1 (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof | |
| EA036172B1 (ru) | Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock | |
| US10703748B2 (en) | Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof | |
| JP6599983B2 (ja) | カルバゾール誘導体 | |
| MX2013005603A (es) | Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak). | |
| AU2014240388A1 (en) | Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators | |
| JP2021511363A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノピロロトリアジン | |
| NZ574207A (en) | Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors | |
| JP2022517901A (ja) | 環状尿素 | |
| JP2022542396A (ja) | Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド | |
| TW201841909A (zh) | 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑 | |
| CA2979024A1 (en) | Fused bicyclic heteroaryl derivatives having activity as phd inhibitors | |
| JP2013512952A (ja) | インドールコアを含有する複素環化合物 | |
| JP6582056B2 (ja) | Ｃｘｃｒ７受容体調節剤 | |
| JP2022502440A (ja) | モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子 | |
| TW202208379A (zh) | 新穎的巨環lrrk2激酶抑制劑 | |
| JP2018515559A (ja) | ヒドロキシプリン類化合物及びその応用 | |
| TW202334167A (zh) | 作為ｅｒｂｂ２抑制劑之稠合四環喹唑啉衍生物 | |
| CN114599655B (zh) | 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| TW202317577A (zh) | 新穎化合物 |