KR19990072053A

KR19990072053A - 피리도(2,3-b)피라진 유도체

Info

Publication number: KR19990072053A
Application number: KR1019980704348A
Authority: KR
Inventors: 노리히코 시마자키; 아키히코 사와다; 신야 와타나베
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-13
Publication date: 1999-09-27
Also published as: IL124673A; CN1205702A; WO1997024355A1; ES2170286T3; JP2000502699A; EP0874845A1; CA2241690A1; DE69619702D1; DE69619702T2; GB9526558D0; HUP9901038A3; EP0874845B1; EA199800599A1; DK0874845T3; MX9805129A; AU1111297A; HUP9901038A2; US6117875A; CN1066732C; PT874845E

Abstract

본 발명은 약제로서 유용한 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기식에서,

R¹은 피리딜(저급)알킬, N-옥사이도피리딜(저급)알킬 또는 이미다졸릴(저급)알킬이며,

R²는 아미노페닐, [보호된 아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, [[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, 피리딜을 가질 수 있는 [티아졸릴카보닐아미노]페닐, 저급알콕시 및 할로겐을 갖는 나프틸, [디할로페닐](저급)알케닐, [N-옥사이도피리딜](저급)알케닐, [아미노피리딜](저급)알케닐, [보호된 아미노피리딜](저급)알케닐, [카복시피리딜](저급)알케닐, [보호된 카복시피리딜](저급)알케닐, [[피리딜(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[보호된 카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [피리딜(저급)알케닐]피리딜, 저급알킬벤조티아졸릴 또는 [할로피리딜카보닐]아미노이고,

단, R²가 [[4-피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, 아미노페닐, [저급알카노일아미노]페닐 또는 [디할로페닐](저급)알케닐인 경우에 R¹은 N-옥사이도피리딜(저급)알킬 또는 이미다졸릴(저급)알킬이다.

Description

피리도(2,3-Ｂ)피라진 유도체

본 발명은 신규한 헤테로비사이클릭 유도체에 관한 것이다.

본 발명의 한가지 목적은 종양 괴사 인자(TNF)의 생산을 강력히 억제하는 활성 및 강력한 포스포디에스테라제 IV(PDE IV)-억제 활성을 갖는 신규하고 유용한 피리도피라진 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 피리도피라진 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 피리도피라진 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 그밖의 또 다른 목적은 인간 및 동물에게서 만성 염증성 질환, 특수 자가 면역 질환, 패혈증-유도된 기관 손상 등과 같은 PDE-IV 및 TNF 개재된 질환을 예방 및 치료하기 위한 약제로서의 상기 피리도피라진 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적하는 피리도피라진 유도체는 하기 일반식 (I) 로 나타낼 수 있다:

상기식에서,

본 발명의 목적 화합물 (I)은 이하의 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (1)

방법 (2)

방법 (3)

방법 (4)

방법 (5)

상기에서,

R¹및 R²는 각각 상기 정의한 바와 같고,

R² _a는 [아미노피리딜](저급)알케닐이며,

R² _b는 [아실아미노피리딜](저급)알케닐이고,

R² _c는 [저급알카노일아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, [[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, 피리딜을 가질 수 있는 [티아졸릴카보닐아미노]페닐 또는 [아실아미노피리딜](저급)알케닐이며,

R² _d는 아미노페닐 또는 [아미노피리딜](저급)알케닐이고,

R² _e는 아미노페닐이며,

R² _f는 [저급알카노일아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, [[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐 또는 피리딜을 가질 수 있는 [티아졸릴카보닐아미노]페닐이고,

R³는 저급알카노일, [할로페닐](저급)알케노일, 피리딜(저급)알케노일, [N-옥사이도피리딜](저급)알케노일, [보호된 아미노피리딜](저급)알케노일 또는 피리딜을 가질 수 있는 티아졸릴카보닐이며,

R⁴는 N-보호 그룹이고,

Y 는 할로겐이며,

Y^-는 할라이드이고,

A 는 저급알킬렌이다.

본 발명의 출발 화합물 (II)는 하기 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (A)

방법 (B)

방법 (C)

방법 (D)

방법 (E)

방법 (F)

방법 (G)

방법 (H)

방법 (I)

방법 (J)

방법 (K)

방법 (L)

상기에서,

R², R² _e, R² _f및 R³는 각각 상기 정의한 바와 같으며,

R⁵는 저급알킬이고,

R⁶는 보호된 아미노페닐이며,

R⁷은 아미노페닐이고,

R⁸은 디할로페닐, N-옥사이도피리딜, 아미노피리딜, 보호된 아미노피리딜, 카복시피리딜, 보호된 카복시피리딜, [피리딜(저급)알케닐]피리딜, [카복시(저급)알케닐]피리딜 또는 [보호된 카복시(저급)알케닐]피리딜이며,

R⁹는 할로(저급)알킬이고,

X¹, X², X³, X⁴및 X⁵는 각각 이탈 그룹이며,

Q 는 저급알케닐렌이다.

목적 화합물 (I)의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 비독성 염이며, 이들로는 무기염기와의 염, 예를 들면 알칼리금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등) 또는 암모늄염; 유기염기염와의 염, 예를 들면 유기 아민염(예: 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등); 무기산부가염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등); 유기카복실산 또는 설폰산부가염(예: 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 등), 염기성 또는 산성 아미노산(예: 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염과 같은 염기 또는 산부가염이 포함된다.

본 명세서의 상기 및 이하의 설명에서, 본 발명의 범주내에 포함되는 여러 정의의 적합한 예 및 구체예는 이하에 상세히 설명한다.

용어 "저급"은 달리 지적되지 않는 한 탄소원자수가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 인 것을 의미한다.

용어 "고급"은 달리 지적되지 않는 한 탄소원자수가 7 내지 20 인 것을 의미한다.

적합한 "저급알킬" 및 용어 "피리딜(저급)알킬", "N-옥사이도피리딜(저급)알킬", "이미다졸릴(저급)알킬", "저급알킬벤조트리아졸릴" 및 "할로(저급)알킬"에서 "저급알킬 부분"으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이급부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 그룹이 포함될 수 있으며, 더욱 바람직한 예는 C₁-C₄알킬이고, 가장 바람직한 예는 메틸일 수 있다.

적합한 "저급알케닐" 및 용어 "[디할로페닐](저급)알케닐", "[N-옥사이도피리딜](저급)알케닐", "[아미노피리딜](저급)알케닐", "[보호된 [아미노피리딜](저급)알케닐", "[카복시피리딜](저급)알케닐", "[보호된 카복시피리딜](저급)알케닐", "[[피리딜](저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐", "[[카복시](저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐", "[[보호된 카복시](저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐" 및 "[피리딜](저급)알케닐]피리딜"에서 "저급알케닐 부분"으로는 비닐, 1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)부테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐, 메틸비닐, 에틸비닐, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐 등이 포함될 수 있으며, 더욱 바람직한 예는 (C₂-C₄)알케닐일 수 있고, 가장 바람직한 예는 비닐일 수 있다.

적합한 "저급알키닐"로는 에티닐, 1-프로피닐, 프로파길, 1-메틸프로파길, 1 또는 2 또는 3-부티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥시닐 등이 포함될 수 있다.

적합한 "저급알콕시"로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함될 수 있다.

적합한 "저급알킬렌"으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 그룹이 포함될 수 있으며, 더욱 바람직한 예는 C₁-C₄알킬렌일 수 있고, 가장 바람직한 예는 메틸렌일 수 있다.

적합한 "저급알케닐렌"으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 1-(또는 2-)부테닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)펜테닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)헥세닐렌, 메틸비닐렌, 에틸비닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸프로페닐렌, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸프로페닐렌, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2-)부테닐렌 등이 포함될 수 있다.

적합한 "사이클로(저급)알킬"로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함될 수 있다.

적합한 "사이클로(저급)알케닐"로는 사이클로펜헥세닐, 사이클로헥사디에닐 등이 포함될 수 있다.

적합한 "아릴"로는 페닐, 나프틸 등이 포함될 수 있다.

적합한 "할로겐" 및 용어 "할로(저급)알킬", "[[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐", "[디할로페닐](저급)알케닐" 및 "[할로피리딜카보닐]아미노"에서 "할로겐 부분"으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함될 수 있다.

적합한 "이탈 그룹"으로는 산 잔기, 상기 예시된 저급알콕시 등이 포함될 수 있다.

적합한 "산 잔기"로는 상기 예시된 할로겐, 아실옥시 등이 포함될 수 있다.

적합한 "할라이드"로는 플루오라이드, 브로마이드, 클로라이드 등이 포함될 수 있다.

적합한 "보호된 카복시" 및 용어 "[보호된 카복시피리딜](저급)알케닐" 및 "[[보호된 카복시(저급)알케닐]피리딜(저급)알케닐"에서 "보호된 카복시 부분"으로는 에스테르화된 카복시 등이 포함될 수 있다. 이러한 에스테르의 적합한 예는 저급알킬 에스테르(예: 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, t-펜틸 에스테르, 헥실 에스테르 등); 저급알케닐 에스테르(예: 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등); 저급알키닐 에스테르(예: 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등); 저급알콕시(저급)알킬에스테르(예: 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸 에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에틸에스테르 등); 저급알킬티오(저급)알킬에스테르(예: 메틸티오메틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 에틸티오에틸에스테르, 이소프로폭시티오메틸에스테르 등); 모노 (또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬에스테르(예: 2-요오도에틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등); 저급알카노일옥시(저급)알킬에스테르(예: 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 1-아세톡시에틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸에스테르 등); 저급알콕시카보닐옥시(저급)알킬에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐옥시메틸에스테르, 프로폭시카보닐옥시메틸에스테르, 1-(또는 2-)-[메톡시카보닐옥시]에틸에스테르, 1-(또는 2-)-[에톡시카보닐옥시]에틸에스테르, 1-(또는 2-)-[프로폭시카보닐옥시]에틸에스테르, 1-(또는 2-)-[이소프로폭시카보닐옥시]에틸에스테르 등); 저급알칸설포닐(저급)알킬에스테르(예: 메실메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르 등); 저급알콕시카보닐옥시(저급)알킬에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐옥시메틸에스테르, 프로폭시카보닐옥시메틸에스테르, t-부톡시카보닐옥시메틸에스테르, 1-(또는 2-)메톡시카보닐옥시에틸에스테르, 1-(또는 2-)에톡시카보닐옥시에틸에스테르, 1-(또는 2-)-이소프로폭시카보닐옥시에틸에스테르 등); 프탈리딜리덴(저급)알킬에스테르; (5-저급알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)(저급)알킬에스테르[예: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸에스테르, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸에스테르 등]; 모노 (또는 디 또는 트리)알킬(저급)알킬에스테르, 예를 들어 하나 또는 그 이상의 치환체(들)를 가질 수 있는 모노 (또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬에스테르(예: 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈하이드릴에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸벤질에스테르 등); 치환 또는 비치환된 페닐 에스테르와 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예: 페닐 에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 크실릴에스테르, 메시틸에스테르, 쿠메닐에스테르, 4-클로로페닐에스테르, 4-메톡시페닐에스테르 등); 트리(저급)알킬실릴에스테르; 저급알킬티오에스테르(예: 메틸티오에스테르, 에틸티오에스테르 등) 등과 같은 것일 수 있고, 더욱 적합한 예는 C₁-C₄알콕시카보닐일 수 있으며, 가장 바람직한 예는 메톡시카보닐일 수 있다.

용어 "보호된 하이드록시"에서 적합한 "하이드록시 보호그룹"으로는 아실, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 모노 (또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬(예: 벤질, 4-메톡시벤질, 트리틸 등), 삼치환된 실릴[예: 트리(저급)알킬실릴(예: 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등) 등], 테트라하이드로피라닐 등이 포함될 수 있다.

적합한 "N-보호그룹"으로는 아실, 또는 모노 (또는 디 또는 트리)아릴(저급)알킬, 예를 들면 모노 (또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬(예: 벤질, 트리틸 등) 등과 같은 통상적인 보호그룹 등이 포함될 수 있다.

적합한 "보호된 아미노" 및 용어 "[보호된 아미노]페닐", "[[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐" 및 "[보호된 아미노피리딜](저급)알케닐]"에서 "보호된 아미노 부분"으로는 아실아미노, 또는 모노 (또는 디 또는 트리)아릴(저급)알킬, 예를 들면 모노 (또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬(예: 벤질, 트리틸 등)과 같은 통상적인 보호그룹에 의해 치환된 아미노 그룹등이 포함될 수 있다.

적합한 "아실" 및 용어 "아실아미노" 및 "아실옥시"에서 "아실 부분"으로는 카바모일, 티오카바모일, 지방족 아실 그룹 및 방향족 환 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하는 아실 그룹(각각 방향족 아실 및 헤테로사이클릭 아실로 언급된다)이 포함될 수 있다.

이러한 아실의 적합한 예로는

카바모일;

티오카바모일;

저급 또는 고급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 등); 저급 또는 고급 알케노일(예: 아크릴로일, 2-(또는 3-)-부테노일, 2-(또는 3- 또는 4-)-펜테노일, 2-(또는 3- 또는 4- 또는 5-)-헥세노일 등); 저급 또는 고급 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, t-부톡시카보닐, t-펜틸옥시카보닐, 헵틸옥시카보닐 등); 저급 또는 고급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐, 에틸설포닐 등); 저급 또는 고급 알콕시설포닐(예: 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 등); 저급알카디에노일(예: 헵타디에노일, 헥사디에노일 등); 사이클로(저급)알킬카보닐(예: 사이클로프로필카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등); 사이클로(저급)알킬리덴(저급)알카노일(예: 사이클로헵틸리덴아세틸, 사이클로헵틸리덴프로파노일, 사이클로헵실리덴아세틸, 사이클로헵실리덴프로파노일 등); 사이클로(저급)알킬옥시카보닐(예: 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 등); 저급알킬글리옥실로일(예: 메틸글리옥실로일, 에틸글리옥실로일, 프로필글리옥실로일 등); 저급알콕시글리옥실로일(예: 메톡시글리옥실로일, 에톡시글리옥실로일, 프로폭시글리옥실로일 등) 등과 같은 지방족 아실;

아로일(예: 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등); 아르(저급)알카노일)[예: 페닐(저급)알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부타노일, 페닐펜타노일, 페닐헥사노일 등), 나프틸(저급)알카노일(예: 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일, 나프틸부타노일 등) 등]; 아르(저급)알케노일)[예: 페닐(저급)알케노일(예: 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일, 페닐헥세노일 등), 나프틸(저급)알케노일(예: 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일 등) 등]; 아르(저급)알콕시카보닐[예: 페닐(저급)알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 등) 등]; 아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등); 아릴옥시(저급)알카노일(예: 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등); 아릴글리옥실로일(예: 페닐글리옥실로일, 나프틸글리옥실로일 등); 아릴설포닐(예: 페닐설포닐, p-톨릴설포닐 등); 아르(저급)알킬설포닐[예: 페닐(저급)알킬설포닐(예: 벤질설포닐, 페닐에틸설포닐 등), 나프틸(저급)알킬설포닐(예: 나프틸메틸설포닐, 나프틸에틸설포닐 등) 등] 등과 같은 방향족 아실;

헤테로사이클릭카보닐; 헤테로사이클릭(저급)알카노일(예: 헤테로사이클릭아세틸, 헤테로사이클릭프로파노일, 헤테로사이클릭부타노일, 헤테로사이클릭펜타노일, 헤테로사이클릭헥사노일 등); 헤테로사이클릭(저급)알케노일(예: 헤테로사이클릭프로페노일, 헤테로사이클릭부테노일, 헤테로사이클릭펜테노일, 헤테로사이클릭헥세노일 등); 헤테로사이클릭글리옥실로일; 헤테로사이클릭옥시카보닐 등과 같은 헤테로사이클릭 아실이 언급될 수 있으며,

상기 언급된 용어 "헤테로사이클릭카보닐", "헤테로사이클릭(저급)알카노일", "헤테로사이클릭(저급)알케노일", "헤테로사이클릭옥시카보닐" 및 "헤테로사이클릭글리옥실로일"에서 적합한 "헤테로사이클릭 부분"은 더욱 상세하게는 산소, 황, 질소 등과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.

또한, 특별히 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예: 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등;

1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8-원(더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 등;

1 내지 4 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴(예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 등), 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조피리미디닐(예: 벤조[b]피리미디닐 등) 등;

1 내지 2 개의 산소원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;

1 내지 2 개의 산소원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 모르폴리닐, 시드노닐 등;

1 내지 2 개의 산소원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;

1 내지 2 개의 황원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디하이드로티아지닐 등;

1 내지 2 개의 황원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 티아졸리디닐 등;

1 내지 2 개의 황원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 티에닐, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐 등;

1 내지 2 개의 황원자(들) 및 1 내지 3 개의 질소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등;

하나의 산소를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 푸릴 등;

1 내지 2 개의 산소원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면 벤조디옥솔릴(예: 메틸렌디옥시페닐 등), 벤조푸릴 등;

하나의 산소원자 및 1 내지 2 개의 황원자(들)를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를들면 디하이드로옥사티이닐 등;

1 내지 2 개의 황원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤조티에닐(예: 벤조[b]티에닐 등), 벤조디티이닐 등;

하나의 산소원자 및 1 내지 2 개의 황원자(들)를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를들면 벤즈옥사티이닐 등과 같은 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.

상술된 아실 부분은 상기 예시된 저급알킬, 상기 예시된 저급알콕시, 저급알킬부분이 상기 예시된 바와 같은 저급알킬티오, 상기 예시된 사이클로(저급)알킬, 상기 예시된 사이클로(저급)알케닐, 사이클로(저급)알킬부분이 상기 예시된 바와 같은 사이클로(저급)알킬옥시, 상기 예시된 할로겐, 아미노, 상기 예시된 보호된 아미노, 하이드록시, 상기 예시된 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 상기 예시된 보호된 카복시, 설포, 설파모일, 이미노, 옥소, 저급알킬부분이 상기 예시된 바와 같은 아미노(저급)알킬, 카바모일옥시, 할로겐 부분 및 저급알킬 부분이 각각 상기 예시된 바와 같은 모노 (또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬, 저급알킬부분이 상기 예시된 바와 같은 하이드록시(저급)알킬, 상기 예시된 헤테로사이클릭 그룹, 헤테로사이클릭 부분이 상기 예시된 바와 같은 헤테로사이클릭옥시, 니트로를 가질 수 있으며 헤테로사이클릭 부분이 상기 예시된 바와 같은 헤테로사이클릭아미노, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있으며 아릴 부분이 상기 예시된 바와 같은 아릴, 아릴 부분이 상기 예시된 바와 같은 아릴설포닐, 아릴 부분 및 저급알킬 부분이 각각 상기 예시된 바와 같은 아르(저급)알킬, 보호된 카복시 부분 및 저급알케닐 부분이 각각 상기 예시된 바와 같은 보호된 카복시(저급)알케닐, 상기 예시된 아실, 아실 부분이 상기 예시된 바와 같은 아실아미노 등과 같은 1 내지 10개의 동일하거나 상이한 적합한 치환체(들)를 가질 수 있다.

상기 정의된 바람직한 아실은 저급알카노일(예: 아세틸 등)과 같은 지방족 아실일 수 있으며, 가장 바람직한 것은 아세틸일 수 있다.

용어 "[저급알카노일아미노]페닐"에서 적합한 "저급알카노일 부분"으로는 상술된 것이 언급될 수 있다.

용어 "[[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐", "[[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐", "[[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐" 및 "[[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐"에서 적합한 "저급알케노일 부분"으로는 상술된 것이 언급될 수 있다.

목적 화합물 및 출발 화합물을 제조하는 방법을 이하에서 상세히 설명한다.

방법 1

화합물 (I) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 염을 화합물 (III) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응은 일반적으로 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등), 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 다른 용매와 같은 용매중에서 수행한다.

반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 가온 내지 가열하에서 수행한다.

방법 2

화합물 (Ib) 또는 그의 염은 화합물 (Ia) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염에 대해 아실화 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

상기 아실화 반응에 사용되는 적합한 아실화제에는 일반식 R¹¹-OH(XXV)(여기에서, R¹¹은 아실이다)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염이 포함될 수 있다.

화합물 (Ia)의 아미노 그룹에서의 적합한 반응성 유도체로는 화합물 (Ia)와 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과의 반응에 의해 형성된 쉬프(Schiff) 염기 형태의 이미노 또는 그의 호변이성형 엔아민 형태의 이성체; 화합물 (Ia)와 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-트리메틸실릴아세트아미드 등과 같은 실릴 화합물과의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 화합물 (Ia)와 삼염화인 또는 포스겐과의 반응에 의해 형성된 유도체 등이 포함될 수 있다.

화합물 (XXV)의 적합한 반응성 유도체로는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 에스테르, 이소시아네이트 등이 포함될 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예로는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산[예: 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 알칸황산[예: 메탄설폰산, 에탄설폰산 등], 황산, 알킬카본산, 지방족 카복실산[예: 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등]과 같은 산과의 혼합 산 무수물; 방향족 카복실산[예: 벤조산 등]; 대칭성 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화 아미드; 활성화 에스테르[예: 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 [(CH₃)₂N⁺=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등]; N-하이드록시 화합물[예: N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등]과의 에스테르; 치환 또는 비치환된 아릴 이소시아네이트; 치환 또는 비치환된 아릴 이소티오시아네이트 등이 언급될 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화합물 (XXV)의 종류에 따라 이들중에서 임의로 선택될 수 있다.

반응은 일반적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그밖에 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 다른 유기용매와 같은 통상적인 용매중에서 수행한다. 이들 통상적인 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용할 수도 있다.

이 반응에서, 화합물 (XXV)가 유리산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되는 경우에 반응은 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드; N-디사이클로헥실카-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드; N,N'-디이소프로필카보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; N,N-카보닐-비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민; 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인(포스포릴 클로라이드); 삼염화인; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 트리페닐포스파이트; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨염; 2-에틸-5-(m-셀포페닐)이속사졸륨 하이드록사이드 분자내염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 옥시염화인 등을 반응시켜 제조한 소위 빌즈마이어(Vilsmeier) 시약 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행한다.

반응은 또한 알칼리금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 유기 또는 무기염기의 존재하에서 수행할 수도 있다.

반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.

방법 3

화합물 (Id) 또는 그의 염은 화합물 (Ic) 또는 그의 염에 대해 탈아실화 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

이러한 탈아실화 반응의 적합한 방법에는 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법이 포함될 수 있다.

(i) 가수분해:

가수분해반응은 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행한다.

적합한 염기에는 알칼리금속[예: 나트륨, 칼륨 등], 알칼리토금속[예: 마그네슘, 칼슘 등], 그의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예: 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔 등과 같은 무기염기 및 유기염기가 포함될 수 있다.

적합한 산에는 유기산[예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등]이 포함될 수 있다.

트리할로아세트산[예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등과 같은 루이스산을 사용한 제거반응은 바람직하게는 양이온 포획제(cation trapping agent)[예: 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 수행한다.

반응은 일반적으로 물, 알콜[예: 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 통상적인 용매 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.

반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.

(ii) 환원:

환원은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함한 통상적인 방법으로 수행한다.

화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 수소화물[예: 요오드화수소, 황화수소, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드 등], 또는 금속[예: 주석, 아연, 철 등] 또는 금속성 화합물[예: 염화크롬, 크롬 아세테이트 등]과 유기 또는 무기산[예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등]의 배합물이다.

촉매적 환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매[예: 백금 플레이트, 스폰지성 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예: 스폰지성 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예: 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예: 환원 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예: 환원 철, 라니 철, 울만(Ullman)철 등] 등과 같은 통상적인 것이다.

환원반응은 일반적으로 물, 알콜[예: 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 통상적인 용매 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.

또한, 화학적 환원에 사용되는 상기 언급된 산이 액체인 경우에 이들이 또한 용매로서 사용될 수 있다.

이 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.

방법 4

화합물 (If) 또는 그의 염은 화합물 (Ie) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (IV) 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 상기 언급된 방법 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용 시약 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)도 방법 2에서의 설명을 참고로 할 수 있다.

방법 5-1

화합물 (VII) 또는 그의 염은 화합물 (Va) 또는 그의 염을 화합물 (VI) 또는 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응은 일반적으로 물, 알콜[예: 메탄올, 에탄올 등], 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디에틸에테르 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.

반응은 일반적으로 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행한다.

적합한 산에는 유기산[예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 할로겐화아연(예: 염화아연, 브롬화아연 등) 등]이 포함될 수 있다.

반응은 또한 알칼리금속(예: 나트륨, 칼륨 등), 알칼리금속수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리금속중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등), 알칼리금속탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 트리(저급)알킬아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 알칼리금속수소화물(예: 수소화나트륨 등), 알칼리금속(저급)알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등), 피리딘, 루티딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, N,N-디(저급)알킬아닐린 등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행할 수 있다.

염기, 산 및/또는 출발 화합물이 액체인 경우에 이들이 또한 용매로서 사용될 수 있다.

방법 5-2

화합물 (Ig) 또는 그의 염은 화합물 (VII) 또는 그의 염에 대해 N-보호그룹의 제거반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 상기 언급된 방법 3과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용 시약 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)도 방법 3에서의 설명을 참고로 할 수 있다.

방법 (A)

화합물 (X) 또는 그의 염은 화합물 (VIII) 또는 그의 염을 화합물 (IX) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응은 일반적으로 물, 알콜[예: 메탄올, 에탄올 등], 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매중에서 수행한다.

출발 화합물이 액체인 경우에 이것이 또한 용매로서 사용될 수 있다.

방법 (B)

화합물 (II) 또는 그의 염은 화합물 (X) 또는 그의 염에 대해 환원 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

촉매적 환원에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매[예: 백금 플레이트, 스폰지성 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예: 스폰지성 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예: 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예: 환원 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예: 환원 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예: 환원 구리, 라니 구리, 울만 구리 등] 등과 같은 통상적인 것이다.

환원반응은 일반적으로 물, 알콜[예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 통상적인 용매 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.

방법 C

화합물 (XI) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 염을 화합물 (XXIV) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 상기 언급된 방법 1과 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용 시약 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)도 방법 1에서의 설명을 참고로 할 수 있다.

방법 D

화합물 (IX) 또는 그의 염은 화합물 (XII) 또는 그의 염에 대해 환원 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 상기 언급된 방법 B와 유사한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용 시약 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)도 방법 B에서의 설명을 참고로 할 수 있다.

방법 E

화합물 (IIa) 또는 그의 염은 화합물 (XIII) 또는 그의 염에 대해 아미노 보호그룹의 제거반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 5 또는 6에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 F

화합물 (Xb) 또는 그의 염은 화합물 (Xa) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (IV) 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 16에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 G

화합물 (XIIa) 또는 그의 염은 화합물 (XIV)를 화합물 (XV) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 1에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 H

화합물 (IX) 또는 그의 염은 화합물 (XVII) 또는 그의 염을 화합물 (XVIII) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 3에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 I

화합물 (Xc) 또는 그의 염은 화합물 (XIX) 또는 그의 염을 화합물 (XX)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 10에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 J

화합물 (V) 또는 그의 염은 화합물 (XI) 또는 그의 염에 대해 할로겐화 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 25에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 K

화합물 (XXIIa) 또는 그의 염은 화합물 (XIV)를 화합물 (XXI) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 2에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 L

화합물 (XIIb) 또는 그의 염은 화합물 (XXII) 또는 그의 염을 화합물 (XXIII) 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 제조예 12에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

방법 (1) 내지 (5) 및 (A) 내지 (L)에서의 목적화합물 및 출발화합물의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것을 참고로 할 수 있다.

신규한 피리도피라진 유도체 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 포스포디에스테라제 III(PDE III)에 대해서는 강력한 억제 활성을 거의 갖지 않지만, 포스포디에스테라제 IV(PDE IV) 및 종양 괴사 인자 (TNF)에 대해서는 강력한 억제 활성을 나타낸다.

즉, 피리도피라진 유도체 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 포스포디에스테라제 IV(PDE IV)의 선택적인 억제제 및 종양 괴사 인자 (TNF)의 생산 억제제이다.

따라서, 신규한 피리도피라진 유도체 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 만성 염증성 질환(예: 류마티스성 관절염, 골관절염, 폐기종, 만성 세기관지염 등), 골다공증, 이식거부, 천식, 호산구증가증, 낭포성 섬유증, 간염, 췌장염, 신장염, 내독소 쇼크, 특수 자가 면역 질환[예: 강직성 척추염, 자가면역 혈액질환(예: 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증 등), 전신 홍반성 루푸스, 다연골염, 경피증, 베게너 과립육아종(Wegener granulamotosis), 피부근염, 만성 활동성 간염, 위근무력증, 아토피성 피부염, 건선, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염, 크론(Crohn)병 등), 내분비 안질, 그레이브(Grave)병, 사르코이드, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 당뇨병[예: 연소성 당뇨병(타입 I 진성 당뇨병) 등], 라이터 증후군(Reiter's syndrom), 비감염성 포도막염, 자가면역 각막염(예: 건성 각결막염, 춘계 각결막염 등), 간질성 폐섬유증, 건선 관절염 등], 암성 악액질, AIDS 악액질, 혈전증 등과 같은 PDE-IV 및 TNF 개재된 질환을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다.

피리도피라진 유도체 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유용성을 확인하기 위하여 피리도피라진 (I)의 대표적 화합물에 대한 약리학적 시험 데이터를 이하에 나타내었다.

(a) U937 포스포디에스테라제 IV( PDE IV)의 억제

1. 시험방법:

수획한 U937을 -80℃로 동결시킨 후, 해동시켜 세포를 파쇄시켰다. 파쇄된 세포 펠렛을 포스페이트-완충 염수로(PBS)로 세척하였다.

세척한 세포 펠렛을 균질 완충액(PBS중의 0.5% 데옥시콜레이트[DOC], 5mM 2-머탑토에탄올, 1 μM 로이펩틴, 100 μM PMSF, 20 μM p-토실-L-리신-클로로메틸 케톤[TLCK])에서 다운스 호모지나이저(Dounce homogenizer)(20 스트로크)로 균질화시켰다. 균질물을 100,000 g x 90 분(4℃)으로 원심분리시키고, PDE IV 활성을 갖는 상등액을 DOC를 함유하지 않는 것을 제외하고는 균질 완충액과 성분이 동일한 투석 완충액으로 투석시켰다. 균질물의 투석 상등액을 PDE IV 효소 시료로서 냉동실(-80℃)에 보관한다.

효소 시료를 시험 완충액(10 mM 트리스-HCl, 5 mM MgCl, 1mM 2-머캅토에탄올[pH 8.0])으로 희석시켰다. 미리, 균질 시료의 모든 새로운 로트에 대해 희석비율을 결정하였다. 효소 시료의 일부를 10 분동안 끓여 블랭크(blank)로 하였다.

시험 화합물을 4 x 10(-2) [M](최종 농도 1 x 10(-5) [M])의 농도로 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 후, DMSO중에서 일련의 희석을 수행하여 목적하는 농도로 만들었다. 각 농도의 희석 화합물을 시험 완충액(0.2% DMSO)에서 1:500으로 추가로 희석시켰다. 시험관내 최종 DMSO 농도는 0.025 % 이다.

반복하여, 대조용 또는 블랭크용 화합물 또는 시험 완충액 50 ㎕, 8 x 10(-5) [M] CI-930(최종 10 μM)(CI-930은 PDE III 억제제이다) 50 ㎕ 및 효소 시료 또는 블랭크용 비등 효소 시료 200 ㎕ 를 0℃에서 유리관에 차례로 첨가하였다(모든 농도는 시험관내 최종 농도로 주어졌다).

반응 튜브를 수욕(30℃)에서 5 분동안 예비인큐베이션한 다음, 여기에 [³H]-cAMP(37.0 MBq/㎖ [³H]-cAMP:4 μM 냉 cAMP = 1:800)를 첨가하였다. 15 분후, 알칼리성 포스파타제 2.5 단위/㎖를 반응 혼합물에 첨가하고, 15 분동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 Dowex 1 x 8 겔을 가하고, 균일하게 와동시켰다. 혼합물을 1000 rpm x 5 분으로 원심분리시킨 후, 상등액 500 ㎕를 적합한 바이알에서 신틸레이션 유체 10 ㎖에 첨가하고, 와동시킨 다음, [³H]를 계수하였다.

억제 활성을 하기 반응식에 따라 산정하였다:

억제% = 100 - {(평균 cpm[시험 화합물]-평균 cpm[블랭크(비등 효소)])/(평균 cpm[대조용(화합물을 함유하지 않는다)]-평균 cpm[블랭크(비등 효소])} x 100

2. 시험 화합물:

(a) 4-[3-[3-[(E)-3-(6-아세트아미도-3-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진

3. 시험 결과:

시험 화합물	IC₅₀(M)
(a)	1.6 x 10^-8

(b) 인간 단핵 세포에서 TNF-α 생산의 억제

1. 시험 방법:

헤파린을 갖고 있는 건강한 지원자에게서 혈액을 채혈하였다. 구배 원심분리(1800 rpm, 15 분)에 의해 단핵 세포(MNC) 분획을 수득하여 Ficoll -Paque(Pharmacia LKB Biotechnology) 상에서 동일 부피의 RPMI-1640 배양 배지로 희석시켰다. MNC를 RPMI-1640으로 2회 세척하였다. 그후, MNC를 2 mM의 L-글루타민 및 1% 소 태자 혈청을 보충한 RPMI-1640 배양 배지에 재현탁시켰다. MNC를 96-웰 마이크로 배양 플레이트에서 3 X 10⁵세포/웰 농도로 1 μg/㎖ 리포폴리사카라이드(LPS)(E. coli 로부터) 및 각종 양의 시험 화합물을 첨가하거나 첨가함이 없이 37℃에서 16 시간동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 완료후, 샹등액을 수득하여 그의 TNF-α 활성을 효소-표식면역정량법(ELISA)으로 측정하였다. ELISA는 TNF-α ELISA 키트(Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하여 수행하였다. 2. 시험 화합물:

3. 시험 결과:

시험 화합물	IC₅₀(M)
(a)	2.4 x 10^-8

치료적인 투여의 경우에, 본 발명의 목적 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 외부 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체, 또는 액체 부형제와 같은 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로서 통상적인 약제학적 제제의 형태로 사용된다.

약제학적 제제는 과립제, 캅셀제, 정제, 당의정 또는 좌제와 같은 고체 형태, 또는 주사용, 섭취용 또는 점안(등)용 용액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체 형태로 제형화시킬 수 있다. 필요에 따라, 상기 제제에 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제, 또는 그밖의 다른 공통적으로 사용되는 첨가제와 같은 보조 물질들을 포함시킬 수 있다.

유효 성분은 일반적으로 체중 ㎏ 당 0.001 내지 500 ㎎, 바람직하게는 체중 ㎏ 당 0.01 내지 10 ㎎ 의 단위 용량으로 1 일 1 내지 4 회 투여될 수 있다. 그러나, 평균 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태 또는 투여 방법에 따라 증감될 수 있다.

목적 화합물 (I)의 바람직한 구체예는 다음과 같다.

R²는 아미노페닐, [저급알카노일아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, [[[아실아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐(더욱 바람직하게는 [[[[저급알카노일아미노]피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐), [[피리딜티아졸릴]카보닐아미노]페닐, 저급알콕시 및 할로겐을 갖는 나프틸, [디할로페닐](저급)알케닐, [N-옥사이도피리딜](저급)알케닐, [아미노피리딜](저급)알케닐, [[아실아미노]피리딜](저급)알케닐(더욱 바람직하게는 [[저급알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐 또는 [[모노 (또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐; 가장 바람직하게는 [[저급알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐 또는 [[트리할로(저급)알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐), [카복시피리딜](저급)알케닐, [에스테르화된 카복시피리딜](저급)알케닐(더욱 바람직하게는 [저급알콕시카보닐피리딜](저급)알케닐), [[피리딜(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[에스테르화된 카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐(더욱 바람직하게는 [[저급알콕시카보닐(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐), [피리딜(저급)알케닐]피리딜, 저급알킬벤조티아졸릴 또는 할로피리딜카보닐아미노이고,

이하의 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 목적으로 제공된 것이다.

제조예 1

N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖)중의 3-니트로스티렌(7.0 g), 2-아세트아미도-5-브로모피리딘(10.1 g), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(13.1 g), 팔라듐(II)아세테이트(0.08 g) 및 중탄산나트륨(9.87 g)의 혼합물을 110℃에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 침전 결정을 모아 물로 세척한 다음, 건조시켜 3-[(E)-2-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]니트로벤젠(12.0 g)을 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.11 (3H, s), 7.44 (1H, d, J=16Hz), 7.50 (1H, d, J=16Hz), 7.68 (1H, dd, J=8, 8Hz), 8.04 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (3H, m), 8.43 (1H, m 또는 dd, J=1, 1Hz), 8.55 (1H, s, 또는 d, J=1Hz).

제조예 2

N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)중의 3-니트로스티렌(5.36 ㎖), 3,5-디브로모피리딘(10.0 g), 팔라듐(II)아세테이트(259 ㎎), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(10.7 g) 및 중탄산나트륨(8.07 g)의 혼합물을 120 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 용액을 합하여 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 3-브로모-5-[(E)-2-(3-니트로페닐)비닐]피리딘(5.74 g)을 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 7.1-7.3 (2H, m), 7.59 (1H, t, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, t, J=2Hz), 8.18 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.39 (1H, t, J=2Hz), 8.11 (1H, d, J=2Hz), 8.67 (1H, d, J=2Hz),

제조예 3

메탄올(21 ㎖) 및 톨루엔(85 ㎖)중의 3,5-디브로모피리딘(9.9 g), 3-아미노페닐-디하이드록시보란헤미설페이트(7.77 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.06 g) 및 2M의 중탄산나트륨 수용액(42 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 4.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 용액을 합하여 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피(클로로포름중의 4% 메탄올)하여 3-(3-아미노페닐)-5-브로모피리딘(4.31 g)을 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 5.24 (2H, s), 6.64 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 8.19 (1H, t, J=2Hz), 8.66 (1H, d, J=2Hz), 8.78 (1H, d, J=2Hz).

제조예 4

제조예 3과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 3-(3-아세트아미도페닐)아닐린

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.05 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.54 (1H, m), 6.70 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.20 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.50 (1H, m), 7.82 (1H, m).

MASS (m/z) : 227 (M+1).

(2) 3-(3-아미노페닐)-6-메톡시나프탈렌

NMR (DMSO-d_6,δ) : 3.89 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.56 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.33 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.88 (2H, m), 8.00 (1H, m).

제조예 5

3-[(E)-2-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]니트로벤젠(3.0 g), 철 분말(1.48 g), 암모늄 클로라이드(0.57 g), 에탄올(30 ㎖) 및 물(9 ㎖)의 혼합물을 환류하에서 5 시간동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 농축시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 실리카겔 칼럼(20 g, 용리제로서 클로로포름-메탄올 1:100)상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득하였다. 메탄올로 결정화시켜 3-[(E)-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]아닐린(2.4 g)을 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.10 (3H , s), 5.10 (2H , s), 6.50 (1H , m), 6.73 (2H, m), 7.05 (3H, m), 8.05 (2H, m), 8.48 (1H, m).

제조예 6

에탄올(90 ㎖) 및 물(30 ㎖)중의 3-브로모-5-[(E)-2-(3-니트로페닐)비닐]피리딘(5.55 g), 철 분말(3.05 g) 및 암모늄 포르메이트(5.73 g)의 혼합물을 90℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 뜨거울 때 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액에 가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 용액을 합하여 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 3-[(E)-2-(3-아미노페닐)비닐]-5-브로모피리딘(3.57 g)을 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 5.13 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=8Hz), 6.79 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=16Hz), 8.35 (1H, d, J=2Hz), 8.56 (1H, d, J=2Hz), 8.74 (1H, s).

제조예 7

디옥산(80 ㎖)중의 3-비닐아닐린(8 g), 2-클로로-3-니트로페닐(10.7 g) 및 탄산칼륨(18.6 g)의 혼합물을 환류하에서 5 일동안 교반하였다. 반응물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 잔류물을 메탄올로 결정화시켜 2-(3-비닐페닐아미노)-3-니트로피리딘을 오렌지색 결정(12.9 g)으로 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 5.30 (1H, d, J=12Hz), 5.79 (1H, d, J=16Hz), 6.75 (1H, dd, J=16, 12Hz), 6.85 (1H, dd, J=8, 4Hz), 7.25 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.58 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.52 (2H, m).

제조예 8

1,4-디옥산(30 ㎖)중의 3-[(E)-2-(3-아미노페닐)비닐]-5-브로모피리딘(3.5 g), 2-클로로-3-니트로피리딘(2.22 g) 및 탄산칼륨(2.64 g)의 혼합물을 환류하에서 22 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 고체를 에탄올로 세척하여 2-[3-[(E)-2-(5-브로모피리딘-3-일)비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘(1.63 g)을 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 6.89 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.03 (1H, d, J=16Hz), 7.20 (1H, d, J=16Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.5-8.6 (2H, m), 8.63 (1H, s).

제조예 9

제조예 7 또는 8과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 2-[3-[(E)-2-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.10 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.22 (1H, d, J=16Hz), 7.30 (1H, d, J=16Hz), 7.39 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.06 (2H, m), 8.53 (3H, m).

(2) 2-[3-(5-브로모피리딘-3-일)페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 6.90 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (1H, t, J=8Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, t, J=2Hz), 8.5-8.6 (2H, m), 8.69 (1H, d, J=2Hz), 8.80 (1H, d, J=2Hz).

(3) 2-[3-(3-아세트아미도페닐)페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 2.20 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.52 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.83 (1H, m), 8.52 (2H, m).

(4) 2-[3-(2-메틸벤조티아졸-6-일)페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.80 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.50 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.96 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.55 (2H, m).

(5) 2-[3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.81 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.50 (2H, m), 7.72 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8Hz), 8.21 (1H, s), 8.53 (2H, m).

(6) 2-[3-(6-메톡시-2-나프틸)페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 3.90 (3H, s), 7.01 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.57 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.93 (2H, m), 8.04 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.56 (2H, m).

제조예 10

2-(3-비닐페닐아미노)-3-니트로피리딘(12.9 g), 3-브로모피리딘(12.7 g), 팔라듐(II)아세테이트(0.24 g), 요오드화구리(I)(0.10 g), 트리-o-톨릴포스핀(0.65 g), 트리에틸아민(25 ㎖) 및 아세토니트릴(150 ㎖)의 혼합물을 질소하에 환류하에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 잔류물을 실리카겔(450 g, 용리제로서 클로로포름)상에서 크로마토그래피하여 2-[3-[(E)-2-(3-피리딜)비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘을 불그스레한 오렌지색 결정(11.5 g)으로 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 7.02 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.30 (1H, d, J=16Hz), 7.40 (4H, m), 7.65 (1H, m), 7.88 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=8Hz), 8.46 (1H, m), 8.55 (2H, m), 8.80 (1H, m).

제조예 11

제조예 10과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.

2-[3-[(E)-2-(5-메톡시카보닐피리딘-3-일)비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘

NMR (DMSO-d_6,δ) : 3.92 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.42 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=16Hz), 7.68 (1H, m), 7.93 (1H, m), 8.55 (3H, m), 8.95 (1H, br s), 9.05 (1H, br s).

제조예 12

N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)중의 2-[3-[(E)-2-(5-브로모피리딘-3-일)비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘(800 ㎎), 4-비닐피리딘(233 ㎎), 팔라듐(II)아세테이트(27 ㎎), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(616 ㎎) 및 중탄산나트륨(432 ㎎)의 혼합물을 120℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 용액을 합하여 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜 2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘(346 ㎎)을 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 6.89 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.1-7.5 (8H, m), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.5-8.7 (6H, m).

제조예 13

제조예 12와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-메톡시카보닐비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 3.83 (3H, s), 6.59 (1H, d, J=16Hz), 6.89 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.11 (1H, d, J=16Hz), 7.23 (1H, d, J=16Hz), 7.3-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, d, J=16Hz), 7.88 (1H, s), 7.96 (1H, t, J=2Hz), 8.5-8.6 (2H, m), 8.62 (1H, d, J=2Hz), 8.73 (1H, d, J=2Hz).

(2) 2-[3-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 6.90 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.15-7.6 (6H, m), 7.52 (1H, dt, J=8, 2Hz), 7.96 (1H, t, J=2Hz), 8.06 (1H, t, J=2Hz), 8.5-8.7 (4H, m), 8.76 (1H, d, J=2Hz), 8.82 (1H, d, J=2Hz), 10.25 (1H, s).

제조예 14

클로로포름(30 ㎖)중의 2-[3-(6-메톡시-2-나프틸)페닐아미노]-3-니트로피리딘(5.2 g), N-브로모석신이미드(3.24 g) 및 벤조일퍼옥사이드(678 ㎎)의 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여 2-[3-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)페닐아미노]-3-니트로피리딘(3.3 g)을 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 4.05 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J=8, 6Hz), 7.31 (1H, d, J=8Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8Hz), 8.45-8.56 (2H, m).

제조예 15

3N 염산(100 ㎖)중의 2-[3-(3-아세트아미도페닐)페닐아미노]-3-니트로피리딘(10 g)의 용액을 2 시간동안 환류시켰다. 냉각 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 8로 조정하고, 침전된 불그스레한 결정을 모아 물로 세척한 다음, 건조시켜 2-[3-(3-아미노페닐)페닐아미노]-3-니트로피리딘(9.53 g)을 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 6.89 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.17 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.68 (1H, m), 7.88 (1H, m), 8.55 (2H, m).

제조예 16

무수 메틸렌 클로라이드(80 ㎖)중의 3-(2-피리딜)아크릴산(1.07 g)의 빙냉 현탁액에 트리에틸아민(1.46 g) 및 피발로일 클로라이드(0.87 g)을 가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 등명한 반응 혼합물을 수득한 후, 2-[3-(3-아미노페닐)페닐아미노]-3-니트로피리딘(2.0 g)을 가하고, 환류하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실리카겔(용리제로서 클로로포름-메탄올 50:1)상에서 크로마토그래피하여 2-[3-[3-[(E)-3-(2-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘을 오렌지색 결정(2.85 g)으로 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 7.02 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.35 (1H, d, J=16Hz), 7.42 (4H, m), 7.50 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.88 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.55 (2H, m), 8.66 (1H, m).

제조예 17

제조예 16과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 2-[3-[3-[(E)-3-(6-아세트아미도-3-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.11 (3H, s), 6.84 (1H, d, J=16Hz), 7.01 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.35-7.50 (4H, m), 7.60 (1H, d, J=16Hz), 7.70 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.05 (2H, m), 8.18 (1H, m), 8.55 (3H, m).

(2) 2-[3-[3-[(E)-3-(4-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘

NMR (DMSO-d_6,δ) : 7.02 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.05 (1H, d, J=15Hz), 7.45 (4H, m), 7.60 (3H, m), 7.72 (2H, m), 7.93 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.55 (2H, m), 8.65 (2H, m).

제조예 18

디클로로메탄(70 ㎖)중의 3-니트로-2-[3-[(E)-2-(3-피리딜)비닐]페닐아미노]피리딘(2.22 g)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(1.81 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 용액을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름중 8% 메탄올)상에서 크로마토그래피하여 3-니트로-2-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-3-피리딜)비닐]페닐아미노]피리딘(1.51 g)을 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 6.85-7.0 (2H, m), 7.15-7.5 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=5Hz), 8.38 (1H, s), 8.5-8.6 (2H, m).

제조예 19

제조예 18과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 3-니트로-2-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-4-피리딜)비닐]페닐아미노]피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 6.89 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.01 (1H, d, J=16Hz), 7.20 (1H, d, J=16Hz), 7.3-7.5 (4H, m), 7.84 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=7Hz), 8.5-8.6 (2H, m).

(2) 2-[3-[3-[(E)-3-(1-옥사이도-4-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 6.90 (1H, d, J=16Hz), 7.01 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.45 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=16Hz), 7.65 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.25 (2H, m), 8.55 (2H, m).

제조예 20

2-[3-[(E)-2-(2-아세트아미도-3-피리딜)비닐]페닐아미노]-3-아미노피리딘(1.86 g), 철 분말(1.39 g), 염화암모늄(0.26 g), 에탄올(20 ㎖) 및 물(6 ㎖)의 혼합물을 환류하에서 1 시간동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 2-[3-[(E)-2-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]페닐아미노]-3-아미노피리딘을 암자색 결정(1.59 g)으로 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.10 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=8, 5Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.11 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.77 (2H, m), 8.07 (2H, s), 8.50 (1H, s).

제조예 21

에탄올(6 ㎖) 및 물(2 ㎖)중의 2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐아미노]-3-니트로피리딘(331 ㎎), 철 분말(132 ㎎) 및 암모늄 포르메이트(297 ㎎)의 혼합물을 90℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 뜨거울 때 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨 수용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 용액을 합하여 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 3-아미노-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐아미노]피리딘(270 ㎎)을 수득하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 5.10 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.1-7.3 (3H, m), 7.4-7.7 (7H, m), 7.81 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=5Hz), 8.69 (1H, s), 8.72 (1H, s).

제조예 22

제조예 20 또는 21과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 2-[3-[3-[(E)-3-(2-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 6.75 (1H, m), 7.0-8.2 (15H, m), 8.65 (1H, m).

(2) 2-[3-[3-[(E)-3-(6-아세트아미도-3-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.12 (3H, s), 5.10 (2H, br s), 6.65 (1H, m), 6.88 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.38 (3H, m), 7.60 (4H, m), 7.88 (1H, m), 8.04 (2H, m), 8.15 (1H, m), 8.55 (1H, m).

(3) 3-아미노-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-메톡시카보닐비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐아미노]피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 3.77 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (3H, m), 7.45-7.6 (3H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.52 (1H, s), 8.76 (2H, m).

(4) 3-아미노-2-[3-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]페닐아미노]피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 5.11 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.94 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.26 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=8Hz), 7.5-7.7 (5H, m), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.9-8.0 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.60 (1H, d, J=5Hz), 8.78 (1H, d, J=2Hz), 8.82 (1H, d, J=2Hz).

(5) 3-아미노-2-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-3-피리딜)비닐]페닐아미노]피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 5.10 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.1-7.7 (8H, m), 7.81 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=5Hz), 8.53 (1H, s).

(6) 3-아미노-2-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-4-피리딜)비닐]페닐아미노]피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 5.10 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, d, J=16Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=5Hz).

(7) 2-[3-(3-아세트아미도페닐)페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 2.13 (3H, s), 3.50 (2H, br s), 6.33 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.00 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.50 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=5Hz).

(8) 2-[3-[3-[(E)-3-(1-옥사이도-4-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 5.10 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=8, 5Hz), 6.90 (1H, d, J=15Hz), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.35 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.53 (1H, d, J=5Hz), 7.58 (1H, d, J=15Hz), 7.67 (4H, m), 7.90 (2H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, m), 8.26 (2H, d, J=8Hz).

(9) 2-[3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.64 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.10 (2H, m).

(10) 2-[3-(2-메틸벤조티아졸-6-일)페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.80 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.65 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (2H, m), 8.00 (3H, m), 8.30 (1H, m).

(11) 2-[3-[(E)-2-(5-메톡시카보닐피리딘-3-일)비닐]페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 3.92 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=8, 5H), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, m), 7.28 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=16Hz), 7.54 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.94 (1H, s), 9.05 (1H, d, J=3Hz).

(12) 2-[3-(6-메톡시-2-나프틸)페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 3.45 (2H, br s), 3.93 (3H, s), 6.30 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.04 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.79 (2H, m), 7.87 (1H, m), 7.98 (1H, s).

(13) 2-[3-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)페닐아미노]-3-아미노피리딘.

NMR (CDCl_3,δ) : 3.45 (1H, br s), 4.03 (3H, s), 6,34 (1H, br s), 6.79 (1H, dd, J=6, 8Hz), 7.02 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.25-7.33 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.79-7.87 (3H, m), 7.95 (1H, m), 8.25 (1H, m).

MASS (m/z) : 420 (M+1), 422.

제조예 23

메탄올중의 2-[3-(6-메톡시-2-나프틸)페닐아미노]-3-아미노피리딘(60 g) 및 피루브산(18.6 g)의 혼합물을 5 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 결정화시켰다. 2-메틸-4-[3-(6-메톡시-2-나프틸)페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피리딘(12.6 g)을 흡인수집하였다.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.51 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.20 (1H, m), 7.35 (2H, m) 7.40 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.66 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.81 (2H, m) 7.90 (3H, m), 8.19 (1H, s), 8.23 (1H, m), 8.40 (1H, m).

제조예 24

제조예 23과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.

4-[3-(3-아세트아미도페닐)페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 190-193℃

NMR (CDCl_3,δ) : 2.13 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.2-7.35 (5H, m), 7.45 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.70 (2H, m), 7.82 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 8.41 (1H, m), 8.49 (1H, d, J=5Hz), 8.73 (1H, s).

제조예 25

클로로포름(30 ㎖)중의 2-메틸-4-[3-(6-메톡시-2-나프틸)페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(3.4 g), N-브로모석신이미드(3.08 g) 및 벤조일퍼옥사이드(837 ㎎)의 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여 2-브로모메틸-4-[3-(6-메톡시-5-브로모-2-나프틸)페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(2.2 g)을 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 4.04 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.65 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.85 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.27 (2H, m), 8.50 (1H, m).

MASS (m/z) : 550 (M+1), 552, 554.

제조예 26

제조예 15와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.

4-[3-(3-아미노페닐)페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 202-204℃

NMR (CDCl_3,δ) : 3.73 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.15 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.25 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (1H, d, J=5Hz), 8.50 (1H, m), 8.72 (1H, s).

실시예 1

에탄올(5 ㎖)중의 3-아미노-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐아미노]피리딘(260 ㎎) 및 3-피리딜피루브산(121 ㎎)의 혼합물을 환류하에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름-메탄올, 9:1)상에서 크로마토그래피하고, 메탄올로 결정화하여 2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-4-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐]-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(208 ㎎)을 수득하였다.

NMR (CDCl_3,δ) : 4.33 (2H, s), 7.1-7.35 (7H, m), 7.40 (2H, d, H=5Hz), 7.47 (1H, s), 7.55-7.7 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8Hz), 8.44 (1H, d, J=5Hz), 8.52 (1H, d, J=5Hz), 8.6-8.7 (4H, m), 8.74 (1H, s).

실시예 2

에탄올(30 ㎖)중의 2-[3-[(E)-2-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]페닐아미노]-3-아미노피리딘(1.5 g) 및 3-피리딜피루브산(0.79 g)의 현탁액을 환류하에서 8 시간동안 교반하였다. 냉각 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-4-[3-[(E)-2-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]페닐]-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진을 무색 결정(1.76 g)으로 수득하였다.

mp : 260-261℃.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.10 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.27 (3H, m), 7.39 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.68 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.05 (2H, m), 8.22 (1H, m), 8.40 (1H, m), 8.45 (2H, m), 8.59 (1H, m).

실시예 3

실시예 1 또는 2와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 2-(3-피리딜메틸)-4-[3-[5-[(E)-2-(4-피리딜)비닐]피리딘-3-일]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 253-257℃.

NMR (CDCl_3,δ) : 4.32 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=16Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.53 (1H, m), 7.7-7.85 (3H, m), 8.03 (1H, t, J=2Hz), 8.21 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.43 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8.51 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8.61 (2H, d, J=5Hz), 8.73 (2H, t, J=2Hz), 8.80 (1H, d, J=2Hz).

(2) 4-[3-[3-[(E)-3-(2-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 195-211℃.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 4.27 (2H, s), 7.3-7.5 (8H, m), 7.6-7.8 (7H, m), 7.86 (1H, dd, J=8, 8Hz), 8.05 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.40 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.60 (1H, m), 8.63 (1H, m).

(3) 4-[3-[3-[(E)-3-(6-아세트아미도-3-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 233-237℃.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 2.11 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=16Hz), 7.40 (5H, m), 7.57 (1H, d, J=16Hz), 7.68 (3H, m), 7.78 (2H, m), 8.04 (2H, m), 8.19 (2H, m), 8.41 (1H, m), 8.45 (1H, m), 8.53 (1H, m), 8.60 (1H, m).

(4) 2-(3-피리딜메틸)-4-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-메톡시카보닐비닐]피리딘-3-일]비닐]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 196-199℃.

NMR (CDCl_3,δ) : 3.82 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16Hz). 7.09 (1H, d, J=16Hz), 7.2-7.35 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.55-7.75 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.90 (1H, d, J=2Hz), 8.20 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8.44 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, s).

(5) 2-(3-피리딜메틸)-4-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-3-피리딜)비닐]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

(6) 2-(3-피리딜메틸)-4-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-4-피리딜)비닐]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

NMR (CDCl_3,δ) : 4.32 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=16Hz), 7.15-7.35 (6H, m), 7.42 (1H, s), 7.55-7.7 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 8.1-8.25 (3H, m), 8.42 (1H, d, J=5Hz), 8.51 (1H, d, J=5Hz), 8.72 (1H, s).

(7) 4-[3-[3-[(E)-3-(1-옥사이도-4-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 190-195℃.

NMR (DMSO-d_6,δ) : 4.26 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=16Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=16Hz), 7.6-7.8 (7H, m), 8.01 (1H, s), 8.22 (3H, m), 8.40 (1H, d, J=5Hz), 8.47 (1H, d, J=5Hz), 8.60 (1H, s).

(8) 4-[3-(2-메틸벤조티아졸-5-일)페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 198-200℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 2.80 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.37 (3H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=8Hz), 8.21 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=5Hz), 8.46 (1H, d, J=5Hz), 8.60 (1H, s).

(9) 4-[3-(2-메틸벤조티아졸-6-일)페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 241-243℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 2.80 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.40 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.80 (3H, m), 7.90 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=8Hz), 8.22 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.38 (1H, d, J=2Hz), 8.40 (1H, m), 8.45 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=2Hz).

(10) 4-[3-[(E)-2-(5-메톡시카보닐피리딘-3-일)비닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 171-173℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 3.90 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.32 (1H, m), 7.40 (3H, m), 7.60 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.80 (2H, m), 8.22 (1H, d, J=8Hz), 8.42 (1H, m), 8.48 (2H, m), 8.60 (1H, s), 8.95 (1H, m), 9.00 (1H, m).

(11) 2-(3-피리딜메틸)-4-[3-(6-메톡시-5-브로모-2-나프틸)페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 211-214℃.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.04 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.24-7.35 (4H, m), 7.60 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.80-7.90 (4H, m), 8.00 (1H, m), 8.19 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.25 (1H, d, J=8Hz), 8.45 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.74 (1H, m).

실시예 4

디클로로메탄(20 ㎖)중의 2-(3-피리딜메틸)-4-[3-[(E)-2-(3-피리딜)비닐]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(374 ㎎)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(232 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 1 시간동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 용액을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(클로로포름-메탄올, 9:1)상에서 크로마토그래피하여 2-[(1-옥사이도-3-피리딜)메틸]-4-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-3-피리딜)비닐]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(43 ㎎)을 수득하였다.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.29 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=16Hz), 7.15-7.45 (8H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.13 (3H, m), 8.21 (1H, d, J=8Hz), 8.3-8.4 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J=2, 5Hz).

실시예 5

디클로로메탄(10 ㎖)중의 4-[3-[(E)-2-(3,5-디클로로페닐)비닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(255 ㎎)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(181 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 용액을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 4-[3-[(E)-2-(3,5-디클로로페닐)비닐]페닐]-2-[(1-옥사이도-3-피리딜)메틸]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(167 ㎎)을 수득하였다.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.28 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=16Hz), 7.1-7.45 (9H, m), 7.55-7.7 (2H, m), 8.12 (1H, d, J=5Hz), 8.20 (1H, d, J=8Hz), 8.36 (1H, s), 8.47 (1H, m).

실시예 6

실시예 4 또는 5와 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 4-[3-(3-아세트아미도페닐)페닐]-2-[(1-옥사이도-3-피리딜)메틸]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

NMR (CDCl₃, δ) : 2.16 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.24 (2H, m), 7.34 (3H, m), 7.43 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.69 (1H, m), 7.73 (2H, m), 8.12 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 8.38 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=5Hz).

(2) 2-[(1-옥사이도-3-피리딜)메틸]-4-[3-[(E)-2-(1-옥사이도-4-피리딜)비닐]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 168-180℃.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.28 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=16Hz), 7.15-7.45 (8H, m), 7.55-7.7 (2H, m), 8.1-8.25 (4H, m), 8.37 (1H, s), 8.47 (1H, m).

실시예 7

4N 염산(30 ㎖)중의 4-[3-[(E)-2-(6-아세트아미도-3-피리딜)비닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(1.56 g)의 용액을 1 시간동안 환류시켰다. 냉각 반응물을 물로 희석시키고, 침전 물질을 모아 물로 세척한 후, 건조시켜 4-[3-[(E)-2-(6-아미노-3-피리딜)비닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진디하이드로클로라이드(1.65 g)을 수득하였다.

mp : 215-222℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.48 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.20 (1H, d, J=16Hz), 7.28 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8.06 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 8.33 (3H, m), 8.42 (1H, d, J=5Hz), 8.52 (1H, d, J=8Hz), 8.83 (1H, d, J=5Hz), 8.92 (1H, s).

실시예 8

실시예 7과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.

4-[3-(3-아미노페닐)페닐]-2-[(1-옥사이도-3-피리딜)메틸]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.27 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.91 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.43 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7.72 (1H, m), 8.13 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 8.36 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=5Hz).

실시예 9

4-[3-[(E)-2-(6-아미노-3-피리딜)비닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진디하이드로클로라이드(0.3 g)의 현탁액에 트리에틸아민(0.17 g) 및 무수 비스(트리플루오로아세틸)(0.14 g)을 가하였다. 혼합물을 2 시간동안 교반하고, 침전된 무색 결정을 모아 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 건조시켜 4-[3-[(E)-2-(6-트리플루오로아세틸아미노-3-피리딜)비닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(0.28 g)을 수득하였다.

mp : 155-163℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.40 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=16Hz), 7.28 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.53 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8.05 (1H, s), 8.20-8.35 (4H, m), 8.42 (1H, m), 8.71 (1H, m), 8.80 (1H, s).

실시예 10

1,4-디옥산(10 ㎖)중의 4-(3-아미노페닐)-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(300 ㎎)의 용액에 5-브로모-3-피리딜카보닐클로라이드·하이드로클로라이드(304 ㎎)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 결정화하여 4-[3-[(5-브로모-3-피리딜)카보닐아미노]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(256 ㎎)을 수득하였다.

mp : 223-226℃.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.32 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.3-7.45 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.7-7.8 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.32 (1H, m), 8.43 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=2Hz), 8.88 (1H, s), 8.91 (1H, s).

실시예 11

실시예 10과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

(1) 4-[3-[3-[(E)-3-(4-클로로페닐)아크릴로일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 187-193℃.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.33 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16Hz), 7.2-7.45 (8H, m), 7.47 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.62 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.84 (3H, m), 8.20 (1H, m), 8.42 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.75 (1H, s).

(2) 4-[3-[3-[(E)-3-(3-클로로페닐)프로페노일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 214-217℃.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.33 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=16Hz), 7.2-7.4 (8H, m), 7.50 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.65 (3H, m), 7.74 (1H, m), 7.85 (2H, m), 8.20 (1H, m), 8.43 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.75 (1H, m).

(3) 4-[3-[3-[(E)-3-(2-클로로페닐)프로페노일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 225-230℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.27 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=16Hz), 7.4 (8H, m), 7.55 (1H, m), 7.67 (3H, m), 7.79 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=16Hz), 8.07 (1H, m), 8.20 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.60 (1H, m).

(4) 4-[3-[3-[(E)-3-(3-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

mp : 185-191℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.27 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=16Hz), 7.40 (5H, m), 7.57 (3H, m), 7.75 (5H, m), 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, m), 8.41 (1H, m), 8.47 (1H, m), 8.62 (3H, m).

(5) 4-[3-[3-[(E)-3-(4-피리딜)아크릴로일아미노]페닐]페닐]-2-[(1-옥사이도-3-피리딜)메틸]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.28 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=16Hz), 7.2-7.5 (9H, m), 7.62 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.95 (1H, m), 8.12 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.43 (2H, m), 8.60 (2H, m), 9.25 (1H, m).

MASS (m/Z) : 553 (M+1).

실시예 12

메틸렌 클로라이드(25 ㎖)중의 2-(3-피리딜)티아졸-4-카복실산(0.56 g) 및 트리에틸아민(0.55 g)의 교반 현탁액에 메틸렌 클로라이드(5 ㎖)중의 피발로일 클로라이드(0.33 g)를 가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물이 등명해지면 4-[3-(3-아미노페닐)페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(1.0 g)을 가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔(70 g, 용리제로서 클로로포름-메탄올 100:1)상에서 크로마토그래피하여 4-[3-[3-[2-(3-피리딜)티아졸-4-일카보닐아미노]페닐]페닐]-2-(3-피리딜메틸)-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진을 무색 결정(0.48 g)으로 수득하였다.

mp : 199-200℃.

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.28 (2H, s), 7.38 (3H, m), 7.50 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.70 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.20 (2H, m), 8.41 (1H, m), 8.48 (1H, m), 8.50 (1H, m), 8.58 (2H, m), 8.73 (1H, m), 9.40 (1H, s).

실시예 13

N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)중의 2-(브로모메틸)-4-[3-[2-(6-메톡시-5-브로모)나프틸]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(4 g) 및 1-아세틸이미다졸의 혼합물을 70℃에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산나트륨(40 ㎖) 및 클로로포름(40 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(2 x 40 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-이미다졸릴메틸)-4-[3-[(6-메톡시-5-브로모)-2-나프틸]페닐]-3-옥소-3,4-디하이드로피리도[2,3-b]피라진(1.7 g)을 수득하였다.

mp : 141-145℃.

NMR (CDCl₃, δ) : 4.03 (3H, s), 5.43 (2H, s), 7.12 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=8, 5Hz), 7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, m), 7.85 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8Hz), 8.28 (1H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, m).

MASS (m/z) : 538 (M+1), 540.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기식에서,

R¹은 피리딜(저급)알킬, N-옥사이도피리딜(저급)알킬 또는 이미다졸릴(저급)알킬이며,

R²는 아미노페닐, [보호된 아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, [[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, 피리딜을 가질 수 있는 [티아졸릴카보닐아미노]페닐, 저급알콕시 및 할로겐을 갖는 나프틸, [디할로페닐](저급)알케닐, [N-옥사이도피리딜](저급)알케닐, [아미노피리딜](저급)알케닐, [보호된 아미노피리딜](저급)알케닐, [카복시피리딜](저급)알케닐, [보호된 카복시피리딜](저급)알케닐, [[피리딜(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[보호된 카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [피리딜(저급)알케닐]피리딜, 저급알킬벤조티아졸릴 또는 [할로피리딜카보닐]아미노이고,

단, R²가 [[4-피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, 아미노페닐, [저급알카노일아미노]페닐 또는 [디할로페닐](저급)알케닐인 경우에 R¹은 N-옥사이도피리딜(저급)알킬 또는 이미다졸릴(저급)알킬이다.
제 1 항에 있어서,

R¹이 피리딜(저급)알킬, N-옥사이도피리딜(저급)알킬 또는 이미다졸릴(저급)알킬이며,

R²는 아미노페닐, [저급알카노일아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, [[[아실아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐(더욱 바람직하게는 [[[[저급알카노일아미노]피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐), [[피리딜티아졸릴]카보닐아미노]페닐, 저급알콕시 및 할로겐을 갖는 나프틸, [디할로페닐](저급)알케닐, [N-옥사이도피리딜](저급)알케닐, [아미노피리딜](저급)알케닐, [[아실아미노]피리딜](저급)알케닐(더욱 바람직하게는 [[저급알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐 또는 [[모노 (또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐; 가장 바람직하게는 [[저급알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐 또는 [[트리할로(저급)알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐), [카복시피리딜](저급)알케닐, [에스테르화된 카복시피리딜](저급)알케닐(더욱 바람직하게는 [저급알콕시카보닐피리딜](저급)알케닐), [[피리딜(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐, [[에스테르화된 카복시(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐(더욱 바람직하게는 [[저급알콕시카보닐(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐), [피리딜(저급)알케닐]피리딜, 저급알킬벤조티아졸릴 또는 할로피리딜카보닐아미노이고,

단, R²가 [[4-피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, 아미노페닐, [저급알카노일아미노]페닐 또는 [디할로페닐](저급)알케닐인 경우에 R¹은 N-옥사이도피리딜(저급)알킬 또는 이미다졸릴(저급)알킬인 화합물.
제 2 항에 있어서,

R¹이 피리딜(저급)알킬이며,

R²는 [[2-피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[3-피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜티아졸릴]카보닐아미노]페닐, [아미노피리딜](저급)알케닐, [[저급알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐, [[트리할로(저급)알카노일아미노]피리딜](저급)알케닐, [저급알콕시카보닐피리딜](저급)알케닐, [[피리딜(저급)알케닐]피리딜](저급)알케닐 또는 저급알킬벤조티아졸릴인 화합물.
제 2 항에 있어서,

R¹이 이미다졸릴(저급)알킬이며,

R²는 저급알콕시 및 할로겐을 갖는 나프틸인 화합물.
(1) 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(2) 일반식 (Ia)의 화합물, 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염에 대해 아실화 반응을 수행하여 일반식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(3) 일반식 (Ic)의 화합물 또는 그의 염을 탈아실화시켜 일반식 (Id)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(4) 일반식 (Ie)의 화합물, 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염을 일반식 (IV)의 화합물, 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 일반식 (If)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,

(5) 일반식 (VII)의 화합물 또는 그의 염에 대해 N-보호 그룹의 제거반응을 수행하여 일반식 (Ig)의 화합물 또는 그의 염을 수득함을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:

상기식에서,

R¹및 R²는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고,

R² _a는 [아미노피리딜](저급)알케닐이며,

R² _b는 [아실아미노피리딜](저급)알케닐이고,

R² _c는 [저급알카노일아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노 ]페닐, [[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐, 피리딜을 가질 수 있는 [티아졸릴카보닐아미노]페닐 또는 [아실아미노피리딜](저급)알케닐이며,

R² _d는 아미노페닐 또는 [아미노피리딜](저급)알케닐이고,

R² _e는 아미노페닐이며,

R³는 저급알카노일, [할로페닐](저급)알케노일, 피리딜(저급)알케노일, [N-옥사이도피리딜](저급)알케노일, [보호된 아미노피리딜](저급)알케노일 또는 피리딜을 가질 수 있는 티아졸릴카보닐이고,

R² _f는 [저급알카노일아미노]페닐, [[[할로페닐](저급)알케노일]아미노]페닐, [[피리딜(저급)알케노일]아미노]페닐, [[[N-옥사이도피리딜](저급)알케노일]아미노 ]페닐, [[[보호된 아미노피리딜](저급)알케노일]아미노]페닐 또는 피리딜을 가질 수 있는 [티아졸릴카보닐아미노]페닐이며,

R⁴는 N-보호 그룹이고,

A 는 저급알킬렌이며,

Y^-는 할라이드이다.
활성성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로서 함유하는 약제학적 조성물.
포스포디에스테라제 IV(PDE IV) 생산 억제제 및 종양 괴사 인자(TNF) 생산 억제제로서의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인간 또는 동물에게 투여함을 특징으로 하여 포스포디에스테라제 IV(PDE IV) 및 종양 괴사 인자(TNF) 개재된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합함을 특징으로 하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법.