CN1205702A - 吡啶并(2,3－b)吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物,它对磷酸二酯酶IV(PDE IV)具有强的抑制活性且对肿瘤坏死因子(TNF)的产生具有强的抑制活性,其中:R1为吡啶基(低级)烷基、N－氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基;R2为氨基苯基、[保护的氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N－氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基、具有低级烷氧基和卤素的萘基、[二卤代苯基](低级)链烯基、[N－氧代吡啶基](低级)链烯基、[氨基吡啶基](低级)链烯基、[保护的氨基吡啶基](低级)链烯基、[羧基吡啶基](低级)链烯基、[保护的羧基吡啶基](低级)链烯基、[[吡啶基](低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[[羧基](低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[[保护的羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基、低级烷基苯并噻唑基或[卤代吡啶基羰基]氨基,前提为当R2为[[4－吡啶基(低级)链烯酰基]－氨基]苯基、氨基苯基、[低级链烷酰氨基]苯基或者[二卤代苯基](低级)链烯基时,那么R1为N－氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基。

Description

吡啶并(2，3-b)吡嗪衍生物
技术领域
本发明涉及新的杂双环衍生物。
本发明的一个目的是提供新的和有用的吡啶并吡嗪衍生物，及具有强的磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)-抑制活性和对肿瘤坏死因子(TNF)产生具有强的抑制活性的其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备吡啶并吡嗪衍生物及其盐的方法。
本发明的另一个目的是提供含有所述吡啶并吡嗪衍生物或者其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供所述吡啶并吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐作为药物用于预防和治疗PDE-Ⅳ和TNF介导的疾病(如人类和动物的慢性炎症性疾病、特异性自身免疫性疾病、脓毒症诱导的器官损伤等)的用途。
发明公开
本发明的目标吡啶并吡嗪衍生物为新的且可以用下列通式(Ⅰ)代表：
Figure 9619928200091
其中：R1为吡啶基(低级)烷基、N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基，R2为氨基苯基、[保护的氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基、具有低级烷氧基和卤素的萘基、[二卤代苯基](低级)链烯基、[N-氧代吡啶基](低级)链烯基、[氨基吡啶基](低级)链烯基、[保护的氨基吡啶基](低级)链烯基、[羧基吡啶基](低级)链烯基、[保护的羧基吡啶基](低级)链烯基、[[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[[羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[[保护的羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基、低级烷基苯并噻唑基或[卤代吡啶基羰基]氨基，前提为当R2为[[4-吡啶基(低级)链烯酰基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低级链烷酰氨基]苯基或者[二卤代苯基](低级)链烯基时，那么R1为N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基。
可以用下列方法制备本发明的目标化合物(Ⅰ)。
方法(1)
Figure 9619928200121
方法(2)
方法(3)
Figure 9619928200131
方法(4)
方法(5) 其中：R1和R2分别定义如上，R2 a为[氨基吡啶基](低级)链烯基，R2 b为[酰氨基吡啶基](低级)链烯基，R2 c为[低级链烯酰氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、可以含有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基或者[氨基吡啶基](低级)链烯基，R2 d为氨基苯基或者[氨基吡啶基](低级)链烯基，R2 e为氨基苯基，R2 f为[低级链烯酰氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基或者可以含有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基，R3为低级链烷酰基、[卤代苯基](低级)链烯酰基、吡啶基(低级)链烯酰基、[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基、[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基或者可以含有吡啶基的噻唑基羰基，R4为N-保护基团，Y为卤素，Y-为卤化物，和A为低级亚烷基。
可以用下列方法制备本发明的原料化合物(Ⅱ)。
方法(A)
Figure 9619928200171
方法(B)
方法(C)
Figure 9619928200191
方法(D)
Figure 9619928200192
方法(E)
方法(F)
Figure 9619928200221
方法(G)
Figure 9619928200222
方法(H)
Figure 9619928200231
方法(I)
Figure 9619928200232
Figure 9619928200241
方法(J)
Figure 9619928200251
方法(K)
方法(L)
Figure 9619928200261
其中：R2、R2 e、R2 f和R3分别定义如上，R5为低级烷基，R6为保护的氨基苯基，R7为氨基苯基，R8为二卤代苯基、N-氧代吡啶基、氨基吡啶基、保护的氨基吡啶基、羧基吡啶基、保护的羧基吡啶基、[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基、[羧基(低级)链烯基]吡啶基或者[保护的羧基(低级)链烯基]吡啶基，R9为卤代(低级)烷基，X1、X2、X3、X4和X5分别为离去基团，且Q为低级亚链烯基。
目标化合物(Ⅰ)的适当的药学上可接受的盐为常规无毒性的盐，可以包括与碱或酸的加成盐，例如与无机碱形成的盐，像碱金属盐(比如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(比如，钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱形成的盐，例如，有机胺盐(比如，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(比如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸加成盐或者磺酸加成盐(比如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；与碱性或酸性氨基酸(比如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐。
在上面和随后的本发明的说明书的描述中，对本发明意欲包括在其范围内的各种定义的适当的实施例和说明详细解释如下。
术语“低级”(除特别指明外)指具有1至6个，优选1至4个碳原子的基团。
术语“高级”(除特别指明外)指具有7至20个碳原子的基团。
在术语“吡啶基(低级)烷基”、“N-氧代吡啶基(低级)烷基”、“咪唑基(低级)烷基”、“低级烷基苯并噻唑基”和“卤代(低级)烷基”中，适当的“低级烷基”和“低级烷基部分”可包括具有1至6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，其中更优选的实例可以为C1-C4烷基，最优选的实例可以为甲基。
在术语“[二卤代苯基](低级)链烯基”、“[N-氧代吡啶基](低级)链烯基”、“[氨基吡啶基](低级)链烯基”、“[保护的氨基吡啶基](低级)链烯基”、“[羧基吡啶基](低级)链烯基”、“[保护的羧基吡啶基](低级)链烯基”、“[[吡啶基](低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基”、“[[羧基](低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基”、“[[保护的羧基](低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基”和“[吡啶基](低级)链烯基]吡啶基”中的合适的“低级链烯基”和“低级链烯基部分”可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、甲基乙烯基、乙基乙烯基、1-(或2-或3-)甲基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基-1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-)丁烯基等，其中更优选的实例可以为C2-C4链烯基，最优选的实例可以为乙烯基。
适当的“低级炔基”可包括乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、1或2或3-丁炔基、1或2或3或4-戊炔基、1或2或3或4或5-己炔基等。
适当的“低级烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔-戊氧基、己氧基等。
适当的“低级亚烷基”可包括直链或支链基团，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、亚丙基等，其中更优选的实例可以为C1-C4亚烷基，最优选的实例可以为亚甲基。
适当的“低级亚链烯基”包括具有2至6个碳原子的直链或支链基团，例如亚乙烯基、亚丙烯基、1-(或2-)亚丁烯基、1-(或2-或3-)亚戊烯基、1-(或2-或3-)亚己烯基、甲基亚乙烯基、乙基亚乙烯基、1-(或2-或3-)甲基亚丙烯基、1-(或2-或3-)乙基亚丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-)亚丁烯基等。
适应的“环(低级)烷基”可以包括环戊基、环己基等。
适当的“环(低级)链烯基”可包括环己烯基、环己二烯基等。
适当的“芳基”可包括苯基、萘基等。
在术语“卤代(低级)烷基”、“[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基”、“[二卤代苯基](低级)链烯基”和“[卤代吡啶基羰基]氨基”中的适当的“卤素”和“卤素部分”可包括氟、溴、氯和碘。
适当的“离去基团”可包括酸残基、上述列举的低级烷氧基等。
适当的“酸残基”可包括上述列举的卤素、酰氧基等。
适当的“卤化物”可包括氟化物、溴化物、氯化物等。
在术语“[保护的羧基吡啶基](低级)链烯基和[[保护的羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基”中，适当的“保护的羧基”和“保护的羧基部分”可包括酯化的羧基等。所述酯的适当的实例可以为例如，低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)；低级链烯酯(如乙烯酯、烯丙酯等)；低级炔酯(如乙炔酯、丙炔酯等)；低级烷氧基(低级)烷基酯(如甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、异丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等)；低级烷硫基(低级)烷基酯(如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、异丙氧基硫基甲酯等)；一(或二或三)卤代(低级)烷基酯(如2-碘代乙酯、2，2，2-三卤代乙酯等)；低级链烯酰氧基(低级)烷基酯(如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、2-乙酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酯等)；低级烷氧基羰基氧基(低级)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、丙氧基羰基氧基甲酯、1-(或2-)-[甲氧基羰基氧基]乙酯、1-(或2-)-[乙氧基羰基氧基]乙酯、1-(或2-)-[丙氧基羰基氧基]乙酯、1-(或2-)-[异丙氧基羰基氧基]乙酯等)；低级烷基磺酰基(低级)烷基酯(如甲磺酰基甲酯、2-甲磺酰基乙酯等)；低级烷氧基羰基氧基(低级)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、丙氧基羰基氧基甲酯、叔丁氧基羰基氧基甲酯、1-(或2-)甲氧基羰基氧基乙酯、1-(或2-)乙氧基羰基氧基乙酯、1-(或2-)异丙氧基羰基氧基乙酯等)；苯并[c]呋喃酮亚基(低级)烷基酯；(5-低级烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯[如(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙酯等]；一(或二或三)烷基(低级)烷基酯，例如可具有一个或多个适当取代基的一(或二或三)苯基(低级)烷基酯(如苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲游基酯、二苯甲基酯、双(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3，5-二-叔-丁基苄酯等)；可具有一个或多个适当的取代基的芳酯例如取代的或未取代的苯酯(如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、_基酯、异丙苯基酯、4-氯代苯酯、4-甲氧基苯酯等)；三(低级)烷基甲硅烷基酯；低级烷硫基酯(如甲硫基酯、乙硫基酯等)等，其中更优选的实例为C1-C4烷氧基羰基，最优选的实例可为甲氧基羰基。
在术语“保护的羟基”中，适当的“羟基保护基团”包括酰基，具有一个或多个适当的取代基的一(或二或三)苯基(低级)烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲游基等)，三取代甲硅烷基[如三(低级)烷基甲硅烷基(像三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等]和四氢吡喃基等。
适当的“N-保护基团”可包括酰基或常规的保护基团例如一(或二或三)芳基(低级)烷基，如一(或二或三)苯基(低级)烷基(像苄基、三苯甲游基等)等。
在术语“[保护的氨基]苯基”、“[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基”和“[保护的氨基吡啶基](低级)链烯基]”中的适当的“保护的氨基”和“保护的氨基部分”可包括酰氨基或被一个常规的保护基团如一(或二或三)芳基(低级)烷基像一(或二或三)苯基(低级)烷基(比如苄基、三苯甲游基等)等取代的氨基。
在术语“酰氨基”和“酰氧基”中的适当的“酰基”和“酰基部分”可包括氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脂肪族酰基和含有芳族环(指芳族酰基)或杂环(指杂环酰基)的酰基基团。
所述酰基适当的实例可说明如下：氨基甲酰基；硫代氨基甲酰基；脂肪族酰基例如低级或高级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基、二十酰基等)；低级或高级链烯酰基(如丙烯酰基、2-(或3-)丁烯酰基、2-(或3-或4-)戊烯酰基、2-(或3-或4-或5-)己烯酰基等)；低级或高级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、庚氧基羰基等)；低级或高级烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)；低级或高级烷氧基磺酰基(如甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等)；低级链二烯酰基(如庚二烯酰基、己二烯酰基等)；环(低级)烷基羰基(如环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)；环(低级)亚烷基(低级)链烷酰基(如环亚庚基乙酰基、环亚庚基丙酰基、环亚己基乙酰基、环亚己基丙酰基等)；环(低级)烷氧基羰基(如环戊氧基羰基、环己氧基羰基等)；低级烷基乙醛酰基(如甲基乙醛酰基、乙基乙醛酰基、丙基乙醛酰基等)；低级烷氧基乙醛酰基(如甲氧基乙醛酰基、乙氧基乙醛酰基、丙氧基乙醛酰基等)等；
芳族酰基例如芳酰基(像苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基等)；芳基(低级)链烷酰基[如苯基(低级)链烷酰基(像苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基等)，萘基(低级)链烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基等)等]；芳基(低级)链烯酰基[如苯基(低级)链烯酰基(像苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基等)，萘基(低级)链烯酰基(像萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基等)等]；芳基(低级)烷氧基羰基[如苯基(低级)烷氧基羰基(像苄氧基羰基等)等]；芳氧基羰基(如苯氧基羰基，萘氧基羰基等)；芳氧基(低级)链烷酰基(如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等)；芳基乙醛酰基(苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等)；芳基磺酰基(如苯基磺酰基、对甲苯基磺酰基等)；芳基(低级)烷基磺酰基[如，苯基(低级)烷基磺酰基(如苄基磺酰基、苯乙基磺酰基等)，萘基(低级)烷基磺酰基(如萘基甲基磺酰基、萘基乙基磺酰基等)等]或诸如此类。
杂环酰基例如杂环羰基；杂环(低级)链烷酰基(如杂环乙酰基、杂环丙酰基、杂环丁酰基、杂环戊酰基、杂环己酰基等)；杂环(低级)链烯酰基(如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等)；杂环乙醛酰基；杂环氧基羰基等；其中在术语“杂环羰基”、“杂环(低级)链烷酰基”、“杂环(低级)链烯酰基”、“杂环氧基羰基”和“杂环乙醛酰基”中的适当的“杂环部分”意义同上，更详细地说指含有至少一个杂原子如氧、硫、氮原子等的饱和或不饱和，单环或者多环杂环基团。
特别优选的杂环基团可以为例如含有1至4个氮原子的不饱和3-8元(更优选5或6元)的杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(像1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(像1H-四唑基、2H-四唑基等)等；
含有1至4个氮原子的饱和的3至8元(更优选5或6元)的杂单环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；
含有1至4个氮原子的不饱和的缩合的杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基(像1，2，3，4-四氢喹啉基等)、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并嘧啶基(如苯并[b]嘧啶基等)等；
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)的杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(像1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；
含有1个或2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如吗啉基、斯德酮基等；
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)的杂单环基团，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(像1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噻唑烷基等；
含有1至2个硫原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噻吩基、dihydrodithiinyl、二氢二硫酮基等；
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；
含有氧原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)的杂单环基团，例如呋喃基等；
含有1至2个氧原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并间二氧杂环戊烯基(例如亚甲二氧基苯基等)、苯并呋喃基等；
含有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和3至8元(更优选5或6元)的杂单环基团，例如二氢氧硫杂环己二烯基等；
含有1至2个硫原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噻吩基(像苯并[b]噻吩基等)、benzodithiinyl等；
含有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和缩合的杂环基团，例如苯并氧硫杂环己二烯等。
上述的酰基部分可以具有1至10个相同或不同的适当的取代基，例如以上所列举的低级烷基、所列举的低级烷氧基、低级烷硫基(其中低级烷基部分如上所述)、所列举的环(低级)烷基、所列举的环(低级)链烯基环(低级)烷氧基其中环(低级)烷基部分同以上所列举、上述所列举的卤素、氨基、如上所列举的保护的氨基、羟基、如上所列举的保护的羟基、氰基、硝基、羧基、如上所列举的保护的羧基、磺基、氨磺酰基、亚氨基、氧代、氨基(低级)烷基(其中低级烷基部分如上所述)、氨基甲酰基氧基、一(或二或三)卤代(低级)烷基(其中的卤素部分和低级烷基部分分别如上所列举)、羟基(低级)烷基(其中的低级烷基部分如以上所列举)、如上所列举的杂环基、杂环氨基(其中的杂环部分如上述列举)、可具有硝基的杂环氨基(其中杂环部分如以上所列举)、具有适当取代基的芳基(其中芳基部分如上述所列举)、芳基磺酰基(其中芳基部分如上所列举)、芳基(低级)烷基(其中的芳基部分和低级烷基部分分别如上述所列举)、保护的羧基(低级)链烯基(其中保护的羧基部分和低级链烯基部分分别如上述所列举)、如上述所列举的酰基、酰氨基(其中酰基部分如上述所列举)等。
优选的如此定义的酰基可以是脂肪族酰基例如低级链烷酰基(如乙酰基等)且最优选的为乙酰基。
在术语“[低级链烷酰基氨基]苯基”中的适当的“低级链烷酰基部分”可以参照上述所提到的部分。
在术语“[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基”、“[[吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基”、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基”和“[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基”中适当的“低级链烯酰基部分”可以指上述所提到的部分。
下列对制备目标化合物和原料化合物的方法作详细描述。
方法(1)
可以通过使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应制备化合物(Ⅰ)或其盐。
该反应通常在溶剂例如水、醇类(如甲醇、乙醇等)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚或者任何其他不会对所述反应具有不利影响的溶剂中进行。
反应温度不是关键，反应通常是在温热至加热情况下进行。
方法(2)
通过使化合物(Ⅰa)或者其在氨基上的活性衍生物或其盐经酰化反应制备化合物(Ⅰb)。
在该酰化反应中所用的适当的酰化试剂可以包括下式的化合物或其活性衍生物或其盐：
R11-OH    (ⅩⅩⅤ)
(其中R11为酰基)
在化合物(Ⅰa)的氨基上的适当的活性衍生物可以包括Schiff’s碱型的亚氨基或者由化合物(Ⅰa)与羰基化合物(例如醛、酮等)反应形成的其互变异构的烯胺型异构体；化合物(Ⅰa)与甲硅烷基化合物，例如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等反应形成的甲硅烷基衍生物；化合物(Ⅰa)与三氯化磷或碳酰氯等反应形成的衍生物。
化合物(ⅩⅩⅤ)的适当的活性衍生物可包括酰卤、酸酐、活化的酯、异氰酸酯等。适当的实例为酰氯；酰基叠氮；混合的酸酐及酸例如取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、烷磺酸(如，甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂肪羧酸(如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳族羧酸(如苯甲酸等)；对称的酸酐；咪唑活化的酰胺、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑；活化的酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯酯、炔丙基酯、对-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮苯酯、苯硫基酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)；与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯代-1H-苯并三唑等)所成的酯；取代或未取代的芳基异氰酸酯；取代或未取代的芳基异硫氰酸酯等。可以根据所用的化合物(Ⅲ)的种类任选上述活性衍生物。
所述反应通常在常规溶剂例如水、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或者对所述反应无不利影响的其他任何溶剂中进行。也可以将这些常规溶剂以与水的混合物应用。
当化合物(ⅩⅩⅤ)以游离酸形式或其盐的形式用于所述反应中时，所述反应优选在下列常规缩合试剂存在下进行：N，N’-二环己基碳二亚胺；N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺；N，N’-二异丙基碳二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；N，N-羰基-双(2-甲基咪唑)；1，5-亚戊基烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸异丙基酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；亚磷酸三苯基酯；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间-磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对-氯代苯磺酰氧基)-6-氯代-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、碳酰氯、三氯氧化磷等制备所谓的Vilsmeier试剂等。
所述反应也可以在有机或者无机碱例如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)alkylmorphorine、N，N-二(低级)烷基苄胺等中进行。
反应温度不是关键，反应通常是在冷却加热情况下进行。
方法(3)
可以使化合物(Ⅰc)或其盐通过去酰化制备化合物(Ⅰd)或其盐。
去酰化反应的适当的方法可包括常规方法例如水解、还原等。
(ⅰ)水解：
所述水解优选在碱或酸包括Lewis酸存在下进行。
适当的碱可包括无机碱和有机碱例如碱金属[如钠、钾等]、碱土金属[如镁、钙等]、其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺[如三甲基胺、三乙基胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4．3．0]壬-5-烯等。
适当的酸可包括有机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]。
优选在阳离子捕获试剂[如苯甲醚、苯酚等]的存在下进行使用Lewis酸例如三卤乙酸[如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反应。
所述反应通常在常规溶剂例如水、醇类[如甲醇、乙醇、异丙醇等]、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或者对所述反应无不利影响的其他任何有机溶剂或者其混合物中进行。
反应温度不是关键，反应通常是在冷却至加热情况下进行。
(ⅱ)还原：
还原反应通常以常规方式进行，包括化学还原和催化还原。
化学还原中所用的适当的还原剂为氢化物(如碘化氢、硫化氢、氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)或者与金属混合[如锡、锌和铁等]或者金属化合物[如氯化铬、乙酸铬等]，以及有机酸或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)。
催化还原中所用的适当的催化剂为常规催化剂例如铂催化剂(如铂片、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)，钯催化剂(如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯炭、胶体钯、钯硫酸钡、钯碳酸钡等)、镍催化剂(如还原镍、氧化镍、Raney镍等)，钴催化剂(如还原钴、Raney钴等)，铁催化剂(如还原铁、Raney铁、Ullman铁等)等。
所述还原反应通常在常规溶剂例如水、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者对所述反应无不利影响的其他任何溶剂或者其混合物中进行。
另外，在上述用于化学还原的酸为液体的情况下，也可以将其用作溶剂。
该还原反应温度不是关键，反应通常是在冷却至加温的情况下进行。
方法(4)
通过使化合物(Ⅰe)或在氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(Ⅳ)或其在羧基上的活性衍生物或其盐反应可以制备化合物(Ⅰf)或其盐。
该反应以与前述方法(2)相似的方式进行，且所用的试剂和反应条件(如溶剂、反应温度等)可以参照方法(2)。
方法(5)-1
使化合物(Ⅴa)或其盐与化合物(Ⅵ)或其盐反应可以制备化合物(Ⅶ)或其盐。
该反应通常在溶剂例如水、醇[如甲醇、乙醇等]、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二氧六环乙醚或者对所述反应无不利影响的任何其他溶剂或者其混合物中进行。
所述反应的温度不是关键，反应通常是在冷却至加温的情况下进行。
所述反应通常在酸包括Lewis酸存在下进行。
适当的酸可以包括有机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、卤化锌(像氯化锌、溴化锌等)等]等。
所述反应也可以在下列无机碱或有机碱存在下进行：例如碱金属(如钠、钾等)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、三(低级)烷基胺(如三甲基胺、三乙基胺、二异丙基乙胺等)、碱金属氢化物(如氢化钠等)，碱金属(低级)醇盐(如甲醇钠、乙醇钠等)，吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺、N，N-二(低级)烷基苯胺等、
当所述碱、酸和／或原料化合物为液体的情况下，也可以将它们用作溶剂。
方法(5)-2
使化合物(Ⅶ)或其盐通过N-保护基团的消除反应可以制备化合物(Ⅰg)或其盐。
该反应以与前述方法(3)的相似的方式进行，且所用的试剂和反应条件(如溶剂、反应温度等)可以参照方法(3)。
方法(A)
使化合物(Ⅷ)或其盐与化合物(Ⅸ)或其盐反应可以制备化合物(Ⅹ)或其盐。
该反应通常在溶剂例如水、醇[如甲醇、乙醇等]、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚或者对所述反应无不利影响的任何其他溶剂或者其混合物中进行。
所述反应的温度不是关键，反应通常是在温热至加热的情况下进行。
当原料化合物为液体时，也可以将其用作溶剂。
方法(B)
使化合物(Ⅹ)或其盐经还原反应可以制备化合物(Ⅱ)或其盐。
还原反应以常规方式进行，包括化学还原和催化还原。
化学还原中所用的适当的还原剂为氢化物(如碘化氢、硫化氢、氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)或者与金属混合[如锡、锌和铁等]或者金属化合物[如氯化铬、乙酸铬等]以及有机酸或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)。
催化还原中所用的适当的催化剂为常规催化剂例如铂催化剂(如铂片、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯炭、胶体钯、钯硫酸钡、钯碳酸钡等)，镍催化剂(如还原镍、氧化镍、Raney镍等)，钴催化剂(如还原钴、Raney钴等)，铁催化剂(如还原铁、Raney铁等)，铜催化剂(如还原铜、Raney铜、Ullman铜等)等。
所述还原反应通常在对所述反应无不利影响的常规溶剂例如水、醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺等或者其混合物中进行。
反应温度不是关键，反应通常是在冷却至加温的情况下进行。
方法(C)
使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(ⅩⅩⅣ)或其盐反应可以制备化合物(Ⅺ)或其盐。
该反应可以以与前述方法(1)的相似的方式进行，且所用的试剂和反应条件(如溶剂、反应温度等)可以参照方法(1)。
方法(D)
使化合物(Ⅻ)或其盐经还原反应可以制备化合物(Ⅸ)或其盐。
该反应可以以与前述方法(B)的相似的方式进行，且所用的试剂和反应条件(如溶剂、反应温度等)可以参照方法(B)。
方法(E)
使化合物(ⅩⅢ)或其盐通过氨基保护基团的消除反应可以制备化合物(Ⅱa)或其盐。
该反应可以以制备5或6中所公开的或与其相似的方式进行。
方法(F)
使化合物(Ⅹa)或其在氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(Ⅳ)或其在羧基上的活性衍生物或其盐反应可以制备化合物(Ⅹb)或其盐。
该反应可以以制备16中所公开的或与其相似的方式进行。
方法(G)
使化合物(ⅩⅣ)与化合物(ⅩⅤ)或其盐反应可以制备化合物(Ⅻa)或其盐。
该反应可以以制备1中所公开的或与其相似的方式进行。
方法(H)
使化合物(ⅩⅦ)或其盐与化合物(ⅩⅧ)或其盐反应可以制备化合物(Ⅸ)或其盐。
该反应可以以制备3中所公开的或与其相似的方式进行。
方法(Ⅰ)
使化合物(ⅩⅨ)或其盐与化合物(ⅩⅩ)反应可制备化合物(Ⅹc)或其盐。
该反应可以以制备10中所公开的或与其相似的方式进行。
方法(J)
使化合物(Ⅺ)或其盐经卤化反应可制备化合物(Ⅴ)或其盐。
该反应可以以制备25中所公开的或与其相似的方式进行。
方法(K)
使化合物(ⅩⅣ)与化合物(ⅩⅪ)或其盐反应可制备化合物(ⅩⅫa)或其盐。
该反应可以以制备2中所公开的或与其相似的方式进行。
方法(L)
使化合物(ⅩⅫ)或其盐与化合物(ⅩⅩⅢ)或其盐反应可制备化合物(Ⅻb)或其盐。
该反应可以以制备12中所公开的或与其相似的方式进行。
在方法(1)至(5)和(A)至(L)中的目标和原料化合物的适当的盐可以参照化合物(Ⅰ)所列举的适当的盐。
新的吡啶并吡嗪衍生物(Ⅰ)和其药学上可接受的盐几乎对磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)无强的抑制活性，但对磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)具有强的抑制活性且对肿瘤坏死因子(TNF)具有强的抑制活性。
也就是说，所述吡啶并吡嗪衍生物(Ⅰ)和其药学上可接受的盐为磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)的选择性抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂。
因此，可以将新的吡啶并吡嗪衍生物(Ⅰ)和其药学上可接受的盐用于预防和治疗PDE-Ⅳ和TNF介导的疾病，例如慢性炎症性疾病(如类风湿性关节炎、骨关节炎、肺气肿、慢性支气管炎等)、骨质疏松、移植排斥反应、哮喘、嗜曙红细胞增多、膀胱纤维化、肝炎、胰腺炎、肾炎、内毒素性休克、特异性自身免疫疾病[如关节强硬性脊椎炎、自身免疫造血系统疾病(如hemolyticodo贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血、原发性血小板增多等)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、Wegener granulamotosis、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、特应性皮炎、银屑病、自发性口炎性腹泻、自身免疫炎症性肠疾病(如溃疡性结肠炎、Crohn’s疾病等)，内分泌性眼病、Grave’s疾病、肉样瘤病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬变、糖尿病[如胰岛素依赖性糖尿病(糖尿病mellitus I型)等]、Riter’s综合症、非感染性眼色素层炎、自身免疫角膜炎(如干性角膜结膜炎、春天多发性角膜结膜炎等)，间质性肺纤维变性、牛皮癣性关节炎等]、癌恶病质、AIDS恶病质、血栓症等。
为说明本发明的吡啶并吡嗪衍生物(Ⅰ)和其药学上可接受的盐的用途，下列对吡啶并吡嗪衍生物(Ⅰ)的代表性的化合物的药理试验数据进行说明。
(a)U937磷酸二酯酶Ⅳ(PDE Ⅳ)的抑制作用
1．试验方法：
将收获的U937细胞于-80℃冷冻并融化破坏所述细胞。用磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤破坏的细胞片(Pellet)。
用Dounce匀浆机(20冲程)将洗涤的细胞片在匀浆缓冲液(0．5％脱氧胆酸盐[DOC]，5mM 2-巯基乙醇，1μM亮肽素，100mM PMSF，20μM对甲苯磺酰基-L-亮氨酸-氯代甲基酮[TLCK]在PBS中)匀浆化。将所述匀浆物以100000gx离心90min(4℃)，将含有PDF Ⅳ活性物的上清液对透析缓冲溶液透析(与匀浆缓冲液组分相同，但无DOC)。将透析的匀浆上清液于冰箱(-80℃)存放用于PDF Ⅳ酶的制备。
将酶制备物于测定缓冲液(10mM Tris-HCl，5mM MgCl，1mM 2-巯基乙醇[pH8．0])中稀释。预先选择每批新的匀浆制备物的稀释比例。将部分所述酶制备物煮沸10分钟用作对照。
将受试化合物以4×10(-2)[M]的浓度(最终浓度为1×10(-5)M)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后在DMSO中作系列稀释以获得所需的浓度。将每一浓度的稀释的化合物在测定缓冲液(0．2％DMSO)中以1∶500进一步稀释。测定管中的最终DMSO浓度为0．025％。
在复管中，于0℃按顺序向玻璃管中加入下列物质(所有浓度均以测定管中的最终浓度给出)：
50μl化合物或者测定缓冲液作对照或者空白
50μl 8×10(-5)[M]CI-930(最终10μM)∶(CI-930为PDE Ⅲ抑制剂)
200μl酶制备物或者煮沸的酶制备物作空白。
将所述反应物管在水浴(30℃)中预孵育5分钟，然后加入100μl[3H]-cAMP(37．0MBq／ml[3H]-cAMP∶4μM冷的cAMP=1∶800)。15分钟后，向所述反应混合物中加入2．5单位／ml碱性磷酸酶并使所述反应继续15分钟。向反应混合物中加入Dowex 1×8凝胶并将其旋转混匀。将所述混合物以1000rpm离心5min，随后将500μl上清液加至适当的小瓶中的10ml闪烁液体中，旋转混匀，计数[3H]。
根据下列公式计算抑制活性：
抑制％=100-{平均cpm[受试化合物]-平均cpm[空白(煮沸的酶)]}／{平均cpm[对照(无化合物)]-平均cpm[空白(煮沸的酶)]}×100
2．受试化合物
(a)4-[3-[3-[(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]-吡嗪
3．试验结果
受试化合物 IC50(M)
(a) 1．6×10-8
(b)对人类单核细胞中TNF-α产生的抑制作用
1．试验方法
从健康志愿者取血(肝素抗凝)。通过Ficoll-Paque(Pharmacia LKBBiotechnology)梯度离心(1800rpm，15min)获得单核细胞(MNC)组分，用相同体积的RPMI-1640培养液稀释。将MNC用RPMI-1640培养液洗涤两次。然后将MNC再悬浮于补充2mM L-谷氨酰胺和1％小牛血清RPMI-1640培养液中。将MNC于37℃在96孔微量培养板上，浓度为3×105细胞／孔孵育16小时，加有或者无1μg／ml脂多糖(LPS)(来自E．coli)和各种量的受试化合物。孵育结束后，获得上清液并通过酶-连接的免疫吸附测定法(ELISA)测定其TNF-α活性。用TNF-αELISA试剂盒(Otsuka Pharmaceutical Co．，Ltd．)进行ELISA。
2．受试化合物
(a)4-[3-[3-[(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]-吡嗪
3．试验结果
受试化合物 IC50(M)
(a) 2．4×10-8
作为治疗性给药，本发明的目标化合物(Ⅰ)和其药学上可接受的盐可以是与常规的药学上可接受的载体例如有机或者无机固体或液体赋形剂(所述赋形剂适于经口、肠道外或外用给药)混合的常规的药用制剂形式。所述药用制剂可以是固体例如颗粒剂、胶囊剂、片剂、糖锭剂或栓剂，或者液体形式例如用于注射的溶液、悬浮液或乳液，补剂(ingestion)、滴眼剂等。需要时，可以在上述制剂中加入辅助物质例如稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲液或任何其他常用的添加剂。
通常给予的有效组分的剂量为单位剂量0．001mg／kg至500mg／kg，优选0．01mg／kg至10mg／kg，每天1至4次。然而，上述剂量可以根据病人的年龄、体重和疾病状况或者给药方法增加或者减少。
目标化合物(Ⅰ)的优选实例如下：R1为吡啶基(低级)烷基、N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基，R2为氨基苯基、[低级链烷酰基氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[酰氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基(更优选[[[[低级链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基)，[[吡啶基噻唑基]羰基氨基]苯基，具有低级烷氧基和卤素的萘基，[二氯代苯基](低级)链烯基，[N-氧代吡啶基](低级)链烯基、[氨基吡啶基](低级)链烯基、[[酰氨基]吡啶基](低级)链烯基(更优选[[低级链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基或者[[一(或二或三)卤代(低级)链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基；最优选[[低级链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基或[[三卤代(低级)链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基)，[羧基吡啶基](低级)链烯基，[酯化羧基吡啶基](低级)链烯基)(更优选[低级烷氧基羰基吡啶基](低级)链烯基)，[[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基，[[羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基)，[[酯化的羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基(更优选[[低级烷氧基羰基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基，[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基，低级烷基苯并噻唑基或卤代吡啶基羰基氨基，前提为当R2为[[4-吡啶基(低级)链烯酰基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低级链烯酰基氨基]苯基或者[二卤代苯基](低级)链烯基时，那么R1为N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基。
给出下列制备过程和实施例以更详细说明本发明。
制备1
将3-硝基苯乙烯(7．0g)、2-乙酰氨基-5-溴代吡啶(10．1g)、四正丁基氯化铵(13．1g)、乙酸钯(Ⅱ)(0．08g)和碳酸氢钠(9．87g)在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物于110℃搅拌6小时。将所述反应混合物倾至冰水中并收集沉淀的结晶，用水洗涤，干燥得到3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]硝基苯(12．0g)。NMR(DMSO-d6，δ)：2．11(3H，s，7．44(1H，d，
J=16Hz)，7．50(1H，d，J=16Hz)，7．68(1H，dd，
J=8，8Hz)，8．04(1H，d，J=8Hz)，8．11(3H，m)，
8．43(1H，m or dd，J=1，1Hz)，8．55(1H，s，or d，
J=1Hz)
制备2
将3-硝基苯乙烯(5．36ml)、3，5-二溴代吡啶(10．0g)、乙酸钯(Ⅱ)(250mg)、四正丁基氯化铵(10．7g)和碳酸氢钠(8．07g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于120℃搅拌4小时。将所述混合物倾至碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。用二异丙醚洗涤产生的固体得到3-溴代-5-[(E)-2-(3-硝基苯基)乙烯基]吡啶(5．74g)。NMR(CDCl3，δ)：7．1-7．3(2H，m)，7．59(1H，t，
J=8Hz)，7．82(1H，d，J=8Hz)，8．02(1H，t，
J=2Hz)，8．18(1H，dd，J=2，8Hz)，8．39(1H，t，
J=2Hz)，8．11(1H，d，J=2Hz)，8．67(1H，d，J=2Hz)
制备3
将3，5-二溴代吡啶(9．9g)、3-氨基苯基-二羟基甲硼烷半硫酸盐(7．77g)、四(三苯基膦)钯(0)(1．06g)和2M碳酸氢钠水溶液(42ml)在甲苯(85ml)和甲醇(21ml)中的混合物于80℃搅拌4．5小时。将所述混合物倾至碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱层析(4％甲醇于氯仿中)得到3-(3-氨基苯基)-5-溴代吡啶(4．31g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：5．24(2H，s)，6．64(1H，m)，6．8-
  6．9(2H，m)，7．14(1H，t，J=8Hz)，8．19(1H，t，
  J=2Hz)，8．66(1H，d，J=2Hz)，8．78(1H，d，J=2Hz)
制备4
根据与制备3相似的方法得到下列化合物。
(1)3-(3-乙酰氨基苯基)苯胺
NMR(DMSO-d6，δ)：2．05(3H，s)，5．17(2H，s)，6．54
  (1H，m)，6．70(1H，m)，6．80(1H，m)，7．10(1H，
  dd，J=8，8Hz)，7．20(1H，m)，7．32(1H，dd，J=8，
  8Hz)，7．50(1H，m)，7．82(1H，m)
MASS(m／z)：227(M+1)
(2)2-(3-氨基苯基)-6-甲氧基萘
NMR(DMSO-d6，δ)：3．89(3H，s)，5．16(2H，s)，6．56
  (1H，m)，6．90(1H，m)，6．96(1H，m)，7．12(1H，
  d，J=8Hz)，7．18(1H，dd，J=8，2Hz)，7．33(1H，
  m)，7．69(1H，m)，7．88(2H，m)，8．00(1H，m)
制备5
将3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]硝基苯(3．0g)、铁粉(1．48g)和氯化铵(0．57g)、乙醇(30ml)和水(9ml)的混合物回流下搅拌5小时。过滤所述反应物，浓缩并用氯仿萃取。将萃取物经硅胶层析(20g，氯仿-甲醇100∶1作为洗脱剂)得到油状物。自甲醇中结晶得到3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯胺(2．4g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2．10(3H，s)，5．10(2H，s)，6．50
  (1H，m)，6．73(2H，m)，7．05(3H，m)，8．05(2H，m)，
  8．48(1H，m)
制备6
将3-溴代-5-[(E)-2-(3-硝基苯基)乙烯基]吡啶(5．55g)、铁粉(3．05g)和甲酸铵(5．73g)在乙醇(90ml)和水(30ml)中的混合物于90℃搅拌30分钟。将所述混合物趁热过滤。将滤液加至碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到3-[(E)-2-(3-氨基苯基)乙烯基]-5-溴代吡啶(3．57g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：5．13(2H，s)，6．54(1H，d，
  J=8Hz)，6．79(2H，m)，7．0-7．1(2H，m)，7．37(1H，
  d，J=16Hz)，8．35(1H，d，J=2Hz)，8．56(1H，d，
  J=2Hz)，8．74(1H，s)
制备7
将3-乙烯基苯胺(8g)、2-氯代-3-硝基吡啶(10．7g)和碳酸钾(18．6g)在二氧六环(80ml)中的混合物回流下搅拌5天。用氯仿萃取所述反应物，用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。溶剂蒸发后，将粗的残留物在甲醇中结晶得到2-(3-乙烯基苯基氨基)-3-硝基吡啶的桔黄色结晶(12．9g)。
NMR(CDCl3，δ)：5．30(1H，d，J=12Hz)，5．79(1H，d，
  J=16Hz)，6．75(1H，dd，J=16，12Hz)，6．85(1H，
  dd，J=8，4Hz)，7．25(2H，m)，7．36(1H，dd，J=8，
  8Hz)，7．58(1H，m)，7．67(1H，s)，8．52(2H，m)
制备8
将3-[(E)-2-(3-氨基苯基)乙烯基]-5-溴代吡啶(3．5g)、2-氯代-3-硝基吡啶(2．22g)和碳酸钾(2．64g)在1，4-二氧六环(30ml)中的混合物回流下搅拌22小时。过滤所述混合物并将滤液浓缩。用乙醇洗涤产生的固体得到2-[3-[(E)-2-(5-溴代吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(1．63g)。
NMR(CDCl3，δ)： 6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．03(1H，
  d，J=16Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．5(2H，m)，
  7．60(1H，d，J=8Hz)，7．87(1H，s)，8．00(1H，s)，
  8．5-8．6(2H，m)，8．63(1H，s)
制备9
根据与制备7或8相似的方法制备下列化合物。
(1)2-[3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]-苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：2．10(3H，s)，7．00(1H，dd，J=8，
  5Hz)，7．22(1H，d，J=16Hz)，7．30(1H，d，
  J=16Hz)，7．39(2H，m)，7．60(1H，m)，7．84(1H，m)，
  8．06(2H，m)，8．53(3H，m)
(2)2-[3-(5-溴代吡啶-3-基)苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(CDCl3，δ)：6．90(1H，dd，J=5，8Hz)，7．38(1H，d，
  J=8Hz)，7．52(1H，t，J=8Hz)，7．69(1H，d，J=8Hz)，
  7．98(1H，m)，8．07(1H，t，J=2Hz)，8．5-8．6(2H，m)，
  8．69(1H，d，J=2Hz)，8．80(1H，d，J=2Hz)
(3)2-[3-(3-乙酰氨基苯基)苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(CDCl3，δ)：2．20(3H，s)，6．83(1H，dd，J=8，
  5Hz)，7．3-7．4(4H，m)，7．45(1H，dd，J=8，8Hz)，
  7．52(1H，m)，7．67(1H，m)，7．75(1H，s)，7．83
  (1H，m)，8．52(2H，m)
(4)2-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：2．80(3H，s)，7．00(1H，dd，J=8，
  5Hz)，7．50(2H，m)，7．75(2H，m)，7．96(2H，m)，
  8．35(1H，s)，8．55(2H，m)
(5)2-[3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：2．81(3H，s)，7．01(1H，dd，J=8，
  5Hz)，7．50(2H，m)，7．72(2H，m)，8．02(1H，s)，
  8．12(1H，d，J=8Hz)，8．21(1H，s)，8．53(2H，m)
(6)2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)： 3．90(3H，s)，7．01(1H，m)，7．20
  (1H，m)，7．37(1H，m)，7．50(1H，dd，J=8，8Hz)，
  7．57(1H，m)，7．73(1H，m)，7．84(1H，m)，7．93
  (2H，m)，8．04(1H，m)，8．18(1H，s)，8．56(2H，m)
制备10
将2-(3-乙烯基苯基氨基)-3-硝基吡啶(12．9g)、3-溴代吡啶(12．7g)、乙酸钯(Ⅱ)(0．24g)、碘化铜(Ⅰ)(0．10g)、三-邻甲苯基膦(0．65g)、三乙胺(25ml)和乙腈(150ml)的混合物于氮气环境中回流下搅拌过夜。去除溶剂后，将粗的残留物经硅胶层析(450g，用氯仿作洗脱剂)得到2-[3-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶桔红色结晶(11．5g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7．02(1H，dd，J=8，5Hz)，7．30
  (1H，d，J=16Hz)，7．40(4H，m)，7．65(1H，m)，
  7．88(1H，m)，8．05(1H，d，J=8Hz)，8．46(1H，m)，
  8．55(2H，m)，8．80(1H，m)
制备11
根据与制备10相似的方法制备下列化合物。
2-[3-[(E)-2-(5-甲氧基羰基吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：3．92(3H，s)，7．02(1H，dd，J=8，
  5Hz)，7．42(3H，m)，7．56(1H，d，J=16Hz)，7．68
  (1H，m)，7．93(1H，m)，8．55(3H，m)，8．95(1H，
  br s)，9．05(1H，br s)
制备12
将2-[3-[(E)-2-(5-溴代吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(800mg)、4-乙烯基吡啶(233mg)、乙酸钯(Ⅱ)(27mg)、四正丁基氯化铵(616mg)和碳酸氢钠(432mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物于120℃搅拌4小时。将所述混合物倾至碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。用碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物在乙醇中结晶得到2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(346mg)。
NMR(CDCl3，δ)：6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．1-7．5
  (8H，m)，7．62(1H，d，J=8Hz)，7．87(1H，s)，8．00
  (1H，s)，8．5-8．7(6H，m)
制备13
根据与制备12相似的方法制备下列化合物。
(1)2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-甲氧基羰基乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(CDCl3，δ)：3．83(3H，s)，6．59(1H，d，
  J=16Hz)，6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．11(1H，d，
  J=16Hz)，7．23(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．45(2H，m)，
  7．61(1H，d，J=8Hz)，7．72(1H，d，J=16Hz)，7．88
  (1H，s)，7．96(1H，t，J=2Hz)，8．5-8．6(2H，m)，
  8．62(1H，d，J=2Hz)，8．73(1H，d，J=2Hz)
(2)2-[3-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(CDCl3，δ)：6．90(1H，dd，J=5，8Hz)，7．15-7．6
  (6H，m)，7．52(1H，dt，J=8，2Hz)，7．96(1H，t，
  J=2Hz)，8．06(1H，t，J=2Hz)，8．5-8．7(4H，m)，
  8．76(1H，d，J=2Hz)，8．82(1H，d，J=2Hz)，10．25
  (1H，s)
制备14
将2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)-苯基氨基]-3-硝基吡啶(5．2g)、N-溴代琥珀酰亚胺(3．24g)和过氧化苯甲酰(678mg)在氯仿(30ml)中的混合物回流3小时。真空浓缩所述混合物并经柱层析(硅胶)纯化得到2-[3-(5-溴代-6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-硝基吡啶(3．3g)。
NMR(CDCl3，δ)：4．05(3H，s)，6．87(1H，dd，J=8，
  6Hz)，7．31(1H，d，J=8Hz)，7．48-7．53(2H，m)，
  7．65-7．73(1H，m)，7．83-7．90(2H，m)，7．95(1H，
  s)，8．00(1H，s)，8．29(1H，d，J=8Hz)，8．45-8．56
  (2H，m)
制备15
将2-[3-(3-乙酰氨基苯基)苯基氨基]-3-硝基吡啶(10g)在3N盐酸(100ml)中的溶液回流2小时。用饱和的碳酸氢钠溶液将冷的反应溶液的pH调至8并收集沉淀出的红色结晶，用水洗涤并干燥得到2-[3-(3-氨基苯基)苯基氨基]-3-硝基吡啶(9．53g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：6．89(1H，m)，7．01(1H，dd，J=8，
  5Hz)，7．17(2H，m)，7．30(1H，m)，7．36(1H，m)，
  7．45(1H，dd，J=8，8Hz)，7．68(1H，m)，7．88(1H，m)，
  8．55(2H，m)
制备16
将三乙胺(1．46g)和新戊酰氯(0．87g)加至3-(2-吡啶基)丙烯酸(1．07g)在干燥的二氯甲烷(80ml)中的冰冷的悬浮液中并将所述混合物搅拌2小时。得到澄清的反应混合物后，加入2-[3-(3-氨基苯基)-苯基氨基]-3-硝基吡啶(2．0g)，回流下搅拌过夜。将所述反应物经硅胶层析(氯仿-甲醇50∶1作为洗脱剂)得到2-[3-[3-[(E)-3-(2-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶桔黄色结晶(2．85g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：7．02(1H，dd，J=8，5Hz)，7．35
  (1H，d，J=16Hz)，7．42(4H，m)，7．50(1H，m)，
  7．65(2H，m)，7．71(2H，m)，7．88(1H，m)，7．94
  (1H，s)，8．08(1H，s)，8．55(2H，m)，8．66(1H，m)
制备17
根据与制备16的相似的方法得到下列化合物。
(1)2-[3-[3-[(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：2．11(3H，s)，6．84(1H，d，
  J=16Hz)，7．01(1H，dd，J=8，5Hz)，7．35-7．50(4H，m)，
  7．60(1H，d，J=16Hz)，7．70(2H，m)，7．91
  (1H，m)，8．05(2H，m)，8．18(1H，m)，8．55(3H，m)
(2)2-[3-[3-[(E)-3-(4-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：7．02(1H，dd，J=8，5Hz)，7．05
  (1H，d，J=15Hz)，7．45(4H，m)，7．60(3H，m)，
  7．72(2H，m)，7．93(1H， m)，8．05(1H，m)，8．55
  (2H，m)，8．65(2H，m)
制备18
将间氯代过氧化苯甲酸(1．81g)加至3-硝基-2-[3-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶(2．22g)在二氯甲烷(70ml)的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌1小时，然后倾至碳酸氢钠水溶液中并用氯仿萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱层析(8％甲醇于氯仿中)得到3-硝基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶(1．51g)。
NMR(CDCl3，δ)：6．85-7．0(2H，m)，7．15-7．5(5H，m)，
  7．62(1H，d，J=8Hz)，7．88(1H，s)，8．12(1H，d，
  J=5Hz)，8．38(1H，s)，8．5-8．6(2H，m)
制备19
根据与制备18的相似的方法得到下列化合物。
(1)3-硝基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶
NMR(CDCl3，δ)：6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．01(1H，
  d，J=16Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．5(4H，m)，
  7．84(1H，s)，8．19(1H，d，J=7Hz)，8．5-8．6
  (2H，m)
(2)2-[3-[3-[(E)-3-(1-氧代-4-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：6．90(1H，d，J=16Hz)，7．01(1H，
  dd，J=8，5Hz)，7．45(4H，m)，7．57(1H，d，
  J=16Hz)，7．65(2H，m)，7．70(2H，m)，7．92(1H，s)，
  8．03(1H，s)，8．25(2H，m)，8．55(2H，m)
制备20
将2-[3-[(E)-2-(2-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶(1．86g)、铁粉(1．39g)和氯化铵(0．26g)、乙醇(20ml)和水(6ml)的混合物回流下搅拌1小时。过滤所述反应物，浓缩并用氯仿萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤所述萃取物，干燥并蒸发得到为深紫色结晶的2-[3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶(1．59g)
NMR(DMSO-d6，δ)：2．10(3H，s)，5．08(2H，s)，6．64
  (1H，dd，J=8，5Hz)，6．90(1H，d，J=8Hz)，7．11
  (2H，m)，7．23(2H，m)，7．55(2H，m)，7．77(2H，m)，
  8．07(2H，s)，8．50(1H，s)
制备21
于90℃，将2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]-3-硝基吡啶(331mg)、铁粉(132mg)和甲酸铵(297mg)在乙醇(6ml)和水(2ml)中的混合物搅拌30分钟。趁热过滤所述混合物。将滤液加至碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。用碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机溶液，经硫酸镁干燥并浓缩。用二异丙醚洗涤产生的固体得到3-氨基-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]吡啶(270mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：5．10(2H，s)，6．67(1H，dd，J=5，
  8Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．1-7．3(3H，m)，7．4-
  7．7(7H，m)，7．81(1H，s)，7．90(1H，s)，8．42
  (1H，s)，8．61(1H，d，J=5Hz)，8．69(1H，s)，8．72
  (1H，s)
制备22
根据与制备20或21相似的方法得到下列化合物。
(1)2-[3-[3-[(E)-3-(2-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]-苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：6．75(1H，m)，7．0-8．2(15H，m)，
  8．65 (1H，m)
(2)2-[3-[3-[(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：2．12(3H，s)，5．10(2H，br s)，
  6．65(1H，m)，6．88(2H，m)，7．11(1H，m)，7．38
  (3H，m)，7．60(4H，m)，7．88(1H，m)，8．04(2H，
  m)，8．15(1H，m)，8．55(1H，m)
(3)3-氨基-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-甲氧基羰基乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：3．77(3H，s)，5．09(2H，s)，6．65
  (1H，dd，J=5，8Hz)，6．9-7．0(2H，m)，7．1-7．3
  (3H，m)，7．45-7．6(3H，m)，7．7-7．9(3H，m)，8．52
  (1H，s)，8．76(2H，m)
(4)3-氨基-2-[3-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]苯基氨基]吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：5．11(2H，s)，6．67(1H，dd，J=5，
  8Hz)，7．94(1H，dd，J=2，8Hz)，7．26(1H，d，
  J=8Hz)，7．40(1H，t，J=8Hz)，7．5-7．7(5H，m)，
  7．80(1H，d，J=8Hz)，7．9-8．0(2H，m)，8．32(1H，s)，
  8．60(1H，d，J=5Hz)，8．78(1H，d，J=2Hz)，
  8．82(1H，d，J=2Hz)
(5)3-氨基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：5．10(2H，s)，6．64(1H，dd，J=5，
  8Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．1-7．7(8H，m)，7．81
  (2H，m)，8．11(1H，d，J=5Hz)，8．53(1H，s)
(6)3-氨基-2-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基氨基]吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：5．10(2H，s)，6．66(1H，dd，J=5，
  8Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．1-7．2(2H，m)，7．28
  (1H，t，J=8Hz)，7．37(1H，d，J=16Hz)，7．5-7．7
  (4H，m)，7．8-7．9(2H，m)，8．19(1H，d，J=5Hz)
(7)2-[3-(3-乙酰氨基苯基)苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(CDCl3，δ)：2．13(3H，s)，3．50(2H，br s)，6．33
  (1H，s)，6．77(1H，dd，J=8，5Hz)，7．00(1H，d，
  J=8Hz)，7．12(1H，dd，J=8，2Hz)，7．2-7．4(5H，m)，
  7．50(1H，m)，7．55(1H，m)，7．61(1H，s)，
  7．82(1H，d，J=5Hz)
(8)2-[3-[3-[(E)-3-(1-氧代-4-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：5．10(2H，s)，6．64(1H，dd，J=8，
  5Hz)，6．90(1H，d，J=15Hz)，6．93(1H，d，J=8Hz)，
  7．10(1H，d，J=8Hz)，7．35(2H，m)，7．45(1H，dd，
  J=8，8Hz)，7．53(1H，d，J=5Hz)，7．58(1H，d，
  J=15Hz)，7．67(4H，m)，7．90(2H，d，J=8Hz)，8．00
  (1H，m)，8．26(2H，d，J=8Hz)
(9)2-[3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：2．80(3H，s)，5．12(2H，s)，6．64
  (1H，m)，6．92(1H，m)，7．20(1H，m)，7．35(1H，m)，
  7．52(1H，m)，7．65(1H，m)，7．71(1H，m)，
  7．92(1H，m)，8．00(1H，m)，8．10(2H，m)
(10)2-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：2．80(3H，s)，5．15(2H，s)，6．65
  (1H，m)，6．95(1H，m)，7．25(1H，m)，7．35(1H，m)，
  7．55(1H，m)，7．75(2H，m)，8．00(3H，m)，
  8．30(1H，m)
(11)2-[3-[(E)-2-(5-甲氧基羰基吡啶-3-基)乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(DMSO-d6，δ)：3．92(3H，s)，5．10(2H，s)，6．65
  (1H，dd，J=8，5Hz)，6．92(1H，d，J=8Hz)，7．18
  (1H，m)，7．28(2H，m)，7．50(1H，d，J=16Hz)，
  7．54(1H，m)，7．60(1H，m)，7．80(1H，s)，7．88
  (1H，m)，8．50(1H，m)，8．94(1H，s)，9．05(1H，
  d，J=3Hz)
(12)2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(CDCl3，δ)：3．45(2H，br s)，3．93(3H，s)，6．30
  (1H，s)，6．80(1H，dd，J=8，5Hz)，7．04(1H，m)，
  7．16(2H，m)，7．30(2H，m)，7．39(1H，m)，7．54
  (1H，m)，7．71(1H，m)，7．79(2H，m)，7．87(1H，m)，
  7．98(1H，s)
(13)2-[3-(5-溴代-6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-氨基吡啶
NMR(CDCl3，δ)：3．45(1H，br s)，4．03(3H，s)，6．34
  (1H，br s)，6．79(1H，dd，J=6，8Hz)，7．02(1H，
  dd，J=8，8Hz)，7．25-7．33(4H，m)，7．35-7．40(1H，m)，
  7．57(1H，m)，7．79-7．87(3H，m)，7．95(1H，s)，
  8．25(1H，m)
MASS(m／z)：420(M+1)，422
制备23
将2-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基氨基]-3-氨基吡啶(60g)和丙酮酸(18．6g)在甲醇中的混合物回流5小时。使所述混合物冷却并结晶。抽滤收集2-甲基-4-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡啶(12．6g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2．51(3H，s)，3．88(3H，s)，7．20
  (1H，m)，7．35(2H，m)，7．40(1H，dd，J=8，5Hz)，
  7．66(1H，dd，J=8，8Hz)，7．81(2H，m)，7．90(3H，m)，
  8．19(1H，s)，8．23(1H，m)，8．40(1H，m)
制备24
根据与制备23的相似的方法得到下列化合物。
4-[3-(3-乙酰氨基苯基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：190-193pC
NMR(CDCl3，δ)：2．13(3H，s)，4．32(2H，s)，7．2-
  7．35(5H，m)，7．45(2H，m)，7．55(1H，s)，7．62
  (1H，dd，J=8，8Hz)，7．70(2H，m)，7．82(1H，m)，
  8．18(1H，d，J=8Hz)，8．41(1H，m)，8．49(1H，d，
  J=5Hz)，8．73(1H，s)
制备25
将2-甲基-4-[3-(6-甲氧基-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(3．4g)、N-溴代琥珀酰亚胺(3．08g)和过氧化苯甲酰(837mg)在氯仿(30ml)中的混合物回流3小时。真空浓缩所述混合物并经柱层析(硅胶)纯化得到2-溴代甲基-4-[3-(6-甲氧基-5-溴代-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(2．2g)。
NMR(CDCl3，δ)：4．04(3H，s)，4．71(2H，s)，7．25-
  7．40(3H，m)，7．65(1H，m)，7．72(1H，dd，J=8，
  8Hz)，7．85(3H，m)，8．02(1H，s)，8．27(2H，m)，
  8．50(1H，m)
MASS(m／z)：550(M+1)，552，554
制备26
根据与制备15相似的方法得到下列化合物。
4-[3-(3-氨基苯基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：202-204pC
NMR(CDCl3，δ)：3．73(2H，s)，4．32(2H，s)，6．15
  (1H，m)，6．90(1H，m)，6．98(1H，d，J=8Hz)，7．25
  (4H，m)，7．44(1H，s)，7．62(1H，dd，J=8，8Hz)，
  7．70(1H，d，J=8Hz)，7．82(1H，d，J=8Hz)，8．18
  (1H，d，J=8Hz)，8．43(1H，d，J=5Hz)，8．50(1H，m)，
  8．72(1H，s)
实施例1
将3-氨基-2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基氨基]吡啶(260mg)和3-吡啶基丙酮酸(121mg)在乙醇(5ml)中的化合物回流下搅拌5小时。去除溶剂后，将残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-甲醇，9∶1)并从甲醇中结晶得到2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-4-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(208mg)。
NMR(CDCl3，δ)：4．33(2H，s)，7．1-7．35(7H，m)，
  7．40(2H，d，J=5Hz)，7．47(1H，s)，7．55-7．7(2H，m)，
  7．83(1H，d，J=8Hz)，7．95(1H，s)，8．20(1H，
  d，J=8Hz)，8．44(1H，d，J=5Hz)，8．52(1H，d，
  J=5Hz)，8．6-8．7(4H，m)，8．74(1H，s)
实施例2
将2-[3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-乙烯基]苯基氨基]-3-氨基吡啶(1．5g)和3-吡啶基丙酮酸(0．79g)在乙醇(30ml)中的悬浮液回流下搅拌8小时。过滤冷的反应混合物并用乙醇洗涤得到无色结晶2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-4-[3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(1．76g)。
mp：260-261pC
NMR(DMSO-d6，δ)：2．10(3H，s)，4．25(2H，s)，7．27
  (3H，m)，7．39(2H，m)，7．58(2H，m)，7．68(1H，m)，
  7．78(1H，m)，8．05(2H，m)，8．22(1H，m)，
  8．40(1H，m)，8．45(2H，m)，8．59(1H，m)
实施例3
根据与实施例1或2相似的方法制备得到下列化合物。
(1)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[5-[(E)-2-(4-吡啶基)乙烯基]-吡啶-3-基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：253-257pC
NMR(CDCl3，δ)：4．32(2H，s)，7．13(1H，d，J=16Hz)，
  7．2-7．4(6H，m)，7．53(1H，m)，7．7-7．85(3H，m)，
  8．03(1H，t，J=2Hz)，8．21(1H，dd，J=2，8Hz)，
  8．43(1H，dd，J=2，5Hz)，8．51(1H，dd，J=2，
  5Hz)，8．61(2H，d，J=5Hz)，8．73(2H，t，J=2Hz)，
  8．80(1H，d，J=2Hz)
(2)4-[3-[3-[(E)-3-(2-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：195-211pC
NMR(DMSO-d6，δ)：4．27(2H，s)，7．3-7．5(8H，m)，
  7．6-7．8(7H，m)，7．86(1H，dd，J=8，8Hz)，8．05
  (1H，m)，8．21(1H，m)，8．40(1H，m)，8．46(1H，
  m)，8．60(1H，m)，8．63(1H，m)
(3)4-[3-[3-[(E)-3-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：233-237pC
NMR(DMSO-d6，δ)：2．11(3H，s)，4．27(2H，s)，6．80
  (1H，d，J=16Hz)，7．40(5H，m)，7．57(1H，d，
  J=16Hz)，7．68(3H，m)，7．78(2H，m)，8．04(2H，m)，
  8．19(2H，m)，8．41(1H，m)，8．45(1H，m)，
  8．53(1H，m)，8．60(1H，m)
(4)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-甲氧基羰基乙烯基]吡啶-3-基]乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：196-199pC
NMR(CDCl3，δ)：3．82(3H，s)，4．31(2H，s)，6．56
  (1H，d，J=16Hz)，7．09(1H，d，J=16Hz)，7．2-7．35
  (4H，m)，7．45(1H，s)，7．55-7．75(3H，m)，7．82
  (1H，dd，J=2，8Hz)，7．90(1H，d，J=2Hz)，8．20
  (1H，dd，J=2，8Hz)，8．44(1H，m)，8．51(1H，m)，
  8．61(1H，s)，8．69(1H，s)，8．73(1H，s)
(5)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：6．89(1H，dd，J=5，8Hz)，7．01(1H，
  d，J=16Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．3-7．5(4H，m)，
  7．84(1H，s)，8．19(1H，d，J=7Hz)，8．5-8．6
  (2H，m)
(6)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：4．32(2H，s)，6．98(1H，d，J=16Hz)，
  7．15-7．35(6H，m)，7．42(1H，s)，7．55-7．7(2H，
  m)，7．82(1H，d，J=8Hz)，8．1-8．25(3H，m)，8．42
  (1H，d，J=5Hz)，8．51(1H，d，J=5Hz)，8．72(1H，s)
(7)4-[3-[3-[(E)-3-(1-氧代-4-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：190-195pC
NMR(DMSO-d6，δ)：4．26(2H，s)，6．87(1H，d，
  J=16Hz)，7．3-7．5(5H，m)，7．55(1H，d，J=16Hz)，
  7．6-7．8(7H，m)，8．01(1H，s)，8．22(3H，m)，
  8．40(1H，d，J=5Hz)，8．47(1H，d，J=5Hz)，8．60
  (1H，s)
(8)4-[3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：198-200pC
NMR(DMSO-d6，δ)：2．80(3H，s)，4．28(2H，s)，7．37
  (3H，m)，7．65-7．72(1H，m)，7．80(2H，m)，7．91
  (1H，m)，8．11(1H，d，J=8Hz)，8．21(2H，m)，8．42
  (1H，d，J=5Hz)，8．46(1H，d，J=5Hz)，8．60(1H，s)
(9)4-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：241-243pC
NMR(DMSO-d6，δ)：2．80(3H，s)，4．27(2H，s)，7．40
  (3H，m)，7．65(1H，dd，J=8，8Hz)，7．80(3H，m)，
  7．90(1H，m)，7．97(1H，d，J=8Hz)，8．22(1H，dd，
  J=8，2Hz)，8．38(1H，d，J=2Hz)，8．40(1H，m)，
  8．45(1H，m)，8．60(1H，d，J=2Hz)
(10)4-[3-[(E)-2-(5-甲氧基羰基吡啶-3-基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：171-173pC
NMR(DMSO-d6，δ)：3．90(3H，s)，4．26(2H，s)，7．32
  (1H，m)，7．40(3H，m)，7．60(2H，m)，7．68(1H，s)，
  7．80(2H，m)，8．22(1H，d，J=8Hz)，8．42(1H，m)，
  8．48(2H，m)，8．60(1H，s)，8．95(1H，m)，
  9．00(1H，m)
(11)2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-(6-甲氧基-5-溴代-2-萘基)苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：211-214pC
NMR(CDCl3，δ)：4．04(3H，s)，4．34(2H，s)，7．24-
  7．35(4H，m)，7．60(1H，m)，7．70(1H，dd，J=8，
  8Hz)，7．80-7．90(4H，m)，8．00(1H，m)，8．19(1H，
  dd，J=8，2Hz)，8．25(1H，d，J=8Hz)，8．45(1H，
  m)，8．50(1H，m)，8．74(1H，m)
实施例4
将间氯代过氧化苯甲酸(232mg)加至2-(3-吡啶基甲基)-4-[3-[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(374mg)在二氯甲烷(20ml)的溶液中。将所述混合物在冰浴中搅拌1小时，然后倾至碳酸氢钠溶液中并用氯仿萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱层析(氯仿-甲醇，9∶1)纯化得到2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(43mg)。
NMR(CDCl3，δ)：4．29(2H，s)，6．92(1H，d，J=16Hz)，
  7．15-7．45(8H，m)，7．6-7．7(2H，m)，8．13(3H，m)，
  8．21(1H，d，J=8Hz)，8．3-8．4(2H，m)，8．48
  (1H，dd，J=2，5Hz)
实施例5
将间氯代过氧化苯甲酸(181mg)加至4-[3-[(E)-2-(3，5-二氯代苯基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(255mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。将所述混合物于室温下搅拌1小时，然后倾至碳酸氢钠水溶液中并用氯仿萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并浓缩。用二异丙醚洗涤产生的固体得到4-[3-[(E)-2-(3，5-二氯代苯基)乙烯基]苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(167mg)。
NMR(CDCl3，δ)：4．28(2H，s)，6．97(1H，d，J=16Hz)，
  7．1-7．45(9H，m)，7．55-7．7(2H，m)，8．12(1H，d，
  J=5Hz)，8．20(1H，d，J=8Hz)，8．36(1H，s)，8．47
  (1H，m)
实施例6
根据与实施例4或5相似的方法得到下列化合物。
(1)4-[3-(3-乙酰氨基苯基)苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：2．16(3H，s)，4．25(2H，s)，7．24
  (2H，m)，7．34(3H，m)，7．43(2H，m)，7．52(1H，m)，
  7．64(1H，dd，J=8，8Hz)，7．69(1H，m)，7．73
  (2H，m)，8．12(1H，m)，8．18(1H，d，J=8Hz)，8．38
  (1H，s)，8．45(1H，d，J=5Hz)
(2)2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-4-[3-[(E)-2-(1-氧代-4-吡啶基)乙烯基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：168-180pC
NMR(CDCl3，δ)：4．28(2H，s)，6．99(1H，d，J=16Hz)，
  7．15-7．45(8H，m)，7．55-7．7(2H，m)，8．1-8．25
  (4H，m)，8．37(1H，s)，8．47(1H，m)
实施例7
将4-[3-[(E)-2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(1．56g)在4N盐酸(30ml)的溶液中回流1小时。用水稀释所述的冷的反应物并收集沉淀出的物质，用水洗涤并干燥得到4-[3-[(E)-2-(6-氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪二盐酸盐(1．65g)。
mp：215-222pC
NMR(DMSO-d6，δ)：4．48(2H，s)，7．08(1H，d，
  J=8Hz)，7．20(1H，d，J=16Hz)，7．28(2H，m)，7．40
  (1H，dd，J=8，5Hz)，7．52(1H，s)，7．58(1H，dd，
  J=8，8Hz)，7．66(1H，d，J=8Hz)，8．02(1H，dd，
  J=8，5Hz)，8．06(1H，s)，8．18(1H，d，J=8Hz)，
  8．33(3H，m)，8．42(1H，d，J=5Hz)，8．52(1H，d，
  J=8Hz)，8．83(1H，d，J=5Hz)，8．92(1H，s)
实施例8
根据与实施例7相似的方法得到下列化合物。
4-[3-(3-氨基苯基)苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：4．27(2H，s)，6．67(1H，dd，J=8，
  2Hz)，6．91(1H，m)，6．99(1H，d，J=8Hz)，7．22
  (3H，m)，7．31(1H，dd，J=8，5Hz)，7．43(2H，m)，
  7．63(1H，dd，J=8，8Hz)，7．72(1H，m)，8．13(1H，m)，
  8．18(1H，d，J=8Hz)，8．36(1H，s)，8．45(1H，
  d，J=5Hz)
实施例9
将三乙胺(0．17g)和双(三氟乙酰基)酸酐(0．14g)加至4-[3-[(E)-2-(6-氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪二盐酸盐(0．3g)的悬浮液中。将产生的混合物再搅拌2小时并收集沉淀出的无色的结晶，用二氯甲烷洗涤并干燥得到4-[3-[(E)-2-(6-三氟乙酰基氨基-3-吡啶基)乙烯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(0．28g)。
mp：155-163pC
NMR(DMSO-d6，δ)：4．40(2H，s)，7．02(1H，d，
  J=8Hz)，7．18(1H，d，J=16Hz)，7．28(2H，m)，7．41
  (1H，dd，J=8，5Hz)，7．53(1H，s)，7．60(1H，s)，
  7．68(1H，m)，7．79(1H，dd，J=8，5Hz)，8．05(1H，s)
  8．20-8．35(4H，m)，8．42(1H，m)，8．71(1H，m)，
  8．80(1H，s)
实施例10
向4-(3-氨基苯基)-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(300mg)和三乙胺(0．33ml)在1，4-二氧六环(10ml)的溶液中加入5-溴代-3-吡啶基酰氯·盐酸盐(304mg)。于室温下将所述混合物搅拌15分钟，然后倾至碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并浓缩。使残留物在甲醇中结晶得到4-[3-[(5-溴代-3-吡啶基)羰基氨基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(256mg)。
mp：223-226pC
NMR(CDCl3，δ)：4．32(2H，s)，6．78(1H，d，J=8Hz)，
  7．12(1H，dd，J=5，8Hz)，7．3-7．45(2H，m)，7．56
  (1H，s)，7．7-7．8(2H，m)，8．2-8．3(2H，m)，8．32
  (1H，m)，8．43(1H，m)，8．65(1H，s)，8．74(1H，
  d，J=2Hz)，8．88(1H，s)，8．91(1H，s)
实施例11
根据与实施例10相似的方法得到下列化合物。
(1)4-[3-[3-[(E)-3-(4-氯代苯基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：187-193pC
NMR(CDCl3，δ)：4．33(2H，s)，6．50(1H，d，J=16Hz)，
  7．2-7．45(8H，m)，7．47(1H，m)，7．52(1H，m)，
  7．62(2H，m)，7．72(2H，m)，7．84(3H，m)，8．20
  (1H，m)，8．42(1H，m)，8．50(1H，m)，8．75(1H，s)
(2)4-[3-[3-[(E)-3-(3-氯代苯基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：214-217pC
NMR(CDCl3，δ)：4．33(2H，s)，6．52(1H，d，J=16Hz)，
  7．2-7．4(8H，m)，7．50(2H，m)，7．54(1H，m)，
  7．65(3H，m)，7．74(1H，m)，7．85(2H，m)，8．20
  (1H，m)，8．43(1H，m)，8．51(1H，m)，8．75(1H，m)
(3)4-[3-[3-[(E)-3-(2-氯代苯基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：225-230pC
NMR(DMSO-d6，δ)：4．27(2H，s)，6．89(1H，d，
  J=16Hz)，7．4(8H，m)，7．55(1H，m)，7．67(3H，m)，
  7．79(3H，m)，7．88(1H，d，J=16Hz)，8．07
  (1H，m)，8．20(1H，m)，8．41(1H，m)，8．46(1H，m)，
  8．60(1H，m)
(4)4-[3-[3-[(E)-3-(3-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-[(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
mp：185-191pC
NMR(DMSO-d6，δ)：4．27(2H，s)，7．03(1H，d，
  J=16Hz)，7．40(5H，m)，7．57(3H，m)，7．75(5H，m)，
  8．01(1H，s)，8．21(1H，m)，8．41(1H，m)，
  8．47(1H，m)，8．62(3H，m)
(5)4-[3-[3-[(E)-3-(4-吡啶基)丙烯酰氨基]苯基]苯基]-2-[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：4．28(2H，s)，7．05(1H，d，J=16Hz)，
  7．2-7．5(9H，m)，7．62(2H，m)，7．75(2H，m)，
  7．95(1H，m)，8．12(1H，m)，8．19(1H，m)，8．43
  (2H，m)，8．60(2H，m)，9．25(1H，m)
MASS(m／z)：553(M+1)
实施例12
向2-(3-吡啶基)噻唑-4-羧酸(0．56g)和三乙胺(0．55g)在二氯甲烷(25ml)的溶液中加入新戊酰氯(0．33g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。待所述反应混合物澄清后，加入4-[3-(3-氨基苯基)苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(1．0g)并将所述混合物回流下搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液和水洗涤所述反应混合物，经硫酸镁干燥并浓缩。将粗的残留物经硅胶层析纯化(70g，氯仿-甲醇100∶1作为洗脱剂)得到无色结晶4-[3-[3-[2-(3-吡啶基)噻唑-4-基羰基氨基]苯基]苯基]-2-(3-吡啶基甲基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(0．48g)。
mp：199-200pC
NMR(DMSO-d6，δ)：4．28(2H，s)，7．38(3H，m)，7．50
  (2H，m)，7．60(1H，dd，J=8，5Hz)，7．70(2H，m)，
  7．80(1H，m)，7．85(1H，m)，7．95(1H，m)，8．20
  (2H，m)，8．41(1H，m)，8．48(1H，m)，8．50(1H，m)，
  8．58(2H，m)，8．73(1H，m)，9．40(1H，s)
实施例13
于70℃将2-(溴代甲基)-4-[3-[2-(6-甲氧基-5-溴代)萘基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(4g)和1-乙酰基咪唑在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物搅拌5小时。向所述混合物中加入饱和的碳酸钠(40ml)和氯仿(40ml)。将所述混合物搅拌30分钟。用氯仿(2×40ml)萃取所述混合物。真空蒸发有机层。将粗的产物层析纯化得到2-(1-咪唑基甲基)-4-[3-[(6-甲氧基-5-溴代)-2-萘基]苯基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪(1．7g)。
mp：141-145pC
NMR(CDCl3，δ)：4．03(3H，s)，5．43(2H，s)，7．12
  (1H，m)，7．17(1H，m)，7．30(2H，m)，7．35(1H，
  dd，J=8，5Hz)，7．61(1H，m)，7．70(1H，d，
  J=8Hz)，7．75(1H，m)，7．85(3H，m)，8．01(1H，s)，
  8．21(1H，d，J=8Hz)，8．28(1H，d，J=8Hz)，
  8．50(1H，m)
MASS(m／z)：538(M+1)，540

Claims (9)

1．下式代表的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 9619928200021
其中：R1为吡啶基(低级)烷基、N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基，R2为氨基苯基、[保护的氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基、具有低级烷氧基和卤素的萘基、[二卤代苯基](低级)链烯基、[N-氧代吡啶基](低级)链烯基、[氨基吡啶基](低级)链烯基、[保护的氨基吡啶基](低级)链烯基、[羧基吡啶基](低级)链烯基、[保护的羧基吡啶基](低级)链烯基、[[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[[羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[[保护的羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基、[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基、低级烷基苯并噻唑基或[卤代吡啶基羰基]氨基，前提为当R2为[[4-吡啶基(低级)链烯酰基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低级链烷酰氨基]苯基或者[二卤代苯基](低级)链烯基时，那么R1为N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基。
2．权利要求1的化合物，其中R1为吡啶基(低级)烷基、N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基，R2为氨基苯基、[低级链烷酰氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[酰氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基(更优选[[[[低级链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基)，[[吡啶基噻唑基]羰基氨基]苯基，具有低级烷氧基和卤素的萘基，[二卤代苯基](低级)链烯基，[N-氧代吡啶基](低级)链烯基、[氨基吡啶基](低级)链烯基、[[酰氨基]吡啶基](低级)链烯基(更优选[[低级链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基或者[[一(或二或三)卤代(低级)链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基；最优选[[低级链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基或[[三卤代(低级)链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基)，[羧基吡啶基](低级)链烯基，[酯化的羧基吡啶基](低级)链烯基)(更优选[低级烷氧基羰基吡啶基](低级)链烯基，[[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基)，[[羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基)，[[酯化的羧基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基)(更优选[[低级烷氧基羰基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基，[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基，低级烷基苯并噻唑基或卤代吡啶基羰基氨基，前提为当R2为[[4-吡啶基(低级)链烯酰基]-氨基]苯基、氨基苯基、[低级链烷酰氨基]苯基或者[二卤代苯基](低级)链烯基时，那么R1为N-氧代吡啶基(低级)烷基或咪唑基(低级)烷基。
3．权利要求2的化合物，其中R1为吡啶基(低级)烷基，和R2为[[2-吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[3-吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基，[[吡啶基噻唑基]羰基氨基]苯基、[氨基吡啶基](低级)链烯基，[[低级链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基、[[三卤代(低级)链烷酰氨基]吡啶基](低级)链烯基、[低级烷氧基羰基吡啶基](低级)链烯基、[[吡啶基(低级)链烯基]吡啶基](低级)链烯基或低级烷基苯并噻唑基。
4．权利要求2的化合物，其中R1为咪唑基(低级)烷基，和R2为具有低级烷氧基和卤素的萘基。
5．制备具有下式的化合物或其盐的方法：
Figure 9619928200041
其中R1和R2分别如权利要求1中的定义，它包括(1)使具有下式的化合物或其盐其中R2如上述所定义，与具有下式的化合物或其盐反应其中R1如上述所定义，得到具有下式的化合物或其盐
Figure 9619928200044
其中R1和R2分别如上述所定义，或(2)使具有下式的化合物或其在氨基上的活性衍生物或其盐
Figure 9619928200051
其中R1如上述所定义，R2 a为[氨基吡啶基](低级)链烯基，经酰化反应得到具有下式的化合物或其盐
Figure 9619928200052
其中R1如上述所定义，R2 b为[酰氨基吡啶基](低级)链烯基，或(3)使具有下式的化合物或其盐其中，R1如上述所定义，R2 c为[低级链烷酰氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基或者[酰氨基吡啶基](低级)链烯基，经去酰化反应得到具有下式的化合物或其盐
Figure 9619928200061
其中R1如上述所定义，R2 d为氨基苯基或者[氨基吡啶基](低级)链烯基，或(4)使具有下式的化合物或其在氨基上的活性衍生物或其盐其中R1如上述所定义，R2 e为氨基苯基，与具有下式的化合物或其在羧基上的活性衍生物或其盐
R3-OH其中R3为低级链烷酰基、[卤代苯基](低级)链烯酰基、吡啶基(低级)链烯酰基、[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基、[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基或者可以具有吡啶基的噻唑基羰基，反应得到具有下式的化合物或其盐其中R1如上述所定义，R2 f为[低级链烷酰氨基]苯基、[[[卤代苯基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[吡啶基(低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[N-氧代吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基、[[[保护的氨基吡啶基](低级)链烯酰基]氨基]苯基或者可以具有吡啶基的[噻唑基羰基氨基]苯基，(5)使具有下式的化合物或其盐：
Figure 9619928200071
其中R2如上述所定义，R5为N-保护基团，A为低级亚烷基，Y-为卤化物，经N-保护基团的消除反应得到具有下式的化合物或其盐
Figure 9619928200072
其中R2和A分别如上述所定义。
6．药用组合物，它包括作为活性组分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及与其混合的药学上可接受的载体。
7．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为磷酸二酯酶Ⅳ(PDE-Ⅳ)产生的抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂的用途。
8．预防或治疗磷酸二酯酶Ⅳ(PDE-Ⅳ)和肿瘤坏死因子(TNF)介导的疾病的方法，它包括给予人或动物权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
9．制备药用组合物的方法，它包括将权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。
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