发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物的制备方法中路线较复杂,产率也不高的缺陷,而提供了一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I及其制备方法和中间体。本发明的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物是一种很重要的医、农药物中间体。本发明的制备方法反应条件温和,产率很高,后处理简单,易于实现工业化。
本发明涉及一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I;
其中,R为C1~C3烷基,优选甲基或乙基;R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢,较佳的,其中只有一个为卤族元素,其余为氢;所述的卤族元素优选氟、氯或溴;但化合物I中不包含下述情况:R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基(化合物7)。
在所述的化合物I中,最佳的:R1、R2、和R4均为氢,R3为氯,R为乙基(化合物8);
或者R1、R3和R4均为氢,R2为氯,R为乙基(化合物9);
或者R2、R3和R4均为氢,R1为氯,R为乙基(化合物10);
或者R1、R2和R3均为氢,R4为氯,R为乙基(化合物11);
或者R1、R2和R3均为氢,R4为溴,R为乙基(化合物12);
或者R1、R2和R4均为氢,R3为溴,R为乙基(化合物13);
或者R1、R3和R4均为氢,R2为溴,R为乙基(化合物14);
或者R2、R3和R4均为氢,R1为溴,R为乙基(化合物15);
或者R1、R2和R4均为氢,R3为氟,R为乙基(化合物16);
或者R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基(化合物19);
或者R1、R3和R4均为氢,R2为氟,R为乙基(化合物20);
或者R2、R3和R4均为氢,R1为氟,R为乙基(化合物21)。
本发明还涉及一种1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物I的制备方法,其包含下列步骤:溶剂中,将化合物II进行叠氮基的还原反应,即可制得化合物I;
其中,R为C1~C3烷基,优选甲基或乙基;R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢,较佳的,其中只有一个为卤族元素,其余为氢;所述的卤族元素优选氟、氯或溴。
其中,所述的反应的方法和条件均可为本领域进行叠氮基的还原反应的常规方法和条件,本发明特别的选择下述两种方法中的任意一种:
(1)溶剂中,将三苯基磷(PPh3)与化合物II反应,即可制得化合物I;
(2)溶剂中,在催化剂的作用下,化合物II和氢气反应,即可制得化合物I;
在此路线中,发明人使用较简单的底物,用三苯基磷还原,或者经过雷尼镍或钯/碳的催化氢化,使叠氮基开裂成带孤对电子的含氮亲核基团,然后进攻酮羰基后顺利关环,即制得最终产物。
其中,方法(1)中,所述的反应的方法和条件均可为本领域此类还原反应的常规方法和条件,本发明特别的选择下述条件:所述的化合物II与三苯基磷的摩尔比较佳的为1∶1~1∶3,更佳的为1∶1.2;溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10~100ml/g;溶剂较佳的为有机溶剂和水的混合溶剂,水含量可为混合溶剂总质量的0.5%~5%,优选0.5%~1%;其中有机溶剂较佳的为四氢呋喃(THF)和/或2-甲基四氢呋喃;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为2~12小时;所述的反应的温度较佳的为10~40℃,更佳的为25~30℃。
方法(2)中,所述的反应的方法和条件均可为本领域进行催化氢化反应的常规方法和条件,本发明特别的选择下述条件:所述的催化剂较佳的为雷尼镍(Ranny-Ni)和/或钯/碳;催化剂的用量较佳的为化合物II重量的5%~10%倍,更佳的为5%倍;氢气的压力较佳的1~10大气压,更佳的为常压。所述的溶剂较佳的为质子性溶剂,如甲醇、乙醇、正丁醇和水中的一种或多种,优选甲醇;溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为10~80ml/g,优选为20ml/g;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为2~10小时;所述的反应的温度较佳的为0~40℃,更佳的为10~40℃。
本发明中,所述的化合物II可由下列方法制得:将化合物III进行苄卤的叠氮取代反应即可;
其中,R为C1~C3烷基,优选甲基或乙基;R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢,较佳的,其中只有一个为卤族元素,其余为氢;所述的卤族元素优选氟、氯或溴;X为卤族元素,优选溴。
其中,所述的叠氮取代反应的方法和条件均可为本领域苄卤的叠氮取代反应的常规方法和条件,本发明优选下述方法和条件:有机溶剂中,将化合物III和叠氮的碱金属盐反应,即可;其中,所述的叠氮的碱金属盐较佳的为叠氮钠;所述的叠氮的碱金属盐的用量较佳的为化合物III摩尔量的2~7倍,更佳的为3~4倍;所述的溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种,优选为乙醇;溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为20~80ml/g;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为10~24小时;所述的反应的温度较佳的为60~118℃,更佳的为70~80℃。
本发明中,所述的化合物III可由下列方法制得:将化合物IV进行苄基的卤代反应,即可;
其中,R为C1~C3烷基,优选甲基或乙基;R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢,较佳的,其中只有一个为卤族元素,其余为氢;所述的卤族元素优选氟、氯或溴;X的定义同前所述。
其中,所述的反应的方法和条件均可为本领域苄基的卤代反应的常规方法和条件。当X为溴时,所述的反应的方法和条件均可为本领域苄基的溴代反应的常规方法和条件,如直接溴化或N-溴丁二酰亚胺(NBS)溴化。优选的方法和条件如下:
(1)直接溴化:溶剂中,将化合物IV和溴进行反应即可;其中,所述的溶剂较佳的为四氯化碳、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种;溶剂与化合物IV的体积质量较佳的为10~100ml/g,更佳的为50ml/g。溴的用量较佳的为化合物IV摩尔量的5~20倍,更佳的为15倍;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为2~12小时。所述的反应的温度较佳的为10~70℃,更佳的为50℃。其中检测的方法可以是TLC检测,也可以用250W汞灯照射,滴加溴后颜色呈红棕色,红棕色消失后,继续滴加溴,直到红棕色不消失为止。
(2)N-溴丁二酰亚胺(NBS)溴化:溶剂中,在引发剂的作用下,将化合物IV与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)反应,即可;其中,所述的NBS的用量较佳的为化合物IV摩尔量的1~2倍,更佳的为1.2~1.4倍;所述的引发剂较佳的为AIBN(偶氮异丁氰)和/或BPO(过氧化二苯甲酰),优选BPO;所述的引发剂的用量较佳的为化合物IV摩尔量的0.1~0.3倍,更佳的为0.15倍;所述的溶剂较佳的为氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和1,4二氧六环中的一种或多种,优选四氯化碳;溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为10~80ml/g;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为10~24小时;所述的反应的温度较佳的为50~101℃,更佳的为60~70℃。
本发明中,所述的化合物IV可由下述两种方法中的任一种制得:
(1)将化合物VI进行羧基的酯化反应,即可;
(2)将化合物V进行格式反应,然后和化合物VIII进行反应,即可;
其中,R为C1~C3烷基,优选甲基或乙基;R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢,较佳的,其中只有一个为卤族元素,其余为氢;所述的卤族元素优选氟、氯或溴;X1为溴或碘。
其中,上述方法(1)中的反应的方法和条件均可为本领域酯化反应的常规方法和条件,优选的方法和条件如下:在催化剂的作用下,将化合物VI和醇ROH进行酯化反应,即可,R的定义同上所述。其中,所述的催化剂较佳的为浓硫酸或二氯亚砜等,优选浓硫酸;催化剂的用量较佳的为化合物VI重量的0.1%~10%,更佳的为1%~5%;醇(ROH)与有机酸(化合物VI)的摩尔比较佳的为50∶1~200∶1,更佳的为100∶1;在此反应中,通常以对应的醇作溶剂和试剂来合成对应的酯,较佳的为甲醇;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为4~10小时;所述的反应的温度较佳的为20~90℃,更佳的为50~70℃。
上述方法(2)中的反应的方法和条件均可为本领域此类两步反应的常规方法和条件,优选的方法和条件如下:溶剂中,将化合物V和金属镁进行格式反应,然后和化合物VIII进行反应,即可;其中,所述的金属镁的用量较佳的为化合物V摩尔量的1.1~1.5倍,更佳的为1.2倍;化合物VIII的用量较佳的为化合物V摩尔量的1~2.5倍,更佳的为1.5倍;所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙醚中的一种或多种,优选四氢呋喃;溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为20~80ml/g;所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为1~5小时;所述的反应的温度较佳的为0~50℃,更佳的为10~15℃。
本发明中,所述的化合物VI可由下列方法制得:将化合物VII进行氧化反应,即可;
其中,R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢,较佳的,其中只有一个为卤族元素,其余为氢;所述的卤族元素优选氟、氯或溴。
其中,所述的氧化反应的方法和条件均可为本领域此类氧化反应的常规方法和条件,本发明优选下述方法和条件:溶剂中,在碱的作用下,将化合物VII和高锰酸钾进行氧化反应,即可;其中,化合物VII和高锰酸钾的摩尔比较佳的为1∶1~1∶3,更佳的为1∶1.1;所述的溶剂较佳的为水,溶剂与化合物VII的体积质量比较佳的为20~100ml/g;所述的碱较佳的为氢氧化钠,当溶剂为水时,氢氧化钠的量较佳的为水溶液总质量的1%~5%;所述的反应的pH值较佳的控制在8-13,优选9;所述的反应的温度较佳的为-50~30℃,更佳的为10℃,所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为2~8小时。
本发明中,所述的化合物VII可由下列方法制得:将化合物Va与乙酸酐进行付-克反应,即可;
其中,R1、R2、R3和R4独自的为卤族元素或氢,较佳的,其中只有一个为卤族元素,其余为氢;所述的卤族元素优选氟、氯或溴。其中,所述的付-克反应的方法和条件均可参照报道过此类反应的文献(如Lewis,M.L.Synlett,1997,261)进行。
本发明中,反应结束后大多只需要经过简单的后处理步骤如萃取、洗涤、干燥、浓缩等即可制得纯的产物。
本发明的制备方法中,上述各工艺步骤的优选条件可任意组合,即得到本发明的各较佳实例。
本发明还涉及一种制备化合物I的中间体化合物II;
其中,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基(化合物6)。
本发明还涉及一种制备化合物I的中间体化合物IV;
其中,R1、R3和R4均为氢,R2为氟,R为乙基(化合物17)。
本发明还涉及一种制备化合物I的中间体化合物VII;
其中,R1、R3和R4均为氢,R2为溴(化合物18)。
本发明中,常压为1.0atm~1.2atm。
本发明的研究开发得到了上海市科委2008年绿色化学项目基金的支持。
除特殊说明外,本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
(1)本发明的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物是一种很重要的医、农药物中间体。特别是2H-异吲哚是生物体中呼吸色素如血红蛋白、细胞色素和叶绿素分子等中卟啉环的的合成片段。
(2)本发明的1-烷氧羰基-2H-异吲哚衍生物的制备方法中,反应底物简单易得,反应条件温和,产物产率很高,且后处理简单,易于实现工业化。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
实施例1 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸(1)(化合物VI,R1、R2、R3和R4均为氢)的制备
在500ml园底烧瓶中加入2ml(0.015mol)2-甲基苯乙酮,6克NaOH,200ml水,在冰水浴搅拌下,将7克高锰酸钾(0.044mol)分批加入烧瓶中,到最后一批高锰酸钾加入后,反应体系中的颜色持续一小时不变,反应结束。滴加亚硫酸氢钠溶液使反应液的紫红色退掉。过滤除去二氧化锰,水溶液用乙醚萃取。除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH=4,有白色固体出现,用2×50ml乙醚萃取,白色固体溶于乙醚,收集有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去乙醚,得到2克黄色的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸液体。产率79%。
1HNMR(CDCl3):δ=2.61(s,3H),7.26-7.69(m,4H),9.1(s,1H)
MS.m/e:165[M+1]+,146[M-18]
实施例2 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(2)(化合物IV,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基)的制备
在搅拌下,将1ml浓硫酸(98%)缓缓的加入盛有1克(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸,甲醇20ml的100ml园底烧瓶中,TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应,加热回流约5小时后结束,反应液到如100ml烧杯中,用饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中型,用3×25ml乙醚萃取,合并有机层,干燥,浓缩除去乙醚,残留物用硅胶柱纯化,(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30),得到0.55克黄色油状物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体(2),产率52%。
1HNMR(CDCl3):δ=2.61(s,3H),3.96(s,3H),7.26-7.69(m,4H).
MS.m/e:179[M+1]+,148,120.
实施例3 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
将171克(1mol)邻溴甲苯做成0.5mol/L的四氢呋喃格式试剂,在-50℃冷浴下,慢慢滴加到含有168克(1mol)咪唑草酸乙酯的1.5升干燥的四氢呋喃中。滴加过程内温不要高于-50℃。滴完后自然升温到室温,然后在室温下搅拌四小时。然后减压浓缩掉溶剂,用稀盐酸中和镁盐后用乙酸乙酯萃取有机相合并有机相后干燥浓缩,最后减压蒸馏得到134克2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3),收率70%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.16(m,2H),2.61(s,3H),1.8(t,3H)
MS.m/e:193[M+1]+.148,120
实施例4 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(4)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基,X为溴)的制备
1克(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于100ml三颈瓶中,取1.5ml(0.03mol)溴溶于10ml四氯化碳于恒压滴液漏斗中,在冰浴下,加入上述反应体系,用250W汞灯照射,滴加溴后,颜色呈红色,反应不到10分钟,颜色即变浅,继续滴加溴,颜色退去很快,反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应。5小时后,反应结束,用50ml水洗一次,饱和碳酸氢钠溶液洗三次,有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩除去溶剂,得黄色产物,柱层析纯化,得0.78克黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体(4)。
1HNMR(CDCl3):δ=4.81(s,2H),3.96(s,3H),7.26-7.69(m,4H).
MS.m/e:258[M+1]+.226,198.
实施例5 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(5)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基,X为溴)的制备
将192克(3)(1mol)和194克(1.1mol)NBS以及25克BPO(0.1mol)加入到2升四氯化碳中,在氮气保护下加热回流过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到81克(5),收率30%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H),
MS.m/e:271[M+1]+,225,197
实施例6 2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(化合物II,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
将54.2克(5)(0.2mol)和叠氮钠20克(0.29mol)溶于500毫升乙醇。在氮气保护下将溶液回流过夜,TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再溶于300毫升乙酸乙酯,然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相,浓缩后即得45克(6),收率97%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H)
MS.m/e:234[M+1]+,188,160
实施例7 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
(A).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol)溶于200毫升乙醇中,加入一克新鲜的雷尼镍,室温下搅拌常压氢化2小时。原料反应完后直接过滤,减压浓缩,重结晶(石油醚/乙醚),得到18克(7),收率98%。
(B).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol)溶于200毫升四氢呋喃中,加入等当量的三苯基磷,在氮气保护下,室温搅拌2小时。原料反应完后,浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱和盐水洗3次。干燥。浓缩,硅胶柱分离纯化。得产品16克(7),收率96%。Mp:156-158℃(乙醚/石油醚)
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1(d,1H),7.6(d,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.0(t,1H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:190[M+1]+,145,117
实施例8 6-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(8)(化合物I,R1、R2和R4均为氢,R3为氯,R为乙基)的制备
使用底物-2-(5’-氯-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7)。产率90%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1-7.2(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:224[M+1]+,178,150
Mp;131~136C
实施例95-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(9)(化合物I,R1、R3和R4均为氢,R2为氯,R为乙基)的制备
使用底物2-(4’-氯-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7),产率85%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1-7.3(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:224[M+1]+,178,150
Mp;127~130C
实施例10 4-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(10)(化合物I,R2、R3和R4均为氢,R1为氯,R为乙基)的制备
使用底物2-(3’-氯-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7),产率84%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1-7.4(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:224[M+1]+,178,150
实施例11 7-氯-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(11)(化合物I,R1、R2和R3均为氢,R4为氯,R为乙基)的制备
使用底物2-(6’-氯-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7),产率82%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1-7.4(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:224[M+1]+,178,150
实施例12 7-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(12)(化合物I,R1、R2和R3均为氢,R4为溴,R为乙基)的制备
使用底物-2-(6’-溴-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7)。产率90%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR.(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1-7.2(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:267[M+1]+,221,193
实施例13 6-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(13)(化合物I,R1、R2和R4均为氢,R3为溴,R为乙基)的制备
使用底物-2-(5’-溴-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7)。产率90%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR(CDCl3):δ=10.3(b,1H),8.1-7.5(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:267[M+1]+,222,194.
实施例14 5-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(14)(化合物I,R1、R3和R4均为氢,R2为溴,R为乙基)的制备
使用底物2-(4’-溴-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7),产率85%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR(CDCl3):δ=10.3(b,1H),8.1-7.2(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:268[M+1]+,222,194.
实施例15 4-溴-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(15)(化合物I,R2、R3和R4均为氢,R1为溴,R为乙基)的制备
使用底物2-(3’-溴-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7),产率84%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1-7.2(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:267[M+1]+,222,194
实施例16 6-氟-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(16)(化合物I,R1、R2、和R4均为氢,R3为氟,R为乙基)的制备
使用底物2-(5’-溴-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7)。产率81%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
1HNMR.(CDCl3):δ=10.3(b,1H),8.1-7.0(m,4H),4.3(q,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:208[M+1]+,162,134
Mp;141~146C
实施例17 2-(2’-甲基-4’-氯苯基)-2-羰基乙酸乙酯(17)(化合物IV,R1、R3和R4均为氢,R2为氯,R为乙基)的制备
使用2-溴-4-氯甲苯为底物,反应方法同(3)。产率78%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,3H),4.16(m,2H),2.61(s,3H),1.8(t,3H)
MS m/e:227[M+1]+181,153
实施例18 2-甲基-4-溴-苯乙酮(18)(化合物VII,R1、R3和R4均为氢,R2为溴)的制备
将对溴甲苯(50g,0.292mol),三氯化铝(39g,0.292mol)溶解在二硫化碳(150ml)中搅拌。并加热至回流。将乙酰氯(23g,0.292mol)溶解于二硫化碳(150ml)中滴加入上述混合物中,整个滴加过程持续30分钟。滴加完毕,回流搅拌3小时。反应结束后,将二硫化碳蒸干,将残余物倒入2mol/L冰盐酸中,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后干燥,浓缩,得到粗品。产率78%
1HNMR(CDCl3),δ=7.9(s,1H),7-7.5(m,2H),2.55(s,3H),2.35(s,3H)。
MS m/e:214[M+1]+。
实施例19 1-甲氧基羰基-2H-异吲哚(19)(化合物I,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基)的制备
反应方法同(7)。收率97%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例1~6和18的制备方法得到的。
Mp:145-147℃(ether/pentane)。
1HNMR(CDCl3):δ=10.3(b,1H),8.0(d,1H),7.6(d,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.0(t,1H),3.8(s,3H).
MS m/e:176[M+1]+,144,116
实施例20 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸(1)(化合物VI,R1、R2、R3和R4均为氢)的制备
在500ml园底烧瓶中加入2ml(0.015mol)2-甲基苯乙酮,6克NaOH,200ml水,温度30℃,控制pH为10~13,将0.015mol高锰酸钾分批加入烧瓶中,到最后一批高锰酸钾加入后,反应体系中的颜色持续一小时不变,反应结束。滴加亚硫酸氢钠溶液使反应液的紫红色退掉。过滤除去二氧化锰,水溶液用乙醚萃取。除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH=4,有白色固体出现,用2×50ml乙醚萃取,白色固体溶于乙醚,收集有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去乙醚,得到黄色的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸液体。产率77%。
1HNMR(CDCl3):δ=2.61(s,3H),7.26-7.69(m,4H),9.1(s,1H)
MS.m/e:165[M+1]+,146[M-18]
实施例21 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸(1)(化合物VI,R1、R2、R3和R4均为氢)的制备
在500ml园底烧瓶中加入2ml(0.015mol)2-甲基苯乙酮,6克NaOH,200ml水,温度15℃,控制pH为8~10,将0.03mol高锰酸钾分批加入烧瓶中,到最后一批高锰酸钾加入后,反应体系中的颜色持续一小时不变,反应结束。滴加亚硫酸氢钠溶液使反应液的紫红色退掉。过滤除去二氧化锰,水溶液用乙醚萃取。除去未反应的原料。水相用浓盐酸酸化到pH=4,有白色固体出现,用2×50ml乙醚萃取,白色固体溶于乙醚,收集有机相用无水硫酸镁干燥,蒸去乙醚,得到黄色的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸液体。产率74%。
1HNMR(CDCl3):δ=2.61(s,3H),7.26-7.69(m,4H),9.1(s,1H)
MS.m/e:165[M+1]+,146[M-18]
实施例22 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(2)(化合物IV,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基)的制备
在搅拌下,将质量分数98%浓硫酸0.1g缓缓的加入盛有1克(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸,甲醇1.2mol的100ml园底烧瓶中,TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应,在20℃反应,约5小时后结束,反应液到入100ml烧杯中,用饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中型,用3×25ml乙醚萃取,合并有机层,干燥,浓缩除去乙醚,残留物用硅胶柱纯化,(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30),得到黄色油状物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体(2),产率80%。
1HNMR(CDCl3):δ=2.61(s,3H),3.96(s,3H),7.26-7.69(m,4H).
MS.m/e:179[M+1]+,148,120.
实施例23 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(2)(化合物IV,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基)的制备
在搅拌下,将二氯亚砜2.5mg缓缓的加入盛有1克(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸,甲醇1.2mol的100ml园底烧瓶中,TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应,在60℃反应,约5小时后结束,反应液到入100ml烧杯中,用饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中型,用3×25ml乙醚萃取,合并有机层,干燥,浓缩除去乙醚,残留物用硅胶柱纯化,(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30),得到黄色油状物2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体(2),产率85%。
1HNMR(CDCl3):δ=2.61(s,3H),3.96(s,3H),7.26-7.69(m,4H).
MS.m/e:179[M+1]+,148,120.
实施例24 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
将171克(1mol)邻溴甲苯和1.1mol的镁反应,做成0.5mol/L的2-甲基四氢呋喃格式试剂,在0℃冷浴下,慢慢滴加到含有2.5mol咪唑草酸乙酯的1.5升干燥的2-甲基四氢呋喃中。滴加过程内温不要高于0℃。滴完后自然升温到室温,然后在室温(25℃)下搅拌四小时。然后减压浓缩掉溶剂,用稀盐酸中和镁盐后用乙酸乙酯萃取有机相合并有机相后干燥浓缩,最后减压蒸馏得到2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3),收率65%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.16(m,2H),2.61(s,3H),1.8(t,3H)
MS.m/e:193[M+1]+.148,120
实施例25 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3)(化合物IV,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
将171克(1mol)邻溴甲苯和1.5mol的镁反应,做成0.5mol/L的乙醚格式试剂,在0℃冷浴下,慢慢滴加到含有2.5mol咪唑草酸乙酯的1.5升干燥的乙醚中。滴加过程内温不要高于0℃。滴完后自然升温到室温,然后在50℃下搅拌四小时。然后减压浓缩掉溶剂,用稀盐酸中和镁盐后用乙酸乙酯萃取有机相合并有机相后干燥浓缩,最后减压蒸馏得到2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(3),收率65%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.16(m,2H),2.61(s,3H),1.8(t,3H)
MS.m/e:193[M+1]+.148,120
实施例26 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(4)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基,X为溴)的制备
1克(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯溶于20ml三氯甲烷置于100ml三颈瓶中,取0.06mol溴溶于10ml三氯甲烷于恒压滴液漏斗中,加入上述反应体系,反应温度为10℃,用250W汞灯照射,滴加溴后,颜色呈红色,反应不到10分钟,颜色即变浅,继续滴加溴,颜色退去很快,反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应。5小时后,反应结束,用50ml水洗一次,饱和碳酸氢钠溶液洗三次,有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩除去溶剂,得黄色产物,柱层析纯化,得黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体(4)。
1HNMR(CDCl3):δ=4.81(s,2H),3.96(s,3H),7.26-7.69(m,4H).
MS.m/e:258[M+1]+.226,198.
实施例27 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(4)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基,X为溴)的制备
1克(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯溶于20ml四氯化碳置于100ml三颈瓶中,取0.12mol溴溶于10ml四氯化碳于恒压滴液漏斗中,加入上述反应体系,反应温度为70℃,用250W汞灯照射,滴加溴后,颜色呈红色,反应不到10分钟,颜色即变浅,继续滴加溴,颜色退去很快,反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应。5小时后,反应结束,用50ml水洗一次,饱和碳酸氢钠溶液洗三次,有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩除去溶剂,得黄色产物,柱层析纯化,得黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体(4)。
1HNMR(CDCl3):δ=4.81(s,2H),3.96(s,3H),7.26-7.69(m,4H).
MS.m/e:258[M+1]+.226,198.
实施例28 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯(4)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为甲基,X为溴)的制备
1克(0.006mol)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯溶于20ml二氯甲烷置于100ml三颈瓶中,取0.09mol溴溶于10ml二氯甲烷于恒压滴液漏斗中,加入上述反应体系,反应温度为40℃,用250W汞灯照射,滴加溴后,颜色呈红色,反应不到10分钟,颜色即变浅,继续滴加溴,颜色退去很快,反应过程中用TLC(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)跟踪反应。5小时后,反应结束,用50ml水洗一次,饱和碳酸氢钠溶液洗三次,有机相用无水硫酸镁干燥,浓缩除去溶剂,得黄色产物,柱层析纯化,得黄色油状的2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯液体(4)。
1HNMR(CDCl3):δ=4.81(s,2H),3.96(s,3H),7.26-7.69(m,4H).
MS.m/e:258[M+1]+.226,198.
实施例29 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(5)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基,X为溴)的制备
将192克(3)(1mol)和2mol NBS以及AIBN(0.3mol)加入到2升1,2-二氯乙烷中,在氮气保护下,50℃反应过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到(5),收率29%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H)
MS.m/e:271[M+1]+,225,197
实施例30 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(5)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基,X为溴)的制备
将192克(3)(1mol)和1.5mol NBS以及AIBN(0.2mol)加入到2升1,4二氧六环中,在氮气保护下101℃反应过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到(5),收率29%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H)
MS.m/e:271[M+1]+,225,197
实施例31 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(5)(化合物III,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基,X为溴)的制备
将192克(3)(1mol)和1.5mol NBS以及AIBN(0.2mol)加入到2升四氢呋喃中,在氮气保护下70℃反应过夜。冷却后减压浓缩掉溶剂后直接柱层析分离得到(5),收率29%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H)
MS.m/e:271[M+1]+,225,197
实施例32 2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(化合物II,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
将54.2克(5)(0.2mol)和叠氮钠1.4mol溶于500毫升异丙醇。氮气保护,反应温度80℃,TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再溶于300毫升乙酸乙酯,然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相,浓缩后即得(6)收率94%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H)
MS.m/e:234[M+1]+,188,160
实施例33 2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(化合物II,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
将54.2克(5)(0.2mol)和叠氮钠1.4mol溶于500毫升甲醇。氮气保护,反应温度60℃,TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再溶于300毫升乙酸乙酯,然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相,浓缩后即得(6)收率93%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H)
MS.m/e:234[M+1]+,188,160
实施例34 2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(化合物II,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
将54.2克(5)(0.2mol)和叠氮钠0.9mol溶于500毫升丁醇。氮气保护,反应温度118℃,TLC跟踪到反应结束。冷却。过滤去不溶物。减压浓缩掉乙醇。再溶于300毫升乙酸乙酯,然后用饱和食盐水洗涤。干燥有机相,浓缩后即得(6)收率91%。
1HNMR(CDCl3):δ=7.26-7.69(m,4H),4.8(s,2H),4.2(m,2H),1.8(t,3H)
MS.m/e:234[M+1]+,188,160
实施例35 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
(A).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol,23.3g)溶于200毫升甲醇中,加入2克新鲜的雷尼镍,40℃下搅拌氢化2小时,压力为10个大气压。原料反应完后直接过滤,减压浓缩,重结晶(石油醚/乙醚),得到(7),收率94%。
(B).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol)溶于200毫升含水为0.5-1.0%的2-甲基四氢呋喃中,加入化合物(6)的3当量的三苯基磷,在氮气保护下,10℃搅拌2小时。原料反应完后,浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱和盐水洗3次。干燥。浓缩,硅胶柱分离纯化。得产品(7),收率94%。.Mp:156-158℃(乙醚/石油醚)
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1(d,1H),7.6(d,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.0(t,1H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:190[M+1]+,145,117
实施例36 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
(A).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol,23.3g)溶于200毫升正丁醇中,加入2~3克新鲜的雷尼镍,10℃下搅拌氢化2小时,压力为1个大气压。原料反应完后直接过滤,减压浓缩,重结晶(石油醚/乙醚),得到(7),收率95%。
(B).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol)溶于200毫升含水5%的2-甲基四氢呋喃中,,加入化合物(6)的1.2当量的三苯基磷,在氮气保护下,40℃搅拌2小时。原料反应完后,浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱和盐水洗3次。干燥。浓缩,硅胶柱分离纯化。得产品(7),收率96%。.Mp:156-158℃(乙醚/石油醚)
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1(d,1H),7.6(d,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.0(t,1H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:190[M+1]+,145,117
实施例37 1-乙氧基羰基-2H-异吲哚(7)(化合物I,R1、R2、R3和R4均为氢,R为乙基)的制备
(A).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol,23.3g)溶于200毫升水中,加入0.23克新鲜的钯/碳,0℃下搅拌氢化2小时,压力为1个大气压。原料反应完后直接过滤,减压浓缩,重结晶(石油醚/乙醚),得到(7),收率93%。
(B).23.3克2-(2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯(6)(0.1mol)溶于200毫升含水5%的2-甲基四氢呋喃中,,加入化合物(6)的1.2当量的三苯基磷,在氮气保护下,40℃搅拌2小时。原料反应完后,浓缩除去四氢呋喃溶剂。加入乙酸乙酯300ml。用饱和盐水洗3次。干燥。浓缩,硅胶柱分离纯化。得产品(7),收率96%。.Mp:156-158℃(乙醚/石油醚)
1HNMR(CDCl3):δ=10.2(b,1H),8.1(d,1H),7.6(d,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.0(t,1H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:190[M+1]+,145,117
实施例38 5-氟-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(20)的制备(化合物I,R1、R3和R4均为氢,R2为氟,R为乙基)
使用底物2-(4’-氟-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(37)。产率79%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III和IV是参照实施例34、31、25的制备方法得到的。
1HNMR.(CDCl3):δ=10.5(b,1H),8.0-7.0(m,4H),4.3(q,2H),1.7(t,3H)
MS m/e:208[M+1]+,162,134
Mp;126~133C
实施例39 4-氟-1-乙氧羰基-2H-异吲哚(21)的制备(化合物I,R2、R3和R4均为氢,R1为氟,R为乙基)
使用底物2-(3’-氟-2’-叠氮基甲基苯基)-2-羰基乙酸乙酯,反应方法同(7)。产率71%。此底物及制备其的反应路线中的各中间体III、IV、VI和VII是参照实施例32、26、23、20和18的制备方法得到的。
1HNMR.(CDCl3):δ=10.4(b,1H),8.1~7.5(m,4H),4.3(m,2H),1.8(t,3H)
MS m/e:208[M+1]+,162,134
Mp;119~122C。