CN101951909B - 作为胰岛素分泌刺激剂的吡啶并吡嗪酮类衍生物、获得它们的方法及其在治疗糖尿病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的吡啶并吡嗪酮衍生物，在式(I)中，X、Y、Z1、W、A和R1与权利要求1中定义相同。本发明还涉及制备吡啶并吡嗪酮衍生物的方法以及它们在预防和/或治疗糖尿病和与之相关的病理中的用途。

Description

作为胰岛素分泌刺激剂的吡啶并吡嗪酮类衍生物、获得它们的方法及其在治疗糖尿病中的用途
技术领域
本发明涉及作为胰岛素分泌刺激剂的式(I)的吡啶并吡嗪酮衍生物。本发明还涉及制备这些吡啶并吡嗪酮衍生物的方法及其在预防和/或治疗糖尿病以及相关病理中的用途。
背景技术
II型糖尿病是世界范围内最常见的疾病之一。在2007年，其流行程度据估计为成人人群的5.9％(为2.46亿)，并且在持续增加。糖尿病做为心血管疾病和中风发病的主要风险因素，能够导致严重的微血管和大血管并发症(这些疾病能够导致人们丧失能力甚至致命)，因此该疾病更为严重。
II型糖尿病的特征在于空腹和餐后高血糖，这是两个主要缺陷导致的后果：在靶组织的水平上产生胰岛素抗性和胰岛β细胞的胰岛素分泌发生改变。后一种异常似乎出现地非常早，因为它出现在葡萄糖耐受受损(IGT)阶段(Mitrakou等，N.Engl.J.Med.326：22-29，1992)。UK糖尿病前展性研究(UKPDS)中注意到，当确诊患有糖尿病时，50％的β细胞功能已经丧失，这表明β细胞功能损害可能开始于诊断出糖尿病前10-12年(Holman，Diabetes Res.Clin.Pract.40：S21，1998或UKPDS Group，Diabetes 44：1249-58，1995)。
胰岛素分泌缺乏是由于β细胞的质量和数量均出现缺陷所致，即β细胞数量减少并且响应于葡萄糖浓度的变化，胰岛素释放出现了特异性缺陷，特别是其分泌的第一阶段，这是因为对非葡萄糖促泌素的响应被保留(Pfeifer等，Am.J.Med.70：579-88，1981)。重新恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常释放模式对于将血糖控制在正常范围内的重要性得到了研究的支持，在该研究中采纳了非糖尿病志愿者，研究结果表明延缓胰岛素响应于葡萄糖浓度的第1阶段的分泌导致葡萄糖耐受(Calles-Escandon等，Diabetes 36：1167-72，1987)。
已知用于治疗II型糖尿病的口服降糖药，例如磺酰脲类和格列奈类，均可以通过与β细胞K-ATP通道上的磺酰脲受体结合来诱导胰岛素分泌，这导致细胞内钙和胰岛素胞外分泌增加。因此，这种胰岛素释放增加完全独立于血浆葡萄糖水平，用这类分子治疗通常会诱导持续的高胰岛素血症，这又可能导致数种副作用，例如严重的低血糖、体重增加和心血管疾病风险增加。此外，用磺酰脲类药物治疗(不具有对β细胞数量的保留作用)导致的持续的高胰岛素血症可能导致由于β细胞枯竭引起的继发性衰退，这是这些化合物的另一个有害的副作用。
治疗II型糖尿病的新方法应当特别是能够恢复胰岛素响应于葡萄糖浓度的正常释放，同时能够保持或增加β细胞的数量。GLP-1类似物，如胰高血糖素样肽-1类似物(exenatide)或利拉鲁肽(liraglutide)，具有上述作用，但是这类物质为肽，因此必须通过肠胃外途径给药。
对于新的口服小分子药物而言，这些特征相对于其他抗糖尿病药物更具有优势。
根据本发明，式(I)化合物为胰岛素分泌刺激剂，可以用于治疗糖尿病和与之相关的病理。它们可以通过恢复II型糖尿病患者的缺陷的葡萄糖诱导的胰岛素分泌来降低血液葡萄糖水平。
专利申请WO 2007020521公开了用作PDE V抑制剂的吡啶并吡嗪酮衍生物。
EP 770079描述了作为PDE IV和TNF抑制剂的吡啶并吡嗪酮衍生物。
专利申请WO 2004031189中则介绍了作为促皮质素释放因子受体拮抗剂的吡啶并吡嗪酮衍生物，它们可以用于治疗焦虑和抑郁。
US 4296114描述了用作抗炎药的吡啶并吡嗪酮衍生物。
现有技术均未描述具有抗糖尿病活性的吡啶并吡嗪酮衍生物。
发明内容
本发明涉及式(I)的吡啶并吡嗪酮衍生物，所述衍生物可以用于治疗糖尿病和与之相关的病理。根据本发明的吡啶并吡嗪酮衍生物具有下式(I)：
Figure BPA00001205174000031
其中：
X、Y、Z、W中的一个原子为氮原子，其他为被选自下列的取代基取代的碳原子：
-氢，
-T；
X优选为N；
A为：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳基烷硫基烷基、杂芳基烷基、杂芳基氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基烷硫基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、芳基链烯基、芳基炔基；杂芳基或杂环烷基可以包括一或多个选自N、O和S的杂原子；
这些基团中的每一个可任选被一或多个选自T的取代基取代；
优选A为芳基、芳基烷基、可以包括一或多个选自N、O和S的杂原子杂芳基；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自T的取代基取代；
更优选A为：苯基、苄基，这些基团中的每一个可任选被一或多个选自T的取代基取代；
A为优选芳基，更优选苯基；
R1为：烷基、烷基氧基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基、R3R4N-烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基；
这些基团中的每一个可任选被一或多个选自T的取代基取代；
优选R1为：烷基、烷基氧基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基氧基烷基、杂环烷基烷氧基烷基、杂环烷硫基烷基、杂环烷基烷硫基烷基，这些基团中的每一个可任选被一或多个选自T的取代基取代；
更优选R1为：烷基、烷基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基；这些基团中的每一个可任选被一或多个选自T的取代基取代；
还优选R1为：乙基、异丙基、丁基、2，2-二氟乙基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丙基甲基；
T选自：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、NR3R4、叠氮基、硝基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、SF5，两个T基团可以形成亚甲二氧基；
优选T为：羟基、硫代、卤素、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧基甲基、羧基乙基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳基磺酰基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、NR3R4、叠氮基、胍基、脒基、膦酰基、氧代、氨基甲酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、SF5，两个T基团可以形成亚甲二氧基；
还优选T为：卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基；
还优选T为：烷基、环烷基、Cl、F；
R3和R4独立选自：氢、低级烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
R3和R4也可以构成可以包括一或多个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基；
R3和R4可独立任选被一个或多个选自T的取代基取代；
优选R3和R4独立选自低级烷基、环烷基；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以选自：
1-环丙基-3-(4-氟苯基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-环丙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-环丙基-3-苯基吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(3-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苄基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(2，2-二氟乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-6-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-7-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-异丙基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-异丙基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
3-(4-氯代苯基)-1-环丙基吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2，2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2，2-二氟乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2，2-二氟乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(环丙基甲基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-丁基-2-(4-氯代苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丁基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(3-氟苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-乙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-异丙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(2-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2，4-二氯代苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2，4，5-三氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(2，4-二氯代苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(2-乙氧基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
4-环丙基-2-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2-羟基乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基丙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-羟基丙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(3-羟基丙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2，4-二甲基苯基)吡啶并[2，3-b)]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-[2-(二乙基氨基)乙基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-[2-(二乙基氨基)乙基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
1-乙基-3-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
更优选，根据本发明的式(I)化合物选自：
2-(4-氯代苄基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(2，2-二氟乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(环丙基甲基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基甲基吡啶并[2，3-b)]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-异丙基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-乙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
本发明也涉及通式(I)的化合物的外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体以及通式(I)的化合物的有机或无机盐，以及它们的各种结晶形式，包括其多晶型，以及式(I)的化合物的多晶型。
本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，也涉及它们的单独的立体异构体和/或非对映异构体以及它们各种比例的混合物。
含有足够的酸性官能团或足够的碱性官能团或者两者的如上文所定义的本发明的式(I)化合物可以包括与有机或无机酸或者与无机碱或有机碱形成的相应的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对非毒性的无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以通过在这些化合物的最后分离和纯化阶段就地形成。
具体而言，酸加成盐可以通过使纯形式的纯化的化合物与有机酸或无机酸反应并分离由此获得的盐制备。如此产生的盐为如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
本发明还涉及与有机或无机碱形成的可药用的盐。具体而言，碱加成盐可以通过使纯形式的纯化的化合物与有机或无机碱反应并分离如此形成的盐制备。如此形成的盐为例如，金属盐，特别是碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐(例如钠、钾、钙、镁、铝)，或者与碱例如氨或仲胺及叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉)形成的盐，或与碱性氨基酸形成的盐，再或者与糖胺(例如葡甲胺)或氨基醇类(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。
本发明还涉及用于手性拆分外消旋体的盐。
如，可以采用下列手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O′-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O′-对-甲苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、R-(-)1，1′-联萘-2，2′-二基氢膦酸、(+)-樟脑烷酸、(-)-樟脑烷酸、(S)-(+)-2-苯丙酸、(R)-(+)-2-苯丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸，或者它们的混合物。
例如，可以采用下列手性胺：奎宁、马钱子碱、(S)-1-(苄基氧基甲基)丙基胺(III)、(-)-麻黄素、(4S，5R)-(+)-1，2，2，3，4-四甲基-5-苯基-1，3-唑烷，(R)-1-苯基-2-对-甲苯基乙基胺、(S)-苯基甘氨醇、(-)-N-甲基麻黄素、(+)-(2S，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-2-丁醇、(S)-苯基甘氨醇、(S)-α-甲基苄基胺，或者它们的混合物。
本发明还包括式(I)化合物的前药。
术语“前药”是指当将其给予生物系统时，通过自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应产生“药物”(生物活性化合物)的化合物。
根据本发明，除另外明确说明外，在本文中使用的下列术语具有下述定义。
术语“芳基”是指具有5-14个环原子并且在至少一个环中具有共轭π电子系统的芳族基团，包括联芳基，所有这些芳族基团均任选被取代。适当的芳基包括苯基、萘基、联苯基、蒽基、菲基、茚基等。
术语“杂芳基”是指在芳族环中含有1-4个杂原子作为环原子并且其余环原子为碳原子的5-14个环原子的芳族杂环。适当的杂原子包括O、S、N。适当的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异
Figure BPA00001205174000102
唑基、喹啉基、三唑基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、吲哚基、
Figure BPA00001205174000103
二唑基等。
术语“环烷基”指饱和的碳环，任选被取代，该碳环包括具有3-10个碳原子的单环、二环和三环化合物。适当的环烷基为：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指任选取代的单环、双环或三环基团，包括一或多个杂原子，该杂原子优选选自O、S和N，任选以氧化态存在(对S和N而言)，并且任选具有一或多个双键。至少一个环优选含有1-4个环内杂原子，优选1-3个杂原子。更优选，所述杂环烷基(或者简称为“杂环”)基团含有一或多个环，每个环具有5-8个节点。杂环的示例包括：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、唑烷基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、吡喃基、二氢吡喃基、异
Figure BPA00001205174000105
唑烷基、咪唑基、咪唑烷基等。
术语“烷基”是指饱和的脂族基团，包括直链和支链基团。适当的烷基具有1-20个碳原子，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基、十八烷基等。
术语“亚烷”是指由烷基去除一个氢原子后获得的二价基团。
术语“链烯基”是指包括至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。具有2-20个碳原子的适当的链烯基包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基等。
术语“炔基”是指包括至少一个碳-碳三键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团，并任选具有至少一个碳-碳双键。具有2-20个碳原子的适当的炔基包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基等。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基，优选具有1-20个碳原子的烷。适当的芳基烷基包括苄基、吡啶甲基等。
术语“烷氧基”是指基团alk-O-，其中“alk”为烷基。
术语“芳基氧基”是指基团芳基-O-。
术语“芳基氧基烷基”是指被芳基氧基取代的烷基。
术语“芳基烷氧基烷基”是指被芳基烷氧基取代的烷基。
术语“芳基烷氧基”是指基团芳基-Alk-O-，其中“Alk”为烷基。
术语“芳硫基烷基”是指被芳硫基取代的烷基。
术语“芳基烷硫基烷基”是指被芳基烷硫基取代的烷基。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基氧基烷基”是指被杂芳基氧基取代的烷基。
术语“杂芳基烷氧基烷基”是指被杂芳基烷氧基取代的烷基。
术语“杂芳硫基烷基”是指被杂芳硫基取代的烷基。
术语“杂芳基烷硫基烷基”是指被杂芳基烷硫基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。
术语“杂环烷基氧基烷基”是指被杂环烷基氧基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷氧基烷基”是指被杂环烷基烷氧基取代的烷基。
术语“杂环烷硫基烷基”是指被杂环烷硫基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷硫基烷基”是指被杂环烷基烷硫基取代的烷基。
术语“芳基链烯基”是指被芳基取代的链烯基。
术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。
术语“烷基氧基烷基”是指被烷基氧基取代的烷基。
术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。
术语“杂环烷基氧基烷基”是指被杂环烷基氧基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷氧基烷基”是指被杂环烷基烷氧基取代的烷基。
术语“杂环烷硫基烷基”是指被杂环烷硫基取代的烷基。
术语“杂环烷基烷硫基烷基”是指被杂环烷基烷硫基取代的烷基。
在描述有机基团或化合物时使用的术语“低级”指例如具有至多并包括10、优选至多并包括6个、还优选1-4个碳原子。此类基团可以是直链、支链或环状。
术语“芳基磺酰基烷基”是指基团芳基-SO2-Alk，其中“Alk”为烷基。
术语“烷硫基”是指基团alk-S-，其中“alk”为烷基。
术语“卤素”是指氟、溴或氯原子。
术语“脒基”是指-C(NR3)-NR3R4，其中R3R4如上文所定义，除氢外，其他基团均任选被取代。
本发明的式(I)化合物具有降血糖活性，因此可以用于治疗与胰岛素抗性综合征有关的病理。
胰岛素抗性的特征在于胰岛素作用的降低(参见“Presse Medicale”，(1997)，26(14)，671-677)，并与多种病理有关，例如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病，也称为NIDDM)、脂代谢异常、肥胖、动脉高血压，以及某些心脏、微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病和神经病变。就此而言，可以参考例如，Diabetes，37，(1988)，1595-1607；Journal of Diabetes and its complications，12，(1998)，110-119；Horm.Res.，38，(1992)，28-32。
本发明还涉及含有如上定义的至少一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分和一种或多种可药用的载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本领域技术人员熟知适用于配制药物组合物的各种载体、辅助剂、稀释剂或赋形剂。本发明的药物组合物可以通过各种途径给药，包括经口、肠胃外、静脉内、肌内、直肠、经粘膜或经皮。因此，这些药物组合物可以为注射溶液或混悬液，为多剂量形式，可以为素片或包衣片，可以为糖衣片，为糯米胶囊(wafer capsules)、凝胶胶囊、丸、香囊剂、散剂、栓剂或直肠胶囊、溶液或悬浮液，用于在极性溶剂中经皮使用，或者用于经粘膜使用。
适用于此类给药的赋形剂为可药用赋形剂，对于固体剂型而言，例如纤维素或微晶纤维素衍生物、碱土金属碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉、乳糖等。
对于直肠使用而言，优选的赋形剂包括可可油或聚乙二醇硬脂酸酯。
对于肠胃外使用而言，最适当使用的载体为水、水溶液、生理盐水和等渗溶液。
例如，就经口给药而言，在颗粒剂、片剂或包衣片剂、丸剂、胶囊剂、凝胶胶囊、凝胶、香囊或散剂的情况下，化合物的适当的剂量为约0.1mg/kg-约100mg/kg，优选约0.5mg/kg-约50mg/kg，更优选约1mg/kg-约10mg/kg，最优选约2mg/kg-约5mg/kg体重/天。
考虑到体重通常为10kg-100kg，为说明可以使用并如上所述的日口服剂量范围，式(I)化合物的适当的剂量可以为约1-10mg/每天至1000-10000mg/每天，优选约5-50mg/每天至500-5000mg/每天，更优选10-100mg至100-1000mg/每天，最优选20-200mg至50-500mg/每天。
但是，可以理解，对于具体的患者而言，具体的剂量取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄率；先前服用的其他药物以及所治疗的具体疾病的严重程度，这些是所属领域技术人员能够理解的。
如上所述，适用于口服给药的本发明的制剂可以为独立单位形式，例如胶囊剂、香囊或片剂，它们都含有预定量的活性成分；也可以为散剂或颗粒剂；为水或非水液体中的溶液或混悬剂；或者为水包油型乳剂或油包水型乳剂。所述活性成分也可以作为大丸剂、膏剂或糊剂给药。
本发明也涉及通式(I)化合物、其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及其可药用的盐，它们用于制备预防和/或治疗与高血糖有关的病理的药物；用于制备诱导响应于葡萄糖的浓度分泌胰岛素的药物，优选用于治疗糖尿病，更优选用于预防和/或治疗II型糖尿病和与代谢疾病相关的病理、高胆固醇血症、高脂血，它们由高胰岛素血症和高血糖导致；用于治疗选自下列的疾病：与糖尿病有关的微血管和大血管并发症，例如动脉高血压、炎症、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病变；用于降低高血糖，用于治疗血脂异常和肥胖；或者疾病，如心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌局部缺血。
本发明还涉及至少一种通式(I)化合物、其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及其可药用的盐和前药在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：用于预防和/或治疗与高血糖有关的病理的药物，优选用于治疗糖尿病，更优选用于预防和/或治疗II型糖尿病和与代谢疾病相关的病理、高胆固醇血症、高脂血，它们由高胰岛素血症和高血糖导致；用于治疗选自下列的疾病：与糖尿病有关的微血管和大血管并发症，例如动脉高血压、炎症、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病变；用于降低高血糖，用于治疗血脂异常和肥胖；或者疾病，如心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌局部缺血。
本发明还涉及根据下列流程中所示的代表性方法制备如上文所定义式(I)化合物的方法：流程1(制备二氨基吡啶衍生物中间体)；流程2(方法A)或流程3(方法B)，其中X、Y、Z、W、R1、A如上文关于式(I)所定义，Hal为卤素原子，优选Cl或Br。
给出下列流程是为了示例的目的，并且仅仅是为了有助于说明本发明。无需多言，根据所需的式(I)化合物的性质，本领域技术人员可以选择适当的原料对给出的方法进行适当地修改，在所述原料中，可以改变取代基R1和A的性质，特别是所需链的性质和长度。
除特别说明外，通过采用或改进已知方法，可以制备本发明中使用的化合物，所述已知方法为本领域现有技术中已知的方法或文献、专利或专利申请、化学文摘(Chemical Abstracts)以及互联网上描述的方法。
中间体二氨基吡啶衍生物的制备：
流程1：
Figure BPA00001205174000141
其中：
Hal为卤素原子，优选Cl、Br；
R1如式(I)中所定义；
X、Y、Z和W如式(I)中所定义。
式(2)的吡啶硝基氨基衍生物可以通过下列方法制备：在至少一个当量的碱(例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯)存在下，或者在至少两个当量的胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、乙腈或甲苯中，在20℃-回流温度下，使式(1)的卤代-硝基吡啶衍生物与胺反应1-24小时。通过将硝基还原为相应的芳族伯胺，可以由式(2)化合物制备式(3)的二氨基吡啶衍生物。优选的方法采用在酸中的金属，例如Zn、Sn或Fe，例如HCl水溶液。其他优选的方法采用低氧化态的金属，例如在HCl中的氯化锡(ll)。特别优选通过催化氢化进行还原，其中采用金属例如Pd、Pt或Ni的金属催化剂，优选Pd炭或Raney镍，在溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃中进行。
吡啶并吡嗪酮衍生物的制备：
流程2-方法A
Figure BPA00001205174000151
该方法特别适合用于制备如下定义的式(I)化合物，其中：
Rx为Hal、ORe(其中Re为氢、低级烷基)；
Hal为卤素原子，优选Cl、Br；
R1如上述式(I)中所定义；
A如上述式(I)中所定义；
X、Y、Z和W如上述式(I)中所定义。
式(I)的吡啶并吡嗪酮类化合物如下制备：在溶剂如甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯中，在20℃-回流、更优选回流下，式(3)化合物与α-酮酸衍生物反应1-36小时进行环化。
流程3-方法B
Figure BPA00001205174000161
该方法尤其适用于如下定义的式(I)化合物，其中：
Rx为Hal、ORe(其中Re为氢、低级烷基)；
Hal为卤素原子，优选Cl、Br；
R1如上述式(I)中所定义；
A如上述式(I)中所定义；
X、Y、Z和W如上述式(I)中所定义。
式(5)的羟基吡啶并吡嗪酮类化合物如下获得：在至少一个当量的碱(无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯，或有机碱，例如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，在惰性溶剂(例如，二氯甲烷、乙腈、DMF)中，在20℃-回流下，使式(3)化合物与例如氯代(氧代)乙酸酯/盐衍生物反应1-24小时进行环化。
式(6)的溴代衍生物如下制备：在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，在20℃-回流、更优选回流下，用溴化剂例如POBr3使式(5)化合物溴化1-24h。
式(I)的吡啶并吡嗪酮类化合物如下制备：在碱(例如碳酸钠或碳酸钾)和催化剂(例如双(三苯膦)氯化钯(II))存在下，在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺或甲苯)中，在20℃-回流、更优选回流下，使式(6)的溴代化合物与硼酸衍生物或其酯反应1-24h。
下列实施例用于说明而非用于限制本发明。使用的原料为已知产物，或者可以通过已知方法制备。除特别说明外，百分比为重量百分比。
所述化合物特别是可以通过下列分析技术进行鉴定。
采用Bruker Avance DPX 300MHz NMR分光光度计获得NMR光谱。
质量采用与Agilent Series 1100质量检测仪偶联的HPLC测定。熔点(m.p.)采用Stuart Scientific block测定。
实施例：
实施例1：N-(环丙基甲基)-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BPA00001205174000171
在搅拌下，将3g(18.9mM)2-氯代-3-硝基吡啶和5g(70.3mM)环丙基甲基胺在12ml四氢呋喃中回流1h。加入水，用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂，得到3.5g N-(环丙基甲基)-3-硝基吡啶-2-胺，为黄色油状物。产率：95.7％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.06(m，2H)，0.24(m，2H)，0.95(m，1H)，3.22(t，1H)，6.53(m，1H)，8.18(m，1H)，8.25(m，1H)，8.31(m，1H)。
采用与实施例1中相同的方法，获得下列化合物。
实施例1-2：N-(2，2-二氟乙基)-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BPA00001205174000172
C7H1F2N3O2＝203.15，质谱M+1＝204
实施例1-3：N-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺
Figure BPA00001205174000173
C8H9N3O2＝179.18，质谱M+1＝180.0
实施例1-4：N-(环丙基)-3-硝基吡啶-4-胺
Figure BPA00001205174000181
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.46(m，2H)，0.67(m，2H)，2.45(m，1H)，7.05(d，1H)，8.05(s，1H)，8.14(d，1H)，8.79(s，1H)
实施例1-5：N-(环丙基甲基)-3-硝基吡啶-4-胺
Figure BPA00001205174000182
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.20(m，2H)，0.39(m，2H)，1.05(m，1H)，3.17(t，2H)，6.94(d，1H)，8.15(d，1H)，8.33(s，1H)，8.91(s，1H)
实施例2：N2-(环丙基甲基)吡啶-2，3-二胺
Figure BPA00001205174000183
向3.5g(18.1mM)N-(环丙基甲基)-3-硝基吡啶-2-胺的36ml甲醇的溶液中加入700mg 5％的披钯炭，于室温、常压下、氢气环境中，将反应混合物搅拌3h。在Celite上过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到3.1g N2-(环丙基甲基)吡啶-2，3-二胺，为固体。产率：99.5％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.00(m，2H)，0.24(m，2H)，0.89(m，1H)，2.96(t，2H)，4.5(s，2H)，5.37(t，1H)，6.15(m，1H)，6.44(d，1H)，7.13(1d，1H)
采用与实施例2中相同的方法，获得下列化合物。
实施例2-2：N2-(2，2-二氟乙基)吡啶-2，3-二胺
Figure BPA00001205174000191
C7H9F2N3＝173.16，质谱M+1＝174.1
实施例2-3：N2-环丙基吡啶-2，3-二胺
Figure BPA00001205174000192
(C8H11N3＝149.19，质谱M+1＝150.1
实施例2-4：N4-环丙基吡啶-3，4-二胺
Figure BPA00001205174000193
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.29(m，2H)，0.61(m，2H)，2.23(m，1H)，4.40(s，2H)，5.65(s，1H)，6.50(d，1H)，7.49(m，2H)
实施例2-5：N4-(环丙基甲基吡啶)-3，4-二胺
Figure BPA00001205174000194
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.02(m，2H)，0.28(m，2H)，0.84(m，1H)，2.74(t，2H)，4.41(s，2H)，5.19(m，1H)，6.14(d，1H)，7.35(d，1H)，7.41(s，1H)
方法A
实施例3：2-(4-氯代苯基)-4-环丙基甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
将430mg(2.63mM)N2-(环丙基甲基)吡啶-2，3-二胺和485.4mg(2.63mM)(4-氯代苯基)(氧代)乙酸在6ml甲醇中回流16h。固体结晶，过滤化合物，用甲醇洗涤，得到300mg 2-(4-氯代苯基)-4-(环丙基甲基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮，为米色固体。产率：36.5％.
NMR 1H(300MHz/CF3COOD)δ(ppm)：0.59(m，4H)，1，23(m，1H)，4.44(d，2H)，7.44(d，2H)，7.83(m，1H)，8.11(d，2H)，8.66(d，1H)，8.89(d，1H)
采用与实施例3相同的方法，获得下列化合物。
实施例3-2：2-(4-氯代苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000201
NMR 1H(300MHz/CF3COOD)δ(ppm)：0.18(t，3H)，3.30(q，2H)，6.16(d，2H)，6.55(m，1H)，6.84(d，2H)，7.37(d，1H)，7.63(d，1H)
实施例3-3：2-(4-氟苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000202
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.30(t，3H)，4.47(q，2H)，7.36(t，2H)，7.51(m，1H)，8.33(m，3H)，8.69(d，1H)
实施例3-4：4-乙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.30(t，3H)，4.47(q，2H)，7.54(m，4H)，8.24(m，3H)，8.67(d，1H)
实施例3-5：2-(4-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000211
NMR 1H(300MHz/CF3COOD)δ(ppm)：1.15(m，2H)，1.60(m，2H)，3.27(m，1H)，7.40(d，2H)，7.83(m，1H)，8.13(d，2H)，8.64(d，1H)，8.86(d，1H)
C16H12ClN3O＝297.74，质谱M+1＝298.0
实施例3-6：4-环丙基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000212
NMR 1H(300MHz/CF3COOD)δ(ppm)：1.10(m，2H)，1.57(m，2H)，3.23(m，1H)，7.06(m，2H)，7.79(m，1H)，8.15(m，2H)，8.59(d，1H)，8.83(d，1H)
C16H12FN3O＝281,28，质谱M+1＝282.1
实施例3-7：4-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000213
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.46(m，4H)，1.33(m，1H)，4.34(d，2H)，7.34(t，2H)，7.49(m，1H)，8.30(m，3H)，8.65(d，1H)
实施例3-8：2-(4-氯代苯基)-4-(2，2-二氟乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000214
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：4.88(td，2H)，6.41(tt，1H)，7.59(m，3H)，8.28(m，3H)，8.66(d，1H)
实施例3-9：3-(4-氯代苯基)-1-环丙基吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BPA00001205174000221
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(m，2H)，1.36(m，2H)，3.12(m，1H)，7.63(d，2H)，7.82(d，1H)，8.29(d，2H)，8.66(d，1H)，9.04(s，1H)
C16H12ClN3O＝297.74，质谱M+1＝298.0
实施例3-10：1-环丙基-3-(4-氟苯基)吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮
C16H12FN3O＝281.28，质谱M+1＝282.0
实施例3-11：1-环丙基-3-苯基吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BPA00001205174000223
C16H13N3O＝263.29，质谱M+1＝264.1
实施例3-12：1-环丙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BPA00001205174000224
C17H12F3N3O＝331.29，质谱M+1＝332.0
实施例3-13：2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000231
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(m.2H)，1.25(m，2H)，2.69(s，3H)，3.08(m，1H)，7.36(d，1H)，7.61(d，2H)，8.34(d，2H)，8.52(d，1H)
C17H14ClN3O＝311.77，质谱M+1＝312.0
m.p.：159-163℃
实施例3-14：4-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000232
C17H14FN3O＝295.31，质谱M+1＝296.0
实施例3-15：2-(4-氯代苄基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000233
NMR 1H(300MHz/CDCl3)δ(ppm)：0.86(q，2H)，1.28(q，2H)，3.00(m，1H)，4.12(s，2H)，7.19(m，3H)，7.30(d，2H)，8.02(d，1H)，8.50(m，1H)
实施例3-16：2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000234
C16H14FN3O2＝299.3，质谱M+1＝300.0
m.p.：124-127℃
实施例3-17：4-丁基-2-(4-氯代苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000241
C17H16ClN3O＝313.79，质谱M+1＝314.0
实施例3-18：2-(4-氯代苯基)-4-异丙基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000242
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：1.55(d，6H)，5.86(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(d，2H)，8.15(d，2H)，8.20(d，1H)，8.60(d，1H)
C16H14ClN3O＝299.76，质谱M+1＝299.7
实施例3-19：4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000243
C17H12F3N3O＝331.29，质谱M+1＝332.1
实施例3-20：4-环丙基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000244
C18H14F3N3O＝345.32，质谱M+1＝346.1
实施例3-21：4-(2，2-二氟乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C15H14F2N3O＝287.27，质谱＝288.0
实施例3-22：4-(2，2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000252
C15H10F3N3O＝305.27，质谱M+1＝306.0
实施例3-23：4-(2，2-二氟乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000253
C16H10F5N3O＝355.27，质谱M+1＝356.0
实施例3-24：4-(2-甲氧基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000254
C17H14F3N3O2＝349.31，质谱M+1＝350.1
实施例3-25：2-(4-氯代苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000261
C16H14ClN3O2＝315.76，质谱M+1＝316.0
实施例3-26：4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000262
C16H15N3O2＝281.31，质谱M+1＝282.1
实施例3-27：4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000263
C18H14F3N3O＝345.32，质谱M+1＝346.3
实施例3-28：4-环丙基-2-(4-氟苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-(4H)-酮
C17H14FN3O＝295.32，质谱M+1＝296.1
实施例3-29：4-环丙基甲基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000265
C17H15N3O＝277.33，质谱M+1＝278.1
实施例3-30：2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-7-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C17H14ClN3O＝311.77，质谱M+1＝312.0
实施例3-31：4-环丙基-2-(4-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000272
C17H14FN3O＝295.32，质谱M+1＝296.1
实施例3-32：2-(4-氟-苯基)-4-异丙基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000273
C17H14FN3O＝283.30，质谱M+1＝284.1
实施例3-33：4-异丙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000274
C16H15N3O＝265.31，质谱M+1＝266.1
实施例3-34：2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-6-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C7H14ClN3O＝311.77，质谱M+1＝312.0
实施例3-35：4-环丙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000282
C16H13N3O＝263.29，质谱M+1＝264.1
实施例3-36：4-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000283
C17H14FN3O2＝311.31，质谱M+1＝312.1
实施例3-37：4-环丁基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C17H14FN3O＝295.31，质谱M+1＝296.1
实施例3-38：2-(4-氯代苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C15H12ClN3O2＝301.73，质谱M+1＝302.0
实施例3-39：2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000291
C15H12FN3O2＝285.28，质谱M+1＝286.1
实施例3-40：4-(2-羟基乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000292
C15H13N3O2＝267.29，质谱M+1＝268.1
实施例3-41：2-(4-氯代苯基)-4-(3-羟基丙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000293
C16H14ClN3O2＝315.76，质谱M+1＝316.1
实施例3-42：2-(4-氟苯基)-4-(3-羟基丙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C16H14FN3O2＝299.30，质谱M+1＝300.1
实施例3-43：4-(3-羟基丙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000295
C16H15N3O2＝281.31，质谱M+1＝282.1
实施例3-44：1-乙基-3-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BPA00001205174000301
C15H12FN3O＝269.27，质谱M+1＝270.0
实施例3-45：2-(4-氟苯基)-4-[2-(二乙基氨基)乙基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C19H21FN4O＝340.39，质谱M+1＝341.1
实施例3-46：2-(4-氯代苯基)-4-[2-(二乙基氨基)乙基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000303
C19H21ClN4O＝356.85，质谱M+1＝357.1
方法B
实施例4：4-(环丙基甲基)-2-羟基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
于室温、搅拌下，向在20ml二氯甲烷中的1.6g(9.8mM)N2-(环丙基甲基)吡啶-2，3-二胺和1.7ml(9.8mM)二异丙基胺滴加1.1ml(9.8mM)氯代(氧代)乙酸乙酯。于室温将反应混合物搅拌16h，加入水。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层两次，用水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，化合物经硅胶柱色谱层析进一步纯化，采用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为洗脱剂，蒸发后得到700mg 4-(环丙基甲基)-2-羟基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮，为固体。产率：33％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.19(m，4H)，1.03(m，1H)，3.90(d，2H)，6.98(m，1H)，7.29(d，1H)，7.96(d，1H)，11.94(s，1H)
采用与实施例4相同的方法，获得下列化合物。
实施例4-2：4-(环丙基)-2-羟基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000311
C10H9N3O2＝203.2，质谱M+1＝204.0
实施例5：2-溴-4-(环丙基甲基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
于搅拌下，将700mg(3.22mM)4-(环丙基甲基)-2-羟基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮和972.3mg(3.22mM)三溴氧磷在95％10ml二氯乙烷中回流16H。然后用碳酸钠水溶液碱化反应混合物，用二氯甲烷萃取水层，分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂，化合物经硅胶柱色谱层析进一步纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，蒸发后，得到650mg2-溴-4-(环丙基甲基)吡啶并[2)3-b]吡嗪-3(4H)-酮，为白色固体。产率：66.5％。
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.46(m，4H)，1.31(m，1H)，4.26(d，2H)，7.49(m，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)
采用与实施例5相同的方法，获得下列化合物。
实施例5-2：2-溴-4-(环丙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C10H8BrN3O＝266.1，质谱M+1＝267.0。
m.p.144-146℃
实施例6：4-(环丙基甲基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000322
向200mg(0.71mM)2-溴-4-(环丙基甲基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮和25.3mg(0.036mM)双(三苯膦)氯化钯(II)的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入142.9mg(0.93mM)(4-氟-2-甲基苯基)硼酸、0.1ml乙醇和715μl 2M碳酸钠水溶液。然后在搅拌下将反应混合物回流20h，加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂。化合物经硅胶柱色谱层析纯化，采用二氯甲烷作为洗脱剂，蒸发后得到100mg 4-(环丙基甲基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮，为白色固体。(产率：45.3％)
NMR 1H(300MHz/DMSO-d6)δ(ppm)：0.27(m.4H)，1.15(m，1H)，4.10(d，2H)，6.96(171，2H)，7.31(m，2H)，8.08(d，1H)，8.48(d，1H)
C18H16FN3O＝309.34，质谱M+1＝310.1
采用与实施例6相同的方法，获得下列化合物。
实施例6-2：4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000323
C17H14FN3O＝295.31，质谱M+1＝296.1
m.p.：165-167℃
实施例6-3：2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000331
C17H14ClN3O＝311.76，质谱M+1＝312.0
实施例6-4：4-环丙基-2-(3-氟苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000332
C16H12FN3O＝281.29，质谱M+1＝282.1
实施例6-5：2-(3-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000333
C16H12ClN3O＝297.74，质谱M+1＝298.0
实施例6-6：4-环丙基-2-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000334
C17H15N3O＝277.32，质谱M+1＝278.1
实施例6-7：4-环丙基甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000341
C18H16FN3O＝309.34，质谱M+1＝310.1
实施例6-8：4-环丙基-2-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000342
C17H15N3O＝277.32，质谱M+1＝278.1
实施例6-9：4-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C17H12F3N3O＝331.29，质谱M+1＝332.1
实施例6-10：2-(2-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C16H12ClN3O＝297.74，质谱M+1＝298.0
实施例6-11：4-环丙基-2-(2，4-二氯代苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000345
C16H11Cl2N3O＝332.18，质谱M+1＝333.2
实施例6-12：4-环丙基-2-(2，4，5-三氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000351
C16H10F3N3O＝317.27，质谱M+1＝318.0
实施例6-13：4-环丙基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000352
C17H15N3O2＝293.32，质谱M+1＝294.1
实施例6-14：4-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000353
C17H15N3O2＝293.32，质谱M+1＝294.1
实施例6-15：2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000354
C17H16ClN3O＝313.78，质谱M+1＝314.0
实施例6-16：2-(2，4-二氯代苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000355
C16H13Cl2N3O＝334.20，质谱M+1＝334.0
实施例6-17：2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000361
C17H16FN3O＝297.33，质谱M+1＝298.1
实施例6-18：2-(2-乙氧基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000362
C18H19N3O2＝309.36，质谱M+1＝310.1
实施例6-19：4-环丙基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000363
C16H14N4O2＝294.31，质谱M+1＝295.1
实施例6-20：4-环丙基-2-(2-噻吩基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000364
C14H11N3OS＝269.32，质谱M+1＝270.0
实施例6-21：4-环丙基-2-(2-呋喃基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
C14H11N3O2＝253.26，质谱M+1＝254.0
实施例6-22：2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000371
C16H14ClN3O2＝315.75，质谱M+1＝316.0
实施例6-23：2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000372
C16H14FN3O2＝299.3，质谱M+1＝300.1
实施例6-24：2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000373
C17H16ClN3O2＝329.78，质谱M+1＝330.0
实施例6-25：2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000374
C17H16FN3O2＝313.33，质谱M+1＝314.1
实施例6-26：4-环丙基-2-(2，4-二甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮
Figure BPA00001205174000381
C18H17N3O＝291.35，质谱M+1＝292.1
生物学测定
选择INS-1细胞用于评价本发明化合物对葡萄糖及其他生理学和药理学胰岛素促分泌素浓度的优异响应。
胰岛INS-1细胞的培养
在完全培养基PRMI 1640中培养INS-1细胞，所述培养基含有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酰胺、10mM HEPES、100IU/mL青霉素和100μg/ml链霉素(CM)，补充10mM葡萄糖，和10％(vol/vol)热灭活的胎牛血清(FCS)，如Asfari等所述(Endocrinology 130：167-178，1992)。
胰岛素分泌测定
将INS-1细胞在48孔板中铺板并培养。培养2天后，去除培养基，将培养基换为5mM葡萄糖，1％FCS培养24h。然后用Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES缓冲液洗涤细胞(KRBH；135mM NaCl；3.6mM KCl；5mMNaHCO3；0.5mM NaH2PO4；0.5mM MgCl2；1.5mM CaCl2和10mMHEPES；pH 7.4)，含有2.8mM葡萄糖的0.1％BSA，在相同的缓冲液中于37℃预培养30min。然后洗涤细胞两次，在KRBH 0.1％BSA(含有4.2mM葡萄糖和不同浓度的待测化合物)中培养1h。采用大鼠胰岛素抗体用ELISA方法测定收集的上清液中胰岛素的浓度(Insulin Rat Elit PLUS，cat.ref 10-1145-01)。
胰岛素分泌结果以相对于对照的％表示(葡萄糖浓度4.2mM)。
胰岛素在INS-1细胞中的分泌(葡萄糖浓度4.2mM)
Figure BPA00001205174000391
胰岛素在糖尿病N0STZ大鼠胰岛中的分泌
材料和方法
胰岛的分离和处理
用戊巴比妥钠麻醉14±3周龄的非空腹N0STZ(PORTHA等，1974)雄性大鼠(Charles Rivers-Domaine des Oncins，I′Arbresle，法国)(Nembutal
Figure BPA00001205174000392
：45mg/kg以5ml/kg经腹膜给予)，采用加热灯保持体温。
通过胶原酶P(Boehringer，Meylan，法国)消化自8只大鼠胰岛分离Langerhans大鼠胰岛。将胰岛通过在Hanks平衡盐溶液[NaCl(137mM)；KCl(5.36mM)；MgSO4，7H2O(0.81mM)；Na2HPO4，12H2O(0.34mM)；KH2PO4(0.44mM)；CaCl2，2H2O(1.26mM)；NaHCO3(4.17mM)]中沉积、随后经Ficoll梯度分离纯化胰岛。然后在立体显微镜下人工挑选胰岛，于37℃在湿润的环境(95％O2，5％CO2)中、不断振摇下将3个胰岛为一批在1ml Krebs/Hepes pH 7溶液中温育90分钟，所述溶液含有NaCl(115mM)、NaHCO3(24mM)、KCl(5mM)、MgCl2(1mM)、CaCl2，、2H2O(1mM)、0.2％牛血清白蛋白(第V组分，不含脂肪酸，Boehringer，Mannheim)，10mM Hepes)，含有所需浓度的葡萄糖或化合物。将化合物以2.10-2M的浓度溶于DMSO作为储备液。然后在含有所需浓度的葡萄糖的Krebs/Hepes缓冲液中稀释。
温育结束后，收集培养基，采用ELISA(EUROBIO，Courtaboeuf，法国)测定胰岛素浓度。
表-化合物对糖尿病N0STZ大鼠胰岛分泌胰岛素的剂量反应
人工挑选胰岛，在2.8或8mM葡萄糖和浓度升高的化合物存在下温育。温育结束后，收集培养基，用ELISA法测定胰岛素水平。结果以相对于葡萄糖对照的％表示(2.8或8mM)，表示为平均值±SEM。
在由N0STZ糖尿病大鼠分离的胰岛中，在低浓度、无刺激作用浓度(2.8mM)的葡萄糖、甚至是高浓度(10-4M)的葡萄糖存在下，化合物不显示作用，而在8mM葡萄糖，具有刺激作用的葡萄糖浓度，存在下，化合物可以增强胰岛素分泌。这些结果显示化合物对胰岛素分泌的作用葡萄糖水平是依赖性的，这表明用这些化合物治疗可以避免产生低血糖的风险。

Claims (20)

1.通式(I)的化合物：
Figure FSB00000996745200011
其中：
X为氮原子，其他原子Y、Z、W为被选自下列的取代基取代的碳原子：
-氢，
-T；
A为：苯基，该苯基可任选被一或多个选自T的取代基取代；
R1为：烷基、烷基氧基烷基、环烷基、环烷基烷基；
这些基团中的每一个可任选被一或多个选自T的取代基取代；
T为：卤素、三氟甲基、烷基、环烷基、烷氧基；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为乙基、异丙基、丁基、2，2-二氟乙基、2-甲氧基乙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基。
3.权利要求1的化合物，其中T为甲基、环烷基、Cl、F。
4.前述权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物选自下列化合物：
2-(3-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(2，2-二氟乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-6-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-7-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-异丙基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-乙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟苯基)-4-异丙基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2，2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2，2-二氟乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2，2-二氟乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(环丙基甲基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-丁基-2-(4-氯代苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丁基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(3-氟苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(3-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-7-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-(4-氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基甲基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-乙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-异丙基-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(2-氯代苯基)-4-环丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2，4-二氯代苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2，4，5-三氟苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(2，4-二氯代苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(2-乙氧基苯基)-4-异丙基吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
4-环丙基-2-(2，4-二甲基苯基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(环丙基甲基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
2-(4-氯代苯基)-4-(2-甲氧基乙基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮；
及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映体、差向异构体和多晶型及其混合物，以及药学上可接受的盐。
5.制备权利要求1的通式(I)的化合物的方法，该方法包括：
a)使式(1)化合物：
其中：
X、Y、Z、W与权利要求1中定义相同；
Hal为卤素原子；
在惰性溶剂中、在碱存在下与胺R1-NH2反应，其中R1与权利要求1中定义相同，得到式(2)化合物：
b)用金属，或低氧化态金属在酸中还原式(2)化合物；或者在溶剂中用金属催化剂进行催化氢化，从而得到式(3)化合物：
Figure FSB00000996745200042
c)使式(3)化合物在溶剂中与下式的α-酮酸衍生物反应：
其中：
A与权利要求1中定义相同；
Rx为如上定义的Hal；或ORe，其中Re为氢、低级烷基；得到式(I)化合物。
6.制备权利要求1的通式(I)的化合物的方法，该方法包括：
a)使式(1)化合物：
Figure FSB00000996745200051
其中：
X、Y、Z、W与权利要求1中定义相同；
Hal为卤素原子；
在惰性溶剂中、在碱存在下与胺R1-NH2反应，其中R1与权利要求1中定义相同，得到式(2)化合物：
Figure FSB00000996745200052
b)用金属，或低氧化态金属在酸中还原式(2)化合物；或者在溶剂中用金属催化剂进行催化氢化，从而得到式(3)化合物：
Figure FSB00000996745200053
c)使式(3)化合物在惰性溶剂中、在碱存在下与下式的化合物反应：
Figure FSB00000996745200054
其中：
Rx为如上定义的Hal；或ORe，其中Re为氢、低级烷基；
得到式(5)化合物：
Figure FSB00000996745200061
d)使式(5)化合物在惰性溶剂中与溴化剂反应，得到式(6)化合物：
Figure FSB00000996745200062
e)使式(6)化合物在碱和催化剂存在下、在惰性溶剂中与硼酸衍生物或其酯反应，得到式(I)化合物。
7.权利要求5或6的方法，其中所述步骤a)中的卤素原子为Cl或Br。
8.权利要求5或6的方法，其中所述步骤b)中的金属为Zn、Sn或Fe。
9.权利要求5或6的方法，其中所述步骤b)中的低氧化态金属为氯化锡。
10.权利要求5或6的方法，其中所述步骤b)中的金属催化剂为Pd、Pt或Ni。
11.权利要求10的方法，其中所述步骤b)中的金属催化剂为披钯碳或阮内镍。
12.权利要求6的方法，其中所述步骤d)中的溴化剂为POBr3。
13.权利要求6的方法，其中所述步骤e)中的催化剂为双(三苯膦)氯化钯。
14.权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型及其混合物以及药学上可接受的盐在生产用于预防和/或治疗响应于葡萄糖浓度来诱导胰岛素分泌的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述药物为预防和/或治疗下列疾病的药物：糖尿病或与糖尿病有关的微血管和大血管并发症。
16.权利要求15的用途，其中所述糖尿病为II型糖尿病。
17.权利要求14的用途，其中所述药物为降低高血糖的药物。
18.权利要求15的用途，其中所述并发症包括动脉高血压、动脉粥样硬化、炎症、微血管病、大血管病、视网膜病和神经病变。
19.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和一或多种辅助剂。
20.权利要求19的药用组合物，所述辅助剂为可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
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