CN101522676A - 用作硬脂酰-CoA脱氢酶抑制剂的双环含氮杂环化合物 - Google Patents

用作硬脂酰-CoA脱氢酶抑制剂的双环含氮杂环化合物 Download PDF

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奥德蕾·格卢什科夫
铁木尔·西尔伯施泰因
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德米特里·科尔通
纳塔利娅·瓦西列维奇
杰弗里·奇泽姆
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Abstract

本发明公开了用作硬脂酰－CoA脱氢酶抑制剂的双环含氮杂环化合物。该化合物用于治疗和/或预防各种由硬脂酰－CoA脱氢酶(SCD)酶类介导的人类疾病，特别是涉及异常脂质水平的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、油性皮肤症、代谢综合征等。

Description

用作硬脂酰-CoA脱氢酶抑制剂的双环含氮杂环化合物
本申请要求于2006年10月5日提交的美国临时专利申请序列号60/849,648的优先权，将其全部内容通过引用结合于本申请中作为参考。
技术领域
本发明总体涉及硬脂酰-CoA脱氢酶抑制剂的领域，例如吡啶[2，3-b]吡唑酮(pyrazone)衍生物、吡啶并[4，3-b]吡嗪-2(1H)-酮和喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，本发明还涉及这种化合物用于治疗和/或预防各种由硬脂酰-CoA脱氢酶(SCD)酶类介导的人类疾病，特别是涉及脂质水平升高、心血管疾病、癌症、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、油性皮肤症(oily skin conditions)等疾病的用法。
背景技术
硬脂酰-CoA脱氢酶(SCD)是Δ9脂肪酸脱氢酶。哺乳动物酶位于内质网，并需要分子氧O2和NADH对饱和脂肪酸在Δ9位置进行脱氢，而在此过程中生成单不饱和脂肪酸和水。对于这些酶的主要底物是硬脂(C18)酸和棕榈(C16)酸的酰基-CoA衍生物，其主要反应是硬脂酸转化成油酸酯(盐)(C18∶1)。根据这些物种，SCD存在2～4种异构体。在啮齿动物类内，这些异构体是高度同源的，而主要不同之处在于组织分布。在人类中存在两种已知的异构体(SCD1和SCD5)，而这些异构体的功能相似，但是SCD5与其它的SCD异构体相比，降低了序列同系性。基于组织分布，SCD5看起来在功能上与啮齿动物SCD2类似。
最具特征的SCD同工酶是SCD1，其主要发现于肝脏、脂肪和骨骼肌肉中。在小鼠和大鼠中SCD1的缺失、突变或抑制会导致肝脏甘油三酸酯分泌降低，肝脏甘油三酸酯和脂肪变性降低，对体重增加的抗性以及在胰岛素敏感性和葡萄糖吸收方面的改善(综述于Ntambi et al.(2004)Prog Lipid Res 43，91-104；(2005)，ProstaglandinsLeukot.Essent.Fatty Acids 73，35-41；和(2005)Obes.Rev.6，169-174等文献中)。这些研究结合了人类中揭示SCD活性代替品和肥胖症之间相关性的研究，强烈地隐含表明SCD的抑制作用是一种治疗肥胖症、高甘油三酯血症和相关疾病和并发症的方法。采用反义的寡核苷酸抑制剂所作的研究也已经证实了SCD1敲除(konckout)的结果和缺皮脂(asebia)小鼠研究的结果，清楚地表明肝脏SCD抑制作用可以降低升高的肝脏葡萄糖输出；参见文献Jiang et al.(2005)J.Clin.Invest.115：1030-1038G.和Gutierrez-Juarez et al.(2006)J.Clin.Invest.116：1686-1695。
本发明所提出的化合物能够用于抑制SCD的活性，因此能够调节组织和血浆脂质水平和脂肪酸的组成。这些化合物能够用于治疗SCD介导的疾病，如涉及血脂异常的疾病和脂质代谢的功能障碍，包括但不限于涉及脂质水平升高、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、脂肪肝病等的病症。
发明内容
本发明的一个目的是提供能够起到硬脂酰-COA脱氢酶抑制剂作用的化合物。因此，在第一方面，本发明涉及结构式I的化合物：
Figure A200780036774D00181
式I
其中
R1是
a)可选取代的4～6元含氮单环杂环，
b)-X-NR4R5，
c)-X-C(O)NR4R5，
d)-X-C(O)OR7，或
e)-X-OR7
其中
R4是氢或C1-4低级烷基，且
R5是氢、C1-4低级烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷氧基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)R6或-S(＝O)2R6，其中
R6是氢、可选取代的C1-4烷基、可选取代的C1-4烯基、C1-4烷氧基、5或6元可选取代的单环芳基，或者5或6元可选取代的单环杂芳基，或
R4和R5连同与它们相连的氮原子一起形成5或6元单环杂芳基或杂烷基环；
R7是氢、可选取代的C1-4烷基、可选取代的C1-4烯基、5或6元可选取代的单环芳基，或者5或6元可选取代的单环杂芳基，
X是可选取代的C2-4直链或支链烯基；
R2是可选取代的单环或双环杂环基、单环或双环芳基，或者单环或双环杂芳基；
其中芳基、杂环基或杂芳基部分用独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2组成的组中的1～3个取代基可选取代，且
进一步，其中每一个可选的烷基、杂芳基、芳基和杂环基取代基进一步用卤基、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或双-烷基氨(胺)基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20可选取代；
R3是氢、可选取代的C1-4烷基、5或6元可选取代的单环环烷基、5或6元可选取代的单环芳基、5或6元可选取代的单环杂环(基)，或者5或6元可选取代的单环杂芳基；
其中芳基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分用独立地选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2组成的组中的1～3个取代基可选取代，且
进一步其中每一个可选的烷基、杂芳基、芳基、和杂环基取代基进一步用卤基、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或双-烷基氨(胺)基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20可选取代；
R20和R22独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、和杂芳基组成的组，
其中烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、和杂芳基部分用独立地选自卤基、烷基、单-或双烷基氨(胺)基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和杂芳基中的1～3个取代基可选取代；
Q是C1-4烯基，其可以可选含有一个或多个-NH-、-O-、-S-、或羰基连接的部分；且
W1和W2独立地为N或CH，条件是W1和W2不能都是N，
或其药用盐、酯、前药或水合物。
在本发明还有的另一方面中，提供了药物剂型(或制剂)，其包括治疗有效量的式I的SCD抑制性化合物、和至少一种药用载体。该剂型(或制剂)优选用于口服给药。
在本发明的第三实施方式中，提供了采用式I的化合物治疗哺乳动物中能够用SCD抑制性化合物治疗的疾病或病症的方法。这种方法包括向对其有需要的哺乳动物给予治疗有效剂量的式I的化合物。这些疾病包括但不限于，心血管疾病(包括但不限于，冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏病、高血压、和外周血管疾病)、癌症、脑血管疾病(包括但不限于，中风、缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)、和缺血性视网膜病变)、血脂异常症(或脂代谢紊乱，dyslipidemia)、脂肪肝疾病、肥胖症、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受量降低、非胰岛素依赖型糖尿病糖尿症、II型糖尿病、I型糖尿病和其它糖尿病并发症。
目前，用于本发明中的优选化合物包括但不限于：
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
4-(2-氨基乙基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]羧酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
3-(6-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲硫基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
4-((3S)吡咯烷-3-基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；
N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸乙酯；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸乙酯；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]羧酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[6-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[6-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
4-(2-羟基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}羧酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}羧酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(三氟甲基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-甲基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-甲基-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
3-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
N-{2-[3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[苄基氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))-N-甲基丁酰胺；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酰胺；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))-N-甲基丙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基](叔丁氧基)羧酰胺；
N-[2-(6-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[(3-苯基丙基)氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
4-((3R)吡咯烷-3-基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；
(3R)-3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))吡咯烷甲醛(pyrrolidinecarbaldehyde)；
(3S)-3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))吡咯烷甲醛(pyrrolidinecarbaldehyde)；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[6-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(5-甲基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
3-[({4-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[5，6-b]吡嗪-6-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
3-[({4-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[5，6-b]吡嗪-6-基}氨基)甲基]苯甲酸；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]-N-(苯基甲氧基)丙酰胺；
N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]丙酰胺；
4-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-e]吡嗪-2-羧酸乙酯；
-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(3-甲基苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]-N-甲基丙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙烷异羟肟酸；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
4-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-羧酸；
N-{2-[6-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
(3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]丁酰胺；
N-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(4-丙基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-乙基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-氟苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
3-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-[2-(4-乙基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-[2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-[3-氧代-2-(4-丙基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
{N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]氨基甲酰基}甲基乙酸酯；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]-2-羟基乙酰胺；
4-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丁酰胺；
4-[2-甲基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丁酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
3-[3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙酰胺；
(3S)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]丁酰胺；
2-氨基-N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]乙酰胺；
2-(乙酰氨基)-N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]乙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-丙基-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-乙基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))-N-(2-羟基乙基)丙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(2-苯基乙基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
4-((3S)-6-氧代-(3-哌啶基))-2-(4-甲氧基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；
N-(2-{6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(2-(3，4-二氯苯基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[3-(2，5-二氯苯氧基)丙基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
{N-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]氨基甲酰基}甲基乙酸酯；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-氧代-3-(3-吡啶基)氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
CVT-012258 N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲基苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-氯苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-甲基-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢喹喔啉基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-氧代-3-(3-吡啶基)-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-(4-甲基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
(N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}氨基甲酰基)甲基乙酸酯；
2-羟基-N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-(4-乙基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-7-[(苯基甲氧基)羰基氨基]氢喹喔啉基}乙基)乙酰胺；和
N-(2-{3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-7-[(苯基甲氧基)羰基氨基]氢喹喔啉基}乙基)乙酰胺。
具体实施方式
定义和普通参数
作为本发明说明书中所用的，除了在其所使用的上下文中另外指出之外，以下单词和短语一般意指具有如以下所提出的意义。
术语＂烷基＂是指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的单价基直链或支链的饱和烃链。该术语典型地有这些基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语＂取代的烷基＂是指：
1)如以上所定义的烷基基团，具有1、2、3、4或5个取代基，优选1～3个选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基(或氨甲酰基)、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳基硫基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的取代基。除非另外通过定义限定，所有的取代基都可以可选地用1、2或3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2；或者
2)如上定义的烷基基团，其被1～10个独立地选自氧、硫和NRa-的原子中断，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有的取代基都可选地进一步由选自烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基或杂芳基，而n是0、1或2；或者
3)不但具有如以上定义的1、2、3、4或5个取代基而且也被1～10个如上定义的原子所中断的如上定义的烷基基团。
术语＂低级烷基＂是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价基直链或支链的饱和烃链。该术语典型地有这些基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
术语＂取代的低级烷基＂是指如上定义具有1～5个取代基，优选1、2或3个取代基的低级烷基，如同对取代烷基的定义一样，或者如上所定义的被1、2、3、4或5个如以上对取代烷基定义的原子所中断的低级烷基，或者如上定义的不但具有如以上定义的1、2、3、4或5个取代基，而且也被1、2、3、4或5个如上定义的原子所中断的低级烷基。
术语＂亚烷基＂是指直链或支链饱和烃链的二价基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选1～10个碳原子，更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语典型地有这些基团，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语＂低级亚烷基＂是指直链或支链饱和烃链的二价基，优选具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。
术语＂低级亚烷基＂是指直链或支链饱和烃链的二价基，优选具有1、2、3、4、5、或6个碳原子。
术语＂取代的亚烷基＂是指：
(1)如上定义的具有1、2、3、4或5个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的取代基的亚烷基基团。除非另外通过定义限定，所有的取代基都可以可选地由1、2或3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基或杂芳基，而n等于0、1或2；或者
(2)如上定义的由1～20个独立地选自氧、硫和NRa-的原子中断的亚烷基，其中Ra是选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基、或选自羰基、羧酸酯、羧酰胺和磺酰基的基团；或者
(3)如上定义的不但具有如以上定义的1、2、3、4或5个取代基，而且也被1～20个如上定义的原子所中断的亚烷基基团。取代的亚烷基实例有，氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)，乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等。
术语＂芳烷基＂是指共价键连于亚烷基基团的芳基，其中芳基和亚烷基在本文中有定义。＂可选取代的芳烷基＂是指共价键连于可选取代的亚烷基基团的芳基基团。这种芳烷基基团典型地有苄基，苯乙基，3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
术语＂烷氧基＂是指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基，而Z是可选取代的烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文中所定义的。优选的烷氧基基团是可选取代的烷基-O-，以举例的方式包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等。
术语＂烷硫基＂是指基团R-S-，其中R如对烷氧基所作的定义。
术语＂烯基＂是指优选具有2～20个碳原子，更优选2～10个碳原子，更加优选2～6个碳原子，并且具有1～6个，优选1个双键(乙烯基)的直链或支链不饱和烃基团的单价基。优选的烯基包括次乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯等。在烯基连接于氮的情况下，双键不能是氮的α位。
术语＂低级烯基＂是指如上定义的具有2～6个碳原子的烯基。
术语＂取代的烯基＂是指如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基，优选具有1、2或3个取代基的烯基，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，所有的取代基都可以可选地用1、2或3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂炔基＂是指不饱和烃的单价基，优选具有2～20个碳原子，更优选2～10个碳原子，更加优选2～6个碳原子，并且具有至少1个而优选1～6个乙炔(三键)不饱和度的部位。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等。在炔基连接于氮的情况下，三键不能是氮的α位。
术语＂取代的炔基＂是指如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基的炔基，这些取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组。除非另外通过定义限定，所有的取代基都可以可选地由1、2或3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂氨基羰基＂是指基团-C(O)NRR，其中每一个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环，或者其中两个R基团一起形成杂环基团(例如，吗啉基)。除非另外通过定义限定，所有取代基都可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂酰胺基＂是指基团-NRC(O)R，其中每一个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基。除非另外通过定义限定，所有取代基都可选地进一步被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂酰氧基＂是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、和-O(O)C-杂环基。除非另外通过定义限定，所有取代基都可选地被烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂芳基＂是指6～20个碳原子的单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)或多环稠合(稠)环(例如萘基或蒽基)的芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。
术语＂亚芳基＂是指如上所定义的芳基基团的二价基。该术语典型地有这些基团，如1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基，1，4′-亚联苯基等。
除非另外对芳基或亚芳基取代基进行定义限定，这种芳基或亚芳基基团能够可选地用1～5个取代基，优选1～3个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的取代基进行取代。除非另外通过定义进行限定，所有的取代基都可选地被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂芳氧基＂是指基团芳基-O-，其中芳基基团也是如上所定义的基团，包括也如上所定义的可选取代的芳基基团。术语＂芳硫基＂是指基团R-S-，其中R是如对芳基所定义的基团。
术语＂氨基＂是指基团-NH2。
术语＂取代的氨基＂是指基团-NRR，其中每一个R独立地选自氢、烷基、环烷基、羧烷基(例如，苄氧羰基)、芳基、杂芳基和杂环基组成的组，条件是两个R不都是氢，或者是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是烯基、环烯基或炔基。除非另外通过定义进行限定，所有的取代基都可选地被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂羧烷基＂是指基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基是如本文中所定义的基团，可以可选地用烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂环烷基＂是指具有3～20个碳原子的单环或多个稠合环的碳环基团。这种环烷基，以举例说明的方式，包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷、1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基、(2，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)、或与芳基基团稠合的碳环基团，例如茚满等。
术语＂取代的环烷基＂是指具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、和-SO2-杂芳基组成的组中的取代基的环烷基基团。除非另外通过定义进行限定，所有的取代基都可选地被1、2或3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂卤素＂或＂卤基＂是指氟、溴、氯、和碘。
术语＂酰基＂是指基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、和可选取代的杂芳基。
术语＂杂芳基＂是指由具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子且在至少一个环中具有1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环基团(即完全不饱和的)衍生的自由基。这种杂芳基能够含有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多环稠合环(例如，中氮茚基、苯并噻唑基或苯并噻酚基)。杂芳基的实例包括但不限于，[1，2，4]-噁二唑、[1，3，4]-噁二唑、[1，2，4]-噻二唑、[1，3，4]-噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌啉、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮杂菲、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷(imidazolidine)、咪唑啉(imidazoline)等，以及含氮杂芳基化合物的N-氧化物和N-烷氧基衍生物，例如吡啶-N-氧化物衍生物。
术语＂亚杂芳基＂是指如上定义的杂芳基基团的二价基。该术语典型地有这些基团如2，5-亚咪唑基、3，5-亚[1，2，4]噁二唑基、2，4-亚噁唑基、1，4-亚吡唑基等。例如，1，4-亚吡唑基是：
Figure A200780036774D00391
其中A表示键连接的点。
除非另外对杂芳基或亚杂芳基取代基进行定义限定，这种杂芳基或亚杂芳基基团能够可选地用1～5个，优选1～3个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的取代基进行取代。除非另外通过定义进行限定，所有的取代基都可选地被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂杂芳烷基＂是指共价键连于亚烷基基团的杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基是如本文中所定义的基团。＂可选取代的杂芳烷基＂是指共价键连于可选取代的亚烷基基团的可选取代杂芳基基团。这种杂芳烷基基团典型地有3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等。
术语＂杂芳氧基＂是指基团杂芳基-O-。
术语＂杂环＂是指具有单环或多个稠合环的单价基饱和或部分不饱和的基团，其具有1～40个碳原子且在环中具有1～10个，优选1、2、3或4个选自氮、硫、磷、和/或氧的杂原子。杂环基团能够含有单环或多个稠合环，包括四氢呋喃基、吗啉基(或吗啉并)、哌啶基、哌嗪基(或哌嗪并)、二氢吡啶基等。
除非另外对杂环取代基进行定义限定，这种杂环基基团能够可选地用1、2、3、4或5个，优选1、2或3个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷基硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基和-SO2-杂芳基组成的组中的取代基进行取代。除非另外通过定义进行限定，所有的取代基都可选地被1～3个选自烷基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR的取代基进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n等于0、1或2。
术语＂硫羟基＂是指基团-SH。
术语＂取代的烷硫基＂是指基团-S-取代的烷基。
术语＂杂芳硫基＂是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上所定义，包括也如上所定义的可选取代的杂芳基。
术语＂亚砜＂是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。＂取代的亚砜＂是指基团-S(O)R，其中R是如本文中定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语＂砜＂是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。＂取代的砜＂是指基团-S(O)2R，其中R是如本文中定义的取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。
术语＂酮基＂是指基团-C(O)-。
术语＂硫代羰基＂是指基团-C(S)-。
术语＂羧基＂是指基团-C(O)-OH。
＂可选的＂或＂可选地＂是指随后描述的事件或情形可以发生或不可以不发生，以及该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中其不会发生的情况。
术语＂式I的化合物＂旨在涵盖本发明所公开的化合物，以及这些化合物的药用盐、药用酯、前药、水合物和多晶型物。另外，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并能够作为外消旋混合物或作为单个对映体或非对映异构体进行生产。在任何所给定的式I的化合物中存在的立体异构体数目取决于存在的不对称中心的数目(如果存在n个不对称中心就有2n个可能的立体异构体)。单个立体异构体可以通过在合成中的一些合适的阶段拆分中间体的外消旋体或非外消旋体混合物或通过传统的方法拆分式I的化合物而获得。单个立体异构体(包括单个对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋体和非外消旋体混合物都涵盖于本发明的范围内，其中所有的异构体除非另外明确指出都旨在通过该说明书的结构进行描述。
＂异构体＂是具有相同分子式的不同化合物。
＂立体异构体＂是仅仅原子在空间排布上不同的异构体。
＂对映异构体＂是相互之间是不可重合的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物就是“外消旋体”混合物。符号＂(±)＂用于表示其中合适的外消旋体混合物。
＂非对映异构体＂是至少具有两个不对称原子而其相互之间不是镜像的立体异构体。
绝对立体化学(absolute stereochemistry)根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统进行规定。当化合物是纯的对应异构体时，每一个手性碳的立体化学可以通过R或S进行规定。绝对构型未知的经拆分化合物取决于其在钠D线波长处旋转偏振光平面的方向(右旋-或左旋)被指定为(+)或(-)。
＂非肠道给药＂是经由向患者注射的方式进行治疗剂的系统(或全身性)递送。
术语＂治疗有效量＂是指当向对这种治疗有需要的哺乳动物给予式I的化合物时，式I的化合物的量对于有效治疗是足够的，正如以下定义的那样。治疗有效量将会根据所使用的治疗药剂的特定活性，患者的年龄、身体条件、其他疾病状态的存在、以及营养状态而变化。另外，患者可以接受的其他药物治疗将会影响对所给予的治疗剂的治疗有效量的确定。
术语＂治疗＂或＂处治＂是指对哺乳动物疾病的任何治疗处理，包括：
(i)预防疾病，即，导致疾病的临床症状不会发生；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的进一步发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，促使临床症状的消退。
在许多情况下，本发明的化合物能够借助于存在的氨基和/或羧基基团或其上的类似基团而形成酸和/或碱盐。术语＂药用盐＂是指保留式I化合物的生物有效性和性质的盐，而其在生物学方面或其它方面并非是不合需要的。药用碱加成盐能够由无机碱和有机碱制备。由无机碱衍生的盐，仅仅以举例的方式包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于，伯、仲和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯胺、二烯胺、三烯胺、取代的烯胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二-和三胺，其中在胺上的取代基至少两个是不同的，并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等组成的组。也包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳环基团的胺。
合适的胺的具体实例，仅以举例的方式包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(海巴明，hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡(萄)糖胺、N-烷基葡糖胺、可可(豆)碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药用酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。由无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(的盐)。由有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等(的盐)。
如本文中所使用的，＂药用载体＂包括任何和所有的溶剂、分散介质、增溶剂、涂层(或包衣)、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这些用于药物活性物质的介质和试剂的使用在本技术领域中是众所周知的。除了与活性成分不相容的任何传统介质或试剂之外，其在治疗组合物中的使用都是可以预期的。辅助活性成分也能够引入到组合物中。
命名法
本发明的化合物的命名和编号以式I的代表性的化合物进行举例说明，其中R1是2-(乙酰氨基)乙基，R2是3，4-二氯苄基，而R3是4-甲氧基苯基，
Figure A200780036774D00451
其命名为：
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺。
药物组合物
当被选择用作SCD抑制剂时，式I的化合物通常以药物组合物的形式进行给药。因此，本发明提供的组合物含有作为活性成分的一种或多种式I的化合物、或其药用盐或酯，以及一种或多种药用赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、增溶剂和佐剂。式I的化合物可以单独给予或与其它治疗剂一起组合给予。这种组合物可以按照制药领域众所周知的方法进行制备(参见文献例如Remington′s PharmaceuticalSciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)和＂Modern Pharmaceutics＂，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker &CT.Rhodes，Eds.))。
合成反应参数
术语＂溶剂＂、＂惰性有机溶剂＂或＂惰性溶剂＂是指溶剂在连同其描述的反应及其条件下呈惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(＂THF＂)、二甲基甲酰胺(＂DMF＂)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非另外指出，在本发明的反应中所用的溶剂都是惰性有机溶剂，而反应是在惰性气体，优选氮气氛下进行。
术语＂q.s.(足量)＂是指加入足够量而达到状态函数，例如，将溶液变成所需的体积(即100％)。
化学式的化合物的合成
制备式I的化合物的一种优选方法如反应流程I所示。
反应流程I
式I
步骤1—式(2)的制备
式(2)的化合物是通过在碱存在下，在商购的式(1)化合物(即，2，6-二氯-3-硝基吡啶、2，4-二氟-5-硝基吡啶、2，4-二氯-硝基苯等)上用式R1NH2的化合物取代临近硝基部分的卤素基团而制备。反应在偶极非质子溶剂，如四氢呋喃(THF)、丙酮、或乙酸乙酯等中，于约-60℃～约-90℃的温度下进行30min～1h。然后使得反应混合物在约2～5h内继续搅拌下升温至室温。当反应基本完成时，式(2)的产物通过传统的方式，如在减压下除去溶剂接着在硅胶上通过层析(或色谱)法分离残余物，而进行分离。可以选择地，式(2)的化合物勿需纯化即用于下一步中。
步骤2—式(3)的制备
式(3)的化合物通过在碱存在下用式R2NH2的化合物取代式(2)的化合物上剩余的氯基团而进行制备。使用了如关于步骤2所描述的类似过程，然而，反应在约50℃～约80℃的温度下进行12～24h。当反应基本完成时，式(3)的产品可以通过传统方式分离，但典型地勿需纯化就用于下一步中。
步骤(3)—式(4)的制备
然后，式(3)硝基化合物经由传统还原技术还原为对应的胺类似物，化合物(4)。合适的方法包括但不限于，在50℃～80℃的温度范围内与Na2S2O4和Na2CO3反应5～12h。使得反应冷却至室温之后，通过用EtOAc稀释接着用饱和NaHCO3溶液和盐水冲洗提取产物。然后，将合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩而提供粗产物形式的式(4)的化合物，其勿需纯化就能用于下一步中。
可替代地，硝基基团能够通过用联氨(或肼)和兰尼镍(Raney-Nickel)催化剂进行还原。在该方法中，硝基化合物被置于添加有联氨的甲醇溶液中。然后，将反应混合物加热到约50℃～80℃，并慢慢加入的兰尼镍(Raney-Nickel)催化剂以确保氮气均匀稳定地生成。反应过程进行约1h，随之使得反应混合物冷却至室温，滤出催化剂，并将滤饼用甲醇冲洗。所得的溶液可以使用传统方法浓缩和纯化，即采用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱的色谱法而提供所需的胺。
步骤4—式I的制备
在合成中的最后步骤涉及嘧啶环的形成和R3取代基的加入。这通过式(4)的氨基化合物与具有所需R3部分的乙醛酸乙酯(ethyloxoacete)衍生物即式(5)的化合物反应而实现。式(4)的化合物溶于在EtOH中的2％v/v的AcOH溶液，然后加入式(5)的化合物。反应在60℃～90℃下搅拌12～24h。所得悬浮液冷却至室温，并通过加入极性溶剂如甲醇接着通过过滤和用另外的极性溶剂冲洗而提取最终产物。然后，式I的化合物可以在真空下干燥而除去任何残余的溶剂。
可替代地，嘧啶环能够通过首先将式(4)的氨基化合物溶解于乙腈中接着加入催化作用的酸滴如冰醋酸而形成。然后，加入乙醛酸酯(oxoacete)衍生物，在120℃下于微波中加热混合物约20～40min。然后，反应混合物被过滤、浓缩并采用MeOH/二氯甲烷梯度洗脱的柱层析法纯化而提供式I的化合物。
可替代的制法—R 1 是含氮的杂环
其中的R1是含氮杂环的式I化合物根据上述方法按照在R1杂环中的氮原子用合适的保护基团如N-叔丁氧基羰基基团保护的另外的需要进行制备。如果需要，保护基团可以在步骤4之后采用传统的技术，即在60℃～80℃下于乙腈和盐酸的混合物中除去。酸混合物在冷却后用含水的碱如KOH中和，并用二氯甲烷萃取产品。
可替代的的制法—R 1 的第二次改性
应该理解到，在制备式I的化合物之后，可以对R1部分进行第二次改性。正如在R1杂环中所讨论的，这种类型的改性一般将会涉及使用经保护的末端R1氨基基团。一旦去除保护基，末端R1氨基基团可以通过反应与容许添加所需的R5或R7取代基的任何数量的反应物改性。
在第二次改性的一种类型中，去保护的式I的化合物溶解于合适的非质子溶剂，即乙腈等中，然后将所需的R5取代基的酸形式，R6-C(O)-OH，加入到反应混合物中，接着加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)和二异丙基亚乙基胺(diisopropylethyleneamine)。在简单地加热到约50～70℃之后，将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀的最终生成物(end product)，并用另外的溶剂冲洗后得到式I的最终产品。
在第二改性中的另一实例中，在去保护的式I的化合物溶解于合适的非质子溶剂即乙腈后，其被置于具有甲酸甲酯的微波容器内并在135℃～150℃加热15～30min。经冷却和过滤而提供所需的最终生成物。
在第二改性的还有的另一个实例中，去保护的式I的化合物溶解于乙腈和二氯甲烷中，然后与{1H]-吡唑-1-氢氨肟(hydroxamidine)盐酸盐一起加入碱，如二异丙基亚乙基胺(diisopropylethyleneamine)。反应在30～50℃下加热15～30min。经冷却、过滤而提供其中R4是-C(NH)NH2的式I的化合物。
功效试验和给药
本发明涉及化合物、药物组合物和使用这些化合物和药物组合物用于治疗和/或预防由SCD介导的疾病的方法。这些方法和药物组合物特别适合用于治疗涉及血脂异常症和脂质代谢障碍，尤其是涉及血浆和组织脂质水平升高的疾病，如心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、脂肪肝疾病等。
一般而言，本发明的化合物在治疗患者或保护患者免受涉及血脂异常症和脂质代谢障碍的疾病发展方面找到了效用，其中在动物尤其是人类体内的脂质水平超出了正常范围(即异常脂质水平，如血浆脂质水平升高或肝或外周组织脂质累积)，尤其是高于正常的更高水平，优选其中所述脂质是脂肪酸如游离的或络合的脂肪酸、甘油三酸酯、磷脂、胆固醇或胆甾醇酯如其中LDL-胆固醇水平升高或HDL-胆固醇水平下降或者这些指标的任何组合，其中所述脂质相关的病症或疾病是SCD-介导的疾病或病症，包括向动物，如哺乳动物尤其是人类患者给予治疗有效量的本发明化合物或含本发明化合物的药物组合物，其中这些化合物能够抑制SCD的活性。
本发明的化合物在抑制SCD活性方面的一般值采用在下面的实施例14中描述的分析方法就能确定。另外，这些化合物在治疗障碍和疾病方面的一般值可以按照工业标准动物模型建立，以论证这些化合物在治疗肥胖症、糖尿病、或异常甘油三酸酯或胆固醇水平、或用于改进葡萄糖耐受性方面的效能。
效用
本发明的化合物是SCD的抑制剂，能够用于治疗人体和其他生物体内的疾病和障碍，包括由异常SCD生物活性引起的或者可以通过抑制SCD生物活性进行改善的所有那些人类疾病和障碍。
如本文中所定义的，SCD-介导的疾病或病症包括但不限于那些是或者与心血管疾病、血脂异常症、脂肪肝疾病、冠心病、动脉硬化症、心脏病、脑血管疾病(包括但不限于，中风、缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA))、外周血管疾病、缺血性视网膜病、癌症和皮肤病相关的疾病或病症。
血脂异常症，如本文中所用的，包括但不限于，与甘油三酸酯的血清和组织水平相关的障碍，即高甘油三酯血症、脂肪肝疾病、LDL、VLDL和/或HDL，胆固醇和总胆固醇。血脂异常症也包括与Δ9脂肪酸脱饱和指数(例如18:1/18:0脂肪酸的比率)相关的障碍。多(聚)不饱和脂肪酸代谢(PUFA)障碍也如同胆固醇障碍如家族性复合高脂血症和涉及缺陷性胆固醇逆向转运的那些障碍一样被包含在内。
涉及高甘油三酯血症的SCD-介导疾病或病症包括但不限于高脂蛋白血症、家族性组织细胞网状细胞增多(familial histiocyticreticulosis)、脂蛋白脂肪酶缺乏、载脂蛋白缺乏(如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等，或未知或未指明病因的高甘油三酯血症。
代谢综合征、综合征X和前驱糖尿病也在术语“SCD-介导疾病”的范围内，其包括所有的构成综合征的各种组成病症，包括但不限于，血脂异常症、肥胖症、胰岛素抗性、高胰岛素血症(hyperinsulenemia)、葡萄糖耐受量降低、高血压、微白蛋白血症(microalbuminemia)、高尿酸血症和凝固性过高、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus)、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、体重紊乱(body weightdisorders)如体重超重，恶病质和厌食症，以及体重指数和瘦素(瘦蛋白)相关的疾病。
正如本文中所用的，术语＂代谢综合征＂是用于描述包括II型糖尿病、受损的葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高血压、肥胖症、腹围增大(increased abdominal girth)、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、凝固性过高和/或微白蛋白血症的公认临床术语。
SCD-介导的疾病或病症也包括各种肝病如肝炎、肝脂肪变性、肝纤维化、肝硬化、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、脂肪肝、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱导性肝炎、红肝原卟啉症(erythrohepaticprotoporphyria)、铁超载病症、遗传性血色素沉积症、肝细胞瘤和与之相关的病症。
各种皮肤和粘膜组织病症也在SCD-介导疾病或病症的范围内，包括但不限于，湿疹、痤疮、牛皮癣、瘢痕疙瘩的疤痕形成或预防、与由粘膜产生或分泌的如单不饱和脂肪酸、蜡酯等有关的疾病。炎症、鼻窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿[性]关节炎、囊性纤维化病和经前综合症也可以认为是SCD-介导疾病或病症，作为或许是或与癌症、瘤形成、恶性(malignancy)、转移(或迁移)、肿瘤(良性或恶性)、癌发生(致癌作用)、肝细胞瘤等相关的疾病和病症。SCD-介导疾病或病症也包括其是或与神经(系统疾)病、精神病、多发性硬化、眼病和免疫性疾病相关的疾病或病症。SCD-介导疾病或病症也包括是或与病毒性疾病或感染相关的疾病或病症。
SCD-介导疾病或病症也包括需要提高无脂肪(或瘦)体重或无脂肪(或瘦)肌肉重的病症，如在通过强健肌肉而增强性能方面所需的情况。肌病和脂质肌病如肉碱棕榈酰转移酶缺陷(CPT I或CPTII)也包括在其内。这种处治能够用于人类和动物饲养中，包括用于向牛、猪或禽类家畜或任何其他动物给药，以降低甘油三酸酯的生成和/或提供更瘦的肉产品和/或更健康的动物。
试验
本发明的化合物作为SCD抑制剂的鉴定采用SCD酶和文献(Talamo and Bloch(1969)Analytical Biochemistry 29：300-304)中描述的微粒体分析程序就很容易完成。当在该分析中进行测试时，本发明的化合物在10μM的试验化合物浓度下具有不到50％的剩余SCD活性，在10μM的试验化合物浓度下优选不到40％的剩余SCD活性，在10μM的试验化合物浓度下更优选不到30％的剩余SCD活性，在10μM的试验化合物浓度下更加优选不到20％的剩余SCD活性，由此证明了本发明的化合物是SCD活性的强效抑制剂。
本文中公开的对化合物进行试验的其他方法对于本领域的技术人员而言也容易获得。因此，另外，所述接触可以在活体内完成。在一个这种实施方式中，在步骤(a)的所述接触是通过以下过程实现的：向患有脂肪酸、甘油三酸酯(TG)-或低密度脂蛋白(VLDL)-相关障碍的动物给予所述的化学药剂，并随后检测血浆或组织甘油三酸酯水平或所述动物内的脂肪酸组成的变化，由此鉴定治疗剂在治疗血脂异常症或脂蛋白代谢障碍方面是有用的。在这个实施方式中，动物可以是人，例如患有这种障碍而需要对所述障碍进行治疗的人类患者。
在这种体内试验方法的具体实施方式中，在所述动物体内SCD活性方面的所述变化是活性降低的，优选其中所述SCD调节剂基本上未抑制Δ5脱氢酶、Δ6脱氢酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
用于化合物评价的模型系统可以包括但不限于，使用肝微粒体，如取自于维持在高碳水化合物或高脂肪喂食的小鼠或人类捐献者的肝微粒体，包括患有肥胖症的人。永生化细胞系，如HepG2(取自人体肝细胞)、MCF-7(取自人体乳癌)和3T3-L1(取自小鼠脂肪细胞)，都可以使用。原始细胞系如小鼠原始肝细胞也可以用于测试本发明的化合物。在使用整个动物的情况下，作为原始肝细胞源的所用小鼠也可以使用，其中所述小鼠维持在高碳水化合物或高脂肪喂食而增加微粒体内的SCD活性和/或提高血浆和/或组织甘油三酸酯水平或Δ9脂肪酸脱饱和指数(即18:ln-9/18:0.16:ln-7/16的比率)；可替代地，可以使用正常喂食的小鼠或具有正常甘油三酸酯水平的小鼠。由于遗传或自然发生突变而具有高甘油三酯血症的小鼠模型也可以利用作为小鼠表型数据库(mouse phenomedatabase)。兔、仓鼠和猴子也可以用作动物模型，尤其是表达CETP(胆固醇酯转移蛋白)的这些动物模型。
用于确定本发明化合物体内效能的另一种合适方法是通过在给予本发明化合物之后测定受试者Δ9脱饱和指数而间接测定其对SCD酶的抑制作用的影响。作为在本发明说明书中使用的“脱饱和指数”是指按照所给定的组织或血浆样品测定的产物对SCD酶底物的比率。这可以采用三种不同的方程18:ln-9/18:0(油酸对硬脂酸)；16:ln-7/16:0(棕榈油酸对棕榈酸)；和/或16:ln-7+18:ln-7/16:0(测定16:0脱饱和的所有反应产物对16:0底物)进行计算。SCD活性也可以在给定的组织或血浆样品中通过HPLC、GC或TL测定脂肪酸组成以及测定SCD产品脂肪酸质量或摩尔百分组成是否发生变化而进行监测。
给药
式I的化合物可以以任何可接受的给予具有类似效用的模式以单或多剂量给药，例如根据引入作为参考的那些专利和专利申请描述的模式进行给药，包括口腔、鼻内、动脉内注射、静脉、腹膜内、非肠道、肌肉、皮下、口服、局部施用或作为吸入药。
口服给药是式I化合物给药的优选路径。给药可以是经由胶囊或包有肠溶衣的片剂等。在制备包括至少一种式I化合物的药物组合物时，活性成分通常通过赋形剂进行稀释和/或封闭在能够是胶囊、袋囊、纸或其他容器形式的这种载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质(如上述)，其可以作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物能够采用片剂、丸剂、粉末、锭剂、袋囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含例如高达10wt％活性化合物的药膏、软的和硬的凝胶胶囊、无菌可注射的溶液、和无菌包装的粉末等形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、和甲基纤维素。剂型能够另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁、和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟基酯(propylhydroxy-benzoate)；甜味剂；和矫味剂。
配制本发明的组合物以便通过采用本技术领域已知的程序方法向患者给药之后提供活性成分的速效、持久或延迟释放。对于口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂层储库的或药物聚合物基质剂型的溶解系统。控释系统的实例在美国专利3,845,770；4,326,525；4，902514和5,616,345中给出。
在另一实施方式中，本发明的化合物被引入到含有一般适用于局部药物给药的药用载体并含有本技术领域已知的任何这种物质的药物制剂中。合适的载体对于本技术领域的技术人员来说是众所周知的，而载体的选择将会取决于所预期的药物剂型的形式，例如作为软膏、洗剂、霜剂(膏剂)、泡沫、微乳液、凝胶、油、溶液、喷雾剂、油膏等，而可以由天然存在的或合成的物质构成。应该理解到，所选择的载体应该不会有害地影响药物剂型中的式I的化合物和其他组分。
对于这些类型的制剂的合适载体包括但不限于，包括Shephard′sTM霜剂、AquaphorTM和CetaphilTM洗剂的媒介物。其他优选的载体包括软膏基质，例如聚乙二醇-1000(PEG-1000)，传统的霜剂如HEB霜剂、凝胶以及矿脂等。用于本文中的合适载体的实例包括水、醇和其它的无毒有机溶剂，甘油、矿物油、硅树脂、矿脂、羊毛脂、脂肪酸、植物油、对羟基苯甲酸酯类(parabens)、石蜡等。本文中特别优选的剂型是无色无味的软膏、洗剂、霜剂、微乳液和凝胶。
软膏是半固体的制剂，其典型地是基于石油或其他石油衍生物。所用的具体软膏基质，正如本技术领域的技术人员应该理解到的，是那种能够提供最佳药物递送的软膏基质，优选还能够提供其他所需的特征如软化性(或润肤性，emolliency)等。如同其它的载体或媒介物一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和非过敏的。正如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，201 Ed.(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，2000)中阐释的那样，软膏基质可以分成四类：油脂性基质；可乳化基质；乳剂性基质和水溶性基质。油脂性基质包括，例如，植物油、从动物中获得的脂肪、和从石油中获得的半固体烃类物质。可乳化基质，也称为吸收剂软膏基质，含有很少量或不含水，并包含，例如，硫酸羟基硬脂酯(hydroxylstearin sulfate)，无水羊毛脂、和亲水性矿脂。乳剂性基质是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括例如，十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇(PEG)制备；而且，可以参照前述Remington′s(文献)而获取进一步的信息。
洗剂是施用于皮肤表面而无需摩擦的制剂，一般是液体或半液体制剂，其中的固体颗粒，包括活性物质，存在于水或醇基质中。洗剂通常是固体的悬浮液，对于现有目的，优选含有水包油型的液体油状乳液。洗剂是用于本文中治疗大的身体面积的优选剂型，因为施用更流质的组合物较方便。在洗剂中不溶的物质精细地细分一般是必要的。洗剂一般含有产生更好分散的悬浮剂以及适用于定位和截留活性试剂而与皮肤接触的化合物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。与本发明相关的特别优选的洗剂剂型含有与亲水性矿脂混合的丙二醇，如那些可以以商标名AquaphorTM从Beiersdorf，Inc.(Norwalk，Conn.)获得的洗剂剂型。
含有活性物质的霜剂有本领域已知的粘性液体或半固体乳液，水包油的或油包水的。霜剂基质是可水洗的，含有油相、乳化剂、和水相。油相，一般由矿脂和脂肪醇如十六醇和硬脂醇构成；水相，尽管没有必要但通常体积上都超过油相，一般含有保湿剂。在霜剂剂型中使用的乳化剂，正如以上Remington′s文献中阐述的那些，一般是非离子的、阴离子的、阳离子的、或两性的表面活性剂。
微乳液是两种互不相溶的液体，如油和水的热力学稳定的、各向同性的清晰分散体，通过表面活性剂分子的界面膜稳定(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(New York：MarcelDekker，1992)，volume 9)。为了制备微乳液，表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)、油相、和水相是必要的。合适的表面活性剂包括能够用于乳液制备的任何表面活性剂，例如典型地用于霜剂制备的乳化剂。助表面活性剂(或“助乳化剂”)一般选自聚甘油衍生物、甘油衍生物、和脂肪醇的类别。优选的乳化剂/助乳化剂组合尽管不必要但一般选自以下物质组成的组：单硬脂酸甘油酯和硬脂酸聚氧乙烯酯；聚乙二醇和棕榈酸硬脂酸乙二醇酯；和辛癸酸甘油三酯(caprilic and capric triglycerides)和油酸聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogolglycerides)。水相不但包括水而且典型地包括缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，优选低分子量的聚乙二醇(例如，PEG300和PEG400)，和/或甘油等，而油相一般含有，例如脂肪酸酯类，改性植物油，硅树脂油，单-、二-和三甘油酯的混合物，PEG的单-和二-酯(例如，油酸聚乙二醇甘油酯)等。
凝胶剂型是由少量的无机颗粒悬浮液(两相系统)或大(量)的有机分子基本均匀分散于整个载体液体(单相凝胶)中形成的半固体系统。单相凝胶能够例如通过将活性剂、载体液体和合适的凝胶剂如黄芪胶(2％～5％)、海藻酸钠(2％～10％)、明胶(2％～15％)、甲基纤维素(3％～5％)、羧甲基纤维素钠(2％～5％)、卡波姆(0.3％～5％)或聚乙烯醇(10％～20％)一起混合直至生成特征半固体产品。其他的合适凝胶剂包括甲基羟基纤维素、聚氧乙烯-聚氧丙烯、羟乙基纤维素和明胶。尽管凝胶一般都采用水性载体液体，而醇和油也能用作载体液体。
各种添加剂，对于本领域的技术人员来说都是已知的，都可以包含在本发明的局部施用剂型中。添加剂的实例包括但不限于，增溶剂、皮肤渗透增强剂、遮光剂、防腐剂(例如抗氧化剂)、胶凝剂、缓冲剂、表面活性剂(尤其是非离子的和两性的表面活性剂)、乳化剂、润肤剂、增稠剂、稳定剂、保湿剂、着色剂、芳香剂等。增溶剂和/或皮肤渗透增强剂与乳化剂、润肤剂和防腐剂一起加入是特别优选的。
增溶剂的实例包括但不限于以下物质：亲水性醚如二乙二醇单乙基醚(乙氧基二甘醇，可以作为TranscutolTM商购获得)和二乙二醇单乙基醚油酸酯(可以作为SoftcutolTM商购获得)；聚乙烯蓖麻油衍生物如聚氧35蓖麻油、聚氧40氢化蓖麻油等；聚乙二醇，尤其是低分子量聚乙二醇如PEG300和PEG400，以及聚乙二醇衍生物如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(可以作为LabrasolTM商购获得)；烷基甲基亚砜如DMSO；吡咯烷酮如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；以及DMA。许多增溶剂也能够起到吸收增强剂的作用。单一的增溶剂可以引入到剂型中，或向其中可以引入多种增溶剂的混合物。
合适的乳化剂和助乳化剂包括但不限于有关微乳液剂型描述的那些乳化剂和助乳化剂。润肤剂包括例如，丙二醇、甘油、肉豆蔻酸异丙酯、聚丙二醇-2(PPG-2)十四烷基醚丙酸酯等。
其他的活性剂也可以包含在剂型中，例如，消炎剂、镇痛剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抗生素、维生素、抗氧剂，以及一般在遮光剂剂型内发现的防晒剂，其包括但不限于，邻氨基苯甲酸盐(酯)类、二苯甲酮类(尤其是二苯甲酮-3)、樟脑衍生物、肉桂酸盐(酯)类(例如甲氧基肉桂酸辛酯)、二苯甲酰甲烷类(例如丁基甲氧基二苯甲酰甲烷)、对氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物、以及水杨酸盐(酯)类(例如，水杨酸辛酯)。
在本发明优选的局部施用剂型中，活性剂存在的用量范围为剂型的约0.25wt％～75wt％，优选为剂型的约0.25wt％～30wt％，更优选为剂型的约0.5wt％～15wt％，最优选为剂型的约1.0wt％～10wt％。
而且，该药物剂型可以灭菌或与助剂混合，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、或者用于影响渗透压等的缓冲剂或盐等。无菌可注射溶液通过将式I或式II的化合物按照所需的用量与以上列举的各种其它的成分按所需一起引入合适的溶剂中，接着经过过滤灭菌而制备。一般而言，分散体通过将各种无菌活性成分引入到盛装基本分散体介质和以上列举的所需其他成分的无菌容器内。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，这可以从其先前过滤灭菌的溶液中获得活性成分和任何附加的所需成分的粉末。
在本发明的方法中所用的另一剂型采用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可以用于提供本发明的化合物按受控用量连续的或断续的注入。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用在本领域是众所周知的。参见例如美国专利5,023,252，4,992,445和5,001,139。可以构建这种贴剂用于药剂的连续的、脉动的或按需递送。
SCD抑制剂如式I的化合物在较宽泛的剂量范围内都是有效的，一般按药物有效量进行给药。一般而言，对于口服给药，每一剂量单位含有1mg～2g的SCD抑制剂，更常见的是1～700mg，而对于非肠道给药，1～700mg硬脂酰-CoA脱氢酶抑制剂，更常见的是约2～200mg。然而，应该理解到，实际给药的SCD抑制剂的用量是由医师按照相关的情形所决定的，这些情形包括所治疗的病症，所选择的给药途径，所给药的实际化合物和其相对活性，患者个体的年龄、体重和响应，患者症状的严重度等。
为了制备固体组合物如片剂，主要活性成分与药物赋形剂一起混合而形成含本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均质时，这是指活性成分均匀分散到整个组合物中，以至于组合物可以很容易地细分成等效单位剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以包衣或另外进行复合，提供的剂量形式能够获得延迟行为的优势、或保护不受胃的酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂能够包括内剂量成分和外剂量成分剂量，后者是在前者之上的胶囊。两种成分能够通过在胃中起到抵抗消化而容许内部成分完整通过而进入十二指肠的作用或起到延迟释放作用的肠溶层分隔开。各种物质都能用于这种肠溶层或包衣，这种物质包括许多聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的这些物质的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括以药用的水性或有机溶剂、或其混合物的溶液和悬浮液形式，以及粉末形式。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药用赋形剂。优选组合物通过口服或鼻吸途径给药而发挥局部或系统(或全身性)的效用。优选地，在药用溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体进行雾化喷雾。雾化喷雾的溶液可以直接从雾化喷雾装置直接吸入或者雾化喷雾装置可以连接到面罩帐状物或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液、或粉末组合物可以以合适的方式由递送剂型的装置给药，优选口服或鼻吸入。
所包含的以下实施例用于论证本发明的优选实施方式。本领域的技术人员应该理解到，在接着的实施例中公开的技术代表了本发明人发现的技术，在本发明的实践中发挥了良好的作用，因此能够认为其构成了其实践的优选模式。然而，本领域的技术人员根据本发明公开应该理解到，在所公开的具体实施方式中能够做出多种变化并仍能获得相同或相似的结果，而不会偏离本发明的精神和范围。
实施例1
式(2)化合物的制备
A.式(2)化合物的制备，其中W 1 是CH，W 2 是N，R 1 是 -CH 2 CH 2 NHC(O)CH 3
Figure A200780036774D00621
在-78℃和Ar气氛下向3.0g(15.5mmol)2，6-二氯-3-硝基吡啶在50mL的THF中的溶液内加入2.7mL(15.5mmol)的N，N-二异丙基乙胺，接着加入1.6mL(15.5mmol)的N-乙酰基乙二胺。混合物在-78℃下搅拌30min，使得升温到室温，并搅拌72h。真空下除去溶剂，而残余物通过采用MeOH/二氯甲烷梯度(1→10％)洗脱的快速柱层析分离法而获得淡黄色固体状的N-(2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺。
B.改变R 1 的式(2)化合物的制备
除了可选地用式(1)的其它化合物替换2，6-二氯-3-硝基吡啶，并可选地用式R1NH2的其它胺代替乙酰乙二胺之外，类似地，按照以上实施例1A的方法制备式(2)的以下化合物：
(叔丁氧基)-N-{2-[(6-氯-3-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}羧酰胺。
C.改变R 1 的式(2)化合物的制备
除了可选地用式(1)其它化合物替换2，6-二氯-3-硝基吡啶，并可选地用式R1NH2的其它胺代替乙酰乙二胺之外，类似地，按照以上实施例2A的方法制备式(2)的其它化合物。
实施例2
式(3)化合物的制备
A.式(3)化合物的制备，其中W 1 是CH，W 2 是N，R 1 是 -CH 2 CH 2 NHC(O)OC(CH 3 ) 3 ，而R 2 是3，4-二氯苯基
Figure A200780036774D00631
将按照实施例1中制备的900mg的(叔丁氧基)-N-{2-[(6-氯-3-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}羧酰胺与990μL的N，N-二异丙基乙胺和760μL的3，4-二氯苄基胺在10mL的THF中的溶液合并。混合物在90℃搅拌16h。生成显著的沉淀后，将溶液浓缩而形成黄色残余物，将其再悬浮于甲醇中。滤出黄色沉淀N-{2-[(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}(叔丁氧基)羧酰胺。产物勿需纯化就用于下一步骤中。
B.改变R 1 和R 2 的式(3)化合物的制备
除了可选地用式(2)的其它化合物替换(叔丁氧基)-N-{2-[(6-氯-3-硝基(2-吡啶基))氨基]乙基}羧酰胺，并可选地用式R2NH2的其它胺代替3，4-二氯苄基胺之外，类似地，按照以上实施例2A的方法制备式(3)的以下化合物：
N-{2-[(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[(6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[(6-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}乙酰胺；
3-[(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]丙酰胺；
N-(2-{[3-硝基-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-吡啶基]氨基}乙基)乙酰胺；
N-(2-{[3-硝基-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-吡啶基]氨基}乙基)乙酰胺；
{6-[((3S)吡咯烷-3-基)氨基]-5-硝基(2-吡啶基)}[(3，4-二氯苯基)甲基]胺；
4-[(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]丁酸乙酯；
34-[(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]丁酸；
3-[(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]丙酸乙酯；
3-[(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]丙酸；
N-{2-[(6-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}-3-硝基-2-吡啶基)氨基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{[6-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)乙酰胺；
N-(2-{[6-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)乙酰胺；
N-(2-{[3-硝基-6-({[6-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}氨基)-2-吡啶基]氨基}乙基)乙酰胺；
N-(2-{[3-硝基-6-({[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}氨基)-2-吡啶基]氨基}乙基)乙酰胺；和
2-{[3-硝基-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-吡啶基]氨基}乙-1-醇。
C.改变R 1 和R 2 的式(3)化合物的制备
除了可选地用式(2)的其它化合物替换(叔丁氧基)-N-{2-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)氨基]乙基}羧酰胺，并可选地用式R2NH2的其它胺代替3，4-二氯苄基胺之外，类似地，按照以上实施例2A的方法制备式(3)的其它化合物。
实施例3
式I化合物的制备
A.式I化合物的制备，其中W 1 是CH，W 2 是N，R 1 是 -CH 2 CH 2 NHC(O)CH 3 ，R 2 是3，4-二氯苯基，而R 3 是4-甲氧基 苯基
Figure A200780036774D00661
将按照实施例2制备的N-(2-(6-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺溶解于70mL的二氧六环和水的1:1混合物中，并加入1.7g的Na2S2O4(85％工业级，2.9mmol)和1.1g的Na2CO3(8.5mmol)。混合物在室温下于氮气保护下搅拌10min，用50mL的水稀释，并用每份20mL的EtOAc萃取三次。合并的有机层用20mL的盐水冲洗，并浓缩。残余物溶解于20mL 2％ v/v的AcOH在含有130mg(1.2mmol)的2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-乙酸乙酯的EtOH溶液中。反应混合物在80℃下搅拌6h。所得的悬浮液进行浓缩，并用5％ MeOH在二氯甲烷中的混合液洗脱的柱层析法进行分离，获得黄色固体状的N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺。
1H NMR(δ，400MHz，CDCl3)8.27(d，2H)；7.90(d，1H)；7.48(m，1H)；7.43(d，1H)；7.23(dd，1H)；6.98(d，2H)；6.48(d，1H)；6.20(bs，1H)；5.44(t，1H)；4.66(d，2H)；4.59(t，2H)；3.87(s，3H)；3.65(q，2H)；1.90(s，3H)。
B.改变R 1 、R 2 和R 3 的式I化合物的制备
除了可选地用式(3)其它化合物替换N-(2-(6-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺，并可选地用式(5)的其它乙醛酸酯(oxoacetate)代替2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-乙酸乙酯之外，类似地，按照以上实施例3A的方法制备式I的以下化合物：
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基](叔丁氧基)羧酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲硫基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[6-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[6-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[苄基氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(三氟甲基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-甲基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-甲基-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸乙酯；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸乙酯；
3-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺；
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丁酰胺；
4-(2-羟基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；和
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺。
C.改变R 1 、R 2 和R 3 的式I化合物的制备
除了可选地用结构式(3)其它化合物替换N-(2-(6-(3，4-二氯苄基氨基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺，并可选地用结构式(5)的其它乙醛酸酯代替2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯之外，类似地，按照以上实施例3A的方法制备式I的其它化合物。
实施例4
式I化合物的制备
A.式I化合物的制备，其中W 1 是CH，W 2 是N，R 1 是 -CH 2 CH 2 NH 2 ，R 2 是3，4-二氯苯基，而R 3 是4-甲氧基苯基
按照实施例3的描述而制备的N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基](叔丁氧基)羧酰胺(150mg，0.26mmol)溶解于二氧六环(1mL)中并与在二氧六环(2mL)中的4N HCl在室温下反应1h。溶液变成暗红色并有沉淀生成。滤出沉淀而获得暗红色固体状的4-(2-氨基乙基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮。
B.改变R 2 和R 3 的式I化合物的制备
除了可选地用具有受保护的R1基团的式I其它化合物替换N-[2-(2-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-(8-氢喋啶-8-基))乙基](叔丁氧基)羧酰胺之外，类似地，按照以上实施例4A的方法制备式I的其它化合物。
实施例5
式I化合物的制备
A.式I化合物的制备，其中W 1 是CH，W 2 是N，R 1 是 -CH 2 CH 2 NHCH(O)，R 2 是3，4-二氯苯基，而R 3 是4-甲氧基苯基
按照实施例4中制备的粗制4-(2-氨基乙基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮悬浮液(85mg，0.17mmol)，作为在MeCN(2mL)中的悬浮液与二异丙基乙胺(0.07mL)和甲酸甲酯(0.6mL)在150℃下于微波反应器中反应35min。经过冷却后，将混合物浓缩并通过柱层析(5％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化残余物，而获得黄色固体状的N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]羧酰胺。
B.改变R 1 、R 2 和R 3 的式I化合物的制备
除了可选地用具有末端R1氨基基团的式I的其它化合物替换8-(2-氨基乙基)-2-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-6-(4-甲氧基苯基)-8-氢喋啶-7-酮或可选地用其它的R5衍生物代替甲酸甲酯之外，类似地，按照以上实施例5A的方法制备式I的以下化合物：
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}羧酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]羧酰胺；和
N-{2-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}羧酰胺。
C.改变R 1 、R 2 和R 3 的式I化合物的制备
除了可选地用具有末端R1氨基基团的式I的其它化合物替换8-(2-氨基乙基)-2-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-6-(4-甲氧基苯基)-8-氢喋啶-7-酮或可选地用其它的R5衍生物代替甲酸甲酯之外，类似地，按照以上实施例5A的方法制备式I的其它化合物。
实施例6
式I化合物的制备
A.式I化合物的制备，其中W 1 是CH，W 2 是N，R 1 是 -CH 2 CH 2 NHCH(O)，R 2 是3，4-二氯苯基，而R 3 是4-甲氧基苯基
Figure A200780036774D00731
按照实施例3中制备的粗制原料3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸乙酯(20mg，0.038mmol)在1:1:1 THF/MeOH/水混合物(20mL)中与LiOH一水合物(3.1mg，0.077mmol)在室温下反应过夜。反应用水稀释后，并加入1N HCl酸化混合物。用EtOAc分3次萃取该溶液，经过浓缩后得到黄色固体状的3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸。
B.改变R 1 、R 2 和R 3 的式I化合物的制备
除了可选地用具有R1酯基基团的式I的其它化合物替换3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸乙酯之外，类似地，按照以上实施例6A的方法制备式I的以下其它化合物：
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸。
C.改变R 1 、R 2 和R 3 的式I化合物的制备
除了可选地用具有R1酯基基团的结构式I的其它化合物替换3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸乙酯之外，类似地，按照以上实施例6A的方法制备式I的其它化合物。
实施例7
硬脂酰-CoA脱氢酶抑制剂的表征
原料和方法
原料
[3H]硬脂酰CoA和苹婆酸分别从PerkinElmer和Planta Piloto deQuimica Fina获得。其它试剂的商业来源如下所列：
Figure A200780036774D00741
大鼠肝微粒体的制备
根据文献Ozols(1990)Methods Enzm，182：225描述的程序采集大鼠肝微粒体。
体内实验(肝灌注和采集)
将雄性Spraque Dawley大鼠置于编组(regiment)的绝食方案一个星期，以模拟SCD酶活性。48h为周期的进食和绝食之间交替进行，以在肝灌注和采集之前采用经由富糖(或富含碳水化合物)饮食诱导的SCD活性诱导和SCD活性下调。
大鼠采用异氟烷吸入麻醉剂麻醉，用冷磷酸缓冲盐水(PBS)灌注肝，称重，并在冷的均化缓冲溶液(250mM蔗糖，10mM Tris，1mM EDTA，pH7.6)中冷藏。
将肝精细切碎并放置于均化管中。向均化管中加入40mL的均化缓冲溶液而对肝实施均化，并在预先冷藏的SLA-600TC中于4℃和800G转子下离心10min。
离心之后，采集上清液，移出并弃去颗粒。然后在10,000G下对该上清液离心35min。离心之后，采集上清液，弃去颗粒。在预先冷藏的45-Ti转子中于4℃和130，000G(41,000RPM)下对上清液进一步离心90min。
体外试验(微粒体采集)
然后将上清液吸掉，采集的微粒体颗粒在25mL的甘油PBS(Glycerol PBS)(1X PBS 7.4，20％甘油)中冲洗，并在4-5体积的甘油PBS中再悬浮。
通过BCA分析(Pierce)测定微粒体制剂的蛋白质浓度，将微粒体试样等分并在-80℃下储存。
疏水珠粒(Hydrophobic Beads)的制备
将生物珠粒(Biobeads)在研钵中用捣锤碾磨成更小的尺寸，并通过300μM筛网过滤，然后在3.6％TCA中再悬浮。
原液(stock solutions)
原液和其储存条件如下列出：
Figure A200780036774D00761
SCD分析缓冲剂
在脱氢酶分析缓冲剂中测定SCD。该分析缓冲剂含有0.1M Tris缓冲剂，pH7.2、2mM NADH、4.8mM ATP、0.5mM CoA、4.8mMMgCl2和0.1％BSA。
用于SCD分析的程序(由文献Talamo and Bloch(1969)Analytical Biochemistry 29：300-304改编)
用小体积(0.5～10μL)多管移液枪(multichannel pipette)向分析孔板(assay plate)中加入1μL的式I的每一种化合物。也用DMSO制成参比。迅速解冻微粒体并加入到分析缓冲剂中而获得1～0.1mg/mL的浓度(分析终了(assay final)0.5～0.05mg/mL)。然后向复合分析孔板(compound assay plate)中的每一孔中加入50μL在分析缓冲剂中的微粒体悬浮液，盖上该孔板，并用化合物对微粒体在室温下于50～75rpm的轨道摇床上预培养(preincubation)30～60min。
预培养之后，通过向该预培养的在MilliQ(Millipore)H2O中的微粒体/化合物悬浮液加入50μL的底物溶液(20μM硬脂酰CoA，[3H]硬脂酰CoA，74nCi)而开始反应。然后，反应混合物在室温下于50～75rpm的轨道摇床上培养45min。
反应通过向反应混合物中加入10μL的21％三羧酸(TCA)而中止，接着在室温下于50～75rpm的轨道摇床上培养30min，随后以3700rpm离心5min。
向反应混合物中加入50μL在H2O中的6％生物珠粒(Bio-Bead)悬浮液，并密封该分析孔板。在室温下于100～150rpm的轨道摇床上对生物珠粒(Bio-Bead)混合物培养1～24h，然后将混合物在2000g下离心5min而使生物珠粒(Bio-Beads)成丸。
从每一孔中收获25μL的上清液，并转移到检测孔板。加入100μL的OptiPhase SuperMix闪烁混合物(scinitillation cocktail)(含有用以中和TCA的足量的NaOH)，并通过室温下的5min强力振荡(300～400rpm)而混合该溶液。在MicroBeta闪烁计数器上计算放射活性，以便确定式I化合物的活性和IC50值。表1中呈现了在上述分析试验中测定的多种本发明化合物的IC50数据。
表1
 
编号 名称 IC50μM 
I. N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                         0.16
II. N-[2-(6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                         1.30
III. N-[2-(6-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                         0.42
IV. N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                    0.21
V. 4-(2-氨基乙基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮                            2.7
VI. N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]羧酰胺                          0.10
VII. N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                             0.46
VIII. 3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺                                0.19
IX. N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺                 0.34
X. N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺                 9.40
XI. N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲硫基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                          0.19
XII. N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                            0.56
XIII. N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                          0.33
XIV. 3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸乙酯                              3.1
 
XV. 4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸乙酯                              5.2
XVI. 4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸                                  7.1
XVII. 3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸                                  3.2
XVIII. 3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺                                    0.18
XIX. N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]羧酰胺                              0.20
XX. N-{2-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺                         1.40
XXI. N-[2-(6-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                         1.33
XXII. N-{2-[6-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺       0.36
XXIII. N-{2-[6-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺       0.16
XXIV. 4-(2-羟基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮                           1.20
XXV. N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺             0.48
XXVI. N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}羧酰胺                 0.04
XXVII. N-{2-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}羧酰胺                         0.05
XXVIII. N-{2-[3-氧代-2-(三氟甲基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺                         1.49
XXIX. N-{2-[2-甲基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺                           0.75
XXX. N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-甲基-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺                                0.25
XXXI. N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-氧代-3-(3-吡啶基)氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺                                  2.25
XXXII. N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲基苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺                                0.57
XXXIII. N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺                              0.27
XXXIV. N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-氯苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺                                  0.36
XXXV. N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-甲基-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺                                0.44
 
XXXVI. N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢喹喔啉基)乙基]乙酰胺                                          0.11
XXXVII. N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺                                   0.093
XXXVIII. N-{2-[2-氧代-3-(3-吡啶基)-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺                                         0.28
XXXIX. N-{2-[3-(4-甲基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺                                       0.027
XL. N-{2-[3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺                         0.11
XLI. N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺                                           0.16
XLII. (N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}氨基甲酰基)甲基乙酸酯                             0.18
XLIII. 2-羟基-N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺                                      0.16
XLIV. N-{2-[3-(4-乙基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺                                       0.042
XLV. N-(2-{3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-7-[(苯基甲氧基)羰基氨基]氢喹喔啉基}乙基)乙酰胺                                              1.75

Claims (25)

1.具有式I结构的化合物，或其药用盐、酯、前药或水合物：
Figure A200780036774C00021
式I
其中
R1是
a)可选取代的4～6元含氮的单环杂环，
b)-X-NR4R5，
c)-X-C(O)NR4R5，
d)-X-C(O)OR7，或
e)-X-OR7
其中
R4是氢或C1-4低级烷基，且
R5是氢、C1-4低级烷基、芳基、杂芳基、-C1-4烷氧基、C(＝NH)NH2、-C(＝O)R6或-S(＝O)2R6，其中
R6是氢、可选取代的C1-4烷基、可选取代的C1-4烯基、C1-4烷氧基、5或6元可选取代的单环芳基、或者5或6元可选取代的单环杂芳基，或
R4和R5以及与它们连接的氮原子一起形成5或6元单环杂芳基或杂烷基环；
R7是氢、可选取代的C1-4烷基、可选取代的C1-4烯基、5或6元可选取代的单环芳基、或5或6元可选取代的单环杂芳基，
X是可选取代的C2-4直链或支链烯基；
R2是可选取代的杂环基、芳基、或杂芳基；
其中所述芳基、杂环基或杂芳基部分用独立地选自由烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2组成的组中的1～3个取代基可选取代，且
进一步其中每一个可选的烷基、杂芳基、芳基和杂环基取代基进一步用卤基、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或双-烷基氨(胺)基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20；
R3是氢、可选取代的C1-4烷基、5或6元可选取代的单环环烷基，5或6元可选取代的单环芳基，5或6元可选取代的单环杂环，或5或6元可选取代的单环杂芳基；
其中所述芳基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分用独立地选自由烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)2组成的组中的1～3个取代基可选取代，且
进一步其中每一个可选的烷基、杂芳基、芳基、和杂环基取代基进一步用卤基、NO2、烷基、CF3、氨基、单-或双-烷基氨(胺)基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、或OR20；
R20和R22独立地选自由氢、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、杂环基、芳基、和杂芳基组成的组，
其中所述烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、和杂芳基部分用独立地选自卤基、烷基、单-或双烷基氨(胺)基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和杂芳基中的1～3个取代基可选地取代；
Q是C1-4烯基，其可以可选地含有一个或多个-NH-、-O-、-S-、或羰基连接的部分；且
W1和W2独立地为N或CH，条件是W1和W2不能都是N。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-X-NR4R5、-X-C(O)NR4R5、-X-C(O)OR7、或-X-OR7，而R2是可选取代的5或6元单环芳基或杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-X-NR4R5，而R3是5或6元可选取代的单环芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲硫基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-溴苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[6-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[6-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[苄基氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[(3-吡啶基甲基)氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氟苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
4-(2-氨基乙基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基](叔丁氧基)羧酰胺；
N-[2-(6-{[(2-氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[(3-苯基丙基)氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[6-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(5-甲基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
3-[({4-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[5，6-b]吡嗪-6-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
3-[({4-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[5，6-b]吡嗪-6-基}氨基)甲基]苯甲酸；
N-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(3-甲基苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-{2-[6-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(2-(4-甲氧基苯基)-6-{[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(4-丙基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-[4-(乙酰氨基)苯基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-乙基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-(4-氟苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
{N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]氨基甲酰基}甲基乙酸酯；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]-2-羟基乙酰胺；
2-氨基-N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]乙酰胺；
2-(乙酰氨基)-N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-(2-{6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基}乙基)乙酰胺；
N-[2-(2-(3，4-二氯苯基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[3-(2，5-二氯苯氧基)丙基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
{N-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]氨基甲酰基}甲基乙酸酯；
N-{2-[3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲基苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-氯苯基)-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代氢喹喔啉基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-(4-甲基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-(4-乙基苯基)-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{3-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-7-[(苯基甲氧基)羰基氨基]氢喹喔啉基}乙基)乙酰胺；和
N-(2-{3-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-7-[(苯基甲氧基)羰基氨基]氢喹喔啉基}乙基)乙酰胺。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-X-NR4R5，而R3是5或6元可选取代的单环杂芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-氧代-3-(3-吡啶基)氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；和
N-{2-[2-氧代-3-(3-吡啶基)-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-X-NR4R5，而R3是氢。
8.根据权利要求7所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
N-{2-[3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；和
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是可选取代的烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
N-{2-[3-氧代-2-(三氟甲基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-甲基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-甲基-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)乙基]乙酰胺；
4-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-e]吡嗪-2-羧酸乙酯；
4-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-羧酸；
N-{2-[3-氧代-2-丙基-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[2-乙基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[3-氧代-2-(2-苯基乙基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙基}乙酰胺；
N-[2-(7-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-甲基-2-氧代氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基)乙基]乙酰胺；
N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；
(N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}氨基甲酰基)甲基乙酸酯；
2-羟基-N-{2-[3-甲基-2-氧代-7-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)氢喹喔啉基]乙基}乙酰胺；和
4-[2-甲基-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丁酰胺。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是-X-C(O)NR4R5，而R3是5或6元可选取代的单环芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))-N-甲基丁酰胺；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酰胺；和
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))-N-甲基丙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]-N-(苯基甲氧基)丙酰胺；
N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]丙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]-N-甲基丙酰胺；
3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙烷异羟肟酸；
(3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]丁酰胺；
3-[2-(4-甲基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-[2-(4-乙基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-[2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
3-[3-氧代-2-(4-丙基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
4-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丁酰胺；
3-[3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺；
2-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]乙酰胺；
(3S)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)]丁酰胺；和
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))-N-(2-羟基乙基)丙酰胺。
13.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是-X-C(O)NR4R5，而R3是5或6元可选取代的单环杂芳基。
14.根据权利要求13所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-3-氧代-2-(3-吡啶基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酰胺；和
3-[3-氧代-2-(3-吡啶基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基]丙酰胺。
15.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-X-C(O)OR7，而R3是5或6元可选取代的单环杂芳基。
16.根据权利要求15所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸乙酯；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸乙酯；
4-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丁酸；和
3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基)丙酸。
17.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-X-OR7。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中X是亚甲基，R2是3-(三氟甲基)，R3是4-甲氧基苯基，而R5是氢，即4-(2-羟基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中W1是CH而W2是N。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中W1是N而W2是CH。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中W1和W2都是CH。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是4～6元含氮单环杂环。
23.根据权利要求22所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：
4-((3R)吡咯烷-3-基)-6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮；
(3R)-3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))吡咯烷甲醛；
(3S)-3-(6-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-(4-氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-4-基))吡咯烷甲醛；和
4-((3S)-6-氧代-(3-哌啶基))-2-(4-甲氧基苯基)-6-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-4-氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-酮。
24.一种含有治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
25.一种用于治疗能够用硬脂酰-CoA脱氢酶抑制性化合物进行治疗的哺乳动物体内的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的哺乳动物给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药用盐、酯、前药或水合物。
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