KR20100132999A

KR20100132999A - 스테아로일 ＣｏＡ 불포화 효소 억제제로서 사용하기 위한 트리아졸로피리디논 유도체

Info

Publication number: KR20100132999A
Application number: KR1020107024841A
Authority: KR
Inventors: 드미트리 콜툰; 제프 자블록키
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2008-04-04
Filing date: 2009-04-03
Publication date: 2010-12-20
Also published as: US8088792B2; AU2009244664A1; US20120065227A1; MX2010010949A; BRPI0910987A2; JP2011516498A; CA2719288A1; WO2009137201A1; US20090253738A1; EP2268637A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 구조를 가지는 스테아로일-CoA 불포화 효소의 억제제로서의 트리아졸로피리디논 유도체를 기재하고 있다.

상기 화합물은 스테아로일-CoA 불포화 효소 (SCD) 효소에 의하여 매개되는 인간 질병, 특히 비정상적 지질 수치와 관련된 질병, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 등의 치료 및/또는 예방에 있어 유용하다.

Description

스테아로일 ＣｏＡ 불포화 효소 억제제로서 사용하기 위한 트리아졸로피리디논 유도체 {TRIAZOLOPYRIDINONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL COA DESATURASE INHIBITORS}

[0001] 본 출원은 본 발명에 참조로서 포함되는, 2008년 4월 4일자 미국 가출원 제61/042,625호를 기초로 하여 우선권을 주장한다.

[0002] 본 발명은 일반적으로 트리아졸로피리디논 유도체 등의 스테아로일-CoA 불포화 효소 (stearoyl-CoA desaturase (SCD))의 억제제와, 스테아로일-CoA 불포화 효소에 의하여 매개되는 각종 인간의 질병, 특히, 지방 수치 증가와 관련된 질병, 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 등을 치료 및/또는 예방하는 데 있어서 이러한 화합물의 용도 분야에 관한 것이다.

[0003] 스테아로일 CoA 불포화 효소 (SCD)는 △9 지방산 불포화 효소이다. 이 포유류 효소는 소포체에 위치하여, △9 위치에서 포화 지방산을 불포화시켜 그 과정에서 모노불포화 지방산과 물을 발생시키는 데 있어서 O₂ 분자와 NADH를 필요로 한다. 이러한 효소에 대한 1차 기질은 스테아르산 (C18) 및 팔미트산 (C16)의 아실-CoA 유도체이고, 이의 주요 반응은 스테아르산을 올레산 (C18:1)으로 전환시키는 것이다. 종에 따라, 조직에 분포하는 위치에 따라서 SCD의 2 내지 4개의 고도의 상동성 있는 이소폼이 주로 존재한다.

[0004] 가장 잘 특징 분석된 SCD 이소자임은 간, 지방 세포 및 골격근에서 주로 발견되는 SCD1이다. 마우스 및 래트의 SCD1의 결실, 돌연변이 또는 억제는 간의 중성 지방 분비를 감소시키고, 지방간을 감소시키며, 체중 증가에 대한 내성과 인슐린 민감성 및 글루코스 흡수의 민감성을 초래한다 [문헌 (Ntambi et al. (2004) Prog Lipid Res 43, 91-104; (2005), Prostaglan 디 ns Leukot . Essent . Fatty Acids 73, 35-41; and (2005) Obes . Rev . 6, 169-174)에서 검토됨]. 인간에서의 연구 결과와 이러한 연구 결과를 조합하면, SCD 활성과 대사 증후군, 당뇨병 및 비만에 대한 서로게이트 사이의 상관 관계는 SCD 억제가 비만, 당뇨병, 고중성지방혈증 및 관련 질병과 동시 질병을 치료하기 위한 수단이 될 수 있음을 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 억제제를 사용한 연구 결과는, SCD 활성과 비만 및 섭식 유도된 간 인슐린 내성의 시작 사이의 상관 관계를 증명하여 준다. 하기 문헌 [Jiang et al. (2005) J. Clin . Invest . 115:1030-1038G and Gutieirez-Juarez et al. (2006) J. Clin . Invest . 116:1686-1695.

[0005] 본 발명은 SCD 활성을 억제하고, 이에 따라 지방 수치 및 지방산 조성을 조절하기에 유용한 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 상승된 지방 수치에 관련된 질병, 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 비만, 대사 증후군을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 지방 대사의 질환 및 이상지질혈증과 관련된 질병 등의 SCD 관련 질병의 치료에 유용하다.

[0006] 본 발명의 목적은 스테아로일-CoA 불포화 효소 억제제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 첫번째 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 구조를 가지는 스테아로일-CoA 불포화 효소 억제제 화합물에 관한 것이다.

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 수소, 임의 치환된 C_1~20 알킬, 임의 치환된 C_1~6 저급 알킬, 임의 치환된 C_3~20 사이클로알킬, 임의 치환된 C_2~20 알케닐, 임의 치환된 C_2~20 알키닐, 임의 치환된 C_1~20 알콕시, 임의 치환된 모노사이클릭 아릴, 또는 임의 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고,

R²는 수소, 임의 치환된 C₁ _~20 알킬, 임의 치환된 C₁ _~6 저급 알킬, 임의 치환된 C₃ _~20 사이클로알킬, 임의 치환된 C₂ _~20 알케닐, 임의 치환된 C₂ _~20 알키닐, 임의 치환된 C₁ _~20 알콕시이며,

X는 -O-C(O)-, -NR'-C(O)-, -C(O)-NR'-, 또는 -O-C(O)-NR'-로부터 선택되는 모이어티인데, 여기서 R'은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이고,

L¹은 공유 결합 또는 -Lk-Y-인데, 여기서 Lk는 임의 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _~4 알킬렌이며, Y는 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -NR"-로부터 선택되고, 여기서, R"은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이고,

L²는 공유 결합 또는 -Lk'-Y'-인데, 여기서 Lk'은 임의 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _~4 알킬렌이며, Y'은 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -NR"-로부터 선택되는데, 여기서 R"은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이다.

[0007] 본 발명의 일부 실시 상태에 있어서, R¹ 및 R²는 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, S(O)₃R²⁰, P(O)(OR²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²²,SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ 및 OCON(R²⁰)₂로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며, 일부 경우에 있어서, 각 임의적인 알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 할로, NO₂, 알킬, CF₃, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR²⁰COR²², NR²⁰SO₂R²², COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R²⁰)₂, S(O)₃R²⁰, P(O)(OR²⁰)₂, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, CN, 또는 OR²⁰로 더 임의 치환된다.

[0008] 본 발명의 특정 실시 상태에 있어서, R¹ 및 R²는 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰SO₂R²², 및 OC(O)R²⁰로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고, 일부 실시 상태에 있어서, 각 임의적인 알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클릴 치환체는 할로, NO₂, 알킬, CF₃, 아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR²⁰COR²², NR²⁰SO₂R²², COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, CN, 또는 OR²⁰로 더 임의 치환된다.

[0009] 이러한 실시 상태에 있어서, R²⁰ 및 R²²는 수소, C₁ _~15 알킬, C₂ _~15 알케닐, C₂ _~15 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, C₁ _~6 알킬-O-, CF₃, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된다.

[0010] 전형적인 R¹기는 저급 알킬, 할로겐, CF₃, -OCF₃ 및 -OCH₃로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 페닐환의 3, 4, 5 위치에서 임의 치환된 페닐이다.

[0011] 전형적인 실시 상태에 있어서, R²기는 하이드록시, 할로겐, NO₂, C₁ _~6 알킬, C₁ _~6 알킬-O-, CF₃, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의 치환된 C₁ _~20 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸)이다. 다른 전형적인 실시 상태에 있어서, R²기는 할로겐, CF₃, -OCF₃, 및 -OCH₃로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 (예컨대, 페닐환의 3, 4, 또는 5 위치에서) 페닐 등의 임의 치환된 아릴이다.

[0012] 특정 실시 상태에 있어서, L¹기는 공유 결합 또는 -Lk-Y-인데, 여기서, Lk는 임의 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _~4 알킬렌이고, Y는 공유 결합, -O-, -S- 또는 -NR"-로부터 선택되며, 여기서, R"은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이다. 일부 실시 상태에 있어서, L¹기는 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CF₃ 및 -OCF₃로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C₁ _~4 알킬렌일 수 있다. 전형적인 L¹기는 공유 결합, 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌-Y-, 임의 치환된 C₂ _-3 알킬렌-Y-, 메틸렌-Y-, -CH₂CH₂-Y-, -CH₂CH₂CH₂-Y-, -CH(CH₃)CH₂-Y-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-Y-, -C(CH₃)₂CH₂-Y- 또는 -CH(CH₃)CH₂CH₂-Y-인데, 여기서, Y는 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -NR"-로부터 선택되며, 여기서, R"은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이다. 전형적으로는, Y는 공유 결합 또는 -O-로부터 선택된다. 전형적인 실시 상태에 있어서, L¹은 Y가 R¹기에 바로 연결될 수 있도록 배치되는데, 다른 실시 상태에 있어서, 이는 R¹기에 바로 연결되는 Lk이다.

[0013] 특정 실시 상태에 있어서, L²기는 공유 결합 또는 -Lk'-Y'-인데, 여기서, Lk'은 임의 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _~4 알킬렌이며, Y'은 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -NR"로부터 선택되며, 여기서, R"은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이다. 일부 실시 상태에 있어서, L²기는 하이드록실, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CF₃ 및 -OCF₃로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C₁ _~4 알킬렌일 수 있다. 전형적인 L²기는 공유 결합, 임의 치환된 C₁ _~4 알킬렌-Y'-, 임의 치환된 C₂ _-3 알킬렌-Y'-, 메틸렌-Y'-, -CH₂CH₂-Y'-, -CH₂CH₂CH₂-Y'-; -CH(CH₃)CH₂-Y'-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-Y'-, -C(CH₃)₂CH₂-Y'- 또는 -CH(CH₃)CH₂CH₂-Y'-인데, 여기서 Y'은 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -NR"-로부터 선택되는데, 여기서 R"은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이다. 전형적으로는, Y'은 공유 결합 또는 -O-이다. 전형적인 L²기는 공유 결합, C₂ _-3 알킬렌, 메틸렌, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-; -CH(CH₃)CH₂-이다. 전형적인 실시 상태에 있어서, L²는 Y'이 R²기에 바로 연결될 수 있도록 배치되며, 다른 실시 상태에 있어서, 이는 R²기에 바로 연결되는 Lk'이다.

[0014] 일부 실시 상태에 있어서, X는 -O-C(O)-, NR'-C(O)-, -C(O)-NR'-, 또는 -O-C(O)-NR'-로부터 선택되는데, 여기서 R'은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)이다. 특정 실시 상태에 있어서, X는 -O-C(O)-, -NR'-C(O)-, -C(O)-NR'-로부터 선택되는데, 여기서, R'은 수소 또는 C_1~6 저급 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)이다. 전형적인 실시 상태에 있어서, 상기 X기는 X기의 첫번째 위치 (보통의 순서에 따라 왼쪽에서 오른쪽으로 씀)가 L²에 바로 연결될 수 있도록 배치된다. 그러므로, -NR'-C(O)-는 L²에 바로 연결된 질소를 가지고, -C(O)-NR'-은 L²에 바로 연결되는 탄소를 가진다.

[0015] 본 발명의 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 SCD 억제 화합물의 유효 치료량과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제형물이 제공된다. 이 제형물은 보통은 경구 투여용이지만, 일부 실시 상태에 있어서는 다른 루트를 통한 투여용으로 제공될 수 있다.

[0016] 본 발명의 세번째 실시 상태에 있어서, SCD 억제 화합물로 치료될 수 있는 포유류에서의 질병 또는 질환을 치료하는 데 있어 화합물 1의 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 이 방법은 화학식 I의 화합물의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질병에는 심혈관 질환 (관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 고혈압 및 말초 혈관 질환 포함), 암, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일시적 뇌졸중 (TIA), 및 허혈성 망막병증 포함하나 이에 한정되지 않음), 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 인슐린 비의존성 당뇨병, II형 당뇨병, 1형 당뇨병 및 기타의 당뇨병 합병증이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[0017] 현재, 본 발명에 사용하기 위한 화합물의 일부 실시 상태는 다음과 같은 것들이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[0018] 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산.

[0019] 에틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실레이트.

[0020] 2-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드.

[0021] 2-(3,4-디클로로벤질)-N-헥실-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드.

[0022] tert-부틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일카르바메이트.

[0023] 부틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일카르바메이트.

[0024] N-(2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시아세트아미드.

[0025] 2-(3-(2,5-디클로로페녹시)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드.

[0026] (S)-N-부틸-2-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드.

[0027] 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드.

[0028] N-(2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시아세트아미드.

[0029] 2-하이드록시-N-(3-옥소-2-(3-(o-톨릴옥시)프로필)-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아세트아미드.

[0030] N-(2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2,3-디하이드록시프로판아미드.

정의 및 일반적인 매개 변수

[0031] 본 명세서에 사용된 바와 같은 다음의 용어 및 어구는 그 문맥에서 다른 뜻을 나타낸다고 하지 않은 한, 다음과 같은 일반적인 뜻을 가진 것이다.

[0032] "알킬"이라는 용어는 탄소 원자 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개를 가지는 1가 라디칼 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 탄화수소를 나타내는 것이다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등의 기로 예시된다.

[0033] "치환된 알킬"이라는 용어는

1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체, 보통은 1 내지 3개의 치환체를 가지는 전술한 알킬기를 말한다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있는데, 여기서 R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1, 또는 2이다; 또는

2) 산소, 황 및 NR_a-로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10개의 원자로 방해되는 전술한 바와 같은 알킬기 (여기서, R_a는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다). 모든 치환체는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR로 더 임의 치환될 수 있는데, 여기서 R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1, 또는 2이다); 또는

3) 전술한 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체를 가지고, 전술한 바와 같이 1 내지 10개의 원소로 방해되는 전술한 바와 같은 알킬기.

[0034] "저급 알킬"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 1가 라디칼 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 탄화수소를 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등의 작용기로 예시된다.

[0035] "치환된 저급 알킬"이라는 용어는 치환된 알킬에서 정의한 바와 같은, 1개 내지 5개의 치환체, 전형적으로는 1, 2, 또는 3개의 치환체를 가지는 전술하여 정의한 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원소에 의하여 방해되는 전술한 바와 같은 저급 알킬, 또는 전술한 바와 같은 1, 2, 3, 4, 5개의 치환체를 가지고, 전술한 바와 같이 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원소로 방해된 전술한 바와 같은 저급 알킬기를 말한다.

[0036] "알킬렌"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 가지고, 보통은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 전형적으로는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 탄화수소쇄의 2가 라디칼을 말한다. 이 용어로는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등의 예가 있다.

[0037] "저급 알킬렌"이라는 용어는 전형적으로는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 탄화수소쇄의 2가 라디칼을 말하는 것이다.

[0038] "저급 알킬렌"이라는 용어는 전형적으로는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 포화 탄화수소쇄의 2가 라디칼을 말하는 것이다.

[0039] "치환된 알킬렌"이라는 용어는

(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체를 가지는 전술한 바와 같은 알킬렌기를 말한다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, n은 0, 1 또는 2이다; 또는

(2) 산소, 황 및 NR_a-로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 20개의 원소로 방해되는 전술한 바와 같은 알킬렌기 (여기서, R_a는 수소, 임의 치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴, 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택되는 작용기로부터 선택된다); 또는

(3) 전술한 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체를 가지고, 전술한 바와 같은 1 내지 20개의 원소로 방해되는 전술한 바와 같은 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH₂)CH₂-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이성질체(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) 등이 있다.

[0040] "아르알킬"이라는 용어는 알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 말하며, 여기서, 아릴 및 알킬렌은 본 명세서에서 정의되는 바와 같다. "임의 치환된 아르알킬"이라는 용어는 임의 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의 치환된 아릴기를 말한다. 이러한 아르알킬기의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등이 있다.

[0041] "알콕시"라는 용어는 R-O-기를 말하는 것인데, 여기서, R은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 R은 -Y-Z기인데, 여기서, Y는 임의 치환된 알킬렌이고, Z는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐이거나, 임의 치환된 사이클로알케닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 전형적인 알콕시기는 임의 치환된 알킬-O-이며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 있다.

[0042] "알킬티오"라는 용어는 R-S-기를 말하는 것인데, 여기서, R은 알콕시에 대하여 정의된 바와 같다.

[0043] "알케닐"이라는 용어는 2 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 더욱 더 전형적으로는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 1-6개, 전형적으로는 1개의 이중 결합을 가지는 (비닐) 분지쇄형 또는 비분지쇄형 불포화 탄화수소기의 1가 라디칼을 말한다. 전형적인 알케닐기로는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로필렌 (-C(CH₃)=CH₂), 바이사이클로 [2.2.1]헵텐 등이 있다. 알케닐이 질소에 부착되는 경우, 이중 결합은 질소에 대하여 알파일 수 없다.

[0044] "저급 알케닐"이라는 용어는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 전술한 바와 같은 알케닐을 말한다.

[0045] "치환된 알케닐"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체를 가지고, 보통은 1, 2, 또는 3개의 치환체를 가지는 위에서 정의한 바와 같은 알케닐기를 말한다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0046] "알키닐"이라는 용어는 전형적으로는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가지고, 더욱 전형적으로는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 더 전형적으로는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 최소한 1개의, 전형적으로는 1 내지 6개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화자리를 가지는 불포화 탄화수소의 1가 라디칼을 말하는 것이다. 전형적인 알키닐기에는 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH₂C≡CH) 등이 있다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우, 삼중 결합은 니트로겐에 대하여 알파일 수 없다.

[0047] "치환된 알키닐"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체, 전형적으로는 1, 2, 또는 3개의 치환체를 가지는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알키닐기를 말하는 것이다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0048] "아미노카르보닐"이라는 용어는 -C(O)NRR기를 말하는데, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이거나, 모든 R기는 결합하여 헤테로사이클릭기 (예컨대, 모르폴리노)기를 형성한다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0049] "아실아미노"라는 용어는 -NRC(O)R기를 말하는 것이며, 여기서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0050] "아실옥시"라는 용어는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-사이클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴 및 -O(O)C-헤테로사이클릴을 말한다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0051] "아릴"이라는 용어는 단일환 (예컨대, 페닐) 또는 다중환 (예컨대, 바이페닐), 또는 다중 응축 (융합)환 (예컨대, 나프틸 또는 안트라닐)을 가지는 6 내지 20개 탄소 원자의 방향족 카르복실산기를 말한다. 전형적인 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 있다.

[0052] "아릴렌"이라는 용어는 전술한 바와 같은 아릴기의 2가 라디칼을 말하는 것이다. 이 용어의 예로는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-바이페닐렌 등의 작용기가 있다.

[0053] 아릴 또는 아릴렌 치환체에 관한 정의에 반하지 않는 한, 이러한 아릴 또는 아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 치환체, 전형적으로는 1개 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0054] "아릴옥시"라는 용어는 아릴-O-기를 말하는 것이고, 여기서 아릴기는 상기 정의와 같고, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기도 포함하는 것이다. "아릴티오"라는 용어는 R-S-기를 말하는 것이고, 여기서 R은 아릴에 대하여 정의된 바와 같다.

[0055] "아미노"라는 용어는 -NH₂기를 말하는 것이다.

[0056] "치환된 아미노"라는 용어는 -NRR기를 말하는 것이고, 여기에서 각 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 카르복시알킬 (예컨대, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 다만 모든 R기는 수소, 또는 -Y-Z기가 아닌데, 여기서 Y는 임의 치환된 알킬렌이고, Z는 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐이다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0057] "카르복시알킬"이라는 용어는 -C(O)O-알킬기 또는 -C(O)O-사이클로알킬기를 말하는 것인데, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노,또는 -S(O)_nR에 의하여 더 임의 치환될 수 있는 것이며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1, 또는 2이다.

[0058] "사이클로알킬"이라는 용어는 단일 사이클환 또는 다중 응축 환을 가지는 3 내지 20개의 탄소 원자의 카르복실산기를 말한다. 이러한 사이클로알킬기에는 예시하자면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등의 단일 환구조 또는 아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일) 등의 다중 환구조, 또는 융합된 아릴기, 가령, 인단 등의 카르보사이클릭기가 있다.

[0059] "치환된 사이클로알킬"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체, 전형적으로는 1, 2, 또는 3개의 치환체를 가지는 사이클로알킬기를 말한다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0060] "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 말한다.

[0061] "아실"이라는 용어는 -C(O)R기를 말하는데, 여기서, R은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클릴, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴이다.

[0062] "헤테로아릴"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 탄소 원자를 가지고, 최소한 하나의 환에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 가지는 방향족 사이클릭기(즉, 완전히 불포화된)로부터 유래된 라디칼을 말한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일환 (예컨대, 피리딜 또는 퓨릴) 또는 다중 응축환(예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이소옥사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여, 헤테로아릴 화합물을 함유하는 질소의 N-옥사이드 및 N-알콕시 유도체, 가령, 피리딘-N-옥사이드 유도체가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[0063] "헤테로아릴렌"이라는 용어는 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴기의 2가 라디칼을 말한다. 이 용어의 예로는 2,5-이미다졸렌, 3,5-[1,2,4]옥사디아졸렌, 2,4-옥사졸렌, 1,4-피라졸렌 등의 작용기가 있다. 예컨대, 1,4-피라졸렌은 다음 화학식과 같고,

상기 식에서, A는 결합 지점을 나타낸다.

[0064] 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환체의 정의에 반하지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환체, 전형적으로는 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0065] "헤테로아르알킬"이라는 용어는 알킬렌기에 공유 결합된 헤테로아릴기를 말하는 것이고, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬렌은 본 명세서 내에서 정의한 바와 같다. "임의 치환된 헤테로아르알킬"이라는 용어는 임의 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의 치환된 헤테로아릴기를 말한다. 이러한 헤테로아르알킬기는 예컨대 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필 등이 있다.

[0066] "헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O-기를 말하는 것이다.

[0067] "헤테로사이클릴"이라는 용어는 1개 내지 40개의 탄소 원자와, 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1개 내지 10개의 헤테로 원자, 전형적으로는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 환 내에 함유하는 단일 환 또는 다중 응축 환을 가지는 1가 라디칼 포화 또는 부분 불포화된기를 말하는 것이다. 헤테로사이클릭기는 단일환 또는 다중 응축환을 가질 수 있으며, 테트라하이드로퓨라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디하이드로피리디노 등이 있다.

[0068] 헤테로사이클릭 치환체에 대한 정의에 반하지 않는 한, 이러한 헤테로사이클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 전형적으로는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있다. 정의에 반하지 않는 한, 모든 치환체는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 더 임의 치환될 수 있으며, 여기서, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2이다.

[0069] "티올"이라는 용어는 -SH기를 말하는 것이다.

[0069] "치환된 알킬티오"라는 용어는 -S-치환된 알킬을 말하는 것이다.

[0070] "헤테로아릴티올"이라는 용어는 -S-헤테로아릴기를 말하는 것인데, 여기서, 헤테로아릴기는 전술한 바와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기를 비롯하여, 전술한 바와 같다.

[0071] "술폭사이드"라는 용어는 -S(O)R기를 말하는 것인데, 여기서 R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폭사이드"라는 용어는 -S(O)R기를 말하는 것이고, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.

[0072] "술폰"이라는 용어는 -S(O)₂R기를 말하는 것인데, 여기서 R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폰"이라는 용어는 -S(O)₂R기를 말하는 것인데, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.

[0073] "케토"라는 용어는 -C(O)-기를 말하는 것이다.

[0074] "티오카르보닐"이라는 용어는 -C(S)-기를 말하는 것이다.

[0075] "카르복시"라는 용어는 -C(O)-OH기를 말하는 것이다.

[0076] "임의의" 또는 "임의로는"이라는 용어는 이 용어 다음에 오는 것이 일어나거나 일어나지 않을 수 있는 상황을 말하는 것이고, 이는 그 다음에 오는 것 또는 상황이 발생하는 경우와, 발생하지 않는 경우 모두를 포함하는 것이다.

[0077] "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 본 발명에 기재된 화합물과, 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 프로드럭, 수화물 및 폴리모르프를 포함하고자 하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 개별적인 에난티오머 또는 부분 입체 이성질체로서 또는 라세미 혼합물로서 생성될 수 있다. 화합물 I의 소정의 화합물에 존재할 수 있는 입체 이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 따라 달라진다 (여기에는 2ⁿ개의 입체 이성질체가 가능하고, 여기서 n은 비대칭 중심의 수를 말한다). 개별적인 입체 이성질체는 합성의 일부 적당한 단계에서 중간체의 라세믹 혼합물 또는 비라세믹 혼합물을 분해 (resolving)함으로써, 또는 통상적인 방법으로 화학식 I의 화합물을 분해함으로써 얻을 수 있다. 개별적인 부분 입체 이성질체 (개별적인 에난티오머 및 부분 입체 이성질체 포함)를 비롯하여, 입체 이성질체의 라세믹 혼합물 및 비라세믹 혼합물도 본 발명의 범위에 포함되며, 별도로 언급하지 않은 한, 이러한 명세서의 구조식에 의하여 설명된 것으로 의도하고자 한다.

[0078] "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.

[0079] "입체 이성질체"는 공간에 배치되는 원소의 방식만이 상이한 이성질체를 말한다.

[0080] "에난티오머"는 서로의 겹치지 않는 거울상인 입체 이성질체 짝을 말한다. 에난티오머 짝의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. "(±)"이라는 용어는 적당한 라세믹 혼합물을 나타내기 위하여 사용된다.

[0081] "부분입체이성질체"는 서로의 거울상이 아니지만, 2개 이상의 비대칭 원소가 있는 입체 이성질체를 말한다.

[0082] 완전한 입체 화학은 칸-인골드-프리로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 구체화한다. 이 화합물이 순수한 에난티오머인 경우, 각 키랄 탄소에서 입체 화학은 R 또는 S로 구체화한다. 완전한 형태가 알려져 있지 않은 분해된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 편광판을 회전시키는 방향에 따라 (좌선성 또는 우선성) (+) 또는 (-)로 정의된다.

[0083] "비경구 투여"는 환자에게 주사하는 것을 통한 치료제의 전신 전달이다.

[0084] "유효 치료량"이라는 용어는 아래에 정의하는 바와 같은 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하였을 때 효과적인 치료에 충분한 화합물 I의 양을 말한다. 유효 치료량은 사용되는 치료제의 구체적인 활성, 나이, 신체적 조건, 다른 질병이 존재하는지 유무, 환자의 영양 상태 등에 따라 달라지게 된다. 또한 환자가 투여받을 수 있는 다른 약물도 투여받기 위한 치료제의 유효 치료량 결정하는 데 영향을 미치게 된다.

[0085] "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 다음을 포함하는 포유류에서의 질병의 치료를 말한다.

(i) 질병의 예방, 즉, 질병의 임상학적 징후가 나타나지 않도록 하는 것과,

(ii) 질병의 억제, 즉 임상학적 징후가 나타나는 것을 억제하는 것, 그리고/또는

(iii) 질병의 완화, 즉, 임상학적 징후가 사라지게 하는 것.

[0086] 다수의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의하여, 산 및/또는 염기를 형성할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하면서, 생물학적으로 또는 다른 점에서 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 첨가염은 무기 및 유기 염으로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 단지 예시하자면 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 있다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 가령, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 사이클로알킬 아민, 디(사이클로알킬) 아민, 트리(사이클로알킬) 아민, 치환된 사이클로알킬 아민, 디치환된 사이클로알킬 아민, 트리치환된 사이클로알킬 아민, 사이클로알케닐 아민, 디(사이클로알케닐) 아민, 트리(사이클로알케닐) 아민, 치환된 사이클로알케닐 아민, 디치환된 사이클로알케닐 아민, 트리치환된 사이클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로사이클릭 아민, 디헤테로사이클릭 아민, 트리헤테로사이클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (여기서, 아민의 치환체 중 2개 이상은 상이하고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택된다) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 포함되는 것은 2개 또는 3개의 치환체가 아미노 질소와 함께 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이다.

[0087] 적당한 아민의 구체적인 예로는, 예시하자면, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 클로린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, N-알킬글루코카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 있다.

[0088] 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염에는 염소산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 있다. 유기산으로부터 유래된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 있다.

[0089] 본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 이러한 약학적으로 활성인 물질에 대한 매질 및 제제는 이 기술 분야에 잘 알려져 있다. 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 불혼화성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에 이를 사용하는 것이 예상된다. 보충 활성 성분도 조성물에 혼입될 수 있다.

명명

[0090] 본 발명의 화합물의 명칭은 켐드로 [ChemDraw Ultra v. 10.0 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)]를 사용하여 제공된다. 일부 화합물 또는 라디칼은 보통 명칭 (common names)을 사용하여 명명되거나, 계통 명칭 (systematic name) 또는 비계통 명칭을 사용하여 명명된다. 본 발명의 화합물의 명명법은 화학식 I의 대표 화합물을 사용하여 나타내는데, 여기서, R¹은 3,4-디클로로페닐이고, L¹은 메틸렌, R²는 2-하이드록시메틸이며, L²는 메틸렌이고, X는 -NH-C(O)-이다.

즉, 2-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드로 명명된다.

약학 조성물

[0091] SCD 억제제로서 선택된 경우, 화학식 I의 화합물은 약학 조성물의 형태로 투여되는 것이 보통이다. 본 발명은 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 및 불활성 고체 희석제 및 충진재, 멸균 수용액을 비롯한 희석제, 각종 유기 용매, 용매화제 및 애쥬번트를 포함한 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 다른 치료제와 함께 또는 단독으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 업계에 잘 알려져 있는 방식으로 제조된다 (참조: 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17^th Ed. (1985) and "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3^rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).

합성 반응 매개 변수

[0092] "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"라는 용어는 이와 함께 설명되어 있는 반응의 조건 하에 불활성인 용매를 말하는 것이다 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함). 정의에 반하지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 가령, 질소 하에 수행된다.

[0093] "q.s."라는 용어는 설명된 기능을 수행하기 위하여, 희망하는 부피로 용액을 만들기 위하여 충분한 양을 첨가하는 것 (즉, 100%)을 말한다.

화학식 I의 화합물의 합성

[0094] 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래의 반응식 1에 나타낸다.

[반응식 1]

1 단계- 화학식 (3)의 제조

[0095] 화학식 (3)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물 상의 클로로기를 히드라진으로 치환함으로써 만들어진다. 이 반응은 환류 하에 밤새 또는 실질적으로 완료될 때까지 테트라하이드로퓨란 (THF) 등의 용매 중에서 수행한다. 이 반응 혼합물을 관찰한 결과, 일부 반응하지 않은 출발 물질과 일부 과다 반응한 생성물을 함유하는 것으로 나타났다. 이 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (3)의 생성물을 통상적인 방식으로 분리하는데, 가령, 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하는 방법으로 분리한다. 또는, 화학식 (3)의 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

2 단계- 화학식 (4)의 제조

[0096] 화학식 (4)의 화합물은 THF 등의 용매 중에서 트리포스젠과 화학식 (3)의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 환류 하에 수행된다. 이 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (4)의 생성물은 통상적인 방식으로, 예컨대, 용매를 점진적으로 제거하고, 생성물을 결정화하거나, 또는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의하여 분리한다.

3 단계 - 화학식 (5)의 제조

[0097] 이어서, 화학식 (4)의 화합물을 DMF, 아세톤 또는 아세토니트릴 등의 적당한 용매 중에서, 철야로, NaH 또는 K₂CO₃ 등의 염기와 함께 환류시킴으로써, 일반식 R¹-L¹-Hal (여기서, Hal은 할로겐기이다)의 화합물과 반응시킨다. 통상적인 방법, 예컨대, 실리카 겔 위에서의 크로마토그래피에 의하여 반응 생성물을 농축시키고 정제하여, 화학식 (5)의 목적 화합물을 얻는다.

4 단계 - 화학식 I의 제조

[0098] 이어서, 화학식 (5)의 화합물을 물과 유기 용매의 혼합물 등의 적당한 조건 하에서, 그리고 염기 또는 산 촉매 등의 적당한 시약 하에서 가수 분해한다. 예컨대, 메탄올, THF, 아세토니트릴, 디옥산은 유기 용매로서 사용될 수 있으며, 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨은 염기로서 사용될 수 있고, 염화수소는 산 촉매로서 사용될 수 있다. 반응 생성물을, 필요한 경우라면, 통상의 방법으로, 예컨대, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 농축 및 정제하여, 화합물 (6)의 목적 화합물을 얻었으며, 이는 화학식 I의 화합물로 확인되었다.

추가 정제 - R ¹ 또는 R ² 의 2차 변형

[0099] 화학식 I의 화합물이 제조된 후, R¹ 또는 R² 모이어티로 변형시키는 2차 변형을 가할 수 있다는 것은 잘 알 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 합성은 화학식 I의 화합물 (예컨대, 화합물 (6))을 적당한 아민과 함께, 커플링 시약을 사용하여 적당한 조건 하에 커플링하여 화학식 I의 화합물을 더 생성시키는 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 이러한 커플링 조건은 DMF 또는 디클로로메탄 등의 적당한 유기 용매, HOBT 등의 촉매, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틴아민 등의 염기를 포함할 수 있다. 각종 커플링 시약이 사용될 수 있는데, 예로는, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-N,N, N' , N' - 테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-벤조트리아졸-1-yl-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 이소아밀 클로로포르메이트, 피바로일 클로라이드 등이 있다. 또는, 카르복실산은 아민과 커플링하기 전, SOCl₂ 등의 보조 시약을 사용하여 염산으로 전환될 수 있다. 반응 생성물 [예컨대, 화합물 (7)]은 실리카 겔 상의 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 사용하여 농축 및 정제되어 화학식 I의 목적 화합물을 생성한다.

[0100] R¹ 또는 R²의 2차 변형을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 일례는 반응식 2에 나타낸다. 이는 카르복실산 (6)으로부터 카르바메이트 (8)을 생성하는 커티우스 재배열 (Curtius rearrangement)을 포함한다. 디페닐포스포릴 아자이드 (DPPA) 등의 적당한 시약도 사용할 수 있고, 알콜 또는 일반식 R₂OH은 카르바메이트 (8) 중의 희망하는 R₂기와 일치하는 용매 또는 공용매로서 선택될 수 있다.

[반응식 2]

용도 시험 및 투여

[0101] 본 발명은 화합물, 약학 조성물 및 화합물을 이용하는 방법과, SCD에 의하여 매개되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 이 방법 및 약학 조성물은 특히 지질 대사 질환 및 이상 지질혈증에 관련된 질환, 특히, 상승된 혈장 및 조직 지방 수치에 관련된 질환, 가령, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 지방간 질환 등의 치료에 사용하기에 적합하다.

[0102] 일반적으로, 본 발명의 화합물은 포유류와 같은 동물에게, 특히 인간 환자에게 SCD 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 유효 치료량 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증 및/또는 지방 대사 질환과 관련된 질병이 환자에서 발병하는 것을 예방하거나, 환자에서의 상기 질환을 치료하는 데에서 그 용도를 찾아볼 수 있는데, 여기서, 동물, 특히 인류에서 지방 수치가 정상 수준 범위 밖이고 (즉, 비정상적인 지질 수준, 가령, 높아진 혈장 또는 조직 지질 수치), 가령, 상기 지질은 자유 또는 복합 지방산 등의 지방산, 중성 지방, 인지질, 왁스 에스테르, 또는 콜레스테롤이고, 가령, VLDL, 간 또는 말단 조직 중성 지방은 상승되거나, 이들의 복합체이고, 상기 지질 관련 질병 또는 질환은 SCD 매개 질병이거나, 질환인 것들이다.

[0103] 본 발명의 화합물의 SCD의 활성을 억제하는 데 있어서의 일반적인 가치는 실시예 6에 기재된 분석 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 추가로, 질환 및 질병을 치료하는 데 있어서 화합물의 일반적인 가치는 비만, 당뇨병, 대사 증후군 또는 비정상적 중성지방 또는 콜레스테롤 수치를 치료하는 데 있어서 화합물의 효능을 측정하기 위한, 또는 글루코스 내성 개선을 측정하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 수립할 수 있다.

용도

[0104] 본 발명의 화합물은 SCD의 억제제이고, 인간 및 유기체에서 비정상적인 SCD 생물학적 활성의 결과로서 SCD 생물학적 활성의 억제에 의하여 완화될 수 있는 인간의 질병 및 질환을 비롯한 질병 및 질환을 치료하는 데 유용하다.

[0105] 본 명세서에서 정의한 바와 같이, SCD 매개 질병 또는 질환에는 심혈관 질환, 이상지질혈증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일시적 허혈성 어택 (TTA), 말초 혈관 질병 및 허혈성 망막병증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 암 및 지성 피부에 관한 질환 또는 증상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

[0106] 본 명세서에 기재된 이상지질혈증에는, 중성 지방 수치에 관련된 질병, 즉, 고중성지방혈증, LDL, VLDL, 및/또는 HDL, 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 혈중 수치에 관한 질병이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이상지질혈증에는 지방산 불포화 지수 (예컨대, SCD 생성물 지방산/SCD 기질 지방산)에 관한 질병이 포함된다. 다중불포화 지방산 (PUFA)에 관한 질병에는 가족 복합 고지방혈증 등의 콜레스테롤 질환과, 역콜레스테롤 수송 결핍을 포함하는 질환 등이 포함된다.

[0107] 고중성지방혈증에 관한 SCD 매개 질병 또는 질환에는 과지단백증, 가족성 조직구성 세망증 (familial histiocytic reticulosis), 지단백 리파아제 결핍 (lipoprotein lipase deficiency), 아포리포단백 결핍 (apolipoprotein deficiency) (가령, ApoCII 결핍 또는 ApoE 결핍) 등과, 또는 알려지지 않은 또는 구체화할 수 없는 병인의 고중성지방혈증이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[0108] 대사 증후군 및 X 증후군도 본 발명의 "SCD 매개 질병"의 범위에 포함되는데, 여기에는 이상지질혈증, 저HDL, 비만, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 고혈압, 마이크로알부미네미아 (microalbuminemia), 고뇨산혈증 (hyperuricaemia) 및 응고항진, 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 체중과 관련된 이상, 가령, 과체중, 카켁시아 및 거식증, 체중 지수 및 렙틴 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 증후군을 구성하는 각종 증상이 모두 포함된다.

[0109] 본 명세서에 사용된 "대사 증후군"이라는 용어는 II형 당뇨병, 글루코스 내성 손상, 인슐린 내성, 고혈압, 비만, 허리 둘레 증가, 고중성지방혈증, 저 HDL, 고뇨산혈증, 응고항진 및/또는 마이크로알부미네미아의 조합을 포함하는 증상을 설명하고자 사용된다.

[0110] SCD 매개 질병 또는 질환으로는 각종 간질환, 예컨대, 간염, 지방간, 섬유간, 간경변, 비알콜성 간염, 비알콜성 지방간 (NASH), 알콜성 간염, 지방간, 급성 지방간, 임신의 지방간, 약물 유도성 간염, 적혈구 프로토프로피리아, 철 과다 질환, 유전성 혈색소증, 간암 및 이와 관련된 질환이 있다.

[0111] 각종 피부 및 점막 조직 질환도 본 발명의 SCD 매개 질병 또는 질환의 범주에 속하는데, 여기에는 습진, 여드름, 건선, 반흔 형성 또는 예방, 점막으로부터 생성 또는 분비되는 것과 관련된 질환, 가령, 모노불포화 지방산, 왁스 에스테르 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염증, 축농증, 천식, 췌장염, 골다공증, 류마티스성 관절염, 섬유성 낭포증 및 생리전증후군도 SCD 매개 질병 또는 질환으로 간주될 수 있는데, 이들은 암, 악성 종양, 악성, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 암종, 간암이거나, 이들에 관련된 것인 질병 또는 질환일 수 있기 때문이다. SCD 매개 질병 또는 질환에는 신경 질환, 신경정신과적 질환, 다발성 경화증, 안질환 및 면역 질환 또는 이와 관련된 질병 또는 질환도 포함된다. SCD 매개 질병 또는 질환에는 바이러스성 질병 또는 감염이거나 이에 관한 것도 포함된다.

[0112] SCD 매개 질병 또는 질환에는 제지방 체중 증가 또는 제지방 근육 증가가 바람직한 질환, 가령 근육 조성을 통하여 성능을 향상시키는 것이 바람직한 증상도 포함된다. 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라아제 결핍 (CPT I 또는 CPT II) 등의 근육병 및 지질 근육병도 본 발명에 포함된다. 이러한 치료는 인간 및 동물 농사에서 유용한데, 여기에는 소, 돼지 또는 조류의 가축 또는 임의의 다른 동물에 투여하여 중성지방 생성 감소 및/또는 기름기가 적은 고기 생성물 및/또는 건강한 동물을 제공하기 위한 것이 포함된다.

[0113] SCD 억제제로서 본 발명의 화합물의 확인은 다음 문헌 [Talamo and Bloch (1969) Analytical Biochemistry 29:300-304]에 기재되어 있는 SCD 효소 및 미생물 분석 절차를 사용하여 쉽게 수행된다. 이 시험법에서 시험하는 경우, 본 발명의 화합물은 시험 화합물의 10μM 농도에서 남아 있는 SCD 활성의 50% 미만, 예컨대, 시험 화합물의 10μM 농도에서 남아 있는 SCD 활성의 40% 미만, 가령, 시험 화합물의 10μM 농도에서 남아 있는 SCD 활성의 30% 미만, 가령, 시험 화합물의 10μM 농도에서 남아 있는 SCD 활성의 20% 미만이어서, 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 억제제로서 효능이 있다는 것을 증명할 수 있도록 하여 준다.

[0114] 본 명세서에 기재된 화합물을 시험하는 다른 방법은, 이 기술 분야의 숙련자도 쉽게 사용 가능하다. 따라서, 추가로, 화합물의 시험은 생체내에서 수행될 수도 있다. 이러한 한 가지 실시 상태에 있어서, 화합물의 시험은 혈장 또는 조직, 지방산 또는 중성 지방 (TG) 관련 질환 또는 매우 낮은 밀도의 지방단백질 (VLDL) 관련 질환에 감염된 동물에 화합물을 투여하고, 상기 동물 중에서 혈장 또는 조직 지방산 조성 또는 중성 지방 수치의 변화를 검출함으로써, 혈장 또는 조직, 지방산 또는 중성 지방 (TG) 관련 질환 또는 매우 낮은 밀도의 지방 단백질 (LDL) 관련 질환을 치료하는 데 유용한 치료제를 확인함으로써 달성된다. 이러한 실시 상태에 있어서, 동물은 이러한 질병에 걸려 상기 질환의 치료가 필요한 인간 환자 등의 인간일 수 있다.

[0115] 이러한 생체내 과정의 구체적인 실시 상태에 있어서, 상기 동물 중의 SCD 활성의 상기 변화는 활성의 감소인데, 보통은, 여기서 상기 SCD 조절제는 △5 불포화 효소, △6 불포화 효소, 지방산 합성 효소 또는 다른 지질 합성 효소의 생물학적 활성을 실질적으로 직접 억제하지는 않는다.

[0116] 화합물 평가에 유용한 모델 시스템에는 예컨대, 고탄수화물 또는 고지방 섭식을 유지시킨 마우스 또는 래트로부터의 간 마이크로좀을 사용하는 것, 또는 비만에 걸린 인간을 포함한 인간 도너로부터의 간 마이크로좀을 사용하는 것이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. HepG2 (인간의 간으로부터), MCF-7 (인간의 유방암으로부터) 및 3T3-L1 (마우스 지방 세포로부터) 등의 불멸화 세포주도 사용될 수 있다. 원시 간세포 및 지방세포 등의 원시 세포주도 본 발명의 화합물을 시험하는 데에 유용하다. 전체 동물이 사용되는 경우에, 원시 간세포의 급원으로서 사용되는 마우스 또는 래트도 사용될 수 있는데, 여기서 마우스 또는 래트는 마이크로좀 SCD 활성을 증가시키기 위하여 그리고/또는 혈중 중성 지방 수치를 올리기 위하여 (예컨대, 18:1/18:1 비율), 고탄수화물 또는 기타의 SCD 유도 섭식을 유지한 것이었다. 또는 대안적으로는, 정상적인 중성 지방 수치를 가진 마우스 또는 정상 섭식을 한 마우스를 사용할 수 있다. 고중성지방혈증에 대하여 디자인된 트랜스제닉 마우스를 사용하는 마우스 모델도 역시 사용가능하다. 특히 당뇨병 및 비만 표현형을 가진 토끼, 햄스터 및 원숭이도 동물 모델로서 유용하다.

[0117] 본 발명의 화합물의 생체내 효능을 측정하기 위한 다른 적당한 방법은 지방산 조성 변화를 측정함으로써 SCD 효소의 억제에 대한 이들의 효과를 간접적으로 측정하는 것이다. 이들은 16:1 n-7, 18:1 n-7 또는 18:1 n-9 등의 SCD 생성물 지방산에서 절대적인 감소 또는 상대적인 감소를 포함한다. 또한, 지방산 조성 데이터는 화합물의 투여 후, 객체의 △9 불포화 지수를 측정하기 위하여 사용할 수도 있다. 본 명세서에 사용된 "불포화지수"라는 용어는 소정의 조직 시료로부터 측정하여 SCD 효소에 대한 기질에 대한 생성물의 비를 의미한다. 이는 18:1n-9/18:0; 16:1n-7/16:0; 및/또는 (16:1n-7+18:1n-7)/16:0 등의 상이한 방정식을 사용하여 계산할 수 있다. 불포화 지수는 혈장 또는 조직 중에서, 그리고 중성 지방 및 인지질 등의 지방산을 함유하는 특정 지방 부류에서 측정할 수 있다.

투여

[0118] 화학식 I의 화합물은 볼, 코, 동맥내 주사, 정맥, 복강, 비경구, 근육, 피하, 경구 또는 흡입을 비롯한, 예컨대, 본 발명에 참조로서 포함되는 특허 및 특허 출원에 기재된 것들과 같은 유사한 용도를 갖는 제제의 투여의 허용되는 방식으로 단일 투여 또는 여러회 투여로 투여될 수 있다.

[0119] 경구 투여는 화학식 I의 화합물의 투여를 위한 전형적인 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용정 등을 통할 수 있다. 화학식 I의 화합물 1가지 이상을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석되거나 그리고/또는 캡슐, 샤셋, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 중에 포함되어 있다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며 (전술한 바와 같다), 이들은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 배지로서 작용한다. 그러므로, 이 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 샤셋, 카셋, 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중의), 가령, 활성 성분 20 중량% 이하를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말 등의 형태일 수 있다.

[0120] 적당한 부형제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트라가칸스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 사이클로덱스트린 및 메틸 셀룰로스가 있다. 제형물은 추가로 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일 등의 윤활제와, 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트 등의 보존제와, 감미료 및 향료를 더 포함할 수 있다.

[0121] 본 발명의 조성물은 이 기술 분야에 알려져 있는 방법을 사용함으로써 환자에게 투여한 후 활성 성분을 신속 전달, 지속적 전달, 또는 지연 전달하도록 제형될 수 있다. 경구 투여용 조절 방출용 약물 전달 시스템은 삼투압 펌프 시스템과, 중합체로 코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 함유하는 용액 시스템을 포함한다. 조절 방출용 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902514호; 및 제5,616,345호에 기재되어 있다.

[0122] 본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 제형물은 경피 전달 장치 (패치)를 사용할 수 있다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 비연속적 주입 또는 연속적 주입을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 약제의 전달을 위한 경피 패치의 구조화 및 사용은 이 기술 분야에 알려져 있다. 참조: 예컨대, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호. 이러한 패치는 연속적, 펄스형 또는 요청에 의한 전달을 하도록 구조화할 수 있다.

[0123] 화학식 I의 화합물 등의 SCD 억제제는 광범위한 투여량 범위에서 효과적이며, 일반적으로는 약학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 전형적으로는, 경구 투여를 위하여, 각 투여량은 SCD 억제제를 1 mg 내지 2 g, 더욱 전형적으로는 1 내지 700 mg 함유하고, 비경구 투여를 위해서는 스테아로일-CoA 불포화 효소 억제제 1 내지 700 mg, 더욱 전형적으로는 약 2 내지 200 mg 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 SCD억제제의 양은 치료할 증상, 투여 경로, 투여되는 활성 화합물 및 이의 상대적인 활성, 연령, 체중, 및 개별적인 환자의 반응, 환자의 징후의 심각성 등을 비롯한 관련 조건에 비추어 임상의가 결정할 것이다.

[0124] 정제 등의 고체 조성물을 제조하기 위하여, 기본 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 약학 조성물을 형성한다. 이들 약학 제형물이 균질한 것으로 언급되는 경우에, 이는 정제, 알약 및 캡슐 등의 동등하게 효과적인 단위 투여량으로 쉽게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 골고루 분산되어 있음을 의미한다.

[0125] 본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 컴파운딩되어, 장기간 작용하는 투여량을 제공하거나, 위의 산 조건으로부터 보호하는 투여량을 제공하게 된다. 예컨대, 정제 또는 알약은 내부 투여량과, 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여량 성분은 내부 투여량 형태를 둘러싸는 형태이다. 이 두 가지 성분은 위에서 붕해되는 것에 대하여 저항하는 장용층에 의하여 분리될 수 있고, 내부 성분이 십이지장으로 완전히 통과되어 지연 방출될 수 있도록 한다. 각종 물질이 이러한 장용층 또는 장용코팅으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 또는 중합체 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트 등의 물질과의 혼합물을 포함한다.

[0126] 흡입 (inhalation) 또는 흡입 (insufflation)을 위한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수용성 또는 유기 용매의 용액 및 현탁액 또는 이들의 혼합물 및 파우더이다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같은 적당한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 전형적으로는, 이 조성물은 국소 효과 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 코 호흡기 투여에 의하여 투여된다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 네뷸라이징된다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입되거나, 네뷸라이징 장치는 얼굴 마스크 텐트에 부착되는 형태이거나, 간헐적 양압 호흡기 형태일 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 예컨대, 적당한 방식으로 제형물을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 코로 투여될 수 있다.

[0127] 다음 실시예는 본 발명의 실시 상태를 입증하기 위하여 포함된 것이다. 이 기술 분야의 숙련자는 이 실시예에 기재된 기술은 본 발명의 실시 상태를 잘 실시할 수 있도록 발명자에 의하여 발견된 기술을 단지 대표하는 것이기 때문에, 이의 실시에 대하여 양호한 방식을 구성하는 것으로 간주하여야 한다는 것을 잘 알고 있다. 그러나, 이 기술 분야의 숙련자는, 본 기재에 비추어, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이, 기재된 특정 실시 상태에서 변화를 주어 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 잘 알 것이다.

실시예 1

R ₂ 는 수소이고, L ₂ 는 공유 결합이며, X는 -O-C(O)인 화학식 I의 화합물의 제조

[0128] 15 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 6-클로로니코티네이트 (2.13 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 수화물을 첨가하였다 (2.34 mmol). 이 반응을 환류 온도에서, 이 반응이 출발 물질의 미량만이 LC-MS에 의하여 검출되는 완전히 완료되는 지점까지 교반하였다. 미량의 부산물인 6-하이드라지닐니코티노하이드라지드를 검출하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 건조시킨 후 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

[0129] 15 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 6-하이드라지닐니코티네이트 (1.63 mmol)를 THF (6 ml) 중에 용해시키고, 트리포스젠을 첨가하였다 (1.87 mmol). 반응 혼합물을 72시간 동안 환류 온도에서 가열한 다음에, 이를 냉각시키고 서서히 농축시켜, 백색 결정을 얻었으며, 이를 여과하고 과량의 THF로 세척하였다. 생성된 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

[0130] 50 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.58 mmol)를 아세토니트릴 (15 ml) 중에 용해시키고, K₂CO₃ (0.87 mmol) 및 3,4-디클로로벤질아민 (0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열한 다음에, 냉각시키고, 물 (25 ml)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

[0131] 15 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.46 mmol)를 THF (2 mL)와 MeOH (2 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (0.93 mmol)을 물 (2 ml)에 용해시킨 다음에, 반응 플라스크에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 다음에, 1N HCl 수용액으로 산처리하였다. 침전물을 함유하는 생성된 혼합물을 분별 깔때기에 부은 다음에, 디클로로메탄을 모든 침전물이 용해될 때까지 첨가하였다 (200 ml). 생성된 용액을 물 (50 ml)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시켰다. 농축 결과, 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산이 담황색 침전물로서 생성되었다. 최종 화합물은 디클로로메탄보다 클로로포름 중에 더욱 잘 용해되었다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 13.4 (broad s, 1H); 8.29 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); and 5.15 (s, 2H).

MS (ESI) m/z 338.0 (base peak).

실시예 2

R ₂ 가 n- 펜틸이고 , L ₂ 가 공유 결합이며, X가 - NR'C (O)-이며, R' 이 수소이며, R ₁ 이 3,4-디 클로로페닐 이며, L ₁ 이 메틸렌인 화학식 4의 화합물의 제조

[0132] 15 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산 (0.065 mmol)을 디클로로메탄 (2.4 ml) 중에 용해시켰다. HOBT (0.01 mmol), EDC 하이드로클로라이드 (0.13 mmol), 트리에틸아민 (0.13 mmol) 및 n-헥실아민 (0.13 mmol)을 순차적으로 반응 플라스크에 넣고 밤새 교반하였다. 1 N HCl 및 디클로로메탄 수용액으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물인 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-N-헥실-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드를 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.59 (t, 1H); 8.52 (s, 1H); 7.62 - 7.58 (m, 3H); 7.26 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 5.15 (s, 2H); 3.12 (quartet, 2H); 1.53 (quintet, 2H); 1.28 (m, 6H) and 0.87 (t, 3H).

MS (ESI) m/z 421.1 (base peak).

TLC (SiO₂) R_f 0.15 (2% MeOH/CH₂Cl₂), 0.50 (5% MeOH/CH₂Cl₂)

[0133] 마찬가지로, R₂가 OH이고, L₂가 -CH₂CH₂-이며, X가 -NR'C(O)-이며, R'이 수소이며, R₁이 3,4-디클로로페닐이며, L₁이 메틸렌인 다음 화학식 I의 화합물을 얻었다.

[0134] 2-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드

실시예 3

R ² 가 tert - 부틸이고 , L ² 가 산소이며, X가 C(O)NR'이며, R' 은 수소이며, R ₁ 은 3,4-디 클로로페닐 이며, L ₁ 은 메틸렌인 화학식 I의 화합물의 제조

R²가 n-펜틸이고, L² 가 공유 결합이며, X가 -NR'C(O)-이며, R'은 수소인 화학식 (4)의 화합물의 제조

[0135] 2 ml 들이 스미쓰 프로세스^TM 바이얼에서, 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산 (0.142 mmol)을 t-부탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.17 mmol)을 첨가한 다음에, DPPA (0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분간 엠리스 옵티마이저 (Emrys Optimizer^TM)전자렌지 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물과 클로로포름 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고, 농축시키고, 용리액으로서 CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물인 tert-부틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일카르바메이는 분홍색 오일로서 분리되었다.

[0136] ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ 8.18 (broad s, 1H); 8.52 (s, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.04 (s, 2H); 6.50 (s, 1H); 5.10 (s, 2H); 및 1.50 (s, 9H).

[0137] MS (ESI) m/z 409.1, 841.2 (base peak).

실시예 4

A. 화학식 I의 다른 화합물의 제조

[0138] 실시예 1 내지 3에 기재된 방법과, 적당한 출발 물질을 사용하여, 다음의 화합물을 제조한다.

2-(3-(2,5-디클로로페녹시)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드;

(S)-N-부틸-2-(1-(4-fluoro-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드;

2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드.

실시예 5

A. 화학식 I의 다른 화합물의 제조

B. 화학식 I의 다른 화합물의 제조

[0139] 실시예 5A에 기재된 반응식을 사용하여, 다음과 같은 화학식 I의 화합물을 제조하였다.

N-(2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시아세트아미드;

2-하이드록시-N-(3-옥소-2-(3-(o-톨릴옥시)프로필)-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아세트아미드;

N-(2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2,3-디하이드록시프로판아미드.

실시예 6

스테아로일 - CoA 불포화 효소 억제제의 특징 분석

재료 및 방법

재료

[0140] [³H]스테아로일 CoA 및 스테르쿨산(sterculic acid)을 각각 퍼킨엘머사 (PerkinElmer)와 플랜타 파일로토 데 퀴미카 피나 (Planta Piloto de Quimica Fina)로부터 입수하였다.

다른 시약의 시판원은 다음과 같다.

물질(재료) 시판사

[³H]H₂O 퍼킨엘머 (PerkinElmer)

스테아로일 CoA 시그마 (Sigma)

CoA 시그마 (Sigma)

NADH 시그마 (Sigma)

Tris, 1M 인비트로겐(Invitrogen)

MgCl2 시그마 (Sigma)

BHT 시그마 (Sigma)

BSA 시그마 (Sigma)

DMSO 시그마 (Sigma)

ATP 시그마 (Sigma)

96-웰 플레이트 코닝(Corning)

Bio-Beads SM-2 바이오-래드(Bio-Rad)

래트 간 마이크로좀의 준비

[0141] 래트 간 마이크로좀을 문헌 [Ozols (1990) Methods Enzm, 182:225]에 기재되어 있는 절차에 따라 수집하였다.

생체 실험 (간 관류 및 수집)

[0142] 수컷 스프라그 다울리 (Spraque Dawley) 종 래트를 SCD 효소 활성을 자극하기 위하여 1주간 금식 프로토콜에 따라 길렀다. 48시간 교대로 급식과 금식을 반복하여, 간 관류 및 수집에 앞서, 탄수화물 풍부 섭식을 통하여 유도된 SCD 활성을 유도 및 하향 조절하였다.

[0143] 이소플루란 흡입 마취를 사용하여 래트를 안락사시키고, 차가운 포스페이트 완충 식염수 (PBS)를 사용하여 관류하고, 중량을 잰 다음에, 차가운 균질화 완충액 (250 mM 수크로스, 10 mM Tris, 1 mM EDTA, pH 7.6) 중에서 냉각시켰다.

[0144] 간을 미세하게 저미고, 균질화 튜브에 넣었다. 균질화 완충액 (40 ml)을 균질화 관에 넣어 간을 균질화하고, 10분간 4℃에서 800G 로터에서 미리 냉각시킨 SLA-600 TC 중에서 원심분리하였다.

[0145] 원심 분리 후, 상청액을 수집하여, 펠렛을 제거한 다음 버렸다. 상청액을 10,000G에서 35분간 원심분리하였다. 원심 분리 후, 상청액을 수집하고, 펠렛을 버렸다. 상청액을 90분간 4℃에서 130,000G (41,000 RPM)에서 미리 냉각시킨 45-Ti 로터 중에서 원심분리하였다.

시험관내 ( 마이크로좀 수집)

[0146] 이어서, 상청액을 흡입하고, 모아진 마이크로좀 펠렛을 글리세롤 PBS (1X PBS 7.4, 20% 글리세롤) 25 ml 중에서 세척한 다음에, 4~5배의 글리세롤 PBS로 재현탁시켰다.

[0147] 마이크로좀 제조의 단백질 농축액을 BCA 분석법 (Pierce)으로 측정하고, 마이크로좀을 분획화하고 -80℃에 보관하였다.

소수성 비드의 제조

[0148] 바이오비드를 막자 사발에서 더 작은 크기로 갈고, 3.6% TCA 중에 재현탁시켰다. 이어서, 비드를 300μM 메쉬로 여과하였다.

스톡 솔루션

[0149] 스톡 솔루션과 이의 보관 조건은 다음에 기재한 바와 같다.

용액 보관 조건

20 mg/ml 스테아로일 CoA -80℃

2.8 mCi/ml [³H]스테아로일 CoA -80℃

CoA 새로 제조한 것

스테르쿨산 새로 제조한 것

0.2 M NADH -80℃

1 M Tris, pH 7.2 실온

1 M MgCl2 실온

100 mM ATP -20℃

10% BSA 4℃

10-20 mg/ml 마이크로좀 -80℃

SCD 분석 완충액

[0150] SCD를 불포화효소 분석용 완충액 중에서 측정하였다. 이 분석 완충액은 0.1 M Tris 완충액, pH 7.2, 2 mM NADH, 4.8 mM ATP, 0.5 mM CoA, 4.8 mM MgCl₂, 및 0.1% BSA를 함유하였다.

SCD 분석 절차 (문헌 [Talamo and Bloch (1969) Analytical Biochemistry 29:300-304]에 기재된 것 변형시킨 것)

[0151] 화학식 I의 각 화합물 1 ㎕를 저부피 (0.5 내지 10㎕) 멀티채널 피펫으로 분석 플레이트에 첨가하였다. DMSO 대조군도 준비하였다. 마이크로좀을 신속하게 해동하고, 분석 완충액에 첨가하여, 0.4 mg/ml 농도가 되도록 하였다 (0.2 mg/ml 분석 최종). 분석 완충액 중의 마이크로좀 현탁액 50 ㎕를 화합물 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 덮은 다음에, 마이크로좀을 오비탈 쉐이커에서 50 내지 75 rpm으로 실온에서 30분간 화합물과 함께 예비 인큐베이팅하였다.

[0152] 예비 인큐베이팅 후, 기질 용액 50 ml (20 μM 스테아로일 CoA, [3H]스테아로일 CoA, 74nCi)를 MilliQ (Millipore) H₂O 중의 예비 인큐베이팅된 마이크로좀/화합물 현탁액에 첨가하여 반응을 개시하였다. 이 반응 혼합물을 45분간 오비탈 쉐이커에서 50 내지 75 rpm으로 실온에서 45분간 인큐베이팅하였다.

[0153] 반응 혼합물에 21% 트리클로로아세트산 (TCA) 10㎕를 첨가하고, 실온에서 50 내지 75 rpm으로 30분간 오비탈 쉐이커에서 인큐베이션한 뒤, 5분간 3700 rpm에서 원심분리함으로써 반응을 종결시켰다.

[0154] H₂O 중의 6% Bio-Bead 현탁액 50 ㎕를 반응 혼합물에 넣고, 분석 플레이트를 밀봉하였다. 바이오-비드 혼합물을 오비탈 쉐이커에서 1시간 동안 100 내지 150 rpm으로 실온에서 인큐베이팅한 다음, 이 혼합물을 2000g에서 5분간 원심분리하여, 바이오-비드를 펠렛화하였다.

[0155] 상청액 25 ㎕를 각 웰로부터 수집하고, 이를 검출 플레이트로 옮겼다. OptiPhase SuperMix 씬틸레이션 칵테일 (TCA를 중화시키기 위하여 NaOH 충분량을 함유) 100㎕를 첨가하고, 실온에서 5분간 격렬하게 진탕시켜 (300 내지 400 rpm) 용액을 혼합하였다. 계수기 (MicroBeta scintillation counter)에서 방사선 활성을 계수하여, 화학식 I의 화합물에 대한 활성 및 IC₅₀ 값을 측정하였다. 표 1은 본 발명의 여러 가지 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터를 나타내며, 여기에서, 전술한 분석 방법에서 측정한 IC₅₀은 30μm인 것으로 나타났다.

번호	명칭	IC ₅₀ μM
1.	2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산	6.2
2.	2-(3,4-디클로로벤질)-N-헥실-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드	0.19
3.	2-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드	0.16
4.	tert-부틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일카르바메이트	3.1

Claims

다음 화학식 I의 구조식을 가지는 스테아로일-CoA 불포화 효소의 억제제인 화합물.
[화학식 I]

[상기 식에서,
R¹은 수소, 임의 치환된 C₁ _~20 알킬, 임의 치환된 C₁ _~6 저급 알킬, 임의 치환된 C_3~20 사이클로알킬, 임의 치환된 C₂ _~20 알케닐, 임의 치환된 C₂ _~20 알키닐, 임의 치환된 C₁ _~20 알콕시, 임의 치환된 모노사이클릭 아릴, 또는 임의 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고,
R²는 수소, 임의 치환된 C₁ _~20 알킬, 임의 치환된 C₁ _~6 저급 알킬, 임의 치환된 C₃ _~20 사이클로알킬, 임의 치환된 C₂ _~20 알케닐, 임의 치환된 C₂ _~20 알키닐, 임의 치환된 C₁ _~20 알콕시이며,
X는 -O-C(O)-, -NR'-C(O)-, -C(O)-NR'-, 또는 -O-C(O)-NR'-로부터 선택되는 모이어티인데, 여기서 R'는 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이고,
L¹은 공유 결합 또는 -Lk-Y-인데, 여기서 Lk는 임의 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _~4 알킬렌이고, Y는 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -NR"-인데, 여기서, R"는 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이며,
L²는 공유 결합 또는 -Lk'-Y'-인데, 여기서 Lk'은 임의 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C₁ _~4 알킬렌이고, Y'은 공유 결합, -O-, -S-, 또는 -NR"-로부터 선택되는데, 여기서 R"은 수소 또는 C₁ _~6 저급 알킬이다.]
제1항에 있어서,
상기 R¹은 저급 알킬, 할로겐, CF₃, -OCF₃ 및 -OCH₃로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 3, 4, 또는 5번 위치에서 임의 치환될 수 있는 페닐이고,
상기 L¹은 메틸렌인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X는 -NR'-C(O)-인 것인 화합물.
제3항에 있어서, 상기 R¹은 임의 치환된 모노사이클릭 아릴인 것인 화합물.
제4항에 있어서,
2-(3,4-디클로로벤질)-N-헥실-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드와,
2-(3,4-디클로로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드와,
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제3항에 있어서, 상기 L¹은 -Lk-Y-인데, 여기서 Lk는 임의 치환된 C₂ _~3 알킬렌이며, Y는 공유 결합 또는 -O-인 것인 화합물.
제6항에 있어서,
2-(3-(2,5-디클로로페녹시)프로필)-N-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드와,
(S)-N-부틸-2-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복사미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X는 -C-(O)-NR'-인 것인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 R¹은 임의 치환된 모노사이클릭 아릴인 것인 화합물.
제9항에 있어서,
N-(2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-하이드록시아세트아미드와,
N-(2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2,3-디하이드록시프로판아미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 L¹은 -Lk-Y-인데, 여기서 Lk는 임의 치환된 C₂ _~3 알킬렌이며, Y는 공유 결합 또는 -O-인 것인 화합물.
제11항에 있어서, 2-하이드록시-N-(3-옥소-2-(3-(o-톨릴옥시)프로필)-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아세트아미드인 것인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X는 -O-C(O)-인 것인 화합물.
제13항에 있어서,
에틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실레이트와,
2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X는 -O-C(O)-NR'-인 것인 화합물.
제15항에 있어서,
tert-부틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일카르바메이트와,
부틸 2-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일카르바메이트
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R²는 임의 치환된 알킬인 것인 화합물.
제1항 기재의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 수화물의 유효 치료량을 포함하는 약학 조성물.
제1항 기재의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드럭 또는 수화물의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 스테아로일-CoA 불포화 효소 억제 화합물로 치료할 수 있는 포유류의 질병 또는 질환의 치료 방법.
제19항에 있어서, 상기 질병 상태는 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 질환, 고혈압 및 모세 혈관 질환, 암, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 과, 일시적 뇌졸중 (TIA) 및 허혈성 망막병증 포함), 이상 지질 혈증, 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 인슐린 비의존성 당뇨병, II형 당뇨병, I형 당뇨병 및 기타의 당뇨병 합병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.