JP2011516546A - ステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビターとして使用するための二環式窒素含有複素環化合物 - Google Patents
ステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビターとして使用するための二環式窒素含有複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011516546A JP2011516546A JP2011503949A JP2011503949A JP2011516546A JP 2011516546 A JP2011516546 A JP 2011516546A JP 2011503949 A JP2011503949 A JP 2011503949A JP 2011503949 A JP2011503949 A JP 2011503949A JP 2011516546 A JP2011516546 A JP 2011516546A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- oxo
- ethyl
- hydropyridino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c1c[n](*)nc1 Chemical compound *c1c[n](*)nc1 0.000 description 5
- FSFFJEWAYWRLFT-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(c(cc1)ccc1OC)=O)=O Chemical compound CCOC(C(c(cc1)ccc1OC)=O)=O FSFFJEWAYWRLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMNIRDPLUAZRQW-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1C1=Nc2ccc(NCc(cc3Cl)ccc3Cl)nc2N(CCN)C1=O Chemical compound COc(cc1)ccc1C1=Nc2ccc(NCc(cc3Cl)ccc3Cl)nc2N(CCN)C1=O ZMNIRDPLUAZRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHHWGVAOVDVLP-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1[N+]([O-])=O)ccc1Cl Chemical compound Nc(cc1[N+]([O-])=O)ccc1Cl FOHHWGVAOVDVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明は、一般的には、ステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビター(例えば、ピリジン[2,3−b]ピラゾン誘導体、ピリド[4,3−b]ピラジン−2(1H)−オン誘導体、およびキノキサリン−2(1H)−オン誘導体)、ならびに、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)酵素によって媒介される様々なヒトの疾患(特に、高い脂質レベルと関係がある疾患、循環器疾患、ガン、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脂性肌の症状など)を処置および/または予防することにおけるそのような化合物の使用の分野に関する。
ステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD)は、Δ9脂肪酸デサチュラーゼである。これらの哺乳動物酵素は、小胞体に局在し、飽和脂肪酸をΔ9位で脱飽和してこのプロセスにおいてモノ不飽和脂肪酸および水を生成するために、O2分子およびNADHを必要とする。これらの酵素のための主要な基質は、ステアリン酸(C18)およびパルミチン酸(C16)のアシル−CoA誘導体であり、その主要な反応は、ステアリン酸のオレイン酸(C18:1)への転換である。種によっては、SCDの2〜4種類のイソ型が存在する。齧歯類においては、これらのイソ型は、高度に相同であり、主として、組織分布が異なる。ヒトにおいては、2種類の公知のイソ型(SCD1およびSCD5)が存在し、これらのイソ型は同様に機能するが、SCD5は、他のSCDイソ型に対する配列相同性が低い。組織分布に基づくと、SCD5は、齧歯類のSCD2と機能的に類似しているようである。
本発明の目的は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼインヒビターとして作用する化合物を提供することである。したがって、第一の局面では、本発明は、式I:
R1は、
a)任意で置換された4〜6員の窒素含有単環式複素環、
b)−X−NR4R5、
c)−X−C(O)NR4R5、
d)−X−C(O)OR7、
e)−X−OR7、または
f)−X−NR8−C(O)NR4R5
であり、式中、
R4は、水素またはC1〜4低級アルキルであり、
R5は、水素、C1〜4低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルコキシ、−C(=NH)NH2、−C(=O)R6または−S(=O)2R6であり、式中、
R6は、水素、任意で置換されたC1〜4アルキル、任意で置換されたC1〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、任意で置換された単環式アリール、または5員もしくは6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであるか、あるいは
R4およびR5は、これらが結合した窒素と一緒に、5員もしくは6員の単環式のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成し;
R7は、水素、任意で置換されたC1〜4アルキル、任意で置換されたC1〜4アルケニル、任意で置換された単環式アリール、または5員もしくは6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり;
R8は、水素またはC1〜4低級アルキルであり;
Xは、任意で置換されたC1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり;
R2は、任意で置換された、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり;
式中、これらのアリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、任意で、1個〜3個の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、NO2、アルキル、CF3、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で任意でさらに置換されており;
R3は、水素、任意で置換されたC1〜4アルキル、5員もしくは6員の任意で置換された単環式シクロアルキル、任意で置換された単環式アリール、5員もしくは6員の任意で置換された単環式複素環、または5員もしくは6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり;
式中、これらのアルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、任意で、1個〜3個の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、NO2、アルキル、CF3、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で任意でさらに置換されており;
R20およびR22は、水素、C1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C2〜15アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
式中、これらのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、1個〜3個の置換基で任意で置換されており、置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、CN、O−C1〜6アルキル、CF3、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;
Qは、C1〜4アルキレンであり、これには、1個以上の−NH−連結部分、−O−連結部分、−S−連結部分またはカルボニル連結部分が任意で含まれ得;
W1は、NもしくはCHであるか、またはW1はCであり、この場合、Cは、R2−Q−NH−部分に結合し;
W2は、NもしくはCHであり、ただし、W1とW2との両方がNではあり得ず;
式中、R2−Q−NH−部分は、式Iに示される「a」位置または「b」位置に結合し、ただし、R2−Q−NH−部分が「a」位置に結合する場合は、W1はCである。
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
4−(2−アミノエチル)−6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]カルボキサミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパンアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メチルチオフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
4−((3S)ピロリジン−3−イル)−6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;
N−[2−(6−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパン酸エチル;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタン酸エチル;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタン酸;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパン酸;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパンアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]カルボキサミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[6−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[6−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メトキシフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[5−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}カルボキサミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}カルボキサミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−メチル−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−メチル−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド
3−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
N−{2−[3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[ベンジルアミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[(3−ピリジルメチル)アミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))−N−メチルブタンアミド;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタンアミド;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))−N−メチルプロパンアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル](tert−ブトキシ)カルボキサミド;
N−[2−(6−{[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[(3−フェニルプロピル)アミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
4−((3R)ピロリジン−3−イル)−6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;
(3R)−3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))ピロリジンカルバルデヒド;
(3S)−3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))ピロリジンカルバルデヒド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[6−(トリフルオロメチル)(2−ピリジル)]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(5−メチル(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(3−メトキシフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
3−[({4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[5,6−b]ピラジン−6−イル}アミノ)メチル]安息香酸メチル;
3−[({4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[5,6−b]ピラジン−6−イル}アミノ)メチル]安息香酸;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]−N−(フェニルメトキシ)プロパンアミド;
N−メトキシ−3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]プロパンアミド;
4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−e]ピラジン−2−カルボン酸エチル;
−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(3−メチルフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]−N−メチルプロパンアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンヒドロキサム酸;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[(2−ピリジルメチル)アミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸;
N−{2−[6−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
(3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]ブタンアミド;
N−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(4−プロピルフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−エチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
3−[2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−[2−(4−エチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−[2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−[3−オキソ−2−(4−プロピルフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
{N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]カルバモイル}メチルアセテート;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
4−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]ブタンアミド;
4−[2−メチル−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]ブタンアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
3−[3−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]アセトアミド;
(3S)−3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]ブタンアミド;
2−アミノ−N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]アセトアミド;
2−(アセチルアミノ)−N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]アセトアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−プロピル−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−エチル−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(2−フェニルエチル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
4−((3S)−6−オキソ(3−ピペリジル))−2−(4−メトキシフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;
N−[2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
{N−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]カルバモイル}メチルアセテート;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−オキソ−3−(3−ピリジル)ヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−メチル−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソヒドロキノキサリニル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−オキソ−3−(3−ピリジル)−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−メチル−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
(N−{2−[3−メチル−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}カルバモイル)メチルアセテート;
2−ヒドロキシ−N−{2−[3−メチル−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−(4−エチルフェニル)−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−(2−{3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−7−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]ヒドロキノキサリニル}エチル)アセトアミド;および
N−(2−{3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]ヒドロキノキサリニル}エチル)アセトアミド。
N−(2−(7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3−クロロベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−3−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
4−(2−アセトアミドエチル)−2−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−イルカルバミン酸ベンジル;
N−(2−(7−(3,4−ジクロロフェネチルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
1−(2−アセトアミドエチル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド;
1−(2−アセトアミドエチル)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−イルカルバミン酸ベンジル;
1−(2−アセトアミドエチル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−イルカルバミン酸ベンジル;
(S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
3−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;
2,3−ジヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
1−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)ウレア;
N−(2−(7−(3−クロロフェネチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(2−(2−クロロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(3−(4−メトキシフェニル)−7−(3−メチルベンジルアミノ)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジメチルベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロフェネチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
(±)−2,3−ジヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)−プロパンアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;および
N−(2−(3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド。
(定義および一般的なパラメータ)
本明細書中で使用される場合は、以下の単語および表現は、一般に、それらが使用される文脈が他のことを示す場合を除いて、以下に記載されるような意味を有することが意図される。
1)1個、2個、3個、4個、または5個の置換基、好ましくは1個〜3個の置換基を有する、上記で定義されたようなアルキル基であって、これらの置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、1個、2個、または3個の置換基により、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(式中、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2である)から選択される;あるいは
2)酸素、硫黄およびNRa−から独立して選択される1個〜10個の原子が介在している、上記で定義されたようなアルキル基であって、式中、Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−S(O)nR(式中、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2である)により、任意でさらに置換され得る;あるいは
3)上記で定義されたような1個、2個、3個、4個、または5個の置換基を有しており、かつ上記で定義されたような1個〜10個の原子がまた介在している、上記で定義されたようなアルキル基。
(1)1個、2個、3個、4個、または5個の置換基を有する、上記で定義されたようなアルキレン基であって、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリール、および−SO2−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限りは、全ての置換基は、1個、2個、または3個の置換基により、任意でさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(式中、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2である)から選択される;あるいは
(2)酸素、硫黄、およびNRa−(式中、Raは、水素、任意で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される)から独立して選択される1個〜20個の原子、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキサミド、およびスルホニルから選択される基が介在している、上記で定義されたようなアルキレン基;あるいは
(3)上記で定義されたような1個、2個、3個、4個、または5個の置換基を有しており、かつ上記で定義されたような1個〜20個の原子がまた介在している、上記で定義されたようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)などである。
(i)疾患を予防すること、すなわち、その疾患の臨床的症状が発症しないようにすること;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床的症状の発症を止めること;および/または
(iii)疾患を軽減すること、すなわち、臨床的症状の後退を引き起こすこと。
(命名法)
本発明の化合物の命名およびナンバリングは、R1が2−(アセチルアミノ)エチルであり、R2が3,4−ジクロロベンジルであり、R3が4−メトキシフェニルである、代表的な式Iの化合物
SCDインヒビターとして選択される場合は、式Iの化合物は、通常は、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明により、有効成分として式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのうちの1種以上、ならびに1種以上の薬学的に許容される賦形剤、キャリア(不活性な固体希釈剤および充填剤を含む)、希釈剤(滅菌の水溶液および種々の有機溶媒を含む)、可溶化剤およびアジュバントを含む、薬学的組成物が提供される。式Iの化合物は単独で投与される場合があり、また、他の治療薬と組み合わせて投与される場合もある。このような組成物は、製薬の分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA第17版(1985)ならびに「Modern Pharmaceutics」,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.BankerおよびC.T.Rhodes編)を参照のこと)。
(合成反応のパラメータ)
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、これらの用語と組み合わせて記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる]。逆のことが特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、これらの反応は、不活性な気体(好ましくは、窒素)下で行われる。
(式の化合物の合成)
式I(例えば、式Ib)の化合物を調製する1つの方法が、反応スキームIに示される。
式(2)の化合物は、市販されている式(1)の化合物(すなわち、2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン、2,4−ジクロロ−ニトロベンゼンなど)上のニトロ部分に隣接するハロゲン基を、式R1NH2の化合物で、塩基の存在下で置き換えることにより作製される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン、または酢酸エチルなど)の中で、約−60℃〜約−90℃の温度で、約30分間〜1時間行われる。次いで、この反応混合物は、攪拌を続けながらおよそ2時間〜およそ5時間、室温まで温められる。この反応が実質的に完了したら、式(2)の生成物が従来の手段により(例えば、減圧下での溶媒の除去、それに続くその残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって)単離される。あるいは、式(2)の化合物は、精製せずに次の工程において使用される。
式(3)の化合物は、式(2)の化合物上の残っているクロロ基を、式R2NH2の化合物で、塩基の存在下で置き換えることにより作製される。工程2に関して記載された手順と類似する手順が使用されるが、この反応は、およそ50℃〜およそ80℃の温度で、12時間〜24時間行われる。この反応が実質的に完了したら、式(3)の生成物は、従来の手段により単離され得るが、典型的には、精製せずに次の工程において使用される。
(工程3−式(4)の調製)
次いで、式(3)のニトロ化合物は、従来の還元技術によって、対応するアミンアナログである化合物(4)に還元される。適切な方法としては、Na2S2O4およびNa2CO3との、20℃〜80℃の範囲の温度での、10分〜12時間の反応が挙げられるが、これに限定されない。この反応物が室温まで冷却された後に、生成物が、EtOAcでの希釈、これに続く飽和NaHCO4溶液およびブラインでの洗浄によって抽出され得る。次いで、合わせられた有機相が、MgSO4上で乾燥され得、濃縮されると、式(4)の化合物を粗製形態で得られる。この化合物は、それ以上精製せずに次の工程において使用することができる。
(工程4−式Iの調製)
この合成の最終工程には、ピリミジン環の形成とR3置換基の付加が含まれる。この工程は、式(4)のアミノ化合物を、所望されるR3部分を有するエチルオキソアセテート誘導体(すなわち、式(5)の化合物)と反応させることにより達成される。式(4)の化合物が、EtOH中2%v/vのAcOHに溶解され、次いで、式(5)の化合物が添加される。この反応物は、60℃〜90℃で12時間〜24時間攪拌される。得られた懸濁物が室温まで冷却され、最終生成物が、極性溶媒(例えば、メタノール)の添加、それに続く濾過と、さらなる極性溶媒での洗浄により抽出される。次いで、式Iの化合物を、減圧下で乾燥させて、あらゆる残留溶媒を除去することができる。
(別の調製−R1が窒素含有複素環である)
R1が窒素含有複素環である式Iの化合物は、上記のように、R1複素環の中の窒素原子が適切な保護基(例えば、N−tert−ブトキシカルボニル基)により保護されることをさらに必要として、調製され得る。所望される場合は、この保護基は、工程4の後に、従来技術(すなわち、60℃〜80℃で、アセトニトリルと塩酸との混合物中で加熱すること)を使用して除去され得る。この酸性の混合物は、冷却後、水性塩基(例えば、KOH)で中和され、その生成物が、ジクロロメタンを使用して抽出される。
(別の調製−R1の二次修飾)
式Iの化合物が作製された後に、R1部分に対して二次修飾が行われ得ることが理解されるであろう。R1複素環において議論されたように、このタイプの修飾には、一般的に、保護された末端R1アミノ基の使用が含まれるであろう。保護基が除去されると、末端R1アミノ基は、所望されるR5置換基またはR7置換基の付加を可能にする多数の反応物質との反応によって修飾され得る。
(有用性についての試験および投与)
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにSCDにより媒介される疾患の処置および/または予防のためにこれらの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。これらの方法および薬学的組成物は、脂質異常症と関係がある疾患、および脂質代謝の障害、特に、血漿中および組織中での上昇した脂質レベルと関係がある疾患(例えば、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患など)の処置における使用に、特に適している。
本発明の化合物は、SCDのインヒビターであり、異常なSCDの生物学的活性の結果であるか、またはSCDの生物学的活性の阻害により軽減され得る全てのヒト疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するために有用である。
(試験)
本発明の化合物の、SCDインヒビターとしての同定は、Talamo and Bloch(1969)Analytical Biochemistry 29:300−304に記載されているSCD酵素およびミクロソームアッセイ手順を使用して、容易に達成された。このアッセイにおいて試験される場合は、本発明の化合物は、10μMの試験化合物濃度で50%未満の残留SCD活性を、好ましくは10μMの試験化合物濃度で40%未満の残留SCD活性を、より好ましくは10μMの試験化合物濃度で30%未満の残留SCD活性、なおより好ましくは10μMの試験化合物濃度で20%未満の残留SCD活性を有し、これによって、本発明の化合物がSCD活性の強力なインヒビターであることが実証された。
式Iの化合物は、単回用量または複数回用量のいずれかで、類似する有用性を有する薬剤の許容される投与様式(例えば、引用により本明細書中に組み入れられる特許および特許出願に記載されているような様式であり、これには、口内、鼻内、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤としてが含まれる)のうちのいずれかによって投与され得る。
(式(2)の化合物の調製)
(A.W1がCHであり、W2がNであり、R1が−CH2CH2NHC(O)CH3である、式(2)の化合物の調製)
同様に、上記実施例1Aの手順にしたがって、しかし任意で、他の式(1)の化合物を2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジンをの代わりに使用し、任意で、他の式R1NH2のアミンをアセチルエチレンジアミンの代わりに使用して、以下の式(2)の化合物を調製した:
(tert−ブトキシ)−N−{2−[(6−クロロ−3−ニトロ(2−ピリジル))アミノ]エチル}カルボキサミド。
(C.様々なR1を持つ式(2)の化合物の調製)
同様に、上記実施例2Aの手順にしたがって、しかし任意で、他の式(1)の化合物を2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジンの代わりに使用し、任意で、他の式R1NH2のアミンをアセチルエチレンジアミンの代わりに使用して、他の式(2)の化合物が調製される。
(実施例2)
(式(3)の化合物の調製)
(A.W1がCHであり、W2がNであり、R1が−CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3であり、R2が3,4−ジクロロフェニルである、式(3)の化合物の調製)
同様に、上記実施例2Aの手順にしたがって、しかし任意で任意で、他の式(2)の化合物を(tert−ブトキシ)−N−{2−[(6−クロロ−3−ニトロ(2−ピリジル))アミノ]エチル}カルボキサミドの代わりに使用し、任意で、他の式R2NH2のアミンを3,4−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、以下の式(3)の化合物を調製した:
N−{2−[(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アセトアミド;
N−{2−[(6−{[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アセトアミド;
N−{2−[(6−{[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アセトアミド;
N−{2−[(6−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アセトアミド;
3−[(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]プロパンアミド;
N−(2−{[3−ニトロ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−ピリジル]アミノ}エチル)アセトアミド;
N−(2−{[3−ニトロ−6−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−ピリジル]アミノ}エチル)アセトアミド;
{6−[((3S)ピロリジン−3−イル)アミノ]−5−ニトロ(2−ピリジル)}[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン;
4−[(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]ブタン酸エチル;
3,4−[(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]ブタン酸;
3−[(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]プロピオン酸エチル;
3−[(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]プロパン酸;
N−{2−[(6−{[(3−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アセトアミド;
N−(2−{[6−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−3−ニトロ−2−ピリジル]アミノ}エチル)アセトアミド;
N−(2−{[6−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−3−ニトロ−2−ピリジル]アミノ}エチル)アセトアミド;
N−(2−{[3−ニトロ−6−({[6−(トリフルオロメチル)(2−ピリジル)]メチル}アミノ)−2−ピリジル]アミノ}エチル)アセトアミド;
N−(2−{[3−ニトロ−6−({[5−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}アミノ)−2−ピリジル]アミノ}エチル)アセトアミド;および
2−{[3−ニトロ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−ピリジル]アミノ}エタン−1−オール。
同様に、上記実施例2Aの手順にしたがって、しかし任意で、他の式(2)の化合物を(tert−ブトキシ)−N−{2−[(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}カルボキサミドの代わりに使用し、任意で、他の式R2NH2のアミンを3,4−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、他の式(3)の化合物が調製される。
(式Iの化合物の調製)
(A.W1がCHであり、W2がNであり、R1が−CH2CH2NHC(O)CH3であり、R2が3,4−ジクロロフェニルであり、R3が4−メトキシフェニルである、式Iの化合物の調製)
同様に、上記実施例3Aの手順にしたがって、しかし任意で、他の式(3)の化合物をN−(2−(6−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドの代わりに使用し、任意で、他の式(5)のオキソアセテートをエチル2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソアセテートの代わりに使用して、以下の式Iの化合物を調製した:
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル](tert−ブトキシ)カルボキサミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メチルチオフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[6−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[6−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[5−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[ベンジルアミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[(3−ピリジルメチル)アミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−メチル−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−メチル−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プピオン酸エチル;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタン酸エチル;
3−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパンアミド;
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパンアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]ブタンアミド;
4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メトキシフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;および
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド。
(C.様々なR1、R2、およびR3を持つ式Iの化合物の調製)
同様に、上記実施例3Aの手順にしたがって、しかし任意で、他の式(3)の化合物をN−(2−(6−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミドの代わりに使用し、任意で、他の式(5)のオキソアセテートをエチル2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソアセテートの代わりに使用して、他の式Iの化合物が調製される。
(式Iの化合物の調製)
(A.W1がCHであり、W2がNであり、R1が−CH2CH2NH2であり、R2が3,4−ジクロロフェニルであり、R3が4−メトキシフェニルである、式Iの化合物の調製)
同様に、上記実施例4Aの手順にしたがって、しかし任意で、保護されたR1基を有する他の式Iの化合物をN−[2−(2−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−6−(4−メトキシフェニル)−7−オキソ(8−ヒドロプテリジン−8−イル))エチル](tert−ブトキシ)カルボキサミドの代わりに使用して、他の式Iの化合物が調製される。
(式Iの化合物の調製)
(A.W1がCHであり、W2がNであり、R1が−CH2CH2NHCH(O)であり、R2が3,4−ジクロロフェニルであり、R3が4−メトキシフェニルである、式Iの化合物の調製)
(B.様々なR1、R2、およびR3を持つ式Iの化合物の調製)
同様に、上記実施例5Aの手順にしたがって、しかし任意で、末端R1アミノ基を有する他の式Iの化合物を8−(2−アミノエチル)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−6−(4−メトキシフェニル)−8−ヒドロプテリジン−7−オンの代わりに使用するか、または任意で、ギ酸メチルを他のR5誘導体で置き換えて、以下の他の式Iの化合物を調製した:
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}カルボキサミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]カルボキサミド;および
N−{2−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}カルボキサミド。
(様々なR1、R2、およびR3を持つ式Iの化合物の調製)
同様に、上記実施例5Aの手順にしたがって、しかし任意で、末端R1アミノ基を有する他の式Iの化合物を8−(2−アミノエチル)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−6−(4−メトキシフェニル)−8−ヒドロプテリジン−7−オンの代わりに使用するか、または任意で、ギ酸メチルを他のR5誘導体で置き換えて、他の式Iの化合物が調製される。
(式Iの化合物の調製)
(A.W1がCHであり、W2がNであり、R1が−CH2CH2NHC(O)OHであり、R2が3,4−ジクロロフェニルであり、R3が4−メトキシフェニルである、式Iの化合物の調製)
同様に、上記実施例6Aの手順にしたがって、しかし任意で、R1エステル基を有する他の式Iの化合物を3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロピオン酸エチルの代わりに使用して、以下の他の式Iの化合物を調製した:
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタン酸。
同様に、上記実施例6Aの手順にしたがって、しかし任意で、R1エステル基を有する他の式Iの化合物を3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロピオン酸エチルの代わりに使用して、他の式Iの化合物が調製される。
(式Iの化合物の調製)
A.W1がCHであり、W2がCHであり、R1が−CH2CH2NHC(O)NH2であり、R2が3−(トリフルオロメチル)フェニルであり、R3がメチルである、式Iの化合物の調製
MS(ESI)m/z 420.2(基準ピーク).
(実施例8)
(式Iの化合物の調製)
他の式Iの化合物が、1−(2−アミノエチル)−3−メチル−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−2(1H)−オンから、室温でトリエチルアミンの存在下での、クロロホルム中の任意で置換された酸塩化物との反応によって得られた。それぞれの場合において、生成物が、ジクロロメタン中の5%のMeOHを使用してクロマトグラフィーによって単離された。この様式で得られた化合物には以下の化合物が含まれていた:
N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;および
3−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチルアミノ)−3−オキソプロパン−1,2−ジイルジアセテート。
(式Iの化合物の調製)
−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチルアミノ)−3−オキソプロパン−1,2−ジイルジアセテート中のエステル部分の、LiOHを用いた、水、THF、およびメタノールの1:1:1混合物中での加水分解によって、以下の化合物が得られた:
2,3−ジヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド。
(式Iの化合物の調製)
他の式Iの化合物が、1−(2−アミノエチル)−3−メチル−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−2(1H)−オンから、室温、DMF中での、EDCおよびHOBtの存在下での、任意で置換されたカルボン酸との反応によって得られた。それぞれの場合において、生成物が、ジクロロメタン中の5%のMeOHを使用して、クロマトグラフィーによって単離された。この様式で得られた化合物には以下の化合物が含まれていた:
3−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;および
(S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド。
(式Iの化合物の調製)
1H NMR(DMSO−d6,400 MHz)δ 8.01(t,1H);8.12(幅広 t,1H);7.79(s,1H);7.76(d,1H);7.60 − 7.55(m,2H);7.43(d,1H);7.18(t,1H);6.68(dd,1H);4.67(t,1H);4.51(d,2H);4.26(t,2H);3.40(quartet,2H);3.15(四重,2H);2.39(t,2H);and 2.33(s,3H).
MS(ESI)m/z 449.2,471.2,919.4(基準ピーク).
(実施例12)
式Iの化合物の別の合成スキーム
ACN(15mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(2.0g)の懸濁物に対して、0.56gのN−アセチルエチレンジアミン、続いて0.96mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、N−(2−(5−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ)エチル)アセトアミドが、黄色の沈殿物として濾別された。生成物を、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(ESI)m/z 301.9,628.9,626.9(基準ピーク).
(B.さらなる式(8)の化合物)
同様に、N−アセチルエチレンジアミンをN−Boc−エチレンジアミンの代わりに使用して、以下の化合物を得た:
tert−ブチル2−(5−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ)エチルカルバメート。
N−(2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド;および
N−(2−(4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ)エチル)アセトアミド。
N−(2−(5−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ)エチル)アセトアミド(1.0g)を、80℃に加熱することによってMeOH(20mL)中に溶解させた。ヒドラジン(1.6mL)を添加し、続いてラネーニッケル(水中の50%のスラリー、6滴)を添加し、反応混合物を加熱して1時間環流させた。Celite(登録商標)を通じて濾過し、濃縮して、LC/MSによるほとんどの生成物を含む琥珀色の油とした。これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
(B.さらなる式(9)の化合物)
同様に、しかし任意で、N−(2−(5−ブロモ−2−ニトロフェニルアミノ)エチル)−アセトアミドを対応するN−Boc誘導体の代わりに使用して、以下の化合物を得た:
tert−ブチル2−(2−アミノ−5−ブロモフェニルアミノ)エチルカルバメート。
N−(2−(3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イルアミノ)エチル)アセトアミド;および
N−(2−(2−アミノ−4−ブロモフェニルアミノ)エチル)アセトアミド.
(実施例15)
エタノール(0.74mL)中の実施例14による粗製N−(2−(2−アミノ−5−ブロモフェニルアミノ)エチル)アセトアミドの溶液に対して、870mgのエチル2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソアセテートを添加した。この混合物に対して、酢酸を添加して、EtOH溶液中の1% v/vのAcOHを得た。この反応混合物を80℃で18時間撹拌し、室温まで冷却した。黄色の沈殿を濾過によって回収し、5mLずつのEtOHで2回洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥させると、N−(2−(7−ブロモ−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミドが得られた。
MS(ESI)m/z 418.0,855.0(基準ピーク).
(B.さらなる式(10)の化合物)
同様に、しかし任意で、N−(2−(2−アミノ−5−ブロモフェニルアミノ)エチル)アセトアミドを対応するN−Boc誘導体の代わりに使用し、エチル2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソアセテートを他のケトエステルの代わりに使用して、以下の化合物を得た:
tert−ブチル2−(7−ブロモ−3−メチル−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチルカルバメート;および
tert−ブチル2−(7−ブロモ−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−1(2H)−イル)エチルカルバメート。
N−(2−(7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;および
N−(2−(6−ブロモ−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド。
N−(2−(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド。
5mLのSmith Process(商標)バイアルの中で、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.18mmol)をTHF(3mL)の中に溶解させ、それに続いて、N−(2−(7−ブロモ−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド(0.12mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.18mmol)、Pd2(dba)3(5.5mg)、およびBINAP(7.5mg)を連続してを溶解させた。この混合物を、Emrys Optimizer(商標)マイクロ波反応器の中で120℃で5分間加熱した。反応混合物を濃縮し、中間の作業をいずれも行わずに0.6mLのDMSOの中に溶解させた。精製は、Phenomenex逆相C(18)カラムと緩衝液を含まない移動相としての水/アセトニトリルを使用するGilson(商標)分取HPLCシステムを使用して行った。高減圧下での乾燥(high−vacuum drying)後に、生成物が褐色の粉末として得られた。この反応の生成物であるN−(2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミドは、R1が−CH2CH2NHAcであり、R2が4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルであり、R3が4−メトキシフェニルである、式Iの化合物である。
MS(ESI)m/z 545.1,1111.2(基準ピーク).
(B.さらなる式Iの化合物)
同様に、上記実施例16Aの手順にしたがって、しかし任意で、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを他のアミンの代わりに使用して、以下の化合物を調製した:
N−(2−(7−(3−クロロフェネチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(2−(2−クロロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(3−(4−メトキシフェニル)−7−(3−メチルベンジルアミノ)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジメチルベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロフェネチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;および
N−(2−(3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド。
N−(2−(7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド(100mg)、プロリン(6mg)、ヨウ化銅(5mg)、炭酸カリウム(69mg)、および3,4−ジクロロベンジルアミン(62mg)を全て、7mLのPFA容器に入れ、DMSO(2mL)の中に懸濁した。130℃で60分間加熱した。精製は、フラッシュクロマトグラフィー、それに続く、C(18)カラムを移動相としての水およびアセトニトリルとともに使用する分取逆相クロマトグラフィーから構成した。
同様に、上記実施例17Aの手順にしたがって、しかし任意で、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンをベンジルアミンの代わりに使用し、N−(2−(7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミドをN−(2−(7−ブロモ−2−メチル−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミドの代わりに使用して、以下の化合物を調製した:
N−(2−(7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−3−オキソピリド[3,2−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド。
式(14)の化合物は、4−クロロ−3−ニトロアニリン(13)から、求電子試薬(例えば、塩化アシル)(それらの1つがクロロギ酸ベンジル(CbzCl)である)との反応によって得られる。適切な有機溶媒と塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン)が必要である。化合物(14)の化合物(15)への変換は、実施例13に記載した手順と同様である。化合物(15)の化合物(16)への還元は、実施例14に記載した手順と同様である。化合物(16)の式Iの化合物への環化は、実施例15に記載した手順と同様である。
(実施例19)
1つの実施例においては、4−クロロ−3−ニトロアニリンを、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でジクロロメタン中のCbzClと反応させた。生成物である4−クロロ−3−ニトロフェニルカルバミン酸ベンジルが、フラッシュクロマトグラフィーの後で単離された。実施例12、13、および15の手順にしたがって、最終生成物である1−(2−アセトアミドエチル)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−イルカルバミン酸ベンジルが、C(18)カラムを用い、水およびアセトニトリルで溶出させた逆相HPLCの後で単離された。この反応の生成物である1−(2−アセトアミドエチル)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−イルカルバミン酸ベンジルは、R1が−CH2CH2NHAcであり、R2がベンジルオキシカルボニル、R3が4−メトキシフェニルである式Iの化合物である。
同様に、上記実施例13Aの手順にしたがって、しかし任意で、2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソアセテートを2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソアセテートの代わりに使用して、以下の化合物を調製した:
1−(2−アセトアミドエチル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−イルカルバミン酸ベンジル。
(ステアロイル−CoAデサチュラーゼインヒビターの特性決定)
(材料および方法)
(材料)
[3H]ステアロイルCoAおよびステルクリン酸を、それぞれPerkinElmerおよびPlanta Piloto de Quimica Finaから入手した。他の試薬の販売源を以下に列挙する:
材料 社名
[3H]H2O PerkinElmer
ステアロイルCoA Sigma
CoA Sigma
NADH Sigma
Tris、1M Invitrogen
MgCl2 Sigma
BSA Sigma
DMSO Sigma
ATP Sigma
96ウェルプレート Corning
Bio−Beads SM−2 Bio−Rad
(ラットの肝臓のミクロソームの調製)
ラット肝臓ミクロソームを、Ozols(1990)Methods Enzm,182:225に記載される手順にしたがって回収した。
(インビボでの実験(肝臓の灌流および回収))
雄のSpraque Dawleyラットを絶食プロトコルで1週間管理し、SCD酵素活性を刺激した。48時間の間、給餌と絶食とを繰り返して、SCD活性を誘導し、ダウンレギュレートした。ここでは、SCD活性は、炭水化物を多く含む食餌によって誘導し、その後、肝臓の灌流と回収を行った。
次いで、その上清を吸引によって除去し、回収したミクロソームペレットを25mLのグリセロールPBS(1×PBS 7.4、20%グリセロール)中で洗浄し、4〜5倍の容量のグリセロールPBS中に再懸濁させた。
バイオビーズを、より小さいサイズに乳鉢と乳棒とですり潰し、300μMのメッシュを通して濾過し、次いで3.6%のTCA中に再懸濁させた。
ストック溶液とそれらの保存条件を、以下に列挙する:
溶液 保存条件
20mg/mlのステアロイルCoA −80℃
2.8mCi/mlの[3H]ステアロイルCoA −80℃
CoA 新たに調製した
ステルクリン酸 新たに調製した
0.2MのNADH −80℃
1MのTris、pH7.2 室温
1MのMgCl2 室温
100mMのATP −20℃
10%のBSA 4℃
10mg/ml〜20mg/mlのミクロソーム −80℃。
SCDを、デサチュラーゼアッセイ緩衝液の中で決定した。このアッセイ緩衝液には、0.1MのTris緩衝液、pH7.2、2mMのNADH、4.8mMのATP、0.5mMのCoA、4.8mMのMgCl2、および0.1%のBSAを含めた。
1μlの式Iのそれぞれの化合物を、少量(0.5μL〜10μL)のマルチチャネルピペットによってアッセイプレートに加えた。DMSO対照もまた調製した。ミクロソームを急速に解凍し、1mg/ml〜0.1mg/mlの濃度が得られるように、アッセイ緩衝液に添加した(最終的には、0.5mg/mlアッセイ〜0.05mg/mlアッセイ)。次いで、50μlの、アッセイ緩衝液中のミクロソーム懸濁物を、化合物のアッセイプレートの各ウェルに添加し、このプレートにカバーを付け、このミクロソームを、化合物と一緒に30分間〜60分間、オービタルシェーカー(50rpm〜75rpm)上で室温でプレインキュベートした。
ステアロイル−CoAデサチュラーゼインヒビターの特性決定
実施例7の手順を、式Iの例示的な化合物の活性とIC50値を決定するために続いて行った。表1は、上記アッセイにおいてそのIC50値を30μM未満であると決定した、多数の本発明の化合物のIC50のデータを示す。
使用した様々な命名法の慣習のために、以下の表を、本明細書中に記載される様々な化合物についての参考とするために提供する。列Aの名称の化合物は列Bに示される名称によっても知られている。列Bは、本明細書中で一般的に使用される命名法の慣習(すなわち、ChemDraw v.10 naming facility)によって与えられた名称である。
Claims (27)
- 式I:
式中、
R1は、
a)任意で置換された4〜6員の窒素含有単環式複素環、
b)−X−NR4R5、
c)−X−C(O)NR4R5、
d)−X−C(O)OR7、
e)−X−OR7、または
f)−X−NR8−C(O)NR4R5
であり、式中、
R4は、水素またはC1〜4低級アルキルであり、
R5は、水素、C1〜4低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルコキシ、−C(=NH)NH2、−C(=O)R6または−S(=O)2R6であり、式中、
R6は、水素、任意で置換されたC1〜4アルキル、任意で置換されたC1〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、任意で置換された単環式アリール、または5員もしくは6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであるか、あるいは
R4およびR5は、これらが結合した窒素と一緒に、5員もしくは6員の単環式のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成し;
R7は、水素、任意で置換されたC1〜4アルキル、任意で置換されたC1〜4アルケニル、任意で置換された単環式アリール、または5員もしくは6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり;
R8は、水素またはC1〜4低級アルキルであり;
Xは、任意で置換されたC1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり;
R2は、任意で置換された、単環式ヘテロシクリルもしくは二環式ヘテロシクリル、単環式アリールもしくは二環式アリール、または単環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールであり;
式中、前記アリール部分、ヘテロシクリル部分、またはヘテロアリール部分は、任意で、1個〜3個の置換基で置換されており、前記置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、NO2、アルキル、CF3、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で任意でさらに置換されており;
R3は、水素、任意で置換されたC1〜4アルキル、5員もしくは6員の任意で置換された単環式シクロアルキル、任意で置換された単環式アリール、5員もしくは6員の任意で置換された単環式複素環、または5員もしくは6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールであり;
式中、前記アルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、任意で、1個〜3個の置換基で置換されており、前記置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、およびOCON(R20)2からなる群より独立して選択され、
さらに式中、それぞれの任意のアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、NO2、アルキル、CF3、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、またはOR20で任意でさらに置換されており;
R20およびR22は、水素、C1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C2〜15アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
式中、前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、1個〜3個の置換基で任意で置換されており、前記置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、CN、O−C1〜6アルキル、CF3、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され;
Qは、C1〜4アルキレンであり、これには、1個以上の−NH−連結部分、−O−連結部分、−S−連結部分またはカルボニル連結部分が任意で含まれ得;
W1は、NもしくはCHであるか、またはW1はCであり、この場合、前記Cは、R2−Q−NH−部分に結合し;
W2は、NもしくはCHであり、ただし、W1とW2との両方がNではあり得ず;
式中、R2−Q−NH−部分は、式Iに示される「a」位置または「b」位置に結合し、ただし、R2−Q−NH−部分が「a」位置に結合する場合は、W1はCである。 - R1が−−X−NR4R5、−X−C(O)NR4R5、−X−C(O)OR7、または−X−OR7であり、R2が、任意で置換された5員もしくは6員の単環式アリール、または任意で置換された5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が−X−NR4R5であり、R3が任意で置換された単環式アリールである、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項3に記載の化合物:
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メチルチオフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[6−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[6−({[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[5−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[ベンジルアミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[(3−ピリジルメチル)アミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
4−(2−アミノエチル)−6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル](tert−ブトキシ)カルボキサミド;
N−[2−(6−{[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[(3−フェニルプロピル)アミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[6−(トリフルオロメチル)(2−ピリジル)]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(5−メチル(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(3−メトキシフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
3−[({4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[5,6−b]ピラジン−6−イル}アミノ)メチル]安息香酸メチル;
3−[({4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[5,6−b]ピラジン−6−イル}アミノ)メチル]安息香酸;
N−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(3−メチルフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−(2−{2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−[(2−ピリジルメチル)アミノ]−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル}エチル)アセトアミド;
N−{2−[6−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(2−(4−メトキシフェニル)−6−{[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(4−プロピルフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−エチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
{N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]カルバモイル}メチルアセテート;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−アミノ−N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]アセトアミド;
2−(アセチルアミノ)−N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
{N−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]カルバモイル}メチルアセテート;
N−{2−[3−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソヒドロキノキサリニル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−(4−エチルフェニル)−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
N−(2−{3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−7−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]ヒドロキノキサリニル}エチル)アセトアミド;
N−(2−{3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]ヒドロキノキサリニル}エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
1−(2−アセトアミドエチル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−カルボキサミド;
N−(2−(2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3−クロロベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
1−(2−アセトアミドエチル)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−イルカルバミン酸ベンジル;
1−(2−アセトアミドエチル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノキサリン−6−イルカルバミン酸ベンジル;
N−(2−(7−(3,4−ジクロロフェネチルアミノ)−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3−クロロフェネチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(2−(2−クロロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(3−(4−メトキシフェニル)−7−(3−メチルベンジルアミノ)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(3,4−ジメチルベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロフェネチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;
N−(2−(7−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソキノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド;および
N−(2−(3−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミド。 - R1が−X−NR4R5であり、R3が、5員または6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項5に記載の化合物:
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−オキソ−3−(3−ピリジル)ヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[2−オキソ−3−(3−ピリジル)−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;および
N−(2−(7−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−3−オキソ−2−(ピリジン−3−イル)ピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド。 - R1が−X−NR4R5であり、R3が水素である、請求項2に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物:
N−{2−[3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;および
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド。 - R3が任意で置換されたアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項9に記載の化合物:
N−{2−[3−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−メチル−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−メチル−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)エチル]アセトアミド;
4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−e]ピラジン−2−カルボン酸エチル;
4−[2−(アセチルアミノ)エチル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸;
N−{2−[3−オキソ−2−プロピル−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[2−エチル−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−{2−[3−オキソ−2−(2−フェニルエチル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]エチル}アセトアミド;
N−[2−(7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−メチル−2−オキソヒドロピリジノ[3,4−b]ピラジニル)エチル]アセトアミド;
N−{2−[3−メチル−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
(N−{2−[3−メチル−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}カルバモイル)メチルアセテート;
2−ヒドロキシ−N−{2−[3−メチル−2−オキソ−7−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ヒドロキノキサリニル]エチル}アセトアミド;
4−[2−メチル−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]ブタンアミド;
N−(2−(7−(ベンジルアミノ)−2−メチル−3−オキソピリド[2,3−b]ピラジン−4(3H)−イル)エチル)アセトアミド;
4−(2−アセトアミドエチル)−2−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−7−イルカルバミン酸ベンジル;
(S)−2−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
(R)−2−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
3−ヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミド;
N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;および
2,3−ジヒドロキシ−N−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)プロパンアミド。 - R1が−X−C(O)NR4R5であり、R3が任意で置換された単環式アリールである、請求項2に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物:
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパンアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))−N−メチルブタンアミド;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタンアミド;および
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))−N−メチルプロパンアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]−N−(フェニルメトキシ)プロパンアミド;
N−メトキシ−3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]プロパンアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]−N−メチルプロパンアミド;
3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンヒドロキサム酸;
(3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]ブタンアミド;
3−[2−(4−メチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−[2−(4−エチルフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−[2−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
3−[3−オキソ−2−(4−プロピルフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
4−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]ブタンアミド;
3−[3−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド;
2−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]アセトアミド;
(3S)−3−[2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)]ブタンアミド;および
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))−N−(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド。 - R1が−X−C(O)NR4R5であり、R3が、5員または6員の任意で置換された単環式ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される請求項13に記載の化合物:
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−3−オキソ−2−(3−ピリジル)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパンアミド;および
3−[3−オキソ−2−(3−ピリジル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル]プロパンアミド。 - R1が−X−C(O)OR7であり、R3が任意で置換された単環式アリールである、請求項2に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物:
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロピオン酸エチル;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタン酸エチル;
4−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)ブタン酸;および
3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル)プロパン酸。 - R1が−X−OR7である、請求項2に記載の化合物。
- Xがエチレンであり、R2が3−(トリフルオロメチル)であり、R3が4−メトキシフェニルであり、R5が水素である、すなわち、4−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−メトキシフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オンである、請求項17に記載の化合物。
- R1が−X−NR8−C(O)NR4R5である、請求項2に記載の化合物。
- すなわち、1−(2−(3−メチル−2−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)キノキサリン−1(2H)−イル)エチル)ウレアである、請求項19に記載の化合物。
- W1がCHであり、W2がNである、請求項1に記載の化合物。
- W1がNであり、W2がCHである、請求項1に記載の化合物。
- W1およびW2がいずれもCHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が4〜6員の窒素含有単環式複素環である、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項24に記載の化合物:
4−((3R)ピロリジン−3−イル)−6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン;
(3R)−3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))ピロリジンカルバルデヒド;
(3S)−3−(6−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ(4−ヒドロピリジノ[2,3−b]ピラジン−4−イル))ピロリジンカルバルデヒド;および
4−((3S)−6−オキソ(3−ピペリジル))−2−(4−メトキシフェニル)−6−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4−ヒドロピリジノ[3,2−b]ピラジン−3−オン。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物を含む、薬学的組成物。
- ステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害性化合物で処置することができる哺乳動物の疾患または症状を処置するための方法であって、治療有効投薬量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物をそれが必要な哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2008/004631 WO2009126123A1 (en) | 2008-04-10 | 2008-04-10 | Bicyclic nitrogen containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011516546A true JP2011516546A (ja) | 2011-05-26 |
JP2011516546A5 JP2011516546A5 (ja) | 2012-05-10 |
Family
ID=39710225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011503949A Pending JP2011516546A (ja) | 2008-04-10 | 2008-04-10 | ステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビターとして使用するための二環式窒素含有複素環化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2276748A1 (ja) |
JP (1) | JP2011516546A (ja) |
CA (1) | CA2719650A1 (ja) |
WO (1) | WO2009126123A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2583146T3 (es) | 2011-12-01 | 2016-09-19 | Purdue Pharma L.P. | Compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituidos con azetidina y usos de éstos |
WO2022109001A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999050254A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Warner-Lambert Company | Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin |
WO2002076954A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
US20040019210A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-01-29 | Chivikas Connolly Cleo J. | Kinase inhibitors |
JP2010505881A (ja) * | 2006-10-05 | 2010-02-25 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | ステアロイルCoAデサチュラーゼインヒビターとして使用するための二環式窒素含有複素環式化合物 |
JP2010523653A (ja) * | 2007-04-09 | 2010-07-15 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | ステアロイルCoAデサチュラーゼのインヒビターとして使用するためのプテリジノン誘導体 |
-
2008
- 2008-04-10 JP JP2011503949A patent/JP2011516546A/ja active Pending
- 2008-04-10 WO PCT/US2008/004631 patent/WO2009126123A1/en active Application Filing
- 2008-04-10 CA CA2719650A patent/CA2719650A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-10 EP EP08742724A patent/EP2276748A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999050254A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Warner-Lambert Company | Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin |
WO2002076954A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
US20040019210A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-01-29 | Chivikas Connolly Cleo J. | Kinase inhibitors |
JP2010505881A (ja) * | 2006-10-05 | 2010-02-25 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | ステアロイルCoAデサチュラーゼインヒビターとして使用するための二環式窒素含有複素環式化合物 |
JP2010523653A (ja) * | 2007-04-09 | 2010-07-15 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | ステアロイルCoAデサチュラーゼのインヒビターとして使用するためのプテリジノン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009126123A1 (en) | 2009-10-15 |
CA2719650A1 (en) | 2009-10-15 |
EP2276748A1 (en) | 2011-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7732453B2 (en) | Pyrido[2,3-B] pyrazin-3(4H)-ones for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors | |
US7893066B2 (en) | Pyridol[2,3-B]pyrazinones for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors | |
US7662819B2 (en) | Pteridinone derivatives for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors | |
US20100267748A1 (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS | |
US8088792B2 (en) | Triazolopyridinone derivatives for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors | |
US20080255161A1 (en) | 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS | |
US20090253704A1 (en) | PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS | |
US20090253693A1 (en) | 2H-BENZO[b][1,4]OXAZIN-3(4H)-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS | |
JP2012505881A (ja) | ステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害剤として使用するための3−ヒドロキナゾリン−4−オン誘導体 | |
US20090105283A1 (en) | 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS | |
US20100267752A1 (en) | 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS | |
JP2011516546A (ja) | ステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビターとして使用するための二環式窒素含有複素環化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110318 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110318 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20130412 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130418 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140124 |