MX2010010949A - Derivados de triazolopiridinona para utilizarse como inhibidores de desaturasa de estearoilo coa. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe derivados de triazolopiridinona para utilizarse como inhibidores de desaturasa de estearoil-CoA que tienen la estructura de la fórmula I. Los compuestos son útiles para tratar y/o prevenir diversas enfermedades humanas, transmitidas por enzimas de desaturasa de estearoil-CoA (SCD), especialmente enfermedades relacionadas con niveles anormales de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares.

Description

ERIVADOS DE TRI AZOLOPIRIDINON A PARA UTILI MO INHIBIDORES DE DESATURASA DE ESTEAROI La presente solicitud reclama la prioridad de la visional de Patente Norteamericana Serie No. 61/ sentada el 4 de abril de 2008, la cual está incorpora alidad a la presente invención como referencia, mpo de la Invención La presente invención se refiere de manera ge po de inhibidores de desaturasa de estearoil-CoA, ivados de triazolopiridinona, y a los usos de puestos para tratar y/o prevenir diversas enferr anas, transmitidas mediante enzimas de de earoil-CoA (SCD), especialmente enfermedades rela niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiov cer, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y simil eárico al ácido oleico (C18:1). Dependiendo de la sten 2 a 4 isoformas de SCD altamente homologas, rencian principalmente en la distribución de tejido.

La isozima SCD mejor caracterizada es SCD1, la uentra principalmente en el hígado, músculo ad uelético. La eliminación, mutación o inhibición de ones y ratas da como resultado una secreción dismi i i cé r i d o s hepáticos, esteatosis hepática dis istencia a ganancia de peso y mejorías en la sensibi ulina y captación de glucosa (revisado en la Pubilc mbi y asociados (2004) Prog Lipid Res 43, 91-104; staglandins Leu ot. Essent. Fatty Acids 73, 35 05) Obes. Rev. 6, 169 a 174). Estos estudios com estudios en humanos, muestran correlaciones e titutos de la actividad SCD y los síndromes met betes y obesidad implica fuertemente la inhibición La presente invención presenta compuestos que s a inhibir la actividad SCD y por lo tanto regular los lípidos y composición de ácido graso lípida puestos son útiles en el tratamiento de enfer nsmitidas por SCD tal como enfermedades relaciona lipidemia y trastornos de metabolismo de lípidos in o sin limitarse a enfermedades relacionadas con ni dos elevados, enfermedad cardiovascular, cáncer, d sidad, síndrome metabólico y similares. ve Descripción de la Invención Es un objeto de la presente invención prop puestos que actúen como inhibidores de desatu earoil-CoA. Por consiguiente, en un primer asp sente invención se refiere a compuestos inhibid aturasa estearoil-CoA que tiene la estructura de la tituido, C2-20 alquinilo opcionalmente sustituido, d- ionalmente sustituido, arilo monocíclico opcion tituido, o heteroarilo monocíclico opcionalmente sust R2 es hidrógeno, d-20 alquilo opcionalmente su 6 alquilo inferior opcionalmente sustituido, C3-20 cicl ionalmente sustituido, C2-20 alquenilo opción tituido, C2-20 alquinilo opcionalmente sustituido, d- ionalmente sustituido; X es una porción seleccionada de: -O-C(O)-, -NR'- )-NR'-, o -0-C(0)-NR'-, en donde R' es hidrógen uilo inferior; L1 es un enlace covalente o -Lk-Y-, en donde Lk uileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido ecciona de un enlace covalente, -O-, -S-, o -NR"-, e es hidrógeno o d-ß alquilo inferior; y L2 es un enlace covalente o -Lk'-Y'-, en donde Lk 2NR20CON(R 0)2, NR20COR22, NR20CO2R22, NR20CO 20C(NR20)NHR23, COR20, C02R20, CON(R20)2, CONR2 20SO2R22, SO2NR20CO2R22, OCONR20SO2R22, O )OCH20C(O)R20 y OCON(R20)2, y en algunos cas tituyente alquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo op ionalmente sustituido en forma adicional con hal uilo, CF3) amino, mono- o di-alquilamino, alquilo o ida de heteroarilo, NR 0COR22, NR20SO2R22, COR20, N(R20)2, NR20CON(R20)2, OC(0)R20, OC(O) N (R 0)2, S )(OR 0)2, SR20, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, CN o O En ciertas modalidades de la presente invención opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 susti eccionados independientemente del grupo que con uilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, N02, C 20, SR20, N(R20)2, S(0)R22, S02R22, SO2N(R20)2, NR2 0CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, C02R20, CO eroarilo, en donde las porciones de alquilo, al uinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son opción tituidas con 1 a 3 sustituyentes selec ependientemente de halo, alquilo, mono- o dialqu uilo o arilo o amida de heteroarilo, CN, C-i-6 alquil— o y heteroarilo.

Los grupos R1 típicos son fenilo opcionalmente s las posiciones 3, 4 ó 5 del anillo fenilo con tituyentes seleccionados del grupo que consiste en rior, halógeno, CF3, -OCF3, y -OCH3.

En modalidades típicas, el grupo R2 es C1-20 alq mplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, h ilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 susti eccionados del grupo que consiste en hidroxi, h 2, C1-6 alquilo, Ci_6 alquil-O-, CF3, amino, mono uilamino. En otras modalidades típicas, el grupo R2 Ci-4 alquileno opcionalmente sustituido con uno tituyentes seleccionados de hidroxilo, alquilo inferio rior, halógeno, CF3j y - OCF3. Los grupos L típico ace covalente, d-4 alquileno-Y- opcionalmente su 3 alquileno-Y-, metileno-Y-, -CH2CH2-Y-, -CH2CH ionalmente sustituido; -CH(CH3)CH2-Y-, -CH2CH2 , -C(CH3)2CH2-Y- o -CH(CH3)CH2CH2-Y-, en dond ecciona de un enlace covalente, -O-, -S-, o -NR"-, e es hidrógeno o un Ci.6 alquilo inferior. Normalmen ecciona de un enlace covalente o -O-. En mod cas, L1 se orienta de modo que Y se conecte directa po R1; en otras modalidades, es Lk que se ctamente al grupo R1.

En ciertas modalidades, el grupo L2 es un alente o -Lk'-Y'-, en donde Lk1 es C1-4 alquileno ificado opcionalmente sustituido y Y' se seleccion ecciona de un enlace covalente, -O-, -S- o - NR"-, e es hidrógeno o Ci_6 alquilo inferior. Normalment ecciona de un enlace covalente o -O-. Los grupos L un enlace covalente, C2-3 alquileno, metileno, -CH 2CH2CH2-; -CH(CH3)CH2-. En modalidades típicas nta de modo que Y' se conecté directamente al grup as modalidades, es Lk' que se conecta directamente En ciertas modalidades, X es una porción selecció C(O)-, -NR'-C(O)-, -C(0)-NR'- o -O-C(O) -NR'-, en d hidrógeno o Ci.6 alquilo inferior (por ejemplo, metil p¡lo, butilo, pentilo o hexilo). En modalidades partic una porción seleccionada de: -Q-C(O)-, -NR'-C(O)-'-, en donde R1 es hidrógeno o Ci-6 alquilo infer mplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hex dalidades típicas, el grupo X se orienta de modo macéuticamente aceptable. La formulación normalm a administración oral, pero en algunas modalidade porcionarse para administración a través de otras rut En una tercera modalidad, se proporcionan méto izar los compuestos de la fórmula I en el tratamient ermedad o condición en un mamífero que puede ser un compuesto inhibidor SCD. El método co inistrar a un mamífero que necesita del mismo u apéuticamente efectiva de un compuesto de la fó has enfermedades incluyen pero no se li ermedades cardiovasculares (incluyendo pero sin li ermedad de arteria coronaria, ateroesclerosis, enf díaca, hipertensión y enfermedad vascular pe cer, enfermedades cerebrovasculares (incluyendo itarse a, ataque, ataque isquémico, ataque is porai (TIA) y retinopatía isquémica), dislipidemia, o 2-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazo iridin-6-carboxilato de etilo. 2-(3,4-diclorobencil)-N-(2-hidroxietil)-3-oxo-2,3-dih ,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida. 2-(3,4-diclorobencil)-N-hexil-3-oxo-2,3-dihidro- ,4]triazolo[4.3-a]piridin-6-carboxamida. 2-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazo ¡ridin-6-ilcarbamato de ter-butilo. 2-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazo iridin-6-ilcarbamato de butilo.

N-(2-(3f4-diclorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro- ,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) - 2-hidroxiacetamida. 2-(3-(2,5-diclorofenoxi) propil)-N-(2-hidroxietil)-3-o idro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida.

(S)-N-butil-2-(1 -(4-fluoro-3-(trifluorometil)†enil)etil) -dihidro-[1 ,2,4]?p3????[4,3-3] piridin-6-carboxarnida. cripción Detallada de la Invención iniciones y parámetros generales Tal como se utiliza en la presente especificac uientes palabras y frases están proyectadas de eral para tener los significados tal como se establ lante, excepto hasta el punto en el que el contex l se utilizan indique lo contrario.

El término "alquilo" se refiere a una cad rocarburo saturada ramificada o no ramificada, mon tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19 o 20 átomos de carbono. Este término se eje diante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso utilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetrad ilares.

El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1) un grupo alquilo tal como se define anteriorme u i I o , S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se alguna otra manera a través de la definición, to tituyentes pueden ser sustituidos en forma opción cional por 1 , 2 ó 3 sustituyentes elegidos de alquilo, boxialquilo, aminocarbonilo , hidroxi, alcoxi, halóge ino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en dond uilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 2) un grupo alquilo tal como se definió anteriorm interrumpido por 1 a 10 átomos elegidos independien oxígeno, azufre y NR3-, en donde Ra se elige de hi uilo, cicloalqu i lo, alquenilo, cicloalq uen ilo, alquinil eroarilo y heterocicl i lo . Todos los sustituyentes pu tituidos opcionalmente en forma adicional por alquilo ógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S( de R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 3) un grupo alquilo tal como se define anteriorm uilo inferior tal como se definió anteriormente que tie tituyentes, normalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, tal ine para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inf o se definió anteriormente el cual es interrumpido ó 5 átomos tal como se define para alquilo sustitui po alquilo inferior tal como se define anteriormente q to 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se eriormente, y también es interrumpido por 1, 2, 3 mos tal como se definió anteriormente.

El término "alquileno" se refiere a un diradical de hidrocarburo saturada de cadena recta o ramific e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ó 20 átomos de carbono, normalmente 1 a 10 át bono, más normalmente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de e término es ejemplificado por grupos tales como me -), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propile tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados d consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicl loalqueniio, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoc oxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidrox arbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, hete erocicliltio, t i o I , alquiltio, arilo, ariloxi, het inosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, hete erociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-a -arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y eroarilo. A menos que se restrinja de otra maner inición, todos los sustituyentes pueden ser opción tituidos en forma adicional por 1 , 2 ó 3 susti gidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminoc roxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, 0)nR, en donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n e eriormente, y también está interrumpido por 1 a 20 como se definió anteriormente. Los ejemplos de al tituidos son clorometileno (-CH(CI)-), aminoeti (NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-)> i 2-carboxipropileno (-CH2CH(C02H)CH2-), etoxietil (-C 2CH2-), etilmetilaminoetil(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 etoxi-etoxi)etano (-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2 ilares.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo alente a un grupo alquileno, en donde el arilo y tal como se define en la presente invención. El uilo opcionalmente sustituido" se refiere a un gru íonalmente sustituido enlazado en forma covalen po alquileno opcionalmente sustituido. Dichos lquilo se ejemplifican mediante bencilo, feniletil toxifenil)propilo, y similares. toxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, ter-but oxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, trifluoron ilares.

El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en como se define para alcoxi.

El término "alquenilo" se refiere a un monoradic po hidrocarburo insaturado ramificado o no ramific e normalmente de 2 a 20 átomos de carbo malmente 2 a 10 átomos de carbono e inclu malmente 2 a 6 átomos de carbono y que tiene malmente 1 enlace doble (vinilo). Los grupos a cos incluyen etenilo o vinilo (-CH = CH2), 1-propileno 2CH = CH2), isopropileno (-C(CH iclo[2.2.1 Jhepteno, y similares. En el caso de uenilo se adhiera al nitrógeno, el enlace doble no p para el nitrógeno. no, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, boxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, o, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbon eroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidro oxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroaril uilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se otra manera por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente sustituidos en forma adicional por tituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carbox inocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino tituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, eroarilo y n es 0, 1 6 2.

El término "alquinilo" se refiere a un mono radic rocarburo saturado que tiene normalmente de 2 a 20 carbono, más normalmente 2 a 10 átomos de ca luso más normalmente 2 a 6 átomos de carbono y q uinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo , acilo, ac loxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, o, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, boxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, o, ariloxi, heteroarilo, aminosulf onilo, aminocarbon eroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidro oxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,-SO-heteroaril uilo, S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que se otra manera por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente sustituidos en forma adicional por 1 tituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carbox inocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino tituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, eroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo - donde cada R es independientemente hidrógeno, El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC de cada R es independientemente hidrógeno, alquil eroarilo o heterociclilo. A menos que se restrinja era por la definición, todos los sustituyentes pue ionalmente sustituidos en forma adicional por tituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carbox inocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino titu ido , ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, eroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "aciloxi" se refiere a los grupos -0(0)C O)C-cicloalquilo, -0(0)C-arilo, -0(0)C-heteroarilo, y erociclilo. A menos que se restrinja de otra maner inición, todos los sustituyentes pueden ser opción tituidos en forma adicional por alquilo, boxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halóge ino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en dond mplifica por grupos tales como 1 ,4-fenileno, 1,3-f -fenileno, 1 ,4'-bifenileno , y similares.

A menos que se restrinja de otra manera por la d a el sustituyente arilo o arileno, dichos grupos arilo dén ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustit malmente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del g siste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicl loalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoc oxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidrox arbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, hete erocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, het inosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, hete erociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO- a -arilo,-SO-heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo y eroarilo. A menos que se restrinja de otra forma inición, todos los sustituyentes pueden ser opción po R-S-, en donde R es tal como se define para arilo El término "amino" se refiere al grupo -NH2.

El término "amino sustituido" se refiere al grupo - de cada R se selecciona independientemente del gr siste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialq mplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y hete mpre que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un g en el cual Y es alquileno opcionalmente sustituido uenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que se r otra forma por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente sustituidos en forma adicional po tituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carbox inocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino tituido, ciano, y - S(0)nR, en donde R es alquilo, eroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos luyen a manera de ejemplo estructuras de anillos s como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo ilares, o estructuras de anillo múltiples tales como mantanilo, biciclo[2.2.1]heptano, etilbiciclo[2.2.1]hept-2-Mo, (2,3,3-trimetilbiciclo[2.2 o) o carbocíclico a los cuales se fusiona un grupo a mplo indano, y similares.

El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a loalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituye malmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados d consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicl loalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoc oxicarboni!amino, azido, ciano, halógeno, hidrox arbonilo, carboxi. carboxialquilo, ariltio, hete erocicliltio, t i o I , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo onilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, hete El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, ro y yodo.

El término "acilo" denota un grupo -C(0)R, en el c rógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicl ionalmente sustituido, heterociclilo opcion tituido, arilo opcionalmente sustituido y he ionalmente sustituido.

El término "heteroarilo" se refiere a un radical der grupo cíclico aromático (por ejemplo, comple aturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heter eccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentr nos un anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden t 11 o simple (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiple densados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiaz zotienilo). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pe mplo derivados de piridin-N-óxido.

El término "heteroarileno" se refiere a un diradic po heteroarilo tal como se define anteriorment mino se ejemplifica a través de grupos tales co dazoleno, 3,5- [1 ,2,4]oxadiazoleno, 2,4-oxazolen zoleno, y similares. Por ejemplo, 1 ,4-pirazoleno es: en donde A representa el punto de adhesión.

A menos que se restringa de otra manera por la d a el sustituyente heteroarilo o heteroarileno, dicho eroarilo o heterarileno pueden ser opcionalmente su 1 a 5 sustituyentes, normalmente 1 a 3 susti eccionados del grupo que consiste en alquilo, al sustituidos opcionalmente en forma adicional po tituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carbox inocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino tituido, ciano, y - S(0)n , en donde R es alquilo, eroarilo y n es 0, 1 ó 2.

El término "heteroaralquilo" se refiere a un eroarilo enlazado en forma covalente a un grupo al donde heteroarilo y alquileno son tal como se defi sente invención. El término "heteroaralquilo opción tituido" se refiere a un grupo heteroarilo opción tituido enlazado en forma covalente a un grupo a ionalmente sustituido. Dichos grupos heteroaralq mplificados por 3-piridil metilo, quinolin-8-ileti toxitiazol-2-ilpropilo, y similares.

El término "heteroariloxi" se refiere al grupo hetero El término "heteroctclilo" se refiere a un grupo sa sustituyente heterocíclico, dichos grupos heter dén ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 malmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados d consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicl loalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoc oxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidrox arbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, hete erocicliltio, t i o I , alquiltio, arilo, ariloxi, het inosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, hete erociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-a -arilo,-SO- heteroarilo, -S02-alquilo, S02-arilo eroarilo. A menos que se restrinja de otra maner inición, todos los sustituyentes pueden ser opción tituidos en forma adicional por 1 a 3 sustituyentes alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, ???, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, cia El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0) l R es alquilo, arilo, o heteroarilo. El término " tituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en donde R e tituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, ine en la presente invención.

El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2 l R es alquilo, arilo, o heteroarilo. El término tituida" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cu uilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustit o se define en la presente invención.

El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)-.

El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(0)-O El término "opcional" o "opcionalmente" significa nto o circunstancia descrita en forma subsecuente ocurrir, y que la descripción incluye casos en don stereómeros individuales. El término de estereoi sentes en cualquier compuesto determinado de la f ende del número de centros asimétricos presentes estereoisómeros posibles, en donde n es el nú tros asimétricos). Los estereoisómeros individuales enerse resolviendo la mezcla racémica o no racémi rmediario en alguna etapa adecuada de la si diante resolución del compuesto de la fórmula I dios convencionales. Los estereoisómeros indi luyendo enantiómeros y diastereómeros individua o mezclas racémicas y no racémicas de estereoi án comprendidos dentro del alcance de la ención, las cuales todas están proyectadas par tradas por las estructuras de la presente especific nos que se indique específicamente lo contrario.

Los "isómeros" son compuestos diferentes que ti Los "diastereómeros" son estereoisómeros que ti os dos átomos asimétricos, pero los cuales genes de espejo una de la otra.

La estereoquímica absoluta se especifica de acu istema R-S Cahn-Ingold-Prelog. Cuando el compues ntiómero puro, la estereoquímica en cada carbono de especificarse ya sea mediante R o S.

Los compuestos resueltos cuya configuración abs conocida, se designan como ( + ) o (-) dependiend cción (dextro- o levorotatoria) en que rotan el plan arizada en la longitud de onda de la línea D de sodio.

La "administración parenteral" es el suministro s agente terapéutico, mediante inyección al paciente.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" s cantidad de un compuesto de la fórmula I que es s a efectuar el tratamiento, tal como se define más a El término "tratamiento" o "tratar" significa c amiento de una enfermedad en un mamífero, incluye (i) prevenir la enfermedad, esto es, originar tomas clínicos de la enfermedad no de desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, esto es, detener el desa tomas clínicos; y/o (iii) liberar la enfermedad, esto es originar la regr síntomas clínicos.

En muchos casos los compuestos de la presente i en la capacidad de formar sales de ácido y/o base la presencia de los grupos amino y/o carboxilo o ilares a estos. El término "sal farmacéuticamente ac refiere a sales que retienen la efectividad y pro lógicas de los compuestos de fórmula I, y las cuale lógicamente o de otra manera indeseables. Las S ción base farmacéuticamente aceptable se pueden tituidas), aminas tri(alquenilo sustituidas), ci inas, di(cicloalquil) aminas, tri (cicloalquil) aminas, ci inas sustituidas, cicloalquil amina disustituidas, ciclo inas trisustituidas, cicloalquenil aminas, icloalquenil), aminas tri (cicloalquenil) , cicloalquenil tituidas, cicloalquenil amina disustituidas, ciclo inas trisustituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril eroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril inas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, eterocíclicas, di- y tri-aminas mezcladas en donde a de los sustituyentes en la amina son diferent eccionan del grupo que consiste en alquilo, tituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicl loalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo su o, heteroarilo, heterocíclico, y similares. Tam luyen aminas en donde los dos o tres sustituyente piperidina, y similares.

Las sales de adición de ácido farmacéuti ptable se pueden preparar a partir de ácidos inorg ánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos do hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúric ico, ácido fosfórico y similares. Las sales deriv dos orgánicos incluyen acético, ácido propiónico cólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málic Iónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumáric árico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámic ndélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónic oluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

Tal como se utiliza en la presente invención, el nsportador farmacéuticamente aceptable" lesquiera y todos los solventes, medios de dis ubrimientos, agentes anti-bacterianos y antif proporcionan utilizando ChemDraw Ultra v mbridgeSoft, Cambridge, MA). Dichos compu icales pueden ser nombrados con nombres co bres sistemáticos o no sistemáticos. La genera bres de los compuestos de la presente invención s un compuesto representativo de la fórmula I en el 3,4-diclorofenilo, L1 es metileno, R2 es 2-hidroximetil tileno, y X es -NH-C(O)-, el cual se nombra: 2- (3,4-diclorobenzil)-N-(2-hidroxietil) -3-0X0-2, 3-dih ,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida. mposiciones farmacéuticas luyendo, soluciones acuosas estériles y diversos s ánicos, solubilizadores y adyuvantes. Los compuest muía I se pueden administrar solos o en combina os agentes terapéuticos. Dichas composiciones se una forma conocida en la técnicas farmacéuticas licaciones de Remington's Farmaceutical Science lishing Co., Filadelfia, PA 17° Edición. (1985) y maceutics", Marcel Dekker, Inc. 3o Edición. (G.S. B . Rhodes, Eds.). ámetros de Reacción Sintética Los términos "solvente", "solvente orgánico i lvente inerte" significa un solvente inerte b diciones de la reacción que está siendo descrita junt mo (incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, ace ahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clo ruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, stra en el esquema de reacción I.

ESQUEMA DE REACCION 1 R como parte de producto sobre-reactivado. Cu cción está sustancialmente completa, el product muía (3) se aisla a través de medios convenciona mplo mediante eliminación del solvente bajo ucida, seguido de cromatografía en el residuo sobr ce. Como alternativa, el compuesto de la fórmula iza en el siguiente paso sin purificación. o 2 - Preparación de la Fórmula (4) El compuesto de la fórmula (4) se elabora h ccionar el compuesto de la fórmula (3) con trifosge vente tal como THF. La reacción se lleva a cabo bajo ndo la reacción está sustancialmente completa, el la fórmula (4) se aisla a través de medios convenc ejemplo mediante eliminación gradual del sol talización del producto, o mediante cromatografía s sílice. puesto deseado de la fórmula (5). o 4 - Preparación de la Fórmula I El compuesto de la fórmula (5) posteriormente se S rólisis bajo cualesquiera condiciones adecuadas tal zcla de agua y solvente orgánico y reactivo adec o catalizador base o de ácido. Por ejemplo, s izar metanol, THF, acetonitrilo, dioxano como s ánicos, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, e hidr asio también se pueden utilizar como una base, y s izar cloruro de hidrógeno como el catalizador de á ducto de la reacción puede ser concentrado y purifi necesario, utilizando métodos convencionales, por matografía sobre gel de sílice para proporci puesto (6) deseado que se adapta a la fórmula I paración Adicional - Modificación Secundaria de R1 o Se podrá apreciar que la modificación secundari alizador tal como HOBT, y una base tal como trietil opropiletilamina. Se puede utilizar una variedad de r acoplamiento tal como N, ? -diciclohexilcarbodiimida rhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carb C), hexaf luorofosfato de 0-(7-Azabenzotria , ? ,? -tetrametiluronio (HATU) , hexaf luorofosfato zotriazol-A/,A/,A/' A/'-tetrametiluronio afluoroborato de O-Benzotriazol-1 - W- ametiluronio (TBTU), cloroformato de isoamilo, cí aloilo y otros. Como alternativa, se puede convertir boxílico a cloruro de ácido con la ayuda de reactiv o SOCI2 antes del acoplamiento con la amina. El la reacción [por ejemplo, el compuesto (7)] centrarse y purificarse utilizando métodos convenc ejemplo, cromatografía sobre gel de sílic porcionar el compuesto deseado de la fórmula (I).

ESQUEMA DE REACCION II 6 8 Pruebas de Utilidad v Administración La presente invención se refiere a com posiciones farmacéuticas y métodos para utili puestos y composiciones farmacéuticas, para el tra prevención de enfermedades transmitidas por S todos y composiciones farmacéuticas son partícul cuadas para utilizarse en el tratamiento de enfer cionadas con dislipidemia y trastornos del metabol dos, especialmente enfermedades relacionadas con vados de lípidos en plasma y tejido, tal como enf diovascular, diabetes, obesidad, síndrome met do graso libre o complejo, triglicéridos, fosfolípidos, cera o colesterol, tal como VLDL, se elevan los trigl áticos o de tejido periférico, o cualquier combina os, cuando la condición o enfermedad relacionada dos es una enfermedad o condición transmitida por o síndrome metabólico, diabetes, enfermedad de so no alcohólico, obesidad, cáncer, piel gras ermedades relacionadas, en donde se comprende ad n animal, tal como un mamífero, especialmente un ano, una cantidad terapéuticamente efectiva puesto de la presente invención o una co acéutica que comprende un compuesto de la ención, en donde el compuesto inhibe la actividad de El valor general de los compuestos de la ención para inhibir la actividad de SCD se puede de izando el ensayo que se describe más adelant anos y otros organismos, incluyendo las enfer anas y trastornos que son el resultado de la lógica SCD aberrante o que se pueden disminuir a t nhibición de la actividad biológica de SCD.

Tal como se define en la presente invenci ermedad o condición transmitida por SCD incluye pe ita a una enfermedad o condición la cual es, cionada con enfermedad cardiovascular, dislip ermedad de arteria coronaria, ateroesclerosis, enf diaca, enfermedad cerebrovascular (incluyendo p itarse a, ataque, ataque isquémico, y ataque is poral (TIA), enfermedad vascular periférica, y ret uémica), cánceres y piel grasa.

La dislipidemia, tal como se utiliza en la ención, incluye pero no se limita a, trastornos rela niveles en suero de triglicéridos, es Las enfermedades o condiciones transmitidas por relacionan con hipertrigliceridemia incluyen, pero itan a, hiperlipoproteinemias, reticulosis histiocítica iciencia de lipasa de lipoproteína, deficien lipoproteína (tal como deficiencia de ApoCII o defici E), y similares, o hipertrigliceridemia de conocida o no específica.

El síndrome metabólico y síndrome X también está alcance del término "enfermedad transmitida p uyendo todas las diversas condiciones, componen en los síndromes, tal como pero sin limitarse a c lipidemia, HDL bajo, obesidad, resistencia a i rancia a glucosa disminuida, hiper roalbuminemia, hiperuricemia, e hipercoagul betes, diabetes melitus no dependiente de insulina, 0 I, diabetes Tipo II, complicaciones diabéticas, tr eruricemia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemi Una enfermedad o condición transmitida por SCD, luye diversas condiciones hepáticas tales como h eatosis hepática, fibrosis hepática, cirrosis h atitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica atitis alcohólica, hígado graso, hígado graso agudo so por embarazo, enfermedad inducida por f toporfiria eritrohepática, trastornos de sobrecarga d ocromatosis hereditaria, hepatoma y con cionadas con los mismos.

Varios de los trastornos de la piel y de tejido án dentro del alcance de una enfermedad o c nsmttida por SCD e incluyen pero no se limitan a, é, psoriasis, formación o prevención de cicatriz q ermedades relacionadas con producción o secreci mbranas mucosas tales como ácidos luyen enfermedades o condiciones las cuales son, cionadas con enfermedades neurológicas, tr quiátricos, esclerosis múltiple, enfermedades de lo stornos inmune. Una enfermedad o condición transmi D también incluye una enfermedad o condición la c á relacionada con enfermedades o infecciones virales Una enfermedad o condición transmitida por SCD luye una condición en donde se desea incrementar cuerpo delgado o la masa de músculo delgado, tal se desea en aumentar el desempeño a travé strucción de músculos. Las miopatías y miopatías d como deficiencia de palmitoiltransferasa de carnitin PT II) también están incluidas en la presente in hos tratamientos son útiles en humanos y en cons animales, incluyendo la administración a ésticos, bovinos, porcinos, o aviares o cualquier otr de actividad SCD restante en una concentración d compuesto de prueba, por ejemplo menos del ividad SCD restante en una concentración de 10 puesto de prueba, tal como menos del 30% de D restante en una concentración de 10 µ? del comp eba, y en algunas modalidades, menos del 20% de D restante en una concentración de 10 µ? del comp eba, para demostrar de esta forma que los compuest sente invención son potentes inhibidores de la D.

Otros métodos para elaborar pruebas de los co í descritos también están fácilmente disponibles ertos en la técnica. Por lo tanto, además, la elabor ebas de los compuestos se puede lograr in vivo. dalidad, la elaboración de pruebas de los compue ra administrando el compuesto a un animal que pade o un paciente humano que padece de un trastorn esita de tratamiento del trastorno.

En modalidades específicas de dichos procesos in bio en la actividad SCD en el animal es una dismin ividad, normalmente en donde el agente que modula ibe directamente en forma sustancial la actividad una desaturasa ?5, desaturasa ?6, sintetasa de áci tras enzimas lipogénicas.

Los sistemas modelo útiles para la evaluac puesto pueden incluir pero no se limitan al rosomas de hígado, tal como de ratones o ratas qu ntenido en una dieta con alto contenido de gras tenido de carbohidrato o de donadores humanos, in sonas que padecen de obesidad. También se puede as celulares inmortalizadas, tal como HepG2 (de ano), MCF-7 (de cáncer de seno humano) y 3T3 porción 18:1/18:0); como alternativa, se pueden nes con una dieta normal o ratones dentro de n i licéridos normales. Los modelos de ratón que ones transgénicos diseñados para hipertriglice bién están disponibles. También son útiles los ster y monos como modelos animales especi ellos que tienen fenotipos diabéticos y de obesidad.

Otro método adecuado para determinar la eficaci los compuestos de la presente invención e irectamente su impacto en la inhibición de enzim iendo cambios en la composición de ácido gras luyen reducciones absolutas o relativas en ácidos gr ducto SCD, como 16:1 n-7, 18:1 n-7 o 18:1 n-9. A bién se pueden utilizar datos de composición de áci a determinar un índice de desaturación ?9 del pués de la administración del compuesto. El "índi inistración Los compuestos de la fórmula I se pueden admini en dosis simples o múltiples a través de cual dos de administración de agentes aceptados que idades similares, por ejemplo los que se describe entes y solicitudes de patentes incorporada rencia, incluyendo administración bucal, int ección intra-arterial , intravenosa, intraperitoneal, pa amuscular, subcutánea, oral o en la forma de un inha La administración oral es la ruta de administració los compuestos de la fórmula I. La administración p través de una cápsula o tabletas recubiertas e érica, o similares. En la elaboración de las compo acéuticas que incluyen al menos un compuest uía I, el ingrediente activo normalmente se diluye un excipiente y/o se guarda dentro de dicho trans tienen, por ejemplo, hasta el 20% en peso del comp ivo, cápsulas de gelatina, blanda y dura, so ectables estériles, y polvos empacados estériles.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados tosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidó cia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, cato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirr ulosa, agua estéril, jarabe, ciclodextrinas y metilc formulaciones pueden incluir adicionalmente age ricación tales como talco, estearato de magnesio, eral; agentes de humectación, agentes de emulsifi pensión; agentes de conservación tal como pilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y age orización.

Las composiciones de la presente invención se ular para proporcionar la liberación rápida sost Otra formulación para utilizarse en los método sente invención emplean aparatos de su nsdérmico ("parches"). Dichos parches transdérm dén utilizar para proporcionar la infusión con continua de los compuestos de la presente inven tidades controladas. La construcción y uso de nsdérmicos para el suministro de agentes farmacéu n conocido en la técnica. Ver por ejemplo, las rteamericanas Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139 entes se pueden construir para el suministro sátil o en demanda de agentes farmacéuticos.

Los inhibidores SCD, tales como los compuesto muía I son efectivos en un amplio rango de eralmente se administran en una acéuticamente efectiva. Normalmente para admini l, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 o y respuesta del paciente individual, la severida tomas del paciente y similares.

Para preparar composiciones sólidas, tales como t ingrediente activo principal se mezcla con un e macéutico para formar una composición de pre-for ida que contiene la mezcla homogénea de un comp presente invención. Cuando se hace referencia posiciones de pre-formulación como homogén iende que el ingrediente activo se dispersa de forme en la composición de modo que la composicio fácilmente sub-dividida en forma de dosificación almente efectivas, tal como tabletas, pildoras y cáps Las tabletas o pildoras de la presente invención se ubrir o elaborar en compuesto de otra form porcionar una forma de dosificación que produce la acción prolongada, o para protegerse de condicione teriales una cantidad de ácidos poliméricos o me s poliméricos con materiales tales como shellac, ilico, y acetato de celulosa.

Las composiciones para inhalación o insuflación uciones y suspensiones en solventes acuosos u or macéuticamente aceptable o mezclas de los mismos y composiciones líquidas o sólidas pueden ipientes farmacéuticamente aceptables adecuados t describe supra. Normalmente, las composicio inistran a través de la ruta de respiración oral o ña eto local o sistémico. Por ejemplo, las composici ventes farmacéuticamente aceptables se pueden ne és del uso de gases inertes. Las soluciones neb dén inhalarse directamente del aparato de nebulizac rato de nebulización puede ser adherido a una ial, o máquina de respiración de presión sideradas para constituir los modos preferidos ctica.

Los expertos en la técnica, a la luz de la ención, deberán apreciar que se pueden realizar bios en las modalidades específicas que se describ ener un resultado parecido o similar sin apartarse de lcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 6-cloronicotinato de etilo 6-hidrazinilnicotinato d En un frasco de fondo redondo de 15 mL, se dis ronicotinato de etilo (2.13 mmo!) en THF (2 mL) y s idrazinilnicotinato de etilo 3-0X0-2, 3-dihi [1 ,2,4]triazolo a]piridina-6- carboxilato d En un frasco de fondo redondo de 15 ml_, se d i s razinilnicotinato de etilo (1.63 mmol) en THF (6 m egó trifósgeno (1.87 mmol). La mezcla de reac entada a temperatura de reflujo durante 72 teriormente se enfrió y concentró lentamente par tales blancos los cuales se filtraron y lavaron con eso. El compuesto resultante se utilizó para el s o sin purificación adicional.

En un frasco de fondo redondo de 50 ml_, se d¡ -2,3-d¡h¡d o-[1 ,2,4]triazolo[4,3-aJ piridina-6-carboxilat o (0.58 mmol) en acetonitrilo (15 mL); se agregaro 87 mmol) y 3,4-diclorobencilamina (0.87 mmol). La m cción se calentó a temperatura de reflujo durante l teriormente se enfrió y se agregó agua (25 cipitado resultante se filtró y se utilizó para el s o sin purificación adicional. 3,4-diclorobencil)-3-oxo- ihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3 dina-6-carboxilato de etilo Acido diclorobencil) a de gotas el frasco de reacción. La mezcla de rea tó a temperatura ambiente durante 6 horas, y posteri acidificó con HCI acuoso 1N. La mezcla resulta tiene el precipitado se vertió en un embudo de sepa agregó diclorometano hasta que se disolvió Cipitado (200 mL). La solución resultante se lavo c mL) y se secó sobre MgS0 - La concentración produ ,4-diclorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2 , 4] t Mazo lo [4, 3 iridina-6-carboxílico como un precipitado color ro. El compuesto final es más soluble en cloroformo orometano. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 13.4 (amplio s, 1 1H); 7.62 (m, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.25 ( 5 (s, 2H).

MS (ESI) m/z 338.0 (pico de base).

EJEMPLO 2 2- (3,4-dicloro 3- oxo-A/-hexil dihidro- [1 ,2,4]triazolo a]piridina-6- carboxamida En un frasco de fondo redondo de 15 ml_, se do2-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-2,3-d¡hidro-[1,2,4]triazo iridina-6-carboxílico (0.065 mmol) en diclorometa ). Se agregaron en secuencias HOBT (0.01 rhidrato de EDC (0.13 mmol), trietilamina (0.13 mm ilamina (0.13 mmol) al frasco de reacción y se agitó noche. Se extractó con HCI acuoso 1N y diclorome a orgánica se concentró y el residuo se cromatograf de sílice utilizando MeOH al 2% en diclorometano ente. El producto 2-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-A/-h En forma similar se obtuvo el compuesto de la fór de R2 es OH, L2 es - CH2CH2-, X es -NR'C(O)- rógeno, es 3,4-diclorofenilo, y U es metileno: 2-(3,4-diclorobencil)-N-(2-hidroxietil)-3-oxo-2,3-dih ,4]triazolo[4,3-a]pir¡dina-6-carboxamida EJEMPLO 3 eparación del Compuesto de ia Fórmula I en donde R ilo, L2 es oxígeno. X es C(Q)NR'. R' es hidrógeno, R diclorofenilo, v L es metileno La preparación del Compuesto de la Fórmula (4) e es n-pentilo, L2 es un enlace covalente, y X es -NR' hidrógeno do 2-(3,4-diclorobencil)- 4-d iclorobencil) -3-0X0-2, 3-d ¡h id ro-[1 ,2,4]triazolo[4,3- iridina-6-carboxilico (0.142 mmol) en t-butanol (2 egó trietilamina (0.17 mmol), seguido de DPPA (0.1 mezcla de reacción se calentó a una temperatura d ante 30 minutos en un reactor de microondas timizer™. La mezcla de reacción se concentró y s re agua y cloroformo. La capa orgánica se sec S04, se concentró y cromatografió sobre gel d izando 5% MeOH en CH2CI2 como el eluente. El pro -diclorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro -[1,2,4] triazolo [4,3- iridin-6-ilcarbamato de ter-butilo fue aislado como u or rosa. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.18 (amplio s, 1H); ; 7.47 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.04 (s, 2 1H); 5.10 (s, 2H); y 1.50 (s, 9H).

MS (ESI) m/z 409.1, 841.2 (pico de base). 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-3-oxo-2,3-dihidr ,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida.

EJEMPLO 5 Preparación de Otros Compuestos de )a Fórmula I Preparación de Otros Compuestos de la Fórmula I EJEMPLO 6 ARACTERIZACION DE UN INHIBIDOR PE DESATURA ESTEAROI L-CoA Materiales y Métodos teriales Se obtuvieron [3H]stearoil CoA y ácido esterc kinElmer y Planta Piloto de Quimica Fina, respectiv ontinuación se describen las fuentes comerciales ctivos.

Material Compañía [3H]H20 PerkinElmer Estearoil CoA Sigma CoA Sigma Sigma NADH Sigma Tris, 1M Invitrogen MgCI2 Sigma ierdo con el procedimiento descrito en la publica oís (1990) Methods Enzm, 182:225. erimento in vivo (Perfusión v recolección de hígado) Se colocaron Ratas Macho Sprague Dawley tocolo de ayuno regimentado durante una sema imular la actividad enzimática SCD. Se alternaron 48 horas entre alimentación y ayuno para indu ividad SCD siendo inducida la actividad de SCD dieta con alto contenido de carbohidrato ante fusión y recolección de hígado.

Las ratas se anestesiaron con un anestésico de in Isoflurano, el hígado se perfusionó con solució ortiguada con fosfato (PBS) fría, se pesó y enfri ortiguador de homogeinización frío (250 mM de saca Tris, 1 mM EDTA, pH 7.6).

Los hígados se dividieron finamente y se colocaro echó. Posteriormente el sobrenadante se centrifug or 45-Ti enfriado previamente en 130.000G (41,00 ante 90 minutos a una temperatura de 4°C. vitro (Recolección microsomal) Posteriormente el sobrenadante se aspiró y rosomal recolectado se lavó en 25 mL de Glicerol S 7.4, 20% Glicerol) y se resuspendió en 4 - 5 volúm cerol PBS.

La concentración de proteína de la pre rosomal se determinó mediante ensayo BCA (Pierc rosomas se alicuotaron y almacenaron a una temper °C. paración de Cuentas Hidrofóbicas Se molieron biocuentas a un tamaño menor en un rtero y se resuspendieron en 3.6% TCA. Posteriorm ntas se filtraron a través de una malla 300 µ?.

Solución Condición de almacenami 20 mg/ml Etearoil CoA -80°C 2.8 mCi/ml [3H]Estearoil CoA -80°C CoA Recientemente preparado Ácido estercúlico Recientemente preparado 0.2 M NADH -80°C 1 M Tris, pH 7.2 Temperature ambiente 1 M MgC12 Temperature ambiente 100 mM ATP -20°C 10% BSA 4°C 10-20 mg/ml de microsoma -80°C ortiauador de Ensayo SCD Se determinó SCD en el amortiguador de en aturasa. Este amortiguador de ensayo contenía 0. ortiguador Tris, pH 7.2, 2 mM de NADH, 4.8 mM de teriormente se agregaron 50 µ? de la suspen rosomas en el amortiguador de ensayo en cada dep placa de ensayo del compuesto, la placa se cubr rosomas se incubaron previamente con los co ante 30 minutos en el agitador vital, 50 a 75 peratura ambiente.

Después de la incubación previa, la reacción s diante la adición de 50 µ? de solución de substrato earoil CoA, [3H]Estearoil CoA, 74nCi) a las suspensi rosomas/compuesto preincubados en MilliQ (Millipo mezclas de reacción posteriormente se incubaron minutos en el agitador orbital en de 50 a 75 peratura ambiente.

La reacción se terminó mediante la adición de 1 do trifluoroacético al 21% (TCA) a la mezcla de r uido de incubación en el agitador orbital durante 30 transfirieron a una placa de detección. Se agregaro cóctel de centelleo OptiFase SuperMix (que iciente NaOH para neutralizar el TCA) y las soluci zclaron mediante agitación vigorosa (300 a 400rpm) inutos a temperatura ambiente. La radioactividad un contador de centelleo MicroBeta con el ob erminar la actividad y valores IC50 de los compuest muía I. La tabla 12 presenta los datos IC50 de un nú puestos de la presente invención, para los cuales como se determina en el ensayo anterior, fue me .

Tabla 1 ero Nombre Acido 2-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-2,3-dih¡dro-[1,2,4]triazolo[4, a]piridina-6-carboxílico 2-(3t4-diclorobencil)-N-hexíl-3-oxo-2,3-dihidro-[1J2,4]triazolo[4,3- ajpiridina-6-carboxamida 2-(3l4-d¡clorobencil)-N-(2-hidroxietil)-3-oxo-2,3-dihidro-

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que es un inhibidor de desat -CoA que tiene la estructura de la fórmula I: Fórmula I donde R1 es hidrógeno, C^ .2o alquilo opcionalmente su 6 alquilo inferior opcionalmente sustituido, C3.2o cic ionalmente sustituido, C2-20 alquenilo opcio tituido, C2-20 alquinilo opcionalmente sustituido, Ci. ionalmente sustituido, arilo monocíclico opción tituido, o heteroarilo monocíclico opcionalmente sust u i I e n o lineal o ramificado opcionalmente sustituido ecciona de un enlace covalente, -O-, -S-, o -NR"-, e es hidrógeno o Ci.6 alquilo inferior; y L2 es un enlace covalente o -Lk'-Y'-, en donde Lk' uileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido ecciona de un enlace covalente, -O-, - S-, o -NR"-, e es hidrógeno o C 6 alquilo inferior. 2. El compuesto tal como se describe indicación 1 , caracterizado porque R1 es fenilo, el cual puede ser opcionalmente susti osición 3, 4, ó 5 con 1 a 3 substituyentes seleccion po que consiste en alquilo inferior, halógeno, CF3, -H3; y L1 es metileno. 3. El compuesto tal como se describe indicación 1, caracterizado porque X es -NR'- C(O)-. 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-3-oxo-2,3-dihidr ,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida. 6. El compuesto tal como se describe indicación 3, caracterizado porque L1 es -Lk-Y-, en C2 - 3 alquileno opcionalmente sustituido y Y es u alente o -O-. 7. El compuesto tal como se describe indicación 6, seleccionado del grupo que consiste en 2-(3-(2,5-diclorofenoxi)propil)-N-(2-hidroxietil)-3-o id ro- [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxam¡da; y (S)-N-butil-2-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil) -dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4.3-a]piridina-6-carboxamida. 8. El compuesto tal como se describe indicación 1, caracterizado porque X es -C(0)-NR'-. 9. El compuesto tal como se describe indicación 8, caracterizado porque R1 es arilo mo opcionalmente sustituido C2-3 alquileno y Y es u alente o -O-. 12. El compuesto tal como se describe indicación 11, es decir 2-hidroxi-N-(3-oxo loxi)propil)-2,3-dihidro-[1l2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-cetamida. 13. El compuesto tal como se describe indicación 1, caracterizado porque X es -O-C(O)-. 14. El compuesto tal como se describe indicación 13, seleccionado del grupo que consiste e 2-(3,4-dic!orobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazo iridina-6-carboxilato de etilo; y ácido 2-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-2,3 ,4]triazolo[4,3-a]piridina-6- carboxílico. 15. El compuesto tal como se describe indicación 1, caracterizado porque X es -0-C(0)-NR' 18. Una composición farmacéutica que compre tidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal cribe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuti ptable, éster, profármaco o hidrato del mismo. 19. Un método para tratar una enfermedad o c un mamífero que puede ser tratada con un co ibidor de desaturasa de estearoil-CoA, en donde el prende administrar a un mamífero necesita del mis is terapéuticamente efectiva de un compuesto tal cribe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuti ptable, éster, profármaco o hidrato del mismo. 20. El método tal como se describe en la reivin caracterizado porque la enfermedad se selecciona d consiste en una enfermedad de arteria c roesclerosis, enfermedad del corazón, hiper ermedad vascular periférica, cáncer, enferr