RU2606230C1 - (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения - Google Patents

(Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2606230C1
RU2606230C1 RU2015145092A RU2015145092A RU2606230C1 RU 2606230 C1 RU2606230 C1 RU 2606230C1 RU 2015145092 A RU2015145092 A RU 2015145092A RU 2015145092 A RU2015145092 A RU 2015145092A RU 2606230 C1 RU2606230 C1 RU 2606230C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxylate
methyl
oxo
butanamido
phenylthiophene
Prior art date
Application number
RU2015145092A
Other languages
English (en)
Inventor
Дарья Игоревна Пчелинцева
Виктор Петрович Котегов
Петр Тимофеевич Павлов
Ирина Владимировна Машевская
Рамиз Рагибович Махмудов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2015145092A priority Critical patent/RU2606230C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2606230C1 publication Critical patent/RU2606230C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings

Abstract

Изобретение относится к к новому (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилату
Figure 00000015
обладающему противодиабетичеcкой активностью, и способу его получения.
Задачей создания изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилату
Figure 00000001
обладающему противодиабетической активностью и способу его получения.
Широко известен лекарственный препарат метформин - N,N-диметилимиддикарбоимиддиамида гидрохлорид, который является аналогом по действию заявляемого соединения.
Figure 00000002
Известен лекарственный препарат N-(гексагидроциклопентал[b]пиррол-2(1H)-илкарбамоил)-4-метилбензенсульфонамид (гликлазид), активно используемый в медицинской практике, аналог по действию предлагаемого биологически активного соединения.
Figure 00000003
Известны триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность (Патент РФ №2199537, 27.02. 2003), которые являются структурными аналогами и прототипом для способа получения предлагаемого биологически активного химического соединения.
Задачей создания изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается синтезом этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат формулы
Figure 00000004
обладающим противодиабетической активностью.
Предлагаемое соединение получают путем добавления к кипящему раствору 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в сухом ацетонитриле раствора этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в сухом ацетонитриле, кипячения реакционной смеси в течение 30 минут и дальнейшего охлаждения реакционной массы.
Схема реакции.
Figure 00000005
При этом 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа. Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Пример 1. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)-бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата
К кипящему раствору 1,76 г (0,005 моль) 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в сухом ацетонитриле при перемешивании добавляют 1,3 г (0,005 моль) 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в сухом ацетонитриле, продолжают кипячение в течение 30 минут, после чего реакционную смесь оставляют на сутки, затем растворитель отгоняют. Сухой остаток перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и ДМСО (10:1). Ярко-оранжевое кристаллическое вещество. Выход 1.87 г (61%), т.пл. 223-224°C. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см-1): 3205, 3180 (NHCO), 3152 (NH), 1695 (СОО), 1682 (CONHгетероцикла), 1667 (CONHбоковой цепи), 1660 (COAr), 1611 ш (С2=O), 1549 (амид II). Спектр ЯМР 1Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС (δ, м.д.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.38 т (3Н, СН3), 2.33 с (3Н, СН3), 4.36 кв (2Н, СН2), 7.04-8.10 гр.с. (13Н, 2С6Н4+С6Н5), 12.33 с (1Н, NHCO), 12.42 с (1Н, NHCOхин), 14.97 с (1H, N1Hхин). Найдено, %: С 62.57; Н 3.93; N 6.82; Cl 5.76; S 5.20. C32H24O6N3ClS. Вычислено, %: С 62.59; Н 3.94; N 6.84; Cl 5.77; S 5.22.
Пример 2. Противодиабетическое действие
Изучение противодиабетической активности этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата (соединение I) и препаратов сравнения проводили на нелинейных белых крысах обоего пола с диабетом второго типа (стрептозотоцин в/б 35 мг/кг на фоне высокожировой диеты).
При однократном введении через рот в дозе, равной 0,03 ЛД50, соединение I снижает уровень гликемии на 33,7% (через 2 часа), на 50,5% (через 4 часа) и на 63,0% (через 6 часов). При длительном ежедневном пероральном введении в среднеэффективной дозе соединение I снижает у крыс с модельным диабетом уровень тощаковой гиперликемии на 11,5% через 2 недели, на 28,4% - через 1 месяц и на 41,8% - спустя 1,5 месяца. На фоне перорального глюкозо-толерантного теста (40% раствор глюкозы однократно из расчета 2 г/кг) соединение I на протяжении всего 5-часового исследования сдерживает прирост гипергликемии, а при сочетании с внутрибрюшинной инъекцией инсулина (инсулин «актрапид» по 1,0 ЕД/кг) - потенцирует его гипогликемическое действие.
Показано, что выраженность специфического действия заявляемого соединения превосходит таковое метформина и гликлазида (табл. 1-4).
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Пример 3. Острая токсичность, среднеэффективная доза и широта терапевтического действия
Изучение острой токсичности соединения I показало, что при в/бр введении мышам величина его среднесмертельной дозы превышает таковую метформина в 4,2 раза, а гликлазида - в 1,7 раза, тогда как при пероральном введении, соответственно, в 2,3 раза и 1,3 раза. При введении через рот крысам величина ЛД50 соединения I оказалась выше таковой метформина в 2,2 раза, а гликлазида - в 1,3 раза (табл. 5). По параметрам острой токсичности соединение I относится к 5 классу практически нетоксичных соединений для мышей (К.К. Сидоров) и к 4 классу малотоксичных соединений для крыс (Hodge и Sterner).
Figure 00000012
Figure 00000013
Таким образом, соединение I обладает противодиабетическим действием, снижая при однократном введении у крыс с модельным диабетом второго типа уровень гипергликемии, а при длительном ежедневном введении - улучшая суточный гликемический профиль, повышая толерантность к глюкозе и выраженность гипогликемического действия инсулина.
По ряду параметров фармакодинамики соединение I превосходит препараты сравнения. Так, оно активнее гликлазида снижает уровень тощаковой гипергликемии, увеличивает толерантность к углеводной нагрузке и гипогликемическое действие экзогенного инсулина. Соединение I активнее метформина снижает уровень гипергликемии при однократном введении. Заявляемое соединение обладает большей безопасностью применения, поскольку величина его среднесмертельной дозы в 2,3-4,2 раза выше, чем у метформина, и в 1,3-1,7 раза больше таковой гликлазида, а широта терапевтического действия превосходит аналогичный показатель метформина, в 2,2 раза и в 1,3 раза - гликлазида. По параметрам острой токсичности соединение I относится к практически нетоксичным (мыши) или малотоксичным (крысы) веществам.

Claims (5)

1. (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат
Figure 00000014
2. (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат п. 1, обладающий противодиабетическим действием.
3. (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат может быть использован для лечения сахарного диабета второго типа.
4. Способ получения (Z)-этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилата заключается в добавлении к кипящему раствору 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в сухом ацетонитриле раствора этил 2-амино-5-метил-4-фенил-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилата в сухом ацетонитриле, кипячения реакционной смеси в течение 30 минут и дальнейшего охлаждения реакционной массы.
RU2015145092A 2015-10-20 2015-10-20 (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения RU2606230C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015145092A RU2606230C1 (ru) 2015-10-20 2015-10-20 (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015145092A RU2606230C1 (ru) 2015-10-20 2015-10-20 (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2606230C1 true RU2606230C1 (ru) 2017-01-10

Family

ID=58452449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015145092A RU2606230C1 (ru) 2015-10-20 2015-10-20 (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2606230C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2688235C1 (ru) * 2018-06-19 2019-05-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Фармацевтическая противодиабетическая композиция на основе замещенного тиофенкарбоксилата и способ её получения
RU2722178C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-4-Арил-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден]бутанамиды, обладающие анальгетической активностью

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008043087A2 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Cv Therapeutics, Inc. Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
EA010027B1 (ru) * 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
EA200801037A1 (ru) * 2005-10-07 2009-02-27 Экселиксис, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и способы их применения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010027B1 (ru) * 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
EA200801037A1 (ru) * 2005-10-07 2009-02-27 Экселиксис, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и способы их применения
WO2008043087A2 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Cv Therapeutics, Inc. Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2688235C1 (ru) * 2018-06-19 2019-05-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Фармацевтическая противодиабетическая композиция на основе замещенного тиофенкарбоксилата и способ её получения
RU2722178C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-4-Арил-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден]бутанамиды, обладающие анальгетической активностью

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1888548B1 (en) Quinoline derivative for the treatment of retinal diseases
DE2513732A1 (de) Mikrobizide und wachstumsregulierende mittel
RU2606230C1 (ru) (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения
DE2724989A1 (de) Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2643477A1 (de) Mikrobizide
DE3530046A1 (de) Aethylendiaminmonoamid-derivate
EP0092458A2 (fr) Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR101079459B1 (ko) 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증억제용 조성물
RU2626650C2 (ru) 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью
DE2362754A1 (de) Cyclopropylmethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2501122C3 (de) Amidoximderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2145807A1 (de) 2-(aminophenylimino)-3-aza-1-thiacycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
RU2679892C1 (ru) 4-метилфениламид n-бензоил-5-бром антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность
RU2770598C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 2-((4-R1-5-R2-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-ОКСО-4-R3-БУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ ПО ОТНОШЕНИЮ К Candida aldicans
RU2785780C1 (ru) Применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства
RU2396263C2 (ru) Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2785781C1 (ru) Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства
RU2809159C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИЛ 5-МЕТИЛ-2-(((2Z,3Z)-3-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛИЛИДЕН)-3,4-ДИГИДРО-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-2-ИЛИДЕН)АМИОН)ТИОФЕН-3-КАРОКСИЛАТА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА (S.AUREUS) И КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ (E.COLI)
RU2402539C1 (ru) Антигельминтное средство
Islip et al. Antiparasitic 5-nitrothiazoles and 5-nitro-4-thiazolines. 2
Septioğlu et al. Synthesis and anticonvulsant activity of some new hexahydropyrimidine-2, 4-dione derivatives
RU2809055C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА
US11111219B2 (en) Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin E2, a method of production thereof and use thereof
RU2731215C1 (ru) 4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1н-пиррол-1-ил)амино)бензойные кислоты, обладающие анальгетической активностью
RU2487132C1 (ru) Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181021