RU2809055C1 - ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809055C1 RU2809055C1 RU2023107956A RU2023107956A RU2809055C1 RU 2809055 C1 RU2809055 C1 RU 2809055C1 RU 2023107956 A RU2023107956 A RU 2023107956A RU 2023107956 A RU2023107956 A RU 2023107956A RU 2809055 C1 RU2809055 C1 RU 2809055C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- diazepine
- benzo
- cyano
- carboxamide
- Prior art date
Links
- NKFLILRWLQVQCU-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=CN1 NKFLILRWLQVQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-{[3-Oxo-5-(4-chlorophenyl)-2(3H)-furanylidene]amino}-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 2
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1 в качестве противомикробного средства. Техническим результатом изобретения является выраженная противомикробная активность, а также низкая токсичность 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида формулы 1. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным бензо[b][1,4]диазепин, а именно к 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду формулы 1.
обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 2:
который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида, который обладает противомикробной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют из 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и орто-фенилендиамина по схеме.
Пример 1. Смесь 0.368 г (1 ммоль) 2-{[3-Оксо-5-(4-хлорфенил)-2(3H)-фуранилиден]амино}-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила и 0,108 г (1 ммоль) орто-фенилендиамина в 20 мл абсолютного толуола перемешивают на магнитной мешалке при температуре 110°С в течение Зчасов. После чего реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила получая 0,41 г (89%) 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамиду в виде желтых кристаллов. Т.пл. 234-235°С (ацетонитрил). Спектр ЯМР 1Н (400МГц, CDCl3), d, м.д.: 1.86 м (4Н, (СН2)2), 2.65 м (2Н, СН2), 2.71 м (2Н, СН2), 3.72 с (2Н, СН2) 7.42 м (1Наром), 7.47 м (2Наром), 7.50 м (1Наром), 7.62 м (1Наром), 7.70 м (1Наром), 8.29 м (2Наром), 10.44 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3), d, м.д.:21.5, 22.5, 23,4, 23.5, 30.6, 94.7, 113.2, 125.4, 127.6, 128.3, 128.5, 128.9, 129.6, 131.2, 134.4, 136.9, 137.0, 141.3, 144.8, 145.8, 152.1, 157.9.
Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*105 микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.
Пример 3. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Противомикробная активность соединения 1.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат). Таким образом, 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамид проявляет более высокую активность, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.
Claims (2)
- Применение 4-(4-хлорфенил)-N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробезо[b]тиофен-2-ил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамида в качестве противомикробного средства:
- .
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2809055C1 true RU2809055C1 (ru) | 2023-12-06 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000012508A2 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Spirogen Limited | Pyrrolbenzodiazepines |
| RU2767658C1 (ru) * | 2021-10-25 | 2022-03-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения |
| RU2771019C1 (ru) * | 2021-06-29 | 2022-04-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000012508A2 (en) * | 1998-08-27 | 2000-03-09 | Spirogen Limited | Pyrrolbenzodiazepines |
| RU2771019C1 (ru) * | 2021-06-29 | 2022-04-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Применение 10-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]диазепина в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов |
| RU2767658C1 (ru) * | 2021-10-25 | 2022-03-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | N-(4-Метоксифенил)-3,4-ди(4-метилбензоил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Краткий курс молекулярной фармакологии, под ред. П.В. Сергеева, М.: 1975, с.10. ХОЛОДОВ Л.Е. и др. Клиническая фармакокинетика, М.:Медицина, 1985, с.83-98, 134-138, 160, 378-380. M.WESSERLING et al. Will In Vitro Tests Replace Animal Models in Experimental Oncology?, Journal of tissue science and engineering, 2011, V.2, No.1, 102e, pp.1-4. H.SZAJEWSKA, Evidence-based medicine and clinical research: both are needed, neither is perfect, Annals of nutrition and metabolism, 2018, V.72, N.3, pp. 13-23. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова, М.: Гриф и К, 2012, с. 514-515. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2722176C1 (ru) | (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью | |
| Vijesh et al. | Synthesis of some new pyrazolone derivatives as potent antimicrobial agents | |
| RU2809055C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА | |
| RU2809149C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-1-ЭТИЛ-1H-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА | |
| RU2809159C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИЛ 5-МЕТИЛ-2-(((2Z,3Z)-3-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛИЛИДЕН)-3,4-ДИГИДРО-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-2-ИЛИДЕН)АМИОН)ТИОФЕН-3-КАРОКСИЛАТА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА (S.AUREUS) И КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ (E.COLI) | |
| RU2428419C2 (ru) | Новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью | |
| RU2806263C2 (ru) | Применение 5-(4-метилфенил)-3-(метоксиимино)-3h-фуран-2-она в качестве противомикробного средства | |
| RU2766551C1 (ru) | 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5н)-он, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2768759C1 (ru) | Метиловый эфир 2-{ 3-[2-(9н-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил2-2фуранилиден} уксусной кислоты, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2738405C1 (ru) | АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2785779C1 (ru) | Использование этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат для лечения заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком | |
| RU2776067C1 (ru) | (е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3н-пиразол-3-он, обладающий противомикробной активностью | |
| RU2706357C1 (ru) | Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность | |
| NO122373B (ru) | ||
| RU2429225C2 (ru) | N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность | |
| RU2781380C1 (ru) | 5-гидрокси-4-{ [(4-метоксифенил)(4-нитрофенил)амино]метилиден} -5-(трифторметил)дигидрофуран-2,3-дион, проявляющий противомикробную активность | |
| RU2763735C1 (ru) | Применение противомикробного средства для золотистого стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью на основе 2-((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновых кислот | |
| RU2792376C1 (ru) | Способ получения биологически активного вещества, обладающего антибактериальной активностью, и вещество, полученное этим способом | |
| RU2784521C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-4,5-ДИГИДРО-6H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ | |
| RU2809002C1 (ru) | Применение 1-ацетил-2-(2-оксобутил)-6-хлориндолин-3-она в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2766564C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 2-[(5-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-ОКСОФУРАН-3(2Н)-ИЛИДЕН)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| RU2717243C2 (ru) | 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием | |
| RU2770598C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 2-((4-R1-5-R2-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-ОКСО-4-R3-БУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ ПО ОТНОШЕНИЮ К Candida aldicans | |
| CN114621214B (zh) | 一种抗菌席夫碱n-酰化物及其制备方法和应用 | |
| RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями |