JP7397072B2 - ウイルス感染を処置するための2,6-ジメチル-N-((ピリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンおよび2,5-ジメチル-N-[(ピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン誘導体 - Google Patents
ウイルス感染を処置するための2,6-ジメチル-N-((ピリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンおよび2,5-ジメチル-N-[(ピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン誘導体 Download PDFInfo
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Description
XおよびYのうち一方は、Cであり、他方は、Nであり;
R1は、ハロゲン、CN、NH(CH3)、N(CH3)2、1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1~C4アルコキシ、および1~3個のハロゲン、CN、NH(CH3)、またはN(CH3)2で置換されていてもよいC1~C4アルキルから選択され;
R2は、3,4-ジメトキシフェニルまたは1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
によって表される。
によって表すことができる。
によって表すことができる。
R1は、本明細書において定義される通りであり;
Xは、Cであり、Yは、Nであり、R2は、3,4-ジメトキシフェニルであるか;または
Xは、Nであり、Yは、Cであり、R2は、21,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
反応は、別段の規定がない限り、アルゴンまたは窒素の正圧下で、火炎乾燥した密封チューブまたはオーブンで乾燥したガラス製品中で実行された。空気や水分の影響を受けやすい液体および溶液は、シリンジを介して移動させた。テトラヒドロフラン(THF)は、ナトリウム/ベンゾフェノンケチルから蒸留させて得た。ジクロロメタン(CH2Cl2)は、水素化カルシウムから蒸留させて得た。全ての他の化学物質は、商業的な販売元から得て、これらは、別段の既定がない限りそれ以上精製せずに使用した。分子篩は、350℃で活性化され、使用直前に粉砕し、次いで真空中で火炎乾燥した。反応は、0.25mmのE.メルク(E. Merck)のプレコーティングされたシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。有機溶液は、50℃未満で、ロータリーエバポレーションで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、60~120、230~400メッシュのシリカゲルおよび中性アルミナを採用して実行した。収量は、別段の規定がない限り、クロマトグラフィー的および分光学的に純粋な化合物についての収量である。
1Hおよび13Cスペクトルを、ブルカー(Bruker)AVANCE III HD 400MHz分光計またはブルカーAVANCE II 300MHz分光計のいずれかで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側の百万分率(δスケール)で示され、NMR溶媒中の残留した共鳴を参照としたものである(CHCl3:1H NMRで、δ7.26、13C NMRで、δ77.16)。LC-MSを、ケミステーション(chemstation)およびブルカーのダルトニクス(daltonics)ソフトウェアを備えたアジレント(Agilent)XCTイオントラップで実行した。
合成中間3-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-ヨード-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを、以下のように多段階プロセスで合成した:
工程1:2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
エタノール(500mL)中の6-メチルピリダジン-3-イルアミン(50g、455.3mmol)の撹拌した溶液に、クロロアセトン(58ml、683mmol)を添加し、溶液を85℃で10時間で加熱した。完了したら、反応物中のエタノールを蒸留して除いた。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、10%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(36g、53.4%)を暗褐色の固体として精製した。
アセトニトリル(360mL)中の2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(36g、244.5mmol)の撹拌した溶液に、N-ブロモスクシンイミド(NBS)(52.2g、293.4mmol)を添加し、周囲温度で1時間撹拌した。完了したら、反応物中のアセトニトリルを蒸留して除いた。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、15%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である3-ブロモ-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(18g、32.5%)を固体として精製した。
100mlの丸底フラスコに、3-ブロモ-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(5g、17.6mmol)、ボロン酸エステル(4.4g、19.4mmol)、炭酸カリウム(7.5g、54.3mmol)およびジオキサン:水(45ml:5ml)を入れた。この溶液をN2で10分脱気し、次いで[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン複合体(Pd(dppf)Cl2・DCM複合体)(1.8g、2.2mmol)を添加した。反応物を100℃で16時間で加熱した。完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライト層に通過させてろ過した。ろ液を、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、30%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(4.2g、67.7%)をオフホワイト色の固体として精製した。
-78℃でのTHF中の2Mのリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(0.7ml、1.4mmol)の撹拌した溶液に、THF(5mL)中に溶解させた3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(0.2g、0.705mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。10分後、THF(3mL)中に溶解させたヨウ素(0.178g、0.705mmol)を添加し、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、Na2SO4下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、30%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である3-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-ヨード-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(30mg、10.7%)を薄黄色の固体として精製した。
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチル-N-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
合成中間体の7-クロロ-3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを、以下のように多段階プロセスで合成した:
工程1:2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール
丸底フラスコに、3-アミノ-5-メチルピラゾール(100g、1.02mol)、エチルアセトアセテート(161mL、1.23mol)、酢酸(300mL)および1,4-ジオキサン(1000mL)を入れた。反応物を105℃で16時間還流した。反応が完了したらオフホワイト色の固体が得られ、これを吸引ろ過した。固体を冷たいヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(85g、49%)をオフホワイト色の固体として得た。
アセトニトリル(1200mL)中の2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(120g、0.73mol)の溶液に、POCl3(103ml、1.1mol)を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、反応物を80℃で12時間で加熱した。完了したら、反応物中のPOCl3を蒸留して除いた。未精製の生成物を水で希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、20%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、7-クロロ-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンをオフホワイト色の固体として精製した(108g、80.8%)。
アセトニトリル(1200mL)中の7-クロロ-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(120g、0.66mol)の-10℃で氷冷した溶液に、N-ヨードスクシンイミド(163.5g、0.726mol)を段階的に添加した。反応物を、この温度で1時間撹拌した。完了したら、固体を観察した。反応物を氷水でクエンチし、吸引ろ過した。得られた固体を、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、7-クロロ-3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを白色の固体として得た(182.8g、89.9%)。
ボロン酸エステル1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾールを、以下のように多段階プロセスで合成した:
工程1:5-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール
ピリジン(500mL)中の1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン(50g、230mmol)およびN-メチルヒドラジン(42.4mL、805mmol)の撹拌した溶液を、90℃で10時間で加熱した。完了したら、反応物中のピリジンを蒸留して除いた。未精製の生成物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、2%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である5-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール(20.23g、41.8%)を薄茶色の粘性の化合物として精製した。
1,4-ジオキサン(260mL)中の5-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール(26g、115mmol)およびビスピナコラートジボロン(32.3g、127mmol)の溶液に、KOAc(34g、345mmol)を添加した。反応物をN2で10分脱気し、次いでPd(PPh3)4(6.6g、5.57mmol)を添加し、95℃で16時間加熱した。添加が完了したら、反応物を80℃で12時間で加熱した。完了したら、反応物をセライトに通過させてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、5%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(18g、52.1%)をオフホワイト色の固体化合物として精製した。
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
エタノール(5.5mL)中の7-クロロ-3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.1g、3.57mmol)および1-(2-フルオロピリジン-4-イル)メタンアミン(0.586g、4.6mmol)の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.5mL、5倍量)を添加し、80℃で6時間撹拌した。完了したら、反応物中のエタノールを蒸留して除いた。未精製の生成物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、必要な化合物を35%の酢酸エチル-ヘキサンで溶出させた。濃縮されたら、N-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(0.9g、63.82%)を薄黄色の化合物として得た。
ジクロロメタン(DCM)(5mL)中のN-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(0.5g、1.26mmol)の撹拌した溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.153g、1.26mmol)を0℃で添加した。次いでBoc無水物(二炭酸ジ-tert-ブチル)(0.33ml、1.51mmol)をこの温度で一滴ずつ添加し、周囲温度で2時間撹拌した。完了したら、反応物を水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、10%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物であるtert-ブチル[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル](3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(0.51g、82.2%)をオフホワイト色の固体として精製した。
25mlの丸底フラスコに、tert-ブチル[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル](3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)カルバメート(0.45g、0.904mmol)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.322g、1.17mmol)、炭酸カリウム(0.311g、2.26mmol)およびジオキサン:水(4.5mL:0.5mL)を入れた。この溶液をN2で10分脱気し、次いでPd(dppf)Cl2・DCM複合体(0.110g、0.135mmol)を添加した。反応物を100℃で16時間で加熱した。完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライト層に通過させてろ過した。ろ液を、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、30%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である[3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.2g、42.9%)をオフホワイト色の固体として精製した。
ジクロロメタン(2mL)中の[3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-(2-フルオロ-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.2g、0.388mmol)の氷冷した溶液に、TFA(2mL)を一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物の塊を周囲温度で6時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒と過量のTFAを蒸留して除いた。未精製の生成物を1NのNaOH溶液で塩基性にし、10%のMeOH-DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、70%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である実施例3(0.06g、37.5%)をオフホワイト色の固体として精製した。
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-メチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
エタノール(5.5ml)中の7-クロロ-3-ヨード-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.1g、3.57mmol)および1-(2-メチルピリジン-4-イル)メタンアミン(0.586g、4.6mmol)の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.5mL、5倍量)を添加し、80℃で6時間撹拌した。完了したら、反応物中のエタノールを蒸留して除いた。未精製の生成物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、35%酢酸エチル-ヘキサンで必要な化合物を溶出させた。濃縮されたら、3-ヨード-2,5-ジメチル-N-[(2-メチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(0.9g、40.1%)を薄黄色の化合物として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3-ヨード-2,5-ジメチル-N-[(2-メチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(0.5g、1.26mmol)の撹拌した溶液に、DMAP(0.153g、1.26mmol)を0℃で添加した。次いでBoc無水物(0.33ml、1.51mmol)をこの温度で一滴ずつ添加し、周囲温度で2時間撹拌した。完了したら、反応物を水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、10%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である(3-ヨード-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)-(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.51g、82.2%)をオフホワイト色の固体として精製した。
25mlの丸底フラスコに、(3-ヨード-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)-(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.45g、0.904mmol)、1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.322g、1.17mmol)、炭酸カリウム(0.311g、2.26mmol)およびジオキサン:水(4.5mL:0.5mL)を入れた。この溶液をN2で10分脱気し、次いでPd(dppf)Cl2・DCM複合体(0.110g、0.135mmol)を添加した。反応物を100℃で16時間で加熱した。完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライト層に通過させてろ過した。ろ液を、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、30%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である[3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.2g、43.4%)をオフホワイト色の固体として精製した。
ジクロロメタン(2mL)中の[3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-(2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.2g、0.388mmol)の氷冷した溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(2mL)を一滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物の塊を周囲温度で6時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒と過量のTFAを蒸留して除いた。未精製の生成物を1NのNaOH溶液で塩基性にし、10%のMeOH-DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって、70%酢酸エチル-ヘキサンで溶出させることにより、必要な化合物である実施例4(0.06g、37.7%)をオフホワイト色の固体として精製した。
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-エチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-シアノピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
リポソーム製剤
50mgの3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(実施例3)および500mgのダイズレシチンをビーカーに移した。クロロホルム(約10ml)を添加し、成分が完全に溶解するまで混合物を撹拌下に維持した。次いで溶媒をロータリーエバポレーターによって除去して、薄い脂質の薄層を得た。脂質薄層に水(10ml)を添加し、室温で薄層を元に戻した。この製剤を徹底的に混合し、音波処理して、微細な分散液を形成した。この製剤は、pH6.42を有していた。
インビトロでの哺乳類細胞培養におけるアッセイ
ウイルスが哺乳類細胞培養においてウイルス細胞変性効果(CPE)を起こさないようにする化合物の能力に基づいて、本発明の化合物の抗ウイルス活性を評価した。インキュベーション時間、細胞株、細胞密度およびウイルスタイターはアッセイ間で異なっていたが、一般的な手順は以下の通りとした:96ウェルの平底プレートで細胞を、好適な培地中でおよそ90%のコンフルエンス(細胞20000~90000個/ウェル)に培養した。ウイルスのタイターを、細胞における組織培養感染用量(TCID50)の標準的な方法によって決定した。簡単に言えば、細胞を50μlのウイルス懸濁液で感染させ、培地で10倍に希釈した。プレートを、5%のCO2と共に、37℃で3~7日間インキュベートし、細胞をCPEについて毎日試験した。CPEを決定した後、プレートをグラム・クリスタルバイオレット溶液で染色し、光学密度を540nmで読んだ。アッセイでは、>95%のCPEをもたらした最大のウイルス希釈物を使用した。最終濃度2.5~20μMの物質およびウイルスを細胞に添加し、使用されたウイルスおよび細胞株に応じて3~7日間インキュベートした。対照として、非感染細胞およびウイルスで感染させた細胞(物質なし)を各プレート上に含めた。感染させた対照におけるCPEを決定した後、細胞をクリスタルバイオレットで染色し、光学密度を540nmで読んだ。感染させなかった対照および感染させた対照との比較によって、阻害能力を%として計算した。
インビトロでのCYP3A4酵素阻害アッセイを、ヒト肝ミクロソームを0.5mg/mLの濃度で使用して実行した。ケトコナゾールを、参照阻害剤として使用し、ミダゾラムを、CYP3A4酵素のための選択的なプローブ基質として使用した。試験/対照物の連続希釈物をリン酸カリウム緩衝液(50mM、pH7.40)で調製して、1:4の希釈パターンでそれぞれ8種の濃度を得た。アセトニトリル/DMSOのパーセンテージを、それぞれ2.5×連続希釈した対照/試験物品の溶液中の2.5%/0.25%に維持した。アセトニトリル/DMSOの最終的なパーセンテージは、それぞれ1%/0.1%であった。中間溶液、例えばヒト肝臓ミクロソーム溶液の10×標準溶液(5mg/mL)、緩衝液中の10×濃度の参照プローブ基質、5×濃度の補因子(5.0mMのNADP+、25.0mMのG-6-P、3.0IU/mLのG-6-PDHおよび10.0mMのMgCl2)を、リン酸カリウム緩衝液で調製した。反応混合物中の肝ミクロソームの最終濃度は、0.5mg/mLであり、補因子は、1.0mMのNADP+、5.0mMのG-6-P、0.6IU/mLのG-6-PDHおよび2.0mMのMgCl2であった。ミダゾラムを5μMの試験濃度で試験した。40μLの2.5×連続希釈試験/対照物品溶液および10μLの5×肝臓ミクロソーム溶液を、96ウェルプレートに添加し、サーモミキサーを使用して、振盪条件下(400rpm)で、37℃で10分インキュベートした。プレインキュベーション後、20μLのリン酸カリウム緩衝液、10μLのそれぞれのプローブ基質標準溶液および20μLの補因子ミックスを添加した。表4に、IC50としてμMで示された結果を示す。
製剤の調製
10mgの化合物の重さを量り、目盛り付きのチューブに移した。次いで500μLのDMA(5%v/v)を添加し、徹底的にボルテックス混合し、試験物品が完全に溶解するまで音波処理した。次いで5mLのPEG200(50%v/v)を添加し、徹底的にボルテックス混合した。その後、滅菌注射用水(SWFI)を少しずつ添加し、徹底的にボルテックス混合した。最後に、体積をSWFI(45%v/v)で10mLにし、1mg/mLの最終的な製剤濃度を有する透明な溶液を得た。製剤のpHは6.51であることが見出された。製剤は、動物への投与前に新たに調製した。
8~10週齢の成体の健康な雄スプラギー・ダーレー(Sprague Dawley)ラットを、最低限でも3日の順化後に実験に使用した。絶食動物に、推奨された媒体(5%DMA+50%PEG200+45%SWFI)中の試験化合物を、経口経路によって、10mg/kg体重の用量、および10mL/kg体重の用量体積で投与した。
代謝的安定性アッセイを、ヒト/ラット肝ミクロソームを使用して行った。アッセイの最終的な組成は、DMSOの最終濃度が0.1%になるようにDMSOストックから調製された5μMの試験物品および対照物品(ジクロフェナクまたはイミプラミン)、0.25mg/mLのミクロソームタンパク質および補因子(5.0mMのG-6-P、0.06U/mLのG-6-PDH、2.0mMのMgCl2、1.0mMのNADP+)を含んでいた。試験物品/対照物品を、補因子有りおよび補因子無して、ヒト/ラット肝ミクロソームと共にインキュベートした。特定の期間で反応混合物(100μL)を除去し、停止溶液の添加によって反応を止めた。内部標準の存在下でサンプルを抽出し、LC-MS/MSを使用して分析した。0分の時点でのピーク領域の比率に対する、特定のインキュベーション期間後に残存した試験/対照物品のパーセントを計算した。
4×標準濃度の試験物品(20μM)/対照物品(20μM)を、5mMのDMSOストックを使用して、50mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)で調製した。
試験および対照物品試料を、タンパク質沈殿方法によって抽出した。各タイムポイントにおける100μLのインキュベーションサンプルを、200μLの氷冷したアセトニトリルおよび50μLのハロペリドール溶液(0.5μg/mL)を含有するチューブに添加した。次いでチューブを徹底的にボルテックス混合し、10000rpmで、4℃で10分間遠心分離した。200μLのサンプルの透明な上清をLC-MS/MS分析に供した。表6に、60分のインキュベーション後における残存率%として表した結果を示す。
手法
分子量カットオフが8,000ダルトンの透析膜を含有する迅速平衡透析(RED)デバイスを使用して、血漿タンパク質結合研究を実行した。
全てのサンプルを、200μLの氷冷アセトニトリルおよび50μLの内部標準(0.1μg/mLでのハロペリドール)溶液を添加することによるタンパク質沈殿方法によって抽出した。チューブを徹底的にボルテックス混合し、10000rpmで、4℃で10分間遠心分離した。200μLのサンプルの透明な上清をLC-MS/MS分析に供した。表7に、%血漿タンパク質結合として表した結果を示す。
Claims (20)
- 式(I)
XおよびYのうち一方は、Cであり、他方は、Nであり;
R1は、ハロゲン、CN、NH(CH3)、N(CH3)2、1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1~C4アルコキシ、および1~3個のハロゲン、CN、NH(CH3)、またはN(CH3)2で置換されていてもよいC1~C4アルキルから選択され;
R2は、3,4-ジメトキシフェニルまたは1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R2が、3,4-ジメトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R2が、1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、CN、1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1~C4アルコキシ、および1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1~C4アルキルから選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、F、CN、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、およびエチルから選択される、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン、および1~3個のハロゲンで置換されていてもよいC1~C4アルキルから選択される、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、F、メチル、トリフルオロメチル、およびエチルから選択される、請求項6に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Xが、Nであり、Yが、Cである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、Cであり、Yが、Nである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,6-ジメチル-N-((2-メチルピリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン、
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-((2-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン、
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン、および
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-メチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン、
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-エチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン、
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン、
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-シアノピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン、および
3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2,5-ジメチル-N-[(2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン、
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 療法における使用のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- ウイルス感染の処置における使用のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 前記ウイルス感染が、RNAウイルス感染である、請求項13に記載の使用のための化合物または医薬的に許容される塩。
- 前記RNAウイルス感染が、ピコルナウイルス感染である、請求項14に記載の使用のための化合物または医薬的に許容される塩。
- 膵臓炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、がん、麻痺、心疾患、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、皮膚粘膜の病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、慢性疲労症候群、神経精神疾患、神経変性疾患、または炎症状態の処置のための、請求項13~15のいずれか一項に記載の使用のための化合物または医薬的に許容される塩。
- ウイルス感染の処置のための医薬品の製造における、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩の使用。
- 前記ウイルス感染が、RNAウイルス感染である、請求項17に記載の使用。
- 前記RNAウイルス感染が、ピコルナウイルス感染である、請求項18に記載の使用。
- 前記医薬が、膵臓炎、灰白髄炎、脳炎、髄膜炎、敗血症、がん、麻痺、心疾患、糖尿病、風邪、手足口病、ヘルパンギーナ、胸膜痛、下痢、皮膚粘膜の病変、呼吸器疾患、結膜炎、筋炎、慢性疲労症候群、神経精神疾患、神経変性疾患、または炎症状態の処置用である、請求項17~19のいずれか一項に記載の使用。
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