CN102695706A - 作为jak抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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雅各布·冈萨雷斯罗德里格斯
乔迪·巴赫塔纳
路易·米克尔·佩吉斯圣卡娜
琼·塔尔塔伍利莫尔
胡安·弗朗西斯科·卡图尔拉哈瓦洛耶斯
维克托·朱利奥·马塔萨
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Abstract

本发明公开了具有式（I）的化学结构的新型的咪唑并吡啶衍生物以及其制备方法、包括所述新型的咪唑并吡啶衍生物的药物组合物以及所述药物组合物在治疗中作为两面神激酶（JAK）的抑制剂的用途。

Description

作为JAK抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
背景技术
细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面具有重要功能，范围从免疫细胞的发育和分化到免疫反应的抑制。I型和II型细胞因子受体缺乏能够介导信号转导的内在酶活性，因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，其结合至I型和II型细胞因子受体以控制信号转导（Murray PJ,(2007).The JAK-STAT signalling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623）。每种JAK激酶对于某些细胞因子的受体具有选择性。就这一点而言，JAK缺陷细胞株和小鼠已证实了每种JAK蛋白在受体信号传导中的重要作用：JAK1在II型细胞因子受体（IFN和IL-10家族）中，这些受体共用gp130链（IL-6家族）以及常见的γ链（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）（Rodig等人(1998).Disruption of the JAK1 genedemonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-inducedbiological response.Cell,93:373；Guschin等人(1995).A major role for the proteintyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response tointerleukin-6.EMBO J.14:1421；Briscoe等人(1996).Kinase-negative mutants ofJAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviralstate.EMBO J.15:799）；JAK2在造血因子（Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5）和II型IFN中（Parganas等人,(1998).JAK2is essential for signalling through avariety of cytokine receptors.Cell,93:385）；JAK3在共用常见γ链的受体（IL-2家族）中（Park等人,(1995).Developmental defects of lymphoid cells in JAK3kinase-deficient mice.Immunity,3:771；Thomis等人,(1995).Defects in Blymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270:794；Russell等人,(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID:Essentialrole of JAK3 in lymphoid development.Science,270:797）；以及Tyk2在IL-12、IL-23、IL-13以及I型IFN的受体中（Karaghiosoff等人,(2000).Partial impairmentof cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity,13:549；Shimoda等人,(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling,although it is required forIL-12-mediated T cell function.Immunity,13:561；Minegishi等人,(2006).HumanTyrosine kinase 2 defficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signalsinvolved in innate and acquired immunity.Immunity,25:745）。
受体刺激顺序地导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化与二聚化。接着STAT二聚物起到转录因子的作用，从而移位至细胞核并活化多种应答基因的转录。存在七种鉴别出的STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。每种特定的细胞因子受体优选地与特定STAT蛋白结合。一些结合与细胞类型无关（例如：IFNg-STAT1），而其它结合可与细胞类型有关（Murray PJ,(2007).The JAK-STATsignaling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623）。
缺陷小鼠的表型已提供了对各JAK和通过该JAK进行信号转导的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子的受体的常见γ链结合。由于该专门结合，JAK3敲除小鼠以及常见γ链缺陷小鼠具有相同表型（Thomis等人,(1995).Defects in B lymphocyte maturationand T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science,270:794；DiSanto等人,(1995).Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2receptor gamma chain.PNAS,92:377）。此外，该表型在很大程度上是在常见γ链或JAK3基因具有突变/缺陷的SCID患者中所共有的（O’Shea等人,(2004).JAK3and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol,41:727）。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈现异常淋巴细胞生成，这导致胸腺尺寸减小（是野生型的1/100-1/10）。JAK3缺陷的外周T细胞无反应且具有活化的/记忆细胞表型（Baird等人,(1998).T cell development and activation in JAK3-deficientmice.J.Leuk.Biol.63:669）。这些小鼠的胸腺缺陷与在IL-7和IL-7受体基因敲除小鼠中所见的缺陷非常类似，从而表明IL-7信号传导的不存在可引起JAK3-/-小鼠中有此缺陷（von Freeden-Jeffry等人,(1995).Lymphopenia in Interleukin(IL)-7Gene-deleted Mice Identifies IL-7as a non-redundant Cytokine.J Exp Med，,181:1519；Peschon等人,(1994).Early lymphocyte expansion is severely impaired ininterleukin 7 receptor-deficient mice.J Exp Med,180:1955）。类似于SCID人类，这些小鼠无NK细胞，这可能归因于不存在IL-15信号传导（IL-15信号转导是这些细胞的存活因子）。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠显示出有缺陷的B细胞淋巴细胞生成，而在人类患者中，B细胞存在于循环中，但无反应，从而导致低球蛋白血症（O′Shea等人,(2004).JAK3 and the pathogenesis of severecombined immunodeficiency.Mol Immunol,41:727）。对于此的解释是IL-7在小鼠以及人类的B和T细胞发育中的功能上有物种特异性差异。另一方面，Grossman等人（1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3.Blood,94:932:939）已示出T细胞区室中损失JAK3促使骨髓系的扩增，从而导致失调的骨髓形成。
JAK2缺陷小鼠由于不存在定向型红血球生成而在胚胎时致命。骨髓祖细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF有反应，而G-CSF以及IL-6信号传导不受影响。JAK2并非是淋巴祖细胞的产生、扩增或功能分化所需的（Parganas等人,(1998).JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors.Cell,93:385）。
JAK1缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期死亡。JAK1专门结合于IL-6细胞因子家族（即LIF、CNTF、OSM、CT-1）共用的gp130链，且通过结合于非共用的受体亚单位而与JAK3同为共用常见γ链的受体的基本组分。就此而言，JAK1缺陷小鼠显示与JAK3缺陷小鼠类似的血细胞生成缺陷。另外，其显示对神经营养因子以及所有干扰素（II型细胞因子受体）的缺陷反应（Rodig等人,(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundantroles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell,93:373）。
最后，Tyk2缺陷小鼠显示对IL-12以及IL-23的反应减弱且对IFN-α的反应仅部分减弱（Karaghiosoff等人,(2000).Partial impairment of cytokine responses inTyk2-deficient mice.Immunity，13:549；Shimoda等人,(2000).Tyk2 plays arestricted role in IFNg signaling,although it is required for IL-12-mediated T cellfunction.Immunity，13:561）。然而，人类Tyk2缺陷证明Tyk2与来自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12以及IL-23的信号传导有关（Minegishi等人,(2006).Human Tyrosinekinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved ininnate and acquired immunity.Immunity，25:745）。
JAK激酶在转导大量细胞因子的信号中的作用使其成为用于治疗其中细胞因子具有病原性作用的疾病的潜在靶点，所述疾病比如炎症性疾病，包含（但不限于）过敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease；COPD）、牛皮癣、自身免疫疾病（比如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）、肌肉萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis）以及多发性硬化症（multiplesclerosis））、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及实体与血液学恶性疾病（比如骨髓增生性病症（myeloproliferative disorder）、白血病以及淋巴瘤）。
对JAK激酶（尤其JAK1以及JAK3）的抑制可产生有效免疫抑制，其可用来治疗性地预防移植排斥反应。就此而言，JAK抑制剂CP-690,550（塔索替尼（tasocitinib））已通过延长移植物的平均存活时间而显示了对数种动物移植模型（小鼠的heretopic心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉以及气管移植）的功效（West K(2009).CP-690,550,aJAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis,transplant rejection,psoriasis and other immune-mediated disorders.Curr.Op.Invest.Drugs 10:491）。
在类风湿性关节中，促炎性细胞因子的活性与消炎性细胞因子的活性之间的不平衡促使诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症以及组织破坏。就此而言，IL-6在类风湿性关节炎（RA）中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗（tocilizumab）而在临床上得到证实。IL-6通过使用结合于gp130受体链的JAK1而活化转录因子STAT3（Heinrich等人,(2003).Principles of interleukin(IL)-6-typecytokine signaling and its regulation.Biochem J.374:1）。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长以及存活性质（Ivashkiv以及Hu(2003).The JAK/STATpathway in rheumatoid arthritis:pathogenic or protective?Arth & Rheum.48:2092）。与关节炎发病机制有关的其它细胞因子包含：IL-12以及IL-23，其分别与Th1以及Th17细胞增殖有关；IL-15以及GM-CSF（McInnes及Schett,(2007).Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature Rew Immunol.7:429.）。这些细胞因子的受体也使用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为此病理学中的潜在的多效性药物。因此，已显示了，在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药数种JAK抑制剂减少发炎以及组织破坏（Milici等人,(2008).Cartilage preservation by inhibition of Januskinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis.Arth.Res.10:R14）。
炎症性肠病（inflammatory bowel disease；IBD）包括两种主要形式的肠炎：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）以及克罗恩氏病（Crohn′s disease）。越来越多的证据已显示多种细胞因子（包含介白素以及干扰素）与IBD发病机制有关（Strober等人,(2002).The immunology of mucosal models of inflammation.AnnuRev Immunol.20:495）。已显示固有层（lamina propia）T细胞中的IL-6/STAT3级联反应的活化诱导病原性T细胞的长时间存活（Atreya等人,(2000).Blockadeof interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis inchronic intestinal inflammation:Evidence in Crohn′s disease and experimental colitisin vivo.Nature Med.6:583）。具体而言，已显示，STAT3在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中具有组成性活性，且已显示，JAK抑制剂阻断这些细胞中的STAT3的组成性活化（Lovato等人,(2003).Constitutive STAT3 activation in intestinal Tcells from patients with Crohn′s disease.J Biol Chem.278:16777）。这些观察结果指示JAK-STAT路径在IBD中起病原性作用且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。
多发性硬化症是一种自身免疫脱髓鞘疾病，其特征为白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包含阻断IFN-g、IL-12以及IL-23（Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major humanbrain disorders.J Clin Invest.118:3557），它们为通过JAK-STAT路径进行信号传导的细胞因子。已显示酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostin）（JAK抑制剂）的用途为抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化以及降低主动和被动实验性自身免疫性脑炎（EAE）的发病率与严重性（Bright等人,(1999)Tyrphostin B42 inhibitsIL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and preventsexperimental allergic encephalomyelitis.J Immunol.162:6255）。已显示另一多激酶抑制剂即CEP701减少TNF-α、IL-6以及IL-23的分泌，且降低患有EAE的小鼠的外周DC中的磷酸化STAT1、STAT3以及STAT5的含量，从而明显改善小鼠的EAE的临床发病病程（Skarica等人,(2009).Signal transduction inhibition ofAPCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmuneencephalomyelitis.J.Immunol.182:4192.）。
牛皮癣是一种皮肤炎症性疾病，其涉及以上皮重塑（epithelial remodeling）终结的免疫细胞渗透和活化的过程。探究牛皮癣病的成因的当前理论声明，存在控制免疫与上皮细胞之间的相互作用的细胞因子网（Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine code in psoriasis,Nat Med,13:2420）。就此而言，在牛皮癣性皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23与IL-12一起增加。IL-23诱导形成Th17细胞，其转而又产生IL-17以及IL-22，后者负责表皮变厚。IL-23以及IL-22诱导STAT-3的磷酸化，STAT-3的磷酸化大量地存在于牛皮癣性皮肤中。因此，JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癣的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂即R348减少牛皮癣状皮肤发炎（Chang等人,(2009).JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation onCD18 mutant PL/J mice.J Immunol.183:2183）。
Th2细胞因子引起的疾病（比如过敏以及哮喘）也可为JAK抑制剂的靶点。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类别转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）产生、诱导IgE受体以及MHC II在B细胞上的表达、以及刺激肥大细胞。其它Th2细胞因子（如IL-5以及IL-13）也可有助于在支气管肺泡灌洗术中通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子产生而募集嗜伊红血球。已显示，JAK的药理学抑制可减少由B细胞上的IL-4刺激诱导的IgE受体以及MHCII的表达（Kudlacz等人,(2008).The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potentanti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154）。此外，与野生型小鼠相比，JAK3缺陷小鼠在OVA激发后呈现弱的嗜伊红血球募集且黏液向气管腔分泌（Malaviya等人,(2000).Treatment ofallergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mastcells with 4-(3′,5′-dibromo-4′-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline(WHI-P97).JPET 295:912.）。就此而言，已显示，在肺部嗜伊红血球增多的鼠类模型中，CP-690,550 JAK抑制剂在小鼠中的全身给药减少BAL中嗜伊红血球的总数且降低嗜酸性粒细胞趋化因子与IL13的含量（Kudlacz等人,(2008).TheJAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model ofpulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154）。
越来越多的证据证明细胞因子在眼部炎症性疾病（比如葡萄膜炎或干眼症候群）中起致病作用。与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的一些细胞因子（比如IL-2、IL-6、IL-12以及IFNg）将受JAK抑制影响（Vallochi等人,(2007).The roleof cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok GrowthFactors Rev.18:135）。就此而言，干扰IL-2信号传导的药物或生物制品（比如环孢霉素（cyclosporine）或抗IL-2受体抗体（达利珠单抗（daclizumab））已分别显示了在干燥性角膜结膜炎以及难治性葡萄膜炎治疗中的功效（Lim等人,(2006).Biologic therapies for inflammatory eye disease.Clin Exp Opht 34:365）。类似地，过敏性结膜炎（一种常见过敏性眼病，特征为结膜充血、肥大细胞活化以及嗜伊红血球浸润）可受益于JAK抑制。显示出TH2介导的免疫反应（其通常由IL-4引发）降低的STAT6缺陷小鼠不产生典型的早期和晚期反应，从而表明通过JAK抑制取消IL-4路径可在此环境中具有治疗性（Ozaki等人,(2005).Thecontrol of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling(SOCS)3 andSOCS5 in a murine model.J Immunol,175:5489）。
越来越多的证据证明，STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程（如细胞周期失调、促进不受控制生长、诱导存活因子以及抑制细胞凋亡）中的关键作用（Siddiquee等人,(2008).STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid andhaematological tumors.Cell Res.18:254）。已显示，借助于显性-阴性突变体或反义寡核苷酸拮抗STAT3可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成以及宿主免疫能力调升。借助于JAK抑制剂抑制人类肿瘤中的组成性活性STAT3可提供治疗此疾病的治疗性选择。就此而言，已显示，JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂的用途为体外以及体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞增殖（Meydan等人,(1996).Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor.Nature,379:645）。
JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制。最新研究已暗示，在骨髓增生性疾病范围（IhIe以及Gililand,2007）（包含真性多血症（polycythemia vera）、骨髓纤维化（myelofibrosis）以及原发性血小板增多症（essential thrombocythemia））中通过假性激酶域中的染色体易位以及突变（比如JAK2V617F突变）使JAK2激酶活性失调。就此而言，已提出有效处理JAK2的数种JAK抑制剂，比如TG-101209（Pardanani等人,(2007).TG101209,a smallmolecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferativedisorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia.21:1658–68）、TG101348（Wernig等人,(2008).Efficacy of TG101348,a selectiveJAK2 inhibitor,in treatment of a murine model of JAK2V617F-inducedpolycythemia vera.Cancer Cell,13:311）、CEP701（Hexner等人,(2008).Lestaurtinib(CEP701)is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signalingand the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferativedisorders.Blood,111:5663）、CP-690,550（Manshouri等人,(2008).The JAK kinaseinhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cellscarrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99:1265）和CYT387（Pardanani等人,(2009).CYT387,a selective JAK1/JAK2 inhibitor:invitro assessment of kinaseselectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells frompolycythemia vera patients.Leukemia,23:1441），用于基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）转型引起的T细胞白血病与JAK3和STAT5组成性活化相关（Migone等人,(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cellstransformed with HTLV-I.Science,269:79）且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性（Tomita等人,(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathwaysuppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines andprimary adult T-cell leukemia cells.Retrovirology,3:22）。JAK1活化突变也已在因T细胞引起的成人急性淋巴母细胞白血病中鉴别到（Flex等人,(2008).Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205:751-8），表明此激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶点。
预期其中靶向JAK路径或调节JAK激酶（尤其JAK1、JAK2以及JAK3激酶）在治疗上适用于治疗或预防疾病的病状包含：肿瘤性疾病（例如白血病、淋巴瘤、实体瘤）；移植排斥反应，骨髓移植应用（例如移植物抗宿主疾病）；自身免疫疾病（例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病）；呼吸道发炎疾病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病）、发炎相关眼病或过敏性眼病（例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病（diabetic retinopathy）、过敏性结膜炎或年龄相关黄斑变性（age-related macular degeneration））以及皮肤炎症性疾病（例如特应性皮肤炎（atopic dermatitis）或牛皮癣）。
鉴于预期许多病状受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，则显而易见，调节JAK路径的新型化合物以及这些化合物的用途应向各种患者提供实质的治疗性益处。
本文提供新型咪唑并吡啶化合物，其用于治疗靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用的病状。
本发明中所述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2以及JAK3抑制剂，即泛JAK抑制剂。此性质使所述抑制剂适用于治疗或预防病理学病状或疾病，比如脊髓增生性病症（比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；或免疫介导性疾病，比如自身免疫以及发炎疾病，包含类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病（比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、发炎相关眼病或过敏性眼病（比如干眼、葡萄膜炎或过敏性结膜炎）、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）以及皮肤炎症性疾病（比如异位性皮肤炎或牛皮癣）。
现已发现某些咪唑并吡啶衍生物为新型且有效的JAK抑制剂并因此可用于治疗或预防这些疾病。
发明内容
因此，本发明针对作为式（I）的咪唑并吡啶衍生物的化合物、或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体，其用于治疗易于通过抑制两面神激酶（Janus Kinase；JAK）而改善的病理病状或疾病：
Figure BDA00001805865100101
其中，
m为0或1至3的整数；
Z为氧原子或基团NR5；
X和Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X和Y中的至少一个表示氮原子；
R1、R2、R3、R4以及R9各独立地表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；(C1-C4烷基)(C3-C7)环烷基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有单环C5-C9芳基或杂芳基直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R1、R2、R3、R4以及R9独立地表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中各n为0、1或2；
或者在存在两个相邻-CR9基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成C5-C12芳基或4元至12元的杂芳基、环烷基或杂环基，所述杂芳基以及杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、单环或多环的C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基的取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述杂芳基以及所述杂环基取代基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；
R5表示氢原子、直链或支链的C1-C6烷基，该烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或R5表示-S(O)2R10基团、-S(O)2NR10R11基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；
R8表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷氧基)基团；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基；含有单环C5-C9芳基或杂芳基直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自Ra、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团的取代基取代，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R8表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中n为0、1或2，
或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成4元至10元饱和杂环基，其含有一个或两个作为杂原子的氮原子且其被直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基、-SOR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0、1或2，
其中所述烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或C1-C4卤烷基的取代基取代；
其限制条件为当m为0时，R8不为-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-O-C(O)R13基团、-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，
其中
Ra为：卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被一个或多个氰基取代；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0或1至5的整数，且其中p为1至3的整数；
Rb为：氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0或1至5的整数，且其中p为1至3的整数；
R10、R11以及R12各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C6羟烷基，C1-C4烷氧羰基，C3-C7环烷基，苯基，-(C1-C4羟烷基)-(苯基)基团，-C(O)-(苯基)基团，含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自氧原子以及氮原子的杂原子的5至6元杂环基，含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自氧以及氮原子的杂原子，所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、羟烷基-苯基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自取代基Rc的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自取代基Rd的取代基取代；
Rc为卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基，或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
Rd为氰基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基，或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
R13、R14以及R15各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷氧基)基团，-(C1-C6烷基)-(含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至7元杂环基)，C1-C4烷氧羰基，C3-C7环烷基，单环或多环C5-C14芳基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂芳基，或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂环基，其中所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基选择性地被一个或多个选自Rb的取代基取代。
本发明还提供式（I）的新型咪唑并吡啶衍生物，或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，其中m、X、Y、Z以及R1至R9如上文所定义，其限制条件为当Y表示氮原子时，X表示-CR9基团，且R8表示含有一个氮原子的5至6元杂环基，所述氮原子并不连接于-Z-(CR6R7)m-部分，所述氮原子被不为叔丁氧羰基或苯甲氧羰基的取代基取代。
本发明还提供本文所述的适用于制备所述化合物的合成方法以及中间物。
本发明还提供一种药物组合物，其包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
具体而言，易于通过抑制两面神激酶（JAK）而改善的病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应以及免疫介导性疾病。更具体地，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、异位性皮肤炎以及牛皮癣。
在一个方面中，所述式（I）化合物可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤。在该方面中，所述治疗通常通过抑制对象的两面神激酶来实现。在另一方面中，式（I）化合物可用于治疗：骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓和器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓和器官移植排斥反应。
本发明还提供一种如本文所定义的式（I）的咪唑并吡啶衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，以用于抑制两面神激酶。具体地，本发明提供一种如本文所定义的式（I）的咪唑并吡啶衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，以用于治疗如上文所述的病理学病状或疾病，其中所述治疗通过抑制两面神激酶来进行。
本发明还提供一种治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的方法，详言之，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性疾病以及实体肿瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、异位性皮肤炎以及牛皮癣；所述方法包括向需要所述治疗的对象给药治疗有效量的如本文所定义化合物或包括如本文所定义的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。详言之，所述治疗通过抑制所述对象的两面神激酶来实现。
本发明还提供一种抑制有需要的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如本文所定义的化合物或包括如本文所定义的化合物以及医药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供一种组合产品，其包括：（i）如本文所述的化合物；以及（ii）一种或多种其它活性物质，其已知适用于治疗骨髓增生性病症（比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病（比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
本文中所使用的术语“C1-C6烷基”选择性地包括直链或支链基团，其具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子。实施例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲丙基、1,2-二甲丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基-1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及异己基。
本文中所使用的术语“C2-C4烯基”涵盖选择性地被取代的直链或支链单或多不饱和基团，其具有2至4个碳原子。实施例包含乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及3-丁烯基。
本文中所使用的“术语C2-C4炔基”涵盖选择性地被取代的直链或支链单或多不饱和基团，其具有2至4个碳原子。实施例包含1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基。
当提及烷基、烯基或炔基选择性地被取代时，其意欲包含如上文所定义的直链或支链烷基、烯基或炔基，其可未被取代或在任何位置被一个或多个取代基（例如经1、2或3个取代基）取代。当存在两个或两个之上的取代基时，各取代基可相同或不同。
所述选择性地被取代的烯基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。烯基上的取代基通常自身未被取代。所述烯基上的优选取代基为卤素原子以及羟基，且更优选为卤素原子。
所述选择性地被取代的炔基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。炔基上的取代基通常自身未被取代。所述炔基上的优选取代基为卤素原子以及羟基，且更优选为卤素原子。
本文中所使用的术语“C1-C4卤烷基”为连接于一个或多个、优选1、2或3个卤素原子的烷基，例如C1-4或C1-2烷基。所述卤烷基优选选自-CCl3及-CF3。
本文中所使用的术语“C1-C6羟烷基”涵盖具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或多个碳原子被一个或多个、优选1或2个、更优选地1个羟基取代。所述基团的实施例包含羟甲基、羟乙基、羟丙基以及羟丁基。
本文中所使用的“术语C1-C4烷氧基”包含选择性地被取代的直链或支链含氧基团，其各具有1至4个碳原子的烷基部分。烷氧基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。烷氧基上的取代基通常自身未被取代。优选地，烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基以及2-羟基丙氧基。
本文中所使用的“C1-C4烷氧羰基”通常为连接于羰基的所述C1-C4烷氧基。
本文中所使用的术语“C3-C10环烷基”涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的饱和单环或多环碳环基。C3-C10环烷基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。C3-C10环烷基上的取代基通常自身未被取代。多环环烷基含有两个或两个之上的稠环烷基、优选地两个环烷基。多环环烷基通常选自十氢萘基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、樟脑基或冰片基。
单环环烷基的实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基以及环癸基。
本文中所使用的“术语C3-C10环烯基”涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的部分不饱和碳环基。C3-C10环烯基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烯基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。环烯基上的取代基通常自身未被取代。
实施例包含环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基以及环癸烯基。
本文中所使用的术语“C5-C14芳基”通常涵盖C5-C14、优选C6-C14、更优选地C6-C10单环或多环芳基，比如苯基、萘基、蒽基以及菲基。苯基为优选。所述选择性地被取代的C5-C14芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C5-10芳基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则C5-C14芳基上的取代基通常自身未被取代。
本文中所使用的术语“5元至14元杂芳基”通常涵盖5元至14元环系统、优选地5元至10元环系统、更优选地5元至6元环系统，其包括至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S以及N的杂原子。5元至14元杂芳基可为单环或两个或两个之上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。
所述选择性地被取代的5元至14元杂芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当5元至14元杂芳基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则5元至14元杂芳基上的取代基通常自身未被取代。
实施例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基（cinnolinyl）、三唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻嗯基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基以及多种吡咯并吡啶基。
本文中所使用的术语“5元至14元杂环基”通常涵盖非芳族饱和或不饱和C5-C14碳环系统、优选地C5-C10碳环系统、更优选地C5-C6碳环系统，其中一个或多个（例如1、2、3或4个碳原子）、优选地1或2个碳原子被选自N、O以及S的杂原子置换。杂环基可为单环或两个或两个之上稠环，其中至少一个环含有杂原子。当5元至14元杂环基带有2个或2个之上取代基时，所述取代基可相同或不同。
所述选择性地被取代的5元至14元杂环基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。5元至14元杂环基上的取代基通常自身未被取代。
5元至14元杂环基的实施例包含哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基（pirazolidinyl）、奎宁环基（quinuclidinyl）、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑啶基、咪唑基、环氧乙烷基、4,5-二氢-恶唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮以及3-氮杂-四氢呋喃基。
其中5元至14元杂环基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。
本文中所使用的术语“6元饱和含N杂环基”为C6饱和碳环系统，其中一个碳原子被N置换，且选择性地，其中1、2或3个、优选1或2个其它碳原子被选自N以及O的杂原子置换。
所述6元饱和含N杂环基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。除非另外规定，否则通常6元饱和含N杂环基上的取代基自身未被取代。
6元饱和含N杂环基的实施例包含哌啶基以及哌嗪基。
本文中所使用的术语“C3-C7杂环烷基酮基”通常涵盖非芳族饱和或不饱和C3-C7碳环系统，其中一个碳原子被C=O基团置换，且1、2或3个、优选1或2个、更佳1个其它碳原子优选地被N置换。实施例包含吡啶酮以及吡咯烷酮基团。
本文中所使用的术语“具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基”表示由如本文所定义的环烷基以及含N杂环基组成的稠环系。
本文中所使用的术语“具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基”涵盖如本文所定义的含有至少一个不饱和碳-碳键的氮杂-双环烷基。
如本文中所使用，含有直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基通常是指单环C5-C9芳基或杂芳基由单键连接于5元至9元环烷基或杂环基的基团。实施例包含四氢喹啉基、四氢异喹啉基以及苯并二氢吡喃基（chromanyl）。
如本文中所使用，本发明的通用结构中存在的一些原子、基团、部分、链以及环“选择性地被取代”。此表示这些原子、基团、部分、链以及环可未被取代或在任何位置被一个或多个（例如1、2、3或4个）取代基取代，由此结合于未被取代的原子、基团、部分、链以及环的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链以及环置换。当存在两个或两个之上取代基时，各取代基可相同或不同。所述取代基通常自身未被取代。
通常，当环状基团由亚烷基或亚烷二氧基桥接时，所述桥接亚烷基在非相邻原子处连接于环。
本文中所使用的术语“卤素原子”涵盖氯、氟、溴以及碘原子。卤素原子通常为氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。术语“卤基”在用作前缀时具有相同含义。
本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”包含与医药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包含：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸以及硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包含：碱金属（例如钠或钾）氢氧化物以及碱土金属（例如钙或镁）氢氧化物；以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺以及杂环基胺。
本发明的其它优选盐为四级铵化合物，其中当量的阴离子（X-）与N原子的正电荷结合。X-可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，例如乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。X-优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、顺丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。X-更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
如本文中所使用，N-氧化物是使用常规氧化剂，由分子中存在的三级碱性胺或亚胺形成的。
通常，在式（I）化合物中：
R1、R2、R3、R4以及R9各独立地表示：氢原子、卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R1、R2、R3、R4以及R9独立地表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中各n为0、1或2；
或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成C5-C12芳基或4元至12元杂芳基、环烷基或杂环基，所述杂芳基以及杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14员杂芳基、或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14员杂环基的取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述杂芳基以及所述杂环基取代基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或R5表示-S(O)2R10基团、-S(O)2NR10R11基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；
R8表示氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自Ra、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团的取代基取代，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R8表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中n为0、1或2，
或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成4元至10元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14员杂芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基、-SOR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0、1或2，
其中所述烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或C1-C4卤烷基的取代基取代；
其限制条件为当m为0时，R8不为-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-O-C(O)R13基团、-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，
其中
Ra为：卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0、1或2；
Rb：为氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中n为0、1或2；
R10、R11以及R12各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4烷氧羰基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自取代基Rc的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自取代基Rd的取代基取代；
Rc为卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
Rd为氰基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
R13、R14以及R15各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4烷氧羰基，C3-C7环烷基，单环或多环C5-C14芳基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基，或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基，其中所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基选择性地被一个或多个选自Rb的取代基取代。
在一个实施例中，在式（I）化合物中：
R1、R2以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、5元至10元杂环基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、-C(O)OR′基团或-C(O)NR″R″′基团，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、或直链或支链C1-C6烷基、羟基、氰基或C1-C4烷氧基取代；其中R′、R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R5表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且所述杂环基环未被取代或被含有一个或两个氮原子的5元或6元杂芳基、-C(O)-(CH2)n-R′基团或-C(O)-(CH2)n-NR″R″′基团取代，其中n为0、1或2，R′表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或氰基，且R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-(C1-C4烷基)-Het-(C1-C4烷基)；
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、5元至10元杂环基或5元至10元杂芳基，所述杂环基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、或直链或支链C1-C6烷基、氰基、羟基、羧基或C1-C4烷氧基取代基取代，或R9为-Het-R′、Y′-R″′或-C(O)-Het-R′基团，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成C6-C10芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、羟基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述5元至9元杂环基环，或R8为氢原子；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；5元至10元杂环基；含有1、2或3个氮原子的4元至10元杂环基环，所述环经一个、两个或三个氧代基团取代；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；-L-Het-R″′；-L-A；-A-SO2-R′；-A-SO-R″′；-A-A′；-A-L-C(O)NR′R″；-A-L-CN；-A-C(O)-Het′-L-CN；-A-C(O)-NR′R″；-A-C(O)Z-A″；-A-C(O)-R″′；-A-CO2-R′；-A-C(O)Z-L-A″′；-A-C(O)Z-L-CN；-A-C(O)-A′-A″；-A-C(O)-L-R′；-A-C(O)-L-CN；-A-Het-L-CN；-A-C(O)-L-Het-A′；-A-C(O)-L-Het-L-A′；-A-C(O)-L-Het-L-R″′；A-C(O)-L-Het-C(O)-A′；或-A-C(O)Z-L-Het-R′基团，其中z为1或2，R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被C1-C2烷氧基或5元或6元杂环基取代，且R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基取代，所述烷基未被取代或经氰基取代，且其中
L为直链或支链C1-C6亚烷基，其未被取代或被一个或两个羟基取代，
Het表示O或NR，且Het′表示NR，其中R为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，
Y′表示-C(O)-、SO或SO2，
A、A′、A″以及A″′相同或不同且各表示C3-C10环烷基；5元至10元杂环基；含有1、2或3个氮原子的4元至10元杂环基环，所述环被一个、两个或三个氧代基图取代；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基或含有直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基以及双环基未被取代或被一个或多个卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C1-C4烷氧基取代。
通常，在此实施例中，在式（I）化合物中：
R1、R2以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、5元至10元杂环基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、-C(O)OR′基团或-C(O)N R″R″′基团，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、或直链或支链C1-C6烷基、羟基、氰基或C1-C4烷氧基取代基取代；其中R′、R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R5表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且所述杂环基环被被取代或被-C(O)-(CH2)n-R′基团或-C(O)-(CH2)n-NR″R″′基团取代，其中n为0、1或2，R′表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或氰基，且R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基、或C1-C4羟烷基；
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、5元至10元杂环基或5元至10元杂芳基，所述杂环基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、或直链或支链C1-C6烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基取代基取代，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成C6-C10芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、羟基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述5元至9元杂环基环，或R8为氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、5元至10元杂环基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、-L-Het-R″′、-L-A、-A-SO2-R′、-A-SO-R″′、-A-A′、-A-L-C(O)NR′R″、-A-L-CN、-A-C(O)-Het′-L-CN、-A-C(O)-NR′R″、-A-C(O)Z-A″、-A-C(O)-R″′、-A-CO2-R′、-A-C(O)Z-L-A″′、-A-C(O)Z-L-CN或-A-C(O)Z-L-Het-R′基团，其中z为1或2，R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，且R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，且其中
L为直链或支链C1-C6亚烷基；
Het表示O或NR，且Het′表示NR，其中R为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
A、A′、A″以及A″′相同或不同且各表示C3-C10环烷基、5元至10元杂环基、C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
通常，R1、R2以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、或羟基、或直链或支链C1-C4烷基。R1、R2以及R4优选为相同且各表示氢原子。
通常，R3表示氢原子、卤素原子、或羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、5元至6元杂芳基、C(O)OR′或-C(O)NR″R″′基团，所述环烷基、苯基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或直链或支链C1-C2烷基、羟基、氰基或C1-C2烷氧基取代基取代，其中R′、R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C2烷基。优选地，R3表示氢原子、卤素原子、或氰基、C3-C4环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基或C(O)OR′基团，所述、苯基、吡啶基以及吡唑基未被取代或被1或2个卤素原子取代，其中R′表示氢原子、或直链或支链C1-C2烷基。
通常，R5表示氢原子、卤素原子、或羟基、直链或支链C1-C4烷基、或-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且所述杂环基环被被取代或被-C(O)-(CH2)n-R′、-C(O)-(CH2)n-N R″R″′、或5元或6元杂芳基取代，其中n为0或1，R′表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基、或氰基，且R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基。更通常，R5表示氢原子、卤素原子、或羟基、直链或支链C1-C4烷基、或-(C1-C4烷基)-(C3-C6环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且所述杂环基环未被取代或被-C(O)-(CH2)n-R′或-C(O)-(CH2)n-NR″R″′、或5元或6元杂芳基取代，其中n为0或1，R′表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基、或氰基，且R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基。
优选地，R5表示氢原子、或羟基、直链或支链C1-C2烷基、或-(C1-C2烷基)-(C3-C4环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成7元杂环基环，其含有一个或两个氮原子作为杂原子，所述杂环基环未被取代或被-C(O)-CH2-R′基团取代，其中R′表示直链或支链C1-C2烷基、或氰基、-C(O)-CH2-NEt2基团或吡啶基。更优选地，R5表示氢原子、或羟基、直链或支链C1-C2烷基、或-(C1-C2烷基)-(C3-C4环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成7元杂环基环，其含有一个或两个氮原子作为杂原子，所述杂环基环未被取代或被-C(O)-CH2-R′基团取代，其中R′表示直链或支链C1-C2烷基、或氰基。
通常，R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。更通常，R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基。
优选地，R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、或C1-C3烷基或甲氧基甲基。更优选地，R6以及R7相同或不同且各表示氢原子或C1-C2烷基。
通常，R9为氢原子、卤素原子、或羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基，所述杂环基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基、羧基或C1-C4烷氧基取代基取代，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成苯环，其未被取代或被1、2或3个选自卤素原子、或直链或支链C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代基的取代基取代，或R9为-Het-R′、Y′-R″′或-C(O)-Het-R′基团。更通常地，R9为氢原子、卤素原子、或羟基、直链或支链C1-C4烷基、5元至6元杂环基、或5元至6元杂芳基，所述杂环基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基取代基取代，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成苯环，其未被取代或被1、2或3个选自卤素原子、或直链或支链C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代基的取代基取代。
优选地，R9为氢原子、卤素原子、或C1-C2烷基、哌嗪、吡啶酮或吡啶基团，所述哌嗪、吡啶酮以及吡啶基团未被取代或被1或2个卤素原子或C1-C2烷氧基取代基取代，或R9为-Het-R′、Y′-R″′或-C(O)-Het-R′基团，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成未被取代的苯环。更优选地，R9为氢原子、卤素原子、或C1-C2烷基、哌嗪、吡啶酮或吡啶基团，所述哌嗪、吡啶酮以及吡啶基团未被取代或被1或2个卤素原子或C1-C2烷氧基取代基取代，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9以及其所连接的碳原子选择性地形成未被取代的苯环。
通常，在式（I）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至10元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至10元杂环基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基环，所述环被一个或两个氧代基团取代，或R8为-L-Het-R″′、-L-A、-A-A′、-A-L-C(O)NR′R″、-A-L-CN、-A-C(O)-Het′-L-CN、-A-C(O)-NR′R″、-A-C(O)Z-A″、-A-C(O)-R″′、-A-CO2-R′、-A-C(O)Z-L-A″′、-A-C(O)Z-L-R″′、-A-C(O)Z-L-CN、-A-C(O)-A′-A″、-A-C(O)-L-R′、-A-C(O)-L-CN、-A-Het-L-CN、-A-C(O)-L-Het-A′、-A-C(O)-L-Het-L-A′、-A-C(O)-L-Het-L-R″′、A-C(O)-L-Het-C(O)-A′或-A-C(O)Z-L-Het-R′基团，其中z为1或2，R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被C1-C6烷氧基、或5元或6元杂环基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基取代，且R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，所述烷基未被取代或被氰基取代。
更通常，在式（I）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至10元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至10元杂环基，-L-Het-R″′，-L-A，-A-A′，-A-L-C(O)NR′R″，-A-L-CN，-A-C(O)-Het′-L-CN，-A-C(O)-NR′R″，-A-C(O)Z-A″，-A-C(O)-R″′，-A-CO2-R′，-A-C(O)Z-L-A″′，-A-C(O)Z-L-R″′，-A-C(O)Z-L-CN或-A-C(O)Z-L-Het-R′基团，其中z为1或2，R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，且R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基的取代基取代。
通常，L为直链或支链C1-C6亚烷基，其未被取代或被一个或两个羟基取代。更通常，L为直链或支链C1-C6亚烷基。优选地，L为直链或支链C1-C5亚烷基，其被被取代或被一个或两个羟基取代。更优选地，L为直链或支链C1-C5亚烷基。
通常，Het表示O或NR且Het′表示NR，其中R为氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，优选为氢原子、或直链或支链C1-C2烷基。更通常，Het表示O或NR且Het′表示NR，其中R为氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，优选为氢原子、或直链或支链C1-C2烷基。Het优选表示O、NH或N(CH3)。Het更有选地表示O。
Y通常为SO2基团。
通常，A、A′、A′以及A″′相同或不同且各表示C3-C6环烷基、5元至6元杂环基、苯并二氢吡喃基（chromanyl）、苯基、5元至9元杂芳基，所述环烷基、杂环基、苯基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或羟基、氰基、直链或支链C1-C2烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2羟烷基或C1-C2烷氧基取代。
更通常，A、A′、A″以及A″′相同或不同且各表示C3-C6环烷基、5至6员杂环基、苯基、5至6员杂芳基，所述环烷基、杂环基、苯基以及杂芳基未被取代或经1、2或3个卤素原子、或羟基、氰基、直链或支链C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基取代。
通常，A为5元至6元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基或C3-C6环烷基，所述杂环基、杂芳基、苯基以及环烷基未被取代或被1、2或3个、优选1或2个卤素原子或羟基或C1-C2烷基取代。更通常，A为5元至6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，所述杂环基、苯基以及环烷基未被取代或被1、2或3个、优选1或2个卤素原子或羟基或C1-C2烷基取代。
优选地，A为哌啶基、吡啶基、苯基或环己基，所述哌啶基、吡啶基、苯基以及环己基未被取代或被一个C1-C2烷基取代。更优选地，A为哌啶基、苯基或环己基，所述哌啶基、苯基以及环己基未被取代或被一个C1-C2烷基取代。
通常，A′为C3-C6环烷基，5元、6元或9元杂芳基，5元至6元杂环基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)或苯基，所述环烷基、杂芳基、杂环基、苯并二氢吡喃基或苯基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或氰基、羟基、C1-C2烷基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基或苯基取代。更通常，A′为苯基，其未被取代或被1、2或3个卤素原子、或氰基、羟基或C1-C2烷基取代。
优选地，A′为：苯基，其未被取代或被1或2个卤素原子、羟甲基、甲氧基或氰基取代；C3-C6环烷基，其未被取代或被一个或两个卤素原子、羟基、甲基或三氟甲基取代；嘧啶二酮基团；三唑基团；吡唑基团；噻二唑基团，其未被取代或被甲基取代；嘧啶基团，其未被取代或被一个或两个羟基或卤素原子取代；吲哚基团；四氢哌喃基团；苯并咪唑基团；苯并二氢吡喃基基团；四唑基团；噻唑基团，其未被取代或被氰基取代；或间二氧杂环戊烯基，其未被取代或被一个或两个甲基取代。更优选地，A′为苯基，其未被取代或被1或2个卤素原子或氰基取代。
通常，A″为5元至6元杂环基、C3-C6环烷基、苯基、或5元或6元杂芳基，所述杂环基、环烷基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或氰基、羟基或C1-C2烷基取代。更通常，A″为5元至6元杂环基、C3-C6环烷基、或5元或6元杂芳基，所述杂环基、环烷基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或氰基、羟基或C1-C2烷基取代。
优选地，A″为吡咯烷基、环丙基苯基或吡啶基，所述吡咯烷基、环丙基以及吡啶基未被取代或被1或2个卤素原子或氰基取代。更优选地，A″为吡咯烷基、环丙基或吡啶基，所述吡咯烷基、环丙基以及吡啶基未被取代或被1或2个卤素原子或氰基取代。
通常，A″′为5元至6元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被1、2或3个、优选1或2个卤素原子或羟基或C1-C2烷基取代。更通常，A″′为5元至6元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被1、2或3个、优选1或2个卤素原子或羟基或C1-C2烷基取代。
A″′优选为咪唑基。A″′更优选为咪唑基。
通常，R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述5元至7元杂环基环，或R8为氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C6-C10环烷基、5元至6元杂环基、苯基、5元至6元杂芳基、-L-Het-R″′、-L-A、-A-SO2-R′、-A-A′、-A-L-C(O)NR′R″、-A-L-CN、-A-C(O)-Het′-L-CN、-A-C(O)-NR′R″I、-A-C(O)-A″、-A-C(O)-R″′、-A-C(O)-L-A″′、-A-C(O)-L-CN、-A-C(O)-A′-A″、-A-C(O)-L-R′、-A-C(O)-L-CN、-A-Het-L-CN、-A-C(O)-L-Het-A′、-A-C(O)-L-Het-L-A′、-A-C(O)-L-Het-L-R″′、A-C(O)-L-Het-C(O)-A′或-A-C(O)-L-Het-R′基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、C1-C2卤烷基、C1-C4羟烷基、或直链或支链C1-C6烷基、或5元或6元杂环基，所述烷基未被C1-C2烷氧基取代，R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C2卤烷基或C1-C4羟烷基，所述5元至6元杂环基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、苯基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或羟基、氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代，且L、Het、Het′、A、A′、A″以及A″′如上文所定义。
更通常，R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述5元至7杂元环基环，或R8为氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C6-C10环烷基、5元至6元杂环基、苯基、5元至6元杂芳基、-L-Het-R″′、-L-A、-A-SO2-R′、-A-A′、-A-L-C(O)NR′R″、-A-L-CN、-A-C(O)-Het′-L-CN、-A-C(O)-NR′R″I、-A-C(O)-A″、-A-C(O)-R″′、-A-C(O)-L-A″′、-A-C(O)-L-CN或-A-C(O)-L-Het-R′基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C2卤烷基或C1-C4羟烷基，R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C2卤烷基或C1-C4羟烷基，所述5元至6元杂环基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、苯基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子、或羟基、氰基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代，且L、Het、Het′、A、A′、A″以及A″′如上文所定义。
优选地，R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述7元杂环基环，或R8为直链或支链C1-C3烷基、C3-C6环烷基、金刚烷基、哌啶基、苯基、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶、四氢喹啉、哌喃基、-L-Het-R″′、-L-A、-A-SO2-R′、-A-A′、-A-L-C(O)NR′R″、-A-L-CN、-A-C(O)-Het′-L-CN、-A-C(O)-NR′R″I、-A-C(O)-A″、-A-C(O)-R″′、-A-C(O)-L-A″′、-A-C(O)-L-CN、-A-C(O)-A′-A″、-A-C(O)-L-R′、-A-C(O)-L-CN、-A-Het-L-CN、-A-C(O)-L-Het-A′、-A-C(O)-L-Het-L-A′、-A-C(O)-L-Het-L-R″′、A-C(O)-L-Het-C(O)-A′或-A-C(O)-L-Het-R′基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基，所述烷基未被取代或被C1-C2烷氧基、或5元或6元杂环基取代，且R″′表示直链或支链C1-C5烷基、C1-C2卤烷基或C1-C4羟烷基，所述哌喃基选择性地与苯基稠合，且其中所述C3-C6环烷基、金刚烷基、哌啶基、苯基、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶、四氢喹啉以及哌喃基未被取代或被1或2个卤素原子、或羟基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代，且L、Het、Het′、A、A′、A″以及A″′如上文所定义。
更优选地，R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述7元杂环基环，或R8为直链或支链C1-C3烷基、环己基、金刚烷基、哌啶基、苯基、哌喃基、-L-Het-R″′、-L-A、-A-SO2-R′、-A-A′、-A-L-C(O)NR′R″、-A-L-CN、-A-C(O)-Het′-L-CN、-A-C(O)-NR′R″I、-A-C(O)-A″、-A-C(O)-R″′、-A-C(O)-L-A″′、-A-C(O)-L-CN或-A-C(O)-L-Het-R′基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基，且R″′表示直链或支链C1-C5烷基、C1-C2卤烷基或C1-C4羟烷基，所述哌喃基选择性地与苯基稠合，且其中所述环己基、金刚烷基、哌啶基、苯基以及哌喃基未被取代或被1或2个卤素原子、或羟基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代，且L、Het、Het′、A、A′、A″以及A″′如上文所定义。
优选地，在式（I）的化合物中，Z为基团NR5且R5如上文所定义。
在式（I）的化合物中，X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X以及Y中的至少一个表示氮原子，且R9如上文所定义。换言之，当X表示氮原子时，Y表示-CR9基团；当X表示-CR9基团时，Y表示氮原子。
通常，在式（I）的化合物中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、6元饱和含N杂环基环、-C(O)OR13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n、R13以及R14如技术方案1中所定义。优选地，R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C7环烷基、或-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。R1更优选地表示氢原子或-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。R1最优选地表示氢原子。
通常，在式（I）的化合物中，R2表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基或6元饱和含N杂环基环。R2优选表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C7环烷基。R2更优选地表示氢原子或卤素原子。R2最优选地表示氢原子。
通常，在式（I）的化合物中，R3表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，C3-C7环烷基，苯基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至6元杂芳基，或6元饱和含N杂环基环，
所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个氰基取代；或
R3表示-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团、-NC(O)-(CH2)n-R13基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中n为0或1，且R13、R14以及R15各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环。
优选地，R3表示氢原子，卤素原子，氰基，C1-C4卤烷基，C3-C4环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，
所述苯基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代；或
R3表示-C(O)OR13基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环。更优选地，R3表示氢原子、卤素原子或氰基或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。R3最优选地表示卤素原子或氰基。
通常，在式（I）的化合物中，R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基或6元饱和含N杂环基环。R4优选表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基。R4更优选地表示氢原子。
通常，在式（I）的化合物中，R5表示氢原子，或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代。R5优选表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被C3-C7环烷基取代。R5更优选地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
通常，在式（I）的化合物中，R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被一个或多个C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基。R6以及R7优选各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基。R6以及R7更优选地各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。R6以及R7最优选地独立地表示氢原子、甲基或乙基。
通常，在式（I）的化合物中，R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，C1-C4烷基-C3-C7环烷基，苯基，含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基，
其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、-S(O)2R10基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)-R10基团或-OR10的取代基取代，
其中R10表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基，
其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；或
R9表示-S(O)2R13基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)或-(C1-C4烷基)-(含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)；或
在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，其中所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C4烷基的取代基取代。
优选地，R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，-C1-C4烷基-C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7员杂环基，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)-R10基团或-OR10基团的取代基取代，
其中R10表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基，
所述烷基、卤烷基以及环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；或
R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基；或
在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C4烷基的取代基取代。
更优选地，R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷基-C3-C7环烷基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基，或R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基。
通常，在式（I）的化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷氧基)，C3-C10环烷基，苯基，萘基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，或含有单环C5-C9芳基或杂芳基直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，
所述环烷基、苯基、萘基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；6元饱和含N杂环基环；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)mR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)m-O-R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中各n为0或1至5的整数，且其中各m为1至3的整数，且其中
R10、R11以及R12各独立地表示氢原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C6羟烷基；C3-C7环烷基；苯基；-(C1-C4羟烷基)-(苯基)；-C(O)-(苯基)；含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基；含有1、2或3个氮原子以及1或2个酮基的5元至6元单环杂芳基酮基；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元杂环基；或含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，
所述环烷基、苯基、杂芳基、杂芳基酮、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C1-C4烷氧基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或经一个或多个C1-C3烷基取代；或
R8表示-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中各n为0或1，且R13以及R14各独立地表示氢原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被一个或多个苯基取代；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C1-C4烷氧羰基；C3-C7环烷基；苯基或6元饱和含N杂环基环；或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0或1，且各R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环，
其限制条件为当m为0时，R8不为-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团或-OR13基团。
优选地，在式（I）的化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C10环烷基，苯基，萘基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有单环C5-C9芳基或杂芳基直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、苯基、萘基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，6元饱和含N杂环基环，-S(O)2R10基团，-S(O)2NR10R11基团，-NR10S(O)2NR11基团，-OR10基团，-C(O)OR10基团，-C(O)-(CH2)n-R10基团，-NR10R11基团，-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团，或-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个C1-C3烷基取代；或
R8表示-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中各n为0或1，且各R13以及R14各独立地表示氢原子、氰基、未被取代或被一个或多个苯基取代的直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环，
其限制条件为当m为0时，R8不为-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团或-OR13基团。
更优选地，在式（I）的化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有苯基直接连接于含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基的双环基，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C6烷基、苯基、吡啶基、-S(O)2R10、-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)n-R10、-NR10R11基团、-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团的取代基取代，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
在一个实施例中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C9环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，含有苯基直接连接于含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基的双环基，或含有吡啶基直接连接于C3-C7环烷基的双环基，或R8表示-(CH2)nOR基团，其中n为0、1或2且R表示直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基；尤其，R8可表示含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的6元杂环基；
其中所述卤烷基、环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代，其中Ra以及Rb如上文所定义。
更优选地，当R8为烷基或卤烷基时，其为未被取代的烷基或卤烷基；当R8为环烷基（环己基以及金刚烷基为优选）或苯基时，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或-(C1-C4烷基)-CN基团的取代基取代；且当R8为杂芳基或杂环基时，其未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代，其中Ra如上文所定义。
优选地，当R8为苯基时，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、羟基、或直链或支链C1-C3烷基的取代基取代。还优选地，当R8为苯基时，m为1至3的整数，优选为1。
优选地，当R8为杂芳基时，其为含有一个或两个氮原子的5元至6元杂芳基。吡啶基为优选。优选地，当R8为杂芳基时，其未被取代或被一个或多个卤素原子取代。还优选地，当R8为杂芳基时，m为1至3的整数，优选为1。
当R8为杂环基时，其优选为含有一个或两个选自N以及O的杂原子、更优选地含有一或两个氮原子的5元或6元杂环基。优选实施例为哌啶基、吡咯烷基以及四氢哌喃基。哌啶基为优选。优选地，杂环基通过环碳原子与分子的其余部分连接，换言之，其通过环碳原子与基团-Z-(CR6R7)m-连接。哌啶基上的取代基可存在于任何环原子上，但优选存在于氮原子上。优选地，至少一个取代基存在于环氮原子上。
最优选地，R8表示直链或支链C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(C1-C2烷氧基)、环己基、金刚烷基、吡啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、四氢哌喃基或苯并二氢吡喃基，所述环己基、金刚烷基、吡啶基、四氢喹啉基、四氢哌喃基以及苯并二氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；或R8为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吡咯烷-2-酮基，所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基以及吡咯烷-2-酮基未被取代或被一个或多个选自直链或支链C1-C3烷基、苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、-S(O)2-(CH2)0-1R10基团、-C(O)-(CH2)0-1OR10基团、-C(O)-(CH2)0-1R10基团、-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR10R11的取代基取代，其中所述苯基、吡啶基、三唑基以及噻唑基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中
-R11表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，且
-R10表示：氢原子；氰基；直链或支链C1-C5烷基；C1-C4卤烷基；C1-C5羟烷基；-(C1-C4烷基)(C1-C2烷氧基)；C3-C6环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基、-(C1-C4烷基)-CN基团或苯基的取代基取代；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4羟烷基的取代基取代；吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或经一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基的取代基取代；噻唑基，所述噻唑基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、或直链或支链C1-C3烷基的取代基取代；咪唑基、-(C1-C5烷基)-(苯基)，其中所述-(C1-C5烷基)-(苯基)的苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或C1-C2烷氧基的取代基取代；-(C1-C5羟烷基)-(苯基)，其中所述-(C1-C5羟烷基)-(苯基)的苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或C1-C2烷氧基的取代基取代；1-噻-2,3-二唑基，所述1-噻-2,3-二唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；苯并咪唑基，所述苯并咪唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；苯并二氢吡喃基；2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷基；咪唑基；吲哚基；四氢哌喃基；四唑基；三唑基；吡唑基或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基。
在特别优选的实施例中，在式（I）的化合物中
m为0或1；
Z为NR5；
X为氮原子且Y为基团-CR9，或Y为氮原子且X为基团-CR9；
R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基或-NR13N14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C3-C4环烷基、5元至6元单环芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，或
R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C(O)R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；
R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C3烷基-C3-C7环烷基；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C3烷基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，含有苯基直接连接于含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基的双环基，或含有吡啶基直接连接于C3-C7环烷基的双环基，其中
所述环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；直链或支链C1-C6烷基；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；-S(O)2R10基团；-C(O)OR10；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)mR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)m-O-R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基因；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中各n为0或1至5的整数，且其中m为1至3的整数，且其中
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C6羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，-(C1-C4羟烷基)-(苯基)，-C(O)-(苯基)，含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的9元至10元双环杂芳基，含有1、2或3个氮原子以及1或2个酮基的5元至6元单环杂芳基酮基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元杂环基，或含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，
所述环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C1-C4烷氧基；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被吡啶基、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0或1，且其中各R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基，
R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，或含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、羟基、直链或支链C1-C6烷基、-S(O)2R10基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)-R10基团或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示氢原子、氰基、或直链或支链C1-C3烷基，或
R9表示-S(O)2R13基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)或-(C1-C4烷基)-(含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)；或
在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至6元芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
在另一特别优选的实施例中，在式（I）的化合物中，
m为0或1；
Z为NR5；
X为氮原子且Y为基团-CR9，或Y为氮原子且X为基团-CR9；
R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基或-NR13N14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C3-C4环烷基、5元至6元单环芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，或
R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C(O)R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；
R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C3烷基-C3-C7环烷基；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有苯基直接连接于含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基的双环基，所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、直链或支链C1-C6烷基、苯基、吡啶基、-S(O)2R10、-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)n-R10、-NR10R11基团、-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代，或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基；
R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，-C1-C3烷基-C3-C7环烷基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示直链或支链C1-C3烷基，或
R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团或-NR13R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，
或在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
在另一特别优选的实施例中，在式（I）的化合物中，
m为0或1；
Z为NR5；
X为氮原子且Y为基团-CR9，或Y为氮原子且X为基团-CR9；
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子，卤素原子，氰基，C1-C4卤烷基，环丙基，未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基，含有1、2或3个选自N以及O的杂原子的5元至6元单环杂芳基，或
R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C(O)R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子或甲基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子、甲基、乙基或-C1-C3烷基-C3-C4环烷基；
R6以及R7各独立地表示氢原子或甲基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有苯基直接连接于含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基的双环基，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C6烷基、苯基、吡啶基、-S(O)2R10、-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)n-R10、-NR10R11、-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团的取代基取代，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有单环C5-C6芳基或杂芳基直接连接于5元至6元环烷基或杂环基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代，或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基；
R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C3-C7环烷基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示直链或支链C1-C3烷基，或
R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团或-NR13R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，
或在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至6元芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
在一特别优选的实施例中，本发明的化合物具有式（I″），
Figure BDA00001805865100551
其中X为氮原子且Y为-CR9基团，或Y为氮原子且X为CR9基团；
R3为氢原子、卤素原子、氰基、-C(O)OR′基团、C3-C4环烷基、吡啶基、吡唑基或苯基，所述苯基未被取代或被卤素原子取代，其中R′为氢原子、或直链或支链C1-C4烷基；
R5为氢原子、甲基、乙基、-(CH2)-环丙基；或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成：
1,4-二氮杂环庚烷-1-基，所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基未被取代或被-C(O)CH2CN基团取代，或
吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或被吡啶基或-C(O)N(CH2CH3)2基团取代；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C3烷基；
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基或吡咯烷基；或R8为氢原子、直链或支链C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(C1-C2烷氧基)、环己基、金刚烷基、苯基、吡啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、四氢哌喃基或苯并二氢吡喃基，所述环己基、金刚烷基、苯基、吡啶基、四氢喹啉基、四氢哌喃基以及苯并二氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、-CH2CN基团、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；或R8为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吡咯烷-2-酮基，所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基以及吡咯烷-2-酮基未被取代或被一个或多个选自直链或支链C1-C3烷基、苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、-S(O)2-(CH2)nR10基团、-C(O)-(CH2)nOR10基团、-C(O)-(CH2)nR10基团、-C(O)-(CH2)n-N(R10)-(CH2)nR11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR10R11的取代基取代，其中n为0或1，且其中所述苯基、吡啶基、三唑基以及噻唑基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中
-R11表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，且
-R10表示氢原子；氰基；直链或支链C1-C5烷基；C1-C4卤烷基；C1-C5羟烷基；-(C1-C4烷基)(C1-C2烷氧基)；C3-C6环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、-(C1-C4烷基)-CN基团或苯基的取代基取代；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4羟烷基的取代基取代；吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基的取代基取代；噻唑基，所述噻唑基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、或直链或支链C1-C3烷基的取代基取代；咪唑基、-(C1-C5烷基)-(苯基)，其中所述-(C1-C5烷基)-(苯基)的苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或C1-C2烷氧基的取代基取代；-(C1-C5羟烷基)-(苯基)，其中所述-(C1-C5羟烷基)-(苯基)的苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或C1-C2烷氧基的取代基取代；1-噻-2,3-二唑基，所述1-噻-2,3-二唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；苯并咪唑基，所述苯并咪唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代苯并二氢吡喃基；2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷基；咪唑基；吲哚基；四氢哌喃基；四唑基；三唑基；吡唑基、苯甲酰基或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基。
R9为氢原子；卤素原子；氰基；C1-C4卤烷基；直链或支链C1-C3烷基；C3-C4环烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自羟基或C1-C3烷氧基的取代基取代；三唑基；四唑基，所述四唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或被一个或多个-C(O)OR′13基团取代；哌嗪基，所述哌嗪基未被取代或被一个或多个选自直链或支链C1-C3烷基、或-S(O)2R′13基团的取代基取代；吗啉基；-S(O)2R13基团；-OR13基团；-C(O)OR13基团；-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团；或当Y为基团R9时，两个相邻R9基团连同其所连接的碳原子一起可形成苯环；其中n为0或1且各R13以及R14独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)-(C1-C2烷氧基)、-(C1-C3烷基)-(吡咯烷基)；或-(C1-C3烷基)-(吗啉基)；且R′13表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
在另一特别优选的实施例中，本发明的化合物具有式（I′），
Figure BDA00001805865100581
其中X为氮原子且Y为-CR9基团，或Y为氮原子且X为CR9基团；
R3为氢原子、卤素原子、氰基、COOR′基团、C3-C4环烷基、吡啶基、吡唑基或苯基，所述苯基未被取代或被卤素原子取代，其中R′为氢原子、或直链或支链C1-C4烷基；
R3为氢原子、卤素原子、氰基、-C(O)OR′基团、C3-C4环烷基、吡啶基、吡唑基或苯基，所述苯基未被取代或被卤素原子取代，其中R′为氢原子、或直链或支链C1-C4烷基；
R5为氢原子、甲基、乙基、-CH2-环丙基，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成1,4-二氮杂环庚烷-1-基，所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基未被取代或被-C(O)CH2CN基团取代；
R6以及R7各独立地表示氢原子或甲基；
R9为氢原子、卤素原子、或甲基、乙基、哌嗪、吡啶酮或吡啶，所述吡啶基未被取代或被C1-C2烷氧基取代，或当Y为基团R9时，两个相邻R9基团连同其所连接的碳原子一起可形成苯环；
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基，或R8为氢原子、或直链或支链C1-C5烷基、环己基、金刚烷基、哌喃基、哌啶基、苯并二氢吡喃基、-(C1-C5烷基)-苯基、-(C1-C5烷基)-环己基、-(C1-C5烷基)-(C1-C2烷氧基)、-A-SO2-R′、-A-A′、-A-L-C(O)NR′R″、-A-L-CN、-A-C(O)-N(C1-C2烷基)-L-CN、-A-C(O)-NR′R″、-A-C(O)-A″、-A-C(O)-R″′、-A-CO2-R′、-A-C(O)-L-A″′、-A-C(O)-L-CN或-A-C(O)-L-O-R′基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，且R″表示直链或支链C1-C5烷基、C1-C2卤烷基或C1-C4羟烷基，所述环己基、金刚烷基、哌喃基、哌啶基以及苯并二氢吡喃基未被取代或被卤素原子、或羟基、直链或支链C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基取代，且其中
L为直链或支链C1-C5亚烷基，
A为哌啶基或吡咯烷基，其未被取代或被C1-C2烷基取代，
A′为苯基或吡啶基，其未被取代或被1或2个卤素原子或CN基团取代，
A″为吡咯烷基、吡啶基、吡唑基或环丙基，所述吡咯烷基、吡啶基、吡唑基以及环丙基未被取代或被1或2个卤素原子或氰基取代，且
A″′为咪唑基。
本发明的特定个别化合物包含：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2-甲氧乙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{5-溴-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(3-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(4-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2-甲基苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-({[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(4-{[(1-乙酰基哌啶-2-基)甲基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(四氢-2H-哌喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(环己氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(反-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]喹唑啉-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[苯甲基(甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺；
反-4-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}环己醇；
3-(4-{[(2S,7S)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{6-[(环己甲基)氨基]吡嗪-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
(S)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺；
6-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
3-(4-{[(3R)-1-(乙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(异丙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-丙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-({(3R)-1-[(1-氰基环丙基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-({(3R)-1-[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
(3R)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
3-{4-[((3R)-1-{[(2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-3-基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
顺-3-(4-{1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
顺-3-(4-{1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[[1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(1H-吡唑-4基羰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
(3R)-N-(氰基甲基)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
(R)-3-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈；
3-((3R)-3-{乙基[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{(环丙甲基)[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
3-{4-[4-(氰基乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-((3R)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙腈；
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)嘧啶-4-胺；
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-丙基吡咯烷-2-酮；
6-氟-3-(4-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(S)-N,N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-N,N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈；
(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基磺酰基)乙腈；
(R)-4,4,4-三氟-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)((1R,2R)-2-苯基环丙基)甲酮；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基-3,3-二甲基丁-1-酮；
(R)-2-环戊基-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-1-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-甲基环己基)甲酮；
(2,2-二氟环丙基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)((1R,2S)-2-羟基环戊基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
(R)-环己基(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙酮；
(S)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮；
(R)-(5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-基)(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-2-(3-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(嘧啶-5-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮；
(R)-2-(苯甲氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)戊-1-酮；
(R)-2-(2-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(四氢-2H-哌喃-4-基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-1-基)乙酮；
烷-3-基((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-N-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(3-氯苯氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,2-双(羟甲基)丁-1-酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙酮；
N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺；
(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲腈；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(S)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)嘧啶-4,5-二胺；
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(3-甲基丁-2-基)嘧啶-4,5-二胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4,5-二胺；
2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈；
(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧乙基)嘧啶-4,5-二胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-羧酸；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-羧酸；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸；
4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷基-4-基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(R)-3-(3-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(6-(二甲氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(S)-1-(6-((R)-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸；
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-3-(3-(6-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-((R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体。
备受关注的是：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(4-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]喹唑啉-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
(R)-3-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体。
本发明的优选个别化合物包含：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2-甲氧乙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{5-溴-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(3-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(4-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2-甲基苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-({[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(4-{[(1-乙酰基哌啶-2-基)甲基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(四氢-2H-哌喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(环己氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(反-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]喹唑啉-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[苯甲基(甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺；
反-4-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}环己醇；
3-(4-{[(2S,7S)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{6-[(环己甲基)氨基]吡嗪-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
(S)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺；
6-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
3-(4-{[(3R)-1-(乙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(异丙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-丙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-({(3R)-1-[(1-氰基环丙基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-({(3R)-1-[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
(3R)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
3-{4-[((3R)-1-{[(2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-3-基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
顺-3-(4-{1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
顺-3-(4-{1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[[1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(1h-吡唑-4基羰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
(3R)-N-(氰基甲基)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
(R)-3-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈；
3-((3R)-3-{乙基[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{(环丙甲基)[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
3-{4-[4-(氰基乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-((3R)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙腈；
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙酰胺，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体。
本发明进一步提供新型的式（I）的咪唑并吡啶衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物：
Figure BDA00001805865100781
其中m、X、Y、Z以及R1至R9如上文所定义，所述化合物不为：
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺盐酸盐；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3S)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
N-(4,4-二氟-3-哌啶基)-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺盐酸盐；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-吡咯烷基-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
α,α-二甲基-3-[6-[[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
(2R,3R)-N-[6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪甲腈甲酸盐；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
N-[(3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4R)-4-氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4S)-4-氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4S)-4-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,6S)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺甲酸盐；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,6R)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺甲酸盐；
6-[7-[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4S)-4-乙氧基-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4S)-4-乙氧基-哌啶-3-基]-6-(咪唑并[1,2a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲氧基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺2,2,2-三氟乙酸盐；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-哌啶基-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-哌啶基-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-[6-(1-甲基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-氟-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3S)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-吡咯烷基-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3-甲基-3-哌啶基)-2-吡嗪胺；
6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-[6-(1-甲基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4S)-4-氟-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
3-{6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]吡嗪-2-基}咪唑并[1,2a]吡啶-7-甲酰胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,6R)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4R)-4-氟-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4S)-4-氟-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,6S)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-哌啶基-6-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-[7-[1-(甲氧基甲基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
(1S,4R,6R)-N-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
(1S,4R,6R)-N-[6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
(1S,4R,6R)-N-[6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-(氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2R,3S)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-吡咯烷基-6-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2S,3S)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4S)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5R)-5-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-[7-(3,3-二甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醇；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-苯基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-[7-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-[7-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5R)-5-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5S)-5-[(1-甲基乙氧基)甲基]-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
3-[6-[(1S,4R,6R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3S)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,5R)-5-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4R)-4-甲氧基-3-吡咯烷基]2-吡嗪胺-；
3-[6-[[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5S)-5-(丙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(乙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-(1-甲基乙基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4R)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-乙基-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
(3R,5R)-5-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-3-哌啶醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-环戊基-3-吡咯烷基]-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲氧基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-[7-[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4,4-二氟-3-哌啶基)-2-吡嗪胺；
N-(4,4-二氟-3-哌啶基)-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
α,α-二甲基-3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醇；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺；
6-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
(2S,4R)-4-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-2-吡咯烷甲醇；
N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-[(1-甲基乙氧基)甲基]-3-吡咯烷基]-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(乙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-[(1-甲基乙氧基)甲基]-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(乙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
(2S,4R)-4-[[6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]氨基]-2-吡咯烷甲醇；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-甲基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-[(3R)-4,4-二氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S)-4,4-二氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,5S)-5-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4S)-4-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺盐酸盐；
3-[6-[[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[6-[[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
(2S,3S)-N-[6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪甲腈；
N-(3S)-3-吡咯烷基-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
2-[[3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-乙醇；
(2S)-2-[[3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-1-丙醇；
(2S)-2-[[3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-1-丙醇；
(2S)-1-[[3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-丙醇；
(2R)-2-[[3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-1-丙醇；
2-[[3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-乙醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-甲基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
(3R)-3-[[6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[[6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[[6-[7-(氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4R)-4-乙氧基-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3S)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-4-甲基-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4R)-3-[[6-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-4-甲基-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[(5-氰基-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
3-[6-[[(3R)-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-哌啶基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯；
(2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4S)-4-氟-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R,4R)-4-氟-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R,4R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-4-甲氧基-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(2S,5R)-5-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-2-甲基-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(2R,5R)-5-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-2-甲基-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R)-3-[[6-[7-[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸-1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲氧基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯。
上述化合物在WO2010/016005中公开。通常，式（I）的化合物不包含WO2010/016005中所公开的化合物，该公开的化合物包含其中所公开的盐、溶剂合物以及立体异构体。
通常，式（I）的化合物不为
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3-甲氧基苯基)-2-吡嗪胺；
N-(4-氯苯基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-(4-溴苯基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-(4-乙氧基苯基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
1-[4-[[6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]氨基]苯基]-乙酮；
N1,N1-二甲基-N4-[6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-1,4-苯二胺；
N-(4-碘苯基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-(3-溴苯基)-6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺氢溴酸盐。
上述化合物在WO2010/002985中公开。通常，式（I）的化合物不包含WO2010/002985中所公开的化合物，该公开的化合物包含其中所公开的盐、溶剂合物以及立体异构体。
通常，在式（I）的化合物中，其中m、X、Y、Z以及R1至R9如上文所定义，其限制条件为当Y表示氮原子且X表示-CR9基团时，则；
当R8表示含有一个氮原子的5元至6元杂环基时，所述氮原子并不连接于-Z-(CR6R7)m-部分，所述氮原子被不为叔丁氧羰基或苯甲氧羰基的取代基取代；且
当R8表示苯基时，m为1至3的整数。
故意留出的空白页
根据本发明的一个实施例，通式（I）的化合物可通过如图1中所说明的以下合成途径来制备。
式（I）的化合物（其中X或Y为氮原子，其余原子为CR11基团）可按照文献（J.Org.Chem.2007,72(26),10194-10210）中所述方案，直接由式（II）的化合物，通过在范围为25至80℃的温度下，在比如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的适合碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺的适合溶剂中，在类型（IV）的亲核试剂存在下，用比如苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)磷六氟磷酸盐的适当活化剂处理（II）来获得。或者，式（II）的化合物可首先通过在范围为25℃至回流的温度下，用例如氯氧化磷(V)或氯化磷(V)的适合氯化剂处理（II）而转化为式（III）的含氯杂芳族化合物。式（III）化合物可接着通过在范围为周围温度至回流的温度下，在比如N,N′-二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺、乙醇或四氢呋喃的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，与适当式（IV）的亲核试剂（比如胺）反应而转化为式（I）化合物。在Z=NR5的特定情况下，式（I）化合物亦可通过在范围为80℃至回流的温度下，在比如三(二苄亚基丙酮)二钯(0)的适合催化剂、比如2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺的配位体以及例如叔丁醇钠的碱存在下，在比如甲苯的溶剂中，使式（III）的氯衍生物与式（IV）的胺反应来制备。通式（II）化合物可如图2中所说明来获得。
在范围为周围温度至回流的温度下，在例如碳酸氢钠的碱存在下，在比如乙腈或丙-2-醇的适合溶剂中，用式（VI）的卤基衍生物（其中X=Cl或Br）处理式（V）的2-氨基吡啶，产生式（VII）的咪唑并[1,2-a]吡啶。在范围为100-160℃的温度下，在钯催化偶合条件下，使用比如四(三苯基膦)钯(0)的适合催化剂或由乙酸钯(II)/三苯基膦产生的催化活性物质，在例如乙酸钾或碳酸钾的碱存在下，在比如二恶烷、乙醇或N，N′-二甲基乙酰胺或其混合物的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，使式（VII）化合物与式（VIII）的氯衍生物反应，得到式（IX）化合物。在R10=Me的特定情况下，在回流下，在比如乙腈的适合溶剂中，用比如由氯化三甲基硅烷与碘化钠反应产生的适合试剂，或在微波加热下，在乙醇中，用氢氧化钾处理式（IX）的甲氧基衍生物，产生所需式（II）化合物。
在R1=H、X=N且Y=CR11的式（II）的特定情况下，子式（II-a）化合物可通过如图3中所示的替代合成方法来制备。
式（X）的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈可通过在范围为周围温度至回流的温度下，在N-溴丁二酰亚胺存在下，在比如二恶烷/水混合物的适合溶剂中，用3-甲氧基丙烯腈处理式（V）的2-氨基吡啶来制备。式（X）的氰基衍生物可通过以下而转化为相应式（XI）的脒：首先通过在范围为0℃至回流的温度下，在适合的醇性溶剂中，与比如甲醇钠或乙醇钠的烷氧基衍生物反应而形成相应酰亚胺酯，随后添加氯化铵或氢氧化铵；或通过在范围为60℃至回流的温度下，在比如甲苯的适合溶剂中，用比如三甲基铝的适合路易斯酸（Lewis acid）处理，随后添加氯化铵。式（XI）的脒可与式（XII）的不饱和酯（其中R12为-OH、-OMe、-OEt或-NMe2）反应，产生式（II-a）的嘧啶-4-酮。所述反应可在范围为周围温度至回流的温度下，在比如乙醇钠、三乙胺或碳酸钠的适合碱存在下，在比如乙醇、异丙醇、四氢呋喃或水的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下进行。
在X=N、Y=C-OMe且R9=CF3的式（I）的特定情况下，子式（I-a）化合物可由式（XIII）的4-氟嘧啶，通过在周围温度下，在比如乙醇的适合溶剂中用式（IV）的亲核试剂（比如胺）处理来获得。式（XIII）的4-氟嘧啶可通过在周围温度下，在比如氢氧化钠的适合碱存在下，在比如二氯甲烷/水的适合溶剂混合物中，使式（XI）的脒与1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)丙-1-烯反应来制备。
在另一特定情况下，子式（I-b）化合物（衍生自式（I），其中X=N且Y=CR11）可如图4中所说明来获得。
在范围为40℃至回流的温度下，用例如氯氧化磷(V)的适合氯化剂处理式（II-b）的羟基吡啶酮，产生式（XIV）的二氯嘧啶。式（XIV）化合物可在铃木-宫浦（Suzuki-Miyaura）反应条件下（Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457）与式（XV）的硼酸反应，产生式（XVI）化合物。所述反应可在范围为80℃至回流的温度下，在比如1,4-二恶烷的溶剂中，在比如碳酸铯的碱存在下，在使用或不使用微波辐射下，由比如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷（1:1）络合物的适合钯催化剂催化。式（XVI）的氯吡啶可接着通过在范围为周围温度至120℃的温度下，在比如N，N′-二异丙基乙胺的碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，与适当式（IV）的亲核试剂（比如胺）反应而转化为子式（I-b）化合物。
在另一特定情况下，子式（I-c）化合物（衍生自式（I），其中X=N且Y=C-OR13）可如图5中所说明来制备。
式（XIV）的二氯衍生物可首先通过在范围为周围温度至回流的温度下，在比如N，N′-二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺、乙醇或四氢呋喃的溶剂中，与式（IV）的亲核试剂反应而转化为式（XVII）化合物。在范围为0℃至周围温度的温度下，在比如四氢呋喃的溶剂中，用比如氢化钠的适合碱处理式（XVIII）的醇，产生中间物烷氧基衍生物，其可在范围为周围温度至回流的温度下，在比如四氢呋喃的适合溶剂中，与式（XVII）的氯嘧啶反应，产生子式（I-c）化合物。或者，子式（I-c）化合物可通过使式（XIV）的二氯衍生物与衍生自式（XVIII）的醇的烷氧基衍生物反应，产生式（XIX）化合物，随后在范围为周围温度至回流的温度下，在比如N，N′-二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺、乙醇或四氢呋喃的溶剂中，使（XIX）与适当式（IV）的亲核试剂反应来制备。
在另一特定情况下，子式（I-d）化合物（衍生自式（I），其中X=N且Y=C-NR14R15）可如图6中所示来制备。
在回流下，在比如三乙胺的碱存在下，在比如乙醇的溶剂中，使式（XIV）的二氯嘧啶与式（XX）的胺反应，产生式（XXI）化合物。式（XXI）化合物可通过在范围为周围温度至回流的温度下，在比如N，N′-二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺、乙醇或四氢呋喃的溶剂中，与式（IV）的亲核试剂反应而转化为子式（I-d）化合物。或者，式（I-d）化合物可通过在范围为60至140℃的温度下，在比如N，N′-二异丙基乙胺或碳酸铯的碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，用式（XX）的胺处理式（XVII）的氯嘧啶来制备。
在其它特定情况下，子式（I-e）、（I-f）、（I-g）以及（I-h）的化合物（其中X=N且Y分别=C-CN、C-四唑、C-COOH、C-CONR14R15）可如图7中所说明来制备。
在范围为80至130℃的温度下，在比如四(三苯基膦)钯(0)的钯催化剂存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺的适合溶剂中，用比如氰化锌(II)的氰根离子来源处理式（XVII）氯嘧啶，得到子式（I-e）的氰基衍生物。子式（I-e）的腈可通过在回流下在比如甲苯的适合溶剂中与叠氮基三甲基锡烷反应而转化为子式（I-f）的四唑。或者，在100℃下，在密封管中，在微波照射下，在比如甲醇/水的溶剂混合物中，用比如氢氧化钠的适合碱处理子式（I-e）的氰基衍生物，产生子式（I-g）的羧酸。子式（I-g）的化合物可通过在周围温度下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，在式（XX）的胺存在下，用比如1-羟基苯并三唑水合物/N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐的适当活化剂处理而转化为子式（I-h）的酰胺。
通式（I）化合物可如图8中所示通过另一合成路径制备。
在范围为周围温度至回流的温度下，在比如N，N′-二异丙基乙胺的碱存在下，在比如N，N′-二甲基甲酰胺的非质子性溶剂中，用式（IV）的亲核试剂处理式（XXII）的二氯杂芳族化合物，产生式（XXIII）化合物。在范围为100-160℃的温度下，使用比如四(三苯基膦)钯(0)的适合催化剂或由乙酸钯(II)/三苯基膦产生的催化活性物质，在例如乙酸钾或碳酸钾的碱存在下，在比如二恶烷、乙醇或N，N′-二甲基乙酰胺的溶剂或其溶剂混合物中，在使用或不使用微波辐射下，使式（XXIII）化合物与上述式（VII）的中间物反应，产生所需式（I）的化合物。
在R3或R9为卤素原子的式（I）的化合物的特定情况下，进一步在铃木-宫浦反应条件（Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457）下与适合的硼酸或硼酸酯反应，产生R3或R9的相应卤素原子已被脂族、芳族或杂芳族残基置换的式（I）的化合物。所述反应可在范围为80-110℃的温度下，在比如1,4-二恶烷的溶剂中，在比如碳酸钾的碱存在下，由比如四(三苯基膦)钯(0)的适合钯催化剂催化。或者，R3或R9为卤素原子的式（I）化合物可进一步在钯催化剂存在下与适合的胺反应，产生R3或R9的相应卤素原子已被胺残基置换的式（I）化合物。所述反应可在范围为80-150℃的温度下，在比如甲苯的溶剂中，在比如叔丁醇钠的碱存在下，在使用或不使用微波辐射下，由产生自例如参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)以及联苯-2-基-二叔丁基膦的适合钯催化剂催化。
在另一特定情况下，R9为氢原子的式（I）化合物可进一步通过在比如乙酸或N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中用比如N-溴丁二酰亚胺或分子溴的卤化剂处理来反应，产生R9现为卤素残基的式（I）化合物。
在另一特定情况下，Z=NR5且R5为氢原子的式（I）化合物可进一步在比如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，与比如氢化钠的适合碱反应，随后在范围为0℃至回流的温度下添加比如碘甲烷的烷基化剂，得到R5现为烷基的式（I）化合物。
在另一特定情况下，R6、R7、R8、R9或R11（在Y=CR11的特定情况下）的残基部分含有被比如叔丁氧羰基（BOC）、苯甲氧羰基（CBZ）或对甲氧基苯甲基（PMB）的适当保护基官能化的胺部分的式（I）的化合物可在标准条件（Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN：0471697540）下脱除所述胺部分的保护基。相应游离胺可接着进一步在标准条件下进行官能化，产生相应酰胺、磺酰胺、脲以及N-烷基化与芳基化胺。
在另一特定情况下，R6、R7、R8、R9或R11（在Y=CR11的特定情况下）的残基含有被比如甲酯的适当保护基官能化的羧酸部分的式（I）的化合物可在标准条件（Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis,ISBN：0471697540）下脱除所述羧酸部分的保护基。相应羧酸可接着进一步在标准条件下进行官能化，产生相应酰胺。
在另一特定情况下，R9的残基为硝基部分的式（I）的化合物可通过在范围为20-100℃的温度下，在比如乙醇的溶剂中，用比如氯化锡(II)的适当还原剂处理，或在周围温度下，使用比如钯/碳或铂/碳的适合催化剂，在比如乙醇或甲醇的溶剂中，用大气压下氢气处理而还原为相应伯胺。
具体实施方式
本发明的化合物以及用于其中的中间物的合成是通过以下实施例（1-186）（包含制备实施例（制备1-97））来说明的且以这样的顺序给出以向本领域技术人员提供足够清楚且完整的对本发明的解释，但不应视为限制该说明书的前面部分所描述的本发明主题的主要方面。
制备1
咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865100961
用50%的2-氯乙醛水溶液（26.4毫升，210毫摩尔）处理6-氨基烟腈（10克，80毫摩尔）的乙腈（300毫升）溶液。搅拌混合物且加热至回流。6小时后，冷却混合物至室温。浓缩混合物至低体积（约100毫升），用饱和碳酸氢钠水溶液处理至中性pH值，接着用二氯甲烷（2×300毫升）萃取。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，用乙醚（200毫升）搅拌残余物，过滤并在真空中干燥，产生呈淡棕色固体状的标题化合物（22.54克，94%）。
LRMS(m/z):144(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.29(dd,1H),7.71(d,1H),7.73(d,1H),7.80(d,1H),8.61-8.62(m,1H)。
制备2
6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
按照如制备1中所述的实验步骤，由5-氟吡啶-2-胺和2-氯乙醛（50%水溶液）获得棕色固体（93%）。
LRMS(m/z):137(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.12(m,1H),7.57-7.67(m,2H),7.70(bs,1H),8.04-8.13(m,1H)。
制备3
6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
按照如制备1中所述的实验步骤，由5-氯吡啶-2-胺和2-氯乙醛（50%水溶液）获得棕色固体状（71%），随后通过快速层析（1:1正己烷/乙酸乙酯）纯化粗产物。
LRMS(m/z):153(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.13(d,1H),7.53-7.60(m,2H),7.66(s,1H),8.18(s,1H)。
制备4
3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
a）3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
在微波容器中，将氮气鼓泡至经搅拌的2-氯-4-甲氧基嘧啶（1.14克，7.9毫摩尔）、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备1，0.75克，5.2毫摩尔）、碳酸钾（1.45克，10.5毫摩尔）以及三苯基膦（0.55克，2.1毫摩尔）在1,4-二恶烷（10毫升）以及乙醇（5毫升）中的混合物中5分钟。接着添加乙酸钯(II)（0.24克，1.1毫摩尔），密封所述容器并经受150℃微波辐射2小时。在相同条件下再重复反应5次且合并6次实验产物并蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯与水的混合物中且过滤以移除不溶性黑色固体。分离有机层并用2M盐酸水溶液（3×80毫升）萃取。用乙醚洗涤合并后的水层，接着用固体碳酸氢钠处理，直至pH值达到约6。过滤所形成的固体并在真空中干燥，产生第一批标题化合物（2.65克）。用2M盐酸水溶液（2×60毫升）处理不溶性黑色固体并过滤。用固体碳酸氢钠处理水溶液直至pH值达到约6。过滤所形成的固体并在真空中干燥，产生第二批标题化合物（0.77克）。总产量=3.42克（43%）。
LRMS(m/z):252(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.08(s,3H),6.88(d,1H),7.76(dd,1H),7.95(dd,1H),8.63(s,1H),8.67(d,1H),10.39(bs,1H)。
b）3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
将碘化钠（11.8克，78.6毫摩尔）添加至经搅拌的3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4a，3.3克，13.1毫摩尔）的乙腈（135毫升）悬浮液中。添加氯三甲基硅烷（9.9毫升，78.0毫摩尔）且在密封管中在80℃下加热混合物24小时，接着冷却至周围温度。在减压下移除溶剂并将残余物悬浮于水中。添加饱和硫代硫酸钠水溶液直至深色消退并形成淡棕色固体。过滤固体，再用饱和硫代硫酸钠溶液和水洗涤并在真空中干燥，产生呈淡棕色固体状的标题化合物（3.2克，99%）。
LRMS(m/z):238(M+1)+,236(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6):6.42(d,1H),7.82(d,1H),7.97(d,1H),8.27(d,1H),8.78(s,1H),10.43(s,1H)。
制备5
3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
a）(3R)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
依序将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐（0.480克，1.09毫摩尔）以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.187毫升，1.25毫摩尔）添加至经搅拌的3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b，0.2克，0.84毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（3毫升）溶液中。在周围温度下搅拌15分钟后，逐滴添加(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.418克，2.09毫摩尔）且在周围温度下再搅拌混合物16小时。添加水且用乙酸乙酯萃取后，用水、4%碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（99:1至98:2二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，获得呈黄色固体状的标题化合物（70%）。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):0.92-1.65(m,15H),3.66-4.04(m,3H),6.29-6.69(m,1H),7.91(d,2H),8.12-8.33(m,1H),8.40-8.68(m,1H),10.28-10.61(m,1H)。
b）3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
将三氟乙酸（1.0毫升，12毫摩尔）逐滴添加至(3R)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备5a，0.25克，0.6毫摩尔）的二氯甲烷（5毫升）溶液中且在周围温度下搅拌混合物1小时。反应完成后，添加水且用固体碳酸氢钠中和混合物，接着用二氯甲烷萃取。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，通过快速层析（96:4二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，获得呈浅黄色固体状的标题化合物（99%）。
LRMS(m/z):320(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.08-1.87(m,4H),2.01(bs,1H),2.55-3.35(m,4H),4.13(bs,1H),6.45(d,1H),7.49-7.79(m,2H),7.91(d,1H),8.21(bs,1H),8.55(bs,1H),10.44(bs,1H)。
制备6
(R)-3-(4-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-
Figure BDA00001805865101001
a）3-[[2-(6-氰基-1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠（60%矿物油分散液，0.31克，7.75毫摩尔）分批添加至经搅拌的(R)-3-(2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备5a，1.67克，3.9毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（15毫升）溶液中。当氢气析出已停止时，添加碘甲烷（0.48毫升，7.7毫摩尔）且在周围温度下搅拌反应混合物整夜。移除溶剂且使残余物分配于乙酸乙酯与水之间。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，通过逆相层析（来自沃特世（Waters）的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈油状物的标题化合物（0.26克，16%）。
LRMS(m/z):434(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.39-1.65(m,9H),1.64-2.08(m,4H),2.64-2.89(m,1H),3.09(bs,3H),4.18(bs,2H),6.41-6.48(m,1H),7.40(dd,1H),7.80(d,1H),8.32(d,1H),8.65(bs,1H),10.55(bs,1H)。
b）(R)-3-(4-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-((2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备6a）获得固体（60%）。
LRMS(m/z):334(M+1)+。
制备7
3-{4-[(3S)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
a）(3S)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得棕色固体（66%）。反应完成后，使混合物分配于水与乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，通过快速层析（98:2至96:4二氯甲烷/甲醇）纯化残余物。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.60(s,9H),6.30(d,1H),7.41(d,1H),7.78(d,1H),8.30(d,1H),8.61(s,1H),10.55(s,1H)。
b）3-{4-[(3S)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(3S)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备7a）获得固体（98%）。
LRMS(m/z):320(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.91(s,2H),3.23(dt,1H),5.70(s,1H),6.40-6.12(m,1H),7.45-7.30(m,1H),7.88-7.67(m,1H),8.25(s,1H),8.59(d,1H),10.55(s,1H)。
制备8
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇
Figure BDA00001805865101021
a）6-氟-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
根据如制备4a中所述的实验步骤，使2-氯-4-甲氧基嘧啶（7.0克，48毫摩尔）与6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备2，4.40克，32毫摩尔）反应。将乙酸乙酯添加至粗反应混合物中且通过
Figure BDA00001805865101031
过滤悬浮液。用水洗涤滤液且用2M盐酸水溶液萃取数次。用二乙醚洗涤合并的水层，接着用8M氢氧化钠水溶液中和。用氯仿萃取产物且干燥（MgSO4）有机相并蒸发，得到呈灰色固体状的标题化合物（90%），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):245(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.11(s,3H),6.58(d,1H),7.60(q,1H),7.71(dd,1H),8.49(d,1H),8.61(s,1H),9.98(dd,1H)。
b）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇
向6-氟-3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（制备8a，1.5克，6.1毫摩尔）的乙醇（10毫升）溶液中添加35%氢氧化钾水溶液（9.8毫升，61.3毫摩尔）。使反应混合物经受120℃微波辐射1小时。在减压下移除有机溶剂且用5M盐酸中和水相。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到呈白色固体状的标题化合物（70%），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):231(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):6.31(s,1H),7.77(d,1H),8.17(s,1H),8.73(bs,1H),9.94(bs,1H),12.75(s,1H)。
制备9
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101032
a）(3R)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氧基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（制备8b）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得黄色固体（65%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):413(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.44(s,9H),2.13-1.53(m,4H),3.65-3.23(m,4H),5.14(s,1H),6.24(d,1H),7.23(ddd,1H),7.68(dd,1H),8.27(d,1H),8.54(s,1H),9.99(s,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备9a）获得黄色固体（70%）。
LRMS(m/z):313(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.65(dd,2H),1.90-1.71(m,3H),2.00-1.89(m,2H),2.88(d,3H),5.57(d,1H),6.22(d,1H),7.22(ddd,1H),7.66(dd,1H),8.22(d,1H),8.53(s,1H),9.98(dd,1H)。
制备10
1-{[2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮
Figure BDA00001805865101041
a）2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
搅拌(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备9b，0.100克，0.32毫摩尔）、2-溴-2-甲基丙酸乙酯（0.137克，0.70毫摩尔）以及碳酸钾（0.066克，0.48毫摩尔）在N，N′-二甲基甲酰胺（1毫升）中的溶液且加热至80℃。16小时后，添加水至反应混合物中且用二氯甲烷萃取混合物。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（0.090克，66%）。
LRMS(m/z):413(M+1)+。
b）2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酸
将氢氧化钾（0.028克，0.42毫摩尔）添加至经搅拌的(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯（制备10a，0.090克，0.21毫摩尔）的甲醇（1毫升）溶液中。在室温下搅拌反应混合物整夜，接着加热至50℃并再搅拌24小时。用2M盐酸水溶液中和混合物，接着用氯仿萃取。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，产生呈油状物的标题化合物（0.050克，60%），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
c)1-{[2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮
依序将N-羟基丁二酰亚胺（0.016克，0.14毫摩尔）以及1,3-二异丙基碳化二亚胺（0.022毫升，0.14毫摩尔）添加至经冷却（冰浴）且搅拌的(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸（制备10b，0.050克，0.13毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（1毫升）溶液中。在周围温度下搅拌整夜后，添加水至反应混合物中且用二氯甲烷萃取混合物。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，产生呈油状物的粗标题化合物（0.050克），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):496(M+1)+。
制备11
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101061
a）(R)-3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1羧酸叔丁酯
按照如制备6a中所述的实验步骤，由(3R)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氧基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备9a）以及碘甲烷获得。通过快速层析（0-100%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗产物，产生呈油状物的标题化合物（0.52克，55%）。
LRMS(m/z):427(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.46(bs,9H),1.67(bs,1H),1.72-1.93(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.68(bs,2H),2.65-2.88(m,2H),3.07(s,3H),6.37(d,1H),7.17-7.26(m,1H),7.68(dd,1H),8.31(d,1H),8.54(s,1H),9.96(dd,1H)
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备11a）获得固体（51%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):327(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.60-2.02(m,6H),2.58(td,1H),2.79(t,1H),3.04(s,3H),3.13(t,1H),5.30(s,1H),6.33(d,1H),7.22(ddd,1H),7.67(dd,1H),8.27(d,1H),8.54(s,1H),9.98(ddd,1H)
制备12
N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101071
a）(R)-3-(乙基(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备6a中所述的实验步骤，由(3R)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氧基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备9a）以及碘乙烷获得白色固体（58%）。通过快速层析（9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):441(M+1)+。
b）N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-(乙基(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备12a）获得固体（100%）。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
制备13
N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101072
a）(3R)-3-{(环丙甲基)[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备6a中所述的实验步骤，由(3R)-3-({[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氧基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备9a）以及(溴甲基)环丙烷获得白色固体（47%）。通过快速层析（92:8二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):467(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.39(bs,2H),0.64(bs,2H),1.12(bs,1H),1.46(bs,3H),1.60(bs,6H),1.87(bs,2H),2.06(bs,2H),2.68(bs,1H),2.88(bs,1H),3.37(bs,1H),3.55(bs,2H),4.02-4.43(m,2H),6.48(bs,1H),7.22(bs,1H),7.68(bs,1H),8.30(bs,1H),8.53(bs,1H),10.01(bs,1H)
b）N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(3R)-3-{(环丙甲基)[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备13a）获得固体（85%）。
LRMS(m/z):367(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.39(d,2H),0.63(d,2H),1.12(bs,1H),1.74-1.94(m,2H),2.03(bs,2H),2.53-2.63(m,1H),2.81(t,2H),3.06-3.25(m,3H),3.39(bs,2H),3.47(bs,2H),6.44(d,1H),7.23(ddd,1H),7.68(dd,1H),8.27(d,1H),8.53(s,1H),10.02(dd,1H)
制备14
2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
Figure BDA00001805865101081
a）3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
按照如制备4a中所述的实验步骤，由2-氯-4-甲氧基嘧啶以及咪唑并[1,2-a]吡啶获得灰白色固体（39%）。
LRMS(m/z):227(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.12(s,3H),6.84(d,1H),7.26(t,1H),7.57-7.50(m,1H),7.83(dd,1H),8.56(s,1H),8.65(dd,1H),9.93(dd,1H)。
b）2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
在100℃下加热经搅拌的3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（制备14a，0.38克，1.7毫摩尔）与48%溴化氢水溶液（25毫升）的混合物。3小时后，蒸发溶剂且用异丙醇处理残余物。通过过滤收集固体并在真空中干燥，产生呈灰白色固体状的标题化合物的氢溴酸盐（0.53克，99%）。
LRMS(m/z):213(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):6.63(d,1H),7.66(t,1H),8.13-8.00(m,2H),8.42(bs,1H),8.96(s,1H),10.16(d,1H)。
制备15
2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶
Figure BDA00001805865101091
a）2,4-二氯-5-氟嘧啶
向经搅拌的5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3.0克，23毫摩尔）以及五氯化磷（14.41克，69毫摩尔）的混合物中添加氯氧化磷（12.6毫升，130毫摩尔）。加热反应混合物至回流，搅拌5小时，接着冷却至周围温度且搅拌整夜。将混合物小心地倾倒于冰/水（600毫升）上且搅拌1小时。添加氯化钠且用二氯甲烷萃取产物。干燥（MgSO4）合并的有机层，过滤并蒸发，产生呈黄色固体状的标题化合物（84%）。
LRMS(m/z):167(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):8.49(s,1H)
b）2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶
将钠（0.45克，19.6毫摩尔）分批添加至甲醇（20毫升）中。所有钠已反应后，添加2,4-二氯-5-氟嘧啶（制备15a，3.25克，19.5毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶液且在周围温度下搅拌混合物整夜。用水稀释混合物且用乙醚萃取。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4），过滤且在减压下移除溶剂，产生呈橙色固体状的标题化合物（81%），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):163(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.11(s,3H),8.20(d,1H)
制备16
5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇
Figure BDA00001805865101101
a）6-氟-3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
根据如制备4a中所述的实验步骤，使2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶（制备15b，1.10克，6.8毫摩尔）与6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备2，1.3克，9.5毫摩尔）反应。通过快速层析（10:1至1:4正己烷/乙酸乙酯）纯化所获得的粗产物，产生呈灰色固体状的标题化合物（10%）。
LRMS(m/z):263(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.21(s,3H),7.11(ddd,1H),7.28(dd,1H),8.38(d,1H),8.53(s,1H),9.87(dd,1H)
b）5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇
向6-氟-3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（制备16a，200毫克，0.76毫摩尔）的乙醇（4毫升）溶液中添加35%氢氧化钾水溶液（1.1毫升，6.9毫摩尔）。使反应混合物经受130℃微波辐射1小时。在减压下移除有机溶剂且用氯仿洗涤水相，接着用5M盐酸中和。过滤沉淀物并丢弃，将滤液蒸发至干。用数份氯仿/甲醇混合物湿磨残余物，接着在真空中干燥，产生呈灰色固体状的标题化合物（59%），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):249(M+1)+。
制备17
(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101111
a）(R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（制备16b）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得固体（22%）。通过快速层析（9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):431(M+1)+。
b）(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备17a）获得固体（100%）。
LRMS(m/z):331(M+1)+。
制备18
2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶
Figure BDA00001805865101112
按照如制备15b中所述的实验步骤，由2,4-二氯-5-甲基嘧啶以及甲醇钠获得白色固体（100%）。
LRMS(m/z):159(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.12(d,3H),4.03(s,3H),8.10(d,1H)
制备19
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-醇
Figure BDA00001805865101121
a）6-氟-3-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
根据如制备4a中所述的实验步骤，使6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备2，1.0克，7.3毫摩尔）与2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶（制备18，1.70克，10.7毫摩尔）反应。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化所得粗物质，产生呈白色固体状的标题化合物（24%）。
LRMS(m/z):259(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.18(s,3H),4.12(s,3H),7.24(dd,1H),7.64-7.72(m,1H),8.29(d,1H),8.55(s,1H),9.95(dt,1H)
b）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-醇
根据如制备16b中所述的实验步骤，使6-氟-3-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（制备19a，0.45克，1.7毫摩尔）与35%氢氧化钾水溶液（2.79毫升，17.4毫摩尔）反应。在真空中浓缩反应物且添加水。用2M盐酸水溶液中和溶液，过滤所得沉淀物并干燥，产生呈白色固体状的标题化合物（100%）。
LRMS(m/z):243(M-1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):3.33(s,3H),7.60-7.66(m,1H),7.87(dd,,1H),8.03(brs,1H),8.72(s,1H),9.91(bs,1H)。
制备20
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101131
a）(3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-醇（制备19b）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得浅黄色固体（35%）。通过快速层析（9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):427(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.51(bs,2H),1.72(bs,9H),2.01-2.29(m,5H),3.42(bs,1H),3.56-3.83(m,3H),4.37(bs,1H),7.27(bs,1H),7.73(bs,1H),8.13(bs,1H),8.57(bs,1H),10.02(bs,1H)
b）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备20a）获得白色固体（70%）。
LRMS(m/z):327(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.69(bs,3H),1.74-2.04(m,4H),2.87(bs,1H),3.21(bs,3H),4.35(bs,1H),5.23(bs,1H),7.21(bs,1H),7.66(bs,1H),8.05(bs,1H),8.50(s,1H),9.99(bs,1H)
制备21
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-吡咯烷-3-基嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101141
a）3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（制备8b）以及(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯获得油状物（44%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):399(M+1)+。
b）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-吡咯烷-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（制备21a）获得油状物（77%）。
LRMS(m/z):299(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.83-0.98(m,1H),1.82(ddd,1H),2.30(dd,1H),2.97-3.11(m,2H),3.15-3.24(m,1H),3.25-3.34(m,1H),5.31(d,1H),6.21(d,1H),7.24(dd,1H),7.68(dd,1H),8.26(d,1H),8.53(s,1H),10.00(dd,1H)
制备22
3-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
a）4-[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯获得固体（48%）。粗产物不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.03(bs,3H),1.26(bs,4H),1.56-1.98(m,4H),3.20-3.33(m,2H),3.51-3.78(m,4H),3.81-4.05(m,2H),6.71(d,1H),7.70(d,1H),7.91(d,1H),8.32(bs,1H),8.51(s,1H),10.42(bs,1H)
b）3-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5b中所述的实验步骤，由4-(2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯（制备22a）获得固体（65%）。
LRMS(m/z):320(M+1)+。
制备23
2-氯-4-甲氧基喹唑啉
Figure BDA00001805865101152
a）2,4-二氯喹唑啉
将喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮（5.0克，30.8毫摩尔）溶解于氯氧化磷（50毫升，546毫摩尔）中且搅拌混合物并加热至115℃。16小时后，蒸发混合物，接着与甲苯共蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中且添加三乙胺（20毫升）。搅拌5分钟后，添加水。用水、盐水洗涤有机相，干燥（MgSO4）并蒸发，产生呈灰白色固体状的标题化合物（6.45克，100%）。
LRMS(m/z):199(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.76(ddd,1H),8.03-7.99(m,2H),8.28(dt,1H)。
b）2-氯-4-甲氧基喹唑啉
向经搅拌的2,4-二氯喹唑啉（制备23a，2.0克，10.0毫摩尔）的甲醇（100毫升）溶液中添加5M甲醇钠的甲醇溶液（2.1毫升，10.5毫摩尔）且在周围温度下搅拌混合物48小时。蒸发溶剂且使混合物分配于乙酸乙酯与水之间。干燥（MgSO4）有机相并蒸发，产生呈固体状的标题化合物（1.87克，96%）。
LRMS(m/z):195(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.23(s,3H),7.57(ddd,1H),7.88-7.84(m,2H),8.17-8.11(m,1H)。
制备24
(2-(4-羟基喹唑啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101161
a）2-(4-甲氧基喹唑啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备4a中所述的实验步骤，由咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备1，0.15克，1.1毫摩尔）以及2-氯-4-甲氧基喹唑啉（制备23b，0.32克，1.6毫摩尔）获得白色固体（74%）。
LRMS(m/z):302(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.30(s,3H),7.63-7.38(m,2H),7.86(dd,1H),8.02(d,1H),8.18(d,1H),8.76(s,1H),10.83(s,1H)。
b）(2-(4-羟基喹唑啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-(4-甲氧基喹唑啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备24a，0.30克，1.0毫摩尔）获得棕色固体（74%）。
LRMS(m/z):286(M+1)+。
制备25
2-氯-4-甲氧基-5-吡啶-3-基嘧啶
a）5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶
将30%甲醇钠的甲醇溶液（8.0毫升，42.0毫摩尔）逐滴添加至经冷却（冰浴）的5-溴-2,4-二氯嘧啶（9.85克，43.2毫摩尔）的甲醇（100毫升）溶液中。使混合物升温至室温且搅拌4小时。在减压下移除溶剂且使残余物分配于水与二氯甲烷之间。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，产生呈固体状的标题化合物（9.40克，93%）。
LRMS(m/z):222/224(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.11(s,3H),8.44(s,1H)。
b）2-氯-4-甲氧基-5-吡啶-3-基嘧啶
将氮气鼓泡通过微波容器中所含的5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶（制备25a，0.51克，2.3毫摩尔）、吡啶-3-基硼酸（0.30克，2.5毫摩尔）以及碳酸钾（0.93克，6.7毫摩尔）于甲苯（8.0毫升）以及N，N′-二甲基甲酰胺（1.0毫升）的混合物中5分钟。接着添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷（1∶1）络合物（68毫克，0.11毫摩尔），密封所述容器并经受185℃微波辐射10分钟。通过
Figure BDA00001805865101181
过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。蒸发合并的滤液与洗涤液且通过快速层析（2:1正己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（0.066克，14%）。
LRMS(m/z):222(M+1)+
制备26
3-(4-羟基-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101182
a）3-(4-甲氧基-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
根据如制备4a中所述的实验步骤，使2-氯-4-甲氧基-5-吡啶-3-基-嘧啶（制备25b，0.226克，1.0毫摩尔）与咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备1，0.217克，1.5毫摩尔）反应。通过快速层析（9:1乙酸乙酯/甲醇）纯化粗产物，产生呈灰白色固体状的标题化合物（14%）。
LRMS(m/z):329(M+1)+
1H-NMRδ(CDCl3):4.19(s,3H),6.50(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.48(dd,1H),7.85(dd,1H),7.96(ddd,1H),8.62(s,1H),8.67(dd,1H),8.87(dd,1H),10.56(dd,1H)。
b）3-(4-羟基-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-(4-甲氧基-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备26a）获得棕色固体（100%）。
LRMS(m/z):315(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):6.86(d,1H),7.91(d,1H),8.04(d,1H),8.19-8.10(m,1H),8.81(s,1H),9.05-8.86(m,2H),9.40(s,1H),10.43(s,1H)。
制备27
3-(4-氯-6-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA00001805865101191
a）3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
按照如制备4a中所述的实验步骤，由2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶以及咪唑并[1,2-a]吡啶获得棕色固体（50%）。
LRMS(m/z):282(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.03(s,6H),6.12(s,1H),7.23(td,1H),7.50(ddd,1H),7.78(dt,1H),8.52(s,1H),9.83(dt,1H)。
b）2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4,6-二醇
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（制备27a）获得棕色固体（100%）。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.72(s,1H),7.69(ddd,1H),8.14-8.00(m,2H),8.89(s,1H),10.30(d,1H)。
c）3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4,6-二醇（制备27b，330毫克，1.45毫摩尔）的氯氧化磷(V)（2.8毫升）溶液加热并搅拌至115℃。18小时后，蒸发混合物且与甲苯共蒸发残余物，产生标题化合物（154毫克，40%）。
LRMS(m/z):291(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.48(s,1H),7.75(t,1H),8.20(t,1H),8.48(d,1H),8.90(s,1H),10.21(d,1H)。
d）3-(4-氯-6-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将氮气鼓泡通过施兰克管（Schlenck tube）中所含的3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（制备27c，0.14克，0.54毫摩尔）、吡啶-3-基硼酸（0.044克，0.36毫摩尔）以及2M碳酸铯水溶液（0.54毫升，1.08毫摩尔）在1,4-二恶烷（6毫升）的混合物中5分钟。接着添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷（1:1）络合物（0.029克，0.04毫摩尔），密封所述容器，搅拌内含物并加热至90℃。18小时后，通过
Figure BDA00001805865101201
过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。蒸发滤液且通过快速层析（20:1二氯甲烷/乙醇）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（0.038克，32%）。
LRMS(m/z):333(M+1)+。
制备28
2-氯-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡嗪
将氢化钠（60%矿物油分散液，0.16克，4.0毫摩尔）分批添加至经搅拌的2,6-二氯吡嗪（0.50克，3.4毫摩尔）以及(4-甲氧基苯基)甲醇（0.51克，3.7毫摩尔）在N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液中。在周围温度下搅拌反应混合物整夜，接着在真空中蒸发。使残余物分配于乙酸乙酯与水之间且用盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（9:1至4:1正己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（0.687克，81%）。
LRMS(m/z):251(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):3.83(s,3H),5.32(s,2H),6.93(d,2H),7.40(d,2H),8.14(s,1H),8.15(s,1H)
制备29
3-(6-羟基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101211
向烘干的可再密封的施兰克管中装入2-氯-6-(4-甲氧基苯甲氧基)吡嗪（制备28，0.68克，2.7毫摩尔）、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备1，0.59克，4.1毫摩尔）、乙酸钾（0.138克，1.41毫摩尔）以及N,N′-二甲基乙酰胺（4毫升）。使所述施兰克管经受三次排空-用氩气回填的循环，接着添加四(三苯基膦)钯(0)（0.34克，0.3摩尔）。再进行三次排空-用氩气回填的循环后，对施兰克管加盖且置于150℃油浴中并搅拌混合物4小时。在真空中蒸发混合物且使残余物分配于乙酸乙酯与水之间。用2M盐酸水溶液萃取有机层且用固体碳酸氢钠使水层达pH 5-6，接着用乙酸乙酯萃取。干燥（MgSO4）有机层，蒸发且通过管柱层析（98:2至90:10二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生标题化合物（0.102克，10%）。
LRMS(m/z):238(M+1)+。
制备30
2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺
a）2-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺
在密封管中将经搅拌的2,4-二氯嘧啶（1.27克，8.5毫摩尔）、(S)-1-苯基乙胺（1.0毫升，7.8毫摩尔）以及二异丙基乙胺（1.6毫升，8.6毫摩尔）在N，N′-二甲基甲酰胺（12毫升）中的混合物加热至90℃。16小时后，在真空中蒸发混合物，接着溶解于乙酸乙酯中。用水及盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（300:1二氯甲烷/甲醇）纯化，产生呈浅黄色油状物的标题化合物（0.65克，36%）。
LRMS(m/z):234(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.59(d,3H),5.38-5.75(m,1H),6.08(d,1H),7.28-7.43(m,5H),7.97(d,1H)
b）2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺
将氢化钠（60%矿物油分散液，0.17克，4.3毫摩尔）分批添加至2-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺（制备30a，0.95克，4.1毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（10毫升）溶液中。搅拌混合物15分钟，接着添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（0.58毫升，4.3毫摩尔）并再在室温下搅拌反应物5小时。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并在真空中蒸发。用数份己烷湿磨残余物，产生稠油状物。通过快速层析（5:1正己烷/乙酸乙酯）纯化，产生呈白色固体状的标题化合物（0.94克，65%）。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.58(d,3H),3.78(bs,3H),4.21-4.44(m,3H),6.11(d,1H),6.80(d,2H),6.99(d,2H),7.15-7.42(m,5H),7.92(d,1H)
制备31
N-苯甲基-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101231
依序将N-甲基-1-苯基甲胺（0.32毫升，2.5毫摩尔）以及二异丙基乙胺（0.58毫升，3.3毫摩尔）添加至2,4-二氯嘧啶（0.50克，3.4毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中。在密封管中在90℃下搅拌混合物3小时。蒸发混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并蒸发。通过快速层析（3:1正己烷/乙酸乙酯）纯化，产生呈油状物的标题化合物（0.51克，86%）。
LRMS(m/z):234(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):3.08(bs,3H),4.79(bs,2H),6.35(d,1H),7.14-7.41(m,5H),8.04(d,1H)
制备32
(S)-6-氯-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00001805865101232
按照如WO200399796中所述的实验步骤，由2,6-二氯吡嗪（1.92克，12.9毫摩尔）以及(S)-1-苯基乙胺（1.72克，14.2毫摩尔）获得呈白色固体（37%）
LRMS(m/z):234(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.58(d,3H),4.86(bs,1H),5.08(bs,1H),7.24-7.32(m,5H),7.60(s,1H),7.79(s,1H)
制备33
1-(乙磺酰基)-N，4-二甲基哌啶-3-胺
Figure BDA00001805865101241
a）(1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
依序将三乙胺（1.72毫升，12.3毫摩尔）以及二碳酸二叔丁酯（2.70克，12.4毫摩尔）添加至经搅拌的顺-1-苯甲基-N，4-二甲基哌啶-3-胺（如WO200560972中所述制备；2.70克，12.4毫摩尔）的二氯甲烷（60毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物隔夜。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤混合物，干燥（MgSO4）且在减压下移除溶剂，产生呈固体状的标题化合物（3.40克，86%）。
LRMS(m/z):319(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.00(d,3H),1.51(s,9H),1.64(bs,1H),1.98(bs,2H),2.24(bs,2H),2.49(dd,1H),2.77(bs,2H),3.16(s,3H),3.50(s,2H),7.23-7.45(m,5H)
b）甲基(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将钯/木炭（10％，0.30克）添加至(1-苯甲基-4-甲基哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯（制备33a，3.40克，10.7毫摩尔）的甲醇（70毫升）溶液中且在氢气氛围下搅拌混合物20小时。滤出催化剂且在减压下移除溶剂，产生呈油状物的标题化合物（2.38克，97%）。
LRMS(m/z):229(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.94(d,3H),1.39(s,9H),1.58-1.68(m,1H),2.11-2.20(m,2H),2.68(bs,1H),2.73-2.81(m,2H),2.83(s,3H),2.99(bs,2H)
c）[1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将乙磺酰氯（0.86毫升，9.1毫摩尔）的二氯甲烷（3毫升）溶液逐滴添加至经搅拌且冷却（冰浴）的甲基(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（制备33b，1.89克，8.3毫摩尔）于二氯甲烷（60毫升）以及三乙胺（1.27毫升，9.1毫摩尔）中的溶液中。使混合物升温至室温且搅拌整夜。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤混合物，干燥（MgSO4）且在减压下移除溶剂，产生呈固体状的标题化合物（2.20克，83%）。
LRMS(m/z):321(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.00(d,3H),1.38(t,3H),1.46(s,9H),1.65-1.76(m,2H),2.04-2.14(m,1H),2.96(d,2H),2.98(s,3H),3.05-3.18(m,2H),3.33(bs,1H),3.51(bs,1H),3.64(bs,1H)
d）1-(乙磺酰基)-N，4-二甲基哌啶-3-胺
将三氟乙酸（12.25毫升，159毫摩尔）的二氯甲烷（10毫升）溶液添加至经搅拌且冷却（冰浴）的1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（制备33c，3.0克，9.4毫摩尔）的二氯甲烷（22毫升）溶液中。使混合物升温至室温且搅拌整夜。蒸发溶剂，将残余物溶解于水中，用2M氢氧化钠水溶液碱化，接着用二氯甲烷萃取。在减压下移除有机溶剂，产生呈油状物的标题化合物（2.06克，97%）。
LRMS(m/z):221(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.24(d,3H),1.63(t,3H),1.79-1.91(m,2H),2.25-2.36(m,1H),2.81(bs,1H),2.90(q,2H),3.06(bs,1H),3.21-3.37(m,1H),3.42-3.51(m,1H),3.68(bs,2H),3.91(s,3H)
制备34
顺-3-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865101261
a）(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将双(三甲基硅烷基)氨基钠（1M四氢呋喃溶液，32.0毫升，32.0毫摩尔）逐滴添加至经冷却（冰浴）的4-甲基吡啶-3-胺（1.72克，15.9毫摩尔）的四氢呋喃（30毫升）溶液中。使混合物升温至周围温度且搅拌5分钟。再使混合物冷却至0℃且添加二碳酸二叔丁酯（3.09克，14.2毫摩尔）的四氢呋喃溶液。使混合物升温至周围温度且搅拌18小时。使用0.1M盐酸水溶液将混合物的pH值调整至5-6。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，产生呈深色油状物的标题化合物（2.16克，70%）。
LRMS(m/z):209(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.43(s,9H),2.27(s,3H),6.25(bs,1H),7.10(d,1H),8.23(d,1H),8.86(s,1H)。
b）顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（制备34a，1.9克，9.2毫摩尔）的甲醇（15毫升）溶液中添加5%铑/碳（1.0克）。在50℃下氢化混合物（60磅/平方英寸的压力）48小时。通过
Figure BDA00001805865101262
过滤催化剂且用甲醇洗涤滤饼。合并滤液与洗涤液并在减压下浓缩，通过快速层析（98:2:0.2至90:10:1二氯甲烷/甲醇/氨）纯化残余物，产生呈浅黄色固体状的标题化合物（0.60克，31%）。
LRMS(m/z):215(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.91(d,3H),1.28(d,2H),1.45(s,9H),1.71(bs,5H),2.59(t,1H),2.72(d,1H),2.96(d,2H),3.68(d,1H),5.30(d,1H)。
c）顺-[1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
依序将三乙胺（0.26毫升，1.8毫摩尔）以及3-[(2,5-二氧代吡咯啉-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备，0.364克，2.0毫摩尔）添加至经搅拌的顺-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯（制备34b，0.36克，1.7毫摩尔）的二氯甲烷（6毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物24小时，接着蒸发。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，通过快速层析（98:2二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈浅黄色油状物的标题化合物（0.39克，83%）。
LRMS(m/z):282(M+1)+
1H-NMRδ(CDCl3):0.99(d,3H),1.29(qd,1H),1.46(s,9H),2.01-1.85(m,1H),2.69(td,1H),3.17(d,1H),3.46(s,2H),3.71-3.62(m,1H),3.87(d,1H),4.51(t,2H)。
d）顺-3-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将三氟乙酸（2.0毫升，26毫摩尔）逐滴添加至顺-[1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯（制备34c，0.39克，1.4毫摩尔）的二氯甲烷（7毫升）溶液中且在室温下搅拌混合物1小时。接着蒸发混合物且溶解于水中。接着用饱和碳酸氢钠水溶液使混合物达中性pH值且用二氯甲烷萃取。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，通过快速层析（98:2至90:10二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈浅黄色油状物的标题化合物（0.180克，72%）。
LRMS(m/z):182(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.96(d,3H),1.58-1.48(m,1H),1.90-1.76(m,2H),2.73(ddd,1H),3.03-2.88(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.64(d,2H),3.88-3.76(m,1H),4.47-4.22(m,1H)。
制备35
顺-1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-胺
Figure BDA00001805865101271
a）顺-[1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
依序将三乙胺（0.33毫升，2.3毫摩尔）以及乙磺酰氯（0.17毫升，1.7毫摩尔）添加至经冷却（冰浴）的顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯（制备34b，0.25克，1.2毫摩尔）的二氯甲烷（3毫升）溶液中。使混合物升温至周围温度且搅拌18小时。添加水且用水及盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（98:2二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈棕色固体状的标题化合物（0.31克，85%）。
LRMS(m/z):307(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.96(d,3H),1.44(s,12H),1.62(s,1H),1.80-1.66(m,1H),2.74(t,1H),2.93(dt,3H),3.49(d,1H),3.80(dd,3H),4.95(d,1H)。
b）顺-1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-胺
根据如制备34d中所述的实验步骤，使顺-[1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯（制备35a，0.305克，1.0毫摩尔）反应。蒸发粗混合物，添加水，接着用饱和碳酸氢钠水溶液使混合物碱化至中性pH值。用二氯甲烷萃取水层，干燥（MgSO4）有机层并蒸发，产生呈油状物的标题化合物（0.145克，70%）。
LRMS(m/z):207(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.01(d,3H),1.45-1.22(m,3H),1.60(d,4H),2.85-2.73(m,1H),3.13-2.85(m,3H),3.86-3.47(m,2H)。
制备36
1-((2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物
Figure BDA00001805865101281
将碘甲烷（0.075毫升，1.2毫摩尔）添加至经搅拌的(2S，4S)-4-氟-1-(1H-咪唑-1-羰基)吡咯烷-2-甲腈（0.29毫摩尔，如US2005256310(A1)中所述制备）的乙腈（1毫升）溶液中且在周围温度下搅拌反应混合物隔夜。在减压下移除溶剂，产生呈固体状的标题化合物（99%），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):223(M-1)-。
制备37
1-((氰基甲基)(甲基)胺甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物
Figure BDA00001805865101291
a）N-(氰基甲基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
根据US2005256310(A1)中所述的实验步骤，使2-(甲氨基)乙腈（1克，14.3毫摩尔）与1,1′-羰基二咪唑（2.5克，15.4毫摩尔）反应。通过快速层析（4:1，二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，产生呈油状物的标题化合物（0.24克，10%）。
LRMS(m/z):165(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):3.28(s,3H),4.37(s,2H),7.15(s,1H),7.30(bs,1H),7.97(s,1H)
b）1-((氰基甲基)(甲基)胺甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓碘化物
按照如制备36中所述的实验步骤，由N-(氰基甲基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺（制备37a，0.24克，1.46毫摩尔）以及碘甲烷（0.36毫升，5.9毫摩尔）获得油状物（45%）。分离的粗产物不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):179(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6):3.34(s,3H),3.91(s,2H),4.64(s,3H),7.06(bs,1H),7.58(bs,1H),8.09(s,1H)
制备38
2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
Figure BDA00001805865101301
将氮气鼓泡通过微波容器中所含的4-碘-2-甲氧基吡啶（0.099克，0.42毫摩尔）、双(戊酰)二硼（0.12克，0.47毫摩尔）以及乙酸钾（0.13克，1.31毫摩尔）于N，N′-二甲基甲酰胺（1毫升）中的混合物5分钟。接着添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷（1∶1）络合物（0.017克，0.02毫摩尔），密封所述容器并经受80℃微波辐射4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物且通过
Figure BDA00001805865101302
过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤滤液，干燥（MgSO4）并蒸发，产生呈棕色油状物的标题化合物（0.128克，82%），其不经进一步纯化即可使用。
LRMS(m/z):236(M+1)+。
制备39
1H-吡唑-3-羧酸
Figure BDA00001805865101303
将2M氢氧化钠水溶液（1.8毫升，3.6毫摩尔）添加至1H-吡唑-4-羧酸乙酯（0.2克，1.55毫摩尔）的乙醇（4毫升）溶液中。在室温下搅拌反应混合物隔夜且在80℃下再搅拌2小时。蒸发乙醇且中和混合物，产生沉淀物，过滤并干燥，产生呈白色固体状的标题化合物（0.089克，51%）。
LRMS(m/z):113(M+1)+。
制备40
(E)-4-氨基三环[3.3.1.13,7]癸-1-醇
向4-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}金刚烷-1-醇(0.400克，1.47毫摩尔；如Tetrahedron.Lett.2006，47，8063中所述制备)的乙醇(58毫升)溶液中添加10％钯/木炭(0.033克)以及甲酸铵(0.430克，6.82毫摩尔)。在85℃下搅拌反应混合物1小时，接着通过过滤且将滤液蒸发至干，获得呈固体状的标题化合物(99％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
E异构体：1H-NMRδ(CDCl3)：1.17-1.52(m，5H)，1.7-1.83(m，6H)，1.9(m，3H)，1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，3.01(bs，1H)。
制备41
(Z)-4-氨基三环[3.3.1.13，7]癸-1-醇
Figure BDA00001805865101313
按照如制备40中所述的实验步骤，由相应Z异构体(0.102克，0.38毫摩尔；如Tetrahedron.Lett.2006，47，8063中所述制备)获得标题化合物(99％)。粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
Z异构体：δ(CDCl3)：1.51-1.4(m，2H)，1.7-1.57(m，6H)，1.9-1.8(m，4H)，2.09-2.00(m，1H)，2.87(bs，1H)。
制备42
3-(4，5-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶
Figure BDA00001805865101321
a)6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈
将1-溴吡咯烷-2，5-二酮(15.8克，89.2毫摩尔)分批添加至经冷却(冰浴)且搅拌的(E)-3-甲氧基丙烯腈(7.49毫升，89.2毫摩尔)的1，4-二恶烷/水(3∶1，600毫升)的溶液中。在0℃下搅拌溶液30分钟，接着添加5-氟吡啶-2-胺(5.0克，44.6毫摩尔)。经2小时使混合物升温至周围温度，接着加热至60℃且在60℃下搅拌16小时。在减压下移除有机溶剂且使残余物分配于乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间。干燥有机相，过滤并蒸发至干。通过快速层析（15-50％乙酸乙酯/己烷）纯化粗产物，产生呈棕色固体状的标题化合物(94％)。
LRMS(m/z)：162(M+1)+。
Figure BDA00001805865101322
δ(DMSO-d6)：7.71(ddd，1H)，7.93(dd，1H)，8.49(s，1H)，8.98(bs，1H)。
b)6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺
向6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(5.6克，34.8毫摩尔，制备42a)的MeOH(80毫升)溶液中添加甲醇钠(0.19克，3.4毫摩尔)。在周围温度下搅拌混合物17小时，接着添加氯化铵(2.05克，38.3毫摩尔)且使混合物回流4小时。在减压下移除溶剂且用乙酸乙酯(8×30毫升)洗涤所得固体。获得呈棕色固体状的标题化合物(58％)且其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LRMS(m/z)：179(M+1)+。δ
1H-NMRδ(DMSO-d6)：7.70(dd，1H)，7.89(dd，1H)，8.35(s，1H)，8.85(brs，1H)。
c)5-氯-2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇
向钠(0.9克，39.1毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中添加6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺(3.5克，19.6毫摩尔，制备42b)以及2-氯-3-氧代丙酸乙酯（5.8克，38.5毫摩尔）。在有力搅拌下使混合物回流18小时。使反应混合物冷却至周围温度并过滤。用甲醇以及乙醚洗涤所得固体，得到标题化合物（70%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):265(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):7.43(dd,1H),7.73(dd,1H),7.95(s,1H),8.26(s,1H),10.18(dd,1H)。
d）3-(4,5-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
在110℃下搅拌5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（2.6克，9.8毫摩尔，制备42c）的三氯化磷酰（26毫升）溶液3小时。将粗反应物缓慢添加至水上，用8N氢氧化钠碱化且用乙酸乙酯萃取。用水以及盐水洗涤有机相且在减压下移除有机溶剂，产生呈固体状的标题化合物（62%）。
LRMS(m/z):284(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.34(ddd,1H),7.75(dd,1H),8.66(s,1H),8.70(s,1H),9.75(dd,1H)。
制备43
5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101331
a）(3R)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
使3-(4,5-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（0.52克，1.84毫摩尔，制备42d）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.12克，5.59毫摩尔）在乙醇（40毫升）中的溶液回流18小时。在减压下移除有机溶剂。用乙醚湿磨所得残余物并蒸发至干，获得呈油状物的标题化合物（99%）。
LRMS(m/z):447(M+1)+。
b）5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(3R)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备43a）获得固体（40%）。
LRMS(m/z):347(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.64(bs,1H),1.80(dd,2H),1.92-2.00(m,1H),2.81-2.92(m,3H),3.24(dd,1H),4.26-4.35(m,2H),5.92(bs,1H),7.23(dd,1H),7.67(dd,1H),8.22(s,1H),8.51(s,1H),9.87(dd,1H)。
制备44
3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA00001805865101341
在5小时内将2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（0.95克，4.13毫摩尔，制备8）与氯氧化磷（8.31毫升，90.78毫摩尔）的混合物加热至110℃。在减压下去除过量氯氧化磷后，将残余物溶解于乙酸乙酯中且依次用水、4%碳酸氢盐水溶液以及盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且在减压下移除溶剂，产生呈固体状的标题化合物（0.45克，44%）。
LRMS(m/z):249(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.16(d,1H),7.35(ddd,1H),7.79(dd,1H),8.66(d,1H),8.69(s,1H),9.89(dd,1H)。
制备45
(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA00001805865101351
a）(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（140毫克，0.56毫摩尔，制备44）、(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐（140毫克，0.85毫摩尔）以及三乙胺（200微升，1.43毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的混合物加热至回流整夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物分配于二氯甲烷与水之间。分离有机层，用水、4%碳酸氢盐水溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇92:8）纯化所得残余物，获得呈固体状的标题化合物（160毫克，83%）。
LRMS(m/z):341(M+)。
1H-NMRδ(CDCl3):2.14(td,3H),2.37(dd,1H),3.42-3.60(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.76(s,3H),4.81(bs,1H),6.26(bs,1H),7.22(dd,1H),7.66(dd,1H),8.31(d,1H),8.50(s,1H),9.90(bs,1H)。
b）(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸
将(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯（122毫克，0.36毫摩尔，制备45a）与氢氧化钠水溶液（2N，536微升，1.07毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的混合物加热至50℃直至反应完成。在减压下蒸发溶剂且将残余物悬浮于水中，用2N盐酸水溶液中和，过滤且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化，得到呈固体状的标题化合物（98毫克，84%）。
LRMS(m/z):327(M+)。
1H-NMRδ(CDCl3):2.14(ddd,1H),2.25-2.57(m,3H),3.45-3.63(m,1H),3.69(t,1H),4.67(dd,1H),6.28(d,1H),7.18(ddd,1H),8.01(dd,1H),8.24(d,1H),8.74(s,1H),10.02(dd,1H)。
制备46
(R)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA00001805865101361
a）(R)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（140毫克，0.56毫摩尔，制备44）、(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐（140毫克，0.85毫摩尔）以及三乙胺（200微升，1.43毫摩尔）在甲醇（10毫升）中的混合物加热至回流整夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物分配于二氯甲烷与水之间。分离有机层，用水、4%碳酸氢盐水溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇92:8）纯化所得残余物，得到呈固体状的标题化合物（42毫克，22%）。
LRMS(m/z):341(M+)。
1H-NMRδ(CDCl3):2.15(m,3H),2.31-2.47(m,1H),3.42-3.59(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.76(s,3H),4.80(bs,1H),6.27(bs,1H),7.24(t,1H),7.71(dd,1H),8.31(d,1H),8.50(s,1H),9.90(bs,1H)。
b）(R)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸
按照如制备45b中所述的实验步骤，由(R)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯（10毫克，0.03毫摩尔，制备46a）获得白色固体（22%）。
LRMS(m/z):327(M+)。
1H-NMRδ(CDCl3):2.15(d,2H),2.25-2.55(m,4H),3.46-3.62(m,2H),3.63-3.77(m,1H),4.67(dd,2H),6.28(d,1H),7.18(ddd,1H),8.00(dd,1H),8.25(d,1H),8.74(s,1H),10.03(dd,1H)。
制备47
2-((1r，4r)-4-氨基环己基)乙腈
Figure BDA00001805865101371
a）(1r，4r)-4-(氰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在55℃下将((1r，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基)甲基甲磺酸盐（70毫克，0.18毫摩尔，如WO2005/87761中所述制备）与氰化钠（30毫克，0.61毫摩尔）在DMSO（1毫升）中的混合物加热整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用4%碳酸氢钠水溶液、水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。粗残余物（50毫克，100%）不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
1H-NMRδ(CDCl3):0.99-1.30(m,4H),1.44(s,9H),1.55-1.71(m,1H),1.91(d,2H),2.06(d,2H),2.26(d,2H),3.31-3.43(m,1H),4.39(bs,1H)。
b）2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐
将(1r,4r)-4-(氰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯（制备47a，0.348克，1.46毫摩尔）添加至4M盐酸的二恶烷溶液（3.65毫升）中且在室温下搅拌所得溶液隔夜。在真空中蒸发溶剂且用乙醚处理残余物。过滤所得悬浮液，产生呈白色固体状的标题化合物（0.226克，89%）。
LRMS(m/z):139(M+H)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.14(ddd,2H),1.37(ddd,2H),1.60(m,1H),1.83(d,2H),1.99(d,2H),2.50(d,2H),2.94(m,1H),8.08(br s,2H)。
制备48
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101381
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-醇（350毫克，1.43毫摩尔，制备19b）以及(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（533毫克，2.86毫摩尔，如US2009/2215665中所述制备）获得油状物（263毫克，45%）。
LRMS(m/z):413(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.42-1.53(m,2H),1.60(s,9H),2.37(bs,1H),2.64(s,3H),3.57(bs,2H),3.85(bs,1H),4.64(s,1H),4.81(bs,1H),7.22(dd,1H),7.68(dd,1H),8.10(s,1H),8.51(s,1H),9.98(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（263毫克，0.64毫摩尔，制备48a）以及三氟乙酸（245微升，3.18毫摩尔）获得白色固体（156毫克，78%），
LRMS(m/z):313(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.74-1.87(m,2H),2.08(s,3H),2.37(ddd,1H),2.92-3.10(m,2H),3.16(dt,1H),3.36(dd,1H),4.72(dt,1H),4.82(bs,1H),7.21(ddd,1H),7.67(dd,1H),8.06(s,1H),8.51(s,1H),10.01(dd,1H)。
制备49
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101391
a）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮
在密封管中将6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（制备42b，1.03克，5.75毫摩尔）、(Z)-3-(二甲氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯（3.0克，15.9毫摩尔）以及三乙胺（4.8毫升，34.4毫摩尔）在乙醇（15毫升）中的混合物加热至90℃后维持22小时。蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机层且用氯仿洗涤水层数次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤且蒸发溶剂，产生半固体残余物，用饱和碳酸钾水溶液处理，产生固体，过滤，用水洗涤并干燥，产生呈固体状的标题化合物（1.23克，78%）。
LRMS(m/z):274(M-1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):7.48-7.61(m,2H),7.74-7.88(m,1H),8.39(br s,1H),8.79(br s,1H),10.19(br s,1H)。
b）3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
将氯氧化磷（10毫升）添加至2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4(3H)-酮（制备49a，1.12克，4.07毫摩尔）中，搅拌所得悬浮液且在密封管中加热至90℃后维持2小时。蒸发溶剂，溶解于二氯甲烷中，接着通过添加碳酸氢钠水溶液而中和至pH 7。分离有机层且用二氯甲烷萃取水层数次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发，产生呈黄色固体状的标题化合物（0.81克，68%）。
LRMS(m/z):294(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):7.47(ddd,1H),7.84(ddd,1H),8.84(s,1H),9.35(s,1H),9.83(ddd,1H)。
c）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺
将二异丙基乙胺（742微升，4.26毫摩尔）以及(5-氟吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐（275毫克，1.38毫摩尔）添加至经搅拌的3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备49b，250毫克，0.85毫摩尔）的四氢呋喃（8毫升）悬浮液中且在室温下搅拌混合物隔夜。蒸发溶剂且添加水。过滤所得悬浮液，产生呈黄色固体状的标题化合物（309毫克，93%）。
LRMS(m/z):384(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.01(d,2H),7.55-7.74(m,3H),7.87(dd,1H),8.54(d,1H),8.56(s,1H),9.25(s,1H),9.47(dd,1H),9.73(t,1H)。
制备50
N-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺
Figure BDA00001805865101401
按照如制备49c中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备49b）以及5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺获得黄色固体（51%）。
LRMS(m/z):406(M+1)+。
制备51
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-甲基丁-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101402
按照如制备49c中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备49b）以及(R)-3-甲基丁-2-胺获得黄色固体（126毫克，85%）。
LRMS(m/z):345(M+1)+。
制备52
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺
按照如制备49c中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（120毫克，0.41毫摩尔，参见制备49b）以及市售(R)-3-甲基丁-2-胺（47毫克，0.53毫摩尔）获得黄色固体（115毫克，81%）。
LRMS(m/z):347(M+1)+
制备53
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
Figure BDA00001805865101412
按照如制备49c中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备49b）以及2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈盐酸盐（制备47b）获得黄色固体（81%）。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.27(d,1H),1.37-1.61(m,4H),1.85(m,1H),2.10(d,2H),2.39(m,3H),4.25(m,1H),7.39(br t,1H),7.78(dd,1H),8.41(d,1H),8.72(s,1H),9.27(s,1H),9.88(m,1H)。
制备54
(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇
Figure BDA00001805865101421
按照如制备49c中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（110毫克，0.37毫摩尔，参见制备49b）以及(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己醇（如WO2006/76595中所述制备）获得黄色固体（55%）。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.26(bs,4H),1.64(bs,3H),1.78(m,1H),2.01(m,2H),4.31(m,1H),4.48(s,1H),7.75(m,1H),7.97(m,1H),8.67(s,2H),9.24(s,1H),9.82(m,1H)。
制备55
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺
按照如制备49c中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（120毫克，0.41毫摩尔，参见制备49b）以及1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺（76毫克，0.45毫摩尔）获得黄色固体（85%）。
LRMS(m/z):428(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):3.34(s,3H),3.85(dd,1H),3.98(dd,1H),5.72(m,1H),7.60-7.79(m,3H),7.90(m,1H),8.62(s,1H),9.27(m,1H),9.38(s,1H),9.55(m,1H)。
制备56
4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
a）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
将6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺盐酸盐（2.0克，9.3毫摩尔，制备42b）以及2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯（2.0克，9.3毫摩尔）分批添加至乙醇钠的乙醇溶液（21%，8.14毫升，18.6毫摩尔）中且将所得混合物加热至回流后维持6小时。过滤所形成的沉淀物，用乙醇洗涤并在45℃烘箱中真空干燥，产生2.78克（99%）标题化合物。
LRMS(m/z):303(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.28(t,3H),4.18(q,2H),7.49(t,1H),7.77(dd,1H),8.36(s,1H),8.57(s,1H),10.22-10.36(m,1H)。
b）4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
在110℃下将2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-羟基嘧啶-5-羧酸乙酯（310毫克，1.03毫摩尔，制备56a）的氯氧化磷（2.1毫升，23毫摩尔）悬浮液加热2小时。在真空下蒸发过量氯氧化磷且将残余物倾倒于冰上。用32%氢氧化钠水溶液中和所得混合物且用乙酸乙酯萃取两次。用水以及盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下除去溶剂，得到0.32克（97%）呈固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):321(M+1)+。
制备57
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001805865101441
在室温下将4-氯-2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（1.3克，4.03毫摩尔，制备56b）、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐（0.72克，4.08毫摩尔，如WO2006/82392中所述制备）以及二异丙基乙胺（2.12毫升，12.14毫摩尔）在THF（50毫升）中的混合物搅拌整夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物分配于4%碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机层，用水、4%碳酸氢盐水溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下移除溶剂。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，得到标题化合物（0.63克，63%）。
LRMS(m/z):425(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.4(t,3H),1.7(d,3H),4.4(q,2H),5.5(t,1H),7.3(m,1H),7.4(m,2H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),8.6(s,1H),8.9(s,1H),9.1(d,1H),9.7(dd,1H)。
制备58
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
按照如制备57中所述的实验步骤，由4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（600毫克，1.87毫摩尔，制备56b）以及吡啶-3-基甲胺（190微升，1.87毫摩尔）获得固体（71%）。
LRMS(m/z):393(M+1)+。
制备59
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001805865101452
按照如制备57中所述的实验步骤，由4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（510毫克，1.59毫摩尔，制备56b）以及(5-氟吡啶-2-基)甲胺（200毫克，1.59毫摩尔）获得固体（62%）。
LRMS(m/z):411(M+1)+。
制备60
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001805865101461
按照如制备57中所述的实验步骤，由4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（315毫克，0.98毫摩尔，制备56b）以及(S)-1-(4-氟苯基)丁-1-胺盐酸盐（200毫克，0.98毫摩尔）获得固体（92%）。
LRMS(m/z):452(M+1)+。
制备61
4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001805865101462
按照如制备57中所述的实验步骤，由4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（93毫克，0.29毫摩尔，制备56b）以及2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙腈（51毫克，0.29毫摩尔，制备47b）获得固体（66%）。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
制备62
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下将3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（110毫克，0.37毫摩尔，制备49b）、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（83毫克，0.41毫摩尔）以及二异丙基乙胺（130微升，0.75毫摩尔）于四氢呋喃（1毫升）中的混合物搅拌整夜。蒸发溶剂且使残余物分配于氯仿与4%碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂，得到171毫克（100%）呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):458(M+1)+
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
将三氟乙酸（775微升，10.1毫摩尔）添加至(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（230毫克，0.50毫摩尔，制备62a）的二氯甲烷（2毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物直至反应完成。蒸发溶剂且使残余物分配于二氯甲烷与2N氢氧化钠水溶液之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂，得到140毫克（78%）呈黄色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):358(M+1)+
c）(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如制备34c中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（140毫克，0.39毫摩尔，制备62b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（86毫克，0.47毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得黄色固体（32%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):425(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865101481
(CDCl3):1.7-2.3(m,5H),3.1-4.0(m,5H),4.3-4.6(m,2H),7.4(m,1H),7.8(m,1H),8.5(m,1H),8.7(m,1H)9.8(m,1H)。
制备63
5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇
Figure BDA00001805865101482
在氩气氛围，-20℃下将丁基锂（1.62毫升的2.5M的四氢呋喃溶液，4.05毫摩尔）添加至二异丙胺（520微升，3.7毫摩尔）的无水四氢呋喃（10毫升）溶液中。在0℃下搅拌所得混合物45分钟，随后冷却至-78℃且在此温度下缓慢添加2-环丙基乙酸甲酯（384毫克，3.36毫摩尔，如US2003/187040中所述制备）的四氢呋喃（5毫升）溶液。在-78℃下30分钟后，添加甲酸乙酯（270微升，3.36毫摩尔）的四氢呋喃（5毫升）溶液且使内部温度升至-10℃后维持1小时，接着升至室温后再维持1小时。最后，将6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（600毫克，3.37毫摩尔，制备42b）的四氢呋喃（10毫升）溶液添加至反应混合物中且在室温下搅拌所得溶液隔夜，随后在140℃微波照射下加热2小时。在真空下移除溶剂且将残余物溶解于水中。通过添加2N盐酸水溶液来中和至pH=4后，过滤所形成的沉淀物，用水以及乙醚洗涤并干燥，产生90毫克（10%）呈白色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):271(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865101491
(DMSO-d6):0.8(m,4H),1.9(s,1H),7.6(s,1H),7.8(s,1H),7.9(s,1H),8.7(s,1H),9.9(s,1H),12.8(s,1H)。
制备64
(R)-5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
a）(R)-3-(5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（85毫克，0.31毫摩尔，制备63）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（188毫克，0.94毫摩尔）获得油状物。粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):453(M+1)+。
b）(R)-5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
将三氟乙酸（121微升，1.57毫摩尔）添加至(R)-3-(5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备64a）的二氯甲烷（2毫升）溶液中且在室温下搅拌反应混合物整夜。蒸发溶剂且将残余物溶解于水中，用饱和碳酸钾水溶液碱化并用氯仿萃取。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤且蒸发溶剂，得到95毫克（86％，两步）呈浅黄色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):353(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865101501
(CDCl3):0.6(m,2H),1.0(d,2H),1.5-2.0(m,6H),2.8(m,3H),3.2(dd,1H),4.3(m,1H),5.8(d,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.0(s,1H),8.5(s,1H)10.0(dd,1H)。
制备65
4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure BDA00001805865101502
a）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-羟基嘧啶-5-甲腈
将三乙胺（2.89毫升，20.7毫摩尔）添加至6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（1.00克，4.66毫摩尔，制备42b）以及(Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（1.23克，7.27毫摩尔）在乙醇（15毫升）中的悬浮液中且在90℃下在氩气下在密封管中搅拌所得混合物3小时。接着蒸发溶剂且将残余物溶解于氯仿中。用水以及盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到0.59克（50%）呈棕色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):256(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865101503
(CDCl3):7.5(m,1H),7.8(dd,1H),8.2(s,1H),8.3(s,1H),10.2(dd,1H)。
b）4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
在110℃下将2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-羟基嘧啶-5-甲腈（50毫克，0.20毫摩尔，制备65a）的氧氯化磷（0.5毫升）悬浮液搅拌90分钟，接着倾倒于水与冰的混合物中。用氢氧化钠水溶液碱化水溶液且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥且蒸发溶剂，产生50毫克（93%）标题化合物。
LRMS(m/z):438(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865101511
(CDCl3):7.4(m,1H),7.8(dd,1H),8.8(s,1H),8.9(s,1H),9.8(dd,1H)。
制备66
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure BDA00001805865101512
a）(R)-3-(5-氰基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（40毫克，0.20毫摩尔）以及二异丙基乙胺（65微升，0.37毫摩尔）添加至4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈（50毫克，0.18毫摩尔，制备65b）的四氢呋喃（2毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物6小时。接着蒸发溶剂且使残余物分配于二氯甲烷与4%碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂，得到80毫克（90%）标题产物。
LRMS(m/z):438(M+1)+。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈
按照制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-(5-氰基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（80毫克，0.16毫摩尔，制备66a）获得固体（54%）。所获得的粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
LRMS(m/z):338(M+1)+。
制备67
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure BDA00001805865101521
将碳酸钠（190毫克，1.79毫摩尔）添加至6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（330毫克，1.49毫摩尔，制备42b）以及(E)-3-(二甲氨基)-2-(甲磺酰基)丙烯酸乙酯（768毫克，3.58毫摩尔，根据US2004/6743798制备）在甲醇（15毫升）以及水（0.5毫升）中的溶液中且将所得混合物加热至回流整夜。蒸发溶剂且通过快速层析（二氯甲烷至8:2二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到250毫克（54%）呈棕色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):460(M+1)+。
1H NMR(DMSO-d6):3.2(s,3H),7.6(m,1H),7.8(dd,1H),8.4(s,1H),8.6(s,1H),10.1(dd,1H)。
制备68
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101523
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备5a中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈（220毫克，0.71毫摩尔，制备67）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（430毫克，2.15毫摩尔）获得（29%产率）固体。通过快速层析（0至100%己烷/乙酸乙酯，接着0至10%乙酸乙酯/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):491(M+1)+。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（100毫克，0.20毫摩尔，制备68a）获得固体（38%）。粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):391(M+1)+。
制备69
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001805865101531
a）(R)-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
按照如制备66a中所述的实验步骤，由4-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（830毫克，2.59毫摩尔，制备56b）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（570毫克，2.85毫摩尔）获得（67%产率）固体。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯
按照制备5b中所述的实验步骤，由(R)-4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（840毫克，1.73毫摩尔，制备69a）获得固体（93%）。粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):385(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865101541
(CDCl3):1.4(t,3H),1.6-2.1(m,4H),2.0(d,1H),2.8-2.9(m,3H),3.3(dd,1H),4.3(m,1H),4.4(q,2H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.6(m,2H),8.9(s,1H),10.0(dd,1H)。
制备70
3-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA00001805865101542
a）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-醇
将甲酸乙酯（570微升，7.08毫摩尔）以及2-甲氧基乙酸乙酯（530微升，4.52毫摩尔）添加至氢化钠（120毫克的60%的矿物油悬浮液，5.00毫摩尔）的四氢呋喃（2毫升）悬浮液中，且在室温下搅拌所得混合物整夜。接着添加甲醇钠的甲醇溶液（25%，1.30毫升）以及6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（1.0克，4.66毫摩尔，制备42b）的异丙醇（2毫升）溶液。将所得混合物加热至回流后维持2小时，随后在真空中移除溶剂。将残余物溶解于水中且添加乙酸直至形成沉淀物。过滤白色固体，用水洗涤并干燥，产生460毫克（39%）标题化合物。
LRMS(m/z):261(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101551
(DMSO-d6):3.8(m,3H),7.6(m,1H),7.7(s,1H),7.8(m,1H),8.6(s,1H),9.8(m,1H),12.6(bs,1H)。
b）3-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
按照制备65b中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-醇（630毫克，2.42毫摩尔，制备70a）获得410毫克（61%）标题化合物。
LRMS(m/z):279(M+1)+。
制备71
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101552
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备66a中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（410毫克，1.47毫摩尔，制备70b）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（295毫克，1.47毫摩尔）获得（41%产率）固体。在回流下搅拌反应混合物隔夜。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):443(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101553
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.0(m,4H),3.4-3.7(m,4H),3.9(s,3H),4.2(d,1H),5.5(bs,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),7.8(s,1H),8.4(s,1H),9.9(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备5b中所述的实验步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（300毫克，0.68毫摩尔，制备71a）获得固体（91%）。粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):343(M+1)+。
制备72
3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA00001805865101561
a）2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇
在0℃下将6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（7.0克，32.6毫摩尔，制备42b）以及丙二酸二乙酯（9.9毫升，65.2毫摩尔）添加至钠（2.25克，97.8毫摩尔）的甲醇（140毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物40小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于200毫升水中。在室温下搅拌所得溶液1小时，接着用5N HCl酸化直至沉淀出白色固体。过滤产物，用水以及乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物（53%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):247(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101562
(DMSO-d6):5.3(bs,1H),7.6(m,1H),7.9(dd,1H),8.8(bs,1H),10.1(dd,1H),11.5(bs,1H),12.4(bs,1H)。
b）3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
在搅拌下使2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇（4.28克，17.38毫摩尔，制备72a）的氧氯化磷（30毫升）悬浮液回流整夜。蒸发过量氧氯化磷且使所得粗物质分配于水与二氯甲烷之间。用水以及盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥且在减压下移除溶剂，产生呈固体状的标题化合物（67%）。
LRMS(m/z):283(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101571
(CDCl3):7.2(s,1H),7.4(m,1H),7.8(dd,1H),8.7(s,1H),9.8(dd,1H)。
制备73
(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001805865101572
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.41克，7.04毫摩尔）添加至3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（1.0克，3.53毫摩尔，制备72b）的乙醇（60毫升）悬浮液中且将所得混合物加热至回流整夜。蒸发溶剂且使所得粗物质分配于水与氯仿之间。分离有机相，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至94:6二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，得到1.38克（87%）呈固体状的标题产物。
LRMS(m/z):447(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101573
(CDCl3):1.5(s,9H),1.5-2.2(m,5H),3.3-3.8(m,4H),5.2(s,1H),6.2(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.6(s,1H),9.8(dd,1H)。
制备74
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101574
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1H-1,2,4-三唑（77毫克，1.11毫摩尔）以及碳酸铯（364毫克，1.12毫摩尔）添加至(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（100毫克，0.22毫摩尔，制备73）的N，N′-二甲基甲酰胺（3毫升）溶液中且在130℃下加热所得混合物1小时，接着使其在室温下整夜。蒸发溶剂且用水处理残余物。过滤沉淀的白色固体，用水洗涤并干燥，得到99毫克（92%）标题化合物。
LRMS(m/z):480(M+1)+
1H NMR(CDCl3):1.5(s,9H),1.6-2.1(m,4H),3.4-3.9(m,5H),6.7(s,1H),7.3(m,1H),7.7(m,1H),8.1(s,1H),8.6(s,1H),9.2(s,1H),9.8(s,1H)。
b）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶
将三氟乙酸（80微升）添加至(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（99毫克，0.21毫摩尔，制备74a）的二氯甲烷（2毫升）溶液中且使所得混合物在室温下整夜。接着再添加三氟乙酸（80微升）且反应完成后，用二氯甲烷以及水稀释反应混合物。分离水相，通过较慢添加饱和碳酸钾水溶液来碱化且用氯仿萃取数次。用水以及盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂，得到61毫克（78%）呈白色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):380(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101582
(CDCl3):1.6-2.0(m,5H),2.8-3.2(m,4H),5.9(s,1H),6.7(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.1(s,1H),8.6(s,1H),9.2(s,1H),9.8(dd,1H)。
制备75
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101591
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备74中所述的步骤，由(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（100毫克，0.22毫摩尔，制备73）以及N-甲基哌嗪（120微升，1.12毫摩尔）制备。通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化产物，产生68毫克（60%）呈固体状的标题产物。
LRMS(m/z):511(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101592
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,5H),2.3(s,3H),2.5(m,4H),3.2-3.9(m,8H),4.7(d,1H),5.4(s,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.4(s,1H),9.8(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（68毫克，0.13毫摩尔，制备75a）以及三氟乙酸（51微升，0.66毫摩尔）制备。获得呈白色固体状的标题化合物（55毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):411(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101593
(CDCl3):1.5-2.0(m,5H),2.3(s,3H),2.5(m,4H),2.6-2.9(m,3H),3.2(dd,1H),3.6(m,4H),3.8(bs,1H),5.0(d,1H),5.4(s,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.4(s,1H),9.9(dd,1H)。
制备76
(R)-4-(6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯
a）(R)-4-(6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯
将哌嗪-1-羧酸苯甲酯（540微升，2.79毫摩尔）添加至(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（250毫克，0.56毫摩尔，制备73）的N-甲基吡咯烷酮（2毫升）溶液中且在130℃微波照射下加热所得混合物2小时。使反应混合物分配于水与二氯甲烷之间且分离有机相，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至93:7二氯甲烷/甲醇）纯化产物，得到339毫克（96%）呈浅橙色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):631(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101602
(CDCl3):1.4(bs,9H),1.6-2.1(m,5H),2.4(m,4H),3.1-3.9(m,8H),4.8(bs,1H),5.1(s,2H),5.4(bs,1H),7.2(m,1H),7.3(m,5H),7.6(dd,1H),8.4(s,1H),9.8(dd,1H)。
b）(R)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-4-(6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯（339毫克，0.54毫摩尔，制备76a）以及三氟乙酸（414微升，5.37毫摩尔）制备。获得呈白色固体状的标题化合物（238毫克，84%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):531(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101611
(CDCl3):1.7-2.0(m,4H),2.3-2.9(m,5H),3.2-3.8(m,9H),5.1(d,1H),5.2(s,2H),5.4(s,1H),7.2(m,1H),7.3(m,5H),7.6(dd,1H),8.4(s,1H),9.9(dd,1H)。
c）(R)-4-(6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯
将3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（123毫克，0.68毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）以及三乙胺（94微升，0.67毫摩尔）添加至(R)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯（238毫克，0.45毫摩尔，制备76b）的二氯甲烷（10毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物2小时。接着蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至93:7二氯甲烷/甲醇）纯化粗物质，得到204毫克（76%）呈白色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):598(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101612
(CDCl3):1.7-2.2(m,4H),3.3-3.8(m,14H),4.1-4.8(m,2H),5.2(s,2H),5.5(s,1H),7.2(m,1H),7.4(m,5H),7.7(m,1H),8.5(d,1H),9.8(m,1H)。
制备77
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101613
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(吗啉基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备76a中所述的步骤，由(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（100毫克，0.22毫摩尔，制备73）以及吗啉（100微升，1.12毫摩尔）制备。通过快速层析（二氯甲烷至92:8二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到85毫克（76%）呈浅黄色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):498(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101621
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,5H),2.9-3.3(m,4H),3.6(m,4H),3.8(m,4H),4.8(bs,1H),5.4(bs,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.8(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(吗啉基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（85毫克，0.17毫摩尔，制备77a）以及三氟乙酸（66微升，0.86毫摩尔）制备。获得呈白色固体状的标题化合物（68毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):398(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101622
(CDCl3):1.6-2.0(m,4H),2.7-3.0(m,4H),3.2-3.4(m,2H),3.6(m,4H),3.8(m,4H),5.1(bs,1H),5.4(s,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.4(s,1H),9.8(dd,1H)。
制备78
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4,N4-二甲基-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
a）(R)-3-(6-(二甲氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备76a中所述的步骤，由含(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（100毫克，0.22毫摩尔，制备73）以及二甲基胺（0.56毫升的2M的甲醇溶液，1.12毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（2毫升）制备。通过快速层析（二氯甲烷至92:8二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到59毫克（49%）呈固体状的标题产物。
LRMS(m/z):456(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101631
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,4H),3.2(s,6H),3.1(m,1H),3.6-3.9(m,4H),4.7(bs,1H),5.3(m,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.5(dd,1H),9.9(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4,N4-二甲基-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(6-(二甲氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（59毫克，0.13毫摩尔，制备78a）以及三氟乙酸（50微升，0.65毫摩尔）制备。获得呈白色固体状的标题化合物（46毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):356(M+1)+
制备79
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(2-吗啉基乙基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
Figure BDA00001805865101632
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备76a中所述的步骤，由含(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（100毫克，0.22毫摩尔，制备73）以及2-吗啉基乙胺（147微升，1.12毫摩尔）的N-甲基吡咯烷酮（2毫升）制备。在130℃微波照射下加热反应混合物6小时，接着在140℃下再加热4小时。通过快速层析（二氯甲烷至88:12二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到56毫克（46%）呈白色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):541(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101641
(CDCl3):1.4(s,4H),1.5(s,9H),1.6(m,2H),1.6-2.1(m,2H),2.5(m,2H),2.6(m,1H),3.4-3.8(m,5H),4.7(d,1H),5.3(bs,1H),7.2(dd,1H),7.6(dd,1H),8.5(s,1H),9.9(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(2-吗啉基乙基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（56毫克，0.10毫摩尔，制备79a）以及三氟乙酸（80微升，1.04毫摩尔）制备。获得呈浅黄色固体状的标题化合物（45毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):441(M+1)+
制备80
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(2-甲氧乙基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
Figure BDA00001805865101642
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备76a中所述的步骤，由含(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（250毫克，0.56毫摩尔，制备73）以及2-甲氧基乙胺（210毫克，2.80毫摩尔）的N-甲基吡咯烷酮（2毫升）制备。在140℃微波照射下加热反应混合物2小时。通过快速层析（二氯甲烷至92:8二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到156毫克（57%）呈白色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):486(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101651
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.0(m,4H),3.2(bs,2H),3.4(s,3H),3.5-4.1(m,6H),4.7(bs,1H),5.0(bs,1H),5.3(bs,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.4(s,1H),9.9(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(2-甲氧乙基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（156毫克，0.32毫摩尔，制备80a）以及三氟乙酸（124微升，1.61毫摩尔）制备。获得呈浅黄色固体状的标题化合物（123毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):386(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101652
(CDCl3):1.6-2.0(m,5H),2.6-2.8(m,2H),2.9(m,1H),3.2(dd,1H),3.4(s,3H),3.5-3.7(m,4H),3.7(bs,1H),5.0(bs,2H),5.2(s,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.4(dd,1H),10.0(dd,1H)。
制备81
(S)-1-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
将氯化(S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷鎓（393毫克，2.37毫摩尔）以及三乙胺（607微升，4.35毫摩尔）添加至3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（560毫克，1.98毫摩尔，制备72b）的乙醇（20毫升）悬浮液中且将所得混合物加热至回流后维持3小时。蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂，产生600毫克（81%）标题产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):376(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101661
(CDCl3):2.1-2.4(m,4H),3.4-3.7(m,2H),3.8(s,3H),4.8(dd,1H),6.3(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.7(s,1H)。
制备82
(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-((R)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA00001805865101662
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-((S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（800毫克，4.0毫摩尔）添加至(S)-1-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯（600毫克，1.60毫摩尔，制备81）的乙醇（5毫升）悬浮液中且在100℃微波照射下加热所得混合物16小时。接着蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至8:2二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到140毫克（16%）标题化合物。
LRMS(m/z):540(M+1)+
b）(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-((R)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-((S)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（140毫克，0.26毫摩尔，制备82a）以及三氟乙酸（100微升，1.30毫摩尔）制备。获得呈浅黄色固体状的标题化合物（103毫克，90%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):440(M+1)+
c）(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-((R)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸
将2M的氢氧化钠水溶液（365微升，0.73毫摩尔）添加至(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-((R)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯（123毫克，0.24毫摩尔，制备82b）的甲醇（5毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物整夜。接着蒸发溶剂且用水再溶解残余物。添加2M盐酸水溶液直至达到中性pH值且沉淀出白色固体，过滤并干燥，得到30毫克（25%）标题化合物。
LRMS(m/z):426(M+1)+
制备83
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101671
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（132毫克，0.30毫摩尔，制备73）添加至甲醇钠溶液（由含15毫克（0.65毫摩尔）钠的5毫升甲醇制备）中且将所得混合物加热至回流整夜。接着蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到117毫克（90%）呈白色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):443(M+1)+
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（117毫克，0.26毫摩尔，制备83a）以及三氟乙酸（102微升，1.32毫摩尔）制备。获得呈白色固体状的标题化合物（90毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):343(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101681
(CDCl3):1.5-2.0(m,5H),2.7-3.2(m,4H),3.7(bs,1H),4.0(d,3H),5.2(d,1H),5.6(s,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.9(dd,1H)。
制备84
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101682
a）3-(4-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
将2-(吡咯烷-1-基)乙醇（186微升，1.59毫摩尔）添加至氢化钠（64毫克60%的矿物油悬浮液，1.60毫摩尔）的无水四氢呋喃（5毫升）悬浮液中且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（300毫克，1.06毫摩尔，制备72b）的四氢呋喃（10毫升）溶液且在室温下搅拌所得反应混合物整夜。蒸发溶剂且使残余物分配于水与二氯甲烷之间。分离有机相，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到300毫克（78%）呈浅黄色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):362(M+1)+
1H NMR(CDCl3):1.8(m,4H),2.6(m,4H),2.9(t,2H),4.6(t,2H),6.6(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.6(s,1H),9.8(dd,1H)。
b）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备76a中所述的步骤，由含3-(4-氯-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（300毫克，0.83毫摩尔，制备84a）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（415毫克，2.07毫摩尔）的N-甲基吡咯烷酮（4毫升）制备。在120℃微波照射下加热混合物1小时。通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，随后第二次通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。获得160毫克（37%）呈白色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):526(M+1)+
c）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（160毫克，0.30毫摩尔，制备84b）以及三氟乙酸（235微升，3.05毫摩尔）制备。获得呈白色半固体状的标题化合物（111毫克，86%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):426(M+1)+
制备85
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101691
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-吗啉基乙醇（73微升，0.65毫摩尔）添加至氢化钠（24毫克60%矿物油悬浮液，0.60毫摩尔）的四氢呋喃（5毫升）悬浮液中且在室温下搅拌所得混合物30分钟。接着添加(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（180毫克，0.40毫摩尔，制备73）且在回流下搅拌所得反应混合物40小时。蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机相，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至94:6二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到147毫克（67%）呈固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):542(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101701
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,4H),2.6(m,4H),2.8(t,2H),3.1-3.3(m,2H),3.6(m,2H),3.7(m,4H),3.9(m,1H),4.6(t,2H),4.9(s,1H),5.6(s,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.8(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（147毫克，0.27毫摩尔，制备85a）以及三氟乙酸（210微升，2.73毫摩尔）制备。通过快速层析（二氯甲烷至85:15二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，产生107毫克（89%）呈白色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):442(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101702
(CDCl3):1.6-2.0(m,4H),2.6(m,4H),2.8-2.9(m,5H),3.2(dd,1H),3.6(bs,2H),3.7(m,4H),4.6(t,2H),5.6(s,1H),5.7(bs,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.9(dd,1H)。
制备86
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101711
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备85a中所述的步骤，由(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（200毫克，0.45毫摩尔，制备73）、2-甲氧基乙醇（170微升，2.23毫摩尔）以及氢化钠（90毫克60%的矿物油悬浮液，2.23毫摩尔）制备。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]，0%至100%）纯化粗产物，得到63毫克（29%）呈固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):487(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101712
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,5H),3.2(m,2H),3.4(s,3H),3.6(m,1H),3.8(m,2H),3.9(bs,1H),4.6(m,2H),4.9(bs,1H),5.7(s,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.8(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（63毫克，0.13毫摩尔，制备86a）以及三氟乙酸（50微升，0.65毫摩尔）制备。获得呈淡棕色固体状的标题化合物（50毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):387(M+1)+
制备87
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-甲腈
Figure BDA00001805865101721
a）(R)-3-(6-氰基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将二氰基锌（220毫克，1.87毫摩尔）以及四(三苯基膦)钯(0)（286毫克，0.25毫摩尔）添加至(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.1克，2.46毫摩尔，制备73）的N，N′-二甲基甲酰胺（30毫升）溶液中且在130℃下在氩气氛围下搅拌所得混合物1小时。接着蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机相，用水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到1.14克（100%）呈浅黄色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):438(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101722
(CDCl3):1.5(s,9H),1.6-2.0(m,4H),3.4-4.3(m,5H),5.3(s,1H),5.5(bs,1H),6.5(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.6(s,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-甲腈
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(6-氰基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（100毫克，0.23毫摩尔，制备87a）以及三氟乙酸（88微升，1.14毫摩尔）制备。获得呈白色固体状的标题化合物（77毫克，100%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):338(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101723
(CDCl3):1.5-1.9(m,5H),2.9(m,4H),3.1(bs,1H),6.1(bs,1H),6.5(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.8(dd,1H)。
制备88
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101731
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将迭氮基三甲基锡烷（38毫克，0.18毫摩尔）添加至(R)-3-(6-氰基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（50毫克，0.11毫摩尔，制备87a）的甲苯（2毫升）溶液中且将所得混合物加热至回流后维持4小时。接着蒸发溶剂，将残余物悬浮于乙醚中并搅拌整夜。最后过滤所形成的浅黄色固体并干燥，得到50毫克（94%）标题产物。
LRMS(m/z):481(M+1)+
1H NMR(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-1.7(m,3H),1.8-2.1(m,3H),3.4-3.6(m,3H),3.9(bs,1H),5.5(bs,1H),7.3(m,2H),7.7(dd,1H),8.6(s,1H),10.1(d,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（200毫克，0.42毫摩尔，制备88a）以及三氟乙酸（160微升，2.08毫摩尔）制备。获得54毫克（54%）标题化合物且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):381(M+1)+
制备89
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以及(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001805865101741
将碳酸钾（190毫克，1.35毫摩尔）以及碘甲烷（84微升，1.35毫摩尔）添加至(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（590毫克，1.23毫摩尔，制备88a）的N，N′-二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中且在室温下搅拌反应混合物2小时，随后倾倒于20毫升水中。过滤所形成的浅黄色固体，用水洗涤并干燥。通过快速层析（二氯甲烷至94:6二氯甲烷/甲醇）纯化粗异构体混合物，得到98毫克（16%）呈固体状的次要异构体（洗提的第一峰），以及125毫克（21%）呈固体状的主要异构体（洗提的第二峰）。
次要异构体：
LRMS(m/z):495(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101742
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,5H),3.4-3.6(m,3H),3.8(d,1H),4.6(s,3H),5.7(bs,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.8(dd,1H)。
主要异构体：
LRMS(m/z):495(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101743
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,5H),3.5(m,3H),3.8(d,1H),4.5(s,3H),5.3(bs,1H),7.1(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.6(s,1H),10.1(dd,1H)。
制备90
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101751
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（98毫克，0.20毫摩尔，来自制备89的次要异构体）以及三氟乙酸（152微升，1.97毫摩尔）制备。获得48毫克（61%）标题化合物且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):395(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101752
(CDCl3):1.6-2.0(m,5H),2.9(m,3H),3.2(dd,1H),4.3(bs,1H),4.6(s,3H),6.0(bs,1H),7.2(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.8(dd,1H)。
制备91
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101753
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（125毫克，0.25毫摩尔，来自制备89的主要异构体）以及三氟乙酸（195微升，2.53毫摩尔）制备。获得40毫克（40%）标题化合物且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):395(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101754
(CDCl3):1.6-2.0(m,5H),2.8-2.9(m,3H),3.2(dd,1H),4.5(s,3H),5.7(bs,1H),7.1(s,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.6(s,1H),10.1(dd,1H)。
制备92
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-羧酸
Figure BDA00001805865101761
a）(R)-6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸
将8N氢氧化钠水溶液（4.5毫升，36毫摩尔）添加至(R)-3-(6-氰基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（450毫克，1.03毫摩尔，制备87a）的甲醇（8毫升）溶液中且在100℃微波照射下加热所得混合物1小时。接着用水稀释反应混合物且用氯仿洗涤水溶液后，将其酸化直至沉淀出白色固体（pH=4）。用氯仿萃取产物且用水以及盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到247毫克（53%）呈白色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):457(M+1)+
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-羧酸
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸（247毫克，0.54毫摩尔，制备92a）以及三氟乙酸（210微升，2.73毫摩尔）制备。获得167毫克（87%）标题化合物且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):357(M+1)+
制备93
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
Figure BDA00001805865101771
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯甲氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备76a中所述的步骤，由(R)-3-(6-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（245毫克，0.55毫摩尔，制备73）以及(4-甲氧基苯基)甲胺（376毫克，2.74毫摩尔）制备。通过快速层析（二氯甲烷至93:7二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到181毫克（60%）呈白色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):548(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101772
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.0(m,3H),3.2(bs,2H),3.6(m,3H),3.8(s,3H),4.5(d,2H),4.7(d,1H),5.1(bs,1H),5.3(bs,1H),6.9(d,2H),7.2(m,1H),7.3(d,2H),7.6(dd,1H),8.5(s,1H),9.9(dd,1H)。
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺
将三氟乙酸（255微升，3.32毫摩尔）添加至(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯甲氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（181毫克，0.33毫摩尔，制备93a）的二氯甲烷（2毫升）溶液中且在室温下搅拌反应混合物64小时并在50℃下再搅拌20小时。接着蒸发溶剂且用饱和碳酸氢钠水溶液处理残余物。用氯仿萃取水溶液且用水及盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂，产生108毫克（100%）呈浅黄色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):328(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101773
(CDCl3):1.8-2.0(m,3H),2.6-2.9(m,4H),3.2(dd,1H),4.6(bs,2H),5.1(d,1H),5.4(s,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),8.5(s,1H),10.0(dd,1H)。
制备94
3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA00001805865101781
a）5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇
按照制备72a中所述的步骤，由6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（2.00克，8.39毫摩尔，制备42b）以及2-氟丙二酸二乙酯（2.65毫升，16.8毫摩尔）制备。分离出0.95克（43%）呈白色固体状的标题产物。
LRMS(m/z):265(M+1)+
1H NMR(DMSO-d6):7.6(s,1H),7.8(s,1H),8.7(s,1H),10.1(s,1H),12.6(bs,1H)。
b）3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
按照制备72b中所述的步骤，由5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4,6-二醇（0.95克，3.60毫摩尔，制备94a）以及氧氯化磷（7.35毫升）制备。获得呈固体状的标题化合物（0.71克，63%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):302(M+1)+
制备95
(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101783
a）(R)-3-(6-氯-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备73中所述的步骤，由3-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（420毫克，1.39毫摩尔，制备94b）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（560毫克，2.79毫摩尔）制备。通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到400毫克（62%）标题化合物。
LRMS(m/z):465(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101791
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-2.1(m,4H),3.5(m,3H),3.8(d,1H),4.2(m,1H),5.4(bs,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),9.7(dd,1H)。
b）(R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照制备76a中所述的步骤，由含(R)-3-(6-氯-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（190毫克，0.41毫摩尔，制备95a）以及吗啉（180毫克，2.07毫摩尔）的N-甲基吡咯烷酮（2毫升）制备。在130℃微波照射下加热混合物2小时。获得140毫克（66%）标题化合物且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):516(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101792
(CDCl3):1.4(s,9H),1.6-1.9(m,5H),3.5(bs,3H),3.7(m,4H),3.8(m,4H),4.2(m,1H),4.9(bs,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.4(s,1H),9.8(dd,1H)。
c）(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（140毫克，0.27毫摩尔，制备95b）以及三氟乙酸（50微升，0.65毫摩尔）制备。获得80毫克（71%）呈固体状的标题化合物且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):416(M+1)+
制备96
6-氟-3-(4-氟-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
将水（8毫升）以及1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)丙-1-烯（670微升，7.08毫摩尔）添加至6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰酰亚胺酰胺（1.52克，4.76毫摩尔，制备42b）的二氯甲烷（10毫升）悬浮液中。在冰浴中冷却反应混合物且添加8M氢氧化钠水溶液（2.36毫升，19毫摩尔）。在周围温度下搅拌3小时，用过量二氯甲烷稀释混合物。分离有机层且用2N盐酸溶液、水以及盐水洗涤，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂，产生236毫克（15%）呈淡棕色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):331(M+1)+
制备97
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101802
a）(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（286毫克，1.43毫摩尔）添加至6-氟-3-(4-氟-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（236毫克，0.71毫摩尔，制备96）的乙醇（5毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物3小时。过滤沉淀的固体，洗涤并干燥。蒸发滤液的溶剂且通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化残余物。通过过滤获得固体且合并来自纯化的固体，得到283毫克（78%）标题化合物。
LRMS(m/z):511(M+1)+
b）(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
按照制备74b中所述的步骤，由(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（106毫克，0.21毫摩尔，制备97a）以及三氟乙酸（80微升，1.04毫摩尔）制备。获得81毫克（95%）呈白色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):411(M+1)+
1H NMR
Figure BDA00001805865101811
(CDCl3):1.6-2.0(m,5H),2.8-2.9(m,3H),3.2(dd,1H),4.1(s,3H),4.3(m,1H),6.2(bs,1H),7.3(m,1H),7.7(dd,1H),8.6(s,1H),9.8(dd,1H)。
实施例1
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b，0.175克，0.74毫摩尔）以及(S)-1-苯基-乙胺（0.48毫升，3.68毫摩尔）获得黄色固体（0.102克，40%）。在真空中移除溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈黄色固体状的标题化合物（0.102克，40%）。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.53(d,3H),5.28(bs,1H),6.52(bs,1H),7.22(d,1H),7.36(d,2H),7.48(d,2H),7.67(d,1H),7.87(d,1H),8.19(d,1H),8.26(bs,1H),8.42(bs,1H),10.27(bs,1H)。
实施例2
3-(4-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(R)-1-苯基-乙胺获得白色固体（70%）。完成反应后，使混合物分配于水与二氯甲烷之间。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，通过快速层析（98:2至96:4的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.52(d,3H),5.30(bs,1H),6.52(d,1H),7.22(d,1H),7.34(t,2H),7.48(d,2H),7.68(d,1H),7.88(d,1H),8.19(d,1H),8.24(d,1H),8.43(s,1H),10.28(bs,1H)
实施例3
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101831
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及苯基甲胺获得黄色固体（60%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化反应粗物质后，获得所需化合物。
LRMS(m/z):327(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.76(bs,2H),6.61(bs,1H),7.25-7.4(m,5H),7.68(d,1H),7.89(d,1H),8.17-8.36(m,2H),8.48(s,1H),10.37(bs,1H)
实施例4
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101832
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(S)-1-甲氧基丙基-2-胺获得白色固体（33%）。完成反应后，使混合物分配于水与二氯甲烷之间。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，通过快速层析（98:2至96:4的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物。
LRMS(m/z):307(M-1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.36(d,3H),3.43(s,3H),4.27(bs,1H),5.25(bs,1H),6.26(d,1H),7.40(d,1H),7.77(d,1H),8.24(d,1H),8.58(s,1H),10.56(s,1H)
实施例5
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及环己基甲胺获得白色固体（50%）。完成反应后，使混合物分配于水与二氯甲烷之间。用水洗涤有机层，接着用2M盐酸水溶液萃取。用6M氢氧化钠水溶液碱化水相，接着用二氯甲烷萃取。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，产生标题化合物。
LRMS(m/z):333(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.91-1.93(m,10H),1.92-2.05(m,1H),3.13-3.33(bs,1H),3.40(d,2H),6.24(d,1H),7.40(d,1H),7.78(d,1H),8.18-8.36(m,1H),8.59(bs,1H),10.56(bs,1H)。
实施例6
3-{4-[(2-甲氧乙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101842
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及2-甲氧基乙胺获得白色固体（60%）。
LRMS(m/z):295(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):3.08-3.76(m,4H),3.36(s,3H),6.50(d,1H),7.73(d,1H),7.84(bs,1H),7.94(d,1H),8.23(bs,1H),8.52(s,1H),10.52(bs,1H)
实施例7
3-{4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101851
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及1-(1-金刚烷基)甲胺获得白色固体（51%）。通过快速层析（100:8:1的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):385(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.60-1.66(m,12H),1.86-2.03(m,3H),4.67(s,2H),6.48(d,1H),7.64(bs,1H),7.68(d,1H),7.89(d,1H),8.13(d,1H),8.48(bs,H)10.56(bs,1H)。
实施例8
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101852
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及2,2-二甲基丙基-1-胺获得白色固体（26%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):307(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.03(s,9H),4.17(d,2H),6.54(d,1H),7.64-7.73(bs,1H),7.72(d,1H),7.95(d,1H),8.19(d,1H),8.53(s,1H),10.59(bs,1H)。
实施例9
3-{5-溴-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101861
向经搅拌的3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（实施例8，0.300克，1.0毫摩尔）的乙酸（3.6毫升）溶液中添加乙酸钾（0.104克，1.1毫摩尔）。冷却（冰浴）混合物且逐滴添加溴（0.050毫升，1.0毫摩尔）的乙酸（0.2毫升）溶液。接着在周围温度下搅拌反应物1小时。添加饱和碳酸钠水溶液（30毫升）且用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，产生呈灰白色固体状的标题化合物（0.390克，98%）。
LRMS(m/z):385/387(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.06(s,9H),3.49(d,2H),5.62(bt,1H),7.42(ddd,1H),7.80(ddd,2H),8.37(d,1H),8.60(d,1H),10.48(m,1H)
实施例10
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101871
a）将氮气鼓泡通过微波反应容器中所含的3-{5-溴-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（实施例9，0.105克，0.27毫摩尔）、哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.152克，0.82毫摩尔）、叔丁醇钠（0.079克，0.82毫摩尔）以及联苯-2-基-二叔丁基膦（0.020克，0.07毫摩尔）在甲苯（2.5毫升）中的混合物5分钟。接着添加三(二苄亚基丙酮)二钯(0)（0.125克，0.14毫摩尔），密封所述容器并经受115℃微波辐射1小时。将水以及乙酸乙酯添加至混合物中，干燥（MgSO4）有机层并蒸发。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈黄色固体状的4-{2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.023克，16%）。
LRMS(m/z):491(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.05(s,9H),1.52(d,9H),2.18(d,2H),3.00-2.86(m,4H),3.53-3.39(m,4H),7.38(d,1H),7.77(d,1H),8.00(s,1H),8.55(s,1H),10.60(s,1H)。
b）向4-{2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-5-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.022克，0.04毫摩尔）的二恶烷（1毫升）溶液中添加4M盐酸的1,4-二恶烷溶液（0.140毫升，0.56毫摩尔）。在周围温度下搅拌混合物20小时，接着蒸发溶剂并添加水。用二氯甲烷洗涤水层，接着用浓氨水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，获得（0.008克，41%）呈浅黄色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):391(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.06(s,9H),3.13-2.90(m,8H),3.46-3.40(m,2H),5.91(t,1H),7.40-7.35(m,1H),7.77(d,1H),8.02(s,1H),8.54(s,1H),10.61(s,1H)。
实施例11
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101881
按照如制备27d中所述的实验步骤，由3-{5-溴-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（实施例9）以及2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶（制备38）获得浅黄色固体（54%）。通过
Figure BDA00001805865101882
过滤粗产物混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下移除溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，得到所需化合物。
LRMS(m/z):414(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.03(s,9H),3.47(bs,2H),4.04(s,3H),5.31(d,1H),6.86(s,1H),6.99(t,1H),7.44(d,1H),7.82(d,1H),8.18(s,1H),8.34(t,1H),8.67(s,1H),10.62(s,1H)。
实施例12
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101891
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（实施例11）获得固体（63%）。
LRMS(m/z):400(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.05(s,9H),3.47(d,2H),6.34(d,1H),6.53(s,1H),7.45(bs,1H),7.60(d,1H),7.87(d,1H),8.05(d,1H),8.28(s,1H),8.72(s,1H),10.54(s,1H)。
实施例13
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101892
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备26b）以及新戊胺获得黄色固体（22%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):384(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.00(s,9H),3.47(d,2H),5.10(t,1H),7.43(ddd,1H),7.51(dd,2H),7.81(ddd,2H),8.15(d,1H),8.66(s,1H),8.78-8.71(m,2H),10.63(dd,1H)
实施例14
3-{4-[(3-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101901
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(3-氟苯基)甲胺获得白色固体（17%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):345(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):5.02(bs,2H),6.64-6.97(m,1H),7.29-7.46(m,1H),7.59(bs,2H),7.64-7.81(m,1H),7.87-8.07(m,1H),8.10-8.35(m,1H),8.57(m,2H),8.79(bs,1H),10.66(bs,1H)
实施例15
3-{4-[(4-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101902
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(4-氟苯基)甲胺获得白色固体（11%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):345(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):4.65(bs,2H),6.28(d,1H),6.95-7.13(m,2H),7.26(s,1H),7.31-7.45(m,2H),7.77(d,1H),8.29(d,1H),8.59(s,1H),10.49(bs,1H)
实施例16
3-{4-[(2-甲基苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101911
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及邻甲苯基甲胺获得白色固体（39%），随后添加水并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并在真空中蒸发，通过快速层析（99:1至98:2的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，得到所需化合物。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):2.43(m,3H),4.52-4.85(m,2H),6.38-6.73(m,1H),7.10-7.30(m,3H),7.30-7.44(m,1H),7.60-7.82(m,1H),7.91-7.94(m,1H),8.04-8.20(m,1H),8.20-8.36(m,1H),8.43-8.61(m,1H),10.40(bs,1H)。
实施例17
2-({[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001805865101921
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（如Chem Pharm Bull,1998,787-796中所述制备）获得黄色固体（93%），随后添加水并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并在真空中蒸发，通过快速层析（98:2二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生标题化合物。
LRMS(m/z):434(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.46(s,9H),1.55-1.86(m,4H),2.80-2.97(m,1H),3.10-3.25(m,1H),3.44-3.59(m,1H),3.76-4.15(m,2H),4.30-4.51(m,1H),4.49-4.72(m,1H),6.24(bs,1H),7.42(d,1H),7.78(d,1H),8.22(bs,1H),8.59(s,1H),10.58(bs,1H)
实施例18
3-(4-{[(1-乙酰基哌啶-2-基)甲基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101922
a）按照如制备5b中所述的实验步骤，由2-({[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（实施例17，0.213克，0.49毫摩尔）获得呈白色固体状的3-{4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（0.130克，80%）。反应完成后，添加水，接着用固体碳酸氢钠中和混合物。过滤所得沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。
LRMS(m/z):334(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.37-1.62(m,4H),1.65-1.85(m,2H),1.88-2.03(m,1H),2.77-2.97(m,2H),3.45-3.76(m,2H),6.41-6.58(m,1H),7.64-7.77(m,1H),7.87(bs,1H),7.90-7.98(m,1H),8.18-8.40(m,1H),8.58-8.79(m,1H),10.46(bs,1H)。
b）依序将三乙胺（0.13毫升，0.95摩尔）以及乙酰氯（0.05毫升，0.73毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(哌啶-2-基甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（0.100克，0.3毫摩尔）的二氯甲烷（4毫升）溶液中且在周围温度下搅拌混合物16小时。在真空中蒸发混合物，接着溶解于二氯甲烷中且用4%碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（98:2至96:4的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈白色固体状的标题化合物（0.040克，35%）。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.11-1.88(m,6H),2.56(s,3H),3.46-3.95(m,2H)4.14-4.31(m,1H),4.29-4.51(m,1H),4.95(bs,1H),6.26-6.60(m,1H),7.62-7.82(m,1H),7.85-8.03(m,1H),8.11-8.35(m,1H),8.49-8.73(m,1H),10.39-10.65(m,1H)
实施例19
3-[4-(四氢-2H-哌喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101931
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及四氢-2H-哌喃-4-胺盐酸盐获得白色固体（11%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):321(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.65(d,2H),2.12(d,2H),3.64(d,2H),4.07(d,2H),5.03(bs,1H),6.26(bs,1H),7.27(d,1H),7.41(dd,1H),7.79(d,1H),8.27(bs,1H),8.58(bs,1H),10.54(bs,1H)
实施例20
3-(4-(8-氟色满-4-基氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101941
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(8-氟-3,4-二氢-2H-色满-4-基)胺（如WO2008043019中所述制备）获得白色固体（8%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.75(bs,1H),2.46-2.26(m,2H),4.51-4.30(m,2H),6.32(d,1H),6.87(td,1H),7.11-7.02(m,2H),7.42(dd,1H),7.80(d,1H),8.34(d,1H),8.61(s,1H),10.57(s,1H)。
实施例21
3-[4-(环己氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101951
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及环己胺获得灰白色固体（53%），随后添加水并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（99:1至98:2的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生所需化合物。
LRMS(m/z):319(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.13-1.40(m,6H),1.39-1.51(m,1H),1.64-1.77(m,1H),1.77-1.89(m,2H),1.95-2.25(m,2H),6.21(d,1H),7.41(d,1H),7.77(d,1H),8.15-8.37(m,1H),8.58(s,1H),10.54(s,1H)
实施例22
3-{4-[(反-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101952
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及反-4-氨基环己醇获得固体（17%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):335(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.61-1.32(m,4H),2.17(dd,4H),2.67-2.61(m,1H),3.73(ddd,1H),6.23(d,1H),7.40(dd,1H),7.79(d,1H),8.27(d,1H),8.58(s,1H),10.54(s,1H)。
实施例23
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101961
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(E)-4-氨基三环[3.3.1.13,7]癸-1-醇（制备40）获得固体（1.6%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
实施例24
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101962
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及(Z)-4-氨基三环[3.3.1.13,7]癸-1-醇（制备41）获得固体（6%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.00-1.64(m,13H),6.26(d,1H),7.42(dd,1H),7.82(d,1H),8.27(d,1H),8.58(s,1H),10.51(s,1H)。
实施例25
2-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]喹唑啉-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101971
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基喹唑啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备24b）以及2,2-二甲基丙-1-胺获得固体（14%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):357(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.11(s,9H),3.67(d,2H),5.87(t,2H),7.42(dd,1H),7.49(ddd,1H),7.75-7.70(m,1H),7.83-7.76(m,2H),7.97-7.91(m,1H),8.70(s,1H),10.88(dd,1H)
实施例26
3-{4-[苯甲基(甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865101972
向烘干的可再密封施兰克管中装入咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备1，0.30克，2.1毫摩尔）、N-苯甲基-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺（制备31，0.24克，1.0毫摩尔）、乙酸钾（0.21克，2.1毫摩尔）以及N，N′-二甲基乙酰胺（3毫升）。使所述施兰克管经受三次排空-用氩气回填的循环，接着添加四(三苯基膦)钯(0)（0.12克，0.10毫摩尔）。再进行三次排空-用氩气回填的循环后，对施兰克管加盖且置于150℃油浴中并搅拌混合物整夜。在真空中蒸发混合物且使残余物分配于乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，通过快速层析（99:1至98:2的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈淡棕色固体状的标题化合物（0.105克，30%）。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):3.22(bs,3H),4.91(bs,2H),6.40(d,1H),7.27-7.41(m,6H),7.76(dd,1H),8.31(d,1H),8.59(s,1H),10.49(bs,1H)
实施例27
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸
Figure BDA00001805865101981
将3-[4-((S)-1-苯基-乙氨基)-嘧啶-2-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（实施例1，0.037克，0.11毫摩尔）以及氢氧化钾（0.033克，0.59毫摩尔）在乙二醇（0.5毫升）中的混合物加热至150℃且搅拌整夜。接着使混合物冷却至室温，添加水（5毫升）且用乙酸乙酯萃取混合物。用5M盐酸水溶液使水层酸化至pH 5且用氯仿萃取悬浮液。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，产生呈灰白色固体状的标题化合物（0.010克，25%）。
LRMS(m/z):360(M+1)+,358(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.51(d,3H),5.43(bs,1H),6.46(d,1H),7.20(d,1H),7.31(t,2H),7.50(d,2H),7.73(d,1H),7.83(d,1H),8.13(d,1H),8.18(d,1H),8.36(s,1H),10.63(bs,1H)
实施例28
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865101991
a）按照如制备29中所述的实验步骤，由6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备2，0.127克，0.93毫摩尔）、2-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺（制备30b，0.300克，0.85毫摩尔）、乙酸钾（0.138克，1.41毫摩尔）以及四(三苯基膦)钯(0)（0.098克，0.08毫摩尔）获得呈无色油状物的2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺（0.029克，8%）。通过快速层析（1:1己烷/乙酸乙酯）纯化粗产物。
LRMS(m/z):454(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.68(d,3H),3.78(s,3H),4.41-4.69(m,3H),6.20(d,1H),6.84(d,2H),7.11(d,2H),7.14-7.24(m,1H),7.26-7.39(m,5H),7.64-7.69(m,1H),8.22(d,1H),8.52(s,1H),9.81(bs,1H)。
b）在密封管中搅拌2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺（0.029克，0.06毫摩尔）与三氟乙酸（4毫升）的混合物且加热至65℃。19小时后，在真空中蒸发混合物且将2M盐酸水溶液以及乙酸乙酯添加至残余物中。用固体碳酸氢钠碱化水层，接着用氯仿萃取。干燥（MgSO4）有机层，蒸发且通过快速层析（100:1至50:1的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化，产生呈白色固体状的标题化合物（0.009克，42%）。
LRMS(m/z):334(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.56(d,3H),5.29(bs,1H),6.52(bs,1H),7.17-7.31(m,1H),7.30-7.43(m,2H),7.49(d,2H),7.52-7.61(m,1H),7.73-7.88(m,1H),8.21(d,2H),8.37(bs,1H),9.78(bs,1H)。
实施例29
反-4-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}环己醇
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（制备8b）以及反-4-氨基环己醇获得黄色固体（70%），随后通过快速层析（二氯甲烷/甲醇100:10）纯化粗产物。
LRMS(m/z):328(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.38(dd,2H),1.51(dd,2H),2.08(d,2H),2.20(d,2H),3.67(s,1H),5.74(d,1H),6.22(d,1H),7.29-7.16(m,1H),7.73-7.59(m,1H),8.19(s,1H),8.50(s,1H),10.02(s,1H)。
实施例30
3-(4-{[(2S，7S)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102002
按照如制备5a中所述相同的实验步骤，除了在60℃下进行反应，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（制备8b）以及(4S，7S)-4-氨基三环[3.3.1.13,7]癸-1-醇获得固体（30%）。通过快速层析（9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.09(bs,1H),1.40-2.02(m,10H),1.63(bs,1H),2.10(bs,1H),2.29(bs,1H),4.07(bs,1H),4.46(s,1H),6.56(d,1H),7.53(d,1H),7.81(dd,1H),8.13(d,1H),8.37(s,1H),9.96(bs,1H)
实施例31
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇（制备14b）以及新戊胺获得灰白色固体（45%），随后添加水并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。用异丙醇处理残余物，通过过滤收集固体并在真空中干燥，产生标题化合物。
LRMS(m/z):282(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.01(s,9H),6.48(d,1H),7.18(t,1H),7.49-7.39(m,1H),7.55(t,1H),7.77(d,1H),8.17(s,1H),8.39(s,1H),10.08-9.92(m,1H)。
实施例32
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102021
将二异丙基乙胺（0.07毫升，0.40毫摩尔）以及新戊胺（0.05毫升，0.42毫摩尔）添加至经搅拌的3-(4-氯-6-吡啶-3-基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（制备27d，0.037克，0.11毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（1.0毫升）溶液中且在氩气氛围下将混合物加热至90℃。16小时后，在真空中蒸发混合物，接着溶解于二氯甲烷中。用水及盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，产生标题化合物（0.027克，60%）。
LRMS(m/z):359(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.07(s,9H),3.29(s,2H),5.25(s,1H),6.61(s,1H),7.00(t,1H),7.38-7.29(m,1H),7.47(dd,1H),7.74(d,1H),8.40-8.33(m,1H),8.61(s,1H),8.73(dd,1H),9.28(s,1H),10.04(d,1H)。
实施例33
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102022
按照如实施例26中所述相同的实验步骤，由6-氯-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（制备32）以及咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备1）获得绿色固体（73%），随后通过快速层析（99:1至98:2的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):341(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.69(d,3H),5.04(t,1H),5.21(d,1H),7.27-7.32(m,1H),7.34-7.51(m,5H),7.75(d,1H),7.81(s,1H),8.25(s,1H),8.33(s,1H),10.06(s,1H)
实施例34
3-{6-[(环己甲基)氨基]吡嗪-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(6-羟基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备29，0.052克，0.22毫摩尔）以及环己基甲胺（0.11毫升，0.88毫摩尔）获得固体（26%）。
LRMS(m/z):333(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):0.97-1.13(m,2H),1.25(bs,4H),1.74(bs,4H),1.91(d,1H),3.27(t,2H),7.57(t,1H),7.69(d,1H),7.88-7.96(m,1H),8.40(s,1H),8.61(s,1H),10.41(s,1H)
实施例35
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure BDA00001805865102032
按照如实施例26中所述的实验步骤，由(S)-6-氯-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（制备32）以及6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（制备2）获得绿色固体（25%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):334(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.66(d,3H),5.01-5.12(m,2H),7.15-7.23(m,1H),7.33-7.46(m,5H),7.63(dd,1H),7.76(s,1H),8.15(s,1H),8.28(s,1H),9.39(dd,1H)
实施例36
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure BDA00001805865102041
按照如实施例26中所述的实验步骤，由(S)-6-氯-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（制备32）以及6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶（制备3）获得绿色固体（71%），随后通过快速层析（99:1至97:3的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):350(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.60(s,3H),5.08(bs,2H),7.29(bs,2H),7.37(t,2H),7.41-7.50(m,1H),7.64(d,1H),7.75(s,1H),8.16(s,1H),8.30(s,1H),9.72(s,1H)
实施例37
(S)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00001805865102042
向6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺（实施例36，0.100克，0.29毫摩尔）的乙醇（2毫升）溶液中添加10%钯/木炭（0.006克）以及甲酸铵（0.180克，2.9毫摩尔）。搅拌混合物且加热至回流后维持24小时。此外，添加钯（0.006克）以及甲酸铵（0.180克）且在回流下持续搅拌24小时。重复此过程直至残余极少起始物料。接着过滤反应混合物，蒸发且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈浅绿色固体状的标题化合物（0.023克，25%）。
LRMS(m/z):316(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.64(d,3H),5.00(bs,2H),6.66(t,1H),7.28-7.34(m,0H),7.40(bs,4H),7.65(d,1H),7.78(s,1H),8.10(s,1H),8.27(s,1H),8.95(d,1H)
实施例38
6-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure BDA00001805865102051
将氮气鼓泡通过微波容器中所含的(S)-6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（实施例36，0.085克，0.24毫摩尔）、环丙基硼酸(0.081克，0.94毫摩尔）以及磷酸钾（0.180克，0.85毫摩尔）在甲苯（1.0毫升）以及水（0.1毫升）中的混合物5分钟。接着添加乙酸钯(II)（0.004克，0.01毫摩尔）以及三环己基膦（0.014毫克，0.05毫摩尔），密封所述容器并经受150℃微波辐射7小时。使反应物分配于二氯甲烷与水之间，干燥（MgSO4）有机相且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈浅绿色固体状的标题化合物（0.025克，29%）。
LRMS(m/z):356(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.73(bs,2H),0.99(d,2H),1.69(d,3H),1.87(bs,1H),4.95(d,1H),5.05-5.25(m,1H),7.00(d,1H),7.28-7.48(m,5H),7.59(d,1H),7.69(d,1H),8.10(d,1H),8.29(d,1H),9.42(s,1H)
实施例39
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
将氮气鼓泡通过微波容器中所含的(S)-6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（实施例36，0.080克，0.23毫摩尔）、吡啶-3-基硼酸（0.056克，0.46毫摩尔）以及碳酸钾（0.063克，0.46毫摩尔）在1,4-二恶烷（1.0毫升）以及乙醇（0.5毫升）中的混合物5分钟。接着添加四(三苯基膦)钯(0)（0.026克，0.02毫摩尔），密封所述容器并经受150℃微波辐射3小时。在减压下移除溶剂且使残余物分配于二氯甲烷与水之间。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，通过快速层析（98:2至96:4二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈浅绿色固体状的标题化合物（0.040克，45%）。
LRMS(m/z):393(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.48(d,3H),5.14(五重峰,1H),7.08-7.18(m,4H),7.58(ddd,1H),7.70-7.86(m,4H),7.90(s,1H),8.16(ddd,1H),8.41(d,2H),8.70(dd,1H),8.99(dd,1H),10.01(dd,1H)
实施例40
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00001805865102071
按照如实施例39中所述的实验步骤，由(S)-6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（实施例36）以及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶获得固体（36%），随后通过快速层析（98:2至95:5的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):393(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.65(d,3H),5.00(d,1H),5.16(t,1H),7.46-7.58(m,3H),7.74(s,1H),7.82(d,1H),8.21(s,1H),8.35(s,1H),8.69(d,2H),10.00(s,1H)
实施例41
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡嗪-2-胺
按照如实施例39中所述的实验步骤，由(S)-6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（实施例36）以及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑获得浅绿色固体（23%），随后通过快速层析（98:2至96:4的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):382(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.61(bs,3H),5.26(bs,1H),7.14-7.46(m,5H),7.64-8.48(m,7H),9.94(bs,1H)
实施例42
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00001805865102081
按照如实施例39中所述的实验步骤，由(S)-6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（实施例36）以及苯基硼酸获得浅绿色固体（38%），随后通过快速层析（98:2至97:3的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.25(bs,3H),4.96(bs,1H),5.15(bs,1H),7.35(bs,7H),7.40-7.86(m,5H),8.19(bs,1H),8.34(bs,1H),8.76(bs,1H),9.93(bs,1H)
实施例43
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
按照如实施例39中所述的实验步骤，由(S)-6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺（实施例36）以及4-氟苯基硼酸获得浅绿色固体（32%），随后通过快速层析（98:2至97:3的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.58(s,3H),2.18(s,1H),7.17(t,1H),7.22-7.30(m,9H),7.46-7.60(m,1H),7.76(dd,1H),8.19(s,1H),8.33(s,1H),9.86(dd,1H)
实施例44
3-(4-{[(3R)-1-(乙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
依序将三乙胺（0.064毫升，0.46毫摩尔）以及乙磺酰氯（0.032毫升，0.34毫摩尔）添加至经冷却（冰浴）且搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.072克，0.23毫摩尔）的二氯甲烷（3毫升）溶液中。使混合物升温至周围温度且搅拌3小时。接着添加水且用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（98:2至96:4的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈白色固体状的标题化合物（0.052克，56%）。
LRMS(m/z):412(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.47-1.27(m,4H),1.94(s,4H),3.08-2.87(m,3H),3.49(s,3H),5.33(s,1H),6.32(s,1H),7.77(d,1H),8.27(s,1H),8.60(s,1H),10.55(t,1H)。
实施例45
3-(4-{[(3R)-1-(异丙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102101
按照实施例44中所述的相同实验步骤，由3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b）以及丙烷-2-磺酰氯获得固体（18%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):426(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.37(dd,6H),1.67-2.09(m,4H),2.88-2.98(m,1H),3.22(dt,1H),3.70(bs,4H),5.41(bs,1H),6.35(bs,1H),7.40(d,1H),7.79(d,1H),8.28(bs,1H),8.61(s,1H),10.55(s,1H)
实施例46
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102102
依序将三乙胺（0.10毫升，0.72毫摩尔）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备，0.148克，0.81毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.200克，0.63毫摩尔）的二氯甲烷（5毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物24小时，接着蒸发。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。干燥（MgSO4）有机层，蒸发且通过快速层析（98:2至95:5的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈灰白色固体状的标题化合物（0.200克，83%）。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.67-1.49(m,2H),1.89-1.70(m,2H),2.11-1.98(m,2H),2.51(s,2H),3.66(t,1H),3.90(t,1H),4.66(d,1H),6.44(d,1H),7.69(dt,1H),7.90(ddd,1H),8.23(s,1H),8.61(s,1H)。
实施例47
3-(4-{[(3R)-1-丙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102111
依序将三乙胺（0.024毫升，0.17毫摩尔）以及丙酰氯（0.036毫升，0.42毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.050克，0.16毫摩尔）的二氯甲烷（2毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物16小时，接着在真空中蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷中。用水及盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。将残余物溶解于2M盐酸水溶液中且用乙酸乙酯洗涤。用2M氢氧化钠水溶液中和水层且用二氯甲烷萃取。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，产生呈白色固体状的标题化合物（0.032克，54%）。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.74(d,1H),6.47(d,1H),7.72(s,2H),7.91(d,1H),8.24(s,1H),8.57(d,1H),10.47(s,1H)。
实施例48
3-[4-({(3R)-1-[(1-氰基环丙基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
将1,1′-羰基二咪唑（0.040克，0.25毫摩尔）添加至经搅拌的1-氰基环丙烷羧酸（0.041克，0.37毫摩尔）的二氯乙烷（1毫升）溶液中。在周围温度下搅拌15分钟后，添加3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.040克，0.13毫摩尔）且搅拌混合物整夜。蒸发混合物且通过快速层析（98:2至95:5的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈白色固体状的标题化合物（0.035克，68%）。
LRMS(m/z):413(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.04-1.44(m,8H),2.20(s,1H),3.73-3.50(m,1H),4.44-3.88(m,2H),5.08(bs,1H),6.35(bs,1H),7.42(dd,1H),7.79(dd,1H),8.32(d,1H),8.64(s,1H),10.54(s,1H)。
实施例49
3-(4-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如实施例48中所述的实验步骤，由3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b）以及2-甲氧基乙酸获得灰白色固体（57%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):392(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.57(s,3H),2.19-1.60(m,4H),2.92(d,1H),3.43(s,2H),4.14(d,2H),5.54-4.96(m,1H),6.30(s,1H),7.39(d,1H),7.77(d,1H),8.28(d,1H),8.59(s,1H),10.52(s,1H)。
实施例50
3-(4-{[(3R)-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102131
按照如实施例48中所述的实验步骤，由3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b）以及3-羟基-3-甲基丁酸获得灰白色固体（23%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.33(d,6H),1.65-1.97(m,4H),2.14(bs,1H),2.55(s,2H),3.31-3.96(m,2H),5.04-5.18(m,2H),6.29(d,1H),7.40(d,1H),7.80(t,1H),8.30(d,1H),8.56(s,1H),8.62(s,1H),10.54(s,1H)
实施例51
3-(4-{[(3R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102141
按照如实施例48中所述的实验步骤，由3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b）以及3,3-二甲基丁酸获得灰白色固体。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):418(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.99(s,9H),1.71(bs,2H),1.84(bs,2H),2.13(bs,2H),3.38(bs,1H),3.65(bs,2H),3.96(bs,2H),5.14-5.24(m,1H),6.26(d,1H),6.29-6.40(m,1H),7.41(t,1H),7.79(s,1H),8.23-8.35(m,1H),8.61(s,1H)
实施例52
3-(4-{[(3R)-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102142
将三乙胺（0.15毫升，1.1毫摩尔）以及1,1′-羰基二咪唑（0.228克，1.4毫摩尔）添加至经搅拌的2-(1H-咪唑-4-基)乙酸（0.120克，0.95毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（2毫升）溶液中。在周围温度下搅拌后，添加(R)-3-(4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.150克，0.47毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（2毫升）溶液且搅拌反应混合物整夜。在减压下移除溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（0.064克，32%）。
LRMS(m/z):428(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.55(bs,1H),1.73(bs,1H),2.02(bs,2H),2.52-2.66(m,1H),3.02-3.51(m,2H),3.61(d,2H),3.95(d,1H),4.67(d,1H),6.38-6.55(m,1H),6.87(bs,1H),7.55(s,1H),7.69(d,1H),7.90(d,1H),8.21(s,1H),8.51(s,1H),8.63(bs,1H),10.45(bs,1H)
实施例53
3-[4-({(3R)-1-[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102151
按照如实施例48中所述的实验步骤，除了使用N，N′-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，由3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b）以及5-氰基吡啶-2-羧酸获得灰白色固体（23%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):450(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.93(m,2H),3.05-2.77(m,1H),3.57(d,1H),4.23-3.71(m,2H),5.82(s,1H),6.51(d,1H),7.61-7.36(m,2H),7.86(dd,2H),8.60-8.07(m,2H),10.51(d,1H)。
实施例54
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102161
将N-[(二甲氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-二甲氨基六氟磷酸盐（N-[(Dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate）（0.060克，0.16毫摩尔）以及二异丙基乙胺（0.028毫升，0.16毫摩尔）添加至经搅拌的3,3,3-三氟丙酸（0.015毫升，0.17毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（2毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物10分钟，接着添加3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.050克，0.16毫摩尔）。搅拌混合物整夜，接着分配于水与二氯甲烷之间。用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，通过快速层析（98:2至96:4的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生呈白色固体状的标题化合物（0.040克，60%）。
LRMS(m/z):430(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.47-1.07(m,2H),1.82(d,2H),2.16(s,1H),3.38(dt,2H),3.93-3.54(m,1H),5.00(d,1H),6.30(s,1H),7.40(d,1H),7.77(d,1H),8.30(s,1H),8.58(d,1H),10.52(s,1H)。
实施例55
(3R)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00001805865102171
将三乙胺（0.019毫升，0.14毫摩尔）以及二甲基氨基甲酰氯（0.017毫升，0.18毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.040克，0.13毫摩尔）的二氯甲烷（1毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物2小时，接着用二氯甲烷稀释混合物且用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。将固体溶解于2M盐酸水溶液中且用乙酸乙酯洗涤。用2M氢氧化钠水溶液碱化水层且用二氯甲烷萃取产物。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，获得呈浅黄色固体状的标题化合物（0.032克，65%）。
LRMS(m/z):391(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.61(bs,1H),1.85(d,1H),2.89(s,6H),3.31(bs,4H),6.34(bs,1H),7.43-7.32(m,1H),7.77(d,1H),8.20(s,1H),8.58(s,1H),10.59(s,1H)。
实施例56
3-{4-[((3R)-1-{[(2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-3-基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102181
在周围温度下将碘化1-((2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓（制备36，0.100克，0.29毫摩尔）、(R)-3-(4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，94毫克，0.29毫摩尔）以及三乙胺（0.075毫升，0.54毫摩尔）在二氯甲烷（2毫升）与N，N′-二甲基甲酰胺（1毫升）的混合物中的溶液搅拌整夜。在减压下移除溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（0.022克，17%）。
LRMS(m/z):460(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.62-2.13(m,4H),2.24-2.44(m,1H),2.56(bs,1H),3.29(bs,1H),3.55(bs,1H),3.66-3.95(m,3H),5.09(bs,1H),5.21-5.43(m,2H),6.36(bs,1H),7.40(d,1H),7.76(d,1H),8.25(bs,1H),8.56(s,1H),10.53(s,1H)
实施例57
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
将三乙胺（0.020毫升，0.14毫摩尔）以及6-氯烟腈（0.050克，0.37毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.045克，0.14毫摩尔）的二氯甲烷（2毫升）溶液中。在密封管中将混合物加热至50℃且搅拌整夜。使混合物分配于二氯甲烷与水之间且用水、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（98:2二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，产生固体，溶解于2M盐酸水溶液（2.0毫升）中且用乙酸乙酯洗涤。用2M氢氧化钠水溶液碱化水层且用二氯甲烷萃取产物。干燥（MgSO4）有机层并蒸发，获得呈白色固体状的标题化合物（0.018克，30%）。
LRMS(m/z):422(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.26-1.65(m,4H),3.48-3.27(m,2H),3.99(dt,2H),4.51(d,1H),5.12(s,1H),6.31(bs,1H),6.69(d,1H),7.41(dd,1H),7.63(dd,1H),7.81(d,1H),8.30(d,1H),8.41(d,1H),8.62(s,1H),10.54(s,1H)。
实施例58
3-(4-{[(3R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102191
将3,4-二氟苯甲腈（0.022克，0.16毫摩尔）以及碳酸钾（0.025克，0.18毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备5b，0.040克，0.13毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（1毫升）溶液中。在密封管中将混合物加热至80℃且搅拌整夜。蒸发混合物且通过快速层析（98:2的二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，用乙醚湿磨所得固体，产生呈白色固体状的标题化合物（0.020克，36%）。
LRMS(m/z):439(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.06-1.79(m,4H),3.21(bs,3H),3.56-3.45(m,2H),5.38(s,1H),6.31(d,1H),7.01(t,3H),7.34-7.28(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.79(d,1H),8.29(d,1H),8.60(s,1H),10.56(s,1H)。
实施例59
3-{4-[[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102201
将3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备，0.020克，0.11毫摩尔）添加至经搅拌的(R)-3-(4-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备6b，0.030克，0.09毫摩尔）的乙醇（2毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物48小时，接着蒸发。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。干燥（MgSO4）有机层，蒸发且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（0.013克，36%）。
LRMS(m/z):401(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.90(bs,2H),2.07(bs,2H),2.73(bs,1H),3.05(bs,3H),3.11-3.24(m,1H),3.68(bs,2H),3.78(bs,1H),4.74(bs,2H),6.38(bs,1H),7.39(bs,1H),7.78(bs,1H),8.35(bs,1H),8.64(bs,1H),10.43(bs,1H)
实施例60
3-(4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102211
按照如实施例46中所述的实验步骤，由3-{4-[(3S)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备7b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得灰白色固体（62%）。通过快速层析（97:3至96:4的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.11(s,2H),4.72(d,1H),6.49(d,1H),7.75(d,2H),7.96(d,1H),8.29(s,1H),8.66(s,1H),10.50(s,1H)。
实施例61
顺-3-(4-{1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102212
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及顺-3-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（制备34d）获得白色固体（26%），随后加热反应物至40℃后维持48小时。反应完成后，使混合物分配于水与乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物。
LRMS(m/z):401(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.07(t,3H),2.26-2.11(m,1H),3.31(d,2H),3.58(d,1H),4.01(d,1H),4.43(d,1H),4.63(d,1H),5.06-4.93(m,1H),6.35(dd,1H),7.49-7.35(m,1H),7.80(dd,1H),8.29(dd,1H),8.57(s,1H),10.56(d,1H)。
实施例62
顺-3-(4-{1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及顺-1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-胺（制备35b）获得浅黄色固体（44%），随后加热反应物至45℃后维持18小时。反应完成后，使混合物分配于水与乙酸乙酯之间。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，通过快速层析（98:2二氯甲烷/甲醇）纯化残余物。
LRMS(m/z):426(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.04(d,3H),1.38(t,3H),1.75-1.52(bs,2H),2.08-1.83(m,2H),3.17-2.81(m,4H),3.89(d,2H),4.61(s,1H),5.48(d,1H),6.35(d,1H),7.40(dd,1H),7.77(d,1H),8.22(d,1H),8.55(s,1H),10.54(s,1H)。
实施例63
3-{4-[[1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102231
按照如制备5a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备4b）以及1-(乙磺酰基)-N,3-二甲基哌啶-4-胺（制备33d）获得浅黄色固体（31%），随后加热反应物至50℃后维持96小时。通过快速层析（97:3的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物且用甲醇湿磨，产生纯标题化合物。
LRMS(m/z):440(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.03(d,3H),1.24(bs,3H),1.72(bs,2H),1.91-2.05(m,1H),2.51(bs,3H),3.10-3.21(m,1H),3.23-3.36(m,4H),3.40-3.40(m,2H),7.86-7.93(m,1H),8.00-8.07(m,1H),8.41(d,1H),8.85(bs,1H),10.19(bs,1H)
实施例64
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102232
按照如实施例46中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备9b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得灰白色固体（98%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.80(bs,3H),1.97(bs,1H),2.16(bs,2H),3.57(s,2H),3.67(bs,2H),5.00(s,1H),6.28(dd,1H),7.30-7.19(m,1H),7.69(td,1H),8.29(t,1H),8.48(s,1H),8.55(s,1H),9.96(ddd,1H)。
实施例65
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈
Figure BDA00001805865102241
按照如实施例48中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备9b）以及1-氰基环丙烷羧酸获得白色固体（76%）。通过快速层析（100:8的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):406(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.56(s,3H),1.90(dd,2H),2.19(d,2H),4.34-4.16(m,2H),4.96(s,1H),6.28(s,1H),7.23(dd,1H),7.68(dd,1H),8.29(d,1H),8.55(s,1H),9.96(d,1H)。
实施例66
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102251
按照如实施例54中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备9b）以及3,3,3-三氟丙酸获得白色固体（59%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.25(s,2H),1.73(bs,2H),1.90(bs,2H),2.15(bs,2H),3.42(bs,2H),6.22(d,1H),6.27(d,1H),7.25-7.19(m,1H),7.68(td,1H),8.29(t,1H),8.49(s,1H),8.53(s,1H),9.97(s,1H)。
实施例67
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(1H-吡唑-4基羰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102252
按照如实施例52中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备9b）以及1H-吡唑-4-羧酸获得固体（33%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):407(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.65(d,4H),3.21-3.24(m,2H),3.50(d,2H),3.79(d,2H),6.27(d,1H),7.00(bs,1H),7.23-7.29(m,1H),7.71(dd,1H),7.91(s,1H),8.28(d,1H),8.47(s,1H),9.97(dd,1H)
实施例68
(3R)-N-(氰基甲基)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA00001805865102261
按照如实施例56中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备9b）以及碘化1-((氰基甲基)(甲基)胺甲酰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓（制备37b）获得固体（33%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):409(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.67(bs,1H),1.83(bs,1H),2.01(bs,1H),2.26(bs,2H),3.00(s,3H),3.30(bs,1H),3.44(bs,2H),3.66(bs,1H),3.96-4.17(m,2H),5.75(bs,1H),6.28(bs,1H),7.18-7.32(m,1H),7.71(dd,1H),8.26(bs,1H),8.50(s,1H),10.00(dd,1H)
实施例69
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA00001805865102271
将浓氢氧化铵水溶液（0.01毫升）添加至经搅拌的(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯（制备10c）的1,4-二恶烷（1毫升）溶液中且在周围温度下搅拌混合物整夜。用水稀释反应混合物，用2M盐酸水溶液酸化且用二氯甲烷萃取。用4%碳酸氢钠水溶液以及盐水洗涤有机相。再用二氯甲烷萃取水相且干燥（MgSO4）合并的有机相，蒸发并通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，获得呈固体状的标题化合物（0.009克，33%）。
LRMS(m/z):398(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.15(d,6H),1.90(bs,4H),2.01-2.14(m,2H),2.28-2.45(m,2H),2.74(bs,1H),3.76-3.87(m,2H),5.53(bs,1H),6.20(d,1H),7.27(dd,1H),7.72(dd,1H),8.26(bs,1H),8.52(s,1H),10.01(dd,1H)
实施例70
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102272
按照如实施例54中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备11b）以及3,3,3-三氟丙酸获得白色固体（83%）。通过快速层析（0-5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):437(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.83-2.14(m,4H),3.05(s,2H),3.07(s,3H),3.12-3.41(m,3H),3.78(bs,2H),6.36(t,1H),7.24(dd,1H),7.70(dt,1H),8.30-8.40(m,1H),8.53(s,1H),9.91(dd,1H)
实施例71
(R)-3-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备11b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（77%）。通过快速层析（0-5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):394(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.71-2.14(m,4H),2.57-2.68(m,1H),2.80(s,3H),3.06(s,2H),3.13-3.35(m,2H),3.71-3.86(m,2H),4.62-4.75(m,1H),6.37(dd,1H),7.24(dt,1H),7.68(dt,1H),8.31-8.40(m,1H),8.54(s,1H),9.86(dd,1H)
实施例72
(R)-1-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈
Figure BDA00001805865102291
按照如实施例48中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备11b）以及1-氰基环丙烷羧酸获得白色固体（47%）。通过快速层析（0-8%甲醇的二氯甲烷溶液），随后用乙醚湿磨纯化粗产物。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.55(bs,4H),1.90-2.14(m,4H),2.80-2.94(m,1H),3.08(s,3H),3.15-3.31(m,2H),4.53(d,2H),6.39(bs,1H),7.23(dd,1H),7.68(dd,1H),8.33(d,1H),8.51(bs,1H),9.91(bs,1H)
实施例73
3-((3R)-3-{乙基[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例46中所述的实验步骤，由N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（制备12b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（77%）。通过快速层析（92:8二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):408(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.30(bs,3H),1.77(bs,2H),2.02(bs,2H),2.84(d,1H),3.18(bs,2H),3.39-3.59(m,4H),3.79(bs,1H),4.72(bs,1H),6.33(bs,1H),7.23(bs,1H),7.68(bs,1H),8.32(bs,1H),8.37-8.55(m,1H),9.80-10.01(m,1H)
实施例74
N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
按照如实施例54中所述的实验步骤，由N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（制备12b）以及3,3,3-三氟丙酸获得固体（52%）。通过快速层析（92:8二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):451(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.30(t,3H),1.92-2.18(m,2H),2.51-2.66(m,1H),2.82(bs,1H),3.14(s,2H),3.19-3.28(m,1H),3.32(q,2H),3.51(bs,2H),3.74-3.92(m,1H),4.79(t,1H),6.34(d,1H),7.23(d,1H),7.68(dt,1H),8.29-8.36(m,1H),8.42-8.54(m,1H),9.88-9.99(m,1H)
实施例75
3-((3R)-3-{(环丙甲基)[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102311
按照如实施例46中所述的实验步骤，由N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（制备13b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（77%）。通过快速层析（0-8%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):434(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.39(bs,2H),0.67(s,2H),1.08(bs,1H),1.95-2.18(m,4H),2.97(bs,1H),3.14-3.36(m,2H),3.21(s,2H),3.57(s,2H),3.79(bs,1H),4.66-4.85(m,1H),6.48(dd,1H),7.18-7.30(m,1H),7.68(dd,1H),8.27-8.38(m,1H),8.51(s,1H),9.92(dd,1H)
实施例76
N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102312
按照如实施例54中所述的实验步骤，由N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（制备13b）以及3,3,3-三氟丙酸获得白色固体（75%）。
LRMS(m/z):477(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.38(d,2H),0.65(d,2H),1.11(bs,1H),1.46(d,2H),1.92-2.19(m,2H),2.92(bs,1H),3.09-3.28(m,3H),3.47(bs,2H),3.86(bs,1H),4.72-4.91(m,2H),6.47(t,1H),7.24(dd,1H),7.68(dd,1H),8.27-8.38(m,1H),8.51(s,1H),9.97(ddd,1H)
实施例77
3-((3R)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102321
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备17b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（67%）。通过快速层析（0-8%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):398(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.73-2.00(m,2H),2.21(bs,2H),3.29-3.39(m,1H),3.45(s,2H),3.48-3.68(m,2H),4.24-4.41(m,2H),5.18(bs,1H),7.68(ddd,1H),8.16(d,1H),8.40(s,1H),8.51(s,1H),9.80-9.91(m,1H)
实施例78
5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102331
按照如实施例54中所述的实验步骤，由(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备17b）以及3,3,3-三氟丙酸获得白色固体（63%）。通过快速层析（0-8%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):441(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.69-2.01(m,3H),2.18(bs,1H),3.16-3.27(m,1H),3.19-3.46(m,2H),3.48(d,1H),3.54-3.65(m,1H),3.89-4.23(m,1H),4.26-4.37(m,1H),5.04-5.27(m,1H),7.25(ddd,1H),7.69(td,1H),8.16(dd,1H),8.37-8.54(m,1H),9.87(ddd,1H)
实施例79
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102332
按照如实施例46中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（制备20b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（66%）。通过快速层析（0-8%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):394(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.82(bs,2H),2.09(bs,5H),3.40(bs,2H),3.72-3.88(m,1H),4.17(d,1H),4.34(bs,2H),4.53-4.82(m,1H),5.30(s,1H),7.22(bs,1H),7.67(bs,1H),8.04-8.18(m,1H),8.39-8.56(m,1H),9.95(d,1H)
实施例80
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102341
按照如实施例54中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（制备20b）以及3,3,3-三氟丙酸获得白色固体（59%）。通过快速层析（0-8%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):437(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.68(s,3H),1.77(bs,1H),1.86(bs,2H),2.07(d,2H),2.19(bs,1H),3.12-3.23(m,1H),3.62(bs,1H),3.74-3.94(m,2H),4.39(bs,1H),4.99(d,1H),7.16-7.26(m,1H),7.62-7.73(m,1H),8.11(s,1H),8.41-8.54(m,1H),8.48(s,1H),9.96(bs,1H)
实施例81
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102351
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺（制备21b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（15%）。通过快速层析（9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物。
LRMS(m/z):366(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):2.03-2.17(m,1H),2.28-2.52(m,2H),3.50(s,2H),3.63-3.79(m,2H),3.81-3.89(m,1H),3.95-4.02(m,1H),6.26(dd,1H),7.20-7.31(m,1H),7.69(ddd,1H),8.28(d,1H),8.51(d,1H),9.98(dd,1H)
实施例82
3-{4-[4-(氰基乙酰基)-1,4-二氮杂庚烷-1-基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈
Figure BDA00001805865102352
按照如实施例46中所述的实验步骤，由3-(4-(1,4-二氮杂庚烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈（制备22b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（5%）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):387(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.22-1.40(m,2H),3.41(s,2H),3.46-3.58(m,2H),3.60(bs,2H),3.65-3.94(m,2H),4.26-4.38(m,2H),6.41(dd,1H),7.42(ddd,1H),7.79(dd,1H),8.35(t,1H),8.55(d,1H),10.55(d,1H)
实施例83
3-((3R)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102361
按照如实施例46中所述的实验步骤，由5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]嘧啶-4-胺（制备43b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得固体（68%）。通过快速层析（0-10%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):414(M+1)+。
1H NMRδ(CDCl3):ppm 1.71-2.03(m,2H),2.20(dd,1H),3.29-3.52(m,2H),3.57(s,2H),3.59-3.70(m,1H),3.80-3.94(m,1H),4.23-4.42(m,1H),5.33-5.49(m,1H),7.29(dd,1H),7.73(dd,1H),8.27(s,1H),8.56(s,1H),9.82(dd,1H)。
实施例84
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙腈
Figure BDA00001805865102362
混合(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（0.45克，1.44毫摩尔，制备9b）与4-甲基苯磺酸2-氰基-2-甲基丙酯（0.18克，0.72毫摩尔，来自US2007/299111A1的实施例17b）且在125℃下搅拌42小时。将混合物溶解于乙酸乙酯中且用1N氢氧化钠以及盐水洗涤。干燥有机层并蒸发，通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化所得残余物，产生呈固体状的标题化合物（3%）。
LRMS(m/z):394(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102371
(CDCl3):1.34(s,3H),1.39(s,3H),1.81(bs,4H),2.39-2.53(m,2H),2.60(bs,2H),2.80(br.s.,2H),2.92(bs,1H),5.67(bs,1H),6.24(d,1H),7.23(ddd,1H),7.69(dd,1H),8.21(bs,1H),8.51(s,1H),10.00(dd,1H)。
实施例85
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙酰胺
Figure BDA00001805865102372
依序将三乙胺（0.09毫升）、2-溴乙酰胺（0.049克，0.36毫摩尔）逐滴添加至(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（0.1克，0.32毫摩尔，制备9b）的二氯甲烷（5毫升）溶液中。在周围温度下搅拌混合物18小时。在减压下移除溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，获得呈固体状的标题化合物（61%）。
LRMS(m/z):370(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.46(bs,1H),1.62(bs,1H),1.71-1.89(m,2H),2.36(d,2H),2.83(d,1H),3.17(s,2H),4.28(bs,2H),6.43(d,1H),7.17(bs,1H),7.37(bs,1H),7.52(ddd,1H),7.60(d,1H),7.81(dd,1H),8.29(s,1H),8.40(s,1H),9.97(bs,1H)。
实施例86
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102381
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（105毫克，0.42毫摩尔，制备44）、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺（66毫克，0.47毫摩尔，如WO2006/82392中所述制备）以及二异丙基乙胺（400微升，2.52毫摩尔）在THF（5毫升）中的混合物加热至回流直至完成反应。在减压下蒸发溶剂且使残余物分配于二氯甲烷与4%碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下移除溶剂。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，获得呈固体状的标题化合物（58毫克，39%）。
LRMS(m/z):353(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102382
(CDCl3):1.66(d,3H),5.15-5.44(m,1H),5.98(d,1H),6.24(bs,1H),7.21-7.30(m,2H),7.38-7.45(m,2H),7.71(dd,1H),8.25(d,1H),8.42-8.56(m,1H),9.94(d,1H)。
实施例87
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102391
在氩气氛围下将含3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（43.7毫克，0.18毫摩尔，制备44）、吡啶-2-基-甲胺（36微升，0.35毫摩尔）、2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺（10毫克，0.03毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（13毫克，0.01毫摩尔）以及叔丁醇钠（24毫克，0.25毫摩尔）的甲苯（5毫升）加热至110℃整夜。在减压下移除溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，获得呈固体状的标题化合物（8毫克，13%）。
LRMS(m/z):321(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102392
(CDCl3):4.80(bs,2H),6.23(bs,1H),6.32(d,1H),7.14-7.29(m,3H),7.40(d,1H),7.70(ddd,1H),8.26(d,1H),8.54(s,1H),8.61(d,1H),9.96(dd,1H)。
实施例88
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)嘧啶-4-胺
按照如实施例87中所述的实验步骤，由3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（50毫克，0.2毫摩尔，制备44）以及(S)-1-(4-氟苯基)丁-1-胺（49毫克，0.24毫摩尔，如Tetrahedron:Asymmetry 2001,12(15),2185-2190中所述制备）获得白色固体（37%）。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102401
(CDCl3):0.98(t,3H),1.31-1.53(m,2H),1.72-2.04(m,2H),4.82(bs,1H),5.15-5.39(m,1H),6.09(bs,1H),7.04(t,2H),7.22(ddd,1H),7.34(dd,2H),7.66(dd,1H),8.20(d,1H),8.49(s,1H),9.86(bs,1H)。
实施例89
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-丙基吡咯烷-2-酮
Figure BDA00001805865102402
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（122毫克，0.53毫摩尔，制备8b）以及(R)-3-氨基-1-丙基吡咯烷-2-酮（170毫克，0.63毫摩尔，如J.Med.Chem.1999,42(18),3557中所述制备）获得白色固体（5%）。
LRMS(m/z):355(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102403
(CDCl3):0.95(t,3H),1.77-1.37(m,2H),2.18-1.77(m,2H),3.67-3.21(m,4H),5.82-5.75(m,1H),6.33(d,1H),7.37-7.16(m,1H),7.74(dd,1H),8.24(t,2H),8.48(d,1H),10.01(d,1H)。
实施例90
6-氟-3-(4-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA00001805865102411
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇（100毫克，0.43毫摩尔，制备8b）以及2-(吡咯烷-2-基)吡啶（129毫克，0.87毫摩尔）获得白色固体（22%）。
LRMS(m/z):361(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102412
(CDCl3):1.99-2.36(m,6H),2.42-2.73(m,2H),3.45-3.90(m,2H),3.92-4.29(m,2H),4.99(bs,2H),5.55(bs,1H),5.89(bs,1H),6.33(bs,1H),7.05-7.23(m,4H),7.51-7.76(m,4H),8.01-8.40(m,4H),8.52(s,1H),8.63(d,2H),9.34(bs,1H),9.92-10.19(m,1H)。
实施例91
(S)-N，N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐（46毫克，0.12毫摩尔）以及二异丙基乙胺（22微升，0.12毫摩尔）添加至(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸（40毫克，0.12毫摩尔，制备45b）的N,N′-二甲基甲酰胺（2毫升）溶液中。搅拌30分钟后，添加二乙胺（16微升，0.14毫摩尔）且在室温下再搅拌反应物3小时。蒸发溶剂且使残余物分配于水与氯仿之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发溶剂。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，产生呈固体状的标题化合物（17毫克，37%）。
LRMS(m/z):382(M+)。
1H NMR(CDCl3):1.10(t,3H),1.39(t,3H),1.66(bs,2H),2.09(ddd,2H),2.27-2.41(m,2H),3.30-3.64(m,2H),3.65-3.84(m,2H),5.10(bs,1H),6.29(d,1H),7.20(ddd,1H),7.63(dd,1H),8.27(d,1H),8.34(bs,1H),9.93(bs,1H)。
实施例92
(R)-N，N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA00001805865102422
按照如实施例91中所述的实验步骤，由(R)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸（40毫克，0.12毫摩尔，制备46b）以及二乙胺（15微升，0.14毫摩尔）获得白色固体（22%）。
LRMS(m/z):382(M+)。
1H NMR(CDCl3):1.10(t,3H),1.39(t,3H),1.99-2.16(m,2H),2.26-2.41(m,2H),3.29-3.63(m,5H),3.67-3.85(m,1H),5.09(bs,1H),6.28(bs,1H),7.20(dd,1H),7.63(dd,1H),8.28(d,1H),8.35(bs,1H),9.93(bs,1H)。
实施例93
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
Figure BDA00001805865102431
按照如实施例86中所述的实验步骤，由3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶（90毫克，0.36毫摩尔，制备44）以及2-((1r，4r)-4-氨基环己基)乙腈（50毫克，0.36毫摩尔，制备47b）获得灰白色固体（21%）。
LRMS(m/z):351(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):0.8(m,4H),1.22-1.38(m,4H),1.8(m,1H),2.0(m,1H),2.3(d,2H),4.9(bs,1H),6.2(d,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.2(m,1H),8.5(s,1H),10.0(dd,1H)。
实施例94
(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基磺酰基)乙腈
Figure BDA00001805865102432
在室温下将(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（130毫克，0.42毫摩尔，制备9b）、氰基甲磺酰氯（58毫克，0.42毫摩尔，如GB125903中所述制备）以及三乙胺（58微升，0.42毫摩尔）在二氯甲烷（2毫升）中的溶液搅拌48小时。用水稀释反应混合物且分离有机相，用4%碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发溶剂。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，获得标题化合物（5毫克，3%）。
LRMS(m/z):416(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102441
(CD3OD):1.42-2.16(m,6H),2.86(m,2H),3.67(m,2H),3.88-4.34(m,1H),6.36(bs,1H),7.32-7.54(m,1H),7.58-7.77(m,2H),7.95-8.23(m,1H),8.47(bs,1H),9.97(bs,1H)。
实施例95
(R)-4,4,4-三氟-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丁-1-酮
Figure BDA00001805865102442
将N-甲基吗啉（107毫克，0.96毫摩尔）、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐（92毫克，0.48毫摩尔）、1-羟基苯并三唑（65毫克，0.48毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）添加至4,4,4-三氟丁酸（27毫克，0.19毫摩尔）的N,N-二甲基乙酰胺（1毫升）溶液中。搅拌混合物整夜后，在DD-4装置中在真空下移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水、饱和碳酸氢盐水溶液以及盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥且蒸发溶剂。通过半制备型HPLC在碱性介质（含10mM碳酸氢铵以及乙腈的水）中纯化粗产物，得到呈白色固体状的最终化合物（33.8毫克，80%）。
LRMS(m/z):437(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102443
(CDCl3):1.83(bs,2H),2.34-2.74(m,6H),3.18-3.43(m,2H),3.54-4.40(m,3H),5.17(bs,1H),6.21(d,1H),7.21(t,1H),7.68(dd,1H),8.24(d,1H),8.51(bs,1H),9.94(d,1H)。
实施例96
((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)((1S，2R)-2-苯基环丙基)甲酮
Figure BDA00001805865102451
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(1S，2R)-2-苯基环丙烷羧酸（31毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（20毫克，45%）。
LRMS(m/z):457(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):0.96-1.08(m,1H),1.25-1.36(m,1H),1.53(d,1H),1.64-1.74(m,2H),1.75-1.84(m,1H),1.90(bs,1H),2.02-2.08(m,1H),2.11-2.28(m,2H),2.30-2.48(m,1H),3.38-3.90(m,1H),4.01-4.24(m,2H),6.30(d,1H),6.59(bs,2H),6.72-6.81(m,2H),7.20(m,1H),7.28(m,1H),7.42-7.55(m,1H),7.64-7.79(m,1H),7.93-8.23(m,1H),8.36(s,1H)。
实施例97
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基-3,3-二甲基丁-1-酮
Figure BDA00001805865102453
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(R)-2-羟基-3,3-二甲基丁酸（25毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（32毫克，78%）。
LRMS(m/z):427(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102461
(CD3OD):0.98(s,9H),1.57-1.97(m,4H),2.09-2.30(m,1H),2.69-2.80(m,1H),3.20(d,1H),4.01-4.12(m,1H),4.34(s,1H),4.84(s,2H),6.43(d,1H),7.37-7.52(m,1H),7.68(dd,1H),8.09-8.22(m,1H),8.41(s,1H),8.51-8.59(m,1H),10.02(bs,1H)。
实施例98
(R)-2-环戊基-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA00001805865102462
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-环戊基乙酸（24微升，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（29毫克，70%）。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):0.94(bs,1H),1.14-1.28(m,1H),1.32-1.49(m,2H),1.50-1.75(m,6H),1.78-1.99(m,3H),2.04-2.33(m,2H),2.46(d,1H),2.84(dd,1H),3.26(dd,1H),3.42(dd,1H),3.91(d,1H),6.42(d,1H),7.45(ddd,1H),7.70(td,1H),8.18(d,1H),8.41(s,1H),8.46(s,1H),10.02(d,1H)。
实施例99
(R)-1-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸（35毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（21毫克，45%）。
LRMS(m/z):479(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102472
(CD3OD):1.52-1.83(m,4H),1.87(d,3H),1.94-2.03(m,2H),2.08-2.26(m,1H),2.91-3.07(m,1H),3.35-3.48(m,2H),3.68-4.02(m,2H),4.42-4.77(m,1H),6.31-6.54(m,1H),7.18-7.33(m,1H),7.37-7.51(m,1H),7.68(dt,1H),8.07-8.26(m,1H),8.46(d,1H),10.05(bs,1H)。
实施例100
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮
Figure BDA00001805865102473
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸（24毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（10毫克，25%）。
LRMS(m/z):422(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102474
(CD3OD):1.76(ddd,3H),1.84-2.03(m,2H),2.18(dd,1H),2.94(dd,1H),3.80-4.06(m,2H),4.56(bs,1H),5.35(d,1H),6.37(d,1H),6.47(d,1H),7.34-7.52(m,1H),7.67(ddd,1H),7.94-8.03(m,1H),8.09-8.25(m,1H),8.44(m,2H),10.04(bs,1H)。
实施例101
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-甲基环己基)甲酮
Figure BDA00001805865102481
按照如实施例95中所述的实验步骤，由1-甲基环己烷羧酸（27毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（13毫克，31%）。
LRMS(m/z):437(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102482
(CD3OD):1.25(s,3H),1.30-1.57(m,9H),1.58-1.71(m,2H),1.83-1.95(m,1H),2.04(d,2H),2.20(s,1H),2.80-2.95(m,1H),3.03-3.18(m,1H),4.13(b s,1H),4.23(d,1H),4.52(d,1H),6.38(bs,1H),7.45(ddd,1H),7.69(dd,1H),8.15(bs,1H),8.43(s,1H),10.02(bs,1H)。
实施例102
(2,2-二氟环丙基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2,2-二氟环丙烷羧酸（23毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（32毫克，79%）。
LRMS(m/z):417(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102491
(CD3OD):1.48-1.85(m,4H),1.85-2.06(m,3H),2.10-2.28(m,2H),2.79-3.09(m,1H),3.93-4.10(m,2H),6.31-6.49(m,1H),7.46(m,1H),7.70(m,1H),8.19(m,1H),8.41(d,1H),8.45-8.52(m,1H),10.04(bs,1H)。
实施例103
((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)((1R,2S)-2-羟基环戊基)甲酮
Figure BDA00001805865102492
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(1R,2S)-2-羟基环戊烷羧酸（25毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（27毫克，67%）。
LRMS(m/z):425(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.50-1.99(m,8H),2.15(s,2H),2.79-3.04(m,1H),3.06-3.15(m,1H),3.41-3.53(m,1H),3.75-3.86(m,1H),3.89-4.29(m,1H),4.31-4.49(m,1H),4.65(d,1H),4.59-4.69(m,1H),6.42(d,1H),7.34-7.57(m,1H),7.61-7.79(m,1H),8.04-8.26(m,1H),8.32-8.55(m,2H),10.02(bs,1H)。
实施例104
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮
Figure BDA00001805865102501
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(1H-吡唑-1-基)乙酸（24毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（25.5毫克，63%）。
LRMS(m/z):421(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.59-1.97(m,4H),2.18(bs,2H),3.02(t,1H),3.84(d,1H),3.98(d,1H),4.48(d,1H),4.97-5.17(m,2H),6.33(t,1H),6.35-6.54(m,1H),7.35-7.60(m,2H),7.62-7.74(m,2H),8.07-8.26(m,1H),8.38-8.50(m,1H),10.05(bs,1H)。
实施例105
(R)-环己基(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由环已酸（25毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（28毫克，67%）。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.23-2.01(m,7H),2.07-2.25(m,2H),2.40(t,1H),2.63-2.73(m,1H),2.78(t,1H),3.21(m,1H),3.40(m,1H),3.56-3.66(m,1H),3.79(d,1H),3.83-3.99(m,2H),4.15(bs,1H),4.65(d,1H),6.43(d,1H),7.47(t,1H),7.63-7.76(m,2H),8.09-8.26(m,1H),8.37-8.51(m,1H),10.02(bs,1H)。
实施例106
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲酮
Figure BDA00001805865102511
按照如实施例95中所述的实验步骤，由4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酸（28毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（26.8毫克，63%）。
LRMS(m/z):439(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102512
(CD3OD):1.57-2.27(m,8H),2.51(s,3H),2.73(s,3H),3.13(m,2H),3.25(m,2H),3.36-3.62(m,2H),4.03(m,2H),4.18(m,2H),6.41(bs,2H),7.37-7.51(m,2H),7.69(dd,2H),8.16(bs,5H),8.52(bs,1H),9.85(bs,1H),10.04(bs,1H)。
实施例107
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙酮
Figure BDA00001805865102513
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(4-(羟甲基)苯基)乙酸（32毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（14.5毫克，33%）。
LRMS(m/z):461(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102521
(CD3OD):1.46(m,1H),1.65(m,2H),1.87(m,1H),2.10(m,1H),2.86(dd,1H),3.17(t,1H),3.83(s,2H),3.83-3.91(m,1H),4.33(bs,1H),4.59(s,2H),4.63(d,1H),6.37(bs,1H),7.02(bs,2H),7.24-7.31(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.46(dd,1H),7.70(td,1H),8.14(d,1H),8.36-8.51(m,2H),9.93(bs,1H),10.03(bs,1H)。
实施例108
(S)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮
Figure BDA00001805865102522
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(S)-3-苯基丁酸（29微升，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（9毫克，5%）。
LRMS(m/z):459(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102523
(CD3OD):1.11(d,3H),1.34(d,3H),1.48-1.96(m,8H),2.06-2.23(m,4H),2.25-2.43(m,1H),2.47-2.57(m,1H),2.60-2.68(m,1H),2.71-2.85(m,2H),2.98(d,1H),3.05-3.15(m,1H),3.19-3.28(m,1H),3.65-3.76(m,2H),3.79(d,1H),4.56(bs,1H),6.35(d,1H),6.42(d,2H),7.17(td,1H),7.24-7.29(m,6H),7.45(qd,2H),7.66(dd,2H),8.14(bs,1H),8.18(d,2H),8.38(s,2H),8.46(s,1H),9.94(bs,2H),10.03(bs,1H)。
实施例109
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(R)-3-苯基丁酸（32毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（10毫克，23%）。
LRMS(m/z):459(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.11(d,3H),1.34(d,3H),1.52-1.78(m,8H),1.81-1.92(m,1H),1.99-2.09(m,1H),2.09-2.16(m,1H),2.36-2.47(m,1H),2.60(ddd,2H),2.74(d,1H),2.76-2.84(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.09-3.25(m,3H),3.77(d,1H),3.87-4.00(m,3H),4.59(d,1H),6.34(d,1H),6.39(d,1H),6.79-6.88(m,2H),6.88-6.96(m,4H),7.19(t,1H),7.26-7.34(m,4H),7.41-7.51(m,2H),7.70(dd,2H),8.16(d,2H),8.38(s,1H),8.49(s,1H),9.94-10.00(m,1H),10.01-10.07(m,1H)。
实施例110
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由3-(4-甲氧基苯基)丙酸（35毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（22毫克，47%）。
LRMS(m/z):475(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102542
(CD3OD):1.37-1.97(m,8H),2.06-2.20(m,2H),2.43-2.59(m,3H),2.66-2.84(m,4H),2.86-2.95(m,2H),3.06-3.17(m,1H),3.41(bs,1H),3.54(s,3H),3.75(s,3H),3.77-3.92(m,4H),4.65(d,1H),6.39(d,6H),6.76(d,1H),6.79-6.87(m,4H),7.19(t,1H),7.37-7.52(m,2H),7.66(td,2H),8.15(d,2H),8.35(s,1H),8.50(s,1H),9.90-9.99(m,1H),9.99-10.07(m,1H)。
实施例111
(R)-(5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-基)(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA00001805865102543
按照如实施例95中所述的实验步骤，由5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-羧酸（33毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（37毫克，82%）。
LRMS(m/z):469(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102551
(CD3OD):1.69-1.82(m,1H),1.88-2.07(m,3H),2.11-2.28(m,1H),2.98(m,1H),3.66(m,1H),3.79(m,1H),4.10(m,1H),6.43(d,1H),7.42-7.54(m,1H),7.71(dd,1H),8.17(d,1H),8.22(d,1H),8.35(s,1H),8.58(bs,1H),10.02(bs,1H),10.07(bs,1H)。
实施例112
(R)-2-(3-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮
Figure BDA00001805865102552
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(R)-2-(3-氯苯基)-2-羟基乙酸（36毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（9毫克，20%）。
LRMS(m/z):481(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102553
(CD3OD):0.93-1.11(m,2H),1.62(m,6H),1.98-2.20(m,4H),2.79-2.95(m,2H),3.02-3.22(m,4H),3.70-3.83(m,2H),3.98-4.17(m,3H),4.64-4.76(m,1H),5.40(s,1H),5.47(s,1H),6.38(bs,1H),6.85-7.25(m,2H),7.34-7.42(m,4H),7.42-7.54(m,3H),7.65-7.78(m,2H),8.01-8.22(m,2H),8.46(s,1H),8.52(s,1H),9.92(bs,1H),10.02(bs,1H)。
实施例113
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(嘧啶-5-基)甲酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由嘧啶-5-羧酸（24毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（8毫克，19%）。
LRMS(m/z):419(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102562
(CD3OD):1.68-1.81(m,3H)1.83-1.97(m,2H)2.00-2.27(m,3H)3.02(d,2H)3.48(m,2H)3.66(d,2H)3.93-4.25(m,4H)6.41(bs,2H)7.46(t,2H)7.69(bs,2H)7.95-8.25(m,4H)8.52(bs,1H)8.61(bs,4H)8.91(s,2H)9.26(s,1H)9.84(bs,1H)10.06(bs,1H)
实施例114
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由1-(三氟甲基)环丁烷羧酸（32毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（23毫克，51%）。
LRMS(m/z):463(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.60-1.80(m,3H),1.90(m,3H),2.01-2.16(m,1H),2.17-2.25(m,1H),2.31-2.44(m,1H),2.45-2.62(m,2H),2.67-2.96(m,2H),3.08-3.21(m,1H),3.55-3.79(m,1H),6.39(d,1H),7.46(ddd,1H),7.70(dd,1H),8.17(bs,1H),8.40(bs,1H),8.49(bs,1H),9.91-10.13(m,1H)。
实施例115
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮
Figure BDA00001805865102571
按照如实施例95中所述的实验步骤，由1-羟基环丙烷羧酸（20毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（25毫克，65%）。
LRMS(m/z):497(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102572
(CD3OD):0.68-1.17(m,8H),1.58-1.82(m,4H),1.84-1.98(m,1H),2.14-2.28(m,1H),4.52(bs,1H),6.38(bs,1H),7.44(ddd,1H),7.68(dd,1H),8.15(bs,1H),8.45(s,1H),10.02(bs,1H)。
实施例116
(R)-2-(苯甲氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA00001805865102573
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(苯甲氧基)乙酸（28微升，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（40毫克，90%）。
LRMS(m/z):461(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102581
(CD3OD):1.55-1.79(m,5H),1.81-1.95(m,1H),2.09-2.22(m,3H),2.89(dd,1H),3.18(t,1H),3.79(d,1H),3.90(d,3H),4.00-4.21(m,4H),4.27(d,2H),4.38(bs,2H),4.51-4.59(m,1H),4.60(s,2H),6.34(d,1H),6.38(d,1H),6.99(bs,3H),7.08(bs,3H),7.23-7.49(m,8H),7.69(ddd,2H),8.12(d,2H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),9.90(bs,1H),10.02(bs,1H)。
实施例117
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure BDA00001805865102582
按照如实施例95中所述的实验步骤，由1H-吲哚-2-羧酸（31毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（34毫克，77%）。
LRMS(m/z):456(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102583
(CD3OD):1.79(m,4H),2.04(m,2H),2.12-2.26(m,2H),3.55-3.74(m,1H),3.93-4.20(m,1H),6.34(b,2H),6.50-7.20(m,4H),7.35(t,2H),7.56(bs,2H),8.04(bs,1H),8.21(bs,1H),9.72(bs,1H)。
实施例118
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)戊-1-酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由5-(4-氟苯基)戊酸（38毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（22毫克，46%）
LRMS(m/z):491(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102592
(CD3OD):1.33(m,1H),1.45(m,1H),1.59-1.84(m,4H),1.88(m,1H),2.16(m,1H),2.29(t,2H),2.46(t,1H),2.64(t,1H),2.80(dd,1H),3.10-3.24(m,1H),3.46(dd,1H),3.84(d,2H),6.43(d,1H),6.74-6.83(m,1H),6.83-6.91(m,1H),6.96(t,1H),7.19(dd,1H),7.37-7.50(m,1H),7.68(dt,1H),8.09-8.17(m,1H),8.19(d,1H),8.42(s,1H),8.48(s,1H),10.00(bs,1H)。
实施例119
(R)-2-(2-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮
Figure BDA00001805865102593
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(R)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酸（38毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（19毫克，40%）。
LRMS(m/z):481(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102594
(CD3OD):0.81-0.95(m,2H),1.57(m,4H),1.65-1.78(m,4H),1.86-1.96(m,1H),1.98-2.08(m,1H),2.13(m,1H),2.86(dd,1H),3.00(dd,1H),3.08-3.20(m,1H),3.59(d,1H),3.81(d,1H),3.89-4.08(m,1H),4.11-4.24(m,1H),4.69-4.79(m,1H),5.62-5.72(m,1H),5.81(s,1H),6.20-6.30(m,1H),6.31-6.42(m,1H),7.05-7.14(m,2H),7.19(t,1H),7.23-7.31(m,1H),7.38(d,2H),7.42-7.55(m,5H),7.72(ddd,2H),8.08(d,3H),8.39-8.59(m,2H),9.94-10.12(m,1H)。
实施例120
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)乙酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(甲氨基)乙酸（36毫克，0.192毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（19毫克，52%）。
LRMS(m/z):384(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.54-1.83(m,2H),1.83-1.97(m,1H),2.03-2.22(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.42(bs,3H),2.90(dd,1H),3.12-3.25(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.49(bs,2H),3.73(d,1H),3.82(dd,1H),4.59(d,1H),6.39(dd,1H),7.44(dd,1H),7.68(td,1H),8.03-8.23(m,1H),8.42(s,1H),8.47(s,1H),9.88-10.11(m,1H)。
实施例121
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酮
Figure BDA00001805865102611
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(22微升，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（37毫克，88%）。
LRMS(m/z):429(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102612
(CD3OD):1.52-1.80(m,2H),1.83-1.99(m,1H),2.11-2.21(m,1H),2.91-3.01(m,1H),3.09-3.27(m,2H),3.37(s,3H),3.41-3.45(m,1H),3.45-3.53(m,1H),3.59(dd,1H),3.65-3.71(m,1H),3.79(d,1H),3.89(d,1H),4.28(s,2H),4.50(d,1H),6.31-6.48(m,1H),7.45(dd,1H),7.70(td,1H),8.09-8.23(m,1H),8.45(d,1H),9.91-10.12(m,1H)。
实施例122
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸（31毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（29毫克，66%）。
LRMS(m/z):452(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102614
(CD3OD):1.57-1.77(m,4H),1.87(dt,1H),2.10-2.22(m,1H),2.68(s,3H),3.00(dd,1H),3.76(s,2H),3.92(d,2H),4.01(d,1H),4.51(d,1H),6.39(d,1H),7.00(bs,1H),7.14(s,1H),7.36-7.50(m,1H),7.68(td,1H),8.15(d,1H),8.33-8.48(m,1H),9.97(d,1H)。
实施例123
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(四氢-2H-哌喃-4-基)甲酮
Figure BDA00001805865102621
按照如实施例95中所述的实验步骤，由四氢-2H-哌喃-4-羧酸（25毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（21毫克，51%）。
LRMS(m/z):425(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.53-1.99(m,6H),2.10-2.26(m,2H),2.77(dd,1H),2.85-3.06(m,1H),3.44-3.59(m,2H),3.68-3.77(m,1H),3.82-3.91(m,1H),3.96(t,2H),4.17(bs,1H),4.67(d,1H),6.43(d,1H),7.46(dt,1H),7.71(ddd,1H),8.19(d,1H),8.42(s,1H),8.47(s,1H),9.91-10.08(m,1H)。
实施例124
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酮
Figure BDA00001805865102623
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸（37毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（20毫克，43%）。
LRMS(m/z):485(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102631
(CD3OD):1.64-1.79(m,1H),2.02(m,1H),2.14-2.31(m,1H),2.41(s,1H),2.52(s,3H),2.94(m,1H),3.54-3.72(m,1H),3.87-4.07(m,1H),4.56(d,1H),5.14-5.36(m,2H),6.35(d,1H),6.54(d,1H),7.08-7.16(m,1H),7.21(td,1H),7.31-7.51(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.65(td,1H),8.11(d,1H),8.25(d,1H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),9.85-10.11(m,1H)。
实施例125
色满-3-基((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA00001805865102632
按照如实施例95中所述的实验步骤，由色满-3-羧酸（34毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（35毫克，77%）。
LRMS(m/z):473(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102633
(CD3OD):1.58-2.02(m,4H),2.08-2.26(m,2H),2.76-3.14(m,2H),3.46-3.72(m,1H),3.74-4.10(m,4H),4.27-4.46(m,1H),6.44(dd,1H),6.54-6.64(m,1H),6.68-6.80(m,1H),6.80-6.89(m,1H),6.98-7.16(m,1H),7.37-7.50(m,1H),7.67(d,1H),8.16(dd,1H),8.28(bs,1H),8.49(s,1H),9.98-10.08(m,1H)。
实施例126
(R)-N-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA00001805865102641
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(N-甲基苯甲酰氨基)乙酸（37毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（36毫克，77%）。
LRMS(m/z):488(M+1)+。
1H NMR(CD3OD):1.50-2.02(m,4H),2.07-2.26(m,1H),2.97(s,2H),3.04(s,3H),3.12(s,1H),3.72-4.04(m,1H),4.09-4.42(m,2H),6.33-6.44(m,1H),6.45-6.52(m,1H),7.20-7.35(m,1H),7.35-7.55(m,5H),7.62-7.77(m,1H),8.07-8.23(m,1H),8.47(bs,1H),10.00-10.12(m,1H)。
实施例127
(R)-2-(3-氯苯氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA00001805865102643
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(3-氯苯氧基)乙酸（36毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（39毫克，83%）。
LRMS(m/z):481(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102651
(CD3OD):1.56-1.85(m,4H),1.87-2.01(m,2H),2.11-2.19(m,2H),2.20(s,2H),2.98(t,2H),3.45-3.57(m,2H),3.7(m,2H),3.73-3.93(m,2H),4.47-4.67(m,2H),6.37(d,1H),6.44(d,1H),6.52-6.61(m,1H),6.61-6.72(m,2H),6.81-7.01(m,4H),7.03(t,1H),7.15-7.32(m,1H),7.35-7.50(m,2H),7.63(dd,2H),8.16(d,2H),8.38(s,1H),8.46(s,1H),9.86-9.95(m,2H),9.97-10.08(m,1H)。
实施例128
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,2-双(羟甲基)丁-1-酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2,2-双(羟甲基)丁酸（29毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（9毫克，21%）。
LRMS(m/z):443(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102653
(CD3OD):0.89(t,3H),1.51-1.81(m,6H),1.90(dd,1H),2.07-2.23(m,1H),3.69-3.92(m,7H),3.97-4.10(m,1H),4.20-4.38(m,2H),6.38(bs,1H),7.45(ddd,1H),7.69(dd,1H),8.15(bs,1H),8.46(s,1H),10.04(bs,1H)。
实施例129
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙酮
按照如实施例95中所述的实验步骤，由2-(2H-四唑-5-基)乙酸（25毫克，0.19毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.1毫摩尔，制备9b）获得白色固体（41毫克，98%）。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102662
(CD3OD):1.52-1.95(m,4H),2.02-2.22(m,1H),3.33(s,2H),3.72-3.87(m,1H),3.87-4.29(m,4H),4.35-4.46(m,1H),6.42(bs,1H),7.43(d,1H),7.67(dd,1H),8.14(bs,1H),8.43(d,1H),10.01(bs,1H)。
实施例130
N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102663
在150℃下将(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（42毫克，0.13毫摩尔，制备9b）以及3-溴-1H-1,2,4-三唑（10毫克，0.07毫摩尔，如J.Med.Chem.2004,47(19),4645-4648中所述制备）加热整夜。直接通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗反应混合物，获得呈固体状的标题化合物（4毫克，15%）。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.8(m,2H),1.9(m,1H),2.0(m,1H),3.2(m,1H),3.3(m,1H),3.7(m,1H),4.1(m,2H),5.2(bs,1H),6.1(m,1H),7.2(m,1H),7.6(dd,1H),7.8(m,1H),8.1(m,1H),8.5(s,1H),9.8(m,1H)。
实施例131
(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA00001805865102671
按照如实施例130中所述的实验步骤，由2-溴噻唑-5-甲腈（50毫克，0.26毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（125毫克，0.4毫摩尔，制备9b）获得白色固体（69毫克，62%）。
LRMS(m/z):421(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.8(m,2H),2.0(m,2H),2.1(m,1H),3.3(dd,1H),3.4(m,1H),3.7(m,1H),4.3(dd,1H),5.3(d,1H),6.2(d,1H),7.2(m,1H),7.6(m,2H),8.2(d,1H),8.6(s,1H),9.9(dd,1H)。
实施例132
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮
Figure BDA00001805865102672
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸（120毫克，0.82毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（220毫克，0.67毫摩尔，制备9b）获得白色固体（66毫克，60%），随后用乙酸处理。
LRMS(m/z):401(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.41-1.69(m,4H),1.72-1.86(m,1H),2.00-2.18(m,1H),2.59-2.76(m,1H),2.99-3.19(m,1H),3.42-3.67(m,2H),3.76-4.45(m,2H),4.53-4.79(m,1H),4.80-5.01(m,1H),6.40(bs,1H),7.52(t,2H),7.80(dd,1H),8.20(bs,1H),8.36-8.66(m,1H),9.96(bs,1H)。
实施例133
(S)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮
Figure BDA00001805865102681
按照如实施例132中所述的实验步骤，由(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸（59毫克，0.39毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（100毫克，0.32毫摩尔，制备9b）获得白色固体（68毫克，53%）。
LRMS(m/z):401(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.58(m,2H),1.70-1.84(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.58-2.78(m,1H),2.90-3.21(m,1H),3.37-3.66(m,2H),3.76-4.19(m,2H),4.26-4.50(m,1H),4.55-4.79(m,2H),4.88(bs,1H),6.40(d,1H),7.52(dd,2H),7.80(dd,1H),8.10-8.30(m,1H),8.37-8.62(m,1H),9.97(bs,1H)。
实施例134
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102691
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4-胺（78毫克，0.25毫摩尔，制备48b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（68毫克，0.37毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（30毫克，32%）。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102692
(CDCl3):1.11-1.49(m,2H),2.12(s,3H),2.35(m,2H),3.43-3.78(m,3H),3.81-4.06(m,1H),4.72-5.05(m,1H),5.58-6.03(m,1H),7.24(bs,1H),7.67(bs,1H),8.08(d,1H),8.47(s,1H),9.99(bs,1H)。
实施例135
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA00001805865102693
按照如制备5a中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-醇（75毫克，0.31毫摩尔，制备19b）以及(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐（108毫克，0.61毫摩尔，如WO2006/82392中所述制备）获得白色固体（20毫克，18%）。
LRMS(m/z):367(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102701
(CDCl3):1.66(d,3H),2.17(s,3H),5.50(t,1H),5.94(d,1H),7.20(ddd,1H),7.38-7.44(m,2H),7.65(dd,1H),8.08(s,1H),8.45(s,1H),8.48(s,1H),9.90(dd,1H)。
实施例136
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺
Figure BDA00001805865102702
将钯/碳（10%，48毫克，0.05毫摩尔）添加至2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺（113毫克，0.29毫摩尔，制备49c）的乙醇（15毫升）悬浮液中且在周围温度下在氢气氛围下搅拌混合物2小时。通过
Figure BDA00001805865102703
过滤混合物且用乙醇洗涤滤饼。蒸发合并的滤液与洗涤液，产生呈浅绿色固体状的标题化合物（88毫克，96%）。
LRMS(m/z):354(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):4.83(d,2H),5.14(s,2H),7.41(dd,1H),7.47-7.61(m,2H),7.71(td,2H),7.79(s,1H),8.15(s,1H),8.56(d,1H),9.65(dd,1H)。
实施例137
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)嘧啶-4,5-二胺
Figure BDA00001805865102711
按照如实施例136中所述的实验步骤，由N-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺（制备50）获得浅绿色固体（94%）。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.90-2.16(m,4H),2.93(m,2H),5.08(br s,2H),5.58(dd,1H),6.99(d,1H),7.20(dd,1H),7.42(ddd,1H),7.67(d,1H),7.74(dd,1H),7.76(s,1H),8.22(s,1H),8.41(dd,1H),9.91(dd,1H)。
实施例138
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(3-甲基丁-2-基)嘧啶-4,5-二胺
Figure BDA00001805865102712
按照如实施例136中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3-甲基丁-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺（制备51）获得淡棕色固体（114毫克，99%）。
LRMS(m/z):315(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):0.94(dd,3H),1.01(t,3H),1.20(dd,3H),1.91-2.11(m,1H),4.12-4.28(m,1H),5.02-5.16(m,2H),6.35(d,1H),7.35-7.50(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.75(dd,1H),8.16-8.25(m,1H),9.95(dt,1H)。
实施例139
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4,5-二胺
按照如实施例136中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-5-硝基嘧啶-4-胺（115毫克，0.33毫摩尔，制备52）获得白色固体（105毫克，100%）。
LRMS(m/z):317(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.28(d,3H),3.32(s,3H),3.38-3.42(m,1H),3.49-3.62(m,1H),4.26-4.57(m,1H),5.07(s,2H),6.45(d,1H),7.42(dd,1H),7.74(dd,2H),8.19(s,1H),9.91(dd,1H)。
实施例140
2-((1r，4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈
Figure BDA00001805865102722
按照如实施例136中所述的实验步骤，由2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈（制备53）获得浅绿色固体（92%）。
LRMS(m/z):366(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102723
(CDCl3):1.26-1.47(m,4H),1.79(m,1H),2.05(m,2H),2.36(d,4H),3.06(br s,2H),4.06(m,1H),4.85(d,1H),7.21(ddd,1H),7.66(dd,1H),7.89(s,1H),8.43(s,1H),9.95(dd,1H)。
实施例141
(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇
Figure BDA00001805865102731
按照如实施例136中所述的实验步骤，由(1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇（110毫克，0.23毫摩尔，制备54）获得灰白色固体（51%）。
LRMS(m/z):357(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.2(s,3H),1.4-1.7(m,6H),2.0(m,2H),4.0(bs,1H),4.4(s,1H),5.0(s,2H),6.4(d,1H),7.4(m,1H),7.7(s,1H),7.7(dd,1H),8.2(s,1H),9.9(dd,1H)。
实施例142
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧乙基)嘧啶-4,5-二胺
Figure BDA00001805865102732
按照如实施例136中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧乙基)-5-硝基嘧啶-4-胺（142毫克，0.33毫摩尔，制备55）获得淡棕色固体（87%），随后通过快速层析（1-5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化粗产物。
LRMS(m/z):398(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):3.35(s,3H),3.75-3.93(m,1H),5.28(s,2H),5.46-5.63(m,1H),7.14(d,1H),7.42(dd,1H),7.55-7.63(m,1H),7.66-7.81(m,4H),8.02-8.18(m,1H),8.53-8.64(m,1H),9.56-9.74(m,1H)。
实施例143
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-羧酸
将单水氢氧化锂（61毫克，1.45毫摩尔）的水（2毫升）溶液添加至(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯（62毫克，0.15毫摩尔，制备57）在甲醇（10毫升）与THF（8毫升）的混合物中的溶液中且在室温下搅拌所得混合物1小时。在减压下蒸发溶剂且用水稀释残余物。添加2N盐酸水溶液直至pH=4后，沉淀出固体，过滤并在45℃烘箱中下真空干燥，得到54毫克（93%）标题化合物。
LRMS(m/z):397(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.61(d,3H),3.13-3.53(m,1H),5.36-5.70(m,1H),7.36-7.98(m,4H),8.38-8.66(m,1H),8.86(bs,1H),9.14(bs,1H),9.70(bs,1H),13.23-13.66(m,1H)。
实施例144
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00001805865102751
将N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐（138毫克，0.72毫摩尔）以及1-羟基苯并三唑（97毫克，0.72毫摩尔）添加至(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-羧酸（190毫克，0.48毫摩尔，实施例143）的N，N′-二甲基甲酰胺（7毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物半小时。接着添加氢氧化铵水溶液（28微升，0.71毫摩尔）且在室温下搅拌反应混合物整夜。添加水且沉淀出固体，过滤且用水洗涤。在50℃下真空干燥后，获得140毫克（74%）标题化合物。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.6(d,3H),5.5(m,1H),7.5(m,2H),7.6(m,1H),7.8(dd,1H),8.4(s,1H),8.5(d,1H),8.8(s,1H),9.7(bs,2H)。
实施例145
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸
Figure BDA00001805865102761
将氢化钠（60%己烷悬浮液，38毫克，0.95毫摩尔）添加至(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯（200毫克，0.47毫摩尔，制备57）的N，N′-二甲基甲酰胺（4毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物15分钟。接着添加碘甲烷（44微升，0.71毫摩尔）且在60℃下加热混合物整夜。冷却至室温后，将反应混合物倾倒于水上并搅拌半小时。过滤沉淀的固体，干燥且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化，得到标题化合物（11毫克，5%）。
LRMS(m/z):411(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.8(m,3H),2.9(s,3H),6.2(q,1H),7.3(m,1H),7.4(m,2H),7.8(dd,1H),8.4(s,1H),8.5(s,1H),8.9(s,1H),9.8(dd,1H)。
实施例146
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸
Figure BDA00001805865102762
按照如实施例143中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯（520毫克，1.33毫摩尔，制备58）获得固体（57%）。
LRMS(m/z):365(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.8(d,2H),7.3(dd,1H),7.5(t,1H),7.8(m,2H),8.4(d,1H),8.5(s,1H),8.6(s,1H),8.8(s,1H),9.0(s,1H),9.6(d,1H)。
实施例147
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00001805865102771
按照如实施例144中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸（230毫克，0.63毫摩尔，实施例146）获得固体（24%）。
LRMS(m/z):364(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.8(d,2H),7.3(dd,1H),7.5(m,1H),7.6(bs,1H),7.8(m,2H),8.2(bs,1H),8.4(dd,1H),8.5(s,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.6(t,1H),9.7(dd,1H)。
实施例148
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-羧酸
Figure BDA00001805865102772
按照如实施例143中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯（280毫克，0.68毫摩尔，制备59）获得固体（25%）。
LRMS(m/z):383(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.9(d,2H),7.5(m,2H),7.7(m,1H),7.8(dd,1H),8.5(s,1H),8.5(d,1H),8.8(s,1H),9.4(s,1H),9.6(dd,1H),13.4(bs,1H)。
实施例149
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00001805865102781
按照如实施例144中所述的实验步骤，由2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-羧酸（38毫克，0.10毫摩尔，实施例148）获得固体（37%）。
LRMS(m/z):382(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):4.9(d,2H),7.5(dd,1H),7.7(m,2H),7.9(dd,1H),8.3(d,1H),8.5(d,1H),8.6(s,1H),8.8(s,1H)。
实施例150
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-羧酸
Figure BDA00001805865102791
按照如实施例143中所述的实验步骤，由(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯（470毫克，0.71毫摩尔，制备60）获得固体（52%）。
LRMS(m/z):424(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):0.93(t,3H),1.21-1.51(m,2H),1.77-2.06(m,2H),5.19-5.38(m,1H),7.16(t,2H),7.50(dd,1H),7.59(dd,1H),7.84(dd,1H),8.49(s,1H),8.84(s,1H),9.02(bs,1H),9.68(d,1H),13.51(bs,1H)。
实施例151
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00001805865102792
按照如实施例144中所述的实验步骤，由(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-羧酸（160毫克，0.38毫摩尔，实施例150）获得固体（37%）。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.0(t,3H),1.3-1.5(m,2H),1.8-2.0(m,2H),5.2(m,1H),5.7(bs,2H),7.0(m,2H),7.2(m,1H),7.4(m,2H),7.7(dd,1H),8.5(s,1H),8.5(s,1H),9.4(d,1H),9.7(dd,1H)。
实施例152
4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸
Figure BDA00001805865102801
按照如实施例143中所述的实验步骤，由4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（90毫克，0.19毫摩尔，制备61）获得固体（72%）。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.1-1.5(m,4H),1.7(m,1H),1.9(d,2H),2.2(d,2H),2.5(d,2H),4.0(m,1H),7.6(m,1H),7.9(m,1H),8.4(d,1H),8.5(s,1H),8.8(s,1H),9.9(m,1H),13.4(s,1H)。
实施例153
4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00001805865102802
按照如实施例144中所述的实验步骤，由4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸（34毫克，0.09毫摩尔，实施例152）获得固体（59%）。
LRMS(m/z):394(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.4(m,4H),1.8(s,1H),2.0(d,2H),2.3(d,4H),4.1(m,1H),5.6(m,2H),7.3(m,1H),7.7(m,1H),8.5(s,1H),8.6(s,1H),8.7(m,1H),9.9(s,1H)。
实施例154
((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA00001805865102811
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸（120毫克，0.82毫摩尔）以及(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（220毫克，0.67毫摩尔，制备20b）获得白色固体（160毫克，52%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):455(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.1-1.4(m,6H),1.7(m,2H),2.0(m,5H),3.0(m,1H),3.5-5(m,8H),7.2(m,1H),7.7(m,1H),8.1(m,1H),8.5(m,1H),9.9(dd,1H)。
实施例155
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮
Figure BDA00001805865102821
在120℃下将((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮（120毫克，0.26毫摩尔，实施例154）在冰乙酸（1.3毫升）与水（2.5毫升）的混合物中的溶液加热1.5小时。蒸发溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物（65毫克，60%）。
LRMS(m/z):415(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.6-1.9(m,2H),2.0(m,4H),3.6(m,2H),3.7-4.1(m,6H),4.4(m,2H),5.0(m,1H),7.2(t,1H),7.7(dd,1H),8.0(s,1H),8.5(m,1H),9.9(d,1H)。
实施例156
(R)-3-(3-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102822
在80℃下将(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（60毫克，0.14毫摩尔，制备62c）以及二水合二氯化锡（130毫克，0.58毫摩尔）在乙醇（3毫升）中的溶液加热2小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用2N氢氧化钠水溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到15毫克（27%）呈固体状的标题产物。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102831
(CDCl3):1.85-1.97(m,4H),2.06-2.22(m,2H),3.62-3.78(m,2H),3.83(m,1H),4.27(d,1H),4.38(d,1H),5.13-5.40(m,2H),7.21(dt,1H),7.66(td,1H),7.91(s,1H),8.35(s,1H),8.46(s,1H),9.88(dd,1H)。
实施例157
(R)-3-(3-(5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102832
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（95毫克，0.27毫摩尔，制备64b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（59毫克，0.32毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（69%），通过快速层析（二氯甲烷至9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):420(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102833
(CDCl3):0.61(dd,2H),0.94-1.07(m,2H),1.53(td,1H),1.72-2.06(m,3H),2.07-2.18(m,2H),3.70(t,1H),3.81(dd,1H),3.98(dd,1H),4.36(ddd,1H),5.21-5.57(m,2H),7.13-7.28(m,2H),7.67(td,1H),8.13(s,1H),8.48(s,1H),9.95(ddd,1H)。
实施例158
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure BDA00001805865102841
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈（30毫克，0.09毫摩尔，制备66b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（20毫克，0.11毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（22%），随后通过快速层析（1:1己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):405(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102842
(CDCl3):1.79-2.01(m,2H),2.25(d,2H),3.04(dd,1H),3.14-3.46(m,1H),3.59(s,2H),3.65-3.97(m,1H),4.20-4.47(m,1H),4.66(dd,1H),5.61-5.88(m,1H),7.32(td,1H),7.72(dd,1H),8.53(s,1H),8.57(d,1H),8.71(s,1H),9.75(dd,1H)。
实施例159
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（30毫克，0.08毫摩尔，制备68b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（17毫克，0.09毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（34%）。
LRMS(m/z):458(M+1)+。
1H NMR(CDCl3):0.77-2.20(m,5H),3.15(s,3H),3.45-3.67(m,4H),3.75-4.02(m,2H),4.49(bs,1H),7.30-7.43(m,1H),7.75(d,1H),8.53-8.86(m,2H),9.76-9.98(m,1H)。
实施例160
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure BDA00001805865102853
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯（80毫克，0.21毫摩尔，制备69b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（46毫克，0.25毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（96%），随后用乙醚湿磨。
LRMS(m/z):452(M+1)+。
1H NMR(CDCl3):1.42(t,3H),1.74-2.30(m,4H),3.26(dd,1H),3.41(s,2H),3.53-3.83(m,4H),4.38(q,2H),7.28-7.36(m,1H),7.72(td,1H),8.34-8.54(m,1H),8.63(s,1H),8.96(s,1H),9.88(dd,1H)。
实施例161
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸
Figure BDA00001805865102862
将氢氧化锂（47毫克，1.12毫摩尔）的水（2毫升）溶液添加至(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯（50毫克，0.11毫摩尔，实施例160）在甲醇（10毫升）与四氢呋喃（7毫升）的混合物中的溶液中且在室温下搅拌所得混合物1小时。蒸发溶剂，用水处理残余物且通过添加2N盐酸水溶液来酸化至pH=4。过滤所形成的固体，用水洗涤并干燥，得到15毫克（32%）标题化合物。
LRMS(m/z):424(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.77(bs,3H),2.10(bs,1H),3.09(dd,1H),3.21(d,1H),3.55(bs,1H),3.68-3.89(m,1H),4.10(s,2H),4.39(d,1H),7.63(ddd,1H),7.89(ddd,1H),8.41-8.60(m,1H),8.66(s,1H),8.87(d,1H),9.90(ddd,1H),13.47(s,1H)。
实施例162
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA00001805865102871
在0℃下将1-羟基吡咯烷-2,5-二酮（25毫克，0.22毫摩尔）以及N，N′-甲二亚基二丙-2-胺（33微升，0.21毫摩尔）添加至(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸（100毫克，0.20毫摩尔，实施例161）的N，N-二甲基甲酰胺（1毫升）溶液中。在室温下搅拌所得混合物整夜。接着添加水（7毫升）且过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥。将固体再溶解于二恶烷（1毫升）中且添加氢氧化铵水溶液（30微升）。在室温下搅拌5小时后，添加水且通过添加2N盐酸水溶液来酸化所得溶液。用二氯甲烷萃取所形成的悬浮液且分离有机层，用4%碳酸钠水溶液以及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发溶剂。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物，得到3毫克（5%）呈固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.70(ms,8H),2.09(m,4H),2.99(dd,1H),3.20(m,4H),3.60(m,1H),3.73(m,1H),3.81(m,1H),3.86-4.02(m,1H),4.04(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),4.43(dd,1H),7.60(dd,2H),7.78-7.93(m,2H),8.19(bs,2H),8.62(d,2H),8.85(d,2H),9.24(d,1H),9.33(d,1H),9.81-9.92(m,1H)。
实施例163
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102881
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（210毫克，0.61毫摩尔，制备71b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（134毫克，0.74毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备），获得白色固体（80%）。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102882
(CDCl3):1.87(d,2H),2.15(m,1H),3.38(d,2H),3.60(m,2H),3.95(s,3H),4.14-4.42(m,2H),5.21-5.43(m,2H),7.14-7.23(m,1H),7.57-7.75(m,1H),7.79-7.93(m,1H),8.36(s,1H),8.47(s,1H),9.69-10.09(m,1H)。
实施例164
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102883
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺（61毫克，0.16毫摩尔，制备74b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（44毫克，0.24毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（45%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):447(M+1)+。
1H NMR(CDCl3):0.87(m,1H),1.18-1.41(m,3H),1.74-2.08(m,2H),2.18(m,1H),3.30-3.69(m,2H),3.83(m,1H),4.32(d,1H),5.25-5.53(m,1H),6.71-6.84(m,1H),7.20-7.38(m,1H),7.66-7.84(m,1H),8.13(bs,1H),8.51-8.69(m,1H),9.22(s,1H),9.74(d,1H)。
实施例165
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（55毫克，0.13毫摩尔，制备75b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（37毫克，0.20毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（75%），随后通过快速层析（二氯甲烷至8:2的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):478(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102893
(CDCl3):1.53-1.89(m,5H),1.96(m,1H),2.15(ddd,1H),2.37(s,3H),2.54(t,4H),2.97(d,1H),3.28-3.37(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.64-3.74(m,4H),4.08(d,1H),4.50-4.73(m,1H),5.48(d,1H),7.21(dddd,1H),7.66(td,1H),8.45(d,1H),9.81(ddd,1H)。
实施例166
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
将钯/碳（10%，36毫克）添加至(R)-4-(6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯（204毫克，0.34毫摩尔，制备76c）的甲醇（20毫升）溶液中且在氢气压力（30磅/平方英寸）下搅拌所得混合物3天。接着过滤催化剂且在真空蒸发下移除溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至8:2的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，获得呈白色固体状的标题化合物（41%）。
LRMS(m/z):464(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1..3-2.1(m,4H),2.6-3.2(m,5H),3.5(m,4H),3.9-4.1(m,2H),4.4(d,1H),5.6(m,1H),7.0(t,1H),7.5(m,1H),7.8(m,1H),8.4(d,1H),9.9(s,1H)。
实施例167
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102902
将三乙胺（20微升，0.14毫摩尔）以及甲磺酰氯（9微升，0.12毫摩尔）添加至(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（42毫克，0.09毫摩尔，实施例166）的二氯甲烷（2毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物整夜。接着用二氯甲烷稀释反应混合物且用水以及盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，产生呈白色固体状的标题化合物（53%）。
LRMS(m/z):542(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.7-2.2(m,4H),2.8(d,2H),3.0(bs,1H),3.3-3.9(m,8H),4.1-4.8(m,2H),5.5(d,1H),7.2(m,1H),7.7(m,1H),8.4(d,1H),9.8(m,1H)。
实施例168
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102911
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（68毫克，0.17毫摩尔，制备77b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（47毫克，0.26毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（44%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):465(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102912
(CDCl3):1.58-1.90(m,2H),1.91-2.03(m,1H),2.15(dd,1H),2.88-3.04(m,1H),3.17(d,1H),3.26-3.42(m,2H),3.43-3.73(m,5H),3.78-3.89(m,4H),4.03-4.18(m,1H),4.39-4.60(m,1H),4.60-4.83(m,1H),5.48(d,1H),7.21(dq,1H),7.66(ddd,1H),8.45(d,1H),9.80(ddd,1H)。
实施例169
(R)-3-(3-(6-(二甲氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4，N4-二甲基-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺（46毫克，0.13毫摩尔，制备78b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（35毫克，0.19毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（75%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102922
(CDCl3):1.58(s,6H),1.64-1.89(m,2H),1.91-2.02(m,1H),2.06-2.25(m,2H),2.85-2.97(m,1H),3.26-3.43(m,1H),3.48-3.84(m,2H),4.10(bs,1H),4.39-4.71(m,1H),5.26-5.37(m,1H),5.39(s,1H),7.20(dddd,1H),7.66(td,1H),8.46(d,1H),9.93(ddd,1H)。
实施例170
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102931
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(2-(N-吗啉基)乙基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺（45毫克，0.10毫摩尔，制备79b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（28毫克，0.15毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得浅黄色固体（77%），随后通过快速层析（二氯甲烷至88:12的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):508(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102932
(CDCl3):1.55-2.05(m,4H),2.10-2.25(m,1H),2.46-2.60(m,4H),2.67(t,1H),2.81-3.04(m,1H),3.31(ddd,1H),3.36-3.50(m,2H),3.55(s,2H),3.77(d,6H),4.41-4.80(m,2H),5.26-5.35(m,1H),5.38(s,1H),7.12-7.25(m,1H),7.66(td,1H),8.46(d,1H),9.92(d,1H)。
实施例171
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102933
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(2-甲氧乙基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺（123毫克，0.32毫摩尔，制备80b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（87毫克，0.48毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（68%），随后通过快速层析纯化（二氯甲烷至9:1的二氯甲烷/甲醇）。
LRMS(m/z):453(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.4-2.0(m,4H),2.5-3.1(m,2H),3.3(d,2H),3.3(s,3H),3.4-3.7(m,2H),3.9-4.1(m,2H),4.5(bs,1H),5.4(m,1H),6.8(dd,1H),6.9(s,1H),7.5(m,1H),7.8(m,1H),8.4(d,1H),10.1(s,1H)。
实施例172
(S)-1-(6-((R)-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA00001805865102941
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(S)-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-((R)-哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸（30毫克，0.07毫摩尔，制备82c）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（19毫克，0.10毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（58%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):493(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.41-1.65(m,2H),1.70-1.84(m,1H),1.94-2.11(m,4H),2.20-2.37(m,2H),2.89-3.81(m,8H),4.06(d,1H),4.50-4.68(m,1H),5.29-5.56(m,1H),6.87-7.00(m,1H),7.48(m,1H),7.75(m,1H),8.35-8.45(m,1H),9.94(bs,1H)。
实施例173
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102951
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（90毫克，0.26毫摩尔，制备83b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（72毫克，0.40毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（48%），随后通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）以及逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102952
(CDCl3):1.67-2.02(m,6H),2.07-2.24(m,2H),3.10(dd,2H),3.29-3.50(m,4H),3.52-3.67(m,4H),3.69-3.79(m,2H),3.86(d,1H),4.03(s,3H),4.06(s,3H),4.42(d,1H),4.82(dd,2H),5.64(d,2H),7.17-7.33(m,2H),7.69(td,2H),8.52(d,2H),9.77-9.95(m,2H)。
实施例174
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102961
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-胺（111毫克，0.26毫摩尔，制备84c）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（71毫克，0.40毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（58%），随后通过快速层析（二氯甲烷至3:1的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):493(M+1)+。
1H NMR(CDCl3):1.77(d,6H),1.95-2.32(m,2H),2.56-2.83(m,4H),2.98(t,2H),3.12-3.50(m,2H),3.50-3.80(m,2H),3.80-4.11(m,1H),4.30(bs,1H),4.49-4.67(m,2H),4.98(d,1H),5.12(bs,1H),5.69(s,1H),7.14-7.30(m,1H),7.68(dt,1H),8.49(s,1H),9.65-9.92(m,1H)。
实施例175
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(N-吗啉基)乙氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（102毫克，0.23毫摩尔，制备85b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（63毫克，0.35毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（76%），通过快速层析（二氯甲烷至88:12的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):509(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.7-2.2(m,4H),2.6(m,4H),2.8(q,2H),3.3-3.6(m,4H),3.7(m,4H),3.8-4.0(m,1H),4.4(dd,1H),4.6(q,2H),4.8(d,1H),5.6(d,1H),7.2(m,2H),7.7(m,1H),8.5(d,1H),9.8(m,1H)。
实施例176
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102971
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（62毫克，0.16毫摩尔，制备86b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（44毫克，0.24毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（62%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):454(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.7-2.2(m,4H),3.1-4.1(m,11H),4.3-4.6(m,2H),4.9(d,1H),5.7(s,1H),7.2(m,1H),7.7(m,1H),8.5(m,1H),9.8(m,1H)。
实施例177
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲腈
Figure BDA00001805865102981
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-甲腈（77毫克，0.23毫摩尔，制备87）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（62毫克，0.34毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（56%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1的二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):405(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865102982
(CDCl3):1.67-2.23(m,4H),3.36-3.82(m,5H),3.85-4.12(m,1H),4.23-4.59(m,1H),5.75(d,1H),6.54-6.77(m,1H),7.29(d,1H),7.69(dd,1H),8.42-8.69(m,1H),9.76(bs,1H)。
实施例178
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102983
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-胺（54毫克，0.14毫摩尔，制备88）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（66毫克，0.36毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（33%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):448(M+1)+。
1H NMRδ(DMSO-d6):1.45-1.71(m,3H),1.73-1.87(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.78-2.88(m,1H),3.59(d,1H),3.71(d,1H),3.85-4.04(m,1H),4.09(d,1H),4.22-4.37(m,1H),4.55(d,1H),7.24(d,1H),7.58(td,1H),7.84(dd,1H),7.99-8.11(m,1H),8.66-8.78(m,1H),9.92-10.07(m,1H)。
实施例179
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865102991
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（48毫克，0.12毫摩尔，制备90）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（33毫克，0.18毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（45%）。用氯仿湿磨粗产物且过滤不溶性固体，用己烷洗涤并干燥。
LRMS(m/z):462(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.6-2.2(m,4H),2.5(s,3H),3.3-3.7(m,4H),4.4(m,1H),4.6(d,2H),7.3(m,3H),7.7(m,1H),8.5(d,1H),9.8(s,1H)。
实施例180
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865103001
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（40毫克，0.10毫摩尔，制备91）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（28毫克，0.15毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（66%）。
LRMS(m/z):462(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.6-2.2(m,4H),2.4(s,3H),3.4-3.7(m,4H),4.3(m,1H),4.5(d,2H),7.3(d,3H),7.7(m,1H),8.6(m,1H),10.2(d,1H)。
实施例181
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸
Figure BDA00001805865103002
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-羧酸（167毫克，0.47毫摩尔，制备92b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（128毫克，0.70毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（35%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):424(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.2-2.1(m,4H),3.2(m,2H),3.6-4.6(m,4H),7.0(d,1H),7.5(m,1H),7.8(m,1H),8.6(d,1H),10.2(s,1H)。
实施例182
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA00001805865103011
将水合1-羟基苯并三唑（24毫克，0.18毫摩尔）、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐（34毫克，0.18毫摩尔）以及浓氢氧化铵水溶液（12微升，0.3毫摩尔）添加至(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸（50毫克，0.12毫摩尔，实施例181）的N,N′-二甲基甲酰胺（2毫升）溶液中且在室温下搅拌所得溶液整夜。接着蒸发溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，得到37毫克（74%）呈白色固体状的标题化合物。
LRMS(m/z):423(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.5-2.1(m,4H),2.8-3.2(m,3H),3.6-4.5(m,4H),7.0(m,1H),7.5(m,1H),7.9(m,3H),8.3(s,1H),8.8(d,1H),9.8(m,1H)。
实施例183
(R)-3-(3-(6-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865103021
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-4,6-二胺（108毫克，0.33毫摩尔，制备93b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（90毫克，0.49毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（33%），随后通过快速层析（二氯甲烷至85:15二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6):1.4-2.0(m,4H),2.5-3.2(m,2H),3.5-4.1(m,4H),4.5(bs,1H),5.4(d,1H),6.4(s,2H),6.8(dd,1H),7.5(m,1H),7.7(m,1H),8.3(d,1H),10.1(s,1H)。
实施例184
(R)-3-(3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865103022
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（80毫克，0.19毫摩尔，制备95c）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（53毫克，0.29毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（50%），随后通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):483(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.7-2.2(m,4H),3.2-3.9(m,12H),4.2(m,1H),4.8(m,1H),7.2(m,1H),7.7(m,1H),8.4(m,1H),9.7(m,1H)。
实施例185
(R)-1-((R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮
Figure BDA00001805865103031
按照如实施例95中所述的实验步骤，由(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸（40毫克，0.27毫摩尔）以及(R)-5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(N-吗啉基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-4-胺（73毫克，0.18毫摩尔，制备95c）获得白色固体（41%），随后用乙酸处理（120℃，1.5小时）。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提液[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物。
LRMS(m/z):504(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3):1.7-2.1(m,4H),3.4-3.9(m,15H),4.2-4.6(m,2H),5.1(m,1H),7.2(m,1H),7.7(dd,1H),8.4(m,1H),9.7(m,1H)。
实施例186
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA00001805865103041
按照如实施例46中所述的实验步骤，由(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺（80毫克，0.19毫摩尔，制备97b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（53毫克，0.29毫摩尔，如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（72%），随后通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):478(M+1)+。
1H NMR
Figure BDA00001805865103042
(CDCl3):1.72-1.89(m,2H),1.91-2.03(m,1H),2.13-2.27(m,1H),3.14(dd,1H),3.33-3.52(m,4H),3.67(d,1H),3.82(dd,1H),4.12(s,2H),4.30(d,1H),4.52(dd,1H),5.57(bs,1H),7.30(dd,1H),7.71(dd,1H),8.64(s,1H),9.60-9.80(m,1H)。
药理活性
体外JAK激酶测定
使用如下文所指示的测定，针对化合物抑制JAK1、JAK2以及JAK3的能力来筛选化合物。
使用杆状病毒表达系统，使人类JAK1（aa 850-1154）、JAK2（aa 826-1132）、JAK3（aa 795-1124）以及Tyk2（aa 871-1187）的催化结构域表现为N端GST-融合蛋白且购自Carna Biosciences。
使用生物素标记肽聚(GT)-生物素（CisBio）作为受质来测定酶活性。反应中的肽浓度对于JAK1为60nM、对于JAK2为20nM、对于JAK3为140nM且对于Tyk2为50nM。通过时间分辨荧光能量转移（time-resolved fluorescenceenergy transfer；TR-FRET）检测磷酸化程度。
对于含有酶、ATP以及肽的在8mM MOPS（pH 7.0）、10mM MgCl2、0.05%β-巯基乙醇、0.45毫克/毫升BSA中的反应混合物中的各激酶测量化合物的IC50。反应中的ATP浓度对于JAK1为3μM、对于JAK2为0.2μM、对于JAK3为0.6μM以及对于Tyk2为1.8μM。酶反应在室温下进行30分钟。接着用20微升含有0.115微克/毫升抗酪氨酸磷酸化（phosphoTyr）(PT66)-穴状化合物（CisBio）以及可变浓度的SA-XL665（CisBio）的淬灭检测缓冲液（50mM HEPES、0.5MKF、EDTA 0.25M、0.1%（w/v）BSA，pH 7.5）停止反应以保持SA-B比率恒定。培育3小时且在设定为读取荧光共振能量传递的Victor 2V光谱荧光计（PerkinElmer）上读取。
以上所用的一些简称具有以下含义：
AA：氨基酸
GST：谷胱甘肽-S-转移酶
MOPS：3-(N-吗啉基)丙磺酸
BSA：牛血清白蛋白
ATP：腺苷三磷酸
EDTA：乙二胺四乙酸
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
表1描述本发明中所述的某些示例化合物的IC50值。在表1中，“A”表示IC50值小于0.1μM（100nM），“B”表示IC50值在0.1μM（100nM）至1μM（1000nM）的范围内，且C表示IC50值高于1μM（1000nM）。
表1
  实施例编号   IC50JAK3（μM）   IC50JAK2（μM）   IC50JAK1（μM）
  1   A   A   B
  6   B   B   C
  10   B   A   C
  13   B   B   C
  21   A   A   B
  22   A   A   C
  25   B   B   B
  31   B   A   B
  38   B   A   C
  42   C   B   C
  45   B   B   C
  57   A   A   C
  64   A   A   A
  67   B   A   B
  68   A   A   B
  76   B   A   C
  80   A   A   A
  82   C   B   C
  89   C   B   C
  90   A   A   C
  92   C   A   B
  102   B   A   C
  107   C   A   C
  131   A   A   A
  134   B   A   B
  136   A   A   A
  137   B   A   C
  145   B   A   B
  151   A   A   B
  153   A   A   C
  159   B   A   C
  163   A   A   B
  164   A   A   B
  166   A   A   B
  172   B   A   B
  175   A   A   A
  181   B   A   B
  183   A   A   A
  185   B   A   B
自表1可见，式（I）化合物为JAK1、JAK2以及JAK3激酶的有效抑制剂。本发明的优选的咪唑并吡啶衍生物控制JAK1、JAK2以及JAK3激酶的IC50值（如上文所测定）小于1μM，对于各JAK激酶优选地小于0.5μM。
组合
本发明的咪唑并吡啶衍生物还可与治疗易通过抑制两面神激酶来改善的病理学病状或疾病的其它活性化合物组合。
本发明的组合可选择性地包括一种或多种已知适用于治疗以下疾病的其它活性物质：骨髓增生性病症（比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如脊髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病；更特定地，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。所述活性物质比如：（a）二氢叶酸还原酶抑制剂，比如甲氨喋呤（Methotrexate）或CH-1504；（b）DHODH抑制剂，比如来氟米特（leflunomide）、特立氟胺（teriflunomide）或国际专利申请案第WO2008/077639号以及第WO2009021696号中所述的化合物；（c）免疫调节剂，比如醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate）（克帕松（Copaxone））、拉喹莫德（Laquinimod）或咪喹莫特（Imiquimod）；（d）DNA合成和修复抑制剂，比如米托蒽醌（Mitoxantrone）或克拉屈滨（Cladribine）；（e）抗α4整合素抗体，比如那他珠单抗（Natalizumab）（Tysabri）；（f）α4整合素拮抗剂，比如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast）或TMC-2003；（g）类皮质激素（corticoid）以及糖皮质激素（glucocorticoid），比如泼尼松（prednisone）或甲泼尼龙（methylprednisolone）、氟替卡松（fluticasone）、莫美他松（mometasone）或贝他每松（beta-metasone）；（h）反丁烯二酸酯，比如BG-12；（i）抗TNFα抗体，比如英利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）或赛妥珠单抗（Certolizumab pegol）；（j）可溶性TNFα受体，比如依那西普（Ethanercept）；（k）抗CD20单株抗体，比如利妥昔单抗（Rituximab）、奥克珠单抗（Ocrelizumab）、奥伐木单抗（Ofatumumab）或TRU-015；（l）抗CD52，比如阿来组单抗（alemtuzumab）；（m）抗CD25，比如达利珠单抗（daclizumab）；（n）抗CD88，比如艾库珠单抗（eculizumab）或培克珠单抗（pexilizumab）；（o）抗IL12R/IL23R，比如优特克单抗（ustekinumab）；（p）钙调神经磷酸酶（Calcineurin）抑制剂，比如环孢霉素A（cyclosporine A）或他克莫司（tacrolimus）；（q）IMPDH抑制剂，比如霉酚酸吗啉乙酯（mycophenolate mophetyl）；（r）类大麻酚受体促效剂，比如沙替菲克（Sativex）；（s）趋化因子CCR1拮抗剂，比如MLN-3897或PS-031291；（t）趋化因子CCR2拮抗剂，比如INCB-8696；（u）NF-κB活化抑制剂，比如MLN-0415；（v）S1P受体激动剂，比如芬戈莫德（fingolimod）、BAF-312或ACT 128800；（w）S1P解离酶（liase）抑制剂，比如LX2931；（x）Syk抑制剂，比如R-112；（y）PKC抑制剂，比如NVP-AEB071；（z）M3拮抗剂，比如噻托铵（tiotropium）或阿地铵（aclidinium）；（aa）长效β肾上腺素能受体激动剂，比如沙美特罗（salmeterol）、福莫特罗（formoterol）或茚达特罗（indacaterol）；（bb）维生素D衍生物，如卡泊三醇（calcipotriol）（达力士（Daivonex））；（cc）磷酸二酯酶IV抑制剂，比如罗氟司特（roflumilast）或GRC-4039；（dd）p38抑制剂，比如ARRY-797；（ee）MEK抑制剂，比如ARRY-142886或ARRY-438162；（ff）PI3Kδγ抑制剂；（gg）干扰素，包括干扰素β1a，比如来自Biogen Idec的阿福奈（Avonex）、来自CinnaGen的西努克斯（CinnoVex）以及来自Merck Serono的利比（Rebif），以及干扰素β1b，比如来自Schering的贝他费隆（Betaferon）以及来自Berlex的倍泰龙（Betaseron）；以及（hh）干扰素α，比如Sumiferon MP。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的类皮质激素以及糖皮质激素的特定实施例为泼尼龙（prednisolone）、甲泼尼龙、地塞米松（dexamethasone）、塞米松培酯（dexamethasone cipecilate）、萘非可特（naflocort）、地夫可特（deflazacort）、乙酸卤泼尼松（halopredone acetate）、布地奈德（budesonide）、二丙酸氯地米松（beclomethasone dipropionate）、氢皮质酮（hydrocortisone）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）、氟西奈德（fluocinolone acetonide）、醋酸氟轻松（fluocinonide）、氯可托龙（clocortolone pivalate）、醋丙甲泼尼龙（methylprednisolone aceponate）、棕榈酸地塞米松（dexamethasone palmitoate）、替泼尼旦（tipredane）、醋丙氢皮质酮（hydrocortisone aceponate）、泼尼卡酯（prednicarbate）、二丙酸阿克美他松（alclometasone dipropionate）、卤米松（halometasone）、磺庚甲泼尼龙（methylprednisolone suleptanate）、糠酸莫米他松（mometasone furoate）、利美索龙（rimexolone）、法呢酸泼尼松龙（prednisolonefarnesylate）、环索奈德（ciclesonide）、丙酸布替可特（butixocort propionate）、RPR-106541、丙酸迪普罗酮（deprodone propionate）、丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）、糠酸氟替卡松（fluticasone furoate）、丙酸卤贝他索（halobetasolpropionate）、氯替泼诺（loteprednol etabonate）、丁酸丙酸倍他米松（betamethasonebutyrate propionate）、氟尼缩松（flunisolide）、泼尼松、地塞米松磷酸钠（dexamethasone sodium phosphate）、曲安西龙（triamcinolone）、戊酸倍他米松（betamethasone 17-valerate）、倍他米松（betamethasone）、二丙酸倍他米松（betamethasone dipropionate）、乙酸氢皮质酮（hydrocortisone acetate）、氢皮质酮丁二酸钠（hydrocortisone sodium succinate）、泼尼龙磷酸钠（prednisolone sodiumphosphate）以及丙丁氢皮质酮（hydrocortisone probutate）。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的Syk激酶抑制剂的特定实施例为福法马替尼（fosfamatinib）（来自Rigel）、R-348（来自Rigel）、R-343（来自Rigel）、R-112（来自Rigel）、白皮杉醇（piceatannol）、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091（来自Rigel）、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3-酮苯磺酸酯（R-406，来自Rigel）、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺（QAB-205，来自Novartis）、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐（BAY-61-3606，来自Bayer）以及AVE-0950（来自Sanofi-Aventis）。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适M3拮抗剂（抗胆碱剂）的特定实施例为噻托铵（tiotropium）盐、氧托铵（oxitropium）盐、氟托铵（flutropium）盐、异丙托铵（ipratropium）盐、格隆铵（glycopyrronium）盐、曲司铵（trospium）盐、瑞伐托酯（revatropate）、艾帕托酯（espatropate）、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐（尤其为阿地铵（aclidinium）盐，更优选为阿地溴铵（aclidinium bromide））、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羧酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐（DAU-5884）、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮（NPC-14695）、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺（J-104135）、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺（J-106366）、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺（J-104129）、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮（Banyu-280634）、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲酰基]乙基]胺甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺（Banyu CPTP）、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯（Ranbaxy 364057)、UCB-101333、马克氏（Merck′s）OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、7-(2,2-二苯基丙酰基氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐，其全部均选择性地呈其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式，且选择性地呈其药理兼容性酸加成盐的形式。在所述盐中，氯化物、溴化物、碘化物以及甲磺酸盐为优选的。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的长效β肾上腺素激动剂（β2-激动剂）的特定实施例为硫酸特布他林（terbutaline sulphate）、反丁烯二酸依福莫特罗（eformoterol fumarate）、反丁烯二酸福莫特罗（formoterol fumarate）、班布特罗（bambuterol）、盐酸丙卡特罗（procaterol hydrochloride）、盐酸西贝奈迪（sibenadet hydrochloride）、盐酸马布特罗（mabuterol hydrochloride）、硫酸沙丁胺醇（albuterol sulphate）、硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulphate）、羟萘甲酸沙美特罗（salmeterol xinafoate）、盐酸卡莫特罗（carmoterol hydrochloride）、盐酸(R)-沙丁胺醇（(R)-albuterol hydrochloride）、盐酸左旋沙丁胺醇（Levalbuterolhydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride）、盐酸(-)-沙丁胺醇（(-)-Salbutamolhydrochloride）、酒石酸(R,R)-福莫特罗（(R,R)-Formoterol tartrate）、酒石酸福莫特罗（Arformoterol tartrate）、硫酸贝多拉君（Bedoradrine sulphate）、茚达特罗、盐酸川丁特罗（Trantinterol hydrochloride）、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-642444、GSK-961081、AR-C98955AA、盐酸米维特罗（Milveterol hydrochloride）、BI-1744-CL以及国际专利申请案第WO2007/124898号、第WO2006/122788A1号、第WO2008/046598号以及第WO2008095720号中所述的化合物。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的磷酸二酯酶IV抑制剂的特定实施例为马来酸氢苯芬群（benafentrine dimaleate）、依他唑酯（etazolate）、登布茶碱（denbufylline）、咯利普兰（rolipram）、西潘茶碱（cipamfylline）、扎达维林（zardaverine）、阿罗茶碱（arofylline）、非明司特（filaminast）、泰鲁司特（tipelukast）、托非司特（tofimilast）、吡拉米司特（piclamilast）、托拉芬群（tolafentrine）、美索普兰（mesopram）、盐酸屈他维林（drotaverine hydrochloride）、利瑞司特（lirimilast）、罗氟司特、西洛司特（cilomilast）、奥格司特（oglemilast）、阿普司特（apremilast）、替托司特（tetomilast）、非明司特（filaminast）、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶（CDP-840）、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺（GSK-842470）、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤（NCS-613）、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺（D-4418）、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐（V-11294A）、6-[3-(N,N-二甲基胺甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐（GSK-256066）、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮（T-440）、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基胺甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷羧酸（MK-0873）、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、GRC-4039、CDC-801、5(S)-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮（IPL-455903）、ONO-6126（Eur Respir J 2003、22(增刊45):Abst 2557）以及国际专利申请案第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO 2005/049581号、第WO2005/123693号以及第WO 2005/123692号中所要求保护的盐。
可与本发明的JAK抑制剂组合的适合PI3Kδγ抑制剂的实施例为2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈（BEZ-235，来自Novartis）、CAL-101（来自Calistoga Pharmaceuticals）以及N-乙基-N′-[3-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]硫脲（AEZS-126，来自Aeterna Zentaris）。
本文所述的式（I）的化合物以及组合可用于治疗：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及预期使用JAK抑制剂具有有益作用的免疫介导性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病（比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。本文所述的式（I）的化合物以及组合还可用于治疗炎症性疾病。
在一个方面中，本文所述的式（I）的化合物以及组合可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤。在此方面中，所述治疗是通过抑制对象的两面神激酶来实现的。在另一方面中，本文所述的式（I）的化合物以及组合可用于治疗：骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应。
这些疾病以及病状的治疗通常通过抑制对象的两面神激酶（JAK）来实现的。本文所述的式（I）化合物以及组合可用于抑制两面神激酶（JAK）。
组合中的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在用于通过相同或不同途径分开、同时、伴随或顺序给药的不同组合物中给药。
预期所有活性剂将同时或时间上极接近地给药。或者，一种或两种活性剂可在上午服用而其它活性剂在一天中稍晚的时候服用。或在另一方案中，一种或两种活性剂可每日服用两次而其它活性剂每日服用一次，其与每日两次给药中的一次同时进行，或分开进行。优选地至少两种且更优选地所有活性剂将同时服用。优选地至少两种且更优选地所有活性剂将以混合物形式给药。
本发明还针对一种本文所述的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合产品，其用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病。更特定的，病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
在一个方面中，所述组合产品可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤。在此方面中，所述治疗是通过抑制对象的两面神激酶来实现的。在另一方面中，组合产品可用于治疗：骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应。
这些疾病以及病状的治疗通常通过抑制对象的两面神激酶（JAK）来实现。组合产品可用于抑制两面神激酶（JAK）。
本发明还涵盖本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合的用途，其用于制造用于治疗这些疾病的制剂或药剂。
本发明还提供一种治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的方法，具体的，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病。更特定的，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣；所述方法包括给药治疗有效量的本文所述的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。具体地，所述治疗通过抑制所述对象的两面神激酶来实现。
本发明还提供一种抑制需要抑制两面神激酶的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文所述的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。
取决于待治疗的病症性质，本发明的组合中的活性化合物可通过任何适合的途径来给药，例如口服（以糖浆、片剂、胶囊、锭剂、控释制剂、快速溶解制剂等形式）；局部（以乳膏、油膏、洗剂、鼻用喷雾或气雾剂等形式）；通过注射（皮下、皮内、肌肉内、静脉内等）或通过吸入（以干粉、溶液、分散液等形式）。
组合中的活性化合物（即本发明的咪唑并吡啶衍生物）以及其它可选的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在用于通过相同或不同途径分开、同时、伴随或顺序给药的不同组合物中给药。
本发明的一个实施例由一种具有分装部分的套件组成，其包括本发明的咪唑并吡啶衍生物以及关于与另一种活性化合物同时、同步、分开或顺序组合使用的说明书，所述活性化合物适用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实肿瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，适用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
本发明的另一实施例由一种包装组成，其包括本发明的咪唑并吡啶衍生物以及另一种活性化合物，所述活性化合物适用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如脊髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，适用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
药物组合物
本发明的药物组合物包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供包括本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体以及一种或多种其它治疗剂的药物组合物，其用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病，比如先前所述的疾病。
本发明还针对用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的药物组合物，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。本发明还涵盖本发明的药物组合物用于制造供治疗这些疾病的药剂的用途。
在一个方面中，所述药物组合物可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实肿瘤。在此方面中，所述治疗是通过抑制对象的两面神激酶来实现的。在另一方面中，药物组合物可用于治疗：骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应。
这些疾病以及病状的治疗通常通过抑制对象的两面神激酶（JAK）来实现。药物组合物可用于抑制两面神激酶（JAK）。
本发明还提供一种治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如脊髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣，所述方法包括给药治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。具体地，所述治疗通过抑制所述对象的两面神激酶来实现。
本发明还提供一种抑制有需要的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。
本发明还提供药物组合物，其包括至少式（I）的咪唑并吡啶或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂（比如载体或稀释剂）。所述活性成分可占所述组合物的重量的0.001%至99%、优选地0.01%至90%，这取决于制剂的性质以及在给药之前是否作进一步稀释。组合物的构成形式优选地适于口服给药、吸入给药、局部给药、经鼻给药、直肠给药、经皮给药或可注射给药。
与活性化合物或所述活性化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂自身为熟知的且实际所用的赋形剂取决于给药所述组合物的方法。
用于口服给药的组合物可采用片剂、缓释片、舌下片、胶囊、吸入型气雾剂、吸入型溶液、干粉吸入剂或液体制剂（比如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液）的形式，所有形式均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域中熟知的方法来制备。
可用于制备组合物的稀释剂包含与活性成分兼容的液体稀释剂和固体稀释剂以及必要时选用的着色剂或调味剂。片剂或胶囊宜含有0.01-3000毫克、更优选地0.5-1000毫克的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。
适合于经口使用的液体组合物可呈溶液或悬浮液的形式。所述溶液可为活性化合物的可溶性盐或其它衍生物与例如用于形成糖浆的蔗糖结合的水溶液。所述悬浮液可包括本发明的不溶性活性化合物或其药学上可接受的盐以及悬浮剂或调味剂与水结合。
用于非经肠注射的组合物可由可溶性盐制备，其可以或可以不经冻干且可溶解于无热原水性介质或其它适当的非经肠注射流体中。
用于局部给药的组合物可采用油膏、乳膏或洗剂的形式，所有形式均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域中熟知的方法来制备。
有效剂量通常为每日在0.01-3000毫克、更优选地0.5-1000毫克范围内的活性成份或等量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以每日一个或多次治疗、优选地1至4次治疗形式给药。
药物组合物宜呈单位剂量形式存在且可由药学领域中熟知的任一方法制备。
适合于口服给药的本发明的药物组合物可呈如下形式：分离的单元，比如胶囊、扁囊剂（cachet）或片剂，各含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。所述活性成分还可呈大丸剂（bolus）、舐剂（electuary）或糊剂形式。
糖浆制剂一般将由化合物或盐在含有调味剂或着色剂的液体载体（例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水）中的悬浮液或溶液组成。
当组合物呈片剂的形式时，可使用通常用于制备固体制剂的任何医药载体。所述载体的实施例包含硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶（acacia）、硬脂酸、淀粉、乳糖以及蔗糖。
片剂可通过选择性地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压制片剂可通过在适合的机器中压缩选择性地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式（比如粉末或颗粒）的活性成分来制备。
模制片剂可通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述片剂可选择性地包覆包衣或经刻痕且可进行调配以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。
当组合物呈胶囊的形式时，任何常规囊封均为适合的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载体。当组合物呈软明胶胶囊的形式时，可考虑通常用于制备分散液或悬浮液的任何医药载体，例如水性树胶（aqueous gum）、纤维素、硅酸盐或油类，且将其并入软明胶胶囊中。
用于通过吸入而局部传递至肺的干粉组合物可例如呈例如明胶的胶囊以及药筒（cartridge）或例如层压铝箔的发泡药（blister）形式，以用于吸入器或吹入器中。制剂一般含有本发明的化合物以及适合的粉末基质（载体物质）（比如乳糖或淀粉）的吸入用粉末混合物。优选地使用乳糖。每一胶囊或药筒一般可含有介于2微克与150微克之间的各治疗活性成分。或者，活性成分可在无赋形剂的情况下提供。
用于吸入的制剂可通过使用适合的吸入器装置来包装，所述装置为比如以下专利申请案中所述的
Figure BDA00001805865103181
（以前称为
Figure BDA00001805865103182
SD2FL）：WO 97/000703、WO 03/000325以及WO 2006/008207。
用于经鼻传递的典型组合物包含上述用于吸入的组合物且还包含呈存于惰性媒剂（比如水）中的溶液或悬浮液形式的非加压组合物，其选择性地与常规的赋形剂（比如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂以及粘度调节剂）组合且可通过鼻泵给药。
典型的皮肤用和经皮制剂包括常规的水性或非水性媒剂，例如乳膏、油膏、洗剂或糊剂，或呈加药硬膏剂、贴片或膜的形式。
组合物优选地呈单位剂型，例如片剂、胶囊或计量式气雾剂剂量，使得患者可给药单次剂量。
当然，实现治疗效果所需的各活性剂的量将随特定活性剂、给药途径、所治疗的对象以及所治疗的特定病症或疾病而变化。
引用以下制剂形式作为制剂实施例：
组合物实施例1
根据以下配方制备50000个各含有100毫克3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（活性成分）的胶囊：
  活性成分   5Kg
  单水乳糖   10Kg
  胶态二氧化硅   0.1Kg
  玉米淀粉   1Kg
  硬脂酸镁   0.2Kg
步骤
通过60筛目筛将上述成分过筛，且装载至适合的混合器中并填充至50000个明胶胶囊中。
组合物实施例2
由以下配方制备50000个各含有50毫克3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（活性成分）的片剂：
  活性成分   2.5Kg
  微晶纤维素   1.95Kg
  经喷雾干燥的乳糖   9.95Kg
  羧甲基淀粉   0.4Kg
  硬脂富马酸钠   0.1Kg
  胶态二氧化硅   0.1Kg
步骤
使所有粉末均通过孔径为0.6毫米的筛，随后在适合的混合器中混合20分钟且使用9毫米盘状平坦的斜刃冲压机（bevelled punch）压缩为300毫克片剂。所述片剂的崩解时间为约3分钟。
不影响、变更、改变或改动所述化合物、组合或药物组合物的基本方面的修改包含在本发明的范围内。

Claims (37)

1.一种式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体，用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病：
Figure FDA00001805865000011
式（I）
其中，
m为0或1至3的整数；
Z为氧原子或基团NR5；
X和Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X和Y中的至少一个表示氮原子；
R1、R2、R3、R4以及R9各独立地表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；(C1-C4烷基)(C3-C7)环烷基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R1、R2、R3、R4以及R9独立地表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中各n为0、1或2；
或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，两个相邻-CR9基团和与其所连接的碳原子选择性地形成C5-C12芳基或4元至12元杂芳基、环烷基或杂环基，所述杂芳基以及杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基的取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述杂芳基以及所述杂环基取代基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或R5表示-S(O)2R10基团、-S(O)2NR10R11基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；
R8表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基，C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷氧基)；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自Ra、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团的取代基取代，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R8表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中n为0、1或2，
或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成4元至10元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基、-SOR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0、1或2，
其中所述烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或C1-C4卤烷基的取代基取代；
其限制条件为当m为0时，R8不为-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-O-C(O)R13基团、-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，
其中
Ra为：卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基，该烷基未被取代或被一个或多个氰基取代；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，该芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基，该杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0或1至5的整数，且其中p为1至3的整数；
Rb为：氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，该芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基，该杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0或1至5的整数，且其中p为1至3的整数；
R10、R11以及R12各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、-(C1-C4羟烷基)-(苯基)、-C(O)-(苯基)、含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自氧以及氮原子的杂原子的5元至6元杂环基、含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基、含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自氧以及氮原子的杂原子，所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、羟烷基-苯基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自取代基Rc的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自取代基Rd的取代基取代；
Rc为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基、或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
Rd为氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基、或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
R13、R14以及R15各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷氧基)、-(C1-C6烷基)-(含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基，其中所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基选择性地被一个或多个选自Rb的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1、R2、R3、R4以及R9各独立地表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R1、R2、R3、R4以及R9独立地表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中各n为0、1或2；
或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，两个相邻-CR9基团和与其所连接的碳原子选择性地形成C5-C12芳基或4元至12元杂芳基、环烷基或杂环基，所述杂芳基以及杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基的取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述杂芳基以及所述杂环基取代基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或R5表示-S(O)2R10基团、-S(O)2NR10R11基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；
R8表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自Ra、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″基团的取代基取代，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R8表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中n为0、1或2，
或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成4元至10元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基、-SOR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0、1或2，
其中所述烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或C1-C4卤烷基的取代基取代；
其限制条件为当m为0时，R8不为-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-O-C(O)R13基团、-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，
其中
Ra为：卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0、1或2；
Rb为：氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中n为0、1或2；
R10、R11以及R12各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基、含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自取代基Rc的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自取代基Rd的取代基取代；
Rc为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
Rd为氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
R13、R14以及R15各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基，其中所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基选择性地经一个或多个选自Rb的取代基取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
R1、R2以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、5元至10元杂环基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、-C(O)OR'基团或-C(O)NR″R″′基团，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、或直链或支链C1-C6烷基、羟基、氰基或C1-C4烷氧基取代；其中R'、R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R5表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且所述杂环基环未被取代或被含有一个或两个氮原子的5元或6元杂芳基、-C(O)-(CH2)n-R'基团或-C(O)-(CH2)n-NR″R″′基团取代，其中n为0、1或2，R'表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或氰基，且R″以及R″′相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-(C1-C4烷基)-Het-(C1-C4烷基)；
R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、5元至10元杂环基或5元至10元杂芳基，所述杂环基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、或直链或支链C1-C6烷基、氰基、羟基、羧基或C1-C4烷氧基取代基取代，或R9为-Het-R'、Y'-R″′或-C(O)-Het-R'基团，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成C6-C10芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、羟基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述5元至9元杂环基环，或R8为：氢原子；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；5元至10元杂环基；含有1、2或3个氮原子的4元至10元杂环基环，所述环被一个、两个或三个氧代基取代；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基；-L-Het-R″′；-L-A；-A-SO2-R'；-A-SO-R″′；-A-A'；-A-L-C(O)NR'R″；-A-L-CN；-A-C(O)-Het'-L-CN；-A-C(O)-NR'R″；-A-C(O)Z-A″；-A-C(O)-R″′；-A-CO2-R'；-A-C(O)Z-L-A″′；-A-C(O)Z-L-CN；-A-C(O)-A'-A″；-A-C(O)-L-R'；-A-C(O)-L-CN；-A-Het-L-CN；-A-C(O)-L-Het-A'；-A-C(O)-L-Het-L-A'；-A-C(O)-L-Het-L-R″′；A-C(O)-L-Het-C(O)-A'；或-A-C(O)Z-L-Het-R'基团，其中z为1或2，R'以及R'相同或不同且各表示氢原子、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被C1-C2烷氧基或5元或6元杂环基取代，且R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基取代，所述烷基未被取代或被氰基取代，且其中
L为直链或支链C1-C6亚烷基，其未被取代或被一个或两个羟基取代，
Het表示O或NR，且Het'表示NR，其中R为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，
Y'表示-C(O)-、SO或SO2，
A、A'、A″以及A″′相同或不同且各表示：C3-C10环烷基；5元至10元杂环基；含有1、2或3个氮原子的4元至10元杂环基环，所述环被一个、两个或三个氧代基取代；C6-C10芳基；5元至10元杂芳基或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基以及双环基未被取代或被一个或多个卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C1-C4烷氧基取代。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Z为基团NR5，其中R5如权利要求1或2中所定义的。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、6元饱和含N杂环基环、-C(O)OR13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n、R13以及R14如权利要求1中所定义的；且
其中R1优选地表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C7环烷基或-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；且
其中R1更优选地表示氢原子或-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；且
其中R1最优选地表示氢原子。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基或6元饱和含N杂环基环；且
其中R2优选地表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C7环烷基；且
其中R2更优选地表示氢原子或卤素原子；且
其中R2最优选地表示氢原子。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至6元杂芳基或6元饱和含N杂环基环，
所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个氰基取代；或
R3表示-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团、-NC(O)-(CH2)n-R13基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中n为0或1，且R13、R14以及R15各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4卤烷基、C3-C4环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，
所述苯基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代；或
R3表示-C(O)OR13基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；且
其中R3优选表示氢原子、卤素原子或氰基或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；且
其中R3最优选地表示卤素原子或氰基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基或6元饱和含N杂环基环；且
其中R4优选表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；且
其中R4更优选地表示氢原子。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；且
其中R5优选表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被C3-C7环烷基取代；且
其中R5更优选地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被一个或多个C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；且
其中R6以及R7优选地各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基；且
其中R6以及R7优选地各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷氧基)、C3-C10环烷基、苯基、萘基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基、含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基或含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，
所述环烷基、苯基、萘基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；6元饱和含N杂环基环；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-OR10基团；-C(O)OR10基团；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)p-O-R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″基团，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中各n为0或1至5的整数，且其中各p为1至3的整数，且其中
R10、R11以及R12各独立地表示：氢原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C6羟烷基；C3-C7环烷基；苯基；-(C1-C4羟烷基)-(苯基)；-C(O)-(苯基)；含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基；含有1、2或3个氮原子以及1或2个酮基的5元至6元单环杂芳基；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元杂环基；或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，
所述环烷基、苯基、杂芳基、杂芳基酮、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C1-C4烷氧基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个C1-C3烷基取代；或
R8表示-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中各n为0或1，且各R13以及R14独立地表示：氢原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被一个或多个苯基取代；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C1-C4烷氧羰基；C3-C7环烷基；苯基或6元饱和含N杂环基环；或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0或1，且各R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环，
其限制条件为当m为0时，R8不为-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团或-OR13基团。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C3-C10环烷基、苯基、萘基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基或含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、苯基、萘基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，6元饱和含N杂环基环，-S(O)2R10基团，-S(O)2NR10R11基团，-NR10S(O)2NR11基团，-OR10基团，-C(O)OR10基团，-C(O)-(CH2)n-R10基团，-NR10R11基团，-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团或-R10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″基团，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个C1-C3烷基取代；或
R8表示-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中各n为0或1，且R13以及R14各独立地表示氢原子、氰基、未被取代或被一个或多个苯基取代的直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环，
其限制条件为当m为0时，R8不为-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团或-OR13基团。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、金刚烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基或含有与含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基直接连接的苯基的双环基，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链C1-C6烷基、苯基、吡啶基、-S(O)2R10、-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)n-R10、-NR10R11基团、-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″基团的取代基取代，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，-C1-C4烷基-C3-C7环烷基，苯基，含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基，
其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、-S(O)2R10基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)-R10基团或-OR10基团的取代基取代，
其中R10表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基，
其中所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；或
R9表示-S(O)2R13基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)或-(C1-C4烷基)-(含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)；或
在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，其中所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，-C1-C4烷基-C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、-C(O)-(CH2)-R10基团或-OR10基团的取代基取代，
其中R10表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基，
所述烷基、卤烷基以及环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；或
R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基；或
在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代。
18.如权利要求16或17所述的化合物，其中R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷基-C3-C7环烷基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基，或
R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中
m为0或1；
Z为NR5；
X为氮原子且Y为基团-CR9，或Y为氮原子且X为基团-CR9；
R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基或-NR13N14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C3-C4环烷基、5元至6元单环芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，或
R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C(O)R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；
R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C3烷基-C3-C7环烷基；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C3烷基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，含有与含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基直接连接的苯基的双环基，或含有与C3-C7环烷基直接连接的吡啶基的双环基，其中
所述环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；直链或支链C1-C6烷基；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；-S(O)2R10基团；-C(O)OR10；-C(O)-CH2-OR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10基团；-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)p-O-R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-C(C1-C4烷基)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″基团，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中各n为0或1至5的整数，且其中p为1至3的整数，且其中
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C6羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，-(C1-C4羟烷基)-(苯基)，-C(O)-(苯基)，含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的9至10员双环杂芳基，含有1、2或3个氮原子以及1或2个酮基的5元至6元单环杂芳基酮基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元杂环基，或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，
所述环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C1-C4烷氧基；苯基，所述苯基未被取代或经一个或多个卤素原子取代；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被吡啶基、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0或1，且其中各R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基，
R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，或含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、羟基、直链或支链C1-C6烷基、-S(O)2R10基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)-R10基团或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示氢原子、氰基、或直链或支链C1-C3烷基，或
R9表示-S(O)2R13基团、-OR13基团、-C(O)OR13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n为0或1且R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)或-(C1-C4烷基)-(含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)；或
在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至6元芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
20.如权利要求1或2所述的化合物，其中
m为0或1；
Z为NR5；
X为氮原子且Y为基团-CR9，或Y为氮原子且X为基团-CR9；
R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基或-NR13N14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C3-C4环烷基、5元至6元单环芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，或
R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C(O)R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或元员饱和含N杂环基环；
R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C3烷基-C3-C7环烷基；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有与含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基直接连接的苯基的双环基，所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素原子、羟基、直链或支链C1-C6烷基、苯基、吡啶基、-S(O)2R10、-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)n-R10、-NR10R11基团、-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团、-(C1-C4烷基))-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″基团，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代，或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基；
R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，-C1-C3烷基-C3-C7环烷基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示直链或支链C1-C3烷基，或
R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团或-NR13R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，
或在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
21.如权利要求20所述的化合物，其中：
m为0或1；
Z为NR5；
X为氮原子且Y为基团-CR9，或Y为氮原子且X为基团-CR9；
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子，卤素原子，氰基，C1-C4卤烷基，环丙基，未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基，含有1、2或3个选自N以及O的杂原子的5元至6元单环杂芳基，或
R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C(O)R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子或甲基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子、甲基、乙基或-C1-C3烷基-C3-C4环烷基；
R6以及R7各独立地表示氢原子或甲基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有与含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基直接连接的苯基的双环基，
所述烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链C 1-C6烷基、苯基、吡啶基、-S(O)2R10、-C(O)OR10、-C(O)-(CH2)n-R10、-NR10R11、-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR'R″基团的取代基取代，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中n为0或1，且
R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，
所述烷基、卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代，或
R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中n为0或1，且R10以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基；
R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C3-C7环烷基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-OR10基团的取代基取代，其中R10表示直链或支链C1-C3烷基，或
R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团或-NR13R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，
或在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至6元芳基，所述芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代，
其限制条件为当m为0时，R8不为-OR13基团。
22.如权利要求1所述的化合物，其具有式（I″），
Figure FDA00001805865000271
式（I″）
其中X为氮原子且Y为-CR9基团，或Y为氮原子且X为CR9基团；
R3为氢原子、卤素原子、氰基、-C(O)OR'基团、C3-C4环烷基、吡啶基、吡唑基或苯基，所述苯基未被取代或被卤素原子取代，其中R'为氢原子、或直链或支链C1-C4烷基；
R5为氢原子、甲基、乙基、-(CH2)-环丙基；或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成：
-1,4-二氮杂环庚烷-1-基，所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基未被取代或被-C(O)CH2CN基团取代，或
-吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或被吡啶基或-C(O)N(CH2CH3)2基团取代；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C3烷基；
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基或吡咯烷基；或R8为氢原子、直链或支链C1-C5烷基、-(C1-C5烷基)-(C1-C2烷氧基)、环己基、金刚烷基、苯基、吡啶基、5,6,7,8-四氢喹啉基、四氢哌喃基或苯并二氢吡喃基，所述环己基、金刚烷基、苯基、吡啶基、四氢喹啉基、四氢哌喃基以及苯并二氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、-CH2CN基团、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；或R8为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吡咯烷-2-酮基，所述哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基以及吡咯烷-2-酮基未被取代或被一个或多个选自直链或支链C1-C3烷基、苯基、吡啶基、三唑基、噻唑基、-S(O)2-(CH2)nR10基团、-C(O)-(CH2)nOR10基团、-C(O)-(CH2)nR10基团、-C(O)-(CH2)n-N(R10)-(CH2)nR11基团、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR10R11的取代基取代，其中n为0或1，且其中所述苯基、吡啶基、三唑基以及噻唑基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中
-R11表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，且
-R10：表示氢原子；氰基；直链或支链C1-C5烷基；C1-C4卤烷基；C1-C5羟烷基；-(C1-C4烷基)(C1-C2烷氧基)；C3-C6环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、-(C1-C4烷基)-CN基团或苯基的取代基取代；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4羟烷基的取代基取代；吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；嘧啶基，所述嘧啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、或直链或支链C1-C3烷基的取代基取代；噻唑基，所述噻唑基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、或直链或支链C1-C3烷基的取代基取代；咪唑基、-(C1-C5烷基)-(苯基)，其中所述-(C1-C5烷基)-(苯基)的苯基未被取代或经一个或多个选自卤素原子或C1-C2烷氧基的取代基取代；-(C1-C5羟烷基)-(苯基)，其中所述-(C1-C5羟烷基)-(苯基)的苯基未被取代或经一个或多个选自卤素原子或C1-C2烷氧基的取代基取代；1-噻-2,3-二唑基，所述1-噻-2,3-二唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；苯并咪唑基，所述苯并咪唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；苯并二氢吡喃基；2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷基；咪唑基；吲哚基；四氢哌喃基；四唑基；三唑基；吡唑基、苯甲酰基或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基；
R9为：氢原子；卤素原子；氰基；C1-C4卤烷基；直链或支链C1-C3烷基；C3-C4环烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自羟基或C1-C3烷氧基的取代基取代；三唑基；四唑基，所述四唑基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；吡咯烷基，所述吡咯烷基未被取代或被一个或多个-C(O)OR'13基团取代；哌嗪基，所述哌嗪基未被取代或被一个或多个选自直链或支链C1-C3烷基、或-S(O)2R″13基团的取代基取代；吗啉基；-S(O)2R13基团；-OR13基团；-C(O)OR13基团；-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团；或当Y为基团R9时，两个相邻R9基团连同其所连接的碳原子一起可形成苯环；其中n为0或1且各R13以及R14独立地表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)-(C1-C2烷氧基)、-(C1-C3烷基)-(吡咯烷基)；或-(C1-C3烷基)-(吗啉基)；R'13表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；且R″13表示直链或支链C1-C3烷基。
23.如权利要求1或2所述的化合物，其具有式（I'），
Figure FDA00001805865000301
式（I'）
其中X为氮原子且Y为-CR9基团，或Y为氮原子且X为CR9基团；
R3为氢原子、卤素原子、氰基、-C(O)OR'基团、C3-C4环烷基、吡啶基、吡唑基或苯基，所述苯基未被取代或被卤素原子取代，其中R'为氢原子、或直链或支链C1-C4烷基；
R5为氢原子、甲基、乙基、-CH2-环丙基，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成1,4-二氮杂环庚烷-1-基，所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基未被取代或被-C(O)CH2CN基团取代；
R6以及R7各独立地表示氢原子或甲基；
R9为氢原子、卤素原子、或甲基、乙基、哌嗪、吡啶酮或吡啶基，所述吡啶基未被取代或被C1-C2烷氧基取代，或当Y为基团R9时，两个相邻R9基团连同其所连接的碳原子一起可形成苯环；
R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述1,4-二氮杂环庚烷-1-基，或R8为氢原子、或直链或支链C1-C5烷基、环己基、金刚烷基、哌喃基、哌啶基、苯并二氢吡喃基、-(C1-C5烷基)-苯基、-(C1-C5烷基)-环己基、-(C1-C5烷基)-(C1-C2烷氧基)、-A-SO2-R'、-A-A'、-A-L-C(O)NR'R″、-A-L-CN、-A-C(O)-N(C1-C2烷基)-L-CN、-A-C(O)-NR'R″、-A-C(O)-A″、-A-C(O)-R″′、-A-CO2-R'、-A-C(O)-L-A″′、-A-C(O)-L-CN或-A-C(O)-L-O-R'基团，其中R'以及R″相同或不同且各表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基，且R″′表示直链或支链C1-C5烷基、C1-C2卤烷基或C1-C4羟烷基，所述环己基、金刚烷基、哌喃基、哌啶基以及烷基未被取代或被卤素原子或羟基、直链或支链C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基取代，且其中
L为直链或支链C1-C5亚烷基，
A为哌啶基或吡咯烷基，其未被取代或被C1-C2烷基取代，
A'为苯基或吡啶基，其未被取代或经1或2个卤素原子或CN基团取代，
A″为吡咯烷基、吡啶基、吡唑基或环丙基，所述吡咯烷基、吡啶基、吡唑基以及环丙基未被取代或被1或2个卤素原子或氰基取代，且
A″′为咪唑基。
24.如权利要求1或2所述的化合物，其为以下之一：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2-甲氧乙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{5-溴-4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-哌嗪-1-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(3-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(4-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(2-甲基苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-({[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(4-{[(1-乙酰基哌啶-2-基)甲基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(四氢-2H-哌喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-(环己氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(反-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
2-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]喹唑啉-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[苯甲基(甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]嘧啶-4-胺；
反-4-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}环己醇；
3-(4-{[(2S,7S)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{6-[(环己甲基)氨基]吡嗪-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
(S)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-苯乙基)吡嗪-2-胺；
6-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡嗪-2-胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
6-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
3-(4-{[(3R)-1-(乙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(异丙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-丙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-({(3R)-1-[(1-氰基环丙基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(1H-咪唑-4-基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[4-({(3R)-1-[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
(3R)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
3-{4-[((3R)-1-{[(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-3-基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-(4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
顺-3-(4-{1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
顺-3-(4-{1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-{4-[[1-(乙磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(1H-吡唑-4yl羰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
(3R)-N-(氰基甲基)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺；
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
(R)-3-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-(3-((2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)环丙烷甲腈；
3-((3R)-3-{乙基[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-乙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{(环丙甲基)[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
3-{4-[4-(氰基乙酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-((3R)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙腈；
2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)乙酰胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-4-胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-4-胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-氟苯基)丁基)嘧啶-4-胺；
(R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-丙基吡咯烷-2-酮；
6-氟-3-(4-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(S)-N,N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-N,N-二乙基-1-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-((1r,4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈；
(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基磺酰基)乙腈；
(R)-4,4,4-三氟-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)((1R,2R)-2-苯基环丙基)甲酮；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基-3,3-二甲基丁-1-酮；
(R)-2-环戊基-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-1-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-甲基环己基)甲酮；
(2,2-二氟环丙基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)((1R,2S)-2-羟基环戊基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
(R)-环己基(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙酮；
(S)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-苯基丁-1-酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮；
(R)-(5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-基)(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-2-(3-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(嘧啶-5-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮；
(R)-2-(苯甲氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)戊-1-酮；
(R)-2-(2-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-羟基乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酮；
(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)(四氢-2H-哌喃-4-基)甲酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-1-基)乙酮；
苯并二氢吡喃-3-基((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-N-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-2-(3-氯苯氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,2-双(羟甲基)丁-1-酮；
(R)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-(2H-四唑-5-基)乙酮；
N-(1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺；
(R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲腈；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(S)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-5-甲基嘧啶-4-胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4,5-二胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)嘧啶-4,5-二胺；
(R)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(3-甲基丁-2-基)嘧啶-4,5-二胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4,5-二胺；
2-((1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)乙腈；
(1r,4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N4-(1-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧乙基)嘧啶-4,5-二胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-羧酸；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-羧酸；
2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-羧酸；
(S)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸；
4-((1r,4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷基-4-基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
(R)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(R)-3-(3-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸；
(R)-4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(6-(二甲氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧乙氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(S)-1-(6-((R)-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-吗啉乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-羧酸；
(R)-6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-3-(3-(6-氨基-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-3-(3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
(R)-1-((R)-3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮；
(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述治疗是通过抑制两面神激酶来进行的。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤，骨髓和器官移植排斥反应，以及免疫介导性疾病；或其中所述病理学病状或疾病是选自炎症性疾病。
27.如权利要求26所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病是选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤且其中所述治疗是通过抑制两面神激酶来进行的。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自：骨髓和器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，
或其中所述病理学病状或疾病选自炎症性疾病。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
30.一种如权利要求1至24中任一项所述的化合物的用途，用于制造治疗如权利要求1或25至29中任一项所定义的病理学病状或疾病的药剂。
31.一种用于治疗患如权利要求1或25至20中任一项所定义的病理学病状或疾病的对象的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如权利要求1至第24中任一项所述的化合物或包括如权利要求1至24中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
32.一种抑制需要抑制两面神激酶的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如权利要求1至24中任一项所述的化合物或包括如权利要求1至24中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
33.一种具有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，
Figure FDA00001805865000441
（式I）
其中m、X、Y以及R1至R9如权利要求1至24中任一项所定义的，所述化合物不为：
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺盐酸盐；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3S)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
N-(4,4-二氟-3-哌啶基)-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺盐酸盐；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-吡咯烷基-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
α,α-二甲基-3-[6-[[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
(2R,3R)-N-[6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪甲腈甲酸盐；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
N-[(3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4R)-4-氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4S)-4-氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4S)-4-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,6S)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺甲酸盐；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,6R)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺甲酸盐；
6-[7-[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4S)-4-乙氧基-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S,4S)-4-乙氧基-哌啶-3-基]-6-(咪唑并[1,2a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲氧基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺2,2,2-三氟乙酸盐；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-哌啶基-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-哌啶基-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-[6-(1-甲基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-氟-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-[5-[(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基]-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3S)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-吡咯烷基-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3-甲基-3-哌啶基)-2-吡嗪胺；
6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-[6-(1-甲基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4S)-4-氟-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
3-{6-[(3R)-哌啶-3-基氨基]吡嗪-2-基}咪唑并[1,2a]吡啶-7-甲酰胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,6R)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4R)-4-氟-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4S)-4-氟-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,6S)-6-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)吡嗪-2-胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-哌啶基-6-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-[7-[1-(甲氧基甲基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
(1S,4R,6R)-N-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
(1S,4R,6R)-N-[6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
(1S,4R,6R)-N-[6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-(氟甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2R,3S)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-(3R)-3-吡咯烷基-6-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(2S,3S)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3S,4S)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5R)-5-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-[7-(3,3-二甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醇；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-苯基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-[7-[(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-[7-[(3-甲基-3-氧杂环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5R)-5-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5S)-5-[(1-甲基乙氧基)甲基]-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-胺；
3-[6-[(1S,4R,6R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3S)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,5R)-5-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4R)-4-甲氧基-3-吡咯烷基]2-吡嗪胺-；
3-[6-[[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,5S)-5-(丙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(乙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-(1-甲基乙基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4R)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-乙基-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
(3R,5R)-5-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-3-哌啶醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-环戊基-3-吡咯烷基]-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲氧基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-[7-[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
N-[(2S,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4,4-二氟-3-哌啶基)-2-吡嗪胺；
N-(4,4-二氟-3-哌啶基)-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
α,α-二甲基-3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醇；
3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺；
6-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
6-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
(2S,4R)-4-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-2-吡咯烷甲醇；
N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-[(1-甲基乙氧基)甲基]-3-吡咯烷基]-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(乙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-[(1-甲基乙氧基)甲基]-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
N-[(3R,5S)-5-(乙氧基甲基)-3-吡咯烷基]-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪胺；
6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
(2S,4R)-4-[[6-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]氨基]-2-吡咯烷甲醇；
6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-甲基-N-(3R)-3-哌啶基-2-吡嗪胺；
N-[(3R)-4,4-二氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
N-[(3S)-4,4-二氟-3-哌啶基]-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,5S)-5-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3S,4S)-4-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[(3R,4R)-4-甲氧基-3-哌啶基]-2-吡嗪胺盐酸盐；
3-[6-[[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
3-[6-[[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈；
3-[6-[[(3R,4R)-4-环丙基-3-吡咯烷基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；
(2S,3S)-N-[6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺；
6-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R,5S)-5-(甲氧基甲基)-3-吡咯烷基]-2-吡嗪胺；
3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪甲腈；
N-(3S)-3-吡咯烷基-6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪胺；
2-[[3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-乙醇；
(2S)-2-[[3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-1-丙醇；
(2S)-2-[[3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-1-丙醇；
(2S)-1-[[3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-2-丙醇；
(2R)-2-[[3-[6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-1-丙醇；
2-[[3-[6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基]-乙醇；
6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-甲基-N-(3R)-3-吡咯烷基-2-吡嗪胺；
(3R)-3-[[6-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[[6-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[[6-[7-(氨基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4R)-4-乙氧基-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3S)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-4-甲基-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4R)-3-[[6-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-4-甲基-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R)-3-[(5-氰基-6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯；
3-[6-[[(3R)-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-哌啶基]氨基]-2-吡嗪基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸甲酯；
(2S,4R)-2-(二氟甲基)-4-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙酯；
(3R,4S)-4-氟-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R,4R)-4-氟-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R,4R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-4-甲氧基-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(2S,5R)-5-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-2-甲基-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(2R,5R)-5-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-2-吡嗪基)氨基]-2-甲基-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
(3R)-3-[[6-[7-[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-吡嗪基]氨基]-1-哌啶羧酸-1,1-二甲基乙酯；以及
(3R)-3-[(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-3-甲氧基-2-吡嗪基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯。
34.一种具有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，
Figure FDA00001805865000531
其中m、X、Y、Z以及R1至R9如权利要求1至23中任一项所定义的；
且其中当Y表示氮原子时，X表示-CR9基团，且R8表示含有一个氮原子的5元至6元杂环基，所述氮原子不连接至-Z-(CR6R7)m-部分，所述氮原子被不为叔丁氧羰基或苯甲氧羰基的取代基取代。
35.如权利要求34所述的化合物，其中，Y表示-CR9基团且X表示氮原子。
36.一种药物组合物，其包括如权利要求33至35中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
37.一种组合产品，其包括：（i）如权利要求33至35中任一项所述的化合物；以及（ii）另一选自以下的化合物：
a）二氢叶酸还原酶抑制剂，比如甲氨喋呤或CH-1504；
b）DHODH抑制剂，比如来氟米特、特立氟胺或国际专利申请第WO2008/077639号以及第WO2009021696号中所述的化合物；
c）免疫调节剂，比如醋酸格拉替雷（克帕松）、拉喹莫德或咪喹莫特；
d）DNA合成以及修复抑制剂，比如米托蒽醌或克拉屈滨；
e）抗α4整合素抗体，比如那他珠单抗；
f）α4整合素拮抗剂，比如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003；
g）皮质激素类以及糖皮质激素，比如泼尼松或甲泼尼龙、氟替卡松、莫美他松或贝他每松；
h）反丁烯二酸酯，比如BG-12；
i）抗TNFα抗体，比如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；
j）可溶性TNFα受体，比如依那西普；
k）抗CD20单株抗体，比如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗或TRU-015；
l）抗CD52，比如阿来组单抗；
m）抗CD25，比如达利珠单抗；
n）抗CD88，比如艾库珠单抗或培克珠单抗；
o）抗IL12R/IL23R，比如优特克单抗；
p）钙调神经磷酸酶抑制剂，比如环孢霉素A或他克莫司；
q）IMPDH抑制剂，比如霉酚酸吗啉乙酯；
r）大麻素受体激动剂，比如沙替菲克；
s）趋化因子CCR1拮抗剂，比如MLN-3897或PS-031291；
t）趋化因子CCR2拮抗剂，比如INCB-8696；
u）NF-κB活化抑制剂，比如MLN-0415；
v）S1P受体激动剂，比如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800；
w）S1P解离酶抑制剂，比如LX2931；
x）Syk抑制剂，比如R-112；
y）PKC抑制剂，比如NVP-AEB071；
z）M3拮抗剂，比如噻托铵或阿地铵；
aa）长效β肾上腺素激能激动剂，比如福莫特罗；
bb）维生素D衍生物，如卡泊三醇（达力士）；
cc）磷酸二酯酶IV抑制剂，比如罗氟司特或GRC-4039；
dd）p38抑制剂，比如ARRY-797；
ee）MEK抑制剂，比如ARRY-142886或ARRY-438162；
ff）PI3Kδγ抑制剂；
gg）干扰素，其包括干扰素β1a和干扰素β1b，所述干扰素β1a比如来自Biogen Idec的阿福奈、来自CinnaGen的西努克斯以及来自Merck Serono的利比，所述干扰素β1b比如来自Schering的贝他费隆以及来自Berlex的倍泰龙；以及
hh）干扰素α，比如Sumiferon MP；
其用于在治疗人体或动物体中同时、分开或顺序使用。
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