KR20120118459A - Ｊａｋ 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체 - Google Patents

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알미랄, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화학 구조를 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체; 및 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 야누스 키나아제 (JAK)의 억제제로서의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ＪＡＫ 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체 {IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS}
사이토카인은 면역 세포의 발생 및 분화에서 면역 반응의 억제에 이르기까지, 많은 양상의 면역 및 염증을 조절하는데 중요한 기능을 한다. I형 및 II형 사이토카인 수용체는 신호 전달을 매개할 수 있는 내인성 효소적 활성이 결핍되어, 이로써 상기 목적을 위해 타이로신 키나아제와의 연합을 필요로 한다. 키나아제의 JAK 패밀리는 4가지 상이한 멤버들, 즉 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 를 포함하고, 이는 신호 전달의 조절을 위해 I형 및 II형 사이토카인 수용체와 결합한다 (Murray PJ, (2007). The JAK-STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623). 각각의 JAK 키나아제는 특정 사이토카인의 수용체에 대해 선택적이다. 이와 관련하여, JAK-결핍 세포주 및 마우스는 수용체 신호전달에서 각 JAK 단백질의 본질적 역할을 입증하였다: 클래스 II 사이토카인 수용체에서의 JAK1 (IFN 및 IL-10 패밀리), gp130 사슬을 공유하는 것들 (IL-6 패밀리) 및 공통 감마 사슬 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21) (Rodig 등 (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373; Guschin 등 (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe 등 (1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799); 조혈 인자에서의 JAK2 (Epo, Tpo, GM-CSF, IL-3, IL-5) 및 II형 IFNs (Parganas 등, (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385); 공통 감마 사슬을 공유하는 수용체에서의 JAK3 (IL-2 패밀리) (Park 등, (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice. Immunity, 3:771; Thomis 등, (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; Russell 등, (1995). Mutation of JAK3 in a partient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science, 270:797); 및 IL-12, IL-23, IL-13 및 I형 IFN 의 수용체에서의 Tyk2 (Karaghiosoff 등, (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda 등, (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561; Minegishi 등, (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25:745).
수용체 자극은 순차적으로 인산화에 의한 JAK 활성화, 수용체 인산화, STAT 단백질 리크루트먼트 및 STAT 활성화 및 이합체화를 일으킨다. STAT 이합체는 이어서 전사 인자로서 기능하고, 핵으로 이동하고, 다수 반응 유전자의 전사를 활성화시킨다. 확인된 7개의 STAT 단백질: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b 및 STAT6 이 있다. 각 특정 사이토카인 수용체는 특정한 STAT 단백질과 우선적으로 결합한다. 일부 결합체는 세포 유형 (예: IFNg- STAT1)에 독립적인 한편, 다른 것들은 세포 유형 의존적일 수 있다 (Murray PJ, (2007). JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623).
결핍 마우스의 표현형은 각 JAK 의 기능 및 이들을 통한 사이토카인 수용체 신호전달에 대한 이해를 제공하였다. JAK3 은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 사이토카인에 대한 수용체의 공통 감마 사슬과 배타적으로 결합한다. 배타적인 결합 때문에, JAK3 녹아웃 (knock out) 마우스 및 공통 감마 사슬 결핍 마우스는 동일한 표현형을 가진다 (Thomis 등, (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270:794; DiSanto 등, (1995). lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92:377). 또한, 이러한 표현형은 대부분 공통 감마 사슬 또는 JAK3 유전자에서 돌연변이/결함이 있는 SCID 환자와 공유된다 (O'Shea 등, (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). JAK3-결핍 마우스는 독자생존가능하나, 비정상적 림프구 생성을 나타내고, 이는 흉선 크기 감소 (야생형보다 10-100 배 작음)를 일으킨다. JAK3-결핍 말초성 T 세포는 무반응이고, 활성화된/기억 세포 표현형을 갖는다 (Baird et al, (1998). T cell development and activation in JAK3-deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669). 이들 마우스의 흉선 결함은 IL-7 및 IL-7 수용체 녹아웃 마우스에서 보이는 것과 매우 유사하며, 이는 IL-7 신호전달의 부재가 JAK3 -/-마우스의 이러한 결함의 이유가 됨을 시사한다 (von Freeden-Jeffry 등, (1995). Lymphopenia in interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine. J Exp Med, 181:1519; Peschon et al, (1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J Exp Med, 180: 1955). 이들 마우스는 SCID 인간과 유사하게, 아마도 IL-15 신호전달의 부재로 인해, NK 세포, 상기 세포들에 대한 생존 인자를 갖지 않는다. JAK3 녹아웃 마우스는 SCID 환자와 달리, 결핍 B 세포 림프구 생성을 나타내는 한편, 인간 환자에게서는 B 세포는 순환으로 존재하나, 반응성이 아니어서, 저감마글로불린혈증을 일으킨다 (O'Shea 등, (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727). 이는 마우스 및 인간에 있어서 B 및 T 세포 발생에서의 IL-7 기능의 종 특이성 차이로 설명된다. 다른 한편, Grossman 등 (1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3. Blood, 94:932:939) 은 T-세포 구획에서의 JAK3 손실이 마이엘로이드 계통 (myeloid lineage)의 확장을 유발하여 마이엘로포이에시스 (myelopoiesis) 조절장애를 일으킴을 나타냈다.
JAK2-결핍 마우스는 완전 에리트로포이에시스 (erythropoiesis)의 부재로 인해, 배아로 치명적이다. 마이엘로이드 프로게니터 (progenitor)는 Epo, Tpo, IL-3 또는 GM-CSF 에 반응하지 못한 반면, G-CSF 및 IL-6 신호전달은 영향받지 않는다. JAK2 는 림프성 프로게니터의 생성, 증폭 또는 기능적 분화에 필요하지 않다 (Parganas 등, (1998). JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:385).
JAK1-결핍 마우스는 간호 결함으로 인해 주산기로 죽는다. JAK1 은 IL-6 사이토카인 패밀리 (즉 LIF, CNTF, OSM, CT-1)에 의해 공유된 gp130 사슬과 배타적으로 결합하고, JAK3 와 함께, 비공유된 수용체 서브유닛과 결합함으로써, 공통 감마 사슬을 공유하는 수용체의 필수적 성분이다. 이와 관련하여, JAK1-결핍 마우스는 JAK3-결핍 마우스와 유사한 헤마토포이에시스 (hematopoiesis) 결함을 나타낸다. 추가로, 이들은 신경영양성 인자 및 모든 인터페론 (클래스 II 사이토카인 수용체)에 불완전 반응을 나타낸다 (Rodig et al, (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response. Cell, 93:373).
최종적으로, Tyk2-결핍 마우스는 IL-12 및 IL-23 에 손상된 반응을 나타내고, IFN-알파에만 부분적으로 손상된 반응을 나타낸다 (Karaghiosoff 등, (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13:549; Shimoda 등, (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561). 그러나, 인간 Tyk2 결핍은 Tyk2 가 IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 으로부터의 신호전달에 관련됨을 보여준다 (Minegishi 등, (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired Immunity. Immunity, 25:745).
다수의 사이토카인으로부터 신호를 변형하는 것에 있어서 JAK 키나아제의 역할은 이들을 사이토카인이 병원성 역할을 갖는 질환, 예컨대 염증성 질환 (알레르기 및 천식을 비제한적으로 포함함), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 루게릭병 및 다발성 경화증, 포도막염, 이식 거부, 뿐만아니라 고형 및 혈액 종양, 예컨대 골수증식성 장애, 백혈병 및 림프종의 치료를 위한 잠재적 표적으로 만든다.
JAK 키나아제, 특별히 JAK1 및 JAK3 의 억제는, 이식 거부를 방지하는데 치료적으로 사용될 수 있는 강한 면역억제를 초래할 수 있다. 이와 관련하여, JAK 억제제 CP-690,550 (tasocitinib) 은 이식편의 평균 생존 시간을 연장함으로써 이식의 여러 동물 모델 (마우스의 헤레토픽 (heretopic) 심장 이식, 마우스의 귀에 주입된 심장 동종이식편, 사이노몰구스 원숭이의 신장 동종이식, 래트의 대동맥 및 기관 이식)에 있어서 효능을 나타냈다 (West K (2009). CP-690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491).
류마티스 관절에 있어서, 전 (pro) 및 항-염증성 사이토카인 활동 사이의 불균형은 자가면역 유도, 그 후 만성 염증 및 조직 파괴를 촉진한다. 이와 관련하여, 류마티스 관절염 (RA)에서 IL-6 의 병원성 역할은 항-IL-6R 항체 토실리주마브 (tocilizumab)를 사용함으로써 임상적으로 입증되었다. IL-6 은 gp130 수용체 사슬에 결합하는 JAK1 의 사용에 의해, 전사 인자 STAT3 를 활성화한다 (Heinrich 등, (2003). Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1). 구성요소인 STAT3 는 RA 활막세포의 비정상적 성장 및 생존 특성을 매개한다 (Ivashkiv and Hu (2003). The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arth & Rheum. 48:2092). 관절염 발병에 관련된 다른 사이토카인은 IL-12 및 IL-23 (각각 Th1 및 Th17 세포 증식에 관련됨); IL-15, 및 GM-CSF 을 포함한다 (McInnes and Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatiod arhthritis. Nature Rew Immunol. 7:429.). 상기 사이토카인에 대한 수용체는 또한 신호 전달을 위해 JAK 단백질을 이용하고, 이는 이러한 병리학에서 JAK 억제제를 잠재적 다형질발현성 약물이 되게 한다. 그 결과, 쥣과의 콜라겐-유도 관절염 및 래트 아쥬번트-유도 관절염의 동물 모델에서 여러 JAK 억제제의 투여는 염증, 및 조직 파괴 감소를 보여주었다 (Milici 등, (2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatiod arhthritis. Arth. Res. 10:R14).
염증성 장질환 (IBD) 에는 두 주요 형태의 장내 염증: 궤양성 대장염 및 크론씨병이 있다. 인터류킨 및 인터페론을 비롯한 다수의 사이토카인이 IBD 의 발병에 관련된 것이라는 증거가 늘어나고 있다 (Strober et al, (2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495). 점막 고유층 (lamina propia) T 세포의 IL-6/STAT3 캐스케이드 활성화가 병원성 T 세포의 생존 연장을 유도한 것으로 보여졌다 (Atreya et al, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6:583). 상세하게는, STAT3 은 크론씨병 환자의 장내 T 세포에서 구성적으로 활성인 것으로 보여졌고, JAK 억제제는 이들 세포에서 STAT3 의 구성적 활성화를 차단하는 것으로 보여졌다 (Lovato et al, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278:16777). 이러한 관찰은 JAK-STAT 경로가 IBD 에서 병원성 역할을 하는 것과 JAK 억제제가 이러한 환경에서 치료적일 수 있음을 나타낸다.
다발성 경화증은 백질 내 플라크의 형성을 특징으로 하는 자가면역 탈수초성 (demyelinating) 질환이다. 다발성 경화증의 발생에서 사이토카인의 역할은 오랫동안 공지되어 왔다. 가능성이 있는 치료법은 IFN-g, IL-6, IL-12 및 IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118:3557), JAK-STAT 경로를 통해 신호전달하는 사이토카인의 차단을 포함한다. 타이어포스틴 (tyrphostin), JAK 억제제의 사용은, STAT3 의 IL-12-유도 인산화를 억제하고, 능동적 및 수동적 실험적 자가면역 뇌염 (EAE)의 발병 및 중증도를 줄이는 것으로 보여졌다 (Bright 등, (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255). 또다른 다중키나아제 억제제, CEP701 는 EAE 있는 마우스의 말초 DC 에서의 TNF-알파, IL-6 및 IL-23 의 분비 뿐만아니라 포스포-STAT1, STAT3, 및 STAT5 의 수준을 감소시켜, 마우스에서의 EAE 의 임상 과정을 상당히 개선시키는 것으로 보여졌다 (Skarica et al, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182:4192.).
건선은 상피 리모델링으로 끝나는 면역 세포 침윤 및 활성화 과정을 포함하는 피부의 염증성 질환이다. 건선의 원인 이상의 현재 이론은 면역 및 상피 세포와의 상호작용을 지배하는 사이토카인 네트워크의 존재를 진술한다 (Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13:242). 이와 관련하여, 수상돌기 세포에 의해 생성되는 IL-23 이 건선 피부에서, IL-12 와 함께 증가하는 것으로 밝혀졌다. IL-23 은 Th17 세포의 형성을 유도하고, 이로 인해 IL-17 및 IL-22 를 생성하며, IL-22 은 표피를 두껍게 하는 것을 담당한다. IL-23 및 IL-22 은 건선 피부에서 풍부한 것으로 밝혀진 STAT-3 의 인산화를 유도한다. JAK 억제제는 이에 따라 이러한 환경에서 치료적일 수 있다. 따라서, JAK1/3 억제제, R348 은 건선의 자발적 T 세포-의존 마우스 모델에서 건선형태의 피부 염증을 약화시키는 것으로 밝혀졌다 (Chang 등, (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 183:2183).
Th2 사이토카인-유발 질환, 예컨대 알레르기 및 천식은 또한 JAK 억제제의 표적이 될 수 있다. IL-4 는 Th2 분화를 촉진하고, B-세포 기능 및 면역글로불린 클래스 스위칭을 조절하고, 에오탁신 생성을 조절하고, IgE 수용체 및 MHC II 의 B 세포에서의 발현을 유도하고, 비만 세포를 자극한다. IL-5 및 IL-13 과 같은 다른 Th2 사이토카인은 또한 에오탁신 생성을 자극함으로써 기관지폐포 세척 (bronchoalveolar lavage)에 있어서 호산구 리크루트먼트에 기여할 수 있다. JAK 의 약리학적 억제는 B 세포에서의 IL-4 자극에 의해 유도된 IgE 수용체 및 MHCII 의 발현을 감소시키는 것으로 나타내어졌다. (Kudlacz 등, (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammtory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154). 더욱이, JAK3-결핍 마우스는 야생형 마우스와 비교했을 때 OVA 챌린지 시 기도 내강으로의 점액 분비 및 불량한 호산구 리크루트먼트를 나타낸다 (Malaviya et al, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3', 5'-dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). JPET 295:912.). 이에 관하여, 마우스에 대한 CP-690,550 JAK 억제제의 전신 투여는 폐 호산구증의 쥣과 모델에서 호산구 총수 뿐만아니라 에오탁신 및 IL13 의 BAL 중의 수준을 감소시키는 것으로 나타내어졌다 (Kudlacz 등, (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammtory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154).
사이토카인이 포도막염 또는 안구건조증 등의 안 염증성 질환에서 병원성 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있다. 실험적 자가면역 포도막염에 관련된 일부 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-6, IL-12 및 IFNg 은 JAK 억제를 잘 받아드릴 것이다 (Vallochi et al, (2007). The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135). 이에 관하여, IL-2 신호전달을 방해하는 약물 또는 생물학적 제제, 예컨대 시클로스포린 또는 항-IL-2 수용체 항체 (다클리주마브 (daclizumab))는 신경원성 건성 각결막염 (keratoconjuctivitis sicca) 및 난치성 포도막염 각각의 처리에 있어서 효능을 나타내었다 (Lim et al, (2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34:365). 유사하게, 알레르기 결막염, 결막 울혈, 비만 세포 활성화 및 호산구 침윤을 특징으로 하는 흔한 알레르기 안질환은 JAK 억제로부터 이득을 얻을 수 있다. IL-4 에 의해 정상적으로 야기된 TH2-매개 면역 반응 감소를 나타내는 STAT6-결핍 마우스는, 전통적 전후기 반응을 진전시키지 않고, 이는 JAK 억제에 의한 IL-4 경로 폐기가 이러한 환경에서 치료적일 수 있음을 시사한다 (Ozaki et al, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175:5489).
세포순환 조절장애, 비조절된 성장의 촉진, 생존 인자의 유도 및 아팝토시스 억제와 같은 종양 형성과 관련된 과정에서 STAT3 활성의 중요한 역할에 대한 증거가 늘어나고 있다 (Siddiquee 등, (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254). 우성 음성 돌연변이체 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 STAT3 의 길항작용은 암 세포의 아팝토시스, 혈관형성의 억제 및 호스트 면역력 (immunocompetence)의 상향조절을 촉진하는 것으로 나타났다. 인간 종양에서 JAK 억제제에 의한 구성 능동적 STAT3 의 억제는 이러한 질환 치료에 대한 치료적 옵션을 제공할 수 있다. 이에 관하여, JAK 억제제 타이어포스틴의 사용은 악성 세포의 아팝토시스를 유도하고, 시험관내 및 생체내 세포 증식을 억제하는 것으로 나타내어졌다 (Meydan 등, (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379:645).
JAK-STAT 경로가 조절장애된 악성 혈액암 (Hematological malignanc) 은 JAK 억제로부터 이득을 얻을 수 있다. 최근의 연구들은 진성다혈구증, 골수섬유증 및 본태성 혈소판증가증을 비롯한 여러 골수증식성 질환에서 슈도키나아제 (pseudokinase) 도메인 (예컨대 JAK2V617F 돌연변이) 내 염색체 전위 및 돌연변이에 의한 JAK2 키나아제 활성의 조절 장애를 시사하였다 (IhIe and Gililand, 2007). 이에 관하여, 강력하게 JAK2 과 맞붙는 여러 JAK 억제제, 예컨대 TG-101209 (Pardanani 등, (2007). TG101209, a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21:1658-68), TG101348 (Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13: 311), CEP701, (Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663), CP-690,550 (Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99:1265), 및 CYT387 (Pardanani 등, (2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera. Leukemia, 23:1441) 는 JAK2V617F 돌연변이를 가진 세포에 대한 이들의 항증식성 활성을 기반으로 골수증식성 질환을 치료하기 위해 제안되어 왔다. 유사하게, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 (HTLV-1) 형질전환으로 인한 T-세포 백혈병은 JAK3 및 STAT5 구성적 활성화와 연관되고 (Migone et al, (1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I. Science, 269: 79), JAK 억제제는 이러한 환경에서 치료적일 수 있다 (Tomita et al, (2006). Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22). JAK1-활성화 돌연변이체는 또한 T 세포 유래의 성인 급성 림프구성 백혈병에서 확인되었고 (Flex et al, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8), 이는 신규 항백혈병 약물의 개발을 위한 표적으로서의 이러한 키나아제를 시사한다.
JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나아제, 특히 JAK1, JAK2 및 JAK3 키나아제의 조정이, 질환의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용한 것으로 간주되는 병태는 하기를 포함한다: 종양성 질환 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 고형 종양); 이식 거부, 골수 이식 적용 (예를 들어, 이식편대숙주병); 자가면역 질환 (예를 들어, 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장질환); 호흡기 염증 질환 (예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환), 염증-연결 안질환 또는 알레르기 안질환 (예를 들어, 안구 건조, 녹내장, 포도막염, 당뇨망막병증, 알레르기 결막염 또는 노인황반변성) 및 피부 염증성 질환 (예를 들어, 아토피 피부염 또는 건선).
JAK 경로 또는 JAK 키나아제의 조정을 포함하는 치료에 의해 혜택받는 것으로 간주되는 수많은 병태를 고려하여, JAK 경로를 조정하는 신규 화합물 및 이들 화합물의 사용이 광범위하게 다양한 환자들에게 실질적 치료적 혜택을 제공할 것임은 단번에 명백하다.
JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나아제의 억제가 치료적으로 유용할 수 있는 병태의 치료에 사용하기 위한 신규 이미다조피리딘 화합물이 본원에 제공된다.
본 발명에 기재된 화합물은 동시에 강력한 JAK1, JAK2 및 JAK3 억제제, 즉 pan-JAK 억제제이다. 이러한 특성은 이들을 골수증식성 장애 (예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유종), 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 또는 면역 매개성 질환, 예컨대 자가면역 및 염증 질환 (류마티스 관절염 포함), 다발성 경화증, 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 또는 크론씨병), 염증-연계 안질환 또는 알레르기 안질환 (예컨대 안구 건조, 포도막염, 또는 알레르기 결막염), 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 피부 염증성 질환 (예컨대 아토피 피부염 또는 건선) 등의 병리학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하게 한다.
최근 특정 이미다조피리딘 유도체가 신규하고 강력한 JAK 억제제이고, 따라서 이들 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 야누스 키나아제 (JAK, Janus kinase)의 억제에 의해 개선가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는, 식 (I)의 이미다조피리딘 유도체인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
Z 는 산소 원자 또는 NR5 기이고;
X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고;
R1, R2, R3, R4 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, (C1-C4 알킬)(C3-C7) 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합된 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
또는 R1, R2, R3, R4 및 R9 는 독립적으로 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이거나;
또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자는 임의로 C5-C12 아릴 기 또는 4- 내지 12-원 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5 는 수소 원자, 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R5 는 -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, -(C1-C6 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내고,
이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 Ra, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기 (이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
또는 R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이거나,
또는 R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 4- 내지 10- 원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SOR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고,
이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
단, m 이 0 인 경우, R8 는 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -O-C(O)R13 기, -NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기 이외의 것이고,
이때
Ra 는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기로 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-CH2-OR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -R10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기, -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, p 는 1 내지 3 의 정수이고;
Rb 는 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-CH2-OR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -R10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기, -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, p 는 1 내지 3 의 정수이고;
R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, -(C1-C4 히드록시알킬)-(페닐) 기, -C(O)-(페닐) 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 산소 및 질소 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 산소 및 질소 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 나타내고, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 히드록시알킬-페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 치환기 Rc 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rd 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rc 는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
Rd 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, -(C1-C6 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, -(C1-C6 알킬)-(O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기) 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이때 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
본 발명은 추가로 식 (I)의 신규 이미다조피리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 (deuterated) 유도체를 제공하고, 이때 m, X, Y, Z 및 R1 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같고, 단, Y 가 질소 원자를 나타내는 경우, X 는 -CR9 기를 나타내고, R8 은 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 상기 질소 원자는 -Z-(CR6R7)m-일부분에 결합되지 않고, 상기 질소 원자는 tert-부톡시카르보닐 기 또는 벤질옥시카르보닐 기 이외의 치환기로 치환된다.
본 발명은 추가로 상기 화합물을 제조하는데 유용한, 본원에 기재된 합성 프로세스 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환은 특히, 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터의 것; 골수 및 조직 이식 거부 및 면역 매개성 질환으로부터 선택된다. 더욱 특히는 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 식 (I)의 화합물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 전형적으로 수행된다. 또다른 양태에서, 식 (I)의 화합물은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로부터의 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제를 억제하는데 사용되는, 본원에 정의된 바와 같은 식 (I)의 이미다조피리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체를 제공한다. 특히, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 병태 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 식 (I)의 이미다조피리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체를 제공하며, 이때 치료는 야누스 키나아제의 억제에 의한 것이다.
본 발명은 또한 특히 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료 방법 (이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터의 것; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되고, 더욱 특히는 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택됨)으로서; 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본원에 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 정의된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본원에 정의된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (i) 본원에 기재된 바와 같은 화합물; 및 (ii) 골수증식성 장애 (예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유종), 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터의 것; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함하는 병용 제품을 제공하고, 더욱 특히는 이때 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 또는 크론씨병), 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C6 알킬은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게 탄소수 1 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸-1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소-헥실 라디칼을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C2-C4 알케닐은 탄소수 2 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 모노 또는 폴리불포화 라디칼을 포함한다. 그 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐 라디칼을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C2-C4 알키닐은 탄소수 2 내지 4 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형, 모노 또는 폴리불포화 라디칼을 포함한다. 그 예로는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 라디칼을 들 수 있다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이 임의 치환될 수 있다고 언급되는 경우, 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 위치에서 치환될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 알케닐 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 알케닐 기 상의 치환기는 그자체로 비치환된다. 알케닐 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기이고, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다.
상기 임의 치환된 알키닐 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 알키닐 기 상의 치환기는 그자체로 비치환된다. 알키닐 기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 히드록시 기이고, 더욱 바람직하게 할로겐 원자이다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C4 할로알킬 기는 알킬 기, 예를 들어 C1 -4 또는 C1 -2 알킬 기이고, 이는 하나 이상의, 바람직하게 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 결합된다. 바람직하게, 상기 할로알킬 기는 -CCl3 및 -CF3 로부터 선택된다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C6 히드록시알킬은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하고, 이들 중 하나 이상은 하나 이상의, 바람직하게 1 또는 2개, 더욱 바람직하게 1개의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 상기 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 히드록시부틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C1-C4 알콕시 (또는 알킬옥시)는 각각 탄소수 1 내지 4 의 알킬 부분을 갖는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 알콕시 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 알콕시 기 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다. 바람직한 알콕시 라디칼로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시를 들 수 있다.
본원에 사용된 바, C1-C4 알콕시카르보닐 기는 전형적으로 카르보닐 기에 결합된 상기 C1-C4 알콕시 기이다.
본원에 사용된 바, 용어 C3-C10 시클로알킬은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게 탄소수 3 내지 7 의 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. C3-C10 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. C3-C10 시클로알킬 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 전형적으로 C3-C10 시클로알킬 기 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은 2개 이상의 융합 시클로알킬 기, 바람직하게 2개의 시클로알킬 기를 함유한다. 전형적으로, 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은 데카히드로나프틸 (데칼릴), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 캄필 또는 보르닐 기로부터 선택된다.
모노시클릭 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C3-C10 시클로알케닐은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게 탄소수 3 내지 7 의 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. C3-C10 시클로알케닐 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. C3-C10 시클로알케닐 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 전형적으로, 시클로알케닐 기 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
그 예로는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 및 시클로데세닐을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C5-C14 아릴 라디칼은 전형적으로 C5-C14, 바람직하게 C6-C14, 더욱 바람직하게 C6-C10 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트릴을 포함한다. 페닐이 바람직하다. 상기 임의 치환된 C5-C14 아릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. C5 -10 아릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, C5-C14 아릴 기 상의 치환기는 전형적으로 자체로 비치환된다.
본원에 사용된 바, 용어 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 고리 시스템, 바람직하게 5- 내지 10-원 고리 시스템, 더욱 바람직하게 5- 내지 6-원 고리 시스템을 포함한다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 단일 고리 또는 2개 이상의 융합 고리일 수 있고, 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 함유한다.
상기 임의 치환된 5- 내지 14- 원 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가진 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼 상의 치환기는 전형적으로 자체로 비치환된다.
예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 시놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티안트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d] 피리미디닐 및 각종 피롤로피리딜 라디칼을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비방향족, 포화 또는 불포화 C5-C14 카르보시클릭 고리 시스템, 바람직하게 C5-C10 카르보시클릭 고리 시스템, 더욱 바람직하게 C5-C6 카르보시클릭 고리 시스템을 포함하고, 이때 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 바람직하게 1 또는 2개의 탄소 원자는 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 헤테로시클릴 라디칼은 단일 고리 또는 2개 이상의 융합 고리일 수 있고 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 함유한다. 5 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 5 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼 상의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 2-벤조푸란-1(3H)-온, 1,3-디옥솔-2-온 및 3-아자-테트라히드로푸라닐을 들 수 있다.
5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기는 C6 포화 카르보시클릭 고리 시스템이고, 이때 탄소 원자 중 하나는 N 으로 대체되고, 임의로 1, 2, 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 추가 탄소 원자는 N 및 O 으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다.
상기 6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기는 전형적으로 비치환되거나 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, 6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기 상의 치환기는 달리 명시되지 않는다면, 자체로 비치환된다.
6-원 포화 N-함유 헤테로시클릭 기의 예로는 피페리딜 및 피페라지닐을 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기는 전형적으로 비방향족, 포화 또는 불포화 C3-C7 카르보시클릭 고리 시스템을 포함하고, 에때 탄소 원자 중 하나는 C=O 기로 대체되고, 1, 2 또는 3, 바람직하게 1 또는 2, 더욱 바람직하게 1개의, 추가 탄소 원자는 바람직하게 N 으로 대체된다. 예로서 피리돈 및 피롤리돈 기를 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이, 시클로알킬 기 및 N-함유 헤테로시클릴 기로 이루어진 융합 고리 시스템을 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기는 본원에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 함유하는 아자-바이시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기는 전형적으로 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기가 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 단일 결합으로 결합되어 있는 기를 지칭한다. 예로서 테트라히드로퀴놀리닐 기, 테트라히드로이소퀴놀리닐 기 및 크로마닐 기를 들 수 있다.
본원에 사용된 바, 본 발명의 일반 구조식에 존재하는 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클 중 일부는 "임의 치환된"것이다. 이는 이들 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클이 비치환되거나 또는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의 위치에서 치환될 수 있음을 의미하고, 이로써 비치환된 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클에 결합된 수소 원자가 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 일부분, 사슬 및 사이클로 대체된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 치환기는 전형적으로 자체로 비치환된다.
전형적으로 시클릭 라디칼이 알킬렌 또는 알킬렌디옥시 라디칼로 가교되는 경우, 가교 알킬렌 라디칼은 고리로 비인접 원자에 결합된다.
본원에 사용된 바, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다. 할로겐 원자는 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게 염소 또는 불소이다. 용어 접두사로서 사용되는 경우의 할로는 동일한 의미를 가진다.
본원에 사용된 바, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 가진 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산은 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 및 유기산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 모두를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 히드록시드 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
본 발명에 따른 기타 바람직한 염은 4 차 암모늄 화합물이며, 등가물의 음이온 (X-) 은 N 원자 상의 양전하와 결합된다. X- 는 각종 광산의 음이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 유기산의 음이온, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트일 수 있다. X- 는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 음이온이다. 더 바람직하게는, X- 는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
본원에 사용된 바, N-옥시드는 분자 내에 존재하는 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터, 편리한 산화제를 사용하여 형성된다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서:
R1, R2, R3, R4 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내고,
이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
또는 R1, R2, R3, R4 및 R9 는 독립적으로 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합한 탄소 원자는 임의로 C5-C12 아릴 기 또는 4- 내지 12-원 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5 는 수소 원자, 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R5 는 -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내고,
이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 Ra, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 알킬 기는 비치환되거나 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
또는 R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이거나,
또는 R8 은 R5 및 R5 에 결합하는 질소 원자와 함께 4- 내지 10- 원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SOR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고,
이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
단, m 이 0 인 경우, R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -O-C(O)R13 기, -NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기 이외의 것이고,
이때
Ra 는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
Rb 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고;
R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유함)를 나타내고, 그 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rc 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rd 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rc 는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
Rd 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이때 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
하나의 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서:
R1, R2 및 R4 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고;
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, -C(O)OR' 기 또는 -C(O)NR"R"' 기를 나타내고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 히드록시 기, 시아노 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되고; 이때 R', R" 및 R"' 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -(C1-C4 알킬)-(C3-C7 시클로알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 9-원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서, 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, -C(O)-(CH2)n-R' 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR"R"' 기로 치환되고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고, R' 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 시아노 기를 나타내고 R" 및 R"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -(C1-C4 알킬)-Het-(C1-C4 알킬) 기를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 시아노 기, 히드록시 기, 카르복실 기 또는 C1-C4 알콕시 치환기로 치환됨)이거나, 또는 R9 는 -Het-R', Y'-R"' 또는 -C(O)-Het-R' 기이거나, 또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합하는 탄소 원자가 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 히드록시 기 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C6-C10 아릴 기를 임의로 형성하고;
R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 5- 내지 9-원 헤테로시클릴 고리를 형성하거나, 또는 R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 옥소 기로 치환됨), C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, -L-Het-R"', -L-A, -A-SO2-R', -A-SO-R"', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R", -A-C(O)Z-A", -A-C(O)-R"', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A"', -A-C(O)Z-L-CN, -A-C(O)-A'-A", -A-C(O)-L-R', -A-C(O)-L-CN, -A-Het-L-CN, -A-C(O)-L-Het-A', -A-C(O)-L-Het-L-A', -A-C(O)-L-Het-L-R"', A-C(O)-L-Het-C(O)-A', 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기이고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기로 치환되고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 페닐 기에 임의로 융합되고, 이때 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노, C1-C4 알콕시 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로 치환되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 시아노 기로 치환되고,
이때 L 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이고, 이는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 히드록실 기로 치환되고,
Het 는 O 또는 NR 를 나타내고, Het' 는 NR 을 나타내고, 이때 R 은 수소 원자, 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고,
Y' 는 -C(O)-, SO 또는 SO2 를 나타내고,
A, A', A" 및 A"' 는 동일 또는 상이하고 각각 C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 옥소 기로 치환됨), C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기이고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 헤테로아릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환된다.
전형적으로, 상기 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서:
R1, R2 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고;
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, -C(O)OR' 기 또는 -C(O)NR"R"' 기를 나타내고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 히드록시 기, 시아노 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되고; 이때 R', R" 및 R"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -(C1-C4 알킬)-(C3-C7 시클로알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 9-원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 -C(O)-(CH2)n-R' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR"R"' 기로 치환되고, n 은 0, 1 또는 2 이고, R' 은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 시아노 기를 나타내고 R" 및 R"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 또는 C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 시아노 기, 히드록시 기 또는 C1-C4 알콕시 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합하는 탄소원자는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 히드록시 기 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C6-C10 아릴 기를 임의로 형성하고;
R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 5- 내지 9-원 헤테로시클릴 고리를 형성하거나, 또는 R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, -L-Het-R"', -L-A, -A-SO2-R', -A-SO-R"', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R", -A-C(O)Z-A", -A-C(O)-R"', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A"', -A-C(O)Z-L-CN, 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기이고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되고, 이때
L 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이고;
Het 는 O 또는 NR 를 나타내고, Het' 는 NR 를 나타내고, 이때 R 은 수소 원자, 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고;
A, A', A" 및 A"' 는 동일 또는 상이하고, 각각 C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환된다.
전형적으로, R1, R2 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게, R1, R2 및 R4 는 동일하고, 각각 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C(O)OR', 또는 -C(O)NR"R"' 기를 나타내고, 상기 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 히드록시, 시아노 또는 C1-C2 알콕시 치환기로 치환되고, 이때 R', R" 및 R"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노, C3-C4 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 또는 C(O)OR' 기를 나타내고, 상기 시클로알킬, 페닐, 피리딜 및 피라졸릴 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되고, 이때 R' 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 또는 -(C1-C4 알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기(이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유함)를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 -C(O)-(CH2)n-R', -C(O)-(CH2)n-NR"R"' 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R' 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 또는 시아노 기를 나타내고 R" 및 R"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다. 더욱 전형적으로, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 또는 -(C1-C4 알킬)-(C3-C6 시클로알킬) 기를 나타내고, 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기(이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유함)를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 -C(O)-(CH2)n-R' 또는 -C(O)-(CH2)n-NR"R"'로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R' 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 또는 시아노 기를 나타내고 R" 및 R"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
바람직하게, R5 는 수소 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 -(C1-C2 알킬)-(C3-C4 시클로알킬) 기를 나타내고, 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 7-원 헤테로시클릴 고리 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유함)을 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 -C(O)-CH2-R' 기로 치환되고, 이때 R' 는 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬 또는 시아노 기, -C(O)-CH2-NEt2 기 또는 피리딜 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R5 는 수소 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 -(C1-C2 알킬)-(C3-C4 시클로알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 7-원 헤테로시클릴 고리 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유함)을 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 -C(O)-CH2-R' 기로 치환되고 이때 R' 는 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬 또는 시아노 기를 나타낸다.
전형적으로, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기 또는 (C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬) 기를 나타낸다. 더욱 전형적으로, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타낸다.
바람직하게, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 C1-C3 알킬 기 또는 메톡시메틸 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 C1-C2 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 카르복실, 또는 C1-C4 알콕시 치환기로 치환되고, 또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합하는 탄소원자는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 치환기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤젠 고리를 임의로 형성하거나, 또는 R9 는 -Het-R', Y'-R"' 또는 -C(O)-Het-R' 기이다. 더욱 전형적으로, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합하는 탄소원자는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 치환기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 벤젠 고리를 임의로 형성한다.
바람직하게, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C2 알킬, 피페라진, 피리돈 또는 피리딘 기이고, 상기 피페라진, 피리돈 및 피리딘 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 치환기로 치환되거나, 또는 R9 는 -Het-R', Y'-R"' 또는 -C(O)-Het-R' 기이고, 또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 비치환된 벤젠 고리를 형성한다. 더욱 바람직하게, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C2 알킬, 피페라진, 피리돈 또는 피리딘 기이고, 상기 피페라진, 피리돈 및 피리딘 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 치환기로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 비치환된 벤젠 고리를 형성한다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C10 아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 1 또는 2개의 옥소 기로 치환됨)를 나타내거나, 또는 R8 은 -L-Het-R"', -L-A, -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R", -A-C(O)Z-A", -A-C(O)-R"', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A"', -A-C(O)Z-L-R"', -A-C(O)Z-L-CN, -A-C(O)-A'-A", -A-C(O)-L-R', -A-C(O)-L-CN, -A-Het-L-CN, -A-C(O)-L-Het-A', -A-C(O)-L-Het-L-A', -A-C(O)-L-Het-L-R"', A-C(O)-L-Het-C(O)-A', 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기이고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 C1-C6 알콕시 기 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기로 치환되고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 시아노 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환된다.
더욱 전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C6-C10 아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, -L-Het-R"', -L-A, -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R", -A-C(O)Z-A", -A-C(O)-R"', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A"', -A-C(O)Z-L-R"', -A-C(O)Z-L-CN, 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기를 나타내고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
전형적으로, L 은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이다. 더욱 전형적으로, L 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이다. 바람직하게, L 은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 히드록실 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬렌 기이다. 더욱 바람직하게, L 은 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬렌 기이다.
전형적으로, Het 는 O 또는 NR 를 나타내고, Het' 는 NR 를 나타내고, 이때 R 은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 바람직하게 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C2 알킬 기를 나타낸다. 더욱 전형적으로, Het 는 O 또는 NR 을 나타내고, Het' 는 NR 을 나타내고, 이때 R 은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, 바람직하게 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지형 C1-C2 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게, Het 는 O, NH 또는 N(CH3) 를 나타낸다. 더욱 바람직하게, Het 는 O 를 나타낸다.
전형적으로, Y 는 SO2 기이다.
전형적으로, A, A', A" 및 A"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 C3-C6 시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 크로마닐, 페닐, 5- 내지 9-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 히드록시알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환된다.
더욱 전형적으로, A, A', A" 및 A"'는 동일 또는 상이하고, 각각 C3-C6 시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환된다.
전형적으로, A 는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기, 페닐 또는 C3-C6 시클로알킬 기이고, 상기 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 페닐 및 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 더욱 전형적으로, A 는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 페닐 및 C3-C6 시클로알킬 기이고, 상기 헤테로시클릴, 페닐 및 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다.
바람직하게, A 는 피페리디닐, 피리딜, 페닐 및 시클로헥실 기이고, 상기 피페리디닐, 피리딜, 페닐 및 시클로헥실 기는 비치환되거나 또는 하나의 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 더욱 바람직하게, A 는 피페리디닐, 페닐 및 시클로헥실 기이고, 상기 피페리디닐, 페닐 및 시클로헥실 기는 비치환되거나 또는 하나의 C1-C2 알킬 기로 치환된다.
전형적으로, A' 는 C3-C6 시클로알킬 기, 5-, 6- 또는 9-원 헤테로아릴 기, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 크로마닐 및 페닐 기이고, 상기 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 크로마닐 및 페닐 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록시, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C2 알콕시 또는 페닐 기로 치환된다. 더욱 전형적으로, A' 는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된 페닐 기이다.
바람직하게, A' 는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자, 히드록시메틸 기, 메톡시 기 또는 시아노 기로 치환된 페닐 기; 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자, 히드록실 기, 메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬 기; 피리미딘디온 기; 트리아졸 기; 피라졸 기; 비치환되거나 또는 메틸 기로 치환된 티아디아졸 기; 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 히드록실 기 또는 할로겐 원자로 치환된 피리미딘 기; 인돌 기; 테트라히드로피란 기; 벤즈이미다졸 기; 크로마닐 기; 테트라졸 기; 비치환되거나 또는 시아노 기로 치환된 티아졸 기; 또는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 메틸 기로 치환된 디옥솔릴 기이다. 더욱 바람직하게, A' 는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 시아노 기로 치환된 페닐 기이다.
전형적으로, A" 는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, C3-C6 시클로알킬, 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 더욱 전형적으로, A" 는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, C3-C6 시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다.
바람직하게, A" 는 피롤리디닐, 시클로프로필 페닐 및 피리디닐 기이고, 상기 피롤리디닐, 시클로프로필 및 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 시아노 기로 치환된다. 더욱 바람직하게, A" 는 피롤리디닐, 시클로프로필 또는 피리디닐 기이고, 상기 피롤리디닐, 시클로프로필 및 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 시아노 기로 치환된다.
전형적으로, A"' 는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다. 더욱 전형적으로, A"' 는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개, 바람직하게 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 히드록시 또는 C1-C2 알킬 기로 치환된다.
바람직하게, A"' 는 이미다졸릴 기이다. 더욱 바람직하게, A"' 는 이미다졸릴 기이다.
전형적으로, R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하거나, 또는 R8 은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C6-C10 시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기, -L-Het-R"', -L-A, -A-SO2-R', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R"I, -A-C(O)-A", -A-C(O)-R"', -A-C(O)-L-A"', -A-C(O)-L-CN, -A-C(O)-A'-A", -A-C(O)-L-R', -A-C(O)-L-CN, -A-Het-L-CN, -A-C(O)-L-Het-A', -A-C(O)-L-Het-L-A', -A-C(O)-L-Het-L-R"', A-C(O)-L-Het-C(O)-A', 또는 -A-C(O)-L-Het-R' 기이고, 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1-C2 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기로 치환되고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 또는 히드록시, 시아노, C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되고, L, Het, Het', A, A', A" 및 A"'는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 전형적으로, R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하거나, 또는 R8 은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C6-C10 시클로알킬, 5- 내지 6-원 헤테로시클릴, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기, -L-Het-R"', -L-A, -A-SO2-R', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R"I, -A-C(O)-A", -A-C(O)-R"', -A-C(O)-L-A"', -A-C(O)-L-CN, 또는 -A-C(O)-L-Het-R' 기이고, 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되고, L, Het, Het', A, A', A" 및 A"'는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하거나, 또는 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아다만틸, 피페리디닐, 페닐, 피롤리딘, 피롤리디논, 피리딘, 테트라히드로퀴놀린, 피라닐, -L-Het-R"', -L-A, -A-SO2-R', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R"I, -A-C(O)-A", -A-C(O)-R"', -A-C(O)-L-A"', -A-C(O)-L-CN, -A-C(O)-A'-A", -A-C(O)-L-R', -A-C(O)-L-CN, -A-Het-L-CN, -A-C(O)-L-Het-A', -A-C(O)-L-Het-L-A', -A-C(O)-L-Het-L-R"', A-C(O)-L-Het-C(O)-A', 또는 -A-C(O)-L-Het-R' 기이고, 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴 기로 치환되고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 피라닐 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 C3-C6 시클로알킬, 아다만틸, 피페리디닐, 페닐 피롤리딘, 피롤리디논, 피리딘, 테트라히드로퀴놀린, 및 피라닐 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 히드록시, C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되고, L, Het, Het', A, A', A" 및 A"'는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게, R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 7-원 헤테로시클릴 고리를 형성하거나, 또는 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 시클로헥실, 아다만틸, 피페리디닐, 페닐, 피라닐, -L-Het-R"', -L-A, -A-SO2-R', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R"I, -A-C(O)-A", -A-C(O)-R"', -A-C(O)-L-A"', -A-C(O)-L-CN, 또는 -A-C(O)-L-Het-R' 기이고, 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 피라닐 기는 임의로 페닐 기에 융합되고, 이때 그 시클로헥실, 아다만틸, 피페리디닐, 페닐 및 피라닐 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 히드록시, C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되고, L, Het, Het', A, A', A" 및 A"'는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, 식 (I)의 화합물에서 Z 는 NR5 기이고, R5 는 상기 정의한 바와 같다.
식 (I)의 화합물에서 X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 하나 이상의 X 및 Y 는 질소 원자를 나타내고, R9 는 상기 정의된 바와 같다. 다시 말해, X 가 질소 원자를 나타내는 경우, Y 는 -CR9 기이고; X 가 -CR9 기를 나타내는 경우, Y 는 질소 원자이다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리, -C(O)OR13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n, R13 및 R14 는 제 1 항에 정의된 바와 같다. 바람직하게 R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기 또는 -NR13R14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게 R1 은 수소 원자 또는 -NR13R14 기를 나타내고 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다. 가장 바람직하게 R1 은 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타낸다. 바람직하게 R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게 R2 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 가장 바람직하게 R2 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기, 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고,
그 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 그 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환되거나; 또는
R3 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기, -NC(O)-(CH2)n-R13 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타낸다.
바람직하게, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C4 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고,
그 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
R3 은 -C(O)OR13 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타낸다. 더욱 바람직하게 R3 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다. 가장 바람직하게 R3 은 할로겐 원자 또는 시아노 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타낸다. 바람직하게 R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게 R4 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R5 는 수소 원자, 또는 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게 R5 는 수소 원자, C3-C7 시클로클로알킬 기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게 R5 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C2 알콕시 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다. 바람직하게 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타낸다. 가장 바람직하게 R6 및 R7 은 독립적으로 수소 원자, 메틸 기 또는 에틸 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, -C1-C4 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고,
이때 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -S(O)2R10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)-R10 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
이때 R10 은 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고,
이때 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
R9 는 -S(O)2R13 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지 형 C1-C6 알킬 기, -(C1-C4 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-(O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기) 기를 나타내거나; 또는
2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, 2개의 인접 -CR9 기들 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 5- 내지 9-원 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, -C1-C4 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고,
그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -C(O)-(CH2)-R10 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
이때 R10 은 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고,
그 알킬, 할로알킬 및 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나; 또는
2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기들 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 5- 내지 9-원 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고 상기 헤테로아릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
더욱 바람직하게, R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 그 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 시아노 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R10 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고, 또는 R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, -(C1-C6 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기, 나프틸 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, 또는 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고,
그 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자; 히드록시 기; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기; 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -S(O)2R10 기; -S(O)2NR10R11 기; -NR10S(O)2NR11 기; -OR10 기; -C(O)OR10 기; -C(O)-CH2-OR10 기; -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)mR10 기; -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)m-O-R10 기; -C(O)-(CH2)n-R10 기; -NR10R11 기; -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기; -R10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기; -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기; -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, 각 m 은 1 내지 3 의 정수이고, 이때
R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C6 히드록시알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기; 페닐 기; -(C1-C4 히드록시알킬)-(페닐) 기; -C(O)-(페닐) 기; N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 1, 2 또는 3개의 질소 원자 및 1 또는 2개의 케톤 기를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 케톤 기; N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기; 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 케톤, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C3 알킬 기로 치환되거나; 또는
R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0 또는 1 이고, 각 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환됨); C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 히드록시알킬 기; C1-C4 알콕시카르보닐 기; C3-C7 시클로알킬 기; 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내거나; 또는
R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 9- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; -C(O)-(CH2)n-R10 기; 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 각 n 은 0 또는 1 이고, 각 R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고,
단, m 이 0 인 경우, R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, 또는 -OR13 기 이외의 것임.
바람직하게, 식 (I)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기, 나프틸 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고,
그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기 또는 -R10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합된 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C3 알킬 기로 치환되거나; 또는
R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내거나; 또는
R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 9- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고,
단, m 이 0 인 경우, R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, 또는 -OR13 기 이외의 것이다.
더욱 바람직하게, 식 (I)의 화합물에서 R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고,
그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되거나; 또는
R8 은 -OR13 기를 나타내고 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고,
단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것임.
하나의 구현예에서, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C9 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기, 또는 C3-C7 시클로알킬 기에 직접 결합되는 피리디닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내거나, 또는 R8 은 -(CH2)nOR 기를 나타내고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고, R 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고; 특히, R8 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내고;
이때 그 할로알킬, 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, Ra 및 Rb 는 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게, R8 이 알킬 또는 할로알킬 기인 경우, 이는 비치환된 알킬 또는 할로알킬 기이고; R8 이 시클로알킬 (시클로헥실 및 아다만틸 기가 바람직함) 또는 페닐 기인 경우, 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-CN 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; R8 이 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기인 경우, 비치환되거나 또는 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 Ra 은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, R8 이 페닐 기인 경우, 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. R8 이 페닐 기인 경우, m 이 1 내지 3 의 정수, 바람직하게 1 인 것이 또한 바람직하다.
바람직하게, R8 이 헤테로아릴 기인 경우, 이는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이다. 피리디닐이 바람직하다. 바람직하게, R8 이 헤테로아릴 기인 경우 이는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. R8 이 헤테로아릴 기인 경우, m 이 1 내지 3 의 정수, 바람직하게 1 인 것이 또한 바람직하다.
R8 이 헤테로시클릴 기인 경우, 이는 바람직하게 N 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 더욱 바람직하게 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기이다. 바람직한 예로서 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로피라닐을 들 수 있다. 피페리디닐이 바람직하다. 바람직하게, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되고, 다시 말해 이는 고리 탄소 원자를 통해 -Z-(CR6 R7)m- 에 연결된다. 피페리디닐 기 상의 치환기는 임의 고리 원자에 존재할 수 있으나, 바람직하게 질소 원자 상에 존재한다. 바람직하게, 하나 이상의 치환기는 고리 질소 원자에 존재한다.
가장 바람직하게, R8 은 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기, -(C1-C5 알킬)-(C1-C2 알콕시) 기, 시클로헥실 기, 아다만틸 기, 피리디닐 기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 기, 테트라히드로피라닐 기 또는 크로마닐 기를 나타내고, 상기 시클로헥실, 아다만틸, 피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐 및 크로마닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 R8 은 피페리디닐 기, 피페라지닐 기, 피롤리디닐 기 피롤리딘-2-온 기이고, 상기 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 피롤리딘-2-온 기는 비치환되거나 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 페닐 기, 피리디닐 기, 트리아졸롤릴 기, 티아졸릴기, -S(O)2-(CH2)0-1R10 기, -C(O)-(CH2)0-1 OR10 기, -C(O)-(CH2)0-1R10 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR10R11 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 그 페닐, 피리디닐, 트리아졸롤릴 및 티아졸릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때
- R11 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고
- R10 은 수소 원자; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C5 히드록시알킬 기; -(C1-C4 알킬)(C1-C2 알콕시) 기; C3-C6 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기 또는 페닐 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피리디닐 기 (상기 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피롤리디닐 기 (상기 피롤리디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피리미디닐 기, (상기 피리미디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 티아졸릴기 (상기 티아졸릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 이미다졸릴 기, -(C1-C5 알킬)-(페닐) 기 (이때 -(C1-C5 알킬)-(페닐) 기의 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); -(C1-C5 히드록시알킬)-(페닐) 기 (이때 -(C1-C5 히드록시알킬)-(페닐) 기의 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 1-티아-2,3-디아졸릴 기 (상기 1-티아-2,3-디아졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 벤즈이미다졸릴 기 (상기 또는 벤즈이미다졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 크로마닐 기; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기; 이미다졸릴 기; 인돌릴 기; 테트라히드로피라닐 기; 테트라졸릴 기; 트리아졸릴 기; 피라졸릴 기 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 기를 나타낸다.
특히 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서
m 은 0 또는 1 이고;
Z 는 NR5 이고;
X 는 질소 원자이고 Y 는 -CR9 이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 -CR9 이고;
R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기 또는 -NR13N14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C3-C4 시클로알킬 기, 5- 내지 6-원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 헤테로아릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는
R3 은 -C(O)OR13 기, -C(O)-NR13R14 기 또는 -NR13C(O)R14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기, 또는 C3-C7 시클로알킬 기에 직접 결합되는 피리디닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 이때
그 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자; 히드록시 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), -S(O)2R10 기, -C(O)OR10, -C(O)-CH2-OR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)mR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)m-O-R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, m 은 1 내지 3 의 정수이고, 이때
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, -(C1-C4 히드록시알킬)-(페닐) 기, -C(O)-(페닐) 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 및 1 또는 2개의 케톤 기를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 케톤 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자; 히드록시 기; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 히드록시알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기 (상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 은 -OR13 기를 나타내고, 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 피리디닐 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 각 n 은 0 또는 1 이고, 각 R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고,
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이때 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -S(O)2R10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)-R10 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R10 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
R9 는 -S(O)2R13 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -(C1-C4 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-(O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기) 기를 나타내거나; 또는
2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, -CR9 기들 둘다 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 5- 내지 6-원 아릴 기를 형성하고, 이때 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서
m 은 0 또는 1 이고;
Z 는 NR5 이고;
X 는 질소 원자이고, Y 는 -CR9 기이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 -CR9 이고;
R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기 또는 -NR13N14 기를 나타내고 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C3-C4 시클로알킬 기, 5- 내지 6-원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 헤테로아릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는
R3 은 -C(O)OR13 기, -C(O)-NR13R14 기 또는 -NR13C(O)R14 기를 나타내고 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합된 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고, 또는
R8 은 -OR13 기를 나타내고, 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
R8 는 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, -C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 그 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 시아노 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R10 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기 또는 -NR13R14 기를 나타내고,
이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고,
또는 2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, -CR9 기 둘다 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 5- 내지 9-원 아릴 기를 형성하고, 그 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것이다.
더욱 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물에서
m 은 0 또는 1 이고;
Z 는 NR5 이고;
X 는 질소 원자이고 Y 는 -CR9 이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 -CR9 이고;
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 은 수소 원자를 나타내고;
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, 시클로프로필 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, N 및 O 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 나타내거나, 또는
R3 은 -C(O)OR13 기, -C(O)-NR13R14 기 또는 -NR13C(O)R14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R4 는 수소 원자를 나타내고;
R5 는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기 또는 -C1-C3 알킬-C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고,
그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되거나, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되거나, 또는
R8 은 -OR13 기를 나타내고, 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 그 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 시아노 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R10 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기 또는 -NR13R14 기를 나타내고,
이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내거나,
또는 2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, -CR9 기 둘다 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 5- 내지 6-원 아릴 기를 형성하고, 그 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (I")의 화합물이다:
Figure pct00002
[식 중, X 는 질소 원자이고, Y 는 -CR9 기이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고, X 는 CR9 기이고;
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)OR' 기, C3-C4 시클로알킬 기, 피리딘 기, 피라졸 기, 또는 페닐 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자로 치환되고, 이때 R' 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기이고;
R5 는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, -(CH2)-시클로프로필 기이거나; 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 하기를 형성하고:
- 1,4-디아제판-1-일 기, 상기 1,4-디아제판-1-일 기는 비치환되거나 또는 -C(O)CH2CN 기로 치환됨, 또는
- 피롤리디닐 기, 상기 피롤리디닐 기는 비치환되거나 또는 피리디닐 기 -C(O)N(CH2CH3)2 기로 치환됨;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 1,4-디아제판-1-일 기 또는 피롤리디닐 기를 형성하거나; 또는 R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기, -(C1-C5 알킬)-(C1-C2 알콕시) 기, 시클로헥실 기, 아다만틸 기, 페닐 기, 피리디닐 기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 기, 테트라히드로피라닐 기 또는 크로마닐 기이고, 상기 시클로헥실, 아다만틸, 페닐, 피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐 및 크로마닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, -CH2CN 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 R8 은 피페리디닐 기, 피페라지닐 기, 피롤리디닐 기 또는 피롤리딘-2-온 기이고, 상기 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 피롤리딘-2-온 기는 비치환되거나 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 페닐 기, 피리디닐 기, 트리아졸롤릴 기, 티아졸릴기, -S(O)2-(CH2)nR10 기, -C(O)-(CH2)nOR10 기, -C(O)-(CH2)nR10 기, -C(O)-(CH2)n-N(R10)-(CH2)nR11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR10R11 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, 그 페닐, 피리디닐, 트리아졸롤릴 및 티아졸릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때
- R11 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고,
- R10 은 수소 원자; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C5 히드록시알킬 기; -(C1-C4 알킬)(C1-C2 알콕시) 기; C3-C6 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, C1-C3 할로알킬 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기 또는 페닐 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피리디닐 기 (상기 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피롤리디닐 기 (상기 피롤리디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피리미디닐 기 (상기 피리미디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 티아졸릴기 (상기 티아졸릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 이미다졸릴 기, -(C1-C5 알킬)-(페닐) 기 (이때 -(C1-C5 알킬)-(페닐) 기의 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환됨); -(C1-C5 히드록시알킬)-(페닐) 기 (이때 -(C1-C5 히드록시알킬)-(페닐) 기의 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 1-티아-2,3-디아졸릴 기 (상기 1-티아-2,3-디아졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 벤즈이미다졸릴 기 (상기 또는 벤즈이미다졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 크로마닐 기; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기; 이미다졸릴 기; 인돌릴 기; 테트라히드로피라닐 기; 테트라졸릴 기; 트리아졸릴 기; 피라졸릴 기, 벤조일 기 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 기를 나타냄.
R9 는 수소 원자; 할로겐 원자; 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기; C3-C4 시클로알킬 기; 피리디닐 기 (상기 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 히드록시 기 또는 C1-C3 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 트리아졸릴 기; 테트라졸릴 기 (상기 테트라졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 피롤리디닐 기 (상기 피롤리디닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 -C(O)OR'13 기로 치환됨); 피페라지닐 기 (상기 피페라지닐 기는 비치환되거나 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -S(O)2R"13 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 모르폴리닐 기; -S(O)2R13 기; -OR13 기; -C(O)OR13 기; -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기이거나; 또는 Y 가 R9 기인 경우, 2개의 인접한 R9 기들은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성할 수 있고; 이때 n 은 0 또는 1 이고 각 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, -(C1-C3 알킬)-(C1-C2 알콕시) 기, -(C1-C3 알킬)-(피롤리디닐) 기; 또는 -(C1-C3 알킬)-(모르폴리닐) 기를 나타내고; R'13 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; R"13 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄].
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 (I')의 화합물이다:
Figure pct00003
[식 중, X 는 질소 원자이고, Y 는 -CR9 기이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 CR9 기이고;
R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)OR' 기, C3-C4 시클로알킬 기, 피리딘 기, 피라졸 기, 또는 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자로 치환됨)이고, 이때 R' 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기이고;
R5 는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, -CH2-시클로프로필 기이거나, 또는 R5 는 R8 및 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 1,4-디아제판-1-일 기를 형성하고, 상기 1,4-디아제판-1-일 기는 비치환되거나 또는 -C(O)CH2CN 기로 치환되고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸, 에틸, 피페라진, 피리돈 또는 피리딘 기이고, 상기 피리딘 기는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되거나, 또는 Y 가 R9 기인 경우, 2개의 인접한 R9 기들은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 1,4-디아제판-1-일 기를 형성하거나, 또는 R8 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 시클로헥실, 아다만틸, 피라닐, 피페리디닐, 크로마닐, -(C1-C5 알킬)-페닐, -(C1-C5 알킬)-시클로헥실, -(C1-C5 알킬)-(C1-C2 알콕시), -A-SO2-R', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-N(C1-C2 알킬)-L-CN, -A-C(O)-NR'R", -A-C(O)-A", -A-C(O)-R"', -A-CO2-R', -A-C(O)-L-A"', -A-C(O)-L-CN, 또는 -A-C(O)-L-O-R' 기이고, 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 시클로헥실, 아다만틸, 피라닐, 피페리디닐 및 크로마닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되고, 이때
L 은 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬렌 기이고,
A 는 피페리디닐 또는 피롤리디닐 기이고, 이는 비치환되거나 또는 C1-C2 알킬 기로 치환되고,
A' 는 페닐 또는 피리디닐 기이고, 이는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 CN 기로 치환되고,
A" 는 피롤리디닐, 피리디닐, 피라졸릴 또는 시클로프로필 기이고, 그 피롤리디닐, 피리디닐, 피라졸릴 및 시클로프로필 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 시아노 기로 치환되고,
A"' 는 이미다졸릴 기임].
본 발명의 특정 개별 화합물은 하기를 포함한다:
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{5-브로모-4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피페라진-1-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(3-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(4-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2-메틸벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
Tert-부틸-2-({[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(4-{[(1-아세틸피페리딘-2-일)메틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-(시클로헥실아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
2-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]퀴나졸린-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[벤질(메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민;
트랜스-4-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올;
3-(4-{[(2S,7S)-5-히드록시-2-아다만틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-6-피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피라진-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
(S)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민;
6-(6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-4-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
6-[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
3-(4-{[(3R)-1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-프로피오닐피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-({(3R)-1-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(1H-이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-({(3R)-1-[(5-시아노피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일] 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
(3R)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-N,N-디메틸 피페리딘-1-카르복사미드;
3-{4-[((3R)-1-{[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일) 아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3S)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
시스-3-(4-{1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
시스-3-(4-{1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[[1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(1H-피라졸-4일카르보닐)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
(3R)-N-(시아노메틸)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로 프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
(R)-3-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-1-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴;
3-((3R)-3-{에틸[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{(시클로프로필메틸)[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-{4-[4-(시아노아세틸)-1,4-디아제판-1-일]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-((3R)-3-{[5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판니트릴;
2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)아세트아미드,
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-아민;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4-아민;
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)부틸)피리미딘-4-아민;
(R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)-1-프로필피롤리딘-2-온;
6-플루오로-3-(4-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
(S)-N,N-디에틸-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
(R)-N,N-디에틸-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)시클로헥실)아세토니트릴;
(R)-2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일설포닐)아세토니트릴;
(R)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)부탄-1-온;
((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)((1R,2R)-2-페닐시클로프로필)메타논;
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄-1-온;
(R)-2-시클로펜틸-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
(R)-1-(2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논;
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-메틸시클로헥실)메타논;
(2,2-디플루오로시클로프로필)((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)메타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에타논;
(R)-시클로헥실(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-(히드록시메틸)페닐)에타논;
(S)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온;
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-온;
(R)-(5-플루오로-2,6-디히드록시피리미딘-4-일)(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
(R)-2-(3-클로로페닐)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논;
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(피리미딘-5-일)메타논;
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메타논;
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논;
(R)-2-(벤질옥시)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1H-인돌-2-일)메타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)펜탄-1-온;
(R)-2-(2-클로로페닐)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)에타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에톡시)에타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에타논;
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에타논;
크로만-3-일((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
(R)-N-(2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸벤즈아미드;
(R)-2-(3-클로로페녹시)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2-비스(히드록시메틸)부탄-1-온;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)에타논;
N-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민;
(R)-2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴;
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
(S)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-5-메틸피리미딘-4-아민;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4,5-디아민;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)피리미딘-4,5-디아민;
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(3-메틸부탄-2-일)피리미딘-4,5-디아민;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)피리미딘-4,5-디아민;
2-((1r,4r)-4-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)시클로헥실)아세토니트릴;
(1r,4r)-4-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)-1-메틸시클로헥산올;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸)피리미딘-4,5-디아민;
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산;
4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복사미드;
((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
(R)-3-(3-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-에틸 4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트;
(R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산;
(R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복사미드;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(6-(디메틸아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(S)-1-(6-((R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르보니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복실산;
(R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-3-(3-(6-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-3-(3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-1-((R)-3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체.
하기는 특히 관심대상이 된다:
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(4-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
2-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]퀴나졸린-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-6-피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
(R)-3-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-((3R)-3-{[5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체.
본 발명의 바람직한 개별 화합물은 하기를 포함한다:
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{5-브로모-4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피페라진-1-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(3-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(4-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(2-메틸벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
Tert-부틸-2-({[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트;
3-(4-{[(1-아세틸피페리딘-2-일)메틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-(시클로헥실아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
2-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]퀴나졸린-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[벤질(메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민;
트랜스-4-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올;
3-(4-{[(2S,7S)-5-히드록시-2-아다만틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-6-피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피라진-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
(S)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민;
6-(6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-4-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피라진-2-아민;
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
6-[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
3-(4-{[(3R)-1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-프로피오닐피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-({(3R)-1-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(1H-이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-[4-({(3R)-1-[(5-시아노피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일] 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
(3R)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-N,N-디메틸 피페리딘-1-카르복사미드;
3-{4-[((3R)-1-{[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일) 아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3R)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-(4-{[(3S)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
시스-3-(4-{1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
시스-3-(4-{1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-{4-[[1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(1H-피라졸-4일카르보닐)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
(3R)-N-(시아노메틸)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로 프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
(R)-3-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(R)-1-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴;
3-((3R)-3-{에틸[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{(시클로프로필메틸)[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-{4-[4-(시아노아세틸)-1,4-디아제판-1-일]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
3-((3R)-3-{[5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판니트릴;
2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)아세트아미드,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체.
본 발명은 추가로 하기 이외의 것인, 신규 식 (I)의 이미다조피리딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체를 제공한다
Figure pct00004
[식 중, m, X, Y, Z 및 R1 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같음]:
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3R)-3-피페리디닐-, 히드로클로라이드;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3S)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, N-(4,4-디플루오로-3-피페리디닐)-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-, 히드로클로라이드;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, N-(3R)-3-피롤리디닐-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-6-메탄올, α,α-디메틸-3-[6-[[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메틸-N-(3R)-3-피페리디닐-;
1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-아민, N-[6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-2-메틸-, (2R,3R)-;
3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라진카르보니트릴, 포르메이트 염;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(디플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, N-[(3S,4R)-4-플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, N-[(3S,4S)-4-플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4S)-4-메톡시-3-피페리디닐]-;
6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,6S)-6-메틸-3-피페리디닐]-2-피라진아민, 포르메이트 염;
6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,6R)-6-메틸-3-piperidnyl]-2-피라진아민, 포르메이트 염;
2-피라진아민, 6-[7-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, N-[(3S,4S)-4-에톡시-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
N-[(3S,4S)-4-에톡시-피페리딘-3-일]-6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메톡시-N-(3R)-3-피페리디닐-, 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, N-(3R)-3-피페리디닐-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
2-피라진아민, N-(3R)-3-피페리디닐-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
2-피라진아민, 6-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-[6-(1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, 6-[5-[(3-메틸-3-옥세타닐)메톡시]-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3S)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, N-(3R)-3-피롤리디닐-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3-메틸-3-피페리디닐)-;
2-피라진아민, 6-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-[6-(1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4S)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
3-{6-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피라진-2-일}이미다조[1,2a]피리딘-7-카르복사미드;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,6R)-6-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(디플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일];
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4R)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4S)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,6S)-6-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3-메틸피롤리딘-3-일)피라진-2-아민;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, N-(3R)-3-피페리디닐-6-[7-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
2-피라진아민, 6-[7-[1-(메톡시메틸)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)-, (1S,4R,6R)-;
2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-[6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-, (1S,4R,6R)-;
2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-[6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-, (1S,4R,6R)-;
2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-(플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2R,3S)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, N-(3R)-3-피롤리디닐-6-[7-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-올, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2S,3S)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4S)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5R)-5-메틸-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-[7-(3,3-디메틸부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
이미다조[1,2-a]피리딘-6-메탄올, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-페닐-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-[7-[(3-메틸-3-옥세타닐)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-[7-[(3-메틸-3-옥세타닐)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5R)-5-메톡시-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5S)-5-[(1-메틸에톡시)메틸]-3-피롤리디닐]-;
2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[(1S,4R,6R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-6-일아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3S)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,5R)-5-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4R)-4-메톡시-3-피롤리디닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드, 3-[6-[[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5S)-5-(프로폭시메틸)-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(에톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-(1-메틸에틸)-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4R)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-에틸-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
3-피페리딘올, 5-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, (3R,5R)-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-시클로펜틸-3-피롤리디닐]-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메톡시-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-[7-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메틸-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
2-피라진아민, N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(4,4-디플루오로-3-피페리디닐)-;
2-피라진아민, N-(4,4-디플루오로-3-피페리디닐)-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-6-메탄올, α,α-디메틸-3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, 6-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, 6-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
2-피롤리딘메탄올, 4-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, (2S,4R)-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-[(1-메틸에톡시)메틸]-3-피롤리디닐]-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(에톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-[(1-메틸에톡시)메틸]-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(에톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
2-피롤리딘메탄올, 4-[[6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]아미노]-, (2S,4R)-;
2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-메틸-N-(3R)-3-피페리디닐-;
2-피라진아민, N-[(3R)-4,4-디플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, N-[(3S)-4,4-디플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,5S)-5-메톡시-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4S)-4-메톡시-3-피페리디닐]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-메톡시-3-피페리디닐]-, 히드로클로라이드;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-아민, N-[6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-2-메틸-, (2S,3S)-;
2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
2-피라진카르보니트릴, 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-;
2-피라진아민, N-(3S)-3-피롤리디닐-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
에탄올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-
1-프로판올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2S);
1-프로판올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2S)-;
2-프로판올, 1-[[3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2S)-;
1-프로판올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2R)-;
에탄올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-;
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-메틸-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-[7-(아미노카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피페리딘카르복실산, 4-에톡시-3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3S)-;
1-피롤리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피롤리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-4-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R,4R)-;
1-피롤리딘카르복실산, 3-[[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피롤리딘카르복실산, 3-[[6-[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-4-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R,4R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메틸-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[(5-시아노-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산, 3-[6-[[(3R)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-3-피페리디닐]아미노]-2-피라지닐]-, 메틸 에스테르;
1-피롤리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (2S,4R)-;
1-피페리딘카르복실산, 4-플루오로-3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4S)-;
1-피페리딘카르복실산, 4-플루오로-3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-4-메톡시-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4R)-;
1-피페리딘카르복실산, 5-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르, (2S,5R)-;
1-피페리딘카르복실산, 5-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르, (2R,5R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-[7-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메톡시-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-].
상기 화합물은 WO2010/016005 에 개시되어 있다. 전형적으로, 식 (I)의 화합물은 WO2010/016005 에 개시되어 있는 화합물을 비롯한 이에 개시되어 있는 염, 용매화물 및 입체이성질체를 배제한다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물은 하기 이외의 것이다:
2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3-메톡시페닐)-;
2-피라진아민, N-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, N-(4-브로모페닐)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, N-(4-메톡시페닐)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, N-(4-에톡시페닐)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
에타논, 1-[4-[[6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]아미노]페닐]-;
1,4-벤젠디아민, N1,N1-디메틸-N4-[6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-;
2-피라진아민, N-(4-요오도페닐)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
2-피라진아민, N-(3-브로모페닐)-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-, 히드로브로마이드.
상기 화합물은 WO2010/002985 에 기재되어 있다. 전형적으로, 식 (I)의 화합물은 WO2010/002985 에 개시되어 있는 화합물을 비롯한 이에 개시되어 있는 염, 용매화물 및 입체이성질체를 배제한다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물 (식 중, m, X, Y, Z 및 R1 내지 R9 는 상기 정의된 바와 같음)에서, 단, Y 가 질소 원자를 나타내고, X 가 -CR9 기를 나타내면;
- R8 은 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기이고, 상기 질소 원자는 -Z-(CR6R7)m- 일부분에 결합되어 있지 않고, 상기 상기 질소 원자는 tert-부톡시카르보닐 기 또는 벤질옥시카르보닐 기 이외의 치환기로 치환되고;
- R8 이 페닐 기를 나타내는 경우, m 은 1 내지 3 의 정수이고.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 일반식 (I)의 화합물은 도 1 에 설명된 바와 같은 하기 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (이때 X 또는 Y 는 질소 원자이고, 나머지 원자는 CR11 기임)은 문헌 (J. Org. Chem. 2007, 72 (26),10194-10210)에 기재된 프로토콜을 따라, 유형 (IV)의 친핵체의 존재 하에 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 25 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적당한 활성화제로 (II)를 처리하는 것에 의해 식 (II)의 화합물로부터 직접 수득할 수 있다. 대안적으로, 식 (II)의 화합물은 우선 25 ℃ 내지 환류되는 온도에서 (II)를 적합한 염소화제, 예를 들어 포스포러스 (V) 옥시클로라이드 또는 포스포러스(V) 클로라이드로 처리하는 것에 의해 식 (III)의 염소 함유 헤테로방향족 화합물로 변환될 수 있다. 식 (III)의 화합물은 이후 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 N,N'-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 아민과 같은 식 (IV)의 적절한 친핵체와 반응시켜 식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다. Z = NR5 인 특정 경우에서, 식 (I)의 화합물은 또한 80 ℃ 내지 환류되는 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 적합한 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0), 리간드, 예컨대 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸바이페닐-2-아민 및 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드의 존재 하에 식 (III)의 클로로유도체를 식 (IV)의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 일반식 (II)의 화합물은 도 2 에 예시되는 바와 같이 수득될 수 있다.
주변 온도 내지 환류되는 온도에서 아세토니트릴 또는 프로판-2-올과 같은 적합한 용매 중에서 염기, 예를 들어 나트륨 수소 카르보네이트의 존재 하에 식 (V)의 2-아미노피리딘을 식 (VI) (식 중, X = Cl 또는 Br)의 할로유도체로 처리하여 식 (VII)의 이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다. 식 (VII)의 화합물을 식 (VIII)의 클로로유도체와, 적합한 촉매, 에컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트/트리페닐포스핀으로부터 생성된 촉매적 활성 종을 가진 팔라듐-촉매의 커플링 조건 하에 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트 또는 칼륨 카르보네이트의 존재 하에, 용매, 예컨대 디옥산, 에탄올 또는 N,N'-디메틸아세트아미드 또는 이의 혼합물 중에서, 100-160 ℃ 범위의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 반응시켜, 식 (IX)의 화합물을 생성한다. R10 = Me 인 특정 경우에서, 식 (IX)의 메톡시 유도체를 적합한 시약, 예컨대 트리메틸실릴클로라이드 및 나트륨 요오다이드의 반응으로부터 생성된 것으로 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 환류하에 또는 에탄올 중 칼륨 히드록시드로 마이크로파 가열 하에 처리하여, 원하는 식 (II)의 화합물을 생성한다.
식 (II) (식 중, R1 = H, X = N 및 Y = CR11)의 특정 경우에서, 부화학식 (II-a)의 화합물은 도 3 에 나타낸 바와 같은 대안적 합성 접근에 의해 제조될 수 있다.
식 (X)의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴은 식 (V)의 2-아미노피리딘을 3-메톡시아크릴로니트릴로, N-브로모석신이미드의 존재 하에 디옥산/물 혼합물의 적합한 용매 중에서 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 식 (X)의 시아노 유도체는 우선 적합한 알코올성 용매 중에서 0 ℃ 내지 환류되는 온도에서 알콕시 유도체 예컨대 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 반응시켜 상응하는 이미데이트를 형성한 다음, 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 히드록시드를 첨가하거나, 또는 트리메틸알루미늄과 같은 적합한 루이스 산으로 처리한 다음, 암모늄 클로라이드를 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 60 ℃ 내지 환류되는 온도에서 첨가함으로써, 상응하는 식 (XI)의 아미딘으로 변환될 수 있다. 식 (XI)의 아미딘을 식 (XII) (식 중, R12 는 -OH, -OMe, -OEt 또는 -NMe2 임)의 불포화 에스테르와 반응시켜, 식 (II-a)의 피리미딘-4-온을 수득할 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드, 트리에틸아민 또는 나트륨 카르보네이트의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 실시될 수 있다.
식 (I) (식 중, X = N, Y = C-OMe 및 R9 = CF3)의 특정 경우에서, 부화학식 (I-a)의 화합물은 식 (XIII)의 4-플루오로피리미딘으로부터, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 주변 온도에서 식 (IV)의 친핵체, 예컨대 아민으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 식 (XIII)의 4-플루오로피리미딘은 나트륨 히드록시드와 같은 적합한 염기의 존재 하에 주변 온도에서 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드/물의 적합한 혼합물 중에서 식 (XI)의 아미딘을 1,3,3,3-테트라플루오로-1-메톡시-2-(트리플루오로메틸)프로프-1-엔과 반응시켜 제조될 수 있다.
또 다른 특정 경우에서, 부화학식 (I-b) (식 (I) (식 중, X = N 및 Y = CR11 )로부터 유래됨)의 화합물은 도 4 에 예시된 바와 같이 수득될 수 있다.
식 (II-b)의 히드록시피리돈을 적합한 염소화제, 예를 들어 포스포러스 (V) 옥시클로라이드로, 40 ℃ 내지 환류되는 온도에서 처리하여, 식 (XIV)의 디클로로피리미딘을 생성한다. 식 (XIV)의 화합물은 식 (XV)의 보론산과, 스즈키-미야우라 (Suzuki-Miyaura) 반응 조건 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) 하에 반응시켜, 식 (XVI)의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐 (II)의 착물 (1:1)에 의해, 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서, 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에서, 80 ℃ 내지 환류되는 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 촉매화될 수 있다. 식 (XVI)의 클로로피리딘은 이후 N,N'-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 주변 온도 내지 120 ℃ 의 온도에서 식 (IV)의 적절한 친핵체, 예컨대 아민과 반응시킴으로써, 부화학식 (I-b)의 화합물로 변환될 수 있다.
더욱 또 다른 특정 경우에서, 부화학식 (I-c) (식 (I) (식 중, X = N 및 Y = C-OR13) 으로부터 유래됨)의 화합물은 도 5 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 (XIV)의 디클로로유도체는 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 N,N'-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 식 (IV)의 친핵체와 반응시킴으로써, 우선 식 (XVII)의 화합물로 변환될 수 있다. 식 (XVIII)의 알코올을 나트륨 하이드라이드와 같은 적합한 염기로 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 주변 온도에서 처리하여, 중간체 알콕시 유도체를 생성하고, 이를 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 식 (XVII)의 클로로피리미딘과 반응시켜, 부화학식 (I-c)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 부화학식 (I-c)의 화합물은 식 (XIV)의 디클로로유도체를 식 (XVIII)의 알코올로부터 유래된 알콕시 유도체와 반응시켜 식 (XIX)의 화합물을 수득한 다음, (XIX)를 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 N,N'-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 식 (IV)의 적절한 친핵체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
더욱 또 다른 특정 경우에서, 부화학식 (I-d) (식 (I) (식 중, X = N 및 Y = C-NR14R15)으로부터 유래됨)의 화합물은 도 6 에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
식 (XIV)의 디클로로피리미딘을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 에탄올과 같은 용매 중에서 환류 하에 식 (XX)의 아민과 반응시켜, 식 (XXI)의 화합물을 수득한다. 식 (XXI)의 화합물을 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 N,N'-디메틸포름아미드, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 식 (IV)의 친핵체와 반응시킴으로써 부화학식 (I-d)의 화합물로 변형될 수 있다. 대안적으로, 식 (I-d)의 화합물은, 식 (XVII)의 클로로피리미딘을 N,N'-디이소프로필에틸아민 또는 세슘 카르보네이트과 같은 염기의 존재 하에서 N,N'-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에서 60 내지 140 ℃ 범위의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 식 (XX)의 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 특정 경우에서, 부화학식 (I-e), (I-f), (I-g) 및 (I-h) (식 중, X = N 및 Y = C-CN, C-테트라졸, C-COOH, C-CONR14R15 각각임)의 화합물은, 도 7 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 (XVII)의 클로로피리미딘을 시아나이드 이온의 공급원, 예컨대 아연 (II) 시아나이드로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에 80 내지 130 ℃ 범위의 온도에서 처리하여, 부화학식 (I-e)의 시아노 유도체를 제공한다. 부화학식 (I-e)의 니트릴은 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 환류 하에 아지도트리메틸스테난과의 반응에 의해, 부화학식 (I-f)의 테트라졸로 변환될 수 있다. 대안적으로, 부화학식 (I-e)의 시아노 유도체를 나트륨 히드록시드와 같은 적합한 염기로 용매, 예컨대 메탄올/물의 혼합물 중에서 100 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 마이크로파 조사 하에 처리하여, 부화학식 (I-g)의 카르복실산을 생성한다. 부화학식 (I-g)의 화합물은 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 주변 온도에서 식 (XX)의 아민의 존재 하에 적당한 활성화제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트/N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드로 처리함으로써, 부화학식 (I-h)의 아미드로 변환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 도 8 에 나타낸 바와 같이 더욱 또 다른 합성 경로를 통해 제조될 수 있다.
식 (XXII)의 디클로로 헤테로방향족 화합물을 식 (IV)의 친핵체로, N,N'-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중에서 주변 온도 내지 환류되는 온도에서 처리하여, 식 (XXIII)의 화합물을 생성한다. 식 (XXIII)의 화합물을, 염기, 예를 들어 칼륨 아세테이트 또는 칼륨 카르보네이트의 존재 하에 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트/트리페닐포스핀으로부터 생성된 촉매적 활성 종을 사용하여, 용매, 예컨대 디옥산, 에탄올 또는 N,N'-디메틸아세트아미드 또는 이의 용매 혼합물 중에서 100-160 ℃ 의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 식 (VII)의 상기한 중간체와 반응시켜, 식 (I)의 원하는 화합물을 생성한다.
식 (I) (식 중, R3 또는 R9 는 할로겐 원자임)의 화합물의 특정 경우에서, 스즈키-미야우라 반응 조건 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) 하에 적합한 보론산 또는 보로네이트와의 추가 반응시켜, 식 (I) (식 중, R3 또는 R9 의 상응하는 할로겐 원자는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 대체됨)의 화합물을 생성한다. 상기 반응은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0)에 의해, 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서, 칼륨 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에서, 80-110 ℃ 범위의 온도에서 촉매화될 수 있다. 대안적으로, 식 (I) (식 중, R3 또는 R9 는 할로겐 원자임)의 화합물은, 팔라듐 촉매의 존재 하에 적합한 아민과 추가로 반응하여 식 (I) (식 중, R3 또는 R9 에서의 상응하는 할로겐 원자는 아민 잔기로 대체되었음)의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 및 바이페닐-2-일-디-tert-부틸포스핀으로부터 생성된 적합한 팔라듐 촉매에 의해, 톨루엔과 같은 용매 중에서, 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에, 80-150 ℃ 범위의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하거나 사용하지 않고 촉매화될 수 있다.
또 다른 특정 경우에서, 식 (I) (식 중, R9 는 수소 원자임)은, 할로겐화제, 예컨대 N-브로모석신이미드 또는 분자 브롬으로 아세트산 또는 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 처리함으로써 추가 반응하여, 식 (I) (식 중, R9 는 이제 할로겐 잔기임)의 화합물을 수득할 수 있다.
더욱 또 다른 특정 경우에서, 식 (I) (식 중, Z = NR5 이고 R5 는 수소 원자임)의 화합물은, N,N'-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 적합한 염기와의 추가 반응을 거친 다음, 0 ℃ 내지 환류되는 온도에서 알킬화제, 예컨대 메틸 요오다이드를 첨가하여 식 (I) (식 중, R5 는 이제 알킬 기임)의 화합물을 수득할 수 있다.
더욱 또 다른 특정 경우에서, 식 (I) (식 중, R6, R7, R8, R9 또는 R11 (Y = CR11 인 특정 경우에서)에서의 잔기는 부분적으로 적절한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 또는 p-메톡시벤질 (PMB)로 관능화된 아민 일부분을 함유함)의 화합물은, 표준 조건 하에 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540) 아민 일부분에서 탈보호될 수 있다. 상응하는 자유 아민은 이후 표준 조건 하에 추가 관능화되어, 상응하는 아미드, 술폰아미드, 우레아, 및 N-알킬화 및 아릴화된 아민을 수득할 수 있다.
더욱 또 다른 특정 경우에서, 식 (I) (식 중, R6, R7, R8, R9 또는 R11 (Y = CR11 인 특정 경우에서)에서의 잔기는 메틸 에스테르와 같은 적절한 보호기로 관능화된 카르복실산 일부분을 함유함)의 화합물은, 표준 조건 하에 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540) 카르복실산 일부분에서 탈보호될 수 있다. 이후 상응하는 카르복실산은 표준 조건 하에 추가 관능화되어, 상응하는 아미드를 수득할 수 있다.
더욱 또 다른 특정 경우에서, 식 (I) (식 중, R9 에서의 잔기는 니트로 일부분임)의 화합물은, 에탄올과 같은 용매 중에서 20-100 ℃ 범위의 온도에서 주석 (II) 클로라이드와 같은 적절한 환원제로 또는 팔라듐 또는 백금 (탄소 상)과 같은 적합한 촉매를 사용하여 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 주변 온도에서 대기압에서의 수소 기체로 처리함으로써 상응하는 1차 아민으로 환원될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이에 사용되는 중간체의 합성이 하기 실시예 (1-186) (제조예 (제조 1-97) 포함)에 예시되어 있고, 당업자에게 본 발명의 충분히 명백하고 완전한 설명이 제공되도록 주어지나, 이는 상기 명세서의 부분에서 나타내어지는 바와 같이, 그 주제의 본질적 측면을 제한하는 것으로 여겨지지 않는다.
제조 1
이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00005
6-아미노니코티노니트릴 (10 g, 80 mmol)의 아세토니트릴 (300 mL) 중의 용액을 50% 수용액의 2-클로로아세트알데히드 (26.4 mL, 210 mmol)로 처리하였다. 그 혼합물을 교반하고 가열하여 환류시켰다. 6 시간 후, 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 적은 규모 (대략 100 mL)로 농축시키고, 포화 나트륨 수소카르보네이트 수용액으로 처리하여 중성 pH 가 되게 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 300 mL). 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 (200 mL)와 함께 교반하고, 여과하고 진공 중 건조시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다 (22.54 g, 94%).
Figure pct00006
제조 2
6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00007
5-플루오로피리딘-2-아민 및 2-클로로아세트알데히드 (수 중 50%)로부터 제조 1 에 기재된 실험적 절차를 따라 갈색 고체 (93%)로서 수득하였다.
제조 3
6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00008
5-클로로피리딘-2-아민 및 2-클로로아세트알데히드 (수 중 50%)로부터 제조 1 에 기재된 실험적 절차를 따른 다음 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 헥산/에틸 아세테이트), 갈색 고체 (71%)로서 수득하였다.
Figure pct00009
제조 4
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00010
a) 3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
질소를 마이크로웨이브 용기 내의 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (1.14 g, 7.9 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 1, 0.75 g, 5.2 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.45 g, 10.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.55 g, 2.1 mmol)의 1,4-디옥산 (10 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중의 교반된 혼합물에 5 분 동안 버블링시켰다. 이후 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.24 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고 2시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사시켰다. 반응을 추가 5회 동일한 조건 하에서 반복하고, 6회의 실험물을 조합하고, 용매를 증발시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 녹이고, 여과하여 불용성 흑색 고체를 제거하였다. 유기층을 분리시키고 2M 수성 염산으로 추출하였다 (3 x 80 mL). 조합된 수층을 디에틸 에테르로 세정한 후, pH 가 대략 6 에 도달할 때까지 고체 나트륨 수소카르보네이트로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고 진공 중 건조시켜 첫번째 수득물의 표제 화합물 (2.65 g)을 수득하였다. 불용성 흑색 고체를 2M 수성 염산 (2 x 60 mL)으로 처리하고, 여과시켰다. 수용액을 pH 가 대략 6 에 도달할 때까지 고체 나트륨 수소카르보네이트로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고 진공 중 건조시켜 두번째 수득물의 표제 화합물을 수득하였다 (0.77 g). 총 수율 = 3.42 g (43%).
Figure pct00011
b) 3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
나트륨 요오다이드 (11.8 g, 78.6 mmol)를 3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4a, 3.3 g, 13.1 mmol)의 아세토니트릴 (135 mL) 중의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 클로로트리메틸실란 (9.9 mL, 78.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80 ℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 물에 현탁시켰다. 포화 수성 나트륨 티오설페이트 용액을 어두운 색이 희미해지고 옅은 갈색 고체가 형성될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 추가의 포화 나트륨 티오설페이트 용액 및 물로 세정하고, 진공 중 건조하여, 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.2 g, 99%).
Figure pct00012
제조 5
3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00013
a) tert-부틸-(3R)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.480 g, 1.09 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.187 mL, 1.25 mmol)을 3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b, 0.2 g, 0.84 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 15 분 동안 주변 온도에서 교반 후, tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.418 g, 2.09 mmol)를 적가하고 혼합물을 추가 16 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 추출한 후, 유기층을 물, 4% 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 → 98:2 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00014
b) 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 12 mmol)를 tert-부틸-(3R)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 5a, 0.25 g, 0.6 mmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 중의 용액에 적가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 고체 나트륨 수소 카르보네이트로 중화하고, 그 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (96:4 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (99%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00015
제조 6
(R)-3-(4-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-
Figure pct00016
a) tert-부틸-3-[[2-(6-시아노-1,8a-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일](메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.31 g, 7.75 mmol)를 (R)-tert-부틸 3-(2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 5a, 1.67 g, 3.9 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 교반된 용액에 소분하여 적가하였다. 수소 방출이 멈추면, 메틸 요오다이드 (0.48 mL, 7.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸아세테이트 및 물 사이로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [완충된 0.1% v/v 포름산] 0% → 100%) 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.26 g, 16%).
Figure pct00017
b) (R)-3-(4-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
(R)-tert-부틸 3-((2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 6a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체 (60%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 334 (M+1)+.
제조 7
3-{4-[(3S)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00018
a) tert- 부틸-(3S)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 갈색 고체 (66%)로서 수득하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00019
b) 3-{4-[(3S)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
tert-부틸 (3S)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 7a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체 (98%)로서 수득하였다.
Figure pct00020
제조 8
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올
Figure pct00021
a) 6-플루오로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
2-클로로-4-메톡시피리미딘 (7.0 g, 48 mmol) 및 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 2, 4.40 g, 32 mmol)을 제조 4a 에 기재된 실험적 절차에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 미정제 반응 혼합물에 첨가하고, 현탁액을 Celite®를 통해 여과시켰다. 여과액을 물로 세정하고 2M 수성 염산으로 여러번 추출하였다. 조합된 수층을 디에틸 에테르로 세정하고 그 후 8M 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 중화시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물 (90%)을 회색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00022
b) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올
6-플루오로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 8a, 1.5 g, 6.1 mmol)의 에탄올 (10mL) 중의 용액에 칼륨 히드록시드 (9.8 mL, 61.3 mmol)의 35% 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 수상을 5M 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (70%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00023
제조 9
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00024
a) tert-부틸-(3R)-3-({[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]옥시}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (제조 8b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체 (65%)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00025
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 9a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 황색 고체 (70%)로서 수득하였다.
Figure pct00026
제조 10
1-{[2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노일]옥시}피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00027
a) 메틸 2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 9b, 0.100 g, 0.32 mmol), 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (0.137 g, 0.70 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.066 g, 0.48 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 용액을 교반하고, 80 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.090 g, 66%).
Figure pct00028
b) 2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로판산
칼륨 히드록시드 (0.028 g, 0.42 mmol)을 (R)-에틸 2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (제조 10a, 0.090 g, 0.21 mmol)의 메탄올 (1 mL) 중의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 50 ℃로 가열하여 추가 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 수성 염산으로 중성화하고 이후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (0.050 g, 60%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
c)1-{[2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노일]옥시}피롤리딘-2,5-디온
N-히드록시석신이미드 (0.016 g, 0.14 mmol) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (0.022 mL, 0.14 mmol)을 냉각된 (아이스 배쓰), (R)-2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판산 (제조 10b, 0.050 g, 0.13 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 교반 용액에 순차적으로 첨가하였다. 밤새 주변 온도에서 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 미정제 표제 화합물을 오일로서 수득하였고 (0.050 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (m/z): 496 (M+1)+.
제조 11
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00030
a) (R)-tert-부틸 3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3R)-3-({[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]옥시}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 9a) 및 메틸 요오다이드로부터 제조 6a 에 기재된 실험적 절차를 따라 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0-100% 헥산 중 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.52 g, 55%).
Figure pct00031
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 11a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 고체 (51%)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00032
제조 12
N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00033
a) (R)-tert-부틸-3-(에틸(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3R)-3-({[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]옥시}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 9a) 및 에틸 요오다이드로부터 제조 6a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (58%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (9:1 디클로로메탄/메탄올).
LRMS (m/z): 441 (M+1)+.
b) N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(에틸(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 12a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 고체로서 수득하였다 (100%).
LRMS (m/z): 341 (M+1)+.
제조 13
N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00034
a) tert-부틸 (3R)-3-{(시클로프로필메틸)[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3R)-3-({[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]옥시}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 9a) 및 (브로모메틸)시클로프로판으로부터 제조 6a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (47%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (92:8 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00035
b) N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
tert-부틸 (3R)-3-{(시클로프로필메틸)[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 13a)를 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 고체 (85%)로서 수득하였다.
Figure pct00036
제조 14
2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올
Figure pct00037
a) 3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
2-클로로-4-메톡시피리미딘 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 제조 4a 에 기재된 실험적 절차를 따라 황백색 고체 (39%)로서 수득하였다.
Figure pct00038
b) 2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올
3-(4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 14a, 0.38 g, 1.7 mmol) 및 수성 48% 수소 브로마이드 (25 mL)의 교반된 혼합물을 100 ℃에서 가열하였다. 3 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 이소프로필 알코올로 처리하였다. 고체를 여과하여 수합하고, 진공 중 건조하여 표제 화합물의 히드로브로마이드 염 (0.53 g, 99%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
제조 15
2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘
Figure pct00040
a) 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘
5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (3.0 g, 23 mmol) 및 포스포러스 펜타클로라이드 (14.41 g, 69 mmol)의 교반된 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드 (12.6 mL, 130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 5 시간 교반한 후, 주변 온도로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 얼음/물 (600 mL)에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 클로라이드를 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (84%).
Figure pct00041
b) 2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘
나트륨 (0.45 g, 19.6 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 나누어 첨가하였다. 모든 나트륨이 반응하고 나면, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (제조 15a, 3.25 g, 19.5 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하여 (81%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00042
제조 16
5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올
Figure pct00043
a) 6-플루오로-3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
2-클로로-5-플루오로-4-메톡시피리미딘 (제조 15b, 1.10 g, 6.8 mmol) 및 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 2, 1.3 g, 9.5 mmol)을 제조 4a 에 기재된 실험적 절차에 따라 반응시켰다. 수득된 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 → 1:4 헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (10%).
Figure pct00044
b) 5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올
6-플루오로-3-(5-플루오로-4-메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 16a, 200 mg, 0.76 mmol)의 에탄올 (4 mL) 중의 용액에 35% 수용액의 칼륨 히드록시드 (1.1 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 수상을 클로로포름으로 세정한 후 5M 염산으로 중성화하였다. 침전물을 여과시키고 버리고 여과액을 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 클로로포름/메탄올 혼합물의 여러개의 분획을 사용하여 분말화한 후, 진공 중 건조하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였고 (59%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (m/z): 249 (M+1)+.
제조 17
(R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00045
a) (R)-tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (제조 16b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체 (22%)로서 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (9:1 디클로로메탄/메탄올).
LRMS (m/z): 431 (M+1)+.
b) (R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 17a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 고체 (100%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 331 (M+1)+.
제조 18
2-클로로-4-메톡시-5-메틸피리미딘
Figure pct00046
2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 및 나트륨 메톡시드로부터 제조 15b 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체 (100%)로서 수득하였다.
Figure pct00047
제조 19
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-올
Figure pct00048
a) 6-플루오로-3-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 2, 1.0 g, 7.3 mmol) 및 2-클로로-4-메톡시-5-메틸피리미딘 (제조 18, 1.70 g, 10.7 mmol)을 제조 4a 에 기재된 실험적 절차에 따라 반응시켰다. 수득된 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (24%).
Figure pct00049
b) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-올
6-플루오로-3-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 19a, 0.45 g, 1.7 mmol) 및 35% 수용액의 칼륨 히드록시드 (2.79 mL, 17.4 mmol)를 제조 16b 에 기재된 실험적 절차를 따라 반응시켰다. 반응물을 진공 중 농축시키고, 물을 첨가하였다. 용액을 2M 수성 염산으로 중성화하고 생성된 침전물을 여과시키고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (100%).
Figure pct00050
제조 20
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00051
a) tert-부틸 (3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-올 (제조 19b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 옅은 황색 고체로서 (35%) 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (9:1 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00052
b) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
tert-부틸 (3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 20a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 백색 고체로서 (70%) 수득하였다.
Figure pct00053
제조 21
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-피롤리딘-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00054
a) tert-부틸 3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (제조 8b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 오일로서 수득하였다 (44%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00055
b) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-피롤리딘-3-일피리미딘-4-아민
tert-부틸 3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (제조 21a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 오일로서 수득하였다 (77%).
Figure pct00056
제조 22
3-[4-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00057
a) tert-부틸 4-[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (48%). 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00058
b) 3-[4-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
tert-부틸 4-(2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (제조 22a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 고체로서 수득하였다 (65%).
Figure pct00059
제조 23
2-클로로-4-메톡시퀴나졸린
Figure pct00060
a) 2,4-디클로로퀴나졸린
퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5.0 g, 30.8 mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 (50 mL, 546 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 교반하고 115 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 혼합물을 증발시킨 후, 톨루엔으로 동시증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 트리에틸아민 (20 mL)을 첨가하였다. 5분 동안 교반 한 후, 물을 첨가하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다 (6.45 g, 100%).
Figure pct00061
b) 2-클로로-4-메톡시퀴나졸린
2,4-디클로로퀴나졸린 (제조 23a, 2.0 g, 10.0 mmol)의 메탄올 (100 mL) 중의 교반 용액에 나트륨 메톡시드의 메탄올 (2.1 mL, 10.5 mmol) 중의 5M 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였따. 용매를 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.87 g, 96%).
Figure pct00062
제조 24
(2-(4-히드록시퀴나졸린-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00063
a) 2-(4-메톡시퀴나졸린-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 1, 0.15 g, 1.1 mmol) 및 2-클로로-4-메톡시퀴나졸린 (제조 23b, 0.32 g, 1.6 mmol)로부터 제조 4a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (74%).
Figure pct00065
b) (2-(4-히드록시퀴나졸린-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
3-(4-메톡시퀴나졸린-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 24a, 0.30 g, 1.0 mmol)로부터 제조 4b 에 기재된 실험적 절차를 따라 갈색 고체로서 수득하였다 (74%).
Figure pct00066
제조 25
2-클로로-4-메톡시-5-피리딘-3-일피리미딘
Figure pct00067
a) 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘
나트륨 메톡시드의 메탄올 (8.0 mL, 42.0 mmol) 중의 30% 용액을 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (9.85 g, 43.2 mmol)의 메탄올 (100 mL) 중의 냉각된 (아이스 배쓰) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (9.40 g, 93%).
Figure pct00068
b) 2-클로로-4-메톡시-5-피리딘-3-일피리미딘
질소를 5 분 동안 마이크로웨이브 용기 내에 함유되어 있는 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (제조 25a, 0.51 g, 2.3 mmol), 피리딘-3-일 보론산 (0.30 g, 2.5 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.93 g, 6.7 mmol)의 톨루엔 (8.0 mL) 및 N,N'-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중의 혼합물에 대해 버블링하였다. 그 후 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) 착물 (1:1) (68 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고 10 분 동안 185℃에서 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 조합된 여과액 및 세정액을 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (2:1 헥산/에틸 아세테이트) 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.066 g, 14%).
Figure pct00069
제조 26
3-(4-히드록시-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00070
a) 3-(4-메톡시-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
2-클로로-4-메톡시-5-피리딘-3-일-피리미딘 (제조 25b, 0.226 g, 1.0 mmol) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 1, 0.217 g, 1.5 mmol)을 제조 4a 에 기재된 실험적 절차에 따라 반응시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올) 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (14%).
Figure pct00071
b) 3-(4-히드록시-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
3-(4-메톡시-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 26a)로부터 제조 4b 에 기재된 실험적 절차를 따라 갈색 고체 (100%)로서 수득하였다.
Figure pct00072
제조 27
3-(4-클로로-6-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00073
a) 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 제조 4a 에 기재된 실험적 절차를 따라 갈색 고체로서 수득하였다 (50%).
Figure pct00074
b) 2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4,6-디올
3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 27a)로부터 제조 4b 에 기재된 실험적 절차를 따라 갈색 고체로서 수득하였다 (100%).
Figure pct00075
c) 3-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4,6-디올 (제조 27b, 330 mg, 1.45 mmol)의 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (2.8 mL) 중의 용액을 가열하고, 115 ℃ 로 교반하였다. 18 시간 후, 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 톨루엔으로 동시증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (154 mg, 40%).
Figure pct00076
d) 3-(4-클로로-6-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
질소를 5 분 동안 Schlenck 튜브 내에 함유되어 있는 3-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 27c, 0.14 g, 0.54 mmol), 피리딘-3-일 보론산 (0.044 g, 0.36 mmol) 및 2M 수성 세슘 카르보네이트 용액 (0.54 mL, 1.08 mmol)의 1,4-디옥산 (6 mL) 중의 혼합물에 버블링시켰다. 그 후 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐 (II) 착물을 (1:1) (0.029 g, 0.04 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고 내용물을 교반하고 90 ℃ 로 가열하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 디클로로메탄/에탄올) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.038 g, 32%).
Figure pct00077
제조 28
2-클로로-6-[(4-메톡시벤질)옥시]피라진
Figure pct00078
나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.16 g, 4.0 mmol)를 2,6-디클로로피라진 (0.50 g, 3.4 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄올 (0.51 g, 3.7 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 중의 교반된 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 진공 중 증발시켰다. 잔여물을 에틸아세테이트 및 물 사이로 분배하였고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (9:1 → 4:1 헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.687 g, 81%).
Figure pct00079
제조 29
3-(6-히드록시피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00080
오븐 건조된 재밀봉가능한 Schlenk 튜브를 2-클로로-6-(4-메톡시벤질옥시)피라진 (제조 28, 0.68 g, 2.7 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 1, 0.59 g, 4.1 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.138 g, 1.41 mmol) 및 N,N'-디메틸아세트아미드 (4 mL)로 충전하였다. Schlenk 튜브에 아르곤으로의 비움-다시 채움 (evacuation-backfilling)의 사이클을 3회 실시한 후, 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.34 g, 0.3 mol)을 첨가하였다. 추가 3회의, 아르곤으로의 비움-다시 채움 사이클 후에, Schlenk 튜브를 덮고, 150 ℃의 오일 배쓰에 위치시키고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔여물을 에틸아세테이트 및 물 사이로 분배하였다. 유기층을 2M 수성 염산으로 추출하고 수층을 고체 나트륨 수소 카르보네이트로 pH 5-6 가 되게 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 90:10 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 수득하였다 (0.102 g, 10%).
Figure pct00081
제조 30
2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민
Figure pct00082
a) 2-클로로-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민
2,4-디클로로피리미딘 (1.27 g, 8.5 mmol), (S)-1-페닐에탄아민 (1.0 mL, 7.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 8.6 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (12 mL) 중의 교반된 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 90 ℃로 가열하였다. 16 시간 후, 혼합물을 진공 중 증발시킨 후, 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (300:1 디클로로메탄/메탄올), 표제 화합물 (0.65 g, 36%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
b) 2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민
나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.17 g, 4.3 mmol)를 2-클로로-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민 (제조 30a, 0.95 g, 4.1 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.58 mL, 4.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 중 증발시켰다. 잔여물을 여러 헥산 분획으로 분말화하여 걸쭉한 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (5:1 헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (0.94 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
제조 31
N-벤질-2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00085
N-메틸-1-페닐메탄아민 (0.32 mL, 2.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 아민 (0.58 mL, 3.3 mmol)을 2,4-디클로로피리미딘 (0.50 g, 3.4 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 3 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3:1 헥산/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (0.51 g, 86%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00086
제조 32
(S)-6-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure pct00087
2,6-디클로로피라진 (1.92 g, 12.9 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄아민 (1.72 g, 14.2 mmol)를 W0200399796 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (37%).
Figure pct00088
제조 33
1-(에틸설포닐)-N,4-디메틸피페리딘-3-아민
Figure pct00089
a) tert-부틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸카르바메이트
트리에틸아민 (1.72 mL, 12.3 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.70 g, 12.4 mmol)를 시스-1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-3-아민 (WO200560972 에 기재된 바와 같이 제조; 2.70 g, 12.4 mmol)의 디클로로메탄 (60 mL) 중의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 수소카르보네이트 수용액, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (3.40 g, 86%).
Figure pct00090
b) tert-부틸 메틸(4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
챠콜 상 팔라듐 (10%, 0.30 g)을 tert-부틸 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸카르바메이트 (제조 33a, 3.40 g, 10.7 mmol)의 메탄올 (70 mL) 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (2.38 g, 97%).
Figure pct00091
c) tert-부틸 [1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일]메틸카르바메이트
에탄설포닐 클로라이드 (0.86 mL, 9.1 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL) 중의 용액을 tert-부틸 메틸(4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (제조 33b, 1.89 g, 8.3 mmol)의 디클로로메탄 (60 mL) 및 트리에틸아민 (1.27 mL, 9.1 mmol) 중의 교반된 냉각 (아이스 배쓰) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 수소카르보네이트 수용액, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.20 g, 83%).
Figure pct00092
d) 1-(에틸설포닐)-N,4-디메틸피페리딘-3-아민
트리플루오로아세트산 (12.25 mL, 159 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 용액을 tert-부틸 1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일(메틸)카르바메이트 (제조 33c, 3.0 g, 9.4 mmol)의 디클로로메탄 (22 mL) 중의 교반된 냉각 (아이스 배쓰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 녹이고 2M 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 염기성화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (2.06 g, 97%).
Figure pct00093
제조 34
시스-3-(3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00094
a) tert-부틸 (4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1M, 32.0 mL, 32.0 mmol)를 4-메틸피리딘-3-아민 (1.72 g, 15.9 mmol)의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 냉각된 (아이스 배쓰) 용액에 적가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.09 g, 14.2 mmol)의 테트라히드로푸란 중의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 를 0.1M 수성 염산을 이용하여 5-6 로 조정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 어두운 오일로서 수득하였다 (2.16 g, 70%).
Figure pct00095
b) 시스-tert-부틸 (4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
tert-부틸 (4-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (제조 34a, 1.9 g, 9.2 mmol)의 메탄올 (15 mL) 중의 용액에 5% 탄소 상 로듐 (1.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 수소첨가하였다 (60 psi 의 압력). 촉매를 Celite®를 통해 여과시키고 필터 케이크를 메탄올로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 조합하고, 감압 하에 농축하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2:0.2 → 90:10:1 디클로로메탄/메탄올/암모니아) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.60 g, 31%).
Figure pct00096
c) 시스-tert-부틸 [1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트
트리에틸아민 (0.26 mL, 1.8 mmol) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조, 0.364 g, 2.0 mmol)을 시스-tert-부틸 4-메틸피페리딘-3-일카르바메이트 (제조 34b, 0.36 g, 1.7 mmol)의 디클로로메탄 (6 mL) 중의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (0.39 g, 83%).
Figure pct00097
d) 시스-3-(3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26 mmol)를 시스-tert-부틸 [1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트 (제조 34c, 0.39 g, 1.4 mmol)의 디클로로메탄 (7 mL) 중의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 증발시키고, 물에 녹였다. 이후 혼합물을 포화 나트륨 수소카르보네이트 수용액으로 중성 pH 로 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 90:10 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (0.180 g, 72%).
Figure pct00098
Figure pct00099
제조 35
시스-1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-아민
Figure pct00100
a) 시스-tert-부틸 [1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트
트리에틸아민 (0.33 mL, 2.3 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 시스-tert-부틸 (4-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (제조 34b, 0.25 g, 1.2 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL) 중의 냉각된 (아이스 배쓰) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.31 g, 85%).
Figure pct00101
b) 시스-1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-아민
시스-tert-부틸 [1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트 (제조 35a, 0.305 g, 1.0 mmol)를 제조 34d 에 기재된 실험적 절차를 따라 반응시켰다. 미정제 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 이후 포화 나트륨 수소카르보네이트 수용액으로 중성 pH 로 염기성화하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.145 g, 70%).
Figure pct00102
제조 36
1-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오다이드
Figure pct00103
메틸 요오다이드 (0.075 mL, 1.2 mmol)를 (2S,4S)-4-플루오로-1-(1H-이미다졸-1-카르보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴 (0.29 mmol, US2005256310(A1)에 기재된 바와 같이 제조)의 아세토니트릴 (1mL) 중의 교반된 용액에 첨가하여고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (99%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00104
제조 37
1-((시아노메틸)(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오다이드
Figure pct00105
a) N-(시아노메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-카르복사미드
2-(메틸아미노)아세토니트릴 (1g, 14.3 mmol)을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.5 g, 15.4 mmol)과 US2005256310(A1)에 기재된 실험적 절차를 따라 반응시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (4:1, 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.24 g, 10%).
Figure pct00106
b) 1-((시아노메틸)(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오다이드
N-(시아노메틸)-N-메틸-1H-이미다졸-1-카르복사미드 (제조 37a, 0.24g, 1.46 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.36mL, 5.9 mmol)로부터 제조 36 에 기재된 실험적 절차를 따라 오일로서 수득하였다 (45%). 단리된 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00107
제조 38
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00108
질소를 5 분 동안 마이크로웨이브 용기 내에 함유되어 있는 4-요오도-2-메톡시피리딘 (0.099 g, 0.42 mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 (0.12 g, 0.47 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.13 g, 1.31 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 혼합물에 대하여 버블링하였다. 그 후 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) 착물 (1:1) (0.017 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고 4 시간 동안 80 ℃에서 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 나트륨 수소카르보네이트 수용액, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고 (0.128 g, 82%) 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00109
제조 39
1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00110
2M 수성 나트륨 히드록시드 용액 (1.8 mL, 3.6 mmol)을 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.2g, 1.55 mmol)의 에탄올 (4 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 80 ℃에서 추가 2 시간 동안 밤새 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 혼합물을 중화하여, 침전물을 수득하고, 이를 여과시키고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.089 g, 51%).
Figure pct00111
제조 40
(E)-4-아미노트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올
Figure pct00112
4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}아다만탄-1-올 (0.400 g, 1.47 mmol; Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 8063 에 기재된 바와 같이 제조)의 에탄올 (58 mL) 중의 용액에 10% 챠콜 상 팔라듐 (0.033 g) 및 암모늄 포르메이트 (0.430 g, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, Celite®를 통해 여과시키고 여과액을 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (99%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00113
제조 41
(Z)-4-아미노트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올
Figure pct00114
표제 화합물을 상응하는 Z-이성질체 (0.102 g, 0.38 mmol; Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 8063 에 기재된 바와 같이 제조;)로부터 제조 40 에 기재된 실험적 절차를 따라 수득하였다 (99%). 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00115
제조 42
3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00116
a) 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (15.8 g, 89.2 mmol)을 (E)-3-메톡시아크릴로니트릴 (7.49 mL, 89.2 mmol)의 1,4-디옥산/물 (3:1, 600 mL) 중의 냉각된 (아이스 배쓰), 교반된 용액에 나누어 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 5-플루오로피리딘-2-아민 (5.0 g, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 2 시간에 걸쳐 가온한 후, 60 ℃로 가열하고, 16 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 수소카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (15-50% 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (94%).
Figure pct00117
b) 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드
6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 (5.6g, 34.8 mmol, 제조 42a)의 MeOH (80 mL) 중의 용액에 나트륨 메톡시드 (0.19 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 (2.05 g, 38.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (8x30 mL)로 세정하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고 (58%), 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00118
c) 5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올
나트륨 (0.9 g, 39.1 mmol)의 메탄올 (50 mL) 중의 용액에 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (3.5 g, 19.6 mmol, 제조 42b) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (5.8 g, 38.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 강력한 교반 하에 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 여과시켰다. 생성된 고체를 메탄올 및 에테르로 세정하여 표제 화합물을 수득하였고 (70%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00119
d) 3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (2.6 g, 9.8 mmol, 제조 42c)의 포스포릴 트리클로라이드 (26 mL) 중의 용액을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 물에 천천히 첨가하고, 8N 나트륨 히드록시드로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (62%).
Figure pct00120
제조 43
5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00121
a) tert-부틸 (3R)-3-{[5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
3-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (0.52 g, 1.84 mmol, 제조 42d) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.12 g, 5.59 mmol)의 에탄올 (40 mL) 중의 용액을 18 시간 동안 환류하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 잔여물을 에테르로 분말화하고 증발시켜 건조하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (99%).
Figure pct00122
b) 5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
tert-부틸 (3R)-3-{[5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 43a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 고체로서 수득하였다 (40%).
Figure pct00123
제조 44
3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00124
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (0.95 g, 4.13 mmol, 제조 8) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (8.31 mL, 90.78 mmol)의 혼합물을 110 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 감압 하에 포스포러스 옥시클로라이드의 과량을 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 연속하여 물, 4% 수성 수소 카르보네이트 용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.45 g, 44%).
Figure pct00125
제조 45
(S)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00126
a) (S)-메틸 1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실레이트
3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (140 mg, 0.56 mmol, 제조 44), (S)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (140 mg, 0.85 mmol) 및 트리에틸아민 (200 μL, 1.43 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중의 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 4% 수성 수소 카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 92:8) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (160 mg, 83%).
Figure pct00127
b) (S)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
(S)-메틸 1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (122 mg, 0.36 mmol, 제조 45a) 및 수성 나트륨 히드록시드 용액 (2N, 536 μL, 1.07 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중의 혼합물을 50 ℃로 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 물에 현탁시키고, 2N 수성 염산 용액으로 중화하고, 여과시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물을 고체로서 수득하였고 (98 mg, 84%).
Figure pct00128
제조 46
(R)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00129
a) (R)-메틸 1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실레이트
3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (140 mg, 0.56 mmol, 제조 44), (R)-메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (140 mg, 0.85 mmol) 및 트리에틸아민 (200 μL, 1.43 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중의 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 4% 수성 수소 카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 92:8) 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (42 mg, 22%).
Figure pct00130
b) (R)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
(R)-메틸 1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.03 mmol, 제조 46a)로부터 제조 45b 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (22%).
Figure pct00131
제조 47
2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)아세토니트릴
Figure pct00132
a) tert-부틸 (1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실카르바메이트
((1r,4r)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)메틸 메탄설포네이트 (70 mg, 0.18 mmol, WO2005/87761 에 기재된 바와 같이 제조) 및 나트륨 시아나이드 (30 mg, 0.61 mmol)의 DMSO (1 mL) 중의 혼합물을 밤새 55 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 잔여물 (50 mg, 100%)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00133
b) 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)아세토니트릴 히드로클로라이드
Tert-부틸 (1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실카르바메이트 (제조 47a, 0.348 g, 1.46 mmol)를 디옥산 (3.65 mL) 중의 4M 수소 클로라이드 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.226 g, 89%).
Figure pct00134
제조 48
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00135
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-올 (350 mg, 1.43 mmol, 제조 19b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (533 mg, 2.86 mmol, US2009/2215665 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 오일로서 수득하였다 (263 mg, 45%).
Figure pct00136
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (263 mg, 0.64 mmol, 제조 48a) 및 트리플루오로아세트산 (245 μL, 3.18 mmol)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 백색 고체로서 수득하였다 (156 mg, 78%).
Figure pct00137
제조 49
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-5-니트로피리미딘-4-아민
Figure pct00138
a) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4(3H)-온
6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (제조 42b, 1.03 g, 5.75 mmol), (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-니트로아크릴레이트 (3.0 g, 15.9 mmol) 및 트리에틸아민 (4.8 mL, 34.4 mmol)의 에탄올 (15 mL) 중의 혼합물을 90 ℃로 밀봉된 튜브 내에 22 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고 수층을 클로로포름으로 여러번 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 증발시켜, 반-고체 잔여물을 수득하였고, 이를 수성 포화 칼륨 카르보네이트 용액으로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 여과시키고, 물로 세정하고 건조하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.23 g, 78%).
Figure pct00139
b) 3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
포스포러스 옥시클로라이드 (10 mL)를 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4(3H)-온 (제조 49a, 1.12 g, 4.07 mmol)에 첨가하고 생성된 현탁액을 교반하고, 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄에 녹인 후, 나트륨 수소카르보네이트 수용액을 첨가함으로써 pH 7 로 중화하였다. 유기층을 분리시키고 수층을 디클로로메탄으로 여러번 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.81 g, 68%).
Figure pct00140
c) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-5-니트로피리미딘-4-아민
디이소프로필에틸아민 (742 μL, 4.26 mmol) 및 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (275 mg, 1.38 mmol)를 3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 49b, 250 mg, 0.85 mmol)의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (309 mg, 93%).
Figure pct00141
제조 50
N-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민
Figure pct00142
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 49b) 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민으로부터 제조 49c 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (51%).
Figure pct00143
제조 51
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3-메틸부탄-2-일)-5-니트로피리미딘-4-아민
Figure pct00144
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 49b) 및 (R)-3-메틸부탄-2-아민으로부터 제조 49c 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (126 mg, 85%).
LRMS (m/z): 345 (M+1)+.
제조 52
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5-니트로피리미딘-4-아민
Figure pct00145
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (120 mg, 0.41 mmol, 제조 49b 참조) 및 시판 (R)-3-메틸부탄-2-아민 (47 mg, 0.53 mmol)으로부터 제조 49c 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (115 mg, 81%).
Figure pct00146
제조 53
2-((1r,4r)-4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)시클로헥실)아세토니트릴
Figure pct00147
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 49b) 및 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실) 아세토니트릴 히드로클로라이드 (제조 47b)로부터 제조 49c 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (81%).
Figure pct00148
제조 54
(1r,4r)-4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-1-메틸시클로헥산올
Figure pct00149
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (110 mg, 0.37 mmol, 제조 49b 참조) 및 (1r,4r)-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (WO2006/76595 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 제조 49c 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (55%).
Figure pct00150
제조 55
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸)-5-니트로피리미딘-4-아민
Figure pct00151
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (120 mg, 0.41 mmol, 제조 49b 참조) 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에탄아민 (76 mg, 0.45 mmol)으로부터 제조 49c 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (85%).
Figure pct00152
제조 56
에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00153
a) 에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트
6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 히드로클로라이드 (2.0 g, 9.3 mmol, 제조 42b) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (2.0 g, 9.3 mmol)를 나트륨 에톡시드의 에탄올 (21%, 8.14 mL, 18.6 mmol) 중의 용액에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 형성된 침전물을 여과시키고, 에탄올로 세정하고, 45℃에서 진공 하 오븐 내에서 건조시켜 2.78 g (99%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00154
b) 에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (310 mg, 1.03 mmol, 제조 56a)의 포스포러스 옥시클로라이드 (2.1 mL, 23 mmol) 중의 현탁액을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 진공 하에 증발시키고, 잔여물을 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 32% 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하여 0.32g (97%) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 321 (M+1)+.
제조 57
(S)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00155
에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.3 g, 4.03 mmol, 제조 56b), (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (0.72 g, 4.08 mmol, WO2006/82392 에 기재된 바와 같이 제조) 및 디이소프로필에틸아민 (2.12 mL, 12.14 mmol)의 THF (50 mL) 중의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 4% 수성 수소 카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물을 수득하였다 (0.63 g, 63%).
Figure pct00156
제조 58
에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00157
에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-5-카르복실레이트 (600 mg, 1.87 mmol, 제조 56b) 및 피리딘-3-일메탄아민 (190 μL, 1.87 mmol)으로부터 제조 57 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (71%).
Figure pct00158
제조 59
에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00159
에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (510 mg, 1.59 mmol, 제조 56b) 및 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (200 mg, 1.59 mmol)으로부터 제조 57 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (62%).
Figure pct00160
제조 60
(S)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00161
에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-5-카르복실레이트 (315 mg, 0.98 mmol, 제조 56b) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-아민 히드로클로라이드 (200 mg, 0.98 mmol)로부터 제조 57 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (92%).
Figure pct00162
제조 61
에틸 4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00163
에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (93 mg, 0.29 mmol, 제조 56b) 및 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)아세토니트릴 (51 mg, 0.29 mmol, 제조 47b)로부터 제조 57 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (66%).
Figure pct00164
제조 62
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00165
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
3-(4-클로로-5-니트로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (110 mg, 0.37 mmol, 제조 49b), (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (83 mg, 0.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (130 μL, 0.75 mmol)의 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 클로로포름 및 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜 171 mg (100%) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00166
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산 (775 μL, 10.1 mmol)을 (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.50 mmol, 제조 62a)의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 2N 수성 나트륨 히드록시드 용액 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜 140 mg (78%) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00167
c) (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (140 mg, 0.39 mmol, 제조 62b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (86 mg, 0.47 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 제조 34c 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (32%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00168
제조 63
5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올
Figure pct00169
부틸리튬 (1.62 mL 의 테트라히드로푸란 중의 2.5 M 용액, 4.05 mmol)을 디이소프로필아민 (520 μL, 3.7 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 -20 ℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 후, -78 ℃로 냉각시키고, 메틸 2-시클로프로필아세테이트 (384 mg, 3.36 mmol, 제조 US2003/187040 에 기재된 바와 같이)의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 상기 온도에서 천천히 첨가하였다. -78℃에서 30 분 후, 에틸 포르메이트 (270 μL, 3.36 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 내부 온도를 1 시간 동안 -10 ℃ 로 올린 후, 실온으로 추가 1 시간 동안 올렸다. 최종적으로, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (600 mg, 3.37 mmol, 제조 42b)의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 마이크로파 조사 하에 140 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하 제거하였고, 잔여물을 물에 용해시켰다. pH = 4 로 2N 수성 염산 용액을 첨가함으로써 중화한 후, 형성된 침전물을 여과시키고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여, 90 mg (10%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00170
제조 64
(R)-5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-4-아민
Figure pct00171
a) (R)-tert-부틸 3-(5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (85 mg, 0.31 mmol, 제조 63) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (188 mg, 0.94 mmol)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00172
b) (R)-5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민
트리플루오로아세트산 (121 μL, 1.57 mmol)을 (R)-tert-부틸 3-(5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (제조 64a)의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 용해시키고, 칼륨 카르보네이트의 포화 수용액으로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 증발시켜 95 mg (2단계로 86%) 의 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다.
Figure pct00173
Figure pct00174
제조 65
4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00175
a) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-히드록시피리미딘-5-카르보니트릴
트리에틸아민 (2.89 mL, 20.7 mmol)을 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (1.00 g, 4.66 mmol, 제조 42b) 및 (Z)-에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (1.23 g, 7.27 mmol)의 에탄올 (15 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 아르곤 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 클로로포름에 용해시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 0.59 g (50%) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
b) 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-히드록시피리미딘-5-카르보니트릴 (50 mg, 0.20 mmol, 제조 65a)의 포스포러스 옥시클로라이드 (0.5 mL) 중의 현탁액을 110 ℃에서 90 분 동안 교반한 후, 이를 물 및 얼음의 혼합물에 부었다. 수용액을 나트륨 히드록시드 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 50 mg (93%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00177
제조 66
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00178
a) (R)-tert-부틸 3-(5-시아노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-Tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (65 μL, 0.37 mmol)을 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (50 mg, 0.18 mmol, 제조 65b)의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 4% 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 80 mg (90%)의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00179
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
(R)-tert-부틸 3-(5-시아노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.16 mmol, 제조 66a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (54%). 수득된 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00180
제조 67
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00181
나트륨 카르보네이트 (190 mg, 1.79 mmol)를 6-플루오로이미다조 [1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (330 mg, 1.49 mmol, 제조 42b) 및 (E)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-(메틸설포닐)아크릴레이트 (768 mg, 3.58 mmol, US2004/6743798 에 따라 제조)의 메탄올 (15 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 8:2 디클로로메탄/메탄올) 250 mg (54%) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00182
제조 68
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00183
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (220 mg, 0.71 mmol, 제조 67) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (430 mg, 2.15 mmol)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (29% 수율). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0 → 100% 헥산/에틸 아세테이트 그 후 0 → 10% 에틸 아세테이트/메탄올).
Figure pct00184
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol, 제조 68a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (38%). 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00185
제조 69
(R)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00186
a) (R)-에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트
에틸 4-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (830 mg, 2.59 mmol, 제조 56b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (570 mg, 2.85 mmol)로부터 제조 66a 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (67% 수율). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00187
b) (R)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트
(R)-에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (840 mg, 1.73 mmol, 제조 69a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (93%). 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00188
Figure pct00189
제조 70
3-(4-클로로-5-메톡시피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00190
a) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-올
에틸 포르메이트 (570 μL, 7.08 mmol) 및 에틸 2-메톡시아세테이트 (530 μL, 4.52 mmol)를 나트륨 하이드라이드 (120 mg 의 60% 미네랄 오일 중의 현탁액, 5.00 mmol)의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 용액 (25%, 1.30 mL) 및 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (1.0 g, 4.66 mmol, 제조 42b)의 이소프로판올 (2 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔여물을 물에 용해시키고, 아세트산을 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 백색 고체를 여과시키고, 물로 세정하고 건조하여 460 mg (39%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00191
b) 3-(4-클로로-5-메톡시피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
410 mg (61%) 의 표제 화합물을 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-올 (630 mg, 2.42 mmol, 제조 70a)로부터 제조 65b 에 기재된 실험적 절차를 따라 수득하였다.
Figure pct00192
제조 71
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00193
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
3-(4-클로로-5-메톡시피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (410 mg, 1.47 mmol, 제조 70b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (295 mg, 1.47 mmol)로부터 제조 66a 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (41% 수율). 반응 혼합물을 환류하면서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00194
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.68 mmol, 제조 71a)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (91%). 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00195
제조 72
3-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00196
a) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4,6-디올
6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (7.0 g, 32.6 mmol, 제조 42b) 및 디에틸 말로네이트 (9.9 mL, 65.2 mmol)를 나트륨 (2.25 g, 97.8 mmol)의 메탄올 (140 mL) 중의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 200 mL 의 물에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 백색 고체가 침전될 때까지 HCl 5N 로 산성화하였다. 생성물을 여과시키고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고 (53%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00197
b) 3-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4,6-디올 (4.28 g, 17.38 mmol, 제조 72a)의 포스포러스 옥시클로라이드 (30 mL) 중의 현탁액을 밤새 교반하면서 환류시켰다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 증발시키고, 생성된 미정제물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이로 분배하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (67%).
Figure pct00198
제조 73
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00199
(R)-Tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.41 g, 7.04 mmol)를 3-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 3.53 mmol, 제조 72b)의 에탄올 (60 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 미정제물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 94:6 디클로로메탄/메탄올) 1.38 g (87%)의 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
제조 74
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00201
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
1H-1,2,4-트리아졸 (77 mg, 1.11 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (364 mg, 1.12 mmol)를 (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol, 제조 73)의 N,N'-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 130 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 밤새 실온에서 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 처리하였다. 침전된 백색 고체를 여과시키고, 물로 세정하고 건조하여 99 mg (92%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00202
b) (R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘
트리플루오로아세트산 (80 μL)을 (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (99 mg, 0.21 mmol, 제조 74a)의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 추가의 트리플루오로아세트산 (80 μL)을 이후 첨가하고, 반응이 완료되면 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석하였다. 수상을 분리시키고, 칼륨 카르보네이트의 포화 수용액을 천천히 첨가함으로써 염기성화하고, 클로로포름으로 여러번 추출하였다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜 61 mg (78%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00203
제조 75
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00204
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol, 제조 73) 및 N-메틸피페라진 (120 μL, 1.12 mmol)으로부터 제조 74 에 기재된 절차를 따라 제조함. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 68 mg (60%)의 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00205
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (68 mg, 0.13 mmol, 제조 75a) 및 트리플루오로아세트산 (51 μL, 0.66 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (55 mg, 100%) 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00206
제조 76
(R)-벤질 4-(6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00207
a) (R)-벤질 4-(6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (540 μL, 2.79 mmol)를 (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.56 mmol, 제조 73)의 N-메틸피롤리돈 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 130 ℃에서 마이크로파 조사 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이로 분배하고, 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 93:7 디클로로메탄/메탄올) 339 mg (96%)의 표제 생성물을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00208
b) (R)-벤질 4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
(R)-벤질 4-(6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (339 mg, 0.54 mmol, 제조 76a) 및 트리플루오로아세트산 (414 μL, 5.37 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (238 mg, 84%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00209
c) (R)-벤질 4-(6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (123 mg, 0.68 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조) 및 트리에틸아민 (94 μL, 0.67 mmol)을 (R)-벤질 4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (238 mg, 0.45 mmol, 제조 76b)의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 93:7 디클로로메탄/메탄올) 204 mg (76%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00210
제조 77
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민
Figure pct00211
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol, 제조 73) 및 모르폴린 (100 μL, 1.12 mmol)으로부터 제조 76a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 92:8 디클로로메탄/메탄올) 85 mg (76%) 의 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.17 mmol, 제조 77a) 및 트리플루오로아세트산 (66 μL, 0.86 mmol)로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (68 mg, 100%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00213
제조 78
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4,N4-디메틸-N6-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00214
a) (R)-tert-부틸 3-(6-(디메틸아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol, 제조 73) 및 디메틸아민 (0.56 mL 의 메탄올 중 2M 용액, 1.12 mmol)으로부터 제조 76a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 92:8 디클로로메탄/메탄올), 59 mg (49%)의 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00215
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4,N4-디메틸-N6-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4,6-디아민
(R)-tert-부틸 3-(6-(디메틸아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (59 mg, 0.13 mmol, 제조 78a) 및 트리플루오로아세트산 (50 μL, 0.65 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (46 mg, 100%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00216
제조 79
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(2-모르폴리노에틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00217
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노 에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
N-메틸피롤리돈 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol, 제조 73) 및 2-모르폴리노에탄아민 (147 μL, 1.12 mmol)으로부터 제조 76a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130 ℃에서 6 시간 동안 가열한 후, 140 ℃에서 추가 4 시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 88:12 디클로로메탄/메탄올), 56 mg (46%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(2-모르폴리노에틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노 에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.10 mmol, 제조 79a) 및 트리플루오로아세트산 (80 μL, 1.04 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였고 (45 mg, 100%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00219
제조 80
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(2-메톡시에틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00220
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에틸아미노) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
N-메틸피롤리돈 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.56 mmol, 제조 73) 및 2-메톡시에탄아민 (210 mg, 2.80 mmol)으로부터 제조 76a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 92:8 디클로로메탄/메탄올) 156 mg (57%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(2-메톡시에틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에틸 아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 0.32 mmol, 제조 80a) 및 트리플루오로아세트산 (124 μL, 1.61 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였고 (123 mg, 100%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00222
제조 81
(S)-메틸 1-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일) 피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00223
(S)-2-(메톡시카르보닐)피롤리디늄 클로라이드 (393 mg, 2.37 mmol) 및 트리에틸아민 (607 μL, 4.35 mmol)을 3-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (560 mg, 1.98 mmol, 제조 72b)의 에탄올 (20 mL) 중의 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜 600 mg (81%)의 표제 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00224
제조 82
(S)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-((R)-피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00225
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-((S)-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 4.0 mmol)를 (S)-메틸 1-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.60 mmol, 제조 81)의 에탄올 (5 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 8:2 디클로로메탄/메탄올), 140 mg (16%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00226
b) (S)-메틸 1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-((R)-피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-((S)-2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.26 mmol, 제조 82a) 및 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.30 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였고 (103 mg, 90%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00227
c) (S)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-((R)-피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
나트륨 히드록시드의 2M 수용액 (365 μL, 0.73 mmol)을 (S)-메틸 1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-((R)-피페리딘-3-일 아미노)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (123 mg, 0.24 mmol, 제조 82b)의 메탄올 (5 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 재용해켰다. 2M 수용액의 염산을 중성 pH 에 도달하고 백색 고체가 침전될 때까지 첨가하였고, 이를 여과시키고 건조하여 30 mg (25%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00228
제조 83
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00229
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-4-일 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (132 mg, 0.30 mmol, 제조 73)를 나트륨 메톡시드 용액 (5 mL 의 메탄올 중 15 mg (0.65 mmol) 의 나트륨으로부터 제조됨)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올), 117 mg (90%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00230
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (117 mg, 0.26 mmol, 제조 83a) 및 트리플루오로아세트산 (102 μL, 1.32 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (90 mg, 100%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00231
Figure pct00232
제조 84
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일) 에톡시)피리미딘-4-아민
Figure pct00233
a) 3-(4-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘
2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (186 μL, 1.59 mmol)을 나트륨 하이드라이드 (64 mg 의 60% 미네랄 오일 중의 현탁액, 1.60 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 현탁액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 3-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (300 mg, 1.06 mmol, 제조 72b)의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 이후 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 메틸렌 클로라이드 사이로 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 300 mg (78%)의 표제 생성물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다.
Figure pct00234
b) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일) 에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
N-메틸피롤리돈 (4 mL) 중의 3-(4-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조 [1,2-a]피리딘 (300 mg, 0.83 mmol, 제조 84a) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (415 mg, 2.07 mmol)으로부터 제조 76a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올), 후속하여 역상 크로마토그래피로 두번째 정제를 실시하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%). 160 mg (37%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
c) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일) 에톡시)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.30 mmol, 제조 84b) 및 트리플루오로아세트산 (235 μL, 3.05 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득하였고 (111 mg, 86%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00236
제조 85
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00237
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
2-모르폴리노에탄올 (73 μL, 0.65 mmol)을 나트륨 하이드라이드 (24 mg 의 60% 미네랄 오일 중의 현탁액, 0.60 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 현탁액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (R)-Tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.40 mmol, 제조 73)을 이후 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 40 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 94:6 디클로로메탄/메탄올), 147 mg (67%) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00238
Figure pct00239
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노 에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (147 mg, 0.27 mmol, 제조 85a) 및 트리플루오로아세트산 (210 μL, 2.73 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 85:15 디클로로메탄/메탄올), 107 mg (89%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
제조 86
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민
Figure pct00241
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.45 mmol, 제조 73), 2-메톡시에탄올 (170 μL, 2.23 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (90 mg 의 60% 미네랄 오일 중의 현탁액, 2.23 mmol)으로부터 제조 85a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 63 mg (29%) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시 에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (63 mg, 0.13 mmol, 제조 86a) 및 트리플루오로아세트산 (50 μL, 0.65 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였고 (50 mg, 100%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00244
제조 87
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-카르보니트릴
Figure pct00245
a) (R)-tert-부틸 3-(6-시아노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
디시아노아연 (220 mg, 1.87 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (286 mg, 0.25 mmol)을 (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.46 mmol, 제조 73)의 N,N'-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 용액에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 130 ℃에서 1 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올), 1.14 g (100%)의 표제 생성물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-카르보니트릴
(R)-tert-부틸 3-(6-시아노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol, 제조 87a) 및 트리플루오로아세트산 (88 μL, 1.14 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (77 mg, 100%) 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00247
제조 88
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일) 피리미딘-4-아민
Figure pct00248
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
아지도트리메틸스테난 (38 mg, 0.18 mmol)을 (R)-tert-부틸 3-(6-시아노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol, 제조 87a)의 톨루엔 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 형성된 황색을 띠는 고체를 최종적으로 여과시키고 건조시켜 50 mg (94%)의 표제 생성물을 제공하였다.
Figure pct00249
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일) 피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.42 mmol, 제조 88a) 및 트리플루오로아세트산 (160 μL, 2.08 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조하였다. 54 mg (54%) 의 표제 화합물을 수득하였고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00250
제조 89
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00251
칼륨 카르보네이트 (190 mg, 1.35 mmol) 및 메틸 요오다이드 (84 μL, 1.35 mmol)를 (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (590 mg, 1.23 mmol, 제조 88a)의 N,N'-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 20 mL 의 물에 부었다. 형성된 황색을 띠는 고체를 여과시키고, 물로 세정하고 건조하였다. 이성질체들의 미정제 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 94:6 디클로로메탄/메탄올), 98 mg (16%)의 부 (minor) 이성질체 (용출되는 첫번째 피크) 및 125 mg (21%)의 주 (major) 이성질체 (용출되는 두번째 피크)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00252
제조 90
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00253
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.20 mmol, 제조 89 로부터의 부 이성질체) 및 트리플루오로아세트산 (152 μL, 1.97 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 48 mg (61%) 의 표제 화합물을 수득하였고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00254
제조 91
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00255
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (125 mg, 0.25 mmol, 제조 89 로부터의 주 이성질체) 및 트리플루오로아세트산 (195 μL, 2.53 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 40 mg (40%) 의 표제 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00256
제조 92
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00257
a) (R)-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복실산
8N 수용액의 나트륨 히드록시드 (4.5 mL, 36 mmol)를 (R)-tert-부틸 3-(6-시아노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.03 mmol, 제조 87a)의 메탄올 (8 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 물로 희석하고, 수용액을 클로로포름으로 세정한 후, 백색 고체가 침전될 때까지 산성화하였다 (pH = 4). 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜 247 mg (53%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00258
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-카르복실산
(R)-6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복실산 (247 mg, 0.54 mmol, 제조 92a) 및 트리플루오로아세트산 (210 μL, 2.73 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 167 mg (87%) 의 표제 화합물을 수득하였고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00259
제조 93
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민
Figure pct00260
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메톡시 벤질아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-(6-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (245 mg, 0.55 mmol, 제조 73) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (376 mg, 2.74 mmol)으로부터 제조 76a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 93:7 디클로로메탄/메탄올), 181 mg (60%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00261
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민
트리플루오로아세트산 (255 μL, 3.32 mmol)을 (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (181 mg, 0.33 mmol, 제조 93a)의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반하고 50 ℃에서 추가의 20 시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 수소카르보네이트의 포화 수용액으로 처리하였다. 수용액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜 108 mg (100%)의 표제 생성물을 황색을 띠는 고체로서 수득하였다.
Figure pct00262
제조 94
3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00263
a) 5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4,6-디올
6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (2.00 g, 8.39 mmol, 제조 42b) 및 디에틸 2-플루오로말로네이트 (2.65 mL, 16.8 mmol)로부터 제조 72a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 0.95 g (43%)의 표제 생성물을 단리하였고, 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
b) 3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘
5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4,6-디올 (0.95 g, 3.60 mmol, 제조 94a) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (7.35 mL)로부터 제조 72b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 표제 화합물을 고체로서 수득하였고 (0.71 g, 63%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00265
제조 95
(R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00266
a) (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
3-(4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (420 mg, 1.39 mmol, 제조 94b) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (560 mg, 2.79 mmol)로부터 제조 73 에 기재된 절차를 따라 제조함. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올), 400 mg (62%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00267
b) (R)-tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
N-메틸피롤리돈 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-클로로-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.41 mmol, 제조 95a) 및 모르폴린 (180 mg, 2.07 mmol)으로부터 제조 76a 에 기재된 절차를 따라 제조함. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 140 mg (66%) 의 표제 화합물을 수득하였고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00268
c) (R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.27 mmol, 제조 95b) 및 트리플루오로아세트산 (50 μL, 0.65 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 80 mg (71%) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00269
제조 96
6-플루오로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00270
물 (8 mL) 및 1,3,3,3-테트라플루오로-1-메톡시-2-(트리플루오로메틸)프로프-1-엔 (670 μL, 7.08 mmol)을 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시미드아미드 (1.52 g, 4.76 mmol, 제조 42b)의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각시키고 8M 수용액의 나트륨 히드록시드 (2.36 mL, 19 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 과량의 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 수성 2N 염산 용액, 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켜 236 mg (15%) 의 표제 화합물을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00271
제조 97
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00272
a) (R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (286 mg, 1.43 mmol)를 6-플루오로-3-(4-플루오로-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (236 mg, 0.71 mmol, 제조 96)의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 세정하고 건조하였다. 여과액의 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올). 여과를 통해 수득된 고체 및 정제로부터 얻은 것을 조합하여 283 mg (78%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00273
b) (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
(R)-tert-부틸 3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 0.21 mmol, 제조 97a) 및 트리플루오로아세트산 (80 μL, 1.04 mmol)으로부터 제조 74b 에 기재된 절차를 따라 제조함. 81 mg (95%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 1
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00275
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b, 0.175 g, 0.74 mmol) 및 (S)-1-페닐-에틸아민 (0.48 mL, 3.68 mmol)으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (0.102 g, 40%). 용매를 진공 중 제거하고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물 (0.102 g, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 2
3-(4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00277
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 (R)-1-페닐-에틸아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (70%). 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00278
실시예 3
3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00279
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 페닐메탄아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 황색 고체로서 수득하였다 (60%). 원하는 화합물을 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 반응물의 정제 후 수득하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00280
Figure pct00281
실시예 4
3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00282
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 (S)-1-메톡시프로판-2-아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (33%). 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00283
실시예 5
3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00284
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 시클로헥실메탄아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (50%). 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 2M 수성 염산으로 추출하였다. 수상을 6M 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 염기성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 6
3-{4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00286
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 2-메톡시에탄아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (60%).
Figure pct00287
실시예 7
3-{4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00288
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 1-(1-아다만틸)메탄아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (51%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (100:8:1 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용액).
Figure pct00289
실시예 8
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00290
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 2,2-디메틸프로판-1-아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (26%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00291
실시예 9
3-{5-브로모-4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00292
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 8, 0.300 g, 1.0 mmol)의 아세트산 (3.6 mL) 중의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트 (0.104 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고 (아이스 배쓰), 브롬 (0.050 mL, 1.0 mmol)의 아세트산 (0.2 mL) 중의 용액을 적가하였다. 이후 반응물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 카르보네이트 용액 (30 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.390 g, 98%) 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 10
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피페라진-1-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00294
a) 질소를 5 분 동안 마이크로웨이브 반응 용기 내에 함유되어 있는 3-{5-브로모-4-[(2,2-디메틸 프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 9, 0.105 g, 0.27 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.152 g, 0.82 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.079 g, 0.82 mmol) 및 바이페닐-2-일-디-tert-부틸포스핀 (0.020 g, 0.07 mmol)의 톨루엔 (2.5 mL) 중의 혼합물에 대해 버블링하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.125 g, 0.14 mmol)을 이후 첨가하고 용기를 밀봉하고 1 시간 동안 115 ℃에서 마이크로파 조사하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), tert-부틸-4-{2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-5-일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.023 g, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
Figure pct00296
b) tert-부틸 4-{2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-[(2,2-디메틸 프로필)아미노]피리미딘-5-일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.022 g, 0.04 mmol)의 디옥산 (1 mL) 중의 용액에 수소 클로라이드의 1,4-디옥산 중의 4M 용액 (0.140 mL, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 물을 첨가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 세정한 후 진한 수성 암모니아 용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 (0.008 g, 41%) 의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 11
3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00298
3-{5-브로모-4-[(2,2-디메틸프로필)아미노] 피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 9) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (제조 38)으로부터 제조 27d 에 기재된 실험적 절차를 따라 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (54%). 미정제 생성물 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 12
3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00300
3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 11)로부터 제조 4b 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (63%).
Figure pct00301
실시예 13
3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00302
3-(4-히드록시-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 26b) 및 네오펜틸아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 다음 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 황색 고체로서 수득하였다 (22%).
Figure pct00303
실시예 14
3-{4-[(3-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00304
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 (3-플루오로페닐)메탄아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 백색 고체로서 수득하였다 (17%).
Figure pct00305
실시예 15
3-{4-[(4-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00306
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 백색 고체로서 수득하였다 (11%).
Figure pct00307
실시예 16
3-{4-[(2-메틸벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00308
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 o-톨릴메탄아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 백색 고체로서 수득하였다 (39%). 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 중 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 → 98:2 디클로로메탄/메탄올) 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 17
tert-부틸-2-({[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00310
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (Chem Pharm Bull, 1998, 787-796에 기재된 바와 같이 제조)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 황색 고체로서 수득하였다 (93%). 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공 중 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 18
3-(4-{[(1-아세틸피페리딘-2-일)메틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00312
a) 3-{4-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴을 tert-부틸 2-({[2-(6-시아노이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 17, 0.213 g, 0.49 mmol)로부터 제조 5b 에 기재된 실험적 절차에 따라 백색 고체로서 수득하였다 (0.130 g, 80%). 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 이후 고체 나트륨 수소 카르보네이트로 중화하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세정하고 진공 중 건조시켰다.
Figure pct00313
b) 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.95 mol) 및 아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.73 mmol)를 3-{4-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (0.100 g, 0.3 mmol)의 디클로로메탄 (4 mL) 중의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중 증발시키고, 디클로로메탄에 녹이고 유기층을 4% 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올), 표제 화합물 (0.040 g, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 19
3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00315
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 백색 고체로서 수득하였다 (11%).
Figure pct00316
실시예 20
3-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00317

3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 (8-플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일) 아민 (WO2008043019 에 기재된 바와 같이 제조)으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 백색 고체로서 수득하였다 (8%).
Figure pct00318
실시예 21
3-[4-(시클로헥실아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00319
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 시클로헥산아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 황백색 고체로서 수득하였다 (53%). 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 → 98:2 디클로로메탄/메탄올) 원하는 화합물을 제공하였다.
Figure pct00320
Figure pct00321
실시예 22
3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00322
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 물/아세토니트릴/ 메탄올 용리액으로서 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 고체로서 수득하였다 (17%).
Figure pct00323
실시예 23
3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00324
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 (E)-4-아미노트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 (제조 40)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 고체로서 수득하였다 (1,6%).
Figure pct00325
실시예 24
3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00326
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 (Z)-4-아미노트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올 (제조 41)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 고체로서 수득하였다 (6%).
Figure pct00327
실시예 25
2-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]퀴나졸린-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00328
3-(4-히드록시퀴나졸린-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 24b) 및 2,2-디메틸프로판-1-아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 고체로서 수득하였다 (14%).
Figure pct00329
실시예 26
3-{4-[벤질(메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00330
오븐 건조된 재밀봉가능한 Schlenk 튜브를 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 1, 0.30 g, 2.1 mmol), N-벤질-2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민 (제조 31, 0.24 g, 1.0 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.21 g, 2.1 mmol) 및 N,N'-디메틸아세트아미드 (3 mL)로 충전하였다. Schlenk 튜브를 아르곤으로의 비움-다시 채움 사이클 3회 실시하고, 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.12 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 추가 3회의, 아르곤으로의 비움-다시 채움 사이클 이후, Schlenk 튜브를 덮고 150 ℃의 오일 배쓰에 위치시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔여물을 에틸아세테이트 및 물 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 → 98:2 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (0.105 g, 30%)을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 27
3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00332
3-[4-((S)-1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (실시예 1, 0.037 g, 0.11 mmol) 및 칼륨 히드록시드 (0.033 g, 0.59 mmol)의 에틸렌 글리콜 (0.5 mL) 중의 혼합물을 150 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 5M 수성 염산에 의해 pH 5 로 산성화하고, 현탁액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물(0.010 g, 25%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 28
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민
Figure pct00334
a) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-N-[(1S)-1-페닐에틸] 피리미딘-4-아민을 6-플루오로이미다조 [1,2-a]피리딘 (제조 2, 0.127 g, 0.93 mmol), 2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민 (제조 30b, 0.300 g, 0.85 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.138g, 1.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.098 g, 0.08 mmol)으로부터 제조 29 에 기재된 실험적 절차를 따라 무색 오일로서 수득하였다 (0.029 g, 8%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (1:1 헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00335
b) 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(4-메톡시벤질)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민 (0.029 g, 0.06 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 혼합물을 교반하고, 65 ℃로 밀봉된 튜브 내에 가열하였다. 19 시간 후, 혼합물을 진공 중 증발시키고, 2M 수성 염산 및 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하였다. 수층을 고체 나트륨 수소 카르보네이트로 염기성화하고, 이후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음 (100:1 → 50:1 디클로로메탄/메탄올), 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물(0.009 g, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 334 (M+1)+.
Figure pct00336
실시예 29
트랜스-4-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올
Figure pct00337
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (제조 8b) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올 100:10), 황색 고체로서 수득하였다 (70%).
Figure pct00338
Figure pct00339
실시예 30
3-(4-{[(2S,7S)-5-히드록시-2-아다만틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00340
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (제조 8b) 및 (4S,7S)-4-아미노트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-올로부터 제조 5a 에 기재된 것과 동일한 실험적 절차 (이때 반응이 60 ℃에서 실시된다는 것은 예외임)를 따라 고체로서 수득하였다 (30%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (9:1 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00341
실시예 31
N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00342
2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4-올 (제조 14b) 및 네오펜틸아민으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 황백색 고체로서 수득하였다 (45%). 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켰다. 잔여물을 이소프로필 알코올로 처리하고 고체를 여과하여 수합하고, 진공 중 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 32
N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-6-피리딘-3-일피리미딘-4-아민
Figure pct00344
디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.40 mmol) 및 네오펜틸아민 (0.05 mL, 0.42 mmol)을 3-(4-클로로-6-피리딘-3-일피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 27d, 0.037 g, 0.11 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃로 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 16 시간 후, 혼합물을 진공 중 증발시키고, 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.027 g, 60%).
Figure pct00345
실시예 33
3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00346
6-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (제조 32) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 1)로부터 실시예 26 에 기재된 것과 동일한 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 → 98:2 디클로로메탄/메탄올), 녹색 고체로서 수득하였다 (73%).
Figure pct00347
실시예 34
3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피라진-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00348
3-(6-히드록시피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 29, 0.052 g, 0.22 mmol) 및 시클로헥실메탄아민 (0.11 mL, 0.88 mmol)으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (26%).
Figure pct00349
실시예 35
6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민
Figure pct00350
(S)-6-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (제조 32) 및 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 2)으로부터 실시예 26 에 기재된 실험적 절차를 따라 녹색 고체로서 수득한 다음 (25%), 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00351
실시예 36
6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민
Figure pct00352
(S)-6-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (제조 32) 및 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (제조 3)으로부터 실시예 26 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (99:1 → 97:3 디클로로메탄/메탄올), 녹색 고체로서 수득하였다 (71%).
Figure pct00353
실시예 37
(S)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure pct00354
6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민 (실시예 36, 0.100 g, 0.29 mmol)의 에탄올 (2 mL) 중의 용액에 10% 챠콜 상 팔라듐 (0.006 g) 및 암모늄 포르메이트 (0.180 g, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 24 시간 동안 가열하여 환류하였다. 추가 팔라듐 (0.006 g) 및 암모늄 포르메이트 (0.180 g)를 첨가하고, 환류하면서 교반하는 것을 24 시간 동안 지속하였다. 상기 과정을 출발 물질이 거의 남아있지 않을 때까지 반복하였다. 그 후 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물을 옅은 녹색 고체로서 수득하였다 (0.023 g, 25%).
Figure pct00355
실시예 38
6-(6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민
Figure pct00356
질소를 5 분 동안 마이크로웨이브 용기 내에 함유되어 있는 (S)-6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (실시예 36, 0.085 g, 0.24 mmol), 시클로프로필보론산 (0.081 g, 0.94 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (0.180 g, 0.85 mmol)의 톨루엔 (1.0 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 혼합물에 버블링하였다. 그 후 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.004 g, 0.01 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.014 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고 7 시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 물 사이로 분배하고, 유기상을 건조시키고 (MgSO₄) 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물 (0.025 g, 29%)을 옅은 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 39
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민
Figure pct00358
질소를 5 분 동안 마이크로웨이브 용기 내에 함유되어 있는 (S)-6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (실시예 36, 0.080 g, 0.23 mmol), 피리딘-3-일 보론산 (0.056 g, 0.46 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.063 g, 0.46 mmol)의 1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 에탄올 (0.5 mL) 중의 혼합물에 대하여 버블링하였다. 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.026 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고 3 시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 디클로로메탄 및 물 사이로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 옅은 녹색 고체로서 수득하였다 (0.040 g, 45%).
Figure pct00359
실시예 40
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-4-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민
Figure pct00360
(S)-6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (실시예 36) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 실시예 39 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 95:5 디클로로메탄/메탄올), 고체로서 수득하였다 (36%).
Figure pct00361
실시예 41
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피라진-2-아민
Figure pct00362
(S)-6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (실시예 36) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 39 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올), 옅은 녹색 고체로서 수득하였다 (23%).
Figure pct00363
실시예 42
N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민
Figure pct00364
(S)-6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (실시예 36) 및 페닐보론산으로부터 실시예 39 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 97:3 디클로로메탄/메탄올), 옅은 녹색 고체로서 수득하였다 (38%).
Figure pct00365
실시예 43
6-[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민
Figure pct00366
(S)-6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민 (실시예 36) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 실시예 39 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 97:3 디클로로메탄/메탄올), 옅은 녹색 고체로서 수득하였다 (32%).
Figure pct00367
실시예 44
3-(4-{[(3R)-1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00368
트리에틸아민 (0.064 mL, 0.46 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드 (0.032 mL, 0.34 mmol)을 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.072 g, 0.23 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL) 중의 냉각된 (아이스 배쓰), 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 물을 첨가하고, 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (0.052 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 45
3-(4-{[(3R)-1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00370
3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b) 및 프로판-2-설포닐 클로라이드로부터 실시예 44 에 기재된 것과 동일한 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (18%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00371
실시예 46
3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00372
트리에틸아민 (0.10 mL, 0.72 mmol) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조, 0.148 g, 0.81 mmol)을 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.200 g, 0.63 mmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 중의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (0.200 g, 83%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 47
3-(4-{[(3R)-1-프로피오닐피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00374
트리에틸아민 (0.024 mL, 0.17 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (0.036 mL, 0.42 mmol)를 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.050 g, 0.16 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 중의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공 중 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄에 녹였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 잔여물을 2M 수성 염산에 녹이고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수층을 2M 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 표제 화합물 (0.032 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 48
3-[4-({(3R)-1-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00376
1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.040 g, 0.25 mmol)을 1-시아노시클로프로판카르복실산 (0.041 g, 0.37 mmol)의 디클로로에탄 (1 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 주변 온도에서 15분 교반한 후, 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.040 g, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물 (0.035 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00377
실시예 49
3-(4-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00378
3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b) 및 2-메톡시아세트산으로부터 실시예 48 에 기재된 실험적 절차를 따라 황백색 고체로서 수득하였다 (57%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00379
실시예 50
3-(4-{[(3R)-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00380
3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b) 및 3-히드록시-3-메틸 부탄산으로부터 실시예 48 에 기재된 실험적 절차를 따라 황백색 고체로서 수득하였다 (23%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00381
실시예 51
3-(4-{[(3R)-1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00382
3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b) 및 3,3-디메틸부탄산으로부터 실시예 48 에 기재된 실험적 절차를 따라 황백색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00383
Figure pct00384
실시예 52
3-(4-{[(3R)-1-(1H-이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00385
트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.228 g, 1.4 mmol)을 2-(1H-이미다졸-4-일)아세트산 (0.120 g, 0.95 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (2mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 20 분 동안 주변 온도에서 교반한 후, (R)-3-(4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.150 g, 0.47 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (2mL) 중의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 감압 하에 제거하고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물 (0.064 g, 32%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 53
3-[4-({(3R)-1-[(5-시아노피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일] 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00387
3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b) 및 5-시아노피리딘-2-카르복실산으로부터 실시예 48 에 기재된 실험적 절차 (이때 N,N'-디메틸포름아미드가 반응 용매로서 사용된 것은 예외임)에 따라 황백색 고체로서 수득하였다(23%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00388
실시예 54
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00389
N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (0.060 g, 0.16 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.028 mL, 0.16 mmol)을 3,3,3-트리플루오로프로판산 (0.015 mL, 0.17 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 주변 온도에서 교반한 후, 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.050 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 및 디클로로메탄 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 → 96:4 디클로로메탄/메탄올), 표제 화합물(0.040 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 55
(3R)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-N,N-디메틸 피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00391
트리에틸아민 (0.019 mL, 0.14 mmol) 및 디메틸카르바믹 클로라이드 (0.017 mL, 0.18 mmol)를 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.040 g, 0.13 mmol)의 디클로로메탄 (1 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 고체를 2M 수성 염산에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수층을 2M 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 염기성화하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 표제 화합물 (0.032 g, 65%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00392
실시예 56
3-{4-[((3R)-1-{[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일) 아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00393
1-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오다이드 (제조 36, 0.100 g, 0.29 mmol), (R)-3-(4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 94 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.075 mL, 0.54 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 및 N,N'-디메틸포름아미드 (1 mL)의 혼합물 중의 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 물/아세토니트릴/메탄올 용리액으로서 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (0.022 g, 17%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 57
3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00395
트리에틸아민 (0.020 mL, 0.14 mmol) 및 6-클로로니코티노니트릴 (0.050 g, 0.37 mmol)을 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.045 g, 0.14 mmol)의 디클로로메탄 (2mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 50 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이로 분배하였고 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 디클로로메탄/메탄올) 고체를 수득하였고, 이를 2M 수성 염산 (2.0 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수층을 2M 수성 나트륨 히드록시드 용액으로 염기성화하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜, 표제 화합물 (0.018 g, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 58
3-(4-{[(3R)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00397
3,4-디플루오로벤조니트릴 (0.022 g, 0.16 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.025 g, 0.18 mmol)를 3-{4-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 5b, 0.040 g, 0.13 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80 ℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (98:2 디클로로메탄/메탄올), 수득된 고체를 디에틸 에테르로 분말화하여, 표제 화합물 (0.020 g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00398
실시예 59
3-{4-[[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00399
3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조, 0.020 g, 0.11 mmol)을 (R)-3-(4-(메틸(피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 6b, 0.030 g, 0.09 mmol)의 에탄올 (2 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하고 그 후 증발시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (0.013 g, 36%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00400
실시예 60
3-(4-{[(3S)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00401
3-{4-[(3S)-피페리딘-3-일아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 7b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 황백색 고체로서 수득하였다 (62%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (97:3 → 96:4 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00402
실시예 61
시스-3-(4-{1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00403
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 시스-3-(3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (제조 34d)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 반응물을 40 ℃로 48 시간 동안 가열하여, 백색 고체로서 수득하였다 (26%). 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/아세토니트릴/ 메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00404
실시예 62
시스-3-(4-{1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00405
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 시스-1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-아민 (제조 35b)으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 반응물을 18 시간 동안 45 ℃로 가열하여, 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (44%). 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 포화 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액, 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO₄) 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (98:2 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00406
실시예 63
3-{4-[[1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00407
3-(4-히드록시피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 4b) 및 1-(에틸설포닐)-N,3-디메틸피페리딘-4-아민 (제조 33d)으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 반응물을 96 시간 동안 50 ℃로 가열하여, 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (31%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (97:3 디클로로메탄/메탄올) 메탄올로 분말화하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00408
Figure pct00409
실시예 64
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00410
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 9b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 황백색 고체로서 수득하였다 (98%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00411
실시예 65
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴
Figure pct00412
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 9b) 및 1-시아노시클로프로판카르복실산으로부터 실시예 48 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (76%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (100:8 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00413
실시예 66
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00414
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 9b) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산으로부터 실시예 54 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (59%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00415
실시예 67
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(1H-피라졸-4일카르보닐)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00416
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 9b) 및 1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 실시예 52 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (33%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00417
실시예 68
(3R)-N-(시아노메틸)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일] 아미노}-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드
Figure pct00418
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 9b) 및 1-((시아노메틸)(메틸)카르바모일)-3-메틸-1H-이미다졸-3-윰 요오다이드 (제조 37b)로부터 실시예 56 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (33%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00419
실시예 69
2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00420
진한 수성 암모늄 히드록시드 용액 (0.01 mL)을 (R)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (제조 10c)의 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 2M 수성 염산으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 4% 수성 나트륨 수소 카르보네이트 용액 및 염수로 세정하였다. 수상을 추가 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (0.009 g, 33%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00421
실시예 70
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로 프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00422
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 11b) 및 3,3,3-트리플루오로 프로판산으로부터 실시예 54 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (83%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올).
Figure pct00423
실시예 71
(R)-3-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00424
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 11b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조) 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (77%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올).
Figure pct00425
실시예 72
(R)-1-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노) 피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴
Figure pct00426
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 11b) 및 1-시아노시클로프로판 카르복실산으로부터 실시예 48 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (47%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음 (디클로로메탄 중 0-8% 메탄올), 디에틸 에테르로 분말화하였다.
Figure pct00427
실시예 73
3-((3R)-3-{에틸[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00428
N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민 (제조 12b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)으로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (77%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (92:8 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00429
Figure pct00430
실시예 74
N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00431
N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민 (제조 12b) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산으로부터 실시예 54 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (52%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (92:8 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00432
실시예 75
3-((3R)-3-{(시클로프로필메틸)[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00433
N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민 (제조 13b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (77%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-8% 메탄올).
Figure pct00434
실시예 76
N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00435
N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민 (제조 13b) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산으로부터 실시예 54 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (75%).
Figure pct00436
실시예 77
3-((3R)-3-{[5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00437
(R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 17b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (67%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-8% 메탄올).
Figure pct00438
실시예 78
5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00439
(R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 17b) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산으로부터 실시예 54 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (63%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-8% 메탄올).
Figure pct00440
실시예 79
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00441
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민 (제조 20b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (66%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-8% 메탄올).
Figure pct00442
실시예 80
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00443
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민 (제조 20b) 및 3,3,3-트리플루오로프로판산으로부터 실시예 54 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (59%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-8% 메탄올).
Figure pct00444
실시예 81
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00445
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (제조 21b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (15%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (9:1 디클로로메탄/메탄올).
Figure pct00446
실시예 82
3-{4-[4-(시아노아세틸)-1,4-디아제판-1-일]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴
Figure pct00447
3-(4-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴 (제조 22b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (5%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00448
실시예 83
3-((3R)-3-{[5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00449
5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민 (제조 43b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (68%). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올).
Figure pct00450
실시예 84
3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판니트릴
Figure pct00451
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.45 g, 1.44 mmol, 제조 9b) 및 2-시아노-2-메틸프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (0.18 g, 0.72 mmol, US2007/299111A1 로부터의 실시예 17b)를 혼합하고, 125 ℃에서 42 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 나트륨 히드록시드 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 증발시키고 수득된 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (3%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 85
2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00453
트리에틸아민 (0.09 mL)을 후속하여 2-브로모아세트아미드 (0.049 g, 0.36 mmol)를 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (0.1 g, 0.32 mmol, 제조 9b)의 디클로로메탄 (5 mL) 중의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물 (61%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00454
실시예 86
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸) 피리미딘-4-아민
Figure pct00455
3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (105 mg, 0.42 mmol, 제조 44), (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 (66 mg, 0.47 mmol, WO2006/82392 에 기재된 바와 같이 제조) 및 디이소프로필에틸아민 (400 μL, 2.52 mmol)의 THF (5 mL) 중의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 및 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (58 mg, 39%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00456
실시예 87
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00457
톨루엔 (5 mL) 중의 3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (43.7 mg, 0.18 mmol, 제조 44), 피리딘-2-일-메탄아민 (36 μL, 0.35 mmol), 2'-(디시클로헥실 포스피노)-N,N-디메틸바이페닐-2-아민 (10 mg, 0.03 mmol), 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐 (0)(13 mg, 0.01 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (24 mg, 0.25 mmol)를 밤새 아르곤 분위기 하에 110 ℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (8 mg, 13%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00458
실시예 88
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)부틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00459
3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (50 mg, 0.2 mmol, 제조 44) 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-아민 (49 mg, 0.24 mmol, Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12(15), 2185-2190 에 기재된 바와 같이 제조)으로부터 실시예 87 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (37%).
Figure pct00460
실시예 89
(R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)-1-프로필 피롤리딘-2-온
Figure pct00461
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (122 mg, 0.53 mmol, 제조 8b) 및 (R)-3-아미노-1-프로필피롤리딘-2-온 (170 mg, 0.63 mmol, J. Med. Chem. 1999, 42(18), 3557 에 기재된 바와 같이 제조)으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (5%).
Figure pct00462
실시예 90
6-플루오로-3-(4-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00463
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-올 (100 mg, 0.43 mmol, 제조 8b) 및 2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (129 mg, 0.87 mmol)으로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (22%).
Figure pct00464
실시예 91
(S)-N,N-디에틸-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00465
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (46 mg, 0.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (22 μL, 0.12 mmol)을 (S)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.12 mmol, 제조 45b)의 N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 디에틸아민 (16 μL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 사이로 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 물/1: 1아세토니트릴-메탄올 용리액으로서 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물 (17 mg, 37%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00466
실시예 92
(R)-N,N-디에틸-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00467
(R)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.12 mmol, 제조 46b) 및 디에틸아민 (15 μL, 0.14 mmol)으로부터 실시예 91 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (22%).
Figure pct00468
실시예 93
2-((1r,4r)-4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)시클로헥실) 아세토니트릴
Figure pct00469
3-(4-클로로피리미딘-2-일)-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (90 mg, 0.36 mmol, 제조 44) 및 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실) 아세토니트릴 (50 mg, 0.36 mmol, 제조 47b)로부터 실시예 86 에 기재된 실험적 절차를 따라 오프 화이트 색 고체로서 수득하였다 (21%).
Figure pct00470
실시예 94
(R)-2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일설포닐)아세토니트릴
Figure pct00471
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (130 mg, 0.42 mmol, 제조 9b), 시아노메탄설포닐 클로라이드 (58 mg, 0.42 mmol, GB125903 에 기재된 바와 같이 제조) 및 트리에틸아민 (58 μL, 0.42 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 중의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 유기상을 분리시키고, 4% 나트륨 수소카르보네이트 수용액으로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (5 mg, 3%)을 수득하였다.
Figure pct00472
실시예 95
(R)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)부탄-1-온
Figure pct00473
N-메틸모르폴린 (107 mg, 0.96 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (92 mg, 0.48 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (65 mg, 0.48 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)을 4,4,4-트리플루오로부탄산 (27 mg, 0.19 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 DD-4 기기에서 진공 중 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기 용액을 물, 포화 수성 수소카르보네이트 용액 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 염기성 매질 (암모늄 수소카르보네이트 10mM 및 아세토니트릴을 함유한 물) 중에서 반 분취용 HPLC 로 정제하여 최종 화합물 (33.8 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00474
Figure pct00475
실시예 96
((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일) ((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)메타논
Figure pct00476
(1S,2R)-2-페닐시클로프로판카르복실산 (31 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 45%).
Figure pct00477
실시예 97
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄-1-온
Figure pct00478
(R)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산 (25 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 78%).
Figure pct00479
실시예 98
(R)-2-시클로펜틸-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00480
2-시클로펜틸아세트산 (24 μL, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 70%).
Figure pct00481
실시예 99
(R)-1-(2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00482
2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로 피리미딘-1(2H)-일)아세트산 (35 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 45%).
Figure pct00483
실시예 100
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논
Figure pct00484
2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (24 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 25%).
Figure pct00485
실시예 101
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-메틸시클로헥실)메타논
Figure pct00486
1-메틸시클로헥산카르복실산 (27 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 31%).
Figure pct00487
실시예 102
(2,2-디플루오로시클로프로필)((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00488
2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 (23 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 79%)
Figure pct00489
.
실시예 103
((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일) ((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)메타논
Figure pct00490
(1R,2S)-2-히드록시시클로펜탄카르복실산 (25 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 67%).
Figure pct00491
실시예 104
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에타논
Figure pct00492
2-(1H-피라졸-1-일)아세트산 (24 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (25.5 mg, 63%).
Figure pct00493
실시예 105
(R)-시클로헥실(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00494
시클로헥산산 (25 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 67%).
Figure pct00495
실시예 106
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메타논
Figure pct00496
4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카르복실산 (28 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (26.8 mg, 63%).
Figure pct00497
실시예 107
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-(히드록시메틸)페닐)에타논
Figure pct00498
2-(4-(히드록시메틸)페닐)아세트산 (32 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (14.5 mg, 33%).
Figure pct00499
실시예 108
(S)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온
Figure pct00500
(S)-3-페닐부탄산 (29 μL, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (9 mg, 5%).
Figure pct00501
실시예 109
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온
Figure pct00502
(R)-3-페닐부탄산 (32 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 23%).
Figure pct00503
실시예 110
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-온
Figure pct00504
3-(4-메톡시페닐)프로판산 (35 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 47%).
Figure pct00505
실시예 111
(R)-(5-플루오로-2,6-디히드록시피리미딘-4-일)(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00506
5-플루오로-2,6-디히드록시피리미딘-4-카르복실산 (33 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 82%).
Figure pct00507
실시예 112
(R)-2-(3-클로로페닐)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논
Figure pct00508
(R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트산 (36 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (9 mg, 20%).
Figure pct00509
실시예 113
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(피리미딘-5-일)메타논
Figure pct00510
피리미딘-5-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 19%).
Figure pct00511
실시예 114
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메타논
Figure pct00512
1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실산 (32 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 51%).
Figure pct00513
실시예 115
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논
Figure pct00514
1-히드록시시클로프로판카르복실산 (20 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 65%).
Figure pct00515
실시예 116
(R)-2-(벤질옥시)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00516
2-(벤질옥시)아세트산 (28 μL, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 90%).
Figure pct00517
실시예 117
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일) (1H-인돌-2-일)메타논
Figure pct00518
1H-인돌-2-카르복실산 (31 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 77%).
Figure pct00519
실시예 118
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)펜탄-1-온
Figure pct00520
5-(4-플루오로페닐)펜탄산 (38 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 46%).
Figure pct00521
실시예 119
(R)-2-(2-클로로페닐)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논
Figure pct00522
(R)-2-(2-클로로페닐)-2-히드록시아세트산 (38 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 40%).
Figure pct00523
실시예 120
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)에타논
Figure pct00524
2-(메틸아미노)아세트산 (36 mg, 0.192 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (19 mg, 52%).
Figure pct00525
실시예 121
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에톡시)에타논
Figure pct00526
2-(2-메톡시에톡시)아세트산 (22 μL, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 88%).
Figure pct00527
실시예 122
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에타논
Figure pct00528
2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트산 (31 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (29 mg, 66%).
Figure pct00529
실시예 123
(R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일) (테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논
Figure pct00530
테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (25 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 51%).
Figure pct00531
실시예 124
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에타논
Figure pct00532
2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (37 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 43%).
Figure pct00533
실시예 125
크로만-3-일((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00534
크로만-3-카르복실산 (34 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 77%).
Figure pct00535
실시예 126
(R)-N-(2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00536
2-(N-메틸벤즈아미도)아세트산 (37 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 77%).
Figure pct00537
실시예 127
(R)-2-(3-클로로페녹시)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00538
2-(3-클로로페녹시)아세트산 (36 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 83%).
Figure pct00539
실시예 128
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2-비스(히드록시메틸)부탄-1-온
Figure pct00540
2,2-비스(히드록시메틸)부탄산 (29 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일) 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (9 mg, 21%).
Figure pct00541
실시예 129
(R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)에타논
Figure pct00542
2-(2H-테트라졸-5-일)아세트산 (25 mg, 0.19 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.1 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 98%).
Figure pct00543
실시예 130
N-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-아민
Figure pct00544
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (42 mg, 0.13 mmol, 제조 9b) 및 3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (10 mg, 0.07 mmol, J. Med. Chem. 2004, 47(19), 4645-4648 에 기재된 바와 같이 제조)을 밤새 150 ℃에서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 표제 화합물 (4 mg, 15%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00545
실시예 131
(R)-2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴
Figure pct00546
2-브로모티아졸-5-카르보니트릴 (50 mg, 0.26 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (125 mg, 0.4 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 130 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 62%).
Figure pct00547
Figure pct00548
실시예 132
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
Figure pct00549
(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (120 mg, 0.82 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (220 mg, 0.67 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 수행한 다음, 아세트산으로 처리하여, 백색 고체로서 수득하였다 (66 mg, 60%).
Figure pct00550
실시예 133
(S)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
Figure pct00551
(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (59 mg, 0.39 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.32 mmol, 제조 9b)으로부터 실시예 132 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 53%).
Figure pct00552
실시예 134
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노) 피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00553
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-(피롤리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (78 mg, 0.25 mmol, 제조 48b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (68 mg, 0.37 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 32%).
Figure pct00554
실시예 135
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-5-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00555
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-올 (75 mg, 0.31 mmol, 제조 19b) 및 (S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄아민 히드로클로라이드 (108 mg, 0.61 mmol, WO2006/82392 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 제조 5a 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 18%).
Figure pct00556
실시예 136
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4,5-디아민
Figure pct00557
탄소 상 팔라듐 (10%, 48 mg, 0.05 mmol)을 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-5-니트로피리미딘-4-아민 (113 mg, 0.29 mmol, 제조 49c)의 에탄올 (15 mL) 중의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고 필터 케이크를 에탄올로 세정하였다. 조합된 여과액 및 세정액을 증발시켜, 표제 화합물 (88 mg, 96%)을 옅은 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00558
실시예 137
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일) 피리미딘-4,5-디아민
Figure pct00559
N-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민 (제조 50)으로부터 실시예 136 에 기재된 실험적 절차를 따라 옅은 녹색 고체로서 수득하였다 (94%).
Figure pct00560
실시예 138
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(3-메틸부탄-2-일)피리미딘-4,5-디아민
Figure pct00561
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)-N-(3-메틸부탄-2-일)-5-니트로피리미딘-4-아민 (제조 51)으로부터 실시예 136 에 기재된 실험적 절차를 따라 옅은 갈색 고체로서 수득하였다 (114 mg, 99%).
Figure pct00562
실시예 139
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)피리미딘-4,5-디아민
Figure pct00563
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-5-니트로피리미딘-4-아민 (115 mg, 0.33 mmol, 제조 52)으로부터 실시예 136 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (105 mg, 100%).
Figure pct00564
실시예 140
2-((1r,4r)-4-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 시클로헥실)아세토니트릴
Figure pct00565
2-((1r,4r)-4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)시클로헥실)아세토니트릴 (제조 53)로부터 실시예 136 에 기재된 실험적 절차를 따라 옅은 녹색 고체로서 수득하였다 (92%).
Figure pct00566
실시예 141
(1r,4r)-4-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)-1-메틸시클로헥산올
Figure pct00567
(1r,4r)-4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)-1-메틸시클로헥산올 (110 mg, 0.23 mmol, 제조 54)로부터 실시예 136 에 기재된 실험적 절차를 따라 황백색 고체로서 수득하였다 (51%).
Figure pct00568
실시예 142
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸)피리미딘-4,5-디아민
Figure pct00569
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸)-5-니트로피리미딘-4-아민 (142 mg, 0.33 mmol, 제조 55)으로부터 실시예 136 에 기재된 실험적 절차를 따른 다음, 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중의 1-5% 메탄올) 옅은 갈색 고체로서 수득하였다 (87%).
Figure pct00570
실시예 143
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노) 피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00571
리튬 히드록시드 모노히드레이트 (61 mg, 1.45 mmol)의 물 (2 mL) 중의 용액을 (S)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로 피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (62 mg, 0.15 mmol, 제조 57)의 메탄올 (10 mL) 및 THF (8 mL)의 혼합물 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 물로 희석하였다. pH=4 이 될 때까지 2N 수성 염산 용액을 첨가한 후, 고체가 침전되었고, 이를 여과시키고 45 ℃에서 진공 하에 오븐 내에 건조시켜, 54 mg (93%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00572
실시예 144
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노) 피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00573
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (138 mg, 0.72 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (97 mg, 0.72 mmol)을 (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르복실산 (190 mg, 0.48 mmol, 실시예 143)의 N,N'-디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 수성 암모늄 히드록시드 용액 (28 μL, 0.71 mmol)을 이후 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체가 침전되었고, 이를 여과시키고 물로 세정하였다. 50 ℃에서 진공 하 건조되면, 140 mg (74%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00574
실시예 145
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)(메틸) 아미노)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00575
나트륨 하이드라이드 (60% 헥산 중 현탁액, 38 mg, 0.95 mmol)를 (S)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일) 에틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.47 mmol, 제조 57)의 N,N'-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (44 μL, 0.71 mmol)을 이후 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 건조하고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물을 수득하였다 (11 mg, 5%).
Figure pct00576
실시예 146
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00577
에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (520 mg, 1.33 mmol, 제조 58)로부터 실시예 143 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (57%).
Figure pct00578
실시예 147
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00579
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산 (230 mg, 0.63 mmol, 실시예 146)으로부터 실시예 144 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (24%).
Figure pct00580
실시예 148
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노) 피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00581
에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (280 mg, 0.68 mmol, 제조 59)로부터 실시예 143 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (25%).
Figure pct00582
실시예 149
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노) 피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00583
2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산 (38 mg, 0.10 mmol, 실시예 148)으로부터 실시예 144 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (37%).
Figure pct00584
실시예 150
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노) 피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00585
(S)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (470 mg, 0.71 mmol, 제조 60)로부터 실시예 143 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (52%).
Figure pct00586
실시예 151
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노) 피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00587
(S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카르복실산 (160 mg, 0.38 mmol, 실시예 150)으로부터 실시예 144 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (37%).
Figure pct00588
실시예 152
4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00589
에틸 4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (90 mg, 0.19 mmol, 제조 61)로부터 실시예 143 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (72%).
Figure pct00590
실시예 153
4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00591
4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산 (34 mg, 0.09 mmol, 실시예 152)으로부터 실시예 144 에 기재된 실험적 절차를 따라 고체로서 수득하였다 (59%).
Figure pct00592
실시예 154
((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00593
(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (120 mg, 0.82 mmol) 및 (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (220 mg, 0.67 mmol, 제조 20b)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 백색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 52%).
Figure pct00594
실시예 155
(R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
Figure pct00595
((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논 (120 mg, 0.26 mmol, 실시예 154)의 글레이셜 (glacial) 아세트산 (1.3 mL) 및 물 (2.5 mL)의 혼합물 중의 용액을 120 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%) 표제 화합물 (65 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00596
실시예 156
(R)-3-(3-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00597
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (60 mg, 0.14 mmol, 제조 62c) 및 주석 디클로라이드 디히드레이트 (130 mg, 0.58 mmol)의 에탄올 (3 mL) 중의 용액을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N 수용액의 나트륨 히드록시드 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 15 mg (27%)의 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00598
실시예 157
(R)-3-(3-(5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00599
(R)-5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (95 mg, 0.27 mmol, 제조 64b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (59 mg, 0.32 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 백색 고체로서 수득하였다 (69%).
Figure pct00600
실시예 158
(R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00601
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (30 mg, 0.09 mmol, 제조 66b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (20 mg, 0.11 mmol, BE875054(A1)에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 헥산/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트) 백색 고체로서 수득하였다 (22%).
Figure pct00602
Figure pct00603
실시예 159
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00604
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.08 mmol, 제조 68b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (17 mg, 0.09 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (34%).
Figure pct00605
실시예 160
(R)-에틸 4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00606
(R)-에틸 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (80 mg, 0.21 mmol, 제조 69b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (46 mg, 0.25 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 디에틸 에테르 중에 분말화하여, 백색 고체로서 수득하였다 (96%).
Figure pct00607
실시예 161
(R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00608
리튬 히드록시드 (47 mg, 1.12 mmol)의 물 (2 mL) 중의 용액을 (R)-에틸 4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol, 실시예 160)의 메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (7 mL)의 혼합물 중의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 처리하고, 2N 수성 염산 용액을 첨가함으로써 pH=4 로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과시키고, 물로 세정하고 건조하여 15 mg (32%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00609
실시예 162
(R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00610
1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (25 mg, 0.22 mmol) 및 N,N'-메탄디일리덴디 프로판-2-아민 (33 μL, 0.21 mmol)을 (R)-4-(1-(2-시아노 아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산 (100 mg, 0.20 mmol, 실시예 161)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 0 ℃에서의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (7 mL)을 이후 첨가하고 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세정하고 건조하였다. 고체를 디옥산 (1 mL)에 재용해시키고, 수성 암모늄 히드록시드 (30 μL)의 용액을 첨가하였다. 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성된 용액을 2N 수성 염산 용액을 첨가함으로써 산성화하였다. 형성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 분리시키고, 4% 수용액의 나트륨 카르보네이트 및 염수로 세정하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 3 mg (5%) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00611
실시예 163
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00612
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (210 mg, 0.61 mmol, 제조 71b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (134 mg, 0.74 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (80%).
Figure pct00613
실시예 164
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00614
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-아민 (61 mg, 0.16 mmol, 제조 74b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (44 mg, 0.24 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 백색 고체로서 수득하였다 (45%).
Figure pct00615
실시예 165
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00616
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (55 mg, 0.13 mmol, 제조 75b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (37 mg, 0.20 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 8:2 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (75%).
Figure pct00617
실시예 166
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00618
탄소 상 팔라듐 (10%, 36 mg)을 (R)-벤질 4-(6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.34 mmol, 제조 76c)의 메탄올 (20 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소압 (30 psi) 하에 3 일 동안 교반하였다. 이후 촉매를 여과시키고 용매를 진공 증발 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 8:2 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(41%).
Figure pct00619
실시예 167
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00620
트리에틸아민 (20 μL, 0.14 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (9 μL, 0.12 mmol)를 (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페라진-1-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (42 mg, 0.09 mmol, 실시예 166)의 디클로로메탄 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (53%).
Figure pct00621
실시예 168
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00622
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (68 mg, 0.17 mmol, 제조 77b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (47 mg, 0.26 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (44%).
Figure pct00623
실시예 169
(R)-3-(3-(6-(디메틸아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00624
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4,N4-디메틸-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민 (46 mg, 0.13 mmol, 제조 78b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (35 mg, 0.19 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (75%).
Figure pct00625
실시예 170
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에틸아미노) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00626
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(2-모르폴리노에틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민 (45 mg, 0.10 mmol, 제조 79b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (28 mg, 0.15 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 88:12 디클로로메탄/메탄올), 황색을 띠는 고체로서 수득하였다 (77%).
Figure pct00627
실시예 171
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00628
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(2-메톡시에틸)-N6-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민 (123 mg, 0.32 mmol, 제조 80b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (87 mg, 0.48 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (68%).
Figure pct00629
실시예 172
(S)-1-(6-((R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00630
(S)-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-((R)-피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.07 mmol, 제조 82c) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (19 mg, 0.10 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 백색 고체로서 수득하였다 (58%).
Figure pct00631
Figure pct00632
실시예 173
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00633
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (90 mg, 0.26 mmol, 제조 83b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (72 mg, 0.40 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 및 역상 크로마토그래피 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%)로 정제하여 백색 고체로서 수득하였다 (48%).
Figure pct00634
실시예 174
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00635
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리미딘-4-아민 (111 mg, 0.26 mmol, 제조 84c) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (71 mg, 0.40 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 3:1 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (58%).
Figure pct00636
실시예 175
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00637
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (102 mg, 0.23 mmol, 제조 85b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (63 mg, 0.35 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 88:12 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (76%).
Figure pct00638
실시예 176
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00639
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (62 mg, 0.16 mmol, 제조 86b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (44 mg, 0.24 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (62%).
Figure pct00640
실시예 177
(R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-카르보니트릴
Figure pct00641
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-카르보니트릴 (77 mg, 0.23 mmol, 제조 87) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (62 mg, 0.34 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 9:1 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (56%).
Figure pct00642
실시예 178
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00643
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-아민 (54 mg, 0.14 mmol, 제조 88) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (66 mg, 0.36 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 백색 고체로서 수득하였다 (33%).
Figure pct00644
실시예 179
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00645
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (48 mg, 0.12 mmol, 제조 90) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (33 mg, 0.18 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (45%). 미정제 생성물을 클로로포름으로 분말화하고, 불용성 고체를 여과시키고, 헥산으로 세정하고 건조시켰다.
Figure pct00646
실시예 180
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00647
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.10 mmol, 제조 91) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (28 mg, 0.15 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따라 백색 고체로서 수득하였다 (66%).
Figure pct00648
실시예 181
(R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00649
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-카르복실산 (167 mg, 0.47 mmol, 제조 92b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (128 mg, 0.70 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 백색 고체로서 수득하였다 (35%).
Figure pct00650
실시예 182
(R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 피리미딘-4-카르복사미드
Figure pct00651
1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (24 mg, 0.18 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (34 mg, 0.18 mmol) 및 진한 수성 암모늄 히드록시드 용액 (12 μL, 0.3 mmol)을 (R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol, 실시예 181)의 N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 용매를 증발시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%), 37 mg (74%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00652
실시예 183
(R)-3-(3-(6-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00653
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(피페리딘-3-일)피리미딘-4,6-디아민 (108 mg, 0.33 mmol, 제조 93b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (90 mg, 0.49 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 85:15 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (33%).
Figure pct00654
실시예 184
(R)-3-(3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00655
(R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (80 mg, 0.19 mmol, 제조 95c) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (53 mg, 0.29 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올), 백색 고체로서 수득하였다 (50%).
Figure pct00656
실시예 185
(R)-1-((R)-3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온
Figure pct00657
(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 (40 mg, 0.27 mmol) 및 (R)-5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (73 mg, 0.18 mmol, 제조 95c)으로부터 실시예 95 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 아세트산으로 처리하여 (120 ℃, 1.5 시간) 백색 고체로서 수득하였다 (41%). 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다 (Waters 사의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴-메탄올 [0.1% v/v 포름산으로 완충됨] 0% → 100%).
Figure pct00658
실시예 186
(R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
Figure pct00659
(R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (80 mg, 0.19 mmol, 제조 97b) 및 3-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-3-옥소프로판니트릴 (53 mg, 0.29 mmol, BE875054(A1) 에 기재된 바와 같이 제조)로부터 실시예 46 에 기재된 실험적 절차를 따른 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 → 95:5 디클로로메탄/메탄올) 백색 고체로서 수득하였다 (72%).
Figure pct00660
약리학적 활성
시험관내 JAK 키나아제 검정
하기 나타내는 검정을 이용하여 JAK1, JAK2 및 JAK3 을 억제하는 이의 능력에 대하여 화합물을 스크리닝하였다.
인간 JAK1 (aa 850-1154), JAK2 (aa 826-1132), JAK3 (aa 795-1124) 및 Tyk2 (aa 871-1187)의 촉매 도메인을 바큘로바이러스 (baculovirus) 발현 시스템을 사용하여 N-말단 GST-융합 단백질로서 발현시키고, Carna Biosciences 로부터 구입하였다.
효소적 활성을 기질로서 비오틴화 펩티드, 폴리(GT)-비오틴 (CisBio)을 사용하여 검정하였다. 반응물 중 펩티드 농도는 JAK1 에 대하여 60 nM, JAK2 에 대하여 20 nM, JAK3 에 대하여 140 nM, 그리고 Tyk2 에 대하여 50 nM 이었다. 인산화 정도는 TR-FRET (시분해 형광 에너지 이동, time-resolved fluorescence energy transfer)로 검출하였다.
8 mM MOPS (pH 7.0), 10 mM MgCl2, 0.05% β-머캅토에탄올, 0.45 mg/mL BSA 중 효소, ATP 및 펩티드를 함유하는 반응 혼합물에서 각 키나아제에 대한 화합물의 IC50 을 측정하였다. 반응물 중 ATP 농도는 JAK1 에 대하여 3 μM, JAK2 에 대하여 0.2 μM, JAK3 에 대하여 0.6 μM, 그리고 Tyk2 에 대하여 1.8 μM 이었다. 효소적 반응은 실온에서 30분 동안 일어났다. 그 후, 반응을, SA-B 비를 일정하게 유지하기 위해 가변적 농도의 SA-XL665 (CisBio) 및 0.115 μg/mL 의 항-phosphoTyr (PT66)-Cryptate (CisBio)를 함유하는 20 μL 의 켄치 (quench) 검출 완충제 (50 mM HEPES, 0.5 M KF, EDTA 0.25 M, 0.1% (w/v) BSA, pH 7.5)로 중지시켰다. 3 h 동안 인큐베이션하고, Victor 2V 분광형광계 (PerkinElmer) 세트 상에서 검독하여, 형광 공명 에너지 이동을 검독하였다.
상기 사용되는 일부 두문자어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
AA: 아미노산
GST: 글루타티온-S-트랜스퍼라제
MOPS: 3-(N-모르폴리노)프로판 술폰산
BSA: 소 혈청 알부민
ATP: 아데노신 트리포스페이트
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
HEPES: 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
표 1 은 본 발명에 기재된 특정 전형적 화합물에 대한 IC50 값을 나타낸다. 표 1 에서, "A"는 0.1 μM (100 nM) 미만의 IC50 값을 나타내고, "B" 는 0.1 μM (100 nM) 내지 1 μM (1000 nM)의 IC50 값을 나타내고, C 는 1 μM (1000 nM) 초과의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pct00661
Figure pct00662
표 1 로부터, 식 (I)의 화합물이 JAK1, JAK2 및 JAK3 키나아제의 강력한 억제제임을 알 수 있다. 본 발명의 바람직한 이미다조피리딘 유도체는 JAK1, JAK2 및 JAK3 키나아제의 억제에 대한 IC50 값 (상기 정의된 바와 같이 구함)을 각 JAK 키나아제에 대하여 1 μM 미만, 바람직하게 0.5 μM 미만으로 갖는다.
조합물
본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 또한 야누스 키나아제의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에서 다른 활성 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 임의로 골수증식성 장애 (예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유종), 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환 (더욱 특히, 이때 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택됨)의 치료에 유용한 것으로 알려진 하나 이상의 추가 활성 물질, 예컨대 a) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 또는 CH-1504 와 같은 디히드로폴레이트 환원효소 억제제, b) 레플루노미드 (leflunomide), 테리플루노미드 (teriflunomide), 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009021696 에 기재된 화합물과 같은 DHODH 억제제, c) 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer acetate) (Copaxone), 라퀴니모드 (Laquinimod) 또는 이미퀴모드 (Imiquimod)와 같은 면역 조절제, d) 미톡산트론 (Mitoxantrone) 또는 클라드리빈과 같은 DNA 합성 및 수복의 억제제, e) 나탈리주마브 (Natalizumab) (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체, f) R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 (Firategrast) 또는 TMC-2003 와 같은 알파 4 인테그린 안타고니스트, g) 프레드니손 (prednisone) 또는 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 플루티카손 (fluticasone), 모메타손 (mometasone), 또는 베타-메타손 (beta-metasone)과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드, h) BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르, i) 인플릭시마브 (Infliximab), 아달리무마브 (Adalimumab), 또는 세르톨리주마브 페골 (Certolizumab pegol)과 같은 항-TNF 알파 항체, j) 에타네르셉트 (Ethanercept)와 같은 가용성 TNF 알파 수용체, k) 리툭시마브 (Rituximab), 오크렐리주마브 (Ocrelizumab), 오파투무마브 (Ofatumumab) 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체, l) 알렘투주마브 (alemtuzumab)와 같은, 항-CD52, m) 다클리주마브와 같은 항-CD25, n) 에쿨리주마브 (eculizumab) 또는 펙실리주마브 (pexilizumab)와 같은 항-CD88, o) 우스테키누마브 (ustekinumab)와 같은 항-IL12R /IL23R, p) 시클로스포린 A 또는 타크로리무스 (tacrolimus)와 같은 칼시네우린 (Calcineurin) 억제제, q) 마이코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mophetyl)과 같은 IMPDH 억제제, r) 사티벡스 (Sativex)와 같은 카나비노이드 (Cannabinoid) 수용체 아고니스트, s) MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 (Chemokine) CCR1 안타고니스트, t) INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 안타고니스트, u) MLN-0415 와 같은 NF-kappaB 활성화 억제제, v) 핑골리모드 (fingolimod), BAF-312, 또는 ACT128800 과 같은 S1P 수용체 아고니스트, w) LX2931 과 같은 S1P 리아제 (liase) 억제제, x) R-112 와 같은 Syk 억제제, y) NVP-AEB071 과 같은 PKC 억제제, z) 티오트로퓸 (tiotropium) 또는 아클리디늄 (aclidinium)과 같은 M3 안타고니스트, aa) 살메테롤 (salmeterol), 포르모테롤 (formoterol) 또는 인다카테롤 (indacaterol)과 같은 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트, bb) 칼시포트리올 (Daivonex)과 같은 비타민 D 유도체, cc) 로플루밀라스트 (roflumilast) 또는 GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라아제 IV 억제제, dd) ARRY-797 과 같은 p38 억제제, ee) ARRY-142886 또는 ARRY-438162 와 같은 MEK 억제제, ff) PI3Kδγ 억제제, gg) Biogen Idec 사의 Avonex, CinnaGen 사의 CinnoVex 및 EMD Serono 사의 Rebif 와 같은 인터페론 베타 1a, 및 Schering 사의 Betaferon 및 Berlex 사의 Betaseron 과 같은 인터페론 베타 1b 를 포함하는 인터페론, 및 hh) Sumiferon MP 와 같은 인터페론 알파를 포함할 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 코르티코이드 및 글루코코르티코이드의 특정한 예로는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트 (cipecilate), 나플로코르트 (naflocort), 데플라자코르트 (deflazacort), 할로프레돈 아세테이트 (halopredone acetate), 부데소니드 (budesonide), 베클로메타손 디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 히드로코르티손 (hydrocortisone), 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide), 플루시놀론 아세토니드 (fluocinolone acetonide), 플루시노니드 (fluocinonide), 클로코르톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 메틸프레드니솔론 아세포네이트 (aceponate), 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단 (tipredane), 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 알클로메타손 (alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손 (halometasone), 메틸프레드니솔론 술렙타네이트 (suleptanate), 모메타손 푸로에이트 (furoate), 리멕솔론 (rimexolone), 프레드니솔론 파르네실레이트 (farnesylate), 시클레소니드 (ciclesonide), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 (deprodone) 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타졸 (halobetasol) 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 (loteprednol etabonate), 베타메타손 (betamethasone) 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드 (flunisolide), 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트를 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 Syk 키나아제 억제제의 특정한 예로는 포스파마티니브 (fosfamatinib) (Rigel 사), R-348 (Rigel 사), R-343 (Rigel 사), R-112 (Rigel 사), 피세아탄놀 (piceatannol), 2-(2-아미노에틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노] 피리미딘-5-카르복사미드, R-091 (Rigel 사), 6-[5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 벤젠설포네이트 (R-406, Rigel 사), 1-(2,4,6-트리히드록시페닐)-2-(4-메톡시페닐)에탄-1-온, N-[4-[6-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]페닐]-N-메틸아세트아미드 (QAB-205, Novartis 사), 2-[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]피리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (BAY-61-3606, Bayer 사) 및 AVE-0950 (Sanofi-Aventis 사) 를 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 M3 안타고니스트 (anticholinergics)의 특정한 예로는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 (oxitropium) 염, 플루트로퓸 (flutropium) 염, 이프라트로퓸 (ipratropium) 염, 글리코피로늄 (glycopyrronium) 염, 트로스퓸 (trospium) 염, 레바트로페이트 (revatropate), 에스파트로페이트 (espatropate), 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 더욱 바람직하게 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염을 들 수 있고, 이들 모두 임의로 이의 라세미체, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체 및 이의 혼합물 형태일 수 있고, 임의로 이의 약리학적 호환성 산 부가 염 형태일 수 있다. 상기 염 중에서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 바람직하다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트 (β2-아고니스트)의 특정한 예로서 터부탈린 (terbutaline) 설페이트, 에포르모테롤 푸마레이트, 포르모테롤 푸마레이트, 밤부테롤 (bambuterol), 프로카테롤 (procaterol) 히드로클로라이드, 시베나데트 (sibenadet) 히드로클로라이드, 마부테롤 (mabuterol) 히드로클로라이드, 알부테롤 (albuterol) 설페이트, 살부테롤 (salbutamol) 설페이트, 살메테롤 (salmeterol) 지나포에이트 (xinafoate), 카르모테롤 (carmoterol) 히드로클로라이드, (R)-알부테롤 히드로클로라이드, 레브알부테롤 히드로클로라이드; 레보살부테롤 히드로클로라이드; (-)-살부테롤 히드로클로라이드, (R,R)-포르모테롤 타르트레이트; Ar포르모테롤 타르트레이트, 베도라드린 (Bedoradrine) 설페이트, 인다카테롤 (Indacaterol), 트란틴테롤 (Trantinterol) 히드로클로라이드, AZD-3199, GSK-159802; GSK-597901, GSK-678007, GSK-642444;GSK-961081; AR-C98955AA, Milveterol 히드로클로라이드, BI-1744-CL, 및 국제 특허 출원 번호 WO2007/124898, WO2006/122788A1, WO2008/046598 및 WO2008095720 에 기재된 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 포스포스디에스테라아제 IV 억제제의 특정한 예로서 베나펜트린 (benafentrine) 디말레에이트, 에타졸레이트 (etazolate), 덴부필린 (denbufylline), 롤리프람 (rolipram), 시팜필린 ( cipamfylline), 자르다베린 (zardaverine), 아로필린 (arofylline), 필라미나스트 (filaminast), 티펠루카스트 (tipelukast), 토피밀라스트 (tofimilast), 피클라밀라스트 (piclamilast), 톨라펜트린 (tolafentrine), 메조프람 (mesopram), 드로타베린 (drotaverine) 히드로클로라이드, 리리밀라스트 (lirimilast), 로플루밀라스트, 실로밀라스트 (cilomilast), 오글레밀라스트 (oglemilast), 아프레밀라스트 (apremilast), 테토밀라스트 (tetomilast), 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐설포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, GRC-4039, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 국제 특허 출원 번호 WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 에 주장된 염을 들 수 있다.
본 발명의 JAK 억제제와 조합될 수 있는 적합한 PI3Kδγ 억제제의 예로서 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(3-퀴놀리닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로판니트릴 (BEZ-235, Novartis 사), CAL-101 (Calistoga Pharmaceuticals 사) 및 N-에틸-N'-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리도[2,3-b]피라진-6-일]티오우레아 (AEZS-126, Aeterna Zentaris 사)를 들 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환 (이때 JAK 억제제의 사용은 유익한 효과를 갖는 것으로 예상됨); 예를 들어 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (예컨대 궤양성 대장염 또는 크론씨병), 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선의 치료에 사용될 수 있다. 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 또한 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 그 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다. 또다른 양태에서, 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로 인한 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
이들 질환 및 병태의 치료는 전형적으로 대상체에서 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 수행된다. 식 (I)의 화합물 및 본원에 기재된 조합물은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 사용될 수 있다.
조합되는 활성 화합물은 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 병용 또는 순차 투여용으로 의도된 상이한 조성물 또는 동일한 약학 조성물로 함께 투여할 수 있다.
모든 활성제는 동시에 또는 매우 근접한 시간으로 투여될 수 있는 것으로 간주된다. 대안적으로, 1 또는 2개의 활성제를 오전 및 당일 중 그 이후의 때에 취할 수 있다. 그렇지 않으면 다른 시나리오에서는, 1 또는 2개의 활성제는 1일 2회로 그리고 나머지(들)를 1일 1회로, 1일 2회 투여 중 1회와 동시에 또는 개별적으로 취할 수 있다. 바람직하게 2 개 이상 및 더 바람직하게는 모든 활성제를 동시에 함께 취할 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상 및 더 바람직하게는 모든 활성제를 혼합물로서 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 치료제와 본원에 기재된 화합물의 병용 제품에 관한 것이고, 특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택된다. 더욱 특히는, 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 병용 제품은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료를 위한 것일 수 있다. 이러한 양태에서, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다. 또다른 양태에서, 병용 제품은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로부터의 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
상기 질환 및 병태의 치료는 전형적으로 대상체에서 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 수행된다. 병용 제품은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 질환의 치료용 약제 또는 제형의 제조를 위한 하나 이상의 기타 치료제와 본 발명의 화합물의 조합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공하고, 특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택된다. 더욱 특히는, 그 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택되며; 치료적 유효량의, 하나 이상의 기타 치료제와 본원에 기재된 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 치료적 유효량의, 하나 이상의 기타 치료제와 본원에 기재된 화합물의 조합물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조합물 중 활성 화합물은 치료될 장애의 성질에 따라 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지 (lozenge), 방출 조절 제제, 속붕해성 제제 등으로서); 국부적으로 (크림, 연고, 로션, 비강 분무제 또는 에어로졸 등으로서); 주사에 의해 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 또는 흡입에 의해 (건조 분말, 용액, 분산액 등으로서) 투여될 수 있다.
조합물 중의 활성 화합물, 즉 본 발명의 이미다조피리딘 유도체 및 기타 임의 활성 화합물은 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 병용 또는 순차 투여용으로 의도된 동일한 약학적 조성물로 또는 상이한 조성물로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시는 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환의 치료에 유용하고, 더욱 특히는, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선의 치료에 유용한 또다른 활성 화합물과 조합하여, 동시, 병용, 개별 또는 순차 사용을 위한 지시사항과 함께 본 발명의 이미다조피리딘 유도체를 포함하는 부분의 키트로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 실시는 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환의 치료에 유용하고, 더욱 특히는, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물 및 이미다조피리딘 유도체를 포함하는 패키지로 이루어진다.
약학적 조성물
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 추가로 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환, 예컨대 상기 기재된 것들의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 치료제와 함께, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 약학적 조성물에 관한 것이고, 특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되고, 더욱 특히는, 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 상기 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 포함한다.
하나의 양태에서, 약학적 조성물은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양의 치료를 위한 것일 수 있다. 이러한 양태에서, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다. 또다른 양태에서, 약학적 조성물은 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부로부터의 것; 및 면역 매개성 질환, 예를 들어 골수 및 조직 이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
상기 질환 및 병태의 치료는 전형적으로 대상체에서 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 수행된다 (JAK). 약학적 조성물은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 사용될 수 있다.
본 발명은 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환 (특히 이때 병태 또는 질환은 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 면역 매개성 질환 및 염증성 질환, 예를 들어 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되고, 더욱 특히는, 병태 또는 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택됨)의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 치료는 대상체에서 야누스 키나아제의 억제에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 적어도 하나의 식 (I)의 이미다조피리딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 연합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 활성 성분은 제형의 성질에 따라 그리고 추가의 희석이 적용 전 이루어질 것인지 여부에 따라 조성물의 0.001% 내지 99중량%, 바람직하게 0.01% 내지 90중량% 일 수 있다. 바람직하게 조성물은 경구, 흡입, 국부, 비강, 직장, 경피 또는 주사용 투여에 적합한 형태로 구성된다.
본 발명의 조성물을 형성하는 활성 화합물 또는 상기 화합물의 염과 혼합된 약학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로 알려져 있고, 사용되는 실제 부형제는 특히 조성물의 의도되는 투여 방법에 따라 달라진다.
경구 투여용 조성물은 정제, 지속성 정제 (retard tablet), 설하정, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입제, 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 엘릭시르, 시럽 또는 현탁액 (모두 본 발명의 화합물을 함유함) 형태를 취할 수 있고; 상기 제제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는 원하는 바에 따라, 착색제 또는 향미제와 함께 활성 성분과 호환되는 이러한 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 편의상 0.01-3000 mg, 더욱 바람직하게 0.5-1000 mg 의 활성 성분 또는 동일한 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다.
경구 사용에 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 그 용액은 시럽을 형성하기 위해 예를 들어, 수크로오스와 연합된 활성화합물의 가용성 염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 물과 연계된 불용성 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 현탁제 또는 향미제와 함께 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 냉동건조되거나 또는 냉동건조되지 않을 수 있고, 무발열원 수성 매질 또는 기타 적합한 비경구 주사액에 용해될 수 있는, 가용성 염으로부터 제조될 수 있다.
국부 투여용 조성물은 모두 본 발명의 화합물을 함유하는 연고, 크림 또는 로션의 형태를 취할 수 있고; 이러한 제제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
유효한 투여량은 통상 1일 당 0.01-3000 mg, 더욱 바람직하게 0.5-1000 mg 범위의 활성 성분 또는 동일한 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 1일 투여량은 1일 당 1회 이상의 치료, 바람직하게 1 내지 4회의 치료로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 모두 소정량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 까세 (cachet) 또는 정제 등의 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성액 또는 비-수성액 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀전 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 볼러스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
시럽 제형은 일반적으로 향미제 또는 착색제와 함께 액체 담체, 예컨대 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중의 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다.
조성물이 정제의 형태인 경우, 고체 제형 제조에 통상 사용되는 임의의 약학적 담체를 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스를 포함한다.
정제를 임의적으로는 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활유, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립 등의 자유-유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시킴으로써 압착정을 제조할 수 있다.
불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 성형된 정제를 제조할 수 있다. 정제를 임의적으로 코팅하거나 금을 그을 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 조제할 수 있다.
조성물이 캡슐의 형태인 경우, 예를 들어 상기 언급된 담체를 경질 젤라틴 캡슐에 사용하는, 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 분산물 또는 현탁물 제조에 통상 사용되는 임의의 약학적 담체는 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 이는 연질 젤라틴 캡슐에 혼입된다.
흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 알루미늄 적층 호일의 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 (blister) 의 캡슐 및 카트리지 (cartridge) 로 제공될 수 있다. 제형물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분 등의 적합한 분말 베이스 (담체 물질) 의 흡입용 분말 믹스를 포함한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 치료적 활성 성분을 2 μg 내지 150 μg 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 부형제 없이 제공될 수 있다.
하기 특허 출원에 기재되어 있는 Genuair® (예전에는 Novolizer SD2FL 로서 알려짐) 등의 적합한 흡입기 장치를 사용함으로써 흡입용 제형물의 포장을 수행할 수 있다: WO 97/000703, WO 03/000325 및 WO 2006/008207.
전형적인 비강 전달용 조성물로는 흡입에 대하여 상기 언급된 것들을 포함하고, 물 등의 불활성 비히클 중의 용액 또는 현탁액의 형태로, 임의적으로는 비강 펌프에 의해 투여될 수 있는 완충제, 항균제, 등장성 개질제 및 점도 개질제 등의 종래의 부형제와 조합하여 비-가압된 조성물을 추가로 포함한다.
전형적인 피부 및 경피 제형물로는 종래의 수성 또는 비-수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 약물첨가 고약, 패치 (patch) 또는 멤브레인 형태이다.
바람직하게는, 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 정량식 에어로졸 투여이므로, 환자는 단일 투여량으로 투여될 수 있다.
물론, 치료 효과를 달성하는데 요구되는 각 활성제 양은 특정 활성제, 투여 경로, 치료중인 대상체 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 변할 것이다.
하기 제제 형태는 제형예로서 인용된다:
조성예 1
각각 100 mg 의 3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (활성 성분)을 함유하는 50,000 개의 캡슐을 하기 처방에 따라 제조하였다:
Figure pct00663
절차
상기 성분들을 60 메쉬 씨브를 통해 체질하고, 적합한 믹서에 적재하고, 50,000 개의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
조성예 2
각각 50 mg 의 3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (활성 성분)을 함유하는 50,000개의 정제를 하기 처방으로부터 제조하였다:
Figure pct00664
절차
모든 분말을 0.6 mm 의 구멍을 갖는 스크린에 통과시킨 후, 적합한 믹서에서 20 분 동안 혼합하고, 9 mm 의 디스크 및 편평한 베벨 펀치 (bevelled punch) 를 사용하여 300 mg 의 정제로 압착하였다. 정제의 붕해 시간은 약 3 분이었다.
기재된 화합물, 조합물 또는 약학적 조성물의 본질적 측면에 영향을 미치거나, 변경하거나, 변화시키거나 변형하지 않는, 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

Claims (37)

  1. 야누스 키나아제 (JAK)의 억제에 의해 개선 가능한 병태 또는 질환의 치료에 사용되는, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체:
    Figure pct00665

    [식 중,
    m 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고;
    Z 는 산소 원자 또는 NR5 기이고;
    X 및 Y 는 독립적으로 질소 원자 또는 -CR9 기를 나타내고, 이때 X 및 Y 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고;
    R1, R2, R3, R4 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, (C1-C4 알킬)(C3-C7) 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합된 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
    이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    또는 R1, R2, R3, R4 및 R9 는 독립적으로 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이거나;
    또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합되어 있는 탄소 원자는 임의로 C5-C12 아릴 기 또는 4- 내지 12-원 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R5 는 수소 원자, 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R5 는 -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, -(C1-C6 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내고,
    이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 Ra, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기 (이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나;
    또는 R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이거나,
    또는 R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 4- 내지 10- 원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SOR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고,
    이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    단, m 이 0 인 경우, R8 는 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -O-C(O)R13 기, -NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기 이외의 것이고,
    이때
    Ra 는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기로 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-CH2-OR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -R10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기, -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, p 는 1 내지 3 의 정수이고;
    Rb 는 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-CH2-OR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pO-R10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -R10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기, -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, p 는 1 내지 3 의 정수이고;
    R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, -(C1-C4 히드록시알킬)-(페닐) 기, -C(O)-(페닐) 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 산소 및 질소 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 산소 및 질소 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 나타내고, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 히드록시알킬-페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 치환기 Rc 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rd 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Rc 는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
    Rd 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
    R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, -(C1-C6 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, -(C1-C6 알킬)-(O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기) 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이때 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R1, R2, R3, R4 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
    이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    또는 R1, R2, R3, R4 및 R9 는 독립적으로 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합한 탄소 원자는 임의로 C5-C12 아릴 기 또는 4- 내지 12-원 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R5 는 수소 원자, 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, 또는 R5 는 -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 히드록시 기, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C2-C4 알케닐 기, C2-C4 알키닐 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, C3-C10 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유함), 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알킬 기 또는 탄소수 12 이하의 아자-바이시클로알케닐 기를 나타내거나,
    이때 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 바이시클릴, 아자-바이시클로알킬 및 아자-바이시클로알케닐 기는 비치환되거나 또는 Ra, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 알킬 기는 비치환되거나 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    또는 R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -O-C(O)R13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이거나,
    또는 R8 은 R5 및 R5 에 결합하는 질소 원자와 함께 4- 내지 10- 원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환됨), 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SOR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고,
    이때 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    단, m 이 0 인 경우, R8 은 -SR13 기, -SOR13 기, -S(O)2R13 기, -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -O-C(O)R13 기, -NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기, 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기 이외의 것이고,
    이때
    Ra 는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 각 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    Rb 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알케닐 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기 (상기 아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨), O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기, -SR10 기, -SOR10 기, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -O-C(O)R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -NR10C(O)-(CH2)n-R11 기 또는 -NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기이고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기 (상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유함)를 나타내고, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rc 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 치환기 Rd 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    Rc 는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
    Rd 는 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 상기 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고;
    R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C5-C14 아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이때 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 치환기 Ra 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 Rb 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R1, R2 및 R4 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고;
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, -C(O)OR' 기 또는 -C(O)NR"R"' 기를 나타내고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 히드록시 기, 시아노 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환되고; 이때 R', R" 및 R"' 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -(C1-C4 알킬)-(C3-C7 시클로알킬) 기를 나타내거나, 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 9-원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서, 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, -C(O)-(CH2)n-R' 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR"R"' 기로 치환되고, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고, R' 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 시아노 기를 나타내고 R" 및 R"' 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 또는 -(C1-C4 알킬)-Het-(C1-C4 알킬) 기를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 (상기 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 시아노 기, 히드록시 기, 카르복실 기 또는 C1-C4 알콕시 치환기로 치환됨)이거나, 또는 R9 는 -Het-R', Y'-R"' 또는 -C(O)-Het-R' 기이거나, 또는 2개의 인접한 -CR9 기가 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기 및 이들이 결합하는 탄소 원자가 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 히드록시 기 또는 C1-C4 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C6-C10 아릴 기를 임의로 형성하고;
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 5- 내지 9-원 헤테로시클릴 고리를 형성하거나, 또는 R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 옥소 기로 치환됨), C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기, -L-Het-R"', -L-A, -A-SO2-R', -A-SO-R"', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-Het'-L-CN, -A-C(O)-NR'R", -A-C(O)Z-A", -A-C(O)-R"', -A-CO2-R', -A-C(O)Z-L-A"', -A-C(O)Z-L-CN, -A-C(O)-A'-A", -A-C(O)-L-R', -A-C(O)-L-CN, -A-Het-L-CN, -A-C(O)-L-Het-A', -A-C(O)-L-Het-L-A', -A-C(O)-L-Het-L-R"', A-C(O)-L-Het-C(O)-A', 또는 -A-C(O)Z-L-Het-R' 기이고, 이때 z 는 1 또는 2 이고, R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기로 치환되고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 페닐 기에 임의로 융합되고, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노, C1-C4 알콕시 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로 치환되고, 상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 시아노 기로 치환되고,
    이때 L 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 기이고, 이는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 히드록실 기로 치환되고,
    Het 는 O 또는 NR 를 나타내고, Het' 는 NR 을 나타내고, 이때 R 은 수소 원자, 직쇄 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 또는 C1-C4 히드록시알킬 기이고,
    Y' 는 -C(O)-, SO 또는 SO2 를 나타내고,
    A, A', A" 및 A"' 는 동일 또는 상이하고 각각 C3-C10 시클로알킬 기, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 10-원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 옥소 기로 치환됨), C6-C10 아릴 기, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 헤테로아릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, 또는 C1-C4 알콕시 기로 치환됨.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 NR5 기이고, 이때 R5 는 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리, -C(O)OR13 기, -C(O)-(CH2)n-R13 기, -NR13R14 기, 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n, R13 및 R14 는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    이때 R1 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기 또는 -NR13R14 기를 나타내고 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    이때 R1 은 더욱 바람직하게 수소 원자 또는 -NR13R14 기를 나타내고 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    이때 R1 은 가장 바람직하게 수소 원자를 나타냄.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
    R2 는 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;
    R2 는 더욱 바람직하게 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R2 는 가장 바람직하게 수소 원자를 나타냄.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기, 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내거나,
    그 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 시아노 기로 치환되고; 또는
    R3 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기, -NC(O)-(CH2)n-R13 기, -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기, -NR13C(O)-(CH2)n-R14 기 또는 -NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R13, R14, 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6-원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타냄.
  8. 제 7 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C4 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 나타내거나,
    그 페닐 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는
    R3 은 -C(O)OR13 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
    R3 은 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R3 은 가장 바람직하게 할로겐 원자 또는 시아노 기를 나타냄.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
    R4 는 바람직하게 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
    R4 는 더욱 바람직하게 수소 원자를 나타냄.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R5 는 수소 원자, 또는 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R5 는 바람직하게 수소 원자, C3-C7 시클로알킬 기로 임의 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R5 는 더욱 바람직하게 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C2 알콕시 기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 바람직하게 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 바람직하게 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, -(C1-C6 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기, 나프틸 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, 또는 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하거나,
    그 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자; 히드록시 기; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기; 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리; -S(O)2R10 기; -S(O)2NR10R11 기;, -NR10S(O)2NR11 기; -OR10 기; -C(O)OR10 기; -C(O)-CH2-OR10 기; -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 기; -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)p-O-R10 기; -C(O)-(CH2)n-R10 기; -NR10R11 기; -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기; -R10C(O)-(CH2)p-NR11R12 기; -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기; -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, 각 p 는 1 내지 3 의 정수이고, 이때
    R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C6 히드록시알킬 기; C3-C7 시클로알킬 기; 페닐 기; -(C1-C4 히드록시알킬)-(페닐) 기; -C(O)-(페닐) 기; N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기; 1, 2 또는 3개의 질소 원자 및 1 또는 2개의 케톤 기를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 케톤 기; N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기; 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 케톤, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C3 알킬 기로 치환되고; 또는
    R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0 또는 1 이고, 각 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 (상기 알킬 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환됨); C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 히드록시알킬 기; C1-C4 알콕시카르보닐 기; C3-C7 시클로알킬 기; 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내거나; 또는
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 9- 원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로 치환됨); -C(O)-(CH2)n-R10 기; 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기를 나타내고, 이때 각 n 은 0 또는 1 이고, 각 R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고,
    단, m 이 0 인 경우, R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, 또는 -OR13 기 이외의 것을 나타냄.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R8 는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C10 시클로알킬 기, 페닐 기, 나프틸 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 9-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C9 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고,
    그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리, -S(O)2R10 기, -S(O)2NR10R11 기, -NR10S(O)2NR11 기, -OR10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기 또는 -R10C(O)-(CH2)n-NR11R12 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
    그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C3 알킬 기로 치환되고; 또는
    R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내거나; 또는
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 9- 원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환됨)를 형성하고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고,
    단, m 이 0 인 경우, R8 은 -S(O)2NR13R14 기, -NR13S(O)2NR14 기, 또는 -OR13 기 이외의 것을 나타냄.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내거나,
    그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
    그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되고; 또는
    R8 은 -OR13 기를 나타내고 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고,
    단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것임.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, -C1-C4 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내거나,
    그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -S(O)2R10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)-R10 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    이때 R10 은 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고,
    그 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는
    R9 는 -S(O)2R13 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -(C1-C4 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-(O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기) 기를 나타내거나; 또는
    2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기들 및 이들이 결합한 탄소 원자는 임의로 5- 내지 9-원 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 이때 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, -C1-C4 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내거나,
    그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -C(O)-(CH2)-R10 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    이때 R10 은 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기 또는 C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고,
    그 알킬, 할로알킬 및 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는
    R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고, 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고; 또는
    2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, 2개의 인접한 -CR9 기들 및 이들이 결합한 탄소 원자는 임의로 5- 내지 9-원 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 상기 헤테로아릴 기는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 그 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 시아노 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R10 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는 R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타냄.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    m 은 0 또는 1 이고;
    Z 은 NR5 이고;
    X 는 질소 원자이고, Y 는 -CR9 기이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 -CR9 기이고;
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기 또는 -NR13N14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C3-C4 시클로알킬 기, 5- 내지 6-원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 헤테로아릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는
    R3 은 -C(O)OR13 기, -C(O)-NR13R14 기 또는 -NR13C(O)R14 기를 나타내고 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
    R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기, O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기, 또는 C3-C7 시클로알킬 기에 직접 결합되는 피리디닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고,
    그 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬 케톤 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자; 히드록시 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), -S(O)2R10 기, -C(O)OR10, -C(O)-CH2-OR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)pR10 기, -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)p-O-R10 기, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -C(C1-C4 알킬)2-C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 은 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 각 n 은 0 또는 1 내지 5 의 정수이고, p 는 1 내지 3 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C6 히드록시알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, -(C1-C4 히드록시알킬)-(페닐) 기, -C(O)-(페닐) 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자 및 1 또는 2개의 케톤 기를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 케톤 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고,
    그 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자; 히드록시 기; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C4 히드록시알킬 기; C1-C4 알콕시 기; 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환됨); 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기 (상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
    R8 은 -OR13 기를 나타내고 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기 (이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 피리디닐 기, -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)nNR10R11 기로 치환됨)를 형성하고, 이때 각 n 은 0 또는 1 이고, 각 R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고,
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 이때 그 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -S(O)2R10 기, -C(O)OR10 기, -C(O)-(CH2)-R10 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R10 은 수소 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R9 는 -S(O)2R13 기, -OR13 기, -C(O)OR13 기, -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기를 나타내고 이때 n 은 0 또는 1 이고 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, -(C1-C4 알킬)-(C1-C4 알콕시) 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-(O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기) 기를 나타내거나; 또는
    2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, 모든 -CR9 기 및 이들이 결합한 탄소 원자는 임의로 5- 내지 6-원 아릴 기를 형성하고, 이때 그 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것임.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    m 은 0 또는 1 이고;
    Z 는 NR5 이고;
    X 는 질소 원자이고 Y 는 -CR9 이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 -CR9 기이고;
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기 또는 -NR13N14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C3-C4 시클로알킬 기, 5- 내지 6-원 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, 그 헤테로아릴 기는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 그 아릴 및 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는
    R3 은 -C(O)OR13 기, -C(O)-NR13R14 기 또는 -NR13C(O)R14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 히드록시알킬 기, C1-C4 알콕시카르보닐 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기 또는 6 원, 포화 N-함유 헤테로시클릴 고리를 나타내고;
    R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고,
    그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 기, -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
    그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되거나, 또는
    R8 은 -OR13 기를 나타내고, 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기를 형성하고, 이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, -C1-C3 알킬-C3-C7 시클로알킬 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 그 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 시아노 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R10 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나 또는
    R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기 또는 -NR13R14 기를 나타내고,
    이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내거나,
    또는 2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, -CR9 기들 둘다 및 이들이 결합하는 탄소 원자는 임의로 5- 내지 9-원 아릴 기를 형성하고, 그 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것임.
  21. 제 20 항에 있어서, 하기와 같은, 사용되는 화합물:
    m 은 0 또는 1 이고;
    Z 는 NR5 이고;
    X 는 질소 원자이고, Y 는 -CR9 기이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 -CR9 기이고;
    R1 은 수소 원자를 나타내고;
    R2 는 수소 원자를 나타내고;
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, C1-C4 할로알킬 기, 시클로프로필 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, N 및 O 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 나타내거나, 또는
    R3 은 -C(O)OR13 기, -C(O)-NR13R14 기 또는 -NR13C(O)R14 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
    R4 는 수소 원자를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기 또는 -C1-C3 알킬-C3-C4 시클로알킬 기를 나타내고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
    R8 은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C1-C4 알콕시 기, C3-C7 시클로알킬 기, 아다만틸 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 또는 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기에 직접 결합되는 페닐 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고,
    그 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 아다만틸, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, 페닐 기, 피리딜 기, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되고; 이때 n 은 0 또는 1 이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 페닐 기, N, O 및 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원, 헤테로시클릴 기, 또는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 직접 결합하는 모노시클릭 C5-C6 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 바이시클릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하고,
    그 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 바이시클릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기, C1-C4 할로알킬 기, 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 C3-C7 헤테로시클로알킬 케톤 기로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 케톤 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환되거나, 또는
    R8 은 -OR13 기를 나타내고, 이때 R13 은 비치환되거나 또는 하나 이상의 페닐 기로 치환된 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 5- 내지 7- 원, 포화 헤테로시클릴 기(이는 헤테로원자로서 1 또는 2개의 질소 원자를 함유함)를 형성하고, -C(O)-(CH2)n-R10 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR10R11 기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기, C3-C7 시클로알킬 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 그 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나 또는 시아노 기 또는 -OR10 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고 이때 R10 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내거나, 또는
    R9 는 -S(O)2R13 기, -C(O)OR13 기 또는 -NR13R14 기를 나타내고,
    이때 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내거나,
    또는 2개의 -CR9 인접한 기들이 존재하는 경우, -CR9 기들 둘다 및 이들이 결합하는 탄소원자는 임의로 5- 내지 6-원 아릴 기를 형성하고, 그 아릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    단, m 이 0 인 경우, R8 은 -OR13 기 이외의 것임.
  22. 제 1 항에 있어서, 식 (I")의 화합물인, 사용되는 화합물:
    Figure pct00666

    [식 중, X 는 질소 원자이고, Y 는 -CR9 기이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고, X 는 CR9 기이고;
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)OR' 기, C3-C4 시클로알킬 기, 피리딘 기, 피라졸 기, 또는 페닐 기이고, 상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자로 치환되고, 이때 R' 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기이고;
    R5 는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, -(CH2)-시클로프로필 기이거나; 또는 R5 는 R8 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 하기를 형성하고:
    - 1,4-디아제판-1-일 기, 상기 1,4-디아제판-1-일 기는 비치환되거나 또는 -C(O)CH2CN 기로 치환됨, 또는
    - 피롤리디닐 기, 상기 피롤리디닐 기는 비치환되거나 또는 피리디닐 기 -C(O)N(CH2CH3)2 기로 치환됨;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고;
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 1,4-디아제판-1-일 기 또는 피롤리디닐 기를 형성하거나; 또는 R8 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기, -(C1-C5 알킬)-(C1-C2 알콕시) 기, 시클로헥실 기, 아다만틸 기, 페닐 기, 피리디닐 기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 기, 테트라히드로피라닐 기 또는 크로마닐 기이고, 상기 시클로헥실, 아다만틸, 페닐, 피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐 및 크로마닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, -CH2CN 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는 R8 은 피페리디닐 기, 피페라지닐 기, 피롤리디닐 기 또는 피롤리딘-2-온 기이고, 상기 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 피롤리딘-2-온 기는 비치환되거나 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, 페닐 기, 피리디닐 기, 트리아졸롤릴 기, 티아졸릴기, -S(O)2-(CH2)nR10 기, -C(O)-(CH2)nOR10 기, -C(O)-(CH2)nR10 기, -C(O)-(CH2)n-N(R10)-(CH2)nR11 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기, 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR10R11 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 n 은 0 또는 1 이고, 그 페닐, 피리디닐, 트리아졸롤릴 및 티아졸릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 할로알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때
    - R11 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고,
    - R10 은 수소 원자; 시아노 기; 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 기; C1-C4 할로알킬 기; C1-C5 히드록시알킬 기; -(C1-C4 알킬)(C1-C2 알콕시) 기; C3-C6 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, C1-C3 할로알킬 기, -(C1-C4 알킬)-CN 기 또는 페닐 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피리디닐 기 (상기 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 C1-C4 히드록시알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피롤리디닐 기 (상기 피롤리디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 시아노 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 피리미디닐 기 (상기 피리미디닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 히드록시 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 티아졸릴기 (상기 티아졸릴 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 시아노 기 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 이미다졸릴 기, -(C1-C5 알킬)-(페닐) 기 (이때 -(C1-C5 알킬)-(페닐) 기의 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환됨); -(C1-C5 히드록시알킬)-(페닐) 기 (이때 -(C1-C5 히드록시알킬)-(페닐) 기의 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자 또는 C1-C2 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 1-티아-2,3-디아졸릴 기 (상기 1-티아-2,3-디아졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 벤즈이미다졸릴 기 (상기 또는 벤즈이미다졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 크로마닐 기; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 기; 이미다졸릴 기; 인돌릴 기; 테트라히드로피라닐 기; 테트라졸릴 기; 트리아졸릴 기; 피라졸릴 기, 벤조일 기 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 기를 나타냄.
    R9 는 수소 원자; 할로겐 원자; 시아노 기; C1-C4 할로알킬 기; 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기; C3-C4 시클로알킬 기; 피리디닐 기 (상기 피리디닐 기는 비치환되거나 또는 히드록시 기 또는 C1-C3 알콕시 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 트리아졸릴 기; 테트라졸릴 기 (상기 테트라졸릴 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기로 치환됨); 피롤리디닐 기 (상기 피롤리디닐 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 -C(O)OR'13 기로 치환됨); 피페라지닐 기 (상기 피페라지닐 기는 비치환되거나 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기 또는 -S(O)2R"13 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); 모르폴리닐 기; -S(O)2R13 기; -OR13 기; -C(O)OR13 기; -NR13R14 기 또는 -C(O)-(CH2)n-NR13R14 기이거나; 또는 Y 가 R9 기인 경우, 2개의 인접한 R9 기들은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성할 수 있고; 이때 n 은 0 또는 1 이고 각 R13 및 R14 는 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기, -(C1-C3 알킬)-(C1-C2 알콕시) 기, -(C1-C3 알킬)-(피롤리디닐) 기; 또는 -(C1-C3 알킬)-(모르폴리닐) 기를 나타내고; R'13 은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타내고; R"13 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 기를 나타냄].
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 (I')의 화합물인, 사용되는 화합물:
    Figure pct00667

    [식 중, X 는 질소 원자이고, Y 는 -CR9 기이거나, 또는 Y 는 질소 원자이고 X 는 CR9 기이고;
    R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)OR' 기, C3-C4 시클로알킬 기, 피리딘 기, 피라졸 기, 또는 페닐 기 (상기 페닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자로 치환됨)이고, 이때 R' 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기이고;
    R5 는 수소 원자, 메틸 기, 에틸 기, -CH2-시클로프로필 기이거나, 또는 R5 는 R8 및 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 1,4-디아제판-1-일 기를 형성하고, 상기 1,4-디아제판-1-일 기는 비치환되거나 또는 -C(O)CH2CN 기로 치환되고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
    R9 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸, 에틸, 피페라진, 피리돈 또는 피리딘 기이고, 상기 피리딘 기는 비치환되거나 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되거나, 또는 Y 가 R9 기인 경우, 2개의 인접한 R9 기들은, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성할 수 있고;
    R8 은 R5 및 R5 가 결합하는 질소 원자와 함께 상기 1,4-디아제판-1-일 기를 형성하거나, 또는 R8 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 시클로헥실, 아다만틸, 피라닐, 피페리디닐, 크로마닐, -(C1-C5 알킬)-페닐, -(C1-C5 알킬)-시클로헥실, -(C1-C5 알킬)-(C1-C2 알콕시), -A-SO2-R', -A-A', -A-L-C(O)NR'R", -A-L-CN, -A-C(O)-N(C1-C2 알킬)-L-CN, -A-C(O)-NR'R", -A-C(O)-A", -A-C(O)-R"', -A-CO2-R', -A-C(O)-L-A"', -A-C(O)-L-CN, 또는 -A-C(O)-L-O-R' 기이고, 이때 R' 및 R" 는 동일 또는 상이하고 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 기를 나타내고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, C1-C2 할로알킬 또는 C1-C4 히드록시알킬 기를 나타내고, 그 시클로헥실, 아다만틸, 피라닐, 피페리디닐 및 크로마닐 기는 비치환되거나 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 선형 또는 분지형 C1-C2 알킬, 또는 C1-C2 알콕시 기로 치환되고, 이때
    L 은 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬렌 기이고,
    A 는 피페리디닐 또는 피롤리디닐 기이고, 이는 비치환되거나 또는 C1-C2 알킬 기로 치환되고,
    A' 는 페닐 또는 피리디닐 기이고, 이는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 CN 기로 치환되고,
    A" 는 피롤리디닐, 피리디닐, 피라졸릴 또는 시클로프로필 기이고, 그 피롤리디닐, 피리디닐, 피라졸릴 및 시클로프로필 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자 또는 시아노 기로 치환되고,
    A"' 는 이미다졸릴 기임].
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 중 하나인, 사용되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 N-옥시드 또는 입체이성질체:
    3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(1R)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-[4-(벤질아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{5-브로모-4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피페라진-1-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-[4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]-5-피리딘-3-일피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(3-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(4-플루오로벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(2-메틸벤질)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    Tert-부틸-2-({[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트;
    3-(4-{[(1-아세틸피페리딘-2-일)메틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-[4-(시클로헥실아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[(5-히드록시-2-아다만틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    2-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]퀴나졸린-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[벤질(메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-4-아민;
    트랜스-4-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}시클로헥산올;
    3-(4-{[(2S,7S)-5-히드록시-2-아다만틸]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
    N-(2,2-디메틸프로필)-2-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-6-피리딘-3-일피리미딘-4-아민;
    3-(6-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{6-[(시클로헥실메틸)아미노]피라진-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
    6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
    (S)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민;
    6-(6-시클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
    N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-3-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
    N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-피리딘-4-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
    N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-[6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피라진-2-아민;
    N-[(1S)-1-페닐에틸]-6-(6-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
    6-[6-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[(1S)-1-페닐에틸]피라진-2-아민;
    3-(4-{[(3R)-1-(에틸설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(이소프로필설포닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-프로피오닐피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-[4-({(3R)-1-[(1-시아노시클로프로필)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(1H-이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-[4-({(3R)-1-[(5-시아노피리딘-2-일)카르보닐]피페리딘-3-일}아미노)피리미딘-2-일] 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    (3R)-3-{[2-(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-N,N-디메틸 피페리딘-1-카르복사미드;
    3-{4-[((3R)-1-{[(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-3-일) 아미노]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3R)-1-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일}이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-(4-{[(3S)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    시스-3-(4-{1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    시스-3-(4-{1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일]아미노}피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-{4-[[1-(에틸설포닐)-4-메틸피페리딘-3-일](메틸)아미노]피리미딘-2-일} 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(1H-피라졸-4일카르보닐)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    (3R)-N-(시아노메틸)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드;
    2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2-메틸프로판아미드;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로 프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    (R)-3-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-1-(3-((2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르보닐)시클로프로판카르보니트릴;
    3-((3R)-3-{에틸[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    N-에틸-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    3-((3R)-3-{(시클로프로필메틸)[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    N-(시클로프로필메틸)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    3-((3R)-3-{[5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸-N-[(3R)-1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일) 피페리딘-3-일]피리미딘-4-아민;
    3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    3-{4-[4-(시아노아세틸)-1,4-디아제판-1-일]피리미딘-2-일}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    3-((3R)-3-{[5-클로로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    3-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로판니트릴;
    2-((3R)-3-{[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일)아세트아미드,
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-아민;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리미딘-4-아민;
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)부틸)피리미딘-4-아민;
    (R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)-1-프로필피롤리딘-2-온;
    6-플루오로-3-(4-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘;
    (S)-N,N-디에틸-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (R)-N,N-디에틸-1-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    2-((1r,4r)-4-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)시클로헥실)아세토니트릴;
    (R)-2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일설포닐)아세토니트릴;
    (R)-4,4,4-트리플루오로-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)부탄-1-온;
    ((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)((1R,2R)-2-페닐시클로프로필)메타논;
    (R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄-1-온;
    (R)-2-시클로펜틸-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
    (R)-1-(2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논;
    (R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-메틸시클로헥실)메타논;
    (2,2-디플루오로시클로프로필)((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    ((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)메타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에타논;
    (R)-시클로헥실(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)메타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(4-(히드록시메틸)페닐)에타논;
    (S)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온;
    (R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-페닐부탄-1-온;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1-온;
    (R)-(5-플루오로-2,6-디히드록시피리미딘-4-일)(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-2-(3-클로로페닐)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논;
    (R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(피리미딘-5-일)메타논;
    (R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메타논;
    (R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1-히드록시시클로프로필)메타논;
    (R)-2-(벤질옥시)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
    (R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(1H-인돌-2-일)메타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)펜탄-1-온;
    (R)-2-(2-클로로페닐)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-히드록시에타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(메틸아미노)에타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메톡시에톡시)에타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에타논;
    (R)-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에타논;
    크로만-3-일((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-N-(2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸벤즈아미드;
    (R)-2-(3-클로로페녹시)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)에타논;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,2-비스(히드록시메틸)부탄-1-온;
    (R)-1-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-(2H-테트라졸-5-일)에타논;
    N-(1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-3-일)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-아민;
    (R)-2-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르보니트릴;
    (R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
    (S)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-5-메틸피리미딘-4-아민;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)피리미딘-4,5-디아민;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)피리미딘-4,5-디아민;
    (R)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(3-메틸부탄-2-일)피리미딘-4,5-디아민;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)피리미딘-4,5-디아민;
    2-((1r,4r)-4-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)시클로헥실)아세토니트릴;
    (1r,4r)-4-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)-1-메틸시클로헥산올;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시에틸)피리미딘-4,5-디아민;
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
    2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카르복실산;
    (S)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)부틸아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산;
    4-((1r,4r)-4-(시아노메틸)시클로헥실아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    ((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-1-((R)-3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
    (R)-3-(3-(5-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(5-시클로프로필-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-에틸 4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실레이트;
    (R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복실산;
    (R)-4-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카르복사미드;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(6-(디메틸아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (S)-1-(6-((R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-모르폴리노에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르보니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복실산;
    (R)-6-(1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일아미노)-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
    (R)-3-(3-(6-아미노-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-3-(3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
    (R)-1-((R)-3-(5-플루오로-2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2,3-디히드록시프로판-1-온;
    (R)-3-(3-(2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 야누스 키나아제의 억제에 의한 것인, 사용되는 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 병태 또는 질환이 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양; 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되거나, 또는 병태 또는 질환이 염증성 질환으로부터 선택되는 것인, 사용되는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 병태 또는 질환이 골수증식성 장애, 백혈병, 림프성 종양 및 고형 종양으로부터 선택되고 치료가 야누스 키나아제의 억제에 의한 것인, 사용되는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, 병태 또는 질환이 골수 및 조직 이식 거부; 및 면역 매개성 질환으로부터 선택되거나, 또는 병태 또는 질환이 염증성 질환으로부터 선택되는 것인, 사용되는 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 병태 또는 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 안구 건조, 포도막염, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택되는 것인, 사용되는 화합물.
  30. 제 1 항 또는 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 병태 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제 1 항 또는 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 병태 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  32. 야누스 키나아제의 억제를 필요로 하는 대상체에서 야누스 키나아제를 억제하는 방법으로서, 상기 대상체에 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 하기 이외의 것인, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 (deuterated) 유도체
    Figure pct00668

    [식 중, m, X, Y 및 R1 내지 R9 는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]:
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3R)-3-피페리디닐-, 히드로클로라이드;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3S)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, N-(4,4-디플루오로-3-피페리디닐)-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-, 히드로클로라이드;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, N-(3R)-3-피롤리디닐-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-메탄올, α,α-디메틸-3-[6-[[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메틸-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-아민, N-[6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-2-메틸-, (2R,3R)-;
    3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라진카르보니트릴, 포르메이트 염;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(디플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, N-[(3S,4R)-4-플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, N-[(3S,4S)-4-플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4S)-4-메톡시-3-피페리디닐]-;
    6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,6S)-6-메틸-3-피페리디닐]-2-피라진아민, 포르메이트 염;
    6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,6R)-6-메틸-3-피페리디닐]-2-피라진아민, 포르메이트 염;
    2-피라진아민, 6-[7-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, N-[(3S,4S)-4-에톡시-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    N-[(3S,4S)-4-에톡시-피페리딘-3-일]-6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-일)피라진-2-아민;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메톡시-N-(3R)-3-피페리디닐-, 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, N-(3R)-3-피페리디닐-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    2-피라진아민, N-(3R)-3-피페리디닐-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    2-피라진아민, 6-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-[6-(1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, 6-[5-[(3-메틸-3-옥세타닐)메톡시]-1H-벤즈이미다졸-1-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3S)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, N-(3R)-3-피롤리디닐-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3-메틸-3-피페리디닐)-;
    2-피라진아민, 6-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-[6-(1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4S)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    3-{6-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]피라진-2-일}이미다조[1,2a]피리딘-7-카르복사미드;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,6R)-6-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(디플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-[7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일];
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4R)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4S)-4-플루오로-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,6S)-6-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-(3-메틸피롤리딘-3-일)피라진-2-아민;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, N-(3R)-3-피페리디닐-6-[7-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    2-피라진아민, 6-[7-[1-(메톡시메틸)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)-, (1S,4R,6R)-;
    2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-[6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-, (1S,4R,6R)-;
    2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-[6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-, (1S,4R,6R)-;
    2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-(플루오로메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2R,3S)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, N-(3R)-3-피롤리디닐-6-[7-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-올, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(2S,3S)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3S,4S)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5R)-5-메틸-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-[7-(3,3-디메틸부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-메탄올, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-페닐-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-[7-[(3-메틸-3-옥세타닐)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-[7-[(3-메틸-3-옥세타닐)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5R)-5-메톡시-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5S)-5-[(1-메틸에톡시)메틸]-3-피롤리디닐]-;
    2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-아민, N-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[(1S,4R,6R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵트-6-일아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3S)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,5R)-5-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4R)-4-메톡시-3-피롤리디닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복사미드, 3-[6-[[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,5S)-5-(프로폭시메틸)-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(에톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-(1-메틸에틸)-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4R)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-에틸-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    3-피페리딘올, 5-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, (3R,5R)-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-시클로펜틸-3-피롤리디닐]-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
    2-피라진아민, N-[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메톡시-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-[7-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메틸-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(2S,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    2-피라진아민, N-[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(4,4-디플루오로-3-피페리디닐)-;
    2-피라진아민, N-(4,4-디플루오로-3-피페리디닐)-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-메탄올, α,α-디메틸-3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민, 3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]-;
    2-피라진아민, 6-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, 6-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
    2-피롤리딘메탄올, 4-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, (2S,4R)-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-[(1-메틸에톡시)메틸]-3-피롤리디닐]-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(에톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
    2-피라진아민, 6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-[(1-메틸에톡시)메틸]-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, N-[(3R,5S)-5-(에톡시메틸)-3-피롤리디닐]-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-;
    2-피라진아민, 6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
    2-피롤리딘메탄올, 4-[[6-(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]아미노]-, (2S,4R)-;
    2-피라진아민, 6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-메틸-N-(3R)-3-피페리디닐-;
    2-피라진아민, N-[(3R)-4,4-디플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, N-[(3S)-4,4-디플루오로-3-피페리디닐]-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,5S)-5-메톡시-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3S,4S)-4-메톡시-3-피페리디닐]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-N-[(3R,4R)-4-메톡시-3-피페리디닐]-, 히드로클로라이드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(2R,3R)-2-메틸-3-피페리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르보니트릴, 3-[6-[[(3R,4R)-4-시클로프로필-3-피롤리디닐]아미노]-2-피라지닐]-;
    1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-3-아민, N-[6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]-2-메틸-, (2S,3S)-;
    2-피라진아민, 6-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-[(3R,5S)-5-(메톡시메틸)-3-피롤리디닐]-;
    2-피라진카르보니트릴, 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-;
    2-피라진아민, N-(3S)-3-피롤리디닐-6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-;
    에탄올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-1-프로판올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2S);
    1-프로판올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2S)-;
    2-프로판올, 1-[[3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2S)-;
    1-프로판올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피롤리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-, (2R)-;
    에탄올, 2-[[3-[6-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-2-피라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-;
    2-피라진아민, 6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-5-메틸-N-(3R)-3-피롤리디닐-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-[7-(아미노카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 4-에톡시-3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3S)-;
    1-피롤리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    1-피롤리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-4-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R,4R)-;
    1-피롤리딘카르복실산, 3-[[6-[6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    1-피롤리딘카르복실산, 3-[[6-[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-4-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R,4R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메틸-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[(5-시아노-6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-;
    이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산, 3-[6-[[(3R)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-3-피페리디닐]아미노]-2-피라지닐]-, 메틸 에스테르;
    1-피롤리딘카르복실산, 2-(디플루오로메틸)-4-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (2S,4R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 4-플루오로-3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4S)-;
    1-피페리딘카르복실산, 4-플루오로-3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-4-메톡시-, 페닐메틸 에스테르, (3R,4R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 5-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르, (2S,5R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 5-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2-피라지닐)아미노]-2-메틸-, 페닐메틸 에스테르, (2R,5R)-;
    1-피페리딘카르복실산, 3-[[6-[7-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-피라지닐]아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-; 및
    1-피페리딘카르복실산, 3-[(6-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-3-메톡시-2-피라지닐)아미노]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르, (3R)-.
  34. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥시드, 또는 입체이성질체 또는 중수소화된 유도체:
    Figure pct00669

    [식 중, m, X, Y, Z 및 R1 내지 R9 는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    - 이때 Y 가 질소 원자를 나타내는 경우, X 는 -CR9 기를 나타내고, R8 은 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기를 나타내고, 상기 질소 원자는 -Z-(CR6R7)m- 일부분에 결합되지 않고, 상기 질소 원자는 tert-부톡시카르보닐 기 또는 벤질옥시카르보닐 기 이외의 치환기로 치환됨].
  35. 제 34 항에 있어서, Y 가 -CR9 기를 나타내고 X 가 질소 원자를 나타내는 화합물.
  36. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  37. 인간 또는 동물 체의 치료에 있어서 동시, 개별 또는 순차적 사용되는, (i) 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (ii) 하기로부터 선택되는 또 다른 화합물을 포함하는 병용 제품:
    a) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 또는 CH-1504 와 같은 디히드로폴레이트 환원효소 억제제,
    b) 레플루노미드 (leflunomide), 테리플루노미드 (teriflunomide), 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009021696 에 기재된 화합물과 같은 DHODH 억제제,
    c) 글라티라머 아세테이트 (Glatiramer acetate) (Copaxone), 라퀴니모드 (Laquinimod) 또는 이미퀴모드 (Imiquimod)와 같은 면역 조절제,
    d) 미톡산트론 (Mitoxantrone) 또는 클라드리빈과 같은 DNA 합성 및 수복의 억제제,
    e) 나탈리주마브 (Natalizumab) (Tysabri)와 같은 항-알파 4 인테그린 항체,
    f) R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 (Firategrast) 또는 TMC-2003 와 같은 알파 4 인테그린 안타고니스트,
    g) 프레드니손 (prednisone) 또는 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 플루티카손 (fluticasone), 모메타손 (mometasone), 또는 베타-메타손 (beta-metasone)과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드,
    h) BG-12 와 같은 푸마르산 에스테르,
    i) 인플릭시마브 (Infliximab), 아달리무마브 (Adalimumab), 또는 세르톨리주마브 페골 (Certolizumab pegol)과 같은 항-TNF 알파 항체,
    j) 에타네르셉트 (ethanercept)와 같은 가용성 TNF 알파 수용체,
    k) 리툭시마브 (Rituximab), 오크렐리주마브 (Ocrelizumab), 오파투무마브 (Ofatumumab) 또는 TRU-015 와 같은 항-CD20 단일클론 항체,
    l) 알렘투주마브 (alemtuzumab)와 같은, 항-CD52
    m) 다클리주마브와 같은 항-CD25,
    n) 에쿨리주마브 (eculizumab) 또는 펙실리주마브 (pexilizumab)와 같은 항-CD88,
    o) 우스테키누마브 (ustekinumab)와 같은 항-IL12R /IL23R,
    p) 시클로스포린 A 또는 타크로리무스 (tacrolimus)와 같은 칼시네우린 (Calcineurin) 억제제,
    q) 마이코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mophetyl)과 같은 IMPDH 억제제,
    r) 사티벡스 (Sativex)와 같은 카나비노이드 (Cannabinoid) 수용체 아고니스트,
    s) MLN-3897 또는 PS-031291 과 같은 케모카인 (Chemokine) CCR1 안타고니스트,
    t) INCB-8696 과 같은 케모카인 CCR2 안타고니스트,
    u) MLN-0415 와 같은 NF-kappaB 활성화 억제제,
    v) 핑골리모드 (fingolimod), BAF-312, 또는 ACT128800 과 같은 S1P 수용체 아고니스트,
    w) LX2931 과 같은 S1P 리아제 (liase) 억제제,
    x) R-112 와 같은 Syk 억제제,
    y) NVP-AEB071 과 같은 PKC 억제제,
    z) 티오트로퓸 (tiotropium) 또는 아클리디늄 (aclidinium)과 같은 M3 안타고니스트,
    aa) 포르모테롤 (formoterol)과 같은 장기간 작용하는 베타 아드레날린 작용성 아고니스트,
    bb) 칼시포트리올 (Daivonex)과 같은 비타민 D 유도체,
    cc) 로플루밀라스트 (roflumilast) 또는 GRC-4039 와 같은 포스포스디에스테라아제 IV 억제제,
    dd) ARRY-797 과 같은 p38 억제제,
    ee) ARRY-142886 또는 ARRY-438162 와 같은 MEK 억제제,
    ff) PI3Kδγ 억제제,
    gg) Biogen Idec 사의 Avonex, CinnaGen 사의 CinnoVex 및 EMD Serono 사의 Rebif 와 같은 인터페론 베타 1a, 및 Schering 사의 Betaferon 및 Berlex 사의 Betaseron 과 같은 인터페론 베타 1b 를 포함하는 인터페론, 및
    hh) Sumiferon MP 와 같은 인터페론 알파.
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