BRPI0908569B1

BRPI0908569B1 - Estimuladores de secreção de insulina derivados de piridopirazinonas, seu uso, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0908569B1
Application number: BRPI0908569-6A
Authority: BR
Inventors: Gérard Botton; Eric Valeur; Micheline Kergoat; Christine Charon; Samer Elbawab
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2008-03-05
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2020-02-11
Also published as: CN101951909B; EP2247292A1; KR20100124803A; US20130023537A1; AU2009221213A1; JP2011514896A; BRPI0908569B8; ES2632964T3; JP5735806B2; US8642617B2; AU2009221213B2; EA201001405A1; HUE033849T2; US8609689B2; PT2247292T; ZA201007061B; EP2247292B1; KR101589628B1; IL207722A0; CA2718402A1

Abstract

estimuladores de secreção de insulina derivados de piridopirazinonas, seu uso, e composição farmacêutica a presente invenção se refere aos derivados piridopirazinona da fórmula (i), em que x, y, z, w, a e r1 são como definido na reivindicação 1, como estimuladores da secreção de insulina. a invenção também se refere à preparação e uso destes derivados de piridopirazinona para a profilaxia e/ou tratamento de diabetes e patologias associadas

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ESTIMULADORES DE SECREÇÃO DE INSULINA DERIVADOS DE PIRIDOPIRAZINONAS, SEU USO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere aos derivados de piridopirazinona de Fórmula (I) como estimuladores da secreção de insulina. A invenção também se refere à preparação e uso desses derivados de piridopirazinona para a profilaxia e/ou tratamento de diabetes e patologias associadas.

Antecedentes da Invenção [002] Diabetes melito tipo 2 é uma das doenças mais comuns em todo o mundo. Em 2007, sua predominância foi estimada em 5,9% (246 milhões de pessoas) da população adulta e está em contínuo crescimento. Essa doença é ainda mais séria uma vez que ela pode levar a graves micro- e macrocomplicações, que poderão se tornar incapacitante ou letais, uma vez que a diabetes é um fator de grande risco para doença cardiovascular e acidente vascular cerebral.

[003] A diabetes tipo 2 é caracterizada uma hiperglicemia de jejum e pós-prandial, consequência de dois defeitos principais: uma resistência à insulina a nível de tecidos alvejados e uma secreção de insulina alterada das células beta pancreáticas. Esta última anomalia parece surgir muito cedo e está presente no estágio de Tolerância à Glicose Comprometida (IGT) (Mitrakou e outros., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992). Foi observado em UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que 50% da função da célula beta já é perdida quando a diabetes é diagnosticada, sugerindo que a deterioração na função das células beta pode começar 10 a 12 anos antes do diagnóstico da diabetes (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21, 1998 ou UKPDS Grupo, Diabetes 44: 1249-58,1995).

[004] A secreção defeituosa da insulina é devido a um defeito

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2/53 quantitativo e qualitativo da célula beta, isto é uma diminuição de massa das células beta e um defeito específico de liberação de insulina em resposta a glicose, especialmente a primeira fase da secreção, uma vez que a resposta aos secretagogos de não glicose secretagogos é preservada (Pfeifer e outros., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). A importância de restaurar um perfil normal de insulina em resposta à glicose para manter o controle glicêmico dentro de uma faixa normal foi apoiado pelos estudos em voluntários não diabéticos mostrando que demorando a primeira fase de secreção de insulina em resposta à glicose leva à intolerância à glicose (Calles-Escandon e outros., Diabetes 36: 1167-72,1987).

[005] Antidiabéticos orais disponíveis para o tratamento pacientes diabéticos do tipo 2, tais como sulfonilureias ou glinides, são conhecidos para induzir a secreção de insulina, pela ligação à sulfonilureia para o receptor de sulfonilureia nos canais de K-ATP da célula beta, levando a aumentar o cálcio intracelular e a exocitose de insulina. Esta liberação de insulina é dessa maneira totalmente independente do nível de glicose do plasma e o tratamento com essas moléculas usualmente induz a hiperinsulinemia sustentada, que pode levar a diversos efeitos colaterais, tais como hipoglicemia grave, ganho de peso corporal, e agravamento do risco cardiovascular. Além disso, a hiperinsulinemia prolongada observada com o tratamento de sulfo-nilureia, sem efeito conservador da massa da célula beta, poderá levar à insuficiência secundária devido a exaustão da célula beta, outro efeito colateral prejudicial para esses compostos.

[006] O novo tratamento da diabetes tipo 2 deverá restaurar um perfil normal de liberação de insulina especificamente em resposta à glicose, enquanto preserva ou aumenta a massa das células beta. Isto é observado com análogos de GLP-1, tais como exenatida ou liraglutida, mas estas moléculas são peptídeos e devem ser administradas

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3/53 pela via parenteral.

[007] Tais características para uma nova molécula pequena oral deverá ser uma grande vantagem sobre os outros fármacos antidiabético.

[008] De acordo com a presente invenção, os compostos da

Fórmula (I) são estimuladores secreção de insulina, úteis para o tratamento de diabetes e patologias associadas. Eles diminuem os níveis de glicose do sangue restaurando a secreção de insulina induzida por glicose defeituosa em diabéticos do tipo 2.

[009] O pedido de patente WO 2007020521 descreve derivados de piridopirazinona como inibidores de PDE IV.

[0010] EP 770079 descreve derivados de piridopirazinona como inibidores de PDE IV e TNF.

[0011] O pedido de patente WO 2004031189 descreve derivados de piridopirazinona, como corticotrofina, que liberam antagonistas do receptor do fator, para tratamento de ansiedade e depressão.

[0012] US 4296114 descreve derivados de piridopirazinona como agentes anti-inflamatórios.

[0013] Nenhum dos derivados da técnica anterior descreve derivados de piridopirazinona com atividade antidiabética.

Sumário da invenção [0014] A presente invenção é dirigida no sentido dos derivados de piridopirazinona de Fórmula (I). Os ditos derivados são úteis para tratar diabetes e patologias associadas com ela. Derivados de piridopirazinona de acordo com a invenção têm a Fórmula (I) a seguir:

R1

I

W N A (I) [0015] em que:

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4/53 [0016] um átomo entre X, Y, Z, W é um átomo de nitrogênio e os outros são um átomo de carbono substituído por um substituinte selecionado de:

hidrogênio,

T;

X é preferivelmente N;

[0017] A é:

[0018] arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, ariloxialquila, arilalcóxi alquila, ariltioalquila, arilalquiltioalquila, heteroarilalquila, heteroariloxialquila, heteroarilalcoxialquila, heteroariltioalquila, heteroarilalquiltioalquila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquiloxialquila, heterocicloalquilalcoxialquila, heterocicloalquiltioalquila, heterocicloalquilalquiltioalquila, arilaquenila, arilalquinila; grupos heteroarila ou heterocicloalquila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;

[0019] cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de T;

[0020] preferivelmente, A é:

[0021] arila, arilalquila, heteroarila que podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de T;

[0022] mais preferivelmente, A é:

[0023] fenila, benzila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de T;

[0024] A é preferivelmente arila, mais preferivelmente fenila;

[0025] R1 é:

[0026] alquila, alquiloxialquila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquiloxialquila, heterocicloalquilalcoxialquila, heterocicloalquiltioalquila, heterocicloalquilalquiltioalquila, R3R4NPetição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 11/67

5/53 alquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila;

[0027] cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de T;

[0028] preferivelmente, R1 é:

[0029] alquila, alquiloxialquila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquiloxialquila, heterocicloalquilalcoxialquila, heterocicloalquiltioalquila, heterocicloalquilalquiltioalquila, cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de T;

[0030] mais preferivelmente, R1 é:

[0031] alquila, alquiloxialquila, cicloalquila, cicloalquilalquila; cada um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de T;

[0032] ainda mais preferivelmente, R1 é:

[0033] etila; isopropila; butila; 2,2-diflúoretila; 2-metoxietila; ciclopropila; ciclopropilmetila;

[0034] T é escolhido sem preferência a partir dos grupos a seguir:

[0035] hidróxi, tio, halogênio, ciano, triflúormetóxi, triflúormetila, carbóxi, carbóxi metila, carboxietila, alquila, cicloalquila, alcóxi, alquilamino, arila, arila sulfonilalquila, arilóxi, arilalcóxi, NR3R4, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoila, alquilassulfonila, alquilassulfinila, alquiltio, SF5, dois grupos T podem formar um metilenodióxi;

[0036] preferivelmente, T é:

[0037] hidróxi, tio, halogênio, ciano, triflúormetóxi, triflúormetila, carbóxi, carbóxi metila, carboxietila, alquila, cicloalquila, alcóxi, arila, arila sulfonilalquila, arilóxi, arilalcóxi, NR3R4, azido, guanidino, amidino, fosfono, oxo, carbamoila, alquilassulfonila, alquilassulfinila, alquiltio, SF5, dois grupos T podem formar um metilenedióxi;

[0038] mais preferivelmente, T é:

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6/53 [0039] halogênio, triflúormetila, alquila, alcóxi;

[0040] ainda mais preferivelmente, T é:

[0041] alquila, cicloalquila, Cl, F;

[0042] R3 e R4 são independentemente selecionados de:

[0043] hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila;

[0044] R3 e R4 podem também constituir um grupo heterocicloalquila que pode incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;

[0045] R3 e R4 independentemente podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de T;

[0046] preferivelmente, R3 e R4 são independentemente selecionados de alquila inferior, cicloalquila;

[0047] como também suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

[0048] Os compostos da Fórmula (I) podem ser escolhidos de:

[0049] 1 -ciclopropil-3-(4-flúorfenil)pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona [0050] 1 -ciclopropil-3-(4-flúormetil)fenil]pirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)ona [0051] 1 -ciclopropil-3-fenilpirido[3,4-b]pirazin-2(1 H)-ona [0052] 2-(3-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0053] 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [0054] 2-(4-clorobenzil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0055] 2-(4-clorofenil)-4-(2,2-difluoretil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0056] 2-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-ó]pirazin-3(4H)-ona [0057] 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-6-metilpirido[2,3-ó]pirazin3(4H)-ona

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7/53 [0058] 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-7-metilpirido[2,3-õ]pirazin3(4H)-ona [0059] 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-8-metilpirido[2,3-d]pirazin3(4H)-ona [0060] 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)ona [0061] 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona [0062] 2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona [0063] 2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0064] 2-(4-flúorfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0065] 2-(4-flúorfenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0066] 2-(4-flúorfenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0067] 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilpirido[3,4-b]pirazin-2(1H)-ona [0068] 4-(2,2-difluoretil)-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-õ]pirazin-3(4H)ona [0069] 4-(2,2-difluoretil)-2-(4-triflúormetilfenil)pirido[2,3-õ]pirazin-3(4H)ona [0070] 4-(2,2-difluoretil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0071] 4-(2-metoxietil)-2-(4-triflúormetilfenil)-pirido[2,3-õ]pirazin3(4H)-ona [0072] 4-(2-metoxietil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0073] 4-(ciclopropilmetil)-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [0074] 4-butil-2-(4-clorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0075] 4-ciclobutil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0076] 4-ciclopropil-2-(3-flúorfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0077] 4-ciclopropil-2-(3-metilfenil)pirido[2,3-õ]pirazin-3(4H)-ona [0078] 4-ciclopropil-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0079] 4-ciclopropil-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3-õ]pirazin-3(4H)Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 14/67

8/53 ona [0080] 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-6-metoxipirido[2,3-ô]pirazin-3(4H)ona [0081] 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-6-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0082] 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-7-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0083] 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-8-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0084] 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0085] 4-ciclopropil-2-(4-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0086] 4-ciclopropil-2-(4-triflúormetilfenil)-8-metilpirido[2,3b]pirazin-3(4H)-ona [0087] 4-ciclopropil-2-(4-triflúormetilfenil)-8-metilpirido[2,3b]pirazin-3(4H)-ona [0088] 4-ciclopropil-2-(4-triflúormetilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0089] 4-ciclopropil-2-[3-(triflúormetil)fenil]pirido[2,3-ô]pirazin-3(4H)ona [0090] 4-ciclopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0091] 4-ciclopropilmetil-2-(4-flúor-2-metilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [0092] 4-ciclopropilmetil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0093] 4-ciclopropilmetil-2-(4-triflúormetilfenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [0094] 4-ciclopropilmetil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0095] 4-etil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0096] 4-isopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [0097] 2-(2-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

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9/53 [0098] 4-ciclopropil-2-(2,4-diclorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [0099] 4-ciclopropil-2-(2,4,5-triflúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [00100] 4-ciclopropil-2-(2-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00101] 4-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00102] 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [00103] 2-(2,4-diclorofenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00104] 2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [00105] 2-(2-etoxifenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00106] 4-ciclopropil-2-(6-metoxipiridin-3-il)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [00107] 4-ciclopropil-2-(2-tienil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00108] 4-ciclopropil-2-(2-furil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00109] 2-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00110] 2-(4-flúorfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00111] 4-(2-hidroxietil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00112] 2-(4-clorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [00113] 2-(4-flúorfenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [00114] 4-(3-hidroxipropil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00115] 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [00116] 2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [00117] 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

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10/53 [00118] 2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [00119] 4-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona [00120] 2-(4-clorofenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona [00121] 2-(4-clorofenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-ó]pirazin3(4H)-ona [00122] 1-etil-3-(4-flúorfenil)pirido[2,3-ó]pirazin-2(1H)-ona [00123] como também suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

[00124] Mais preferivelmente, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser escolhidos de:

[00125] 2-(4-clorobenzil)-4-ciclopropilpirido[2,3-ó]pirazin-3(4H)-ona [00126] 2-(4-clorofenil)-4-(2,2-diflúoretil)pirido[2,3-ó]pirazin-3(4H)ona [00127] 2-(4-clorofenil)-4-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-ó]pirazin-3(4H)ona [00128] 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-ó]pirazin-3(4H)ona [00129] 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00130] 2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00131] 2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00132] 2-(4-flúorfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00133] 2-(4-flúorfenil)-4-(2-metoxietilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00134] 2-(4-flúorfenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00135] 2-(4-flúorfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00136] 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona [00137] 4-ciclopropil-2-etilpirido[2,3-ó]pirazin-3(4H)-ona

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11/53 [00138] 4-ciclopropilmetil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-h]pirazin-3(4H)ona [00139] 4-etil-2-fenilpirido[2,3-h]pirazin-3(4H)-ona [00140] como também suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

[00141] A invenção também se refere às racêmicas, formas tautoméricas, enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros e sais orgânicos ou minerais dos compostos da Fórmula geral (I), como também suas formas cristalinas, incluindo suas formas polimórficas e as formas polimórficas dos compostos de Fórmula (I).

[00142] A presente invenção é dirigida não só às misturas racêmicas desses compostos, mas também aos estereoisômeros e/ou diastereoisômeros individuais dos mesmos como também as misturas desses em todas as proporções.

[00143] Os compostos da invenção da Fórmula (I), como definido acima, contendo uma função suficientemente acídica ou uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de um ácido orgânico ou mineral ou de uma base orgânica ou mineral.

[00144] A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis se refere aos sais de adição de ácido mineral e orgânico relativamente não tóxicos, e aos sais de adição de base, dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação final dos compostos.

[00145] Em particular, os sais de adição de ácido podem ser preparados separadamente reagindo o composto purificado em sua forma purificada com um ácido orgânico ou mineral e isolando o sal dessa maneira formado. Os sais resultantes são, por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, hidrogenossulfatos, di-hidrogenofosfatos, citra

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12/53 tos, maleatos, fumaratos, triflúoracetatos, 2-naftalenossulfonatos, paratoluenossulfonatos.

[00146] A invenção também se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas. Em particular, os sais de adição básica podem ser preparados reagindo separadamente o composto purificado em sua forma purificada com uma base orgânica ou inorgânica e isolando o sal dessa maneira formado. Os sais resultantes são, por exemplo, sais de metal, particularmente sais de metal álcali, sais e metal alcalinoterroso e sais de metal de transição (tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio), ou sais obtidos com bases, tais como amônia ou aminas secundárias ou terciárias (tais como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, morfolina), ou com aminoácidos básicos, ou com osaminas (tais como meglumina), ou com aminoalcoóis (tais como 3-aminobutanol e 2-aminoetanol).

[00147] A invenção também se refere aos sais usados para resolução quiral de racematos.

[00148] Como exemplos, os ácidos quirais a seguir podem ser usados: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-O,O'-p-toluil-Ltartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, R-(-)1,1'-binaftaleno-2,2'-di-il hidrogenofosfônico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartá-rico ou qualquer mistura dos mesmos.

[00149] Como exemplos, as aminas quirais a seguir podem ser usadas: quinina, brucina, (S)-1-(benziloximetil)propilamina (III), (-)-efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1-fenil-2-ptoliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilfedrina, (+)-(2S,3R)-4dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-aPetição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 19/67

13/53 metilbenzilamina ou qualquer mistura deles.

[00150] Também incluídos no escopo da presente invenção estão profármacos dos compostos de Fórmula (I).

[00151] O termo profármaco como usado aqui se refere a qualquer composto que, quando administrado a um sistema biológico, gera a substância do fármaco (um composto biologicamente ativo) como um resultado de reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química de enzima catalisada, e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). [00152] De acordo com a presente invenção e como usado aqui, o termos a seguir são definidos com os significados a seguir, e menos que explicitamente estabelecido de outra maneira.

[00153] O termo arila se refere aos grupos aromáticos que têm 5 a 14 átomos de anel e pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons conjugado pi (π) e inclui grupos biarila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos. Grupos arila apropriados incluem fenila, naftila, bifenila, antrila, fenantrila, indenila e similares.

[00154] O termo heteroarila se refere a 5 a 14 heterocíclicos aromáticos de átomo de anel contendo 1 a 4 heteroátomos como átomos de anel no anel aromático e o restante dos átomos de anel sendo átomos de carbono. Heteroátomos apropriados incluem O, S, N. Grupos heteroarila apropriados incluem furanila, benzofuranila, tienila, piridila, piridil-N-óxido, pirimidinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, quinolinila, triazolila, piridazinila, pirrolila, imidazolila, indazolila, isotiazolila, indolila, oxadiazolila e similares.

[00155] O termo cicloalquila significa anéis carbocíclicos saturados, opcionalmente substituídos, e inclui compostos mono-, bi- e tricíclicos com 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquila apropriados são: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila, adamantila e similares.

[00156] O termo heterocicloalquila se refere aos radicais monocí

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14/53 clicos, bicíclicos ou tricíclicos opcionalmente substituído, compreendendo um ou mais heteroátomos, preferivelmente escolhidos de entre O, S e N, opcionalmente no estado oxidado (para S e N), e opcionalmente uma ou mais ligações duplas. Pelo menos um dos anéis preferivelmente compreende de 1 a 4 heteroátomos encíclicos, mais preferivelmente de 1 a 3 heteroátomos. Mais preferivelmente, o radical de heterocicloalquila (ou simplesmente heterocíclico) compreende um ou mais anéis, cada um tendo de 5 a 8 nódulos. Exemplos de radicais heterocíclicos são: morfolinila, piperidinila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidinila, tetraidrotienila, di-idrofuranila, tetraidrofuranila, pirazolidinila, 1,3-dioxolanila, pirrolidinila, piranila, di-idropiranila, isoxazolidinila, imidazolila, imidazolidinila e similares.

[00157] O termo alquila se refere a grupos alifáticos saturados, incluindo grupos de cadeia reta e cadeia ramificada. Adequadamente grupos alquila, tendo 1 a 20 átomos de carbono, incluindo grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decanoíla, dodecanoíla, hexadecila, octadecila e similares.

[00158] O termo alquileno se refere a um radical divalente obtido de um radical de alquila depois que um átomo de hidrogênio átomo foi retirado.

[00159] O termo alquenila se refere a grupos não saturados compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e inclui cadeia reta, cadeia ramificada e grupos cíclicos. Grupos alquenila apropriados, tendo 2 a 20 átomos de carbono, incluem etenila, 2propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentila, 3-pentila, 4-pentila e similares.

[00160] O termo alquinila se refere aos grupos não saturados compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e inclui cadeia reta, cadeia ramificada e grupos cíclicos; e opcionalmente inclui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquini

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15/53 la, tendo 2 a 20 átomos de carbono, incluem etinila, 2-propinila, 2butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pen-tinila, 4-pentinila e similares. [00161] O termo arilalquila se refere e um grupo alquila, preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 20 átomos de carbono, substituído com um grupo arila. Grupos arilalquila apropriados incluem benzila, picolila, e similares.

[00162] O termo alcóxi se refere ao grupo alq-O- em que alq é um grupo alquila.

[00163] O termo arilóxi se refere ao grupo aril-O-.

[00164] O termo ariloxialquila se refere a um grupo alquila substituído por um grupo arilóxi.

[00165] O termo arilalcóxi alquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo arilalcóxi.

[00166] O termo arilalcóxi se refere ao grupo aril-Alq-O-, em que Alq é um grupo alquila.

[00167] O termo ariltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo ariltio.

[00168] O termo arilalquiltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um arilalquiltio.

[00169] O termo heteroarilalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarila.

[00170] O termo heteroariloxialquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilóxi.

[00171] O termo heteroarilalcoxialquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilalcóxi.

[00172] O termo heteroariltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heteroariltio.

[00173] O termo heteroarilalquiltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilalquiltio.

[00174] O termo heterocicloalquilalquila se refere a um grupo alPetição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 22/67

16/53 quila substituído com um grupo heterocicloalquila.

[00175] O termo heterocicloalquiloxialquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilóxi.

[00176] O termo heterocicloalquilalcoxialquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalcóxi.

[00177] O termo heterocicloalquiltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquiltio.

[00178] O termo heterocicloalquilalquiltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalquiltio.

[00179] O termo arilaquenila se refere a um grupo alquenila substituído com um grupo arila.

[00180] O termo arilalquinila se refere a um grupo alquinila substituído com um grupo arila.

[00181] O termo alquiloxialquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo alquilóxi.

[00182] O termo cicloalquilalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo cicloalquila.

[00183] O termo heterocicloalquiloxialquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilóxi.

[00184] O termo heterocicloalquilalcoxialquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalcóxi.

[00185] O termo heterocicloalquiltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquiltio.

[00186] O termo heterocicloalquilalquiltioalquila se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalquiltio.

[00187] O termo inferior referido aqui no presente em conexão com radicais ou compostos orgânicos respectivamente define tais com até e incluindo 10, preferivelmente até e incluindo 6, e vantajosamente um a quatro átomos de carbono. Tais grupos podem ser de cadeia reta, ramificada ou cíclica.

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17/53 [00188] O termo arila sulfonilalquila se refere ao grupo aril-SO2Alq em que, Alq é um grupo alquila.

[00189] O termo alquiltio se refere ao grupo alquil-S-, em que alq é um grupo alquila.

[00190] O termo halogênio se refere a um átomo de flúor, bromo ou cloro.

[00191] O termo amidino se refere a -C(NR3)-NR3R4 em que R3R4 são como definido acima, todos, exceto hidrogênio, são opcionalmente substituídos.

[00192] Os compostos da invenção de acordo com a Fórmula (I) exibe uma atividade hipoglicêmica, e são úteis no tratamento de patologias associadas com a síndrome de resistência à insulina.

[00193] A resistência à insulina é caracterizada por uma redução na ação da insulina (conforme Presse Medicale, (1997), 26(14), 671677) e está envolvida em muitas condições patológicas, tais como diabetes e mais particularmente diabetes não dependente de insulina (diabetes tipo II ou NIDDM), dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial e também certas complicações microvasculares e macrovasculares, por exemplo, aterosclerose, retinopatia e neuropatia. A este respeito, será feito referência, por exemplo, a Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32.

[00194] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica contendo como ingrediente ativo pelo menos um composto de Fórmula (I), como definido acima, e/ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou diversos veículos, adjuvantes, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Uma pessoa versada na técnica está consciente de um total variedade de tais compostos de veículo, adjuvante, diluente ou excipiente apropriados para formular uma composição farmacêutica.

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18/53 [00195] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas uma variedade de vias incluindo oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, retal, permucosal ou percutânea.

[00196] Dessa maneira elas serão apresentadas na forma de soluções injetáveis ou suspensões ou vidros de multidoses, na forma de comprimidos lisos ou revestidos, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas de wafer, cápsulas de gel, pílulas, sachês, pós, supositórios ou cápsulas retais, soluções ou suspensões, para uso percutâneo em um solvente polar, ou para uso permucosa.

[00197] Os excipientes que são apropriados para tais administrações são excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose ou derivados de celulose microcristalina, carbonatos de metal alcalinoterroso, fosfato de magnésio, amidos, amidos modificados, lactose e similares para formas sólidas.

[00198] Para uso retal, manteiga de cacau ou estearatos de polietileno glicol são os excipientes preferidos.

[00199] Para uso parenteral, água, soluções aquosas, soluções fisiológicas salinas e isotônicas são os veículos mais apropriadamente usados.

[00200] Por exemplo, no caso de uma administração oral, por exemplo, na forma de grânulos, comprimidos ou comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, cápsulas de gel, géis, cachets ou pós, uma posologia apropriada dos compostos é entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 50 mg/kg, mais preferivelmente entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg e mais preferivelmente entre cerca de 2 mg/kg e cerca de 5 mg/kg do peso corporal por dia.

[00201] Se pesos corporais representativos de 10 kg e 100 kg são considerados, a fim de ilustrar a dosagem oral diária que pode ser usada e como descrito acima, dosagens apropriadas dos compostos

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19/53 da Fórmula (I) serão entre cerca de 1 a 10 mg/por dia e 1000 a 10000 mg/por dia, preferivelmente entre cerca de 5 a 50 mg/por dia e 500 a 5000 mg/por dia, mais preferivelmente entre 10 a 100 mg e 100 a 1000 mg/por dia e mais preferivelmente entre 20 a 200 mg de 50 a 500 mg/por dia.

[00202] Ficará entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá da variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado; a idade, peso corporal, saúde em geral, sexo e dieta do indivíduo que está sendo tratado; o tempo e a via de administração; a taxa de excreção; outros fármacos que foram previamente administrados; e a gravidade da doença particular sendo submetida à terapia, como é bem compreendido por aqueles versados na técnica.

[00203] Como observado acima, as formulações da presente invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, cachets ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.

[00204] A presente invenção também se refere ao composto de formula geral (I) como também suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas com hiperglicemia; para a preparação de um medicamento que induz a secreção de insulina em resposta de concentração de glicose, preferivelmente para o tratamento de diabetes,

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20/53 mais preferivelmente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes tipo II e patologias associadas à distúrbios metabólicos, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentadas por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas de diabetes relacionadas à complicações microvasculares e macrovasculares, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças cardiovasculares, compreendendo aterosclerose, isquemia miocárdica.

[00205] A presente invenção também se refere ao uso de pelo menos um composto da Fórmula geral (I), como também suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, e profármacos dos mesmos, para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas com hiperglicemia, preferivelmente para o tratamento de diabetes, mais preferivelmente para a prevenção e/ou tratamento de diabetes tipo II e patologias associadas à distúrbios metabólicos, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentados por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas de diabetes relacionadas à complicações microvasculares e macrovasculares, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir a hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças cardiovasculares, compreendendo aterosclerose, isquemia miocárdica.

[00206] A presente invenção também se refere aos processos de preparação de compostos de Fórmula (I), como definido acima, de acordo com os métodos representativos a seguir mostrados no Esquema 1 (Preparação dos derivados de intermediários de diaminopiri

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21/53 dina); Esquema 2 (Método A) ou Esquema 3 (Método B), em que X, Y, Z, W, R1, A são como definido acima na Fórmula (I) e Hal é um átomo de átomo de halogênio, preferivelmente Cl ou Br.

[00207] Os esquemas a seguir são dados para propósitos representativos, e somente para o propósito de facilitar a representação. É desnecessário dizer que, dependendo da natureza dos compostos da Fórmula (I) a ser obtidos, as metodologias apresentadas podem ser adaptadas por uma pessoa versada na técnica, selecionando os materiais de partida apropriados, em que a natureza dos substituintes R1 e A pode ser modificada, especialmente como uma função da natureza e comprimento da cadeia desejada.

[00208] Os compostos úteis de acordo com a invenção podem ser preparados, a menos que especificamente especificado, através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais são exprimidos métodos usados até agora ou descritos na literatura, patentes ou pedidos de patentes, os Chemical Abstracts e na Internet. Preparação dos derivados de Intermediários de diaminopiridina: Esquema 1:

RIRI

II .X Hai H/T^R1 _y ^{X NH} ReduçãoY ¹ il -------* k 1 * λ X ^zw no2 ^zw no2W m, (1) (2) [00209] em que:

[00210] Hal é um átomo de halogênio, preferivelmente Cl, Br; [00211] R1 é como definido acima na Fórmula (I);

[00212] X, Y, Z e W como definido acima na Fórmula (I).

[00213] Derivados de nitro amino piridina de Fórmula (2) são preparados reagindo um derivado de halo-nitropiridina de Fórmula (1) com uma amina, na presença de pelo menos um equivalente de uma base,

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22/53 tal como sódio ou carbonato de potássio, carbonato de césio, ou na presença de pelo menos dois equivalentes ou da amina considerada, em um solvente inerte, tal como tetraidrofurano, acetonitrila ou tolueno, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo por 1 a 24 horas. Derivados de diamino piridina de Fórmula (3) podem ser preparados dos compostos de Fórmula (2) através da redução do nitro para a amina aromática primária correspondente. Os métodos preferidos usam metal, tais como Zn, Sn ou Fe, em ácidos, tal como HCl aquoso. Outros métodos preferidos usam metal em estado mais baixo de oxidação, tal como Sn(II)cloreto em HCl. Particularmente preferido é a redução através de hidrogenação catalítica, que usa catalisadores de metal de metais tais como Pd, Pt ou Ni, preferivelmente Pd no carvão ou Níquel de Raney em solventes tais como metanol, etanol, tetraidrofurano.

Preparação dos derivados de piridopirazinona:

Esquema 2 - Método A

(3)

(I) [00214] Este método é particularmente apropriado para compostos de Fórmula (I), em que:

[00215] Rx é Hal, ORe (em que Re é hidrogênio, alquila inferior);

[00216] Hal é um átomo de halogênio, preferivelmente Cl, Br;

[00217] R1 é como definido acima na Fórmula (I);

[00218] A é como definido acima na Fórmula (I);

[00219] X, Y, Z e W são como definido acima na Fórmula (I).

[00220] Piridopirazinonas de Fórmula (I) são preparadas através de ciclização de compostos de Fórmula (3) com um derivado de ácido αceto em um solvente, tais como, por exemplo, metanol, acetonitrila,

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23/53 dimetilformamida (DMF) ou tolueno, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo, mais preferivelmente refluxo, por 1 a 36 horas.

Esquema 3 - Método B

(3)

O

R1

I

O

OH (5)

(6)

HO. ,A

B

I

OH

(I) [00221] Este método e particularmente apropriado para compostos de Fórmula (I), em que:

[00222] Rx é Hal, ORe (em que Re é hidrogênio, alquila inferior);

[00223] Hal é a átomo de halogênio, preferivelmente Cl, Br;

[00224] R1 é como definido acima na Fórmula (I);

[00225] A é como definido acima na Fórmula (I);

[00226] X, Y, Z e W são como definido acima na Fórmula (I).

[00227] Hidroxipiridopirazinonas de Fórmula (5) são obtidos por ciclização de compostos de Fórmula (3) com, por exemplo, derivados de cloro(oxo)acetato na presença de pelo menos um equivalente de uma base, uma base inorgânica, tal como sódio ou carbonato de potássio, carbonato de césio, ou uma base orgânica, tal como trietilamina ou di isopropiletilamina, em um solvente inerte, tal como, por exemplo, diclo rometano, acetonitrila, DMF, a uma temperatura entre 20°C e o reflu xo, por 1 a 24 horas.

[00228] Derivados de bromo de Fórmula (6) são preparados por bromação de compostos de Fórmula (5) usando um agente de combi nação com bromo, tal como POBr3, em um solvente inerte, tal como

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1,2-dicloroetano, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo, mais preferivelmente refluxo por 1 a 24 horas.

[00229] Piridopirazinonas de Fórmula (I) são preparadas reagindo os compostos de bromo de Fórmula (6) com derivados de ácido borônico e seus ésteres, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e um catalisador, tal como bi(trifenilfosfina) cloreto de paládio(II), em um solvente inerte, tal como dimetilformamida ou tolueno, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo, mais preferivelmente refluxo, por 1 a 24 horas.

[00230] Os exemplos que seguem ilustram a invenção sem, entretanto, limitá-la. Os materiais de partida usados são produtos conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos. As percentagens estão expressas em uma base de peso, a menos que de outra maneira mencionado.

[00231] Os compostos foram caracterizados especialmente através das técnicas analíticas a seguir.

[00232] Os espectros de RMN foram adquiridos usando um espectrômetro Bruker Avance DPX 300 MHz RMN.

[00233] As massas foram determinadas por HPLC acoplada a um detector de massa Agilent Série 1100. Os pontos de fusão (m.f.) foram medidos em um bloco Stuart Scientific.

Exemplos:

Exemplo 1: M-(ciclopropilmetila)-3-nitrocloro-2-amina

Cl no₂

[00234] 3 g (18,9 mM) de 2-cloro-3-nitropiridina e 5 g (70,3 mM) de ciclopropilmetilamina em 12 mL de tetraidrofurano foram refluxados sob agitação por uma hora. Foi adicionado água e a camada aquosa foi extraída com cetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e

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25/53 seca sobre sulfato anidroso. O solvente foi removido sob vácuo para dar 3,5 g de M-(ciclopropil-metil)-3-nitropiridina-2-amina como um óleo amarelo. Rendimento: 95,7%.

[00235] RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,06 (m,2H), 0,24 (m,2H), 0,95(m,1H) 3,22 (t,1H), 6,53 (m,1H), 8,18 (m,1H), 8,25 (m,1H), 8,31 (m,1H) [00236] Os compostos a seguir foram obtidos usando o mesmo procedimento que no Exemplo 1.

Exemplo 1-2: M-(2,2-diflúoretil)-3-nitropiridin-2-amina

[00237] C7H1F2N3O2 = 203,15 Espectrometria de Massa M+1 = 204

Exemplo 1-3: M-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina

[00238] C8H9N3O2 = 179,18 Espectrometria de Massa M+1 = 180,0

Exemplo 1-4: M-(ciclopropil)-3-nitropiridin-4-amina

[00239] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,46(m,2H),

0,67(m,2H), 2,45(m,1H), 7,05(d,1H), 8,05(s,1H), 8,14(d,1H), 8,79(s,1H)

Exemplo 1-5: M-(ciclopropilmetil)-3-nitropiridin-4-amina

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 32/67

26/53

[00240] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,20(m,2H),

0,39(m,2H), 1,05(m,1H), 3,17(t,2H), 6,94(d,1H), 8,15(d,1H),

8,33(s,1H), 8,91(s,1H)

Exemplo 2: M²-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina

[00241] A uma solução de 3,5 g (18,1 mM) de M-(ciclopropilmetil)-3nitropiridin-2-amina em 36 mL de metanol, foram adicionadas 700 mg de paládio em carbono a 5%. A mistura da reação foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio a pressão ambiente. O catalisador foi filtrado em Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para dar 3,1 g de W²-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina como um sólido. Rendimento: 99,5%.

[00242] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,00(m,2H), 0,24 (m,2H), 0,89((m,1H), 2,96 (t,2H), 4,5 (s,2H), 5,37 (t,1H), 6,15(m,1H),

6,44(d,1H), 7,13 (1d,1H) [00243] Os compostos a seguir foram obtidos usando o mesmo procedimento como no Exemplo 2.

Exemplo 2-2: ^²-(2,2-diflúoretil)piridin-2,3-diamina

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 33/67

27/53 [00244] C7H9 F2 N3 = 173,16 Espectrometria de massa M+1 =

174,1

Exemplo 2-3: ^²-ciclopropilpiridin-2,3-diamina

N NH

nh₂ [00245] C8H11N3 = 149,19 Espectrometria de massa M+1 = 150,1

Exemplo 2-4: M⁴-ciclopropilpiridin-3,4-diamina

[00246] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,29(m,2H),

0,61(m,2H), 2,23(m,1H), 4,40(s,2H), 5,65(s,1H), 6,50(d,1H),

7,49(m,2H)

Exemplo 2-5: M⁴-(ciclopropilmetil)piridin-3,4-diamina

[00247] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,02(m,2H), 0,28(m,2H), 0,84(m,1H), 2,74(t,2H), 4,41(s,2H), 5,19(m,1H),

6,14(d,1H), 7,35(d,1H), 7,41(s,1H)

Método A

Exemplo 3: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 34/67

28/53

[00248] 430 mg (2,63 mM) de W²-(ciclopropilmetil)piridin-2,3-diamina e 485,4 mg (2,63 mM) de ácido (4-clorofenil)(oxo)acético em 6 mL de metanol foram refluxados por 16 horas. Um sólido cristalizado. O composto foi filtrado e lavado com metanol para dar 300 mg de 2-(4clorofenil)-4-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona como um sólido bege. Rendimento: 36,5%.

[00249] RMN ¹H (300 MHz/CFsCOOD) δ (ppm): 0,59 (m,4H), 1,23 (m,1H), 4,44(d,2H), 7,44(d,2H), 7,83(m,1H), 8,11(d,2H), 8,66(d,1H),

8,89(d,1H) [00250] Os seguintes compostos foram obtidos usando o mesmo procedimento como no Exemplo 3.

Exemplo 3-2: 2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

[00251] RMN ¹H (300 MHz/CFsCOOD) δ (ppm): 0,18(t,3H),

3,30(q,2H), 6,16(d,2H), 6,55(m,1H), 6,84(d,2H), 7,37(d,1H), 7,63(d,1H)

Exemplo 3-3: 2-(4-flúorfenil)-4-etilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

[00252] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,30(t,3H),

4,47(q,2H), 7,36(t,2H), 7,51(m,1H), 8,33(m,3H), 8,69(d,1H)

Exemplo 3-4: 4-etil-2-fenilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 35/67

29/53

[00253] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,30(t,3H),

4,47(q,2H), 7,54(m,4H), 8,24(m,3H), 8,67(d,1H)

Exemplo 3-5: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

[00254] RMN 1H (300 MHz/CFsCOOD ) δ (ppm): 1,15(m,2H),

1,60(m,2H), 3,27(m,1H), 7,40(d,2H), 7,83(m,1H), 8,13(d,2H),

8,64(d,1H), 8,86(d,1H) [00255] C16H12CIN3O = 297,74 Espectrometria de massa M+1 =

298,0

Exemplo 3-6: 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

[00256] RMN ¹H (300 MHz/CFsCOOD) δ (ppm): 1,10(m,2H),

1,57(m,2H), 3,23(m,1H), 7,06(m,2H), 7,79(m,1H), 8,15(m,2H),

8,59(d,1H), 8,83(d,1H) [00257] C16H12FN3O = 281,28 Espectrometria de massa M+1 =

282,1

Exemplo 3-7: 4-ciclopropilmetil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-d]pirazin-3(4H) ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 36/67

30/53

[00258] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,46(m,4H), 1,33 (m,1H), 4,34(d,2H), 7,34(t,2H), 7,49(m,1H), 8,30(m,3H), 8,65(d,1H) Exemplo 3-8: 2-(4-clorofenil)-4-(2,2-diflúoretil)pirido[2,3-d]pirazin3(4H)-ona

F

[00259] RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 4,88(td,2H),

6,41(tt,1H), 7,59(m,3H), 8,28(m,3H), 8,66(d,1H)

Exemplo 3-9: 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropilpirido[3,4-d]pirazin-2(1H)-ona

[00260] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,97(m,2H),

1,36(m,2H), 3,12(m,1H), 7,63(d,2H), 7,82(d,1H), 8,29(d,2H),

8,66(d,1H), 9,04(s,1H) [00261] C16H12CIN3O = 297,74 Espectrometria de massa M+1 =

298,0

Exemplo 3-10: 1 -ciclopropil-3-(4-flúorfenil)pirido[3,4-d]pirazin-2(1 H)ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 37/67

31/53

[00262] C16H12FN3O = 281,28

282,0

Espectrometria de massa M+1 =

Exemplo 3-11: 1-ciclopropil-3-fenilpirido[3,4-d]pirazin-2(1H)-ona

[00263] C16H13N3O = 263,29 Espectrometria de massa M+1 =

264,1

Exemplo 3-12: 1 -ciclopropil-3-[4-(triflúormetil)fenil]pirido[3,4-d]pirazin2(1H)-ona

[00264] C17H12F3N3O = 331,29 Espectrometria de massa M+1 =

332,0

Exemplo 3-13: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-8-metilpirido[2,3-d]pirazin3(4H)-ona

[00265] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,92 (m,2H) 1,25 (m,2H) 2,69(s,3H) 3,08(m,1H) 7,36(d,1H) 7,61(d,2H) 8,34 (d,2H) 8,52

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 38/67

32/53 (d,1H) [00266] C17H14CIN3O = 311,77 Espectrometria de massa M+1 =

312,0

p.f.: 159-163°C

Exemplo 3-14: 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-6-metilpirido[2,3-d]pirazin3(4H)-ona

[00267] C17H14FN3O = 295,31 Espectrometria de massa M+1 =

296,0

Exemplo 3-15: 2-(4-clorobenzil)-4-ciclopropilpirido[2,3-d]pirazin-3(4H) ona

[00268] RMN ¹H (300 MHz/CDCh) δ (ppm): 0,86(q,2H), 1,28(q,2H), 3,00(m,1H), 4,12(s,2H), 7,19(m,3H), 7,30(d,2H), 8,02(d,1H),

8,50(m,1H)

Exemplo 3-16: 2-(4-flúorfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)~ ona

[00269] C16H14FN3O2 = 299,3 Espectrometria de massa M+1 =

300,0

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 39/67

33/53

p.f.: 124-127°C

Exemplo 3-17: 4-butil-2-(4-clorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00270] Ci7Hi6CIN3O = 313, 79 Espectrometria de massa M+1 =

314,0

Exemplo 3-18: 2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00271] RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,55(d,6H), 5,86(m,1H), 7,40(m,1H), 7,50(d,2H), 8,15(d,2H), 8,20(d,1H),

8,60(d,1H) [00272] C16H14CIN3O = 299,76 Espectrometria de massa M+1 =

299,7

Exemplo 3-19: 4-ciclopropil-2-(4-triflúormetilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

^CF3 [00273] C17H12F3N3O = 331,29 Espectrometria de massa M+1 =

332,1

Exemplo 3-20: 4-ciclopropilmetil-2-(4-triflúormetilfenil)pirido[2,3b]pirazin-3(4H)-ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 40/67

34/53

[00274] C18H14F3N3O = 345,32 Espectrometria de massa M+1 =

346,1

Exemplo 3-21: 4-(2,2-diflúoretil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

F

[00275] C15H11F2N3O = 287,27 Espectrometria de massa = 288,0

Exemplo 3-22: 4-(2,2-diflúoretil)-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

F

Espectrometria de massa M+1 = [00276] C15H10F3N3O = 305,27

306,0

Exemplo 3-23: 4-(2,2-diflúoretil)-2-(4-triflúormetilfenil)pirido[2,3b]pirazin-3(4H)-ona

F

[00277] C16H10F5N3O = 355,27

356,0

Espectrometria de massa M+1 =

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 41/67

35/53

Exemplo 3-24: 4-(2-metoxietil)-2-(4-triflúormetilfenil)-pirido[2,3

b]pirazin-3(4H)-ona ^CF3 [00278] C17H14F3N3O2 = 349,31

350,1

Espectrometria de massa M+1 =

Exemplo 3-25: 2-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

[00279] C16H14ClNsO2 = 315,76 Espectrometria de massa M+1 =

316,0

Exemplo 3-26: 4-(2-metoxietil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00280] C16H15N3O2 = 281,31 Espectrometria de massa M+1 =

282,1

Exemplo 3-27: 4-ciclopropil-2-(4-triflúormetilfenil)-8-metilpirido[2,3b]pirazin-3(4H)-ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 42/67

36/53

[00281] C18H14 F3N3O = 345,32 Espectrometria de massa M+1 =

346,3

Exemplo 3-28: 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-8-metilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00282] C17H14 FN3O = 295,32 Espectrometria de massa M+1 =

296,1

Exemplo 3-29: 4-ciclopropilmetil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00283] C17H15 N3O = 277,33 Espectrometria de massa M+1 =

278,1

Exemplo 3-30: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-7-metilpirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 43/67

37/53 [00284] C17H14 Cl N3O = 311,77 Espectrometria de massa M+1 = 312,0

Exemplo 3-31: 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-7-metilpirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

Espectrometria de massa M+1 = [00285] C17H14 F N3O = 295,32

296,1

Exemplo 3-32: 2-(4-flúorfenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00286] C17H14 F N3O = 283,30 Espectrometria de massa M+1 =

284,1

Exemplo 3-33: 4-isopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00287] C16H15 N3O = 265,31 Espectrometria de massa M+1 =

266,1

Exemplo 3-34: 2-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-6-metilpirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 44/67

38/53

[00288] C7H14 CIN3O = 311,77 Espectrometria de massa M+1 =

312,0

Exemplo 3-35: 4-ciclopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00289] C16H13N3O = 263,29 Espectrometria de massa M+1 =

264,1

Exemplo 3-36: 4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)-6-metoxipirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

[00290] C17H14FN3O2 = 311,31 Espectrometria de massa M+1 =

312,1

Exemplo 3-37: 4-ciclobutil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00291] C17H14FN3O = 295,31 Espectrometria de massa M+1 =296,1

Exemplo 3-38: 2-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H) ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 45/67

39/53

[00292] C15H12CIN3O2 = 301,73 Espectrometria de massa M+1 =

302,0

Exemplo 3-39: 2-(4-flúorfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

[00293] C15H12FN3O2 = 285,28 Espectrometria de massa M+1 =

286,1

Exemplo 3-40: 4-(2-hidroxietil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00294] C15H13N3O2 = 267,29 Espectrometria de massa M+1 =

268,1

Exemplo 3-41: 2-(4-clorofenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

[00295] C16H14ClN3O2 = 315,76 Espectrometria de massa M+1 =

316,1

Exemplo 3-42: 2-(4-flúorfenil)-4-(3-hidroxipropil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 46/67

40/53

[00296] C16H14FN3O2 = 299,30 Espectrometria de massa M+1 =

300,1

Exemplo 3-43: 4-(3-hidroxipropil)-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00297] C16H15N3O2 = 281,31 Espectrometria de massa M+1 =

282,1

Exemplo 3-44: 1 -etil-3-(4-flúorfenil)pirido[2,3-d]pirazin-2(1 H)-ona

[00298] C15H12FN3O = 269,27 Espectrometria de massa M+1 =

270,0

Exemplo 3-45: 2-(4-flúorfenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-d]pirazin

3(4H)-ona

[00299] C19H21FN4O = 340,39 Espectrometria de massa M+1 =

341,1

Exemplo 3-46: 2-(4-clorofenil)-4-[2-(dietilamino)etil]pirido[2,3-d]pirazin3(4H)-ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 47/67

41/53

[00300] C19H21CIN4O = 356,85 Espectrometria de massa M+1 =

357,1

Método B

Exemplo 4: 4-(ciclopropilmetil)-2-hidroxipirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

[00301] Para 1,6 g (9,8 mM) de N² (ciclopropilmetil) piridina-2,3diamina e 1,7 mL (9,8 mM) de di-isopropilamina em 20 mL de diclorometano foram adicionados, em gotas, sob agitação, a temperatura ambiente, 1,1 mL (9,8 mM) de cloro(oxo) acetato de etila. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e água foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água corrente, seca em sulfato de sódio anidroso e o solvente foi removido sob vácuo. O composto foi também purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol (95/5) como eluente, que após a evaporação produziu 700 mg de 4-(ciclopropilmetil)-2-hidroxipiridin[2,3-ó]pirazin-3(4H)-ona como um sólido. Rendimento: 33%.

[00302] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,19(m,4H),

I, 03(m,1H), 3,90(d,2H), 6,98(m,1H), 7,29(d,1H), 7,96(d,1H),

II, 94(s,1H) [00303] Os compostos a seguir foram obtidos utilizando o mesmo

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 48/67

42/53 procedimento que no Exemplo 4.

Exemplo 4-2: 4-(ciclopropil)-2-hidroxipirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

O

OH [00304] C10H9N3O2 = 203,2 Espectrometria de massa M+1 = 204,0

Exemplo 5: 2-bromo-4-(ciclopropilmetil)pirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

[00305] 700 mg (3,22 mM) de 4-(ciclopropilmetil)-2-hidroxipirido[2,3ô]pirazin-3(4H)-ona e 972,3 mg (3,22 mM) de oxibrometo fosforoso, a 95% em 10 mL de dicloroetano foram mantidos em refluxo por 16 horas sob agitação. A mistura de reação foi então basificada com uma solução aquosa de carbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidroso e o solvente removido sob vácuo. O composto foi também purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, usando diclorometano como eluente para dar, após a evaporação, 650 mg de 2-bromo-4-(ciclopropilmetil) pirido[2,3-ô] pirazin-3(4H)-ona como um sólido branco. Rendimento: 66,5%.

[00306] RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,46(m,4H), 1,31 (m,1H), 4,26(d,2H), 7,49(m,1H), 8,22(d,1H), 8,68(d,1H) [00307] Os seguintes compostos foram obtidos utilizando o mesmo procedimento que no Exemplo 5.

Exemplo 5-2: : 2-bromo-4-(ciclopropil)piridin[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

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[00308] CioH8BrN3O = 266,1 Espectrometria de massa M+1 =

267,0

p.f.: 144-146°C

Exemplo 6: 4-(ciclopropilmetil)-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3-

d]pirazin-3(4H)-ona

[00309] A 200 mg (0,71 mM) de 2-bromo-4 (ciclopropilmetil)pirido[2,3-ô] pirazin-3(4H)-ona e 25,3 mg (0,036 mM) de cloreto de bi(trifenilfosfina)-paládio (II) em 1 mL de dimetilformamida foram adicionados 142,9 mg (0,93 mM) de ácido (4-flúor-2metilfenil)borônico, 0,1 mL de etanol e 715 pl de uma solução aquosa de 2M de carbonato de sódio. A mistura da reação foi então mantida em refluxo por 20 horas sob agitação. Água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi removido sob vácuo. O composto foi também purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, usando diclorometano como eluente, para dar, após a evaporação, 100 mg de -(ciclopropil metil)-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3ô]pirazin-3(4H)-ona como um sólido branco. (Rendimento: 45,3%) [00310] RMN ¹H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,27(m,4H), 1,15(m,1H), 4,10(d,2H), 6,96(m,2H), 7,31(m,2H), 8,08(d,1H),

8,48(d,1H) [00311] C18H16FN3O = 309,34 Espectrometria de massa M+1 =

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310,1 [00312] Os compostos a seguir foram obtidos utilizando o mesmo procedimento que no Exemplo 6.

Exemplo 6-2: 4-ciclopropil-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

[00313] C17H14FN3O = 295,31 Espectrometria de massa M+1 =

296,1

p.f.: 165-167°C

Exemplo 6-3: 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciclopropilpiridin[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

[00314] C17H14ON3O = 311,76 Espectrometria de massa M+1 =

312,0

Exemplo 6-4: 4-ciclopropil-2-(3-flúorfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)~ ona

[00315]

C16H12FN3O = 281,29 Espectrometria de massa M+1 =

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 51/67

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282,1

Exemplo 6-5: 2-(3-clorofenil)-4-ciclopropilpiridin[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00316] Ci6Hi2CIN3O = 297,74 Espectrometria de massa M+1 =

298,0

Exemplo 6-6: 4-ciclopropil-2-(3-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

[00317] C17H15N3O = 277,32 Espectrometria de massa M+1 =

278,1

Exemplo 6-7: 4-ciclopropilmetil-2-(4-flúor-2-metilfenil)-pirido[2,3b]pirazin-3(4H)-ona

[00318] C18H16FN3O = 309,34 Espectrometria de massa M+1 =

310,1

Exemplo 6-8: 4-ciclopropil-2-(4-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

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CH3 [00319] C17H15N3O = 277,32

Espectrometria de massa M+1 =

278,1

Exemplo 6-9: 4-ciclopropil-2-[3-(triflúormetil)fenil]pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

[00320] C17H12F3N3O = 331,29 Espectrometria de massa M+1 =

332,1

Exemplo 6-10: 2-(2-clorofenil)-4-ciclopropilpiridin[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

[00321] C16H12CIN3O = 297,74 Espectrometria de massa M+1 =

298,0

Exemplo 6-11: 4-ciclopropil-2-(2,4-diclorofenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

[00322] C16H11CI2 N3O = 332,18 Espectrometria de massa M+1 =

333,2

Exemplo 6-12: 4-ciclopropil-2-(2,4,5-triflúorfenil)pirido[2,3-b]pirazinPetição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 53/67

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3(4H)-ona

[00323] C16H10F3N3O = 317,27 Espectrometria de massa M+1 =

318,0

Exemplo 6-13: 4-ciclopropil-2-(2-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

[00324] C17H15N3O2 = 293,32 Espectrometria de massa M+1 =

294,1

Exemplo 6-14: 4-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)pirido[2,3-b]pirazin- 3(4H)ona

[00325] C17H15N3O2 = 293,32 Espectrometria de massa M+1 =

294,1

Exemplo 6-15: 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-isopropilpiridin[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

[00326] C17H16CIN3O = 313,78 Espectrometria de massa M+1 =

314,0

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Exemplo 6-16: 2-(2,4-diclorofenil)-4-isopropilpiridin[2,3-b]pirazin-3(4H) ona [00327] C16H13CI2N3O = 334,20 Espectrometria de massa M+1 =

334,0

Exemplo 6-17: 2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-isopropilpiridin[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

HC

Espectrometria de massa M+1 = [00328] C17H16FN3O = 297,33

298,1

Exemplo 6-18: 2-(2-etoxifenil)-4-isopropilpiridin[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

Espectrometria de massa M+1 = [00329] C18H19N3O2 = 309,36

310,1

Exemplo 6-19: 4-ciclopropil-2-(6-metoxipiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirazin3(4H)-ona

^CH, O ³ [00330] C16H14N4O2 = 294,31

295,1

Espectrometria de massa M+1 =

Exemplo 6-20: 4-ciclopropil-2-(2-tienil)pirido[2,3-d]pirazin-3(4H)- ona

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 55/67

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[00331] C14H11N3OS = 269,32 Espectrometria de massa M+1 =

270,0

Exemplo 6-21: 4-ciclopropil-2-(2-furil)pirido[2,3-d]pirazin-3(4H)-ona

[00332] C14H11N3O2 = 253,26 Espectrometria de massa M+1 =

254,0

Exemplo 6-22: 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3d]pirazin-3(4H)-ona

[00333] C16H14CIN3O2 = 315,75 Espectrometria de massa M+1 =

316,0

Exemplo 6-23: 2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)pirido[2,3d]pirazin-3(4H)-ona

OH

[00334] C16H14FN3O2 = 299,3

300,1

Espectrometria de massa M+1 =

Exemplo 6-24: 2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3

d]pirazin-3(4H)-ona

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[00335] C17H16CIN3O2 = 329,78 Espectrometria de massa M+1 =

330,0

Exemplo 6-25: 2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(2-metoxietil)pirido[2,3d]pirazin-3(4H)-ona

[00336] C17H16FN3O2 = 313,33 Espectrometria de massa M+1 =

314,1

Exemplo 6-26: 4-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)pirido[2,3-d]pirazin3(4H)-ona

[00337] C18H17N3O = 291,35

Espectrometria de massa M+1 =

292,1

Ensaios Biológicos [00338] As células INS-1 foram selecionadas para avaliar os compostos da presente invenção para a sua resposta superior à glicose e outros secretagogos de insulina fisiológicos e farmacológicos.

Cultura de células pancreáticas INS-1 [00339] As células INS-1 foram cultivadas em meio completo, RPMI1640 contendo 1 mM de piruvato de sódio, 50 pM de 2mercaptoetanol, 2 mM de glutamina, 10 mM de HEPES, 100 IU/mL de penicilina e 100 pg/mL de estreptomicina (CM), suplementado com 10

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 57/67

51/53 mM de glicose, e 10% (vol/vol) soro bovino fetal inativado por calor (FCS), como descrito por Asfari e outros. (Endocrinology 130: 167-178, 1992).

Ensaio de Secreção de Insulina [00340] As células INS-1 foram laminadas e cultivadas em placas de 48 poços. Após 2 dias de cultura, o meio foi removido e as células foram cultivadas por 24 horas com uma mudança de meio para 5 mM de glicose, 1% FCS. As células foram então lavadas com tampão de bicarbonato de Krebs-Ringer HEPES (KRBH; 135 mm de NaCl; 3,6 mM de KCl; 5mM de NaHCO3; 0,5 mM de NaH2PO4, 0,5 mM de MgCl2, 1,5 mM de CaCl2 e 10 mM HEPES, pH 7,4) 0,1% BSA contendo 2,8 mM de glicose e pré-incubado por 30 min a 37°C no mesmo tampão. As células foram então lavadas duas vezes e incubadas por uma hora em KRBH 0,1% BSA contendo 4,2 mM de glicose e diferentes concentrações da molécula testada. A concentração de insulina na sobrenadante coletada foi medida com ELISA usando anticorpos de insulina de ratos (Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01).

[00341] Os resultados da secreção de insulina estão expressos em % de controle (glicose 4,2 mM).

Secreção de insulina em células INS-1 (glicose a 4,2 mM)

Exemplo	% de ctrl a 10μΜ de cpd	% de ctrl a 50μΜ de cpd
3	241	398
3-2	240	263
3-3	235	251
3-4	226	302
3-5	418	610
3-6	231	255
3-7	208	221
3-8	273
3-16	254

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Exemplo	% de ctrl a 10μΜ de cpd	% de ctrl a 50μΜ de cpd
3-18	338

Secreção de insulina em ilhotas de ratos N0STZ diabéticos.

Materiais e Métodos.

Isolamento de ilhotas e tratamentos.

[00342] Ratos machos NOSTZ (PORTHA e outros. 1974) de 14 ± 3 semanas não submetidos a jejum (Charles Rivers-Domaine des Oncins, l'Arbresle, França) foram anestesiados com pentobarbital sódico (Nembutal® : 45 mg/kg em 5 mL/kg administrado intraperitonealmente) e a temperatura corporal foi mantida com uma lâmpada de calor.

[00343] As ilhotas pancreáticas de Langerhans dos ratos foram isoladas do pâncreas de oito ratos por digestão de colagenase P (Boehringer, Meylan, França). As ilhotas foram purificadas por sedimentação em solução salina balanceada de Hanks [NaCl (137 mM); KCl (5,36 mM); MgSO4 7 H2O (0,81 mM); Na2HPO4 12 H2O (0,34 mM); KH2PO4 (0,44 mM); CaCl2, 2 H2O (1,26 mM); NaHCOs (4,17 mM)] seguido por separação por gradiente de Ficoll. As ilhotas foram escolhidos a dedo sob microscópio estereoscópico e lotes de três ilhotas foram incubados por 90 minutos a 37°C com agitação contínua, sob uma condição umedecida (95% O2, 5% CO2) em 1 mL de solução de Krebs/Hepes pH 7 [NaCl (115 mM), NaHCOs (24 mM), KCl (5 mM), MgCl2 (1 mM), CaCl2, 2 H2O (1mM), 0,2% de albumina de soro bovino (Fração V, ácidos graxos livres, Boehringer, Mannheim), 10 mM Hepes], contendo a glicose necessária ou concentração do composto. Os compostos foram dissolvidos em DMSO em soluções padrão de 2,10 - 2M. Eles foram, então, diluídos na concentração necessária em tampão Krebs/Hepes, contendo a concentração de glicose necessária.

[00344] No final da incubação, os meios foram coletados e os níveis de insulina foram medidos através de ELISA (EUROBIO, Courtaboeuf, França).

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 59/67

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	Glicose 2,8 mM	Glicose 8 mM
Composto (M)	0 10-4	0 10-7 10-6 10-5 10-4
3	100 ± 9 85 ± 8	110 ± 145 ± 100 ± 5 100 ± 7 168 ± 7 7 9
3-7	84 ± 100 ± 9 10	149 ± 210 ± 100 ± 9 124 ± 7 9 9 228 ± 12

Tabela - efeito da resposta de dose de compostos na secreção de insulina em ilhotas de ratos N0STZ diabéticos.

[00345] As ilhotas foram escolhidas a dedo e incubadas na presença de concentrações crescentes de compostos na presença de glicose em 2,8 ou 8 mM. No final da incubação, os meios foram coletados e os níveis de insulina foram medidos usando o método ELISA. Os resultados são expressos em % de controle da glicose (2,8 ou 8 mM) e representam médias ± SEM.

[00346] Em ilhotas isoladas de ratos N0STZ diabéticos, os compostos não mostraram nenhum efeito na presença de uma baixa concentração de glicose, não estimulante, (2,8 mm), mesmo em altas concentrações (10^-4 M), enquanto que potencializaram a secreção de insulina em resposta a 8 mM de glicose, uma concentração de glicose estimulante. Estes resultados mostram que o efeito dos compostos sobre a secreção de insulina é dependente do nível de glicose e sugerem que um tratamento com estes compostos deve evitar o risco de hipoglicemia.

Claims

1/3

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes compostos:

2-(3-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

2-(4-clorofenil)-4-(2,2-diflúoretil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

2-(4-clorofenil)-4-(2-metóxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilmetilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

2-(4-clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-clorofenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-clorofenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-flúorfenil)-4-(2-metóxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-flúorfenil)-4-etilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-flúorfenil)-4-isopropil-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-(2,2-diflúoretil)-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

4-(2,2-diflúoretil)-2-(4-triflúormetilfenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

4-(2-metóxietil)-2-(4-triflúormetilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

4-(ciclopropilmetil)-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

4-butyl-2-(4-clorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-ciclobutyl-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-ciclopropil-2-(3-flúorfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-ciclopropil-2-(3-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-ciclopropil-2-(4-flúor-2-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)

Petição 870190092824, de 17/09/2019, pág. 61/67

2/3 ona

4-ciclopropil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-ciclopropil-2-(4-metilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-ciclopropil-2-(4-triflúormetilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

4-ciclopropil-2-[3-(triflúormetil)fenil]pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

4-ciclopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-ciclopropilmetil-2-(4-flúor-2-metilfenil)-pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

4-ciclopropilmetil-2-(4-flúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

4-ciclopropilmetil-2-(4-triflúormetilfenil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

4-isopropil-2-fenilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(2-Clorofenil)-4-ciclopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-Ciclopropil-2-(2,4-diclorofenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

4-Ciclopropil-2-(2,4,5-triflúorfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

4-Ciclopropil-2-(2-metóxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

4-Ciclopropil-2-(4-metóxifenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-Cloro-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

2-(2,4-Diclorofenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-Flúor-2-metilfenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

2-(2-Etóxifenil)-4-isopropilpirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-Clorofenil)-4-(2-hidróxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

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3/3

2-(4-Flúorfenil)-4-(2-hidróxietil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona

2-(4-Clorofenil)-4-(3-hidróxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

2-(4-Flúorfenil)-4-(3-hidróxipropil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-hidróxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(2-hidróxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(2-metóxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

2-(4-flúor-2-metilfenil)-4-(2-metóxietil)pirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona

4-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)ona

2-(4-clorofenil)-4-[2-(dietilamino)etillpirido[2,3-b]pirazin3(4H)-ona como também seus tautômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros e misturas dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de patologias associadas com hiperglicemia.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.