KR101589628B1 - 인슐린 분비 자극제들로서의 피리도피라지논 유도체들, 이들을 얻기 위한 방법들 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도 - Google Patents

인슐린 분비 자극제들로서의 피리도피라지논 유도체들, 이들을 얻기 위한 방법들 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도 Download PDF

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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본원 발명은 인슐린 분비 자극제들로서 식 (I)의 피리도피라지논 유도체들[여기서 X, Y, Z1 W, A 및 R1은 청구항 1에서 정의된 바와 같음]에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병 및 관련되는 병상들의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 피리도피라지논 유도체들의 제조 및 용도에 관한 것이다.

Description

인슐린 분비 자극제들로서의 피리도피라지논 유도체들, 이들을 얻기 위한 방법들 및 당뇨병 치료를 위한 이들의 용도{PYRIDOPYRAZINONES DERIVATIVES INSULIN SECRETION STIMULATORS, METHODS FOR OBTAINING THEM AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
본원 발명은 인슐린 분비 자극제들로서의 식 (I)의 피리도피라지논 유도체들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병 및 관련되는 병상들(pathologies)의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)을 위한 이들 피리도피라지논 유도체들의 제조 및 용도에 관한 것이다.
타입 2 당뇨병은 가장 흔한 세계적인 질병들 중의 하나이다. 2007년도에, 이의 유병률(prevalence)이 성인 인구의 5.9 % (246 백만 명)로 추산되었으며, 그리고 지속적인 증가에 있다. 이 질병은 훨씬 더 심각한데, 이는 당뇨병이 심혈관 질병 및 뇌졸증에 주요한 위험 요인이므로, 장애를 일으키거나 또는 치명적일 수 있는 심각한 마이크로- 및 마크로-합병증들에 이르게 할 수 있기 때문이다.
타입 2 당뇨병은, 두 가지의 주된 결함들(defects)인 표적 조직들의 레벨에서의 인슐린 저항성 및 췌장 베타 세포들로부터 변화된(altered) 인슐린 분비로 인한 결과인 단식 및 식사-후의 고혈당증(hyperglycemia)을 특징으로 한다. 이 후자의 이상(anomaly)은 내당능장애(Impaired Glucose Tolerance : IGT) 단계에서 존재하므로 매우 초기에 나타나는 것처럼 보인다(Mitrakou et al., N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992). UKPDS(UK Prospective Diabetes Study)에서 당뇨병으로 진단되는 경우에 베타 세포 기능의 50 %가 이미 상실된 것이 관찰되어왔고, 베타 세포 기능의 저하는 당뇨병 진단 10 내지 12년 전에 시작될 수 있다고 제안해왔다(Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21, 1998 or UKPDS Group, Diabetes 44: 1249-58, 1995).
인슐린 분비 장애(defective insulin secretion)는 베타 세포의 정량적 및 정성적 결함, 즉 감소된 베타 세포 매스(mass) 및 글루코오스에 반응하는 인슐린 방출(release), 특히 분비의 제 1 단계(phase)의 특이적 장애 때문이며, 이는 비-글루코오스 분비촉진제에 대한 반응이 보존되기 때문이다(Pfeifer et al., Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). 정상적인 범위 내로 혈당 조절을 유지하기 위하여 글루코오스에 반응하는 인슐린 방출의 정상적인 프로파일(profile)을 회복하는 것에 대한 중요성은, 글루코오스에 반응하는 인슐린 분비의 제 1 단계를 지연시키는 것이 글루코오스 과민증(intolerance)에 이르게 함을 보여주는 당뇨병에 걸리지 않은(non diabetic) 지원자들에서의 연구들에 의해 뒷받침된다(Calles-Escandon et al., Diabetes 36: 1167-72,1987).
타입 2 당뇨병 환자들의 치료에 이용할 수 있는 경구형 항당뇨제들(Oral antidiabetics), 이를 테면 술포닐우레아들 또는 글리니드들은 베타 세포의 K-ATP 채널들 상의 술포닐우레아 수용체(receptor)에 결합하고, 세포 내의 칼슘의 증가 및 인슐린 세포외반출(exocytosis)에 이르게 함으로써, 인슐린 분비를 유도하는 것으로 알려져 있다. 이 인슐린 방출은 따라서 전적으로 플라즈마 글루코오스 수치와는 독립적이고, 이들 분자들에 의한 치료는 보통 지속되는 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)을 유도하며, 이는 몇몇의 부-작용들, 이를 테면 심각한 저혈당, 몸무게 증가 및 심혈관 위험의 악화에 이르게 할 수 있다. 게다가, 베타 세포 매스의 보존 효과가 없는 술포닐우레아로의 치료에서 관찰되는 장기적인 고인슐린혈증은, 이들 화합물들의 또 다른 해로운 부작용인 베타 세포 소진으로 인한 2차 부전(failure)에 이르게 할 수 있다.
타입 2 당뇨병의 새로운 치료는 베타 세포 매스를 증가시키거나 또는 보존하는 동시에, 특히 글루코오스에 반응하는 인슐린 방출의 정상적인 프로파일을 회복해야 한다. 이는 GLP-1 상사체들(analogs), 이를 테면 엑세나티드(exenatide) 또는 리라글루티드(liraglutide)에 의해 관찰되는데, 그러나 이들 분자들은 펩티드들이며 그리고 비경구적 경로로 투여되어야 한다. 새로운 경구형 소분자에 대한 이러한 특징들은 여타 항당뇨성 약물들보다 대단한 장점이 있을 것이다.
본원 발명에 따른, 식 (I)의 화합물들은 인슐린 분비 자극제들이며, 당뇨병 및 관련되는 병상들의 치료에 유용하다. 이들은 타입 2 당뇨병에 있어서 글루코오스-유도 인슐린 분비 장애를 회복시킴으로써 혈당(blood glucose) 수치들을 낮춘다.
특허 출원 WO 2007020521은 PDE V 억제제들로서 피리도피라지논 유도체들을 개시한다.
EP 770079는 PDE IV 및 TNF 억제제들로서 피리도피라지논 유도체들을 개시한다.
특허 출원 WO 2004031189는 불안 및 우울증(depression)의 치료를 위한, 코르티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제들(corticotrophin releasing factor receptor antagonists)로서 피리도피라지논 유도체들을 개시한다.
US 4296114는 소염제들로서 피리도피라지논 유도체들을 개시한다.
선행 기술 어느것도 항당뇨성 활성을 갖는 피리도피라지논 유도체들을 개시하지 않는다.
본원 발명은 식 (I)의 피리도피라지논 유도체들에 대한 것이다. 상기 유도체들은 당뇨병 및 이들과 관련되는 병상들을 치료하는데 유용하다. 본 발명에 따른 피리도피라지논 유도체들은 다음의 식 (I)뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들(tautomers), 거울상이성질체들(enantiomers), 부분입체이성질체들(diastereomers), 에피머들(epimers), 다형체들(polymorphs), 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들을 가지며:
Figure 112010064307454-pct00001
(I)
여기서
X, Y, Z, W 중에 하나의 원자는 질소 원자이며 그리고 이외의 것들은 다음으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 탄소 원자이고:
수소,
T;
X는 바람직하게는 N이며;
A는:
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클로알킬알킬티오알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐이고; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기들은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며; 이들 기들의 각각은 T로 부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
바람직하게는, A는:
N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자들을 포함할 수 있는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴이며; 이들 기들의 각각은 T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
더 바람직하게는, A는:
페닐, 벤질이며, 이들 기들의 각각은 T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
A는 바람직하게는 아릴이고, 더 바람직하게는 페닐이며;
R1은:
알킬, 알킬옥시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클로알킬알킬티오알킬, R3R4N-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬이고; 이들 기들의 각각은 T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
바람직하게는, R1은:
알킬, 알킬옥시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬옥시알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시알킬, 헤테로사이클로알킬티오알킬, 헤테로사이클로알킬알킬티오알킬이고, 이들 기들의 각각은 T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
더 바람직하게는, R1은:
알킬, 알킬옥시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬이고; 이들 기들의 각각은 T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
훨씬 더 바람직하게는, R1은:
에틸; 이소프로필; 부틸; 2,2-디플루오로에틸; 2-메톡시에틸; 사이클로프로필; 사이클로프로필메틸이고;
T는 다음의 기들로부터 선호(preference) 없이 선택되며:
하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, NR3R4, 아지도, 나이트로, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, SF5이고, 두 개의 T 기들은 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고;
바람직하게는, T는:
하이드록시, 티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 카르복시, 카르복시 메틸, 카르복시에틸, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴 술포닐알킬, 아릴옥시, 아릴알콕시, NR3R4, 아지도, 구아니디노, 아미디노, 포스포노, 옥소, 카르바모일, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, SF5이며, 두 개의 T 기들은 메틸렌디옥시를 형성할 수 있으며;
더 바람직하게는, T는:
할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시이고;
훨씬 더 바람직하게는, T는:
알킬, 사이클로알킬, Cl, F이며;
R3 및 R4는:
수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 또한 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자들을 포함할 수 있는 헤테로사이클로알킬기가 될 수 있으며;
R3 및 R4는 독립적으로 T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 저급 알킬, 사이클로알킬로부터 선택된다.
삭제
식 (I)의 화합물들은 다음으로부터 선택될 수 있다:
1-사이클로프로필-3-(4-플루오로페닐)피리도[3,4-b]피라진-2(1H)-온
1-사이클로프로필-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리도[3,4-b]피라진-2(1H)-온
1-사이클로프로필-3-페닐피리도[3,4-b]피라진-2(1H)-온
2-(3-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로벤질)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-이소프로필-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
3-(4-클로로페닐)-1-사이클로프로필피리도[3,4-b]피라진-2(1H)-온
4-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(2,2-디플루오로에틸)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(2-메톡시에틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(2-메톡시에틸)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(사이클로프로필메틸)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-부틸-2-(4-클로로페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로부틸-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(3-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
삭제
4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
삭제
4-사이클로프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필메틸-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필메틸-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-에틸-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-이소프로필-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(2-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(2-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(2-에톡시페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(2-티에닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(2-푸릴)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(2-하이드록시에틸)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-(3-하이드록시프로필)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-하이드록시프로필)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-(3-하이드록시프로필)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(2,4-디메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-[2-(디에틸아미노)에틸]피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-[2-(디에틸아미노)에틸]피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
1-에틸-3-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온
뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들, 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들.
더 바람직하게는, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물들은 다음으로부터 선택될 수 있다:
2-(4-클로로벤질)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-(사이클로프로필메틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-클로로페닐)-4-이소프로필-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필-2-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-사이클로프로필메틸-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
4-에틸-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들, 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들.
본 발명은 또한 일반 식 (I)의 화합물들의 라세믹 형태들, 호변체(tautomeric) 형태들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들 및 유기 또는 미네랄 염들뿐만 아니라 이들의 결정질 형태들에 관한 것이며, 이들의 다형체(polymoric) 형태들 및 식 (I)의 화합물들의 다형체 형태들을 포함한다.
본원 발명은 이들 화합물들의 라세믹 혼합물들뿐만 아니라, 또한 이들의 개별적인 입체이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들은 물론 이들의 모든 비율의 혼합물들에 대한 것이다.
상기에 정의된 바와 같이 충분한 산성 기능 또는 충분한 염기성 기능, 또는 둘 다를 함유하는 식 (I)의 본 발명의 화합물들은 유기 또는 미네랄 애시드의, 또는 유기 또는 미네랄 염기의 대응되는 약제학적으로 수용가능한 염들을 포함할 수 있다.
"약제학적으로 수용가능한 염들"이라는 표현은 본원 발명의 화합물들의 상대적으로 비-독성 미네랄 및 유기성 산-첨가(acid-addition) 염들, 및 염기-첨가(base-addition) 염들을 나타낸다. 이들 염들은 화합물들의 마지막 분리 및 정제 동안에동소에서(in situ) 제조될 수 있다.
특히, 산-첨가 염들은 개별적으로 정제된 화합물을 이의 정제된 형태로 유기 또는 미네랄 애시드와 반응시키고 그리고 이렇게 형성되는 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 결과물인 염들은, 예를 들어 하이드로클로라이드들, 하이드로브로마이드들, 술페이트들, 하이드로게노술페이트들, 디하이드로게노포스페이트들, 시트레이트들, 말레에이트들, 푸마레이트들, 트리플루오로아세테이트들, 2-나프탈렌술포네이트들, 파라-톨루엔술포네이트들이다.
본 발명은 또한 유기 또는 무기 염기들을 가지는 약제학적으로 수용가능한 염들에 관한 것이다. 특히, 염기(basic)-첨가 염들은 개별적으로 정제된 화합물을 이의 정제된 형태로 유기 또는 무기 염기와 반응시키고 그리고 이렇게 형성되는 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 결과물인 염들은, 예를 들어 금속 염들, 특히 알칼리 금속 염들, 알칼리-토금속 염들 및 전이 금속 염들(이를 테면 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄), 또는 염기들, 이를 테면 암모니아 또는 이차나 삼차 아민들(이를 테면 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린)로, 또는 염기성 아미노-애시드들로, 또는 오사민들(osamines)(이를 테면 메글루민)로, 또는 아미노알콜들(이를 테면 3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올)로 얻어지는 염들이다.
본 발명은 또한 라세미체들의 키랄 분할(chiral resolution)에 사용되는 염들에 관한 것이다.
예시들로서, 다음의 키랄 애시드들이 사용될 수 있다: (+)-D-디-O-벤조일타르타릭 애시드, (-)-L-디-O-벤조일타르타릭 애시드, (-)-L-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타릭 애시드, (+)-D-디-O,O'-p-톨루일-L-타르타릭 애시드, (R)-(+)-말릭 애시드, (S)-(-)-말릭 애시드, (+)-캠포릭 애시드, (-)-캠포릭 애시드, R-(-)-1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일 하이드로게노포스포닉, (+)-캠패닉 애시드, (-)-캠패닉 애시드, (S)-(+)-2-페닐프로피오닉 애시드, (R)-(+)-2-페닐프로피오닉 애시드, D-(-)-만델릭 애시드, L-(+)-만델릭 애시드, D-타르타릭 애시드, L-타르타릭 애시드, 또는 이들의 여하한 혼합물.
예시들로서, 다음의 키랄 아민들이 사용될 수 있다: 퀴닌, 브루신, (S)-1-(벤질옥시메틸)프로필아민(III), (-)-에페드린, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-테트라메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘, (R)-1-페닐-2-p-톨릴에틸아민, (S)-페닐글리시놀, (-)-N-메틸에페드린, (+)-(2S,3R)-4-디메틸아미노-3-메틸-1,2-디페닐-2-부탄올, (S)-페닐글리시놀, (S)-α-메틸벤질아민 또는 이들의 여하한 혼합물.
식 (I)의 화합물들의 프로드러그들(prodrugs)이 또한 본원 발명의 범위 내에 포함된다.
여기서 사용된 "프로드러그"라는 용어는 생물학적 계(system)로 투여되는 경우에 자발적인 화학 반응(들), 효소로 촉진되는 화학 반응(들), 및/또는 신진대사의 화학 반응(들)의 결과로서 "약물" 물질(생물학적으로 활성인 화합물)을 생산하는 여하한 화합물을 나타낸다.
본원 발명에 따라 그리고 여기서 사용되는 바와 같이, 다음의 용어들은 명시적으로(explicitly) 달리 나타내지 않는다면, 다음의 의미들로 정의된다.
"아릴"이라는 용어는 5 내지 14 고리 원자들 및 컨쥬게이트(conjugated)되는 파이(π) 전자 계를 갖는 하나 이상의 고리를 가지는 방향족기들을 나타내며 그리고 바이아릴기들을 포함하고, 이의 모두는 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 아릴기들은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안트릴, 펜안트릴, 인데닐 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 고리 내의 고리 원자들 및 고리 원자들의 잔기(remainder)가 탄소 원자들로서, 1 내지 4개의 헤테로원자들을 함유하는 5 내지 14 고리 원자 방향족 헤테로사이클들을 나타낸다. 적합한 헤테로원자들은 O, S, N을 포함한다. 적합한 헤테로아릴기들은 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 선택적으로 치환되는 포화 카르보사이클릭 고리들을 나타내며, 그리고 3 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 모노-, 디- 및 트리-사이클릭 화합물들을 포함한다. 적합한 사이클로알킬기들은: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 아다만틸 및 이와 유사한 것들이다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 선택적으로 치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼들을 나타내며, 바람직하게는 O, S 및 N의 사이에서 선택되는, 선택적으로는 (S 및 N에 대한) 산화 상태에 있는 하나 이상의 헤테로원자들 및 선택적으로 하나 이상의 이중 결합들을 포함한다. 하나 이상의 고리들은 바람직하게는 1 내지 4개의 엔도사이클릭 헤테로원자들, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자들을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 헤테로사이클로알킬 (또는 간단하게 "헤테로사이클릭") 라디칼은 하나 이상의 고리들을 포함하며, 각각은 5 내지 8개의 노드들(nodes)을 갖는다. 헤테로사이클릭 라디칼들의 예시들은: 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥소라닐, 피롤리디닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 이소옥사졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐 및 이와 유사한 것들이다.
"알킬"이라는 용어는 포화 지방족기들을 나타내며, 직쇄 사슬 및 분지 사슬기들을 포함한다. 1 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 적합한 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데카노일, 도데카노일, 헥사데실, 옥타데실 기들 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
"알킬렌"이라는 용어는 하나의 수소 원자가 빠진(withdrawn) 후에 알킬 라디칼로부터 얻어지는 2가의(divalent) 라디칼을 나타낸다.
"알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 기들을 나타내며, 그리고 직쇄 사슬, 분지 사슬 및 사이클릭기들을 포함한다. 2 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 적합한 알케닐기들은 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 기들을 나타내며, 그리고 직쇄 사슬, 분지 사슬 및 사이클릭기들을 포함하고; 그리고 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 2 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 적합한 알키닐기들은 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
"아릴알킬"이라는 용어는 알킬기, 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자들을 가지며 아릴기로 치환되는 알킬기를 나타낸다. 적합한 아릴알킬기들은 벤질, 피콜릴 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
"알콕시"라는 용어는 작용기(group) alk-O-를 나타내며, 여기서 "alk"는 알킬기이다.
"아릴옥시"라는 용어는 작용기 아릴-O-를 나타낸다.
"아릴옥시알킬"이라는 용어는 아릴옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"아릴알콕시 알킬"이라는 용어는 아릴알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"아릴알콕시"라는 용어는 작용기 아릴-Alk-O-를 나타내며, 여기서 "Alk"는 알킬기이다.
"아릴티오알킬"이라는 용어는 아릴티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"아릴알킬티오알킬"이라는 용어는 아릴알킬티오로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는 헤테로아릴기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴옥시알킬"이라는 용어는 헤테로아릴옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴알콕시알킬"이라는 용어는 헤테로아릴알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴티오알킬"이라는 용어는 헤테로아릴티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로아릴알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬옥시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알콕시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"아릴알케닐"이라는 용어는 아릴기로 치환되는 알케닐기를 나타낸다.
"아릴알키닐"이라는 용어는 아릴기로 치환되는 알키닐기를 나타낸다.
"알킬옥시알킬"이라는 용어는 알킬옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"사이클로알킬알킬"이라는 용어는 사이클로알킬기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬옥시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬옥시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알콕시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬알콕시기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬알킬티오알킬"이라는 용어는 헤테로사이클로알킬알킬티오기로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
유기 라디칼들 또는 화합물들과 관련하여 여기서 언급되는 "저급(lower)"이라는 용어는 각각 이를 테면 10을 포함하여 10까지, 바람직하게는 6을 포함하여 6까지, 및 유리하게는 1 내지 4개의 탄소 원자들을 포함하는 것을 정의한다. 이러한 기들은 직쇄, 분지 또는 사이클릭 사슬일 수 있다.
"아릴 술포닐알킬"이라는 용어는 작용기 아릴-SO2-Alk을 나타내며, 여기서 "Alk"은 알킬기이다.
"알킬티오"라는 용어는 작용기 알킬-S-를 나타내며, 여기서 "alk"은 알킬기이다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬 또는 염소 원자를 나타낸다.
"아미디노"라는 용어는 -C(NR3)-NR3R4를 나타내며, 여기서 R3R4는 상기에 정의된 바와 같으며, 수소를 제외하고, 모두가 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 따른 본 발명의 화합물들은 저혈당(hypoglycemic) 활성을 보이며, 그리고 인슐린 저항성의 증후군과 관련되는 병상들의 치료에 유용하다.
인슐린 저항성은 인슐린 작용의 감소를 특징으로 하며(cf. "Presse Medicale", (1997), 26(14), 671-677) 그리고 많은 병리학적인 이상들(conditions), 이를 테면 당뇨병 및 더 특히 비-인슐린-의존형 당뇨병(타입 II 당뇨병 또는 NIDDM), 이상지혈증(dyslipidaemia), 비만, 동맥성 고혈압, 그리고 또한 일부 심장의, 마이크로혈관의(microvascular) 및 매크로혈관의(macrovascular) 합병증들, 예를 들어 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 망막증 및 신경장애에 관련되어있다. 이런 측면에서, 참고문헌은, 예를 들어 Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32이다.
본 발명은 또한 하나 또는 몇몇의 약제학적으로 수용가능한 매개체(carrier), 보조제, 희석제 또는 첨가제와 조합되는, 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 기술분야의 전문가는 약제학적 조성물을 제제화(formulate)에 적합한 이러한 매개체, 보조제, 희석제 또는 첨가제 화합물들에 대한 전체적인 다양성을 알고 있다.
본원 발명의 약제학적 조성물들은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 직장, 경점막(permucous) 또는 경피를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다.
이들은 따라서 주사 용액들 또는 현탁액들 또는 다중-투여(multi-dose) 병들의 형태, 보통의(plain) 또는 코팅된 정제들, 설탕-코팅된 정제들, 웨이퍼(wafer) 캡슐들, 젤 캡슐들, 알약들, 봉지들(sachets), 분말들, 좌약들 또는 직장 캡슐들, 경점막 용도 또는 극성 용매 내에서 경피 용도로서 용액들 또는 현탁액들의 형태로 존재할 것이다.
이러한 투여들에 적합한 상기 첨가제들은 약제학적으로 수용가능한 첨가제들, 이를 테면 고체 형태를 위한 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스 유도체들, 알칼리-토(alkaline-earth) 금속 카르보네이트들, 마그네슘 포스페이트, 녹말들, 변형된 녹말들, 락토오스 및 이와 유사한 것들이다.
직장 용도로서, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트들이 바람직한 첨가제들이다.
비경구적 용도로서, 물, 수용액들, 생리 식염수 및 등장성 용액들이 가장 적절하게 사용되는 전달체들(vehicles)이다. 예를 들어 경구 투여의 경우, 예를 들어 과립들, 정제들 또는 코팅된 정제들, 알약들, 캡슐들, 젤 캡슐들, 젤들, 교갑들(cachets) 또는 분말들의 형태에 있어서, 화합물들의 적합한 약량학(posology)은 하루에 몸무게의 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 및 가장 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 이다.
상기에 개시되는 바와 같이 그리고 사용될 수 있는 일일 경구 투여량 범위를 도시하기 위하여, 만약 10 kg 및 100 kg의 대표적인 몸무게가 고려된다면, 식 (I)의 화합물들의 적합한 투여량들은 하루 당 약 1 내지 10 mg 내지 하루 당 1000 내지 10000 mg, 바람직하게는 하루 당 약 5 내지 50 mg 내지 하루 당 500 내지 5000 mg, 더 바람직하게는 10 내지 100 mg 내지 하루 당 100 내지 1000 mg 그리고 가장 바람직하게는 20 내지 200 mg 내지 하루 당 50 내지 500 mg이 될 것이다.
그러나, 여하한 특정 환자를 위한 특정한 투여 레벨은, 본 기술분야의 전문가들에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 적용되는(employed) 특정한 화합물의 활성; 치료되는 개인의 연령, 몸무게, 일반적인 건강, 성별 및 식단(diet); 투여의 시간 및 경로; 배설의 비율; 사전에 투여된 여타 약물들; 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이라고 이해될 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 경구 투여에 적합한 본원 발명의 제형들은 분리된 단위들, 이를 테면 각각 활성 성분의 미리결정되는 양을 함유하는 캡슐들, 봉지들 또는 정제들; 분말 또는 과립들; 수성 또는 비-수성 액체 내에 용액 또는 현탁액; 또는 오일-인-워터 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 알약(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 투여될 수 있다.
본원 발명은 또한 고혈당증과 관련되는 병상들의 치료 및/또는 예방을 위해 약제의 제조를 위한; 글루코오스 농도에 반응에 있어서 인슐린 분비를 유도하는 약제의 제조를 위한, 바람직하게는 당뇨병의 치료를 위하여, 더 바람직하게는 고인슐린혈증 및 고혈당증에 의해 증가되는 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 신진대사의 장애들에 관련되는 병상들 및 타입 II 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위하여; 당뇨병 관련 마이크로혈관 및 매크로혈관의 합병증들, 이를 테면 동맥성 고혈압, 염증성 과정들, 미세혈관증(microangiopathy), 대혈관증(macroangiopathy), 망막증 및 신경장애로부터 선택되는 질병들의 치료를 위한; 이상지혈증 및 비만의 치료를 위해서 고혈당증을 감소를 위한; 또는 죽상동맥경화증, 심근 허혈증(myocardial ischemia)을 포함하는 심혈관 질병들과 같은 질병들을 위한; 일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들, 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들에 대한 것이다.
본원 발명은 또한 고혈당증과 관련되는 병상들의 치료 및/또는 예방을 위해, 바람직하게는 당뇨병의 치료를 위한, 더 바람직하게는 고인슐린혈증 및 고혈당증에 의해 증가되는 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 신진대사의 장애들과 관련되는 병상들 및 타입 II 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한; 당뇨병 관련 마이크로혈관 및 매크로혈관 합병증들, 이를 테면 동맥성 고혈압, 염증성 과정들, 미세혈관증, 대혈관증, 망막증 및 신경장애로부터 선택되는 질병들의 치료를 위한; 이상지혈증 및 비만의 치료를 위해 고혈당증의 감소를 위한; 또는 죽상동맥경화증, 심근 허혈증을 포함하는 심혈관 질병과 같은 질병들을 위한; 하나 이상의 일반 식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 라세믹 형태들, 호변체들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 에피머들, 다형체들, 및 이들의 혼합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 프로-드러그들의 용도에 대한 것이다.
본원 발명은 또한 도식 1(중간체 디아미노피리딘 유도체들의 제조); 도식 2(방법 A) 또는 도식 3(방법 B)에 나타낸 다음의 대표적인 방법들에 따른, 상기에 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물들의 제조 공정에 대한 것이며, 도식에서 X, Y, Z, W, R1, A는 상기 식 (I)에 정의된 바와 같으며 그리고 Hal은 할로겐 원자이며, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.
다음의 도식들은 대표하는 목적으로, 그리고 표시를 용이하게 하기 위한 목적으로만 주어진다. 말할 필요없이, 얻어지는 식 (I)의 화합물들의 성질에 따라, 나타낸 방법론들은 적절한 출발 물질들을 선택함으로써 본 기술분야의 전문가에 의해 적용될 수 있으며, 여기서 치환기들 R1 및 A의 성질은 특히 원하는 사슬의 길이 및 성질의 기능으로 변화될 수 있다.
본 발명의 따른 유용한 화합물들은, 특별히 특정되지 않는 한, 공지된 방법들의 적용 또는 응용에 의해 제조될 수 있으며, 이는 이전에 사용되거나 또는 문헌, 특허들 또는 특허 출원들, 화학 초록들(Chemical Abstracts) 및 인터넷 상에 기재된 방법들을 의미한다.
중간체 디아미노피리딘 유도체들의 제조:
도식 1:
Figure 112010064307454-pct00002

여기서:
Hal은 할로겐 원자이고, 바람직하게는 Cl, Br이며;
R1은 상기 식 (I)에 정의된 바와 같고;
X, Y, Z 및 W는 상기 식 (I)에 정의된 바와 같다.
식 (2)의 피리딘 나이트로 아미노 유도체들은 일 당량(one equivalent) 이상의 염기, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트의 존재하에서, 또는 이 당량(two equivalents) 이상의 고려된(considered) 아민의 존재하에서, 불활성 용매, 이를 테면 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴 또는 톨루엔 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 식 (1)의 할로-나이트로피리딘 유도체를 아민과 반응시키고 그리고 1 내지 24시간 동안 환류함으로써 제조된다.
식 (3)의 디아미노 피리딘 유도체들은 식 (2)의 화합물들로부터 나이트로를 대응하는 1차(primary) 방향족 아민으로 환원함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 방법들은 금속, 이를 테면 Zn, Sn 또는 Fe를 산들(acids), 이를 테면 수성 HCl 내에서 사용한다. 이외의 바람직한 방법은 낮은 산화 상태의 금속, 이를 테면 HCl 내의 Sn(II)클로라이드를 사용한다. 특히 금속들, 이를 테면 Pd, Pt 또는 Ni, 바람직하게는 용매들, 이를 테면 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 내의 레이니 니켈(Raney Nickel) 또는 숯(charcoal) 상의 Pd로부터 금속 촉매들을 사용하는 촉매 수소화에 의한 환원이 바람직하다.
피리도피라지논 유도체들의 제조:
도식 2 - 방법 A
Figure 112010064307454-pct00003

이 방법은 특히 식 (I)의 화합물들에 적합하고, 여기서:
Rx는 Hal, ORe(여기서 Re는 수소, 저급 알킬임)이고;
Hal은 할로겐 원자이며, 바람직하게는 Cl, Br이고;
R1은 상기 식 (I)에 정의된 바와 같으며;
A는 상기 식 (I)에 정의된 바와 같고;
X, Y, Z 및 W는 상기 식 (I)에 정의된 바와 같다.
식 (I)의 피리도피라지논들은 용매, 이를 테면 예를 들어, 메탄올, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 톨루엔 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 환류, 더 바람직하게는 1 내지 36시간 동안 환류로 식 (3)의 화합물들의 α-케토 애시드 유도체와의 고리화(cyclization)에 의해 제조된다.
도식 3 - 방법 B
Figure 112010064307454-pct00004

이 방법은 특히 식 (I)의 화합물들, 여기서:
Rx는 Hal, ORe(여기서 Re는 수소, 저급 알킬임)이고;
Hal은 할로겐 원자이며, 바람직하게는 Cl, Br이고;
R1은 상기 식 (I)에 정의된 바와 같으며;
A는 상기 식 (I)에 정의된 바와 같고;
X, Y, Z 및 W는 상기 식 (I)에 정의된 바와 같다.
식 (5)의 하이드록시피리도피라지논들은 일 당량 이상의 염기, 무기 염기, 이를 테면 소듐 또는 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 또는 유기 염기, 이를 테면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 불활성 용매, 이를 테면 예를 들어, 디클로로메탄, 아세토나이트릴, DMF 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 1 내지 24시간 동안 환류로 식 (3)의 화합물들의 예를 들어, 클로로(옥소)아세테이트 유도체들과의 고리화에 의해 얻어진다.
식 (6)의 브로모 유도체들은 브롬화제(brominating agent), 이를 테면 POBr3를 사용하여 불활성 용매, 이를 테면 1,2-디클로로에탄 내에서 20 ℃ 사이의 온도에서 그리고 환류, 더 바람직하게는 1 내지 24시간 동안의 환류로 식 (5)의 화합물들의 브롬화(bromination)에 의해 제조된다.
식 (I)의 피리도피라지논들은 염기, 이를 테면 소듐 카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트, 그리고 촉매, 이를 테면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드의 존재하에서, 불활성 용매, 이를 테면 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 내에서, 20 ℃ 사이의 온도 그리고 환류, 더 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 환류로 식 (6)의 브로모 화합물들을 브로닉 애시드 유도체들 또는 이들의 에스테르들과 함께 반응시킴으로써 제조된다.
다음의 실시예들은 본 발명을 도시하나, 이로 제한하지 않는다. 사용되는 출발 물질들은 공지된 생성물들 또는 공지된 절차들에 따라 제조된 생성물들이다. 만약 달리 언급되지 않는다면, 백분율은 무게 기준으로 표현된다
화합물들은 특히 다음의 분석 기술들을 통해 특정되었다.
NMR 스펙트라는 Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광계를 사용하여 얻어졌다.
질량들은 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100 질량 검출기와 커플링된 HPLC에 의해 결정되었다. 융점들(m.p.)은 스튜어트 사이언티픽 블록(Stuart Scientific block)으로 측정되었다.
실시예들 :
실시예 1: N -( 사이클로프로필메틸 )-3- 나이트로피리딘 -2-아민
Figure 112010064307454-pct00005

12 ml의 테트라하이드로푸란 내의 5 g (70.3 mM)의 사이클로프로필메틸아민 및 3 g (18.9 mM)의 2-클로로-3-나이트로피리딘이 1시간 동안 교반하에서 환류되었다. 물이 첨가되었으며 그리고 수성 층이 에틸아세테이트로 추출되었다. 유기 층이 물로 세척되었으며 그리고 무수 소듐 술페이트로 건조되었다. 용매가 진공하에서 제거되어, 노란색 오일로서 3.5 g의 N-(사이클로프로필메틸)-3-나이트로피리딘-2-아민을 얻었다. 수득률: 95.7%.
Figure 112014019356485-pct00198

다음의 화합물들은 실시예 1에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 1-2: N -(2,2- 디플루오로에틸 )-3- 나이트로피리딘 -2-아민
Figure 112010064307454-pct00007
Figure 112014019356485-pct00199
질량 분석(Mass spectrometry) M+1 = 204
실시예 1-3: N - 사이클로프로필 -3- 나이트로피리딘 -2-아민
Figure 112010064307454-pct00009
Figure 112014019356485-pct00200
질량 분석 M+1 = 180.0
실시예 1-4: N -( 사이클로프로필 )-3- 나이트로피리딘 -4-아민
Figure 112010064307454-pct00011
Figure 112014019356485-pct00201

실시예 1-5: N -( 사이클로프로필메틸 )-3- 나이트로피리딘 -4-아민
Figure 112010064307454-pct00013
Figure 112014019356485-pct00202

실시예 2: N 2 -( 사이클로프로필메틸 )피리딘-2,3- 디아민
Figure 112010064307454-pct00015

36 ml의 메탄올 내의 3.5 g (18.1 mM)의 N-(사이클로프로필메틸)-3-나이트로피리딘-2-아민의 용액에 5 %에의(at 5%) 탄소 상의 700 mg의 팔라듐이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 수소 분위기하에서 실압에서 3시간 동안 실온에서 교반되었다. 촉매는 셀라이트(Celite)로 여과되었으며 그리고 여과액이 진공하에서 증발되어, 고체로서 3.1 g의 N 2-(사이클로프로필메틸)피리딘-2,3-디아민을 얻었다. 수득률: 99.5%.
Figure 112014019356485-pct00203

다음의 화합물들은 실시예 2에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 2-2: N 2 -(2,2- 디플루오로에틸 )피리딘-2,3- 디아민
Figure 112010064307454-pct00017
Figure 112014019356485-pct00204
질량 분석 M+1 = 174.1
실시예 2-3: N 2 - 사이클로프로필피리딘 -2,3- 디아민
Figure 112010064307454-pct00019
Figure 112014019356485-pct00205
질량 분석 M+1 = 150.1
실시예 2-4: N 4-사이클로프로필피리딘-3,4-디아민
Figure 112010064307454-pct00021
Figure 112014019356485-pct00206

실시예 2-5: N 4 -( 사이클로프로필메틸 )피리딘-3,4- 디아민
Figure 112010064307454-pct00023
Figure 112014019356485-pct00207

방법 A
실시예 3: 2-(4- 클로로페닐 )-4- 사이클로프로필메틸피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00025

6 ml의 메탄올 내의 485.4 mg (2,63 mM)의 (4-클로로페닐)(옥소)아세트산 및 430 mg (2.63 mM)의 N 2-(사이클로프로필메틸)피리딘-2,3-디아민이 16시간 동안 환류되었다. 고체가 결정화되었다. 상기 화합물이 여과되었으며 그리고 메탄올로 세척되어, 베이지색 고체로서 300 mg의 2-(4-클로로페닐)-4-(사이클로프로필메틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온을 얻었다. 수득률: 36.5%.
Figure 112014019356485-pct00208

다음의 화합물들은 실시예 3에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 3-2: 2-(4- 클로로페닐 )-4- 에틸피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00027
Figure 112014019356485-pct00209

실시예 3-3: 2-(4- 플루오로페닐 )-4- 에틸피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00029
Figure 112014019356485-pct00210

실시예 3-4: 4-에틸-2- 페닐피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00031
Figure 112014019356485-pct00211

실시예 3-5: 2-(4- 클로로페닐 )-4- 사이클로프로필피리도[2,3- b ]피라진 - 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00033
Figure 112014019356485-pct00212

Figure 112014019356485-pct00213
질량 분석 M+1 = 298.0
실시예 3-6: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )피리도[2,3- b ]피라진- 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00036
Figure 112014019356485-pct00214

Figure 112014019356485-pct00215
질량 분석 M+1 = 282.1
실시예 3-7: 4- 사이클로프로필메틸 -2-(4- 플루오로페닐 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00039
Figure 112014019356485-pct00216

실시예 3-8: 2-(4- 클로로페닐 )-4-(2,2- 디플루오로에틸 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00041
Figure 112014019356485-pct00217

실시예 3-9: 3-(4- 클로로페닐 )-1- 사이클로프로필피리도[3,4- b ]피라진 - 2(1 H )-온
Figure 112010064307454-pct00043
Figure 112014019356485-pct00218
Figure 112014019356485-pct00219
질량 분석 M+1 = 298.0
실시예 3-10: 1- 사이클로프로필 -3-(4- 플루오로페닐 )피리도[3,4- b ]피라진- 2(1 H )-온
Figure 112010064307454-pct00046

Figure 112014019356485-pct00220
질량 분석 M+1 = 282.0
실시예 3-11: 1- 사이클로프로필 -3- 페닐피리도[3,4- b ]피라진 -2(1 H )-온
Figure 112010064307454-pct00048
Figure 112014019356485-pct00221
질량 분석 M+1 = 264.1
실시예 3-12: 1- 사이클로프로필 -3-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리도[3,4- b ]피라진-2(1 H )-온
Figure 112010064307454-pct00050

Figure 112014019356485-pct00222
질량 분석 M+1 = 332.0
실시예 3-13: 2-(4- 클로로페닐 )-4- 사이클로프로필 -8- 메틸피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00052
Figure 112014019356485-pct00223
Figure 112014019356485-pct00224
질량 분석 M+1 = 312.0
m.p.: 159-163 ℃
실시예 3-14: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메틸피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00055

Figure 112014019356485-pct00225
질량 분석 M+1 = 296.0
실시예 3-15: 2-(4- 클로로벤질 )-4- 사이클로프로필피리도[2,3- b ]피라진 - 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00057
Figure 112014019356485-pct00226

실시예 3-16: 2-(4- 플루오로페닐 )-4-(2- 메톡시에틸 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00059

Figure 112014019356485-pct00227
질량 분석 M+1 = 300.0
m.p.: 124-127 ℃
실시예 3-17: 4-부틸-2-(4- 클로로페닐 )- 피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00061

Figure 112014019356485-pct00228
질량 분석 M+1 = 314.0
실시예 3-18: 2-(4- 클로로페닐 )-4-이소프로필- 피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00063
Figure 112014019356485-pct00229
Figure 112014019356485-pct00230
질량 분석 M+1 = 299.7
실시예 3-19: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00066
Figure 112014019356485-pct00231
질량 분석 M+1 = 332.1
실시예 3-20: 4- 사이클로프로필메틸 -2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00068

Figure 112014019356485-pct00232
질량 분석 M+1 = 346.1
실시예 3-21: 4-(2,2- 디플루오로에틸 )-2- 페닐피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00070

Figure 112014032938510-pct00233
질량 분석 M+1 = 288.0
실시예 3-22: 4-(2,2- 디플루오로에틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00072

Figure 112014019356485-pct00234
질량 분석 M+1 = 306.0
실시예 3-23: 4-(2,2- 디플루오로에틸 )-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )피리도[ 2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00074

Figure 112014019356485-pct00235
질량 분석 M+1 = 356.0
실시예 3-24: 4-(2- 메톡시에틸 )-2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00076

Figure 112014019356485-pct00236
질량 분석 M+1 = 350.1
실시예 3-25: 2-(4- 클로로페닐 )-4-(2- 메톡시에틸 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00078

Figure 112014019356485-pct00237
질량 분석 M+1 = 316.0
실시예 3-26: 4-(2- 메톡시에틸 )-2- 페닐피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00080

Figure 112014019356485-pct00238
질량 분석 M+1 = 282.1
실시예 3-27: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-8- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00082

Figure 112014019356485-pct00239
질량 분석 M+1 = 346.3
실시예 3-28: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-8- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3-(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00084

Figure 112014019356485-pct00240
질량 분석 M+1 = 296.1
실시예 3-29: 4- 사이클로프로필메틸 -2- 페닐피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00086

Figure 112014019356485-pct00241
질량 분석 M+1 = 278.1
실시예 3-30: 2-(4- 클로로페닐 )-4- 사이클로프로필 -7- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00088

Figure 112014019356485-pct00242
질량 분석 M+1 = 312.0
실시예 3-31: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-7- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00090

Figure 112014019356485-pct00243
질량 분석 M+1 = 296.1
실시예 3-32: 2-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-이소프로필- 피리도[2,3-b]피라진 - 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00092

Figure 112014019356485-pct00244
질량 분석 M+1 = 284.1
실시예 3-33: 4-이소프로필-2- 페닐피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00094

Figure 112014019356485-pct00245
질량 분석 M+1 = 266.1
실시예 3-34: 2-(4- 클로로페닐 )-4- 사이클로프로필 -6- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00096

Figure 112014019356485-pct00246
질량 분석 M+1 = 312.0
실시예 3-35: 4- 사이클로프로필 -2- 페닐피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00098

Figure 112014019356485-pct00247
질량 분석 M+1 = 264.1
실시예 3-36: 4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure 112010064307454-pct00100

Figure 112014019356485-pct00248
질량 분석 M+1 = 312.1
실시예 3-37: 4- 사이클로부틸 -2-(4- 플루오로페닐 )피리도[2,3-b]피라진- 3(4H)-온
Figure 112010064307454-pct00102

Figure 112014019356485-pct00249
질량 분석 M+1 =296.1
실시예 3-38: 2-(4- 클로로페닐 )-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00104

Figure 112014019356485-pct00250
질량 분석 M+1 = 302.0
실시예 3-39: 2-(4- 플루오로페닐 )-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00106

Figure 112014019356485-pct00251
질량 분석 M+1 = 286.1
실시예 3-40: 4-(2-하이드록시에틸)-2- 페닐피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00108

Figure 112014019356485-pct00252
질량 분석 M+1 = 268.1
실시예 3-41: 2-(4- 클로로페닐 )-4-(3- 하이드록시프로필 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00110

Figure 112014019356485-pct00253
질량 분석 M+1 = 316.1
실시예 3-42: 2-(4- 플루오로페닐 )-4-(3- 하이드록시프로필 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00112

Figure 112014019356485-pct00254
질량 분석 M+1 = 300.1
실시예 3-43: 4-(3- 하이드록시프로필 )-2- 페닐피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00114

Figure 112014019356485-pct00255
질량 분석 M+1 = 282.1
실시예 3-44: 1-에틸-3-(4- 플루오로페닐 )피리도[2,3- b ]피라진-2(1 H )-온
Figure 112010064307454-pct00116

Figure 112014019356485-pct00256
질량 분석 M+1 = 270.0
실시예 3-45: 2-(4- 플루오로페닐 )-4-[2-( 디에틸아미노 )에틸]피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00118

Figure 112014019356485-pct00257
질량 분석 M+1 = 341.1
실시예 3-46: 2-(4- 클로로페닐 )-4-[2-( 디에틸아미노 )에틸]피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00120

Figure 112014019356485-pct00258
질량 분석 M+1 = 357.1
방법 B
실시예 4: 4-( 사이클로프로필메틸 )-2- 하이드록시피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00122

20 ml의 디클로로메탄 내의 1.7 ml (9.8 mM)의 디이소프로필아민 및 1.6 g (9.8 mM)의 N 2-(사이클로프로필메틸)피리딘-2,3-디아민에 한 방울씩(drop by drop), 교반하에서; 실온에서, 1.1 ml (9.8 mM)의 에틸 클로로(옥소)아세테이트가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 16시간 동안 교반되었으며 그리고 물이 첨가되었다. 유기 층이 분리되었으며 그리고 수성 층이 디클로로메탄으로 두 번 추출되었다. 상기 조합된 유기 층이 물로 세척되었으며, 무수 소듐 술페이트로 건조되었고, 그리고 용매가 진공하에서 제거되었다. 상기 화합물이 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 사용하는 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되었으며, 이는 증발 후에 고체로서 700 mg의 4-(사이클로프로필메틸)-2-하이드록시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온을 산출하였다. 수득률: 33%.
Figure 112014019356485-pct00259

다음의 화합물들은 실시예 4에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 4-2: 4-( 사이클로프로필 )-2- 하이드록시피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00124

Figure 112014019356485-pct00260
질량 분석 M+1 = 204.0
실시예 5: 2- 브로모 -4-( 사이클로프로필메틸 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00126

10 ml의 디클로로에탄 내의 95 %에서의(at 95%) 972.3 mg (3.22mM)의 포스포러스 옥시브로마이드 및 700 mg (3.22 mM)의 4-(사이클로프로필메틸)-2-하이드록시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온이 16시간 동안 교반하에서 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 소듐 카르보네이트의 수용액으로 염기성화되었으며(basified) 그리고 수성 층이 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기 층이 분리되었으며, 물로 세척되었고, 무수 소듐 술페이트로 건조되었으며 그리고 용매가 진공하에서 제거되었다. 상기 화합물은 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되어, 증발 후에, 흰색 고체로서 650 mg의 2-브로모-4-(사이클로프로필메틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온을 얻었다. 수득률: 66.5 %.
Figure 112014019356485-pct00261

다음의 화합물들은 실시예 5에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 5-2: 2-브로모-4-(사이클로프로필)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure 112010064307454-pct00128

Figure 112014019356485-pct00262
질량 분석 M+1 = 267.0
m.p.: 144-146 ℃
실시예 6: 4-( 사이클로프로필메틸 )-2-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00130

1 ml의 디메틸포름아미드 내의 25.3 mg (0.036 mM)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 및 200 mg (0.71 mM)의 2-브로모-4-(사이클로프로필메틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온에 142.9 mg (0.93 mM)의 (4-플루오로-2-메틸페닐)브로닉 애시드, 0.1 ml의 에탄올 및 715 ㎕의 소듐 카르보네이트의 2M 수용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 교반하에서 20시간 동안 환류되었다. 물 및 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 유기 층이 분리되었으며, 물로 세척되었고, 무수 소듐 술페이트로 건조되었으며 그리고 용매가 진공하에서 제거되었다. 상기 화합물은 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는, 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되어, 증발 후에, 흰색 고체로서 100 mg의 4-(사이클로프로필 메틸)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온을 얻었다. (수득률: 45.3%)
Figure 112014019356485-pct00263
Figure 112014019356485-pct00264
질량 분석 M+1 = 310.1
다음의 화합물들은 실시예 6에서와 같은 절차를 사용해서 얻어졌다.
실시예 6-2: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00133

Figure 112014019356485-pct00134
질량 분석 M+1 = 296.1
m.p.: 165-167 ℃
실시예 6-3: 2-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-4- 사이클로프로필피리도[2,3- b ]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00135

Figure 112014019356485-pct00265
질량 분석 M+1 = 312.0
실시예 6-4: 4- 사이클로프로필 -2-(3- 플루오로페닐 )- 피리도[2,3-b]피라진 - 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00137

Figure 112014019356485-pct00266
질량 분석 M+1 = 282.1
실시예 6-5: 2-(3- 클로로페닐 )-4- 사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진 - 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00139

Figure 112014019356485-pct00267
질량 분석 M+1 = 298.0
실시예 6-6: 4- 사이클로프로필 -2-(3- 메틸페닐 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00141

Figure 112014019356485-pct00268
질량 분석 M+1 = 278.1
실시예 6-7: 4- 사이클로프로필메틸 -2-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )- 피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00143

Figure 112014019356485-pct00269
질량 분석 M+1 = 310.1
실시예 6-8: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 메틸페닐 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00145

Figure 112014019356485-pct00270
질량 분석 M+1 = 278.1
실시예 6-9: 4- 사이클로프로필 -2-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00147

Figure 112014019356485-pct00271
질량 분석 M+1 = 332.1
실시예 6-10: 2-(2- 클로로페닐 )-4- 사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진 - 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00149

Figure 112014019356485-pct00272
질량 분석 M+1 = 298.0
실시예 6-11: 4- 사이클로프로필 -2-(2,4- 디클로로페닐 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00151

Figure 112014019356485-pct00273
질량 분석 M+1 = 333.2
실시예 6-12: 4- 사이클로프로필 -2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )피리도[2,3-b]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00153

Figure 112014019356485-pct00274
질량 분석 M+1 = 318.0
실시예 6-13: 4- 사이클로프로필 -2-(2- 메톡시페닐 )피리도[2,3-b]피라진- 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00155

Figure 112014019356485-pct00275
질량 분석 M+1 = 294.1
실시예 6-14: 4- 사이클로프로필 -2-(4- 메톡시페닐 )피리도[2,3-b]피라진- 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00157

Figure 112014019356485-pct00276
질량 분석 M+1 = 294.1
실시예 6-15: 2-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-4- 이소프로필피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00159

Figure 112014019356485-pct00277
질량 분석 M+1 = 314.0
실시예 6-16: 2-(2,4- 디클로로페닐 )-4- 이소프로필피리도[2,3-b]피라진 - 3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00161

Figure 112014019356485-pct00278
질량 분석 M+1 = 334.0
실시예 6-17: 2-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4- 이소프로필피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00163

Figure 112014019356485-pct00279
질량 분석 M+1 = 298.1
실시예 6-18: 2-(2- 에톡시페닐 )-4- 이소프로필피리도[2,3-b]피라진 -3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00165

Figure 112014019356485-pct00280
질량 분석 M+1 = 310.1
실시예 6-19 : 4- 사이클로프로필 -2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00167

Figure 112014019356485-pct00281
질량 분석 M+1 = 295.1
실시예 6-20: 4- 사이클로프로필 -2-(2- 티에닐 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00169

Figure 112014019356485-pct00282
질량 분석 M+1 = 270.0
실시예 6-21: 4- 사이클로프로필 -2-(2- 푸릴 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00171

Figure 112014019356485-pct00283
질량 분석 M+1 = 254.0
실시예 6-22: 2-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00173

Figure 112014019356485-pct00284
질량 분석 M+1 = 316.0
실시예 6-23: 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
Figure 112010064307454-pct00175

Figure 112014019356485-pct00285
질량 분석 M+1 = 300.1
실시예 6-24: 2-(4- 클로로 -2- 메틸페닐 )-4-(2- 메톡시에틸 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00177

Figure 112014019356485-pct00286
질량 분석 M+1 = 330.0
실시예 6-25: 2-(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-4-(2- 메톡시에틸 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00179

Figure 112014019356485-pct00287
질량 분석 M+1 = 314.1
실시예 6-26: 4- 사이클로프로필 -2-(2,4- 디메틸페닐 )피리도[2,3- b ]피라진-3(4 H )-온
Figure 112010064307454-pct00181

Figure 112014019356485-pct00288
질량 분석 M+1 = 292.1
생물학적 어세이
INS-1 세포들이 본원 발명의 화합물들을 글루코오스 및 여타 생리학적 및 약제학적 인슐린 분비촉진제에 대한 이들의 뛰어난 반응에 관하여 평가하기 위해 선택되었다.
췌장 INS-1 세포들의 배양
INS-1 세포들이 Asfari at al(Endocrinology 130: 167-178, 1992)에 개시된 바와 같이, 1O mM 글루코오스, 및 10%(vol/vol) 열-불활성된 소의 태아 혈청(FCS)으로 보충된, 1 mM 소듐 피루베이트, 50 μM 2-머캅토에탄올, 2 mM 글루타민, 1O mM 헤페스(HEPES), 100 IU/㎖ 페니실린, 및 100 μg/㎖ 스트렙토마이신(CM)를 함유하는 RPMI1640, 완전 배지 내에서 배양되었다.
인슐린 분비 어세이
INS-1 세포들이 48-홈(well) 플레이트들 내에 평판 배치되며, 그리고 배양되었다. 배양 2일 후에, 배지는 제거되었고 그리고 세포들은 5mM 글루코오스, 1% FCS로 바뀐 배지에서 24시간 동안 배양되었다. 상기 세포들은 이후에 Krebs-Ringer 바이카보네이트 헤페스 버퍼(KRBH; 135mM NaCl; 3.6mM KCl; 5mM NaHCO3; 0.5mM NaH2PO4; 0.5mM MgCl2; 1.5mM CaCl2 및 1OmM 헤페스; pH 7.4) 2.8mM 글루코오스 함유 0.1% BSA로 세척되었으며, 그리고 동일 버퍼 내에서 37℃에서 30분간 사전 배양되었다. 상기 세포들은 이후에 두 번 세척되었으며, 그리고 4.2mM 글루코오스 및 테스트되는 분자의 상이한 농도들을 함유하는 KRBH 0.1% BSA 내에서 1시간 동안 배양되었다. 수집된 상청액들 내의 인슐린 농도는 쥐 인슐린 항체(Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01)를 사용하여 ELISA로 측정되었다.
인슐린 분비 결과들은 대조구(control)(글루코오스 4.2mM)의 %로 표현된다.
INS -1 세포들에서의 인슐린 분비 (4,2 mM 에서의 글루코오스)
Figure 112010064307454-pct00183

Figure 112010064307454-pct00184

당뇨병 N0STZ 쥐 섬세포에서의 인슐린 분비.
재료들 및 방법들.
섬세포(Islets) 분리 및 처치.
14±3 주(weeks)된 비-단식한 N0STZ(PORTHA et al., 1974) 수컷 쥐들(Charles Rivers-Domaine des Oncins, I'Arbresle, France)이 소듐 펜토바르비탈(Nembutal® : 5 ml/kg에서 45 mg/kg가 복막의 내부로 투여됨)로 마취되었으며 그리고 체온은 열 램프로 유지되었다.
쥐 췌장 랑게르한스 섬(islets of Langerhans)이 콜라게나아제 P(Boehringer, Meylan, France) 소화작용(digestion)에 의해 8 마리의 쥐들의 췌장으로부터 분리되었다. 섬세포는 행크스 균형 염류 용액(Hanks balanced salt solution)[NaCl(137mM); KCl(5.36 mM); MgSO4, 7 H2O(0.81 mM); Na2HPO4, 12 H2O(0.34 mM); KH2PO4(0.44 mM); CaCl2, 2 H2O(1.26 mM); NaHCO3(4.17 mM)] 내에서 침강(sedimentation) 이후에 피콜(Ficoll) 구배 분리에 의해서 정제되었다. 섬세포는 이후에 입체(stereoscopic) 현미경 하에서 엄선되었으며(hand-picked) 그리고 3개의 섬세포의 배치들(batches)은 37 ℃에서 90분간 지속적 진탕(shaking)하에서 가습한(humidified) 조건(95% O2, 5% CO2) 하에서, 요구되는 글루코오스 또는 화합물 농도를 함유하는 1 ml의 크렙스/헤페스(Krebs/Hepes) pH 7 용액[NaCl(115 mM), NaHCO3(24 mM), KCl(5 mM), MgCl2(1 mM), CaCl2, 2 H2O(1mM), 0.2 %의 소(Bovine) 혈청 알부민(분율 V, 유리 지방산(fatty acid free), Boehringer, Mannheim), 10 mM 헤페스] 내에서 배양되었다. 화합물들은 2.10-2M 저장 용액들에서 DMSO에 용해되었다. 그들은 이후에 요구되는 글루코오스 농도를 함유하는 크렙스/헤페스 버퍼 내에서 요구되는 농도로 희석되었다.
배양의 말기에, 배지들이 수집되었으며 그리고 인슐린 수치들이 ELISA(EUROBIO, Courtaboeuf, France)를 사용하여 측정되었다.
Figure 112010064307454-pct00185
표 - 당뇨병 NOSTZ 쥐 섬세포에서의 인슐린 분비에 관한 화합물들의 투여량 반응 효과.
섬세포는 엄선되었으며 그리고 2.8 또는 8 mM에서 글루코오스의 존재하에 화합물들의 증가시킨 농도의 존재하에서 배양되었다. 배양의 말기에, 배지들이 수집되었으며 그리고 인슐린 수치들은 ELISA 방법을 사용하여 측정되었다. 결과들은 글루코오스 대조구(2.8 또는 8 mM)의 %로 표현되며 그리고 평균 ± SEM을 나타낸다.
N0STZ 당뇨병 쥐들로부터 분리되는 섬세포에서, 화합물들은 낮은, 비-자극성, 글루코오스 농도(2.8 mM)의 존재하에서, 고 농도 (10-4 M)에서 조차 효과를 나타내지 않은 반면, 그들은 자극성 글루코오스 농도인 8 mM 글루코오스에 반응하여 인슐린 분비를 강화시켰다(potentiated). 이들 결과들은 인슐린 분비에 관한 상기 화합물들의 효과가 글루코오스 수치에 의존하는 것을 보여주며 그리고 이들 화합물들로의 치료는 저혈당 위험을 피할 것이라고 제안한다.

Claims (24)

  1. 일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112015092740204-pct00289

    (I)
    여기서:
    X는 질소 원자이고, Y, Z 및 W는 다음으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 탄소 원자이고:
    - 수소,
    - T;
    A는:
    T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 아릴이며;
    R1은:
    알킬, 알킬옥시알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, 이들 기들의 각각은 T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    T는:
    하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬아미노 또는 NR3R4이며;
    R3 및 R4는:
    수소, 탄소수 1 내지 10인 알킬, 또는 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 A가, 제 1항에서 정의된 바와 같은, T로부터 선택되는 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1이 에틸, 이소프로필, 부틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸임을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 T가 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 또는 NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 탄소수 1 내지 10인 알킬, 또는 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 T가 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시임을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 T가 메틸, 사이클로알킬, Cl 또는 F임을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염:
    2-(3-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-이소프로필-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(2,2-디플루오로에틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(2,2-디플루오로에틸)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(2-메톡시에틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(2-메톡시에틸)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(사이클로프로필메틸)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-부틸-2-(4-클로로페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로부틸-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(3-플루오로페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(3-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필메틸-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필메틸-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-에틸-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-이소프로필-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(2-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(2-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(2,4-디클로로페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(2-에톡시페닐)-4-이소프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(2-하이드록시에틸)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-(3-하이드록시프로필)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-(3-하이드록시프로필)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-(3-하이드록시프로필)-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(2,4-디메틸페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-[2-(디에틸아미노)에틸]피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-[2-(디에틸아미노)에틸]피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    1-에틸-3-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-2(1H)-온.
  8. 제 7항에 있어서,
    다음의 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    일반 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염:
    2-(4-클로로페닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-(사이클로프로필메틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필메틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-사이클로프로필피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-클로로페닐)-4-이소프로필-피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-에틸피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    2-(4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-사이클로프로필메틸-2-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온
    4-에틸-2-페닐피리도[2,3-b]피라진-3(4H)-온.
  9. 하기의 단계들을 포함하는, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 일반 식 (I)의 화합물들의 제조 공정:
    a) 식 (1)의 화합물
    Figure 112015092740204-pct00290

    [여기서:
    X, Y, Z, W는 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    Hal은 할로겐 원자임]을
    아민 R1-NH2[여기서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음]과 함께 염기의 존재하에서, 불활성 용매 내에서 반응시켜, 식 (2)의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112015092740204-pct00291

    (2) ;

    b) 식 (2)의 화합물을 산들(acids) 내에서 Zn, Sn 및 Fe로부터 선택되는 금속, 또는 Sn(II)클로라이드인 낮은 산화 상태의 금속에 의해서 환원시키거나; 또는 용매 내에서, Pd, Pt 및 Ni로부터 선택되는 금속 촉매들과의 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)에 의해, 식 (3)의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112015092740204-pct00292

    (3) ; 및

    c) 식 (3)의 화합물을 다음 식의 α-케토 애시드 유도체
    Figure 112015092740204-pct00293

    [여기서:
    A는 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    Rx는 상기에 정의된 Hal; 또는 ORe이고, 여기서 Re는 수소 또는 탄소수 1 내지 10인 알킬임]와 용매 내에서 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 얻는 단계.
  10. 하기의 단계들을 포함하는, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 일반 식 (I)의 화합물들의 제조 공정:
    a) 식 (1)의 화합물
    Figure 112015092740204-pct00294

    (1)
    [여기서:
    X, Y, Z, W는 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    Hal은 할로겐 원자임]을
    아민 R1-NH2[여기서 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음]과 함께 염기의 존재하에서, 불활성 용매 내에서 반응시켜, 식 (2)의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112015092740204-pct00295

    (2) ;

    d) 식 (2)의 화합물을 산들(acids) 내에서 Zn, Sn 및 Fe로부터 선택되는 금속, 또는 Sn(II)클로라이드인 낮은 산화 상태의 금속에 의해서 환원시키거나; 또는 용매 내에서, Pd, Pt 및 Ni로부터 선택되는 금속 촉매들과의 촉매 수소화에 의해, 식 (3)의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112015092740204-pct00296

    (3) ;

    e) 식 (3)의 화합물을 다음 식의 화합물
    Figure 112015092740204-pct00297

    [여기서 Rx는 상기에 정의된 바와 같음]과
    염기의 존재하에서, 불활성 용매 내에서 반응시켜, 식 (5)의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112015092740204-pct00298

    (5) ;

    f) 식 (5)의 화합물을 POBr3인 브롬화제(brominating agent)와 불활성 용매 내에서 반응시켜, 식 (6)의 화합물을 얻는 단계
    Figure 112015092740204-pct00299

    (6) ; 및

    g) 염기 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드인 촉매의 존재하에서, 불활성 용매 내에서 식 (6)의 화합물을 브로닉 애시드 유도체들 또는 이들의 에스테르들과 함께 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 얻는 단계.
  11. 고혈당증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 일반 식 (I)의 화합물[여기서 X, Y, Z, W, A 및 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음] 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  12. 제 11항에 있어서,
    글루코오스 농도에 반응하여 인슐린 분비를 유도하는 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  14. 제 13항에 있어서,
    타입 II 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  15. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    이상지혈증 및 비만으로부터 선택되는 질병들의 치료를 위한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  16. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    동맥성 고혈압, 염증성 과정들, 미세혈관증, 대혈관증, 망막증 및 신경장애로부터 선택되는 질병들의 치료를 위한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  17. 제 11항에 있어서,
    고혈당증을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한,
    일반 식 (I)의 화합물 또는 이의 라세믹 형태, 호변체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 다형체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  18. 고혈당증을 감소시키기 위한 및/또는 치료 및/또는 예방을 위한, 및/또는 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 이상지혈증, 비만, 동맥성 고혈압, 염증성 과정들, 미세혈관증, 대혈관증, 망막증 및 신경장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병들의 치료를 위한, 적어도 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 일반 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 함유하는 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122466A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Pyridine[3,4-b]pyrazinones

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008864A1 (en) 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
JPH05155884A (ja) 1991-12-10 1993-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 縮合ピラジン誘導体
GB9526558D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
SE9800836D0 (sv) * 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
US6200976B1 (en) * 1998-04-17 2001-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antithrombotic quinoxazolines
DE19816983A1 (de) * 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2000154139A (ja) * 1998-09-16 2000-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 縮環ピラジン誘導体
WO2002076954A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
WO2005021547A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
ES2290782T3 (es) 2004-01-06 2008-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuestos aferentes como inhibidores de la glucogeno fosforilasa en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.
CA2608672A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2006126081A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridino [2 , 3-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors
WO2006126083A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3 , 4-b] pyrazinone compounds as pde-5 inhibitors
WO2007020521A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
EP2004193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2007109868A2 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Ivelin Terziev Fishing float
CA2665476A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Cv Therapeutics, Inc. Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
US7893066B2 (en) 2006-10-05 2011-02-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyridol[2,3-B]pyrazinones for use as stearoyl CoA desaturase inhibitors
RU2488585C2 (ru) * 2007-08-31 2013-07-27 Пэдью Фарма Л.П. Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122466A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Pfizer Products Inc. Pyridine[3,4-b]pyrazinones

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Publication number Publication date
HUE033849T2 (en) 2018-01-29
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