JP2022532178A - 置換フェニルプロペニルピリジン誘導体、その調製方法及びその医学的使用 - Google Patents

置換フェニルプロペニルピリジン誘導体、その調製方法及びその医学的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換フェニルプロペニルピリジン誘導体及びその調製方法、並びにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての使用に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグ、並びにその調製方法及び使用を開示する。式においての各基の定義は、本明細書及び特許請求の範囲に詳述されている。TIFF2022532178000168.tif44159

Description

本発明は、医療技術の分野に属する。本発明は、特に、置換フェニルプロペニルピリジン誘導体及びその調製方法、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の免疫調節剤としての使用、及びそれから調製される医薬組成物に関する。
プログラム細胞死１（ＰＤ－１）は、ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーであり、その２つのリガンドであるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との相互作用により負のシグナルを伝達する。ＰＤ－１及びそのリガンドは広く発現しており、他のＣＤ２８メンバーと比較して、Ｔ細胞の活性化及び耐性において幅広い免疫調節の役割を果たしている。ＰＤ－１及びそのリガンドは、感染性免疫と腫瘍免疫を弱め、慢性感染と腫瘍の進行を促進することに関与している。ＰＤ－１及びそのリガンドの生物学的重要性は、様々なヒトの疾患に対するＰＤ－１経路の操作の治療的可能性を示唆している（Ａｒｉｅｌ Ｐｅｄｏｅｅｍ ｅｔ ａｌ., Ｃｕｒｒ Ｔｏｐｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１）； ３５０：１７－３７）。
Ｔ細胞の活性化と機能不全は、直接及び調節された受容体に依存している。それらの機能的結果に基づいて、共シグナル伝達分子は、Ｔ細胞応答の開始、成長、分化、及び機能的成熟を積極的に及び消極的に制御する共刺激因子及び共阻害因子に分けることができる（Ｌｉ Ｓｈｉ、ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６：７４）。
プログラム細胞死１（ＰＤ－１）の免疫チェックポイント経路を遮断する治療用抗体は、Ｔ細胞のダウンレギュレーションを阻害、癌に対する免疫応答を促進する。いくつかのＰＤ－１経路阻害剤は、臨床試験の各段階において強力な活性を示している（ＲＤ Ｈａｒｖｅｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１４）； ９６ ２，２１４－２２３）。
プログラム細胞死１（ＰＤ－１）は、Ｔ細胞の表面に多く発現する補助受容体である。ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の結合は、免疫系の生理学的調節に不可欠である。ＰＤ－１シグナル伝達経路の主な機能は、自己反応性Ｔ細胞を抑制して自己免疫疾患を防ぐことである。したがって、ＰＤ－１経路の排除は、免疫寛容の崩壊をもたらす可能性があり、最終的には病理学的自己免疫につながる可能性がある。逆に、腫瘍細胞は、免疫監視機構から逃れるようにＰＤ－１経路を指定する場合がある。そのため、ＰＤ－１経路の遮断はがん治療の魅力的な標的となっている。現在のアプローチとしては、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１を標的とした中和抗体又は融合タンパク質である６つの薬剤が含まれている。様々な種類の腫瘍におけるＰＤ－１遮断の役割をより明確にするために、４０を超える臨床試験が進行中である（Ｈｙｕｎ－Ｔａｋ Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）（２０１４），１５３（１），１４５－１５２）。
Ａｒｉｅｌ Ｐｅｄｏｅｅｍ ｅｔ ａｌ., Ｃｕｒｒ Ｔｏｐｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１）； ３５０：１７－３７ Ｌｉ Ｓｈｉ、ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６：７４ ＲＤ Ｈａｒｖｅｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１４）； ９６ ２，２１４－２２３ Ｈｙｕｎ－Ｔａｋ Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）（２０１４），１５３（１），１４５－１５２
ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害抗体又は融合タンパク質は、国際出願に報告された。
さらに、国際出願では、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）シグナル伝達経路を抑制及び／又は阻害することができるペプチド化合物が報告された。
しかし、ＰＤ－１経路に対するより効果的でより優れた及び／又は選択的な免疫調節剤はまだ必要である。本発明は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）シグナル伝達経路を抑制及び／又は阻害することができる１，３，４－ジアゾール及び１，３，４－チアジアゾール化合物を提供する。
本発明の目的は、新規構造を有するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤として使用可能な化合物を提供することである。
本発明の第１態様は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグを提供する。
Figure 2022532178000002
 式において、
Ｌ及びＷは、それぞれ独立的にＣ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、又は３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環であり、前記Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、及び３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、
Ａ１は、Ｎ、又はＣＲ１、Ａ２は、Ｎ、又はＣＲ２、Ａ３は、Ｎ、又はＣＲ３であり、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は同時にＮではなく、
Ｚ１は、Ｎ、又はＣＲ０２、Ｚ２は、Ｎ、又はＣＲ０３、Ｚ３は、Ｎ、又はＣＲ０４であり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は同時にＮではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ０２、Ｒ０３、及びＲ０４は、それぞれ独立的に水素、又は－Ｘ１－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ１－Ｘ２－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ２－ＲＡであり、
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＲ５－、－ＮＲ５ＳＯ２－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
Figure 2022532178000003
 －（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３員～６員の飽和の単環式複素環は、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＲ８－、－ＮＲ８ＳＯ２－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
Figure 2022532178000004
 －（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ－、－（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３員～６員の飽和の単環式複素環は、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており、
ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立的に０、１、２、３、又は４であり、
ｑ及びｒは、それぞれ独立的に１、２、３、又は４であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、置換又は非置換のＣ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、置換又は非置換のＣ１－１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキルチオ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基）、ＮＲａ０Ｒｂ０、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－１０アリール基、置換又は非置換のＣ５－１４ヘテロアリール基、置換又は非置換の３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ０１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、置換又は非置換のＣ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、置換又は非置換のＣ１－１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキルチオ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基）、ＮＲａ０Ｒｂ０、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－１０アリール基、置換又は非置換のＣ５－１４ヘテロアリール基、置換又は非置換の３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
「置換」とは、基中の１、２、３、４、又は５つの水素原子がそれぞれ独立的にＲＰにより置換されることを指し、
ＲＡとＲＰは、それぞれ独立的にシアノ、ニトロ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基）、Ｃ２－１０アルケニル基（好ましくは、Ｃ２－６アルケニル基、より好ましくは、Ｃ２－４アルケニル基）、Ｃ２－１０アルキニル基（好ましくは、Ｃ２－６アルキニル基、より好ましくは、Ｃ２－４アルキニル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３～１６員の飽和複素環又は不飽和複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３～１６員の飽和複素環又は不飽和複素環、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＨＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒｆ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３～１６員の飽和複素環又は不飽和複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３～１６員の飽和複素環又は不飽和複素環は、非置換であり、又は－Ｘ３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択された１個、２個、３個、４個又は５個の基で置換されるものであり、
ＲＬは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキルチオ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基）、Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基）、Ｃ２－１０アルケニル基（好ましくは、Ｃ２－６アルケニル基、より好ましくは、Ｃ２－４アルケニル基）、Ｃ２－１０アルキニル基（好ましくは、Ｃ２－６アルキニル基、より好ましくは、Ｃ２－４アルキニル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－ＮＲｇＲｈ、－ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ３－６シクロアルキル基－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ２－４アルケニル基－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ２－４アルキニル基－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＨＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＨＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒｆ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、－Ｘ－３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択される１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されており、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、ヒドロキシル、－Ｃ１－４アルキル基－カルボキシ基、－ＮＨＣ１－４アルキル基、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基）、Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、Ｃ２－１０アルケニル基（好ましくは、Ｃ２－６アルケニル基、より好ましくは、Ｃ２－４アルケニル基）、Ｃ２－１０アルキニル基（好ましくは、Ｃ２－６アルキニル基、より好ましくは、Ｃ２－４アルキニル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ２－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、－Ｘ３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択される１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されており、
Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２、－ＳＯ２ＮＲｇ１Ｒｇ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ１により任意選択で置換されており、
或いは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｉ２により任意選択で置換された４員～１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
Ｒｇ１及びＲｇ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ３により任意選択で置換されており、
Ｒｉ１、Ｒｉ２、及びＲｉ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－ＯＲｊ１、－ＳＲｊ１、、－ＮＨＯＲｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）Ｒｊ２、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－ＮＲｊ１Ｃ（＝ＮＲｊ２）ＮＲｊ３Ｒｊ４、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊ２Ｒｊ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＲ１３－、－ＮＲ１３ＳＯ２－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
Figure 2022532178000005
 －（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３員～６員の飽和の単環式複素環は、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており、
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立的に０、１、２、３、又は４であり、
ｐは、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立的に水素又はＣ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）であり、前記Ｃ１－１０アルキル基は、非置換であるか、若しくは、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキルチオ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基）、ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、及びＲ４２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキルチオ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基）、ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
ＲＢは、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－６アルキルチオ基、より好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基）、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル基（好ましくは、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、より好ましくは、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
ＲＷは、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、－（ＣＲｍ１Ｒｍ２）ｖ－ＮＲｍ３Ｒｍ４からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基は、任意選択で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２からなる群から選択される１又は２つの置換基により置換されており、
ｖは、０、１、２、又は３であり、
Ｒｍ１及びＲｍ２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
或いは、Ｒｍ１とＲｍ２は、それらが結合している炭素原子と共に、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環、若しくは４員、５員、６員又は７員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
或いは、Ｒｍ１とＲｍ３とは結合して、環の中にＮ、Ｏ、又はＳから独立的に選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
Ｒｍ３及びＲｍ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、－ＳＯ２ＮＲｎ１Ｒｎ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｏ１により任意選択で置換されており、
或いは、Ｒｍ３とＲｍ４は、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｏ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、又は１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
Ｒｎ１及びＲｎ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｏ３により任意選択で置換されており、
Ｒｏ１、Ｒｏ２、及びＲｏ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－ＯＲｐ１、－ＳＲｐ１、、－ＮＨＯＲｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）Ｒｐ２、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－ＮＲｐ１Ｃ（＝ＮＲｐ２）ＮＲｐ３Ｒｐ４、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐ２Ｒｐ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、及びＲｐ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
Ｒｋ１及びＲｋ２は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、ベンゼン環、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷは、それぞれ独立的にフェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基、１１員～１４員の三環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環、７員～１１員のモノスピロ複素環、１０員～１６員のジスピロ複素環、７員～１０員の二環式縮合複素環、７員～１０員の架橋複素環、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄで表される構造からなる群から選択されるものである。
Figure 2022532178000006
 式において、環Ａは、５員又は６員の単環式ヘテロアリール環であり、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立的に５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環、又は５員～６員の飽和又は不飽和の単環であり、前記フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基、１１員～１４員の三環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環、７員～１１員のモノスピロ複素環、１０員～１６員のジスピロ複素環、７員～１０員の二環式縮合複素環、７員～１０員の架橋複素環、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、及び式Ｄで表される構造は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記Ｃ６－１０アリール基は、フェニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記Ｃ６－１０アリール基は、
Figure 2022532178000007
 から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである。他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、ピリジンである。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、
Figure 2022532178000008
 から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、
Figure 2022532178000009
 から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記８員～１０員の二環式ヘテロアリール基は、ベンゼン環と５員又は６員の単環式ヘテロアリール基とが縮合して形成された９員又は１０員の二環式ヘテロアリール基であるか、若しくは、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基と５員又は６員の単環式ヘテロアリール基とが縮合して形成された８員～１０員の二環式ヘテロアリール基である。前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基又は１１員～１４員の三環式ヘテロアリール基を形成するための５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、以下の構造から選択される：
Figure 2022532178000010
Figure 2022532178000011
 で表される結合している２つの炭素原子は、他の環と縮合したときに共有される隣接する炭素原子のペアである。
他の好ましい実施例において、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基を形成するための５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、
Figure 2022532178000012
 である。
Figure 2022532178000013
 で表される結合している２つの炭素原子は、他の環と縮合したときに共有される隣接する炭素原子のペアである。
他の好ましい実施例において、式Ａ及び式Ｂの環Ａは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、式Ａ及び式Ｂの環Ａは、以下の構造から選択される：
Figure 2022532178000014
Figure 2022532178000015
 で表される結合している２つの環原子は、他の環と縮合したときに共有される隣接する原子のペアである。
他の好ましい実施例において、式Ａ及び式Ｂの環Ａは、
Figure 2022532178000016
 から選択される。
Figure 2022532178000017
 で表される結合している２つの環原子は、他の環と縮合したときに共有される隣接する原子のペアである。
他の好ましい実施例において、式Ａ及び式Ｂの環Ｂ、及び式Ｃ及び式Ｄの環Ｃは、５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環である場合、それぞれ独立的にオキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン、１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、式Ａ及び式Ｂの環Ｂ、及び式Ｃ及び式Ｄの環Ｃは、５員～６員の飽和又は不飽和の単環である場合、それぞれ独立的にシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記８員～１０員の二環式ヘテロアリール基は、以下の構造から選択される：
Figure 2022532178000018
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける前記８員～１０員の二環式ヘテロアリール基は、以下の構造から選択される：
Figure 2022532178000019
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、及び式Ｄは、以下の構造から選択される：
Figure 2022532178000020
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷにおける式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、及び式Ｄは、以下の構造から選択される：
Figure 2022532178000021
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に以下の環から選択される：
Figure 2022532178000022
 前記環は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に以下の環から選択される：
Figure 2022532178000023
 前記環は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている。
他の好ましい実施例において、ＲＬは、水素、又は－Ｙ０－ＮＲｇＲｈであり、Ｙ０は、結合、ＮＨ、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
Figure 2022532178000024
 であり、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２、－ＳＯ２ＮＲｇ１Ｒｇ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基、及び３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ１により任意選択で置換されており、或いは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｉ２により任意選択で置換された４員～１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、Ｒｇ１及びＲｇ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ３により任意選択で置換されており、Ｒｉ１、Ｒｉ２、及びＲｉ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、Ｃ１－３アルキル基）、Ｃ２－６アルケニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルケニル基）、Ｃ２－６アルキニル基（好ましくは、Ｃ２－４アルキニル基）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１－３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基）、Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基）、Ｃ６－１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－ＯＲｊ１、－ＳＲｊ１、、－ＮＨＯＲｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）Ｒｊ２、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－ＮＲｊ１Ｃ（＝ＮＲｊ２）ＮＲｊ３Ｒｊ４、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊ２Ｒｊ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、Ｒｋ１は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、ベンゼン環、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｙ０は、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
Figure 2022532178000025
 であり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。他の好ましい実施例において、Ｙ０は、結合、又はＣＨ２である。
他の好ましい実施例において、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２、－ＳＯ２ＮＲｇ１Ｒｇ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｉ１により任意選択で置換されており、或いは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｉ２により任意選択で置換された４員～６員の飽和の単環式複素環を形成し、Ｒｇ１及びＲｇ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｉ３により任意選択で置換されており、Ｒｉ１、Ｒｉ２、及びＲｉ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲｊ１、－ＳＲｊ１、、－ＮＨＯＲｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）Ｒｊ２、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－ＮＲｊ１Ｃ（＝ＮＲｊ２）ＮＲｊ３Ｒｊ４、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊ２Ｒｊ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、Ｒｋ１は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｉ１、Ｒｉ２、及びＲｉ３における前記－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、それぞれ、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環である。
他の好ましい実施例において、ＲＬは、－Ｙ０－ＮＲｇＲｈであり、Ｙ０は、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
Figure 2022532178000026
 であり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｉ２により任意選択で置換された４員～６員の飽和の単環式複素環を形成し、Ｒｉ２は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲｊ１、－ＳＲｊ１、、－ＮＨＯＲｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）Ｒｊ２、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－ＮＲｊ１Ｃ（＝ＮＲｊ２）ＮＲｊ３Ｒｊ４、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊ２Ｒｊ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、Ｒｋ１は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｒｇ及びＲｈと、それらが結合している窒素原子とによって形成された４員～６員の飽和の単環式複素環は、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシドからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｉ３、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、及びＲｋ１における前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、それぞれ独立的にチオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｉ１、Ｒｉ２、及びＲｉ３における前記３員～６員の飽和の単環式複素環は、それぞれ独立的にアジリジン、エチレンオキシド、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、及びＲｋ１における前記４員～６員の飽和の単環式複素環は、それぞれ独立的にアゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｉ３、Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、Ｒｊ４、及びＲｋ１における前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、それぞれ独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、ＲＬは、水素、又は－ＣＨ２－ＮＲｇＲｈであり、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基であり、或いは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、４員、５員、又は６員の飽和の単環式複素環（好ましくは、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン）を形成し、前記Ｃ１－３アルキル基、及び４員、５員又は６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシル、カルボキシル、－ＯＡｃ、－ＣＯＯＣ１－３アルキル基から独立的に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、－ＮＲｇＲｈは、以下の構造から選択されるものである：
Figure 2022532178000027
他の好ましい実施例において、－ＮＲｇＲｈは、以下の構造から選択されるものである：
Figure 2022532178000028
他の好ましい実施例において、ＲＷは、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－（ＣＲｍ１Ｒｍ２）ｖ－ＮＲｍ３Ｒｍ４からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基は、任意選択で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２からなる群から選択される１又は２つの置換基により置換されており、ｖは、０、１、２、又は３であり、Ｒｍ１及びＲｍ２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、或いは、Ｒｍ１とＲｍ２は、それらが結合している炭素原子と共に、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環、若しくは４員、５員、又は６員の飽和の単環式複素環を形成し、或いは、Ｒｍ１とＲｍ３とは結合して、環の中にＮ、Ｏ、又はＳから独立的に選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、又は７員の飽和の単環式複素環を形成し、Ｒｍ３及びＲｍ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロ
アリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、－ＳＯ２ＮＲｎ１Ｒｎ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｏ１により任意選択で置換されており、或いは、Ｒｍ３とＲｍ４は、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｏ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、又は１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、Ｒｎ１及びＲｎ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｏ３により任意選択で置換されており、Ｒｏ１、Ｒｏ２、及びＲｏ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲｐ１、－ＳＲｐ１、、－ＮＨＯＲｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）Ｒｐ２、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－ＮＲｐ１Ｃ（＝ＮＲｐ２）ＮＲｐ３Ｒｐ４、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐ２Ｒｐ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、及びＲｐ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、Ｒｋ２は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ１及びＲｍ２と、それらが結合している炭素原子とによって形成される３員、４員、５員又は６員のシクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ１及びＲｍ２と、それらが結合している炭素原子とによって形成される４員、５員又は６員の飽和の単環式複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ１とＲｍ３が結合することによって形成される４員、５員、６員又は７員の飽和の単環式複素環は、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシドからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ３及びＲｍ４と、それらが結合している窒素原子とによって形成される４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員又は１１員の飽和又は不飽和の複素環は、３員～６員の飽和の単環式複素環、７員～１１員のモノスピロ複素環、１０員～１６員のビスピロ複素環、又は７員～１０員の二環式縮合複素環である。
他の好ましい実施例において、前記３員～６員の飽和の単環式複素環は、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシドからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、前記７員～１１員のモノスピロ複素環は、１つのスピロ原子を共有し、且つ、窒素と酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むスピロ複素環である。
他の好ましい実施例において、前記７員～１１員のモノスピロ複素環は、以下の構造からなる群から選択されるものである：
Figure 2022532178000029
他の好ましい実施例において、前記１０員～１６員のビスピロ複素環は、２つのスピロ原子を共有し、且つ、窒素と酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むスピロ複素環である。
他の好ましい実施例において、ＲＷは、水素、又は－（ＣＲｍ１Ｒｍ２）ｖ－ＮＲｍ３Ｒｍ４である。ｖは、０、１、２、又は３であり、Ｒｍ１及びＲｍ２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２からなる群から選択されるものであり、Ｒｍ３とＲｍ４は、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｏ２により任意選択で置換された４員、５員、又は６員の飽和の単環式複素環を形成し、Ｒｏ２は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲｐ１、－ＳＲｐ１、、－ＮＨＯＲｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）Ｒｐ２、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－ＮＲｐ１Ｃ（＝ＮＲｐ２）ＮＲｐ３Ｒｐ４、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐ２Ｒｐ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、及びＲｐ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、Ｒｋ２は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ３、Ｒｍ４、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｏ１、Ｒｏ２、及びＲｏ３における前記－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、それぞれ、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環である。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ１、Ｒｍ２、Ｒｍ３、Ｒｍ４、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｏ１、Ｒｏ２、Ｒｏ３、Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｐ４、及びＲｋ２における前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、それぞれ独立的にチオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ１、Ｒｍ２、Ｒｍ３、Ｒｍ４、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｏ１、Ｒｏ２、Ｒｏ３、Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｐ４、及びＲｋ２における前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、それぞれ独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ１、Ｒｍ２、Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｐ４、及びＲｋ２における前記４員～６員の飽和の単環式複素環は、それぞれ独立的にアゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒｍ３、Ｒｍ４、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒｏ１、Ｒｏ２、及びＲｏ３における前記３員～６員の飽和の単環式複素環は、それぞれ独立的にアジリジン、エチレンオキシド、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、ＲＷは、水素、又は－ＣＨ２－ＮＲｍ３Ｒｍ４であり、Ｒｍ３及びＲｍ４は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基であり、或いは、Ｒｍ３とＲｍ４は、それらが結合している窒素原子と共に、４員、５員、又は６員の飽和の単環式複素環（好ましくは、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン）を形成し、前記Ｃ１－３アルキル基、及び４員、５員又は６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、Ｃ１－３アルキル基、ヒドロキシル、カルボキシル、－ＯＡｃ、－ＣＯＯＣ１－３アルキル基から独立的に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。
他の好ましい実施例において、－ＮＲｍ３Ｒｍ４は、以下の構造からなる群から選択されるものである：
Figure 2022532178000030
他の好ましい実施例において、－ＮＲｍ３Ｒｍ４は、以下の構造からなる群から選択されるものである：
Figure 2022532178000031
他の好ましい実施例において、Ｘは、結合、Ｏ、ＮＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、又は－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。
他の好ましい実施例において、Ｘは、結合、ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
他の好ましい実施例において、Ａ１は、ＣＲ１、Ａ２は、ＣＲ２、Ａ３は、ＣＲ３である。他の好ましい実施例において、Ａ１は、Ｎ、Ａ２は、ＣＲ２、Ａ３は、ＣＲ３である。他の好ましい実施例において、Ａ１は、ＣＲ１、Ａ２は、ＣＲ２、Ａ３は、Ｎである。他の好ましい実施例において、Ａ１は、ＣＲ１、Ａ２は、Ｎ、Ａ３は、ＣＲ３である。他の好ましい実施例において、Ｚ１は、Ｎ、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、ＣＲ０４である。他の好ましい実施例において、Ｚ１は、ＣＲ０２、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、Ｎである。他の好ましい実施例において、Ｚ１は、ＣＲ０２、Ｚ２は、Ｎ、Ｚ３は、ＣＲ０４である。他の好ましい実施例において、Ｚ１は、ＣＲ０２、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、ＣＲ０４である。他の好ましい実施例において、Ａ１は、ＣＲ１、Ａ２は、ＣＲ２、Ａ３は、ＣＲ３であり、Ｚ１は、ＣＲ０２、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、ＣＲ０４である。他の好ましい実施例において、Ａ１は、ＣＲ１、Ａ２は、ＣＲ２、Ａ３は、ＣＲ３であり、Ｚ１は、ＣＲ０２、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、Ｎである。他の好ましい実施例において、Ａ１は、ＣＲ１、Ａ２は、ＣＲ２、Ａ３は、ＣＲ３であり、Ｚ１は、Ｎ、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、ＣＲ０４である。
他の好ましい実施例において、ＲＡ及びＲＰは、それぞれ独立的にシアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＨＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒｆ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択されるものである。前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、－Ｘ－３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択される１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されており、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、ヒドロキシル、－ＣＨ２－カルボキシ基、－ＮＨＣ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものである。Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、－Ｘ－３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択される１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されており、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＲ１３－、－ＮＲ１３ＳＯ２－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
Figure 2022532178000032
 －（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３員～６員の飽和の単環式複素環は、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており、ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立的に０、１、２、３、又は４であり、ｐは、１、２、３、又は４であり、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基であり、前記Ｃ１－３アルキル基は、非置換であるか、若しくは、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、及びＲ４２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、ＲＢは、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、ＲＡ及びＲＰは、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、ＲＰは、シアノ、アセチル、ハロゲン（好ましくは、Ｃｌ、Ｆ）、Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル）、３員～６員の飽和の単環式複素環（好ましくは、テトラヒドロピラン）、－ＣＨ２－３～６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記アセチル、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－３員～６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ＮＲａ０Ｒｂ０からそれぞれ独立的に選択される１つ又は２つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基（好ましくは、メチル）である。
他の好ましい実施例において、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲＢにおける前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、それぞれ独立的にチオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである。他の好ましい実施例において、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲＢにおける前記３員～６員の飽和の単環式複素環は、それぞれ独立的にアジリジン、エチレンオキシド、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。他の好ましい実施例において、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲＢにおける前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、それぞれ独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。他の好ましい実施例において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｒ０１、Ｒ０２、及びＲ０３は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。他の好ましい実施例において、Ｒ０２及びＲ０３は、水素であり、Ｒ０１は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ０２、及びＲ０３は、水素であり、Ｒ０１及びＲ４は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものである。他の好ましい実施例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ０２、Ｒ０３、及びＲ０４は、それぞれ独立的に水素である。
他の好ましい実施例において、Ｒ４及びＲ０１は、それぞれ独立的にハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）、シアノ、Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、メチル）、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）である。他の好ましい実施例において、Ｌ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ０１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、ＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、ＲＢに記載されている「Ｃ６－１０アリール基」、及びＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆに記載されている「－Ｃ１－４アルキル基－（Ｃ６－１０アリール基又はＣ５－１４ヘテロアリール基）」、及び「－（Ｃ６－１０アリール基又はＣ５－１４ヘテロアリール基）－Ｃ１－４アルキル基」の「Ｃ６－１０アリール基」は、それぞれ独立的にフェニル基、ナフチル基、又はベンゼン環と５員又は６員の単環式アルキル基とが縮合することによって形成された９員又は１０員の二環式アリール基であり、前記５員又は６員の単環式アルキル基は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｌ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ０１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、ＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲＢに記載されている「Ｃ５－１４ヘテロアリール基」、及びＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆに記載されている「－Ｃ１－４アルキル基－（Ｃ６－１０アリール基又はＣ５－１４ヘテロアリール基）」、及び「－（Ｃ６－１０アリール基又はＣ５－１４ヘテロアリール基）－Ｃ１－４アルキル基」の「Ｃ５－１４ヘテロアリール基」は、それぞれ独立的に５員～６員の単環式ヘテロアリール基、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基、又は１１員～１４員の三環式ヘテロアリール基である。他の好ましい実施例において、Ｌ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ０１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、ＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、及びＲＢに記載されている「３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環」、及びＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆに記載されている「－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環」、及び「３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環－Ｃ１－４アルキル基」の「３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環」は、それぞれ独立的に３員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環、７員～１１員のモノスピロ複素環、１０員～１６員のジスピロ複素環、７員～１０員の二環式縮合複素環、又は７員～１０員の架橋複素環である。他の好ましい実施例において、前記３員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環は、アジリジン、エチレンオキシド、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン、１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ４、Ｒ０１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、ＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ４２、ＲＢに記載されている「Ｃ３－１０シクロアルキル基」、及びＲＷ、ＲＬ、ＲＡ、ＲＰ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆに記載されている「－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基」及び「－Ｃ３－１０シクロアルキル基－Ｃ１－４アルキル基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、それぞれ独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、６員～１０員のスピロ環からなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４に記載されている「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、それぞれ独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。他の好ましい実施例において、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４に記載されている「３員～６員の飽和の単環式複素環」は、それぞれ独立的にアジリジン、エチレンオキシド、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、オキサゾリジン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである。他の好ましい実施例において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
Figure 2022532178000033
 である。
他の好ましい実施例において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、置換又は非置換のＣ１－３アルキル基、置換又は非置換のＣ１－３アルコキシ基、置換又は非置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の５員～６員の単環式ヘテロアリール基、置換又は非置換の３員～６員の飽和の単環式複素環、置換又は非置換の７員～１１員のモノスピロ複素環、置換又は非置換の１０員～１６員ジスピロ複素環、置換又は非置換の７員～１０員の二環式縮合複素環、置換又は非置換の７員～１０員の架橋複素環からなる群から選択されるものである。前記「置換」とは、基中の１、２、３、４、又は５つの水素原子が、それぞれ独立的にアセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｒ４及びＲ０１は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１－３アルキル基、置換又は非置換のＣ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、置換又は非置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の５員～６員の単環式ヘテロアリール基、置換又は非置換の３員～６員の飽和の単環式複素環、置換又は非置換の７員～１１員のモノスピロ複素環、置換又は非置換の１０員～１６員ジスピロ複素環、置換又は非置換の７員～１０員の二環式縮合複素環、置換又は非置換の７員～１０員の架橋複素環からなる群から選択されるものである。前記「置換」とは、基中の１、２、３、４、又は５つの水素原子が、それぞれ独立的にアセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｒ４及びＲ０１は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、置換又は非置換のＣ１－３アルキル基、置換又は非置換のＣ１－３アルコキシ基、置換又は非置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換の５員～６員の単環式ヘテロアリール基、置換又は非置換の３員～６員の飽和の単環式複素環、置換又は非置換の７員～１１員のモノスピロ複素環、置換又は非置換の１０員～１６員ジスピロ複素環、置換又は非置換の７員～１０員の二環式縮合複素環、置換又は非置換の７員～１０員の架橋複素環からなる群から選択されるものである。前記「置換」とは、基中の１、２、３、４、又は５つの水素原子が、それぞれ独立的にアセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｌは、置換又は非置換のフェニル基、フェニル基と５員～６員の飽和又は不飽和の単環式環との縮合によって形成される置換又は非置換の９員～１０員の二環式アリール基、置換又は非置換の５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基と５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環との縮合によって形成される置換又は非置換の９員～１０員のヘテロアリール基からなる群から選択されるものである。前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にＲＰから選択される置換基により置換されていることを指す。他の好ましい実施例において、Ｗは、置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にＲＰから選択される置換基により置換されていることを指す。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的に－Ｘ１－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ１－Ｘ２－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ２－ＲＡにより置換されていることを指し、ＲＡは、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群からそれぞれ独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０、Ｒｂ０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基であり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
Figure 2022532178000034
 であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立的に０、１、２、３、又は４である。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的に－Ｘ１－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ１－Ｘ２－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ２－ＲＡにより置換されていることを指し、ＲＡは、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群からそれぞれ独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０、Ｒｂ０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、及びＲ２２は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基であり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
Figure 2022532178000035
 であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立的に０、１、２、３、又は４である。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｌは、置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、Ｗは、置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｌは、置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、Ｗは、置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｘは、結合であり、Ｌは、置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記「置換」とは、基中の１、又は２つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、メチル）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｘは、結合であり、Ｌは、
Figure 2022532178000036
 から選択される環であり、前記環は、非置換であるか、若しくは、環中の１、又は２つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、メチル）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｘは、ＮＨであり、Ｌは、置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記「置換」とは、基中の１、又は２つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、メチル）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、Ｘは、ＮＨであり、Ｌは、
Figure 2022532178000037
 から選択される環であり、前記環は、非置換であるか、若しくは、環中の１、又は２つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、メチル）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である。
他の好ましい実施例において、縮合二環式環を形成するための５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複数環は、以下の構造から選択される：
Figure 2022532178000038
Figure 2022532178000039
 で表される結合している２つの炭素原子は、他の環と縮合したときに共有される隣接する炭素原子のペアである。
他の好ましい実施例において、縮合二環式環を形成するための５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複数環は、
Figure 2022532178000040
 であり、
Figure 2022532178000041
 で表される結合している２つの炭素原子は、他の環と縮合したときに共有される隣接する炭素原子のペアである。
他の好ましい実施例において、Ｌ及びＷに記載されている「８員～１０員の二環式ヘテロアリール環」は、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピリドオキサゾール、ピリドイソキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリドイソチアゾール、ピリドトリアゾール、ピリドフラン、ピリドチオフェン、ピリドピロール、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジンからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、前記化合物は、表Ａから選択される。
他の好ましい実施例において、表Ａの化合物は、以下の化合物を含む。
Figure 2022532178000042
Figure 2022532178000043
他の好ましい実施例において、前記化合物は、表Ｂから選択される。
他の好ましい実施例において、表Ｂの化合物は、以下の化合物を含む。
Figure 2022532178000044
Figure 2022532178000045
Figure 2022532178000046
Figure 2022532178000047
Figure 2022532178000048
Figure 2022532178000049
上記の表では、本発明の好ましい化合物の構造が挙げられているが、シクロヘキシルには一組のパラ置換の置換基が存在している場合、この一組のパラ置換の置換基が結合しているシクロヘキシルの２つの炭素原子は、キラル中心ではなく、化学結合表記
Figure 2022532178000050
 は、一組のパラ置換の置換基が結合している２つの化学結合がシクロヘキシル基に対してトランス又はシス構造にあることを意味するだけである。したがって、これら２つの化学結合
Figure 2022532178000051
 を交換することによって表される化合物も、本発明の保護範囲に含まれる。
他の好ましい実施例において、前記ＲＬ、Ｌ、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ４、Ｒ０１、Ｗ、及びＲＷは、それぞれ独立的に実施例における各特定の化合物の対応する基である。他の好ましい実施例において、式（Ｉ）の化合物は、実施例に記載されている各特定の化合物から選択される。他の好ましい実施例において、式（Ｉ）の化合物は、本発明の実施例で調製された化合物から選択される。
本発明の第２態様は、本発明の第１態様に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第３態様は、本発明の第１態様に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び抗癌剤、化学療法剤、又は抗増殖性化合物である少なくとも１つの他の薬剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第４態様は、がん又は感染症を治療するための薬物の調製における本発明の第１態様に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、若しくは本発明の第２又は第３態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
他の好ましい実施例において、前記がんは、骨腫瘍、頭頸部がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病などを含む慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がん又は尿管がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含む環境的に誘発されたがん、及びそれらのがんの組み合わせからなる群から選択されるものである。
他の好ましい実施例において、前記感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、又は真菌感染症である。
本発明の第５態様は、対象においてＰＤ－１シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節するための方法であって、治療的有効量の本発明の第１態様に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、若しくは本発明の第２又は第３態様に記載の医薬組成物を、該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の第６態様は、対象において腫瘍細胞の成長及び／又は転移を阻害するための方法であって、治療的有効量の本発明の第１態様に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、若しくは本発明の第２又は第３態様に記載の医薬組成物を、該対象に投与することを含む方法を提供する。
他の好ましい実施例において、前記腫瘍細胞は、乳がん、結腸がん、肺がん、黒色腫、前立腺がん、及び腎がんから選択されるがんである。
他の好ましい実施例において、前記腫瘍細胞は、骨腫瘍、頭頸部がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病などを含む慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がん又は尿管がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含む環境的に誘発されたがん、及びそれらのがんの組み合わせからなる群から選択されるがんである。
本発明の第７態様は、対象の感染症を治療するための方法であって、治療的有効量の本発明の第１態様に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、若しくは本発明の第２又は第３態様に記載の医薬組成物を、該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の第８態様は、対象において細菌、ウイルス及び真菌感染症を治療するための方法であって、治療的有効量の本発明の第１態様に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、若しくは本発明の第２又は第３態様に記載の医薬組成物を、該対象に投与することを含む方法を提供する。
他の好ましい実施例において、感染症としては、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－Ｉ、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、ＣＭＶ、ＥＢ（エプスタインバー）ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、アルボウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デング熱ウイルス、ヒトパピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、脳炎ウイルスにより引き起こされる病原性感染症、細菌性クラミジア、リケッチア菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ菌、プロテウス属、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ菌、ジフテリア、サルモネラ菌、バチルス菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、及びライム病の細菌により引き起こされる病原性感染症、真菌、例えばカンジダ属（カンジダアルビカンス、カンジダクルセイ、カンジダグラブラタ、カンジダトロピカリス等）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス属（フミガツス、ニゲル等）、ケカビ属（ケカビ、ユミケカビ、クモノスカビ）、スポロトリクスシェンキー、ブラストミセスデルマ（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、コクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、ヒストプラズマ・カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）により引き起こされる病原性感染症、寄生虫、例えば赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ）、フォーラーネグレリア（Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ）、アカントアメーバ属（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．）、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、バベシア・ミクロチ（Ｂａｂｅｓｉａｍｉｃｒｏｔｉ）、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、ドノバン・リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａｇｏｎｄｉ）、ブラジル鉤虫（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）により引き起こされる病原性感染症が挙げられる。
なお、本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴及び以下（実施例など）に具体的に記載される各技術的特徴を互いに組み合わせて、新しい又は好ましい技術的解決策を形成することができる。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返す説明を省略する。
本発明者らが鋭意検討した結果、このような免疫調節剤は、特に、ＰＰＩ－ＨＴＲＦなどのエンザイムに対して高い阻害活性を有することを見出した。したがって、この一連の化合物は、腫瘍治療薬への発展が期待されている。これに基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
用語の定義
本明細書の使用方で示されたように、「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。Ｃ１－１０アルキル基は、１個～１０個の炭素原子を含むアルキル基であり、好ましくは、Ｃ１－８アルキル基、より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ１－３アルキル基である。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２,４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルベンジルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２,４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びそれらの分枝鎖異性体等が挙げられる。
本明細書の使用方で示されたように、「ヘテロアルキル基」とは、それ自体で、又は他の用語と組み合わせて、安定な直鎖又は分枝鎖の炭化水素原子基又はそれらの組み合わせを意味し、特定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子からなるものである。「Ｃ１－１０ヘテロアルキル基」とは、炭素原子がＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３つのヘテロ原子により置換された１個～１０個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されており、ヘテロ原子は任意選択で四級化されている。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置することができる。しかしながら、「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」、及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）という用語は慣習的な表現であり、それぞれ、酸素原子、アミノ又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。それらの例は、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ３を含むが、それらに限定されない。多くとも２つのヘテロ原子は連続することができる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｏ－ＣＨ３である。
本明細書の使用方で示されたように、「シクロアルキル基」及び「シクロアルキル環」は交換可能に使用することができ、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基を指す。「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは、３個～１０個の炭素原子を含む単環式又は二環式炭化水素基を指し、「Ｃ３－８単環式アルキル基」とは、３個～８個の炭素原子、好ましくは、６個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の単環式炭化水素基を指す。本発明において、「Ｃ３－６シクロアルキル基」及び「Ｃ３－６単環式アルキル基」は交換可能に使用することができ、両方とも単環式炭化水素基を指す。「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は二環式である場合、６員～１０員のスピロ環を指す。シクロアルキル基の環炭素原子は、任意選択で、１、２、又は３つのオキソ基により置換されて環状ケトンを形成してもよい。Ｃ３－８単環式アルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロブタノン、シクロブタノン－１，２－ジオン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジケトンなど、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書の使用方で示されたように、「スピロ環」とは、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環を指し、それらの環は、１つ又は複数の二重結合を含むことができるが、いずれも完全に共役したπ電子系を有していない。スピロ環は、環の数に応じて、ジスピロ環又はマルチスピロ環に分類され、好ましくは、６員～１０員のジスピロ環、より好ましくは、４員／５員、５員／５員、又は５員／６員のジスピロ環である。例えば、
Figure 2022532178000052
 である。
本明細書の使用方で示されたように、「Ｃ２－１０アルケニル基」とは、２個～１０個（好ましくは、２個～６個）の炭素原子及び炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基を指し、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。
本明細書の使用方で示されたように、「Ｃ２－１０アルキニル基」とは、２個～１０個（好ましくは、２個～６個）の炭素原子及び炭素－炭素三重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和の脂肪族ヒドロカルビル基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
本明細書の使用方で示されたように、「複素環」及び「複素環基」は交換可能に使用され、３個～２０個の環原子を含み、そのうちの１つ又は複数（好ましくは、１、２、３、又は４つ）の環原子が窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が含まれなく、その他の環原子が炭素である飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基を指す。窒素原子は、置換又は非置換であってもよい（すなわち、Ｎ又はＮＲであり、Ｒは、水素又は本明細書で定義されている他の置換基である。）。前記複素環の環炭素原子は、任意選択で、１、２又は３つのオキソ基により置換されて、環状ケトン、環状ラクトン又は環状ラクタム構造を形成ししてもよい。複素環は、好ましくは、３個～１６個の環原子、より好ましくは、３個～１０個の環原子を含み、そのうちの１、２、３又は４個の環原子はヘテロ原子である。
本明細書の使用方で示されたように、「３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環」とは、３個～１６個の環原子を含む複素環を指し、単環式複素環、スピロ複素環、縮合複素環、及び架橋複素環を含む。本明細書の使用方で示されたように、「３員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環」とは、３個～６個の環原子、好ましくは５個～６個の環原子を含み、そのうち１個～２個がヘテロ原子である単環式複素環を指す。本明細書の使用方で示されたように、「４員～７員の飽和又は不飽和の複素環」とは、４個～７個の環原子、好ましくは４個～６個の環原子を含み、そのうち１個～２個がヘテロ原子である単環式複素環を指す。飽和又は不飽和の複素環の非限定的な例として、アジリジン、エチレンオキシド、アゼチジン、アゼチジン－２－オン、オキセタン、オキセタン－２－オン、オキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン、１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン等が挙げられる。上記の飽和又は不飽和の複素環は、任意選択で、本発明のシクロアルキル基、複素環、アリール基又はヘテロアリール基などと縮合して縮合多環を形成してもよい。
本明細書の使用方で示されたように、「７員～１１員のモノスピロ複素環」という用語とは、１つのスピロ原子を共有し、且つ、窒素と酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むスピロ複素環を指す。その非限定的な例として、以下の構造が挙げられる：
Figure 2022532178000053
本明細書の使用方で示されたように、「１０員～１６員のジスピロ複素環」という用語とは、２つのスピロ原子を共有し、且つ、窒素と酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むスピロ複素環を指す。
本明細書の使用方で示されたように、「７員～１０員の二環式縮合複素環」という用語とは、４員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環と４員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環とが縮合して形成された二環式縮合複素環、或いは、４員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環と４員～６員の単環式アルキル基とが縮合して形成された二環式縮合複素環を指す。ここで、飽和又は不飽和の単環式複素環及び単環式アルキル基は本明細書で定義されている通りである。
本明細書の使用方で示されたように、「ヘテロアリール環」及び「ヘテロアリール基」という用語は交換可能に使用され、１個～４個のヘテロ原子、及び５個～１４個の環原子、好ましくは、５個～１０個の環原子、より好ましくは、５、６、８、９又は１０個の環原子を含む単環式又は縮合多環式基（すなわち、隣接する炭素原子ペア又はヘテロ原子ペアを共有する環）を指す。ここで、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択され、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。前記ヘテロアリール基は、環系において共有される６、１０、又は１４個のπ電子を持っている。環系において少なくとも１つの環は芳香族である。本発明において、Ｃ５－１４ヘテロアリール基は、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基、１１員～１４員の三環式ヘテロアリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール環と５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環とが縮合して形成されたヘテロアリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール環と５員～６員の飽和又は不飽和の単環とが縮合して形成されたヘテロアリール基、及びベンゼン環と５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環とが縮合して形成されたヘテロアリール基を含む。ここで、飽和又は不飽和の単環式複素環、及び飽和又は不飽和の単環は、本明細書で定義されている通りである。本明細書の使用方で示されたように、「５員～６員の単環式ヘテロアリール基」とは、５個～６個の環原子を含む単環式ヘテロアリール環を指し、例えば、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等を含が、それらに限定されない。本明細書の使用方で示されたように、「８員～１０員の二環式ヘテロアリール基」とは、ベンゼン環と５員又は６員の単環式ヘテロアリール基とが縮合して形成された９員又は１０員の二環式ヘテロアリール基、若しくは、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基と５員又は６員の単環式ヘテロアリール基とが縮合して形成された８員～１０員の二環式ヘテロアリール基を指す。前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである。
本発明のいくつかの例において、５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環と５員又は６員の単環式ヘテロアリール基とが縮合して形成されたヘテロアリール基の非限定的な例には、以下の構造が挙げられる：
Figure 2022532178000054
本明細書の使用方で示されたように、「Ｃ６－１０アリール基」とは、６個～１０個の炭素原子を含む、共役π電子系を有する全炭素単環又は縮合多環（すなわち、隣接する炭素原子ペアを共有する環）を指し、例えば、フェニル基、ナフチル基、又はフェニル基と３員～６員の単環式アルキル基とが縮合して形成された７員～１０員の二環式アリール基（好ましくは、フェニル基と５員又は６員の単環式アルキル基とが縮合して形成された９員又は１０員の二環式アリール基）である。
本明細書の使用方で示されたように、「Ｃ１－１０アルコキシ基」とは、－Ｏ－（Ｃ１－１０アルキル基）を指す。ここで、アルキル基の定義は、上記の通りである。Ｃ１－８アルコキシ基が好ましく、Ｃ１－６アルコキシ基がより好ましく、Ｃ１－３アルコキシ基がさらに好ましい。非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等が挙げられる。
本明細書の使用方で示されたように、「Ｃ１－１０アルキルチオ基」とは、－Ｓ－（Ｃ１－１０アルキル基）を指す。ここで、アルキル基の定義は、上記の通りである。Ｃ１－８アルキルチオ基が好ましく、Ｃ１－６アルキルチオ基がより好ましく、Ｃ１－３アルキルチオ基がさらに好ましい。非限定的な例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ等が挙げられる。
本明細書の使用方で示されたように、「Ｃ３－８シクロアルコキシ基」とは、－Ｏ－（Ｃ３－８単環式アルキル基）を指す。ここで、シクロアルコキシ基の定義は、上記の通りである。Ｃ３－６シクロアルコキシ基が好ましい。非限定的な例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
本明細書の使用方で示されたように、「結合」とは、それに結合している２つの基が共有結合によって結合されていることを意味する。本明細書の使用方で示されたように、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。本明細書の使用方で示されたように、「ハロゲン化」とは、基内の１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５つ）の水素がハロゲンにより置換されていることを意味する。例えば、「ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基」とは、アルキル基が１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５つ）のハロゲンにより置換されていることを意味し、アルキル基の定義は上記の通りである。ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基が好ましく、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基がより好ましい。ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基の例として、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を含むが、これらに限定されない。例えば、「ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基」とは、アルコキシ基が１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５つ）のハロゲンにより置換されていることを意味し、アルコキシ基の定義は上記の通りである。ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基が好ましく、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基がより好ましい。トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、「ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基」とは、アルキルチオ基が１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５つ）のハロゲンにより置換されていることを意味し、アルキルチオ基の定義は上記の通りである。ハロゲン化Ｃ１－６アルキルチオ基が好ましく、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基がより好ましい。トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、モノフルオロメチルチオ、モノフルオロエチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ジフルオロエチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、「ハロゲン化Ｃ３－８単環式アルキル基」とは、シクロアルキル基が１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、又は５つ）のハロゲンにより置換されていることを意味し、シクロアルキル基の定義は上記の通りである。ハロゲン化Ｃ３－６シクロアルキル基が好ましくい。トリフルオロシクロプロピル、モノフルオロシクロプロピル、モノフルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書の使用方で示されたように、「アミノ」はＮＨ２、「シアノ」はＣＮ、「ニトロ」はＮＯ２、「ベンジル」は－ＣＨ２－フェニル、「オキソ」は＝０、「カルボキシ」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＯＯＨ又は－ＣＯ２Ｈ、「アセチル」は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、「ヒドロキシメチル」は－ＣＨ２ＯＨ、「ヒドロキシエチル」は－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、「シアノメチル」は－ＣＨ２ＣＮ、「シアノエチル」は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、「ヒドロキシ」は－ＯＨ、「チオール」はＳＨ、「シクロプロピリデン」は
Figure 2022532178000055
 「アセトアミド基」は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、「ピロリドン」は
Figure 2022532178000056
 を意味する。
本明細書の使用方で示されたように、「置換」とは、基内の１つ又は複数の水素原子、好ましくは１～５つの水素原子、より好ましくは１～３つの水素原子がそれぞれ独立的に対応する数の置換基により置換されていることを意味する。置換基がその可能な化学的位置のみに位置していることは当たり前のことであり、当業者は、あまり労力（実験的又は理論的）をかけずに可能な又は不可能な置換を判断することが可能である。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合すると不安定になる可能性がある。
上記の様々な置換基は、それ自体、本明細書に記載の基により置換可能である。
「薬学的に許容可能な塩」として、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩が含まれる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる無機酸又は有機酸とによって形成された塩を指す。「薬学的に許容可能な塩基付加塩」として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの無機塩基の塩が含まれるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩などの有機塩基の塩が含まれるが、これらに限定されない。
本発明で言及される「溶媒和物」とは、本発明の化合物と溶媒とによって形成された複合体を指す。それらは溶媒中で反応するか、溶媒から沈殿又は結晶化する。例えば、水とによって形成された複合体は「水和物」と呼ばれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含み、且つ、異なる光学活性形態で存在してもよい。化合物は１つのキラル中心を含む場合、その化合物はエナンチオマーを含む。本発明は、これらの２つの異性体、及びこれらの２つの異性体の混合物、例えばラセミ混合物を含む。エナンチオマーは、結晶化、キラルクロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている方法によって分離することができる。式（Ｉ）の化合物が複数のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーが存在してもよい。本発明は、分離された光学的に純粋な特定の異性体及びジアステレオマーの混合物を含む。ジアステレオマーは、結晶化及び分取クロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている方法によって分離することができる。
本発明は、上記の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、既知のアミノ保護基又はカルボキシ保護基が生理学的条件下で加水分解されるか、又は酵素反応を介して放出されて親化合物を与えることができるものを含む。プロドラッグの具体的な調製方法については、「Ｓａｕｌｎｉｅｒ，Ｍ．Ｇ．；Ｆｒｅｎｎｅｓｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｍ．Ｓ．；Ｈａｎｓｅｌ，Ｓ．Ｂ ａｎｄ Ｖｙｓａ，Ｄ．Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１９９４，４，１９８５－１９９０；和Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．；Ｃｈｏｅ，Ｙ．Ｈ．；Ｃｏｎｏｖｅｒ，Ｃ．Ｄ．；Ｓｈｕｍ，Ｋ．；Ｗｕ，Ｄ．；Ｒｏｙｚｅｎ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４７５．」を参照する。
通常、本発明の式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその溶媒和物、又はその立体異性体、又はプロドラッグは、１種又は多種の薬用キャリアと組み合わせて適切な剤形を形成することで投与することができる。これらの剤形は、経口、直腸、局所、口腔内、及び他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）に適している。例えば、経口投与に適した剤形は、カプセル、タブレット、顆粒、及びシロップを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末又は顆粒、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液、油中水型又は水中油型乳剤等であってもよい。上記の剤形は、共通の薬学的方法により、活性化合物及び１種又は多種のキャリア又は補助材料から調製することができる。上記のキャリアは、活性化合物又は他の補助材料と適合性がある必要がある。固形製剤の場合、一般的に使用される非毒性キャリアには、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどが含まれるが、これらに限定されない。液体製剤用のキャリアには、水、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。活性化合物は、前述のキャリアと共に溶液又は懸濁液を形成することができる。
本発明の組成物は、医療行為基準に適合する方法で調製・定量化・投与される。投与される化合物の「治療的有効量」は、治療される特定の疾患、治療される個人、疾患の原因、薬物の標的、及び投与方法などの要因によって決定される。
本明細書の使用方で示されたように、「治療的有効量」とは、例えば、酵素又はタンパク質の活性の低下又は阻害、又は症状の改善、症状の緩和、疾患の進行の遅延又は疾患の予防など個人の生物学的又は医学的応答を引き起こす本発明の化合物の量を指す。
本発明の医薬組成物に含まれる本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその溶媒和物、又はその立体異性体の治療的有効量は、好ましくは、０．１ｍｇ～５ｇ／ｋｇ（体重）である。
本明細書の使用方で示されたように、「薬学的に許容可能なキャリア」とは、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである患者に適合し、活性剤の活性を停止させることなく標的に活性剤を送達するのに適している無毒、不活性、固体、半固体の物質又は液体充填剤、希釈剤、封入材料又は補助調製物又は任意のタイプの補助材料を指す。
本明細書の使用方で示されたように、「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。「哺乳動物」という用語は、例えば、猫、犬、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ラット、ブタ、及びヒトを含む哺乳類の温血脊椎動物を指す。
本明細書の使用方で示されたように、「治療」とは、既存の疾患又は症状（例えば、がん）を軽減、その進行を遅延、減衰、予防、又は維持することを指す。治療は、疾患又は症状の１つ又は複数の症状を治癒すること、ある程度に進行していくことを予防すること、又はある程度に緩和することを更に含む。
調製方法
下記の実施例において特定の条件を指定しない実験方法は、通常、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｍａｎｕａｌ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載されているような従来の条件又は製造業者によって提案された条件に従って実施される。特に定義しない限り、本明細書中で使用される用語は、当業者によく知られているものと同じ意味を持っている。なお、記載されている内容と同様又は同等の任意の方法及び材料は、本発明に適用可能である。
式（Ｉ）で表される化合物は、実施例に記載の方法及び同様の方法により、或いは、本明細書に記載の実施例と組み合わせて、又は既知の方法と組み合わせて調製することができる。本発明の実施例に係る化合物の調製は、本発明に記載の調製方法に限定されない。
従来技術と比較して、本発明の主な利点は次のとおりである。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対して高い阻害活性を有し、腫瘍の治療薬に利用でき、免疫調節剤とする一連の新規の置換フェニルプロペニルピリジン誘導体が提供されている。
以下、具体例を参照しながら、本発明について説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものだけであり、本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例において特定の条件を指定しない実験方法は、通常、従来の条件又は製造業者によって提案された条件に従って実施される。特に明記しない限り、パーセンテージ及びパーツは重量で計算される。特に定義しない限り、本明細書中で使用される用語は、当業者によく知られているものと同じ意味を持っている。なお、記載されている内容と同様又は同等の任意の方法及び材料は、本発明に適用可能である。
本明細書中で使用されるように、ＤＭＢは２,４－ジメトキシベンジル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＥＡは酢酸エチル、ＰＥは石油エーテル、Ａｃ２Ｏは無水酢酸、ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミド、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＥはジメチルエーテル、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリル、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２は［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン、ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミド、ＤＨＰはジヒドロピラン、ＬｉＡｌＨ４は水素化アルミニウムリチウム、ＰＭＢはｐ－メトキシベンジル、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ＲｕＰｈｏｓはＲｕＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルリン－２’, ６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル、ＤＭＡＰは４－ジメチルアミノピリジン、ＴＨＰはテトラヒドロピラン、ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウム、ＴＭｓＯＴｆはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、ＴＥＢＡＣはベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ＨＡＴＵは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＡＣはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＢＩＮＡＰは（２Ｒ，３Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１,１’－ビナフチル、ＤＤＱは２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン、ＣＤＩはＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ＤＭＰはフタル酸ジメチル、ＡＣＮはアセトニトリル、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドン、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２は触媒（ＣＡＳ番号：１３７５３２５－６４－６）を表す。本明細書の使用方で示されたように、室温とは約２０～２５℃を指すものである。
中間体３ｂの調製
Figure 2022532178000057
 ６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン３ａ（２．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、炭酸カリウム（２．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３１％）により精製して、化合物２－（６－ブロモ－３，４－テトラヒドロイソキノリン－２（１ヒドロ）－イル）酢酸エチル３ｂ（４００ｍｇ、淡黄色の油）を２６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．１［Ｍ＋１］。
中間体６３ａ
Figure 2022532178000058
 は、ブロモ酢酸エチルが２－ブロモエタノールに置き換えられていることを除いて、中間体３ｂの調製方法を参照することによって得ることができる。
中間体８７ｂ
Figure 2022532178000059
 は、２－ブロモ－４－ブロモメチル安息香酸メチルが５－ブロモメチルピコリン酸メチルに置き換えられていることを除いて、中間体５９ｂの調製方法を参照することによって得ることができる。
中間体２２ａの調製
Figure 2022532178000060
 ステップ１：化合物３－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（０．９８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノールに溶解し、３－アミノ－５－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン保護下、室温で１時間反応した後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を３０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した後、ジクロロジシアノベンゾキノン（１．１２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１時間撹拌した。１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチした。反応液に６０ｍＬのＤＣＭを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０）により精製して、化合物２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－７－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、黄色の固体）を７５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７９．９，［Ｍ＋１］。
ステップ２：２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－７－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸メチルエステル（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌのトルエン溶液、２．０８ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ）を、窒素保護下、－７８°Ｃで滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃で更に１時間反応した。０．５ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。次に、０．５ｍＬの２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて５分間撹拌し、０．５ｍＬの水を再び加えて５分間撹拌した後、硫酸ナトリウム固体を加えて乾燥させ、１０分間撹拌し続けた。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、化合物（２－（３－ブロモ）－２－メチルフェニル）－７－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メタノール２２ａ（２３８ｍｇ、白色の固体）を６５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．９，［Ｍ＋１］。
中間体１６ａ
Figure 2022532178000061
 は、３－アミノ－５－クロロ－４－ヒドロキシ安息香酸メチルが３－アミノ－４－ヒドロキシ安息香酸メチルに置き換えられていることを除いて、中間体２２ａの調製方法を参照することによって得ることができる。
中間体１８ａの調製
Figure 2022532178000062
 ステップ１：５－ホルミル－２－ヒドロキシ－３－ニトロベンゾニトリル（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｒ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を６０℃で１時間続けた。固体を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、（Ｒ）－１－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－５－ニトロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（１．５ｇ、黄色の固体）を６５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：（Ｒ）－１－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－５－ニトロベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの１，４－ジオキサン及び３ｍｌの水に溶解し、パラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加え、混合物を水素保護下、室温で一晩反応させられる。パラジウム炭素を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－シアノ－４－ヒドロキシベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル１８ａ（７５０ｍｇ、茶色の固体）を６２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６．０［Ｍ＋１］。
中間体２３ａは、５－ホルミル－２－ヒドロキシ－３－ニトロベンゾニトリルが４－ヒドロキシ－３－ニトロ－５－トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、中間体１８ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体３０ａは、（Ｒ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩が（Ｓ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩に置き換えられていることを除いて、中間体１８ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体３１ａは、化合物５－ホルミル－２－ヒドロキシ－３－ニトロベンゾニトリルが化合物４－ヒドロキシ－３－ニトロベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、中間体１８ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体３０ａは、５－ホルミル－２－ヒドロキシ－３－ニトロベンゾニトリルが４－ヒドロキシ－３－ニトロベンズアルデヒドに置き換えられており、（Ｒ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩が（Ｓ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩に置き換えられていることを除いて、中間体１８ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体３９ａは、ステップ１の（Ｒ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩がＬ－プロリンメチルエステル塩酸塩に置き換えられていることを除いて、中間体１８ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体４４ａは、（Ｒ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩が（Ｒ）－メチルピロリジン－３－エチルエステル塩酸塩に置き換えられていることを除いて、中間体１８ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体４８ａは、化合物５－ホルミル－２－ヒドロキシ－３－ニトロベンゾニトリルが化合物３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、中間体１８ａの調製方法を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000063
中間体１８ｂの調製
Figure 2022532178000064
 ステップ１：３－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（４．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液をアルゴンの保護下で１００℃まで加熱し、３時間反応させられる。濾過して固体を除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（４．５ｍｇ、黄色の固体）を９０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４７．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、２，６－ジブロモトルエン（４．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、及び６ｍｌの水を順番に加えた。反応液をアルゴンの保護下で１００℃まで加熱し、３時間反応させられる。濾過して固体を除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、３’－ブロモ－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－カルバルデヒド１８ｂ（２．２ｇ、黄色の固体）を５３．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８．９［Ｍ＋１］。
中間体２５ａは、２，６－ジブロモトルエンが１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１８ｂの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体２８ａは、３－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒドが３－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、中間体１８ｂの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体３８ａは、２，６－ジブロモトルエンが１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１８ｂの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体４２ａは、３－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒドが化合物３－ブロモ－２－クロロベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、中間体１８ｂの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体４８ａは、２，６－ジブロモトルエンが化合物２,４－ジブロモニコチノニトリルに置き換えられていることを除いて、中間体１８ｂの調製方法を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000065
中間体５９ａは、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－２－メチル－３－ヨードベンゼンで置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体６５ａは、２,４－ジブロモニコチノニトリルが２－ブロモ－４－ヨード－３－メチルピリジンで置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体７６ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－クロロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが２－ブロモ－４－ヨード－３－メチルピリジンで置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体７７ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体８１ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－クロロアニリンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体８３ａは、２,４－ジブロモニコチノニトリルが２－ブロモ－４－ヨード－３－クロロピリジンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体８５ａは、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－２－クロロ－３－ヨードベンゼンで置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体８７ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－クロロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－２－メチル－３－ヨードベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体８８ａは、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－２－トリフルオロメチル－３－ヨードベンゼンで置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体９３ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－クロロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－２－クロロ－３－ヨードベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体９４ａは、２,４－ジブロモニコチノニトリルが２－ブロモ－６－ヨードベンゾニトリルに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体９５ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－クロロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが２－ブロモ－６－ヨードベンゾニトリルに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体９６ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－フルオロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－３－ヨード－２－クロロベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体９８ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－フルオロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－３－ヨード－２－ベンゾニトリルに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体９９ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－クロロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－３－ヨード－２－フルオロベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体１００ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－フルオロアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－３－ヨード－２－フルオロベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体１０４ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－シアノアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－３－ヨード－２－クロロベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体１０５ａは、３－ブロモ－２－メチルアニリンが３－ブロモ－２－シアノアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－３－ヨード－２－トルエンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体１１１ａは、３－ブロモ－Ｎ，２－ジメチルアニリンが３－ブロモ－２－シアノアニリンに置き換えられ、２,４－ジブロモニコチノニトリルが１－ブロモ－３－ヨード－２－トルエンに置き換えられていることを除いて、中間体１ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000066
中間体１０ｊの調製
Figure 2022532178000067
 ステップ１：化合物３４ａ（１０．０ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの１，４－ジオキサンと１５ｍＬの水に溶解し、１－ブロモ－３－ヨード－２－トルエン（１０．０ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（７３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン保護下、１００℃で３時間攪拌しながら反応させられる。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として石油エーテル中の１０％～７５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）－４－（３－ブロモ－２－メチルスチリル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。
ステップ２：（Ｅ）－４－（３－ブロモ－２－メチルスチリル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．５３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７４３ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（２０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、１００℃まで加熱し、撹拌して２０時間反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として石油エーテル中の１０％～７５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０ｊを得た。
中間体１７ａは、化合物３４ａが化合物１８ｄに置き換えられていることを除いて、中間体１０ｊの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体１９ａは、１－ブロモ－３－ヨード－２－メチルベンゼンが２－ブロモ－６－ヨードベンゾニトリルで置き換えられていることを除いて、中間体１０ｊの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体２０ａは、１－ブロモ－３－ヨード－２－メチルベンゼンが１－ブロモ－２－フルオロ－３－ヨードベンゼンに置き換えられていることを除いて、中間体１０ｊの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体４６ａは、１－ブロモ－３－ヨード－２－メチルベンゼンが２,４－ジブロモニコチノニトリルに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ｂに置き換えられていることを除いて、中間体１０ｊの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体４９ａは、１－ブロモ－３－ヨード－２－メチルベンゼンが２,４－ジブロモ－３－ピリジンカルボニトリルで置き換えられていることを除いて、中間体１０ｊの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体５１ａは、１－ブロモ－３－ヨード－２－メチルベンゼンが２,４－ジブロモニコチノニトリルに置き換えられ、化合物３４ａが化合物１８ｄに置き換えられていることを除いて、中間体１０ｊの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体５２ａは、１－ブロモ－３－ヨード－２－メチルベンゼンが２－ブロモ－３－クロロ－４－ヨードピリジンに置き換えられていることを除いて、中間体１０ｊの調製方法を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000068
中間体５５ａの調製
Figure 2022532178000069
 ステップ１：化合物５５ａ－１（８００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を８ｍｌの濃塩酸に溶解し、次亜塩素酸ナトリウム（８ｍｌ）を０℃で加えた。反応液を１００℃まで加熱し、３時間撹拌して反応させられた後、室温に冷却した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、反応液を酢酸エチル（３０ｘ３ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５５ａ－２（７００ｍｇ、白色の固体）を７４．５％の収率で得た。化合物５５ａ－２を次の反応で直接使用した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物５５ａ－２（７００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（３３９．０ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で１時間撹拌して反応させられた後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、反応液を酢酸エチル（３０ｘ３ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）により精製して、化合物５５ａ－３（３５０ｍｇ、白色の固体）を５６．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物５５ａ－３（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＤＥＳＳ－ＭＡＲＴＩＮ酸化剤（１．４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間反応した後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：４０）により精製して、化合物５５ａ（２１０ｍｇ、黄色の固体）を６６．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６．０［Ｍ＋１］。
中間体１１９ｃの調製
Figure 2022532178000070
 ステップ１：化合物３４ａ（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び三臭化ホウ素（１．０Ｍ、７ｍｌ）を５ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応を３．０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、反応液を酢酸エチル（３０ｘ３ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１９ｃ－１（１５０ｍｇ、黄色の固体）を４１．１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６１．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１１９ｃ－１（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びブロモアセトニトリル（１３７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応を３．０ｍｌの水でクエンチし、反応液を酢酸エチル（３０ｘ３ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１９ｃ（９０ｍｇ、黄色の固体）を５１．９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．１［Ｍ＋１］。
中間体１３７ｉの調製
Figure 2022532178000071
 ステップ１：化合物１３７ｉ－１（２０ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＮＭＰに加えた。アルゴン保護下、反応液を８０℃まで加熱して一晩反応させられる。反応物を濃縮し、残留物を、溶離液として石油エーテル中の５％～３５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３７ｉ－２を得た。化合物１３７ｉ－２を次のステップで直接使用した。
ステップ２：化合物１３７ｉ－２（０．０３５ｍｏｌ）を２０ｍｌのトルエンに溶解し、ホウ酸ビニルピナコールエステル（１０．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１．０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応液をアルゴン保護下の密閉管反応器で９５℃まで加熱して３．０時間反応させられる。固体を濾過して除去し、残留物を、溶離液として石油エーテル中の０～３５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３７ｉ－３を得た。
ステップ３：化合物１３７ｉ－３（０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（０．５ｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下で２時間撹拌して反応させられる。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として石油エーテル中の５％～７５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１３７ｉを得た。
中間体１３９ａの調製
Figure 2022532178000072
 ステップ１：化合物１３９ａ－１（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＣＤＩ（９７３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を６５℃で１時間撹拌して反応させられる。反応システムを０℃まで冷却した後、ＮａＨ（２４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＭＦ溶液を反応液にゆっくりと加え、次に室温で３時間撹拌し続けた。反応を水でクエンチし、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）により精製して、化合物１３９ａ－２（６００ｍｇ、黄色の固体）を９２．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２７．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１３９ａ－２（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ、１０ｗｔ％）を室温で加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、フィルターケーキをメタノールと水で順番に洗浄した後、濾液を濃縮して、化合物１３９ａ（１８９．１ｍｇ、白い油性液体）を９８．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．１［Ｍ＋１］。
中間体３４ａの調製
Figure 2022532178000073
 ステップ１：４－ブロモ－５－ヨード－２－メトキシベンズアルデヒド（２０ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＮＭＰに加えた。アルゴン保護下、反応液を８０℃まで加熱して一晩反応させられる。反応物を濃縮し、残留物を、溶離液として石油エーテル中の５％～３５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得た。
ステップ２：４－ブロモ－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を２０ｍｌのトルエンに溶解し、ホウ酸ビニルピナコールエステル（１０．８ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（１．０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応液をアルゴン保護下の密閉管反応器で９５℃まで加熱して３．０時間反応させられる。固体を濾過して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、３４ａ（８．０ｇ、黄色の固体）を６３．２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１［Ｍ＋１］。
中間体１８ｄは、４－ブロモ－５－ヨード－２－メトキシベンズアルデヒドが４－ブロモ－５－ヨード－２－メチルベンズアルデヒドで置き換えられていることを除いて、中間体３４ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体４６ｂは、４－ブロモ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドで置き換えられていることを除いて、中間体３４ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体９１ａは、４－ブロモ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドが４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒドで置き換えられていることを除いて、中間体３４ａの調製方法を参照することによって得ることができる。中間体１２４ａは、４－ブロモ－５－ヨード－２－メトキシベンズアルデヒドが３－ブロモ－４－ヨードベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、中間体３４ａの調製方法を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000074
中間体１０９ｆの調製
Figure 2022532178000075
 ステップ１：化合物１０９ｆ－１（２．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（５．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応液を室温で撹拌し、一晩反応させられる。０．５ＭＨＣｌを反応液に加え、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせ、減圧下で濃縮して、化合物１０９ｆ－２（３．８ｇ、黄色の油）を１００％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９２．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１０９ｆ－２（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＭと５０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、ＮａＩＯ４（２．２４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌し、一晩反応させられる。反応液を濾過し、濾液をＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせ、減圧下で濃縮して、化合物１０９ｆ－３（３．８ｇ、黄色の油）を１００％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１０９ｆ－３（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＭｇＯ（７７３ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、Ｆ３ＣＣＯＮＨ２（１．０９ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（８５４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２．３３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応液を撹拌し、室温で一晩反応させられる。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物１０９ｆ－４（７５０ｍｇ、黄色の固体）を５０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１０９ｆ－４（５０ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、０．５ｍＬのＴＦＡを加え、反応液を撹拌して室温で２時間反応させられた後、減圧下で濃縮して化合物１０９ｆ（８０ｍｇ、黄色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９．０［Ｍ＋１］。
中間体７９ｃの調製
Figure 2022532178000076
 ステップ１：４－ブロモ－５－ヨード－２－メチルベンズアルデヒド（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジオキサンと６ｍｌの水に溶解し、次に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順番に加え、窒素保護下、反応液を１００℃で撹拌し、４時間反応させられる。反応液を減圧下で濃縮して、化合物４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒド７９ｃ（５０ｍｇ、淡黄色の油）を１６％の収率で得た。
中間体１４１ａの調製
Figure 2022532178000077
 ステップ１：化合物１４１ａ－１（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＡＣＮに溶解し、反応系を０℃まで冷却し、メチルアミンのエタノール溶液（１２．５ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を反応系にゆっくりと滴下した。添加後、０℃で３０分反応させ続けた。反応系を室温まで加熱し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物１４１ａ－２（４．７ｇ、白色の固体）を９７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１４１ａ－２（２．０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びビニルフルオロホウ酸カリウム（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４－ジオキサン及び６ｍＬの水に溶解し、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１．１ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応液をアルゴン保護下１００℃まで加熱し、８時間反応させられる。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物１４１ａ－３（１．３ｇ、黄色の油）を６７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１４１ａ－３（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトン及び２０ｍＬの水に溶解し、過マンガン酸カリウム（２．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌して反応させられる。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物１４１ａ（１．１ｇ、黄色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．１［Ｍ＋１］。
実施例１：（Ｅ）－Ｎ－（３－（２－（２－クロロ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド（Ｚ－１）の調製
Figure 2022532178000078
 ステップ１：化合物１ａ（２．５３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７４３ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（２０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、１００℃まで加熱し、撹拌して２０時間反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０）により精製して、化合物１ｂ（５２０ｍｇ、白色の固体）を得た。
ステップ２：２,４－ジブロモニコチノニトリル１ｃ（２．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの１，４－ジオキサン及び１５ｍＬの水に溶解し、化合物１ｂ（１０．０ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（７３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンの保護下、反応液を１００℃で３時間撹拌して反応させられる。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として石油エーテル中の１０％～７５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物２－ブロモ－４，４’－ビスピリジン－３－ニトリル１ｄを７０．３％の収率で得た。
ステップ３：化合物１ｄ（５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４－ジオキサン及び１０ｍＬの水に溶解し、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（３７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン保護下、反応液を１００℃で１６時間撹拌して反応させられる。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として石油エーテル中の０～２５％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１ｅを得た。
ステップ４：化合物５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸（０．７７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、及び４－（３－アミノ－２－メチルフェニル）－２－ビニル－３－シアノピリジン（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させられた後、反応物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した後、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン＝１００）により精製して、化合物６－（（３－（３－シアノ－２－ビニルピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチルエステル１ｇ（９２０ｍｇ、黄色の固体）を５４．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．２［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物６－（（３－（３－シアノ－２－ビニルピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ｏ－メチルフェニル）リン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに混合した。アルゴンの保護下で、混合物をマイクロ波反応器内で１６０℃まで加熱し、４５分間反応させられる。反応物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した後、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、化合物（Ｅ）－６－（（３－（２－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチルエステル１ｉ（５０ｍｇ、黄色の固体）を１８．２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．２［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物（Ｅ）－６－（（３－（２－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチルエステル１ｉ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを氷浴下で加え、２時間反応させられた後、反応を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物（Ｅ）－Ｎ－（３－（２－（２－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド１ｊ（３５ｍｇ、黄色の固体）を得た。この粗生成物を精製する必要はなく、次の反応で直接使用した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．２［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（２－（２－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド１ｊ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ＤＥＳＳ－ＭＡＲＴＩＮ酸化剤（７１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間の反応後に固体を濾過して除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（２－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド１ｋ（２５ｍｇ、黄色の固体）を８３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２１．２［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（２－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド１ｋ（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールと２ｍＬのジクロロメタンとの混合溶媒に溶解し、２－アミノエタノール（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１滴の酢酸を加え、反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させられる。反応物を濃縮し、分取クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（２－（２－クロロ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリンアミドＺ－１（１．５ｍｇ、白色の固体）を５．２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．８８（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２：（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸（Ｚ－２）の調製
Figure 2022532178000079
 ステップ１：化合物（Ｅ）－６－（（３－（２－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチルエステル１ｉ（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、（Ｓ）－メチルピペリジン－２－カルボン酸塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで加熱し、１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させられる。反応液を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した後、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、化合物（Ｓ，Ｅ）－６－（（３－（２－（２－クロロ－４－（（２－（メトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチルエステル２ａ（１８２ｍｇ、黄色の固体）を４６．３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７８．３［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物（Ｓ，Ｅ）－６－（（３－（２－（２－クロロ－４－（（２－（メトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ニコチン酸メチルエステル２ａ（２４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。添加後、２時間反応した後、反応液を水に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相を組み合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗生成物（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（ヒドロキシメチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニルメチル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル２ｂ（２２０ｍｇ、黄色の固体）を得た。この粗生成物を精製する必要はなく、次の反応で直接使用した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．３［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（ヒドロキシメチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニルメチル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル２ｂ（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（２１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌して反応させられた後、固体を濾過して除去した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、化合物（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－ホルミルピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチル）メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸エステル２ｃ（１４５ｍｇ、黄色の固体）を７２．１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４８．３［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－ホルミルピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチル）メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸エステル２ｃ（１３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２－アミノエタノール（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させられる。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を組み合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗生成物（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル２ｄ（１６５ｍｇ、黄色の油）を得た。この粗生成物を精製する必要はなく、次の反応で直接使用した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９３．３［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸メチルエステル２ｄ（１６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解し、１ｍＬの水、及び水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃まで加熱し、１６時間反応させられる。反応物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、有機相を組み合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸Ｚ－２（６ｍｇ、白色の固体）を３．７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７９．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，４Ｈ）。
実施例３：（Ｅ）－２－（６－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸（Ｚ－３）の調製
Figure 2022532178000080
 ステップ１：５－ホルミルピコリン酸３ｃ（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＤＭＦに溶解し、化合物１ｅ（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を室温で１時間撹拌して反応させ、抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６８％）により精製して、化合物Ｎ－（３－（３－シアノ－２－ビニルピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド３ｄ（３００ｍｇ、淡黄色の固体）を３１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：Ｎ－（３－（３－シアノ－２－ビニルピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド３ｄ（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び２－（６－ブロモ－３，４－テトラヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル３ｂ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及び０．５ｍＬのトリエチルアミンを加え、３回の窒素置換を行い、１６０℃まで加熱し、マイクロ波反応器で４５分間撹拌して反応させ後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７８％）により精製して、化合物（Ｅ）－２－（６－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－ホルミルピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル３ｅ（３０ｍｇ、薄茶色の固体）を３５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８６．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：（Ｅ）－２－（６－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－ホルミルピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル３ｅ（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、エタノールアミン（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５ｍｌ）を順番に加えた。反応液を４５℃まで加熱し、０．５時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を減圧下で濃縮して乾燥させた後、次の工程で直接使用した。標的化合物（Ｅ）－２－（６－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル３ｆ（１０８ｍｇ、赤茶色の油）を９０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３１．３［Ｍ＋１］。
ステップ４：ステップ４：（Ｅ）－２－（６－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル３ｆ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールと５ｍＬの水に溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃まで加熱し、１時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物（Ｅ）－２－（６－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）酢酸Ｚ－３（４．５ｍｇ、白色の固体）を２０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０３．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９５（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシエチルアミン）メチル）－５－メチルスチリル）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－（（２－ヒドロキシエチルアミン）メチル）ピコリンアミド（Ｚ－４）の調製
Figure 2022532178000081
 ステップ１：Ｎ－（３－（３－シアノ－２－ビニルピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド３ｄ（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒド４ａ（１６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び０．５ｍＬのトリエチルアミンを加え、３回の窒素置換を行い、１６０℃まで加熱し、マイクロ波反応器で４５分間撹拌して反応させ後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６３％）により精製して、化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－シアノ－２－（２－フルオロ－４－ホルミル－５－メチルスチリル）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド４ｂ（３０ｍｇ、薄茶色の固体）を１５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：ステップ２：（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－シアノ－２－（２－フルオロ－４－ホルミル－５－メチルスチリル）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド４ｂ（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、エタノールアミン（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５ｍｌ）を順番に加えた。反応液を４５°Ｃまで加熱し、０．５時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、標的化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－（３－シアノ－２－（２－フルオロ－４－（（２－ヒドロキシエチルアミン）メチル）－５－メチルスチリル）ピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－（（２－ヒドロキシエチルアミン）メチル）ピコリンアミドＺ－４（４．６ｍｇ、白色の固体）を２０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９５．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５ｓ，１Ｈ），８．２０－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４２ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例５：（Ｅ）－１－（（７－クロロ－５－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸（Ｚ－５）の調製
Figure 2022532178000082
 ステップ１：４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロフェノール５ａ（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＥｔＯＨ及び２０ｍｌの水に溶解し、鉄粉末（５．６０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５．６０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を８０℃で１．５時間撹拌して反応させられた後、濾過し、減圧下で濃縮し、抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３３％）により精製して、化合物２－アミノ－４－ブロモ－６－クロロフェノール５ｂ（１．５ｇ、淡黄色の固体）を６６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２４．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：２－アミノ－４－ブロモ－６－クロロフェノール５ｂ（１．５０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌して反応させられた後、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５３％）により精製して、化合物Ｎ－（５－ブロモ－３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセトアミド５ｃ（１．２ｇ、淡黄色の固体）を６３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：Ｎ－（５－ブロモ－３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセトアミド５ｃ（１．２０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのトルエンに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１１０℃で１２時間撹拌して反応させられた後、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３０％）により精製して、化合物５－ブロモ－７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール５ｄ（０．５ｇ、淡黄色の固体）を４９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：５－ブロモ－７－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール５ｄ（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの四塩化炭素に溶解し、ＮＢＳ（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（０．０３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１２時間撹拌して反応させられた後、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０％）により精製して、化合物５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－７－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール５ｅ（２００ｍｇ、淡黄色の固体）を３３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２８．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－７－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール５ｅ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びピロール－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させられた後、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５３％）によって精製して、化合物１－（（５－ブロモ－７－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸メチルエステル５ｆ（６０ｍｇ、淡黄色の固体）を２８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７５．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：Ｎ－（３－（３－シアノ－２－ビニルピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド３ｄ（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び１－（（５－ブロモ－７－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸メチルエステル５ｆ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及び０．５ｍＬのトリエチルアミンを加え、３回の窒素置換を行い、１６０℃まで加熱し、マイクロ波反応器で４５分間撹拌して反応させ後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０％）により精製して、化合物（Ｅ）－１－（（７－クロロ－５－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－ホルミルピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸メチルエステル５ｇ（２５ｍｇ、薄茶色の固体）を２６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６１．２［Ｍ＋１］。
ステップ７：（Ｅ）－１－（（７－クロロ－５－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－ホルミルピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸メチルエステル５ｇ（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、エタノールアミン（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．５ｍｌ）を順次加え、反応液を４５℃まで加熱し、０．５時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を減圧下で濃縮して乾燥させ、次のステップで直接使用した。化合物（Ｅ）－１－（（７－クロロ－５－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（（２－ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸メチルエステル５ｈ（１０８ｍｇ、赤茶色の油）を９０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０６．３［Ｍ＋１］。
ステップ８：（Ｅ）－１－（（７－クロロ－５－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（（２－ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸メチルエステル５ｈ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールと５ｍＬの水に溶解し、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃まで加熱し、１時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物（Ｅ）－１－（（７－クロロ－５－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（２－ヒドロキシエチルアミノ）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）メチル）ピロール－３－カルボン酸Ｚ－５（０．５ｍｇ、白色の固体）を５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９２．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６５ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６：（Ｒ）－１－（（６－（３－（２－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロール－１－イル）メチル）－５－メチルスチリル）－３－シアノピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－２－カルボン酸（Ｚ－６）の調製
Figure 2022532178000083
 ステップ１：化合物１ｈ（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロール－３－オール（４５ｍｇ、０．５ｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下で２時間撹拌して反応させられる。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６８％）により精製して、生成物６ａ（１００ｍｇ、無色の油）を７０．９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．１［Ｍ＋１］
ステップ２：Ｎ－（３－（３－シアノ－２－ビニルピリジン－４－イル）－２－メチルフェニル）－５－ホルミルピコリンアミド３ｄ（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び６ａ（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに溶解し、酢酸パラジウム（１．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及び０．３ｍＬのトリエチルアミンを加え、６回の窒素置換を行い、１６０℃まで加熱し、マイクロ波反応器で４５分間撹拌して反応させ後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７８％）により精製して、化合物６ｂ（３３ｍｇ、薄茶色の固体）を５５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．２［Ｍ＋１］
ステップ３：化合物６ｂ（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下で２時間撹拌して反応させられる。減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって表題生成物Ｚ－６（６．８ｍｇ、白色の固体）を１７．９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０５．１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ）４．４６（ｄ，４Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
実施例７：（Ｓ）－１－（５－クロロ－４－（（Ｅ）－２－（３－シアノ－４－（３－（３－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロール－１－イル）メチル）－１，７－ナフチリジン－８－イル）アミノ）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－トリル）ピペリジン－２－カルボン酸（Ｚ－７）の調製
Figure 2022532178000084
 ステップ１：３－ブロモ－８－クロロ－１，７－ナフチリジン７ａ（５ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、メチルホウ酸（３．７ｇ、６１．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．７ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（１６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び５ｍＬの水を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、１００℃まで加熱し、２０時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、３－メチル－８－クロロ－１，７－ナフチリジン７ｂ（２．６ｇ、黄色の固体）を７１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：３－メチル－８－クロロ－１，７－ナフチリジン７ｂ（２．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの四塩化炭素に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．４ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、９０°Ｃまで加熱し、３．５時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝７０：３０）により精製して、３－ブロモメチル－８－クロロ－１，７－ナフチリジン７ｃ（１．９ｇ、白色の固体）を５１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：（Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（９１３ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８７ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した後、３－ブロモメチル－８－クロロ－１，７－ナフチリジン７ｃ（１．９ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精製して、（Ｒ）－１－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－３－オール７ｄ（１．９５ｇ、黄色の固体）を９９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：ステップ４：化合物７ｄ（５２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－メチルアニリン（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４Ｍジオキサン塩酸塩溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、及び６ｍＬのエタノールを２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。マイクロ波チューブの蓋を閉め、反応液をマイクロ波下、１２０℃で６０分間反応させられる。ジイソプロピルエチルアミンを滴下し、ｐＨを１０に調整し、反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中の０％～１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物７ｅ（６８０ｍｇ、黄色の固体）を９２．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物７ｅ（６８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をアルゴン保護下、１００℃で一晩撹拌して反応させられる。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の０％～１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物７ｆ（５００ｍｇ、茶色の固体）を７５．３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物７ｆ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４－ジオキサンと６ｍＬの水に溶解し、２,４－ジブロモニコチノニトリル（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をアルゴン保護下、１００℃で一晩撹拌して反応させられる。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の０％～１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物７ｇ（３００ｍｇ、薄茶色の固体）を６０．３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５．１［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物７ｇ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１，４－ジオキサンと５ｍＬの水に溶解し、ビニルフルオロホウ酸カリウム（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をアルゴン保護下、１００℃で１６時間撹拌して反応させられる。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の０％～１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物７ｈ（１０３ｍｇ、無色の液体）を３１．１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．２［Ｍ＋１］。
ステップ８：ステップ８：化合物７ｈ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、０．３ｍＬのトリエチルアミン、及び３ｍＬのジメチルアセトアミドを２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。アルゴンを１分間吹き込み、マイクロ波チューブの蓋を閉め、反応液をマイクロ波下、１６０℃で４５分間反応させられる。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中の０％～１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物７ｉ（３０ｍｇ、黄色の固体）を４８．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１５．１［Ｍ＋１］。
ステップ９：化合物７ｉ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピペリジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１ｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下で２時間撹拌して反応させられる。減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって表題生成物Ｚ－７（５ｍｇ、白色の固体）を１１．９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２８．１［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ）４．１９（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０：（Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（３’－（（３－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－８－イル）アミノ）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000085
 ステップ１：３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸メチル１０ａ（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、混合物を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（２．０５ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、反応液を濾過し、減圧下で濃縮して、（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）メタノール１０ｂ（４．１ｇ、黄色の固体）を９６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５９．３［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１０ｂ（４．１ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（１１．３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒド１０ｃ（３．５ｇ、白色の固体）を８６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５７．３［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１０ｃ（２．３３ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ酪酸エチルエステル（３．０２ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．５ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ）、酢酸（４．５ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬのトルエンの混合物を１１０℃まで加熱し、３時間撹拌して反応させられた後、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物８－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸エチルエステル１０ｄ（２．０ｇ、黄色の固体）を４４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．３［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１０ｄ（１．８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合物を氷水浴下で－７８°Ｃまで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍ、１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、反応液を０℃で０．５時間攪拌しながら反応させられる。メタノール（５ｍＬ）及び３６％塩酸（５ｍＬ）を順番に加えた。反応液を室温まで加熱し、０．５時間撹拌して反応させられた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（８－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－３－イル）メタノール１０ｅ（１．１ｇ、黄色の固体）を７１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６３．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１０ｅ（１．１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（３．６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、６０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物８－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－３－カルバルデヒド１０ｆ（４７０ｍｇ、黄色の固体）を４３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６１．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１０ｆ（４７０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（１８９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、室温で２０時間撹拌して反応させられた後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０ｇ（４９０ｍｇ、黄色の固体）を８１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．１［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物１０ｇ（４８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（２６９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、塩酸（４Ｍ、０．３６ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び６ｍＬのイソプロパノールの混合物をマイクロ波反応器に入れて１２０℃まで加熱し、反応液を１時間撹拌して反応させられる。冷却後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０ｈ（２３０ｍｇ、黄色の油）を収率３７％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物１０ｈ（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１０ｊ（３４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、４８時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０ｉ（５０ｍｇ、黄色の固体）を１３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２１．１［Ｍ＋１］。
ステップ９：化合物１０ｉ（５０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、８０℃まで加熱し、３時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１０（２１ｍｇ、黄色の固体）を３７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２０．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５：（Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（３’－（（５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000086
 ステップ１：１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド１５ａ（５．０ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４．１ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１７．４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）、及び１０ｍＬのＤＭＦの混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－カルバルデヒド１５ｂ（９．１ｇ、黄色の固体）を９７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：１５ｂ（９．１ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．６ｇ、６４．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．２ｇ、１００．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（４１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、及び１００ｍＬのＤＣＭの混合物を室温で５時間撹拌して反応させられる。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５－ホルミル－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル１５ｃ（１５．２ｇ、黄色の固体）を９９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３［Ｍ＋１］。
ステップ３：１５ｃ（１ｇ、２．６８８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（７０２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０８ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、室温で４時間撹拌して反応させられた後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５ｄ（１ｇ、黄色の固体）を８４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１５ｄ（７００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４７９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、塩化アセチル（３７０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５ｅ（５１０ｍｇ、黄色の固体）を８９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１５ｅ（４６０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メチルアニリン（２２９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、及び２０ｍＬのトルエンの混合物を６０°Ｃまで加熱し、２０時間反応させられた後、室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１５ｆ（４１０ｍｇ、黄色の固体）を収率８０％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１５ｆ（３５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）及び１０ｊ（３４６ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、４時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５ｇ（２７０ｍｇ、黄色の固体）を５３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８３．１［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物１５ｇ（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、反応液を室温で撹拌して３時間反応させられる。反応液を減圧下で濃縮し、化合物１５ｈ（２１８ｍｇ、黄色の油）を収率９９％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８３．３［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物１５ｈ（２１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１５３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、及び１０ｍＬのメタノールの混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５ｉ（２００ｍｇ、黄色の固体）を９７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．３［Ｍ＋１］。
ステップ９：化合物１５ｉ（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、８０℃まで加熱し、３時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１５（５ｍｇ、白色の固体）を４３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４０．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｚ－８は、化合物１０ｈが化合物７ｅに置き換えられていることを除いて、実施例１０のステップ８～９の調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９は、化合物１０ｈが化合物７ｅに置き換えられ、化合物１０ｊが化合物１７ａに置き換えることを除いて、実施例１０のステップ８～９の調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１１は、化合物１０ｈが化合物７ｅに置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１０のステップ８～９の調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２は、化合物１０ｈが化合物７ｅに置き換えられ、化合物１０ｊが化合物５２ａに置き換えることを除いて、実施例１０のステップ８～９の調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１３は、４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドが４－ブロモ－２－メトキシ－５－トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えられ、（Ｒ）－ピペコリジン－２－カルボン酸が（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１４は、化合物１０ｈが化合物７ｅに置き換えられ、化合物１０ｊが化合物４９ａに置き換えることを除いて、実施例１０のステップ８～９の調製方法を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000087
Figure 2022532178000088
実施例１８：（Ｒ）－１－（（７－シアノ－２－（３’－（（Ｅ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－メチル－２－（トリフルオロメチル）スチリル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000089
 ステップ１：化合物１８ａ（４７９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び化合物１８ｂ（５４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶解し、反応液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸留して除去した。残留物を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、攪拌しながらＤＤＱ（３９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌しながら反応させられる。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１８ｃ（５５０ｍｇ、茶色の油）を３２．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１８ｃ（５４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物１８ｄ（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液をマイクロ波により１００℃まで加熱し、１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１８ｅ（３２０ｍｇ、茶色の油）を５４．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７８．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１８ｅ（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させられる。反応物を濃縮して、化合物１８ｆ（１５０ｍｇ、黄色の固体）を４５．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４９．３［Ｍ＋１］
ステップ４：化合物１８ｆ（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で１時間撹拌しながら反応させられた後、反応物を濃縮し、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１８（１８ｍｇ、白色の固体）を２４．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３５．０［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ）－１－（（７－シアノ－２－（３’－（（Ｅ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）スチリル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000090
 ステップ１：化合物１８ｃ（５４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物３４ａ（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液をマイクロ波により１００℃まで加熱し、１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物２１ａ（３２０ｍｇ、茶色の油）を５４．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９４．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物２１ａ（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で３時間反応させられる。反応物を濃縮して、化合物２１ｂ（１５０ｍｇ、黄色の固体）を４５．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６４．３［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物２１ｂ（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で１時間撹拌しながら反応させられた後、反応物を濃縮し、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－２１（１８ｍｇ、白色の固体）を２４．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５１．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７：（Ｒ）－１－（（７－カルバモイル－２－（３’－（（Ｅ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）スチリル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000091
 ステップ１：４－ブロモ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｒ）－３－ピロリジノール（２．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応を６０℃で１時間続けた。固体を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－オール（５．０ｇ、黄色の固体）を８０．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．０［Ｍ＋１］
ステップ２：（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－オール（２．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアニソールに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及びホウ酸ビニルピナコールエステル（１．５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１５０℃まで加熱して３時間反応させられる。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製して、化合物２７ａ（１．１ｇ、黄色の固体）を４４．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１８ｂ（４４２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物２７ａ（５５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１００℃まで加熱して６０分間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物２７ｂ（３００ｍｇ、茶色の油）を４５．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１８ａ（２４４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び化合物２７ｂ（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、反応液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸留して除去した。残留物を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、攪拌しながらＤＤＱ（１３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌しながら反応させられる。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物２７ｃ（２００ｍｇ、茶色の固体）を４４．２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６５．４［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物２７ｃ（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアンモニアメタノールに溶解し、過酸化水素溶液（１ｍｌ）を加え、反応液を室温で５時間反応させられる。そして、反応を硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物２７ｄ（６０ｍｇ、茶色の固体）を３０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８３．３［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物２７ｄ（６０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノール及び１ｍｌの水に溶解し、水酸化ナトリウム（１５．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間反応させられる。そして、中和のために希塩酸を加え、溶媒を減圧下で除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｚ－２７（１．８ｍｇ、白色の固体）を３．０８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６９．３［Ｍ＋１］。
実施例３４：（Ｒ）－１－（（７－シアノ－２－（３’－（（Ｅ）－４－（（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）－５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）スチリル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）メチル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000092
 ステップ１：化合物２１ａ（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させられる。固体を濾過して除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物３４ｃ（６０ｍｇ、黄色の固体）を４５．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５３．３［Ｍ＋１］
ステップ２：化合物３４ｃ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、水酸化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で１時間撹拌しながら反応させられた後、濃縮し、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－３４（１２ｍｇ、白色の固体）を２４．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３９．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６：（４－（（Ｅ）－２－（３’－（７－シアノ－５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｌ－プロリン
Figure 2022532178000093
 ステップ１：化合物２２ａ（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物１０ｊ（６３３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、及び１．５ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱して１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物３６ｂ（２９４ｍｇ、黄色の固体）を３４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物３６ｂ（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、プロリン（４１．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させ、固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物３６ｃ（１１６ｍｇ、黄色の固体）を７０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９１．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物３６ｃ（１１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、デス・マーチン酸化剤（３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間反応させられた後、反応を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｘ２ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物３６ｄ（１０１ｍｇ、黄色の固体）を８７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８９．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物３６ｄ（１０１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｒ）－３－ピロリジノール（２６．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させ、固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物３６ｅ（７６ｍｇ、黄色の固体）を６８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６０．３［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物３６ｅ（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、フェロシアン化カリウム三水和物（６３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（７．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））、及び２ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱して１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物Ｚ－３６（２．７ｍｇ、黄色の固体）を３．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５１．４［Ｍ＋１］。
実施例４１：（Ｓ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（３’－（７－シアノ－５－（（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 2022532178000094
 ステップ１：化合物３６ｂ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、Ｌ－ピペリジン－２－カルボン酸（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させ、固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物４１ａ（１１２ｍｇ、黄色の固体）を７２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０５．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物４１ａ（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、デス・マーチン酸化剤（３４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間反応させられた後、反応を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３０ｘ２ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物４１ｂ（９５ｍｇ、黄色の固体）を８６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０３．０Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物４１ｂ（９５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、フェロシアン化カリウム三水和物（１５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱して１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物４１ｃ（６０ｍｇ、黄色の固体）を６３．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９４．３［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物４１ｃ（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、Ｌ－アミノプロパノール（２６．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させられる。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－４１（３．１ｍｇ、黄色の固体）を４．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５３．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３：（Ｒ）－１－（（８－シアノ－２－（３’－（（Ｅ）－４－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－５－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）スチリル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２,４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）ピロリジン３－カルボン酸
Figure 2022532178000095
 ステップ１：化合物６－アミノ－５－ブロモ安息香酸メチル５３ａ（３．３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸エトキシカルボニル（４．４ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ、４ｍＬ）をアルゴン保護下で滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、濃縮乾固して、化合物５３ｂ（４ｇ、淡黄色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．９［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物５３ｂ（４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（３．８ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．３ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をアルゴン保護下で室温で１２時間撹拌した。反応液中に固体が形成され、この固体を濾別した後、固体を無水メタノール（３０ｍＬ）に加え、１２時間加熱しながら還流した。室温まで冷却した後、濾過し、乾燥させて、固体の化合物５３ｃ（３．１ｇ、白色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物５３ｃ（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、水（８ｍＬ）に溶解したヨウ化カリウム（２．４５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、及び亜硝酸ナトリウム（７６３ｍｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）水溶液をゆっくりと加え、反応液を室温で１時間撹拌した後、４０℃まで加熱して１２時間撹拌した。反応液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）により精製して、化合物５３ｄ（５４５ｍｇ、白色の固体）を３８．９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．９［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物５３ｄ（８００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（１．０４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２１ｍＬ）と水（７ｍＬ）との混合物に溶解し、炭酸カリウム（９４７ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温で順番に加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、７０℃まで加熱し、３時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、化合物５３ｅ（４５０ｍｇ、白色の固体）を３１．１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．０［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物５３ｅ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、４．１５ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を－７８°Ｃで滴下した。－７８℃で０．５時間反応した後、０℃で１時間反応し続けた。次に、反応を０．１５ｍＬの水でクエンチした後、０．３ｍＬの２Ｍ／水酸化ナトリウムを加えて５分間撹拌し、次に０．１５ｍＬの水を加え、最後に硫酸ナトリウムを加えて０．５時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）により精製して、化合物５３ｆ（２５０ｍｇ、白色の固体）を５４．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３３．０［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物５３ｆ（１．８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．５８ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合物に溶解した。メタンスルホン酸（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）炭酸カリウム（６４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、９０℃まで加熱し、１２時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物５３ｇ（１．３ｇ、茶色の固体）を８６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．０［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物５３ｇ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１４２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に加え、水（１．５ｍＬ）に溶解したヨウ化ナトリウム（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び亜硝酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）水溶液をゆっくりと加え、反応液を室温で１時間撹拌した後、４０℃まで加熱して１２時間撹拌した。反応液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）により精製して、化合物５３ｈ（５０ｍｇ、茶色の固体）を７１．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．９［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物５３ｈ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び化合物１０ｊ（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物に溶解し、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で順番に加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、油浴で１００°Ｃまで加熱し、６時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３０：７０）により精製して、化合物５３ｉ（４０ｍｇ、茶色の固体）を３８．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３．２［Ｍ＋１］。
ステップ９：化合物５３ｉ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、反応液を６０°Ｃで１０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応液を６０℃で２時間反応させられた後、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィー（アルカリ法）により精製して、化合物５３ｊ（２０ｍｇ、白色の固体）を収率５９．５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５４．３［Ｍ＋１］。
ステップ１０：化合物５３ｊ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、活性二酸化マンガン（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、珪藻土で濾過した後、濾液を濃縮して、化合物５３ｋ（１１．５ｍｇ、白色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５２．３［Ｍ＋１］。
ステップ１１：化合物５３ｋ（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、反応液を６０°Ｃで１０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応液を６０℃で２時間反応させられた後、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィー（アルカリ法）により精製して、化合物Ｚ－５３（２．９ｍｇ、白色の固体）を収率２５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５１．４［Ｍ＋１］。
実施例５４：（Ｒ）－１－（２－メトキシ－４－（（Ｅ）－２－（３’－（６－メトキシ－５－（（（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000096
 ステップ１：化合物６－クロロ－２－メトキシニコチン５４ａ（１．７６ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）及び（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ボロン酸（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物に溶解し、炭酸カリウム（２．５８ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で順番に加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、９５°Ｃまで加熱し、３時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８５：１５）により精製して、化合物５４ｂ（２．５ｇ、白色の固体）を８１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０５．９［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物５４ｂ（２．４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．３９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．１５ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で順番に加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、９５°Ｃまで加熱し、５時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９２：８）により精製して、化合物５４ｃ（２．０ｇ、白色の固体）を７２．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物５４ｃ（２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－ヨード－２－メチルベンゼン（２．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物に溶解し、炭酸カリウム（２．５８ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で順番に加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、８０°Ｃまで加熱し、５時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）により精製して、化合物５４ｄ（１．６ｇ、黄色の油）を７３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９６．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物５４ｄ（０．８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン（０．５８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した。６０℃で１０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応液を６０℃で４時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物５４ｅ（０．８５ｇ、茶色の固体）を収率７３％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物５４ｅ（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌して反応させられた後、濃縮して、化合物５４ｆ（１５０ｍｇ、黄色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９４．２［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物５４ｆ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び化合物３４ａ（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合物に溶解し、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で順番に加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、マイクロ波で１００°Ｃまで加熱し、１時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、濾過し、濃縮して化合物５４ｇ（２００ｍｇ、黄色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４４．３［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物５４ｇ（１１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を６０°Ｃで１０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応液を６０℃で２時間反応させられた後、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィー（アルカリ法）により精製して、化合物５４ｈ（５６ｍｇ）を収率４５％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８４３．４［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物５４ｈ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィー（アルカリ法）により精製して、化合物Ｚ－５４（６１ｍｇ、白色の固体）を６９．７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４３．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．４９（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２３－１．８９（ｍ，１１Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５９：（４－（（Ｅ）－２－（３’－（６－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｌ－プロリン
Figure 2022532178000097
 ステップ１：化合物２－ブロモ－４－ブロモメチル安息香酸メチル５９ａ（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、（Ｒ）－３－ピロリジノール（８６１．３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を酢酸エチル（３０ｘ３ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物５９ｂ（１．４ｇ、黄色の油）を６８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物５９ｂ（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（９１１ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱して３時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物５９ｃ（７８０ｍｇ、黄色の固体）を６９．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物５９ｃ（７８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び化合物５９ｄ（８２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍ、６ｍｌ）を－２０℃で滴下した。添加後、反応液をゆっくりと室温まで加熱し、３０分間撹拌して反応させられる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物５９ｅ（１．０ｇ、白色の固体）を６７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物５９ｅ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び塩化銅（８．０４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を６０℃まで加熱して８時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、化合物５９ｆ（２２０ｍｇ、黄色の油）を７３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物５９ｆ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物３４ａ（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。反応液ををアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で８０℃まで加熱して１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１）により精製して、化合物５９ｇ（１００ｍｇ、茶色の固体）を３８．３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．２［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物５９ｇ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、Ｌ－プロリン（３４．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させられる。固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－５９（５．０ｍｇ、黄色の固体）を５．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５２．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１－８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例６０：（Ｒ）－１－（２－メトキシ－４－（（Ｅ）－２－（３’－（４－メトキシ－６－（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000098
 ステップ１：１－ベンジル－４－カルボニルピペリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩６０ａ（１５ｇ、５０．３７ｍｍｏｌ）、尿素（１５．１ｇ、２５１．８６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１３．６ｇ、２５１．８６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのエタノールに加え、反応液を一晩還流し、減圧下で濃縮して、化合物６０ｂ（１２．３ｇ、白色の固体）を９４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物６０ｂ（１２．３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１２０ｍｌ）に溶解し、反応液を９０℃まで加熱し、５時間撹拌しながら反応させられた後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで洗浄した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６０ｃ（１２ｇ、白色の固体）を８５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：室温下、ＮａＨ（１．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を、メタノール（２．１８ｇ、６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にバッチで加え、反応液を３０分間撹拌した。次に、上記の溶液を、化合物６０ｃ（５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に滴下して加え、室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６０ｄ（１．０ｇ、白色の固体）を２０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物６０ｄ（８００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、化合物６０ｅ（９８１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８７７ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６０ｆ（１．２ｇ、白色の固体）を９６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．２［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物６０ｆ（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．５２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルと水（５ｍＬ）との混合溶液に溶解し、反応液を０°Ｃまで冷却し、ＮａＮＯ２（３４９ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴下し、反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＫＩ（１．１１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴下した。反応液をゆっくりと室温まで加熱し、一晩撹拌した後、反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物６０ｇ（６６３ｍｇ、白色の固体）を４４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物６０ｇ（６６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、化合物３４ａ、炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、及び［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解した。反応液に対して３回の窒素置換を行った後、１００℃まで加熱し、一晩撹拌しながら反応させられる。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物６０ｈ（７５０ｍｇ、黄色の固体）を９５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６４．３［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物６０ｈ（６５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１－クロロエチルクロロホーメート（４２０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間還流した。反応液を濃縮し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した後、２時間還流した。反応液を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６０ｉ（４７０ｍｇ、黄色の固体）を９５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．２［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物６０ｉ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、化合物６０ｊ（１４１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃まで加熱して２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６０ｋ（１５８ｍｇ、黄色の固体）を６７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７１．３［Ｍ＋１］。
ステップ９：化合物６０ｋ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（２６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を６０℃まで加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応物を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－６０（３３ｍｇ、白色の固体）を２９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７７０．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，６Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，８Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１：（Ｒ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（ジメチルグリシル）－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000099
 ステップ１：化合物１ｅ（２．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、臭化第一銅（２．１６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃まで冷却した後、亜硝酸イソペンチル（１．７６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応液をゆっくりと室温まで加熱し、一晩撹拌しながら反応させられる。反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）により精製して、化合物６１ａ（０．８５ｇ、白色の固体）を２８．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．９［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物６１ａ（１．６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間反応させられる。反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）により精製して、化合物６１ｂ（１．０２ｇ、黄色の固体）を５５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物６１ｂ（１．０１５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、２－ブロモ－６，７－ジヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．９４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、１６時間反応させられる。反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０）により精製して、化合物６１ｃ（４８０ｍｇ、黄色の油）を３４．３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５９．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物６１ｃ（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＮ，Ｎ－ジエチルアセトアミドに溶解し、４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（２４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ））、トリス（ｏ－メチルフェニル）リン（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液をアルゴン保護のマイクロ波反応器内で１４０℃まで加熱し、４５分間反応させられた後、濾過して固体を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、化合物６１ｄ（１８０ｍｇ、黄色の油）を収率４８．４％で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１１．０［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物６１ｄ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させられる。固体を濾過して除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物６１ｅ（２６ｍｇ、白色の固体）を１４．１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１０．０［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物６１ｅ（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応液を室温で１６時間撹拌しながら反応させられる。減圧下で蒸留して溶媒を除去して、粗生成物化合物６１ｆ（２５ｍｇ、黄色の油）を１００％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．０［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物６１ｆ（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭに溶解し、２－（ジメチルアミノ）酢酸（１１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌しながら反応させられた後、反応物を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－６１（５ｍｇ、白色の固体）を２０．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９５．０［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ｚ－１６は、化合物２２ａが化合物１６ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１７は、化合物２２ａが化合物１６ａに置き換えられ、化合物１０ｊが化合物１７ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１９は、化合物２２ａが化合物１６ａに置き換えられ、化合物１０ｊが化合物１９ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２０は、化合物２２ａが化合物１６ａに置き換えられ、化合物１０ｊが化合物２０ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２２は、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸で置き換えられていることを除いて、実施例３６の化合物３６ｅの調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２３は、化合物１８ａが化合物２３ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２４は、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸で置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２５は、化合物１８ｂが化合物２５ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２６は、プロリンがＬ－ピペリジン－２－カルボン酸で置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２８は、化合物１８ｂが化合物２８ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－２９は、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールが（Ｓ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３０は、化合物１８ａが化合物３０ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールが（Ｓ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３１は、化合物１８ａが化合物３１ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールが（Ｓ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３２は、化合物１８ａが化合物３２ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールが（Ｓ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３３は、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オールが２－アミノエタン－１－オールで置き換えられていることを除いて、実施例３４を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３５は、化合物１８ａが化合物３０ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３７は、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールで置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３８は、化合物１８ｂが化合物３８ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－３９は、化合物１８ａが化合物３９ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４０は、Ｌ－アミノプロパノールが２－アミノエタン－１－オールで置き換えられていることを除いて、実施例４１を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４２は、ステップ１の化合物１８ｂが化合物４２ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４３は、化合物１０ｊが化合物１９ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６の化合物Ｚ－３６の調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４４は、化合物１８ａが化合物４４ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールアセテートに置き換えられることを除いて、実施例１８の化合物１８ｆの調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４５は、化合物１８ａが化合物４４ａに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられることを除いて、実施例１８の化合物１８ｆの調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４６は、化合物１０ｊが化合物４６ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６の化合物３６ｅの調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４７は、化合物２２ａが化合物１６ａに置き換えられ、化合物１０ｊが化合物４６ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４８は、化合物１８ａが化合物４８ａに置き換えられ、化合物１８ｂが化合物４８ｂに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－４９は、化合物１０ｊが化合物４９ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－５０は、化合物１８ｂが化合物４８ｂに置き換えられ、化合物１８ｄが化合物３４ａに置き換えられていることを除いて、実施例１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－５１は、化合物１０ｊが化合物５１ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－５２は、化合物１０ｊが化合物５２ａに置き換えられ、プロリンが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例３６を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－５５は、化合物５４ａが化合物５５ａに置き換えられていることを除いて、実施例５４を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－５６は、化合物５４ａが６－クロロ－２－メトキシ－４－メチルニコチンで置き換えられていることを除いて、実施例５４を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－５７は、化合物５４ａが５－クロロ－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドに置き換えられ、（Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリドン－２－オンが（Ｒ）－３－ピロリジノールに置き換えられていることを除いて、実施例５４を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－５８は、化合物５４ａが５－クロロ－３－メトキシピラジン－２－カルバルデヒドに置き換えられ、（３－ブロモ－２－メチルフェニル）ボロン酸が（３－ブロモ－２－クロロフェニル）ボロン酸に置き換えられていることを除いて、実施例５４を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000100
Figure 2022532178000101
Figure 2022532178000102
Figure 2022532178000103
Figure 2022532178000104
Figure 2022532178000105
Figure 2022532178000106
Figure 2022532178000107
Figure 2022532178000108
Figure 2022532178000109
実施例６２：（３Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（２’－クロロ－３’－（（５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）－２－メチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000110
 ステップ１：１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル６２ａ（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｂ（５００ｍｇ、白色の固体）を９８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６０．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物６２ｂ（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－クロロフェノール（６５２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．６５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２４ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌しながら反応させられた後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｃ（１．２ｇ、白色の固体）を９９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４８．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物６２ｃ（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合物を氷水浴下で－７８°Ｃまで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍ、１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、反応液を０℃で０．５時間攪拌して反応させられる。メタノール（５ｍＬ）及び３６％塩酸（５ｍＬ）を順番に加えた。反応液を室温まで加熱し、０．５時間撹拌して反応させられた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｄ（１．３６ｇ、黄色の固体）を５１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物６２ｄ（３４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（２５４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、室温で２０時間撹拌して反応させられた後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｅ（４１０ｍｇ、黄色の固体）を９９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物６２ｅ（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び化合物１０ｊ（３０２ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、４時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２ｆ（１９０ｍｇ、黄色の固体）を６３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６２．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物６２ｆ（１９０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（９９ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、８０℃まで加熱し、２時間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－６２（４９ｍｇ、白色の固体）を２２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６１．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．９２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６：（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（１，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 2022532178000111
 ステップ１：１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン６６ａ（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２．４３ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を一晩撹拌しながら反応させ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ中の０％－１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６６ｂ（１．３ｇ、無色の液体）を９１．１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５２．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物６６ｂ（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下、ｎ－ブチルリチウム（７ＭＬ、１３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応液を４５分間撹拌しながら反応させられる。次に、クロロギ酸メチル（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間撹拌して反応させられた後、室温まで加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％－１０％メタノール）によって精製して、化合物６６ｃ（１．１ｇ、薄茶色の固体）を６０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物６６ｃ（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び化合物１ｅ（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、窒素雰囲気下、１Ｎのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０．６ＭＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。反応液を４５分間撹拌して反応させられた後、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％－１０％メタノール）によって精製して、化合物６６ｄ（５００ｍｇ、薄茶色の固体）を３７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物６６ｄ（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＥに溶解し、トリメチルトリフェニルリン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍｌ）を順番に加えた。反応液を１５０℃まで加熱し、マイクロ波下で０．５時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０％－１０％メタノール）によって精製して、化合物６６ｅ（６０ｍｇ、赤茶色の油）を５０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．３［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物６６ｅ（６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、２－ピペリジンカルボン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃まで加熱し、２時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－６６（１１ｍｇ、白色の固体）を２０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７８．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ）。
実施例６７：１－（５－クロロ－４－（（Ｅ）－２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000112
 ステップ１：化合物７９ａ（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（７００ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びトリ（ｏ－トリル）ホスフィン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。アルゴン保護下、反応フラスコをマイクロ波下に置き、反応液を１６０℃まで加熱して４５分間反応させられる。反応液を直接濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝０～２０％）により精製して、油性化合物６７ａ（１６０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物６７ａ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び３－メチルピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、反応液を６０℃まで加熱して、１時間反応させられる。次に、反応液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して反応をクエンチした。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物をプレＨＰＬＣによって精製して、白色の固体である生成物Ｚ－６７（５．２ｍｇ、３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０５．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７０：（Ｒ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（２－メチル－３－（５－（モルホリノメチル）ピコリナミド）フェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000113
 ステップ１：５－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（４．２５ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．０ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＣＬ４に溶解し、反応液を加熱して一晩還流した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物５－ブロモメチルピリジン－２－カルボン酸メチル（２．５ｇ、白色の固体）を３８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９．９［Ｍ＋１］。
ステップ２：モルホリン（４５４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．９７ｇ、１５．２１ｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、５－ブロモメチルピリジン－２－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を室温で３０分以内に滴下して加えた後、室温で１時間撹拌し続けた。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物５－（モルホリニルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９２７ｍｇ、白色の固体）を９０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：５－（モルホリニルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（９２７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３２９ｍｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール及び３ｍＬの水に溶解し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｍ希塩酸で約３のｐＨに酸性化し、減圧下で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７０ａ（８５０ｍｇ、白色の固体）を９７％の収率で得た。０６８，ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物７０ａ（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（４２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７０ｂ（４８５ｍｇ、白色の固体）を６１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物７０ｂ（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びトリ（ｏ－トリル）ホスフィン（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＡＣ及び０．５ｍＬのＴＥＡに溶解した。窒素置換を行った後、マイクロ波反応器内で１６０℃で４５分間反応を行った。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７０ｃ（６０ｍｇ、黄色の固体）を２９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．２［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物７０ｃ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、反応液を６０℃まで加熱し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－７０（３．２５ｍｇ、白色の固体）を５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９１．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例７３：（Ｓ，Ｅ）－１－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（２－メチル－３－（１－メチル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）フェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 2022532178000114
 ステップ１：１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を一晩撹拌しながら反応させ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ中の０％－１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－メチル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］ピリジン（１．３ｇ、無色の液体）を９１．１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２２．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：１－メチル－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾール［４，５－ｃ］ピリジン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下、ｎ－ブチルリチウム（１０ＭＬ、８．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応液を４５分間撹拌しながら反応させられる。次に、クロロギ酸メチル（１．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の０％－１０％メタノール）によって精製して、化合物７３ａ（１．１ｇ、薄茶色の固体）を６０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８０．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物７３ａ（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び化合物１ｅ（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、窒素雰囲気下、１Ｎのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．８ＭＬ、７．８ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。反応液を４５分間撹拌しながら反応させられた後、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の０％－１０％メタノール）によって精製して、化合物７３ｂ（５００ｍｇ、薄茶色の固体）を３７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．２［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物７３ｂ（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒド（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＥに溶解し、トリメチルトリフェニルリン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍｌ）を順番に加えた。反応液を１５０℃まで加熱し、マイクロ波下で０．５時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却し、反応液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の０％－１０％メタノール）によって精製して、化合物７３ｃ（５０ｍｇ、茶色の油）を４０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３５．３［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物７３ｃ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、Ｌ－２－ピペコリン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃まで加熱し、２時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－７３（１０ｍｇ、白色の固体）を２０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７４８．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，５Ｈ）。
実施例７８：（Ｒ，Ｅ）－２－（５－クロロ－４－（２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－２－メチルベンジル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸
Figure 2022532178000115
 化合物６７ａ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸塩酸塩（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃まで加熱して、１時間反応させられる。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で更に１時間反応させられる。その後、反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－７８（５ｍｇ、白色の固体）を４．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７１７．１［Ｍ＋１］。
実施例７９：（Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（３－シアノ－４－（３－（５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピコリナミド）－２－メチルフェニル）ピリジン－２－イル）ビニル）－５－シクロプロピル－２－メチルベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000116
 ステップ１：化合物３ｄ（３６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を６時間撹拌して反応させられた後、減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％）により精製して、化合物７９ａ（１５０ｍｇ、白色の固体）を４５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．３［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物７９ａ（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒド７９ｃ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＡＣに溶解し、酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び０．３ｍＬのＴＥＡを加えた。反応液に対して３回の窒素置換を行い、１６０℃まで加熱し、マイクロ波反応器内で４５分間撹拌して反応させられた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％）により精製して、化合物７９ｂ（１８ｍｇ、薄茶色の固体）を１１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物７９ｂ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を８５°Ｃまで加熱し、２時間撹拌して反応させられた後、反応液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－７９（１．３ｍｇ、白色の固体）を８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９７．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６８－８．４７（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｓ，２Ｈ）。
実施例８７：１－（４－（（Ｅ）－２－（２’－クロロ－３’－（５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピコリナミド）－２－メチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000117
 ステップ１：化合物８７ａ（２８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び化合物８７ｂ（２２４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍ、１．９ｍｌ）を－２０℃で滴下した。添加後、反応液をゆっくりと室温まで加熱し、３０分間撹拌して反応させられる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）により精製して、化合物８７ｃ（２５０ｍｇ、白色の固体）を５２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物８７ｃ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物３４ａ（１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１００℃まで加熱して１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、化合物８７ｄ（２６０ｍｇ、黄色の固体）を８０．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．２０［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物８７ｄ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で３０分間反応させられる。固体を濾過して除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－８７（６ｍｇ、白色の固体）を５．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６３．０［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０８：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２’－クロロ－３’－（１，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 2022532178000118
 ステップ１：化合物１０８ａ（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（７２１ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５７１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応液を室温で２時間撹拌しながら反応させられる。飽和ＮａＨＣＯ３を反応液に加え、ＤＣＭで３回抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）により精製して、化合物１０８ｂ（４５０ｍｇ、無色の油）を８０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１０８ｂ（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応液を－７８℃まで冷却した後、ｎ－ＢｕＬｉ（１．３５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を－７８℃で０．５時間撹拌した。クロロギ酸メチル（３９７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温まで加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、反応液をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル＝１００％）により精製して、化合物１０８ｃ（３５０ｍｇ、白色の固体）を７０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１０８ｃ（３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び化合物３－ブロモ－２－クロロアニリン（２７７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、－７８°Ｃまで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応液をゆっくりと室温まで加熱し、水を加えて反応をクエンチし、減圧下で溶媒を蒸発させて化合物１０８ｄ（６００ｍｇ、淡黄色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１０８ｄ（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、２ｍＬのＴＦＡを加え、この混合系を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて茶色の油を得た。この油を１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、４ｍＬのホルムアルデヒド水溶液を加え、反応系を２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間反応させられる。反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）により精製して、化合物１０８ｅ（１５０ｍｇ、茶色の油）を３５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．０［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１０８ｅ（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び化合物１０ｊ（３５０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの４－ジオキサンと２ｍｌの水に溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１９２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、４５時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝１５：１）により精製して、化合物１０８ｆ（１５０ｍｇ、黄色の油）を６１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２３．２［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１０８ｆ（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸（４０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して２時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で０．５時間反応させられる。固体を濾過して除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１０８（１６ｍｇ、白色の固体）を１４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７３６．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０９：（３Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（２，２’－ジメチル－３’－（５－（（（２－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）エチル）アミノ）メチル）メチルピリジノリン）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000119
 ステップ１：化合物５９ｄ（２００ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸（１３１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液を室温で８時間撹拌しながら反応させられた後、水を加え、反応液をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体をメタノールでビティングして、化合物１０９ａ（２３０ｍｇ、黄色の固体）を７２０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１０９ａ（１６０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応液を－２０℃まで冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（２８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃まで加熱して、２時間撹拌した。反応を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、反応液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して化合物１０９ｂ（２００ｍｇ、黄色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１０９ｂ（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの４－ジオキサンと２ｍＬの水に溶解し、化合物３４ａ（１７３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１００℃まで加熱して４５分間反応させられる。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物１０９ｃ（９０ｍｇ、黄色の固体）を３３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．２［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１０９ｃ（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及び１滴のＡｃＯＨを加え、反応液を６０℃まで加熱して０．５時間反応させられた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液を６０℃で３０分間反応させ、固体を濾過により除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物１０９ｄ（４５ｍｇ、黄色の固体）を４８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６０．３［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１０９ｄ（４５ｍｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡＣＮ、５ｍＬのＴＨＦ及び５ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＭＰ（２９ｍｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間反応させられた後、反応物を濃縮して化合物１０９ｅ（６０ｍｇ、黄色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５８．０［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１０９ｅ（５０ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）及び化合物１０９ｆ（４８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＡｃＯＨを１滴加え、反応液を６０°Ｃまで加熱して０．５時間反応させられた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液を６０℃で０．５時間反応させられる。反応物を濃縮して、化合物１０９ｇ（６０ｍｇ、黄色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８６０．３［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物１０９ｇ（６０ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間反応させ、濾過して固体を除去した。反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１０９（５ｍｇ、白色の固体）を８．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６４．３［１／２Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１０：（Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（２，２’－ジメチル－３’－（５－（（（（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）ピコリナミド）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000120
 ステップ１：化合物Ｌ－ピログルタミノール１１０ａ（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（２．８１ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、トリフェニルホスフィン（５．０１ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次にアゾジカルボン酸ジエチル（３．３３ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応液を室温で一晩撹拌して反応させられる。反応液を２００ｍｌのｎ－ヘキサン及び２ｍｌのＤＣＭで希釈し、固体を沈殿させ、濾別して、白色の固体を得た。この白色の固体を２０ｍｌの酢酸エチルでビティングし、濾別して、２．２ｇの白色の固体を得た。２０ｍｌの石油エーテルを攪拌しながら母液に滴下した後、３０分間撹拌し続け、濾別して２ｇの白色の固体を得た。この白色の固体を前の固体と合わせて化合物１１０ｂ（４．２ｇ、白色の固体）を９８．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４５．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１１０ｂ（１．５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのエタノールに溶解し、８０％ヒドラジン水和物（３．８４ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間加熱して還流し、固体を沈殿させ、固体を濾過して除去した。濾液を濃縮した後、２０ｍｌのエタノールを加え、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、化合物１１０ｃ（７５０ｍｇ、黄色の油）を１００％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１５．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１１０ｃ（０．６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及び５－（ブロモメチル）ピコリン酸メチル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃まで加熱して２時間反応させられる。室温まで冷却した後、この反応液を処理せずに次のステップで直接使用した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を前のステップの反応液に加え、室温で１６時間撹拌しながら反応させられる。次に、ほとんどの溶媒を除去し、残留物を５０ｍｌのＤＣＭで希釈し、３０ｍｌの水及び３０ｍｌの飽和食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１０ｅ（９１０ｍｇ、茶色の油）を５７．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．０［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１１０ｅ（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解し、１ｍｌの水及び水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌しながら反応させられる。反応液をギ酸で中和して中性にし、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物１１０ｆ（４２ｍｇ、白色の固体）を４３．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０．２［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１１０ｆ（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、化合物５９ｄ（２４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を５０℃まで加熱した後、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２×５０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１０ｇ（５２ｍｇ、淡黄色の油）を７４．３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．２［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物１１０ｇ（４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物３４ａ（２６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、５時間反応させられた後、固体を濾過して除去、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）により精製して、化合物１１０ｈ（５２０ｍｇ、黄色の油）を９２．９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５７．４［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物１１０ｈ（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して２時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応を６０℃で５時間続けた。反応液を４０ｍｌのＤＣＭで希釈し、２０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物１１０ｉ（４２ｍｇ、白色の固体）を１８．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８５６．４［Ｍ＋１］。
ステップ９：化合物１１０ｉ（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、反応液を室温で２時間撹拌しながら反応させられた後、減圧下で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１１０（２３ｍｇ、白色の固体）を６０．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５６．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１３：（Ｓ，Ｅ）－１－（４－（２－（２’－クロロ－３’－（５－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２－メチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 2022532178000121
 ステップ１：化合物１１３ａ（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。添加後、反応液を室温で１．０時間反応させられる。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）によって精製して、化合物１１３ｂ（１．０ｇ、黄色の固体）を８８．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１１３ｂ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、２．５２ｍｌ）を－７０℃で滴下して加えた。添加後、反応液を－７０℃で１時間撹拌し、次にクロロギ酸メチル（１．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌しながら反応させられる。２ｍｌの水を加えて反応をクエンチし、反応液を酢酸エチル（５０ｘ３ｍｌ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１３ｃ（９００ｍｇ、白色の固体）を７５．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１１３ｃ（９００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－クロロアニリン（６２１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍ、６．１ｍｌ）を－２０℃で滴下した。添加後、反応液をゆっくりと室温まで加熱し、３０分間撹拌して反応させられる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１３ｄ（３５０ｍｇ、白色の固体）を２４．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１１３ｄ（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物１０ｊ（３８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌの水を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１２０℃まで加熱して３時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１３ｅ（１９０ｍｇ、黄色の固体）を３５．７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０９．０［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１１３ｅ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、Ｌ－ピペリジン－２－カルボン酸（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で３０分間反応させ、固体を濾過して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１３ｆ（１００ｍｇ、白色の固体）を５０．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８２２．３［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１１３ｆ（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭに溶解し、塩酸・メタノール溶液（６Ｍ、２ｍｌ）を加え、反応液を３０℃まで加熱して６時間反応させられる。反応液を酢酸エチル（３０ｘ３ｍｌ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１３ｇ（６０ｍｇ、白色の固体）を６９．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７２２．２［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物１１３ｇ（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びブロモエタノール（２１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を室温で６．０時間撹拌した。反応液を濾過した後、反応物を濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１１３（１．４ｍｇ、白色の固体）を２．２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７６６．３［Ｍ＋１］。
実施例１１４：（Ｒ，Ｅ）－１－（４－（２－（３’－（５－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－４－メトキシピコリナミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000122
 ステップ１：化合物（Ｒ，Ｅ）－１－（４－（２－（３’－（５－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピコリナミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ）を５／５ｍｌのＤＣＭ／アセトニトリルに溶解し、デス・マーチン酸化剤（３１ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を室温で３０分間撹拌しながら反応させられる。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、反応液をＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して、粗化合物１１４ａ（２５ｍｇ、黄色の固体）を１００．０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８８．３［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１１４ａ（２５ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、アゼチジン－３－イルーメタノール塩酸塩（９ｍｇ、０．０７２８ｍｍｏｌ）及び一滴の酢酸を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液を６０℃で更に１時間反応させ、固体を濾過により除去した。反応物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１１４（５．８６ｍｇ、白色の固体）を２１．２４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７５９．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．０６（ｍ，８Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１８：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（（Ｅ）－２－（３’－（５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－メトキシピコリナミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ブタン酸
Figure 2022532178000123
 ステップ１：化合物１１８ａ（５．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を３８ｍＬの濃硫酸に溶解し、ＮＢＳ（８．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応液を室温で一晩撹拌しながら反応させられる。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、ろ過し、ろ液をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物１１８ｂ（６．９ｇ、白色の固体）を９３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１１８ｂ（６．９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及びビニルフルオロホウ酸カリウム（７．５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの１，４－ジオキサンと２０ｍＬの水に溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．７ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。アルゴン保護下、反応液を１００℃まで加熱し、５時間反応させられた後、反応液に水を加えた。反応液をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物１１８ｃ（５ｇ、茶色の固体）を９３％の収率で得た。化合物１１８ｃをアルゴン雰囲気下で冷蔵保存した。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１１８ｃ（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び化合物５９ｄ（２．８６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応液を－２０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応液をゆっくりと室温まで加熱し、反応液に水を加えた。反応液をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物１１８ｄ（５．１ｇ、茶色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１１８ｄ（５．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム（３８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの１，４－ジオキサン及び１５ｍＬの水に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（６．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌しながら反応させられる。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。反応液をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物１１８ｅ（２．３ｇ、黄色の固体）を５０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１１８ｅ（３６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（１４３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び一滴の酢酸を室温で加えた。反応液を室温で３時間撹拌しながら反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。添加後、反応液を室温で１時間反応させ、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９５：５）により精製して、化合物１１８ｆ（２２０ｍｇ、淡黄色の油）を５２．６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１１８ｆ（９０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を３ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物３４ａ（１２０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、及び０．６ｍｌの水を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１２０℃まで加熱し、１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１８ｇ（８０ｍｇ、黄色の油）を７０．２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６０．３［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物１１８ｇ（１５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸（２７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０°Ｃまで加熱し、１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で１時間反応させ、固体を濾過して除去し、反応物を濃縮した後、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１１８（２０．３ｍｇ、白色の固体）を１３．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．２［１／２Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９４（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１９：（Ｒ）－１－（２－（シアノメトキシ）－４－（（Ｅ）－２－（３’－（５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）－４－メトキシピコリナミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000124
 ステップ１：化合物１１８ｆ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を３ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物１１９ｃ（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌの水を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１００℃まで加熱して３０分間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１１９ｄ（１０１ｍｇ、茶色の固体）を７３．７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８５．３［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１１９ｄ（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で３０分間反応させられる。固体を濾過して除去し、反応物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１１９（９．７６ｍｇ、白色の固体）を１０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８４．４［Ｍ＋１］。
実施例１２６：（Ｒ，Ｅ）－１－（４－（２－（３’－（１，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000125
 ステップ１：化合物１２６ａ（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び化合物５９ｄ（４６６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応液をドリコールド／エタノール下で－５０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応液を－５０℃で１時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物１２６ｂ（５４６ｍｇ、淡黄色の液体）を６０．０３％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１２６ｂ（５４６ｍｇ、ｍｍｏｌ）を１０ｍＬに溶解し、５ｍＬの塩化水素（ガス）・ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて、７０８ｍｇの淡黄色の油性液体である粗生成物を得た。この油性生成物を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（２４２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で２時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物１２６ｃ（２０２ｍｇ、淡黄色の油）を４４．１０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１２６ｃ（１００ｍｇ、ｍｍｏｌ）及び化合物３４ａ（１１８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１，４－ジオキサン及び１ｍＬの水に溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮して、化合物１２６ｄ（２００ｍｇ、暗赤色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０３．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１２６ｄ（２００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（１１４ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し、１時間反応させられる。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をバッチで加え、固体を濾過により除去し、反応物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１２６（３．６ｍｇ、白色の固体）を１．５９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０２．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，６Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２９：（Ｅ）－１－（４－（２－（２，２’－ジメチル－３’－（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000126
 ステップ１：イミダゾ［１，２－Ａ］５，６，７，８－テトラヒドロピラジン－２－カルボン酸メチル１２９ａ（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、ホルムアルデヒド（３８４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液を室温で３０分間反応させ、固体を濾過して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸エチル１２９ｂ（５２０ｍｇ、白色の固体）を９９．２％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１２９ｂ（５２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び化合物５９ｄ（６８７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍ、５．０ｍｌ）を－２０℃で滴下した。添加後、反応液をゆっくりと室温まで加熱し、３０分間撹拌して反応させられる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１２９ｃ（６００ｍｇ、白色の固体）を５４．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１２９ｃ（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を６ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、化合物５（４８７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌの水を順番に加えた。反応液をアルゴン保護下のマイクロ波反応器内で１００℃まで加熱して１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、溶剤を減圧下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１２９ｄ（４００ｍｇ、茶色の固体）を４９．７％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８９．０［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１２９ｄ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、３－ピロリジンカルボン酸（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃まで加熱して１時間反応させられた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、６０℃で３０分間反応させられる。固体を濾過して除去し、反応物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１２９（９．７６ｍｇ、白色の固体）を１０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８８．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３１：（Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（３’－（５－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000127
 ステップ１：化合物Ｎ－（３’－ブロモ－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解し、４－ヒドロキシシクロヘキシル－１－オン（１８７．４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６４．７ｍｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１６時間撹拌し、固体を濾別し、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝５：１）により精製して、化合物１３１ａ（２６６ｍｇ、白色の固体）を９０．５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１３１ａ（２２６ｍｇ、０．４２１６ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）－２－メトキシ－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３００．２ｍｇ、０．８４３２ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１，４－ジオキサン及び１ｍＬの水に溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、１時間反応させられた後、固体を濾過して除去し、濾液を濃縮して、粗生成物である化合物１３１ｂ（４００ｍｇ、茶色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８７．３［Ｍ＋１］。
ステップ３：粗生成物である化合物１３１ｂ（４００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（２６８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し、２時間反応させられる。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、固体を濾過により除去し、反応物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１３１（３４．６３ｍｇ、白色の固体）を７．５６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８６．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３２：（Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（３’－（５－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000128
 化合物１３１ｂ（４００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（２６８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し、２時間反応させられる。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、固体を濾過により除去し、反応物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１３２（３４．６３ｍｇ、白色の固体）を５．００％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７８６．４［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５３（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３４：（Ｒ，Ｅ）－１－（４－（２－（３’－（５－イソプロピル－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000129
 ステップ１：化合物Ｎ－（３’－ブロモ－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２８９ｍｇ、０．６５９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，２－ジクロロエタンに溶解し、アセトン（７６５ｍｇ、１３．１９６ｍｍｏｌ）を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５９．５ｍｇ、２．６３９２ｍｍｏｌ）及び０．２ｍＬの酢酸を加え、反応系を室温で６時間撹拌し、反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９：１）により精製して、化合物１３４ａ（１５２ｍｇ、淡黄色の油性液体）を４８．１０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１３４ａ（１３２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）－２－メトキシ－４－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１９５．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１，４－ジオキサン及び１ｍＬの水に溶解し、［１,１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０．１ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７５．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。アルゴンの保護下、反応液を１００℃まで加熱し、１時間反応させられた後、反応液を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物１３４ｂ（１５３ｍｇ、茶色の油）を８８．２８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３１．３［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１３４ｂ（１５３ｍｇ、０．２４２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（８３．７８ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃まで加熱し、１時間反応させられる。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５．８ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、固体を濾過により除去し、反応物を濃縮した後、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１３４（５１．４６ｍｇ、白色の固体）を２９．０６％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．６［１／２Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，５Ｈ）。
実施例１３７：（Ｒ）－１－（４－（（Ｅ）－２－（３’－（４－シクロプロピル－５－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピコリナミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000130
 ステップ１：化合物１３７ａ（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．５ｇ、４５．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）との混合物に溶解し、酢酸パラジウム（２５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換えを行った後、４０℃まで加熱し、１５時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５）により精製して、化合物１３７ｂ（５．１ｇ、茶色の油）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．２［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１３７ｂ（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．１ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２触媒（０．８５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。反応液に対して３回のアルゴン置換えを行った後、１１０°Ｃまで加熱し、１２時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９２：８）により精製して、化合物１３７ｃ（２．５ｇ、茶色の油）を４８．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１８．２［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１３７ｃ（２．５ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合物に溶解し、過マンガン酸カリウム（５．４６ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を室温で４８時間撹拌しながら反応させられた後、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭとメタノールの混合物（１０：１、２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１３７ｄ（１．２ｇ、白色の固体）を４４．４％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．１［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１３７ｄ（１．２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及び化合物５９ｄ（１．５８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．８１ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．６２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、反応液を７０℃まで加熱し、１時間反応させられた後、室温まで冷却した。次に、反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル：ＤＣＭ＝６０：４０：６）により精製して、化合物１３７ｅ（１．３ｇ、白色の固体）を５２．８％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物１３７ｅ（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０．３７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及び無水塩化カルシウム（１．１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した後、酢酸を加えて反応をクエンチした。混合物を０．５時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して化合物１３７ｆ（１．２ｇ、白色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．１［Ｍ＋１］。
ステップ６：化合物１３７ｆ（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、デス－マーチン酸化剤（０．９８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応をクエンチした。水相をＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、化合物１３７ｇ（０．７ｇ、白色の固体）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．０［Ｍ＋１］。
ステップ７：化合物１３７ｇ（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、０．３ｍＬの酢酸を加え、次に（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（０．３４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５分間撹拌した後、シアノボロ水素化ナトリウム（０．２４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール＝９２：８）及び分取クロマトグラフィー（アルカリ法）で順次精製して、化合物１３７ｈ（０．１５ｇ、白色の固体）を１９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．１［Ｍ＋１］。
ステップ８：化合物１３７ｈ（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び化合物１３７ｉ（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に対して３回のアルゴン置換を行った後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で１２０℃まで加熱し、１時間撹拌しながら反応させられる。固体を反応液から濾過した後、濾液を分取クロマトグラフィー（アルカリ法）により精製して、純粋な化合物Ｚ－１３７（４５ｍｇ、白色の固体）を５１％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．２［１／２Ｍ＋１］。
実施例１３８：（Ｒ，Ｅ）－１－（４－（２－（３’－（１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－２，２’－ジメチル－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）ビニル）－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 2022532178000131
 ステップ１：１－エチルピペリジン－４－オール１３８ａ（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．５ｍＬ、４６．４４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、反応液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を室温で３時間撹拌しながら反応させられた後、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１－エチルピペリジン－４－メチルスルホネート１３８ｂ（３．２ｇ、黄色の固体）を９９％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．１［Ｍ＋１］。
ステップ２：１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステル（９１３ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応液を０℃まで冷却した後、水素化ナトリウム（１．３ｇ、６０％、２１．７５ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。混合物を１５分間撹拌した後、１－エチルピペリジン－４－メチルスルホネート１３８ｂを加えた。反応液を１００℃まで加熱し、２０時間撹拌しながら反応させられる。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３８ｃ（８３ｍｇ、黄色の固体）を５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．１［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１－（１－エチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルエステル１３８ｃ（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）及び化合物５９ｄ（５８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、反応液を－７０℃まで冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド・テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、反応液を０℃で３０分間反応させられる。次に、水を加えて反応をクエンチし、反応液をＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３８ｄ（４５ｍｇ、淡黄色の固体）を４５％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．２［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１３８ｄ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、化合物１３７ｉ（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン、及び０．３ｍＬの水の混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃まで加熱し、１時間撹拌しながら反応させられた後、室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｚ－１３８（９ｍｇ、黄色の固体）を３０％の収率で得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６５．７［１／２Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ｚ－６３は、化合物３ｂが化合物６３ａに置き換えられていることを除いて、実施例３を参照することにより得ることができる。化合物Ｚ－６４は、４－ブロモ－２－クロロ－６－ニトロフェノールが４－ブロモ－５－クロロ－２－ニトロフェノールに置き換えられ、ピロール－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩が（Ｓ）－ピロール－３－カルボン酸メチルエステル塩酸塩に置き換えられ、エタノールアミンが（Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩に置き換えられていることを除いて、実施例５を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－６５は、化合物８７ａが化合物６５ａに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－６８は、４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒドが４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、実施例７９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－６９は、４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒドが６－ブロモニコチンアルデヒドに置き換えられていることを除いて、実施例７９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－７１は、（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸が（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例７０を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－７２は、４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒドが４－ブロモ－２，５－ジメチルベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、実施例７９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－７４は、４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒドが４－ブロモ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えられていることを除いて、実施例７９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－７５は、４－ブロモ－５－シクロプロピル－２－メチルベンズアルデヒドが４－ブロモ－２，５－ジメトキシベンズアルデヒドに置き換えられ、（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸がＳ）－ピペリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例７９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－７６は、化合物８７ａが化合物７６ａに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ｂに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。
化合物Ｚ－７７は、化合物５９ｄが化合物７７ａに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ｂに置き換えられることを除いて、実施例１０９の化合物１０９ｄの調製方法を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８０は、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８１は、化合物８７ａが化合物８１ａに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ｂに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８２は、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８８は、化合物８７ａが化合物８３ａに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ｂに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８４は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８４は、化合物８７ａが化合物８５ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８６は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ｂに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８８は、化合物８７ａが化合物８８ａに置き換えられ、化合物３４ａが化合物４６ｂに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－８９は、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸がピペリジン－４－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９０は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられ、化合物３４ａが化合物１８ｄに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９１は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられ、化合物３４ａが化合物９１ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９２は、３－メチルピロリジン－２－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９３は、化合物８７ａが化合物９３ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９４は、化合物８７ａが化合物９４ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９５は、化合物８７ａが化合物９５ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９６は、化合物８７ａが化合物９６ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９７は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｓ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９８は、化合物８７ａが化合物９８ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－９９は、化合物８７ａが化合物９９ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１００は、化合物８７ａが化合物１００ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１０１は、化合物８７ａが化合物１ｄに置き換えられ、化合物３４ａが化合物１８ｄに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１０２は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられ、３－メチルピロリジン－２－カルボン酸が（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１０３は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１０４は、化合物８７ａが化合物１０４ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１０５は、化合物８７ａが化合物１０５ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１０６は、化合物８７ａが化合物５９ｄに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１０７は、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１１１は、化合物８７ａが化合物１１１ａに置き換えられ、３－メチルピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－テトラヒドロピロール－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例８７を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１１２は、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールが２－アミノエタノールに置き換えられ、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１１５は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１１６は、５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸が６－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸に置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボン酸に置き換えられ、化合物１０９ｆが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１０９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１１７は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２０は、化合物１０９ｆが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１０９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２１は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が３－メチルピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２２は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸がピペリジン－４－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２３は、５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸が４－（メトキシカルボニル）安息香酸に置き換えられ、化合物１０９ｆが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１０９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２４は、化合物３４ａが化合物１２４ａに置き換えられ、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２５は、５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸が６－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸に置き換えられ、化合物５９ｄが化合物９４ａに置き換えられ、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸が（Ｒ）－ピロリジン－２－カルボン酸に置き換えられ、化合物１０９ｆが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１０９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２７は、化合物３４ａが化合物１８ｄに置き換えられ、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１２８は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸メチルに置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１３０は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸がアゼチジン－３－カルボン酸に置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１３３は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸メチルエステルに置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１３５は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１３６は、（Ｒ）－ピロリジン－３－オールが（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸に置き換えられ、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１３９は、（Ｓ）－４－アミノ－３－ヒドロキシ酪酸が化合物１３９ａに置き換えられていることを除いて、実施例１１８を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１４０は、５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸が６－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）ピコリン
酸に置き換えられ、化合物５９ｄが化合物８５ａに置き換えられ、化合物１０９ｆが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１０９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１４１は、５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸が化合物１４１ａに置き換えられ、化合物１０９ｆが（Ｒ）－ピロリジン－３－オールに置き換えられていることを除いて、実施例１０９を参照することによって得ることができる。化合物Ｚ－１４２は、（Ｒ）－メチルピロリジン－３－メチルエステル塩酸塩（化合物１８ｃの合成の原料）が３－モルホリンカルボン酸メチルエステルに置き換えられていることを除いて、実施例２１を参照することによって得ることができる。
Figure 2022532178000132
Figure 2022532178000133
Figure 2022532178000134
Figure 2022532178000135
Figure 2022532178000136
Figure 2022532178000137
Figure 2022532178000138
Figure 2022532178000139
Figure 2022532178000140
Figure 2022532178000141
Figure 2022532178000142
Figure 2022532178000143
Figure 2022532178000144
Figure 2022532178000145
Figure 2022532178000146
Figure 2022532178000147
試験例１：ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合試験
実験材料：
ＤＭＳＯ：Ｓｉｇｍａ製、製品番号Ｄ５８７９。３８４ウェルマイクロプレート（白）：Ｇｒｅｉｎｅｒ製、製品番号７８４０７５。抗ＰＤ－１ブロッキング抗体（ＩＣ５０：１０ｎＭ）：Ｃｉｓｂｉｏ製、製品番号６４ＣＵＳ０００Ｃ－１ａ。抗ＰＤ－Ｌ１ブロッキング抗体（ＩＣ５０：０．３ｎＭ）：Ｃｉｓｂｉｏ製、製品番号６４ＣＵＳ０００Ｃ－１ｂ。ＨＴＲＦＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１結合キット：Ｃｉｓｂｉｏ製、製品番号６３ＡＤＫ０００ＣＰＤＰＥＢ。
試薬の準備
１．４％ＤＭＳＯを含む１Ｘ反応バッファー中に２Ｘ濃度の試験化合物を調製した。
２．Ｔａｇ１－ＰＤ－Ｌ１タンパク質及びＴａｇ２－ＰＤ－１タンパク質を、それぞれ５０ｎＭ及び１０ｎＭの濃度で１Ｘ反応バッファー中に調製し、実験の最終反応濃度は、１０ｎＭのＴａｇ１－ＰＤ－Ｌ１及び２ｎＭのＴａｇ１－ＰＤ－Ｌ１であった。
３．抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋抗体を、１：１００の比率で１Ｘ濃度の検出バッファー中に調製した。
４．抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５抗体を、１：２５の比率で１Ｘ濃度の検出バッファー中に調製した。
実験ステップ
１．５ｕｌの２Ｘ試験化合物を添加した。
２．２．５ｕｌのＴａｇ１－ＰＤ－Ｌ１タンパク質とＴａｇ２－ＰＤ－１タンパク質をそれぞれ添加し、反応系全体は、１０ｕｌであり、２５℃で１５分間反応した。
３．抗Ｔａｇ１－Ｅｕ３＋抗体と抗Ｔａｇ２－ＸＬ６６５抗体をそれぞれ５ｕｌ加え、２５℃で１６時間反応させられる。
４．ＨＴＲＦ蛍光マイクロプレートリーダーの読み取りプログラムにより６６５ｎｍ及び６２０ｎｍでの２つの値を読み取り、２つの波長での値の比率によって化合物の活性を判断し、ＸＬＦＩＴ５．０（ＩＤＢＳ）を使用して試験化合物のＩＣ５０を算出した。試験結果は、表１に示される。
Figure 2022532178000148
表１から、本発明の例示的な化合物は、ＰＰＩ－ＨＴＲＦに対して良好な阻害活性を有することが分かった。
試験例２：ＪｕｒｋａｔＴ（ＰＤ１Ｌｕｃ－）／ＣＨＯＫ１（ＰＤＬ－１）細胞実験
実験材料：
Ｆ－１２培地、Ｇｉｂｃｏ、ＣＡＳ：２１１２７－０３０、商品番号２１２０４４３。
Ｇ４１８、ＳａｎｇｏｎＢｉｏｔｅｃｈ＃Ａ１００８５９－０００１、商品番号Ｇ１０８ＢＡ０００３。各ボトルに５ｍｌの脱イオン水を加え、４℃で保存した。
実験ステップ
Ｆ－１２Ｋ（１０％ＦＢＳ、８００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８、４００ｕｇ／ｍｌのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎＢを含む）培地内で培養されたＣＨＯ／ＰＤ－Ｌ１－ＯＫＴ３細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ会社のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ＢｌｏｃｋａｄｅＢｉｏａｓｓａｙｓシステムに参照して構築）を、ウェルあたり２ｘ１０４で９６ウェルプレートに植え、３７℃及び５％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した。培地の一部を除去し、最終濃度１ｕＭのＤＭＳＯに溶解した試験化合物を添加し、同じ濃度のＤＭＳＯを対照群の細胞に添加した。それと同時に、Ｊｕｒｋａｔ／ＰＤ１－ＮＦＡＴ－Ｌｕｃ細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ会社のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ＢｌｏｃｋａｄｅＢｉｏａｓｓａｙｓシステムに参照して構築）をウェルあたり５ｘ１０５で添加し、６時間培養した。Ｂｉｏ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７９４０）試薬を使用して対応するルシフェラーゼシグナルを検出した。ＸＬｆｉｔソフトウェアの非線形回帰によって各試験化合物のＥＣ５０を計算した。試験結果は、表２に示される。
Figure 2022532178000149
本発明で言及されるすべての文献は、各文献が参照として個別に引用されるように、本出願において参照として引用される。なお、当業者は、本発明の上記の教示内容を読んだ上で、本発明に様々な変更又は修正を行うことができ、これらの同等物も、本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内に入る。

Claims (44)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000150
     （当該式（Ｉ）において、
    Ｌ及びＷは、それぞれ独立的にＣ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、又は３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環であり、前記Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、及び３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、
    Ａ１は、Ｎ、又はＣＲ１、Ａ２は、Ｎ、又はＣＲ２、Ａ３は、Ｎ、又はＣＲ３であり、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は同時にＮではなく、
    Ｚ１は、Ｎ、又はＣＲ０２、Ｚ２は、Ｎ、又はＣＲ０３、Ｚ３は、Ｎ、又はＣＲ０４であり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は同時にＮではなく、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ０２、Ｒ０３、及びＲ０４は、それぞれ独立的に水素、又は－Ｘ１－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ１－Ｘ２－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ２－ＲＡであり、
    Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＲ５－、－ＮＲ５ＳＯ２－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
    Figure 2022532178000151
     －（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３員～６員の飽和の単環式複素環は、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＲ８－、－ＮＲ８ＳＯ２－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
    Figure 2022532178000152
     －（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ－、－（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ９Ｒ１０）ｒ－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３員～６員の飽和の単環式複素環は、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており、
    ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立的に０、１、２、３、又は４であり、
    ｑ及びｒは、それぞれ独立的に１、２、３、又は４であり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１－１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－１０アリール基、置換又は非置換のＣ５－１４ヘテロアリール基、置換又は非置換の３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
    Ｒ４、Ｒ０１、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１－１０アルキル基、置換又は非置換のＣ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、置換又は非置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換又は非置換のＣ６－１０アリール基、置換又は非置換のＣ５－１４ヘテロアリール基、置換又は非置換の３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
    前記「置換」とは、基中の１、２、３、４、又は５つの水素原子がそれぞれ独立的にＲＰにより置換されることを指し、
    ＲＡ及びＲＰは、それぞれ独立的にシアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＨＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒｆ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、－Ｘ３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択される１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されており、
    ＲＬは、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－ＮＲｇＲｈ、－ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ３－６シクロアルキル基－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ２－４アルケニル基－ＮＲｇＲｈ、－Ｃ２－４アルキニル基－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＨＮＲｇＲｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、－ＯＲａ、－ＳＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＮＨＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）Ｒｆ、－Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｄＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、－Ｘ－３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択される１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されており、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチル、ヒドロキシル、－Ｃ１－４アルキル基－カルボキシル、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ２－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－１０シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、－Ｘ３－（ＣＲ３１Ｒ３２）ｍ１－Ｘ４－（ＣＲ４１Ｒ４２）ｍ２－ＲＢから独立的に選択される１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されており、
    Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２、－ＳＯ２ＮＲｇ１Ｒｇ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ１により任意選択で置換されており、
    或いは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｉ２により任意選択で置換された４員～１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
    Ｒｇ１及びＲｇ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ３により任意選択で置換されており、
    Ｒｉ１、Ｒｉ２、及びＲｉ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－ＯＲｊ１、－ＳＲｊ１、、－ＮＨＯＲｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）Ｒｊ２、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－ＮＲｊ１Ｃ（＝ＮＲｊ２）ＮＲｊ３Ｒｊ４、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊ２Ｒｊ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
    Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
    Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立的に結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２ＮＲ１３－、－ＮＲ１３ＳＯ２－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３－、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－、
    Figure 2022532178000153
     －（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－、－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基、及び３員～６員の飽和の単環式複素環は、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されており、
    ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立的に０、１、２、３、又は４であり、
    ｐは、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－１０アルキル基であり、前記Ｃ１－１０アルキル基は、非置換であるか、若しくは、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４１、及びＲ４２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
    ＲＢは、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－１０アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基であり、
    ＲＷは、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、－（ＣＲｍ１Ｒｍ２）ｖ－ＮＲｍ３Ｒｍ４からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、－ＮＨＣ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２からなる群から任意選択される１又は２つの置換基により置換されており、
    ｖは、０、１、２、又は３であり、
    Ｒｍ１及びＲｍ２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    或いは、Ｒｍ１とＲｍ２は、それらが結合している炭素原子と共に、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環、若しくは４員、５員、６員又は７員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
    或いは、Ｒｍ１とＲｍ３とは結合して、環の中にＮ、Ｏ、又はＳから独立的に選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
    Ｒｍ３及びＲｍ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、－ＳＯ２ＮＲｎ１Ｒｎ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｏ１により任意選択で置換されており、
    或いは、Ｒｍ３とＲｍ４は、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｏ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、又は１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
    Ｒｎ１及びＲｎ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｏ３により任意選択で置換されており、
    Ｒｏ１、Ｒｏ２、及びＲｏ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－ＯＲｐ１、－ＳＲｐ１、、－ＮＨＯＲｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）Ｒｐ２、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－ＮＲｐ１Ｃ（＝ＮＲｐ２）ＮＲｐ３Ｒｐ４、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐ２Ｒｐ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、及びＲｐ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    Ｒｋ１及びＲｋ２は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、ベンゼン環、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている）。
  2. Ｌ及びＷは、それぞれ独立的にフェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基、１１員～１４員の三環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環、７員～１１員のモノスピロ複素環、１０員～１６員のジスピロ複素環、７員～１０員の二環式縮合複素環、７員～１０員の架橋複素環、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、又は式Ｄで表される構造からなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000154
     （式において、環Ａは、５員又は６員の単環式ヘテロアリール環であり、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立的に５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環、又は５員～６員の飽和又は不飽和の単環であり、前記フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、８員～１０員の二環式ヘテロアリール基、１１員～１４員の三環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環、７員～１１員のモノスピロ複素環、１０員～１６員のジスピロ複素環、７員～１０員の二環式縮合複素環、７員～１０員の架橋複素環、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、及び式Ｄで表される構造は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている）。
  3. Ｌ及びＷにおいて、前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  4. Ｌ及びＷにおいて、前記８員～１０員の二環式ヘテロアリール基は、ベンゼン環と５員又は６員の単環式ヘテロアリール基とが縮合して形成された９員又は１０員の二環式ヘテロアリール基であるか、若しくは、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基と５員又は６員の単環式ヘテロアリール基とが縮合して形成された８員～１０員の二環式ヘテロアリール基であり、前記５員又は６員の単環式ヘテロアリール基は、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  5. Ｌ及びＷにおいて、前記８員～１０員の二環式ヘテロアリール環は、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、ピリドオキサゾール、ピリドイソキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリドイソチアゾール、ピリドトリアゾール、ピリドフラン、ピリドチオフェン、ピリドピロール、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジンからなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  6. 式Ａ及び式Ｂの環Ａは、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２,４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２,４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  7. 式Ａ及び式Ｂの環Ｂ、及び式Ｃ及び式Ｄの環Ｃは、５員～６員の飽和又は不飽和の単環式複素環である場合、それぞれ独立的にオキサゾリジン、ピロリジン－２－オン、ピロリジン－２，５－ジオン、１，３－ジオキソラン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、ジヒドロフラン－２，５－ジオン、ピペリジン－２－オン、ピペリジン－２，６－ジオン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン－２－オン、イミダゾリジン－２－オン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン－２－オン、モルホリン、モルホリン－３－オン、モルホリン－２－オン、チオモルホリン－３－オン、１，１－ジオキシド、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランからなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  8. 式Ａ及び式Ｂの環Ｂ、及び式Ｃ及び式Ｄの環Ｃは、５員～６員の飽和又は不飽和の単環である場合、それぞれ独立的にシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジオン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン－１，３－ジオンからなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  9. Ｌ及びＷにおいて、前記８員～１０員の二環式ヘテロアリール基は、以下の構造から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000155
  10. 前記式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、及び式Ｄは、それぞれ独立的に以下の構造から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000156
  11. Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に以下の環から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000157
     （前記環は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている）。
  12. ＲＬは、水素、又は－Ｙ０－ＮＲｇＲｈであり、Ｙ０は、結合、ＮＨ、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
    Figure 2022532178000158
     であり、
    Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｇ２、－ＳＯ２ＮＲｇ１Ｒｇ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ１により任意選択で置換されており、
    或いは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｉ２により任意選択で置換された４員～１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
    Ｒｇ１及びＲｇ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｉ３により任意選択で置換されており、
    Ｒｉ１、Ｒｉ２、及びＲｉ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－ＯＲｊ１、－ＳＲｊ１、、－ＮＨＯＲｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）Ｒｊ２、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－ＮＲｊ１Ｃ（＝ＮＲｊ２）ＮＲｊ３Ｒｊ４、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊ２Ｒｊ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ５－１４ヘテロアリール基、３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ６－１０アリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ５－１４ヘテロアリール基、－Ｃ１－４アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－３員～１６員の飽和又は不飽和の複素環は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
    Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～７員の飽和又は不飽和の複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
    Ｒｋ１は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、ベンゼン環、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和又は不飽和の複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  13. Ｙ０は、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
    Figure 2022532178000159
     であり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  14. ＲＬは、－Ｙ０－ＮＲｇＲｈであり、Ｙ０は、結合、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ－、又は
    Figure 2022532178000160
     であり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、
    ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｉ２により任意選択で置換された４員～６員の飽和の単環式複素環を形成し、
    Ｒｉ２は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲｊ１、－ＳＲｊ１、、－ＮＨＯＲｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ２、－ＮＲｊ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）Ｒｊ２、－Ｃ（＝ＮＲｊ１）ＮＲｊ２Ｒｊ３、－ＮＲｊ１Ｃ（＝ＮＲｊ２）ＮＲｊ３Ｒｊ４、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）Ｒｊ２、－ＮＲｊ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｊ１Ｒｊ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｊ２Ｒｊ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＣＨ２－フェニル基、－ＣＨ２－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＨ２－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
    Ｒｊ１、Ｒｊ２、Ｒｊ３、及びＲｊ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ１により任意選択で置換されており、
    Ｒｋ１は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  15. －ＮＲｇＲｈは、以下の構造からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000161
  16. ＲＷは、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、－（ＣＲｍ１Ｒｍ２）ｖ－ＮＲｍ３Ｒｍ４からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基は、任意選択で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２からなる群から選択される１又は２つの置換基により置換されており、
    ｖは、０、１、２、又は３であり、
    Ｒｍ１及びＲｍ２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    或いは、Ｒｍ１とＲｍ２は、それらが結合している炭素原子と共に、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される３員、４員、５員、又は６員のシクロアルキル環、若しくは４員、５員、又は６員の飽和の単環式複素環を形成し、
    或いは、Ｒｍ１とＲｍ３とは結合して、環の中にＮ、Ｏ、又はＳから独立的に選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、１又は２つのＲｋ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、又は７員の飽和の単環式複素環を形成し、
    Ｒｍ３及びＲｍ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎ１Ｒｎ２、－ＳＯ２ＮＲｎ１Ｒｎ２からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｏ１により任意選択で置換されており、
    或いは、Ｒｍ３とＲｍ４は、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｏ２により任意選択で置換される４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、又は１１員の飽和又は不飽和の複素環を形成し、
    Ｒｎ１及びＲｎ２は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｏ３により任意選択で置換されており、
    Ｒｏ１、Ｒｏ２、及びＲｏ３は、それぞれ独立的にシアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲｐ１、－ＳＲｐ１、、－ＮＨＯＲｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）Ｒｐ２、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－ＮＲｐ１Ｃ（＝ＮＲｐ２）ＮＲｐ３Ｒｐ４、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐ２Ｒｐ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、及びＲｐ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    Ｒｋ２は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  17. ＲＷは、水素、又は－（ＣＲｍ１Ｒｍ２）ｖ－ＮＲｍ３Ｒｍ４であり、
    ｖは、０、１、２、又は３であり、
    Ｒｍ１及びＲｍ２は、それぞれ独立的に水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２からなる群から選択されるものであり、
    Ｒｍ３とＲｍ４は、それらが結合している窒素原子と共に、１、２、又は３つのＲｏ２により任意選択で置換された４員、５員、又は６員の飽和の単環式複素環を形成し、
    Ｒｏ２は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環、－ＯＲｐ１、－ＳＲｐ１、、－ＮＨＯＲｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ２、－ＮＲｐ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）Ｒｐ２、－Ｃ（＝ＮＲｐ１）ＮＲｐ２Ｒｐ３、－ＮＲｐ１Ｃ（＝ＮＲｐ２）ＮＲｐ３Ｒｐ４、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、－ＮＲｐ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐ１Ｒｐ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐ２Ｒｐ３からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、３員～６員の飽和の単環式複素環、－Ｃ１－２アルキル基－フェニル基、－Ｃ１－２アルキル基－５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、－Ｃ１－２アルキル基－Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｃ１－２アルキル基－３員～６員の飽和の単環式複素環は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｐ３、及びＲｐ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基は、１、２、又は３つのＲｋ２により任意選択で置換されており、
    Ｒｋ２は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６－シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、４員～６員の飽和の単環式複素環から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  18. －ＮＲｍ３Ｒｍ４は、以下の構造からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000162
  19. Ｘは、結合、ＮＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）－である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  20. Ａ１は、ＣＲ１、Ａ２は、ＣＲ２、Ａ３は、ＣＲ３である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  21. Ｚ１は、ＣＲ０２、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、Ｎである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  22. Ｚ１は、ＣＲ０２、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、ＣＲ０４である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  23. Ｚ１は、Ｎ、Ｚ２は、ＣＲ０３、Ｚ３は、ＣＲ０４である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  24. ＲＡ及びＲＰは、それぞれ独立的に水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル基、フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環からなる群から選択されるものであり、前記フェニル基、５員又は６員の単環式ヘテロアリール基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３員～６員の飽和の単環式複素環は、非置換であるか、若しくは、アセチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ＮＲａ０Ｒｂ０、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されており、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１－３アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  25. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  26. Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  27. Ｒ０１、Ｒ０２、及びＲ０３は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択されるものであり、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  28. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ０２、及びＲ０３は、水素であり、Ｒ０１及びＲ４は、それぞれ独立的にＦ、Ｃｌ、シアノ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基からなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  29. Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  30. Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  31. Ｌは、置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、Ｗは、置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  32. Ｌは、置換又は非置換の８員～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、Ｗは、置換又は非置換のフェニル基又はピリジル基であり、前記「置換」とは、基中の１、２、又は３つの水素原子がそれぞれ独立的にヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アセチル、カルボキシ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－３アルキルチオ基、－ＮＲａ０Ｒｂ０、Ｃ３－６シクロアルキル基、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－ＳＯ２ＮＲａ０Ｒｂ０からなる群から選択される置換基により置換されていることを指し、Ｒａ０及びＲｂ０は、それぞれ独立的に水素、又はＣ１－３アルキル基である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  33. 前記化合物は、表Ａの化合物から選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  34. 前記化合物は、表Ｂの化合物から選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
  35. Ｌ及びＷにおいて、前記８員～１０員の二環式ヘテロアリール基は、以下の構造から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000163
  36. 前記式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、及び式Ｄは、それぞれ独立的に以下の構造から選択される、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000164
  37. Ｌ及びＷは、それぞれ独立的に以下の環から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000165
     （前記環は、非置換であるか、若しくは、ＲＰから独立的に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている）。
  38. －ＮＲｇＲｈは、以下の構造からなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ：
    Figure 2022532178000166
  39. －ＮＲｍ３Ｒｍ４は、以下の構造からなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
    Figure 2022532178000167
  40. 請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
  41. 請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、及び抗癌剤、化学療法剤、又は抗増殖性化合物である少なくとも１つの他の薬剤を含む医薬組成物。
  42. がん又は感染症を治療するための薬物の調製における請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、若しくは請求項４０に記載の医薬組成物の使用。
  43. 前記がんは、骨腫瘍、頭頸部がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病などを含む慢性又は急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がん又は尿管がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含む環境的に誘発されたがん、及びそれらのがんの組み合わせからなる群から選択されるものである、ことを特徴とする請求項４２に記載の使用。
  44. 前記感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、又は真菌感染症である、ことを特徴とする請求項４２に記載の使用。

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