CZ297564B6 - Substituované imidazolidinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

Substituované imidazolidinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ297564B6
CZ297564B6 CZ0372698A CZ372698A CZ297564B6 CZ 297564 B6 CZ297564 B6 CZ 297564B6 CZ 0372698 A CZ0372698 A CZ 0372698A CZ 372698 A CZ372698 A CZ 372698A CZ 297564 B6 CZ297564 B6 CZ 297564B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
optionally substituted
aryl
Prior art date
Application number
CZ0372698A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ372698A3 (cs
Inventor
Wehner@Volkmar
Ulrich Stilz@Hans
Schmidt@Wolfgang
Seiffge@Dirk
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of CZ372698A3 publication Critical patent/CZ372698A3/cs
Publication of CZ297564B6 publication Critical patent/CZ297564B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Substituované imidazolidinové deriváty vzorce I, kde B, E, W, Y, R, R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.30.n., e a h mají specifický význam uvedený v nárocích. Slouceniny vzorce I jsou cennými úcinnými slozkami léciv, napríklad pro lécbu nebo profylaxi zánetlivých onemocnení, napríklad revmatoidní arthritidy, nebo alergických onemocnení. Slouceniny vzorce I jsou inhibitory adheze a migrace leukocytu a/nebo antagonisty receptoru adheze VLA-4 nálezejících do skupiny integrinu. Jsou vhodné obecne pro lécbu nebo profylaxi onemocnení, která jsou zpusobena nezádoucí merou adheze leukocytu a/nebo migrace leukocytu nebo s nimi souvisejí nebo onemocnení, ukterých hraje roli interakce bunka-bunka nebo bunka-matrice, které jsou zalozeny na vzájemném pusobení receptoru VLA-4 a jejich ligandu. Resení dále postihuje postup prípravy sloucenin vzorce I, jejich pouzití zejména jako úcinných látek léciv a farmaceutické prostredky, které obsahují slouceniny vzorce I.

Description

Substituované imidazolidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky, které je obsahují (57) Anotace:
Substituované imidazolidinové deriváty vzorce I, kde B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e a h mají specifický význam uvedený v nárocích. Sloučeniny vzorce I jsou cennými účinnými složkami léčiv, například pro léčbu nebo profylaxi zánětlivých onemocnění, například revmatoidní arthritidy, nebo alergických onemocnění. Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů a/nebo antagonisty receptorů adheze VLA-4 náležejících do skupiny integrinů. Jsou vhodné obecně pro léčbu nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucí měrou adheze leukocytů a/nebo migrace leukocytů nebo s nimi souvisejí nebo onemocnění, u kterých hraje roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrice, které jsou založeny na vzájemném působení receptorů VLA-4 a jejich ligandů. Řešení dále postihuje postup přípravy sloučenin vzorce I, jejich použití zejména jako účinných látek léčiv a farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny vzorce I.
σ> CN
N O
Substituované imidazolidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných imidazolidinových derivátů vzorce I
O R R R2 R
N—γ R R3 R r3o/ ve kterém symboly B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e a h mají význam uvedený níže. Sloučeniny vzorce I jsou cennými účinnými látkami léčiv, která jsou vhodná například pro léčení a profylaxi zánětlivých onemocnění například revmatoidní artritidy nebo alergických onemocnění. Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů a/nebo antagonisty receptorů adheze VLA-4 patřícího do skupiny integrinů. Obecně jsou vhodné pro léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucí měrou adheze leukocytů a/nebo migrace leukocytů, nebo s nimi souvisí nebo u nichž hrají roli při jejich interakci buňka-buňka nebo buňka-matrice, které spočívají ve vzájemném působení VLA-4-receptorů s jejich ligandy. Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I, jejich použití zejména jako účinných látek léčiv a farmaceutických prostředků, které sloučeniny vzorce I obsahují.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou skupinou receptorů adheze, které hrají důležitou roli v procesech, při nichž dochází k vázání buňka-buňka a buňka-extracelulámí matrice. Integriny mají αβ-heterodimemí strukturu, a vykazují dalekosáhlé celulámí rozšíření a vysokou míru evolutivní konzervace. K integrinům patří například fibrinogenový receptor trombocytů, který interaguje především s RDGsekvencí fibrinogenu, nebo vitronektinový receptor osteoklastů, který interaguje především s RGD-sekvencí vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se dělí do tří velkých skupin. První je skupina β2 se zástupci LFA-1, Mac-1 a pl50/95, které jsou zejména zodpovědné za interakce buňka-buňka imunitního systému. Další skupiny jsou βί a β3, jejichž zástupci zprostředkovávají hlavně přichycení buněk na složky extracelulámích matric (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integriny podskupiny βί nazývané také jako VLA-proteiny (very latě (activation) antigen), obsahují nejméně šest receptorů, které interagují specificky s fibronektinem, kolagenem a/nebo lamininem jako ligandy. Ve skupině VLA je integrin VLA-4 (α4β1) netypický, pokud je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky a u těchto je zodpovědný za interakce buňka-buňka s velkým počtem jiných buněk. VLA4 například zprostředkovává interakci T a B lymfocytů s heparin-II-vazebným fragmentem lidského plasmového fíbronektinu (FN). Vazba VLA-4 s heparin-II-vazebným fragmentem plasmového fíbronektinu spočívá především na interakci s LDVP-sekvencí. Na rozdíl od fíbrinogenového nebo vitronektinového receptorů není VLA-4 typicky RGD-vázaný integrin (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
V krvi kolující leukocyty vykazují normálně jen nepatrnou afinitu k buňkám vaskulámího endotelu, které obklopují krevní cévy. Cytokiny, které jsou uvolňovány ze zanícené tkáně, způsobí aktivaci buněk endotelu a tím expresi velkého množství povrchových buněčných antigenů.
-1 CZ 297564 B6
Ty obsahují například adhezní látku ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; označována také jako E-selektin), která kromě jiného váže neutratily, látku ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), která interaguje sLFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) leukocytů, sLFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) leukocytů, a látku VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), která váže různé leukocyty, kromě jiných i lymfocyty (Osbom a další, Cell 1989, 59, 1203). Látka VCAM-1 je stejně jako látka ICAM-1 člen skupiny imunoglobulinů. Látka VCAM-1 (dříve známá jako INCAM-110) byla prokázána jako adhezní sloučenina tak, že byla indukována na buňkách endotelu zánětlivými cytokiny jako je TNF a IL-1 a lipopolysacharid (LPS). Elices a další (Cell 1990, 60, 577) dokázali, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří dvojici receptor-ligand, která zprostředkovává přichycení lymfocytů na aktivovaný endotel. Vazba VCAM-1 na VLA-4 přitom nenastává interakcí VLA-4 s RGD-sekvencí, ta není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a další, Current Biology 1995, 5,615). VLA-4 se ale vyskytuje také na dalších leukocytech a přes VCAM-1/VLA-4-adhezní mechanismus zprostředkovává také přichycení jiných leukocytů, jako jsou lymfocyty. VLA-4 reprezentuje proto jednotlivý příklad βΐ-integrinového receptoru, který hraje přes ligandy VCAM-1, například fibronektin, důležitou roli jak při interakci buňka-buňka tak při interakci buňka-extracelulámí matrice.
Cytokinem indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při rekrutování leukocytů v extravaskulámí oblasti tkáně. Leukocyty se rekrutují v zánětlivé oblasti tkáně buněčnou adhezní látkou, která se exprimuje na povrchu buněk endotelu a slouží jako ligand pro povrchové proteiny leukocytů nebo proteinové komplexy (receptory) leukocytů (pojmy ligand a receptor lze použít i obráceně). Krevní leukocyty se, dříve než mohou přejít do synovia, musí přichytit na buňky endotelu. Protože VCAM-1 se váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (α4β1), jako jsou eosinofily, lymfocyty T a B, monocyty nebo neutrofily, náleží této látce v mechanismu VCAM-1 /VLA^l funkce rekrutovat takovéto buňky z krevního řečiště v oblasti infekce (Elices a další, Cell 1990, 60, 577; Osbom, Cell 1990, 62, 3; lssekutz a další, J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
Mechanismus adheze VCAM-l/VLA-4 je spojován s řadou fyziologických a patologických procesů. VCAM-1 se kromě endotelu indukovaného cytokinem mimo jiné exprimuje ještě z následujících buněk: myoblastů, lymfoidních dendritických buněk a tkáňových makrofágů, revmatoidního synovia, cytokinem stimulovaných nervových buněk, buněk parietálního epitelu, Bowmanových kapslí, ledvinného tubulámího epitelu, zanícené tkáně při odmítnutí srdečního a ledvinného transplantátu a intestinální tkáně při onemocněních host versus hostitel. Látka VCAM-1 je exprimována i některými oblastmi arteriálního endotelu, které odpovídají časnému arteriosklerotickému plaku králičího modelu. Navíc je látka VCAM-1 exprimována na folikulárních dendritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se na buňkách kostní dřeně například u myší. Pozdější objevy poukazují na funkci látky VCAM-1 při vývoji B buněk. Látka VLA^l se kromě buněk hematopoetického původu nachází například i u buněk melanomu a VCAM-1 /VLA—4-adhezní mechanismus se uvádí ve spojení s metastází některých tumorů (Rice a další, Science 1989, 246, 1303).
Hlavní forma, ve které se látka VCAM-1 in vivo vyskytuje na buňkách endotelu a ve které je dominantní in vivo formou, se označuje jako VCAM-7D a nese sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se podobají svými aminokyselinovými sekvencemi doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je u další, ze šesti domén sestávající formy zde označené jako VCAM-6D, odstraněna alternativním spojováním. Látka VCAM-6D může rovněž vázat buňky exprimující VLA-4.
Další údaje o látkách VLA-4, VCAM-1, integrinech a adhezních proteinech se nacházejí například v článcích Kilgera a Holzmanna, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion inHuman Disease, Wiley, Chichester 1995, strana 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopatol. 1995, 16,379.
Na základě mechanismu VCAM—1/VLA^l při procesech adheze buněk, které mají význam například při infekcích, zánětech nebo ateroskleróze, byla zjišťována možnost potírat choroby
-2CZ 297564 B6 zásahem do těchto adhezních procesů, zejména například při zánětlivých onemocněních (Osbom a další, Cell 1989, 59, 1203). Jednou z metod je v tomto případě použití monoklonálních protilátek, které jsou zaměřeny proti VLA4. Takové monoklonální protilátky (mAK), které blokují jakožto VLA-4-antagonisté interakci mezi VCAM-1 a VLA4, jsou známé. Tak například antiVLA4 mAK HP2/1 a HP1/3 inhibují přichycení VLA4 exprimujících Ramosových buněk (buňky podobné jako buňky B) na buňkách endotelu lidské pupeční šňůry a na COS buňkách s VCAM-1 transfekcí. Stejně tak inhibuje látka anti-VCAM-1 mAK 4B9 adhezi Ramosových buněk, Jurkatových buněk (buňky podobné jako buňky T) a HL60-buněk (buňky podobné granulocytům) na COS buňkách podrobených transfekcí genetickými konstrukty, které vyvolají expresi VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje in vitro s protilátkami, které jsou zaměřeny proti cc4-podjednotce VLA-4, ukazují, že je blokováno přichycení lymfocytů na buňky synoviálního endotelu adheze, která hraje roli při revmatoidní artritidě (van Dinther-Janssen a další, J. Immunol. 1991, 147, 4207).
Pokusy in vivo výzkumy ukázaly, že lze pomocí anti-a4 mAK potlačit experimentální autoimunní enzefalomyelitidu. Migrace leukocytů do oblasti zánětu je rovněž blokována monoklonální protilátkou proti oc4-řetězci látky VLA-4. Ovlivnění adhezního mechanismu závislého na VLA-4, protilátkami, bylo zkoumáno také na modelu astmatu, prostřednictvím zkoumání role VLA4 při rekrutování leukocytů do zanícené plicní tkáně (WO-A-93/13798). Anti- VLA4protilátky inhibovaly pozdní fázi reakce a reakci dýchacích cest u alergických ovcí.
Na VLA-4 závislý mechanismus buněčné adheze byl zkoumán rovněž na opičím modelu zánětu střev (inflammatory bowel disease - IBD). U tohoto modelu, který odpovídá vředové kolitidě u lidí, vykázaly anti-VLA-4-protilátky značné omezení akutního zánětu.
Vedle toho mohlo být prokázáno, že na VLA-4-závislá buněčná adheze hraje roli při následujících klinických podmínkách včetně následujících chronických zánětlivých procesů: revmatoidní artritida (Cronstein a Weismann, Artritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a další, J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systemická lupus erythematodes (Takeuchi a další, J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergie zpomaleného typu (alergie typu IV) (Elices a další, Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), mnohočetná skleróza (Yednock a další, Nátuře 1992, 356, 63), malárie (Ockenhouse a další, J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterioskleróza (O'Brien a další, J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantace (Isobe a další, Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), různé malignity například melanom (Renkonen a další, Am. J. Patol. 1992, 140, 763), lymfom (Freedman a další, Blood 1992, 79, 206) a jiné (Albelda a další, J. Cell. Biol. 1991, 114, 1059).
Blokování látky VLA-4 vhodnými antagonisty potom poskytuje účinné léčebné možnosti léčení, zejména například různých zánětlivých onemocnění včetně astmatu a IBD. Přitom jak už bylo řečeno, jsou antagonisté VLA-4 zvlášť důležití pro léčení revmatoidní artritidy, protože se leukocyty z krve musí dříve než mohou přejít do synovia nejdříve přichytit na buňky endotelu a při tomto přichycení hraje roli VLA-4-receptor. Potom je na buňkách endotelu zánětlivými látkami indukována látka VCAM-1 (Osbom, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) a do oblasti zánětu jsou rekrutovány různé leukocyty, jak už je uvedeno výše. Přitom dochází k adhezi buněk T na aktivovaném endotelu hlavně prostřednictvím LFA-l/ICAM-1- a VLA-4NCAM-1adhezních mechanismů (Springer, Cell 1994, 76, 301). Na většině synoviálních buněk T je při revmatoidní artritidě zvýšena kapacita vazby VLA-4 pro VCAM-1 (Postigo a další, J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Navíc je pozorováno zesílené přichycení synoviálních buněk T na fřbronektin (Laffon a další, J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a další, J. Immunol. 1992, 149, 1424). Látka VLA-4 je také vysoce regulována jak v rámci své expresem tak i pokud jede o svou funkci na lymfocyty T revmatoidní synoviální membrány. Zablokování vazby látky VLA-4 na svůj fyziologický ligand VCAM-1 a fibronektin umožňuje účinné omezení nebo zmírnění kloubních zánětlivých procesů. To bylo potvrzeno i experimenty s protilátkou HP2/1 u Lewisových krys s adjuvantní artritidou, u kterých byla pozorována účinná profylaxe onemocnění
-3CZ 297564 B6 (Berbadillo a další, Springer Semin. Immunopatol. 1995, 16, 427). Látka VLA-4 je proto důležitou léčebnou cílovou sloučeninou.
Výše uvedené VLA^l-protilátky a jejich použití jako VLA-4-antagonistů jsou popsány v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou popsány jako VLA-4 antagonisté peptidické sloučeniny. Použití protilátek a peptidických sloučenin jako léčiv trpí ale některými nedostatky. Například se jedná o špatnou orální vhodnost, snadnou odbouratelnost nebo imunitní vlivy při dlouhodobém používání, což indikuje potřebu VLA^I-antagonistů s příznivým profilem vlastností pro použití při léčení a profylaxi.
V přihláškách WO-A-95/14008, WO-A-94/21607 (US 5 658 935), WO-A-93/ 18057, EP-A449 079 (US 5 686 421), EP-A-530 505 (US 5 389 614), EP-A-566 919 (US 5 397 796), EPA-580 008 (US 5 424 293) a EP-A-584 694 (US 5 554 594) jsou popsány substituované
5-členné heterocykly, které mají na N-terminálním konci molekuly aminoskupinu, amidinoskupinu nebo guanidinoskupinu a vykazují zpomalující účinek na agregaci trombocytů. V přihlášce EP-A-796 855 jsou popsány další heterocykly, které jsou inhibitory resorpce kosti.
V přihláškách EP-A-842 943, EP-A-842 945 a EP-A-842 944 (německé patentové přihlášky 19647380,2, 19647381,0 a 19647382,9) je popsáno, že sloučeniny z těchto skupin a další sloučeniny překvapivě inhibují i adhezi leukocytů a jsou VLA^l-antagonisty. Další výzkumy ukázaly, že silnými inhibitory adheze leukocytů a/nebo VLA4-antagonisty jsou také sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde
W je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina R'-A-C(R13) a
-4CZ 297564 B6 kde kruhové systémy
popřípadě obsahují jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku, jsou nasycené nebo jednou nenasycené a jsou popřípadě substituované 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty R13 nebo/a jsou popřípadě substituované jedním nebo dvěma dvojně vázanými atomy kyslíku, a kde L je skupina C(R13) nebo atom dusíku, a kde ml a m2 jsou nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, 3 a 4, přičemž součet ml + m2je 1, 2, 3 a 4;
Y je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina;
A je přímá vazba, jeden z dvouvazných zbytků ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, fenylenová skupina, fenylenalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dvojvazný zbytek pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dvojně vázaným atomem kyslíku nebo síry, přičemž ve fenylenalkylové skupině je zbytek R1 vázaný na fenylenovou skupinu;
B je jeden z dvouvazných zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří methylenová skupina nebo ethylenová skupina, přičemž methylenová a ethylenová skupina jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na aiylovém zbytku popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylové skupině popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
E je skupina R10CO, skupina HO-CH2 nebo skupina R8CO-O-CH2;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny skupiny R jsou na sobě nezávislé a skupiny R jsou stejné nebo různé;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem fluoru, na arylové skupině popřípadě substituovaná skupina R21-(aryl) obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná R21-(aryl)-alkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina Het~, Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo jeden ze zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina X-NH-C(=NH)-R20-, skupina X-NH-R20-, skupina R22N(R21)-C(O)-, skupina 0= a skupina S=;
X je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující
-5CZ 297564 B6 v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná aryloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná na arylové skupině, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoskupina;
X1 má jeden z významů uvedených pro X nebo je to skupina R'-NH-C(=N-R), kde R' a R” mají nezávisle na sobě význam X;
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až šesti atomy fluoru, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylové skupině popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylalkylová skupina obsahující v bicykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylalkylová skupina obsahující v tricykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina RUNH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 nebo skupina CONHR15;
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R5, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylalkoxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je v arylové části popřípadě substituovaná, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina R6-CO, skupina R7-CO, tetrazolylová skupina, trifluormethylová skupina;
R5 je popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo zbytek monocyklického nebo bicyklického, pětičlenného až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který je aromatický, částečně nasycený nebo úplně nasycený, obsahuje jeden, dva nebo tři, stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a je popřípadě substituovaný na atomech uhlíku substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fenylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxylová skupina, oxoskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina nebo/a na atomech dusíku v kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
-6CZ 297564 B6
R6 je zbytek přírodní nebo umělé aminokyseliny, iminokyseliny, popřípadě N-alkylované azaaminokyseliny, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku nebo N-(arylalkylované) azaaminokyseliny, která obsahuje v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, a která je na arylovém zbytku popřípadě substituovaná, nebo je zbytek dipeptidu nebo tripeptidu, jakož i jejich ester a amid, přičemž volné funkční skupiny jsou popřípadě chráněny obvyklými chránícími skupinami používanými v chemii peptidů a přičemž atomy dusíku v amidových vazbách ve skupině R6-CO popřípadě nesou zbytek R jako substituent;
R7 je zbytek pětičlenného až sedmičlenného, nasyceného monocyklického nebo bicyklického heterocyklu vázaného přes atom dusíku, který popřípadě obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé další heteroatomy v kruhu ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který je popřípadě substituován na atomech uhlíku a na dalších atomech dusíku v kruhu, přičemž další atomy dusíku v kruhu popřípadě nesou jako substituenty stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Rh, skupina HCO, skupina RhCO, skupina RhO-CO, HO-CO-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a RO-CO-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a Rh je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a atomy uhlíku popřípadě nesou substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina a tetrazolylová skupina;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo na fenylové skupině popřípadě substituovaná fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná na arylovém zbytku, popřípadě substituovaná aryloxyskupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, mono- nebo di—(alky 1)aminoskupina obsahující valkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku, aminokarbonylalkoxy-skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo (mono- nebo di(alkyl)amino)karbonylalkoxyskupina obsahující v alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R11 je atom vodíku, skupina R12a, skupina R12a-CO, skupina R12a-O-CO, skupina R12b-CO nebo skupina R12a-S(O)2;
R12a je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovém
-7CZ 297564 B6 zbytku popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo zbytek R15;
R12bje aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku nebo skupina R12a-NH;
R13 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R15 je R16-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina R16;
R16 je šestičlenný až čtmáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a popřípadě obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a který je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými z alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupiny;
R20 je přímá vazba nebo dvouvazný alkylenový zbytek obsahující 1 až 2 atomů uhlíku;
R21 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až atomy uhlíku, skupina Het- nebo Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem fluoru a skupiny R21 jsou, pokud se vyskytují vícekrát, stejné nebo různé;
R22 je skupina R21-, skupina R21N(R21)- nebo skupina R21N(R21)-C(=N(R21))-;
R30 je jeden ze zbytků ze skupiny, kterou tvoří skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31, skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31, skupina R32-CO-N(R)-R31 nebo skupina R32(R)N-CO-R31, přičemž R30 nemůže být skupina R32-CO-N(R)-R31, pokud současně W je skupina R1-A-C(R13), A je přímá vazba a R1 a R13 jsou atomy vodíku;
R31 je dvouvazný zbytek -R33-R34-R35-R36-, přičemž R36 je vázáno na atom dusíku imidazolidinového kruhu ve vzorci I;
R32 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná aiylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina nebo na heteroarylovém zbytku popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R33 je přímá vazba nebo dvouvazný alkylenový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R34 je dvouvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a popřípadě substituovaná heteroarylenová skupina;
R15 je přímá vazba nebo dvojvazný alkylenový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
-8CZ 297564 B6
R36 je přímá vazba, skupina -CO- nebo skupina -S(O)n-;
Het je zbytek monocyklického nebo polycyklického, pětičlenného až dvanáctičlenného, aromatického nebo nearomatického kruhu, kteiý obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku jako součást kruhu a je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylaikylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé z alkylových částí, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, esterové skupiny, acylové skupiny, oxoskupina a thioxoskupina, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem fluoru;
e a h jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1;
n je 1 nebo 2;
přičemž případně substituenty na uvedených arylových, fenylových, heteroarylových, arylenových a heteroarylenových skupinách, i v případě, že jsou tyto skupiny částí jiných skupin, jsou vybrány ze souboru, který tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylová skupina, benzylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina a tetrazolylová skupina;
ve všech jejich stereoízomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Pokud se zbytky nebo substituenty mohou vyskytovat ve sloučeninách obecného vzorce I vícekrát, mají na sobě nezávislé uvedené významy a jsou stejné nebo různé. V kombinovaných zbytcích, například v aiylalkylové skupině, vychází volná vazba, pomocí které je připojen zbytek, z pravého konce názvu uvedené složky, v případě arylalkylových zbytků tedy z alkylové skupiny, na kterou je potom jako substituent připojena arylová skupina.
Alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také když nesou substituenty nebo se vyskytují jako substituenty jiných zbytků, například v alkoxyzbytcích, alkoxykarbonylových zbytcích nebo arylalkylových zbytcích. Mezi příklady vhodných alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová skupina, ndecylová skupina, n-undecylová skupina, n-dodecylová skupina, n-tridecylová skupina, npentadecylová skupina, n-hexadecylová skupina, n-heptadecylová skupina, n-oktadecylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, izopentylová skupina, izohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 2,3,5-trimethyl
-9CZ 297564 B6 hexylová skupina, sek-butylová skupina, terc.butylová skupina, terc.pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, n-hexylová skupina a izohexylová skupina. Pokud jsou alkylové skupiny substituované atomem fluoru, mohou obsahovat, pokud není uvedeno jinak, například 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů fluoru. Příkladem alkylové skupiny substituované fluorem může být methylová skupina ve formě trifluormethylové skupiny.
Alkylen skupiny (= alkandiylové skupiny), které jsou dvojvazné, jsou odvozené od alkanového zbytku, mohou být také přímé nebo rozvětvené. Mohou být vázány na kterékoli pozici. Příklady alkylenových zbytků jsou příslušné dvouvazné zbytky, které odpovídají výše uvedeným jednovazným zbytkům, například methylenová skupina, ethylenová skupina (= 1,2-ethylenová skupina nebo 1,1-ethylenová skupina), trimethylenová skupina (= 1,3-propylenová skupina), tetramethylenová skupina (= 1,4-butylenová skupina), pentamethylenová skupina, hexamethylenová skupina nebo alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina nebo ethylenová skupina. Příklady substituovaných methylenových skupin jsou methylenové skupiny, které jsou substituovány jednou methylovou skupinou, jednou ethylovou skupinou, jednou n-propylovou skupinou, jednou izopropylovou skupinou, jednou n-butylovou skupinou, jednou izobutylovou skupinou, jednou terc.butylovou skupinou, jednou n-pentylovou skupinou, jednou izopentylovou skupinou nebo jednou n-hexylovou skupinou. Substituovaná ethylenová skupina může být substituovaná jak na jednom atomu uhlíku, tak také na druhém atomu uhlíku nebo také na obou atomech uhlíku.
Také alkenylové zbytky a alkenylenové zbytky (= alkendiylové zbytky) stejně jako alkinylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Příklady alkenylových zbytků jsou vinylová skupina,
1- propenylová skupina, allylová skupina, butenylová skupina, 2-methyl-l-propenylová skupina,
2- methyl-2-propenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, příklady alkenylenových zbytků jsou vinylenová skupina, propeny lenová skupina, butenylová skupina, příklady alkinylových zbytků jsou ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, propargylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami jsou zvláště cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklononylová skupina, cyklodecylová skupina, cykloundecylová skupina a cyklododecylová skupina, které mohou být také substituovány například alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady substituovaných cykloalkylových zbytků jsou 4-methylcyklohexylová skupina a 2,3-dimethylcyklopentylová skupina. Tato vysvětlení cykloalkylových zbytků platí vhodně pro cykloalkylenové zbytky (= cykloalkandiylové zbytky), které jsou dvoj vaznými zbytky odvozenými od cykloalkanových zbytků. Cykloalkylenové zbytky mohou být vázány na kterékoli pozici.
Bicykloalkylové zbytky, tricykloalkylové zbytky a zbytky R16, kterými jsou šestičlenné až čtyřiadvacetičlenné bicyklické a tricyklické zbytky se získají formálním odtržením jednoho atomu vodíku z bicyklu, respektive tricyklu. Základní bicykly a tricykly mohou v kruhu obsahovat pouze atomy uhlíku, což se může také týkat bicykloalkanů a tricykloalkanů. V případě, kdy zbytek R16 obsahuje ale také jeden až čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, se také může jednat o aza-, oxa- a thiabicykloalkany a tricykloalkany. Pokud jsou přítomny heteroatomy, je výhodný jeden nebo dva heteroatomy, zvláště atom dusíku nebo atom kyslíku. Heteroatomy se mohou nacházet v libovolné pozici skeletu bicyklu, respektive tricyklu, mohou se nacházet v můstcích nebo v případě atomu dusíku také v místě, kde je můstek připojen. Nejen bicykloalkany a tricykloalkany, ale také jejich heteroanaloga mohou být zcela nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb. Výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasycené. Nejen bicykloalkany a tricykloalkany, ale také jejich heteroanaloga a nejen nasycené, ale také nenasycené zbytky mohou být nesubstituované nebo v jakékoli vhodné pozici substituované jednou nebo více oxoskupinami a/nebo jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami
-10CZ 297564 B6 obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinou nebo izopropylovou skupinou, výhodně methylovou skupinou. Volná vazba bicyklických nebo tricyklických zbytků se může nacházet v libovolné pozici molekuly, zbytek může být také vázán přes atom, který je v místě připojení můstku, nebo atom můstku. Volná vazba se může také nacházet v libovolné stereochemické poloze, například na některé exopozici nebo na některé endopozici.
Příklady základních struktur bicyklických kruhových systémů, ze kterých se odvozuje bicyklický zbytek, jsou norboman (= bicyklo[2,2,l]heptan), bicyklo[2,2,2]oktan a bicyklo[3,2,l]oktan, příklady systémů obsahujících heteroatom, systémů, které jsou nenasycené nebo substituované zahrnují 7-azabicyklo[2,2,l]heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en a karf (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1 jheptan).
Příklady systémů, od kterých je možno odvodit tricyklický zbytek, jsou twistan (= tricyklo[4,4,0,03’8]dekan), adamantan (= tricyklo[3,3,l,l3’7]dekan), noradamantan (= tricyklo[3,3,l,03’7]nonan), tricyklo[2,2,l,02’6]heptan, tricyklo[5,3,2,04’9]dodekan, tricyklo[5,4,0,02’9]undekan nebo tricyklo[5,5,l,03’l1]tridekan.
Výhodné jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky odvozené od přemostěných bicyklů respektive tricyklů, také od systémů, které mají v kruhu jeden nebo více, například dva atomy společné. Výhodné jsou, pokud není uvedeno jinak, dále také bicyklické nebo tricyklické zbytky obsahující 6 až 18 členů kruhu, zvláště výhodné jsou ty, které obsahují 6 až 14 atomů kruhu, nej výhodnější jsou ty, které obsahují 7 až 12 atomů kruhu.
Zvláště výhodné jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky, kterými je například bicykloalkylová skupina nebo tricykloalkylová skupina, 2-norbomylový zbytek, nejen ten, kteiý má volnou vazbu v exopoloze, ale také ten, který má volnou vazbu v endopoloze, 2-bicyklo[3,2,l]oktylový zbytek, adamantylový zbytek, nejen 1-adamantylový zbytek, ale také 2-adamantylový zbytek, homoadamantylový zbytek a noradamantylový zbytek, například 3-noradamantylový zbytek. Výhodnější jsou 1-adamantylový zbytek a 2-adamantylový zbytek.
Výše uvedená vysvětlení týkající se jednovazných bicykloalkylových zbytků a tricykloalkylových zbytků platí vhodně pro dvouvazné bicykloalkylenové zbytky a tricykloalkylenové zbytky (= bicykloalkandiylové zbytky a tricykloalkandiylové zbytky).
Příklady arylových skupin obsahující 6 až 14 atomů uhlíku jsou fenylová skupina, naftylová skupina, například 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, bifenylylová skupina, například 2-bifenylylová skupina, 3-bifenylylová skupina a 4-bifenylylová skupina, anthrylová skupina nebo fluorenylová skupina, příklady arylových skupin obsahujících 6 až 10 atomů uhlíku jsou
1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a fenylová skupina. Bifenylylové zbytky, naftylové zbytky a zejména fenylové zbytky jsou výhodnými arylovými zbytky. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, například jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát substituované stejnými nebo různými skupinami. Substituované arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, jsou s výhodou substituované zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako je methylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, například 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy fluoru, jako je trifluormethoxyskupina; atom halogenu; nitroskupina; aminoskupina; trifluormethylová skupina; hydroxylová skupina; hydroxyalkylová skupina jako například hydroxymethylová skupina nebo 1-hydroxyethylová skupina nebo 2-hydroxyethylová skupina; methyiendioxyskupina; ethylendioxyskupina; formylová skupina; acetylová skupina; kyanoskupina; hydroxykarbonylová skupina; aminokarbonylová skupina; alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; fenylová skupina; fenoxyskupina; benzylová skupina; benzyloxyskupina; tetrazolylová skupina. Příslušné příklady substituovaných arylových zbytků jsou arylalkylová
-11 CZ 297564 B6 skupina, arylkarbonylová skupina, atd. Arylalkylová skupina je například 1- a 2-nafitylmethylová skupina, 2-, 3- a 4- bifenylylmethylová skupina a 9-fluorenylmethyIová skupina a zejména benzylová skupina, všechny tyto skupiny mohou být také substituované. Substituované arylalkylové skupiny jsou například benzylová skupina a nafiylmethylová skupina, které jsou v arylové části substituované jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-, 3- a 4-methylbenzylová skupina, 4-izobutylbenzylová skupina, 4-terc.butylbenzylová skupina, 4-oktylbenzylová skupina, 3,5-dimethylbenzylová skupina, pentamethylbenzylová skupina, 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- a 8-methyl-l-naftylmethylová skupina, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2nafitylmethylová skupina; benzylová skupina a nafiylmethylová skupina, mohou být jednou nebo vícekrát substituované v arylové části alkoxyskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxybenzylová skupina, 4neopentyloxybenzylová skupina, 3,5-dimethoxybenzylová skupina, 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina; 3,4-methylendioxybenzylová skupina; trifluormethoxybenzylová skupina; nitrobenzylová skupina; například 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina; halogenbenzylová skupina, například
2- , 3- a 4-chlor- a 2-, 3-, a 4-fluorbenzylová skupina, 3,4-dichlorbenzylová skupina, pentafluorbenzylová skupina; trifluormethylbenzylová skupina, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bistrifluormethylbenzylová skupina. Substituované arylalkylové skupiny mohou také obsahovat vzájemně různé substituenty. Ve sloučeninách vzorce I nejsou obecně přítomny více než dvě nitroskupiny na molekulu.
V monosubstituovaných fenylových skupinách může být substituent přítomen v poloze 2-,
3- nebo 4-, Dvakrát substituovaná fenylová skupina může být substituovaná v poloze 2,3-, v poloze 2,4-, v poloze 2,5-, v poloze 2,6-, v poloze 3,4- nebo v poloze 3,5-, Ve třikrát substituovaných fenylových zbytcích jsou substituenty přítomny v poloze 2,3,4-, v poloze 2,3,5-, v poloze 2,4,5-, v poloze 2,4,6-, v poloze 2,3,6- nebo v poloze 3,4,5-,
Výše uvedená vysvětlení jednovazných arylových zbytků platí příslušně pro dvouvazné arylenové zbytky, které jsou dvouvaznými zbytky odvozenými od aromátů. Aiylenové zbytky jsou připojeny v libovolné poloze. Příkladem arylenového zbytku jsou fenylové skupiny, jako například 1,4-fenylenová skupina nebo 1,3-fenylenová skupina.
Fenylenalkylová skupina je s výhodou fenylenmethylová skupina (-C6H4-CH2-) nebo fenylenethylová skupina (například -C6H4-CH2-CH2-), alkylenfenylová skupina je s výhodou methylenfenylová skupina (-CH2-C6H4-). Fenylenalkenylová skupina je s výhodou fenylenethenylová skupina nebo fenylenpropenylová skupina.
Heteroarylová skupina je zbytek monocyklického nebo polycyklického aromatického systému obsahujícího 5 až 14 členů kruhu, který obsahuje 1, 2, 3, 4, nebo 5 heteroatomů jako členů kruhu. Příklady heteroatomů jsou atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Pokud je přítomno více heteroatomů, mohou být stejné nebo různé. Heteroarylové skupiny mohou být také nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, například jednou, dvakrát nebo třikrát substituované stejnými nebo různými skupinami ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je jednou nebo vícekrát substituovaná 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy fluoru, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako například hydroxymethylová skupina nebo 1-hydroxyethylová skupina nebo 2-hydroxyethylová skupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina, tetrazolylová skupina. Výhodné jsou heteroarylové monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny, obsahující 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou 1, 2 nebo 3, stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a které obsahují 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou 1 až 3, stejné nebo různé substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsa
- 12CZ 297564 B6 hující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina a benzylová skupina. Zvláště výhodné jsou heteroarylové monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny obsahující 5 až 10 atomů v kruhu, zejména pětiělenné až šestičlenné monocyklické aromatické skupiny obsahující 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2, stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a obsahující 1 nebo 2 stejné nebo různé substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina a benzylová skupina.
Heterocykly, které jsou monocyklickými nebo bicyklickými pětičlennými až dvanáctičlennými heterocyklickými kruhy, mohou být aromatické nebo částečně nasycené nebo úplně nasycené. Mohou být nesubstituované nebo na jednom nebo více atomech uhlíku nebo na jednom nebo více atomech dusíku substituované stejnými nebo různými substituenty, jak je uvedeno pro heteroarylové zbytky. Zejména mohou být heterocyklické kruhy jednou nebo vícekrát, například jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát substituované na atomu uhlíku stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, například alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, například alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, fenylalkoxyskupina například benzyloxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina nebo trifluormethylová skupina a/nebo mohou být kruhové atomy dusíku v heterocyklickém kruhu substituovány zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, například alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako je methylová skupina nebo ethylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například benzylová skupina.
Skupina Het zahrnuje aromatické heterocykly a heteroaromatické zbytky, pokud tyto vzhledem k počtu členů kruhu a heteroatomů spadají do její (skupiny Het) definice. Skupina Het zahrnuje ale navíc také nearomatické heterocykly, které jsou zcela nasycené, nebo v kruhu obsahují jednu nebo několik dvojných vazeb. Skupina Het může být případně substituovaná na atomu dusíku a/nebo na atomu uhlíku jedním nebo více, například 1, 2, 3 nebo 4, stejnými nebo různými substituenty například vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a obecně esterové skupiny, acylové skupiny, oxoskupiny, thioxoskupiny, kde alkylové skupiny mohou být substituované jedním nebo více atomy fluoru.
Příklady základních struktur heterocyklů, které jsou základem heteroarylových zbytků, zbytků Het, zbytků monocyklických nebo bicyklických pětičlenných až dvanáctičlenných heterocyklických kruhů, dvojvazných zbytků pětičlenných nebo šestičlenných heterocyklů, skupin R7, které jsou heterocyklickými zbytky nebo skupin R16, které jsou heterocyklickými zbytky, jsou (pokud v jednotlivých případech spadají do uvedené definice) pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, thiazol, izothiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, izoindol, indazol, fthalazin, chinolin, izochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, β-karbolin a s benzoskupinou
-13CZ 297564 Β6 anelované, s cyklopentanovou skupinou anelované, s cyklohexanovou skupinou anelované nebo s cykloheptaskupinou anelované deriváty těchto heterocyklů.
Dusíkaté heterocykly mohou také tvořit N-oxidy nebo kvartémí soli.
Zbytky, které jsou heteroarylové nebo zbytky monocyklických nebo bicyklických pětičlenných až dvanáctičlenných heterocyklických kruhů, jsou například 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, fenylpyrrolylová skupina, například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 4-imidazolylová skupina, methylimidazolylová skupina, například l-methyl-2-, -4- nebo -5- imidazolylová skupina, 1,3-thiazol-2-ylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-Noxidová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- nebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, například 1-methyl-, 5-methyl5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2nebo -3-indolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová skupina, cyklohepta[b]-5pyrrolylová skupina, 2-, 3- nebo 4-chinolylová skupina, 1-, 3- nebo 4-izochinolylová skupina, 1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolylová skupina, 2-chinoxalinylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 2-benzothienylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina nebo 2-benzothiazolylová skupina nebo, jako zbytky částečně nasycených nebo úplně nasycených heterocyklických kruhů mohou být uvedeny například také dihydropyridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, například 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl)ová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, tetrahydrothienylová skupina, benzodioxolanylová skupina.
Vysvětlení heteroarylových zbytků platí příslušně pro dvojvazné heteroarylenové zbytky, které jsou odvozené od heteroaromátů.
Zbytek R7 může být heterocyklický zbytek, který je nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo pětkrát substituovaný stejnými nebo různými substituenty na atomu uhlíku a/nebo navíc na dusíkovém atomu v kruhu. Atomy uhlíku mohou být například substituované zbytkem ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, oxoskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina, tetrazolylová skupina, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina nebo terc.butylová skupina, alkoxyskupina, například methoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina. Atomy síry se mohou oxidovat na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu. Příklady zbytků Het jsou 1-pyrrolidinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, 1-piperazinylová skupina, 4-substituovaná 1-piperazinylová skupina,
4-morfolinylová skupina, 4-thiomorfolinylová skupina, l-oxo-4-thiomorfolinylová skupina, l,l-dioxo-4-thiomorfolinylová skupina, perhydroazepin-l-ylová skupina, 2,6-dimethyI-lpiperidinylová skupina, 3,3-dimethyl-4-morfolinylová skupina, 4-izopropyl-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperazinylová skupina, 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, 4-ethoxykarbonyl-lpiperazinylová skupina.
Atomem halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru.
Substituent na skupině B, kterou je substituovaná alkylenová skupina nebo substituovaná alkenylenová skupina, může kromě jednoho obsahovat, pokud se jedná o substituenty ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylová části 3 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, na arylové skupině
-14CZ 297564 B6 popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina a na heteroarylové skupině popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, i další cyklus. Dále může být substituent na skupině B, kterou je alkylenová skupina nebo alkenylenová skupina, pokud se jedná o substituent ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a alkinylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, acyklický. Tyto acyklické substituenty mohou obsahovat 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku a v případě nasyceného alkylového zbytku také 1 atom uhlíku. Alkenylové zbytky a alkinylové zbytky mohou obsahovat dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu v libovolné poloze a v případě dvojné vazby mohou vykazovat konfiguraci cis nebo konfiguraci trans. Jak je uvedeno výše, mohou být tyto alkylové zbytky, alkenylové zbytky a alkinylové zbytky přímé nebo rozvětvené.
Jako příklady substituentů, které může nést B přímá alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku jsou zejména jmenovaná methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, izopentylová skupina, izohexylová skupina, sek-butylová skupina, terc.butylová skupina, terc.pentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, 2-ethylbutylová skupina, vinylová skupina, allylová skupina,
1- propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 6-hexinylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina, 2-fenylethylová skupina,
3-fenylpropylová skupina, 4-bifenylylmethylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylmethylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina,
2- cyklohexylethylová skupina, 3-cyklooktylpropylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, 2-furylmethylová skupina, 3furylmethylová skupina, 2-thienylmethylová skupina, 3-thienylmethylová skupina nebo 2-(3indolyl)ethylová skupina.
R6 je přímý zbytek aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu, tripeptidu nebo tetrapeptidu, jak je obvyklé v peptidové chemii odvozený od příslušné aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo se získá z dipeptidu, tripeptidu nebo tetrapeptidu tím, že se z koncové N-aminoskupiny nebo iminoskupiny formálně oddělí atom vodíku. Přes takto vzniklou volnou vazbu na aminoskupině nebo na iminoskupině se tato skupina potom peptidicky spojí pomocí amidické vazby se skupinou CO ve skupině R6-CO.
Přírodní a umělé aminokyseliny mohou existovat ve všech stereochemických formách, například v D-formě, L-formě ve formě směsi stereoizomerů, například ve formě racemátu. Výhodnými aminokyselinami jsou α-aminokyseliny a β-aminokyseliny, zvláště výhodné jsou a-aminokyseliny. Jako příklady jsou uvedeny následující aminokyseliny (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, yAbu, ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑώ, Ala, βΑΗ, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, βLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤύί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc.butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2difenylaminooctová kyselina, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlorfenyl)aminooctová kyselina.
-15CZ 297564 B6
R6 je zbytek přírodní nebo umělé α-aminokyseliny, může mít tedy například vzorec -N(R)-CH(SC)-CO-AG, kde CO-AG je kyselinová skupina aminokyseliny nebo její derivát, například esterová skupina, amidová skupina nebo skupina obsahující peptidový zbytek a SC je postranní řetězec α-aminokyseliny, tedy například jeden ze substituentů, které se vyskytují v cc-poloze výše uvedených aminokyselin. Příklady vedlejších řetězců jsou alkylové skupiny, například methylová skupina v alaninu nebo izopropylová skupina ve valinu, benzylová skupina ve fenylalaninu, fenylová skupina ve fenylglycinu, 4-aminobutylová skupina v lysinu nebo hydroxykarbonylmethylová skupina v kyselině asparagové. Takové vedlejší řetězce a aminokyseliny mohou být ke skupině připojeny kromě chemické vazby například také na základě svých fyzikálně chemických vlastností. Například lipofílní postranní řetězce hydrofilních postranních řetězců, které obsahují polární skupiny, mohou být odlišné. Příklady lipofřlních postranních řetězců, které mohou být obsaženy v aminokyselinách, které reprezentuje skupina R6, jsou alkylové zbytky, arylalkylové zbytky nebo arylové zbytky. Uvedené se týká aminokyselin, které jsou částí zbytků R6 dipeptidů, tripeptidů a tetrapeptidů.
Azaminokyseliny jsou přírodní nebo umělé aminokyseliny, ve kteiých je skupina CH- nahrazena atomem dusíku, například v α-aminokyselinách je nahrazen centrální atom uhlíku
Jako zbytky iminokyselin jsou zejména vhodné následující zbytky heterocyklů: pyrrolidin-2karboxylová kyselina; piperidin-2-karboxylová kyselina; l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina; dekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina; oktahydroindol-2-karboxylová kyselina; dekahydrochinolin-2-karboxylová kyselina; oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2karboxylová kyselina; 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylová kyselina; 2-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-karboxylová kyselina; 2-azabicyklo[3,l,0]hexan-3-karboxylová kyselina; 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylová kyselina; 2-azaspiro[4,5]dekan-3-karboxylová kyselina; spiro(bicyklo[2,2,1 ]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyselina; spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3pyrrolidin-5-karboxylová kyselina; 2-azatricyklo[4,3,0,l6’9]dekan-3-karboxylová kyselina; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina; dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylová kyselina; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová kyselina; oktahydroizoindol-1karboxylová kyselina; 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina; 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová kyselina; tetrahydrothiazol-4-karboxylová kyselina; izoxazolidin—3—karboxylová kyselina; pyrazolidin—3—karboxylová kyselina, hydroxypyrrolidin-2-karboxylová kyselina, všechny mohou být popřípadě substituované (viz. následující vzorce):
- 16CZ 297564 B6
HO
- 17CZ 297564 B6
Výše uvedené zbytky základních heterocyklů jsou například popsány v US 4 344 949; US 4 374 847; US 4 350 704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 a EP-A 344,682.
Dipeptidy, tripeptidy a tetrapeptidy mohou jako základní kameny obsahovat přírodní nebo umělé aminokyseliny, iminokyseliny jakož i iminokyseliny. Kromě toho mohou být přírodní nebo umělé aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, dipeptidy, tripeptidy a tetrapeptidy také ve formě derivátů karboxylové skupiny, například jako estery nebo amidy, jako například methylester, ethylester, n-propylester, izopropylester, izobutylester, terc.butylester, benzylester, nesubstituované amidy, methylamid, ethylamid, semikarbazid nebo ω-aminoalkylamid obsahující v alkylové části 2 až 8 atomů uhlíku.
Funkční skupiny ve zbytcích aminokyselin, iminokyselin, azaaminokyselin, dipeptidů, tripeptidů a tetrapeptidů jakož i jiné části sloučenin obecného vzorce I mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a skupiny chránící vedlejší řetězce jsou popsány v Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, č. 3, strany 14 až 23, a v Bůllesbach, Kontakte (Měrek) 1980, č. 1, strany 23 až 35. Mezi výhodné patří: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, lboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky využitelné nebo netoxické soli. Od sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, jsou takovými solemi například soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, jako například sodná sůl, draselná sůl, hořečnatá sůl a vápenatá sůl, nebo amoniové soli, jako například soli s fyziologicky přijatelnými kvartémími amoniovými ionty a kyselé adiční soli s amoniakem a fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například triethylamin, ethanolamin, tris(2-hydroxyethyl)amin, a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin nebo s aminokyselinami, zejména bazickými aminokyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, například aminoskupinu, amidinoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny, které obsahují jak kyselé skupiny, tak bazické skupiny, mohou být také ve formě vnitřních solí nebo betainů, které také tvoří součást předkládaného vynálezu.
Soli se mohou ze sloučenin obecného vzorce I získat obvyklými způsoby, které jsou odborníkům v této oblasti známé, například pomocí reakce s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v roztoku nebo disperzi, nebo pomocí výměny aniontů nebo kationtů z jiné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě stereoizomerů. Pokud obsahuje sloučenina obecného vzorce I jedno nebo více asymetrických center, mohou mít tato centra nezávisle na sobě konfiguraci S nebo konfiguraci R. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery sloučeniny obecného vzorce I, například enantiomery a diastereomery a směsi dvou nebo více stereoizomemích forem, například směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů ve všech poměrech. Předmětem vynálezu jsou také enantiomery v enantiomemě čisté formě, nejen jako levotočivé, ale také jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. Právě tak jsou předmětem vynálezu diastereomery v diastereomemě čisté formě a ve formě směsí ve všech poměrech. Předmětem vynálezu jsou také cis a trans izomery a jejich směsi ve všech poměrech. Přípravu jednotlivých stereoizomerů je možné provést pomocí syntézy za použití stereochemicky čistých výchozích látek, pomocí stereoselektivní syntézy nebo pomocí
-18CZ 297564 B6 rozdělení směsí za použití běžných způsobů, například pomocí chromatografíe nebo krystalizace, v případě enantiomerů například pomocí chromatografíe na chirální fázi. Případně je možné pro rozdělení stereoizomerů použít derivatizaci. Rozdělení stereoizomemích směsí může být provedeno ve stádiu sloučeniny obecného vzorce I nebo ve stádiu výchozích látek nebo ve stádiu meziproduktů v průběhu syntézy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I mohou mimo to obsahovat pohyblivé atomy vodíku a tudíž být v různých tautomemích formách. Předmětem předkládaného vynálezu jsou také všechny tautomery sloučenin vzorce 1. Předkládaný vynález zahrnuje dále deriváty sloučenin vzorce I, například solváty jako hydráty a adukty s alkoholy, estery, proformy a další fyziologicky upotřebitelné deriváty sloučenin vzorce I, jakož i aktivní metabolity sloučenin vzorce I. Předmětem předkládaného vynálezu jsou zejména proformy sloučenin vzorec I, které za fyziologických podmínek přecházejí na sloučeniny vzorce I. Vhodné proformy sloučenin vzorce I a chemicky modifikované deriváty sloučenin vzorce I s žádoucím způsobem zlepšenými vlastnostmi jsou odborníkům známé. Bližší údaje o proformách lze nalézt na příklad v publikacích: Fleisher a další, Advanced Drug Delivery Reviews (19) 1996 115-130; Design of prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier a další, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi a další, Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Jako proformy sloučenin vzorce I přicházejí v úvahu zejména esterové proformy karboxylových kyselin, amidové proformy karboxylových kyselin a alkoholové proformy karboxylových kyselin jakož i acylové proformy a karbamátové proformy acylovatelných skupin obsahujících atomy dusíku jako jsou aminoskupiny, amidinoskupiny a guanidinoskupiny. V acylových proformách a karbamátových proformách je atom vodíku na atomu dusíku nahrazen acylovou nebo karbamátovou skupinou. Jako acylové a karbamátové skupiny V acylových proformách a karbamátových proformách přicházejí v úvahu například skupiny RP-CO a RPO-CO, ve kterých Rp znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, a skupina Rpa znamená zbytky uvedené u skupiny Rp s výjimkou atomu vodíku.
Jednotlivé strukturní prvky ve vzorci I mají přednostně například následující význam a jsou na sobě vzájemně nezávislé. Několikrát se vyskytující zbytky mohou mít význam na sobě vzájemně nezávislý a mohou být stejné nebo různé.
W je s výhodou dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina R’-A-C(R13) a
R1—A—L C kde kruhové systémy
- 19CZ 297564 B6 popřípadě obsahují jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku, jsou nasycené nebo jednou nenasycené a jsou popřípadě substituované 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty R13 nebo/a jsou popřípadě substituované jedním nebo dvěma dvojně vázanými atomy kyslíku, a kde L je skupina C(R13) nebo atom dusíku, a kde ml a m2 jsou nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, 3 a 4, přičemž součet ml + m2 je 1, 3 a 4. Zvláště výhodně je W dvouvazný zbytek R'-A-C(R13), kde R13 má jeden z významů uvedených výše. Nejvýhodněji je W dvouvazný zbytek R]-A-C(R13), kde R13 má jeden z významů uvedených výše, ale je jiné než atom vodíku. Takovými speciálními skupinami W jsou například dvouvazné zbytky ze skupiny, kterou tvoří di(alkyl)methylenová skupina obsahující v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, skupina (alkyl)2C< obsahující v alkylových částech vždy 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylmethylenová skupina (CH3)2C< a (methyl)(fenyl)methylenová skupina (CH3)(C6H5)C< skupina. Pokud W je skupina
R’-A-L C yw
Λ potom tvoří řadu takových skupin, u kterých popřípadě jako u uvedené substituované karbocyklické skupiny vzorce (CH2)m3C<, znamená číslo m3 u koncové skupiny řetězce methylenových skupin navázaných na spirouhlíku C< počet 2, 3, 4, 5 nebo 6. Takovými speciálními skupinami W jsou například dvouvazné zbytky ze skupiny, kterou tvoří 1,1-cyklopropylidenová skupina (= dimethylenmethylenová skupina), 1,1-cyklopentylidenová skupina (= tetramethylenmethylen) a 1,1-cyklohexylidenová skupina (= pentamethylenmethylenová skupina), tedy následující zbytky
K· cx &.
I kde jsou volné vazby symbolizovány čárou s puntíkem na konci, kde zbytky odvozené od pětičlenného kruhu a od šestičlenného kruhu mohou nést právě jeden dvojně vázaný atom kyslíku jako substituent. Společně tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých W má jiný význam než CH2, skupinu výhodných sloučenin.
Y je s výhodou karbonylová skupina.
Ve významu skupiny A je dvouvaznou alkylenovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku výhodně alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a fenylenalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku výhodně fenylenalkylové skupina obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku. Obzvláště výhodně je A přímá vazba nebo jeden z dvouvazných zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylenová skupina a fenylenalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku. Pokud je W zbytek R'-A-C(R13), potom se skupina výhodných zbytků R’-A- vytvoří ze zbytků ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina a na fenylové skupině popřípadě substituovaná fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, zejména ze zbytků ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná fenylová skupina.
B je s výhodou substituovaný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek, zejména substituovaný methylenový zbytek, který je substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými
-20CZ 297564 B6 zbytky ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina o obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylové části popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. Zvláště výhodným substituentem methylenového nebo ethylenového zbytku ve významu skupiny B v podobě alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Pokud je methylenový nebo ethylenový zbytek ve významu skupiny B substituovaný, tak je výhodně substituovaný jednou. Pokud je B substituovaná methylenová skupina nebo ethylenová skupina, potom je s výhodou substituovaná jednou nebo dvěma stejnými nebo různými skupinami, zejména jednou skupinou, ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, tj. přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, a cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku.
Zbytky R jsou s výhodou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina.
R2 je s výhodou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště výhodně atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina.
R3 je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, v arylové části popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylové části popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylalkylová skupina obsahující v bicykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylalkylová skupina obsahující v tricykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, skupina RnNH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 nebo skupina CONHR15. Obzvláště výhodně je skupina R3 atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylové části popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupina RnNH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 nebo skupina CONHR15. Zvláště výhodnými skupinami R3 jsou například alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, zejména alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, zejména fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, nebo skupina CONHR4.
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná tak, jak je uvedeno výše pro skupinu R4, je výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo dvěma
-21 CZ 297564 B6 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, která je definována výše. Výhodné je, když jeden ze substituentů na R4 alkylové skupině je vázán v poloze 1 alkylové skupiny, tedy na tom atomu uhlíku alkylové skupiny, na kterém je také vázán atom uhlíku skupiny CONHR4 nebo skupiny NOC(CH3)R4 a pokud tímto substituentem v poloze 1 je jeden ze zbytků vybraných ze souboru sestávajícího z hydroxykarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, aiylalkoxykarbonylové skupiny obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je v arylové části popřípadě substituovaná, skupiny R6-CO, skupina R7-CO, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo tetrazolylové skupiny. V případě těchto nej výhodnějších sloučenin je pak zbytek NHR4, respektive zbytek -N(CH3)R4, zbytek oc-aminokyseliny, respektive N-methyl-a-aminokyseliny nebo jejich derivátů, přičemž formálně se zbytek aminokyseliny získá odtržením atomu vodíku z aminoskupiny aminokyseliny (pokud je substituentem v poloze 1 skupina R6-CO, tak zbytek -NHR4, respektive -N(CH3)R4 odpovídá zbytku dipeptidu, tripeptidu nebo tetrapeptidu). Obzvláště výhodné jsou přitom takové α-aminokyseliny, které obsahují lipofilní vedlejší řetězec, například fenylglycin, fenylalanin, valin, leucin, izoleucin a jejich homology, jakož i deriváty těchto aminokyselin, jako je ester, amid nebo deriváty, ve kterých je převedena karboxylová skupina na zbytek R6-CO nebo ve zbytku R7-CO.
R5 je s výhodou popřípadě substituovaná fenylová skupina.
R11 je s výhodou skupina R12a, skupina R12a-CO, skupina R12a-O-CO nebo skupina R12a-S(O)2.
Zvláště výhodnou skupinou R13 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylová skupina.
R15 je s výhodou R16-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina R16, zejména R,6-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 atom uhlíku nebo skupina R16.
R20 je s výhodou přímá vazba nebo methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (1,2-ethylenový zbytek), nejvýhodnější je přímá vazba nebo methylenový zbytek.
R21 je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná aiylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující vaiylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylová část je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem fluoru. R2’ je obzvláště výhodně atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž alkylová část je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem fluoru, přičemž, pokud se skupiny R21 vyskytují vícekrát, jsou na sobě nezávislé a jsou stejné nebo různé.
R30 je s výhodou skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31 nebo skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31, obzvláště výhodná je skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31, zejména skupina R32NH-CO-NH-R31.
R32 je s výhodou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až
-22CZ 297564 B6 atomů uhlíku, v arylové části popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina nebo v heteroarylové části popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště výhodně je skupina R32 popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, zejména nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina, která je substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými výše popsanými substituenty na aromatickém kruhu.
R33 je s výhodou přímá vazba nebo dvouvazný zbytek alkylenové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, obzvláště výhodně přímá vazba.
R34 je s výhodou dvouvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a popřípadě substituovaná heteroarylenová skupina, kromě toho je výhodný dvouvazný zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku.
R35 je s výhodou přímá vazba nebo dvouvazný alkylenový zbytek obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, zejména přímá vazba nebo methylenová skupina nebo ethylenová skupina (1,2-ethylenová skupina), nejvýhodnější je alkylenová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku (methylenová skupina nebo ethylenová skupina).
R36 je s výhodou přímá vazba.
R31 je s výhodou dvouvazný zbytek -R33-R34-R35-R36-, ve kterém jeden nebo více zbytků R33, R34, R35 a R36 má výhodný význam. Zvláště výhodně je R31 dvouvazný zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylenové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, v arylenové části popřípadě substituovaná arylenalkylová skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylenová skupina, v heteroarylenové části popřípadě substituovaná heteroarylenalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, alkylen-CO skupina obsahující v alkylenové části 1 až 8 atomů, popřípadě substituovaná arylen-CO skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku, v arylenové části popřípadě substituovaná arylenalkyl-CO skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylen-CO skupina, v heteroarylenové části popřípadě substituovaná heteroarylenalkyl-CO skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylen-S(O)n skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku, v arylenové části popřípadě substituovaná arylenalkyl-S(O)n skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylen-S(O)n skupina a v heteroarylenové části popřípadě substituovaná heteroarylenalkylS(O)n skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, kde n je 1 nebo 2, a kde skupina CO a skupina S(O)n jsou vázány na atom dusíku v imidazolidinovém kruhu vzorce I a, v případě cykloalkylenalkylové skupiny, arylenalkylové skupiny a heteroarylenalkylové skupiny, je alkylová skupina vázána na atom dusíku v imidazolidinovém kruhu vzorce I. Obzvláště výhodně je R31 dvouvazný zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a v arylové části popřípadě substituovaná arylenalkylová skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž v případě arylenalkylové skupiny je alkylová skupina vázána na atom dusíku imidazolidinového kruhu vzorce I. Kromě toho je výhodnou skupinou R31 dvouvazný zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a v arylové části popřípadě substituovaná arylenalkylová skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, zejména arylenalkylová skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až
-23CZ 297564 B6 atomy uhlíku, přičemž v případě arylenalkylové skupiny je alkylová skupina vázána na atom dusíku imidazolidinového kruhu vzorce I. Obzvláště výhodně je R31 dvouvazný zbytek ze skupiny, kterou tvoří fenylenmethylová (-C6H4-CH2-) skupina, zejména skupina -(1,4-fenylen)methyl-, kde methylová skupina je vázána na atom dusíku imidazolidinového kruhu vzorce I.
Pokud R3 je atom vodíku nebo jeden ze zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, v arylové části popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylové části popřípadě substituovaná heteroaiylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylalkylová skupina obsahující v bicykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylalkylová skupina obsahující v tricykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina COOR21, CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 nebo skupina CONHR15, potom e je s výhodou 0 a h je s výhodou 1. Pokud R3 je skupina RNH, potom e je s výhodou 1 a h je s výhodou 0. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých e je 0 a h je 1, tvoří výhodnou skupinu sloučenin. V těchto výhodných sloučeninách je zvláště výhodná jako skupina -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E ve vzorci I skupina -NH-CH(R3)-CH2-E.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých jeden nebo více zbytků má výhodný význam nebo má specificky uvedený výhodný význam, přičemž všechny kombinace výhodných významů jsou předmětem podle předkládaného vynálezu.
Zvláště výhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
W je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina R’-A-C(R13);
Y je karbonylová skupina;
A je přímá vazba, jeden z dvouvazných zbytků ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylenová skupina, fenylenalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, nebo dvojvazný zbytek pětičlenného nebo šestičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dvojně vázaným atomem kyslíku nebo síry, přičemž ve fenylalkylové skupině je zbytek R1 vázaný na fenylenovou skupinu;
B je jeden z dvouvazných zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří methylenová skupina nebo ethylenová skupina, přičemž methylenová a ethylenová skupina jsou nesubstituované nebo substituované zbytkem vybraným ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylovém zbytku popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroaiylová skupina, na heteroarylové skupině popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
E je skupina Rl0CO, skupina HO-CH2 nebo skupina R8CO-O-CH2;
-24CZ 297564 B6
R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny skupiny R jsou na sobě nezávislé a skupiny R jsou stejné nebo různé;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem fluoru, na arylové skupině popřípadě substituovaná skupina R21-(aryl) obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná R21-(aryl)alkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden ze zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina X-NH-C(=NH)-R20-, skupina Χ’-NH-R20- a skupina O=;
X je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná aryloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná na arylové skupině, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoskupina;
XI má jeden z významů uvedených pro X nebo je to skupina R'-NH-C(=N-R), kde R' a R'' mají nezávisle na sobě význam X;
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až šesti atomy fluoru, popřípadě substituovaná aiylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylové skupině popřípadě substituovaná heteroaiylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující vcykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylalkylová skupina obsahující v bicykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylalkylová skupina obsahující vtricykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina RnNH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 nebo skupina CONHR15;
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R5, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylalkoxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je v arylové části popřípadě substituovaná, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina R6-CO, skupina R7-CO, tetrazolylová skupina, trifluormethylová skupina;
-25CZ 297564 B6
R5 je popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek monocyklického nebo bicyklického, pětičlenného až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který je aromatický, částečně nasycený nebo úplně nasycený, obsahuje jeden, dva nebo tři, stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a je popřípadě substituovaný na atomech uhlíku substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fenylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxylová skupina, oxoskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina nebo/a na atomech dusíku v kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R6 je zbytek přírodní nebo umělé aminokyseliny, nebo zbytek dipeptidu nebo tripeptidu, jakož i jejich ester a amid, přičemž volné funkční skupiny jsou popřípadě chráněny obvyklými chránícími skupinami používanými v chemii peptidů a přičemž atomy dusíku v amidových vazbách ve skupině R6-CO popřípadě nesou zbytek R jako substituent;
R7 je zbytek pětičlenného až sedmičlenného, nasyceného monocyklického heterocyklu vázaného přes atom dusíku, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva stejné nebo různé další heteroatomy v kruhu ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který je popřípadě substituován na atomech uhlíku a na dalších atomech dusíku v kruhu, přičemž další atomy dusíku v kruhu popřípadě nesou jako substituenty stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Rh, skupina HCO, skupina RhCO, skupina RhO-CO, HO-CO-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a RhO-CO-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a Rh je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a atomy uhlíku popřípadě nesou substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina a tetrazolylová skupina;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo na fenylové skupině popřípadě substituovaná fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je na arylovém zbytku popřípadě substituovaná, popřípadě substituovaná aryloxyskupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, mono- nebo di-(alkyl)aminoskupina obsahující v alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku, aminokarbonylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo (mono- nebo di-(alkyl)amino)karbonylalkoxyskupina obsahující v alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R11 je atom vodíku, skupina R12a, skupina R12a-CO, skupina R12a-O-CO, skupina R12b-CO nebo skupina R12a-S(O)2;
-26CZ 297564 B6
R12a je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná aiylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovém zbytku popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek R15;
RI2b je aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupina R12a-NH;
R13 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R15 je R16-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina R16;
R16 je šestičlenný až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a popřípadě obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a který je popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými z alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupiny;
R20 je přímá vazba nebo methylenová skupina;
R21 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupina Het- nebo Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jednou až čtyřikrát substituované atomem fluoru a skupiny R21 jsou, pokud se vyskytují vícekrát, stejné nebo různé;
R30 je jeden ze zbytků ze skupiny, kterou tvoří skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31 nebo skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31;
R31 je dvojvazný zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylenové skupině popřípadě substituovaná arylenalkylová skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylenalkylová skupina obsahující v cykloalkylenové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylenová skupina nebo na heteroarylenové skupině popřípadě substituovaná heteroarylenalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž v případě arylenalkylové skupiny, cykloalkylenalkylové skupiny a heteroarylenalkylové skupiny je alkylová skupina vázána na atom dusíku imidazolidinového kruhu ve vzorci I;
R32 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina nebo na heteroarylovém zbytku popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
-27CZ 297564 B6
Het je zbytek monocyklického nebo polycyklického, pětičlenného až desetičlenného, aromatického nebo nearomatického kruhu, který obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku, jako součást kruhu a je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé z alkylových částí, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, esterové skupiny, acylové skupiny, oxoskupina a thioxoskupina, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem fluoru;
e a h jsou nezávisle na sobě 0 nebo 1;
přičemž případně substituenty na uvedených arylových, fenylových, heteroarylových, arylenových a heteroarylenových skupinách, i v případě, že jsou tyto skupiny částí jiných skupin, jsou vybrány ze souboru, který tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylová skupina, benzylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina a tetrazolylová skupina;
ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další zvláště výhodnou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde W má jiný zvýše definovaných významů než CH2, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří takové sloučeniny, kde W je dvouvazná skupina (alkyl)2C< obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, ajejich fyziologicky přijatelné soli.
Mimo to jsou obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I takové sloučeniny, kde B je nesubstituovaná methylenová skupina nebo methylenová skupina, která je substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli. Ještě výhodnější jsou v této skupině sloučeniny obecného vzorce I, kde B je methylenová skupina, která je substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech, ajejich fyziologicky přijatelné soli.
-28CZ 297564 B6
Jedna skupina speciálně výhodných sloučenin obsahuje takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R30 je jedna ze skupin R32(R)N-CO-N(R)-R31 a R32(R)N-CS-N(R)-R31, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupina zvláště výhodných sloučenin obsahuje takové sloučeniny obecného vzorce I, kde ΛΛ Ί'Λ 1
R je zbytek ze skupiny, kterou tvoří skupina R (R)N-CON(R)-R a skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31 a R31 je dvouvazný zbytek ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylenové části popřípadě substituovaná arylenalkylová skupina obsahující v arylenové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde v případě arylenalkylových skupin je alkylová skupina vázána na atom dusíku imidazolidinového kruhu vzorce I, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli. V této skupině jsou kromě toho výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R30 je skupina R32NH-CO-NH-R31, ve které R32 je popřípadě substituovaná fenylová skupina a R31 je dvouvazná 1,4-fenylenmethylová skupina (to znamená zbytek —(1,4— C6H4-CH2-), kde methylová skupina je vázána na atom dusíku imidazolidinového kruhu vzorce I, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří takové sloučeniny obecného vzorce I, kde R13 je atom vodíku nebo methylová skupina, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli. Ještě výhodnějšími skupinami v této skupině jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina R*-A- není atom vodíku a současně také skupina R13 není atom vodíku, to znamená sloučeniny, ve kterých W není skupina CH2, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž nejvýhodnější je, když v těchto sloučeninách R13 je methylová skupina, a také sloučeniny, kde W je dvouvazný zbytek R‘-A-C(CH3) a kde R’-A- má jiný význam než atom vodíku.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde současně zbytky R13 a R*-A- jsou jiné než atom vodíku, R30 je zbytek R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, kde skupina -(1,4-C6H4)- znamená fenylenovou skupinu vázanou v poloze 1 a 4 a R32 je popřípadě substituovaná fenylová skupina, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde současně zbytky R13 a R’-A- jsou jiné než atom vodíku, R30 je skupina R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)CH2, R32 je popřípadě substituovaná fenylová skupina a B je dvouvazná methylenová skupina, která je nesubstituovaná nebo - v jedné výhodné formě - substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde současně zbytky R13 a R]-A jsou jiné než atom vodíku, R30 je skupina R32-NH-CO-NH-( 1,4-C6H4)-CH2, R32 je popřípadě substituovaná fenylová skupina a B je dvouvazná methylenová skupina, která je nesubstituovaná nebo - v jedné výhodné formě - substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, a zbytek -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)[C(R)(R)]h-E ve vzorci I je skupina-NH-CH(R3)-CH2-E, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde současně W je jeden z dvouvazných zbytků ze skupiny sestávající z 1,1-cyklopropylidenové skupiny,
1,1-cyklopentylidenové skupiny a 1,1-cyklohexylidenové skupiny, který je blíže popsán výše,
-29CZ 297564 B6 kde zbytky odvozené od pětičlenných a šestičlenných kruhů mohou nést právě jeden dvojně vázaný atom kyslíku jako substituent, R30 je zbytek R32-NH-CO-NH-( 1,4-C6H4)-CH2 a R32 je popřípadě substituovaná fenylová skupina, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde současně Wje jeden zdvouvazných zbytků ze skupiny sestávající z 1,1-cyklopropylidenové skupiny,
1,1-cyklopentylidenové skupiny a 1,1-cyklohexylidenové skupiny, R30 je zbytek R32-NH-CONH-(1,4-C6H4)-CH2 a R32 je popřípadě substituovaná fenylová skupina a B je dvouvazný methylenový zbytek, který je nesubstituovaný nebo - v jedné výhodné formě - substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce 1, kde současně Wje jeden zdvouvazných zbytků ze skupiny sestávající z 1,1-cyklopropylidenové skupiny,
1,1-cyklopentylidenové skupiny a 1,1-cyklohexylidenové skupiny, R30 je zbytek R32-NH-CONH-(1,4-C6H4)-CH2 a R32 je popřípadě substituovaná fenylová skupina, B je dvouvazný methylenový zbytek, který je nesubstituovaný nebo - v jedné výhodné formě - substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, a zbytek N(R)-[(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E ve vzorci I je zbytek -NH-CH(R3)-CH2-E, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zvláště výhodných sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde ve zbytku -N(R)-[(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E, který je pomocí amidové vazby spojen se skupinou -B-CO-, řetězec uhlíkových atomů mezi skupinou N(R) a první skupinou vázanou na tuto skupinu, kterou je kyselá skupina, jako karboxylová skupina nebo tetrazolylová skupina nebo jejich derivát, jako je ester nebo amid, obsahuje dva nebo více než dva atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli. Tyto první kyselé skupiny (nebo jejich derivát), které vycházejí ze skupiny N(R) ajsou vázány na tento řetězec atomů uhlíku, mohou být skupinou E nebo mohou být skupinou R3, jestliže poslední je například skupina COOR21, skupina CONHR4, a tak dále. Zvláště výhodné jsou ty skupiny sloučenin obecného vzorce I, kde ve zbytku -N(R)-[C(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]hE řetězec atomů uhlíku mezi skupinou N(R) a první skupinou vázanou na tuto skupinu, kterou je kyselá skupina nebo její deriváty, obsahuje právě dva atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli. Takovými zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I mohou být například sloučeniny, kde e je 1, to znamená sloučeniny, které obsahují skupinu -N(R)-C(R)(R)-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E, přičemž v případě těchto sloučenin h může být 1 nebo 0, a kde v případě těchto sloučenin je výhodné, když R3 je skupina RhNH a současně h je 0, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli. Takovými zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I mohou být například také sloučeniny, kde e je 0, h je 1 a R3 není kyselá skupina nebo její derivát, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli, tedy sloučeniny, které obsahují zbytek -N(R)-C(R2)(R3a)-C(R)(R)-E, kde R3a je definováno jako R3, ale není to karboxylová skupina nebo její derivát, jako ester nebo amid. S výhodou je v těchto sloučeninách R3a atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až šesti atomy fluoru, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, v arylové části popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, v heteroaiylové části popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,
-30CZ 297564 B6 cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylalkylová skupina obsahující v bicykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylalkylová skupina obsahující v tricykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku. Zvláště výhodně je v těchto sloučeninách R3a atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, v aiylové části popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylové části popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 10 až 12 atomů uhlíku nebo tricykloalkylalkylová skupina obsahující v tricykloalkylové části 10 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. V této skupině jsou výhodné takové sloučeniny, kde skupina -N(R)- ve skupině -N(R)[C(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E je skupina -NH-.
Další skupinu výhodných sloučenin tvoří také sloučeniny obecného vzorce I, kde ve zbytku -N(R)-[C(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E řetězec atomů uhlíku mezi skupinou N(R) a první skupinou vázanou na tuto skupinu, kterou je kyselá skupina, nebo její deriváty, obsahuje pouze jeden atom uhlíku, ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž ale v těchto sloučeninách první kyselá skupina nebo její derivát, která vychází ze skupiny N(R) a je vázaná na řetězec atomů uhlíku, musí splňovat následující podmínky: a) první kyselá skupina nebo její derivát je amidová skupina, která ale v alkylovém substituentu na atomu dusíku amidové skupiny neobsahuje žádnou karboxylovou skupinu vázanou na tuto alkylovou skupinu (nebo její derivát jako je esterová skupina nebo amidová skupina), nebo b) první kyselá skupina je volná karboxylová skupina (nebo její sůl), nebo c) první kyselá skupina nebo její derivát je esterová skupina. Sloučeninami z této skupiny mohou být například sloučeniny obecného vzorce I, kde e je 0 a R3 je skupina COOR21, skupina CONHR15 nebo skupina CON(CH3)R15, s výhodou skupina CONHR15, a h je 0 nebo 1, s výhodou 1. Sloučeninami z této skupiny mohou být například také sloučeniny obecného vzorce I, kde e je 0, h je 0 nebo 1, s výhodou 1, a R3 je skupina CON(CH3)R4 nebo skupina CONHR4, kde ale R4, znamenající alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, není substituovaná karboxylovou skupinou nebo jejím derivátem, jako je esterová skupina nebo amidová skupina, také například sloučeniny, ve kterých R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R5, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, tetrazolylová skupina, trifluormethylová skupina. Ve sloučeninách této skupiny je E kyselá skupina nebo její derivát.
Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které na jednom nebo více chirálních centrech, například při příslušné substituci na atomu uhlíku nesoucím zbytky R2 a R3 a/nebo na centru W v imidazolidinovém kruhu ve vzorci I, vykazují jednotnou konfiguraci. To znamená, že jsou výhodné sloučeniny, které na jednom nebo více chirálních centrech mají jednotnou nebo v podstatě jednotnou konfiguraci, buď konfiguraci R, nebo konfiguraci S, ale nevyskytují se jako směs konfigurace R/S. Jednotlivá chirální centra v těchto sloučeninách obecného vzorce I mohou ale vykazovat nezávisle na sobě konfiguraci R nebo konfiguraci S a mohou mít stejnou nebo různou konfiguraci.
Sloučeniny vzorce I lze připravit například fragmentovou kondenzací sloučeniny vzorce II
-31 CZ 297564 B6 wCxN-'B—G <>
\ }
N-Y rm/ se sloučeninou vzorce III
přičemž ve vzorcích II a III jsou skupiny W, Y, B, E, R, R2, R3, R30, jakož i „e“ a „h“, definované výše, nebo jsou funkční skupiny těchto skupin popřípadě v chráněné formě, a přičemž G je hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části nebo aktivovaný derivát karboxylových kyselin, jako je chlorid nebo aktivovaný ester. Funkční skupiny mohou být také ve formě předstupňů (proforem). Pokud se mají připravit sloučeniny vzorce I, ve kterém znamená například skupina R3 ve vzorci I derivát karboxylové kyseliny nebo obsahuje takovou skupinu, může být ve sloučenině vzorce III ale například také ve zbytku R3 existovat hydroxykarbonylová skupina nejprve v chráněné formě nebo takovou obsahovat, a pak se teprve po kondenzaci sloučenin vzorců II a III v jednom nebo několika dalších krocích vystaví požadovaná konečná skupina R3. Proformy funkčních skupin jsou skupiny, které lze po běžných odborníkům známých syntetických postupech převést na požadované funkční skupiny. Například lze nitroskupinu redukcí, například katalytickou hydrogenací, převést na aminoskupinu a lze ji označit jako proformu aminoskupiny nebo zní další přeměnou získatelné skupiny. Jako proformu aminomethylskupiny nebo amidické nebo karboxylové skupiny lze označit kyanoskupinu, kterou lze převést redukcí na aminomethylskupinu nebo hydrolýzou na amidickou nebo karboxylovou skupinu. Jako proformu aldehydické nebo ketonické skupiny lze označit alkoholovou skupinu, kterou lze na aldehydickou nebo ketonickou skupinu zoxidovat. Proformy skupin mohou ale být i skupiny, ze kterých lze více později provedenými reakčními kroky vystavět větší řetězec cílové molekuly. Příklady chránících skupin, které se používají pro provedení reakce nebo sledu reakcí v molekule a později se opět odstraní, jsou uvedeny výše.
Pro kondenzaci sloučenin vzorce II a sloučenin vzorce III se s výhodou použijí odborníkům z chemie peptidů dobře známé metody spojování (viz. například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Ba 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Jako kondenzační resp. spojovací činidla přicházejí v úvahu například karbonyldiimidazol, karbodiimid jako dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo diizopropylkarbodiimid, O-((kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TOTU) nebo propylfosforanhydrid (PPA).
Kondenzaci lze provést za standardních odborníkům dobře známých podmínek. Při kondenzaci je zpravidla nutné, aby existující nereagující aminoskupiny byly chráněny reversibilními chránícími skupinami. Totéž platí pro karboxylové skupiny, které se neúčastní reakce a které jsou během kondenzace s výhodou ve formě alkylesteru obsahujícího v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzylesteru nebo t-butylesteru. Chránění aminoskupin se ušetří, pokud jsou tyto ještě ve své proformě například jako nitroskupiny nebo kyanoskupiny, a jsou vytvořeny až po kondenzaci například hydrogenací. Po kondenzaci se existující chránící skupiny vhodným způsobem odstraní. Nitroskupiny (guanidinochránicí skupiny u aminokyselin), benzyloxykarbonylové skupiny a
-32CZ 297564 B6 benzylové skupiny benzylesterů lze odhydrogenovat. Chrániči skupiny t-butylového typu se odštěpí kysele, zatímco se 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek odstraní pomocí sekundárního aminu. Přípravu sloučenin vzorce I lze například provést tak, že se sloučeniny vystaví běžnými metodami po krocích na pevné fázi, přičemž lze jednotlivé strukturní prvky zavádět v různém pořadí.
Sloučeniny vzorce II, ve kterém skupina W znamená R*-A-C(R13) a skupina Y znamená karbonylovou skupinu, lze připravit například tak, že se nejprve sloučenina vzorce IV
O
II
R1—A'^C'^R'3 (IV) převede Buchererovou reakcí například s uhličitanem amonným a kyanidem draselným na sloučeninu vzorce V
(V) (Η. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5), přičemž ve vzorcích IV a V skupiny R1, R13 a A mají význam definovaný výše. Sloučeniny vzorce VI,
(VI) ve kterém skupiny R1, R13, A, B a G mají význam definovaný výše lze pak získat tak, že se sloučeniny vzorce V nechají například nejprve reagovat s alkylačním činidlem, které do molekuly zavede zbytek -B-G. Reakce sloučenin vzorce VI s druhým činidlem vzorce R30-LG, ve kterém má skupina R30 význam definovaný výše a LG je nukleofilně substituovatelná odstupující skupina například atom halogenu zejména chloru nebo bromu, sulfonyloxylová skupina jako tosyloxyskupina, methylsulfonyloxyskupina nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované fenoxy nebo heterocyklické odstupující skupiny jako například imidazolylová skupina, vede k odpovídajícím sloučeninám vzorce II.
Obecně může být podle významu zbytků R30 a dalších zbytků výhodné, nezavádět do molekuly konečný zbytek R30 prostřednictvím činidla R30-LG, ale dostavět po připojení proformy skupiny R30 na imidazolidinový kruh. To lze provést například u stupně sloučeniny VI resp. z ní připravené sloučeniny vzorce II nebo u stupně jiného meziproduktu syntézy. Tento postup se příkladně použije u následujících sloučenin, u kterých skupina R30 znamená zbytek močoviny R32(R)NCO-N(R)-R31. Sloučeniny vzorce II, ve kterém skupina R30 znamená R32(R)N-CO-N(R)-R31, lze tímto postupem příkladně připravit tak, že se nejprve sloučenina vzorce VI převede s činidlem
-33 CZ 297564 B6 vzorce PG-N(R)-R31-LG, ve kterém skupina LG opět znamená nukleofílně substituovatelnou odstupující skupinu, na sloučeninu vzorce VII
(VII), přičemž PG označuje aminochránicí skupinu například t-butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a přičemž jinak má význam uvedený výše. Po odstranění chránící skupiny PG se získá reakcí vzniklé aminoskupiny HNR například s izokyanátem vzorce R32-N=C=O sloučenina vzorce II, ve kterém má R30 význam R32NH-CO-N(R)-R31. Reakcí například s karbamoylchloridem vzorce R32(R)N-CO-C1 se získá sloučeniny vzorce II, ve kterém skupina R30 znamená R32(R)N-CO-N(R)-R3’. Odpovídajícím způsobem jsou dostupné s izothiokyanáty a thiokarbamoylchloridem analogické thiomočovinové deriváty, reakcí aminoskupiny s reaktivními deriváty karboxylových kyselin, deriváty thiokarboxylových kyselin, deriváty sulfonových kyselin, deriváty sulfinových kyselin a sulfamoylchloridy jsou dostupné (thio)acylaminy, sulfonylaminy, sulfinylaminy a sulfamidy. Stejně jako sloučeniny vzorce VII lze připravit a použít i sloučeniny, u kterých je ve vzorci VII skupina PG-N(R)- nahrazena skupinou, která tvoří proformu aminoskupinu a která se pak v dalším reakčním kroku převede na aminoskupinu. Například lze sloučeninu vzorce VI nejprve převést s nitrosloučeninou vzorce O2N-R31-LG nebo kyanosloučeninou vzorce NC-R31-LG na sloučeninu odpovídající sloučenině vzorce VII, pak lze nitrosloučeninu nebo kyanoskupinu například katalytickou hydrogenací na aminoskupinu převést a pak lze aminoskupinu převést na požadovanou cílovou skupinu, například s izokyanátem vzorce R32-N=C=O na derivát močoviny, ve kterém skupina R30 znamená R32NH-CO-NH-R31, nebo s jiným sloučeninami. Podle tohoto postupu lze syntetizovat velkou skupinu dalších sloučenin vzorce I, přičemž provedené reakce jsou vždy standardní postupy, které jsou pro odborníky běžné.
Zcela obecně lze jednotlivé kroky při přípravě sloučenin vzorce I provést podle odborníkům běžných nebo analogických metod. V jednotlivých případech přitom může být při všech krocích syntézy sloučenin vzorce I vhodné, jak je už uvedeno výše, funkční skupiny, které mohou podléhat vedlejším nebo nežádoucím reakcím, přechodně blokovat způsobem upraveným syntetickému problému, což je odborníkům známé.
Postup vysvětlený pro zavádění do molekul funkčních skupin, které nejsou přímo v konečné formě, ale nejprve v proformě a pak se převedou na stupeň meziproduktu konečné funkční skupiny, jak už bylo zmíněno výše, odpovídající i pro další části molekuly vzorce I se aplikuje například pro skupinu R1 nebo skupinu R3.
Sloučeniny vzorce II, ve kterém W představuje skupinu
L C
Mt.2
-34CZ 297564 B6 a Y představuje karbonylovou skupinu, lze připravit například tak, že se sloučeniny vzorce Vlil
R1
-A-L C=O
Mm2 (Vlil) ve kterém R, A, L, ml a m2 mají význam uvedený výše, převedou Buchererovou reakcí, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin V, na sloučeniny vzorce IX
(IX) a ty se převedou činidlem, které do molekuly zavede zbytek -B-G, jak je popsáno výše pro přípravu sloučenin vzorce VI na sloučeniny vzorce X
(X\ přičemž ve sloučeninách vzorců IX a X mají skupiny R1, A, B, G a L jakož i ml a m2 význam uvedený výše. Sloučeniny vzorce X lez pak zase přeměnit způsobem odpovídajícím výše popsané přeměně sloučenin vzorce VI činidlem vzorce R30-LG nebo činidlem vzorce PG-N(R)-R31-LG.
Aminosloučeniny vzorce IIIjsou komerčně dostupné, neboje lze připravit dobře známými standardními postupy nebo jejich analogy z výchozích sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo získatelné postupy popsanými v literatuře nebo jejich analogy.
Sloučeniny vzorce I, ve kterém W znamená skupinu R’-A-C(R13), lze získat následujícím způsobem:
reakcí standardními postupy získatelných α-aminokyselin nebo N-substituovaných a-aminokyselin nebo s výhodou jejich esterů, například methylesteru, ethylesteru, t-butylesteru nebo benzylester, například sloučenin vzorce XI
R13 , I
R—A—C—COOCH,
I 3 R30^-N-H (XI)
-35CZ 297564 B6 přičemž R1, R13, R30 a A jsou definované výše, s izokyanátem nebo izothiokyanátem například vzorce XII
(XII) /
přičemž B, E, R, R2, R3, e a h jsou definovány výše a U je izokyanátový nebo izothiokyanátová zbytek, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny například vzorce XIII
Z O R R R R \\ η II I Γ I Ί I r I Ϊ
C—N—B~C—N—(-C—1—C—Γ-C—]—E ™ / L I Je | L I jh ,y||n
R30---N R Á3 R (XIII)
C(R13)~A—r1
I cooch3 pro které platí výše uvedené definice a ve kterých znamená Z atom kyslíku nebo síry. Sloučeniny vzorce XIII lze zahříváním s kyselinou cyklizovat na sloučeniny vzorce Ia
pro které platí výše uvedené skutečnosti. Cyklizaci sloučenin vzorce XIII na sloučeniny vzorce Ia lze provést i reakcí s bázemi v inertních rozpouštědlech, například reakcí s hydridem sodným v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Během cyklizace mohou být funkční skupiny opět v chráněné formě.
Sloučeniny vzorce I, ve kterém W znamená skupinu R’-A-C(R13), lze získat i reakcí sloučeniny vzorce XI s izokyanátem nebo izothiokyanátem vzorce XIV
(X»V)z ve kterém B a U mají význam uvedený výše pro vzorec XII a Q je alkoxyskupina například alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako methoxyskupina, ethoxyskupina nebo t-butoxyskupina, aryloxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku například fenoxyskupina nebo arylalkoxyskupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku například benzyloxyskupina. Přitom se získá sloučenina XV
-36CZ 297564 B6
I II c—N~B—C—Q R30—N Z
C(R1V~A--R1
COOCH3 (XV) z ve kterém znamená Z atom kyslíku nebo síry a A, B, Q, R1, R13 a R30 mají význam definovaný pro vzorce XI a XVI, která pak cyklizuje vlivem kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizaci sloučenin vzorce XIII, na sloučeninu vzorce XVI
(XVI)z ve kterém W znamená skupinu R'-A-C(R13) a Z, B, Q a R30 jsou definovány výše. Ze sloučeniny vzorce XVI lze pak získat například hydrolýzou skupiny CO-Q na karboxylovou kyselinu COOH a následným spojením se sloučeninou vzorce III, jak je popsáno výše pro spojení sloučenin vzorců II a III, sloučeninu vzorce Ia. I při tomto syntetickém postupu mohou být opět funkční skupiny v chráněné formě nebo proformě.
Dalším způsobem přípravy sloučenin vzorce laje například reakce sloučenin vzorce XVII
ve kterém W znamená skupinu R*-A-C(R13) a pro ostatní platí definice uvedené výše, s fosgenem nebo thiofosgenem nebo odpovídající ekvivalenty (analog viz. v S. Goldschmidt aM. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 a C. Tropp, Chem. Bar. 61 (1928), 1431-1439).
Sloučeniny vzorce Ia, ve kterém Z znamená atom kyslíku, lze připravit i tak, že se nejprve nechá reagovat sloučenina vzorce XVIII
R13 1 I
R—A—C—COOH
PG (XVIII)
-37CZ 297564 B6 ve kterém R1, R13 a A mají význam uvedený výše a PG znamená aminochránicí skupinu například benzyloxykarbonylovou skupinu, se sloučeninou vzorce XIX
(XIX) ve kterém má B význam uvedený výše a Q' znamená chráněnou karboxylovou hydroxyskupinu například alkoxyskupinu jako t-butoxyskupinu, za vzniku sloučeniny vzorce XX
(XX),
N—PG i H ve kterém R1, R13, A, B, PG a Q' mají význam uvedený výše. Ve sloučenině vzorce XX lze pak selektivně odstranit chránící skupinu PG z aminoskupiny například v případě benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenací a zavedením CO-skupiny na kruh ji převést na sloučeninu vzorce XXI
(XXI), ve kterém mají R1, R13, A, B a Q' uvedený význam. Pro zavedení karbonylové skupiny lze použít například fosgen nebo jeho ekvivalent (srovnej výše uvedenou reakci sloučenin vzorce XVII). Jako mezistupeň se může při převádění sloučeniny vzorce XX na sloučeninu vzorce XXI vyskytovat například izokyanát. Převedení sloučeniny vzorce XX na sloučeninu vzorce XXI lze provést v jednom nebo v několika stupních.
Cyklizace, jako jsou výše uvedené cyklizace, lze provést po zavedení karbonylové skupiny odděleně v přítomnosti báze jako je hydrid sodný. Sloučeniny vzorce XX, ve kterých PG znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, lze na sloučeniny vzorce XXI převést i přímo, aniž by se pro zavedení karbonylové skupiny použil syntetický stavební prvek jako fosgen. Pokud se sloučeniny vzorce XX, ve kterých PG označuje benzyloxykarbonylovou skupinu, nechají reagovat s bází jako je hydrid sodný, lze získat přímo sloučeniny vzorce XXI.
Ve sloučeninách vzorce XXI lze pak, jak je uvedeno výše u sloučenin vzorce VI, na skupinu NH zavést zbytek R30- nebo zbytek PG-NR-R31- a po odstranění chránící skupiny CO-Q' na karboxylové skupině COOH, jak je uvedeno výše u sloučenin vzorce VII a II, lze syntetizovat požadovanou sloučeninu vzorce Ia (kde Z = kyslík). Také při tomto syntetickém postupu mohou být funkční skupiny v chráněné formě nebo proformě.
-38CZ 297564 B6
Guanidinová skupina obsažená ve zbytku R1 může být získána následujícími činidly z aminoskupiny, kterou lze opět získat například z nitroskupiny nebo kyanoskupiny redukcí:
1. O-methylizomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618)
2. S-methylizothiomočovina (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)
3. nitro-S-methylizothiomočovina (L. S. Hefner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57)
4. formamidinosulfonová kyselina (K. Kim, Y.-T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186)
5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrát (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)
6. N,N'-diterc.butyloxykarbonyl-S-methyl-izothiomočovina (R. J. Bergeron a J. S.McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
7. N-alkoxykarbonyl-, Ν,Ν'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a N,N'-dialkylkarbonylS-methylizothimočovina (H. Wollweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, P. Arews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).
Amidiny lze získat zodpovídajících kyanosloučenin adicí alkoholů například methanolu nebo ethanol v čistém bezvodém médiu např. dioxanu, methanolu nebo ethanolu a následnou aminolýzou například působením amoniaku v alkoholech jako například izopropanolu, methanolu nebo ethanolu (G. Wagner, P. Richter a Ch. Garbe, Farmazie 29 (1974), 12-55). Další metodou přípravy amidinu je adice sirovodíku na kyanoskupinu, následovaná methylací vzniklého thioamidu a následná reakce s amoniakem (DDR-Patent Nr. 235 866). Dále lze na kyanoskupinu adovat hydroxylamin, přičemž vzniká N-hydroxyamidin, který lze v případě potřeby také převést na amidin například hydrogenací.
Pokud jde o přípravu sloučenin vzorce I, bude dále co do obsahu plně vzat zřetel na WO-A-95/14008, EP-A-796 855 a jim odpovídající nároky jakož i WO-A-96/33976. Zejména pokud jde o přípravu sloučenin vzorců V a VI v racemické formě a opticky čisté je zřetel brán na odpovídající provedení v WO-A-96/33976, která jsou součástí předkládaného výkladu.
Sloučeniny vzorce I jsou cennými léčivy, která se hodí například pro léčení a profylaxi zánětlivých a alergických onemocnění nebo astmatu. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a deriváty lze v souladu s předkládaným vynálezem podávat zvířatům, zejména savcům a zvláště lidem jako léčiva pro léčení nebo profylaxi. Lze je podávat samostatně, ve směsích mezi sebou nebo ve formě farmaceutických prostředků pro enterální nebo parenterální podávání, které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli a derivátu vedle běžných farmaceuticky nezávadných nosičů a/nebo přísad.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou proto také sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné soli a deriváty pro použití jako léčiva, použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů pro přípravu léčiv pro léčení a profylaxi výše uvedených onemocnění například léčení a profylaxi zánětlivých onemocnění, jakož i použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů při léčení a profylaxi těchto onemocnění. Dále jsou předmětem předkládaného vynálezu farmaceutické prostředky, které obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli a derivátu a farmaceuticky nezávadný nosič, což znamená běžné farmaceuticky nezávadné nosiče a/nebo přísady.
Léčiva lze podávat systemicky nebo lokálně. Lze je podávat například orálně ve formě pilulí, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulátů, kapslí z tvrdé a měkké želatiny, prášků, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí nebo jiných lékových forem. Podávání lze provádět ale i vaginálně nebo
-39CZ 297564 B6 rektálně například ve formě čípků nebo parenterálně nebo implantačně například ve formě injekčních nebo infúzních roztoků, kikrokapslí nebo tyčinek, nebo topicky nebo perkutánně například ve formě mastí, roztoků nebo tinktur, nebo jiným způsobem například ve formě nosního spreje nebo aerosolové směsi. Roztoky lze podávat parenterálně například intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, intraartikulámě, intrasynoviálně nebo jiným způsobem.
Příprava farmaceutických prostředků v souladu s předkládaným vynálezem se provádí známým způsobem, přičemž kromě sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů, lze použít farmaceuticky inertní anorganické a/nebo organické nosiče. Pro přípravu pilulí, tablet, dražé a kapslí z tvrdé želatiny lze použít například laktosu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli apod. Nosiči pro kapsle z měkké želatiny a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyalkoholy, polyethylenglykol, přírodní nebo ztužené oleje apod. Jako nosiče pro přípravu roztoků například injekčních roztoků nebo emulzí nebo sirupů se používají například voda, alkohol, glycerin, diol, polyol, sacharosa, inverzní cukr, glukosa, rostlinné oleje apod. Jako nosiče pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky se používají například směsný polymer kyseliny glykolové a mléčné. Farmaceutické prostředky normálně obsahují 0,5 až 90 % hmotnostních sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů.
Farmaceutické prostředky mohou kromě účinných látek a nosičů obsahovat dále pomocné látky a přísady jako například plnidla, smáčedla, pojivá, maziva, látky zesíťující, stabilizační, emulgační a konzervační, sladidla, barviva, příchuti, aroma, zahušťovadla, ředidla, pufry, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, látky pro docílení usazení, soli pro úpravu osmotického tlaku, látky potahující nebo antioxidanty. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat i dvě nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů.
Farmaceutické prostředky mohou dále kromě alespoň jedné sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů obsahovat ještě jednu nebo několik terapeuticky nebo profylakticky účinných látek, například látek s účinky, které zastavují záněty. Farmaceutické prostředky normálně obsahují v jedné dávce 0,2 až 500 mg, s výhodou 1 až 100 mg účinné látky vzorce I a/nebo jejích fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů.
Pokud se sloučeniny vzorce I resp. farmaceutické prostředky, které je obsahují, podávají jako aerosol například nosní aerosol nebo inhalačně, lze toto provádět za použití například spreje, rozprašovače, mechanického rozprašovače, inhalátoru, dávkovacího inhalátoru nebo inhalátoru suchého prášku. Lékové formy pro podávání sloučenin vzorce I jako aerosolu lze připravit odborníkům známými postupy. Pro jejich přípravu se použijí například roztoky nebo disperze sloučenin vzorce I ve vodě, směsi alkoholu a vody nebo vhodném roztoku kuchyňské soli za použití běžných přísad například benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, promotorů absorpce pro zvýšení biologické dostupnosti, solubilizátorů, dispergačních látek apod. a popřípadě běžných hnacích látek jako například fluorchlorouhlovodíků a/nebo fluoruhlovodíků.
Sloučeniny vzorce I mají například schopnost hrát roli při inhibici interakčních procesů buňka-buňka a interakčních procesů buňka-matrice svými vzájemnými účinky mezi VLA4 a jejich ligandy. Účinnost sloučenin vzorce I lze například prokázat v testu, ve kterém se měří vazba buněk, které jsou VLA-4-receptory (například leukocytů) na ligandy těchto receptorů (například na VCAM-1), které lze k tomu účelu připravit s výhodou také geneticky. Podrobnosti o tomto testu jsou uvedeny níže. Zejména se měří schopnost sloučenin vzorce I inhibovat adhezi a migraci leukocytů prostřednictvím přichycení leukocytů na buňky endotelu, kterému jak je uvedeno výše brání adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4. Proto se kromě působení proti zánětům hodí sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a deriváty pro léčení a profylaxi onemocnění, která spočívají ve vzájemném působení VLA4-receptorů a jejich ligandů, nebo mohou být ovlivněna omezením tohoto vzájemného působení, a zejména se hodí pro léčení a profylaxi onemocnění, která jsou alespoň částečně zaviněna nežádoucí adhezi a/nebo
-40CZ 297564 B6 migrací leukocytů nebojsou s nimi spojeny, a k jejich profylaxi, zmírnění nebo vyléčení by měla být tato adheze a/nebo migrace leukocytů omezena.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou proto takové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a deriváty pro zastavení adheze a/nebo migrace leukocytů nebo pro inhibici VLA-4-receptorů a použití sloučenin vzorce I pro přípravu léčiv, které toto způsobují, a léčiv pro léčení a profylaxi onemocnění, při kterých dochází k adhezi a/nebo migraci leukocytů v nežádoucí míře, nebo pro léčení a profylaxi onemocnění, při kterých hraje roli na VLA-4 závislý průběh adheze, jakož i použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí a derivátů při léčení a profylaxi podobných onemocnění.
Sloučeniny vzorce I lze použít při zánětlivých projevech nejrůznějších příčin jako protizánětlivé činidlo a pro zamezení omezení nebo potlačení nežádoucích nebo škodlivých následků zánětů. Použití nacházejí například při léčení a profylaxi artritidy, revmatoidní artritidy, polyartritidy, zánětech střev (vředová Colitis), systemické Lupus erythematosus, pro léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému (například mnohočetná skleróza) nebo pro léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií zpomaleného typu (alergie typu IV). Dále se hodí pro léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerózy, restenózy, diabetů, potíží orgánových transplantátů, imunních poruch, autoimunních poruch, růstu nebo metastázích nádorů při různých malignitách, malárii jakož i dalších onemocnění, při kterých se pro profylaxi, zmírnění nebo vyléčení jeví jako vhodné blokování integrinů VLA-4 a/nebo ovlivnění aktivity leukocytů.
Dávkování při použití sloučenin vzorce I se může pohybovat v širších mezích a je jako obvykle přizpůsobena v každém jednotlivém případě podle individuálních podmínek, což je lékařům známé. Dávka například závisí na druhu a stupni léčeného onemocnění, na použité sloučenině nebo jestli se léčí akutní nebo chronický stav onemocnění nebo jestli se provádí profylaxe nebo jestli jsou kromě sloučenin vzorce 1 podávány další účinné látky. Obecně se denní dávka při orálním podávání pohybuje pro docílení účinného výsledků u dospělých od 0,01 do lOOmg/kg, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg, zejména výhodně 0,3 až 2 mg/kg (vždy na kilogram tělesné hmotnosti). Při intravenózní aplikaci činí denní dávka obecně 0,01 až 50 mg/kg, s výhodou 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být rozdělena zejména při aplikaci většího množství na několik například 2, 3 nebo 4 částí. Popřípadě může být zapotřebí výše nebo níže uvedené dávky upravit.
Kromě jako účinných látek léčiv v humánní a veterinární medicíně lze sloučeniny vzorce I a jejich soli (a pro příslušná použití vhodné deriváty) dále použít pro diagnostické účely například při in vitro diagnózách buněčných nebo tkáňových problémů a jako pomocné látky nebo jako nástroj při biochemickém výzkumu, kdy je cílem blokování VLA-4 nebo ovlivnění interakcí buňka-buňka nebo buňka-matrice. Dále mohou sloučeniny vzorce I a jejich soli sloužit jako meziprodukty při přípravě jiných sloučenin, zejména jiných léčiv, která jsou ze sloučenin vzorce I dostupná přeměnou nebo zavedením zbytků na funkčních skupin například esterifikací, redukcí, oxidací nebo jinými přeměnami funkčních skupin.
Příklady provedení vynálezu
Produkty byly identifikovány hmotnostními (MS) a/nebo NMR-spektry. Bazické sloučeniny, které byly chromatografícky čištěny za použití mobilní fáze, která obsahovala například kyselinu octovou nebo trifluoroctovou, a následně byly lyofilizovány, nebo ty, které byly zpracovány kyselinou například trifluoroctovou kyselinou a lyofilizovány, obsahují částečně vždy po provedení lyofilizace nebo zpracování použitou kyselinu, a jsou proto částečně nebo zcela ve formě soli použité kyseliny například soli kyseliny octové nebo trifluoroctové.
-41 CZ 297564 B6
Význam zkratek:
MTBE methyl-t-butylether
DMF N,N-dimethylformamid
THF tetrahydrofuran
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DCC N,N'-dicyklohexylkarbodiimid
TOTU O-((kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
D1PEA N,N-diizopropylethylamin
TFA trifluoroctová kyselina
DCM dichlormethan
Me methyl ch3-
Et ethyl ch3-ch2- nPr n-propyl CH3CH2CH2-
iPr izopropyl (CH3)2CH- nBu n-butyl ch3ch2ch2ch2-
iBu izobutyl (CH3)2CHCH2- tBu t-butyl (CH3)3c-
Ph fenyl c6h5-
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbonyl
Sloučeniny uvedené v příkladech byly částečně připraveny podle obecných postupů, které jsou popsané níže a uvedené ve schématech. Zbytky ve vzorcích ve schématech, které mají tytéž značky jako odpovídající zbytky ve vzorci I, mají význam uvedený pro vzorec I. Význam ostatních zbytků je vždy uveden. Význam zbytků u specifických sloučenin příkladů a stejně tak výchozích látek, které byly použity v jednotlivých krocích syntézy specifických sloučenin příkladů, vyplývají ze struktury sloučenin příkladů.
A) Obecný postup podle schématu 1
Pro přípravu meziproduktu Via se buď t-butylesterem izokyanatokarboxylové kyseliny převede na močovinu a hydridem sodným cyklizuje v α-poloze skupinami R13 a R'-A- substituovaný alkylester α-aminokyseliny (kroky A a B), nebo se t-butylesterem bromkarboxylové kyseliny alkyluje (v poloze 4 skupinami R13 a R'-A- substituovaný) hydantoin (krok C). Meziprodukt vzorce Via se buď in šitu, nebo po předešlé izolaci a případně chromatografíckém čištění alkyluje 4-nitrobenzylbromidem na 3-(4-nitrobenzyl)hydantoinový derivát (krok D). Nitroskupina se katalytickou hydrogenací zredukuje na aminoskupinu (krok E), která se pak převede izokyanátem vzorce R32-N=C=O na močovinu (krok F). Po převedení t-butylesterové skupiny na karboxylovou skupinu pomocí trifluoroctové kyseliny (krok C) se meziprodukt vzorce Ila spojí s aminosloučeninou vzorce III, ve které se před tím ochránily existující karboxylové skupiny jako estery (krok H). Odstraněním esterových skupin se nakonec získá sloučenina vzorce I (krok J). Alk ve schématu 1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu. Jednotlivé kroky se provedou následovně.
-42CZ 297564 B6
Schéma 1
R1'
-43 CZ 297564 B6
Obecný postup pro přípravu 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinových derivátů; kroky A, B, D (způsob 1)
Alkylester α-aminokyseliny se rozpustí v dimethylformamidu (2 ml na mmol esteru) a nechá se reagovat s 1 ekvivalentem t-butylesteru izokyanatokarboxylové kyseliny (připravený analogicky podle J, S. Nowick a další, J. Org. Chem. 1996, 61, 3929). Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok vzniklé močoviny v dimethylformamidu se bez dalšího čištění a zpracování použije do další reakce.
Za účelem cyklizace močoviny na hydantoin se její roztok ochladí na 0 °C a nechá se reagovat s 1,2 ekvivalentu (vztahující se k močovině) hydridu sodného. Směs se míchá 15 minut při 0 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,1 ekvivalentu (vztahující se k močovině) 4-nitrobenzylbromidu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pokud konverze není úplná, přidá se další 0,1 ekvivalentu hydridu sodného a míchá se další 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přidáním a rozpouštědlo se odstraní rotační vakuové odparce. Olej ovitý zbytek se převede do ethylacetátu a roztok se promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií (hexan/MTBE) a spojí se frakce obsahující produkt.
Obecný postup pro přípravu 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinových derivátů; kroky A, B, D (způsob 2)
Provedou se stejné kroky A a B jako v předcházejícím oddílu popsané kroky A, B, D (způsob 1). Ve způsobu 2 se před provedením kroku D meziprodukty vzorce Via čistí chromatografií na silikagelu s mobilní fází heptan/MTBE. Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (2,5 ml na mmol sloučeniny vzorce Via), přidá se 1 ekvivalent 4-nitrobenzylbromidu a 1,2 ekvivalentu uhličitanu česného a směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se nechá při teplotě místnosti stát přes noc. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi heptan/MTBE. Frakce obsahující se spojí a provede se krok E.
Obecný postup pro přípravu 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinových derivátů; kroky C, D (způsob 1)
Hydantoin (16 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (7,5 ml na mmol hydantoinu) a nechá se reagovat s 1,2 ekvivalentu hydridu sodného. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 1,7 ekvivalentu t-butylesteru bromkarboxylové kyseliny se směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na rotační vakuové odparce a zbytek se čistí velmi rychlou chromatografií (heptan/MTBE). Získá se alkylovaný hydantoin vzorce IVa.
Alkylovaný hydantoinový derivát se rozpustí v dimethylformamidu (asi 4 ml na mmol hydantoinu) a přidá se 1,1 ekvivalentu hydridu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání 1,1 ekvivalentu 4-nitrobenzylbromidu se směs míchá další 2 až 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom rozloží pomocí přidání vody a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (hexan/MTBE). Frakce produktu obsahující 3-(4-nitrobenzyl)hydantoinový derivát se zahustí.
Obecný postup pro přípravu 3-(4-nitrobenzyl)hydantoinových derivátů; kroky C, D (způsob 2)
Krok C se provádí podle postupu popsaného výše v odstavci kroky C, D (způsob 1). Ve způsobu 2 se v kroku C meziprodukt vzorce Via reaguje s 4-nitrobenzylbromidem a uhličitanem česným (analogicky jako je výše popsáno v postupu pro kroky A, B, D (způsob 2)) a získaný surový produkt se čistí pomocí chromatografie, jak je popsáno v kroku C, D (způsob 1).
-44CZ 297564 B6
Obecný postup pro katalytickou redukci nitrosloučenin; krok E
3-(4-nitrobenzyl)hydantoinový derivát se rozpustí v methanolu (asi 10 ml na mmol hydantoinového derivátu) a hydrogenuje se ve vodíkové atmosféře o dokončení reakce. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Získá se 3-(4-aminobenzyl)hydantoinový derivát.
Obecný postup pro přípravu močoviny; krok F
3-(4-aminobenzyl)hydantoinový derivát se rozpustí v tetrahydrofuranu (asi 4 ml na mmol hydantoinového derivátu) a přidá se 1 ekvivalent izokyanátu vzorce R32-N=C=O. Směs se do dokončení reakce zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (hexan/MTBE). Po odpaření frakcí produktu se získá příslušná močovina.
Obecný postup pro převedení terc.butylesteru na karboxylovou kyselinu; krok G
Pro odštěpení terc.butylesterové skupiny se močovina získaná v kroku F míchá 1 hodinu při teplotě místnosti v kyselině trifluoroctové (asi 10 ml na mmol). Po odpaření kyseliny trifluoroctové na rotační odparce se zbytek suší za zmrazení. Získá se karboxylová kyselina vzorce Ha.
Obecný postup pro kondenzaci karboxylové kyseliny s aminosloučeninami; krok H (způsob 1)
Karboxylová kyselina vzorce Ha se rozpustí v dimethylformamidu (asi 5 ml na mmol karboxylové kyseliny) a přidá se 1 ekvivalent aminosloučeniny obecného vzorce III, která se bude kondenzovat, v případě, že je přítomna karboxylová kyselina, chrání se jako esterová skupina, a 1 ekvivalent HOBT. Směs se ochladí na 0 °C, přidá se 1 ekvivalent DCC a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po čištění zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie se získá kondenzovaný produkt.
Obecný postup pro kondenzaci karboxylové kyseliny s aminosloučeninami; krok H (způsob 2)
Karboxylová kyselina vzorce Ila a 1 ekvivalent aminosloučeniny vzorce III, která se má kondenzovat, se rozpustí v dimethylformamidu (asi 5 ml na mmol karboxylové kyseliny). K tomuto roztoku se postupně přidá 1 ekvivalent TOTU a 1 ekvivalent DIPEA (pokud je aminosloučenina vzorce III přítomna jako hydrochlorid, přidají se 2 ekvivalenty). Směs se míchá při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se převede do ethylacetátu a ethylacetátová vrstva se postupně dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, směsí hydrogensíran draselný/síran draselný a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. V případech, kdy ve sloučenině vzorce III je karboxylová skupina(y) chráněna jako terc.butylester, methylester nebo ehylester, se buď nejprve ester čistí pomocí chromatografie na silikagelu, nebo se nejprve esterová skupina odštěpí (viz. krok J) a potom se cílový produkt (karboxylová kyselina) čistí.
Obecný postup pro odštěpení terc.butylové chránící skupiny; krok J (způsob 1)
Pro odštěpení terc.butylové chránící skupiny se kondenzační produkt podle kroku H rozpustí v kyselině trifluoroctové (asi 10 ml na mmol) a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Zbytek se, částečně po přidání směsi kyselina octová/voda, suší za zmrazení nebo se čistí pomocí chromatografie a potom se suší. Získá se požadovaná kyselina obecného vzorce I.
Obecný postup pro odštěpení methylesterové a ethylesterové chránící skupiny; krok J (způsob 2)
-45CZ 297564 B6
Pro odštěpení methylesterové nebo ethylesterové chránící skupiny se kondenzační produkt z kroku H rozpustí v methanolu (asi 15 na mmol) a k roztoku se přidají 3 ekvivalenty IN vodného roztoku hydroxidu lithného. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se přidá IN roztok kyseliny chlorovodíkové do dosažení pH 1. Po přidání ethylacetátu se vrstvy 5 oddělí, organická vrstva se promyje vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se potom po přidání kyseliny octové a vody suší za zmrazení.
B) Obecné postupy podle schématu 2 io Pro přípravu meziproduktů vzorce Via se N-benzyloxykarbonyl-a-aminokyselina kondenzuje s terc.butylesterem aminokyseliny (krok K) a kondenzační produkt se po odštěpení benzyloxykarbonylové skupiny (= skupina Z) pomocí katalytické hydrogenace (krok L) a zavedení CO skupiny na příslušnou volnou aminoskupinu cyklizuje na sloučeninu vzorce Via) (krok M). Tato sloučenina se analogickým postupem jako je popsáno ve schématu 1 alkyluje 4-nitrobenzyl15 bromidem na 3-(4-nitrobenzyl)hydantoinový derivát, převede se na sloučeninu vzorce Ila a sloučenina vzorce Ila se pomocí kondenzace s aminosloučeninou vzorce III, jejíž karboxylové skupiny jsou chráněny ve formě esteru, a odštěpení chránících skupin
-46CZ 297564 B6
Schéma 2
(1)
-47CZ 297564 B6 převede na sloučeninu obecného vzorce I (kroky D až J). Jednotlivé kroky se provedou tak, jak je popsáno níže.
Obecný postup pro přípravu 3-(4-nitrobenzyl)hydantoinových derivátů; kroky K, L, M, D
V kroku K se N-benzyloxykarbonyl-a-aminokyselina a terc.butylester aminokyseliny kondenzuje tak, jak je popsáno ve schématu 1, krok H (způsob 2). V kroku L se kondenzační produkt hydrogenuje na palladiu na aktivním uhlí tak, jak je popsáno ve schématu 1, krok E. Potom se v kroku M analogicky jako je popsáno v J. S. Nowick a kol., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929 H2N skupina převede pomocí fosgenu v toluenu na izokyanát. Získaný izokyanát se rozpustí v dimethylformamidu (2,5 ml na mmol izokyanátu). K tomuto roztoku se při 0 °C přidá 1,2 ekvivalentu hydridu sodného a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do ethylacetátu a dvakrát se promyje vodou. Vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se suší nad síranem sodným a po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se sloučenina Via, která se v kroku D buď přímo, nebo po předchozím chromatografickém čištění reaguje podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 2) s 4nitrobenzylbromidem.
Následující kroky E, F a G, spojení se sloučeninou vzorce III v kroku H za použití TOTU a (v případě že produkt spojení z kroku H obsahuje esterové chránící skupiny) krok J se provedou analogicky podle postupu schématu 1, kroky E, F, G, H (způsob 2) a J.
C) Obecné postupy podle schématu 3
Ze sloučeniny obecného vzorce Via (příprava viz. výše) se pomocí zavedení N-Boc chráněného aminoalkylového postranního řetězce (krok N) a následného selektivního odštěpení N-Boc chránící skupiny (krok P) připraví aminoalkylhydantoinový
-48CZ 297564 B6
Schéma 3
(Via)
N)
P) TFA v
F) r32-n=c=o
G) TFA
n-(ch2)24
(lib)
H) (lil)
J) (I)
-49CZ 297564 B6 derivát, který se potom analogicky jako je popsáno ve schématu převede na sloučeninu obecného vzorce lib (kroky F, G). Sloučenina obecného vzorce lib se potom pomocí kondenzace s aminosloučeninou vzorce III, která má karboxylovou skupinu chráněnou ve formě esteru, a odštěpení chránící skupiny převede na sloučeninu obecného vzorce I (kroky H, J). Jednotlivé kroky se provedou tak, jak je popsáno níže.
Obecný postup pro přípravu 3-(aminoalkyl)hydantoinových derivátů; kroky N, P
V kroku N se hydantoinový derivát vzorce Via rozpustí v dimethylformamidu (asi 3 ml na mmol hydantoinového derivátu), k roztoku se přidá N-Bocaminoalkylbromid a 1,05 ekvivalentu uhličitanu česného a směs se 8 až 16 hodin zahřívá na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek filtruje přes silikagel za eluce směs heptan/MTBE. Frakce produktu se spojí. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se v kroku P zbytek rozpustí ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (1:1) (asi 8,5 ml na mmol) a po 4 minutách se přidá ledově studený roztok hydrogenuhličitanu sodného (asi 70 ml na mmol). Vodná vrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědel ve vakuu se získá 3-(aminoalkyl)hydantoinový derivát.
Následující kroky F, G a H (za použití TOTU) a, pokud kondenzační produkt z kroku H obsahuje esterovou chránící skupinu, krok J se provede podle schématu 1, krok F, G, H (způsob 2) a J.
Racemické β-aminokyseliny, které se získají ve výše popsaných postupech v kroku H jako aminosloučeniny vzorce III, se připraví tak, jak je popsáno níže ve schématu 5. Enantiomemě čisté nebo vysoce obohacené 3-substituované estery 3-aminopropionové kyseliny jsou komerčně dostupné nebo se připraví analogicky, jako je popsáno v S. G. Davis a kol., Tetrahedron Asymmetry 1991, 2(3), 183-186. Přitom se postupuje následovně.
Obecný postup pro přípravu 3-substituovaných terc.butylesterů 3-aminopropionových kyselin
Příslušná 3-substituovaná akrylová kyselina (0,1 mol) se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu s 1,1 ekvivalentem oxalylchloridu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Zbytek se převede do 100 ml terc.butanolu a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a promyje se vodou, hydrogenuhličitanem sodným a znovu vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3-substituovaný terc.butylester akrylové kyseliny ve výtěžku nad 80 %.
Pro zavedení aminoskupiny se k roztoku (R)-(+)-N-benzyl-N-(l-fenylethyl)aminu (60 mmol) v 100 ml tetrahydrofuranu při -70 °C se během 1 hodiny přikape 0,95 ekvivalentu n-butyllithia (v hexanu). Směs se 1 hodinu míchá při této teplotě, potom se během 1 hodiny přikape roztok 3 substituovaného terc.butylesterů kyseliny akrylové (0,9 ekvivalentu) v 75 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny míchá při -70 °C. Po odstranění chladicí lázně se přikape 115 ml 5% roztoku kyseliny citrónové. Roztok se míchá 1 hodinu, přidá se ethylacetát a promyje se vodou. Organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (heptan/ethylacetát, 9:1). Získá se 3-substituovaný terc.butylester 3-(N-benzyl-N-(lfenylethyl)amino)propionové kyseliny ve výtěžku přibližně od 50 % ve formě žlutého oleje. Pro odštěpení benzylové skupiny a fenylové skupiny se sloučenina (asi 30 mmol) rozpustí v 200 ml směsi obsahující ethylacetát a kyselinu octovou (4:1) a přidá se 1,5 g hydroxidu palladnatého. Ve vodíkové atmosféře se směs hydrogenuje při teplotě místnosti 8 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce. Zbytek se převede do směsi ether/voda. Vodná vrstva se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a několikrát se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a opatrně se odpaří na rotační odparce. Získá se 3-substituovaný terc.butylester 3-aminopropionové kyseliny ve formě kapalného řídkého oleje ve výtěžku od 50 %.
-50CZ 297564 B6
Analogicky k výše popsané reakci v roztoku je možné reakci pro přípravu sloučenin obecného vzorce I provést na pevné fázi, to znamená za použití stavebních jednotek vázaných na pryskyřici. Na pevné fázi je možné provést jeden nebo více syntetických kroků. S výhodou se může kondenzace sloučenin vzorce Ha nebo lib místo s aminosloučeninou vzorce III v roztoku provést také s aminosloučeninou vzorce III vázanou na pryskyřici. Postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I za použití reakcí na pevné fázi je popsán dále a je uveden ve schématech 4 a 5.
Množství udaná v popisech pro syntézu na pevné fázi se vztahují vždy na použitou pryskyřici, stanoví se UV-fotometrie po odštěpení chránící skupiny Fmoc (viz. například „The Combinatorial Chemistry Catalog“, Novabiochem).
D) Obecný postup podle schématu 4
Příprava sloučenin obecného vzorce I, které obsahují jednotku kyseliny asparagové, pomocí syntézy na pevné fázi
Pro navázání na polymemí nosič se použije ortogonálně chráněná jednotka kyseliny asparagové. Fmoc-Asp(OH)-Oallyl se v přítomnosti kondenzačního činidla reaguje s Wang-polystyrenovou pryskyřicí (Wang-PS) a potom se na pryskyřici odštěpí allylesterová chránící skupina (krok Q). Volný C-konec se potom v přítomnosti kondenzačního činidla reaguje s terc.butylesterem aminokyseliny (krok R). Po odštěpení chránící skupiny Fmoc se potom provede na N-konci kondenzační reakce s hydantoinkarboxylovou kyselinou tak, jak je popsáno výše (krok S). Po odštěpení chránících skupin a odštěpení od pryskyřice se získá sloučenina vzorce I (krok T). Zbytky ve vzorcích ve schématu 4, které mají stejné významy jako příslušné zbytky ve vzorci I, mají významy, které jsou uvedené pro vzorec I. Skupina R40 41 odpovídá společně s CH skupinou, na kterou je navázaná a se skupinou COOtBu, která je navázaná na skupinu CH, skupině R4, která v definici sloučenin obecného vzorce I znamená alkylovou, která je substituovaná uvedenými skupinami. Jednotlivé kroky se provádějí následujícím způsobem.
Příprava Fmoc-Asp(OH)-Oallyl g (88,7 mmol) Fmoc-Asp(OtBu)-Oallyl se smísí s 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Zbytek se suší ve vakuu. Získá se Fmoc-Asp(OH)-Oallyl ve formě žlutého oleje ve výtěžku 33,9 g (97 %). ES(+)-HS: 395,2 (M+H)+.
Navázání na polymemí nosič a odštěpení allylesterové chránící skupiny na polymemím nosiči; krok Q g Wangovy polystyrénové pryskyřice (1,1 mmol/g, Bachem) se 5 minut bobtná s 20 ml dimethylformamidu. Po přidání roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) Fmoc-Asp(OH)-Oallyl, 34,3 g (1,5 ekvivalentu) l-l-benzotriazolyloxytripyrrolidinofosfoniumhexafluorofosfátu (PyBOP) a 1,5 ekvivalentu DIPEA v 120 ml dimethylformamidu se směs 10 hodin protřepává při 40 °C (jako kondenzační činidlo může být se stejným výsledkem také použito TOTU/HOBT). Po dokončení reakce se rozpouštědlo odsaje a pryskyřice se promyje dimethylformamidem (5x20 ml). Po přidání
-51 CZ 297564 B6
Schéma 4
FmocHN
Q)
1. Wang-PS
2. (Ph3P)4Pd
FmocHN
(O roztoku acetanhydridu (10 ml) a DIPEA (1,5 ekvivalentu) v 40 ml dimethylformamidu se směs znovu protřepává 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odsaje a pryskyřice se znovu třikrát promyje 40 ml dimethylformamidu, methanolem a dichlormethanem. Pryskyřice se suší ve vakuu. Stanovení obsahu po Fmoc způsobu ukáže obsah 0,6 mmol/g látky na pryskyřici.
Pro odstranění allylesterové chránící skupiny se pryskyřice bobtná v argonové atmosféře 5 minut v dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po přidání tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,1 ekvivalentu) a N-methylanilinu (10 ekvivalentů) se směs protřepává v argonové atmosféře 6 hodin při 40 °C. Po dokončení reakce se rozpouštědlo odsaje a pryskyřice se znovu třikrát promyje dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a suší se.
Obecný postup pro kondenzaci s aminosloučeninami na polymemím nosiči; krok R
Pryskyřice získaná v kroku Q s volnou karboxylovou skupinou se 5 minut bobtná při teplotě místnosti v dimethylformamidu. Po přidání roztoku HOBT (1,2 ekvivalentu), TOTU (1,2 ekvivalentu) a DIPEA (1,2 ekvivalentu) v dimethylformamidu se směs 30 minut protřepává při teplotě místnosti. Aminosloučenina (terc.butylester aminokyseliny) (1,2 ekvivalentu) se přidá jako roztok v dimethylformamidu. Suspenze se protřepává při teplotě místnosti až do dokončení
-52CZ 297564 B6 reakce (HPLC kontrola). Po dokončení reakce se rozpouštědlo odsaje a pryskyřice se znovu promyje třikrát dimethylformamidem, methanolem, toluenem a dichlormethanem a potom se suší.
Obecný postup pro odštěpení chránící skupiny Fmoc na polymemím nosiči a kondenzace s hydantoinkarboxylovou kyselinou; krok S
Ke 100 mg pryskyřice získané v kroku R se přidá 5 ml 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu a směs se 20 minut třepe při teplotě místnosti. Pryskyřice se odsaje a postup se ještě jednou opakuje. Pryskyřice se potom pečlivě promyje dimethylformamidem a dichlormethanem.
Pro kondenzaci se k pryskyřici přidá roztok 2 ekvivalentů HOBT, TOTU, DIPEA a hydantoinkarboxylové kyseliny v dimethylformamidu (10 ml/g pryskyřice) a směs se 12 hodin protřepává při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Obecný postup pro odštěpení z pryskyřice; krok T
K pryskyřici získané v kroku S se přidá směs kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (1:1). Pryskyřice se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu (dichlormethan a ethylacetát).
E) Obecný postup podle schématu 5
Příprava sloučenin obecného vzorce I, které obsahují β-aminokyselinovou jednotku, pomocí syntézy na pevné fázi
Racemická β-aminokyselina se získá z příslušného aldehydu pomocí frakce s kyselinou malonovou a octanem amonným. Po ochránění aminofunkce pomocí zavedení skupiny Fmoc se kyselina reaguje s tritylchlorid-polystyrenovou pryskyřicí (PS-Trt-Cl) (krok U). Podle schématu 5, varianta A se potom odštěpí Fmoc chránící skupina a potom se za přítomnosti kondenzačního činidla kondenzuje hydantoinkarboxylová kyselina, která se připraví tak, jak je popsáno výše (krok V). Po odštěpení od pryskyřice se získá sloučenina obecného vzorce 1 (krok W).
-53 CZ 297564 B6
Schéma 5
FmocHN^^x.0—Trt-PS
R3 O
(I) z> 1
W) | TFA (i)
Podle schématu 5, varianty B se po odštěpení chránící skupiny Fmoc na polymemím nosiči v přítomnosti kondenzačního činidla připojí hydantoinová složka, která na místě, kde je ve sloučenině vzorce Ila ve schématu 1 skupina R32-NH-CO-NH, obsahuje skupinu Fmoc-NH.
Tyto hydantoinové stavební bloky se podle postupu schématu 1 převedou do roztoku, přičemž se po hydrogenaci v kroku E získaná aminobenzylová skupina převede na N-Fmoc-aminobenzylo
-54CZ 297564 B6 vou skupinu. Z kondenzačního produktu získaného v kroku Y se potom na polymemím nosiči odštěpí chránící skupina Fmoc. Získaná volná aminoskupina v benzylovém substituentu na N-3 hydantoinu se potom reaguje s izokyanátem, izothiokyanátem nebo karboxylovou kyselinou na močoviny, thiomočoviny nebo amidy, nebo s reaktivním derivátem kyseliny uhličité a alkoholy nebo aminy na estery kyseliny karbaminové nebo močoviny (krok Z). Po odštěpení od pryskyřice se konečně získá sloučenina obecného vzorce I (krok W). Jednotlivé kroky se provádějí podle následujícího popisu.
Obecný postup pro přípravu racemických β-aminokyselin vzorce H2N-CH(3)-CH2-COOH
625 mg (6,0 mmol) kyseliny malonové, 789 mg (10,2 mmol) octanu amonného a 4,0 mmol příslušného aldehydu vzorce R3-CHO se suspenduje v 10 ml ethanolu. Směs se 6 hodin míchá při 90 °C. Sraženina se odsaje a dvakrát promyje 5 ml ethanolu.
Obecný postup pro zavedení chránící skupiny Fmoc na β-aminokyselinu
4,0 mmol β-aminokyseliny a 0,66 g (8,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se smísí s 7 ml vody. Pomocí pipety se přidá roztok 1,5 g (4,0 mmol) N-(9-fluorenylmethoxykarbonyloxy)sukcinimidu v 15 ml dioxanu a směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs filtruje a zbytek se promyje 5 ml ethylacetátu. Zbytek se převede do 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří.
Obecný postup pro kondenzaci N-Fmoc^-aminokyseliny na polymemím nosiči; krok U β-Aminokyselina chráněná skupinou Fmoc se suspenduje s tritylchlorid-polystyrenovou pryskyřicí a 0,5 ml D1PEA v 6 ml dichlormethanu. Směs se 6 hodin protřepává při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 1 ml methanolu a protřepává se dalších 30 minut při teplotě místnosti. Pryskyřice se odsaje a několikrát se důkladně promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Identita a čistota sloučenin se určí pomocí HPLC a hmotové spektroskopie. Stanovením obsahu po způsobu Fmoc se zjistí obsah sloučeniny 0,2 až 0,3 mmol/g nosiče.
Varianta A
Obecný postup pro odštěpení chránící skupiny Fmoc na polymemím nosiči a kondenzace s hydantoinkarboxylovou kyselinou; krok V
K 100 mg pryskyřice získané v kroku U se přidá 5 ml 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu a směs se nechá 20 minut protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se odsaje a postup se ještě jednou opakuje. Potom se pryskyřice několikrát důkladně promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Potom se ke 100 mg pryskyřice, která obsahuje β-aminokyselinu, přidá roztok 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU), 16 μΙ (0,09 mmol) DIPEA a 0,09 mmol hydantoinkarboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu a směs se 12 hodin protřepává při teplotě místnosti. Pryskyřice se potom odfiltruje a třikrát promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Obecný postup pro odštěpení z polymemího nosiče; krok W
Pro odštěpení se pryskyřice suspenduje v 3 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu a 1 hodinu se protřepává. Pryskyřice se odfiltruje a promyje 1 ml dichlormethanu. Spojená rozpouštědla se odpaří na rotační odparce. Zbytek se převede do dichlormethanu a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu pomocí dichlormethanu a ethylacetátu.
-55CZ 297564 B6
Varianta B
Obecný postup pro odštěpení chránící skupiny Fmoc na polymemím nosiči a kondenzace s N-Fmoc-aminobenzylhydantoinkarboxylovou kyselinou; krok Y
Ke 100 mg pryskyřice připravené v kroku U se přidá 5 μΐ 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu a směs se nechá 20 minut protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se potom odsaje a postup se ještě jednou opakuje. Potom se pryskyřice několikrát promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Ke získané pryskyřici se přidá roztok 2 ekvivalentů HOBT, TOTU, DIPEA a N-Fmoc-aminobenzylhydantoinkarboxylové kyseliny v dimethylformamidu (lOml/g pryskyřice) a směs se 12 hodin protřepává při teplotě místnosti. Pryskyřice se potom odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Obecný postup pro odštěpení chránící skupiny Fmoc na polymemím nosiči a derivatizace aminoskupiny; krok Z
Ke 100 mg N-Fmoc-aminobenzylhydantoinkarboxylové kyseliny zakotvené na pryskyřici se přidá 5 ml 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu a směs se nechá 20 minut protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se odsaje a postup se ještě jednou opakuje. Pryskyřice se potom několikrát důkladně promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Získaná volná aminoskupina se potom derivatizuje na pryskyřici.
Pro přípravu amidů se vzniklá volná aminoskupina kondenzuje s karboxylovou kyselinou. KlOOg pryskyřice obsahující aminobenzylhydantoin se přidá roztok 0,027 mmol HOBT, 0,027 mmol TOTU, 0,027 mmol DIPEA a 0,027 mmol karboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu a směs se nechá 12 hodin protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje, třikrát se promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 μΐ toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Pro přípravu thiomočoviny se získaná volná aminoskupina reaguje s izothiokyanátem. K 100 mg pryskyřice obsahující aminobenzylhydantoin se přidá roztok 0,027 mmol izothiokyanátu a katalytické množství 1 mg DMAP v 5 ml dimethylformamidu a směs se nechá 8 hodin protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Pro přípravu močovin se získaná volná aminoskupina reaguje s izokyanátem. Ke 100 mg pryskyřice obsahující aminobenzylhydantoin se přidá roztok 0,027 mmol izokyanátu a katalytické množství 1 mg DMAP v 5 ml dimethylformamidu a směs se nechá 8 hodin protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Pro přípravu N,N-disubstituovaných močovin se získaná volná aminoskupina nejprve reaguje s di-(N-sukcinimidyl)karbonátem a potom se sekundárním aminem. K 100 mg pryskyřice obsahující aminobenzylhydantoin se přidá desetinásobný přebytek di-(N-sukcinimidyl)karbonátu a DIPEA a směs se protřepává 5 hodin při 40 °C. Rozpouštědlo se odsaje. K pryskyřici se přidá desetinásobný přebytek aminu v dimethylformamidu. Směs se 8 hodin protřepává při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Pro přípravu karbamátů se nejprve reaguje příslušná alkohol s di-(N-sukcinimidyl)karbonátem a tento meziprodukt se potom reaguje s vzniklou aminoskupinou. K alkoholu (0,027 mmol) se přidá s ekvivalentní množství di-(N-sukcinimidyl)karbonátu a DIPEA a směs se 5 hodin protřepává při 40 °C. Roztok se přidá ke 100 ml pryskyřice obsahující aminobenzylhydantoin a směs se 8 hodin protřepává při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml
-56CZ 297564 B6 dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Odštěpení od polymemího nosiče (krok W) ve variantě B se provede tak, jak je popsáno ve variantě A.
F) Obecný postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, které obsahují peptidovou jednotku, pomocí syntézy na pevném nosiči
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují peptidovou jednotku, se mohou připravit tak, že se nejprve na polymemí nosič naváže C-konec N-Fmco-a-aminokyseliny a chránící skupina Fmoc se odštěpí. Uvolněná aminoskupina se potom kondenzuje s další N-Fmoc chráněnou aminokyselinou a chránící skupina Fmoc se odštěpí. Toto navázání dalších aminokyselinových jednotek se opakuje, dokud se nevybuduje požadovaná peptidová jednotka. Konečně se za použití kondenzačního činidla kondenzuje hydantoinkarboxylová kyselina, produkt se odštěpí od pryskyřice a případně se odštěpí přítomné chránící skupiny. Jednotlivé kroky jsou popsány níže.
Obecný postup pro kondenzaci N-Fmoc-a-aminokyseliny na polymemí nosič
Fmoc-chráněná a-aminokyselina (1,5 ekvivalentu) se suspenduje s tritylchlorid-polystyrenovou pryskyřicí (1,2 mmol/g) a DIPEA (2 ekvivalenty) v dichlormethanu (5 ml/g nosiče). Směs se 6 hodin protřepává při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá 1 ml methanolu a protřepává se dalších 30 minut při teplotě místnosti. Pryskyřice se odsaje a několikrát se důkladně promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Identita a čistota sloučenin se zjistí pomocí HPLC a hmotové spektroskopie.
Obecný postup pro odštěpení chránící skupiny Fmoc na polymemím nosiči
K 100 mg pryskyřice obsahující N-Fmoc-a-aminokyselinu se přidá 5 ml 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu a směs se nechá 20 minut protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se odsaje a postup se ještě jednou zopakuje. Pryskyřice se potom několikrát důkladně promyje dimethylformamidem a dichlormethanem.
Obecný postup pro kondenzaci α-aminokyselin na polymemím nosiči s N-Fmoc-a-aminokyselinami.
Ke 100 mg α-aminokyseliny vázané na pryskyřici se přidá roztok 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 μΐ (0,09 mmol) DIPEA a 0,09 mmol N-Fmoc-a-aminokyseliny v 5 ml dimethylformamidu a směs se 12 hodin protřepává při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml dimethylformamidu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
Pro zavedení další aminokyseliny vpeptidové jednotce se oba předcházející kroky (odštěpení chránící skupiny Fmoc a kondenzace s další N-Fmoc-a-aminokyselinou) příslušně opakují.
Obecný postup pro odštěpení chránící skupiny Fmoc na polymemím nosiči a kondenzace peptidové jednotky na polymemí nosič s hydantoinkarboxylovou kyselinou
Skupina Fmoc na peptidové jednotce na pryskyřici se odštěpí tak, jak je popsáno výše. Potom se k 100 mg pryskyřice obsahující peptidovou jednotku přidá roztok 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 μΐ (0,09 mmol) DIPEA a 0,09 hydantoinkarboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu a směs se nechá 12 hodin protřepávat při teplotě místnosti. Pryskyřice se odfiltruje a třikrát se promyje 10 ml dichlormethanu, jednou 10 ml toluenu, jednou 10 ml methanolu a třikrát 10 ml dichlormethanu.
-57CZ 297564 B6
Obecný postup pro odštěpení od pryskyřice
Pro odštěpení sloučeniny od pryskyřice se přidá směs kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (9:1) k pryskyřici). Suspenze se 1 hodinu protřepává. Pryskyřice se odfiltruje. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí chromatografíe na silikagelu.
G) Obecný postup pro přípravu nesubstituovaných amidů karboxylových kyselin na pevné fázi
Pro převedení sloučenin obecného vzorce I, které obsahují karboxylovou skupinu -COOH, na příslušné sloučeniny s nesubstituovanou amidovou skupinou karboxylové kyseliny -CONH2 se karboxylová skupina za použití kondenzačního činidla naváže na Řinkovu amidovou pryskyřici. Navázání na aminoskupinu na pryskyřici se provede za použití analogického postupu, jako je popsáno pro navázání karboxylové kyselina na Wangovu pryskyřici (viz. postup podle schématu 4). Po štěpení kyselinou trifluoroctovou se získá nesubstituovaný amid.
-CO-NH + Rinkova amidová pryskyřice -> -CO-Rinkova amidová pryskyřice -> -CO-NH2
0,5 G karboxylové kyseliny vzorce I se reaguje s 0,35 g TOTU, 0,15 ml DIPEA a 2 g Rinkovy amidové pryskyřice v 10 ml dimethylformamidu. Suspenze se 1 hodinu protřepává při teplotě místnosti. Pryskyřice se odsaje a důkladně promyje dimethylformamidem a dichlormethanem. Nakonec se provede štěpení 5 ml směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (1:1). Po odstranění rozpouštědla se zbytek čistí.
Příklad 1 ((RS)-2-((RS)-4-Fenyl-3-(4-(3-fcnylureido)benzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
OH
Sloučenina se připraví podle postupu uvedeného ve schématu 1, krocích C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,3 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (hydrochlorid; Asp = aspartyl, Phg = fenylglycyl). Výtěžek: 52 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 777,9 (M+H)+
Příklad 2 ((RS)-2-((RS)-4-Fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
-58CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu uvedeného ve schématu 1, krocích C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,184 mmol) se jako aminosloučenina obecného vzorce III použije H-Asp(OtBu)Phg-OtBu (hydrochlorid). Výtěžek: 59 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 791,9 (M+H)+.
Příklad 3
Kyselina (S)-3-((RS)-2-((RS)-4-Fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-benzyl)-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krocích C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,184 mmol) se jako aminosloučenina obecného vzorce III použije terc.butylester kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionové.
Výtěžek: 92 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 734,9 (M+H)+.
Příklad 4
Kyselina (R)-3-((RS)-2-((RS)“4-fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methylpropionová
-59CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krocích C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,184 mmol) se jako aminosloučenina obecného vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 109 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 628,4 (M+H)+.
Příklad 5
Kyselina (S)-3-((RS)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 2,6 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionové. Výtěžek: 284 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 658,7 (M+H)+.
Příklad 6
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fěnylureido)benzyr)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová
-60CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F,
G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 2,6 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 451 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 552,6 (M+H)+.
Sloučenina z příkladu 6 se připraví také podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 2), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1).
Sloučenina z příkladu 6 se připraví také podle postupu popsaného ve schématu 2.
Příklad 7
Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 2,3 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionové. Výtěžek: 453 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 672,7 (M+H)+.
Příklad 8
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionové
OH
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 2,3 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 420 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 566,7 (M+H)+.
-61 CZ 297564 B6
Příklad 9
Kyselina (R)-3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-methylpropionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,5 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methyl-propionové. Výtěžek: 440 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 510,6 (M+H)+.
Příklad 10
Kyselina 2-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)octová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 0,21 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije methylester glycinu. Výtěžek: 26 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 538,4 (M+H)+.
Příklad 11
Kyselina (S)-3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazoIidin-l-yl)acetylamino)-3-fenylpropionová
-62CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G,
H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 1,41 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije ethylester kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropionové. Výtěžek: 534 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 572,4 (M+H)+.
Sloučenina z příkladu 11 se také připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 2), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2).
Příklad 12
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(2-(3-(2-methylfenyl)ureido)-ethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová
OH
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 3 (krok J podle způsobu 1). Příprava sloučeniny vzorce Via se provede podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B. V kroku H (navážka 0,19 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 58 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 504,4 (M+H)+.
Příklad 13
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(3-(3-(2-methylfenyl)ureido)-propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 3 (krok J podle způsobu 1). Příprava sloučeniny vzorce Via se provede podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B. V kroku H (navážka 0,25 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 54 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 518,4 (M+H)+.
-63 CZ 297564 B6
Příklad 14
Kyselina (R)-3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-fluorfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-methylpropionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,94 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 414 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 514,3 (M+H)+.
Příklad 15
Kyselina 3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin1 -yl)acetylamino)propionové
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 0,47 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije methylester kyseliny 3-aminopropionové. Výtěžek: 136 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 496,2 (M+H)+.
Příklad 16
Kyselina 3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)propionová
OH
-64CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F,
G, H (způsob 1), J (způsob 2). V kroku H (navážka 0,21 mmol) se jako aminosloučenina vzorce
III použije methylester kyseliny 3-aminopropionové. Výtěžek: 23 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 552,3 (M+H)+.
Příklad 17
Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 0,208 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije ethylester kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropionové. Výtěžek: 66 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 628,4 (M+H)+.
Příklad 18
Kyselina 3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-fluorfenyl)ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 1,94 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-aminopropionové. Výtěžek: 368 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 500,2 (M+H)+.
Příklad 19
Kyselina (Sý-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová
-65CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 4,11 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije ethylester kyseliny (Sf-amino-3-aminopropionové. Výtěžek: 1 g.
Hmotová spektroskopie ES(+): 614,3 (M+H)+.
Příklad 20 (2-(3-(4-(3-(2-Methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-N-methylL-aspartyl(2-adamantylamid)
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 1,26 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije hydrochlorid (2-adamantylamid)terc.butylesteru kyseliny N-methyl-L-asparagové.
Výtěžek: 617 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 659,4 (M+H)+.
Příklad 21 (2-(3-(4-(3“(2-Methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspartyl (2-adamantylamid)
-66CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G,
H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,882 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije (2-adamantylamid)-terc.butylesteru kyseliny L-asparagové. Výtěžek: 470 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 645,4 (M+H)+.
Příklad 22 (2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-N-methyl-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,942 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije hydrochlorid (2-adamantylamid)terc.butylesteru kyseliny N-methyl-L-asparagové. Výtěžek: 535 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 687,4 (M+H)+.
Příklad 23 (2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)-Nmethyl-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,41 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije hydrochlorid (2-adamantylamid)-terc.butylesteru kyseliny N-methyl-L-asparagové.
Výtěžek: 599 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 673,4 (M+H)+.
Příklad 24 (2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-Laspartyl-(2-adamantylamid)
-67CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,974 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije (2-adamantylamid)terc.butylester kyseliny L-asparagové. Výtěžek: 410 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 659,4 (M+H)+.
Příklad 25 ((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,28 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije (2-adamantylamid)terc.butylesteru kyseliny L-asparagové. Výtěžek: 576 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 715,5 (M+H)+
Příklad 26
Kyselina (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-methylpropionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,5 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 7 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 482,3 (M+H)+.
-68CZ 297564 B6
Příklad 27
Kyselina ((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidinl-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyl)-L-asparagová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 4,2 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije hydrochlorid diterc.butylesteru kyseliny L-asparagové. Výtěžek: 692 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 596,4 (M+H)+.
Příklad 28
Kyselina (2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)acetyl)-N-methyl-L-asparagová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 4,7 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije hydrochlorid diterc.butylesteru kyseliny N-methyl-L-asparagové. Výtěžek: 628 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 554,3 (M+H)+.
Příklad 29
Kyselina (S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-fenylpropionová
OH
-69CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 1,5 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije ethylester kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropionové. Výtěžek: 59 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 544,3 (M+H)+.
Příklad 30
Kyselina (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-chlorfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-methylpropionová
OH
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,44 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methyl-propionové. Výtěžek: 448 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 502,3 (M+H)+.
Příklady 31 až 46
Sloučeniny se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, kroky C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2). V kroku H (navážka 0,21 až 0,23 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III v případě příkladů 31 až 38 použije terč, butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové, v případě příkladů 39 až 46 se použije ethylester kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropionové. Krok J se v případě příkladů 31 až 38 provede podle způsobu 1 (s kyselinou trifluoroctovou), v případě příkladů 39 až 46 podle způsobu 2 (s hydroxidem lithným). Výtěžek: 30 až 87 mg. Připravené sloučeniny vzorce Ib jsou popsány v tabulce 1.
(Ib)
-70CZ 297564 B6
Tabulka 1: Příklady vzorce Ib
Příklad č. R3 R51 R52 R53 R54 ES-( + )-HS (M+H)
31 Me Me H Me Me 538,4
32 Me iPr H H H 538,4
33 Me Me H H Et 538,4
34 Me Me H H Me 524,4
35 Me Me H Me H 524,4
36 Me Me Me H H 524,4
37 Me Et H H H 524,4
38 Me CO2Me H H H 554,3
39 Ph Me H Me Me 600,4
40 Ph iPr H H H 600,4
41 Ph Me H H Et 600,3
42 Ph Et H H H 586,3
46 Ph CO2H H H H 602,3
-71 CZ 297564 B6
Příklad 47 ((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 1), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,04 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (hydrochlorid). Výtěžek: 350 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 729,4 (M+H)+
Příklad 48 až 69
Sloučeniny se připraví podle postupu popsaného ve schématu 4 pomocí kondenzace hydantoinkarboxylové kyseliny vzorce Ila s H-Aso-Phg-OtBu, která je pomocí volné karboxylové kyseliny jednotky Asp vázání na Wangovu polystyrénovou pryskyřici. Jako ester aminokyseliny vzorce H2N-CH(R41)-COOtBu ve schématu 4 se použije terc.butylester L-fenylglycinu. Připravené sloučeniny obecného vzorce Ic jsou uvedeny v tabulce 2.
-72CZ 297564 B6
Tabulka 2: Příklady vzorce Ic
Příklad č. R32 ES-(+)-HS (M+H)
48 3-Fluorfenyl 733,4
49 4-Fluorfenyl 733,4
50 4-Methylfenyl 729,4
51 3-Methylfenyl 729,4
52 n-Propyl 681,4
53 4-Isopropylfenyl 757,4
54 3,5-Bistrifluormethylfenyl 851,4
55 4-Trifluormethoxyfenyl 799,4
56 2-Trifluormethoxyfenyl 799,4
57 2-Nitrofenyl 760,4
58 Benzyl 729,5
59 Fenyl 715,3
60 4-Methoxyfenyl 745,4
61 2-Methoxyfenyl 745,4
62 2-Chlorfenyl 749,4
63 Isopropyl 681,4
64 3-Methoxyfenyl 745,4
65 terč.Butyl 695,4
66 Cyklohexyl 721,4
67 2-Fluorfenyl 733,4
68 2 -Tri f1uormet hy1fenyl 783,3
69 4-Trifluormethylfenyl 783,3
Příklady 70 až 87
Sloučeniny se připraví podle postupu uvedeného ve schématu 5, varianta A, pomocí kondenzace kyseliny hydantoinkarboxylové vzorce Ha s kyselinou 3—amino-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionovou, která je pomocí volné karboxylové skupiny vázána na pryskyřici. Připravené sloučeniny vzorce Id jsou popsány v tabulce 3.
-73 CZ 297564 B6
OH (Id)
Tabulka 3: Příklady vzorce Id
Lad č. R32 ES-(+)-HS (M+H)
70 3-Fluorfenyl 690,3
71 4-Fluorfenyl 690,3
72 4-Methylfenyl 686,4
73 3-Methylfenyl 686,4
74 n-Propyl 638,4
75 4 -1sopropy1f enyl 714,4
76 3,5-Bistrifluormethylfenyl 808,3
77 4-Trifluormethoxyfenyl 756,3
78 2-Trifluormethoxyfenyl 756,3
79 2-Nitrofenyl 717,3
80 Benzyl 686,4
81 2-Methylfenyl 690,4
82 2-Trifluormethylfenyl 740,3
83 Ethyl 624,4
84 4-Trifluormethylfenyl 740,3
85 4-Methoxyfenyl 702,4
86 2-Methoxyfenyl 702,4
87 2-Chlorfenyl 706,3
-74CZ 297564 B6
Příklad 88
Sodná sůl kyseliny (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionové
ONa
K roztoku 1 g (1,81 mmol) kyseliny (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionové v 20 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody se přidá 1 ekvivalent 1N roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách při teplotě místnosti se většina tetrahydrofuranu odpaří ve vakuu a zbytek se suší za zmrazení. Po chromatografií na Sephadex LH20 (eluent: voda) se získá 930 mg soli uvedené v názvu.
Hmotová spektroskopie ES(+): 552,5 (M+H)+, 574,4 (sodná sůl)
Příklad 89
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-methyl-acetylamino)-3-methylpropionová
OH
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 2 (krok J podle způsobu 1). V kroku H (navážka 5,2 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 1,86 g.
Hmotová spektroskopie ES (+): 510,4 (M+H)+
Příklad 90
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-methylacetylamino)-3-methylpropionová
OH
-75 CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 2 (krok J podle způsobu 1). V kroku H (navážka 11,9 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butyíester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 4,3 g.
Hmotová spektroskopie FAB (+): 524,3 (M+H)+
Příklad 91
Kyselina 3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin1 -yl)acetylamino)-3,3-dimethylpropionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, Krok C, D (způsobu 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 2). V kroku H (navážka 0,9 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije methylester kyseliny 3-amino-3,3-dimethylpropionové. Výtěžek: 53 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 524,4 (M+H)+.
Příklad 92
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-methylpropionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 2 (krok J podle způsobu 1). V kroku H (navážka 1,29 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butyíester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové. Výtěžek: 493 mg.
Hmotová spektroskopie ES(+): 550,5 (M+H)+.
Příklad 93
Kyselina (S)-3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová
-76CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 4 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionové. Výtěžek: 1,08 g.
Hmotové spektroskopie FAB(+): 616,2 (M+H)+
Příklad 94
Kyselina (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-((4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)propionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,89 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropionové. Výtěžek: 410 mg.
Hmotová spektroskopie FAB (+): 645,2 (M+H)+
Příklady 95 až 116
Estery z příkladů 95, 96, 98 až 102 a 104 až 116 se připraví z příslušných karboxylových kyselin (sloučeniny vzorce I s E = R10CO, R10 = hydroxylová skupina) pomocí esterifikace karboxylové skupiny podle následujícího obecného postupu: K roztoku karboxylové kyseliny v absolutním dichloromethanu (7 až 10 ml na mmol karboxylové kyseliny) se přidá 6 ekvivalentů příslušných absolutních alkoholů a přidá se 0,8 ekvivalentu DMAP a 1,1 ekvivalentu DCC a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí chromatografíe. Ester z příkladů 97 až 103 se připraví přímo při přípravě karboxylových kyselin v příkladech 19 až 11 (jako meziprodukt při kroku H). Připravené estery obecného vzorce Ie jsou popsány v tabulce 4.
-77CZ 297564 B6
(le)
Tabulka 4: Příklady sloučenin vzorce Ie
Příklad č. R55 RS* R3 R10 ES- (+)- nebo
95 H iBu Me OiPr FAB-(+)-MS (M+H)* 594,4
96 H iBu Me OEt 580,3
97 H iBu Ph OEt 642,3
98 H iBu Ph OiPr 656,5
99 H iBu Ph OiBu 670,5
100 H iBu Me OiBu 608,5
101 H iBu Me OMe 566,4
102 Me H Ph OiPr 614,4
103 Me H Ph OEt 600,4
104 Me H Me OEt 538,4
105 Me H Me OiPr 552,4
106 H Me Me OiPr 552,4
107 H Me Me OEt 538,4
108 Me Me Me OEt 552,4
109 Me Me Me OiPr 566,5
110 Me H Me OiBu 566,3
111 H Cyklopropyl- Me OEt 578,6
112 H ch2Cyklopropyl- Me OiPr 592,6
113 Me CH2H Me OMe 524,5
114 Me H 3,4 -Methylen- OiPr 658,3
dioxyfenyl
115 Me H Me OnPr 552,2
116 Me H Me OnBu 566,5
-78CZ 297564 B6
Příklad 117 (2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)L-aspartyl (2-adamantylamid)isopropylester
Sloučenina se připraví z (2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamidu) a isopropanolu jako popsáno pro příklad 95, 96, 98 až 102 a 104 až 116. Navážka: 0,371 mmol vychází aspartylové sloučeniny. Výtěžek: 210 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 715,4 (M+H)+
Příklad 118
Isopropylester kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-((4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)propionové
Sloučenina se připraví z kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-((4,4-dimethyl-3-(4-(3(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)propionové a isopropanolu jako je popsáno v příkladech 95, 96, 98 a 102 a 104 až 116. Navážka: 0,465 mmol výchozí propionové kyseliny. Výtěžek: 233 mg.
Hmotová spektroskopie FAB (+): 687,3 (M+H)+
Příklady 119-124
Syntéza se provede analogickým způsobem, jako je popsáno vN. M. Nielsen, H. Budgaard, Joumal of Farmaceutical Sciences, 1988, 77 (4), 285, pomocí reakce kyseliny (R)-3-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3methylpropionové s příslušným chloracetamidem (příklady 119, 120, 122) nebo s chlormethylpivalátem (příklad 121) nebo s (l-chlorethyl)ethylkarbonátem (příklad 123) nebo s brommethylacetátem (příklad 124). Reakční směs se míchá při 80 °C. Čištění látek se provádí pomocí prepa
-79CZ 297564 B6 rativní HPLC na Sefadex LH20 (eluent: acetonitril/voda). Navážka: 1,374 mmol výchozí propionové kyseliny. Připravené sloučeniny vzorce If jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5: Příklady vzorce If
Příklad č. R10 Výtěžek ES-( + }- nebo FAB-(+)HS (M+H)+
119 O-CH2-CO-NMe2 280 mg 595,5
120 O-CH2-CO-NEt2 435 mg 623,3
121 O-CH2-O-CO-tBu 2 91 mg 624,1
122 O-CH2-CO-NH2 374 mg 567, 5
123 O-CH(Me)-O-CO-OEt 133 mg 626,5
124 0-CH2-0-C0-Me 276 mg 582,5
Příklady 125 až 129
Sloučeniny z příkladů 125, 127, 128 a 129 se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2). V kroku H se jako aminosloučeniny vzorce III použijí (R)-3-amino-3-methylpropanol (příklady 125 a 129) nebo (S)-3-amino-3-fenylpropanol (příklad 128) nebo (S)-3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propanol (příklad 127). Sloučenina 15 z příkladu 126 se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F,
G, H (způsob 2). V kroku H se jako aminosloučenina vzorce III použije (S)-3-amino-3-fenylpropanol. Připravené sloučeniny jsou popsány v tabulce 6.
-80CZ 297564 B6
Tabulka 6: Příklady sloučenin vzorce Ig
Příklad č. R57 R58 R3 ES - ( + )- nebo FAB-(+)-HS (M+H) +
125 H iBu Me 538,4
126 Me H Ph 558,3
127 H iBu 4-Methoxyfenyl 630,3
128 H iBu Ph 600,2
129 Me iBu Me 552,2
Při přípravě sloučenin z příkladů 125 až 129 se 3-aminopropanol připraví následujícím způsobem.
(S)-3-Amino-3-fenylpropanol
K suspenzi 3,5 g (15,2 mmol) hydrochloridu ethylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropionové v 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se za chlazení ledem po částech přidá 1,45 g (38,1 mmol) lithiumaluminiumhydridu a směs se nechá 1 hodinu míchat při teplotě místnosti. Potom se za chlazení ledem opatrně přikape 5 ml vody. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu a roztok se extrahuje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 1,84 g (S)-3-amino-3-fenylpropanolu.
(R)-3-Amino-3-methylpropanol a (S)-3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propanol
K roztoku aluminiumtrichloridu v absolutním diethyletheru (asi 3 ml na mmol aluminiumtrichloridu) se po částech přidá i 1 ekvivalent lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá 30 minut kvaru. Pomalu se přikape 0,4 ekvivalentu terc.butylesteru kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové, respektive terc.-butylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionové a reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Potom se za chlazení ledem opatrně přikape voda (0,072 ml na mmol lithiumaluminiumhydridu) a roztok hydroxidu draselného ve vodě (na mmol lithiumaluminiumhydridu 1,688 g hydroxidu draselného v 2,8 ml vody). Směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, etherová vrstva se slije a zbytek se několikrát smísí s diethyletherem a dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá příslušný aminoalkohol.
Příklad 130 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropanal
-81 CZ 297564 B6
56,5 mg (R)-3—((S)—2—(4,4-Dimethyl-3—(4—(3-fenylureido)benzyl)—2,5—dioxoimidazolidin-1yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropanolu se rozpustí s 10,8 mg bromidu draselného ve směsi 3 ml ethylacetátu, 1 ml toluenu a 1 ml vody. Po přidání katalytického množství 4acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylu (= 4-acetamido-TEMPO) se při 0 °C přikape směs 0,5 ml roztoku hypochloridu sodného (13%), 0,5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 ml vody. Směs se míchá 25 minut při 0 °C. Po dokončení reakce se směs smísí s ethylacetátem, organická vrstva se promyje roztokem thiosíranu sodného a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla na rotační odparce a čištění zbytku pomocí HPLC na reverzní fázi (voda/acetonitril) se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 15 mg.
Příklad 131 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionamid
Sloučenina se připraví z 0,5 g kyseliny (R)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionové a Rinkovy amidové pryskyřice podle výše popsaného obecného postupu pro přípravu nesubstituovaných amidů karboxylové kyseliny na pevné fáze. Výtěžek: 349 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 551,3 (M+H)+
Příklad 132 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2methylpropyI)acetylamino)-3-fenylpropionamid
Sloučenina se připraví analogickým způsobem jako sloučenina v příkladu 131 z kyseliny (S)—3— ((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionové.
Hmotová spektroskopie ES(+): 613,3 (M+H)+
-82CZ 297564 B6
Příklad 133 ((S)-2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2(2-methylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-valyl-L-prolin
Sloučenina se připraví analogickým způsobem jako je uvedeno výše pro obecnou přípravu sloučenin obecného vzorce I, peptidická jednotka se připraví pomocí syntézy na pevné fázi. Pro připojení tripeptidové části Asp-Val-Pro se nejprve 6 g 2-chlortritylchlorid-polystyrenové pryskyřice reaguje s 4 g Fmoc-Pro-OH. Po odštěpení chránící skupiny Fmoc se provede kondenzační krok 3,1 g Fmoc-Val-OH a po dalším odštěpení skupiny Fmoc se v třetím kroku kondenzuje 3,4 g Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Získá se lig pryskyřice s připojenou sloučeninou FmocAsp(OtBu)-Val-Pro. 4 g této pryskyřice se po odštěpení skupiny Fmoc reaguje s 2,7 g kyseliny (S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2(2-methylpropyl)octové, 1,8 g TOTU, 0,75 g HOBT a 0,72 g D1PEA v 25 ml dimethylformamidu. Po promytí pryskyřice směsí kyselina trifluoroctová/dichlormethan se sloučenina odštěpí od pryskyřice (a sloučenině se odštěpí terc.butylesterová chránící skupina). Oddělený roztok se odpaří a zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Výtěžek 750 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 792,5 (M+H)+
Příklad 134 (2-(4,4-Dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)L-aspartyl(2-adamantylamid)
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 1,41 mmol) se jako aminosloučenina použije (2-adamantylamid)-terc.butylester kyseliny L-asparagové. Výtěžek: 504 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 673,4 (M+H)+
-83 CZ 297564 B6
Příklady 135 až 158
Deriváty močoviny z příkladů 135 až 158 se připraví podle postupu popsaného ve schématu 5, varianta B. Jak je popsáno výše, reaguje se příslušná kyselina 3-(4-(N-Fmoc-amino)benzyl)5 hydantoinkarboxylová s kyselinou 3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionovou, přičemž se volná karboxylová skupina naváže na pryskyřici, potom se chránící skupina Fmoc odštěpí a aminoskupina se derivatizuje pomocí reakce s příslušným isokyanátem, popřípadě s di-(N-sukcinimidyl)-karbonátem a příslušným aminem. Připravené sloučeniny obecného vzorce Ih jsou popsány v tabulce 7.
-84CZ 297564 B6
Tabulka 7: Příklady sloučenin vzorce Ih
Příklad č. R32 R R58 ES-(+)- nebo FAB-( + )-HS (M+H) *
135 2-Methylfenyl H Me 672
136 2-Methoxybenzyl H Ph 764
137 2-Methylfenyl Me Ph 748
138 2-Trifluormethylfenyl H Me 726
139 Ethyl H Me 610
140 4-Trifluormethylfenyl H Me 726
141 Cyklohexyl H Me 664
142 3-Methylfenyl H Me 672
143 4-Fluorfenyl H Me 676
144 4-Methylfenyl H Me 672
145 n-Propyl H Me 624
146 4 -1sopropylfenyl H Me 700
147 3,5-Bistrifluormethylfenyl H Me 794
148 4-Trifluormethoxyfenyl H Me 742
149 2-Trifluormethoxyfenyl H Me 742
150 2-Nitrofenyl H Me 703
151 4-Methoxyfenyl H Me 688
152 2-Methoxyfenyl H Me 688
153 2-Chlorfenyl H Me 692
154 Isopropyl H Me 624
155 3-Methoxyfenyl H Me 688
156 terč.Butyl H Me 638
157 Benzyl H Me 672
158 Fenyl H Me 658
-85CZ 297564 B6
Příklad 159 až 166
Derivát thiomočoviny z příkladů 159 až 166 se připraví podle postupu popsaného ve schématu 5, varianta B. Jak je popsáno výše, příslušná kyselina 3-(4-(N-Fmoc-amino)benzyl)hydantoinkarboxylová se reaguje s kyselinou 3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionovou, jejíž volná karboxylová skupina je připojena k pryskyřici, potom se odštěpí chránící skupina Fmoc a amínoskupina se derivatizuje pomocí reakce s příslušným isothiokyanátem. Připravené sloučeniny vzorce Ik jsou popsány v tabulce 8.
Tabulka 8: Příklady sloučenin vzorce Ik
Příklad č. R32 ES- ( + )- nebo
159 2-Methylfenyl FAB-(+)-HS (M+H) + 750
160 4-Methylfenyl 750
161 Benzyl 750
162 2-Jodfenyl 862
163 2-Methoxyfenyl 766
164 terč.Butyl 716
165 2-Tetrahydrofurylmethyl 744
166 3-Methoxyfenyl 766
Příklady 167 až 182
Sloučeniny z příkladů 167 až 182 se připraví podle popisu uvedeného ve schématu 5, varianta B. Jak je popsáno výše, příslušná kyselina 3-(4-(N-Fmoc-amino)benzyl)hydrantoinkarboxylová se reaguje s 3-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionovou kyselinou, jejíž volná karboxylové skupina je vázána k pryskyřici, potom se odštěpí chránící skupina Fmoc a amínoskupina se derivatizuje tak, jak je popsáno pro karbamát nebo amid. Připravené sloučeniny obecného vzorce Im jsou popsány v tabulce 9.
-86CZ 297564 B6
(lm)
Tabulka 9: Příklady sloučenin vzorce Im
Příklad č. ES- ( + )- nebo
167 Benzyloxy FAB- (+)-HS (M+H)’ 735
163 Fenyloxy 721
169 Fenyl 705
170 2-Methylbenzyl 733
171 2-Methylfenyl 719
172 2-Chlorfenyl 740
173 2-Fluorfenyl 723
174 2-Nitrofenyl 750
175 2-Trifluormethylbenzyl 787
176 2-Jodfenyl 831
177 2-Methoxyfenyl 735
178 2-Bromfenyl 784
179 2-Brombenzyl 798
180 2-Fluorbenzyl 737
181 2-Nitrobenzyl 764
182 2-Chlorbenzyl 754
Příklad 183
Kyselina (2R,3S)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methyl-propyl)acetylamino)-2,3-difenylpropionová
-87CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2). V kroku H (navážka 0,33 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije methylester kyseliny (2RS,3R)-3-amino-2,3-difenylpropionové. V kroku J se provede odštěpení esterové chránící skupily analogicky jako ve způsobu 2 pomocí 5 ekvivalentů IN vodného roztoku hydroxidu lithného v methanolu po dobu 3 hodin a okyselení roztoku pomocí kyseliny trifluoroctové na pH 3. Po odsátí získané pevné látky a sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 81 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 704,2 (M+H)+
Příklady 184 až 188
Sloučeniny se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2). V kroku H (navážka 0,5 mmol) se v případě příkladů 184, 185, 186 a 188 jako aminosloučenina vzorce III použije příslušný terc.butylester kyseliny (S)-3-amino-3-arylpropionové, v případě příkladu 187 se použije ethylester kyseliny (S)-3-amino-3-pentafluorfenylpropionové. V případě příkladu 184, 185, 186 a 188 se kroj J provádí podle způsobu 1 pomocí kyseliny trifluoroctové, v případě příkladu 187 se provádí analogicky jako ve způsobu 2 pomocí hydroxidu lithného tak, jak je popsáno v příkladu 183. V příkladu 187 se získá produkt obsahující lithiumtrifluoracetát. Připravené kyseliny (S)-3-((S)-(2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3arylpropionové vzorce In jsou popsány v tabulce 10.
Tabulka 10: Příklady sloučenin vzorce In
Příklad č. R3 Výtěžek ES-(+)-HS
(M+H) +
184 2-Naftyl 85 mg 678,3
185 4-Bifenylyl 14 0 mg 704,3
186 1-Naftyl 100 mg 678,3
187 Pentafluorfenyl 580 mg 724,5
188 2,4-Dimethoxyfenyl 32 0 mg 688,5
-88CZ 297564 B6
Příklad 189
Kyselina (S)-3-((RS)-2-((RS)-4-methyM-fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H (navážka 0,5 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije terč, butylester kyseliny (S)-3-amino-3-(2,4Údimethoxyfenyl)propionové. Výtěžek: 320 mg.
Hmotová spektroskopie ES (+): 750,5 (M+H)+
Příklad 190 až 194
Sloučeniny se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2). V kroku H navážka 0,25 mmol) se použije příslušný ethylester kyseliny (RS)-3-amino-3-arylpropionové. Odštěpení esterové chránící skupiny v kroku J se provede analogicky jako ve způsobu 2 pomocí hydroxidu lithného, jak je popsáno v příkladu 183. Připravené kyseliny (RS)-3-((RS)-2-(2-((RS)-4-methyl^l-fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-arylpropionové vzorce Ip jsou popsány v tabulce 11.
-89CZ 297564 B6
Tabulka 11: Příklady sloučenin Ip
Příklad č. R3 Výtěžek ES-(+)-HS (M+H) *
190 3,4-Dimethoxyfenyl 145 mg 750,4
191 4-terč.Butylfenyl 161 mg 752,4
192 4-Fluorfenyl 163 mg 714,3
193 4-Methoxyfenyl 159 mg 720,5
194 4-1sobuty1f enyl 159 mg 746,5
Příklad 195
Kyselina (RS)-2-butylsulfonylamino-3-((RS)-2-((RS)-4-methyM-fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetalamino)propionová
Sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2). V kroku H (navážka 0,25 mmol) se jako aminosloučenina vzorce III použije ethylester kyseliny (RS)-3-amino-2-(n-butylsulfonylamino)propionové. Odštěpení chránící esterové v kroku J se provede analogicky jako ve způsobu 2 pomocí hydroxidu lithného tak, jak je popsáno v příkladu 183. Výtěžek: 259 mg (obsažen lithiumtrifluoracetát).
Hmotová spektroskopie ES (+): 749,4 (M+H)+
Příklad 196
Kyselina (RS)-3-((S)-2-(4,4-dimethyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová
Sloučenina se připraví analogicky jako je popsáno ve schématu 5 pomocí kondenzace kyseliny (RS)-3-amino-3-fenylpropionové vázané na pryskyřici s příslušnou hydantoinkarebonovou
-90CZ 297564 B6 kyselinou vzorce Ha podle postupu popsaného ve schématu 1 (navážka) pro kondenzaci: 0,05 mmol sloučeniny vzorce Ha). Výtěžek: 4,2 mg
Hmotová spektroskopie ES (+): 628,1 (M+H)+
Příklad 197 až 218
Sloučeniny se připraví analogicky podle popisu ve schématu 5, pomocí kondenzace příslušné io kyseliny (RS)-3-amino propionové substituované v poloze 3 vázané na pryskyřici s hydrantoinkarboxylovou kyselinu vzorce Ha podle popisu uvedeného ve schématu 1 (navážka pro kondenzaci: 0,05 mmol sloučeniny vzorce Ila). Připravené kyseliny (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-methyl4-fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)propionové substituované v poloze 3 obecného vzorce Iq jsou popsány 15 v tabulce 12.
OH
-91 CZ 297564 B6
Tabulka 12: Příklady sloučenin vzorce Iq
Př. č. R3 Výtěžek ES-(+)-MS (M+H)+
197 2,3,5,6-Tetrafluorfenyl 15,1 mg 762,3
198 3-Methoxyfenyl 9, 7 mg 720,3
199 3,4-Ethylendioxyfenyl 9,8 mg 748,3
200 4-Trifluormethoxyfenyl 15,6 mg 774,3
201 2,3-Dimethoxyfenyl 10,0 mg 750,5
202 2-Chlorfenyl 14,6 mg 724,3
203 3-Methylfenyl 19,7 mg 704,3
204 3,4-Difluorfenyl 15,0 mg 726,3
205 2,6-Difluorfenyl 16,1 mg 726,4
206 terč.Butyl 6,1 mg 669,1
207 3-Fluorfenyl 11,3 mg 708,2
208 2,4,4-Trimethylpentyl 4,3 mg 668,3
209 4-Chlorfenyl 6,4 mg 724,3
210 4-Dimethylamino-1-naftyl 0,8 mg 783,4
211 Bicyklo[2,2,1 ]hept-2-en-5- yl 0,6 mg 706,4
212 n-Oktyl 0,5 mg 726,0
213 4-Methoxy-2,3-dimethylfenyl 4,3 mg 765,2 (M+NH3) *
214 2-Fluorfenyl 1,1 mg 725,1 (M+NHa) *
215 2,3-Dichlorfenyl 12,8 mg 758,3
216 4-Fluorfenyl 1/7 mg 708,3
217 2-Chlor-5-nitrofenyl 13,1 mg 746,4
218 4 -(n-Butyl)fenyl 17,9 mg 746,4
Příklad 219 terc.Butylester ((RS)-2-((RS)-4-methyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,510 dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-L-aspartyl-L-fenylglycinu
-92CZ 297564 B6
Sloučenina se připraví analogickým způsobem jako je uvedeno v postupu schématu 4 pomocí syntézy na pevné fázi. terc.Butylester aspartylfenylglycinu, vázaný na chlortritylchlorid-polystyrenovou pryskyřici, se reaguje s příslušnou hydantoinkarboxylovou kyselinou vzorce Ha podle postupu uvedeného ve schématu 1 (navážka pro kondenzaci: 0,05 mmol sloučeniny vzorce Ila). Odštěpení od pryskyřice se provede pomocí 10% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu po dobu 20 minut. Výtěžek: 4,7 mg
Hmotová spektroskopie ES (+): 846,9 (M+H)+
Příklad 220
Kyselina (R)-3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-methypropionová
Sloučeninu je možno připravit podle postupu uvedeného ve schématu 1, krok C, D (způsob 1), E, F. G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methyl-propionové.
Příklad 221
Kyselina (R)-3-((S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminomethyl)fenyl)-4-methyl-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová
OH
-93CZ 297564 B6
Sloučeninu je možno připravit podle postupu uvedeného ve schématu 1, krok A, B, D (způsob 1), E, F, G, H (způsob 2), J (způsob 1). V kroku H se jako aminosloučenina vzorce III použije terc.butylester kyseliny (R)-3-amino-3-methylpropionové.
Testování biologické aktivity
A) U937/VCAM-1 Test buněčné adheze
Jako testovací metoda účinnosti sloučenin vzorce I na interakci mezi VCAM-1 a VLA-4 se použije dále popsaný test, který je pro tuto interakci specifický. Partner pro buněčnou vazbu tzn. VLA-4-integrin se předloží ve své přírodní formě jako povrchová sloučenina na lidské U937-buňky (ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Jako specifický partner pro vazbu se použije geneticky připravený rekombinovaný rozpustný fúzní protein, sestávající z extracytoplazmatické domény lidské VCAM-1 a konstantního regionu lidských imunoglobulinu podskupiny IgGl.
Test na stanovení adheze U937-buněk (ATCC CRL 1593) na hVCAM-l(l-3)-IgG
1. Příprava lidské VCAM-1 (1-3)-IgG a lidské CD4-IgG
Pro expresi extracelulámí domény lidské VCAM-1 byl použit genetický konstrukt svázaný s genetickou sekvencí řetězce lidského imunoglobulinu IgGl (vazba CH2 a CH3 regiony, od firmy Dr. Brian Seed, Massachusetts Generál Hospital, Boston, USA; Damle a Aruffo, Proč, Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407). Rozpustný fúzní protein hVCAM-l(l-3)-IgG obsahoval tři aminokoncové extracelulámí imunoglobulinu podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč. Nati. Aced. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407). CD4-IgG (ZettlmeissI a další, DNA a Cell Biology 1990, 9, 347) sloužil jako fúzní protein pro negativní kontrolní vzorek. Rekombinované proteiny se exprimují jako rozpustný protein po DEAE/dextranem zprostředkované DNA transfekci COS buněk (ATCC CRL 1651) podle standardního postupu (Ausubel a další, Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, lne., 1994).
2. Test pro stanovení adheze U937-buněk na vHCAM-l(l-3)-IgG
2.1 Mikrotitrační desky (96 jamek, NuncMaxisorb) se jednu hodinu inkubují při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku roztoku kozí antihumánní IgG protilátky (10 pg/ml v 50 mM Tris, pH 9,5). Po odstranění roztoku protilátky se desky jednou promyjí PBS.
2.2 Na deskách se 0,5 hodiny inkubují při teplotě místnosti 150 μΐ/jamku blokujícího pufru (1 % BSA v PBS). Po odstranění blokujícího pufru se desky jednou promyjí PBS.
2.3 Na deskách se 1,5 hodiny inkubuje 100 μΐ/jamku roztoku z buněčné kultury COS-buněk s kotrafekcí. COS-buňky byly podrobeny transfekci plasmidem, který kóduje tři N-koncové imunoglobulinu podobné domény VCAM-1 spojený na Fc-straně lidského IgGi (hVCAM1(1—3)—IgG). Obsah hVCAM-l(l-3)-IgG činil ca 0,5-1 pg/ml. Po odstranění roztoku z kultury se desky jednou promyjí PBS.
2.4 Desky se při teplotě místnosti inkubují 20 minut se ΙΟΟμΙ/jamku pufru blokujícího Fc-receptor (1 mg/ml y-globulinu, 100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5). Po odstranění pufru blokujícího Fc-receptor se desky jednou promyjí PBS.
2.5 Předloží se 20 μΐ spojovacího pufru (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5) a přidá se k testovaným látkám v 10 μΐ spojovacího pufru a inkubuje se 20 minut. Jako kontrola slouží protilátka proti VCAM-1 (BBT, Nr. BBA6) a proti VLA-4 (Imunotech, Nr. 0764).
2.6 Buňky U937 se 20 minut inkubují v pufru blokujícím Fc-receptor a pak se do každé jamky odpipetuje 100 μΐ při koncentraci lxl06/ml konečný objem 125 μΐ/jamku).
-94CZ 297564 B6
2.7 Desky se pod úhlem 45° pomalu ponoří do ustalovacího pufru (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2 v 25 mM Tris, pH 7,5) a vylijí. Postup se opakuje.
2.8 Potom se na deskách 15 mnut inkubuje 50 μΙ/jamku barvicího roztoku (16,7 pg/ml barviva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 Triton-X-100 v PBS).
2.9 Desky se vylijí a pomalu se ponoří pod úhlem 45° do ustalovacího pufru (100 mM NaCl,
100 μΜ MgCl2, 100 μΜ MnCl2, 100 μΜ CaCl2v 25 mM Tris, pH 7,5). Postup se opakuje. Desky se potom změří i s tekutinou (ustalovacím pufrem) v cytofluorimetru (Millipore, citlivost: 5, filtr: vlnová délka zdroje: 360 nm, emisní vlnová délka: 460 nm).
Intenzita s jakou obarvené buňky U937 emitovaly světlo je mírou pro počet na desce resp. na hVCAM-l(l-3)-IgG přichycených buněk U937 a tak měřítkem schopnosti testované sloučeniny inhibovat adhezi. Ze stupně inhibice adheze při různých koncentracích testované sloučeniny se vypočítají koncentrace IC50, které vyvolají 50% adhezi.
3. Výsledky
Výsledky získané se sloučeniny vzorce I jsou uvedeny v tabulce 13.
-95CZ 297564 B6
Tabulka 13: Výsledky testu adheze buněk U937NCAM-1
Př. číslo___________ICcJnM)________IC^lnM)________Př. číslo
1 4 5 5
6 30 7 2.5
8 3.8 9 20
10 600 11 10
15 30 16 55
17 1.5 19 3
20 160 21 520
22 4 23 16
24 6 25 6
26 2900 27 27
28 110 29 890
30 580 34 490
38 400 41 1470
42 470 43 740
47 0.85 49 13
58 450 61 24.5
62 5 67 2.3
68 300 90 82
91 210 92 40
93 7 94 22
133 1.5 184 4
185 11 186 2.9
187 2.5 188 1.6
189 50 190 8
191 122 192 50
193 15 194 450
195 23 196 25
201 25 205 95
214 17 216 50
217 40 219 175
-96CZ 297564 B6
B) Adheze leukocytů u krys
Na modelu adheze leukocytů se studuje ovlivnění adheze leukocytů sloučeninami vzorce I v cévách u krys. Adheze leukocytů na endotelu postkapilámích cév se považuje za důležitou při zánětlivých reakcích (J. M. Harlan, Blood 1985, 65, 513-525). Při rekrutování leukocytů z krve do místa zánětu proběhne dobře koordinovaná dynamická sekvence dějů, ve které hrají aktivní roli chemotaktický cytokin a buněčná adhezní látka. Bylo objeveno, že při adhezi a migraci leukocytů hraje rozhodující roli VCAM-l/VLA-4-interakce a zvýšená propustnost cév pro látky, které jsou indukovány různými mediátorovými sloučeninami a cytokiny (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301-308). V předkládaném modelu se lokální nebo systemickou injekcí endotoxinu například Zymosanu, bakteriotoxinů jako jsou lipopolysacharidy (LPS) nebo Freudova adjuvantu, vyvolá všeobecný zánět respe. revmatoidní artritida, která vede k adhezi leukocytů a jejich migraci do nemocných orgánů. Přitom se stanoví endotoxinem vyvolaná zvýšená adheze na endotelu cév. Pro stanovení adheze leukocytů se použije kamerový inverzní mikroskop (firma Zeiss), který je vybaven vidosystémem. Samcům Sprague-Dawleyho krys (tělesná hmotnost ca. 250 g) se za lehké halotanové premedikace injektuje Zymosan nebo bakterioendotoxin. Kontrolní zvířata obdržela stejný objem 0,9% roztoku kuchyňské soli. Potom se zvířatům podkožně nebo orálně jako jednorázová nebo několikarázová dávka podá testovaná sloučenina. Pro provedení měření se krysy uspí intramuskulámí injekcí 1,25 g/kg urethanu a nechají se spontánně dýchat tracheálním tubusem. Teplota těla byla pomocí regulované vyhřívací dečky udržovaná na 37 °C. Na termostatovaném (37 °C) okénku mikroskopického stolku se břišním otvorem opatrně odkryje tenké střevo a při 37 °C se pokryje tekutým parafinem. Potom bylo třemi tupými jehlami zafixováno slepé střevo. Po 30 minutách pro uvedení do rovnováhy, zatímco se tkáň mohla stabilizovat, byla v postkapilámích cévách o průměru 20 až 30 pm a délce ca. 100 pm stanovena adheze spočítáním leukocytů ve 2 až 3 segmentech cév v odstupech po 10 minutách po dobu 1 hodiny. Leukocyt byl považován za přichycený na endotel, pokud byl stacionární na déle než 30 sekund. Po experimentu byl stanoven systemický počet leukocytů a obsah krevního fibrinogenu. Inhibice adheze leukocytů testovanou sloučeninou se udá jako snížení (v procentech) počtu přichycených leukocytů u ošetřených zvířat v porovnání s počtem u kontrolního vzorku.
C) Hypersenzitivita zpomaleného typu u myší
Na modelu nypersenzitivity zpomaleného typu (DTH; delayed-typu hypersensitivity) se zkoumal antialergický resp. protizánětlivý účinek sloučenin vzorce I. DTH je zánětlivá reakce kůže, která byla podrobena senzibilizaci antigenní sloučeninou. Kvůli zjištění odpovídající zánětlivé reakce a rekrutování leukocytů na místo zánětu in vivo, se sloučeniny testovaly následujícím DTHmodelem na myších (viz také T. B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178-4184).
Skupiny samic BALB/c-myší (tělesná hmotnost ca. 20 g) se na oholené části kůže senzibilizují epikutanně 150 pl 3% roztoku oxazolonu, který indukuje silnou zánětlivou DTH-reakci. Po šesti dnech byla reakce vyvolána 20 pl 1% roztoku oxazolonu na pravém uchu zvířete. Vždy 44 hodin před vyvoláním reakce, 20 hodin před vyvoláním reakce a 4 hodiny po vyvolání reakce byla zvířatům podkožně nebo orálně podána testovaná sloučenina. Přímo před vyvoláním reakce a 24 hodin po vyvolání reakce byl Mitutoyo Enginering mikrometrem změřen zánětlivý otok ucha prostřednictvím měření změny tloušťky pravého ucha. Rozdíl mezi oběma měřeními byl zjištěn pro každé zvíře ve skupině. Pak byly porovnány průměry rozdílů jednak skupiny zvířat ošetřených testovanou látkou a jednak kontrolní skupiny a byla zaznamenána procentuální inhibice otoku ucha.
D) Protiastmatické účinky u morčat
Vliv na funkci plic a protiastmatické účinky sloučenin vzorce I lze zjistit na modelu-morčatech, který se opírá o metodu popsanou v práci G. Moacevic, Arch. Toxical. 1975, 34, 1. Pro výzkum podrobně popsaný Moecevicem byly provedeny technické přípravy. Použiti byli samci morčat-albínů s tělesnou hmotností 300 až 500 g. Zvířata byla umístěna do pletyzmografu (firma
-97CZ 297564 B6
FMI) a byly stanoveny tři výchozí hodnoty parametrů dechové frekvence a atemamplitudy. U tohoto modelu je astmatické dýchání charakteristické poklesem amplitudy dech (= snížení objemu dechu na základě bronchokonstrikce) a nárůstem dechové frekvence (= reflexní reakce). Tento stav je u pacientů s astmatem známý jako dyspnoe.
Morčata-albíni byli 22 dní před začátkem studie senzibilizováni 1 ml/zvíře 0,1 % roztoku ovalbaminu dva po sobě jdoucí dny. Záchvat astmatu pro experiment se vyvolá inhalací 0,3 % roztoku ovalbuminu po dobu 1 minuty. Po fázi zotavení 40 až 60 minut inhalují zvířata testovanou sloučeninu jako vodný roztok. Ihned potom se podá na 1 minutu 0,3% roztok ovalbuminu. V následující fázi zotavení 30 minutách zvířata dýchají normální vzduch. Tento postup se dvakrát opakuje. Pokud záchvat astmatu ohrožovat život, byl zvířatům podán kyslík.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Substituovaný imidazolidinový derivát obecného vzorce I kde
W je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří skupina R]-A-C(R13) a
R1-A- kde kruhové systémy popřípadě obsahují jeden nebo dva stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku, jsou nasycené nebo jednou nenasycené a jsou popřípadě substituované 1 nebo
2 stejnými nebo různými substituenty R13 nebo/a jsou popřípadě substituované jedním nebo dvěma dvojně vázanými atomy kyslíku, a kde L je skupina C(R13) nebo atom dusíku, a kde ml a m2 jsou nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, 3 a 4, přičemž součet ml + m2 je 1, 2, 3 a 4;
-98CZ 297564 B6
Y je karbonylová skupina nebo thiokarbonylová skupina;
A je přímá vazba, jeden z dvouvazných zbytků ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, fenylenová skupina, fenylenalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dvojvazný zbytek pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dvojně vázaným atomem kyslíku nebo síry, přičemž ve fenylenalkylové skupině je zbytek R1 vázaný na fenylenovou skupinu;
B je jeden z dvouvazných zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří methylenová skupina nebo ethylenová skupina, přičemž methylenová a ethylenová skupina jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylovém zbytku popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroaiylové skupině popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
E je skupina R10CO, skupina HO-CH2 nebo skupina R8CO-O-CH2;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž všechny skupiny Rjsou na sobě nezávislé a skupiny R jsou stejné nebo různé;
R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná atomem fluoru, na arylové skupině popřípadě substituovaná skupina R21-ýaryl) obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná R2'-(aryl)-alkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo jeden ze zbytků vybraných ze skupiny, kterou tvoří skupina X-NH-C(=NH)-R20-, skupina Χ’-NH-R20-, skupina R22N(R21)-C(O)-, skupina 0= a skupina S=;
X je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylkarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná aryloxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkoxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná na arylové skupině, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoskupina;
XI má jeden z významů uvedených pro X nebo je to skupina R'-NH-C(=N-R), kde R' a R” mají nezávisle na sobě význam X;
R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
-99CZ 297564 B6
R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až šesti atomy fluoru, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná aiylalkylová skupina obsahující v arylové ěásti 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylové skupině popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bicykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, bicykloalkylalkylová skupina obsahující v bicykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, tricykloalkylalkylová skupina obsahující v tricykloalkylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, skupina RnNH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 nebo skupina CONHR15;
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina R5, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylalkoxykarbonylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která je v arylové části popřípadě substituovaná, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina R6-CO, skupina R7-CO, tetrazolylová skupina, trifluormethylová skupina;
R5 je popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo zbytek monocyklického nebo bicyklického, pětičlenného až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který je aromatický, částečně nasycený nebo úplně nasycený, obsahuje jeden, dva nebo tři, stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a je popřípadě substituovaný na atomech uhlíku substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fenylalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, hydroxylová skupina, oxoskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina nebo/a na atomech dusíku v kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou nebo fenylalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
R6 je zbytek přírodní nebo umělé aminokyseliny, iminokyseliny, popřípadě N-alkylované azaaminokyseliny, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku nebo N-(arylalkylované) azaaminokyseliny, která obsahuje v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, a která je na arylovém zbytku popřípadě substituovaná, nebo je zbytek dipeptidu nebo tripeptidu, jakož i jejich ester a amid, přičemž volné funkční skupiny jsou popřípadě chráněny obvyklými chránícími skupinami používanými v chemii peptidů a přičemž atomy dusíku v amidových vazbách ve skupině R6-CO popřípadě nesou zbytek R jako substituent;
R7 je zbytek pětičlenného až sedmičlenného, nasyceného monocyklického nebo bicyklického heterocyklu vázaného přes atom dusíku, který popřípadě obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé další heteroatomy v kruhu ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a který je popřípadě substituován na atomech uhlíku a na dalších atomech dusíku v kruhu, přičemž další atomy dusíku v kruhu popřípadě nesou jako substituenty
-100CZ 297564 B6 stejné nebo různé zbytky ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Rh, skupina HCO, skupina RhCO, skupina RhO-CO, HO-CO-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a RhO-CO-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a Rh je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a atomy uhlíku popřípadě nesou substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina a tetrazolylová skupina;
R8 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo na fenylové skupině popřípadě substituovaná fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná na arylovém zbytku, popřípadě substituovaná aryloxyskupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, mono- nebo di—(alky 1)aminoskupina obsahující v alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku, aminokarbonylalkoxy-skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo (mono- nebo di(alkyl)amino)karbonylalkoxyskupina obsahující v alkylových částech vždy 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R11 je atom vodíku, skupina R12a, skupina R12a-CO, skupina R12a-O-CO, skupina R12b-CO nebo skupina R12a-S(O)2;
R12a je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovém zbytku popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku nebo zbytek R15;
R12bje aminoskupina, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku nebo skupina R12a-NH;
R13 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R15 je R16-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina R16;
R16 je šestičlenný až čtmáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a popřípadě obsahuje jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a který je popřípadě
-101 CZ 297564 B6 substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty vybranými z alkylových skupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupiny;
R20 je přímá vazba nebo dvouvazný alkylenový zbytek obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;
R21 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části
3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až
4 atomy uhlíku, skupina Het- nebo Het-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem fluoru a skupiny R21 jsou, pokud se vyskytují vícekrát, stejné nebo různé;
R22 je skupina R21-, skupina R21N(R21)- nebo skupina R21N(R2,)-C(=N(R21))-;
5 λ QT *21
R je jeden ze zbytků ze skupiny, kterou tvoří skupina R (R)N-CO-N(R)-R , skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31, skupina R32-CO-N(R)-R31 nebo skupina R32(R)N-CO-R31, přičemž R30 nemůže být skupina R32-CO-N(R)-R31, pokud současně W je skupina R’-A-C(R13), A je přímá vazba a R1 a R13 jsou atomy vodíku;
R31 je dvouvazný zbytek -R33-R34-R35-R36-, přičemž R36 je vázáno na atom dusíku imidazolidinového kruhu ve vzorci I;
R32 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 6 atomy fluoru, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina nebo na heteroarylovém zbytku popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R33 je přímá vazba nebo dvouvazný alkylenový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R34 je dvouvazný zbytek vybraný ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylenová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a popřípadě substituovaná heteroarylenová skupina;
R35 je přímá vazba nebo dvoj vazný alkylenový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R36 je přímá vazba, skupina -CO- nebo skupina -S(O)n-;
Het je zbytek monocyklického nebo polycyklického, pětičlenného až dvanáctičlenného, aromatického nebo nearomatického kruhu, který obsahuje 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku a atom kyslíku jako součást kruhu a je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, na arylové skupině popřípadě substituovaná arylalkylová skupina obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahující v alkylové části
- 102CZ 297564 B6
1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v každé z alkylových částí, trifluormethylová skupina, hydroxylová skupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, esterové skupiny, acylové skupiny, oxoskupina a thioxoskupina, přičemž alkylové skupiny jsou popřípadě jednou nebo vícekrát substituované atomem fluoru;
CZ0372698A 1997-11-19 1998-11-17 Substituované imidazolidinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ297564B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19751251A DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1997-11-19 Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ372698A3 CZ372698A3 (cs) 1999-06-16
CZ297564B6 true CZ297564B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=7849203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0372698A CZ297564B6 (cs) 1997-11-19 1998-11-17 Substituované imidazolidinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6331552B1 (cs)
EP (1) EP0918059B1 (cs)
JP (1) JP4567821B2 (cs)
KR (1) KR100738820B1 (cs)
CN (1) CN1330638C (cs)
AR (1) AR016011A1 (cs)
AT (1) ATE243708T1 (cs)
AU (1) AU755893B2 (cs)
BR (1) BR9804695B1 (cs)
CA (1) CA2254420C (cs)
CZ (1) CZ297564B6 (cs)
DE (2) DE19751251A1 (cs)
DK (1) DK0918059T3 (cs)
ES (1) ES2202718T3 (cs)
HK (1) HK1020949A1 (cs)
HR (1) HRP980602B1 (cs)
HU (1) HU229481B1 (cs)
ID (1) ID21305A (cs)
IL (1) IL127132A (cs)
MY (1) MY118313A (cs)
NO (1) NO325303B1 (cs)
NZ (1) NZ332855A (cs)
PL (1) PL194692B1 (cs)
PT (1) PT918059E (cs)
RU (1) RU2239641C2 (cs)
SI (1) SI0918059T1 (cs)
SK (1) SK284851B6 (cs)
TR (1) TR199802344A2 (cs)
TW (1) TWI230155B (cs)
ZA (1) ZA9810543B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SK8692002A3 (en) 1999-12-28 2003-06-03 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0010105D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ml Lab Plc Cell ablation
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US20030154499A1 (en) * 2001-06-08 2003-08-14 Monika Wasel-Nielen Mouse unable to express functional alpha-4 integrin protein, and methods for assaying compounds or agents for alpha-4 integrin protein antagonist activity and a genetic marker for evaluating efficacy of modulators of signaling activity of a VLA-4 receptor
WO2003000662A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Chiral preparation of a diastereomeric compound
DE10134366A1 (de) * 2001-07-14 2003-01-23 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von 2-substituierten 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- Derivaten
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE60305446T4 (de) * 2002-01-07 2009-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Desazapurine und deren verwendung
JP4617449B2 (ja) * 2002-07-11 2011-01-26 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
WO2004033632A2 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US20060178433A1 (en) * 2003-03-17 2006-08-10 Yasuhito Yamamoto 3-Amino-3-arylpropionic acid n-alkyl esters, process for production thereof, and process for production of optically active 3-amino-3-arylpropionic acids and esters of the antipodes thereto
WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
CN102057054B (zh) 2008-04-11 2015-06-10 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
WO2010022388A2 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Novomer, Inc. Catalysts and methods for polymer synthesis
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
LT3326645T (lt) 2010-10-25 2020-08-10 Biogen Ma Inc. Alfa-4 integrino aktyvumo skirtumų, koreliuojant su skirtumais svcam ir (arba) smadcam lygiuose, nustatymo būdai
EP3112353A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-04 Studiengesellschaft Kohle MbH Substituted imidazolium sulfuranes and their use
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
KR20220046605A (ko) * 2019-08-05 2022-04-14 뽈리쁠뤼스-트랑스펙씨옹 (쏘시에떼 아노님) 양이온성 중합체에 그래프트된 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는, 세포 내로 핵산 분자를 형질감염시키기 위한 조성물, 및 이의 적용
CA3154269A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Matthew G. Bursavich Inhibiting human integrin .alpha.4.beta.7

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021607A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-29 Hoechst Aktiengesellschaft Neue heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung
EP0842945A2 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (cs)
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
EP0050800B2 (en) 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
ATE150319T1 (de) * 1992-01-13 1997-04-15 Biogen Inc Behandlung von asthma
WO1993015764A1 (en) * 1992-02-12 1993-08-19 Biogen, Inc. Treatment for inflammatory bowel disease
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
DE69419721T2 (de) 1993-01-12 2000-04-27 Biogen Inc Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle
AU687790B2 (en) 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
KR100367948B1 (ko) 1994-01-25 2003-07-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 백혈구부착분자vla-4에대한인체화된항체
AU2958195A (en) * 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ES2171768T3 (es) * 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
ES2271971T3 (es) 1996-07-25 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19648053C1 (de) 1996-11-20 1998-03-12 Siemens Ag Elektromagnetisches Schaltgerät
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994021607A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-29 Hoechst Aktiengesellschaft Neue heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung
EP0842945A2 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DK0918059T3 (da) 2003-10-13
KR100738820B1 (ko) 2008-02-20
CN1330638C (zh) 2007-08-08
HK1020949A1 (en) 2000-05-26
TR199802344A2 (xx) 1999-06-21
EP0918059B1 (de) 2003-06-25
RU2239641C2 (ru) 2004-11-10
PT918059E (pt) 2003-11-28
NO325303B1 (no) 2008-03-25
SI0918059T1 (en) 2003-12-31
AU9242198A (en) 1999-06-10
PL329790A1 (en) 1999-05-24
ZA9810543B (en) 1999-05-19
CA2254420C (en) 2009-05-26
ID21305A (id) 1999-05-20
NO985368L (no) 1999-05-20
BR9804695A (pt) 2001-05-22
MY118313A (en) 2004-09-30
AU755893B2 (en) 2003-01-02
HUP9802653A2 (hu) 1999-09-28
HUP9802653A3 (en) 2000-09-28
US6331552B1 (en) 2001-12-18
DE19751251A1 (de) 1999-05-20
ATE243708T1 (de) 2003-07-15
TWI230155B (en) 2005-04-01
CA2254420A1 (en) 1999-05-19
EP0918059A1 (de) 1999-05-26
NZ332855A (en) 2000-06-23
JP4567821B2 (ja) 2010-10-20
IL127132A0 (en) 1999-09-22
AR016011A1 (es) 2001-05-30
NO985368D0 (no) 1998-11-18
KR19990045365A (ko) 1999-06-25
US20020143043A1 (en) 2002-10-03
JPH11246531A (ja) 1999-09-14
SK284851B6 (sk) 2006-01-05
BR9804695B1 (pt) 2010-11-30
SK158098A3 (en) 1999-06-11
HU9802653D0 (en) 1999-01-28
DE59808804D1 (de) 2003-07-31
PL194692B1 (pl) 2007-06-29
HRP980602B1 (en) 2006-07-31
HU229481B1 (hu) 2014-01-28
US6521654B2 (en) 2003-02-18
CN1225360A (zh) 1999-08-11
ES2202718T3 (es) 2004-04-01
CZ372698A3 (cs) 1999-06-16
HRP980602A2 (en) 1999-08-31
IL127132A (en) 2005-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5998447A (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
CZ297564B6 (cs) Substituované imidazolidinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutické prostredky, které je obsahují
RU2229296C2 (ru) Пятичленные гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
CZ360197A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
JP4537505B2 (ja) 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98009658A (en) Derivatives of imidazolidine replaced, its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20151117