BR9804695B1 - derivados de imidazolidina substituìdos, sua preparação, sua aplicação e preparações farmacêuticas contendo os mesmos. - Google Patents

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZOLIDINA SUBSTITUÍDOS, SUA PREPARAÇÃO, SUA APLICA-ÇÃO E PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS".
A presente invenção refere-se a derivados de imidazolidinasubstituídos da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual Β, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e e h têm os significados indicadosabaixo. Os compostos da fórmula I são compostos ativos farmacêuticos va-liosos, que são adequados, por exemplo, para a terapia e profilaxia de dis-túrbios inflamatórios, por exemplo, de artrite reumatóide ou de distúrbiosalérgicos. Os compostos da fórmula I são inibidores da adesão e migraçãode leucócitos e/ou antagonistas do receptor de adesão VLA-4 pertencenteao grupo das integrinas. Eles são geralmente adequados para a terapia ouprofilaxia de doença, que são provocadas por uma extensão indesejada deadesão de leucócitos e/ou migração de leucócitos ou são associados comos mesmos, ou nos quais as interações célula-célula ou célula-matriz que sebaseiam em interações de receptores VLA-4 com seus Iigantes tem papelimportante. A invenção baseia-se, além disso, a processos para a prepara-ção dos compostos da fórmula I, sua aplicação, especialmente como com-postos ativos farmacêuticos e preparados farmacêuticos que contêm com-postos da fórmula I.
As integrinas são um grupo de receptores de adesão que tempapel importante em processos fixadores de matriz célula-célula e fixadoresde matriz célula-extracelular. Elas apresentam uma estrutura alfabeta-heterodímera e mostram uma ampla distribuição celular e uma alta extensãode conservação evolutiva. As integrinas incluem, por exemplo, o receptorfibrinogênio sobre trombócitos, que interage principalmente com a seqüên-cia RGD do fibrinogênio, ou o receptor vitronectin sobre osteoclastos, queinterage principalmente com a seqüência RGD do vitronectin ou do osteo-pontin. As integrinas são divididas em três grupos grandes, a subfamíliabeta2 com os representantes LFA-1, Mac-1 e p150/95, que são principal-mente responsáveis pelas interações célula-célula do sistema imunológico eas subfamílias betai e beta3, cujos representantes imtermedeiam principal-mente a adesão da célula nos componentes da matriz extracelular (Ruos-lahti, Annu. Reivindicações. Biochem. 1988, 57, 375). As integrinas dasubfamília betai, também mencionadas proteínas VLA (very late (activation)antigen), incluem pelo menos seis receptores que interagem especifica-mente com fibronectin, colágeno e/ou Iaminina como ligantes. Dentro dafamília VLA a integrina VLA-4 (alfa4beta1) é atípica, tanto quanto ela estárestrita principalmente às células linfóides e mielóides e nestas é responsá-vel pelas interações célula-célula com inúmeras outras células. Por exem-plo, VLA-4 intermedia a interação de linfócitos TeB com o fragmento deligação Il da heparína de plasma fibronectina humana (FN). A ligação deVLA-4 com o fragmento de ligação Il da heparina da plasma fibronectinabaseia-se principalmente em uma interação de uma seqüência LDVP. Aocontrário do fibrinogênio ou do receptor vitronectin, o VLA-4 não é uma inte-grina fixadora de RGD típica (Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
Os leucócitos que circulam no sangue normalmente só mostramuma pequena afinidade com as células endoteliais vasculares, que reves-tem os vasos sangüíneos. Citoquinas, que são liberadas pelo tecido infla-mado provocam a ativação de células endoteliais e, com isso, a expressãode inúmeros antígenos da superfície da célula. Estes incluem, por exemplo,as moléculas de adesão ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule 1;também denominadas como E-selectina), que, entre outros, ligam neutrófi-los, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), que interage com LFA-1(leucocyte function-associated antigen 1) sobre leucócitos e VCAM-1 (vas-cular cell adhesion molecule-1), que liga vários leucócitos, entre outros, lin-fócitos (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 como ICAM-1 é umelemento da superfamília do gen da imunoglobulina. . VCAM-1 (conhecidoprimeiramente como INCAM-110) foi identificado como sendo uma moléculade adesão que é induzida sobre células endoteliais por citoquinas inflamató-rias como TNF e IL-I e lipopolissacarídios (LPS). Elices et al. (Cell 1990,60, 577) mostraram que VLA-4 e VCAM-1 formam um par de Iigantes de re-ceptor, que intermedeiam a adesão de linfócitos ao endotélio ativado. A li-gação de VCAM-1 com VLA-4 não se realiza por uma interação do VLA-4com uma seqüência RGD; esta seqüência não está contidano VCAM-1(Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). No entanto, o VLA-4 tam-bém ocorre sobre outros leucócitos e a adesão de outros leucócitos comolinfócitos também é mediada através do mecanismo de adesão VCAM-1/VLA-4. VLA-4 representa, assim, um exemplo individual de um receptorintegrina betai que, através dos Iigantes VCAM-1 e fibronectina, tem umpapel importante tanto nas interações célula-célula como nas interações dematriz extracelular de célula.
As moléculas de adesão induzidas pela citoquina têm um papelimportante no recrutamento de leucócitos em regiões de tecido extravascu-lar. Os leucócitos são recrutados para regiões de tecido inflamatório pelasmoléculas de adesão da célula, que são exprimidas sobre a superfície decélulas endoteliais e servem como Iigantes para proteínas da superfície decélulas de leucócitos ou de complexos de proteínas (receptores) (o termoIigante e receptor também pode ser usado vice-versa). Leucócitos do san-gue têm que aderir primeiramente sobre células endoteliais, antes de podermigrar para o sinóvio. Já que VCAM-1 fixa em células que portam a integri-na VLA-4 (alfa4beta1), tais como eosinófilos, linfócitos TeB, monócitos ouneutrófilos, este e o mecanismo VCAM-1/VLA-4 têm a função de recrutarcélulas deste tipo da corrente sangüínea para áreas de infecção e focosinflamatórios Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Is-sekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
O mecanismo de adesão VCAM-1/VLA-4 foi conectado com umnúmero de processos fisiológicos e patológicos. Além do endotélio induzidopela citoquina, o VCAM-1 é exprimido adicionalmente, entre outros, pelasseguintes células: mioblastos, células dendríticas linfóides e macrófagos detecidos, sinóvio reumatóide, células neurais estimuladas pela citoquina, cé-lulas epiteliais parietais da cápsula de Bowman, o epitélio tubular renal, te-cido inflamatório durante rejeição de transplante de coração e rim e de teci-do intestinal na doença graft-versus-host. VCAM-1 também é encontradoexprimido sobre aquelas áreas de tecido do endotélio arterial, que corres-pondem a placas de arteriosclerose precoce de um modelo de coelho. Adi-cionalmente, VCAM-1 é exprimido sobre células dendríticas foliculares denódulos linfáticos humanos e é encontrado em células stroma de medulaóssea, por exemplo, no camundongo. O último resultado aponta para umafunção de VCAM-1 no desenvolvimento da célula B. Além de células de ori-gem hematopoiética, o VLA-4 também é encontrado, por exemplo, em linhasde célula de melanona e o mecanismo de adesão VCAM-1/VLA-4 é conec-tado com a metástase de tais tumores (Rice et ai., Science 1989, 246,1303).
A forma principal na qual VCAM-1 ocorre in vivo em células en-doteliais e que é a forma dominante in vivo é designada como VCAM-7D eporta sete domínios de imunoglobulina. Os domínios 4, 5 e 6 são seme-lhantes em suas seqüências de aminoácidos aos domínios 1, 2 e 3. Em umaoutra forma constituída de seis domínios, designados aqui como VCAM-6D,o quarto domínio é removido por junção alternativa. VCAM-6D também podefixar células que exprimem VLA-4.
Outros detalhes em VLA-4, VCAM-1, integrinas e proteínas deadesão são encontrados, por exemplo, nos artigos de Kilger and Holzmann,J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley1Chichester 1995, página 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995,16, 379.
Por causa do papel do mecanismo VCAM-1 /VLA-4 em proces-sos de adesão de célula, que são de importância, por exemplo, em infec-ções, inflamações ou aterosclerose, tentou-se intervir nestes processos deadesão para controlar doenças, especialmente, por exemplo, inflamações(Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Um método para este fim é o empregode anticorpos monoclonais que são direcionados contra VLA-4. São conhe-cidos anticorpos monoclonais (mABs) deste tipo, que como antagonistasVLA-4 bloqueiam a interação entre VCAM-1 e VLA-4. Assim, por exemplo, oanti-VLA-4 mABs HP2/1 e HP1/3 inibem a adesão de células de Ramos queexprimem VLA-4 (células parecidas com células B) em células endoteliaisdo cordão umbilical humano e em células COS transfectadas em VCAM-1.
O anti-VCAM-1 mAB 4B9 inibe igualmente a adesão de células de Ramos,células Jurkat (células parecidas com células T) e células HL60 (células pa-recidas com granulócitos) em células COS transfectadas com construçõesgenéticas, que levam VCAM-6D e VCAM-7D a serem expressos. Dados invitro com anticorpos, que são direcionados contra a subnidade alfa4 deVLA-4, mostram que a adesão de linfócitos a células endoteliais sinoviais ébloqueada, uma adesão, que tem papel improtante na artrite reumatóide(van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
Ensaios in vivo mostraram que uma encefalomielite auto-imuneexperimental pode ser inibida por anti-alfa4 mAB. A migração de leucócitospara um foco inflamatório é igualmente bloqueada por um anticoropo mono-clonal contra a cadeia alfa4 de VLA-4. A influência do mecanismo de ade-são dependente do VLA-4 nos anticorpos também foi investigada em ummodelo de asma para investigar o papel de VLA-4 no recrutamento de Ieu-cócitos em tecido pulmonar inflamado (WO-A-93/13798). A administraçãode anticorpos anti-VLA-4 inibiu a reação de fase tardia e a sobre-reação dasvias aéreas em ovelhas alérgicas.
O mecanismo de adesão de célula dependente do VLA-4 tam-bém foi investigado em um modelo primata da inflammatory bowel disease(IBD). Neste modelo, que corresponde a colite ulcerativa no homem, a ad-ministração de anticorpos anti-VLA-4 resultou em uma redução significativada inflamação aguda.
Além disso, foi possível mostrar que a adesão de célula depen-dente do VLA-4 tem papel importante nas condições clínicas abaixo incluin-do os processos inflamatórios crônicos abaixo: artrite reumatóide (Cronsteinand Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest.1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA1993, 90, 10494), Iupus eritematoso sistêmico (Takeuchi et al., J. Clin. In-vest. 1993, 92, 3008), alergias do tipo atrasado (alergia tipo IV) (Elices etal., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, página 77), esclerose múltipla (Yednocket al., Nature 1992, 356, 63), malária (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992,176, 1183), arteriosclerose (0'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945),transplante (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868),várias malignidades, por exemplo, melanoma Renkonen eet al., Am. J. Pa-thol. 1992, 140, 763), Iinfoma (Freedman et al, Blood 1992, 79, 206) e ou-tros (Albelda et al., J. Cell. Biol. 1991, 114, 1059).
Um bloqueio de VLA-4 por antagonistas adequados oferece, porconseguinte, possibilidades terapêuticas efetivas, especialmente, por exem-plo, de tratamento de várias condições inflamatórias inclusive asma e IBD. Arelevância particular de antagonistas VLA-4 para o tratamento de artritereumatóide neste caso resulta, como já foi dito, do fato de que os leucócitosdo sangue têm que aderir primeiro em células endoteliais antes que elespossam migrar para o sinóvio e que o receptor VLA-4 tem papel importantenesta adesão. O fato de que VCAM-1 é induzido por agentes inflamatóriossobre células endoteliais (Osborn, Celll 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989,56, 907) e o recrutamento de vários leucócitos para áreas de infecção e fo-cos inflamatórios já foi discutido acima. Ao mesmo tempo, células T aderemno endotélio ativado principalmente através do mecanismo de adesão LFA-1/ICAM-1 e VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). Na maioria dascélulas T sinoviais, a capacidade de fixaçãode VLA-4 para VCAM-1 é au-mentada na artrite reumatóide (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89,1445). Adicionalmente, foi observada uma adesão aumentada de células Tsinoviais em fibronectina (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Mora-les-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1423). VLA-4 é altamente reguladotanto no âmbito de sua expressão, como com respeito a sua função sobrelinfócitos T da membrana sinovial reumatóide. O bloqueio de fixação deVLA-4 com seus Iigantes fisiológicos VCAM-1 e fibronectina possibilita umimpedimento efetivo ou diminuição de processos inflamatórios articulares.Isto também é confirmado por ensaios com o anticorpo HP2/1 em ratos deLewis com artrite adjuvante, nos quais foi observada uma prevenção efetivada doença (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427).VLA-4 é, assim, uma molécula visada terapêutica importante.
Os anticorpos VLA-4 mencionados acima e a aplicação de anti-corpos como antagonistas VLA-4 são descritos nas aplicações de PatenteWO-A-93; 13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 e WO-A-95/19790. Nas aplicações de patente WO-A-94/15958, WO-A-95/15973,WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 e WO-A-96/20216, compostos de peptí-dios são descritos como antagonistas VLA-4. A aplicação de anticorpos ecompostos de peptídios como medicamentos, no entanto, tem algumas des-vantagens, por exemplo, deficiência na disponibilidade oral, fácil degradabi-lidade ou efeito imunogêneo na aplicação prolongada e assim, há a neces-sidade de antagonistas VLA-4 com um perfil de propriedades favorável paraa aplicação na terapia e profilaxia.
WO-A-95/14008, WO-A-94/21607 (US-A-5 658 935), WO-A-93/18057, EP-A-449 079 (US-A-5 686 421), EP-A-530 505 (US-A-5 389614), EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) eEP-A-584 694 (US-A-5 554 594) descreve heterociclos de anel com 5 ele-mentos substituídos, que têm uma função amino, amidino ou guanidino naextremidade terminal N da molécula e que mostram efeitos de inibição deagregação dos trombócitos. A EP-A-796 855 descreve, além disso, hetero-ciclos que são inibidores da reabsorção dos ossos. EP-A-842 943, EP-A-842 945 e EP-A-842 944 (pedido de patente alemã 19647380.2, 19647381.0e 19647382.9) descreve que compostos destas séries e outros compostos,surpreendentemente, também inibem a adesão de leucócitos e são antago-nistas VLA-4. Outras investigações mostraram que os compostos do pre-sente pedido também são fortes inibidores da adesão dos leucócitos e/ousão antagonistas VLA-4.
A presente invenção refere-se, assim, aos compostos da fórmula I<formula>formula see original document page 9</formula>
W representa um radical bivalente do grupo constituído de R1-A-C(R13), R1-A=C(R13)=C,
<formula>formula see original document page 9</formula>
pode conter um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo consti-tuído de N, O e S, podem ser saturados ou mono- ou poliinsaturados e po-dem ser substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes R13 iguais ou diferentese/ou por um ou dois átomos de oxigênio ligados duplamente e/ou por áto-mos de enxofre e na qual L representa C(R13) ou N e na qual m1 e m2 in-dependentes um do outro, representam um dos números 0,1,2,3,4,56 6,mas a soma de m1 + m2 é um dos números 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
Y representa um grupo carbonila, grupo tiocarbonila ou grupo me-tileno;
A representa uma ligação direta, um dos radicais bivalentes (C1-C6)-alquileno, (C3-C7)-cicloalquileno, fenileno, fenileno-(C1-C6)-alquila, fenileno-(C2-C6)-alquenila ou um radical bivalentede um heterociclo com 5 elementos ou 6 elementos, saturado ouinsaturado que pode conter um ou dois átomos de nitrogênio epode ser monossubstituído ou dissubstituído por (C1-C6)-alquilaou oxigênio ligado duplamente ou enxofre, sendo que nos radi-cais fenilenoalquila e fenilenoalquenila o radical R1 está ligadoao grupo fenileno;
representa um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C6)-alquileno, (C2-C6)-alquenileno, fenileno, fenileno-(C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquilenofenila e (C1-C3)-alquilenofenila-(C1-C3)-alquila, sendo que o radical (C1-C6)-alquileno e o radical(C2-C6)-alquenileno são não-substituídos ou substituídos porum ou mais radicais iguais ou diferentes do grupo constituído de(C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C10)-cicloalquila, (C3-C10)-cicloalquil-(C1 -C6)-alquila, (C6-C14)-arilaopcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alquila, opcio-nalmente substituída no radical arila, heteroarila e heteroaril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroarila;
representa tetrazolila, (R80)2P(0), R100S(0)2, R9NHS(0)2,R6C0, R7C0, RIOCO, HCO, R80-CH2, R8C0-0-CH2, R8aO-C0-0-CH2 ou (R80)2P(0)-0-CH2;;
representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C3-C12)-cicloalquila,(C3-C12)-cicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcional-mente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, heteoarila opcionalmente substituídaou heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radi-cal heteroarila, sendo que todos os R são independentes um dooutro, e os radicais R podem ser iguais ou diferentes;
representa hidrogênio, (C1-C10)-alquila que pode ser opcional-mente mono- ou polissubstituída por flúor, (C3-C12)-cicloalquila,(C3-C12)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, R21-((C6-C14)-arila) opci-onalmente substituída no radical arila, (R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, o ra-dical Het, Het-(C1-C8)-alquila ou um dos radicais X-NH-C(=NH)-R20-, X-NH-R20, R210-R20-, R21N(R21-R20-, R21C(0)-,R210-C(O)-, R22N(R21 )-C(0)-, R22C(0)-N(R21)-, R210-N=,O= e S=;X representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilcarbonila,(C1 -C6)-alcoxicarbonila, (C1 -C10)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-al-coxicarbonila, (C6-C14)-arilcarbonila opcionalmente substituída,(C6-C14)-ariloxicarbonila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alcoxicarbonila que também pode ser substituída noradical arila. ciano, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alcóxi, que também pode ser substituído no radical arila ouamino;
XI tem um dos significados de X ou representa R'-NH-C(=N-R"), naqual R' e R" independentes um do outro, têm os significados de X;
R2 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída no radical arila ou (C3-C8)-cicloalquila;
R3 representa hidrogênio, (C1-C10)-alquila, que pode ser opcio-nalmente mono- ou polissubstituída por flúor, (C6-C14)-arila op-cionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcio-nalmente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituídano radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquila-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)-bicicloalquila, (C6-C12)-bicicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)- tricicloal-quil-(C1 -C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila,R11NI-h - CON(CH3)R4, -CONHR4, -COOR21, - COOR15,CON(CH3)R15 ou CONHR15;
R4 representa hidrogênio ou (C1-C10)- alquila que é não-substituída ou é mono- ou polissubstituída por radicais iguais oudiferentes do grupo constituído de hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, R5,(C3-C8)-cicloalquila opcionalmente substituída, hidroxicarbonila,aminocarbonila, mono- ou di-((C1-C10)- alquil)-aminocarbonila,(C6-C14)-aril-(C1-C8)-alcoxicarbonila, que também pode sersubstituída no radical arila, (C1-C8)-alcoxicarbonila, R6-CO, R7-CO1 tetrazolila, trifluormetila;
representa (C6-C14)-arila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila ouum radical de um anel heterocíclico com 5 até 12 elementos,monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, que podeser aromático, parcialmente saturado ou completamente satura-do e que pode conter um, dois ou três heteroátomos iguais oudiferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênio e enxo-fre;
representa o radical de um aminoácido natural ou artificial, imi-noácido, azaaminoácido opcionalmente N-(C1-C8)-alquilado ouN-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquilado) que também pode ser subs-tituído no radical arila ou o radical de um dipeptídio, tripeptídioou tetrapeptídio e seus ésteres e amidas, no qual grupos funci-onais livres podem ser protegidos por grupos protetores usuaisna química dos peptídios e nos quais os átomos de nitrogênionas ligações amida no grupo R6-C0 podem portar um radical Rcomo substituinte;
representa o radical de um heterociclo monocíclico ou policíclicosaturado com 5 elementos até 10 elementos ligado através deum átomo de nitrogênio, que pode conter um, dois, três ou qua-tro heteroátomos de anel adicionais iguais ou diferentes do gru-po constituído de oxigênio, nitrogênio e enxofre e que pode seropcionalmente substituído nos átomos de carbono e em átomosde nitrogênio do anel adicionais, em que átomos de nitrogêniode anel adicionais podem portar como substituintes radicaisiguais ou diferentes do grupo constituído de hidrogênio, Rh,HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-alquila e RhO-CO-(C1-C4)-alquila e Rh representa (C1-C8)-alquila, (C3-C8)-cicloal-quila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída ou (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída no radical arila;R8 representa hidrogênio, (C1-C10)- alquila, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída ou (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída, que também pode ser substituída no radicalarila, em que os radicais R8 são independentes um do outro epodem ser iguais ou diferentes;
R8a independente de R8 tem um dos significados de R8 com a exce-ção de hidrogênio;
R9 representa hidrogênio, aminocarbonila, (C1-C10)- alquilamino-carbonila, (C3-C8)-cicloalquilaminocarbonila, (C6-C14)-arilami-nocarbonila opcionalmente substituída, (C1-C10)- alquila, (C6-C14)-arila opcionalmente substituída ou (C3-C8)-cicloalquila;
R10 representa hidroxila, (C1-C10)- alcóxi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alcóxi, que também pode ser substituído no radical arila, (C6-C14)-arilóxi opcionalmente substituído, (C1-C8)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C6-C14)-arilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi opcionalmente substituído no radical arila, (C6-C14)-aril-(C1 -C6)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi opcionalmentesubstituído no radical arila, (C1-C8)-alcoxicarbonilóxi-(C1-C6)-alcóxi, (C6-C14)-ariloxicarbonilóxi-(C1-C6)-alcóxi opcionalmentesubstituído no radical arila, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alcoxicarbo-nilóxi-(C1-C6)-alcóxi opcionalmente substituído no radical arila,amino, mono- ou di-((C1-C10)- alquil)-amino ou R8R8N-CO-(C1-C6)-alcóxi, no qual os radicais R8 são independentes um dooutro e podem ser iguais ou diferentes;
R11 representa hidrogênio, R12a, R12a-CO, Η-CO, R12a-CO, R12b-CS, R12a-S(0)2 ou R12b-S(0)2;
R12a representa (C1-C10)- alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-al-quinila, (C3-C12)-cicloalquila, (C3-C12)- cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, hete-roarila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila op-cionalmente substituída no radical heteroarila ou o radical R15;R12b representa amino, di-(C1-C10)-alquil)-amino ou R12a-NH;
R13 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, que pode ser opcional-mente mono- ou polissubstituída por flúor, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alquila opcional-mente substituída no radical arila, (C3-C8)-cicloalquila ou (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila;
R15 representa R16-(C1 -C6)-alquila ou R16;
R16 representa um radical bicíclico ou tricíclico, com 6 elementos até24 elementos, que é saturado ou parcialmente insaturado e quetambém pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomosiguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênioe enxofre e que também pode ser substituído por um ou maissubstituintes iguais ou diferentes do grupo constituído de (C1-C4)-alquila e oxo;
R20 é uma ligação direta ou um radical (C1-C6)-alquileno bivalente;
R21 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C3-C12)-cicloa!quila,(C3-C12)-cicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcional-mente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, o radical Het- ou Het-(C1-C8)-alquila, no qual radicais alquila podem ser monossubstituídos oupolissubstituídos por flúor e os radicais R21, se aparecem maisde uma vez, são independentes um do outro e podem ser iguaisou diferentes;
R22 representa R21-, R210-, R21N(R21)-, R21C(0)-, R210-C(O)-,R21 N(R21 )-C(0)-, R21 N(R21 )-C(=N(R21))- ou R21 C(0)-NR21)-;
R30 representa um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(0)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31, R32-S(0)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(0)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, r32-S(0)n-R31 ou R12a-0-C0-N(R)-R31, em que R30 nãopode ser R32-CO-N(R)-R31 se ao mesmo tempo W representaR1-A-C(R13), A é uma ligação direta e R1 e R13 são hidrogê-nio;
R31 é o radical bivalente -R33-R34-R35-R36, em que R36 é ligadoao átomo de nitrogênio no anel imidazolidina na fórmula I;
R32 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 8 átomos de flúor, (C2-C8)-al-quenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C12)- cicloalquila, (C3-C12)- ci-cloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)- bicicloalquila, (C6-C12)-bicicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)-tricicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcionalmentesubstituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente subs-tituída no radical arila, heteroarila opcionalmente substituída ouheteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radicalheteroarila;
R33 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C6)-alquilenobivalente;
R34 é um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C8)-alquileno, (C3-C12)- cicloalquileno, (C6-C12)- bicicloalquileno,(C6-C12)- tricicloalquileno, (C6-C14)-arileno opcionalmentesubstituído e heteroarileno opcionalmente substituído;
R35 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C8)-alquilenobivalente;
R36 representa uma ligação direta, o grupo -CO- ou o grupo -S(0)n-;
Het representa um radical de um anel aromático ou não-aromático,com 4 elementos até 14 elementos, monocíclico ou policíclicoque contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos iguais ou diferentes dogrupo constituído de N, O e S como elementos de anel e podeser opcionalmente substituído por um ou mais substituintesiguais ou diferentes;
e e h independentes um do outro, representam 0 ou 1;η representa 1 ou 2, sendo que os números n, quando aparecemmais de uma vez, são independentes um do outro e podem seriguais ou diferentes;
em todas as suas formas estereoisômeras e misturas dos mes-mos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Se radicais ou substituintes podem aparecer mais de uma veznos compostos da fórmula I, eles podem todos independentes um do outro,ter os significados indicados e em todos os casos podem ser iguais ou dife-rentes. Em radicais combinados, por exemplo, arilalquila, a ligação livre,através da qual o radical está ligado, parte do componente indicado na ex-tremidade direita do nome, isto é, no caso do radical arilalquila do grupoalquila que porta um grupo arila como substituinte.
Radicais alquila podem ser em cadeia linear ou ramificada. Istotambém se aplica se eles portam substituintes ou aparecem como substi-tuintes de outros radicais, por exemplo, em radicais alcóxi, radicais alcoxi-carbonila ou radicais arilalquila. Exemplos de radicais alquila adequadossão metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, n-tridecila, n-pentadecila, n-hexadecila, n-heptadecila, n-octadecila, isoproipla, isobutila, isopentila, iso-hexila, 3-metilpentila, neopentila, neohexila, 2,3,5—trimetil-hexila, sec-butila, terc-butila, terc-pentila. Radicais alquila preferidos são metila, etila, n-propila, isoproila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopen-tila, n-hexila e isohexila. Se radicais alquila são substituídos por átomos deflúor, eles podem conter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de flúor,desde que não seja indicado de outro modo. Por exemplo, em um radicalalquila substituído por flúor, um grupo metila pode estar presente como umgrupo trifluormetila.
Radicais alquileno (= radicais alcanodiila), isto é, radicais biva-lentes derivados de um alcano, podem ser igualmente em cadeia linear ouramificada. Eles podem estar ligados através de posições desejadas. Exem-plos de radicais alquileno são radicais bivalentes correspondentes aos radi-cais monovalentes mencionados acima, por exemplo, metileno, etileno(=1,2-etiieno ou 1,1 -etileno), trimetileno (=1,3-propileno), tetrametileno(=1,4-butileno), pentametileno, hexametileno ou metileno ou etileno substi-tuído por radicais alquila. Exemplos de metileno substituído são grupos me-tileno que são substituídos por um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um gru-po terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila ou um grupo n-hexila.Etileno substituído pode ser substituído tanto em um átomo de carbono,como também no outro átomo de carbono ou também nos dois átomos decarbono.
Radicais alquenila e radicais alquenileno (= radicais alqueno-diila), bem como radicais alquinila podem ser em cadeia linear ou ramifica-da. Exemplos de radicais alquenila são vinila, 1-propenila, alila, butenila, 2-metil-1-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-metil-2-butenila, exemplos de radi-cais alquenileno são vinileno, propenileno ou butenileno e exemplos de ra-dicais alquinila são etinila, 1-propinila ou propargila.
Radicais cicloalquila são, especialmente, ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila,cicloundecila e ciclododecila, os quais, no entanto, também podem sersubstituídos, por exemplo, por (C1-C4)-alquila. Exemplos de radicais ciclo-alquila substituídos são 4-metilciclohexila e 2,3-dimetilciclopentila. Essesesclarecimentos para os radicais cicloalquila monovalentes são aplicadoscorrespondentemente aos radicais cicloalquileno (= radicais cicloalcanodii-la), isto é, radicais bivalentes derivados de cicloalcanos. Radicais cicloal-quileno podem ser fixados através de posições desejadas.
Radicais bicicloalquila, radicais tricicloalquila e os radicais bicí-clicos e tricíclicos com 6 elementos até 24 elementos representando R16são obtidos formalmente pela abstração de um átomo de hidrogênio de umátomo de hidrogênio de biciclos ou triciclos. Os biciclos e triciclos que ser-vem de base podem conter somente átomos de carbono como elementos deanel, assim, eles podem ser bicicloalcanos ou tricicloalcanos, mas no casode radicais que representam R16 eles também podem conter um até quatroheteroátomos iguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, assim, eles podem ser aza-,oxa- e tiaiciclo- e -tricicloalcanos.Quando estão contidos heteroátomos, estão contidos, de preferência, um oudois heteroátomos, especialmente átomos de nitrogênio ou átomos de oxi-gênio. Os heteroátomos podem ocupar qualquer posição desejada na es-trutura bicíclica ou tricíclica; eles podem localizar-se nas pontes ou no casode átomos de nitrogênio, também nos topos das pontes. Tanto os bicicloal-canos como os tricicloalcanos e seus análogos hetero podem ser comple-tamente saturados ou podem conter uma ou mais duplas ligações; de prefe-rência, eles contêm uma ou duas duplas ligações ou são especialmentecompletamente saturados. Tanto os bicicloalcanos e os tricicloalcanos,como também os análogos hetero e tanto os representantes saturados comotambém os insaturados podem ser não-substituídos ou podem ser substituí-dos em posições adequadas desejadas por um ou vários grupos oxo e/oupor um ou mais grupos (C1-C4)-alquila iguais ou diferentes, por exemplo,grupos metila ou grupos isopropila, de preferência, grupos metila. A ligaçãolivre do radical bicíclico ou tricíclico pode localizar-se em uma posição de-sejada da molécula, assim, o radical pode estar ligado através de um átomode topo de ponte ou um átomo em uma ponte. A ligação livre também podelocalizar-se em uma posição estereoquímica desejada, por exemplo, emuma posição enxofre ou em uma posição endo.
Exemplos de estruturas afins de sistemas de anel bicíclico, dosquais pode derivar um radical bicíclico, são norbornano(=biciclo[2.2.1]heptano), biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.1]octano, exem-plos de sistemas insaturados ou substituídos contendo heteroátomo são 7-25 azabiciclo[2.2.1]-heptano, biciclo[2.2.2]oct-5-eno e cânfora (=1,7,7-trimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptano.
Exemplos de sistemas, dos quais um radical tricíclico pode deri-var-se, são twistano (=triciclo[4.4.0.03,8]decano), adamantano (=triciclo[3.3.1.13,7]decano), noradamantano (=triciclo[3.3.1.03,7]nonano), triciclo30 [2.2.1.02,6]heptano, triciclo[5.3.2.04,9]dodecano, triciclo[5.4.0.02,9]undeca-no ou triciclo[5.5.1.03,11]tridecano.
De preferência, radicais bicíclicos ou tricíclicos são derivados debiciclos ou triciclos ligados por meio de ponte, isto é, de sistemas nos quaisanéis têm dois ou mais de dois átomos em comum. Adicionalmente prefe-rem-se, desde que não seja indicado de outro modo, também radicais bicí-clicos ou tricíclicos com 6 até 18 elementos de anel, particularmente, depreferência, aqueles com 6 até 14 elementos de anel, muito particularmente,de preferência, aqueles com 7 até 12 elementos de anel.
Especificamente, preferem-se particularmente radicais bicíclicosou tricíclicos que podem representar, por exemplo, um grupo bicicloalquilaou um grupo tricicloalquila, o radical 2-norbornila, tanto aqueles com a Iiga-ção livre na posição enxofre, como também aqueles com a ligação livre naposição endo, o radical 2-biciclo[3.2.1]octila, o radical adamantila, tanto oradical 1 -adamantila como também o radical 2-adamantila, o radical homoa-damantila e o radical noradamantila, por exemplo, o radical 3-noradamantila. Além disso, preferem-se o radical 1-adamantila e o radical 2-adamantila.
Os esclarecimentos acima para os radicais bicicloalquila mono-valentes e radicais tricicloalquila são aplicados correspondentemente paraos radicais bicicloalquileno bivalentes e radicais tricicloalquileno (= radicaisbicicloalcanodiila e radicais tricicloalcanodiila).
Grupos (C6-C14)-arila são, por exemplo, fenila, naftila, porexemplo, 1-naftila e 2-naftila, bifenilila, por exemplo, 2-bifenilila, 3-bifenilila e4-bifenilila, antrila ou fluorenila, grupos (C6-C10)-arila são, por exemplo, 1-naftila, 2-naftila e fenila. Radicais bifenilila, radicais naftila e especialmenteradicais fenila são radicais arila preferidos. Radicais arila, especialmenteradicais fenila, podem ser não-substituídos ou monossubstituídos ou polis-substituídos, por exemplo, monossubstituídos, dissubstituídos, trissubstituí-dos ou tetrassubstituídos por radicais iguais ou diferentes. Radicais arilasubstituídos, especialmente radicais fenila, são preferentemente substituí-dos por radicais do grupo constituído de (C1-C8)-alquila, especialmente(C1-C4)-alquila tais como metila; (C1-C8)-alcóxi, especialmente (C1-C4)-alcóxi, tais como metóxi; (C1-C8)-alcóxi, especialmente (C1-C4)-alcóxi, queé substituído por um ou mais átomos de flúor, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5átomos de flúor, tais como trifluormetóxi; halogênio; nitro; amino; trifluorme-tila; hidroxila; hidróxi-(C1-C4)-alquila tais como, por exemplo, hidroximetilaou 1-hidroxietila ou 2-hidroxietila; metilenodióxi; etilenodióxi; formila; acetila;ciano; hidroxicarbonila; aminocarbonila; (C1-C4)-alcoxicarbonila; fenila; fe-nóxi; benzila; benzilóxi; tetrazolila. O mesmo se aplica, por exemplo, aosradicais arila substituídos, em grupos tais como arilalquila, arilcarbonila eoutros. Radicais arilalquila são, por exemplo, 1- e 2-naftilmetila, 2-, 3- e 4-bifenililmetila e 9-fluorenilmetila e especialmente benzila, todos os quaistambém podem ser substituídos. Radicais arilalquila substituídos são, porexemplo, radicais benzila e radicais naftilmetila substituídos na fração arilapor um ou mais radicais (C1-C8)-alquila, especialmente radicais (C1-C4)-alquila, por exemplo, 2-, 3- e 4-metilbenzila, 4-isobutilbenzila, 4-terc-butilbenzila, 4-octilbenzila, 3,5-dimetilbenzila, pentametilbenzila, 2-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- e 8-metil-1-naftilmetila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- e 8-metil-2-naftilmetila;radicais benzila e radicais naftilmetila substituídos na fração arila por um oumais radicais (C1-C8)-alcóxi, especialmente radicais (C1-C4)-alcóxi, porexemplo, 4-metoxibenzila, 4-neopentiloxibenzila, 3,5-dimetoxibenzila, 2,3,4-trimetoxibenzila; 3,4-metilenodioxibenzila; radicais trifluormetoxibenzila; ra-dicais nitrobenzila, por exemplo, 2-, 3- e 4-nitrobenzila; radicais halobenzila,por exemplo, 2-, 3- e 4-clorobenzila e 2-, 3- e 4-fluorbenzla, 3,4-diclorobenzila, pentafluor-benzila; radicais trifluormetilbenzila, por exemplo,3- e 4-trifluormetilbenzila ou 3,5-bistrifluormetilbenzila. Radicais arilalquilasubstituídos, no entanto, também podem conter substituintes diferentes en-tre si. Nos compostos da fórmula I, no entanto, geralmente não podem estarpresentes mais do que dois grupos nitro na molécula.
Em radicais fenila monossubstituídos, o substituinte pode estarlocalizado na posição 2; na posição 3 ou na posição 4. Fenila bissubstituídapode estar substituída na posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, naposição 2,6, na posição 3,4 ou na posição 3,5. Em radicais fenila trissubsti-tuídos, os substituintes podem estar situados, por exemplo, na posição2,3,4, na posição 2,3,5, na posição 2,4,5, na posição 2,4,6, na posição 2,3,6ou na posição 3,4,5.Os esclarecimentos acima para os radicais arila monovalentessão aplicados correspondentemente aos radicais arileno bivalentes, isto é,radicais bivalentes derivados de compostos aromáticos. Radicais arilenopodem ser ligados através de posições desejadas. Um exemplo de radicaisarileno é radicais fenileno, que podem estar presentes, por exemplo, como1,4-fenileno ou como 1,3-fenileno.
Fenileno-alquila é especialmente fenilenometila (-C6H4-CH2-)ou fenilenoetila (por exemplo, (-C6H4-CH2-CH2-), alquileno-fenila é especi-almente metilenofenila (-CH2-C6H4-). Fenileno-alquileno é especialmentefenilenoetenila ou fenilenopropenila.
Heteroarila é um radical de um sistema aromático monocíclico oupolicíclico com 5 até 14 elementos de anel, que contém 1, 2, 3, 4 ou 5 he-teroátomos como elementos de anel. Exemplos de heteroátomos são Ν, O eS. Quando estão contidos vários heteroátomos, esses podem ser iguais oudiferentes. Radicais heteroarila podem ser igualmente não-substituídos oumonossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo, monossubstituídos,dissubstituídos ou trissubstituídos por radicais iguais ou diferentes do grupoconstituído de (C1-C8)-alquila, especialmente (C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alcóxi, especialmente (C1-C4)-alcóxi, (C1-C8)-alcóxi, especialmente (C1-C4)-alcóxi, que é substituído por um ou mais, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 ou5 átomos de flúor, halogênio, nitro, amino, trifluormetila, hidroxila, hidróxi-(C1-C4)-alquila tais como, por exemplo, hidroximetila ou 1 -hidroxietila ou 2-hidroxietila, metilenodióxi, etilenodióxi, formila, acetila, ciano, hidroxicarbo-nila, aminocarbonila, (C1-C4)-alcoxicarbonila, fenila, fenóxi, benzila, benzi-lóxi, tetrazolila. De preferência, heteroarila é um radical aromático monocí-clico ou bicíclico que contém 1, 2, 3 ou 4, especialmente 1, 2 ou 3 heteroá-tomos iguais ou diferentes do grupo constituído de N, O e S e que pode sersubstituído por 1, 2, 3 ou 4, especialmente por 1 até 3 substituintes iguaisou diferentes do grupo constituído de (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi, flúor,cloro, nitro, amino, trifluormetila, hidroxila, hidróxi-(C1-C4)-alquila, (C1-C4)alcoxicarbonila, fenila, fenóxi, benzilóxi e benzila. Com particular preferên-cia, heteroarila é um radical aromático monocíclico ou bicíclico com 5 até 10elementos de anel, especialmente um radical aromático monocíclico com 5elementos até 6 elementos que contém 1, 2 ou 3, especialmente 1 ou 2 he-teroátomos iguais ou diferentes do grupo constituído de N, O e S e pode sersubstituído por 1 ou 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo constituídode (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi, fenila, fenóxi, benzilóxi e benzila.
Heterociclos que representam anéis heterocíclicos com 5 ele-mentos até 12 elementos, monocíclicos ou bicíclicos podem ser aromáticosou parcial ou totalmente saturados. Eles podem ser não-substituídos ousubstituídos em um ou vários átomos de carbono ou em um ou mais átomosde nitrogênio por substituintes iguais ou diferentes, tal como indicado para oradical heteroarila. Especialmente, o anel heterocíclico pode ser monos-substituído ou polissubstituído, por exemplo, monossubstituído, dissubstituí-do, trissubstituído ou pentassubstituído em átomos de carbono por radicaisiguais ou diferentes do grupo constituído de (C1-C8)-alquila, por exemplo,(Cl-C4)-alquila, (C1-C8)-alcóxi, por exemplo, (C1-C4)-alcóxi, tais comometóxi, fenil-(C1-C4)-alcóxi, por exemplo, benzilóxi, hidroxila, oxo, halogê-nio, nitro, amino ou trifluormetila e/ou átomos de nitrogênio de anel em anéisheterocíclicos e em radicais heteroarila podem ser substituídos por (C1-C8)-alquila, por exemplo, (C1-C4)-alquila tal como metila ou etila, por fenila op-cionalmente substituída ou fenil-(C1-C4)-alquila, por exemplo, benzila.
O radical Het contém heterociclos aromáticos e, assim, tambémos grupos que representam heteroarila, desde que estes recaiam sob a de-finição de Het com respeito ao número de elementos de anel e heteroáto-mos. No entanto, Het também contém adicionalmente heterociclos não-aromáticos que são completamente saturados ou que contêm uma ou maisduplas ligações no sistema anelar. Het pode ser substituído em átomos denitrogênio e/ou átomos de carbono por um ou mais, por exemplo, por 1, 2, 3ou 4 substituintes iguais ou diferentes, por exemplo, por (C1-C8)-alquila,especialmente (C1-C4)-alquila, (C3-C12)- cicloalquila, (C3-C12)- cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila, opcional-mente substituída no radical arila, heteroarila, heteroaril-(C1-C8)-alquila,(C1-C8)-alcóxi, especialmente (C1-C4)-alcóxi, fenóxi, benzilóxi, halogênio,nitro, amino, (C1-C8)-alquilamino, di-((C1-C8)-alquil)-amino, trifluormetila,hidroxila, metilenodióxi, etilenodióxi, ciano, hidroxicarbonila, aminocarbonila,(C1-C4)-alcoxicarbonila opcionalmente substituído e em geral por gruposéster, grupos acila, oxo, tioxo, em que os radicais alquila podem ser monos-substituídos ou polissubstituídos por flúor.
Exemplos de estruturas básicas de heterociclos dos quais po-dem derivar-se um radical heteroarila, o radical Het1 o radical de um anelheterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 elementos até 12 elementos, oradical bivalente de um heterociclo com 5 elementos ou com 6 elementos, oradical heterocíclico que representa R7 ou um radical heterocíclico que re-presenta R16, desde que no caso individual eles recaiam sob a respectivadefinição, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol,isotiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftala-zina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, beta-carbolina e derivados desses heterociclos benzo-anelados, ciclopenta-anelados, ciclohexa-anelados ou ciclohepta-anelados.
Heterociclos de nitrogênio também podem apresentar-se comoN-óxidos ou como sais quaternários.
Radicais que podem ser heteroarila ou o radical de um anel he-terocíclico com 5 elementos até 12 elementos, monocíclico ou bicíclico são,por exemplo, 2- ou 3-pirrolila, fenilpirrolila, por exemplo, 4- ou 5-fenil-2-pirrolila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 4-imidazolila, metilimidazolila, porexemplo, 1-metil-2-, -4- ou -5-imidazolila, 1,3-tiazol-2-ila, 2-piridila, 3-piridila,4-piridila, 2-, 3- ou 4-piridil-N-óxido, 2-pirazinila, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, 2-,3- ou 5-índolila, 2-índolila substituída, por exemplo, 1-metil-, 5-metil-, 5-metóxi-, 5-benzilóxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolila, 1-benzil-2- ou -3-indolila, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolila, ciclohepta[b]-5-pirrolila, 2-, 3- ou 4-quinolila, 1-, 3- ou 4-isoquinolila, 1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 2-benzofuranila, 2-benzotienila, 2-benzoxazolila ou 2-benzotiazolila ou, com radicais de anéis heterocíclicos parcialmente satura-dos ou totalmente saturados, por exemplo, também dihidropiridinila, pirroli-dinila ,por exemplo, 2- ou 3-(N-metilpirrolidinila), piperazinila, morfolinila,tiomorfolinila, tetrahidrotienila, benzodioxolanila.
Os esclarecimentos para radicais heteroarila valem correspon-dentemente para os radicais heteroarila bivalentes, isto é, os radicais biva-Ientes derivados de compostos heteroaromáticos.
Radicais heterocíclicos que representam o radical R7 podem sernão-substituídos ou monossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo,dissubstituídos, trissubstituídos, tetrassubstituídos ou pentassubstituídos porsubstituintes iguais ou diferentes nos átomos de carbono e/ou nos átomosde nitrogênio de anel adicionais. Átomos de carbono pode ser substituídos,por exemplo, por (C1-C8)-alquila, especialmente (C1-C4)-alquila, (C1-C8)-alcóxi, especialmente (C1-C4)-alcóxi, halogênio, nitro, amino, trifluormetila,hidroxila, oxo, ciano, hidroxicarbonila, aminocarbonila, (C1-C4)-alcoxicarbonila, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, tetrazolila, especialmentepor (C1-C4)-alquila, por exemplo, metila, etila ou terc-butila, (C1-C4)-alcóxi,por exemplo, metóxi, hidroxila, oxo, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi. Átomosde enxofre podem ser oxidados no sulfóxido ou na sulfona. Exemplos deradical Het são 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinila 4-substituída, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-oxo-4-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-4-tiomorfolinila, perhidroazepin-1-ila, 2,6-dimetil-1 -piperidinila, 3,3-dimetil-4-morfolinila, 4-isopropil-2,2,6,6-tetrametil-1 -piperazinila, 4-acetil-1 -piperazi-nila, 4-etoxicarbonil-1 -piperazinila.
Halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmenteflúor ou cloro.
O substituinte em um radical alquileno ou radical alquenilenosubstituído que representa B pode conter, por um lado, um ciclo quando setrata de um substituinte do grupo constituído de (C3-C10)-cicloalquila, (C3-C10)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C14)-arila opcionalmente substituída,(C6-C14)-aril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical arila,heteroarila opcionalmente substituída e heteroaril-(C1-C6) opcionalmentesubstituída no radical heteroarila. Por outro lado, o substituinte em um radi-cal alquileno ou radical alquenileno substituído que representa B pode seracíclico quando se trata de um substituinte do grupo constituído de (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila e (C2-C8)-alquinila. Os substituintes acíclicospodem conter 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e, no caso de um radi-cal alquila saturado, também 1 átomo de carbono. No caso de radicais al-quenila e radicais alquinila, a dupla ligação ou a tripla ligação pode Iocali-zar-se em qualquer posição desejada e no caso da dupla ligação, pode ter aconfiguração eis ou a configuração trans. Tal como esclarecido acima, estesradicais alquila, radicais alquenila e radicais alquinila podem ser em cadeialinear ou ramificada.
Exemplos de substituintes que podem ser mencionados especi-almente que podem portar o radical (C1-C6)-alquileno ou o radical (C2-C6)-alquenileno que representa B são metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila,n-hexila, n-heptila, n-octila, isopropila, isobutila, isopentila, isohexila, sec-butila, terc-butila, terc-pentila, neopentila, neohexila, 3-metilpentila, 2-etilbutila, vinila, alila, 1-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila,etinila, 1-propinila, 2-propinila, 6-hexinila, fenila, benzila, 1 -feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 4-bifenililmetila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclo-butila, ciclobutilmetila, ciclopentila, ciclopentilmetila, ciclohexila, ciclohexil-metila, 2-ciclohexiletila, 3-ciclooctilpropila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-(4-piridil)etila, 2-furilmetila, 3-furilmetila, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila ou 2-(3-indolil)etila.
O radical de um aminoácido, iminoácido ou azaaminoácido oude um dipeptídio, tripeptídio ou tetrapeptídio que representa R6 é obtido apartir do aminoácido, iminoácido ou azaaminoácido correspondente ou apartir do dipeptídio, tripeptídio ou tetrapeptídio como é usual na química dospeptídios pela remoção formal de um átomo de hidrogênio do grupo aminoN-terminal ou do grupo imino. Depois este grupo é ligado do tipo do peptídioatravés de uma ligação amida ao grupo CO no grupo R6-C0 através da li-gação livre ou do grupo amino ou do grupo imino resultante deste modo.
Os aminoácidos naturais e artificiais podem apresentar-se emtodas as formas estereoquímicas, por exemplo, na forma D, na forma L ouna forma de uma mistura de estereoisômeros, por exemplo, na forma de umracemato. Aminoácidos preferidos são alfa-aminoácidos e beta-aminoá-cidos; alfa-aminoácidos são especialmente preferidos. Aminoácidos ade-quados que podem ser mencionados, por exemplo, são (compare Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry],Volume 15/1 e 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad1 Abu1 yAbu, ABz, 2ABz, epsilonAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb,Aib, betaAib, Ala, betaAIa, deltaAIa, Alg, Ali, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg,Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Cah, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab,Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg,hCys, hGln, hGIu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp,hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, lse, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, betaLys,deltaLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg,Pie, Protetores, deltaPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser,Thi, betaThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Vai, terc-butilglicine(Tbg), neopentilglicine (Npg), ciclohexilglicine (Chg), ciclohexilalanina (Cha),2-tienilalanina (Thia), ácido 2,2-difenilaminoacético, ácido 2-(p-tolil)-2-fenilaminoacético, ácido 2-(p-clorofenil)aminoacético.
Se R6 representa o radical de um alfa-aminoácido natural ouartificial, então este radical pode corresponder, por exemplo, à fórmula -N(R)-CH(SC)-CO-AG, na qual CO-AG representa o grupo ácido do aminoá-cido ou um derivado do mesmo, por exemplo, um grupo éster, um grupoamida ou um grupo contendo um radical peptídio e SC é a cadeia lateral doalfa-aminoácido, isto é, por exemplo, um dos substituintes que estão conti-dos na posição alfa dos alfa-aminoácidos listados acima. Exemplos de ca-deias laterais são radicais alquila, por exemplo, o grupo metila na alalina ouo grupo isopropila na valina, o radical benzila na fenilalanina, o radical fenilana fenilglicina, o radical 4-aminobutila na Iisina ou o grupo hidroxicarbonil-metila no ácido aspártico. Além de sua estrutura química, tais cadeias late-rais e, com isso, os aminoácidos também podem ser organizados em gruposcom base em suas propriedades físico-químicas, por exemplo, cadeias Iate-rais lipofílicas podem ser diferenciadas das cadeias laterais hidrófilas quecontêm grupos polares. Exemplos de cadeias laterais lipofílicas que podemestar contidas em aminoácidos que representam R6 são radicais alquila,radicais arilalquila ou radicais arila. O mesmo se aplica aos aminoácidosque são parte de um radical de um dipeptídio, tripeptídio ou tetrapeptídioque representa R6.
Azaaminoácidos são aminoácidos naturais ou artificiais, nosquais uma unidade CH é substituída por um átomo de nitrogênio. Por exem-plo, nos alfa-aminoácidos a unidade estrutural central
<formula>formula see original document page 27</formula>
é substituída por
Radicais adequados de iminoácidos são, especialmente radicaisde heterociclos do seguinte grupo: ácido pirrolidin-2-carboxílico; ácido pipe-ridin-2-carboxílico; ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico; ácidodecahidroisoquinolin-3-carboxílico; ácido octahidroindol-2-carboxílico; ácidodecahidroquinolin-2-carboxílico; ácido octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico; ácido 2-azaspiro[4.4]nonan-3-carboxílico; ácido 2-azaspiro[4.5]decan-3-carboxílico; ácido spiro(biciclo[2.2.1 ]heptan)-2,3-pirrolidin-5-carboxílico; ácido spiro(biciclo[2.2.2]octan)-2,3-pirrolidin-5-carboxílico; ácido 2-azatriciclo[4.3.0.16,9]decan-3-carboxílico; ácido decahi-drociclohepta[b]pirrol-2-carboxílico; ácido decahidrocicloocta[c]pirrol-2-carboxílico; ácido octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxílico; ácido octahi-droisoindol-1-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-carboxnico; ácido tetrahi-drotiazol-4-carboxílico; ácido isoxazolidin-3-carboxílico; ácido pirazolidin-3-carboxílico; ácido hidroxipirrolidin-2-carboxílico, todos os quais podem estaropcionalmente substituídos (ver fórmulas abaixo):
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
Os heterociclos nos quais os radicais acima se baseiam sãodescritos, por exemplo, na US-A-4.344.949; US-A-4,374.847; US-A-4.350.704; EP-A 29.488; EP-A 31,741; EP-A 46.953; EP-A 49.605; EP-A49.658; EP-A 50,800; EP-A 51.020; EP-A 52870; EP-A 79.022; EP-A84.164; EP-A 89.637; EP-A 90.341; EP- 90.362; EP-A 105.102; EP-A109.020; EP-A 111.873; EP-A 271.865 e EP-A 344.682.
Dipeptídios, tripeptídios e tetrapeptídios podem conter aminoá-cidos, iminoácidos e azaaminoácidos naturais ou artificiais como unidadesestruturais. Além disso, os aminoácidos, iminoácidos, azaaminoácidos, di-peptídios, tripeptídios e tetrapeptídios naturais ou artificiais também podemapresentar-se na forma de derivados do grupo do ácido carboxílico, porexemplo, como ésteres ou amidas, tais como, por exemplo, como éster me-tílico, éster etílico, éster n-propílico, éster isopropílico, éster isobutílico, és-ter terc-butílico, éster benzílico, amidas, metilamidas, etilamidas, semicarba-zidas ou ômega-amino-(C2-C8)-alquilamidas não-substituídas.
Grupos funcionais em radicais de aminoácidos, iminoácidos,azaaminoácidos, dipeptídios, tripeptídios e tetrapeptídios, bem como emoutras partes dos compostos da fórmula I podem apresentar-se em formaprotegida. Grupos protetores adequados tais como, por exemplo, gruposprotetores de uretana, grupos protetores de carboxila e grupos protetores decadeia lateral são descritos em Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, no 3, pá-ginas 14 até 23, e no Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, no 1, páginas 23até 35. Especialmente, mencionam-se: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc,Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Halogênion), Bobz, Iboc, Adpoc,Mboc, Acm, terc-butila, OBzI1 ONbzl, OMbzl, Mob, Pie, Trt.
Sais toleráveis fisiologicamente dos compostos da fórmula I são,especialmente, sais utilizáveis farmaceuticamente ou atóxicos. Dos com-postos da fórmula I que contêm grupos ácidos, por exemplo, grupos de áci-do carboxílico, tais sais são, por exemplo, sais de metal alcalino o usais demetal alcalino-terroso, tais como por exemplo, sais de sódio, sais de potás-sio, sais de magnésio e sais de cálcio ou sais de amônio, tais como, porexemplo, sais com íons amônio quaternários toleráveis fisiologicamente esais de adição com ácidos com amônia e aminas orgânicas toleráveis fisio-logicamente, tais como, por exemplo, trietilamina, etanolamina, tris(2-hidroxietil)aminas, alfa,alfa,alfa-tris(hidroximetil)metilamina ou com aminoá-cidos, especialmente aminoácidos básicos.
Compostos da fórmula I que contêm grupos básicos, por exem-plo, um grupo amino, grupo amidino ou grupo guanidino, formam sais comácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico,ou ácido fosfórico e com ácidos carboxílicos orgânicos ou ácidos sulfônicos,tais como, por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácidomaleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Compostos que contêm tanto grupos ácidos como gruposbásicos também podem apresentar-se na forma de sais internos ou betaí-nas, que também estão incluídos na presente invenção.
Sais podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula I deacordo com processos usuais conhecidos pelo versado na técnica, porexemplo, pela união com um ácido ou base orgânico ou inorgânico em umsolvente ou agente de dispersão ou alternativamente de outros sais pelatroca de ânion ou troca de cátion.
Os compostos da fórmula I podem apresentar-se em formas es-tereoisômeras. Se os compostos da fórmula I contêm um ou mais centros deassimetria, estes podem ser, independentes um do outro, a configuração Sou a configuração R. A invenção inclui todos os estereoisômeros possíveisdos compostos da fórmula I, por exemplo, enantiômeros e diastereômeros emisturas de duas ou mais formas isoméricas, por exemplo, misturas deenantiômeros e/ou diastereômeros em todas as razões. A invenção refere-se, assim, aos enantiômeros em forma enantiomericamente pura, tantocomo antípodos que giram para a esquerda, como também que giram para adireita, na forma de racematos e na forma de misturas dos dois enantiôme-ros em todas as razões. A invenção refere-se igualmente aos diastereôme-ros em forma diastereomericamente pura e na forma de misturas em todasas razões. Na presença de isomerismo cis/trans, a invenção refere-se tantoà forma eis, como à forma trans e as misturas dessas formas de todas asrazões. Estereoisômeros individuais podem ser preparados, caso desejado,pela aplicação de substâncias de partida estereoquimicamente homogêneasna síntese, pela síntese estereosseletiva ou pela separação de uma misturade acordo com métodos usuais, por exemplo, por cromatografia ou cristali-zação, no caso de enantiômeros, por exemplo, por cromatografia em fasesquirais. Opcionalmente, pode ser efetuada uma derivatização antes da se-paração dos estereoisômeros. Uma mistura de estereoisômeros pode serseparada na etapa dos compostos da fórmula I ou na etapa de uma subs-tância de partida ou de um produto intermediário no curso da síntese.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podemconter, além disso, átomos de hidrogênio móveis, isto é, podem apresentar-se em várias formas tautômeras. A presente invenção refere-se também atodos os tautômeras dos compostos da fórmula I. A presente invenção in-clui, além disso, derivados dos compostos da fórmula I, por exemplo, sol-ventes tais como hidratos e produtos de adição com álcoois, ésteres, pró-drogas e outros derivados toleráveis fisiologicamente de compostos da fór-mula I, bem como metabólitos ativos de compostos da fórmula I. O objetivoda invenção são especialmente pró-drogas dos compostos da fórmula I, quesob condições fisiológicas são convertidos em compostos da fórmula I. Pró-drogas adequados dos compostos da fórmula I, isto é, derivados quimica-mente modificados dos compostos da fórmula I com propriedades aperfei-çoadas da maneira desejada, são conhecidos pelo técnico. Informação maisdetalhada para pró-drogas é encontrada, por exemplo, em Fleisher et al.,Acvances Drug Delivery Review 19 (1996) 115-130; Design of Pró-drogas,H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadiet al., Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Pró-drogas adequados doscompostos da fórmula I são pró-drogas de ésteres de grupos de ácido car-boxílico, pró-drogas de amida de grupos de ácido carboxílico e pró-drogasde álcool de grupos de ácido carboxílico, bem como pró-drogas de acila epró-drogas de carbamato de grupos contendo nitrogênio aciláveis, tais comogrupos amino, grupos amidino e grupos guanidino. Nos pró-drogas de acilaou pró-drogas de carbamato um átomo de hidrogênio situado em um átomode nitrogênio é substituído por um grupo acila ou grupo carbamato. Gruposacila e grupos carbamato adequados para os pró-drogas de acila e pró-drogas de carbamato são, por exemplo, os grupos Rp-CO e RpaO-CO, naqual Rp representa hidrogênio, (C1-C18)-alquila, (C3-C12)- cicloalquila,(C3-C12)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila, heteroarila ou heteroaril-(C1-C8)-alquila e Rpa tem os significadosindicados para Rp com exceção de hidrogênio.
Os elementos estruturais individuais na fórmula I têm preferen-temente, por exemplo, os seguintes significados, que eles podem ter inde-pendentemente entre si. Radicais que aparecem mais de uma vez podemter os significados independentes um do outro e podem ser iguais ou dife-rentes em todos os casos.
W representa, de preferência, um radical bivalente do grupo cons-tituído de R1-A-C(R13) e
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na qual os sistemas de anel
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podem conter um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo cons-tituído de N e O, podem ser saturados ou monoinsaturados e podem sersubstituídos por 1 ou 2 substituintes R13 iguais ou diferentes e/ou por umou dois átomos de oxigênio ligados duplamente e na qual L representaC(R13) ou N e na qual m1 e m2 independentes um do outro, representamum dos números O, 1, 2, 3 e 4, mas a soma de m1 + m2 é um dos números1, 2, 3 ou 4, especialmente um dos números 1, 3 ou 4. W representa espe-cialmente, de preferência, o radical bivalente R1-A-C(R13), no qual R13 temos significados indicados acima. W representa muito especialmente, depreferência, o radical bivalente R1-A-C(R13), no qual R13 tem os significa-dos indicados acima, mas é diferente de hidrogênio. Grupos específicosdeste tipo são, por exemplo, os radicais bivalentes di((C1-C4)-alquil) metile-no((C1 -C4)-alquila)2C<, dimetilmetileno (CH3)2C< e (metil)(fenil)metileno(CH3)(C6H5)C<. Se W representa o radical
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uma série de grupos deste tipo é formada pelos grupos carboxílicos da fór-mula (CH2)m3C<, que são opcionalmente substituídos tal como indicado, naqual o número m3 da cadeia polimetileno ligada ao átomo de carbono spiroC< através dos grupos terminais é 2, 3, 4, 5 ou 6. Grupos W específicosdeste tipo são, por exemplo, os radicais bivalentes 1,1-ciclopropilideno(=dimetilenometileno), 1,1-ciclopentilideno (= tetrametilenometileno) e 1,1-ciclohexilideno (=pentametilenometileno), isto é, os radicais
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nas quais as ligações livres são simbolizadas pela linha com um ponto naextremidade, sendo que os radicais derivados do anel com 5 elementos edo anel com 6 elementos podem portar, em cada caso um átomo de oxigê-nio ligado duplamente como substituinte. Ao todo, compostos da fórmula Ina qual W tem o significado diferente de CH2 formam um grupo de com-postos preferidos.
Y representa, de preferência, um grupo carbonila ou um grupotiocarbonila, especialmente, de preferência, um grupo carbonila.
A é preferentemente uma ligação direta, um dos radicais bivalen-tes (C1-C6)-alquileno, especialmente (C1-C4)-alquileno, (C5-C6)-cicloalquileno, fenileno, fenileno-(C1-C4)-alquila, especial-mente fenileno-(C1-C2)-alquila ou um radical bivalente de umheteociclo saturado ou insaturado com 5 elementos ou com 6elementos, que pode conter um ou dois átomos de nitrogênio epode ser monossubstituído ou dissubstituído por (C1-C6)-alquilaou oxigênio ou enxofre ligados duplamente. Com particular pre-ferência, A representa uma ligação direta ou um dos radicais bi-valentes (C1-C4)-alquileno, fenileno e fenileno-(Cl-C2)-alquila.Se W representa o radical R1-A-C(R13), forma-se uma série deradicais R1-A- preferidos dos radicais (C1-C4)-alquila, fenila op-cionalmente substituída e fenil-(C1-C2)-alquila opcionalmentesubstituída no radical fenila, especialmente dos radicais (C1-C4)-alquila e fenila opcionalmente substituída.
B representa de preferência, um radical metileno bivalente ou umradical etileno (=1,2-etileno), sendo que o radical metileno e oradical etileno são não-substituídos ou substituídos por um oumais radicais iguais ou diferentes do grupo constituído de (C1-C8)-alquila, especialmente (C1-C6)-alquila, (C2-C8)-alquenila,(C2-C8)-alquinila, (C3-C10)-cicloalquila, especialmente (C3-C6)-cicloalquila, (C3-C10)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, especial-mente (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída, especialmente (C6-C10)-arila opcional-mente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, especialmente (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, heteroa-rila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C6)-alquila opcio-nalmente substituída no radical heteroarila. Com particular pre-ferência, B representa um radical metileno ou um radical etilenosubstituído deste tipo, especialmente um radical metileno subs-tituído deste tipo. Se um radical alquileno ou um radical alque-nileno que representa B é monossubstituído ou polissubstituído,ele é preferentemente monossubstituído, dissubstituído ou tris-substituído, particularmente, de preferência, monossubstituídoou dissubstituído, especialmente monossubstituído. Se um radi-cal metileno ou um radical etileno que representa B é substituí-do, ele é preferentemente substituído por um ou dois radicaisiguais ou diferentes, especialmente por um radical do grupoconstituído de (C1-C8)-alquila, especialmente (C1-C6)-alquila,isto é, alquila em cadeia linear ou ramificada com 1,2,3, 4, 5, 6,7 ou 8 átomos de carbono e (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquila.
E representa preferentemente tetrazolila, R6C0, R7C0, RIOCO,HCO, R80-CH2, R8C0-0-CH2 ou (R80)2P(0)-0-CH2, especi-almente, de preferência, tetrazolila, RIOCO, R80-CH2, R8CO-0-CH2 ou (R80)2P(0)-0-CH2, muito especialmente, de prefe-rência, RIOCO, R80-CH2 ou R8C0-0-CH2. Um radical R80-CH2 que representa o grupo E é representa o radical hidroxime-tila H0-CH2. Especialmente, de preferência, E representaRIOCO, H0-CH2 ou R8C0-0-CH2.
Os radicais R preferentemente independentes um do outro, re-presentam hidrogênio ou (C1-C8)-alquila, especialmente hidrogênio, metilaou etila. Eles podem ser iguais ou diferentes.
K2 representa, de preferência, hidrogênio ou (C1-C8)-alquila, emparticular (C1-C6)-alquila, especialmente, de preferência hidro-gênio, metila ou etila.
R3 representa, de preferência, hidrogênio, (C1-C8)-alquila quepode ser opcionalmente substituída por 1 até 8 átomos de flúor,(C6-C12)- arila opcionalmente substituída, (C6-C12)- aril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, heteroa-rila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C6)-alquila opcio-nalmente substituída no radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila,(C3-C8)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C12)- bicicloalquila,(C6-C12)- bicicloalquil-(C1 -C6)-alquila, (C6-C12)-tricicloalquila,(C6-C12)- tricicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, C0NHR4,CON(CH3)R15 ou C0NHR15. Especialmente, de preferência,R3 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila que pode ser opcio-nalmente substituída por 1 até 6 átomos de flúor, (C6-C10)-arilaopcionalmente substituída, (C6-ClO)-aril-(C1-C4)-alquila opcio-nalmente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída, heteroaril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituídano radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C6-C12)- bicicloalquila, (C6-C12)- bicicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)- tricicloal-quil-(C1 -C4)-alquila, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4,CONHR4, CON(CH3)R15 ou CONHR15. De modo muito espe-cialmente preferido, R3 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquilaque pode ser opcionalmente substituída por 1 até 6 átomos deflúor, (C6-C10)-arila opcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, hete-roarila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C4)-alquila op-cionalmente substituída no radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila, R11NH, CO-0R21, CON(CH3)R4, C0NHR4, CON(CH3)R15 ou C0NHR15.
Especialmente, de preferência, R3 representa, por exemplo,(C1-C8)-alquila, especialmente (C1-C4)-alquila, por exemplo,metila que pode ser opcionalmente substituída por 1 até 6 áto-mos de flúor, (C6-C10)-arila, especialmente fenila que pode sernão-substituída ou substituída ou C0NHR4.
R4 representa, de preferência, (C1-C8)-alquila que é não-substituída ou é substituída tal como indicado acima na defini-ção de R4. Especialmente, de preferência, R4 representa (C1-C8)-alquila, especialmente (C1-C6)-alquila que é não-substituída ou é substituída por um ou dois substituintes iguaisou diferentes do grupo constituído de hidroxila, (C1-C8)-alcóxi,R5, (C3-C8)-cicloalquila opcionalmente substituída, hidroxicar-bonila, aminocarbonila, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alcoxicarbonilaque também pode ser opcionalmente substituída no radical arila,(C1-C6)-alcoxicarbonila, R6-C0, R7-C0, tetrazolila, trifluorme-tila. É muito especialmente preferido se um dos substituintes nogrupo alquila que representa R4 está ligado na posição 1 dogrupo alquila, isto é, aquele átomo de carbono do grupo alquilano qual também está ligado o átomo de nitrogênio no grupoC0NHR4 ou no grupo CON(CH3)R4 e se este substituinte naposição 1 é um dos radicais hidroxicarbonila, aminocarbonila,(C6-C10)-aril-(C1-C4)-alcoxicarbonila que também pode sersubstituído no radical arila, R6-CO, R7-CO, (C1-C6)-alcoxicarbonila ou tetrazolila. Neste caso muito particularmentepreferido, o radical -NHR4 ou o radical -N(CH3)R4 é, então, oradical de um alfa-aminoácido ou de um N-metil-alfa-aminoácidoou um derivado do mesmo, sendo que o radical do aminoácido éobtido formalmente pela abstração de um átomo de hidrogêniodo grupo amino do aminoácido (se o substituinte na posição 1 éo grupo R6-CO, o radical -NHR4 ou o radical -N(CH3)R4 é cor-respondentemente o radical de um dipeptídio, tripeptídio, tetra-peptídio ou pentapeptídio). Alfa-aminoácidos especialmentepreferidos são, neste caso, aqueles com uma cadeia lateral Ii-pofílica, por exemplo, fenilglicina, fenilalanina, valina, leucina,isoleucina e seus homólogos, bem como derivados destes ami-noácidos tais como ésteres, amidas ou os derivados nos quaseo grupo de ácido carboxílico é convertido no radical R6-CO ouR7-CO.
R5 representa preferentemente (C6-C12)-arila opcionalmente subs-tituída, especialmente (C6-C10)-arila opcionalmente substituída,especialmente fenila opcionalmente substituída.
R8 representa, de preferência, hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C6-C12)- arila ou (C6-C12)- aril-(C1-C8)-alquila opcionalmentesubstituída, que também pode ser substituída no radical arila,particularmente, de preferência, hidrogênio, (C1-C6)-alquila,(C6-C10)- arila ou (C6-C10)- aril-(C1-C6)-alquila opcionalmentesubstituída, que também pode ser substituída no radical arila,muito especialmente, de preferência, hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou fenil-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no ra-dical fenila. R8a tem preferentemente um dos significados prefe-ridos de R8 com exceção de hidrogênio.
R10 representa, de preferência, hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alcóxi, que também pode ser substituído no radicalarila, (C6-C12)-arilóxi opcionalmente substituído, (C1-C8)-alquil-carbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C6-C12)- aril-(C1-C6)-alquilcarboni-lóxi-(C1-C6)-alcóxi opcionalmente substituído no radical arila,(C1 -C8)-alcoxicarbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C6-C12)-aril-(C1 -C6)-alcoxicarbonilóxi-(C1-C6)-alcóxi opcionalmente substituído noradical arila, amino, mono- ou di-((C1-C8)-alquil)-amino, amino-carbonil-(C1-C6)-alcóxi, (mono- ou di-((C1-C8)-alquil)-amino)-carbonil-(C1 -C6)-alcóxi, (mono- ou di-((C6-C12)-aril-(C1-C6)-alquil))-amino)-carbonil-(C1-C6)-alcóxi ou (N-((C1-C8)-alquil)-N-((C6-C12)-aril-(C1-C6)-alquil)-amino)-carbonil-(C1-C6)-alcóxitodos opcionalmente substituídos no radical arila. Especial-mente, de preferência, R10 representa hidroxila, (C1-C8)-alcóxi,(C6-C10)-aril-(C1-C6)-alcóxi que também pode ser substituídono radical arila, (C6-C10)- arilóxi opcionalmente substituído,(C1 -C6)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C1 -C6)-alcoxicarbo-nilóxi-(C1-C6)-alcóxi, amino, mono- ou di-((C1-C6)-alquil)-ami-no, aminocarbonil-(C1-C6)-alcóxi ou (mono- ou di-((C1-C6)-alquil)-amino)-carbonil-(C1-C6)-alcoxi.
R11 representa, de preferência, hidrogênio, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS ou R12a-S(0)2, especialmente, depreferência, hidrogênio, R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b-COou R12a-S(0)2, muito especialmente, de preferência, R12a,R12a-CO, R12a-0-C0 ou R12a-S(0)2.
R12a representa, de preferência, (C1-C10)- alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C5-C10)-cicloalquila, (C5-C10)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcionalmente subs-tituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, heteroarila opcionalmente substituída, heteroa-ril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroa-ril ou o radical R15.
R13 representa, de preferência, hidrogênio ou (C1-C6)-alquila, sen-do que um radical alquila preferido representado por R13 é oradical metila. Especialmente, de preferência, R13 representa(C1-C6)-alquila, muito especialmente, de preferência, (C1-C4)-alquila, especialmente metila.
R15 representa, de preferência, R16-(C1-C3)-alquila ou R16, espe-cialmente R16-C1 -alquila ou R16.
R20 representa, de preferência, uma ligação direta ou um radical(C1-C4)-alquileno bivalente, especialmente, de preferência, umaligação direta ou um radical (C1-C2)-alquileno bivalente, espe-cialmente uma ligação direta ou um radical metileno ou um radi-cal etileno (1,2-etileno), muito particularmente, de preferência,uma ligação direta ou um radical metileno.
R21 representa, de preferência, hidrogênio (C1-C8)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C3-C10)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C10)-arila opcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, o radical Het-ou Het-(C1-C6)-alquila, em que radicais alquila podem ser mo-nossubstituídos ou polissubstituídos por flúor e os radicais R21,se aparecem mais de uma vez, são independentes um do outroe podem ser iguais ou diferentes. R21 representa, especial-mente, de preferência, hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C3-C6)-cicloalquil-(C1 -C4)-alquila,(C6-C10)-arila opcionalmente substituída ou (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, quandoradicais alquila podem ser monossubstituídos ou polissubstituí-dos por flúor. R21 representa, muito especialmente, de prefe-rência, hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquila, (C6-C10)-arila opcionalmentesubstituída ou (C6-C10)-aril-(C1-C2)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, sendo que os radicais alquila podemser monossubstituídos ou polissubstituídos por flúor, sendo quenovamente, se radicais R21 aparecem mais de uma vez, elessão independentes um do outro e podem ser iguais ou diferentes.
representa, de preferência, um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(0)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-S(0)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-S(0)n-R31, R32-CO-R31, R32-S(0)n-R31 ou R12a-0-C0-N(R)-R31, na qual η representa 1 ou 2. Especialmente, de prefe-rência, R30 representa um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31 ou R32(R)N-CO-R31. Muito especialmente, de preferência, R30 representaR32(R)N-CO-N(R)-R31 ou R32(R)N-CS-N(R)-R31, especial-mente, de preferência, R32(R)N-CO-N(R)-R31, em especialR32NH-CO-NH-R31.
representa, de preferência, hidrogênio, (C1-C8)-alquila quepode ser opcionalmente substituída por 1 até 8 átomos de flúor,(C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C12)- cicloalquila,(C3-C12)- cicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)-bicicloalquila,(C6-C12)- bicicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila,(C6-C12)- tricicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C14)- arila opcio-nalmente substituída, (C6-C14)- aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída ou heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substi-tuída no radical heteroarila. Especialmente, de preferência, R32representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 6 átomos de flúor, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C5-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C10)- arila opcionalmente subs-tituída, (C6-C10)- aril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, heteroarila opcionalmente substituída ou hete-roaril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical hete-roarila. Muito especialmente, de preferência, R32 representa hi-drogênio, (C1-C6)-alquila que pode ser opcionalmente substi-tuída por 1 até 6 átomos de flúor, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C5-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C6-C10)- arila opcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical arila,heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroarila. Um ra-dical especificamente preferido representando R32 é (C6-C10)-arila opcionalmente substituída, especialmente fenila não-substituída ou fenila que é substituída por um ou mais substi-tuintes iguais ou diferentes dos substituintes em compostosaromáticos indicados acima. Se o radical R32 está ligado a umátomo de enxofre, este tem preferentemente o significado dife-rente de hidrogênio.
R33 representa, de preferência, uma ligação direta ou um radical(C1-C4)-alquileno bivalente, especialmente, de preferência, umaligação direta ou um radical (C1-C2)-alquileno bivalente, muitoespecialmente, de preferência, uma ligação direta.
R34 representa, de preferência, um radical bivalente do grupo cons-tituído de (C1-C8)-alquileno, (C5-C10)-cicloalquileno, (C6-C12)-bicicloalquileno, (C6-C14)- arileno opcionalmente substituído eheteroarileno opcionalmente substituído, especialmente, depreferência, um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C6)-alquileno, (C5-C6)-cicloalquileno, (C6-C10)-arileno opcio-nalmente substituído e heteroarileno opcionalmente substituído,muito especialmente, de preferência, um radical bivalente dogrupo constituído de (C1-C6)-alquileno, (C6-C10)- arileno opci-onalmente substituído e heteroarileno opcionalmente substituí-do, além disso, preferentemente um radical bivalente do grupoconstituído de (C1-C4)-alquileno e (C6-C10)-arileno opcional-mente substituído.
R35 representa, de preferência, uma ligação direta ou um radical(C1-C4)-alquileno bivalente, especialmente, de preferência, umaligação direta ou um radical (C1-C2)-alquileno bivalente, espe-cialmente uma ligação direta de metileno ou etileno (1,2-etileno), muito particularmente de preferência, (C1-C2)-alquileno(metileno ou etileno).
R36 representa, de preferência, uma ligação direta.
R31 representa, de preferência, um radical bivalente -R33-R34-R35-
R36-, em que um ou vários dos radicais R33, R34, R35 e R36têm significados preferidos. Especialmente, de preferência, R31representa um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C8)-alquileno, (C5-C6)-cicloalquileno, (C5-C6)-cicloalquileno-(C1-C6)-alquila, (C6-C10)- arileno opcionalmente substituído,(C6-C10)- arileno-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída noradical arileno, heteroarileno opcionalmente substituído, hetero-arileno-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radicalheteroarileno, heteroarileno-(C1-C6)-alquila opcionalmentesubstituída no radical heteroarileno, (C1-C8)-alquileno-CO, (C6-C10)- arileno-CO opcionalmente substituído, (C6-C10)-arileno-(C1-C6)-alquila-CO opcionalmente substituído no radical arile-no, heteroarileno-CO opcionalmente substituído, heteroarileno-(C1-C6)-alquila-CO opcionalmente substituído no radical hete-roarileno, (C6-C10)-arileno-S(0)n opcionalmente substituído,(C6-C10)- arileno-(C1-C6)-alquila-S(0)n opcionalmente substi-tuído no radical arileno, heteroarileno-S(0)n opcionalmentesubstituído e heteroarileno-(C1-C6)-alquila-S(0)n opcional-mente substituído no radical heteroarileno, em que η representa1 ou 2 e em que o grupo CO e o grupo S(O)n estão ligados noátomo de nitrogênio no anel imidazolidina na fórmula I e no casode radicais cicloalquilenoalquila, arilenoalquila e heteroarileno-alquila, o grupo alquila está ligado ao átomo de nitrogênio noanel imidazolidina na fórmula I. Muito especialmente, de prefe-rência, R31 representa um radical bivalente do grupo constituídode (C1-C6)-alquileno, (C6-C10)- arileno opcionalmente substi-tuído e (C6-C10)-arileno-(C1-C4)-alquila opcionalmente substi-tuído no radical arila, sendo que no caso de radical arilenoal-quila, o grupo alquila está ligado no átomo de nitrogênio e oanel imidazolidina na fórmula I. Além disso, R31 representa, depreferência, um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C6)-alquileno e (C6-C10)- arileno-(C1-C4)-alquila opcional-mente substituído no radical arila, especialmente (C6-C10)- ari-leno-(C1-C2)-alquila, sendo que no caso do radical arilenoal-quila, o grupo alquila está ligado ao átomo de nitrogênio no anelimidazolidina na fórmula I. Especialmente, de preferência, R31representa o radical bivalente fenilenometila-C6H4-CH2-, emespecialmente o radical -(1,4-fenileno)metila, no qual o grupometila está ligado ao átomo de nitrogênio no anel imidazolidinana fórmula I.
Se R3 representa hidrogênio ou um dos radicais (C1-C10)- al-quila, (C6-C14)- arila, (C6-C14)- aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substi-tuída no radical arila, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)-bicicloalquila,(C6-C12)- bicicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)-tricicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, CO-OR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ou CONHR15, eé preferentemente 0 e h é preferentemente 1. Se R3 representa R11NH, e épreferentemente 1 e h é preferentemente 0. Compostos da fórmula I na quale representa Oeh representa 1, formam um grupo preferido de compostos.
Nestes compostos preferidos, o grupo -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E na fórmula I representa, especialmente, de preferência, o gru-po -NH-CH(R3)-CH2-E.
Compostos preferidos da fórmula I são aqueles compostos, nosquais um ou vários dos radicais têm significados preferidos ou um específicodos significados mencionados preferidos, sendo que todas as combinaçõesde significados de radicais preferidos são objetivo da presente invenção.Um grupo particularmente preferido de compostos são compos-tos da fórmula I, na qual
W representa um radical bivalente do grupo constituído de R1-A=C(R13), R1-A-C(R13)=C,
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em que os sistemas de anel
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pode conter um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo consti-tuído de Ν, O e S1 pode ser saturado ou monoinsaturado ou poliinsaturado epode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R13 iguais ou diferentes e/opor um ou dois átomos de oxigênio ligados duplamente e/ou por átomos deenxofre e em que L representa C(R13) ou N e em que m1 e m2 indepen-dentes um do outro, representam um dos números 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, asoma de m1 + m2, no entanto, é um dos números 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
Y representa um grupo carbonila, grupo tiocarbonila ou grupo me-tileno;
A representa uma ligação direta, um dos radicais bivalentes (C1-C6)-alquileno, (C3-C7)-cicloalquileno, fenileno, fenileno-(C1-C6)-alquila, fenileno-(C2-C6)-alquenila ou um radical bivalentede um heterociclo saturado ou insaturado com 5 elementos ou 6elementos, que pode conter um ou dois átomos de nitrogênio epode ser monossubstituído ou dissubstituído por (C1-C6)-alquilaou por oxigênio ou enxofre duplamente ligado, sendo que nosradicais fenilenoalquila e fenilenoalquenila, o radical R1 está Ii-gado no grupo fenileno;
B representa um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C6)-alquileno, (C2-C6)-alquenileno, fenileno, fenileno-(C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquileriofenila e (C1-C3)-alquilenofenil-(C1-C3)-alquíla, sendo que o radical (C1-C6)-alquileno e o radical(C2-C6)-alquenileno são não-substituídos ou estão substituídospor um ou mais radicais iguais ou diferentes do grupo constituí-do de (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila,(C3-C10)-cicloalquila, (C3-C10)-cicloalquil-(C1 -C6)-alquila, (C6-C14)-arila opcionalmente substituída, (C6-C14)- aril-(Cl-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, heteroarilaopcionalmente substituída e heteroaril-(C1-C6)-alquila opcio-nalmente substituída no radical heteroarila;
representa tetrazolila, (R80)2P(0)< R100S(0)2, R9NHS(0)2,R6C0, R7C0 ou RIOCO;
representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C3-C12)-cicloalquila,(C3-C12)-cicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcional-mente substituída, (C6-C14)- aril-(C1-C8)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, heteroarila opcionalmente substituí-da e heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no ra-dical heteroarila, sendo que todos os radicais R são indepen-dentes um do outro e os radicais R podem ser iguais ou dife-rentes;
representa hidrogênio, (C1-C10)-alquila, que pode ser opcio-nalmente monossubstituída ou polissubstituída por flúor, (C3-C12)-cicloalquila, (C3-C12)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, R21-((C6-C14)-arila) opcionalmente substituída no radical arila,(R21 -((C6-C14)-aril))-(C1 -C8)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, o radical Het-, Het-(C1-C8)-alquila ou um dosradicais X-NH-C(=NH)-R20, X1-NH-R20, R210-R20-, R21N(R21)-R20, R21C(0)-, R210-C(O)-, R22N(R21)-C(0)-,R22C(0)-N(R21)-, R210-N=, O= e S=;
representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilcarbonila,(C1 -C6)-alcoxicarbonila, (C1 -C10)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alcoxicarbonila, (C6-C14)- arilcarbonila opcionalmente substituí-da, (C6-C14)- ariloxicarbonila opcionalmente substituída, (C6-C14)- aril-(C1-C6)-alcoxicarbonila, que também pode ser subs-tituída no radical arila, ciano, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C6-C14)- aril-(C1-C6)-alcóxi que também pode ser substituído noradical arila ou amino;
tem um dos significados de X ou representa R'-NH-C(=N-R"),em que R'e R" independentes um do outro, têm os significadosde X;
representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C6-C14)- arila opcio-nalmente substituída, (C6-C14)- aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída no radical arila ou (C3-C8)-cicloalquila;representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituídano radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)- bicicloalquila, (C6-C12)- bicicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)- tricicloal-quil-(C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila,R11NH, COM(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15,CON(CH3)R15 ou CONHR15;
representa hidrogênio ou (C1-C10)- alquila que é não-substituída ou é monossubstituída ou polissubstituída por radi-cais iguais ou diferentes do grupo constituído de hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, R5, (C3-C8)-cicloalquila opcionalmente substituída,hidroxicarbonila, aminocarbonila, mono- ou di-((C1-C10)- alquil)-aminocarbonila, ((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alcoxicarbonila, quetambém pode ser substituída no radical arila, (C1-C8)-alcoxicarbonila, R6-C0, R7-C0, tetrazolila e trifluormetila;
representa (C6-C14)- arila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila ouum radical de um anel heterocíclico com 5 elementos até 12elementos, monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, oqual pode ser aromático, parcialmente saturado ou completa-mente saturado e que pode conter um, dois ou três heteroáto-mos iguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre;
representa o radical de um aminoácido natural ou artificial, imi-noácido, azaaminoácido opcionalmente N-(C1-C8)-alquilado ouN-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquilado) que também pode ser subs-tituído no radical arila ou o radical de um dipeptídio, tripeptídioou tetrapeptídio e seus ésteres e amidas, no qual grupos funci-onais livres podem ser protegidos por grupos protetores usuaisna química dos peptídios e nos quais os átomos de nitrogênionas ligações amida no grupo R6-CO podem portar um radical Rcomo substituinte;
representa o radical de um heterociclo monocíclico ou policíclicosaturado com 5 elementos até 10 elementos ligado através deum átomo de nitrogênio, que pode conter um, dois, três ou qua-tro heteroátomos de anel adicionais iguais ou diferentes do gru-po constituído de oxigênio, nitrogênio e enxofre e que pode seropcionalmente substituído nos átomos de carbono e em átomosde nitrogênio do anel adicionais, em que átomos de nitrogêniode anel adicionais podem portar como substituintes radicaisiguais ou diferentes do grupo constituído de hidrogênio, Rh,HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-alquila e RhO-CO-(C1-C4)-alquila e Rh representa (C1-C8)-alquila, (C3-C8)-cicloal-quila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída ou (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída no radical arila;
representa hidrogênio, (C1-C10)- alquila, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída ou (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída, que também pode ser substituída no radicalarila, sedo que os radicais R8 são independentes um do outro;R9 representa hidrogênio, aminocarbonila, (C1-C10)-alquilamino-carbonila, (C3-C8)-cicloalquilaminocarbonila, (C6-C14)-arilami-nocarbonila opcionalmente substituída, (C1-C10)- alquila, (C6-C14)-arila opcionalmente substituída ou (C3-C8)-cicloalquila;
R10 representa hidroxila, (C1-C10)-alcóxi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alcóxi, que também pode ser substituído no radical arila, (C6-C14)-arilóxi opcionalmente substituído, (C1-C8)-alquilcarbo-nilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C6-C14)-arilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxiopcionalmente substituído no radical arila, amino, mono- ou di-((C1-C10)- alquil)-amino;
R11 representa hidrogênio, R12a, R12a-CO, Η-CO, R12a-0-C0,R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(0)2 ou R12b-S(0)2;
R12a representa (C1-C10)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alqui-nila, (C3-C12)-cicloalquila, (C3-C12)- cicloalquil-(C1 -C8)-alquila,(C6-C14)-arila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, heteroa-rila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcio-nalmente substituída no radical heteroarila ou o radical R15;
R12b representa amino, di((C1-C10)-alquil)-amino ou R12a-NH;
R13 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, que pode ser opcional-mente mono- ou polissubstituída por flúor, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alquila opcional-mente substituída no radical arila, (C3-C8)-cicloalquila ou (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila;
R15 representa R16-(C1 -C6)-alquila ou R16;
R16 representa um radical bicíclico ou tricíclico, com 6 elementos até24 elementos, que é saturado ou parcialmente insaturado e quetambém pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomosiguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênioe enxofre e que também pode ser substituído por um ou maissubstituintes iguais ou diferentes do grupo constituído de (C1-C4)-alquila e oxo;
R20 é uma ligação direta ou um radical (C1-C6)-alquileno bivalente;
R21 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C3-C12)-cicloalquila,(C3-C12)-cicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcional-mente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, o radical Het- ou Het-(C1-C8)-alquila, no qual radicais alquila podem ser monossubstituídos oupolissubstituídos por flúor e os radicais R21, se aparecem maisde uma vez, são independentes um do outro e podem ser iguaisou diferentes;
R22 representa R21-, R210-, R21N(R21)-, R21C(0)-, R210-C(O)-,R21N(R21)-C(0)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- ou R21C(0)-NR21)-;
R30 representa um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(0)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31,
R32-CS-N(R)-R31, R32-S(0)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31,
R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(0)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31 ou R32-S(0)n-R31, em que R30 não pode ser R32-CO-N(R)-R31 se ao mesmo tempo W representa R1-A-C(R13), A éuma ligação direta e R1 e R13 são hidrogênio;
R31 é o radical bivalente -R33-R34-R35-R36, em que R36 é ligadoao átomo de nitrogênio no anel imidazolidina na fórmula I;
R32 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 8 átomos de flúor, (C2-C8)-alque-nila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C12)-cicloalquila, (C3-C12)- cicloal-quil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)-bicicloalquila, (C6-C12)-bicicloal-quil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)- triciclo-alquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcionalmente substituída,(C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radi-cal arila, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroarila;
R33 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C6)-alquilenobivalente;R34 é um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C8)-alquileno, (C3-C12)-cicloalquileno, (C6-C12)-bicicloalquileno,(C6-C12)-tricicloalquileno, (C6-C14)-arileno opcionalmentesubstituído e heteroarileno opcionalmente substituído;
R35 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C8)-alquilenobivalente;
R36 representa uma ligação direta, o grupo -CO- ou o grupo -S(0)n-;
Het representa um radical de um anel aromático ou não-aromático,com 4 elementos até 14 elementos, monocíclico ou policíclicoque contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos iguais ou diferentes dogrupo constituído de N, O e S como elementos de anel e podeser opcionalmente substituído por um ou mais substituintesiguais ou diferentes;
e e h independentes um do outro, representam 0 ou 1;
η representa 1 ou 2, sendo que os números n, quando aparecemmais de uma vez, são independentes um do outro e podem seriguais ou diferentes;
em todas as suas formas estereoisômeras e misturas dos mes-mos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Um outro grupo de compostos particularmente preferido é for-mado por compostos da fórmula I, na qual
W representa um radical bivalente do grupo constituído de R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,
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na qual os sistemas de anel
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podem conter um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo cons-tituído de N e O, podem ser saturados ou monoinsaturados e podem sersubstituídos por 1 ou 2 substituintes R13 iguais ou diferentes e/ou por umou dois átomos de oxigênio ligados duplamente e na qual L representaC(R13) ou N e na qual m1 e m2 independentes um do outro, representamum dos números 0, 1, 2, 3, 4 e 5, a soma de m1 + m2, no entanto, repre-senta um dos números 1, 2, 3, 4 e 5;
Y representa um grupo carbonila ou um grupo tiocarbonila;
A representa uma ligação direta, um dos radicais bivalentes (C1-C6)-alquileno, (C3-C7)-cicloalquileno, fenileno, fenileno-(C1-C6)-alquila, fenileno-(C2-C6)-alquenila ou um radical bivalentede um heterociclo com 5 elementos ou 6 elementos, saturado ouinsaturado que pode conter um ou dois átomos de nitrogênio epode ser monossubstituído ou dissubstituído por (C1-C6)-alquilaou oxigênio ligado duplamente ou enxofre, sendo que nos radi-cais fenilenoalquila e fenilenoalquenila o radical R1 está ligadoao grupo fenileno;
B representa um radical metileno ou um radical etileno bivalente,sendo que o radical metileno e o radical etileno são não-substituídos ou são substituídos por um ou vários radicais iguaisou diferentes do grupo constituído de (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C10)- cicloalquila, (C3-C10)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C14)- arila opcionalmente subs-tituída, (C6-C14)- (C1-C6)-alquila opcionalmente substituída noradical arila, heteroarila opcionalmente substituída e heteroaril-(Cl-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroarila;
E representa tetrazolila, RIOCO, R80-CH2, R8C0-0-CH2 ou(R80)2P(0)-0-CH2;
R representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila,(C3-C10)-cicloalquil-(C1 -C6)-alquila, (C6-C10)- arila opcional-mente substituída, (C6-C10)- aril-(C1-C6)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, heteroarila opcionalmente substituí-da ou heteroaril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída noradical heteroarila, sendo que todos os radicais R são indepen-dentes um do outro, e os radicais R podem ser iguais ou dife-rentes;
representa hidrogênio, (C1-C10)-alquila, que pode ser opcio-nalmente monossubstituída ou polissubstituída por flúor, (C3-C10)-cicloalquila, (C3-C10)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, R21-((C6-C14)-arila) opcionalmente substituída no radical arila,(R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, o radical Het-, Het-(C1-C8)-alquila ou um dosradicais X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R210-R20-,R22C(0)-N(R21)-, R22N(R21)-C(0)-, R210-N=, O= e S=;
representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilcarbonila,(C1-C6)-alcoxicarbonila, (C1-C10)- alquilcarbonilóxi-(C1-C6)-alcoxicarbonila, (C6-C14)- arilcarbonila opcionalmente substituí-da, (C6-C14)- ariloxicarbonila opcionalmente substituída, (C6-C14)- aril-(C1-C6)-alcoxicarbonila, que também pode ser subs-tituída no radical arila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, (C6-C14)- aril-(C1-C6)-alcóxi que também pode ser substituído no radical arilaou amino;
tem um dos significados de X ou representa R'-NH-C(=N-R"), naqual R' e R" independentes um do outro, têm os significados de X;
representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C6-C10)- arila opcio-nalmente substituída ou (C6-C10)- aril-(C1-C8)-alquila opcio-nalmente substituída no radical arila;
representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 8 átomos de flúor, (C6-C14)- arilaopcionalmente substituída, (C6-C14)- aril-(C1-C8)-alquila opcio-nalmente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituídano radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)-bicicloalquila, (C6-C12)-bicicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)-tricicloalquila, (C6-C12)-tricicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, R11NH,C00R21, CON(CH3)R4, C0NHR4, C00R15 ou CONHR15;representa hidrogênio ou (C1-C8)-alquila, que é não-substituídaou monossubstituída ou polissubstituída por radicais iguais oudiferentes do grupo constituído de hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, R5,(C3-C8)-cicloalquila opcionalmente substituída, hidroxicarbonila,aminocarbonila mono- ou di-((C1-C10)- alquil)-aminocarbonila,(C6-C14)- aril-(C1-C8)-alcoxicarbonila, que também pode sersubstituída no radical arila, (C1-C8)-alcoxicarbonila, R6-C0, R7-CO, tetrazolila e trifluormetila;
representa (C6-C14)- arila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila ouum radical de um anel heterocíclico com 5 elementos até 12elementos, monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído,que pode ser aromático, parcialmente saturado ou totalmentesaturado e que pode conter um, dois ou três heteroátomosiguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênioe enxofre;
representa o radical de um aminoácido, iminoácido natural ouartificial, azaaminoácido opcionalmente N-(C1-C8)-alquilado ouN-((C6-C14)- aril-(C1-C8)-alquilado, que também pode sersubstituído no radical arila ou o radical de um dipeptídio, tri-peptídio ou tetrapeptídio, bem como seus ésteres e amidas, emque grupos funcionais livres podem ser protegidos por gruposprotetores usuais na química dos peptídios e em que os átomosde nitrogênio nas ligações amida no grupo R6-C0 podem portarum radical R como substituinte;
representa o radical de um heterociclo monocíclico ou policíclicosaturado, com 5 elementos até 10 elementos ligado através deum átomo de nitrogênio, que pode conter um, dois, três ou qua-tro heteroátomos de anel adicionais iguais ou diferentes do gru-po constituído de oxigênio, nitrogênio e enxofre e que pode seropcionalmente substituído nos átomos de carbono e nos átomosde nitrogênio de anel adicionais, nos quais átomos de nitrogêniode anel adicionais podem portar radicais iguais ou diferentes dogrupo constituído de hidrogênio, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO,HO-CO-(C1 -C4)-alquila e RhO-CO-(C1-C4)-alquila como subs-tituintes e Rh representa (C1-C8)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila,(C3-C8)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcional-mente substituída ou (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcional-mente substituída no radical arila;
R8 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C6-C10)-arila opcio-nalmente substituída ou (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alquila opcional-mente substituída, que também pode ser substituída no radicalarila;
R10 representa hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alcó-xi, que também pode ser substituído no radical arila, (C6-C12)-arilóxi opcionalmente substituído, (C1-C8)-alquilcarbonilóxi-(C1-C6)-alcóxi, (C6-C12)-aril-(C1 -C6)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alcó-xi opcionalmente substituído no radical arila, (C1-C8)-alcoxi-carbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C6-C12)-aril-(C1 -C6)-alcoxicarboni-lóxi-(C1-C6)-alcóxi opcionalmente substituído no radical arila,amino, mono- ou di((C1-C8)-alquil)-amino, aminocarbonil-(C1-C6)-alcóxi, (mono- ou di((C1-C8)-alquil)-amino)-carbonil-(C1-C6)-alcóxi, (mino- ou di((C6-C12)- aril-(C1-C6)-alquil)-amino)-carbonil-(C1-C6)-alcóxi ou (N-((C1-C8)-alquil)-N-((C6-C12)-aril-(C1-C6)-alquil)-amino)-carbonil-(C1-C6)-alcóxi ambos opcional-mente substituídos no radical arila;
R11 representa hidrogênio, R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b-CO,R12b-CS ou R12a-S(0)2;
R12a representa (C1-C10)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alqui-nila, (C5-C10)-cicloalquila, (C5-C10)-cicloalquil-(C1 -C8)-alquila,(C6-C14)-arila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila, opcionalmente substituída no radical arila, heteroa-rila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcio-nalmente substituída no radical heteroarila ou o radical R15;
R12b representa amino, di((C1 -C10)-alquil)-amino ou R12a-NH;
R13 representa hidrogênio ou (C1-C6)-alquila;
R15 representa R16-(C1-C6)-alquila ou R16;
R16 representa um radical bicíclico ou tricíclico com 6 elementos até14 elementos, que é saturado ou parcialmente insaturado e quetambém pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomosiguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênioe enxofre e que também pode ser substituído por um ou váriossubstituintes iguais ou diferentes do grupo constituído de (C1-C4)-alquila e oxo;
R20 representa uma ligação direta ou (C1-C4)-alquileno;
R21 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, (C3-C10)-cicloalqulia,
(C3-C10)-cicloalquil-(C1 -C6)-alquila, (C6-C10)-arila opcional-mente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, o radical Het- ou Het-(C1-C6)-alquila, sendo que radicais alquila podem ser monossubstituídosou polissubstituídos por flúor e os radicais R21, quando apare-cem mais de uma vez, podem ser iguais ou diferentes;
R22 representa um dos radicais R21-, R21N(R21)-, R21C(0)-,
R210-C(O)- ou R21 N(R21 )-C(=N(R21))-;
R30 representa um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(0)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31,R32-S(0)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-S(0)n-R31,R32-CO-R31, R32-S(0)n-R31 ou R12a-0-C0-N(R)-R31, emque R30 não pode ser R32-CO-N(R)-R31 se ao mesmo tempo
W representa R1-A-C(R13), A é uma ligação direta e R1 e R13representam hidrogênio;R31 representa um radical bivalente -R33-R34-R35-R36-, em que
R36 está ligado ao átomo de nitrogênio no anel imidazolidina nafórmula I;
R32 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 8 átomos de flúor, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C12)- cicloalquila, (C3-C12)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)- bicicloalquila, (C6-C12)-bicicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)-tricicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C14)-arila opcionalmentesubstituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente subs-tituída no radical arila, heteroarila opcionalmente substituída ouheteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radicalheteroarila;
R33 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C6)-alquilenobivalente;
R34 representa um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C8)-alquileno, (C5-C10)-cicloalquileno, (C6-C12)- bicicloalquile-no, (C6-C14)-arileno opcionalmente substituído e heteroarilenoopcionalmente substituído;
R35 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C8)-alquilenobivalente;
R36 representa uma ligação direta, o grupo -CO- ou o grupo -S(0)n-;
Het representa um radical de um anel aromático ou não-aromático,com 5 elementos até 12 elementos, monocíclico ou policíclicoque contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos iguais ou diferentes dogrupo constituído de N e O com elementos de anel e que podeser opcionalmente substituído por um ou vários substituintesiguais ou diferentes;
e e h independentes um do outro, representam 0 ou 1;
η representa 1 ou 2, sendo que os números n, quando ocorremmais de uma vez, são independentes um do outro e podem seriguais ou diferentes;em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dosmesmos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Compostos da fórmula muito particularmente preferidos sãoaqueles compostos nos quais
W representa um radical bivalente do grupo constituído de R1-A-C(R13) e
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na qual os sistemas de anel
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podem conter um ou dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupo cons-tituído de N e O, pode ser saturado ou monoinsaturado e pode ser substituí-do por 1 ou 2 substituintes R13 iguais ou diferentes e/o por um ou dois áto-mos de oxigênio ligados duplamente e no qual L representa C(R13) ou N eno qual m1 e m2 independentes um do outro, representam um dos números0, 1, 2, 3 e 4, a soma m1 + m2, no entanto, é um dos números 1, 2, 3 e 4;
Y representa um grupo carbonila ou um grupo tiocarbonila;
A representa uma ligação direta, um dos radicais bivalentes (C1-C6)-alquileno, (C5-C6)-cicloalquileno, fenileno, fenileno-(C1-C4)-alquila ou um radical bivalente de um heterociclo saturadoou insaturado com 5 elementos ou 6 elementos, que pode con-ter um ou dois átomos de nitrogênio e pode ser monossubstituí-do ou dissubstituído por (C1-C6)-alquila ou oxigênio duplamenteligado ou enxofre, sendo que nos radicais fenilenoalquila e fe-nilenoalquenila o radical R1 está ligado ao grupo fenileno;
B representa um radical metileno bivalente ou radical etileno, sen-do que o radical metileno e o radical etileno são não-substituídos ou substituídos por um ou dois radicais iguais oudiferentes do grupo constituído de (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C10)-arila opcionalmente subs-tituída, (C6-C10)- aril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, heteroarila opcionalmente substituída e heteroa-ril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroa-rila;
representa R1OCO, HO-CH2 ou R8C0-0-CH2;representa hidrogênio ou (C1-C8)-alquila, sendo que todos osradicais R são independentes um do outro e os radicais R po-dem ser iguais ou diferentes;
representa hidrogênio, (Cl-ClO)-alquila, que pode ser opcio-nalmente monossubstituída ou polissubstituída por flúor, R21-((C6-C10)-arila) opcionalmente substituída no radical arila,(R21 -((C6-C10)-aril))-(C1 -C6)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, o radical Het, Het-(C1-C6)-alquila ou um dos ra-dicais X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R22N(R21)-C(0)-, O= eS=;
representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilcarbonila,(C1 -C6)-alcoxicarbonila, (C1 -C8)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alco-xicarbonila, (C6-C10)-arilcarbonila opcionalmente substituída,(C6-C10)- ariloxicarbonila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alcoxicarbonila que também pode ser substituída noradical arila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi ou amino;tem um dos significados de X ou representa R'-NH-C(=N-R"), naqual R' e R" independentes um do outro, têm os significados deX;
representa hidrogênio ou (C1-C8)-alquila;representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 6 átomos de flúor, (C6-C10)-arilaopcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alquila opcio-nalmente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída, heteroaril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituídano radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1 -C6)-alquila, (C6-C12)-bicicloalquila, (C6-C12)-bicicloalquil-(C1 -C6)-alquila, (C6-C12)-tricicloalquila, (C6-C12)-tricicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, R11NH,COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 ou CONHR15;
representa (C1-C8)-alquila que é não-substituída ou monos-substituída ou dissubstituída por radicais iguais ou diferentes dogrupo constituído de hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, R5, (C3-C8)-cicloalquila opcionalmente substituída, hidroxicarbonila, amino-carbonila, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alcoxicarbonila, que tambémpode ser substituída no radical arila, (C1-C6)-alcoxicarbonila,R6-CO, R7-CO, tetrazolila e trifluormetila;
representa (C6-C12)-arila opcionalmente substituída, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila ouum radical de um anel heterocíclico com 5 elementos até 12elementos monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído,que pode ser aromático, parcialmente saturado ou completa-mente saturado e que pode conter um, dois ou três heteroáto-mos iguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxi-gênio e enxofre;
representa o radical de um aminoácido natural ou artificial, imi-noácido, azaaminoácido opcionalmente N-(C1-C8)-alquilado ouN-((C6-C12)-aril-(C1 -C8)-alquilado), que também pode sersubstituído no radical arila ou representa o radical de um di-peptídio ou tripeptídio, bem como seus ésteres e amidas, noqual grupos funcionais livres podem ser protegidos por gruposprotetores usuais na química dos peptídios e no qual os átomosde nitrogênio nas ligações amida no grupo R6-CO podem portarum radical R como substituinte;
representa o radical de um heterociclo monocíclico ou bicíclicosaturado, com 5 elementos até 7 elementos, ligado através deum átomo de nitrogênio, que pode conter um, dois, três ou qua-tro heteroátomos de anel adicionais iguais ou diferentes do gru-po constituído de oxigênio, nitrogênio e enxofre e que pode seropcionalmente substituído nos átomos de carbono e em átomosde nitrogênio de anel adicionais, nos quais os átomos de nitro-gênio de anel adicionais podem portar radical iguais ou dife-rentes do grupo constituído de hidrogênio, Rh, HCO, RhCO,RhO-CO, HO-CO-(C1 -C4)-alquila e RhO-CO-(C1-C4)-alquilacomo substituintes e Rh representa (C1-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C10)- arilaopcionalmente substituída ou (C6-C10)- aril-(C1-C4)-alquila op-cionalmente substituída no radical arila;
R8 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou fenil-(C1-C4)-alquilaopcionalmente substituída no radical fenila,
R10 representa hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, (C6-C10)- aril-(C1-C6)-alcóxi, que também pode ser substituído no radical arila, (C6-C10)-arilóxi opcionalmente substituído, (C1-C6)-alquilcar-bonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C1 -C6)-alcoxicarbonilóxi-(C1 -C6)-alcó-xi, amino, mono- ou di((C1-C6)-alquil)-amino, aminocarbonil-(C1-C6)-alcóxi ou (mono- ou di((C1-C6)-alquil)-amino)-carbonil-(C1-C6)-alcóxi;
R11 representa hidrogênio, R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b-COou R12a-S(0)2;
R12a representa (C1-C10)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alqui-nila, (C5-C10)-cicloalquila, (C5-C10)-cicloalquil-(C1 -C8)-alquila,(C6-C14)-arila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, heteroa-rila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcio-nalmente substituída no radical heteroarila ou representa o radi-cal R15;
R12b representa amino, di((C1-C10)- alquil)-amino ou R12a-NH;R13 representa hidrogênio ou (C1-C6)-alquila;
R15 representa R16-(C1-C6)-alquila ou R16;
R16 representa um radical bicíclico ou tricíclico com 6 elementos até-14 elementos, que é saturado ou parcialmente insaturado e quetambém pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomosiguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênioe enxofre e que também pode ser substituído por um ou váriossubstituintes iguais ou diferentes do grupo constituído de (C1-C4)-alquila e oxo;
R20 representa uma ligação direta ou (C1-C2)-alquileno;
R21 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila,(C3-C6)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C6-C10)- arila opcional-mente substituída, (C6-C10)- aril-(C1-C4)-alquila opcionalmentesubstituída no radical arila, o radical Het ou Het-(C1-C4)-alquila,sendo que os radicais alquila podem ser monossubstituídos oupolissubstituídos por flúor e os radicais R21, quando ocorremmais de uma vez, podem ser iguais ou diferentes;
R22 representa um dos radicais R21-, R21-N(R21)- ou R21N(R21)-C(=N(R21))-;
R30 representa um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31 ou R32(R)N-CO-R31, em queR30 não pode ser R32-CO-N(R)-R31 se ao mesmo tempo W re-presenta R1-A-C(R13), A é uma ligação direta e R1 e R13 re-presentam hidrogênio;
R31 representa o radical bivalente -R33-R34-R35-R36, em que R36está ligado ao átomo de nitrogênio no anel imidazolidina na fór-mula I;
R32 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 6 átomos de flúor, (C2-C6)-alque-nila, (C2-C6)-alquinila, (C5-C6)-cicloalqulia, (C5-C6)-cicloalquil-(C1-C6)-alquila, (C6-C10)- arila opcionalmente substituída, (C6-C10)- aril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radicalarila, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroaril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroarila;R33 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C4)-alquilenobivalente;
R34 representa o radical bivalente do grupo constituído de (C1-C6)-alquileno, (C5-C6)-cicloalquileno, (C6-C10)- arileno opcional-mente substituído e heteroarileno opcionalmente substituído;R35 representa uma ligação direta ou um radical (C1-C4)-alquilenobivalente;
R36 representa uma ligação direta, o grupo -CO- ou o grupo -S(0)n-;Het representa um radical de um anel aromático ou não-aromático,com 5 elementos até 12 elementos, monocíclico ou policíclico,que contém 1 ou 2 heteroátomos do grupo constituído de N e Ocomo elementos de anel e que pode ser opcionalmente substi-tuído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes;e e h independentes um do outro, representam 0 ou 1;
η representa 1 ou 2;
em todas as formas estereoisoméricas e misturas dos mesmosem todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Compostos da fórmula I preferidos adicionalmente são aqueles,nos quais
W representa o radical bivalente R1-A-C(R13),
Y representa um grupo carbonila;
A representa uma ligação direta, um dos radicais bivalentes (C1-
C6)-aiquileno, fenileno, fenileno-(C1-C2)-alquila ou o radical bi-valente de um heterociclo saturado ou insaturado com 5 ele-mentos ou 6 elementos, que pode conter um ou dois átomos denitrogênio e pode ser monossubstituído ou dissubstituído por(C1-C6)-alquila ou oxigênio ou enxofre duplamente ligado, sen-do que nos radicais fenilenoalquila e fenilenoalquenila o radicalR1 está ligado ao grupo fenileno;
B representa um radical metileno bivalente ou radical etileno, emque o radical metileno e o radical etileno são não-substituídosou são substituídos por um radical do grupo constituído de (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C6)-ciclo-alquila, (C3-C6)-cicloalquil-(Cl-C6)-alquila, (C6-C10)-arila opci-onalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alquila opcional-mente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída e heteroaril-(C1-C6)-alquila opcionalmente substituí-da no radical heteroarila;
E representa RIOCO, H0-CH2 ou R8C0-0-CH2;
R representa hidrogênio ou (C1-C8)-alquila, em que todos os radi-cais R são independentes um do outro e os radicais R podemser iguais ou diferentes;
R1 representa hidrogênio, (C1-C10)- alquila, que pode ser opcio-nalmente monossubstituído ou polissubstituído por flúor, R21-((C6-C10)-arila) opcionalmente substituída no radical arila,(R21 -((C6-C10)-aril))-(C1 -C6)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, o radical Het, Het-(C1-C4)-alquila ou um dos ra-dicais X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20- e O=;
X representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquilcarbonila,(C1 -C6)-alcoxicarbonila, (C1 -C6)-alquilcarbonilóxi-(C1 -C6)-alco-xicarbonila, (C6-C10)-arilcarbonila opcionalmente substituída,(C6-C10)-ariloxicarbonila opcionalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alcoxicarbonila que também pode ser substituída noradical arila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi ou amino;
X1 tem um dos significados de X ou representa R'-NH-C(=N-R"), naqual R1 e R" independentes um do outro, têm os significados de X;
R2 representa hidrogênio ou (C1-C6)-alquila;
R3 representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila, que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 6 átomos de flúor, (C6-C10)-arilaopcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcio-nalmente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída, heteroaril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituídano radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C6-C12)- bicicloalquila, (C6-C12)-bicicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C6-C12)-tricicloalquila, (C6-C12)-tricicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, R11NH,COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 ouCONHR15;
representa (C1-C6)-alquila, que é não-substituída ou é monos-substituída ou dissubstituída por radicais iguais ou diferentes dogrupo constituído de hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, R5, (C3-C8)-cicloalquila opcionalmente substituída, hidroxicarbonila, amino-carbonila, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alcoxicarbonila, que tambémpode ser substituída no radical arila, (C1-C6)-alcoxicarbonila,R6-CO, R7-CO, tetrazolila e trifluormetila;
representa (C6-C10)-arila opcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical arila ouum radical de um anel hetrocíclico com 5 elementos até 12 ele-mentos, monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, quepode ser aromático, parcialmente saturado ou completamentesaturado e que pode conter um, dois ou três heteroátomosiguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênioe enxofre;
representa um radical de um aminoácido natural ou não-naturalou o radical de um dipeptídio ou tripeptídio, bem como seus és-teres e amidas, no qual grupos funcionais livres podem ser pro-tegidos por grupos protetores usuais na química dos peptídios eno qual os átomos de nitrogênio nas ligações amida no grupoR6-C0 podem portar um radical R como substituinte;
representa o radical de um heterociclo monocíclico saturado,com 5 elementos até 7 elementos ligado através de um átomode nitrogênio, que pode conter um ou dois heteroátomos de aneladicionais iguais ou diferentes do grupo constituído de oxigênio,nitrogênio e enxofre e que pode ser opcionalmente substituídonos átomos de carbono e nos átomos de nitrogênio do anel adi-cionais, nos quais os átomos de nitrogênio de anel adicionaispodem portar radicais iguais ou diferentes do grupo constituídode hidrogênio, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-alquila e RhO-CO-(C1-C4) como substituintes e Rh representa(C1-C4)-alquila, (C6-C10)- arila opcionalmente substituída ou(C6-C10)- aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no ra-dical arila;
R8 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou fenil-(C1-C4)-alquilaopcionalmente substituída no radical fenila,
R10 representa hidroxila, (C1-C8)-alcóxi, (C6-C10)- aril-(C1-C6)-alcóxi, que também pode ser substituído no radical arila, (C6-C10)-arilóxi opcionalmente substituído, (C1-C6)-alquilcarbo-nilóxi-(C1 -C6)-alcóxi, (C1 -C6)-alcoxicarbonilóxi-(C1 -C6)-alcóxi,amino, mono- ou di((C1-C6)-alquil)-amino, aminocarbonil-(C1-C6)-alcóxi ou (mono- ou di((C1-C6)-alquil)-amino)-carbonil)-(C1-C6)-alcóxi;
R11 representa hidrogênio, R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b-COou R12a-S(0)2;
R12a representa (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alqui-nila, (C5-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquil-(C1 -C4)-alquila,(C6-C10)-arila opcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, heteroa-rila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C4)-alquila opcio-nalmente substituída no radical heteroarila ou o radical R15;
R12b representa amino, di((C1-C8)-alquil)-amino ou R12a-NH;
R13 representa hidrogênio ou (C1-C6)-alquila;
R15 representa R16-(C1 -C6)-alquila ou R16;
R16 representa um radical bicíclico ou tricíclico com 6 elementos até12 elementos, que é saturado ou parcialmente insaturado e quetambém pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomosiguais ou diferentes do grupo constituído de nitrogênio, oxigênioe enxofre e que também pode ser substituído por um ou váriossubstituintes iguais ou diferentes do grupo constituído de (C1-C4)-alquila e oxo;
R20 representa uma ligação direta ou metileno;
R21 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C6-C10)-arila opcio-nalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C2)-alquila opcional-mente substituída no radical arila, o radical Het ou Het-(C1-C2)-alquila, sendo que os radicais podem ser monossubstituídos atétetrassubstituídos por flúor e os radicais R21, se eles ocorremmais de uma vez podem ser iguais ou diferentes;
R30 representa um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31 ou R32(R)N-CS-N(R)-R31,
R31 representa um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C6)-alquileno, (C6-C10)-arileno opcionalmente substituído, (C6-C10)-arileno-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radi-cal arileno, (C5-C6)-cicloalquileno, (C5-C6)-cicloalquileno-(C1-C4)-alquila, heteroarileno opcionalmente substituído ou heteroa-rileno-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical he-teroarileno, sendo que no caso do radical arilenoalquila, do ra-dical cicloalquilenoalquila e do radical heteroarilenoalquila ogrupo alquila está ligado ao átomo de nitrogênio no anel imida-zolidina na fórmula I;
R32 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, que pode ser opcional-mente substituída por 1 até 6 átomos de flúor, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C5-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C6-C10)-arila opcionalmente subs-tituída, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituídano radical arila, heteroarila opcionalmente substituída ou hete-roaril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical hete-roarila;
Het representa um radical monocíclico ou policíclico de um anelaromático ou não-aromático com 5 elementos até 10 elementos,que contém 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes do grupoconstituído de N e O como elementos de anel e que pode seropcionalmente substituído por um ou vários substituintes iguaisou diferentes;
e e h independentes um do outro, representam 0 ou 1;
em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dosmesmos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Uma série de compostos especialmente preferidos abrangeaqueles compostos da fórmula I, na qual B representa metileno não-substituído ou metileno que é substituído por um radical (C1-C8)-alquila, emtodas as suas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em todasas razões e seus sais toleráveis fisiologicamente. Particularmente, prefe-rem-se especialmente nestas séries os compostos da fórmula I na qual Brepresenta metileno que é substituído por um radical (C1-C8)-alquila, emtodas as suas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em todasas razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles da fórmula I, na qual R30 representa um radical do grupo cons-tituído de R32(R)N-CO-N(R)-R31 e R32(R)N-CS-N(R)-R31 e R31 repre-senta um radical bivalente do grupo constituído de (C1-C6)-alquileno e (C6-C10)-arileno-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical arileno,sendo que no caso do radical arilenoalquila o grupo alquila é ligado ao áto-mo de nitrogênio no anel imidazolidina na fórmula I, em toda as suas formasestereoisoméricas e misturas dos mesmos em todas as razões e seus saistoleráveis fisiologicamente. Nestas séries, os compostos da fórmula I prefe-ridos adicionalmente são aqueles nos quais R30 representa o radicalR32NH-CO-NH-R31 e nesta R32 representa fenila opcionalmente substituí-da e R31 representa o radical bivalente 1,4-fenilenometila (isto é, -(1,4-C6H4)-CH2-), na qual o grupo metila está ligado ao átomo de nitrogênio noanel imidazolidina na fórmula I, em todas as suas formas estereoisoméricase misturas dos mesmos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologi-camente.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, na qual R13 representa hidrogênio oumetila, em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmosem todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente. Netas séries sãoparticularmente especialmente preferidos compostos da fórmula I, na qual ogrupo R1-A não é hidrogênio e ao mesmo tempo o grupo R13 também nãorepresenta hidrogênio, isto é, compostos na qual W não representa CH2,em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em to-das as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente, sendo que é muitoparticularmente preferido, especialmente se nestes compostos R13 repre-senta metila, isto é, se há compostos nos quais W representa o radical bi-valente R1-A-C(CH3) e nesta R1-A- tem um significado diferente de hidro-gênio.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, na qual simultaneamente os radicaisR13 e R1-A- são diferentes de hidrogênio, R30 representa o radical R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, na qual o grupo (1.4-C6H4)- representa umradical fenileno ligado através das posições 1 e 4 e R32 representa fenilaopcionalmente substituída, em todas as suas formas estereoisoméricas emisturas dos mesmos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologica-mente.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, na qual simultaneamente os radicaisR13 e R1-A- são diferentes de hidrogênio, R30 representa o radical R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, R32 representa fenila opcionalmente substi-tuída e B representa um radical metileno bivalente que é não-substituído -em uma forma preferida - é substituído por (C1-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquila, em todas as suas formas estereoisoméricas emisturas dos mesmos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologica-mente.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, na qual simultaneamente os radicaisR13 e R1-A- são diferentes de hidrogênio, R30 representa o radical R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, R32 representa fenila opcionalmente substi-tuída, B representa um radical metileno bivalente que é não-substituído ou -em uma forma preferida - é substituído por (C1-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquil-(C1 -C2)-alquila e o radical -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E na fórmula I representa o radical -NH-CH(R3)-CH2-E, em todasas suas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em todas as ra-zões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, na qual simultaneamente W representaum dos radicais bivalentes 1,1-ciclopropilideno, 1,1-ciclopentilideno e 1,1-ciclohexilideno, que são esclarecidos mais detalhadamente abaixo, sendoque os radicais derivados do anel com 5 elementos e do anel com 6 ele-mentos podem portar em cada caso um átomo de oxigênio ligado dupla-mente como substituintes, R30 representa o radical R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2 e R32 representa fenila opcionalmente substituída, em todas assuas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em todas as razõese seus sais toleráveis fisiologicamente.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, na qual simultaneamente W representaum dos radicais bivalentes 1,1-ciclopropilideno, 1,1-ciclopentilideno e 1,1-ciclohexilideno, R30 representa o radical R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2,R32 representa fenila opcionalmente substituída e B representa um radicalmetileno bivalente que é não-substituído ou - em uma forma preferida - ésubstituído por (C1-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquila, emtodas as suas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em todasas razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
Uma outra série de compostos especialmente preferidas incluiaqueles compostos de fórmula I, em que ao mesmo tempo W é um dos radi-cais divalentes 1,1-ciclopropilideno, 1,1-ciclopentilideno e 1,1-ciclohexildeno, R30 é o radical R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, R32 é opci-onalmente fenila substituída, B é um radical divalente de metileno, em que énão-substituído ou - de forma preferida - é substituído por (C1-C6)-alquil ou(C3-C6)-cicloalquil-(C1-C2)-alquil, e o radical -N(R)-[((R)(R)]e-((R2)(R3)-[((R)(R)Jh-E na fórmula I é radical -NH-(H(R3)-ch2-E, em todas as suas for-mas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em todas as reações, e seussais fisiologicamente toleráveis.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, na qual no radical -N(R)-[(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E, que é ligado com o grupo -B-CO- por uma ligaçãoamida, a cadeia de átomos de carbono entre o grupo N(R) e o primeiro gru-po ligado a esta cadeia, que representa um grupo ácido como um grupo deácido carboxílico, grupo de ácido sulfônico, grupo de ácido fosfônico ougrupo tetrazolila ou um derivado do mesmo, como um éster ou uma amida,abrange dois ou mais de dois átomos de carbono, em todas as suas formasestereoisoméricas e misturas dos mesmos em todas as razões e seus saistoleráveis fisiologicamente. Este primeiro grupo ácido (ou o derivado domesmo) que, partindo do grupo N(R), está ligado a esta cadeia de átomosde carbono, pode ser o grupo E ou pode ser o grupo R3, se o último é, porexemplo, COOR21, CONHR4, COR6, COR7 e outros. Compostos particu-larmente, especialmente preferidos nesta série são aqueles da fórmula I, naqual, no radical -N(R)-[(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E a cadeia de átomosde carbono entre o grupo N(R) e o primeiro grupo ligado a esta cadeia, querepresenta um grupo ácido ou um derivado do mesmo, abrange exatamentedois átomos de carbono, em todas as suas formas estereoisoméricas emisturas dos mesmos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologica-mente. Compostos da fórmula I particularmente, especialmente preferidosdeste tipo podem ser, por exemplo, compostos nos quais e representa 1,isto é, compostos que contêm o grupo -N(R)-C(R)(R)-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E, sendo que no caso destes compostos h pode ser 1 ou 0 e em que seprefere no caso desses compostos, se R3 é R11NH e simultaneamente hrepresenta 0, em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dosmesmos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente. Com-postos da fórmula I particularmente especialmente preferidos deste tipotambém podem ser, por exemplo, compostos nos quais e representa 0, hrepresenta 1 e R3 não representa um grupo ácido ou um derivado do mes-mo, em todas as suas formas estereoisoméricas e misturas dos mesmos emtodas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente, isto é, compostosque contêm um radical -N(R)-C(R2)(R3a)-C(R)(R)-E, na qual R3a é definidocomo R3, mas não pode representar um grupo de ácido carboxílico ou umderivado do mesmo, tal como um éster ou uma amida. De preferência, nes-tes compostos, R3a representa hidrogênio, (C1-C8)-alquila que pode seropcionalmente substituída por 1 até 6 átomos de flúor, (C6-C14)-arila opcio-nalmente substituída, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substi-tuída no radical arila, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaril-(C1-C8)-alquila opcionalmente substituída no radical heteroarila, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(C1-C8)-alquila, (C6-C12)- bicicloalquila,(C6-C12)- bicicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C6-C12)- tricicloalquila, (C6-C12)-tricicloalquil-(C1 -C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila ou (C2-C8)-alquinila. Espe-cialmente, de preferência, nestes compostos, R3a representa hidrogênio,(C1-C6)-alquila que pode ser opcionalmente substituída por 1 até 6 átomosde flúor, (C6-C10)-arila opcionalmente substituída, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radical arila, heteroarila opcionalmentesubstituída, heteroaril-(C1-C4)-alquila opcionalmente substituída no radicalheteroarila, (C5-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquil-(C1-C4)-alquila, (C10-C12)-tricicloalquila ou (C10-C12)-tricicloalquil-(C1-C4)-alquila. Além disso, épreferido nos compostos destas séries se o grupo -N(R)- no radical -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E representa o grupo -NH-.
Uma outra série de compostos especialmente preferidos abran-ge aqueles compostos da fórmula I, no qual no radical -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E a cadeia de átomos de carbono entre o grupo N(R)e o primeiro grupo ligado a esta cadeia, que é um grupo ácido ou um deri-vado do mesmo, contêm somente um átomo de carbono, em todas as suasformas estereoisoméricas e misturas dos mesmos em todas as razões eseus sais toleráveis fisiologicamente, sendo que, no entanto, nesses com-postos o grupo ácido ou o derivado do mesmo que, partindo do grupo N(R)1está ligado à cadeia de átomos de carbono, tem que preencher a seguintecondição: a) o primeiro grupo ácido ou um derivado do mesmo é um grupoamida o qual, no entanto, em um substituinte alquila no nitrogênio-amidanão contém nenhum grupo de ácido carboxílico ligado a estes substituintesalquila (ou um derivado do mesmo como um grupo éster ou um grupo ami-da) ou b) o primeiro grupo ácido é um grupo ácido livre (ou um sal do mes-mo) ou c) o primeiro grupo ácido ou o derivado do mesmo é um grupo éster.Compostos desta série podem ser, por exemplo, compostos da fórmula I, naqual e representa 0 e R3 representa COOR21, COOR15, CONHR15 ouCON(CH3)R15, de preferência, CONHR15 e h representa 0 ou 1, de prefe-rência, 1. Compostos desta série também podem ser, por exemplo, com-postos da fórmula I, na qual e representa 0, h representa 0 ou 1, de prefe-rência, 1 e R3 representa CON(CH3)4 ou CONHR4, mas na qual um radical(C1-C10)- alquila representando R4 não pode ser substituído por um grupode ácido carboxílico ou por um derivado do mesmo, tal como um éster ouuma amida, isto é, por exemplo, compostos nos quais R4 representa hidro-gênio ou em especial (C1-C10)-alquila que é não-substituída ou é substituí-da por um ou vários radicais iguais ou diferentes do grupo constituído dehidroxila, (C1-C8)-alcóxi, R5 representa (C3-C8)-cicloalquila opcionalmentesubstituída, tetrazolila e trifluormetila. Nos compostos destas séries, E re-presenta preferentemente um grupo ácido ou um derivado do mesmo.
Em geral, são preferidos compostos da fórmula I, que têm umaconfiguração uniforme em um centro de assimetria quiral ou configuraçõesuniformes em mais de um centro quiral, por exemplo, quando substituídosadequadamente no átomo de carbono que porta os radicais R2 e R3 e/ou nocentro W no anel imidazolidina na fórmula I. Isto significa, prefefem-se com-postos que se apresentam em uma configuração uniforme ou essencial-mente uniforme, tanto na configuração R ou na configuração S, em um oumais centros quirais e que não se apresentam como tais centros como mis-tura R/S. Os centros quirais individuais nesses compostos da fórmula I po-dem, no entanto, independentes um do outro, apresentar a configuração Rou a configuração S e ter configurações iguais ou diferentes.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados, por exemplo,pela condensação de fragmento de um compostos da fórmula Il
<formula>formula see original document page 73</formula>
com um composto da fórmula Ill
<formula>formula see original document page 73</formula>
sendo que nas fórmulas Il e III, os grupos W, Υ, Β, E, R, R2, R3, R30, bemcomo e e h são definidos como indicado acima ou alternativamente gruposfuncionais podem estar contidos em forma protegida ou na forma de precur-sores nesses grupos e em que G representa hdiroxicarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila ou derivados de ácido carboxílico ativados tais como clore-tos de ácidos ou ésteres ativos. Se devem ser preparados compostos dafórmula I nos quais, por exemplo, R3 na fórmula I representa um derivadode ácido carboxílico ou contém um tal grupo, também é possível que noscompostos da fórmula Illo radical R3 seja inicialmente um grupo hidroxicar-bonila presente em forma protegida ou que contenha um tal grupo e quedepois o grupo final R3 desejado seja sintetizado em uma ou mais etapasseguintes somente depois da condensação dos compostos das fórmulas Il eIII. Precursores de grupos funcionais são grupos que podem ser convertidosno grupo funcional desejado de acordo com os processos de síntese usuaisconhecidos pelo versado na técnica. Por exemplo, um grupo nitro pode serconvertido em um grupo amino mediante redução, por exemplo, por hidro-genação catalítica e pode ser designado como precursor para um grupoamino ou um grupo obtenível do mesmo mediante reações seguintes. Umgrupo ciano, que pode ser convertido em um grupo aminometila medianteredução ou em um grupo de amida ácida ou em um grupo de ácido carboxí-lico mediante hidrólise, pode ser denominado como sendo um precursordesses grupos. Um grupo álcool, que pode ser oxidado em um grupo aldeí-do ou em um grupo cetona, pode ser denominado como sendo um precursorpara esses grupos. Um precursor para um grupo, no entanto, também podeser um grupo do qual uma parte relativamente grande de moléculas alvo ésintetizada em várias etapas de reação efetuadas mais tarde. Exemplos degrupos protetores que são introduzidos na molécula antes de se efetuaruma reação ou uma seqüência de reação e depois são novamente removi-dos, são mencionados acima.
Para a condensação dos compostos da fórmula II com os dafórmula Ill aplicam-se vantajosamente os métodos de acoplamento da quí-mica dos peptídios em si bem-conhecida pelo versado na técnica (veja, porexemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods ofOrganic Chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,1974). Agentes de condensação ou reagentes de acoplamento possíveissão, por exemplo, carbonildiimidazol, carbodiimidas tal como diciclohe-xilcarbodiimida (DCC) ou diisopropilcarbodiimida, tetrafluorborato de O-((ciano(etóxi-carbonil)metileo)amino)-N,N1N1jN^tetrametiIuronio (TOTU) ouanidrido propilfosfônico (PPA).
A condensação pode ser efetuada sob condições padrão bem-conhecidas pelo versado na técnica. Como regra, é necessário que gruposamino presentes, que não reagem, sejam protegidos por grupos protetoresreversíveis. O mesmo se aplica para grupos carboxila não envolvidos nareação, que estão preferentemente presentes durante a condensação comoésteres (Cl-C6)-alquil ésteres, benzil ésteres ou terc-butil ésteres. É desne-cessária uma proteção do grupo amino se os grupos amino ainda estão pre-sentes na forma de precursores, por exemplo, como grupos nitro ou gruposciano e são formados somente após a condensação, por exemplo, por hi-drogenação. Após a condensação, os grupos protetores presentes são re-movidos de maneira adequada. Por exemplo, grupos N02 (proteção guani-dino em aminoácidos), grupos benziloxicarbonila e grupos benzila em benzilésteres podem ser removidos por hidrogenação. Os grupos protetores dotipo terc-butila são removidos sob condições ácidas, enquanto que o rad 9-fluorenilmetiloxicarbonila é removido por aminas secundárias. Os ccompos-tos da fórmula I também podem ser preparados, por exemplo, sintetizandoos compostos em etapas em uma fase sólida de acordo com métodos usu-ais, onde os elementos estruturais individuais da molécula podem ser intro-duzidos em uma seqüência diferente.
Compostos da fórmula II, na qual W representa R1-A-C(R13) eY representa um grupo carbonila, podem ser preparados, por exemplo, rea-gindo-se primeiro compostos da fórmula IV
<formula>formula see original document page 75</formula>
em uma reação de Bucherer, por exemplo, com carbonato de amônio e cia-neto de potássio, para formar compostos da fórmula V
<formula>formula see original document page 75</formula>
(Η. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5), sendo que nas15 fórmulas IV e V os grupos R1, R13 e A são definidos tal como indicado aci-ma. Compostos da fórmula Vl
<formula>formula see original document page 75</formula>
na qual R1, R13, A, B e G são definidos tal como indicado acima, podem serobtidos, depois, reagindo-se inicialmente os compostos da fórmula V, porexemplo, com um reagente alquilante que introduz o radical -B-G na molé-cula. A reação de compostos da fórmula Vl com um segundo reagente dafórmula R30-LG, na qual R30 tem o significado indicado acima e LG repre-senta um grupo de saída substituível nucleofilicamente, por exemplo, halo-gênio, especialmente cloro ou bromo, sulfonilóxi tal como tosilóxi, metilsul-fonilóxi ou trifluormetilsulfonilóxi, (C1-C4)-alcóxi, fenóxi opcionalmentesubstituído ou um grupo de saída heterocíclico tal como, por exemplo, imi-dazolila, conduz depois aos compostos correspondentes da fórmula II.
Geralmente, dependendo dos significados do radical R30 e ou-tros radiccais, também pode ser vantajoso não introduzir o radical R30 finalna molécula por meio do reagente R30-LG, mas após ligar um precursor dogrupo R30 no anel imidazolidina, sintetizar o radical R30 no anel imidazoli-dina. Isto pode ser efetuado, por exemplo, na etapa de um composto dafórmula Vl ou do composto da fórmula Il ou na etapa de um outro produtointermediário da síntese. Por exemplo, este procedimento é mostrado abaixonos compostos nos quais R30 é o grupo uréia R32(R)N-CO-N(R)-R31.Compostos da fórmula II, na qual R30 representa R32(R)N-CO-N(R)-R31,podem ser preparados por este procedimento, por exemplo, reagindo inici-almente um composto da fórmula Vl com um reagente da fórmula PG-N(R)-R31-LG, na qual LG é novamente um grupo de saída substituível nucleofili-camente, para fornecer um composto da fórmula Vll
<formula>formula see original document page 76</formula>
na qual PG é um grupo protetor amino, por exemplo, terc-butoxicarbonila oubenziloxicarbonila e em que se aplicam, ademais, os significados indicadosacima. Depois da remoção do grupo protetor PG, são obtidos, então com-postos da fórmula Il na qual R30 representa R32NH-CO-N(R)-R31 mediantereação do grupo amino HNR- resultante com, por exemplo, um isocianato dafórmula R32-N=C=0. Pela reação, por exemplo, com um cloreto de carba-moíla da fórmula R32(R)N-CO-CI, são obtidos compostos da fórmula II, naqual R30 representa R32(R)N-CO-N(R)-R31. Correspondentemente, comisocianatos e cloretos de tiocarbamoíla são obteníveis os derivados de tiou-réia análogos; pela reação de grupos amino com derivados de ácido carbo-xílico reativos, derivados de ácido tiocarboxílico, derivados de ácido sulfôni-co, derivados de ácido sulfínico e cloretos de sulfamoíla, respectivamente,são obteníveis (tio)acilaminas, sulfonilaminas, sulfinilaminas e sulfamidas.Igualmente como compostos da fórmula Vll também podem ser preparadose aplicados compostos, nos quais na fórmula Vll o grupo PG-N(R)- é subs-tituído por um grupo, que representa um precursor para um grupo amino eque é depois convertido em um grupo amino em uma etapa de reação se-guinte. Por exemplo, um composto da fórmula Vl pode ser reagido primeirocom um composto nitro da fórmula 02N-R31-LG ou em um composto cianoda fórmula NC-R31-LG para fornecer um composto correspondente ao com-posto da fórmula VII, depois o grupo nitro ou o grupo ciano pode ser con-vertido no grupo amino, por exemplo, por hidrogenação cataiítica e depois ogrupo amino pode ser convertido no grupo alvo desejado, por exemplo, utili-zando um isocianato da fórmula R32-N=C=0 para fornecer um derivado deuréia no qual R30 representa R32NH-CO-NH-R31 ou utilizando outros com-postos. De acordo com com este procedimento, podem ser sintetizadosinúmeros outros compostos da fórmula I, sendo que as reações a seremefetuadas são sempre processos padrão, que são comuns ao versado natécnica.
De modo muito geral, as etapas individuais na preparação doscompostos da fórmula I podem ser efetuadas de acordo com ou analoga-mente aos métodos conhecidos familiares ao versado na técnica. Depen-dendo do caso individual, pode ser adequado aqui, tal como já foi esclareci-do, bloquear temporariamente em todas as etapas na síntese dos compos-tos da fórmula I os grupos funcionais que podem conduzir a reações secun-dárias ou a reações indesejadas por uma estratégia dos grupos protetoresadequada ao problema da síntese, o que é conhecido pelo versado na téc-nica.
O procedimento explicado de não introduzir diretamente gruposfuncionais na molécula na forma final, mas introduzir primeiro precursoresna molécula e depois sintetizar o grupo funcional final na etapa de um pro-duto intermediário, também pode ser aplicada correspondentemente, talcomo já foi mencionado, para outras partes da molécula da fórmula I, porexemplo, para o grupo R1 ou o grupo R3.
Compostos da fórmula II, na qual W representa
<formula>formula see original document page 78</formula>
e Y representa um grupo carbonila, podem ser preparados, porexemplo, reagindo compostos da fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 78</formula>
na qual R1, A, L, m1 e m2 são definidos tal como indicado acima, em umareação de Bucherer tal como descrito acima para a preparação dos com-postos da fórmula V, para formar os compostos da fórmula IX
<formula>formula see original document page 78</formula>
e transformar os mesmos usando um reagente que introduz o radical -B-Gna molécula, tal como descrito acima, para a preparação dos compostos dafórmula VI, em compostos da fórmula X
<formula>formula see original document page 78</formula>
sendo que nos compostos das fórmulas IX e X os grupos R1, A, B, G e L,bem como m1 e m2 têm os significados indicados acima. Os compostos dafórmula X podem ser reagidos, depois, novamente, correspondentemente àsreações dos compostos da fórmula Vl descritas acima, com um reagente dafórmula R30-LG ou com um reagente da fórmula PG-N(R)-R31-LG.
Se W representa R1 -A-C(R13)=C ou o radical
<formula>formula see original document page 79</formula>
então este elemento estrutural pode ser introduzido, por exemplo, pela con-densação do aldeído correspondente ou da cetona correspondente comuma dioxo- ou tioxooxoimidazolidina, que contém um grupo metileno não-substituído na posição que corresponde ao grupo W, analogamente aosmétodos conhecidos.
Os compostos amino da fórmula Ill são obteníveis comercial-mente ou podem ser sintetizados a partir de compostos de partida que sãoobteníveis comercialmente ou são obteníveis de acordo com ou analoga-mente aos procedimentos da literatura de acordo com ou analogamente aosprocessos padrão bem-conhecidos.
Compostos da fórmula I na qual W representa R1-A-C(R13)também podem ser obtidos como segue:
Pela reação de um alfa-aminoácido ou alfa-aminoácido N-substituído obtenível de acordo com processos padrão ou preferentementeseus ésteres, por exemplo, o metil éster, etil éster, terc-butil éster ou benziléster, por exemplo, de compostos da fórmula Xl
<formula>formula see original document page 79</formula>
na qual R1, R13, R30 e A são definidos tal como indicado acima, com umisocianato ou isotiocianato, por exemplo, da fórmula Xll<formula>formula see original document page 80</formula>
na qual Β, Ε, R, R2, R3, e e h são definidos tal como indicado acima e Urepresenta isocianato ou isotiocianato, obtêm-se derivados de uréia ou deri-vados de tiouréia, por exemplo, da fórmula Xlll
<formula>formula see original document page 80</formula>
para os quais se aplicam as definições indicadas acima e na qual Z repre-senta oxigênio ou enxofre. Os compostos da fórmula Xlll podem ser cicliza-dos por aquecimento com ácido para formar compostos da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 80</formula>
para os quais se aplicam os significados indicados acima. A ciclização doscompostos da fórmula Xlll nos compostos da fórmula Ia também pode serefetuada pelo tratamento com bases em solventes inertes, por exemplo,pelo tratamento com hidreto de sódio em um solvente aprótico, tal como di-metilformamida. Durante a ciclização, grupos funcionais podem apresentar-se novamente em forma protegida.
Compostos da fórmula I, na qual W representa R1-A-C(R13)também podem ser obtidos pela reação de um composto da fórmula Xl comum isocianato ou isotiocianato da fórmula XIV<formula>formula see original document page 81</formula>
na qual BeU são definidos tal como indicado acima para a fórmula Xll e Qrepresenta um grupo alcóxi, por exemplo, um grupo (C1-C4)-alcóxi, tal comometóxi, etóxi ou terc-butóxi, um grupo (C6-C14)- arilóxi, por exemplo, fenóxiou um grupo (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alcóxi, por exemplo, benzilóxi. Nestecaso, é obtido um composto da fórmula XV
<formula>formula see original document page 81</formula>
na qual Z representa oxigênio ou enxofre e A, B, Q, R1, R13 e R30 são de-finidos tal como indicado acima para as fórmulas Xl e XIV, que é depois α-ϊ O clizado sob a influência de um ácido ou uma base, tal como descrito acimapara a ciclização dos compostos da fórmula Xlll em um composto da fórmula XVI
<formula>formula see original document page 81</formula>
na qual W representa R1-A-C(R13) e Ζ, B, Q e R30 são definidos tal comoindicado acima. Partindo do composto da fórmula XVI, pode ser obtido de-pois um composto da fórmula Ia, por exemplo, pela hidrólise do grupo CO-Qno ácido carboxílico COOH e subseqüente acoplamento em um compostoda fórmula III, tal como descrito acima para o acoplamento dos compostosdas fórmulas Il e III. Neste processo de síntese, também, podem apresentar-se novamente grupos funcionais em forma protegida ou na forma de precur-sores.Um outro método para a preparação de compostos da fórmula Iaé, por exemplo, a reação de compostos da fórmula XVII
<formula>formula see original document page 82</formula>
na qual W representa R1-A-C(R13) e para os quais se aplicam ademais asdefinições indicadas acima, com fosgênio ou tiofosgênio ou equivalentescorrespondentes (analogamente a S. Goldschmidt and M. Wick, LiebigsAnn. Chem. 575 (1952), 217-231 and C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439).
Compostos da fórmula Ia na qual Z representa oxigênio tambémpodem ser preparados copulando primeiro um composto da fórmula XVIII
<formula>formula see original document page 82</formula>
na qual R1, R13 e A têm os significados indicados acima e PG representaum grupo protetor amino tal como, por exemplo, um grupo benziloxicarboni-la, para um composto da fórmula XIX
<formula>formula see original document page 82</formula>
na qual B tem os significados indicados acima e Q1 representa um grupohidroxila de ácido carboxílico protegido, por exemplo, um grupo alcóxi talcomo terc-butóxi, para formar um composto da fórmula XX
<formula>formula see original document page 82</formula>na qual R1, R13, A, B, PG e Q' têm os significados indicados acima. Nocomposto da fórmula XX, o grupo protetor PG pode ser removido, depois,seletivamente do grupo amino, por exemplo, por hidrogenação no caso deum grupo benziloxicarbonila e pela introdução de um grupo CO pode serefetuada um encerramento em anel para dar um composto da fórmula XXI
<table>table see original document page 83</column></row><table>
na qual R1, R13, A, B e Q' têm os significados indicados acima. Para a in-trodução do grupo carbonila, pode aplicar-se, por exemplo, fosgênio ou umequivalente de fosgênio (compare a reação dos compostos da fórmula XVIIexplicada acima). Um intermediário que pode ocorrer ou que pode ser pre-parado especificamente na conversão do composto da fórmula XX naqueleda fórmula XXI é, por exemplo, um isocianato. A conversão do composto dafórmula XX naquele da fórmula XXI pode ser efetuada em uma ou mais eta-pas. Por exemplo, a ciclização pode ser efetuada separadamente na pre-sença de uma base, tal como hidreto de sódio após a introdução do grupocarbonila, tal como as ciclizações descrita acima. Compostos da fórmula XXna qual PG representa um grupo benziloxicarbonila também podem ser con-vertidos diretamente em compostos da fórmula XXI sem aplicar um bloco deconstrução, tal como um fosgênio sendo aplicado para a introdução do gru-po carbonila. Se compostos da fórmula XX, na qual PG representa benzilo-xicarbonila, são tratados com uma base, tal como hidreto de sódio, os com-postos da fórmula XXI podem ser obtidos diretamente.
Nos compostos da fórmula XXI, o radical R30 - ou o radical PG-NR-R31 pode ser introduzido, depois, no grupo NH tal como explicado aci-ma para os compostos da fórmula Vl e, depois da dissociação do grupoprotetor CO-Q1 no grupo de ácido carboxílico COOH, tal como descrito aci-ma para os compostos das fórmulas Vll e II, o composto desejado da fór-mula Ia (em que Z = oxigênio) pode ser sintetizado. Nesses processos desíntese, também, grupos funcionais podem apresentar-se novamente emforma protegida ou na forma de precursores.
Um grupo guanidino contido no radical R1 pode ser obtido, porexemplo, a partir de um grupo amino, que é obtenível novamente, porexemplo, a partir de um grupo nitro ou um grupo ciano por redução, usandoos seguintes reagentes:
1. O-metilisouréia (S. Weiss e H. Krommer, Chemiker-Zeitung98 (1974), 617-618)
2. S-metilisotiouréia (R. F. Borne, M. L. Forrester and I. W. Wa-ters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)
3. Nitro-S-metilisotiouréia (L. S. Hafner e R. E. Evans, J. Org.Chem. 24 (1959) 57)
4. Ácido formamidinossulfônico (K. Kim, Y.-T. Lin e H. S.Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186)
5. Nitrato de 3,5-dimetil-1-pirazolilformamidínio (F. L. Scott, D.G. O1Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soe. 75 (1953), 4053-4054)
6. N,N'-di-terc-butiloxicarbonil-S-metilisotiouréia (R. J. Bergeronand J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
7. N-alcoxicarbonil-, Ν,Ν'-dialcoxicarbonil-, N-alquilcarbonil- eΝ,Ν'-dialquilcarbonil-S-metiIisotiouréia (H. Wollweber1 H. Kõlling, E. Nie-mers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas. Arzneim.ForschVDrug Res. 34 (1984), 531-542).
Amidinas podem ser preparadas a partir dos compostos cianocorrespondentes mediante adição de álcoois, por exemplo, metanol ou eta-nol em meio anidro ácido, por exemplo, dioxano, metanol ou etanol e sub-seqüente aminólise, por exemplo, tratamento com amônia em álcoois, taiscomo por exemplo, isopropanol, metanol ou etanol (G. Wagner, P. Richter eCh. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Um outro método para a prepara-ção de amidinas é a adição de sulfeto de hidrogênio ao grupo ciano, segui-do pela metilação da tioamida resultante e subseqüente reação com amônia(patente GDR n9 235 866). Além disso, pode acrescentar-se hidroxilaminaao grupo ciano, sendo que se originam N-hidroxiamidinas, que podem serigualmente convertidas, caso desejado, nas amidinas, por exemplo, medi-ante hidrogenação.
Com respeito à preparação dos compostos da fórmula I, sãoincorporados, aqui, como referência, os teores do WO-A-95/14008, EP-A-796 855 e os pedidos correspondentes aos mesmos, bem como do WO-A-96/33976. Especialmente, com respeito à preparação dos compostos dasfórmulas V e Vl em forma racêmica e em forma enanciomericamente pura,faz-se referência aos detalhes correspondentes no WO-A-96/33976, quesão parte da presente descrição.
Os compostos da fórmula I são valiosas substâncias ativas far-macêuticas que são adequadas, por exemplo, para a terapia e profilaxia dedistúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos ou asma. Os compostos dafórmula I e seus sais toleráveis fisiologicamente e derivados podem ser ad-ministrados de acordo com a invenção aos animais, de preferência, a ma-míferos e especialmente a seres humanos, como medicamentos para a te-rapia ou profilaxia. Eles podem ser administrados por si, em misturas entresi ou na forma de preparados farmacêuticos que permitem uma administra-ção enteral ou parenteral e que contêm como componente ativo uma doseeficaz de, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou seus sais toleráveisfisiologicamente e derivados em adição com excipientes e/ou aditivos far-maceuticamente perfeitos usuais.
A presente invenção refere-se, além disso, aos compostos dafórmula I e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente e derivados para a apli-cação como medicamentos, a aplicação dos compostos da fórmula I e/ouseus sais toleráveis fisiologicamente e derivados para a preparação de me-dicamentos para a terapia e profilaxia das doenças descritas acima ou abai-xo, por exemplo, para a terapia e profilaxia de distúrbios inflamatórios e aaplicação dos compostos da fórmula I e/ou seus sais toleráveis fisiologica-mente e derivados na terapia e profilaxia dessas doenças. A presente in-venção refere-se, além disso, aos preparados farmacêuticos que contêmuma dose eficaz de, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou seus saistoleráveis fisiologicamente e derivados e um veículo farmaceuticamenteperfeito, isto é, excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente perfeitos usu-ais.
Os medicamentos podem ser administrados sistemicamente oulocalmente. Eles podem ser administrados, por exemplo, na forma de pílu-las, comprimidos, comprimidos revestidos com película, comprimidos reves-tidos com açúcar, granulados, cápsulas de gelatina dura e macia, pós, solu-ções, xaropes, emulsões, suspensões ou em outras formas farmacêuticas.No entanto, a administração também pode ser efetuada por via vaginal ouretal, por exemplo, na forma de supositórios ou por via parenteral ou porimplante, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou soluções de infu-são, microcápsulas ou rods ou por via tópica ou percutânea, por exemplo,na forma de pomadas, soluções ou tinturas ou de outro modo, por exemplo,na forma de sprays nasais ou misturas de aerossol. Se as soluções são ad-ministradas por via parenteral, estas podem ser administradas, por exemplo,por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraarticular, intra-sinoviaiou de outra maneira.
Os preparados farmacêuticos de acordo com a invenção sãoproduzidos de maneira em si conhecida, sendo possível aplicar veículosinorgânicos e/ou orgânicos farmaceuticamente inertes além do(s) compos-to(s) da fórmula I e/ou seu/seus sais toleráveis fisiologicamente e derivados.Para a preparação de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos comaçúcar e cápsulas de gelatina dura é possível aplicar, por exemplo, lactose,amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seussais e outros. Excipientes para cápsulas de gelatina macias e supositóriossão, por exemplo, graxas, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, polietileno-glicóis, óleos naturais ou endurecidos e outros. Excipientes adequados paraa preparação de soluções, por exemplo, soluções injetáveis, ou de emul-sões ou xaropes são, por exemplo, água, álcoois, glicerol, dióis, polióis, sa-carose, açúcar invertido, glicose, óleos vegetais e outros. Excipientes ade-quados para microcápsulas, implantes ou rods são, por exemplo, copolíme-ros de ácido glicólico e ácido lático. Os preparados farmacêuticos contêmnormalmente cerca de 0,5 até 90 %, em peso, dos compostos da fórmula Ie/ou seus sais toleráveis farmaceuticamente e derivados.
Além das substâncias ativas e excipientes, os preparados far-macêuticos podem conter adicionalmente auxiliares ou aditivos, tais como,por exemplo, substâncias de enchimento, desintegrantes, aglutinantes, Iu-brificantes, agentes umectantes, estabilizadores, emulsificantes, conser-vantes, adoçantes, corantes, condimentos ou aromatizantes, espessantes,diluentes, substâncias tampão, solventes ou solubilizantes, agentes paraobter um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentesde revestimento e antioxidantes. Eles também podem conter dois ou maiscompostos da fórmula I e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente e deriva-dos. Além disso, eles também podem conter uma ou várias outras substân-cias ativas terapeuticamente ou profilaticamente além de pelo menos umcomposto da fórmula I e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente e deriva-dos, por exemlo, substâncias com efeito antiinflamatório. Os preparadosfarmacêuticos contêm normalmente 0,2 até 500 mg, de preferência, 1 até100 mg de substância ativa da fórmula I e/ou seus sais toleráveis fisiologi-camente e derivados por dose.
Se os compostos da fórmula I ou preparados farmacêuticoscontendo os mesmos são administrados como aerossóis, por exemplo, comoaerossóis nasais ou por inalação, então isto pode ser efetuado, por exem-plo, usando um spray, um atomizador, um atomizador com bomba, um apa-relho de inalação, um inalador dosador ou um inalador de pó seco. Formasfarmacêuticas para a administração dos compostos da fórmula I como ae-rossol podem ser preparadas pelo processo bem-conhecido pelo versado natécnica. Para sua preparação, por exemplo, são adequadas soluções oudispersões dos compostos da fórmula I em água, misturas de água-álcoolou soluções salinas adequadas usando aditivos usuais, por exemplo, álcoolbenzílico ou outros conservantes adequados, aperfeiçoadores da absorçãopara aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros eopcionalmente, expansores usuais, por exemplo, clorofluorhidrocarbonetose/ou flúor hidrocarbonetos.
Os compostos da fórmula I têm a capacidade de inibir os pro-cessos de interação célula-célula e os processos de interação célula-matriz,nos quais as interações entre VLA-4 com seus Iigantes têm papel importan-te. A eficácia dos compostos da fórmula I pode ser demonstrada, por exem-plo, em um ensaio no qual a fixação das célula que contêm o receptor VLA-4, por exemplo, de leucócitos com Iigantes dese receptor é medida, porexemplo, no VCAM-1, que para este fim, também pode ser preparado van-tajosamente pela engenharia genética. Detalhes de um tal ensaio são des-critos mais abaixo. Em especial, os compostos da fórmula I são capazes deinibir a adesão e a migração de leucócitos, por exemplo, a adesão de leucó-citos para células endoteliais as quais - tal como explanado acima - é con-trolada através do mecanismo de adesão VCAM-1/VLA-4. Exceto comoagentes antiinflamatórios, os compostos da fórmula I e seus sais toleráveisfisiologicamente e derivados são, além disso, geralmente adequados para aterapia e profilaxia de doenças à base da interação entre o receptor VLA-4 eseus Iigantes ou podem ser influenciados por uma inibição de sua interaçãoe em especial eles são adequados para a terapia e profilaxia de doençasque são causadas pelo menos parcialmente por uma extensão indesejadada adesão dos leucócitos e/ou migração de leucócitos ou associadas comas mesmas e para sua prevenção, alívio ou cura a adesão e/ou migração deleucócitos deve ser reduzida.
Portanto, a presente invenção refere-se também aos compostosda fórmula I e seus sais toleráveis fisiologicamente e derivados para a inibi-ção da adesão e/ou migração de leucócitos ou para a inibição do receptorVLA-4 e a aplicação dos compostos da fórmula I para preparação de medi-camentos para este fim, isto é, de medicamentos para a terapia ou profilaxiade doenças nas quais a adesão de leucócitos e/ou a migração de leucócitosapresenta uma extensão indesejada ou para a terapia e profilaxia de doen-ças, nas quais os processos de adesão dependentes do VLA-1 têm papelimportante, bem com a aplicação dos compostos da fórmula I e/ou seus saistoleráveis fisiologicamente e derivados na terapia e profilaxia de doençasdeste tipo.
Os compostos da fórmula I podem ser aplicados como antiinfla-matórios no caso de sintomas inflamatórios de diferentes causas a fim deprevenir, diminuir ou suprimir as conseqüências indesejadas ou prejudiciaisda inflamação. Eles são aplicados, por exemplo, para a terapia ou profilaxiade artrite, de artrite reumatóide, de poliartrite, da doença do intestino infla-matória (colite ulcerativa), do lúpus eritematoso sistêmico, para a terapia ouprofilaxia de distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central tais como,por exemplo, esclerose múltipla, ou para a terapia ou profilaxia de asma oualergias, por exemplo, alergias do tipo retardado (alergia tipo IV). Eles sãoadequados, além disso, para a terapia ou profilaxia de distúrbios cardiovas-culares, arterioscleroses, restenoses, diabetes, do dano de transplantes deórgãos, de distúrbios imunológicos, de distúrbios auto-imunes, de cresci-mento de tumor ou formação de metástase de tumor em diferentes maligni-dades, da malária, bem como de outras doenças, nas quais parece ser ade-quado um bloqueio da integrina VLA-4 e/ou uma influência da atividade dosleucócitos para prevenir, diminuir ou curar.
A dose na aplicação dos compostos da fórmula I pode variardentro de amplos limites e deve ser adaptada, como é comum, em cadacaso individual às ocasiões individuais, o que é conhecido pelo versado natécnica. Ela depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença aser tratada, do composto aplicado ou mesmo do estágio de doença agudaou crônica é tratada ou se é conduzida profilaxia ou mesmo se são adminis-tradas outras substâncias ativas além dos compostos da fórmula I. Em geral,no caso da administração oral, uma dose diária de aproximadamente 0,01até 100 mg/kg, de preferência, 0,1 até 10 mg/kg, especialmente 0,3 até 225 mg/kg (em cada caso por kg de peso corporal) é adequada em um adultopara obter efeitos eficazes. No caso da administração intravenosa, a dosediária é, em geral, de aproximadamente 0,01 até 50 mg/kg, de preferência,0,01 até 10 mg/kg de peso corporal. Especialmente, quando são administra-das quantidades relativamente grandes, a dose diária pode ser dividida emum número, por exemplo, 2, 3 ou 4 partes de administração. Opcionalmente,dependendo do comportamento individual, pode ser necessário desviar dadose diária indicada para cima ou para baixo.Além de como compostos ativos farmacêuticos na medicina hu-mana e na medicina veterinária, os compostos da fórmula e seus sais e de-rivados adequados para a respectiva aplicação, podem ser empregadosalém disso, para fins diagnósticos, por exemplo, em diagnósticos in-vitro deamostras de células ou amostras de tecidos e como auxiliares ou como umaferramenta científica em investigações bioquímicas, nas quais é tencionadoum bloqueio de VLA-4 ou uma influência das interações célula-célula oucélula-matriz. Além disso, os compostos da fórmula I e seus sais podem seraplicados como produtos intermediários para a preparação de outros com-postos, especialmente de outros compostos ativos farmacêuticos, que sãoobteníveis a partir de compostos da fórmula I, por exemplo, pela modifica-ção ou introdução de radicais ou grupos funcionais, por exemplo, na esteri-ficação, redução, oxidação ou outras conversões de grupos funcionais.
Exemplos
Os produtos foram identificados por meio de espectros de mas-sa (MS) e/ou espectros de RMN. Compostos básicos, que foram purificadospor cromatografia utilizando um eluente, que continha, por exemplo, ácidoacético ou ácido trifluoracético e em seguida foram secos por congelamento,ou que foram tratados com um ácido, por exemplo, com ácido trifluoracéticoe que para a elaboração, por exemplo, foram secos por congelamento, con-tinham em parte, dependendo da execução da secagem por congelamentoou elaboração, ainda o ácido empregado, e foram assim obtidos parcial-mente ou completamente na forma de um sal ou do ácido usado, por exem-plo, na forma do sal de ácido acético ou do sal de ácido trifluoracético.
As abreviações têm os seguintes significados:
MTBE metil-terc-butil éter
DMF N,N-dimetilformamida
THF tetrahidrofurano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DCC Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida
TOTU tetrafluorborato de 0-((ciano(etoxicarbonil)metileno)·
amino)-N,N,N',N'-tetrametilurônio<table>table see original document page 91</column></row><table>
Os compostos dos exemplos foram preparados parcialmente deacordo com os processos gerais, que são descritos abaixo e representadosnos esquemas. Radicais nas fórmulas nos esquemas que têm os mesmossignificados como os radicais correspondentes da fórmula I, têm os signifi-cados indicados para a fórmula I. Os significados de outros radicais são in-dicados em cada caso. Os significados dos radicais para uma substânciaespecífica do exemplo e igualmente os compostos de partida, que são apli-cados nas etapas individuais da síntese de uma substância do exemplo es-pecífica, resultam da estrutura da substância do exemplo.
A) Processo geral de acordo com o esquema 1
Para preparar o produto intermediário da fórmula Vla1 foi reagi-do ou um alquil éster de alfa-aminoácido substituído na posição alfa pelosgrupos R13 e R1-A- com um isocianatocarboxilato de terc-butila para a for-mação da uréia e esta foi ciclizada usando hidreto de sódio (etapas AeB)ou uma hidantoína substituída na posição 4 pelos grupos R13 e R1-A- foialquilada com um bromocarboxilato de terc-butila (etapa C). O produto in-termediário da fórmula Vla foi alquilado ou in situ ou após prévio isolamentoe opcionalmente purificação cromatográfica com brometo de 4-nitrobenzilano derivado de 3-(4-nitrobenzil)-hidantoína (etapa D). O grupo nitro foi redu-zido por hidrogenação catalítica no grupo amino (etapa E), que foi reagido,depois, com um isocianato da fórmula R32-N=C=0 para fornecer a uréia(etapa F). Após a conversão do grupo terc-butil éster no grupo de ácido car-boxílico usando TFA (etapa G), o produto intermediário da fórmula Ila foiacoplado com um composto amino da fórmula Ill na qual os grupos de ácidocarboxílico presentes foram protegidos como ésteres (etapa H). Pela disso-ciação dos grupos protetores de éster obteve-se finalmente o composto dafórmula I (etapa J). Alk no esquema 1 representa metila ou etila. As etapasindividuais foram efetuadas como segue.
Processo geral para a preparação de derivados de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína; Etapas A, B, D (método 1)
O alquil éster de alfa-aminoácido foi dissolvido em DMF (apro-ximadamente 2 ml por mmol de éster) e tratado com 1 equivalente do isoci-anatocarboxilato de terc-butila (preparado analogamente a J. S. Nowick etal., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929). A mistura foi agitada à temperatura am-biente durante 12 horas. A solução da uréia resultante em DMF foi aplicadaem uma reação seguinte sem outra purificação e elaboração.
Para ciclizar auréia na hidantoína a solução da uréia foi resfria-da a 0°C e tratada com 1,2 equivalente (com relação à uréia) de hidreto desódio. A mistura foiEsquema 1
<formula>formula see original document page 93</formula>
agitada durante 15 minutos a O0C e, em seguida, durante 2 horas à tempe-ratura ambiente. Em seguida, foram adicionados 1,1 equivalentes (com rela-ção à uréia) de brometo de 4-nitrobenzila e a mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente durante 3 horas. Se a conversão estava incompleta, acres-centou-se mais 0,1 equivalente de hidreto de sódio e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante mais 3 horas. A mistura de reação foi resfria-da bruscamente pela adição de água e o solvente foi retirado no evaporadorgiratório. O resíduo oleoso foi retomado em acetato de etila e a solução foilavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e osolvente foi removido no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash (hexano/MTBE). As frações do produto foram combinadas.
Processo geral para a preparação de derivados de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína; etapas A, B, D (método 2)
As etapas AeB foram efetuadas tal como descrito acima noparágrafo etapas A, B, D (método 1). No método 2, antes de efetuar a etapaD, o intermediário da fórmula Vla foi primeiramente purificado por cromato-grafia em sílica gel com heptano/MTBE. As frações do produto foram unidase o solvente foi removido no vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (2,5 mlpor mmol de composto da fórmula Via), foram adicionados 1 equivalente debrometo de 4-nitrobenzila e 1,2 equivalentes de carbonato de césio e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 5 ho-ras e depois deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite.
Depois da filtração, o solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi croma-tografado em sílica gel usando heptano/MTBE. As frações do produto foramconcentradas e aplicadas na etapa E.
Processo geral para a preparação de derivados de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína; etapas C, D (método 1)
A hidantoína (16 mmoles) foi dissolvida em DMF (aproxima-damente 7,5 ml por mmol de hidantoína) e tratada com 1,2 equivalentes dehidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4horas. Depois de adicionar 1,7 equivalente do bromocarboxilato de terc-butila, a agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. O sol-vente foi removido em um evaporador giratório. O resíduo foi purificado porcromatografia flash (heptano/MTBE). Foi obtida a hidantoína alquilada dafórmula Via.A hidantoína alquilada da fórmula Vla foi dissolvida em DMF(aproximadamente 4 ml por mmol de hidantoína) e tratada com 1,1 equiva-lente de hidreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente du-rante uma hora. Depois da adição de 1,1 equivalentes de brometo de A-nitrobenzila, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2-3horas. A mistura de reação foi apagada pela adição de água e o solvente foiretirado no evaporador giratório. O resíduo oleoso foi retomado em acetatode eetila e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de mag-nésio e o solvente foi removido no vácuo. O resíduo foi purificado por cro-matografia flash (hexano/MTBE). As frações do produto que continham oderivado de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína foram combinadas.
Processo geral para a preparação de derivados de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína; etapas C, D (Método 2)
A etapa C foi efetuada tal como descrito acima na secção dasetapas C1 D (método 1). No método 2, na etapa C, a etapa intermediária dafórmula Vla foi reagida com brometo de 4-nitro-benzila e carbonato de césio(analogamente ao processo descrito acima para as etapas A, B1 D (método2)) e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia tal como des-crito para as etapas C, D (método 1).
Processo geral para a redução catalítica dos compostos nitro;etapa E
Os derivados de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína foram dissolvidosem metanol (aproximadamente 10 ml por mmol de derivado de hidantoína) ehidrogenados com paládio/carbono em uma atomosfera de hidrogênio até areação estar completa. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removidoem um evaporador giratório. Foi obtido o derivado de 3-(4-aminobenzil) hi-dantoína.
Processo geral para a preparação das uréias: Exemplo F
O derivado de 3-amino-(4-aminobenzil)hidantoína foi dissolvidoem THF (aproximadamente 4 ml por mmol de derivado de hidantoína) e foitratado com 1 equivalente de isocianato da fórmula R32-N=C=0 A misturafoi aquecida sob refluxo até a reação estar completa. O solvente foi removi-do no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/MTBE). Depois de concentrar as frações do produto, obteve-se a uréia cor-respondente.
Processo geral para a transformação dos terc-butil ésteres nosácidos carboxílicos; etapa G
Para dissociar o grupo de terc-butil éster, a uréia obtida na eta-pa F foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora em TFA (aproxima-damente 10 ml por mmol). Depois de remover o TFA em um evaporador gi-ratório, o resíduo foi seco por congelamento. Foi obtido o ácido carboxílicoda fórmula lia.
Processo geral para acoplar os ácidos carboxílicos em com-postos amino; etapa H (método 1)
O ácido carboxílico da fórmula Ila foi dissolvido em DMF (apro-ximadamente 5 ml por mmol de ácido carboxílico) e tratado com 1 equiva-lente do composto amino a ser acoplado da fórmula III, na qual os grupos deácido carboxílico que estavam presentes foram protegidos como ésteres etratados com 1 equivalente de HOBT. A mistura foi resfriada a 0°C, tratadacom 1 equivalente de DCC e agitada a 0°C durante uma hora. Depois agi-tou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada e osolvente foi removido no vácuo. Purificação do resíduo por cromatografiaflash forneceu o produto de acoplamento.
Processo geral para acoplar os ácidos carboxílicos em com-postos amino; etapa H (método 2).
O ácido carboxílico da fórmula Ila e 1 equivalente do compostoamino a ser acoplado da fórmula Ill foram dissolvidos em DMF (aproxima-damente 5 ml por mmol de ácido carboxílico). Sucessivamente foram adicio-nados 1 equivalente de TOTU e 1 equivalente de DIPEA à solução (se ocomposto amino da fórmula Ill foi aplicado como cloridrato, adicionaram-se2 equivalente de DIPEA). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. De-pois que a reação estava completa, o solvente foi removido no vácuo, o re-síduo foi retomado em acetato de etila e a fase do acetato de etila foi lavadasucessivamente duas vezes com solução de hidrogenocarbonato de sódiosaturada, solução de hidrogenossulfato de potássio/sulfato de potássio esolução de cloreto de sódio saturada. As fases foram separadas e a faseorgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Depois da filtração, o solvente foiremovido no vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel.
Nos casos em que o composto da fórmula Ill continha um ou mais grupo(s)de ácido carboxílico protegidos como ésteres terc-butílicos, ésteres metíli-cos ou ésteres etílicos, o éster ou foi purificado primeiro por cromatografiaem sílica gel ou os grupos éster foram dissociados primeiro (veja etapa J) eo produto final (o ácido carboxílico) foi, então, purificado.
Processo geral para a dissociação de grupos protetores de ésterterc-butílico; etapa J (método 1)
Para dissociar grupos protetores de éster terc-butílico, o produtode acoplamento da etapa H foi dissolvido em TFA (aproximadamente 10 mlpor mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foiremovido em um evaporador giratório. O resíduo foi seco por congelamento,em alguns casos após a adição de ácido acético/água ou purificado porcromatografia e, em seguida, foi seco por congelamento. Foi obtido o ácidoda fórmula I correspondente.
Processo geral para a dissociação de grupos protetores de éstermetílico e éster etílico; etapa J (método 2)
Para dissociar grupos protetores de éster metílico ou de ésteretílico, o produto de acoplamento da etapa H foi dissolvido em metanol(aproximadamente 15 ml por mmol) e a solução foi tratada com 3 equiva-lentes de uma solução de hidróxido de Iftio aquosa 1N. A mistura foi deixadaem repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois foi ajustadapara um pH de 1 com ácido clorídrico 1N. Foi acrescentado acetato de etila,as fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com água e o solventefoi removido no vácuo. O resíduo foi seco por congelamento depois de adi-cionar ácido acético e água.
B) Processo geral de acordo com o esquema 2
Para preparar o produto intermediário da fórmula Via, acoplou-se um N-benziloxicarbonil-alfa-aminoácido em um éster terc-butílico de ami-noácido (etapa Κ) e o produto de acoplamento foi ciclizado, depois de dis-sociar o grupo benziloxicarbonila (= grupo Z) por hidrogenação cataiítica(etapa L) e introduzir um grupo CO na função amino livre obtida, no com-posto da fórmula Vla (etapa M). Este foi alquilado no derivado de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína com brometo de 4-nitrobenzila analogamente ao pro-cesso de acordo com o esquema 1, reagido para fornecer o composto dafórmula Ila e o composto da fórmula Ila foi convertido no composto da fór-mula I por acoplamento com um composto amino da fórmula III, na qual osgrupos de ácido carboxílico estavam presentes em forma protegida comoésteres e dissociação dos grupos protetores (etapas D-J). As etapas indivi-duais foram efetuadas tal como segue.
Processo geral para a preparação de derivados de 3-(4-nitrobenzil)hidantoína; etapas K, L, M, D
Na etapa Κ, o N-benziloxicarbonil-alfa-aminoácido e o éster terc-butílico de aminoácido foram acoplados tal como descrito para o processode acordo com o esquema 1, etapa H (método 2). Na etapa L, o produto deacoplamento foi hidrogenado em paládio/carbono tal como descrito para oesquema 1, etapa E. Na etapa M, analogamente a J. S. Nowick et al.,Esquema 2
<formula>formula see original document page 99</formula>
J. Org. Chem. 1996, 61, 3929, ο grupo Η2Ν foi depois primeiramente con-vertido no isocianato usando fosgênio em tolueno. O isocianato obtido foidissolvido em DMF (2,5 ml por mmol de isocianato). Foram acrescentados1,2 equivalentes de hidreto de sódio à solução a O0C e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido no vá-cuo, o resíduo foi retomado em acetato de etila e a mistura foi lavada duasvezes com água. As fases foram separadas, a fase do acetato de etila foiseca sobre sulfato de sódio e, depois da filtração, o solvente foi removido novácuo. Foi obtido o composto da fórmula Via, que foi reagido com brometode 4-nitrobenzila na etapa D ou diretamente ou depois de purificação cro-matográfica prévia de acordo com o processo descrito para o esquema 1,etapas C, D (método 2). As etapas E, F e G abaixo, o acoplamento no com-posto da fórmula Ill efetuadas na etapa H aplicando TOTU e, se o produtode acoplamento da etapa H continha grupos protetores de éster, a etapa Jfoi efetuada analogamente ao processo de acordo com o esquema 1, etapasE, F, G, H (método 2) e J.
C) Processo geral de acordo com o esquema 3
Partindo de um composto da fórmula Vla (preparação ver aci-ma), mediante introdução da cadeia lateral de aminoalquila N-Boc-protegida(etapa N) e subseqüente dissociação seletiva do grupo N-Boc (etapa P) foipreparado um derivado de aminoalquil-hidantoína, que foi reagido depoispara fornecer o composto da fórmula Ilb analogamente ao processo deacordo com o esquema 1 (etapas F, G). O composto da fórmula Ilb foi con-vertido, depois, no composto da fórmula I mediante acoplamento com umcomposto amino da fórmula III, na qual os grupos de ácido carboxílico apre-sentavam-se em forma protegida como ésteres e dissociação dos gruposprotetores (etapas H, J). As etapas individuais foram efetuadas tal comosegue.
Processo geral para a preparação de derivados de 3-(aminoalquil)hidantoína; etapas Ν, P
Na etapa Ν, o derivado de hidantoína da fórmula Vla foi dissol-vido em DMF (aproximadamenteEsquema 3
<formula>formula see original document page 101</formula>
3 ml por mmol de derivado de hidantoína, a solução foi tratadacom brometo de N-Ba-aminoalquila e 1,05 eq de carbonato de césio e amistura foi aquecida a 60°C por 8 a 16 h. O solvente foi removido em vácuoe o resíduo foi filtrado em sílica gel usando heptano/MTBE. As frações doproduto foram combinadas. Após a remoção do solvente em vácuo, na Eta-pa P o resíduo foi dissolvido em uma mistura de TFA/DCM (1:1) (cerca de8,5 ml por mmol) e vertido em solução de hidrogeno carbonato de sódiogelado (cerca de 70 ml por mmol) após 4 min. A fase aquosa foi extraídaduas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobresulfato de sódio. Após a filtração e remoção do solvente em vácuo, o deri-vado de 3-(aminoalquil)hidantoína foi obtido.
As etapas F, G e H (usando TOTU) a seguir e, se o produto deacoplamento da etapa H contivesse grupos protetores éster, a etapa J foramrealizadas como descrito para o esquema 1, etapas F, G, H (Método 2) e J.
β-aminoácidos racêmicos que foram empregados como com-postos amino da fórmula Ill na etapa H nos processos descritos acima forampreparados como descrito abaixo para o processo de acordo com o esque-ma 5. Esteres do ácido 3-aminopropiônico 3-substituído enantiomericamentepuro ou altamente enriquecido eram comercialmente disponíveis ou forampreparados de forma análoga a S. G. Davis et al., Tetrahedron Asymmetry1991, 2(3), 183-186. O processo aqui foi o seguinte.
Processo geral para a preparação de 3-aminopropionatos terc-butílicos 3-substituídos
O ácido acrílico 3-substituído correspondente (0,1 mol) foi dis-solvido em 100 ml de diclorometano com 1,1 equivalente de oxalil cloreto. Amistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi re-movido em um evaporador giratório. O resíduo foi recuperado em 100 ml deterc-butanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. De-pois de completada a reação, o solvente foi removido em um evaporadorgiratório. O resíduo foi dissolvido em dietil éter e lavado com água, soluçãode hidrogeno carbonato de sódio e novamente com água. A fase orgânicafoi seca com sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuo. O acri-Iato ter-butílico 3-substituído foi obtido com um rendimento de > 80%.Para introduzir o grupo amino, 0,95 equivalente de n-butil lítio(em n-hexano) foi adicionado em gotas a uma solução de (R)-(+)-N-benzil-N-(1-feniletil)amina (60 mmoles) em 100 ml de THF a -70°C pelo período de1 hora. A mistura foi agitada à esta temperatura por 1 hora, em seguida umasolução do acrilato terc-butílico 3-substituído (0,9 equivalente) em 75 ml deTHF foi adicionada em gotas pelo período de 1 hora. A mistura foi agitada a-70°C por 2 horas. Depois de remover o resfriamento, 115 ml de solução deácido cítrico a 5% foram adicionados em gotas. A solução foi agitada por 1hora, tratada com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foilavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio e água e seca comsulfato de magnésio. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila, 9:1). O 3-(N-benzil-N-(l-feniletil)amino) propionato terc-butílico 3-substituído foi obtido com umrendimento de cerca de 50% como um óleo amarelo. Para remover o grupobenzila e o grupo feniletila, a substância (cerca de 30 mmoles) foi dissolvidaem 200 ml de uma mistura de acetato de etila e ácido acético (4:1) e tratadacom 1,5 g de hidróxido de paládio. Ela foi hidrogenada à temperatura ambi-ente por 8 horas em uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removi-do por filtração e o filtrado foi concentrado em um evaporador giratório. Oresíduo foi recuperado em éter/água. A fase aquosa foi neutralizada comhidrogeno carbonato de sódio e extraída várias vezes com éter. As fasesorgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e cuidadosa-mente concentradas em um evaporador giratório. O 3-aminopropionato ter-butílico 3-substituído foi obtido como óleo facilmente volátil, altamente líqui-do, com um rendimento de > 50%.
De maneira análoga às reações em solução descritas acima, asreações para a preparação dos compostos da fórmula I também podem serrealizadas em fase sólida, isto é, usando componentes ligados à resina.Etapas de síntese individuais ou várias etapas de síntese podem ser reali-zadas na fase sólida. Em particular, acoplamentos de compostos das fór-mulas Ila ou Ilb também podem ser realizados com compostos amino dafórmula Ill ligados à resina ao invés de com compostos amino da fórmula III.Processos para a preparação de compostos da fórmula I usando reaçõesem fase sólida estão descritos abaixo e mostrados nos esquemas 4 e 5.
As quantidades especificadas nos processos para a síntese emfase sólida sempre se referem ao respectivo carregamento de resina que foideterminado por fotometria UV depois da remoção do grupo protetor Fmoc(veja, por exemplo, "The Combinatorial Chemistry Catalog", Novabiochem).
D) Processo geral de acordo com o esquema 4
Preparação de compostos da fórmula I que contêm uma unidadede ácido aspártico por síntese em fase sólida
Para ligação ao suporte polimérico, foi empregada uma unidadeestrutural de ácido aspártico ortogonalmente protegida. Fmoc-Asp(OH)-Oalila foi reagida com resina de poliestireno Wang (Wang-PS) na presençade um reagente de acoplamento e o grupo protetor éster alílico foi entãoremovido da resina (etapa Q). O terminal C livre foi então reagido com uméster terc-butílico de aminoácido (etapa R) na presença de um reagente deacoplamento. Depois da remoção do grupo protetor Fmoc, a reação no ter-minal N foi então realizada por acoplamento com um ácido hidantoína car-boxílico, que foi preparado como descrito acima (etapa S). Depois da remo-ção dos grupos protetores e remoção da resina, foi obtido o composto dafórmula I (etapa T). Radicais nas fórmulas no esquema 4, que têm as mes-mas designações que os radicais correspondentes na fórmula I, têm os si-gnificados indicados para a fórmula I. R41, junto com o grupo CH ao qual oradical R41 está ligado e com o grupo COOtBu ligado ao grupo CH, corres-ponde ao grupo R4 na definição dos compostos da fórmula I, que representaalquila que é substituída com os substituintes indicados na definição de R4.As etapas individuais foram realizadas da seguinte maneira.Esquema 4
<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparação de Fmoc-Asp(OH)-OaIiIa
40 g (88,7 mmoles) de Fmoc-Asp(OtBu)-OaIiIa foram tratadoscom 25 ml de TFA e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30minutos. O solvente foi removido por extração em um evaporador giratório.O resíduo foi seco a vácuo. Fmoc-Asp(OH)-OaIiIa foi obtida como um óleoamarelo com um rendimento de 33,9 g (97%). ES(+)-MS: 395,2 (M+H)+
Ligação ao suporte polimérico e remoção do grupo protetor és-ter alílico do suporte polimérico; Etapa Q
40 g de resina de poliestireno Wang (1,1 mmol/g; Bachem) fo-ram pré-intumescidos à temperatura ambiente por 5 minutos com 20 ml deDMF. Depois da adição de uma solução de 26,0 g (1,5 equivalente) deFmoc-Asp(OH)-OaIiIa, 34,3 g (1,5 equivalente) de 1-benzo-triazoliloxitripir-rolidinofosfônio hexafluorfosfato (PyBOP) e 1,5 equivalente de DIPEA em120 ml de DMF1 a mistura foi agitada a 40°C por 10 horas (TOTU/HOBTtambém pode ser empregado como reagente de acoplamento com os mes-mos resultados). Depois de completada a reação, a solução foi removidapor filtração com sucção e a resina foi lavada com DMF (5 χ 20 ml). Depoisda adição de uma solução de anidrido acético (10 ml) e DIPEA (1,5 equiva-lente) em 40 ml de DMF, a mistura foi novamente agitada à temperaturaambiente por 30 minutos. A solução foi removida por filtração com sucção ea resina foi lavada sucessivamente com 40 ml de DMF, metanol e DCM trêsvezes em cada caso. A resina foi então seca a vácuo. Determinação do car-regamento pelo método de Fmoc mostrou um carregamento de 0,6 mmol/g.
Para remover o grupo protetor éster alílico, a resina foi pré-intumescida em DMF à temperatura ambiente por 15 minutos sob argônio.Depois da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,1 equivalente) e N-metilanilina (10 equivalentes), a mistura foi sacudida a 40°C por 6 horas sobargônio. Depois de completada a reação, a solução foi removida por filtra-ção com sucção e a resina foi lavada sucessivamente com DMF, metanol,tolueno e DCM três vezes em cada caso e em seguida seca.
Processo geral paro acoplamento a compostos amino no su-porte polimérico; Etapa R
A resina tendo uma função carboxila livre obtida na Etapa Q foipré-intumescida à temperatura ambiente em DMF por 5 minutos. Depois daadição de uma solução de HOBT (1,2 equivalente), TOTU (1,2 equivalente)e DIPEA (1,2 equivalente) em DMF, a mistura foi agitada à temperatura am-biente por 30 minutos. O composto amino (éster terc-butílico de aminoácido)(1,2 equivalente) foi adicionado como uma solução em DMF. A suspensãofoi agitada à temperatura ambiente até que a reação estivesse completa(verificação por HPLC). Depois de completada a reação, a solução foi remo-vida por filtração com sucção e a resina foi lavada sucessivamente, três ve-zes em cada caso, com DMF, metanol, tolueno e DCM e em seguida seca.
Processo geral para remoção do grupo protetor Fmoc no su-porte polimérico e acoplamento a ácidos hidantoína carboxílicos; Etapa S5 ml de uma solução a 20% de piperidina em DMF foram adicio-nados a 100 mg da resina obtida na Etapa Rea mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 20 minutos. A resina foi removida por filtração comsucção e o processo foi repetido mais uma vez. A resina foi então cuidado-samente lavada várias vezes com DMF e DCM. Para o acoplamento, umasolução de 2 equivalentes cada de HOBT, TOTU, DIPEA e ácido hidantoínacarboxílico em DMF (10 ml/g de resina) foi adicionada à resina e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A resina foi removida porfiltração e lavada três vezes com 10 ml cada de DMF, uma vez com 10 ml detolueno, uma vez com 10 ml de metanol, e três vezes com 10 ml de DCM.
Processo geral para remoção da resina: Etapa T
Uma mistura de TFA e DCM (1:1) foi adicionada à resina obtidana etapa S. A suspensão foi agitada por 1 hora. A resina foi removida porfiltração e a solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia sobre sílica gel (DCM e acetato de etila)
E) Processo geral de acordo com o esquema 5
Preparação de compostos da fórmula I que contêm uma unidadede β-aminoácido por síntese em fase sólida
Os β-aminoácidos racêmicos empregados foram preparados apartir dos aldeídos correspondentes por reação com ácido malônico e ace-tato de amônio. Depois de proteção da função amino por introdução de umgrupo Fmoc1 o ácido foi reagido com resina de cloreto de tritila-poliestireno(PS-Trt-CI) (etapa U). De acordo com o esquema 5, variante A, o grupoprotetor Fmoc foi então removido no suporte polimérico, e em seguida napresença de uma reagente de acoplamento, foi realizado acoplamento a umácido hidantoína carboxílico que foi preparado como descrito (etapa V). De-pois de remoção da resina, foi obtido o composto da fórmula I (etapa W).
De acordo com o esquema 5, variante B, depois de remoção dogrupo protetor Fmoc, o composto foi acoplado no suporte polimérico na pre-sença de um reagente de acoplamento com um bloco de construção hidan-toína que continha o grupo Fmoc-NH ao invés do grupo R32-NH-CO-NHcontido no composto da fórmula Ila no esquema 1 (etapa Y). Esta unidadeestrutural hidantoína foi preparada em solução pelo processo de acordocom o esquema 1, onde, depois da hidrogenação na etapa Ε, o grupo ami-nobenzila obtido foi convertido no grupo N-Fmoc-aminobenzila. No produtode acoplamento obtido no suporte polimérico na etapa Υ, o grupo protetorFmoc foi então removido. O grupo amino livre obtido no substituinte benzilaem N-3 da hidantoína foi então reagido com isocianatos, isotiocianatos ouácidos carboxílicos para dar uréias, tiouréias ou amidas, ou foi reagido comum derivado de ácido carbônico reativo e álcoois ou aminas para dar éste-res de ácido carbâmico ou uréias (etapa Z). Depois de remoção da resina, ocomposto da fórmula I foi finalmente obtido (etapa W). As etapas individuaisforam realizadas da seguinte maneira.Esquema 5
<formula>formula see original document page 109</formula>
Processo geral para a preparação de β-aminoácidos racêmicosda fórmula H2N-CH(R3)-CH2-COOH
625 mg (6,0 mmoles) de ácido malônico, 789 mg (10,2 mmoles)de acetato de amônio e 4,0 mmoles do respectivo aldeído da fórmula R3-CHO foram suspendidos em 10 ml de etanol. A mistura foi agitada a 90°Cpor 6 horas. O precipitado foi removido por filtração com sucção e lavadoduas vezes com 5 ml de etanol cada vez.
Processo geral para a introdução do grupo protetor Fmoc em β-aminoácidos
4,0 mmoles do β-aminoácido e 0,66 g (8,0 mmoles) de hidroge-no carbonato de sódio foram tratados com 7 ml de água. Uma solução de1,5 g (4,0 mmoles) de N-(9-fluorenilmetoxicarbonilóxi)succinimida em 15 mlde dioxano foi adicionada por pipeta e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 6 horas. A mistura foi então filtrada e o resíduo foi lavado com5 ml de acetato de etila. O resíduo foi recuperado em 20 ml de ácido clorí-drico 1 N e extraído duas vezes com 20 ml de acetato de etila. As fases or-gânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concen-tradas.
Processo geral paro acoplamento dos N-Fmoc-p-aminoácidosao suporte polimérico; Etapa U
Os β-aminoácidos Fmoc-protegidos foram suspendidos em 6 mlde DCM com resina de cloreto de tritila-poliestireno e 0,5 ml de DIPEA. Amistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. 1 ml de metanol foiadicionado à mistura e esta foi agitada por mais 30 minutos à temperaturaambiente. A resina foi removida por filtração com sucção e lavada cuidado-samente várias vezes com DMF e DCM. A identidade e pureza dos com-postos foram verificadas por HPLC e MS. A determinação do carregamentode acordo com o método de Fmoc mostrou um carregamento de 0,2 - 0,3mmol/g de suporte.
Variante A
Processo geral para remoção do grupo protetor Fmoc no su-porte polimérico e paro acoplamento a ácidos hidantoína carboxílicos; Etapa V
5 ml de uma solução a 20% de piperidina em DMF foram adicio-nados a 100 mg da resina obtida na Etapa Uea mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 20 minutos. A resina foi removida por filtração comsucção e o processo foi repetido mais uma vez. A resina foi então cuidado-samente lavada várias vezes com DMF e DCM. Uma solução de 12,2 mg(0,09 mmol) de HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) de TOTU, 16 μΙ (0,09 mmol) deDIPEA e 0,09 mmol do ácido hidantoína carboxílico em 5 ml de DMF foi en-tão adicionada a 100 mg da resina que foi carregada com o β-aminoácido, ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A resina foi re-movida por filtração e lavada três vezes com 10 ml cada de DMF, uma vezcom 10 ml de tolueno, uma vez com 10 ml de metanol e três vezes com 10ml de DCM.
Processo geral para remoção do suporte polimérico; Etapa W
Para a remoção, a resina foi suspendida em 3 ml de TFA/DCM eagitada por 1 hora. A resina foi removida por filtração e lavada com 1 ml deDCM. As soluções combinadas foram concentradas em um evaporador gi-ratório. O resíduo foi recuperado em DCM e cromatografado sobre sílica gelusando DCM e acetato de etila.
Variante B
Processo geral para remoção do grupo protetor Fmoc no su-porte polimérico e paro acoplamento a ácidos N-Fmoc-aminobenzilhidan-toína carboxílico; Etapa Y
5 ml de uma solução a 20% de piperidina em DMF foram adicio-nados a 100 mg da resina obtida na Etapa Uea mistura foi agitada à tem-peratura ambiente por 20 minutos. A resina foi removida por filtração comsucção e o processo foi repetido mais uma vez. A resina foi então cuidado-samente lavada várias vezes com DMF e DCM. Uma solução de 2 equiva-lentes de cada um de HOBT, TOTU, DIPEA e ácido N-Fmoc-aminobenzilhi-dantoína carboxílico em DMF (10 ml/g de resina) foi então adicionada à re-sina obtida e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Aresina foi removida por filtração e lavada três vezes com 10 ml cada deDMF, uma vez com 10 ml de tolueno, uma vez com 10 ml de metanol e trêsvezes com 10 ml de DCM.
Processo geral para remoção do grupo protetor Fmoc no su-porte polimérico e para derivatização do grupo amino; Etapa Z5 ml de uma solução a 20% de piperidina em DMF foram adicio-nados a 100 mg da resina carregada com o ácido N-Fmoc-aminoben-zilhidantoína carboxílico e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por20 minutos. A resina foi removida por filtração com sucção e o processo foirepetido mais uma vez. A resina foi então cuidadosamente lavada váriasvezes com DMF e DCM. O grupo amino livre obtido foi então derivatizadosobre a resina.
Para a preparação de amidas, o grupo amino livre resultante foiacoplado com ácidos carboxílicos. Para isso, uma solução de 0,027 mmolde HOBT, 0,027 mmol de TOTU, 0,027 mmol de DIPEA e 0,027 mmol doácido carboxílico em 5 ml de DMF foi adicionada a 100 mg da resina carre-gada com a aminobenzilhidantoína e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 12 horas. A resina foi removida por filtração e lavada três ve-zes com 10 ml cada de DMF, uma vez com 10 ml de tolueno, uma vez com10 ml de metanol e três vezes com 10 ml de DCM.
Para a preparação de tiouréias, o grupo amino livre resultantefoi reagido com isotiocianatos. Para isso, uma solução de 0,027 mmol doisotiocianato e uma quantidade cataiítica de 1 mg de DMAP em 5 ml deDMF foram adicionadas a 100 mg da resina carregada com a aminobenzi-lhidantoína e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. Aresina foi removida por filtração e lavada três vezes com 10 ml cada deDMF, uma vez com 10 ml de tolueno, uma vez com 10 ml de metanol e trêsvezes com 10 ml de DCM.
Para a preparação de uréias, o grupo amino livre resultante foireagido com isocianatos. Para isso, uma solução de 0,027 mmol do isocia-nato e uma quantidade catalítica de 1 mg de DMAP em 5 ml de DMF foramadicionadas a 100 mg da resina carregada com a aminobenzilhidantoína e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A resina foi removi-da por filtração e lavada três vezes com 10 ml cada de DMF, uma vez com10 ml de tolueno, uma vez com 10 ml de metanol e três vezes com 10 ml deDCM.
Para a preparação de uréias Ν,Ν-dissubstituídas, o grupo aminolivre resultante foi primeiro reagido com di(N-succinimidil) carbonato e emseguida com uma amina secundária. Para isso, um excesso de 10 vezes dedi(N-succinimidil) carbonato e DIPEA foram adicionados a 100 mg da resinacarregada com a aminobenzilhidantoína e a mistura foi agitada 40°C por 5horas. A solução foi removida por filtração com sucção. Um excesso de 10vezes da amina em DMF foi adicionado à resina. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 8 horas. A resina foi removida por filtração e la-vada três vezes com 10 ml cada de DMF, uma vez com 10 ml de tolueno,uma vez com 10 ml de metanol e três vezes com 10 ml de DCM.
Para a preparação de carbamatos, o álcool correspondente foiprimeiro reagido com di(N-succinimidil) carbonato e o intermediário foi entãoreagido com o grupo amino livre resultante. Para isso, os álcoois (0,027mmol) foram agitados a 40°C por 5 horas com quantidades equivalentes decada um de di(N-succinimidil) carbonato e DIPEA. A solução foi adicionadaa 100 mg da resina carregada com a aminobenzilhidantoína e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 8 horas. A resina foi removida por filtra-ção e lavada três vezes com 10 ml cada de DMF, uma vez com 10 ml detolueno, uma vez com 10 ml de metanol e três vezes com 10 ml de DCM.
A remoção do suporte polimérico (etapa W) na Variante B foirealizada como na Variante A.
F) Processo geral para a preparação de compostos da fórmula I que contêmuma unidade de peptídio, pela síntese de fase sólida
Compostos da fórmula I que contêm uma unidade de peptídiopodem ser preparados ligando-se primeiramente o alfa-aminoácido N-FmocC-terminal ao suporte polímero e dissociando o grupo protetor Fmoc. A fun-ção amino liberada, depois, é acoplada a outro aminoácido N-Fmoc e o gru-po protetor Fmoc é dissociado. Esta ligação de outras unidades de aminoá-cido é repetida até que a unidade de peptídio desejada tenha sido sintetiza-da. Finalmente, usando um reagente de acoplamento, o ácido hidantoína-carboxílico é ligado, o produto é dissociado da resina e grupos protetoresopcionalmente presentes são dissociados. As etapas individuais são efetu-adas tal como segue.
Processo geral para o acoplamento de alfa-aminoácidos N-Fmoc no suporte polimérico
O alfa-aminoácido protegido com Fmoc (1,5 equivalente) é sus-penso em DCM (5 ml/g de suporte) com resina de cloreto de tritila-poliestireno (1,2 mmol/g) e DIPEA (2 equivalentes). A mistura é sacolejada àtemperatura ambiente durante 6 horas. 1 ml de metanol é acrescentado àmistura e esta é sacolejada à temperatura ambiente durante mais 30 minu-tos. A resina é filtrada com sucção e lavada cuidadosamente várias vezescom DMF e DCM. Identidade e pureza dos compostos são analisados porHPLC e MS.
Processo geral para a dissociação do grupo protetor Fmoc no suporte poli-mérico
5 ml de uma solução a 20 % de piperidina em DMF são adicio-nados a 100 mg da resina carregada com o alfa-aminoácido N-Fmoc e amistura é sacolejada à temperatura ambiente durante 20 minutos.A resina éfiltrada com sucção e o processo é repetido várias vezes. Depois, a resina élavada cuidadosamente várias vezes com DMF e DCM.Processo geral para o acoplamento dos alfa-aminoácidos no suporte poli-mérico com alfa-aminoácidos N-Fmoc
Uma solução de 12,2 mg (0,09 mmol) de HOBT, 29,5 mg (0,09mmol) de TOTU, 16 μΙ (0,09 mmol) de DIPEA e 0,09 mmol do alfa-aminoácido N-Fmoc em 5 ml de DMF é acrescentada a 100 mg da resinacarregada com o alfa-aminoácido e a mistura é sacolejada à temperaturaambiente durante 12 horas. A resina é filtrada com sucção e lavada três ve-zes com 10 ml cada de DMF1 uma vez com 10 ml de tolueno, uma vez com10 ml de metanol e três vezes com 10 ml de DCM.
Para introduzir outros aminoácidos na unidade do peptídio, asduas etapas acima (dissociação do grupo protetor Fmoc e acoplamento emum outro alfa-aminoácido N-Fmoc) são repetidas correspondentemente.
Processo geral para a dissociação do grupo protetor Fmoc nosuporte polimérico e para o acoplamento da unidade do peptídio no suportepolimérico com ácidos hidantoína-carboxílicos
O grupo Fmoc da unidade de peptídio sintetizada na resina édissociado tal como descrito acima. Depois acrescenta-se uma solução de12,2 mg (0,09 mmol) de HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) de TOTU, 16 μΙ (0,09mmol) de DIPEA e 0,09 mmol do ácido hidantoína-carboxílico em 5 ml deDMF a 100 mg da resina carregada com a unidade do peptídio e a mistura ésacolejada à temperatura ambiente durante 12 horas. A resina é filtrada comsucção e lavada três vezes com 10 ml cada de DMF, uma vez com 10 ml detolueno, uma vez com 10 ml de metanol e três vezes com 10 ml de DCM.
Processo geral para a dissociação da resina
Para dissociar o composto da resina, acrescenta-se uma misturade TFA e DCM (1:9) à resina. A suspensão é sacolejada durante uma hora.A resina é filtrada com sucção. A solução remanescente é concentrada novácuo e o resíduo é purificado pela cromatografia com sílica gel.G) Processo geral para a preparação de carboxamidas não-substituídas nafase sólida
Para a conversão de compostos da fórmula I que contêm um
grupo de ácido carboxílico -COOH nos compostos correspondentes com umgrupo carboxamida -CONH2 não-substituído, o grupo de ácido carboxílico foiligado à resina amida Rink usando um reagente de acoplamento. A ligaçãoà função amino na resina foi efetuada analogamente ao procedimento paraa ligação de ácidos carboxílicos à resina Wang (veja processo de acordocom o esquema 4). A dissociação com TFA forneceu, então, as amidas não-substituídas.
-CO-OH + resina de amida Rink ―> resina de amida Rink-CO ―> -CO-NH2Detalhadamente, 0,5 g do ácido carboxílico da fórmula I foi rea-gido com 0,35 g de TOTU, 0,15 ml de DIPEA e 2 g de resina de amida Rinkem 10 ml de DMF. A suspensão foi sacolejada à temperatura ambiente du-rante 1 hora. A resina foi filtrada com sucção e lavada cuidadosamente comDMF e DCM. Depois a dissociação foi efetuada com 5 ml de TFA/DCM (1:1).
Depois de remover o solvente, o resíduo foi purificado.Exemplo 1
((RS)-2-((RS)-4-fenil-3-(4-(3-fenilureído)benzin-4-metil-2.5-dioxoimidazo-lidin-1-il)-2-(2-metilpropinacetil)-L-aspartil-L-fenilglicina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 0,3 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (cloridrato; Asp = aspartila, Phg = fenil-glicila). Rendimento: 52 mg.
ES(+)-MS: 777,9 (M+H)+
Exemplo 2
((RS)-2-((RS)-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-4-metil-2.5-dioxoimi-dazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetil)-L-aspartil-L-fenilqlicina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 0,184 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (cloridrato). Rendimento: 59 mg.
ES(+)-MS: 791,9 (M+H)+Exemplo 3
Ácido (S)-3-((RS)-2-((RSV4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-4-metil-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3.4-metilenodioxifeniO propiônico
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 0,184 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(S)-3-amino-3-(3,4-metilenodioxifenil)propionato.
Rendimento: 92 mg.
ES(+)+-MS: 734,9 (M+H)+
Exemplo 4
Ácido (R)-3-((RS)-2-((RS)-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-in-2-(2-metilpropinacetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 0,184 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metil-propionato. Rendimento: 109 mg.
ES(+)-MS: 628,4 (M+H)+Exemplo 5
Ácido (S)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzin-2.5-dioxoimidazo-lidin-1-il)-2-(2-metilpropin-acetilamino)-3-(3^-metilenodioxifeninpropionico
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F1 G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 2,6 mmoles), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(S)-3-amino-3-(3,4-metilenodioxifenil)propionato.
Rendimento: 284 mg.
ES(+)-MS: 658,7 (M+H)+
Exemplo 6
Ácido (R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzin-2.5-dioxoimidazo-lidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 118</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 2,6 mmoles), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 451 mg
ES(+)-MS: 552,6 (M+H)+
O composto do exemplo 6 também foi preparado pelo processode acordo com o esquema 1, etapas A, B, D (método 2), E, F, G, H (método1), J (método 1).Exemplo 7
Ácido (S)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenihureído)benzin-2.5-dioxoi-midazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiônico
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 2,3 mmoles), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil (S)-3-amino-3-(3,4-metilenodioxifenil)propionato.
Rendimento: 453 mg.
ES(+)-MS: 672,7 (M+H)+
Exemplo 8
Ácido (R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-f3-(2-metilfeninureído)benzin-2.5-dioxoi-midazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 2,3 mmoles), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 420 mgES(+)-MS: 566,7 (M+H)+Exemplo 9
Ácido (R)-3-(2-(4.4-dimetil-3-M-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2.5-dioxoimi-dazolidin-1-il)-acetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E1 F, G1 H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,5 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metil-propionato. Rendimento: 440 mg.ES(+)-MS: 510,6 (M+H)+
Exemplo 10
Ácido 2-((SV2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2.5-dioxoimi-dazolidin-1-i0-2-(2-metilpropil)acetilamino)acético
<formula>formula see original document page 120</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 0,21 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era éster glicina-metílico. Rendimento: 26 mg.
ES(+)-MS: 538,4 (M+H)+Exemplo 11
Ácido (S)-3-(2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenihureído^benzih2.5-dioxoimi-dazolidin-1-il)acetilamino)-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F1 G, H (método 2), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 1,41 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era etil-(S)-3-amino-3-fenil-propionato. Rendimento: 534 mg.
ES(+)-MS: 572,4 (M+H)+
O composto do exemplo 11 também foi preparado pelo processode acordo com o esquema 1, etapas C, D (método 2), E, F, G, H (método 2),J (método 2).
Exemplo 12
Ácido (R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(2-(3-(2-metilfenihureído)etin-2.5-dioxoimi-dazolidin-1-il)-2-(2-metilpropinacetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 121</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 3 (etapa J de acordo com o método 1). A preparação do compostoda fórmula Vla foi efetuada de acordo com o esquema 1, etapas A, B. Naetapa H (tamanho da batelada 0,19 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 58 mg.
ES(+)-MS: 504,4 (M+H)+Exemplo 13
Ácido (R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(3-(3-(2-metilfeninureído)Dropih-2.5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropinacetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 3 (etapa J de acordo com o método 1). A preparação do compostoda fórmula Vla foi efetuada de acordo com o esquema 1, etapas A, B. Naetapa H (tamanho da batelada 0,25 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 54 mg.
ES(+)-MS: 518,4 (M+H)+
Exemplo 14
Ácido (R)-3-(2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-fluorfeninureído)benzin-2.5-dioxoimida-zolidin-1-il)acetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,94 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 414 mg.
ES(+)-MS: 514,3 (M+H)+Exemplo 15
Ácido 3-(2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzil)-2.5-dioxoimidazo-lidin-1-i0acetilamino)propiônico
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E1 F, G, H (método 2), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 0,47 mmol), o composto amino da fórmula IIIaplicado era metil-3-aminopropionato. Rendimento: 136 mg.
ES(+)-MS: 496,2 (M+H)+
Exemplo 16
Ácido 3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)urei'do)benzin-2.5-dioxoimi-dazolidin-1-il)-2-(2-metilpropi0acetilamino)propiônico
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 0,21 mmol), o composto amino da fórmula IIIaplicado era metil-3-aminopropionato. Rendimento: 23 mgES(+)-MS: 552,3 (M+H)+Exemplo 17
Ácido (S)-3-((S)-2-f4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído^benzin-2.5-dioxoi-midazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 0,208 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era etil-(S)-3-amino-3-fenilpropionato. Rendimento: 66 mgES(+)-MS: 628,4 (M+H)+
Exemplo 18
Ácido 3-(2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-fluorfeninureído)benzin-2,5-dioxoimidazoli-din-1-i0-acetilamino)propiônico
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 1,94 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era cloridrato de etil-3-aminopropionato. Rendimento: 368 mgES(+)-MS: 500,2 (M+H)+Exemplo 19
Ácido (SV3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzin-2.5-dioxoimidazo-lidin-1-in-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 4,11 mmoles), o composto amino da fórmulaIII aplicado era etil-(S)-3-amino-3-fenilpropionato. Rendimento: 1 g.ES(+)-MS: 614,3 (M+H)+
Exemplo 20
(2-(3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2.5-dioxoimidazolidin-1-inacetin-N-metil-L-(2-adamantil)aspartamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,26 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era cloridrato de terc-butil-N-metil-L-(2-adamantil)aspartamidato.
Rendimento: 617 mg.
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)+Exemplo 21
(2-(3-M-(3-(2-metilfenil)uretáo)benzadamantiDaspartamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 0,882 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil- L-(2-adamantil)aspartamidato. Rendimento: 470 mg.
ES(+)-MS: 645,4 (M+H)+
Exemplo 22
(2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureido)benzin-2.5-dioxoimidazolidin-1-in-acetil)-N-metil-L-(2-adamantil)aspartamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 0,942 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era cloridrato de terc-butil-N-metil-L-(2-adamantil)aspartamida.
Rendimento: 535 mg.
ES(+)-MS: 687,4 (M+H)+Exemplo 23
(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetil)-N-metil-L-(2-adamantil)aspartamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,41 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era cloridrato de terc-butil-N-metil-L-(2-adamantil)aspartamidato.Rendimento: 599 mg
ES(+)-MS: 673,4 (M+H)+
Exemplo 24
(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-inacetil)-L-(2-adamantiPaspartamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 0,974 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-L-(2-adamantil)aspartamidato. Rendimento: 410 mg
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)+Exemplo 25
((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-fenilureídmetilpropil)acetil)-L-(2-adamanti0aspartamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B1 D (método 1), E, F, G1 H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,28 mmol) o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-L-(2-adamantil)-aspartamidato. Rendimento: 576 mg.
ES(+)-MS: 715,5 (M+H)+
Exemplo 26
Ácido (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2.5-dioxoimidazo1idin-1--acetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C1 D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,5 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 7 mg
ES(+)-MS: 482,3 (M+H)+Exemplo 27
Ácido ((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2,5-dioxoimida-zolidin-1-il)-2-(2-metilpropionil)acetin-L-aspártico
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E1 F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 4,2 mmoles), o composto amino da fórmula Illaplicado era cloridrato de di-terc-butil-L-aspartato. Rendimento: 692 mg.ES(+)-MS: 596,4 (M+H)+
Exemplo 28
Ácido (2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2,5-dioxoimidazo-lidin-1-il)-acetil)-N-metil-L-aspártico
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 4,7 mmoles), o composto amino da fórmula IIIaplicado era cloridrato de di-terc-butil-N-metil-L-aspartato. Rendimento: 628 mg.
ES(+)-MS: 554,3 (M+H)+Exemplo 29
Ácido (S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metilfenihureído)benzin-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,5 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era etil-(S)-3-amino-3-fenilpropionato. Rendimento: 59 mg.
ES(+)-MS: 544,3 (M+H)+
Exemplo 30
Ácido fR)-3-(2-(3-(4-(3-(2-clorofeninureído)benzin-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilVacetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-15 quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,44 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 448 mg.
ES(+)-MS: 502,3 (M+H)+
Exemplos 31-46
Os compostos foram preparados pelo processo de acordo com oesquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). Na etapa H (ta-manho da batelada 0,21-0,23 mmol) o composto amino da fórmula Ill aplica-do no caso dos exemplos 31-38 era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato,no caso dos exemplos 39-46 etil-(S)-3-amino-3-fenilpropionato. A etapa J foiefetuada no caso dos exemplos 31-38 pelo método 1 (usando TFA), no casodos exemplos 39-46 pelo método 2 (usando hidróxido de lítio). Rendimen-tos: 30-87 mg. Os compostos da fórmula Ib preparados estão enumeradosna tabela 1.
Tabela 1: Exemplos de fórmula Ib
<table>table see original document page 131</column></row><table>Exemplo 47
((S)-2-(4^-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzilV2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetil)-L-aspartil-L-fenilqlicina
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B1 D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,04 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (cloridrato). Rendimento: 350 mg.
ES(+)-MS: 729,4 (M+H)+
Exemplos 48-69
Os compostos foram preparados pelo processo de acordo com oesquema 4 acoplando ácidos hidantoína-carboxílicos da fórmula Ila em H-Asp-Phg-OtBu que foi ligado à resina de poliestireno de Wang através dogrupo COOH livre da unidade Asp. O éster de aminoácido da fórmulaH2N-CH(R41)-COOtBu no esquema 4 que foi aplicado era éster L-fenil-glicina-terc-butílico. Os compostos da fórmula Ic preparados estão enume-rados na tabela 2.
<formula>formula see original document page 132</formula>Tabela 2: exemplos da fórmula Ic
<table>table see original document page 133</column></row><table>Exemplos 70 - 87
Os compostos foram preparados pelo processo de acordo com oesquema 5, variante A, pelo acoplamento de ácidos hidantoína-carboxílicosda fórmula Ila em ácido 3-amino-3-(3,4-etilenodioxifenil)propiônico, que foiligado à resina através do grupo COOH livre. Os compostos da fórmula Idpreparados estão enumerados na tabela 3.
<formula>formula see original document page 134</formula>
Tabela 3: Exemplos da fórmula Id
<table>table see original document page 134</column></row><table>Exemplo N9 R32 ES-(+)-MS (M+H)+
<table>table see original document page 135</column></row><table>
Exemplo 88
Sódio-(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropionato1 equivalente de solução de hidróxido de sódio 1N foi acres-centado a uma solução de 1 g (1,81 mmol) de ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dime-til-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)ace-tilamino)-3-metilpropiônico em 20 ml de THF e 50 ml de água. Depois de 30minutos à temperatura ambiente, a maioria do THF foi removida no vácuo eo resíduo foi seco por congelamento. Depois da cromatografia em SephadexLH20 (eluente: água), foram obtidos 930 mg do sal do título.
ES(+)-MS: 552,5 (M+H)\ 574,4 (sal de sódio)Exemplo 89
Ácido (R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2.5-dioxoimidazoli-din-1-il)-2-metilacetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 2 (etapa J pelo método 1). Na etapa H (tamanho da batelada 5,2mmoles), o composto amino da fórmula Ill aplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 1,86 g.
ES(+)-MS: 510.4 (M+H)+
Exemplo 90
Ácido (R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2.5-dioxo-imidazolidin-1-in-2-metil-acetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 2 (etapa J pelo método 1). Na etapa H (tamanho da batelada 11,9mmoles), o composto amino da fórmula Ill aplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato. Rendimento: 4,3 g.
FAB(+)-MS: 524,3 (M+H)+Exemplo 91
Ácido 3-(2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2.5-dioxoimidazo-lidin-1-il)acetilamino)-3,3-dimetilpropiônico
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). Naetapa H (tamanho da batelada 0,9 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era metil-3-amino-3,3-dimetilpropionato. Rendimento: 53 mg.ES(+)-MS: 524,4 (M+H)+
Exemplo 92
Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimidazo-lidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 2 (etapa J pelo método 1). Na etapa H (tamanho da batelada 1,29mmol), o composto amino da fórmula III aplicado era terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato.
Rendimento: 493 mg.ES(+)-MS: 550,5 (M+H)+Exemplo 93
Ácido (S)-3-^2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-meti)fenil)ureído)benzil)-2.5-dioxoimi-dazolidin-1-inacetilamino)-3-(3.4-metilenodioxifenihpropiônico
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G1 H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 4 mmoles), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(S)-3-amino-3-(3,4-metilenodioxifenil)propionato.
Rendimento: 1,08 g.
FAB(+)-MS: 616,2 (M+H)+
Exemplo 94
Ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-((4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureí-do)-benzil)-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)acetilamino)propiônico
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da batelada 1,89 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-(S)-3-amino-2-benziloxicarbonilaminopropionato.
Rendimento: 410 mg.
FAB(+)-MS: 645,2 (M+H)+
Exemplos 95 -116
Os ésteres dos exemplos 95, 96, 98 - 102 e 104 - 116 forampreparados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes (compostos dafórmula I em que E = R10CO, R10 = hidroxila) pela esterificação do grupoCOOH pelo processo geral abaixo: 6 equivalentes do álcool absoluto cor-respondente e depois 0,8 equivalente de DMAP e 1,1 equivalente de DCCforam acrescentados a uma solução do ácido carboxílico em DCM absoluto(7-10 ml por mmol de ácido carboxílico) e a mistura de reação foi deixadaem repouso à temperatura ambiente durante a noite. Depois da filtração, osolvente foi removido no vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia.Os ésteres dos exemplos 97 e 103 foram obtidos diretamente na preparaçãodos ácidos carboxílicos dos exemplos 19 e 11 (como intermediários na eta-pa H). Os ésteres da fórmula Ie preparados estão enumerados na tabela 4.
<formula>formula see original document page 139</formula>
Tabela 4: Exemplos da fórmula Ie
<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table>
Exemplo 117
Isopropil (2-(4^-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2,5-dioxoimidazo-lidin-1-il)-acetil)-L-(2-adamantiOaspartamidato
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto foi preparado a partir de (2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetil)-L-(2-adamantil)as-partamida e isopropanol tal como descrito para os exemplos 95, 96, 98- 102e 104 - 116. Tamanho da batelada: 0,371 mmol do composto aspartila departida. Rendimento: 210 mg.
ES(+)-MS: 715,4 (M+H)+
Exemplo 118
lsopropil-(S)-2-benziloxicarbonilamino-3-((4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)-benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetilamino)propionato
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto foi preparado a partir do ácido (S)-2-benzi-loxicarbonilamino-3-((4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)-benzil)-2,5-dio-xoimidazolidin-1-il)acetilamino)propiônico e isopropanol como descrito nosexemplos 95, 96, 98 - 102 e 104 - 116. Tamanho da batelada: 0,465 mmolde ácido propiônico de partida. Rendimento: 233 mg.
FAB(+)-MS: 687,3 (M+H)+
Exemplos 119-124
A síntese foi efetuada analogamente a Ν. M. Nielsen, H.Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77 (4), 285, medi-ante reação de ácido (R)-3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-metilpropiônico com a respectiva cloroacetamida (exemplos 119, 120, 122)ou com clorometilpivalato (exemplo 121) ou com (l-cloroetil)etilcarbonato(exemplo 123) ou com acetato de bromometila (exemplo 124). As reaçõesforam efetuadas a 80°C. As substâncias foram purificada por meio de HPLCpreparativa ou Sephadex LH20 (eluente: acetonitrila/água). Tamanho dabatelada: 1.374 mmol do ácido propiônico de partida. Os compostos da fór-mula If preparados estão enumerados na tabela 5.<formula>formula see original document page 142</formula>
Tabela 5: exemplos da fórmula If
<table>table see original document page 142</column></row><table>
Exemplos 125-129
Os exemplos 125, 127, 128 e 129 foram preparados pelo pro-cesso de acordo com o esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H(método 2). Na etapa Η, o composto amino da fórmula Ill aplicado era (R)-3-amino-3-metilpropanol (exemplos 125 e 129) ou (S)-3-amino-3-fenilpropanol(exemplo 128) ou (S)-3-amino-3-(4-metoxifenil)propanol (exemplo 127). Oexemplo 126 foi preparado pelo processo de acordo com o esquema 1, eta-pas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). Na etapa Η, o composto aminoda fórmula Ill aplicado era (S)-3-amino-3-fenilpropanol. Os compostos dafórmula Ig preparados estão enumerados na tabela 6.
<formula>formula see original document page 142</formula>Tabela 6: Exemplos da fórmula Ig
<table>table see original document page 143</column></row><table>
Os 3-aminopropanóis aplicados na preparação dos compostos dos exemplos 125-129 foram preparados tal como segue.
(S)-3-amino-3-fenilpropanol
1,45 g (38,1 mmoles) de hidreto de lítio-alumínio foi acrescenta-do parceladamente com resfriamento a uma suspensão de 3,5 g (15,2mmoles) de cloridrato de etil-(S)-3-amino-3-fenil-propionato em 150 ml deTHF absoluto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante umahora. 5 ml de água foram acrescentados, depois, cuidadosamente às gotascom resfriamento. O precipitado foi filtrado com sucção e o filtrado foi con-centrado no vácuo. O resíduo foi absorvido em DCM e a solução foi extraídacom água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Depois da filtra-ção e remoção do solvente no vácuo, foi obtido 1,84 g de (S)-3-amino-3-fenilpropanol.
(R)-3-amino-3-metilpropanol e (S)-3-amino-3-(4-metoxifenil)propanol1 equivalente de hidreto de lítio-alumínio foi acrescentado par-celadamente a um solução de tricloreto de alumínio em dietil éter absoluto(aproximadamente 3 ml por mmol de tricloreto de alumínio) e a mistura foiaquecida sob refluxo durante 30 minutos. 0,4 equivalente de terc-butil-(R)-3-amino-3-metilpropionato ou terc-butil-(S)-3-amino-3-(4-metoxifenil)pro-pionato foi acrescentado vagarosamente às gotas e a mistura de reação foiaquecida sob refluxo durante uma hora. Depois foram acrescentados cuida-dosamente às gotas com resfriamento água (0,072 ml por mmol de hidretode lítio-alumínio) e uma solução de hidróxido de potássio em água (pormmol de hidreto de lítio-alumínio 1,688 g de hidróxido de potássio em 2,8 mlde água). A mistura foi deixada em repouso durante a noite à temperaturaambiente, a fase de éter foi decantada e o resíduo foi agitado várias vezescom dietil éter e DCM. As fases orgânicas unidas foram secas sobre sulfatode sódio. Depois da filtração e remoção do solvente no vácuo, foi obtido oaminoálcool correspondente.
Exemplo 130
(R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzin-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropanal
<formula>formula see original document page 144</formula>
56,5 mg de (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropanol fo-ram dissolvidos em uma mistura de 3 ml de acetato de etila, 1 ml de toluenoe 1 ml de água com 10,8 mg de brometo de potássio. Depois da adição deuma quantidade catalítica de 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (= 4-acetamido-TEMPO), foi acrescentada às gotas a O0C uma misturade 0,5 ml de solução de hipoclorito de sódio (a 13 %), 0,5 ml de solução dehidrogenocarbonato de sódio saturada e 1 ml de água. A mistura foi agitadaa 0°C durante 25 minutos. Depois que a reação está terminada, a mistura foitratada com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com solução detiossulfato de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Depois da filtração, o sol-vente foi removido em um evaporador giratório e o resíduo foi purificado porfase reversa-HPLC (água/acetonitrila). Rendimento: 15 mg.Exemplo 131
(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzin-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropinacetilamino)-3-metilpropionamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto foi preparado a partir de 0,5 g de ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-metilpropiônico e resina de amida Rink pelo processogeral descrito acima para a preparação de carboxamidas não-substituída nafase sólida. Rendimento: 349 mg.
ES(+)-MS: 551,3 (M+H)+
Exemplo 132
(R)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzin-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropinacetilaminoV3-fenilpropionamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto foi preparado analogamente ao exemplo 131 a par-tir de ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureído)benzil)-2,5-dioxoimi-dazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiônico.
ES(+)-MS:613,3 (M+H)+Exemplo 133
((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropinacetil)-L-aspartil-L-valil-L-prolina
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto foi preparado pela síntese de fase sólida analoga-mente ao processo geral descrito acima para a preparação dos compostosda fórmula I que contêm uma unidade de peptídio. Para a síntese da unida-de de tripeptídio Asp-Val-Pro1 6 g de resina de poliestireno de cloreto de 2-clorotritila foram carregados inicialmente com 4 g de Fmoc-Pro-OH. Depoisde remover o grupo protetor Fmoc, foram aplicados 3,1 g de Fmoc-VaI-OHna segunda etapa de acoplamento e após nova remoção do grupo Fmoc naterceira etapa de acoplamento, 3,4 g de Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Foram obti-dos 11 g da resina carregada com Fmoc-Asp(OtBu)-VaI-Pro. Depois de re-mover o grupo Fmoc, 4 g desta resina foram acoplados usando 2,7 g deácido (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)-benzil)-2,5-dioxoimida-zolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético, 1,8 g de TOTU, 0,75 g de HOBT e 0,72g de DIPEA em 25 ml de DMF. Depois de lavar a resina, o composto foi re-movido da resina com TFA/DCM (e ao mesmo tempo o grupo protetor coméster terc-butílico foi clivado). A solução de dissociação foi concentarda e oresíduo foi cristalizado com dietil éter. Rendimento: 750 mg.
ES(+)-MS: 792.5(M+H)Exemplo 134
(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2.5-dioxoimidazolidinil)acetil)-L-(2-adamantil)aspartamida
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da mistura 1,41 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era terc-butil-L-(2-adamantil)aspartamidato. Rendimento: 504 mg.
ES(+)-MS: 673,4 (M+H)+
Exemplos 135-158
As uréias dos exemplos 135-158 foram preparadas pelo proces-so de acordo com o esquema 5, variante B. Tal como descrito acima, osácidos 3-(4-(N-Fmoc-amino)benzil-hidantoíncarboxílico foram acoplados noácido 3-amino-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiônico, que foi ligado na resinaatravés do grupo COOH livre, depois o grupo protetor Fmoc foi removido e ogrupo amino foi derivatizado pela reação com o isocianato adequado oucom di(N-succinimidil)carbonato e a amina adequada. Os compostos dafórmula Ih preparados estão enumerados na tabela 7.Tabela 7: Exemplos da fórmula Ih
<table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table>
Exemplos 159-166
As tiouréias dos exemplos 159 - 166 foram preparadas pelo pro-cesso de acordo com o esquema 5, variante B. Tal como descrito acima, oácido 3-(4-(N-Fmoc-amino)-benzil)hidantoincarboxílico correspondente foiacoplado no ácido 3-amino-3-(3,4-metilenodióxi-fenil)propiônico que foi li-gado à resina através do grupo COOH livre, depois o grupo protetor Fmocfoi removido e o grupo amino foi derivatizado pela reação com o isotiocia-nato adequado. Os compostos da fórmula Ik preparados estão enumeradosna tabela 8.
Exemplo N9
<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table>
Exemplos 167-182
Os compostos dos exemplos 167-182 foram preparados peloprocesso de acordo com o esquema 5, variante B. Tal como descrito acima,o ácido 3-(4-(N-Fmoc-amino)-benzil)hidantoíncarboxílico correspondente foiacoplado no ácido 3-amino-3-(3,4-metilenodióxi-fenil)propiônico que foi li-gado à resina através do grupo COOH livre, depois o grupo protetor Fmocfoi removido e o grupo amino foi convertido em um carbamato ou uma amidatal como descrito. Os compostos da fórmula Im preparados estão enumera-dos na tabela 9.
<formula>formula see original document page 150</formula>
Exemplo R59 ES-(+)- ou FAB-(+)-MS (M+H)+
<table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table>
Exemplo 183
Ácido (2RS,3S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-2,3-difenilpropiônic^
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2). Na etapa H (ta-manho da mistura 0,33 mmol), o composto amino da fórmula Ill aplicado era(2RS,3R)-3-amino-2,3-difenilpropionato de metila. Na etapa J, a clivagem dogrupo protetor éster foi efetuada analogamente ao método 2 usando 5 equi-valentes de uma solução de hidróxido de lítio aquoso 1N em metanol du-rante 3 horas e acidificando a solução com TFA para pH 3. A filtração dosólido obtida com sucção e secagem no vácuo forneceu o composto do tí-tulo. Rendimento: 81 mg.
ES(+)-MS: 704,2 (M+H)+Exemplo 184 - 188
Os compostos foram preparado pelo processo de acordo com oesquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2). Na etapa H(tamanho da mistura 0,5 mmol), o composto amino da fórmula Ill aplicado nocaso dos exemplos 184, 185, 186 e 188 foi o terc-butil-(S)-3-amino-3-arilpropionato correspondente e no caso do exemplo 187 o (S)-3-amino-3-pentafluorfenilpropionato de etila. No caso dos exemplos 184, 185, 186 e188, a etapa J foi efetuada de acordo com o método 1 usando TFA, no casodo exemplo 187 analogamente ao método 2 usando hidróxido de lítio talcomo descrito no exemplo 183. O produto obtido no exemplo 187 continhatrifluoracetato de lítio. Os ácidos (S)-3-((S)-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil) ureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetila-mino)-3-arilpropiônicos da fórmula In preparados estão enumerados na ta-bela 10.
Tabela 10: Exemplos da fórmula In
<table>table see original document page 152</column></row><table>Exemplo 189
Ácido (S)-3-((RSV2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2.5-dioxoimidazolidin-1-in-2-(2-metilpropinacetilamino)-3-(2,4-dimetoxifeniDpropiônico
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa H (tamanho da mistura 0,5 mmol), o composto amino da fórmula Illaplicado era (S)-3-amino-3-(2,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butila. Ren-dimento: 320 mg.
ES(+)-MS: 750,5 (M+H)+
Exemplos 190-194
Os compostos foram preparados pelo processo de acordo com oesquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). Na etapa H (ta-manho da mistura 0,25 mmol), foi aplicado o (RS)-3-amino-3-arilpropionatode etila correspondente. A dissociação do grupo protetor éster na etapa J foiefetuada analogamente ao método 2 usando hidróxido de lítio tal como des-crito no exemplo 183. Os ácidos (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-arilpropiônicos da fórmula Ip preparados estãoenumerados na tabela 11.<formula>formula see original document page 154</formula>
Tabela 11: Exemplos da fórmula Ip
<table>table see original document page 154</column></row><table>
Ácido (RS)-2-butilsulfonilamino-3-((RS)-2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureído)benzil)-2.5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetila-mino)propiônico
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto foi preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). Na etapa H (tama-nho da mistura 0,25 mmol), o composto amino da fórmula Ill aplicado era(RS)-3-amino-2-(n-butil-sulfonilamino)propionato de etila. A dissociação dogrupo protetor éster na etapa J foi efetuada analogamente ao método 2usando hidróxido de lítio tal como descrito no exemplo 183. Rendimento:259 mg (continha trifluoracetato de lítio).ES(+)-MS: 749,4 (M+H)+
Exemplo 196
Ácido (RS)-3-((S)-2-(4.4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenihureído)benzin-2.5-dio-xoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiônico
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto foi preparado analogamente ao processo de acordocom o esquema 5 mediante acoplamento de ácido (RS)-3-amino-3-fenilpro-piônico ligado à resina com o ácido hidantoincarboxílico correspondente dafórmula lia, preparado pelo processo de acordo com o esquema 1 (tamanhoda mistura do acoplamento: 0,05 mmol do composto da fórmula IIa).
Rendimento: 4,2 mg
ES(+)-MS: 628.1 (M+H)+
Exemplos 197-218
Os compostos foram preparados analogamente ao processo deacordo com o esquema 5 mediante acoplamento do ácido (RS)-3-amino-propiônico 3-substituído ligado à resina correspondente com o ácido hidan-toincarboxílico da fórmula Ila preparado pelo processo de acordo com o es-quema 1 correspondente (tamanho da mistura do acoplamento: 0,05 mmoldo composto da fórmula lia). Os ácidos (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureído)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)propiônicos 3-substituídos da fórmula Iq preparadosestão enumerados na tabela 12.<formula>formula see original document page 156</formula>
Tabela 12: Exemplos da fórmula Iq
<table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table>
ExemDlo 219
Terc-butil_éster_((RSV2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzin-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-L-aspartil-L-fenilqlicina
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto foi preparado pela sintese de fase solida analoga-mente ao processo de acordo com o esquema 4. O terc-butil éster aspar-tilfenilglicina, que estava ligado à resina de poliestireno de cloreto de cloro-tritila, foi acoplado no ácido hidantoincarboxílico adequado da fórmula lia,preparado pelo processo de acordo com o esquema 1 (tamanho da misturade acoplamento: 0,05 mmol de composto da fórmula lia). A remoção da re-sina foi efetuada usando solução de TFA a 10 % em DCM durante 20 mi-nutos. Rendimento: 4,7 mg.
ES(+)-MS: 846,9 (M+H)+Exemplo 220
Ácido (R)-3-(2-(4.4-Dentametileno-3-(4-(3-(2-metilfeninureído)benzilV2.5-di-oxoimidazolidin-1-il)acetilamino)-3-metilpropiônico
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto pode ser preparado pelo processo de acordo com oesquema 1, etapas C, D (método 1), E1 F, G, H (método 2), J (método 1). Naetapa Η, o composto amino da fórmula Ill aplicado é (R)-3-amino-3-metilpropionato de terc-butila.
Exemplo 221
Ácido (R)-3-((S)-2-4-(4-amino-imino-metil)fenil)-4-metil-3-(4-(,3-(2-metilfenil)-ureído)benzil)-2.5-dioxoimidazolidin-1-in-2-(2-metilpropinacetilamino)-3-me-tilpropiônico
<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto pode ser preparado pelo processo de acordo com oesquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1).Na etapa Η, o composto amino da fórmula Ill aplicado é (R)-3-amino-3-metilpropionato de terc-butila.
Investigação da atividade biológica
A) Teste de adesão da célula U937/VCAM-1
O método de teste utilizado para a atividade dos compostos dafórmula I na interação entre VCAM-1 e VLA-4 é o ensaio descrito abaixo queé específico para esta interação. Os componentes de ligação da célula, istoé, as integrinas VLA-4, são oferecidas em sua forma natural como molécu-Ias de superfície em células U937 (ATCC CRL 1593), humanas que perten-cem ao grupo dos leucócitos. Os componentes de ligação específicos apli-cados são proteínas de fusão solúveis recombinantes preparadas geneti-camente, constituídas do domínio extracitoplasmático de VCAM-1 humano ea região constante de uma imunoglobulina humana de uma imunoglobulinahumana da subclasse IgGI.
Ensaio para a medição da adesão de células U937 (ATCC CRL1593) em hVCAM-1(1-3)-lgG
1. Preparação de VCAM-1 (1-3)-laG humano e CD4-lqG humano
Foi aplicado um constructo genético para a expressão do domí-nio extracelular do VCAM-1 humano, associado com a seqüência genéticada cadeia pesada da imunoglobulina humana IgGI (Hinge, regiões CH2 eCH3) do Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA(compare Damle e Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1991, 88, 6403-6407).
A proteína de fusão solúvel hVCAM-1(1-3)-lgG continha os três domíniossemelhantes à imunoglobulina extracelular aminoterminal do VCAM-1 hu-mano (Damle e Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1991, 88, 6403-6407).CD4-lgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) serviramcomo proteína de fusão para controles negativos. As proteínas recombi-nantes foram exprimidas como proteínas solúveis após a transfecção doDNA intermediada pelo DEAE/dextrano em células COS (ATCC CRL 1651)de acordo com processos padronizados (Ausubel et al., Current Protocols inMolecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. Ensaio para a medição da adesão de céluls U937 em hVCAM-1(1-3)-laG
2.1 Placas de microtitulação de 96 cavidade (Nunc Maxisorb) foramincubadas à temperatura ambiente durante 1 hora com 100 μΙ/cavidade deuma solução de anticorpo IgG-cabra-anti-humano (10 Mg/ml em 50 mM tris,pH 9,5). Depois da remoção da solução de anticorpo, a lavagem foi efetua-da uma vez com PBS.
2.2 150 μΙ/cavidade de um tampão de bloqueio (1 % de BSA emPBS) foram incubados sobre as placas à temperatura ambiente durante 0,5hora. Depois de remover o tampão de bloqueio, efetuou-se a lavagem umavez com PBS.
2.3 100 μl por cavidade de um sobrenadante de cultura de célula decélulas COS transfectadas foram incubadas sobre as placas à temperaturaambiente durante 1,5 hora. As células COS foram transfectadas com umplasmídio que codifica para os três domínios semelhantes à imunoglobulinaN-terminal do VCAM-1, acoplado na parte Fc de IgGI humano (hVCAM-1(1-3)-lgG). O teor de hVCAM-1(1-3)-lgG importou em aproximadamente 0,5 - 1pg/ml. Depois de remover o sobrenandante da cultura, efetuou-se a lava-gem uma vez com PBS.
2.4 As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 20minutos com 100 μΙ/cavidade de tampão de bloqueio do receptor Fc (1mg/ml de gama-globulina, 100 mM de NaCI1 100 μΜ de MgCI2, 100 μΜ deMnCI2, 100 μΜ de CaCI2, 1 mg/ml de BSA em 50 mM de HEPES, pH 7,5).Depois de remover o tampão de bloqueio do receptor Fe, efetuou-se a Iava-gem uma vez com PBS.
2.5 20 μΙ de tampão de extinção ("stop buffer") (100 mM de NaCI,100 μΜ de MgCI2, 100 μΜ de MnCI2, 100 μΜ de CaCI2, 1 mg/ml de BSA em50 mM de HEPES, pH 7,5), foram introduzidos previamente e as substân-cias a serem testadas foram adicionadas em 10 μΙ de tampão fixador e incu-badas durante 20 minutos. Os controles aplicados eram anticorpos contraVCAM-1 (BBT, no BBA6) e contra VLA-4 (Immunotech, no 0764).
2.6 Células U937 foram incubadas em tampão de bloqueio de re-ceptor Fc durante 20 minutos e depois adicionadas com pipeta em umaconcentração de 1 χ 106/ml e em uma quantidade de 100 μΙ por cavidade(volume final 125 μΙ/cavidade).
2.7 As placas foram imersas vagarosamente em um ângulo de 45oem tampão de extinção ("stop buffer") (100 mM de NaCI, 100 μΜ de MgCI2,100 μΜ de MnCI2, 100 μΜ de CaCI2 em 25 mM de tris, pH 7,5) e agitadas. Oprocesso foi repetido.
2.8 50 μΙ/cavidade de uma solução corante (16,7 μg/ml de HoechstDye 33258, 4 % de formaldeído, 0,5 % de Triton X-100 em PBS) foram incu-bados depois sobre as placas durante 15 minutos.2.9 As placas foram agitaads e imersas vagarosamente em um ân-gulo de 45° em tampão stop (100 mM de NaCI1 100 μΜ de MgCI2, 100 μΜ deMnCI2, 100 μΜ de CaCI2 em 25 mM tris, pH 7,5). O processo foi repetido.Depois, com o líquido (tampão stop), as placas foram medidas em um cito-fluorímetro (MiIipore) (sensitividade: 5, filtro: comprimento de onda de estí-mulo: 360 nm, comprimento de onda de emissão: 460 nm).
A intensidade da luz emitida pelas células U937 tingidas é umamedida para o número das células U937 aderentes no hVCAM-1(1-3) rema-nescentes na placa e, assim, uma medida para a capacidade da substânciado teste acrescentada paa inibir esta adesão. Da inibição da adesão emdiferentes concentrações da substância do teste calculou-se a concentraçãoIC50, que conduz a uma inibição da adesão em torno de 50 %.
3. Resultados
Resultados do teste que foram obtidos com compostos da fór-mula I estão enumerados na tabela 13.
Tabela 13: Resultados do teste de adesão da célula U937/VCAM-1
<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>
Β) Adesão de leucócitos no rato
No modelo de adesão de leucócitos, investiga-se o efeito daadesão de leucóticos pelos compostos da fórmula I em vênulas de ratos. Aadesão dos leucócitos no endotélio de vênulas pós-capilares é vista comosendo uma etapa importante em reações inflamatórias (J. M. Harlan, Blood1985, 65, 513 - 525). No recrutamento de leucócitos do sangue em áreasinflamadas, realiza-se uma seqüência dinâmica bem-coordenada de even-tos, na qual citoquinas quimiotáticas e moléculas de adesão celulares têmum papel ativo. Verificou-se, que as interações VCAM-1/VLA-4 têm um pa-pel decisivo na adesão e emigração de leucócitos e da permeabilidade au-mentada de recipientes para macromoléculas, que são induzidas por dife-rentes substâncias mediadoras e citoquinas (D. Seiffge, Int. J. Microcirc.1995, 15, 301 - 308). No presente modelo, uma inflamação generalizada deartrite reumatóide que conduz à adesão de leucócitos e sua emigração paraáreas de órgãos doentes, é causada pela injeção local ou sistêmica de en-dotoxinas, por exemplo, zymosan, toxinas bacterianas tais como Iipopolissa-carídios (LPS) ou adjuvante de Freund. Determina-se a adesão aumentadano endotélio das vênulas provocada pela endotoxina.
Para a determinação da adesão dos leucócitos, foi aplicado ummicroscópio de câmara invertida (da Zeiss) que foi equipado com um siste-ma de vídeo. Ratos Sprague-Dawley machos (peso corporai aproximado de250 g) foram injetados com zymosan ou endotoxina bacteriana sob uma pré-medicação de halothane leve. Os animais de controle receberam um volumeigual de solução de cloreto de sódio a 0,9 %. Depois, a substância do testefoi administrada aos animais por via subcutânea ou por via oral como umadose simples ou como uma dose múltipla. Para efetuar a medição, os ratosforam anestesiados por uma injeção intramuscular de 1,25 g/kg de uretana.Permitiu-lhes respirar espontaneamente por um tubo traqueal. A temperatu-ra do corpo foi mantida em 37°C por meio de um cobertor de aquecimentoregulado. O mesentério foi exposto cuidadosamente por meio de uma inci-são hipogástrica em uma janela termoestatizada (37°C) da mesa do micros-cópio e foi coberto com parafina líquida a 37°C. A área ileocecal do mesen-tério foi mantida em posição com três agulhas rombudas e massa de mode-lar. Depois de um tempo de equilíbrio de 30 minutos, durante o qual o tecidopôde estabilizar-se, a adesão dos leucócitos foi determinada em vênulaspós-capilares de 20-30 μιτι de diâmetro e aproximadamente 100 μιτι decomprimento pela contagem em 2-3 segmentos das vênulas em intervalosde 10 minutos durante 1 hora. Um leucócito foi visto como sendo aderenteno endotélio, se ele estava estacionário durante mais de 30 segundos. De-pois do experimento, foi determinado o número de leucócitos sistêmico e oteor de fibrinogênio do sangue. A inibição da adesão de leucócitos nasubstância do teste é indicada pela diminuição (em %) do número de leucó-citos aderentes nos animais tratados em comparação com o número nosanimais de controle.
C) Hipersensitividade do tipo retardado no camundonqo
No modelo da hipersensitividade do tipo retardado (DTH), in-vestiga-se o efeito antialérgico ou antiinflamatório dos compostos da fórmulaI. DTH é uma reação inflamatória da pele, que é induzida pela sensibiliza-ção com substâncias antigênicas. Para determinar a reação inflamatóriacorrespondente e o recrutamento dos leucócitos nas áreas inflamadas invivo, as substâncias são testadas no camundongo no seguinte modelo DTH(veja também Τ. B. Issekutz1J. Immunol. 1991, 147,4178-4184).
Grupos de camundongos fêmeas BALB/c (peso corporal apro-ximadamente de 20 g) foram sensibilizadas epicutaneamente em uma parteraspada da pele com 150 μΙ de uma solução a 3 % de oxazolina, que induza uma forte reação inflamatório DTH. Seis dias mais tarde, a reação foicontestada pela administração de 20 μΙ de uma solução de oxazolona a 1 %na orelha direita do animal. As substâncias do teste foram administradas porvia subcutânea ou oral em cada caso 44 horas antes do desafio da reação.20 horas antes do desafio e 4 horas após o desafio. Diretamente antes dodesafio da reação e 24 horas depois do desafio, a espessura da orelha alte-rada devido ao intumescimento inflamatório da orelha foi medida na orelhadireita usando um micrômetro da Mitutoyo-Engineering. A diferença entreestas duas medições foi determianda para cada animal do grupo. Os valo-res médios das diferenças de um grupo de animais tratado com a substân-cia do teste, por um lado e de um grupo de controle não tratado por outrolado, é comparado. É indicada a inibição percentual do intumescimento daorelha.
D) Efeito antiasmático na cobaia
A influência da função pulmonar e o efeito antiasmático doscompostos da fórmula I podem ser determinados em um modelo na cobaia,que se baseia no método descrito por G. Moacevic, Arch, Toxicol. 1975, 34,1. Para isso, as preparações técnicas para a investigação são efetuadas deacordo com os detalhes descritos por Moacevic. São aplicados porquinhosda Guiné albino machos com um peso corporal de 300-500 g. Os animaissão colocados em um pletismógrafo (FMI) e são retomados três valores departida da amplitude respiratória. Neste modelo, uma respiração antiasmáti-ca é caracterizada pela diminuição da amplitude respiratória (= diminuiçãodo volume respiratório em virtude da constrição dos brônquios). e o au-mento da freqüência respiratória (= reação de reflexo). A condição é conhe-cida em pacientes com asma por dispnéia.
22 dias antes do início do estudo, os porquinhos da Guiné albi-nos são sensibilizados comi ml por animal de uma solução de ovoalbuminaa 0,1 % em dois dias consecutivos. O ataque asmático experimental e indu-zido pela inalação de solução de ovoalbumina a 0,3 % durante 1 minuto.Depois de uma fase de recuperação de 40-60 minutos, os animais inalarama substância do teste como solução aquosa. Imediatamente depois, admi-nistra-se uma solução de ovoalbumina a 0,3 % durante 1 minuto. Na fase derecuperação seguinte de 30 minutos, os animais respiraram ar normalmen-te. Este processo é repetido duas vezes. Se os ataques de asma se tornamperigosos para a vida, administra-se oxigênio aos animais.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula I<formula>formula see original document page 166</formula>na qualW representa um radical bivalente R1-A-C(R1a);Y representa um grupo carbonila ou metileno;A representa uma ligação direta, um dos radicais bivalentes (Ci-C6)-alquileno, fenileno, fenileno-(CrC6)-alquila, um radical bivalente heterocíclicocom 5 membros ou 6 membros, saturado ou insaturado que pode conter umou dois átomos de nitrogênio e pode ser monossubstituído ou dissubstituídopor (CrC6)-alquila ou oxigênio ligado duplamente ou enxofre, sendo que nosradicais fenílenoalquila o radical R1 está ligado ao grupo fenileno;B representa um radical metileno bivalente ou um radical etileno, emque o radical metileno e o radical etileno são não-substituídos ou substituí-dos selecionados do grupo que consiste em (CrCsJ-alquila, (C2-C8)-alquenileno, (C2-Ce)^IquiniIeno, (C3-C6)-cicloalquila, (C3-C6)-cicloalquila-(Ci-C6)-alquila, (C6-Ci0)-arila e (Ce-Cio^arila-ÍC-iCehalquila;E representa R10CO, HO-CH2 ou R8CO-O-CH2;R representa hidrogênio, (CrC8)-alquila, sendo que todos os radicais Rsão independentes um do outro, e os radicais R podem ser iguais ou diferen-tes;R1 representa hidrogênio, (CrC-io)-alquila que pode ser opcionalmentemono- ou polissubstituída por flúor, R21-((C6-Ci0)-arila), (R21-((C6-Ci0)-aril))-(Ci-CsJ-alquila, o radical Het1 Het-(CrC4)-alquila ou um dos radicais X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20- e O=;X representa hidrogênio, (C-i-C6)-alquila, (CrC6)-alquilcarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonilóxi-(Ci-C6)-alcoxicarbonila, (C6-C10)-arilcarbonila, (C6-Cio)-ariloxicarbonila, (C6-Cio)-aril-(C-i-C6)-alcoxicar-bonila, hidroxila, (CrC6)-alcóxi ou amino;X1 tem um dos significados de X ou representa R'-NH-C(=N-R"), na qualR' e R", independentemente, um do outro, têm os significados de X;R2 representa hidrogênio ou (C-i-C6)-alquila;R3 representa hidrogênio, (C-i-Ceí-alquila, que pode ser opcionalmentesubstituída por 1 a 6 átomos de flúor, (C6-Cio)-arila não-substituída ou subs-tituída por um, dois, três ou quatro substituintes iguais ou diferentes selecio-nados do grupo que consiste em (CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi que pode sersubstituído por um, dois ou três átomos de flúor, halogênio, nitro, metilenodi-óxi e etilenodióxi, (C6-Cio)-aril-(CrC4)-alquila não-substituída ou substituídano radical arila por um, dois, três ou quatro substituintes iguais ou diferentesdo grupo que consiste em (C-i-C4)-alquilá"(Ci-C4)-alcóxi que pode ser substi-tuído por um, dois ou três átomos de flúor, halogênio, nitro, metilenodióxi eetilenodióxi, (C3-C8)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquil-(Ci-C4)-alquila, (C6-C-I2)-bicicloalquila, (C6-Ci2)-bicicloalquil-(CrC4)-alquila, (C6-C12HricicIoaIquiIa,(C6-Ci2)-tricicloalquil-(CrC4)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-Ce^alquinila,R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 ou CONHR151R4 representa (Ci-C6)-alquila não-substituída, mono- ou bi- substituídapor radicais iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em hi-droxila, (CrCe)-alcóxi, R51 (C3-Ce)-CiCloaIquiIa, hidroxicarbonila, aminocarbo-nila, (C6-C-i0)-aril-(Ci-C4)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila, R6-CO, R7-CO, tetrazolila e trifluormetila;R5 representa (C6-Cio)-arila, (C6-Ci0)-aril-(Ci-C4)-alquila ou um radicalmonocíclico ou bicíclico de anel heterociclico de 5 membros até 12 mem-bros, que pode ser aromático, parcialmente saturado ou completamente sa-turado e que pode conter um, dois ou três heteroátomos iguais ou diferentesselecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6 representa o radical de um aminoácido natural ou artificial, de um di-peptídeo ou tripeptídeo, bem como seus ésteres e amidas, em que os gru-pos funcionais livres podem ser protegidos por grupos protetores usuais naquímica dos peptídeos e em que os átomos de nitrogênio nas ligações ami-dicas no grupo R6-CO podem portar um radical R como um substituinte;R7 representa o radical de um heterociclo monocíclico ou policíclico sa-turado com 5 membros até 7 membros ligado através de um átomo de nitro-gênio, que pode conter um ou dois heteroátomos de anel adicionais iguaisou diferentes selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio eenxofre, em que átomos de nitrogênio de anel adicionais podem portar, co-mo substituintes, radicais iguais ou diferentes selecionados do grupo queconsiste em hidrogênio, Rh, HCO, RhCO1 RhO-CO, HO-CO-(Ci-C4)-alquila eRhO-CO-(CrC4)-alquila e Rh representa (CrC4)-alquila, (C6-C10)-arila ou (C6-Ci0)-aril-(Ci-C4)-alquila;R8 representa hidrogênio, (CrC6)- alquila ou fenil-(Ci-C4)-alquila;R10 representa hidroxila, (CrC8)-alcóxi, (C6-Ci0)-aril-(CrC6)-alcóxi, (C6-C10)-arilóxi, (CrC6)-alquilcarbonilóxi-(CrC6)-alcóxi, (CrC6)-alcoxicarbonitóxi-(CrC6)-alcóxi, amino, mono- ou di-((C-i-C6)-alquil)-amino ou aminocarbonil-(CrC6)-alcóxi ou (mono- ou di-((C1-C6)-alquil)-amino)-carbonil-(CrC6)-alcóxi;R11 representa hidrogênio, R12a, R12a-CO1 R12a-O-CO1 R12b-CO, ou R12a-S(O)2;R12a representa (CrCeJ-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-Ce^alquinila, (C5-C6)-cicloalquilâr, (C5-C6)-cicloalquil-(CrC4)-alquila, (C6-Ci0)-arila, (C6-C-io)-aril-(CrC4)-alquila ou o radical R15;R12b representa amino, di-(CrC8)-alquil)-amino ou R12a-NH;R13 representa hidrogênio ou (CrCeí-alquila;R15 representa R16-(CrC6)-alquila ou R16;R16 representa um radical bicíclico ou tricíclico, com 6 membros até 12membros, que é saturado ou parcialmente insaturado e que também podeser substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes seleciona-dos do grupo que consiste em (Ci-C4)-alquila e oxo;R20 é uma ligação direta ou metileno;R21 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila, (C6-Ci0)-arila, (C6-Cio)-aril-(CrC2)-alquila, o radical Het- ou Het-(CrC2)-alquila, no qual radicais alquila po-dem ser monossubstituídos a tetrassubstituídos por flúor e os radicais R211se aparecem mais de uma vez, podem ser iguais ou diferentes;R30 representa um dos radicais R32(R)N-CO-N(R)-R31 ou R32(R)N-CS-N(R)-R31;R31 representa um radical bivalente selecionado do grupo que consisteem (CrC6)-alquileno, (C6-Cio)-arileno, (C6-C10)-arileno-(CrC4)-alquila, (C5-C6)-cicloalquileno, (C5-C6)-cicloalquileno-(Ci-C4)-alquila, onde no caso doradical arilenoalquila, do radical cicloalquilenoalquila o grupo alquila é ligadoa um átomo de nitrogênio no anel imidazolidina na fórmula I;R32 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila não-substituída ou substituídapor 1 a 6 átomos de flúor, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C5-C6)-cicloalquila, (C5-C6)-cicloalquil-(C-i-C4)-alquila, (C6-Ci0)-arila não-substituídaou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes iguais ou diferentesselecionados do grupo que consiste em (CrC4)-alquila, halogênio, nitro, CF3e (CrC4)-alcóxi que pode ser substituído por um, dois ou três átomos de flú-or, ou (C6-Cio)-aril-(C1-C4)-alquila;Het representa um radical de um anel aromático ou não aromático, com 5membros até 10 membros, monocíclico ou policíclico que contém 1 ou 2 he-teroátomos iguais ou diferentes selecionado do grupo que consistie em N eO como membros de anel;eeh independentes um do outro, representam 0 ou 1;em todas as suas formas estereoisômeras e misturas dos mes-mos em todas as razões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que W apresenta um significado diferente de CH2, em todas assuas formas estereoisômeras ou misturas dos mesmos em todas as razõese seus sais toleráveis fisiologicamente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que W é um radical bivalente ((Ci-C4)-alquil)2C<, em todasas suas formas estereoisômeras ou misturas dos mesmos em todas as ra-zões e seus sais toleráveis fisiologicamente.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que B representa um metileno não-substituídoou metileno substituído por (Ci-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquil-(C-i-C2)-alquila, em todas as formas estereoisoméricas ou misturas dos mesmos emtodas as razões ou seus sais toleráveis fisiologicamente.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que R30 representa R32(R)N-CO-N(R)-R311 emtodas as formas estereoisoméricas ou misturas dos mesmos em todas asrazões ou seus sais toleráveis fisiologicamente.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que R31 representa o radical (C6-C-I o)-arilèno-(CrC2)-alquila e em que o grupo alquila é ligado a um átomo de nitrogêniono anel imidazolidina, em todas as formas estereoisoméricas ou misturasdos mesmos em todas as razões ou seus sais toleráveis fisiologicamente.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que R32 é (C6-Ci0)-arila não-substituida ousubstituída por um, dois, três ou quatro substituintes iguais ou diferentes se-lecionados do grupo que consiste em (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alcóxi que po-de ser substituído por um, dois ou três átomos de flúor, halogênio, nitro eCF3, em todas as formas estereoisoméricas ou misturas dos mesmos emtodas as razões ou seus sais toleráveis fisiologicamente.
8. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que R3 é (Ci-C4)-alquila que pode ser substituídopor 1 a 6 átomos de flúor, e é 0 e h é 1, em todas as formas estereoisoméri-cas ou misturas dos mesmos em todas as razões ou seus sais toleráveisfisiologicamente.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é (C6-C10)-arila não-substituída ousubstituída por um, dois, três ou quatro substituintes iguais ou diferentes se-lecionados do grupo que consiste em (CrC4)-alquiía, (Ci-C4)-alcóxí que po-de ser substituído por um, dois ou três átomos de flúor, halogênio, nitro, me-tilenodióxi e etilenodióxi^ e é 0 e h é 1, em todas as formas estereoisoméri-cas ou misturas dos mesmos em todas as razões ou seus sais toleráveisfisiologicamente.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, caracterizado pelo fato de que R30 é o radical R32NH-CO-NH-R31 eassim, R31 é o radical bivalente -(1,4-fenileno)-CH2, em que o grupo metile-no é ligado ao átomo de nitrogênio no anel imidazolina, e R32 é (C6-Cio)-arilanão-substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes i-guais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (C1-C4)-alquila,halogênio, nitro, CF3 e (C1-C4)-alcóxi que pode ser substituído por um, doisou três átomos de flúor, em todas as formas estereoisoméricas ou misturasdos mesmos em todas as razões ou seus sais toleráveis fisiologicamente.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizado pelo fato de que W possui um Significado diferente deCH2, B é metileno não-substituído ou substituído por (C1-C6)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila-(C1-C2)-alquila, R30 é o radical R32NH-CO-NH-R31 e assim,R31 é o radical divalente -(1,4-fenileno)-CH2-, em que o grupo metileno é li-gado ao átomo de nitrogênio no anel imidazolidínico, R32 é (C6-C10)-arilanão-substituída ou substituída por um, dois, três ou quatro substituintes i-guais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em (C1-C4)-alquila,halogênio, nitro, CF3 e (C1-C4)-alcóxi que pode ser substituído por um, doisou três átomos de flúor, e o grupo -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E nafórmula I é o grupo -NH-CH(R3)-CH2-E, em todas as formas estereoisoméri-cas ou misturas dos mesmos em todas as razões ou seus sais toleráveisfisiologicamente.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 8, 10 e 11, caracterizado pelo fato de ser o ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiônico da fórmula<formula>formula see original document page 171</formula>ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7 e 9 a 11, caracterizado pelo fato de ser ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil--3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiônico da fórmulaou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 10 e 11, caracterizado pelo fato de ser o sal sódico do ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)berizil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiônico da fórmula<formula>formula see original document page 172</formula>ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 10 e 11, caracterizado pelo fato de ser ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropílmetilacetilamino)-3-metilpropiônico da fórmula<formula>formula see original document page 172</formula>ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula<formula>formula see original document page 172</formula>em que R3 é metila, R57 é hidrogênio e R58 é isobutila.
17. Processo para a preparação de um composto da fórmula I,como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15; caracterizadopelo fato de que compreende efetuar uma condensação de fragmento de umcomposto de fórmula II<formula>formula see original document page 173</formula>com um composto de fórmula III,<formula>formula see original document page 173</formula>em que nas fórmulas Il e III, os grupos W, Υ, Β, E, R, R2, R3 e R30, assimcomo e e h são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 16,e em que G é hidroxicarbonila, (CrC6)-alcoxicarbonila ou derivados de ácidocarboxílico ativado.
18.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16 e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente, caracterizado pelo fato deser para a aplicação como medicamentos.
19.Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um ou mais compostos da fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, e/ou seus sais toleráveis fisiologicamen-te, e um veículo inócuo farmaceuticamente.
20.Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica-ções 12 a 16, e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente, e um veículo inócuofarmaceuticamente.
21.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16 e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente, caracterizado pelo fato deser para a aplicação como antiinflamatórios.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16 e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente, caracterizado pelo fato deser para a aplicação na terapia ou profilaxia de artrite ou artrite reumatóide,de poliartrite, da doença inflamatória intestinal, do lúpus sistêmico eritemato-so, da esclerose múltipla ou de doenças inflamatórias do sistema nervosocentral.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16 e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente, caracterizado pelo fato deser para a aplicação na terapia ou profilaxia de asma ou alergias.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16 e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente, caracterizado pelo fato deser para a aplicação na terapia ou profilaxia de doenças cardiovasculares,arteriosclerose, restenoses, diabetes, danos de órgãos transplantados, do-enças imunológicas, crescimento de tumor ou formação de metástases detumor ou malária.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16 e/ou seus sais toleráveis fisiologicamente, caracterizado pelo fato deser para a aplicação como inibidores da adesão e/ou migração de leucócitosou para a inibição do receptor VLA-4.
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