KR19990045365A - 치환된 이미다졸리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이의 용도 및이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

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볼프강 슈미트
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로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 치환된 이미다졸리딘 유도체에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 염증성 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염 또는 알레르기성 질환의 치료 및 예방에 적합한 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 1의 화합물은 백혈구의 유착 및 이동 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속하는 유착 수용체 VLA-4의 길항체이다. 이들은 일반적으로 바람직하지 않은 정도의 백혈구 유착 및/또는 백혈구 이동에 의해 야기되거나 이와 관련된 질병의 치료 및 예방에 적합하며, VLA-4 수용체와 이의 리간드의 상호작용을 기반으로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용에 관여한다. 본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물의 제조 방법, 특히 약제학적 활성 화합물로서의 이의 용도 및 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e 및 h는 특허청구범위에서 지시된 의미를 갖는다.

Description

치환된 이미다졸리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이의 용도 및 이를 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 하기 화학식 1의 치환된 이미다졸리딘 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e 및 h는 하기 의미를 갖는다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면 염증성 질환, 류마티스성 질환 또는 알레르기성 질환의 치료 및 예방에 적합한 가치있는 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 1의 화합물은 백혈구의 유착 및 이동 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속하는 유착 수용체 VLA-4의 길항체이다. 이들은 일반적으로 바람직하지 않은 정도의 백혈구 유착 및/또는 백혈구 이동에 의해 야기되거나 이와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 적합하며, VLA-4 수용체와 이의 리간드의 상호작용을 기반으로 하는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용에 관여한다. 또한 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법, 특히 약제학적 활성 화합물로서의 이의 용도 및 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
인테그린은 세포-세포-결합 및 세포-세포간 매트릭스-결합 방법에서 중요한 역할을 담당하는 유착 수용체의 그룹이다. 이들은 αβ-헤테로이량체 구조를 가지며 세포 분포가 넓고 진화적 보존 정도가 높다. 인테그린은, 예를 들면 혈소판상의, 특히 피브리노겐의 RGD 서열과 상호작용하는 피브리노겐 수용체, 또는 특히 비트로넥틴 또는 오스테오폰핀의 RGD 서열과 상호작용하는 파골세포상의 비트로넥틴 수용체를 포함한다. 인테그린은 3가지 주요 그룹, 즉 LFA-1, Mac-1 및 p150/95를 대표물로 하며 특히 면역 시스템의 세포-세포 상호작용과 관련이 있는 β2 아집단, 및 대표물이 주로 세포간 매트릭스 성분으로의 세포 유착을 매개하는 아집단 β1 및 β3으로 나누어진다[참조 문헌: Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375]. 소위 VLA 단백질(매우 느린(활성) 항원)로 불리는 β1 아집단의 인테그린은 구체적으로 리간드로서 피브로펙틴, 콜라겐 및/또는 라미닌과 상호작용하는 6개 이상의 수용체를 포함한다. VLA 집단내에서, 인테그린 VLA-4(α4β1)는 주로 림프양 및 골수양 세포로 제한되고 다수의 기타 세포와의 세포-세포 상호작용에 대해 이들과 관련이 있는 한 이형이다. 예를 들면, VLA-4는 T 및 B 림프구와 사람 플라스마 피브로넥틴(FN)의 헤파린 Ⅱ-결합 단편의 상호작용을 매개한다. 플라스마 피브로넥틴의 헤파린 Ⅱ-결합 단편과 VLA-4의 결합은 특히 LDVP 서열과의 상호작용을 기반으로 한다. 피브리노겐 또는 비트로넥틴 수용체와 대조적으로, VLA-4는 전형적인 RGD-결합 인테그린이 아니다[참조 문헌: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347].
혈액내에서 순환하는 백혈구는 혈관을 정렬하는 혈관 내피 세포에 대해 일반적으로 단지 저친화성을 나타낸다. 염증에 걸린 조직으로부터 방출된 사이토킨은 내피 세포의 활성을 야기시켜 다수의 세포 표면 항원을 발현시킨다. 이들은, 예를 들면 특히 호중구를 결합시키는 유착 분자 ELAM-1(내피 세포 유착 분자-1; 또한 E-셀렉틴으로 지정됨), 백혈구상에서 LFA-1(백혈구 작용-관련된 항원 1)과 상호작용하는 ICAM-1(세포내 유착 분자-1) 및 다양한 백혈구, 특히 림프구를 결합시키는 VCAM-1(혈관 세포 유착 분자-1)을 포함한다[참조 문헌: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. ICAM-1과 같은 VCAM-1은 면역 세포 초집단 원이다. VCAM-1(최초에 INCAM-110으로 알려짐)은 TNF 및 IL-1 및 리포폴리사카라이드(LPS)와 같은 염증성 사이토킨에 의해 내피 세포상에서 유도되는 유착 분자로서 동정된다. 문헌[참조: Elices et al.,(Cell 1990, 60, 577)]에는 VLA-4 및 VCAM-1이 림프구의 활성화 내피로의 유착을 매개하는 수용체-리간드쌍을 형성한다고 제시되어 있다. VLA-4와 RGD 서열의 상호작용으로 인해 VCAM-1은 여기서 VLA-4에 유착되지 않는데; 상기 서열은 VCAM-1에 함유되지 않는다[참조 문헌: Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615]. 그러나, VLA-4는 또한 기타 백혈구에서 발생하고, 림프구 이외의 백혈구의 유착은 또한 VCAM-1/VLA-4 유착 메카니즘을 통해 매개된다. 따라서 VLA-4는 VCAM-1 및 피브로넥틴을 통해 세포-세포 상호작용과 세포-세포간 매트릭스 상호작용에서 중요한 역할을 담당하는 β1 인테그린 수용체의 개별적인 예를 나타낸다.
사이토킨-유도된 유착 분자는 백혈구를 혈관간의 조직 영역으로 보충시 중요한 역할을 담당한다. 백혈구는 내피 세포의 표면상에 발현되는 세포 유착 분자에 의해 염증성 조직 영역으로 보충되고 백혈구 세포 표면 단백질 또는 단백질 복합체(수용체)에 대한 리간드로서 제공된다(리간드 및 백혈구라는 용어는 또한 역으로 사용될 수도 있다). 혈액으로부터의 백혈구는 먼저 활막으로의 이동이 가능해지기 전에 내피 세포에 유착되어야 한다. VCAM-1은 호산구, T와 B 림프구, 단구 또는 호중구와 같은 인테그린 VLA-4(α4β1)을 운반하는 세포에 결합되기 때문에, 이와 VCAM-1/VLA-4 메카니즘은 이러한 유형의 세포를 혈류에서 감염 및 염증성 병소로 순환시키는 기능을 갖는다[참조 문헌: Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175].
VCAM-1/VLA-4 유착 메카니즘은 다수의 생리학적이고 병리학적인 방법과 연결된다. 사이토킨-유도된 내피와는 별도로, VCAM-1은 특히 다음의 세포: 근원세포, 림프양 수상 세포와 조직 대식세포, 류마티스성 활막, 사이토킨-자극화 신경 세포, 바우만(Bowman) 캡슐의 두정부 상피성 세포, 신장 관상 상피, 심장과 간의 이식 거부시에 염증에 걸린 조직, 및 그래프트 대 숙주 질환에서의 장 조직에 의해 부가적으로 발현된다. VCAM-1은 또한 래빗 모델의 초기 동맥경화 플라크에 상응하는 동맥 상피의 상기 조직 영역상에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 부가적으로, VCAM-1은 사람 림프절의 소포의 수상 세포상에서 발현되고, 예를 들어 쥐의 골수 지질 세포상에서 발견된다. 후자의 발견은 B-세포 발달의 VCAM-1의 기능을 가리킨다. 조혈원 세포와는 별도로, VLA-4는 또한, 예를 들면 흑색종선 상에서 발견되고, VCAM-1/VLA-4 유착 메카니즘은 이러한 종양의 전이와 연결된다[참조 문헌: Rice et al., Science 1989, 246, 1303].
VCAM-1이 생체내 내피 세포상에서 발생시의 형태이고 생체내 우세한 형태인 주요 형태는 VCAM-7D로서 지정되고 7개의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 도메인 4, 5 및 6은 이의 아미노산 서열에 있어서 도메인 1, 2 및 3과 유사하다. 6개의 도메인으로 이루어진 추가의 형태에서, 본원에서 VCAM-6D로서 지정된 4번째 도메인은 대체적인 스플라이싱에 의해 제거된다. VCAM-6D는 또한 VLA-4-발현 세포를 결합시킬 수 있다.
VLA-4에 대한 추가 설명에서, VCAM-1, 인테그린 및 유착 단백질은, 예를 들면 문헌[참조: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379]의 기사에서 발견된다.
예를 들어, 감염, 염증 또는 동맥경화증에 중요한 세포 유착 방법에서의 VCAM-1/VLA-4 메카니즘의 역할로 인해, 이러한 유착 방법에 개입하여 질병, 특히 예를 들면, 염증을 조절하고자 시도해왔다[참조 문헌: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. 이의 수행 방법은 VLA-4에 직결되는 단클론성 항체를 사용하는 것이다. 이러한 유형의, VLA-4 길항체로서 VCAM-1과 VLA-4 사이에서 상호작용하는 단클론성 항체(mABs)가 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면 항-VLA-4 mABs HP2/1 및 HP1/3은 VLA-4-발현 라모스(Ramos) 세포(B-세포 유형의 세포)의 사람 제대 내피 세포 및 VCAM-1-감염된 COS 세포로의 유착을 억제한다. 또한 항-VCAM-1 mAB 4B9는 라모스 세포, 저캣트(Jurkat) 세포(T-세포 유형의 세포) 및 HL60 세포(과립구 유형의 세포)가 VCAM-6D와 VCAM-7D가 발현되도록 하는 유전적 작제물로 감염된 COS 세포로 유착되는 것을 억제한다. VLA-4의 α4 아단위에 직결되는 항체를 갖는 시험관내 데이터를 통해 림프구의 활액 내피 세포로의 유착이 차단되는데, 여기서 유착은 류마티스성 관절염에 관여함을 알 수 있다[참조 문헌: van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207].
생체내 시험을 통해 시험적인 자가면역 뇌척수염이 항-α4 mAB에 의해 억제될 수 있음을 알 수 있다. 백혈구의 염증성발소로의 이동은 또한 VLA-4의 α4쇄에 대한 단클론성 항체에 의해 차단된다. 또한 항체에 의한 VLA-4-의존적 유착의 영향을 천식 모델에서 조사하여 백혈구에서 염증에 걸린 간 조직으로 순환할 때의 VLA-4의 역할을 조사한다[참조 문헌: WO-A-93/13798]. 항-VLA-4 항체의 투여는 알레르기성 양에서의 늦은 상-반응 및 기로 역반응을 억제한다.
VLA-4-의존적 세포 유착 메카니즘은 또한 최상의 염증성 장 질환(IBD) 모델에서 조사된다. 사람에서의 궤양성 대장염에 상응하는 이러한 모델에서, 항-VLA-4 항체의 투여는 민감성 염증의 현저한 감소를 유발한다.
또한, VLA-4-의존적 세포 유착이 하기 클론성 염증성 방법을 포함하는 하기 임상적 조건: 류마티스성 관절염[참조 문헌: Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405], 당뇨병[참조 문헌: Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494], 전신성 홍반성루푸스[참조 문헌: Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008], 지연된 형태의 알레르기(Ⅳ형 알레르기)[참조 문헌: Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77], 다발성경화증[참조 문헌: Yednock et al., Nature 1992, 356, 63], 말라리아[참조 문헌: Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183], 세동맥경화증[참조 문헌: O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945], 이식[참조 문헌: Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868], 다양한 악성종양, 예를 들면 흑색종[참조 문헌: Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763], 림프종[참조 문헌: Freedman et al., Blood 1992, 79, 206] 및 기타[참조 문헌: Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059]에서 중요한 역할을 담당함을 나타내는 것이 가능하다.
따라서 적합한 길항체에 의한 VLA-4 차단은 효과적인 치료 가능성, 특히 예를 들면 천식 및 IBD를 포함하는 다양한 염증성 조건의 치료를 제공한다. 이러한 경우에 류마티스성 관절염 치료용 VLA-4 길항체의 특정 관련성은, 이미 기술한 바와 같이 혈액으로부터의 백혈구가 활막으로 이동하기 전에 먼저 내피 세포에 유착해야 되며 VLA-4 수용체가 이러한 유착에 참여한다는 사실로부터 기인한다. VCAM-1이 염증성 시약에 의해 내피 세포상에 유도되고 다양한 백혈구의 감염 및 염증성 발소로의 순환에 관한 사실은 이미 상기 기술된 바와 같다. 동시에, T 세포는 주로 LFA-1/ICAM-1 및 VLA-4/VCAM-1 유착 메카니즘을 통해 활성화 내피에 유착한다[참조 문헌: Springer, Cell 1994, 76, 301]. 대부분의 활액 T 세포상에서, VCAM-1에 대한 VLA-4의 결합능은 류마티스성 관절염을 증가시킨다[참조 문헌: Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445]. 추가로, 증가된 활액 T 세포의 피브로넥틴으로의 유착이 관찰되었다[참조 문헌: Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424]. VLA-4는 이의 발현 중에 류마티스양 활액막의 T 림프구에 대한 이의 기능과 관련하여 상향조절된다. VLA-4의 이의 생리학적 리간드 VCAM-1 및 피브로넥틴으로의 결합을 차단하여 관절의 염증성 진행을 효과적으로 예방 또는 완화시킬 수 있다. 이는 또한 관절염 보강제를 사용한 루이스 랫트상에서의 항체 HP2/1을 통한 실험에 의해 입증되는데, 여기서 질병이 효과적으로 예방됨이 관찰되었다[참조 문헌: Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427]. 따라서 VLA-4는 중요한 치료학적 목적 분자이다.
상기 VLA-4 항체 및 VLA-4 길항체로서의 항체의 용도가 문헌[참조: 특허 출원 WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 및 WO-A-95-19790]에 기술되어 있다. 문헌[참조: 특허 출원 WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 및 WO-A-96/20216]에는 펩티드 화합물이 VLA-4 길항체로서 기술되어 있다. 그러나 항체 및 펩티드 화합물의 약제로서의 용도는 예를 들면 구강용으로의 부적합성, 쉬운 분해능 또는 장기간 사용을 요하는 면역원성 작용과 같은 일부 단점을 지니므로, 치료 및 예방 용도에 대해 우세한 특성 측면을 갖는 VLA-4 길항체가 요구된다.
문헌[참조: WO-A-95/14008, WO-A-94/21607(US-A-5 658 935), WO-A-93/18057, EP-A-449 079(US-A-5 686 421), EP-A-530 505(US-A-5 389 614), EP-A-566 919(US-A-5 397 796), EP-A-580 008(US-A-5 424 293) 및 EP-A-584 694(US-A-5 554 594)]에는 분자의 N-말단-아미노, 아미디노 또는 구아니디노 작용을 갖고 혈소판 응집-억제 작용을 나타내는 치환된 5원환 헤테로사이클이 기술되어 있다. 또한 문헌[참조: EP-A-796 855]에는 골흡수 억제제인 헤테로사이클이 기술되어 있다. 문헌[참조: EP-A-842 943, EP-A-842 945 및 EP-A-842 944(독일 특허 출원 제19647380.2호, 제19647381.0호 및 제19647382.9호)]에는 이러한 일련의 화합물 및 추가의 화합물이 또한 놀랍게도 백혈구 유착을 나타내고 VLA-4 길항체이라고 기술되어 있다. 추가의 연구에서 본원의 화합물이 또한 백혈구 유착의 강한 억제제이고/거나 VLA-4 길항체임이 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 모든 입체이성질체형의 하기 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 1
상기식에서,
W는 R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,및로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고 포화되거나 일- 또는 다불포화될 수 있고 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자 및/또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중의 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중의 하나이고;
Y는 카보닐 그룹, 티오카보닐 그룹 또는 메틸렌 그룹이고;
A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나이거나 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬렌페닐 및 (C1-C3)-알킬렌페닐-(C1-C3)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 (C1-C6)-알킬렌 라디칼 및 (C2-C6)-알케닐렌 라디칼은 비치환되거나, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되고;
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8aO-CO-O-CH2또는 (R8O)2P(O)-O-CH2이고;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고;
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C10)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 또는 아미노이고;
X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미를 갖고;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
R4는 수소, 또는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 다치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
R6은 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산의 라디칼, 또는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 라디칼 또는 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 10원의 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고 Rh는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R8은 수소, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 라디칼 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R8a는 R8과 독립적으로 수소를 제외한 R8의 의미 중의 하나이고;
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C10)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C10)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R8R8N-CO-(C1-C6)-알콕시이며, 여기서 라디칼 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2또는 R12b-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
R13은 수소, 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬이고;
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
R16은 6원- 내지 24원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R20은 직접 결합 또한 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R22는 R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 또는 R21C(O)-N(R21)-이고;
R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S(O)n-R31또는 R12a-O-CO-N(R)-R31중의 하나이며, 여기서 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고 A가 직접 결합이고 R1및 R13이 수소일 경우, R30은 R32-CO-N(R)-R31일 수 없고;
R31은 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되어 있고;
R32는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R33은 직접 결합 또는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-비사이클로알킬렌, (C6-C12)-트리사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고;
R35는 직접 결합 또는 2가 (C1-C8)-알킬렌 라디칼이고;
R36은 직접 결합, 그룹 -CO- 또는 그룹 -S(O)n-이고;
Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하는 4원- 내지 14원의, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 또는 비방향족환이고;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이며, 1회 이상 존재할 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 1의 화합물에서 1회 이상 존재할 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 상기 의미를 가지고 모든 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 배합된 라디칼, 예를 들면 아릴알킬에서, 라디칼을 결합시키는 자유 결합은 명칭의 우측, 즉 치환체로서 아릴 그룹을 운반하는 알킬 그룹으로부터 아릴알킬 라디칼의 경우에 지시된 성분으로부터 개시한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 치환체를 운반하거나 기타 라디칼의 치환체로서 존재할 경우, 예를 들면 알콕시 라디칼, 알콕시카보닐 라디칼 또는 아릴알킬 라디칼에 적용될 수 있다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 네오펜틸, 네오헥실, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실이다. 달리 언급이 없는한, 알킬 라디칼이 불소 원자에 의해 치환될 경우, 이들은 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 불소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 불소-치환된 알킬 라디칼에서 메틸 그룹은 트리플루오로메틸 그룹으로서 존재할 수 있다.
알킬렌 라디칼(=알칸디일 라디칼), 즉 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼은 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이들은 목적하는 위치를 통해 결합될 수 있다. 알킬렌 라디칼의 예는 상기 1가 라디칼에 상응하는 2가 라디칼, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌(=1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌), 트리메틸렌(=1,3-프로필렌), 테트라메틸렌(=1,4-부틸렌), 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 알킬 라디칼에 의해 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이다. 치환된 메틸렌의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹 또는 n-헥실 그룹에 의해 치환된 메틸렌 그룹이다. 치환된 에틸렌은 한쪽의 탄소 원자 또는 다른 한 쪽의 탄소 원자상, 또는 탄소 원자 양쪽 다에서 치환될 수 있다.
알케닐 라디칼 및 알케닐렌 라디칼(=알켄디일 라디칼) 뿐만 아니라 알키닐 라디칼은 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 라디칼의 예는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐이고 알케닐렌 라디칼의 예는 비닐렌, 프로페닐렌 또는 부테닐렌이고 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길이다.
사이클로알킬 라디칼은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실이나, 또한 예를 들어 (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 1가 사이클로알킬 라디칼에 대한 이러한 설명은 사이클로알킬렌 라디칼(=사이클로알칸디일 라디칼), 즉 사이클로알칸으로부터 유도된 2가 라디칼에 상응하게 적용된다. 사이클로알킬렌 라디칼은 목적하는 위치를 통해 결합될 수 있다.
비사이클로알킬 라디칼, 트리사이클로알킬 라디칼 및 R16을 나타내는 6원- 내지 24원의 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼을 통상적으로 비사이클 또는 트리사이클로부터 수소 원자를 추출하여 수득한다. 모 비사이클 및 트리사이클은 환원으로서 탄소 원자만을 함유할 수 있으므로, 비사이클로알칸 또는 트리사이클로알칸일 수 있으나, R16을 나타내는 라디칼의 경우에 이들은 또한 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 따라서 이들은 아자-, 옥사- 및 티아비사이클로- 및 -트리사이클로알칸일 수 있다. 헤테로원자를 함유할 경우, 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자, 특히 질소 원자 또는 산소 원자를 함유한다. 헤테로원자는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 구조에서 목적하는 위치를 차지할 수 있고; 이들은 브릿지에 또는 질소 원자의 경우에는 브릿지헤드상이 또한 위치할 수 있다. 비사이클로알칸과 트리사이클로알칸 둘다와 이의 이형유사체는 완전하게 포화될 수 있거나 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고; 바람직하게는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하거나, 특히 완전하게 포화된다. 비사이클로알칸과 트리사이클로알칸 둘 다 뿐만 아니라 이형유사체 및 포화 및 불포화 대표물은 비치환될 수 있거나 하나 이상의 옥소 그룹 및/또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면 메틸 그룹 또는 이소프로필 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹에 의해 목적하는 적합한 위치에 치환될 수 있다. 비사이클릭 또는 트리사이클릭의 자유 결합은 분자의 목적하는 위치에 자리할 수 있으므로, 라디칼은 브릿지헤드 원자 또는 브릿지내 원자를 통해 결합될 수 있다. 또한 자유 결합은 목적하는 입체화학 위치, 예를 들면 옥소 위치 또는 엔도 위치에 위치할 수 있다.
비사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 비사이클릭환 시스템의 모 구조의 예는 노르보르난(=비사이클로[2.2.1]헵탄), 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.1]옥탄이고, 헤테로원자-함유의 불포화되거나 치환된 시스템의 예는 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]옥트-5-엔 및 캄포어(=1,1,7-트리메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄)이다.
트리사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 시스템의 예는 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.03,8]데칸), 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸), 노르아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.03,7]노난), 트리사이클로[2.2.1.02,6]헵탄, 트리사이클로[5.3.2.04,9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.02,9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.03,11]트리데칸이다.
바람직하게는, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼은 브릿지화 비사이클 또는 트리사이클, 즉 환이 통상적으로 원자수 2 이상인 시스템으로부터 유도된다. 달리 언급이 없는한, 또한 환 원수 6 내지 18, 특히 바람직하게는 6 내지 14, 매우 특히 바람직하게는 7 내지 12인 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이 부가적으로 바람직하다.
예를 들어 비사이클로알킬 그룹 또는 트리사이클로알킬 그룹을 나타낼 수 있는 구체적으로 특히 바람직한 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼은 2-노르보르닐 라디칼, 엑소 위치에 자유 결합을 갖고 엔도 위치에 자유 결합을 갖는 라디칼, 2-비사이클로[3.2.1]옥틸 라디칼, 아다만틸 라디칼, 1-아다만틸 라디칼과 2-아다만틸 라디칼 둘 다, 호모아다만틸 라디칼 및 노르아다만틸 라디칼, 예를 들면 3-노르아다만틸 라디칼이다.
1가 비사이클로알킬 라디칼 및 트리사이클로알킬 라디칼에 대한 상기 설명은 2가 비사이클로알킬렌 라디칼 및 트리사이클로알킬렌 라디칼(=비사이클로알칸디일 라디칼 및 트리사이클로알칸디일 라디칼)에 상응하게 적용된다.
(C6-C14)-아릴 그룹은, 예를 들면 페닐, 나프틸, 예를 들면 1-나프틸 및 2-나프틸; 비페닐릴, 예를 들면 2-비페닐릴, 3-비페닐릴 및 4-비페닐릴; 안트릴 또는 플루오레닐이고, (C6-C10)-아릴 그룹은, 예를 들면 1-나프틸, 2-나프틸 및 페닐이다. 비페닐릴 라디칼, 나프틸 라디칼 및 특히 페닐 라디칼이 바람직한 아릴 라디칼이다. 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 비치환되거나 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환될 수 있다. 적합한 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, 특히 메틸과 같은 (C1-C4)-알킬; (C1-C8)-알콕시, 특히 메톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시; (C1-C8)-알콕시, 특히 하나 이상의 불소 원자, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 원자에 의해 치환된 트리플루오로메톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시; 할로겐; 니트로; 아미노; 트리플루오로메틸; 하이드록실; 예를 들어 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-(C1-C4)-알킬; 메틸렌디옥시; 에틸렌디옥시; 포밀; 아세틸; 시아노; 하이드록시카보닐; 아미노카보닐; (C1-C4)-알콕시카보닐; 페닐; 페녹시; 벤질; 벤질옥시; 테트라졸릴로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 치환된다. 동일물이 아릴 알킬, 아릴 카보닐 등과 같은 그룹에서, 예를 들면 치환된 아릴 라디칼에 적용된다. 아릴 알킬 라디칼은, 예를 들면 1- 및 2-나프틸메틸; 2-, 3- 및 4-비페닐릴메틸 및 9-플루오레닐메틸 및 특히 벤질이며, 이들 모두는 또한 치환될 수 있다. 치환된 아릴알킬 라디칼은, 예를 들면 아릴 잔기에서 하나 이상의 (C1-C8)-알킬 라디칼, 특히 (C1-C4)-알킬 라디칼, 예를 들면 2-, 3- 및 4-메틸벤질, 4-이소부틸벤질, 4-3급-부틸벤질, 4-옥틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 펜타메틸벤질, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-1-나프틸메틸, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-2-나프틸메틸에 의해 치환된 벤질 라디칼 및 나프틸메틸 라디칼; 아릴 잔기에서 하나 이상의 (C1-C8)-알콕시 라디칼, 특히 (C1-C4)-알콕시 라디칼, 예를 들면 4-메톡시벤질, 4-네오펜틸옥시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질에 의해 치환된 벤질 라디칼 및 나프틸메틸 라디칼; 3,4-메틸렌디옥시벤질; 트리플루오로메톡시벤질 라디칼; 니트로벤질 라디칼, 예를 들면 2-, 3- 및 4-니트로벤질; 할로벤질 라디칼, 예를 들면 2-, 3- 및 4-클로로벤질 및 2-, 3- 및 4-플루오로벤질, 3,4-디클로로벤질, 펜타플루오로-벤질; 트리플루오로메틸벤질 라디칼, 예를 들면 3- 및 4-트리플루오로메틸벤질 또는 3,5-비스트리플루오로메틸벤질이다. 그러나, 적합한 아릴알킬 라디칼은 또한 서로 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 그러나 화학식 1의 화합물에서, 일반적으로 2개 이하의 니트로 그룹은 분자내에 존재할 수 있다.
일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에서 치환될 수 있다. 삼치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는, 예를 들면 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 2,3,6-위치 또는 3,4,5-위치에서 치환될 수 있다.
1가 아릴 라디칼에 대한 상기 설명은 2가 아릴렌 라디칼, 즉 방향족으로부터 유도된 2가 라디칼에 상응하게 적용된다. 아릴렌 라디칼은 바람직한 위치를 통해 결합될 수 있다. 아릴렌 라디칼의 예는, 예를 들면 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌으로서 존재할 수 있는 페닐렌 라디칼이다.
페닐렌-알킬은 특히 페닐렌메틸 (-C6H4-CH2-) 또는 페닐렌에틸(예를 들면, (-C6H4-CH2-CH2-), 알킬렌-페닐은 특히 메틸렌페닐(-CH2-C6H4-)이다)이다. 페닐렌-알케닐은 특히 페닐렌에테닐 또는 페닐렌프로페닐이다.
헤테로아릴은 환원으로서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는, 환 원수 5 내지 14의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 시스템이다. 헤테로원자의 예는 N, O 및 S이다. 몇몇 헤테로원자를 함유할 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 또한 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, (C1-C8)-알콕시, 특히 불소 원자, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 예를 들어 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 포밀, 아세틸, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 테트라졸릴과 같은 하이드록시-(C1-C4)-알킬 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개에 의해 치환된 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 바람직하게는 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로 원자를 함유하고 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이다. 특히 바람직하게는, 헤테로아릴은 환 원수 5 내지 10의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 라디칼, 특히 5원- 내지 6원의, 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 라디칼이고 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
모노사이클릭 또는 비사이클릭의 5원- 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 나타내는 헤테로사이클은 방향족일 수 있거나 부분적으로나 완전하게 포화될 수 있다. 이들은 라디칼 헤테로아릴에 대해 지시된 바와 같이, 비치환되거나 하나 이상의 탄소 원자상 또는 하나 이상의 질소 원자상에 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 특히, 헤테로사이클릭 환은 탄소 원자상에 동일하거나 상이한, (C1-C8)-알킬, 예를 들면 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 예를 들면 메톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 예를 들면 벤질옥시, 하이드록실, 옥소, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸으로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환, 예를 들면 일치환, 이치환, 삼치환 또는 오치환될 수 있고/거나 헤테로사이클릭 환 및 헤테로아릴 환에서 환 질소 원자는 (C1-C8)-알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸과 같은 (C1-C4)-알킬에 의해, 임의로 치환된 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들면 벤질에 의해 치환될 수 있다.
라디칼 Het는 방향족 헤테로사이클을 포함하므로, 이들이 환 원수 및 헤테로원자수에 관련한 Het의 정의하에 있는한, 또한 그룹은 헤테로아릴을 나타낸다. 그러나, 부가적으로 또한 완전히 포화되거나 환 시스템 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 비방향족 사이클을 포함한다. Het는 질소 원자 및/또는 탄소 원자상에 하나 이상, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 임의로 치환된 페녹시, 벤질옥시, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 디-((C1-C8)-알킬)-아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐 및 일반적으로 에스테르 그룹, 아실 그룹, 옥소, 티옥소에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼, 라디칼 Het, 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 5원- 내지 12원 헤테로사이클릭 환의 라디칼, 5원- 또는 6원 헤테로사이클의 2가 라디칼, R7을 나타내는 헤테로사이클릭 라디칼 또는 R16을 나타내는 헤테로사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 헤테로사이클의 모 구조의 예는, 각각의 경우에 개별적인 정의 하에 존재하는한, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신노린, β-카보린, 및 벤조-융합, 사이클로펜타-융합, 사이클로헥사-융합 또는 사이클로헵타-융합된 이들 헤테로사이클의 유도체이다.
질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있다.
헤테로아릴 또는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원- 내지 12원의 헤테로사이클릭환일 수 있는 라디칼은, 예를 들면 2- 또는 3-피롤, 페닐피롤릴, 예를 들면 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴, 예를 들면 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴-2-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴, 예를 들면 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 -3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조옥사졸릴 또는 2-벤조티아졸릴, 또는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 헤테로사이클릭환으로서, 예를 들면 또한 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 예를 들면 2- 또는 3-(N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 벤조디옥소라닐이다.
헤테로아릴 라디칼에 대한 설명은 2가 헤테로아릴렌 라디칼, 즉 헤테로방향족으로부터 유도된 2가 라디칼에 상응하게 적용된다.
라디칼 R7을 나타내는 헤테로사이클릭 라디칼은 비치환되거나 동일하거나 상이한 치환체에 의해 탄소 원자 및/또는 부가적인 환 질소 원자상에 일치환 또는 다치환, 예를 들면 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환될 수 있다. 탄소 원자는, 예를 들면 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 옥소, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 테트라졸릴, 특히 (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 테트라졸릴, 특히 (C1-C4)-알킬, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 3급-부틸, (C1-C4)-알콕시, 예를 들면 메톡시, 하이드록실, 옥소, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시에 의해 치환될 수 있다. 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 라디칼 Het의 예는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-옥소-4-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-4-티오모르폴리닐, 퍼하이드로아제핀-1-일, 2,6-디메틸-1-피페리디닐, 3,3-디메틸-4-모르폴리닐, 4-이소프로필-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페라지닐, 4-아세틸-1-피페라지닐, 4-에톡시카보닐-1-피페라지닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다. B를 나타내는 치환된 알킬렌 라디칼 또는 알케닐렌 라디칼 상의 치환체는 (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)으로 이루어진 그룹으로부터의 치환체일 경우에 한 쪽에 사이클을 함유할 수 있다. 한편 B를 나타내는 치환된 알킬렌 라디칼 또는 알케닐렌 라디칼상의 치환체는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 및 (C2-C8)-알키닐로 이루어진 그룹으로부터의 치환체일 경우에 어사이클릭일 수 있다. 어사이클릭 치환체는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자, 및 포화된 알킬 라디칼의 경우에 또한 1개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알케닐 라디칼 및 알키닐 라디칼의 경우에, 이중 결합 또는 삼중 결합은 목적하는 위치에 존재할 수 있고 이중 결합의 경우에 시스 배위 또는 트랜스 배위를 가질 수 있다. 상기 설명된 바와 같이, 이러한 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
특히 B를 나타내는 (C1-C6)-알킬렌 라디칼 또는 (C2-C6)-알케닐렌 라디칼이 포함할 수 있는 것으로 언급될 수 있는 치환체의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸, 네오펜틸, 네오헥실, 3-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 6-헥시닐, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-비페닐릴메틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 3-사이클로옥틸프로필, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(4-피리딜)에틸, 2-푸릴메틸, 3-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸 또는 2-(3-인돌릴)에틸이다.
아미노산, 이미노산 또는 아자아미노산, 또는 R6을 나타내는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 라디칼은 상응하는 아미노산, 이미노산 또는 아자아미노산 또는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드로부터 통상적인 펩티드 화학에서와 같이 통상적으로 수소 원자를 N-말단 아미노 그룹 또는 이미노 그룹으로부터 제거함으로써 수득된다. 이어서 상기 그룹을 상기 방식으로 수득되는 아미노 그룹 또는 이미노 그룹상의 자유 결합을 통한 R6-CO 그룹내 CO 그룹에 펩티드 형태로 아미드 결합을 통해 연결시킨다.
천연 및 비천연 아미노산은 모든 입체화학형, 예를 들면 D형, L형 또는 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세메이트형으로 존재할 수 있다. 바람직한 아미노산은 α-아미노산 및 β-아미노산이며, α-아미노산이 특히 바람직하다. 언급될 수 있는 적합한 아미노산은, 예를 들면 하기와 같다[참조 문헌: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]:
Aad, Abu,YAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, 3급-부틸글리신(Tbg), 네오펜틸글리신(Npg), 사이클로헥실글리신(Chg), 사이클로헥실알라닌(Cha), 2-티에닐알라닌(Thia), 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산, 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산.
R6이 천연 또는 비천연 α-아미노산의 라디칼인 경우, 이어서 이러한 라디칼은, 예를 들면 화학식 -N(R)-CH(SC)-CO-AG에 상응할 수 있으며, 여기서 CO-AG는 아미노산의 산 그룹 또는 이의 유도체, 예를 들면 에스테르 그룹, 아미드 그룹 또는 펩티드 라디칼을 함유하는 그룹이고, SC는 α-아미노산의 측쇄, 즉, 예를 들면 상기 α-아미노산의 α-위치에 함유된 치환체의 하나이다. 측쇄의 예는 알킬 라디칼, 예를 들면 알라닌 내 메틸 그룹 또는 발린 내 이소프로필 그룹, 페닐알라닌 내 벤질 라디칼, 페닐글리신 내 페닐 라디칼, 리신 내 4-아미노부틸 라디칼 또는 아스파르트산 내 하이드록시카보닐 메틸 그룹이다. 이의 화학 구조 외에, 따라서 이러한 측쇄 및 아미노산은 또한 이의 물리화학적 특성, 예를 들면 친지질성 측쇄는 극성 그룹을 함유하는 친수성 측쇄와 상이하다는 점을 기반으로 한 그룹 내에 정렬될 수 있다. R6을 나타내는 아미노산에 함유될 수 있는 친지질성 측쇄의 예는 알킬 라디칼, 아릴알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이다. 동일물이 R6을 나타내는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드 라디칼의 일부인 아미노산에 적용된다.
아자아미노산은 천연, 또는 CH 단위가 질소 원자에 의해 대체되는 비천연 아미노산이다. 예를 들면, α-아미노산에서 중심 구조 단위는에 의해 대체된다.
이미노산의 적합한 라디칼은, 특히 하기 그룹으로부터의 헤테로사이클의 라디칼이다: 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산, 하이드록시피롤리딘-2-카복실산으로, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다(하기 화학식 참조):
상기 라디칼을 기반으로 하는 헤테로사이클은, 예를 들면 문헌[참조: US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 및 EP-A 344,682]에 기술되어 있다.
디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드는 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산을 구조 단위로서 함유할 수 있다. 또한, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아자아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드는 또한 카복실산 그룹의 유도체형, 예를 들면 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 비치환된 아미드, 메틸아미드, 에틸아미드, 세미카바자이드 또는 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드로 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산, 아자아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 테트라펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물의 기타 부분내 작용기는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 우레탄 보호기, 카복실 보호기 및 측쇄 보호기와 같은 적합한 보호기가 문헌[참조: Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, No. 3, pp. 14-23 및 Bullesbach, Kontakte(Merck) 1980, No. 1, pp. 23-35]에 기술되어 있다. 특히 하기물을 언급할 수 있다: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은, 특히 약제학적으로 유용하거나 비독성의 염이다. 산성 그룹, 예를 들면 카복실산 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물 중에서 이러한 염은 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리성 토금속염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염, 또는 암모늄염, 예를 들면 생리학적으로 허용되는 4급 암모늄 이온을 갖는 염 및 암모니아 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 에탄올아민, 트리스(2-하이드록시에틸)아민, α,α,α-트리스(하이드록시메틸)메틸아민을 갖거나 아미노산, 특히 염기성 아미노산을 갖는 산 부가염이다.
염기성 그룹, 예를 들면 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니딘 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물은 예를 들면 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 및 예를 들면 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 카복실산 또는 설폰산과 함께 염을 형성한다. 산성 그룹과 염기성 그룹을 둘 다 함유하는 화합물은 또한 내부염 또는 베타인의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 또한 본원에 포함된다.
염은 당해 기술 분야의 숙련인에게 공지된 통상적인 공정에 따른, 예를 들면 용매 또는 분산제 내의 유기 또는 무기산 또는 염기와 배합함으로써 화학식 1의 화합물 또는 대체적으로 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의한 기타 염으로부터 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 입체이성질체형으로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 모든 허용가능한 입체이성질체, 예를 들면 에난티오머 및 입체이성질체, 및 둘 이상의 입체이성질체형의 혼합물, 예를 들면 에난티오머 및/또는 입체이성질체의 혼합물을 모든 비로 포함한다.따라서 본 발명은 에난티오머성 순수형으로, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서, 라세메이트형 및 2개의 에난티오머 혼합물의 형태로 모든 비에서의 에난티오머에 관한 것이다. 또한 본 발명은 입체이성질체성 순수형 및 모든 비의 혼합물형의 입체이성질체에 관한 것이다. 시스/트랜스 이성의 존재하에, 본 발명은 시스형과 트랜스형 둘 다와 모든 비의 이러한 형태의 혼합물에 관한 것이다. 필요할 경우에 각각의 입체이성질체를 입체화학적으로 동형인 출발 물질을 합성시켜 사용함으로써, 입체선택적인 합성에 의하거나 통상적인 방법에 따른 혼합물 분리, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 에난티오머의 경우에, 예를 들면 키랄 상 크로마토그래피에 의해 제조할 수 있다. 필요할 경우, 입체이성질체를 분리하기 전에 유도할 수 있다. 입체이성질체 혼합물을 화학식 1의 화합물 단계, 또는 출발 물질 또는 합성 과정중의 중간체의 단계에서 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 이동성 수소 원자를 함유할 수 있는, 즉, 다양한 호변이성질체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 호변이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 유도체, 예를 들면 수화물과 같은 용매화합물 및 알콜, 에스테르, 프로드러그 및 화학식 1의 화합물의 기타 생리학적으로 허용되는 유도체와의 부가물 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물의 활성 대사산물을 포함한다. 본 발명은 특히 생리학적인 조건하에 화학식 1의 화합물로 전환되는 화학식 1의 화합물의 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 적합한 프로드러그, 즉 목적한 바와 같은 향상된 특성을 갖는 화학식 1의 화합물의 화학적으로 개질된 유도체는 당해 기술 분야의 숙련인들에게 공지되어 있다. 프로드러그에 관한 보다 상세한 정보는, 예를 들면 문헌[참조: Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10(1993) 1350]에서 발견된다. 화학식 1의 화합물의 적합한 프로드러그는 특히 카복실산 그룹의 에스테르 프로드러그, 카복실산 그룹의 아미드 프로드러그 및 카복실산 그룹의 알콜 프로드러그 뿐만 아니라 아미노 그룹, 아미디노 그룹 및 구아니디노 그룹과 같은 아실화 질소-함유 그룹의 아실 프로드러그와 카바메이트 프로드러그이다. 아실 프로드러그 또는 카바메이트 프로드러그에서, 질소 원자상에 위치한 수소 원자는 아실 그룹 또는 카바메이트 그룹에 의해 대체된다. 아실 프로드러그 및 카바메이트 프로드러그에 대한 적합한 아실 그룹 및 카바메이트 그룹은, 예를 들면 그룹 Rp-CO 및 RpaO-CO인데, 여기서 Rp는 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고 Rpa는 수소를 제외한 Rp에 대해 지시된 의미를 갖는다.
화학식 1에서 개별적인 구조 원소는 바람직하게는 예를 들면 서로 독립적일 수 있는 하기의 의미를 갖는다. 1회 이상 존재하는 라디칼은 서로 독립적인 의미를 가질 수 있고 모든 경우에 동일하거나 상이할 수 있다.
W는 바람직하게는 R1-A-C(R13) 및로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고 포화 또는 일포화될 수 있고 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환될 수 있고; L은 C(R13) 또는 N이고; m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3 또는 4 중의 하나, 특히 1, 3, 또는 4 중의 하나이다. W는 특히 바람직하게는 2가 라디칼 R1-A-C(R13)이며, 여기서 R13은 상기 지시된 의미를 갖는다. W는 매우 특히 바람직하게는 2가 라디칼 R1-A-C(R13)이며, 여기서 R13은 상기 지시된 의미를 가지나 수소 의외의 것이다. 이러한 유형의 특정 그룹은, 예를 들면 2가 라디칼 디((C1-C4)-알킬)메틸렌((C1-C4)-알킬)2C＜, 디메틸메틸렌 (CH3)2＜ 및 (메틸)(페닐)메틸렌(CH3)(C6H5)C＜이다. W가 라디칼일 경우, 다수의 이러한 유형은 지시된 바와 같이 임의로 치환된, 화학식 (CH2)m3C＜의 카보사이클릭 그룹에 의해 형성되며, 여기서 말단 그룹을 통해 스피로 탄소 원자 C＜에 결합된 폴리메틸렌 쇄의 m3은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이러한 유형의 특정 그룹 W는, 예를 들면 2가 라디칼 1,1-사이클로프로필리덴(=디메틸렌메틸렌), 1,1-사이클로펜틸리덴(=테트라메틸렌메틸렌) 및 1,1-사이클로헥실리덴(=펜타메틸렌메틸렌), 즉 라디칼,및(여기서, 자유 결합은 말단에 점을 갖는 선에 의해 기호화된다)이며, 여기서 5원환 및 6원환으로부터 유도된 라디칼은 각각의 경우에 치환체로서 이중 결합된 산소 원자를 포함할 수 있다. 또한, W가 CH2이외의 의미를 갖는 화학식 1의 화합물은 바람직한 화합물의 그룹을 형성한다.
Y는 바람직하게는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹, 특히 바람직하게는 카보닐 그룹이다.
A는 바람직하게는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, 특히 (C1-C4)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C4)-알킬, 특히 페닐렌-(C1-C2)-알킬, 또는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 헤테로사이클의 2가 라디칼 중의 하나이다. 특히 바람직하게는, A는 직접 결합 또는 2가 라디칼 (C1-C4)-알킬렌, 페닐렌 및 페닐렌-(C1-C2)-알킬 중의 하나이다. W가 라디칼 R1-A-C(R13)일 경우, 다수의 바람직한 라디칼 R1-A-는 라디칼 (C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 페닐 및 페닐 라디칼이 임의로 치환된 페닐-(C1-C2)-알킬, 특히 라디칼 (C1-C4)-알킬 및 임의로 치환된 페닐로부터 형성된다.
B는 바람직하게는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼(=1,2-에틸렌)이며, 여기서 메틸렌 라디칼 및 에틸렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C6)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, 특히 (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 특히 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 특히 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 특히 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된다. 특히 바람직하게는, B는 이러한 유형의 치환된 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼, 특히 이러한 유형의 치환된 메틸렌 라디칼이다. B를 나타내는 알킬렌 라디칼 또는 알케닐렌 라디칼은 일치환되거나 다치환, 바람직하게는 이치환되거나 삼치환, 특히 바람직하게는 일치환되거나 이치환, 특히 일치환된다. B를 나타내는 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이 치환될 경우, 이는 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼, 특히 (C1-C6)-알킬, 즉 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬에 의해 치환된다.
E는 바람직하게는 테트라졸릴, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-OCH2또는 (R8O)2P(O)-O-CH2, 특히 바람직하게는 테트라졸릴, R10CO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2또는 (R8O)2P(O)-O-CH2, 매우 특히 바람직하게는 R10CO, R8O-CH2또는 R8CO-O-CH2이다. 그룹 E를 나타내는 라디칼 R8O-CH2는 바람직하게는 하이드록시메틸 라디칼 HO-CH2이다. 특히 바람직하게는, E는 R10CO, HO-CH2또는 R8CO-O-CH2이다.
라디칼 R은 바람직하게는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이다. 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C6)-알킬, 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R3은 바람직하게는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이다. 특히 바람직하게는, R3은 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이다. 특히 바람직하게는, R3은 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이다. 특히 바람직하게는, R3은 예를 들면 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, 예를 들면 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸, (C6-C10)-아릴, 특히 비치환되거나 치환될 수 있는 페닐, 또는 CONHR4이다.
R4는 바람직하게는 R4의 정의에서 상기 지시된 바와 같은 비치환되거나 치환된 (C1-C8)-알킬이다. 특히 바람직하게는, R4는 (C1-C8)-알킬, 특히 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬이다. R4를 나타내는 알킬 그룹내 치환체 중 하나가 알킬 그룹의 1-위치, 즉 그룹 CONHR4또는 그룹 CON(CH3)R4내 질소 원자가 결합된 알킬 그룹의 탄소 원자에 결합될 경우 및 1-위치의 이러한 치환체가 라디칼 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 테트라졸릴 중의 하나일 경우에 매우 특히 바람직하다. 이러한 매우 특히 바람직한 경우에, 라디칼 -NHR4또는 라디칼 -N(CH3)R4는 이어서 α-아미노산 또는 N-메틸-α-아미노산 또는 이의 유도체의 라디칼이며, 여기서 아미노산의 라디칼은 일반적으로 수소 원자를 아미노산의 아미노 그룹으로부터 추출함으로써 수득된다(1-위치의 치환체가 그룹 R6-CO일 경우, 라디칼 -NHR4또는 라디칼 -N(CH3)R4는 상응하게는 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드 또는 펜타펩티드의 라디칼이다). 특히 바람직한 α-아미노산은 이러한 경우에 친지질성 측쇄를 갖는 화합물, 예를 들면 페닐글리신, 페닐알라닌, 발린, 루신, 이소루신 및 이의 유사체 뿐만 아니라 에스테르, 아미드, 또는 카복실산 그룹이 라디칼 R6-CO 또는 R7-CO로 전환된 유사체와 같은 이러한 아미노산의 유사체이다.
R5는 바람직하게는 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 특히 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 특히 임의로 치환된 페닐이다.
R8은 바람직하게는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴 또는 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬, 특히 바람직하게는 수소, (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 매우 특히 바람직하게는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 페닐 라디칼이 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)-알킬이다. R8a는 바람직하게는 수소를 제외한 R8의 바람직한 의미 중 하나이다.
R10은 바람직하게는 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C8)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시, (모노- 또는 디-((C1-C8)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시, (모노- 또는 디-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬))-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 아릴 라디칼에 모두 임의로 치환된 (N-((C1-C8)-알킬)-N-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이다. 특히 바람직하게는, R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이다.
R11은 바람직하게는 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2, 특히 바람직하게는 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2, 매우 특히 바람직하게는 R12a, R12a-CO, R12a-O-CO 또는 R12a-S(O)2이다.
R12a는 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이다.
R13은 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며, 여기서 R13에 의해 나타내어진 바람직한 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이다. 특히 바람직하게는, R13은 (C1-C6)-알킬, 매우 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 특히 메틸이다.
R15는 바람직하게는 R16-(C1-C3)-알킬 또는 R16, 특히 R16-C1-알킬 또는 R16이다.
R20은 바람직하게는 직접 결합 또는 2가 (C1-C4)-알킬렌 라디칼, 특히 바람직하게는 직접 결합 또는 2가 (C1-C2)-알킬렌 라디칼, 특히 직접 결합 또는 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼 (1,2-에틸렌), 매우 특히 바람직하게는 직접 결합 또는 메틸렌 라디칼이다.
R21은 바람직하게는 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 1회 이상 발생할 경우에 R21은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. R21은 특히 바람직하게는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다. R21은 매우 특히 바람직하게는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C2)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 또한 라디칼 R21이 1회 이상 존재할 경우에 이들은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
R30은 바람직하게는 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-S(O)n-R31또는 R12a-O-CO-N(R)-R31중의 하나로, 여기서 n은 1 또는 2이다. 특히 바람직하게는, R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31또는 R32(R)N-CO-R31중의 하나이다. 매우 특히 바람직하게는, R30은 R32(R)N-CO-N(R)-R31또는 R32(R)N-CS-N(R)-R31, 특히 바람직하게는 R32(R)N-CO-N(R)-R31, 특히 R32NH-CO-NH-R31이다.
R32는 바람직하게는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이다. 특히 바람직하게는, R32는 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이다. 매우 특히 바람직하게는, R32는 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이다. R32를 나타내는 구체적으로 바람직한 라디칼은 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 특히 비치환된 페닐 또는 상기 지시된 방향족 상의 치환체들 중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환된 페닐이다. 라디칼 R32가 황 원자에 결합될 경우, 바람직하게는 수소 이외의 의미를 갖는다.
R33은 바람직하게는 직접 결합 또는 2가 (C1-C4)-알킬렌 라디칼, 특히 바람직하게는 직접 결합 또는 2가 (C1-C2)-알킬렌 라디칼, 매우 특히 바람직하게는 직접 결합이다.
R34는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬렌, (C5-C10)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-비사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼, 특히 바람직하게는 (C1-C6)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼, 매우 특히 바람직하게는 (C1-C6)-알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼, 또한 바람직하게는 (C1-C4)-알킬렌 및 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이다.
R35는 바람직하게는 직접 결합 또는 2가 (C1-C4)-알킬렌 라디칼, 특히 바람직하게는 직접 결합 또는 2가 (C1-C2)-알킬렌 라디칼, 특히 직접 결합 또는 메틸렌 또는 에틸렌(1,2-에틸렌), 매우 특히 바람직하게는 (C1-C2)-알킬렌(메틸렌 또는 에틸렌)이다.
R36은 바람직하게는 직접 결합이다.
R31은 바람직하게는 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 하나 이상의 라디칼 R33, R34, R35및 R36은 바람직한 의미를 갖는다. 특히 바람직하게는, R31은 (C1-C8)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌, 아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴렌, 헤테로아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C8)-알킬렌-C0, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-CO, 아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬-CO, 임의로 치환된 헤테로아릴렌-CO, 헤테로아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C6)-알킬-CO, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-S(O)n, 아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C6)-알킬-S(O)n, 임의로 치환된 헤테로아릴렌-S(O)n및 헤테로아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C6)-알킬-S(O)n으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 n은 1 또는 2이고, CO 그룹 및 S(O)n그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되어 있고, 라디칼 사이클로알킬렌알킬, 아릴렌알킬 및 헤테로아릴렌알킬의 경우에, 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되어 있다. 매우 특히 바람직하게는, R31은 (C1-C6)-알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌 및 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 아릴렌알킬 라디칼의 경우에 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되어 있다. 또한, R31은 바람직하게는 (C1-C6)-알킬렌 및 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C4)-알킬, 특히 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C2)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 아릴렌알킬 라디칼의 경우에 알킬 그룹은 화학식 1 내 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되어 있다. 특히 바람직하게는, R31은 2가 라디칼 페닐렌메틸-C6H4-CH2-, 특히 라디칼 -(1,4-페닐렌)메틸-이며, 여기서 메틸 그룹은 화학식 1 내 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되어 있다.
R3은 수소 또는 라디칼 (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15중의 하나일 경우, e는 바람직하게는 0이고 h는 바람직하게는 1이다. R3이 R11NH일 경우, e는 바람직하게는 1이고 h는 바람직하게는 0이다. e가 0이고 h가 1인 화학식 1의 화합물은 화합물의 바람직한 그룹을 형성한다. 이러한 바람직한 화합물에서, 화학식 1의 그룹 -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E는 특히 바람직하게는 그룹 -NH-CH(R3)-CH2-E이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 하나 이상의 라디칼이 바람직한 의미 또는 언급된 바람직한 의미들 중의 특정 하나를 갖는 이러한 화합물로, 라디칼의 바람직한 의미를 갖는 모든 배합물들은 본 발명의 목적이다.
화합물의 특히 바람직한 그룹은 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염으로, 화학식 1에서
W는 R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,및로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일- 또는 다치환될 수 있고 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자 및/또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 중의 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중의 하나이고;
Y는 카보닐 그룹, 티오카보닐 그룹 또는 메틸렌 그룹이고;
A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나이거나, 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬렌페닐 및 (C1-C3)-알킬렌페닐-(C1-C3)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 (C1-C6)-알킬렌 라디칼 및 (C2-C6)-알케닐렌 라디칼은 비치환되거나, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되고;
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO 또는 R10CO이고;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴에 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고;
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C10)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 또는 아미노이고;
X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미 중의 하나이고;
R2는 수소, 또는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, 또는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
R4는 수소, 또는 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C10)-알킬이고;
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디탈이고;
R6은 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산의 라디칼 또는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 운반할 수 있고;
R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 10원의 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고, Rh는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R8은 수소, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 라디칼 R8은 서로 독립적이고;
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C10)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C10)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노이고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2또는 R12b-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
R13은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 (C3-C8)-사이클로-(C1-C6)-알킬이고;
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
R16은 6원- 내지 24원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R20은 직접 결합 또는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R22는 라디칼 R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 또는 R21C(O)-N(R21)- 중의 하나이고;
R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31또는 R32-S(O)n-R31중의 하나이며, 여기서 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고 A가 직접 결합이고 R1및 R13이 수소일 경우, R30은 R32-CO-N(R)-R31일 수 없고;
R31은 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고;
R32는 수소, 또는 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R33은 직접 결합 또는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-비사이클로알킬렌, (C6-C12)-트리사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고;
R35는 직접 결합 또는 2가 (C1-C8)-알킬렌 라디칼이고;
R36은 직접 결합, 그룹 -CO- 또는 그룹 -S(O)n-이고;
Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 4원-내지 14원의 방향족 또는 비방향족환의 라디칼이고;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이며, 1회 이상 존재할 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
화합물의 추가로 특히 바람직한 그룹은 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 염에 의해 형성되는데, 화학식 1에서
W는 R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,및으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일불포화될 수 있고 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환될 수 있고, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5 중의 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3, 4 및 5 중의 하나이고;
Y는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이고;
A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나이거나 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이며, 여기서 메틸렌 라디칼 및 에틸렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되고;
E는 테트라졸릴, R10CO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2또는 (R8O)2P(O)-O-CH2이고;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R22C(O)-N(R21)-, R22N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고;
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C10)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 또는 아미노이고;
X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미 중의 하나이고;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R3은 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
R4는 수소, 또는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C8)-알킬이고;
R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
R6은 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산의 라디칼, 또는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 10원의 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고 Rh는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C8)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시, (모노- 또는 디-((C1-C8)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시, (모노- 또는 디-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬))-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 아릴 라디칼에 둘 다 임의로 치환된 (N-((C1-C8)-알킬)-N-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
R16은 6원- 내지 14원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R20은 직접 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C6)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
R22는 라디탈 R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))- 중의 하나이고;
R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-S(O)n-R31또는 R12a-O-CO-N(R)-R31중의 하나이며, 여기서 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고 A가 직접 결합이고 R1및 R13이 수소일 경우, R30은 R32-CO-N(R)-R31일 수 없고;
R31은 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고;
R32는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R33은 직접 결합 또는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C5-C10)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-비사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고;
R35는 직접 결합 또는 2가 (C1-C8)-알킬렌 라디칼이고;
R36은 직접 결합, 그룹 -CO- 또는 그룹 -S(O)n-이고;
Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원-내지 12원의 방향족 또는 비방향족환의 라디칼이고;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이며, 1회 이상 존재할 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식의 매우 특히 바람직한 화합물은 모든 입체이성질체형의 하기 내용의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 염인데, 여기서
W는 R1-A-C(R13) 및으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일불포화될 수 있고 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환될 수 있고, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중의 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3 및 4 중의 하나이고;
Y는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이고;
A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C4)-알킬 중의 하나이거나 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이며, 여기서 메틸렌 라디칼 및 에틸렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되고;
E는 R10CO, HO-CH2또는 R8CO-O-CH2이고;
R은 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C10)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C10)-아릴))-(C6-C10)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C6)-알킬, 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R22N(R21)-C(O)-, O= 및 S= 중의 하나이고;
X는 수소, 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노이고;
X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미 중 하나이고;
R2는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R3은 수소, 또는 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
R4는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 이치환된 (C1-C8)-알킬이고;
R5는 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
R6은 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산의 라디칼 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내의 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 7원의 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고 Rh는 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 페닐 라디칼이 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)-알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
R16은 6원- 내지 14원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R20은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌이고;
R21은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C4)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 서로 독립적이고 일치환되거나 다치환될 수 있고, R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고;
R22는 라디칼 R21-, R21N(R21)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))- 중의 하나이고;
R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31또는 R32(R)N-CO-R31중의 하나이며, 여기서 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고 A가 직접 결합이고 R1및 R13이 수소일 경우, R30은 R32-CO-N(R)-R31일 수 없고;
R31은 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고;
R32는 수소, 또는 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
R33은 직접 결합 또는 2가 (C1-C4)-알킬렌 라디칼이고;
R34는 (C1-C6)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고;
R35는 직접 결합 또는 2가 (C1-C4)-알킬렌 라디칼이고;
R36은 직접 결합, 그룹 -CO- 또는 그룹 -S(O)n-이고;
Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원-내지 12원의 방향족 또는 비방향족환의 라디칼이고;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이다.
또한 화학식 1의 바람직한 화합물은 하기 내용의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 염인데, 여기서
W는 2가 라디칼 R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이고;
A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C2)-알킬 중의 하나이거나 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이며, 여기서 메틸렌 라디칼 및 에틸렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 치환되고;
E는 R10CO, HO-CH2또는 R8CO-O-CH2이고;
R은 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1은 수소, 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C10)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C10)-아릴))-(C1-C6)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C4)-알킬, 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20- 및 O= 중의 하나이고;
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노이고;
X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미 중 하나이고;
R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R3은 수소, 또는 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
R4는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 이치환된 (C1-C6)-알킬이고;
R5는 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
R6은 천연 또는 비천연 아미노산의 라디칼, 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 7원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고 Rh는 (C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬이고;
R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 페닐 라디칼이 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)-알킬이고;
R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬,(C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C8)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
R16은 6원- 내지 12원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R20은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
R21은 수소, (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C2)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C2)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고, R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고;
R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31또는 R32(R)N-CS-N(R)-R31중의 하나이고;
R31은 (C1-C6)-알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌, 아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C4)-알킬, (C5-C6)-사이클로알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴렌 또는 헤테로아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 아릴렌알킬 라디칼, 사이클로알킬렌알킬 라디칼 및 헤테로아릴렌알킬 라디칼의 경우에 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고;
R32는 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이고;
Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원- 내지 10원의 방향족 또는 비방향족환의 라디칼이고;
e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
일련의 특히 바람직한 화합물은 B가 비치환된 메틸렌 또는 (C1-C8)-알킬 라디칼에 의해 치환된, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. B가 (C1-C8)-알킬 라디칼에 의해 치환된 메틸렌인, 모든 입체이성질체형의 일련의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 구체적으로 바람직하다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 R30이 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31및 R32(R) N-CS-N(R)-R31로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼이고 R31이 (C1-C6)-알킬렌 및 아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 아릴렌알킬 라디칼에서 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합된, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이러한 일련에서, 화학식 1의 추가로 바람직한 화합물은 R30이 라디칼 R32NH-CO-NH-R31이고 여기서 R32가 임의로 치환된 페닐이고 R31이 2가 라디칼 1,4-페닐렌메틸(즉, -(1,4-C6H4)-CH2-)이고, 여기서 메틸 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되는, 모든 입체이성질체형의 일련의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 구체적으로 바람직하다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 R13이 수소 또는 메틸인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이러한 일련에서, 그룹 R1-A-가 수소가 아니고 동시에 그룹 R13이 또한 수소가 아닌 화학식 1의 화합물, 즉 W가 CH2가 아닌, 모든 입체이성질체형의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 구체적으로 바람직하며, 여기서 이러한 화합물에서 R13이 메틸일 경우, 즉 W가 2가 라디칼 R1-A-C(CH3)이고, 여기서 R1-A-는 수소 이외의 의미를 갖는 화합물이 존재할 경우, 매우 특히 바람직하다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 동시에 라디칼 R13및 R1-A-가 수소 이외의 것이고, R30이 라디칼 R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2이고, 여기서 그룹 -(1,4-C6H4)-는 위치 1 및 4를 통해 결합된 페닐렌 라디칼이고 R32는 임의로 치환된 페닐인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 동시에 라디칼 R13및 R1-A-가 수소 이외의 것이고, R30이 라디칼 R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2이고, R32가 임의로 치환된 페닐이고 B가 비치환되거나 -바람직한 형으로- (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬에 의해 치환된 2가 메틸렌 라디칼인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 동시에 라디칼 R13및 R1-A-가 수소 이외의 것이고, R30이 라디칼 R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2이고, R32가 임의로 치환된 페닐이고 B가 비치환되거나 -바람직한 형으로- (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬에 의해 치환된 2가 메틸렌 라디칼이고 화학식 1에서 라디칼 -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E가 라디칼 -NH-CH(R3)-CH2-E인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 이의 모든 비로의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 동시에 W가 상기 보다 상세하게 설명된 바와 같이 2가 라디칼 1,1-사이클로프로필리덴, 1,1-사이클로펜틸리덴 및 1,1-사이클로헥실리덴 중의 하나이고 각각의 경우에 5원 및 6원 환으로부터 유도된 라디칼이 이중 결합된 산소 원자를 치환체로서 포함하고, R30이 라디칼 R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2이고, R32가 임의로 치환된 페닐인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 동시에 W가 2가 라디칼 1,1-사이클로프로필리덴, 1,1-사이클로펜틸리덴 및 1,1-사이클로헥실리덴 중의 하나이고, R30은 라디칼 R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2이고, R32가 임의로 치환된 페닐이고 B가 비치환되거나 -바람직한 형으로- (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬에 의해 치환된 2가 메틸렌 라디칼인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 동시에 W가 2가 라디칼 1,1-사이클로프로필리덴, 1,1-사이클로펜틸리덴 및 1,1-사이클로헥실리덴 중의 하나이고, R30이 라디칼 R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2이고, R32가 임의로 치환된 페닐이고 B가 비치환되거나 -바람직한 형으로- (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬에 의해 치환된 2가 메틸렌 라디칼이고, 화학식 1에서 라디칼 -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E가 라디칼 -NH-CH(R3)-CH2-E인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 아미드 결합에 의해 그룹 -B-CO-에 결합된 라디칼 -N(R)-[(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E에서, 그룹 N(R)과 카복실산 그룹, 황산 그룹, 인산 그룹 또는 테트라졸릴 그룹과 같은 산 그룹 또는 에스테르 또는 아미드와 같은 이의 유도체인 쇄에 결합된 첫 번째 그룹 간의 탄소 원자의 쇄가 2개의 탄소 원자보다는 둘 이상을 포함하는, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 탄소 원자의 이러한 쇄에 결합된, 그룹 N(R)로부터 개시하는 이러한 첫 번째 산 그룹(또는 이의 유도체)는 그룹 E일 수 있거나 그룹 R3일 수 있는데, 후자의 경우는, 예를 들면 COOR21, CONHR4, COR6, COR7등이다. 이러한 일련의 매우 특히 바람직한 화합물은 라디칼 -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E에서, 그룹 N(R)과 산 그룹 또는 이의 유도체인 쇄에 결합된 첫 번째 그룹 간의 탄소 원자의 쇄가 정확히 2개의 탄소 원자를 포함하는, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이러한 유형의 매우 특히 바람직한 화합물은, 예를 들면 e가 1인 화합물, 즉 그룹 -N(R)-C(R)(R)-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E를 함유하는 화합물에서, 이러한 화합물의 경우에 h는 1 또는 0이고, R3이 R11NH이고 동시에 h가 0일 경우에 이러한 화합물의 경우에서 바람직한, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 이러한 유형의 화학식 1의 특히 구체적으로 바람직한 화합물은 또한 예를 들면, e가 0이고, h가 1이고 R3이 산 그룹이거나 이의 유도체가 아닌, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염, 즉 R3a가 R3으로 정의되나 카복실산 그룹 또는 에스테르 또는 아미드와 같은 이의 유도체일 수 없는 라디칼 -N(R)을-C(R2)(R3a)-C(R)(R)-E를 함유하는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 화합물에서, R3a는 수소, 또는 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐이다. 특히 바람직하게는, 이러한 화합물에서, R3a는 수소, 또는 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C10-C12)-트리사이클로알킬 또는 (C10-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C4)-알킬이다. 라디칼 -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E에서 그룹 -N(R)-가 그룹 -NH-일 경우, 이러한 일련의 화합물에서 추가로 바람직하다.
추가로 일련의 특히 바람직한 화합물은 라디칼 -N(R)-[(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E에서, 그룹 N(R)과 산 그룹 또는 이의 유도체인 이러한 쇄에 결합된 첫 번째 그룹 간의 탄소 원자의 쇄가 단지 1개의 탄소 원자만을 포함하는, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하나, 여기서 탄소 원자의 이러한 쇄에 결합된, 그룹 N(R)로부터 개시하는 이러한 첫 번째 산 그룹 또는 이의 유도체에서 하기 조건을 충족시켜야 한다: a) 첫 번째 산 그룹 또는 이의 유도체가 아미드 질소 상의 알킬 치환체에서 카복실산(또는 에스테르 그룹 또는 아미드 그룹과 같은 이의 유도체)을 함유하지 않는 아미드 그룹이거나, b) 첫 번째 산 그룹이 자유 산 그룹(또는 이의 염)이거나, c) 첫 번째 그룹 또는 이의 유도체가 에스테르이다. 일련의 화합물은, 예를 들면 e가 0이고 R3이 COOR21, COOR15, CONHR15또는 CON(CH3)R15, 바람직하게는 CONHR15이고 h가 0 또는 1, 바람직하게는 1인 화학식 1의 화합물이다. 이러한 일련의 화합물은 또한, 예를 들면 R3이 CON(CH3)R4또는 CONHR4이나, R4를 나타내는 (C1-C10)-알킬 라디칼은 카복실산 그룹 또는 에스테르 또는 아미드와 같은 이의 유도체에 의해 치환될 수 없는 화학식 1의 화합물, 즉 예를 들면 R4가 수소 또는 특히 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 테트라졸릴 또는 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 화합물일 수 있다. 이러한 일련의 화합물에서, E는 바람직하게는 산 그룹 또는 이의 유도체이다.
일반적으로, 키랄 중심에서의 균일한 배위 또는 하나 이상의 키랄 중심, 예를 들면 적합하게 치환될 경우, 라디칼 R2및 R3을 포함하는 탄소 원자 및/또는 화학식 1에서 이미다졸리딘 환 내 중심 W에서의 균일한 배위를 갖는 화학식 1의 화합물이 바람직하다. 이는 균일하거나 필수적으로 균일한 배위, R 배위 또는 S 배위에서 하나 이상의 키랄 중심에서 존재하고 R/S 혼합물과 같은 중심에서 존재하지 않는 화합물이 바람직함을 의미한다. 그러나, 화학식 1의 이러한 화합물에서 개별적인 키랄 중심은 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 갖고 동일하거나 상이한 배위를 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 단편 축합에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서,
그룹 W, Y, B, E, R, R2, R3, R30뿐만 아니라 h는 상기 지시된 바와 같이 정의되거나 대체적으로 작용기가 보호형 또는 이러한 그룹의 전구체형으로 함유될 수 있고,
G는 하이드록시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 염화물 또는 활성 에스테르와 같은 활성화 카복실산 유도체이다.
예를 들면 화학식 1의 R3이 카복실산 유도체이거나 이러한 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물을 제조할 경우, 또한 화학식 3의 화합물에서 라디칼 R3이 초기에 보호된 형태로 존재하는 하이드록시카보닐 그룹이고, 이어서 바람직한 최종 그룹 R3이 화학식 2 및 3의 화합물 축합 직후에 하나 이상의 추가 단계에서 합성되는 것이 가능하다. 작용기의 전구체는 당해 기술 분야의 숙련인에게 공지된 통상적인 합성 방법에 따라 목적하는 작용기로 전환될 수 있는 그룹이다. 예를 들면, 니트로 그룹은 환원, 예를 들면 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있고, 추가의 반응에 의해 아미노 그룹 또는 이로부터 수득가능한 그룹에 대한 전구체로서 지시될 수 있다. 환원에 의해 아미노메틸 그룹 또는 가수분해에 의해 산 아미드 그룹 또는 카복실산 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹은 이러한 그룹에 대한 전구체로서 지시될 수 있다. 알데히드 그룹 또는 케톤 그룹으로 산화될 수 있는 알콜 그룹은 이러한 그룹에 대한 전구체로서 지시될 수 있다. 그러나 그룹에 대한 전구체는 또한 이로부터의 목적 분자의 거의 대부분이 후에 수행되는 일부 반응 단계에서 합성되는 그룹일 수 있다. 반응 또는 반응 서열을 수행하기 전에 분자로 유입되고 후에 다시 제거되는 보호 그룹의 예는 하기 언급된다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 축합에 대해, 당해 기술 분야의 숙련인에게 그 자체로 충분히 공지되어 있는 펩티드 화합물의 커플링 방법이 유용하게 사용된다[참조 문헌: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], VolμMe 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]. 가능한 축합제 또는 커플링제는, 예를 들면 카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드와 같은 카보디이미드, O-((시아노(에톡시-카보닐)-메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 무수 프로필포스폰산(PPA)이다.
당해 기술 분야의 숙련인에게 충분히 공지되어 있는 표준 조건하에 축합을 수행할 수 있다. 원칙적으로, 축합에서 존재하는 아미노 그룹을 가역성 보호 그룹으로 보호하는 것이 필요하다. 동일물을 반응에 포함되지 않는 카복실 그룹에 적용하는데, 이는 바람직하게는 축합 중에 (C1-C6)-알킬 에스테르, 벤질 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르로서 존재한다. 아미노 그룹 보호는, 아미노 그룹이 여전히 전구체의 형태, 예를 들면 니트로 그룹 또는 시아노 그룹으로서 존재할 경우에 불필요하고, 축합 후에, 예를 들면 수소화에 의해 형성될 뿐이다. 축합 후에, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방식으로 제거된다. 예를 들면, NO2그룹(아미노산에서의 구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르 내 벤질 그룹은 수소화에 의해 제저될 수 있다. 3급-부틸 유형의 보호 그룹은 산성 조건하에 제거되는 반면, 9-플루오르에닐메틸옥시카보닐 라디칼은 이차 아민에 의해 제거된다. 화학식 1의 화합물은 또한 예를 들면 통상적인 방법에 따라 고체상에서 단계별로 화합물을 합성시킴으로써 제조될 수 있는데, 여기서 분자의 개별적인 구조 원소는 상이한 서열로 유입될 수 있다.
W가 R1-A-C(R13)이고 Y가 카보닐 그룹인 화학식 2의 화합물을, 예를 들면 먼저 부흐레르(Bucherer) 반응에서 화학식 4의 화합물을, 예를 들면 탄산암모늄 및 시아노칼륨과 반응시킴으로써 제조하여 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다[참조 문헌: H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5].
상기식에서,
R1, R13및 A는 상기 지시된 바와 같이 정의된다.
이어서 화학식 6의 화합물은 먼저 화학식 5의 화합물을, 예를 들면 라디칼 -B-G를 분자로 유입시키는 알킬화제와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
상기식에서,
R1, R13, A, B 및 G는 상기 지시된 바와 같이 정의된다.
이어서 화학식 6의 화합물을 화학식 R30-LG의 이차 시약과 반응시켜 화학식 2의 상응하는 화합물을 수득하는데, 여기서 R30은 상기 지시된 의미를 갖고 LG는 구핵성의 치환가능한 이탈 그룹, 예를 들면 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 토실옥시, 메틸설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같은 설포닐옥시, (C1-C4)-알콕시, 임의로 치환된 페녹시 또는, 예를 들어 이미다졸릴과 같은 헤테로사이클릭 이탈 그룹이다.
일반적으로, 라디칼 R30및 기타 라디칼의 의미에 따라, 최종 라디칼 R30을 시약 R30-LG에 의해 분자로 유입시키지 않으나, 그룹 R30의 전구체를 이미다졸리딘 환에 연결시킨 후에 라디칼 R30을 이미다졸리딘 환에 합성시키는 것이 유용할 수 있다. 이를, 예를 들면 화학식 6의 화합물 또는 이로부터 제조된 화학식 2의 화합물의 단계 또는 합성의 기타 중간체의 단계에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 이러한 절차는 R30이 우레아 그룹 R32(R)N-CO-N(R)-R31인 화합물에 대해 하기 제시되어 있다. R30이 R32(R)N-CO-N(R)-R31인 화학식 2의 화합물을 이러한 절차, 예를 들면 먼저 화학식 6의 화합물을 화학식 PG-N(R)-R31(여기서, LG는 또한 구핵성의 치환가능한 이탈 그룹이다)의 시약과 반응시킴으로써 제조하여 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서,
PG는 아미노 보호 그룹, 예를 들면 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, 또한 상기 지시된 의미가 적용된다.
보호 그룹 PG를 제거한 후에, 이어서 수득하는 아미노 그룹 HNR-을, 예를 들어 화학식 R32-N=C=O의 이소시아네이트와 반응시켜 R30이 R32NH-CO-N(R)-R31인 화학식 2의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 화학식 R32(R)N-CO-Cl의 카바모일 클로라이드와의 반응에 의해, R30이 R32(R)N-CO-N(R)-R31인 화학식 2의 화합물을 수득한다. 상응하게, 이소티오시아네이트 및 티오카바모일 클로라이드와 함께, 유사한 티오우레아 유도체가 수득가능하고; 아미노 그룹과 반응성 카복실산 유도체의 반응에 의해 티오카복실산 유도체, 설폰산 유도체, 설핀산 유도체 및 설파모일 클로라이드, 개별적으로, (티오)아실아민, 설포닐아민, 설피닐아민 및 설파미드가 수득가능하다. 화학식 7의 화합물과 같이, 또한 화합물을 제조할 수도 있고 합성에 사용할 수도 있는데, 이 때 화학식 7에서 그룹 PG-N(R)- 은 아미노 그룹에 대한 전구체이고 이어서 추가의 반응 단계에서 아미노 그룹으로 전환되는 그룹에 의해 대체된다. 예를 들면, 화학식 7의 화합물을 먼저 화학식 O2N-R31-LG의 니트로 화합물 또는 화학식 NC-R31-LG의 시아노 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물에 상응하는 화합물을 수득할 수 있고, 이어서 니트로 그룹 또는 시아노 그룹을, 예를 들어 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있으며, 이어서 아미노 그룹을, 예를 들면 R30이 R32NH-CO-NH-R31인 우레아 유도체를 수득하기 위한 화학식 R32-N=C=O의 이소시아네이트를 사용하거나 기타 화합물을 사용하여 바람직한 목적 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이러한 절차에 따라서, 다수의 화학식 1의 추가 화합물을 합성할 수 있고, 통상 당해 기술 분야의 숙련인에게 익숙한 표준 방법인 반응을 수행할 수 있다.
매우 일반적으로, 화학식 1의 화합물의 제조에서의 각각의 단계를 당해 기술 분야의 숙련인에게 익숙한 공지된 방법에 따르거나 이에 유사하게 수행할 수 있다. 각각의 경우에 따라, 이미 설명한 바와 같이 화학식 1의 화합물 합성의 모든 단계에서 합성상의 문제에 적합한 보호 그룹 방법에 의한 이차 반응 또는 바람직하지 않은 반응을 초래할 수 있는 작용기를 일시적으로 차단시키는 것이 본원에 적합할 수 있는데, 이는 당해 기술 분야의 숙련인에게 공지되어 있다.
작용기를 최종 형태의 분자로 직접 유입시키지 않으나, 먼저 전구체를 분자로 유입시킨 다음에 중간체의 단계에서 최종 적용기를 합성시키는 상기 설명된 방법을 또한 이미 언급된 바와 같이 화학식 1의 분자의 기타 부분, 예를 들면 그룹 R1또는 R3에 대해 상응하게 사용할 수 있다.
W가이고 Y가 카보닐인 화학식 2의 화합물을, 예를 들면 화학식 8의 화합물을 화학식 5의 화합물의 제조에 대한 상기와 같은 부흐레르 반응으로 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득하고 라디칼 -B-G를 분자로 유입시키는 시약을 사용하여 화학식 6의 화합물의 제조에 대한 상기와 같이 이를 화학식 10의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
그룹 R1, A, B, G, L, m1 및 m2는 상기 지시된 바와 같이 정의된다.
이어서 화학식 10의 화합물을 역으로, 상기 기술된 화학식 11의 화합물의 반응에 상응하게 화학식 R30-LG의 시약 또는 화학식 PG-N(R)-R31-LG의 시약과 반응시킬 수 있다.
W가 R1-A-C(R13)=C 또는 라디칼일 경우, 이러한 구조 원소를, 예를 들면 상응하는 알데히드 또는 상응하는 케톤을 그룹 W에 상응하는 위치에 비치환된 메틸렌 그룹을 함유하는 디옥소- 또는 티옥소옥소이미다졸리딘과 축합시킴으로써, 공지된 방법에 유사하게 유입시킬 수 있다.
화학식 3의 아미노 화합물은 시판되고 있거나, 시판되거나 충분히 공지된 표준 방법에 따르거나 이에 유사한 문헌의 방법에 따르거나 이에 유사하게 수득가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있다.
W가 R1-A-C(R13)인 화학식 1의 화합물은 또한 하기와 같이 수득될 수 있다:
표준 방법에 따라 수득가능한 α-아미노산 또는 N-치환된 α-아미노산, 또는 바람직하게는 에를 들면 화학식 11의 화합물의 에스테르, 예를 들면 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르 또는 벤질 에스테르를, 예를 들면 화학식 12의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜, 예를 들면 상기 지시된 정의가 적용되는 화학식 13의 우레아 유도체 또는 티오우레아 유도체를 수득한다.
상기식에서,
R1, R13, R30및 A는 상기 지시된 바와 같이 정의되고,
B, E, R, R2, R3, e 및 h는 상기 지시된 바와 같이 정의되고,
U는 이소시아네이토 또는 이소티오시아네이토이고,
Z는 산소 또는 황이다.
화학식 13의 화합물은 산과 함께 가열시킴으로써 환화되어 상기 지시된 의미가 적용되는 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 13의 화합물의 화학식 1a로의 환화를 또한 불활성 용매에서 염기로 처리시켜, 예를 들면 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매에서 수소화나트륨으로 처리시킴으로써 수행할 수 있다. 환화 중에, 작용기는 역으로 보호된 형태로 존재할 수 있다.
W가 R1-A-C(R13)인 화학식 1의 화합물을 또한 화학식 11의 화합물을 화학식 14의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기식에서,
B 및 U는 화학식 12에 대해 상기 지시된 바와 같이 정의되고,
Q는 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시와 같은 (C1-C4)-알콕시, (C6-C14)-아릴옥시 그룹, 예를 들면 페녹시, 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시 그룹, 예를 들면 벤질옥시이다. 이러한 경우에, 화학식 15의 화합물을 수득하고, 이어서 산 또는 염기의 영향 하에, 화학식 13의 화합물의 환화에 대해 상기 기술된 바와 같이, 화학식 16의 화합물로 환화시킨다.
상기식에서,
Z는 산소 또는 황이고,
A, B, Q, R1, R13및 R30은 화학식 11 및 14에 대해 상기 지시된 바와 같이 정의되고,
W는 R1-A-C(R13) 및 Z이고,
B, Q 및 R30은 상기 지시된 바와 같이 정의된다.
화학식 16의 화합물로부터 개시한 다음, 화학식 1a의 화합물을, 예를 들면 그룹 CO-Q의 카복실산 COOH로의 가수분해 및 화학식 3의 화합물로의 후속적인 커플링에 의해, 화학식 2 및 3의 화합물의 커플링에 대해 상기 기술된 바와 같이 수득할 수 있다. 이러한 합성 방법에서, 작용기는 또한 보호된 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1a의 화합물의 제조에 대한 추가 방법은, 예를 들면 화학식 17의 화합물의 포스겐 또는 티오포스겐 또는 상응하는 등가물과의 반응이다[참조 문헌: S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 and C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439].
Z가 산소인 화학식 1a의 화합물을 또한 먼저 화학식 18의 화합물을 화학식 19의 화합물에 커플링시켜 화학식 20의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1, R13, A 및 B는 상기 지시된 의미를 갖고,
PG는 예를 들면, 벤질옥시카보닐 그룹과 같은 아미노 보호 그룹이고,
Q'는 보호된 카복실산 하이드록실 그룹, 예를 들면 3급-부톡시와 같은 알콕시 그룹이다.
화학식 20의 화합물에서, 이어서 보호 그룹 PG를 아미노 그룹으로부터, 예를 들면 벤질옥시카보닐 그룹의 경우에 수소화에 의해 선택적으로 제거할 수 있고, CO 그룹의 유입에 의해 폐환시켜 화학식 21의 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1, R13, A, B 및 Q'는 상기 지시된 의미를 갖는다. 카보닐 그룹의 유입에 대해, 예를 들면 포스겐 또는 포스겐 등가물을 사용할 수 있다(상기 설명된 화하긱 17의 화합물의 반응과 비교). 발생할 수 있거나 특히 화학식 20의 화합물의 화학식 21의 화합물로의 전환으로 제조될 수 있는 중간체는, 예를 들면 이소시아네이트이다. 화학식 20의 화합물을 화학식 21로 하나 이상의 단계로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 환화를 상기 기술된 환화와 같이 카보닐 그룹을 유입시킨 후에 염화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 개별적으로 수행할 수 있다. PG가 벤질옥시카보닐 그룹인 화학식 20의 화합물을 또한 카보닐 그룹의 유입에 사용되는 포스겐과 같은 구성 단위없이 화학식 21의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. PG가 벤질옥시카보닐인 화학식 20의 화합물을 염화나트륨과 같은 염기로 처리할 경우, 화학식 21의 화합물을 직접 수득할 수 있다.
화학식 21의 화합물에서, 라디칼 R30- 또는 라디칼 PG-NR-R31을 이어서 화학식 6의 화합물에 대해 상기 설명된 바와 같이 NH 그룹상에 유입시킬 수 있고, 화학식 7 및 2의 화합물에 대해 상기 기술된 바와 같은 보호 그룹 CO-Q'의 카복실산 그룹 COOH로의 분해 후에 화학식 1a(여기서, Z는 산소)의 목적하는 화합물을 합성할 수 있다. 이러한 합성 방법에서, 또한 작용기는 보호된 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있다.
라디칼 R1에 함유된 구아니디노 그룹은, 예를 들면 아미노 그룹으로부터 수득될 수 있으며, 여기서 역으로 예를 들면, 하기 시약을 사용하여, 환원에 의해 니트로 그룹 또는 시아노 그룹으로부터 수득할 수 있다:
1. O-메틸이소우레아[참조 문헌: S.Weiss and H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618]
2. S-메틸이소티오우레아[참조 문헌: R. F. Borne, M. L. Forrester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776]
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조 문헌: L. S. Hafner and R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57]
4. 포름아미디노설폰산[참조 문헌: K. Kim, Y.-T.Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186]
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트[참조 문헌: F. L. Scott, D. G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054]
6. N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조 문헌: R. J. Bergeron and J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703]
7. N-알콕시카보닐-, N,N'-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조 문헌: H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P.Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drμg Res. 34 (1984), 531-542].
아미딘을 상응하는 시아노 화합물로부터 산성 무수 매질, 예를 들면 디옥산, 메탄올 또는 에탄올에서 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올을 첨가하고, 후속적으로 아미노분해, 예를 들면 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜에서 암모니아로 처리하여 제조할 수 있다[참조 문헌: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55]. 추가의 아민 제조 방법은 황화수소의 시아노 그룹으로의 첨가로, 이 후에 생성되는 티오아미드를 메틸화시키고 암모니아로 후속 처리시킨다[참조 문헌: GDR 특허 제235 866호]. 하이드록실아민을 추가로 시아노 그룹에 첨가시킬 수 있고, 형성되는 N-하이드록시아미딘을 필요할 경우, 또한 아미딘으로, 예를 들면 수소화에 의해 전환시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조에 관련하여, 문헌[참조: WO-A-95/14008, EP-A-796 855] 및 이에 상응하는 출원 뿐만 아니라 문헌[참조: WO-A-96/33976]의 내용을 본원에 참조로 인용한다. 특히, 라세미형 및 에난티오머성 순수형의 화학식 5 및 6의 화합물의 제조에 관련하여, 본원의 일부인, 문헌[참조: WO-A-96/33976] 내에 상응하는 설명을 언급한다.
화학식 1의 화합물은, 예를 들면 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 천식의 치료 및 예방에 적합한 유용한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체를 본 발명에 따라 치료 또는 예방용 약제로서 동물, 바람직하게는 포유 동물, 특히 사람에게 투여할 수 있다. 이를 그 자체로서, 서로 혼합하거나 장내 또는 경구 투여가 허용되고 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체 뿐만 아니라 통상적인 약제학적으로 무독성의 부형제 및/또는 부가제를 효용량으로 함유하는 약제의 형태로 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 약제용의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체, 상기 또는 하기 질환의 치료 및 예방용, 예를 들면 염증성 질환의 치료 및 예방용 약제 제조를 위한 화학식 1 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체의 용도, 및 이러한 질환의 치료 및 예방에서의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체의 효용량을 함유하는 약제 및 약제학적으로 무독성의 담체, 즉 통상적인 약제학적으로 무독성의 부형제 및/또는 부가제에 관한 것이다.
약제를 전신적으로나 국소적으로 투여할 수 있다. 이를, 예를 들면 환제, 정제, 피막 정제, 당제, 분말, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 파우더, 용액, 시럽, 에멀젼, 분산액의 형태 또는 기타 약제학적 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 약제를 또한 예를 들어 좌약의 형태에서 질 또는 직장으로, 또는 예를 들어 주사액 또는 주입액, 미세캡슐 또는 간상의 형태에서 비경구적 또는 이식에 의해, 또는 연고, 용액 또는 팅크제의 형태에서 국소적 또는 경피로, 또는 비강분무 또는 에어로졸 혼합물의 형태에서 기타 방법으로 투여할 수 있다. 용액을 비경구적으로 투여할 경우에 이를 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 관절, 활액으로나 기타 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약제를 그 자체로 공지된 방법으로 제조하는데, 약제학적으로 불활성 무기 및/또는 유기 부형제 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물(들) 및/또는 생리학적으로 허용되는 이(들)의 염 및 유도체를 사용할 수 있다. 환제, 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 대해, 예를 들어 락토즈, 옥수수전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐 및 좌약에 대한 부형제는 예를 들면, 지질, 왁스, 반고형 및 액체 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액, 예를 들면 주사액, 또는 에멀젼 또는 시럽에 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 알콜, 글리콜, 디올, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈, 식물성유 등이다. 미세캡슐, 이식 또는 간상에 적합한 부형제는 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제는 일반적으로 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체 약 0.5 내지 90중량%를 함유한다.
활성 화합물 및 부형제 이외에, 약제는 부가적으로 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 가습제, 안정화제, 에멀젼화제, 보존제, 감미료, 착색제, 향미제 또는 방향제, 농후제, 희석액, 완충액, 용매 또는 용해제, 부식 효과를 수득 방법, 삼투압을 개선용 염, 피복제 또는 항산화제와 같은 보조제 또는 부가제를 함유한다. 추가로, 상기물은 또한 하나 이상의 기타 치료 또는 예방용 활성 물질 뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체, 예를 들면 항염증성 작용을 지닌 물질을 함유할 수 있다. 약제는 일반적으로 화학식 1의 활성 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체 0.2 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎을 함유한다.
화학식 1의 화합물 또는 이를 함유하는 약제를 에어로졸, 예를 들면 비강 에어로졸 또는 흡인으로 투여할 경우, 예를 들면 분무제, 분무기, 펌프 분무기, 흡인 장치, 계측 흡인기 또는 건조 파우더 흡인기를 사용하여 투여할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 에어로졸로 투여하기 위한 약제학적 형태를 당해 기술 분야에 충분히 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상기물의 제조에 대해, 예를 들면 수, 수-알콜 혼합물, 또는 통상적인 부가제, 예를 들면 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률 증가용 흡수 강화제, 가용화제, 분산액 및 기타물 및 필요할 경우, 통상적인 촉진제, 예를 들면 클로로플루오로하이드로카본 및/또는 플루오로하이드로카본을 사용하는 적합한 살린 용액 중 화학식 1의 화합물의 용액 또는 분산액이 적합하다.
화학식 1의 화합물은 세포-세포 상호작용 방법 및 세포-매트릭스 상호작용 방법의 억제능을 갖는데, 여기서 VLA-4와 이의 리간드간의 상호작용이 참여한다. 화학식 1의 화합물을 효능을, 예를 들면 백혈구의 VLA-4 수용체를 함유하는 세포의 수용체 리간드로의 결합이, 예를 들어 VCAM-1에 대해 측정됨에 대한 분석으로 입증할 수 있는데, 이는 이러한 목적에 대해 유전적 기술에 의해 또한 유용하게 제조될 수 있다. 이러한 분석의 상술을 하기에 추가로 기술한다. 특히, 화학식 1의 화합물은 백혈구의 유착 및 이동, 예를 들면 백혈구의 상기 살명한 바와 같은 VCAM-1/VLA-4 유착 메카니즘을 통해 조절되는 내피 세포로의 유착을 억제할 수 있다. 따라서 소염제로서 외에, 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체는 일반적으로 VLA-4 수용체와 이의 리간드간의 상호작용을 기반으로하는 질환의 치료 및 예방에 적합하거나 이러한 상호작용의 억제에 의해 영향을 받을 수 있고, 특히 바람직하지 않은 정도의 백혈구 유착 및/또는 백혈구 이동에 의해 적어도 부분적으로 야기되거나 이와 관련된 질환의 치료 및 예방에 적합한데, 이의 예방, 완화 또는 치료를 위해 백혈구의 유착 및/또는 이동을 감소시켜야 한다.
따라서 본 발명은 백혈구의 유착 및/또는 이동의 억제 또는 VLA-4 수용체의 억제를 위한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체, 및 이러한 목적의 약제 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도, 즉 바람직하지 않은 정도의 백혈구 유착 및/또는 백혈구 이동을 나타내는 질환의 치료 또는 예방, 또는 VLA-4-의존적 유착 방법이 관련되는 질환의 치료 또는 예방용 약제, 및 또한 이러한 유형의 질환의 치료 및 예방시 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물을 염증의 바람직하지않거나 해로운 결과를 방지, 감소 또는 억제하기 위해 매우 상이한 원인의 염증성 증상의 경우에 소염제로서 사용할 수 있다. 상기물을, 예를 들면 관절염, 류마티스 관절염, 다발성관절염, 염증성 장 질환(궤양성 대장염), 전신성 홍반성 루푸스의 치료 또는 예방용, 예를 들어 다발성경화증과 같은 중추 신경계의 염증성 질환의 치료 또는 예방용, 또는 천식 또는 알레르기, 예를 들면 지연된 유형의 알레르기(Ⅳ형 알레르기)의 치료 또는 예방용으로 사용된다. 이는 또한 심장혈관 질환, 동맥경화증, 재발성협착증, 당뇨병, 기관 이식시의 상해, 면역 질환, 자가면역 질환, 다양한 악성 종양에서의 종양 성장 또는 종양 전이의 형성, 말라리아 뿐만 아니라 인테그린 VLA-4의 차단 및/또는 백혈구 활성의 영향이 예방, 완화 또는 치료에 적합한 것으로 여겨지는 기타 질환에 적합하다.
화학식 1의 화합물을 사용하는 경우에 복용량은 폭넓은 범위로 다양할 수 있고 일반적인 것과 같이, 내과의에게 공지된 바와 같이 각각의 경우에 개별적인 조건에 맞추어진다. 이는 예를 들어 치료할 질환의 특성 및 중증, 사용된 화합물에 좌우되거나 급성이거나 만성인 질환 상태를 처리하거나 예방이 수행되거나 추가의 활성 화합물이 화학식 1의 화합물 이외에 투여된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 일일 복용량 약 0.01 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏, 특히 0.3 내지 2㎎/㎏(각각의 경우에 체중㎏당)이 효과적인 결과를 수득하기 위한 성인에게 적합하다. 정맥 투여의 경우에, 일일 복용량은 일반적으로 약 0.01 내지 50㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/㎏이다. 특히 상대적으로 다량을 투여할 경우에, 일일 복용량은 예를 들어 부분 투여의 2, 3 또는 4회로 분할될 수 있다. 필요할 경우에, 각각의 경우에 따라, 지시된 일일 복용량으로부터 상향 조절하거나 하향 조절하는 것이 필요할 수 있다.
인의학 및 수의학에서의 약제학적 활성 화합물로서 이외에, 관련 용도에 적합한 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 유도체를 진단용으로, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단용, 및 보조제, 또는 VLA-4 차단 또는 세포-세포 또는 세포-매트릭스 상호작용을 의도하는 생화학 실험에서 과학적 도구로서 추가로 사용할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 기타 화합물, 특히 화학식 1의 화합물로부터, 예를 들어 라디칼 또는 작용기의 변형 또는 유입에 의해, 예를 들면 에스테르화, 환원, 산화 또는 기타 작용기의 전환에 의해 수득할 수 있는 기타 약제 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
실시예
생성물을 질량 스펙트럼(MS) 및/또는 NMR 스펙트럼으로 동정한다. 예를 들어, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 함유하는 용출제를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제되고 이어서 동결건조되거나 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리되고 후처리를 위해 동결건조된 기재 화합물은 때로는 동결건조 또는 후처리가 어떻게 수행되었느냐에 따라 여전히 산을 함유하고 있어 부분적으로 또는 완전히 아세트산 염 또는 트리플루오로아세트산 염의 형태, 즉 사용된 산의 염의 형태로 수득된다.
약어는 하기의 의미를 갖는다:
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라하이드로푸란
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
TOTU O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노) -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보 레이트
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
DCM 디클로로메탄
Me 메틸 CH3- Et 에틸 CH3-CH2-
nPr n-프로필 CH3CH2CH2- iPr 이소프로필 (CH3)2CH-
nBu n-부틸 CH3CH2CH2CH2- iBu 이소부틸 (CH3)2CHCH2-
tBu 3급-부틸 (CH3)3C- Ph 페닐 C6H5-
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카보닐
실시예의 화합물은 하기에 기술되고 반응식에 제시된 일반적인 방법에 따라 부분적으로 제조된다. 화학식 1의 상응하는 라디칼로서 동일하게 명명된 반응식내 화학식의 라디칼은 화학식 1에서 기술된 바와 같다. 기타 라디칼의 의미는 각각의 경우에 제시된다. 특정 실시예 물질에 대한 라디칼의 의미 및 특정 실시예 물질 각각의 합성 단계에서 사용될 출발물질은 실시예 물질의 구조에 따른다.
A) 반응식 1에 따른 일반적인 방법
화학식 6a의 중간체를 제조하기 위해 α-위치에서 R13및 R1-A- 그룹으로 치환된 α-아미노산 알킬 에스테르를 3급-부틸 이소시아네이토카복실레이트와 반응시켜 우레아를 수득하고 이를 수산화 나트륨을 사용하여 폐환시키거나(단계 A 및 B) 4-위치에서 R13및 R1-A- 그룹으로 치환된 히단토인을 3급-부틸 브로모카복실레이로 알킬화한다(단계 C). 동일계 또는 분리 및 선택적인 크로마토그래피 정제후에 화학식 6a의 중간체를 4-니트로벤질 브로마이드로 알킬화하여 3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체를 수득한다(단계 D). 니트로 그룹을 촉매적 수소화에 의해 아미노 그룹으로 환원시킨 후(단계 E)에 이어서 화학식 R32-N=C=O의 이소시아네이트로 반응시켜 우레아를 수득한다(단계 F). TFA를 사용하여 3급 부틸 에스테르 그룹을 카복실산 그룹으로 전환시킨 후(단계 G)에 화학식 2a의 중간체를 존재하는 카복실산 그룹이 에스테르로서 보호되는 화학식 3의 아미노 화합물과 커플링시킨다(단계 H). 에스테르 보호 그룹을 제거하여 화학식 1의 화합물을 최종적으로 수거한다(단계 J). 반응식 1의 Alk는 메틸 또는 에틸이다. 각각의 단계는 하기와 같이 수행한다.
3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체의 일반적인 제조 방법;
단계 A, B, D(방법 1)
α-아미노산 알킬 에스테르를 DMF(에스테르 mmol당 약 2ml)에 용해시키고 3급-부틸 이소시아네이토카복실레이트[문헌(참조: J.S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929)에 기술된 것과 유사하게 제조됨] 1당량으로 처리한다. 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반시킨다. DMF 중에서 수득한 우레아 용액을 추가의 정제 및 후처리 없이 추가의 반응에 사용한다.
우레아를 히단토인으로 폐환시키기 위해 우레아 용액을 0℃로 냉각시키고 1.2당량(우레아 기준)의 수산화나트륨으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시킨 후 2시간동안 실온에서 교반시킨다. 이어서 1.1당량(우레아 기준)의 4-니트로벤질 브로마이드를 첨가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반시킨다. 전환이 불완전한 경우, 추가로 0.1당량의 수산화나트륨을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 퀀칭시키고 용매를 회전 증발기로 제거한다. 오일 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 세정한다. 유기상을 황산 마그네슘상에 건조시키고 용매를 진공 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(헥산/MTBE)로 정제한다. 생성물 분획을 배합한다.
3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체의 일반적인 제조 방법;
단계 A, B, D(방법 2)
단계 A 및 B를 부분 단계 A, B, D(방법 1)에 기술된 바와 같이 수행한다. 방법 2에서, 방법 D를 수행하기 전에 화학식 6a의 중간체를 먼저 헵탄/MTBE를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물 분획을 배합하고 용매를 진공제거한다. 잔사를 DMF(화학식 6a의 화합물 mmol당 2.5ml)에 용해시키고 1당량의 4-니트로벤질 브로마이드 및 1.2당량의 세슘 카보네이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 5시간동안 교반시킨 후에 실온에서 밤새 방치한다. 여과후에 용매를 진공 제거하고 잔사를 헵탄/MTBE를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 농축하고 단계 E에서 사용한다.
3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체의 일반적인 제조 방법;
단계 C, D(방법 1)
히단토인(16mmol)을 DMF(히단토인 mmol당 약 7.5ml)에 용해시키고 1.2당량의 수산화나트륨으로 처리한다. 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반시킨다. 1.7당량의 3급-부틸 브로모카복실레이트를 첨가한 후에 실온에서 밤새 계속하여 교반시킨다. 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(헵탄/MTBE)로 정제한다. 화학식 6a의 알킬화된 히단토인을 수득한다.
화학식 6a의 알킬화된 히단토인을 DMF(히단토인 mmol당 약 4ml)에 용해시키고 1.1당량의 수산화나트륨으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 1.1당량의 4-니트로벤질 브로마이드를 첨가한 후에 혼합물을 실온에서 추가의 2 내지 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 퀀칭시키고 용매를 회전 증발기로 제거한다. 오일 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세정한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(헥산/MTBE)하여 정제한다. 3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체를 함유하는 생성물 분획을 배합한다.
3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체의 일반적인 제조 방법 방법;
단계 C, D(방법 2)
단계 C를 단계 C, D(방법 1)에서 상기 기술한 바와 같이 수행한다. 방법 2의 단계 C에서, 화학식 6a의 중간체를 4-니트로 벤질 브로마이드 및 세슘 카보네이트와 반응[단계 A, B, D(방법 2)에서 상기 기술된 방법과 유사함)시키고 수득한 조생성물을 단계 C, D(방법 1)에서 기술한 바와 같이 크로마토그래피하여 정제한다.
니트로 화합물의 촉매적 환원을 위한 일반적인 방법; 단계 E
3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체를 메탄올(히단토인 유도체 mmol당 약 10ml)에 용해시키고 반응이 완결될 때까지 수소 대기하에 팔라듐/탄소로 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 3-(4-아미노벤질)히단토인 유도체를 수득한다.
우레아 일반적인 제조 방법 방법; 단계 F
3-(4-아미노벤질)히단토인 유도체를 THF(히단토인 유도체 mmol당 약 4ml)에 용해시키고 화학식 R32-N=C=O의 이소시아네이트 1당량으로 처리한다. 혼합물을 반응 완결될 때까지 환류하에 가열시킨다. 용매를 진공 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(헥산/MTBE)하여 정제한다. 생성물 분획을 농축시킨 후에 상응하는 우레아를 수득한다.
3급-부틸 에스테르의 카복실산으로의 일반적인 전환 방법; 단계 G
3급-부틸 에스테르 그룹을 분해시키기 위해 단계 F에서 수득한 우레아를 실온에서 1시간동안 TFA(mmol당 약 10ml)중에서 교반시킨다. 회전 증발기상에서 TFA를 제거한 후에 잔사를 동결건조시킨다. 화학식 2a의 카복실산을 수득한다.
카복실산과 아미노 화합물의 일반적인 커플링 방법; 단계 H(방법 1)
화학식 2a의 카복실산을 DMF(카복실산 mmol당 약 5ml)에 용해시키고 화학식 3의 커플링시킬 1당량의 아미노 화합물로 처리하여, 이 때 존재하는 카복실산 그룹은 에스테르로서 보호되고 1당량의 HOBT로 처리한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 1당량의 DCC로 처리하며 0℃에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 커플링된 생성물을 수득한다.
카복실산과 아미노 화합물의 일반적인 커플링 방법; 단계 H(방법 2)
화학식 2a의 카복실산 및 화학식 3의 커플링시킬 1당량의 아미노 화합물을 DMF(카복실산 mmol당 약 5ml)에 용해시킨다. 1당량의 TOTU 및 1당량의 DIPEA를 용액에 연속적으로 첨가한다(화학식 3의 아미노 화합물이 염화수소로서 사용되는 경우, 2당량의 DIPEA를 첨가한다). 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 반응이 완결된 후에 용매를 진공 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트상을 포화된 탄산수소나트륨 용액, 황화수소칼륨/황산칼륨 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 연속 2회 세정한다. 상을 분리하고 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후에 용매를 진공 제거하고 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 화학식 3의 화합물이 3급-부틸 에스테르, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르로서 보호된 하나 이상의 카복실산 그룹(들)을 포함하는 경우, 에스테르를 먼저 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하거나 에스테르 그룹을 분해(단계 J 참조)시켜 최종 생성물(카복실산)을 정제한다.
3급-부틸 에스테르 보호 그룹의 일반적인 분해 방법; 단계 J
(방법 1)
3급-부틸 에스테르 보호 그룹을 분해하기 위해 단계 H의 커플링 생성물을 TFA(mmol당 약 10ml)에 용해시키고 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 잔사를 몇몇 경우에 아세트산/물을 첨가한 후에 동결건조시키거나, 크로마토그래피로 정제한 후에 이어서 동결건조시킨다. 화학식 1의 상응하는 산을 수득한다.
메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 보호 그룹의 일반적인 분해 방법; 단계 J(방법 2)
메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르 보호 그룹을 분해하기 위해 단계 H의 커플링 생성물을 메탄올(mmol당 약 15ml)에 용해시키고 용액을 3당량의 1N 수산화리튬 수용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후에 1N 염산을 사용하여 pH 1로 조정한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 상을 분리하며 유기상을 물로 세정하고 용매를 진공 제거한다. 아세트산 및 물을 첨가한 후에 잔사를 동결건조시킨다.
B) 반응식 2에 따른 일반적인 방법
6a의 중간체를 제조하기 위해, N-벤질옥시카보닐-α-아미노산을 아미노산 3급-부틸 에스테르에 커플링시키고(단계 K) 화학식 촉매적 수소화(단계 L)에 의해 벤질옥시카보닐 그룹(=그룹 Z)을 제거하고 수득된 자유 아미노 작용상에 CO 그룹을 도입한 후에 커플링 생성물을 화학식 6a의 화합물로 폐환시킨다(단계 M). 이를 반응식 1에 따른 방법과 유사하게 4-니트로벤질 브로마이드를 사용해 3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체로 알킬화시켜 반응시키고 화학식 2a의 화합물을 수득하고 화학식 2a의 화합물을 카복실산 그룹이 에스테르로서 보호된 형태로 존재하는 화학식 3의 아미노 화합물과 커플링시켜 화학식 1의 화합물로 전환시키고 보호 그룹을 제거한다(단계 D 내지 J). 각각의 단계를 하기와 같이 수행한다.
3-(4-니트로벤질)히단토인 유도체의 일반적인 제조 방법;
단계 K, L, M, D
단계 K에서, N-벤질옥시카보닐-α-아미노산 및 아미노산 3급-부틸 에스테르를 반응식 1의 단계 H(방법 2)에 따른 방법에 대해 기술한 바와 같이 커플링시킨다. 단계 L에서, 커플링 생성물을 반응식 1의 단계 E에서 기술한 바와 같이 팔라듐/탄소로 수소화시킨다. 문헌[참조: J.S. Nowick et al., J. Org, Chem. 1996, 61, 3929]에 기술된 방법과 유사하게 단계 M에서, H2N-그룹을 먼저 톨루엔 중에서 포스겐을 사용하여 이소시아네이트로 전환시킨다. 수득한 이소시아네이트를 DMF(이소시아네이트 mmol당 2.5ml)에 용해시킨다. 1.2당량의 수산화나트륨을 0℃에서 용액에 첨가하고 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며 혼합물을 물로 2회 세정한다. 상을 분리하고 에틸 아세테이트상을 황산나트륨상에서 건조시키며 여과 후에 용매를 진공 제거한다. 화학식 6a의 화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 2)에서 기술한 방법에 따른 예비 크로마토그래피 정제후 또는 직접, 단계 D에서 4-니트로벤질 브로마이드와 반응시켜 수득한다. 단계 E, F 및 G에 이어서, 화학식 3의 화합물을 TOTU를 사용하는 단계 H에서 커플링시키고 단계 H의 커플링 생성물이 에스테르 보호 그룹을 포함하는 경우, 단계 J를 반응식 1, 단계 E, F, G, H(방법 2) 및 J에 따른 방법과 유사하게 수행한다.
c) 반응식 3에 따른 일반적인 방법
화학식 6a의 화합물로부터 출발하여(상기 제조 참조), N-Boc-보호 아미노알킬 측쇄(단계 N)를 도입하고 이어서 N-Boc 그룹(단계 P)을 선택적으로 절단하여 아미노알킬 히단토인 유도체를 제조하고 반응식 1(단계 F,G)에 따른 방법과 유사하게 반응시켜 화학식 2b의 화합물을 수득한다. 화학식 2b의 화합물을 이어서 화학식 3의 아미노 화합물과 커플링시켜 화학식 1의 화합물로 전환시키고 이 때 카복실산 그룹은 에스테르로서 보호된 형태로 존재하고 보호그룹(단계 H, J)을 제거한다. 각각의 단계는 하기와 같이 수행한다.
3-(아미노알킬)히단토인 유도체의 일반적인 제조 방법; 단계 N,P
단계 N에서, 화학식 6a의 히단토인 유도체를 DMF(히단토인 유도체의 mmol당 약 3ml)에 용해시키고 용액을 N-Boc-아미노알킬 브로마이드 및 1.05 당량의 세슘 카보네이트로 처리하며 혼합물을 8 내지 16시간동안 60℃에서 가열한다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 헵탄/MTBE를 사용하여 실리카 겔을 통하여 여과시킨다. 생성물 분획을 배합한다. 용매를 진공 제거한 후에 단계 P에서 잔사를 TFA/DCM(1:1)(mmol당 약 8.5ml)의 혼합물에 용해시키고 4분 후에 빙냉 탄산수소나트륨 용액(mmol당 약 70ml)에 붓는다. 수성상을 DCM으로 2회 추출한다. 배합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 여과 및 제거한 후에 3-(아미노알킬)히단토인 유도체를 수득한다.
단계 F, G 및 H(TOTU를 사용)에 이어서 단계 H의 커플링 생성물이 에스테르 보호 그룹을 함유하는 경우, 단계 J를 반응식 1, 단계 F, G, H(방법 2) 및 J에서 기술된 바와 같이 수행한다.
상기 기술된 방법대로 단계 H의 화학식 3의 아미노 화합물로서 사용되는 라세믹 β-아미노산을 반응식 5에 따른 방법에 대해 하기 기술된 바와 같이 제조한다. 엔난티오머성으로 순수하거나 매우 풍부한 3-치환된 3-아미노프로피온산 에스테르를 구입하거나 문헌[참조: S. G. Davis et al., Tetrahedron Asymmetry 1991, 2(3), 183-186]에 기술된 바와 유사하게 제조한다. 방법은 하기와 같다.
3-치환된 3급-부틸 3-아미노프로피오네이트의 일반적인 제조 방법
상응하는 3-치환된 아크릴산(0.1mol)을 1.1당량의 옥살릴 클로라이드와 함께 디클로로메탄 100ml중에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 잔사를 3급-부탄올 100ml에 용해시키고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 반응을 완결한 후에 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 물, 탄산수소 나트륨 용액으로 세정한 다음 다시 물로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공 제거한다. 3-치환된 3급-부틸 아크릴레이트를 80% 초과의 수율로 수득한다.
아미노 그룹을 도입하기 위해, 0.95당량의 n-부틸리튬(n-헥산 내)을 1시간 에 걸쳐 -70℃에서 THF 100ml중의 (R)-(+)-N-벤질-N-(1-페닐에틸)아민(60mmol) 용액에 적가한다. 혼합물을 1시간동안 상기 온도에서 교반시킨 후에 THF 75ml중의 3-치환된 3급-부틸 아크릴레이트(0.9당량) 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2시간동안 -70℃에서 교반시킨다. 냉각물 제거한 후에 5% 농도의 시트르산 용액 115ml을 적가한다. 용액을 1시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트로 처리한다음 물로 세정한다. 유기상을 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세정하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 9:1)하여 정제한다. 3-치환된 3급-부틸 3-(N-벤질-N-(1-페닐에틸)아미노)프로피오네이트를 황색 오일로서 약 50%의 수율로 수득한다. 벤질 그룹 및 페닐에틸 그룹을 제거하기 위해 물질(약 30mmol)을 에틸 아세테이트 및 아세트산(4:1)의 혼합물 200ml에 용해시키고 1.5g의 팔라듐 하이드록시드로 처리한다. 수소 대기하에 8시간동안 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 회전 증발기상에서 농축시킨다. 잔사를 에테르/물에 용해시킨다. 수성상을 탄산수소화나트륨으로 중화시키고 에테르로 수회에 걸쳐 추출한다. 배합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 조심스럽게 회전 증발기상에서 농축시킨다. 3-치환된 3급-부틸 3-아미노프로피오네이트를 고액성이고 신속한 휘발성인 오일로서 50% 초과의 수율로서 수득한다.
상기 기술한 용액중에서의 반응과 유사하게 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 반응을 또한 고체상, 예를 들어, 수지-결합된 성분을 사용하여 수행할 수 있다. 각각의 합성 단계 또는 수회의 합성 단계를 고체상에서 수행할 수 있다. 특히 화학식 2a 또는 2b의 화합물의 커플링은 또한 화학식 3의 아미노 화합물을 대신하여 화학식 3의 수지-결합된 아미노 화합물를 사용하여 수행될 수 있다. 고체상 반응을 사용하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 하기에 기술되어 있고 반응식 4 및 5에 제시된다.
고체상 합성을 위한 방법에 명시된 정량은 항상 각각의 수지 로딩에 관한 것이며 이는 Fmoc 보호 그룹을 제거한 후에 UV 광도계로 측정한다[참조: "The Combinatorial Chemistry Catalog", Novabiochem].
D) 반응식 4에 따른 일반적인 방법
고체상 합성에 의한 아스파르트산 단위를 함유하는 화학식 1의 화합물의 제조
중합체성 지지체에 연결하기 위해, 직각으로 보호된 아스파르트산 구조 단위를 사용한다. 커플링제의 존재하에 Fmoc-Asp(OH)-오알릴을 왕 폴리스티렌 수지(Wang-PS)와 반응시키고 알릴 에스테르 보호 그룹을 수지상에서 제거한다(단계 Q). 유리 C 말단을 이어서 커플링제 존재하에 아미노산 3급-부틸 에스테르와 반응시킨다(단계 R). Fmoc 보호 그룹을 제거한 후에 N 말단에서의 반응을 상기 기술된 바와 같이 제조된 히단토인카복실산과 커플링시킴으로써 수행한다(단계 S). 보호 그룹을 제거하고 수지로부터 제거한 후에, 화학식 1의 화합물을 수득한다(단계 T). 화학식 1의 상응하는 라디칼과 동일하게 명명된 반응식 4의 화학식 중의 라디칼은 화학식 1에 대해 제시된 의미를 갖는다. 라디칼 R41이 결합되는 CH 그룹과 CH 그룹에 결합되는 그룹 COOtBu와 함께 R41은 화학식 1의 화합물의 정의에서 그룹 R4의 정의에서 나타낸 치환체에 의해 치환되는 알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물의 정의에서 그룹 R4와 상응한다. 각각의 단계를 하기와 같이 수행한다.
Fmoc-Asp(OH)-오알릴의 제조
Fmoc-Asp(OtBu)-오알릴 40g(88.7mmol)을 TFA 25ml로 처리하고 혼합물을 30분동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 잔사를 진공 건조시킨다. Fmoc-Asp(OH)-오알릴을 33.9g(97%)의 수율로 황색 오일로서 수득한다. ES(+)-MS:395.2(M+H)+
중합체성 지지체로의 연결 및 중합체성 지지체상의 알릴 에스테르 보호 그룹의 제거; 단계 Q
왕 폴리스티렌 수지(1.1mmol/g; Bachem) 40g을 DMF 20ml을 사용하여 5분동안 실온에서 예비 팽윤시킨다. DMF 120ml중에 Fmoc-Asp(OH)-오알릴 26.0g(1.5당량), 1-벤조트리아졸릴옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 34.3g(1.5 당량) 및 DIPEA 1.5당량을 첨가한 후에 혼합물을 10시간동안 40℃에서 진탕시킨다(TOTU/HOBT는 또한 동일한 결과를 나타내는 커플링제로서 사용될 수 있다). 반응을 완결한 후에, 용액을 흡인 여과하고 수지를 DMF(5 x 20ml)로 세정한다. DMF 40ml중의 무수 아세트산(10ml) 및 DIPEA(1.5당량)의 용액을 첨가한 후에 혼합물을 다시 30분동안 실온에서 진탕시킨다. 용액을 흡인 여과하고 수지를 각각의 경우 DMF, 메탄올 및 DCM 40ml로 연속적으로 3회 세정한다. 수지를 이어서 진공 건조시킨다. Fmoc 방법에 의한 로딩의 측정은 0.6mmol/g을 나타낸다.
알릴 에스테르 보호 그룹을 제거하기 위해 수지를 아르곤하에 5분 동안 실온에서 DMF에서 예비 팽윤시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1당량) 및 N-메틸아닐린(10당량)을 첨가한 후에 혼합물을 아르곤하에 6시간동안 40℃에서 진탕시킨다. 반응을 완결한 후에 용액을 흡인 여과하고 수지를 각각의 경우에 DMF, 메탄올, 톨루엔 및 DCM으로 연속적으로 3회 세정한 후에 건조시킨다.
중합체성 지지체상의 아미노 화합물로의 일반적인 커플링 방법; 단계 R
단계 Q에서 수득된 유리 카복실 작용기를 갖는 수지를 실온에서 5분동안 DMF에서 예비 팽윤시킨다. DMF중의 HOBT(1.2 당량), TOTU(1.2당량) 및 DIPEA(1.2당량)의 용액을 첨가한 후에 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시킨다. 아미노 화합물(아미노산 3급-부틸 에스테르)(1.2당량)을 DMF중에 용액으로서 첨가한다. 반응이 완결될 때까지 현탁액을 실온에서 교반시킨다(HPLC 검사). 반응을 완결한 후에 용액을 흡인 여과하고 수지를 각각의 경우에 DMF, 메탄올, 톨루엔 및 DCM으로 연속적으로 3회 세정한 후에 건조시킨다.
중합체성 지지체상에서의 Fmoc 보호 그룹의 제거 및 히단토인카복실산으로의 커플링의 일반적인 방법; 단계 S
DMF중의 20% 농도의 피페리딘 용액 5ml에 단계 R에서 수득된 수지 100mg을 첨가하고 혼합물을 20분동안 실온에서 진탕시킨다. 수지를 흡인 여과하고 이 방법을 추가의 시간동안 반복한다. 이어서 수지를 DMF 및 DCM으로 수회에 걸쳐 조심스럽게 세정한다. 커플링을 위해 DMF(수지 g당 10ml)중에 각각의 HOBT, TOTU, DIPEA 및 히단토인카복실산 2당량의 용액을 수지에 첨가하고 혼합물을 12시간동안 실온에서 진탕시킨다. 수지를 여과하고 각각 DMF 10ml로 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
수지로부터 일반적인 제거 방법; 단계 T
TFA 및 DCM(1:1)의 혼합물을 단계 S에서 수득한 수지에 첨가한다. 현탁액을 1시간동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고 용액을 진공 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(DCM 및 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
E) 반응식 5에 따른 일반적인 방법
고체상 합성에 의한 β-아미노산 단위를 함유하는 화학식 1의 화합물의 제조
사용되는 라세믹 β-아미노산을 말론산 및 암모늄 아세테이트와 반응시킴으로써 상응하는 알데히드로부터 제조한다. Fmoc 그룹을 도입하여 아미노 작용을 보호한 후에 산을 트리틸 클로라이드-폴리스티렌 수지(PS-Trt-Cl)와 반응시킨다(단계 U). 반응식 5의 변형된 방법 A에 따라 Fmoc 보호 그룹을 이어서 중합체성 지지체상에서 제거한 후에 커플링제의 존재하에 상기 기술한 바와 같이 제조된 히단토인카복실산에 커플링시킨다(단계 V). 수지로부터 제거한 후에 화학식 1의 화합물을 수득한다(단계 W).
반응식 5의 변형된 방법 B에 따라 Fmoc 보호 그룹을 제거한 후에 화합물을 커플링제의 존재하에 반응식 1의 화학식 2a의 화합물에 함유된 그룹 R32-NH-CO-NH 대신에 그룹 Fmoc-NH를 함유하는 히단토인 빌딩 블록과 함께 중합체성 지지체상에 커플링시킨다(단계 Y). 상기 히단토인 구조 단위를 반응식 1에 따른 방법에 의해 용액중에서 제조하고 단계 E에서 수소화시킨후 수득된 아미노벤질 그룹을 N-Fmoc-아미노벤질 그룹으로 전환시킨다. 단계 Y에서 중합체성 지지체상에 수득된 커플링 생성물에서, Fmoc 보호 그룹을 이어서 제거한다. 히단토인 N-3상에 벤질 치환체에서 수득된 유리 아미노 그룹을 이어서 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 카복실산과 반응시켜 우레아, 티오우레아 또는 아미드를 수득하거나 반응성 카본산 유도체 및 알콜 또는 아민과 반응시켜 카르밤산 에스테르 또는 우레아를 수득한다(단계 Z). 수지로부터 제거한 후에 화학식 1의 화합물을 최종적으로 수득한다(단계 W). 각각의 단계를 하기와 같이 수행한다.
화학식 H2N-CH(R3)-CH2-COOH의 라세믹 β-아미노산의 일반적인 제조 방법
말론산 625mg(6.0mmol), 암모늄 아세테이트 789mg(10.2mmol) 및 화학식 R3-CHO의 각각의 알데히드 4.0mmol을 에탄올 10ml중에 현탁시킨다. 혼합물을 6시간동안 90℃에서 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과하고 각각 에탄올 5ml로 2회 세정한다.
Fmoc 보호 그룹의 β-아미노산으로의 일반적인 도입 방법
β-아미노산 4.0mmol 및 탄산수소나트륨 0.66g(8.0mmol)을 물 7ml로 처리한다. 디옥산 15ml중의 N-(9-플루오레닐메톡시카보닐옥시)숙신이미드 1.5g(4.0mmol)을 피펫으로 첨가하고 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 이어서 여과시키고 잔사를 에틸 아세테이트 5ml로 세정한다. 잔사를 1N 염산 20ml중에 용해시키고 에틸 아세테이트 20ml로 2회 추출한다. 배합한 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하과 농축시킨다.
중합체성 지지체로의 N-Fmoc-β-아미노산의 일반적인 커플링 방법; 단계 U
Fmoc-보호된 β-아미노산을 트리틸클로라이드-폴리스티렌 수지와 함께 DCM 6ml 및 DIPEA 0.5ml중에 현탁시킨다. 혼합물을 6시간동안 실온에서 진탕시킨다. 메탄올 1ml을 혼합물에 첨가하고 실온에서 추가 30분동안 진탕시킨다. 수지를 흡인 여과하고 DMF 및 DCM으로 수회 조심스럽게 세정한다. 화합물의 실체 및 순도를 HPLC 및 MS로 조사한다. Fmoc 방법에 따른 로딩의 측정은 지지체 g당 0.2 내지 0.3mmol의 로딩을 나타낸다.
변형된 방법 A
중합체성 지지체상의 Fmoc 보호 그룹의 제거 및 히단토인카복실산으로의 커플링의 일반적인 방법; 단계 V
DMF중의 20% 농도의 피페리딘 용액 5ml을 단계 U에서 수득한 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분동안 진탕시킨다. 수지를 흡인 여과하고 과정을 수회 반복한다. 수지를 이어서 DMF 및 DCM으로 수회에 걸쳐 조심스럽게 세정한다. DMF 5ml중의 HOBT 12.2mg(0.09mmol), TOTU 29.5mg(0.09mmol), DIPEA 16㎕(0.09ml) 및 히단토인카복실산 0.09mmol을 β-아미노산과 함께 로딩된 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고 DMF 10ml로 각각 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
중합체성 지지체로부터의 일반적인 제거 방법; 단계 W
제거하기 위해 수지를 TFA/DCM 3ml 중에 현탁시키고 1시간동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고 DCM 1ml로 세정한다. 배합한용액을 회전식 증발기에서 농축시킨다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고 DCM 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
변형된 방법 B
중합체성 지지체상의 Fmoc 보호 그룹의 제거 및 N-Fmoc-아미노벤질히단토인카복실산으로의 커플링의 일반적인 방법; 단계 Y
DMF중의 20% 농도의 피페리딘 용액 5ml을 단계 U에서 수득한 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분동안 진탕시킨다. 수지를 흡인 여과하고 상기 과정을 수회 반복한다. 수지를 DMF 및 DCM으로 수회에 걸쳐 조심스럽게 세정한다. DMF (수지 g당 10ml)중의 HOBT, TOTU, DIPEA 및 N-Fmoc-아미노벤질히단토인카복실산 2당량의 용액을 수득한 수지에 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간동안 진탕시킨다. 수지를 여과하고 DMF 10ml로 각각 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
중합체성 지지체상의 Fmoc 보호 그룹의 제거 및 아미노 그룹의 유도화의 일반적인 방법; 단계 Z
DMF중의 20%농도의 피페리딘 용액 5ml을 N-Fmoc-아미노벤질히단토인카복실산으로 로딩된 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 20분동안 실온에서 진탕한다. 수지를 흡인 여과하고 과정을 수회 반복한다. 수지를 DMF 및 DCM으로 수회에 걸쳐 조심스럽게 세정한다. 수득한 유리 아미노 그룹을 수지상에서 유도시킨다.
아미드를 제조하기 위해, 수득한 유리 아미노 그룹을 카복실산과 커플링시킨다. 이를 수행하기 위해 DMF 5ml중의 HOBT 0.027mmol, TOTU 0.027mmol, DIPEA 0.027mmol 및 카복실산 0.027mmol 용액을 아미노벤질히단토인과 함께 로딩된 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 실온에서 12시간동안 진탕한다. 수지를 여과하고 DMF 10ml로 각각 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
티오우레아를 제조하기 위해, 수득한 유리 아미노 그룹을 이소티오시아네이트와 반응시킨다. 이를 수행하기 위해 DMF 5ml중의 이소티오시아네이트 0.027mmol 용액 및 촉매량의 DMAP 1mg을 아미노벤질히단토인과 함께 로딩된 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 8시간동안 실온에서 진탕한다. 수지를 여과하고 DMF 10ml로 각각 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
우레아를 제조하기 위해, 수득한 유리 아미노 그룹을 이소시아네이트와 반응시킨다. 이를 수행하기 위해 DMF 5ml중의 이소티오시아네이트 0.027mmol 용액 및 촉매량의 DMAP 1mg을 아미노벤질히단토인과 함께 로딩된 수지 100mg을 첨가하고 혼합물을 8시간동안 실온에서 진탕한다. 수지를 여과하고 DMF 10ml로 각각 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
N,N-이치환된 우레아를 제조하기 위해 수득한 유리 아미노 그룹을 먼저 디(N-숙신이미딜)카보네이트 및 이어서 2급 아민과 반응시킨다. 이를 수행하기 위해 10배 과량의 디(N-숙신이미딜)카보네이트 및 DIPEA를 아미노벤질히단토인과 함께 로딩된 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 5시간동안 40℃에서 진탕한다. 용액을 흡인 여과한다. DMF중의 10배 과량의 아민을 수지에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 진탕한다. 수지를 여과하고 DMF 10ml로 각각 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
카바메이트를 제조하기 위해 상응하는 알콜을 먼저 디(N-숙신이미딜)카보네이트와 반응시키고 이어서 중간체를 수득한 유리 아미노 그룹과 반응시킨다. 이를 수행하기 위해 알콜(0.027mmol)을 각각 등가량의 디(N-숙신이미딜)카보네이트 및 DIPEA와 함께 5시간동안 40℃에서 진탕한다. 용액을 아미노벤질히단토인과 함께 로딩된 수지 100mg에 첨가하고 혼합물을 8시간동안 실온에서 진탕한다. 수지를 여과하고 DMF 10ml로 각각 3회, 톨루엔 10ml로 1회, 메탄올 10ml로 1회 및 DCM 10ml로 3회 세정한다.
변형된 방법 B에서 중합체성 지지체로부터의 제거(단계 W)를 변형된 방법 A에서 기술된 바와 같이 수행한다.
F) 고체상 합성에 의한 펩티드 단위를 함유하는 화학식 1의 화합물의 일반적인 제조 방법
펩티드 단위를 함유하는 화학식 1의 화합물은 먼저 C-말단 N-Fmoc-α-아미노산을 중합체성 지지체에 연결시키고 Fmoc 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다. 이어서 유리 아미노 작용기를 추가의 N-Fmoc-아미노산에 결합시키고 Fmoc 보호 그룹을 제거한다. 추가의 아미노산 단위의 결합을 목적하는 펩티드 단위가 합성될 때까지 반복한다. 최종적으로 커플링제를 사용하여 히단토인카복실산을 결합시키고 생성물을 수지로부터 제거하고 존재할 수 있는 보호 그룹을 제거한다. 각각의 단계를 하기와 같이 수행한다.
N-Fmoc-α-아미노산의 중합체성 지지체로의 일반적인 결합 방법
Fmoc-보호된 α-아미노산(1.5 당량)을 트리틸 클로라이드 폴리스티렌 수지(1.2mmol/g) 및 DIPEA(2 당량)을 함유하는 DCM(지지체 g당 5㎎)에 현탁시킨다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 진탕한다. 메탄올 1㎖을 혼합물에 가하고 실온에서 추가 30분동안 진탕한다. 수지를 흡인 여과하고 DMF 및 DCM을 사용하여 조심스럽게 수회 세정한다. 화합물의 실체 및 순도를 HPLC 및 MS로 검사한다.
중합체성 지지체 상의 Fmoc 보호 그룹의 일반적인 제거 방법
DMF 중의 20% 농도의 피페리딘 용액 5㎖을 N-Fmoc-α-아미노산으로 로딩된 수지 100㎎에 가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 진탕한다. 수지를 흡인 여과하고 이 방법을 수 회 더 반복한다. 이어서 수지를 DMF 및 DCM을 사용하여 수회 조심스럽게 세정한다.
α-아미노산의 N-Fmoc-α-아미노산을 갖는 중합체성 지지체로의 일반적인 커플링 방법
DMF 5㎖ 중의 HOBT 12.2㎎(0.09m㏖), TOTU 29.5㎎(0.09mmol), DIPEA 16㎕(0.09mmol) 및 N-Fmoc-α-아미노산 0.09m㏖ 용액을 α-아미노산이 로딩된 수지 100㎎에 가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕한다. 수지를 흡인 여과하고 DMF 10㎖로 각각 3회, 톨루엔 10㎖로 1회, 메탄올 10㎖로 1회 및 DCM 10㎖로 3회 세정한다.
추가의 아미노산을 펩티드 단위에 도입시키기 위해, 상기 두 단계(Fmoc 보호 그룹의 제거 및 추가의 N-Fmoc-α-아미노산으로의 결합)를 상응하게 반복한다.
중합체성 지지체상의 Fmoc 보호 그룹의 제거 및 펩티드 단위의 히단토인카복실산을 갖는 중합체성 지지체로의 일반적인 커플링 방법
수지상에서 합성된 펩티드의 Fmoc 그룹을 상기와 같이 제거한다. DMF 5㎖ 중의 HOBT 12.2㎎(0.09m㏖), TOTU 29.5㎎(0.09mmol), DIPEA 16㎕(0.09mmol) 및 히단토인카복실산 0.09m㏖ 용액을 이어서 펩티드 단위로 로딩된 수지 100㎎에 가하고 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕한다. 수지를 흡인 여과하고 DMF 10㎖로 각각 3회, 톨루엔 10㎖로 1회, 메탄올 10㎖로 1회 및 DCM 10㎖로 3회 세정한다.
수지로부터의 일반적인 제거 방법
수지에서 화합물을 제거하기 위해 TFA 및 DCM(1:9) 혼합물을 수지에 가한다. 현탁액을 1시간 동안 진탕한다. 수지를 여과 제거한다. 나머지 용액을 진공에서 농축시키고 수지를 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
G) 고체상의 비치환된 카복스아미드의 일반적인 제조 방법
카복실산 그룹 -COOH를 함유하는 화학식 1의 화합물을 비치환된 카복스 아미드 그룹 -CONH2를 갖는 상응하는 화합물로 전환시키기 위해 카복실산 그룹을 커플링제를 사용하여 릴크(Rink) 아미드 수지에 결합시킨다. 수지에서 아미노 작용기의 결합을 카복실산을 왕(Wang) 수지로 결합시키는 방법과 유사하게 수행한다(반응도 4에 따른 방법). 이어서 TFA로 제거하여 비치환된 아미드를 수득한다.
-CO-OH + 링크 아미드 수지 → -CO-링크 아미드 수지 → -CO-NH2
상세하게, 화학식 1의 카복실산 0.5g을 DMF 10㎖ 중의 TOTU 0.35g, DIPEA 0.15㎖ 및 링크 아미드 수지 2g와 반응시킨다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 진탕한다. 수지를 흡인 여과하고 DMF 및 DCM을 사용하여 조심스럽게 세정한다. 이어서 TFA/DCM(1:1) 5㎖을 사용하여 제거한다. 용매를 제거한 후 잔사를 정제한다.
실시예 1
((RS)-2-((RS)-4-페닐-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸)-L-아스파틸-L-페닐글리신
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.3mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(염화수소; Asp=아스파틸, Phg=페닐글리실)이다. 수율: 52㎎.
ES(+)-MS: 777.9(M+H)+
실시예 2
((RS)-2-((RS)-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸)-L-아스파틸-L-페닐글리신
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.184mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(염화수소)이다. 수율: 59㎎.
ES(+)-MS: 791.9(M+H)+
실시예 3
(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.184mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트이다. 수율: 92㎎.
ES(+)-MS: 734.9(M+H)+
실시예 4
(R)-3-((RS)-2-((RS)-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.184mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸-프로피오네이트이다. 수율: 109㎎.
ES(+)-MS: 628.4(M+H)+
실시예 5
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 2.6mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트이다. 수율: 284㎎.
ES(+)-MS: 658.7(M+H)+
실시예 6
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 2.6mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 451㎎.
ES(+)-MS: 552.6(M+H)+
또한, 실시예 6의 화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 2), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다.
또한, 실시예 6의 화합물을 반응식 2에 따른 방법으로 제조한다.
실시예 7
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 2.3mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트이다. 수율: 453㎎.
ES(+)-MS: 672.7(M+H)+
실시예 8
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 2.3mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 420㎎.
ES(+)-MS: 566.7(M+H)+
실시예 9
(R)-3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.5mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸-프로피오네이트이다. 수율: 440㎎.
ES(+)-MS: 510.6(M+H)+
실시예 10
2-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)아세트산
화합물은 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.21mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 글리신 메틸 에스테르이다. 수율: 26㎎.
ES(+)-MS: 538.4(M+H)+
실시예 11
(S)-3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.41mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 에틸(S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트이다. 수율: 534㎎.
ES(+)-MS: 572.4(M+H)+
또한, 실시예 11의 화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 2), E, F, G, H(방법2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다.
실시예 12
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(2-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 3(방법 1에 따른 단계 J)에 따른 방법으로 제조한다. 화학식 6a의 화합물의 제조는 반응식 1의 단계 A, B에 따라 수행된다. 단계 H(뱃치 크기 0.19mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 58㎎.
ES(+)-MS: 504.4(M+H)+
실시예 13
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(3-(3-(2-메틸페닐)우레이도)프로필)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 3(방법 1에 따른 단계 J)에 따른 방법으로 제조한다. 화학식 6a의 화합물의 제조는 반응식 1의 단계 A, B에 따라 수행된다. 단계 H(뱃치 크기 0.25mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 54㎎.
ES(+)-MS: 518.4(M+H)+
실시예 14
(R)-3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.94mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 414㎎.
ES(+)-MS: 514.3(M+H)+
실시예 15
3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.47mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 메틸 3-아미노프로피오네이트이다. 수율: 136㎎.
ES(+)-MS: 496.2(M+H)+
실시예 16
3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.21mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 메틸 3-아미노프로피오네이트이다. 수율: 23㎎.
ES(+)-MS: 552.3(M+H)+
실시예 17
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.208mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트이다. 수율: 66㎎.
ES(+)-MS: 628.4(M+H)+
실시예 18
3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.94mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 에틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드이다. 수율: 368㎎.
ES(+)-MS: 500.2(M+H)+
실시예 19
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 4.11mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트이다. 수율: 1g.
ES(+)-MS: 614.3(M+H)+
실시예 20
(2-(3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-N-메틸-L-(2-아다만틸)아스파트아미드
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.26mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 N-메틸-L-(2-아다만틸)아스파트아미데이트 하이드로클로라이드이다. 수율: 617㎎.
ES(+)-MS: 659.4(M+H)+
실시예 21
(2-(3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-(2-아다만틸)아스파트아미드
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.882mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 L-(2-아다만틸)아스파트아미데이트이다. 수율: 470㎎.
ES(+)-MS: 645.4(M+H)+
실시예 22
(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-N-메틸-L-(2-아다만틸)아스파트아미드
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.942mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 N-메틸-L-(2-아다만틸)아스파트아미데이트 하이드로클로라이드이다. 수율: 535㎎.
ES(+)-MS: 687.4(M+H)+
실시예 23
(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-N-메틸-L-(2-아다만틸)아스파트아미드
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.41mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 N-메틸-L-(2-아다만틸)아스파트아미데이트 하이드로클로라이드이다. 수율: 599㎎.
ES(+)-MS: 673.4(M+H)+
실시예 24
(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-(2-아다만틸)아스파트아미드
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.974mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 L-(2-아다만틸)아스파트아미데이트이다. 수율: 410㎎.
ES(+)-MS: 659.4(M+H)+
실시예 25
((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸)-L-(2-아다만틸)아스파트아미드
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.28mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 L-(2-아다만틸)아스파트아미데이트이다. 수율: 576㎎.
ES(+)-MS: 715.5(M+H)+
실시예 26
(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-3-메틸페닐프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.5mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 (R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 7㎎.
ES(+)-MS: 482.3(M+H)+
실시예 27
((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸)-L-아스파트산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 4.2mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 디-3급-부틸-L-아스파테이트이다. 수율: 692㎎.
ES(+)-MS: 596.4(M+H)+
실시예 28
2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-N-메틸-L-아스파트산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 4.7mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 디-3급-부틸 N-메틸-L-아스파테이트 하이드로클로라이드이다. 수율: 628㎎.
ES(+)-MS: 554.3(M+H)+
실시예 29
(S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.5mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐-프로피오네이트이다. 수율: 59㎎.
ES(+)-MS: 544.3(M+H)+
실시예 30
(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.44mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 (R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 448㎎.
ES(+)-MS: 502.3(M+H)+
실시예 31 내지 46
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.21 내지 0.23mmol)에서, 실시예 31 내지 38의 경우에 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 (R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이고, 실시예 39 내지 46의 경우에는 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐프로피오네이트이다. 단계 J를 실시예 31 내지 38의 경우에 방법 1(TFA 사용)에 의해 수행하고, 실시예 39 내지 46의 경우에 방법 2(수산화리튬 사용)에 의해 수행한다. 수율: 30 내지 87㎎. 제조된 하기 화학식 1b의 화합물을 하기 표 1에 나타낸다.
화학식 1b의 예
실시예번호 R3 R51 R52 R53 R54 ES-(+)-MS(M+H)+
31 Me Me H Me Me 538.8
32 Me iPr H H H 538.8
33 Me Me H H Et 538.8
34 Me Me H H Me 524.4
35 Me Me H Me H 524.4
36 Me Me Me H H 524.4
37 Me Et H H H 524.4
38 Me CO2Me H H H 554.3
39 Ph Me H Me Me 600.4
40 Ph iPr H H H 600.4
41 Ph Me H H Et 600.3
42 Ph Me H H Me 586.3
43 Ph Me H Me H 586.3
44 Ph Me Me H H 586.3
45 Ph Et H H H 586.3
46 Ph CO2H H H H 602.3
실시예 47
((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸)-L-아스파틸-L-페닐글리신
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D(방법 1), E, F, G, H(방법 1), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.04mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu(염화수소)이다. 수율: 350㎎.
ES(+)-MS: 729.4(M+H)+
실시예 48 내지 69
화합물을 화학식 2a의 히단토인카복실산을 Asp 단위의 유리 COOH 그룹을 통해서 왕 폴리스티렌 수지에 결합되어 있는 H-Asp-Phg-OtBudp에 커플링시킴으로써 결합시키는 반응식 4에 따른 방법으로 제조한다. 반응식 4에서 사용되는 화학식 H2N-CH(R41)-COOtBu의 아미노산 에스테르는 L-페닐-글리신 3급-부틸 에스테르이다. 제조된 하기 화학식 1c의 화합물을 하기 표 2에 나타낸다.
화학식 1c의 예
실시예 번호 R32 ES-(+)-MS (M+H)+
48 3-플루오로페닐 733.4
49 4-플루오로페닐 733.4
50 4-메틸페닐 729.4
51 3-메틸페닐 729.4
52 n-프로필 681.4
53 4-이소프로필페닐 757.4
54 3,5-비스트리플루오로메틸페닐 851.4
55 4-트리플루오로메톡시페닐 799.4
56 2-트리플루오로메톡시페닐 799.4
57 2-니트로페닐 760.4
58 벤질 729.5
59 페닐 715.3
60 4-메톡시페닐 745.4
61 2-메톡시페닐 745.4
62 2-클로로페닐 749.4
63 이소프로필 681.4
64 3-메톡시페닐 745.4
65 3급-부틸 695.4
66 사이클로헥실 721.4
67 2-플루오로페닐 733.4
68 2-트리플루오로메틸페닐 783.3
69 4-트리플루오로메틸페닐 783.3
실시예 70 내지 87
화합물을 화학식 2a의 히단토인카복실산을 유리 COOH 그룹을 통해 수지에 결합되어 있는 3-아미노-3-(3,4-에틸렌-디옥시페닐)프로피온산에 커플링시킴으로써 반응식 5의 변형된 방법 A에 따른 방법으로 제조한다. 제조된 하기 화학식 1d의 화합물을 하기 표 3에 나타낸다.
화학식 1d의 예
실시예 번호 R32 ES-(+)-MS (M+H)+
70 3-플루오로페닐 690.3
71 4-플루오로페닐 690.3
72 4-메틸페닐 686.4
73 3-메틸페닐 686.4
74 n-프로필 638.4
75 4-이소프로필페닐 714.4
76 3,5-비스트리플루오로메틸페닐 808.3
77 4-트리플루오로메톡시페닐 756.3
78 2-트리플루오로메톡시페닐 756.3
79 2-니트로페닐 717.3
80 벤질 686.4
81 2-메틸페닐 690.4
82 2-트리플루오로메틸페닐 740.3
83 에틸 624.4
84 4-트리플루오로메틸페닐 740.3
85 4-메톡시페닐 702.4
86 2-메톡시페닐 702.4
87 2-클로로페닐 706.3
실시예 88
나트륨 (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)3-메틸프로피오네이트
1N 수산화나트륨 용액 1 당량을 THF 20㎖ 및 물 50㎖ 중의 (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)3-메틸프로피온산 1g(1.81mmol)에 첨가한다. 실온에서 30분 후, 대부분의 THF를 진공에서 제거하고 잔사를 동결 건조시킨다. 세파덱스(Sephadex) LH20 상에서 크로마토그래피하여(용출제: 물) 표제 염 930㎎을 수득한다.
ES(+)-MS: 552.5(M+H)+, 574.4(나트륨 염)
실시예 89
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 2(방법 1에 의한 단계 J)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 5.2mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 (R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 1.86g.
ES(+)-MS: 510.4(M+H)+
실시예 90
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸-아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 2(방법 1에 의한 단계 J)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 11.9mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 (R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 4.3g.
FAB(+)-MS: 524.3(M+H)+
실시예 91
3-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3,3-디메틸프로피온산
화합물을 반응식 1, 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 0.9mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 메틸 3-아미노-3,3-디메틸프로피오네이트이다. 수율: 53㎎.
ES(+)-MS: 524.4(M+H)+
실시예 92
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-사이클로메틸아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 2(방법 1에 의한 단계 J)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.29mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 (R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다. 수율: 493㎎.
ES(+)-MS: 550.5(M+H)+
실시예 93
(S)-3-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 4mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸 (S)-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트이다. 수율: 1.08g.
FAB(+)-MS: 616.2(M+H)+
실시예 94
(S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-((4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D(방법 1), E, F, G, H(방법 2), J(방법 1)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H(뱃치 크기 1.89mmol)에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(S)-3-아미노-벤질옥시카보닐아미노프로피오네이트이다. 수율: 410㎎.
FAB(+)-MS: 645.2(M+H)+
실시예 95 내지 116
실시예 95, 96, 98 내지 102 및 104 내지 116의 에스테르를 하기 일반적인 방법에 의한 COOH 그룹의 에스테르화에 의해 상응하는 카복실산(화학식 1의 화합물, 여기서 E=R10CO, R10=하이드록실)으로부터 제조한다: 상응하는 무수 알콜 6 당량 및 이어서 DMAP 0.8 당량 및 DCC 1.1 당량을 무수 DCM중 카복실산 용액(카복실산 mmol당 7 내지 10㎖)에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 실시예 97 및 103의 에스테르를 실시예 19 및 11(단계 H에서의 중간체)의 카복실산의 제조에서 직접 수득한다. 하기 화학식 1e의 에스테르를 하기 표 4에 나타낸다.
화학식 le의 예
실시예 번호 R55 R56 R3 R10 ES-(+)- 또는 FAB-(+)-MS (M+H)+
95 H iBU Me OiPr 594.4
96 H iBU Me OEt 580.3
97 H iBU Ph OEt 642.3
98 H iBU Ph OiPr 656.5
99 H iBU Ph OiBu 670.5
100 H iBU Me OiBu 608.5
101 H iBU Me OMe 566.4
102 Me H Ph OiPr 614.4
103 Me H Ph OEt 600.4
104 Me H Me OEt 538.4
105 Me H Me OiPr 552.4
106 H Me Me OiPr 552.4
107 H Me Me OEt 538.4
108 Me Me Me OEt 552.4
109 Me Me Me OiPr 566.5
110 Me H Me OiBu 566.3
111 H 사이클로프로필-CH2- Me OEt 578.6
112 H 사이클로프로필-CH2- Me OiPr 592.6
113 Me H Me OMe 524.5
114 Me H 3,4-메틸렌-디옥시페닐 OiPr 658.3
115 Me H Me OnPr 552.2
116 Me H Me OnBu 566.5
실시예 117
이소프로필(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-아세틸)-L-(2-아다만틸)아스파르트아미데이트
화합물을 실시예 95, 96, 98 내지 102 및 104 내지 116에서 기술된 바와 같이 (2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L(2-아다만틸)아스파르트아미드 및 이소프로판올로부터 제조한다. 뱃치 크기: 출발물질 아스파르틸 화합물 0.371mmol. 수율: 210mg.
ES(+)-MS: 715.4(M+H)+
실시예 118
이소프로필 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-((4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)프로피오네이트
화합물을 실시예 95, 96, 98 내지 102 및 104 내지 116에서 기술된 바와 같이 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-((4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-프로피온산 및 이소프로판올로부터 제조한다. 뱃치 크기: 출발물질 프로피온산 0.456mmol. 수율: 233mg.
FAB(+)-MS: 687.3(M+H)+
실시예 119 내지 124
합성을 문헌 [N.M. Nielsen, H. Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Science, 1988, 77(4), 285]과 유사하게, (R)-3-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산을 각각의 클로로아세트아미드(실시예 119, 120 및 122), 클로로메틸 피발레이트(실시예 121), (1-클로로에틸)에틸 카보네이트(실시예 123) 또는 브로모메틸 아세테이트(실시예 124)와 함께 반응시킴으로써 수행한다. 반응을 80℃에서 수행한다. 물질들을 세파덱스 LH20상에서 예비 HPLC (용출제: 아세토니트릴/물)를 사용하여 정제한다. 뱃치 크기: 출발물질 프로피온산 1.374mmol. 제조된 하기 화학식 lf의 화합물은 하기 표 5에 나타낸다.
화학식 lf의 예
실시예 번호 R10 수율 ES-(+)- 또는 FAB-(+)-MS (M+H)+
119 O-CH2-CO-NMe2 280mg 595.5
120 O-CH2-CO-NEt2 435mg 623.3
121 O-CH2-O-CO-tBu 291mg 624.1
122 O-CH2-CO-NH2 374mg 567.5
123 O-CH(Me)-O-CO-OEt 133mg 626.5
124 O-CH2-O-CO-Me 276mg 582.5
실시예 125 내지 l29
실시예 125, 127, 128 및 129를 반응식 1의 단계 A, B, D (방법 1), E, F, G 및 H (방법 2)에 따른 방법에 의해 제조한다. 단계 H에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 (R)-3-아미노-3-메틸프로판올(실시예 125 및 129) 또는 (S)-3-아미노-3-페닐프로판올(실시예 127)이다. 실시예 126을 반응식 1의 단계 C, D (방법 1), E, F, G 및 H (방법 2)에 따른 방법에 의해 제조한다. 단계 H에서, 사용된 화학식 3의 아미노 화합물은 (S)-3-아미노-3-페닐프로판올이다. 제조된 하기 화학식 lg의 화합물은 하기 표 6에 나타낸다.
화학식 1g의 예
실시예 번호 R57 R58 R3 ES-(+)- 또는 FAB-(+)-MS (M+H)+
125 H iBu Me 538.4
126 Me H Ph 558.3
127 H iBu 4-메톡시페닐 630.3
128 G iBu Ph 600.2
129 Me iBu Me 552.2
실시예 125 내지 129의 화합물의 제조에 사용된 3-아미노프로판올을 하기와 같이 제조한다.
(S)-3-아미노-3-페닐프로판올
수소화 리튬 알루미늄 1.45g(38.1m㏖)을 빙냉과 함께 무수 THF 150ml 중 에틸 (S)-3-아미노-3-페닐-프로피오네이트 하이드로클로라이드 3.5g (15.2mmol) 현탁액에 분할하여 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서, 물 5ml을 조심스럽게 빙냉하에 적가한다. 침전물을 여과 제거하고 여과액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고 이 용액을 물로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과시키고 진공에서 용매를 제거시킨 후에, (S)-3-아미노-3-페닐프로판올 1.84g을 수득한다.
(R)-3-아미노-3-메틸프로판올 및 (S)-3-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로판올
수소화 리튬 알루미늄 1당량을 무수 디에틸 에테르 중 알루미늄 트리클로라이드의 용액에 분할하여 첨가(알루미늄 트리클로라이드 mmol 당 약 3ml)하고 이 혼합물을 30분간 환류하에 가열한다. 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트 또는 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(4-메톡시-페닐)프로피오네이트 0.4당량을 천천히 적가하고 반응 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열한다. 이어서, 물 (수소화 리튬 알루미늄 mmol당 0.072ml) 및 물 중 수산화칼륨 (수산화리튬 알루미늄 mmol당 물 2.8ml 중 수산화칼륨 1.688g)을 빙냉과 함께 천천히 적가한다. 이 혼합물을 밤새 실온에 정치시킨 후, 에테르상을 떠내고 잔사를 수 회에 걸쳐 디에틸 에테르 및 DCM으로 교반시킨다. 배합된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과시키고 진공에서 용매를 제거한 후, 상응하는 아미노알콜을 수득한다.
실시예 130
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로판알
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로판올 56.5mg을 브롬화칼륨 10.8mg과 함께 에틸 아세테이트 3ml, 톨루엔 1ml 및 물 1ml의 혼합물에서 용해시킨다. 4-아세트아미도-2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘-1-옥실(=4-아세트아미도-TEMPO) 촉매량을 첨가한 후, 차아염소산 나트륨 용액 (13% 농도) 0.5ml, 포화된 탄화수소 나트륨 용액 0.5ml 및 물 1ml의 혼합물을 0℃에서 적가한다. 이 혼합물을 25분간 0℃에서 교반시킨다. 반응을 완결시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 유기상을 티오황산 나트륨 용액으로 세정하고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과 후, 용매를 회전 증발기상에서 제거하고 잔사를 역상 HPLC (물/아세토니트릴)로 정제한다. 수율: 15mg.
실시예 131
(R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로피온아미드
화합물을 고체상에서 비치환된 카복스아미드의 제조를 위하여 상기 기술된 일반적인 방법으로 (R)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)-아세틸아미노)-3-메틸프로피온산 및 링크 아미드 수지로부터 제조한다. 수율: 349mg.
ES(+)-MS: 551.3 (M+H)+
실시예 132
(S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-페닐프로피온아미드
화합물은 실시예 131과 유사하게 (S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-페닐우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산으로부터 제조한다.
ES(+)-MS: 613.3 (M+H)+
실시예 133
((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸)-L-아스파르틸-L-발릴-L-프롤린
화합물을 펩티드 단위를 함유하는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위하여 상기 기술된 일반적인 방법과 유사하게 고체-상 합성에 의하여 제조한다. 트리펩티드 단위 Asp-Val-Pro의 합성을 위해서, 먼저 2-클로로트리틸 클로라이드 폴리스티렌 수지 6g을 Fmoc-Pro-OH 4g과 함께 로딩시킨다. Fmoc 보호 그룹을 제거한 후, Fmoc-Val-OH 3.1g을 제2 커플링 단계에서 사용하고, Fmoc 그룹을 반복적으로 제거한 후, 제3 커플링 단계에서 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 3.4g을 사용한다. Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Pro로 로딩된 수지 11g을 수득한다. Fmoc 그룹을 제거한 후, 상기 수지 4g을 DMF 25ml 중 (S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세트산 2.7 g, TOTU 1.8g, HOBT 0.75g 및 DIPEA 0.72g을 사용하여 커플링시킨다. 수지를 세정한 후, 화합물을 TFA/DCM을 사용하여 수지로부터 분리한다 (동시에 3급-부틸 에스테르 보호 그룹도 분해시킨다). 분해 용액을 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르를 사용하여 결정화시킨다. 수율 750mg.
ES(+)-MS: 792.5 (M+H)+
실시예 134
(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸)-L-(2-아다만틸)아스파르트아미드
화합물을 반응식 1의 단계 C, D (방법 1), E, F, G, H (방법 2) 및 J (방법 1)에 따른 방법에 의해 제조한다. 단계 H (뱃치 크기: 1.41mmol)에서, 사용한 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸-L-(2-아다만틸)아스파르트아미데이트이다. 수율: 504mg.
ES(+)-MS: 673.4 (M+H)+
실시예 135 내지 158
실시예 135 내지 158의 우레아를 반응식 5의 변형된 방법 B에 따른 방법에 의해 제조한다. 상기된 바와 같이, 상응하는 3-(4-(N-Fmoc-아미노)벤질)-히단토인카복실산을 유리 COOH 그룹을 통해 수지에 결합되어 있는 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로피온산에 커플링시킨 후, Fmoc 보호 그룹을 제거하고 아미노 그룹을 적합한 이소시아네이트 또는 디(N-석신이미딜)카보네이트와 적합한 아민으로 반응시켜 유도시킨다. 제조된 하기 화학식 lh의 화합물을 하기 표 7에 나타낸다.
화학식 lh의 예
실시예 번호 R32 R R58 ES-(+)- 또는 FAB-(+)-MS (M+H)+
135 2-메틸페닐 H Me 672
136 2-메톡시벤질 H Ph 764
137 2-메틸페닐 Me Ph 748
138 2-트리플루오로메틸페닐 H Me 726
139 에틸 H Me 610
140 4-트리플루오로메틸페닐 H Me 726
141 사이클로헥실 H Me 664
142 3-메틸페닐 H Me 672
143 4-플루오로페닐 H Me 676
144 4-메틸페닐 H Me 672
145 n-프로필 H Me 624
146 4-이소프로필페닐 H Me 700
147 3,5-비스트리플루오로메틸페닐 H Me 794
148 4-트리플루오로메톡시페닐 H Me 742
149 2-트리플루오로메톡시페닐 H Me 742
150 2-니트로페닐 H Me 703
151 4-메톡시페닐 H Me 688
152 2-메톡시페닐 H Me 688
153 2-클로로페닐 H Me 692
154 이소프로필 H Me 624
155 3-메톡시페닐 H Me 688
156 3급-부틸 H Me 638
157 벤질 H Me 672
158 페닐 H Me 658
실시예 159 내지 166
실시예 159 내지 166의 티오우레아를 반응식 5의 변형된 방법 B에 따른 방법에 의해 제조한다. 상기된 바와 같이, 상응하는 3-(4-(N-Fmoc-아미노)-벤질)히단토인카복실산을 유리 COOH 그룹을 통해 수지에 결합되어 있는 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산에 커플링시킨 후, Fmoc 보호 그룹을 제거하고 아미노 그룹을 적합한 이소티오시아네이트와 반응시켜 유도시킨다. 제조된 하기 화학식 lk의 화합물을 하기 표 8에 나타낸다.
화학식 lk의 예
실시예 번호 R32 ES-(+)- 또는 FAB-(+)-MS (M+H)+
159 2-메틸페닐 750
160 4-메틸페닐 750
161 벤질 750
162 2-요오드페닐 862
163 2-메톡시페닐 766
164 3급-부틸 716
165 2-테트라하이드로푸릴메틸 744
166 3-메톡시페닐 766
실시예 167 내지 182
실시예 167 내지 182의 화합물들을 반응식 5의 변형된 방법 B에 따른 방법에 의해 제조한다. 상기된 바와 같이, 상응하는 3-(4-(N-Fmoc-아미노)-벤질)히단토인카복실산을 유리 COOH 그룹을 통해 수지에 결합되어 있는 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산에 커플링시킨 후, Fmoc 보호 그룹을 제거하고 아미노 그룹을 기술된 바와 같이 카바메이트 또는 아미드로 전환시킨다. 제조된 하기 화학식 lm의 화합물을 하기 표 9에 나타낸다.
화학식 lm의 예
실시예 번호 R59 ES-(+)- 또는 FAB-(+)-MS (M+H)+
167 벤질옥시 735
168 페닐옥시 721
169 페닐 705
170 2-메틸벤질 733
171 2-메틸페닐 719
172 2-클로로페닐 740
173 2-플루오로페닐 723
174 2-니트로페닐 750
175 2-트리플루오로메틸벤질 787
176 2-요오드페닐 831
177 2-메톡시페닐 735
178 2-브로모페닐 784
179 2-브로모벤질 798
180 2-플루오로벤질 737
181 2-니트로벤질 764
182 2-클로로벤질 754
실시예 183
(2RS,3S)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-2,3-디페닐프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D (방법 1), E, F, G 및 H (방법 2)에 따른 방법으로 제조한다. 단계 H (뱃치 크기: 0.33mmol)에서, 사용한 화학식 3의 아미노 화합물은 메틸(2RS,3R)-3-아미노-2,3-디페닐-프로피오네이트이다. 단계 J에서, 에스테르 보호 그룹의 분해를 방법 2와 유사하게 메탄올 중 1N 수산화 리튬 수용액 5당량을 3시간동안 사용하여 TFA와 함께 상기 용액을 pH 3으로 산성화시키면서 수행한다. 흡인 및 진공 건조시켜 수득한 고체를 여과시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 81mg.
ES(+)-MS: 704.2 (M+H)+
실시예 184 내지 188
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D (방법 1), E, F, G 및 H (방법 2)에 따른 방법에 의해 제조한다. 단계 H (뱃치 크기: 0.5mmol)에서, 실시예 184, 185, 186 및 188의 경우에 사용한 화학식 3의 아미노 화합물은 상응하는 3급-부틸(S)-3-아미노-3-아릴프로피오네이트이며, 실시예 187의 경우에는 에틸(S)-3-아미노-3-펜타플루오로페닐프로피오네이트이다. 실시예 184, 185, 186 및 188의 경우에, 단계 J를 TFA를 사용하여 방법 1에 따라 수행하며, 실시예 187의 경우에는 실시예 183에서 기술된 바와 같이 수산화리튬을 사용하여 방법 2와 유사하게 수행한다. 실시예 187에서 수득된 생성물은 리튬 트리플루오로아세테이트를 포함한다. 제조된 하기 화학식 ln의 (S)-3-((S)-(2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-아릴프로피온산은 하기 표 10에 나타낸다.
화학식 ln의 예
실시예 번호 R3 수율 ES-(+)-MS (M+H)+
184 2-나프틸 85mg 678.3
185 4-비페닐릴 140mg 704.3
186 1-나프틸 100mg 678.3
187 펜타플루오로페닐 580mg 724.5
188 2,4-디메톡시페닐 320mg 688.5
실시예 189
(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-메틸-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-(2,4-디메톡시페닐)프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D (방법 1), E, F, G, H (방법 2) 및 J (방법 1)에 따른 방법에 의해 제조한다. 단계 H (뱃치 크기: 0.5mmol)에서, 사용한 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(S)-3-아미노-3-(2,4-디메톡시페닐)프로피오네이트이다. 수율: 320mg.
ES(+)-MS: 750.5 (M+H)+
실시예 190 내지 194
화합물을 반응식 1의 단계 C, D (방법 1), E, F, G 및 H (방법 2)에 따른 방법에 의해 제조한다. 단계 H (뱃치 크기: 0.25mmol)에서, 상응하는 에틸(RS)-3-아미노-3-아릴프로피오네이트를 사용한다. 단계 J에서 에스테르 보호 그룹의 분해를 실시예 183에서 기술된 바와 같이 수산화리튬을 사용하여 방법 2에서와 유사한 방법으로 수행한다. 제조된 하기 화학식 lp의 (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-메틸-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-아릴프로피온산을 하기 표 11에 나타낸다.
화학식 lp의 예
실시예 번호 R3 수율 ES-(+)-MS (M+H)+
190 3,4-디메톡시페닐 145mg 750.4
191 4-3급-부틸페닐 161mg 752.4
192 4-플루오로페닐 163mg 714.3
193 4-메톡시페닐 159mg 720.5
194 4-이소부틸페닐 159mg 746.5
실시예 195
(RS)-2-부틸설포닐아미노-3-((RS)-2-((RS)-4-메틸-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸-페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)-아세틸아미노)프로피온산
화합물을 방법 1의 단계 C, D (방법 1), E, F, G 및 H (방법 2)에 따른 방법에 의해 제조한다. 단계 H (뱃치 크기: 0.25mmol)에서, 사용한 화학식 3의 아미노 화합물은 에틸(RS)-3-아미노-2-(n-부틸-설포닐아미노)프로피오네이트이다. 단계 J에서 에스테르 보호 그룹의 분해를 실시예 183에서 기술된 바와 같이 수산화 리튬을 사용하여 방법 2와 유사하게 수행한다. 수율: 259mg (리튬 트리플루오로아세테이트 함유).
ES(+)-MS: 749.4 (M+H)+
실시예 196
(RS)-3-((S)-2-(4,4-디메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
화합물을 반응식 5에 따른 방법과 유사하게 수지-결합된 (RS)-3-아미노-3-페닐프로피온산을 반응식 1에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 2a의 상응하는 히단토인카복실산에 커플링시켜 제조한다 (커플링 뱃치 크기: 화학식 2a의 화합물 0.05mmol). 수율: 4.2mg. ES(+)-MS: 628.1 (M+H)+
실시예 197 내지 218
화합물을 반응식 5에 따른 방법과 유사하게 상응하는 수지-결합된 3-치환된 (RS)-3-아미노프로피온산을 반응식 1에 따른 방법으로 제조된 화학식 2a의 상응하는 히단토인카복실산에 커플링시켜 제조한다 (커플링 뱃치 크기: 화학식 2a의 화합물 0.05mmol). 제조된 하기 화학식 lq의 3-치환된 (RS)-3-((RS)-4-메틸-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)프로피온산을 하기 표 12에 나타낸다.
화학식 lq의 예
실시예 번호 R3 수율 ES-(+)-MS (M+H)+
197 2,3,5,6-테트라플루오로페닐 15.1mg 762.3
198 3-메톡시페닐 9.7mg 720.3
199 3,4-에틸렌디옥시페닐 9.8mg 748.3
200 4-트리플루오로메톡시페닐 15.6mg 774.3
201 2,3-디메톡시페닐 10.0mg 750.5
202 2-클로로페닐 14.6mg 724.3
203 3-메틸페닐 19.7mg 704.3
204 3,4-디플루오로페닐 15.0mg 726.3
205 2,6-디플루오로페닐 16.1mg 726.4
206 3급-부틸 6.1mg 669.1
207 3-플루오로페닐 11.3mg 708.2
208 2,4,4-트리메틸페닐 4.3mg 668.3
209 4-클로로페닐 6.4mg 724.3
210 4-디메틸아미노-1-나프틸 0.8mg 783.4
211 비사이클로[2.2.1]헵트-2-엔-5-일 0.6mg 706.4
212 n-옥틸 0.5mg 726.0
213 4-메톡시-2,3-디메틸페닐 4.3mg 765.2 (M+NH3)+
214 2-플루오로페닐 1.1mg 725.1 (M+NH3)+
215 2,3-디클로로페닐 12.8mg 758.3
216 4-플루오로페닐 1.7mg 708.3
217 2-클로로-5-니트로페닐 13.1mg 746.4
218 4-(n-부틸)페닐 17.9mg 746.4
실시예 219
((RS)-2-((RS)-4-메틸-4-페닐-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-L-아스파르틸-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르
화합물을 반응식 4에 따른 방법과 유사하게 고체-상 합성에 의해 제조한다. 클로로트리틸 클로라이드 폴리스티렌 수지에 결합되어 있는, 아스파르틸페닐글리신 3급-부틸 에스테르를 반응식 1에 따른 방법에 의해 제조한 화학식 2a의 적합한 히단토인카복실산과 커플링시킨다 (커플링 뱃치 크기: 화학식 2a의 화합물 0.05mmol). 수지로부터의 제거를 DCM 중 10% 농도의 TFA 용액을 사용하여 20분동안 수행한다. 수율: 4.7mg.
ES(+)-MS: 846.9 (M+H)+
실시예 220
(R)-3-(2-(4,4-펜타메틸렌-3-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)벤질)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 C, D (방법 1), E, F, G, H (방법 2) 및 J (방법 1)에 따른 방법으로 제조할 수 있다. 단계 H에서, 사용한 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다.
실시예 221
(R)-3-((S)-2-((S)-4-(4-(아미노-이미노-메틸)페닐)-4-메틸-3-(4-(3-(2-메틸페닐)-우레이도)벤질)-2,5-디오소이미다졸리딘-1-일)-2-(2-메틸프로필)아세틸아미노)-3-메틸프로피온산
화합물을 반응식 1의 단계 A, B, D (방법 1), E, F, G, H (방법 2) 및 J (방법 1)에 따른 방법으로 제조할 수 있다. 단계 H에서, 사용한 화학식 3의 아미노 화합물은 3급-부틸(R)-3-아미노-3-메틸프로피오네이트이다.
생물학적 활성의 연구
A) U937/VCAM-1 세포 유착 시험
VCAM-1와 VLA-4간의 상호작용에 관한 화학식 l의 화합물의 활성을 측정하기 위해 사용된 시험 방법은 이러한 상호작용에 특이적한 하기의 분석법이다. 세포성 결합 성분, 즉 VLA-4 인테그린을 백혈구 그룹에 속하는 사람 U937 세포 (ATCC CRL 1593)에 표면 분자로서 이의 야생형으로 공급한다. 사용한 특이적인 결합 성분은 사람 VCAM-1의 세포질 외부 도메인 및 사람 면역 글로불린의 서브 클래스 IgG1의 일정 영역으로 이루어지는, 유전 공학적으로 재조합된 가용성 융합 단백질이다.
U937 세포 (ATCC CRL 1593)의 hVCAM1-1(1-3)-IgG으로의 유착 측정 분석법
1. 사람 VCAM-1(1-3)-IgG 및 사람 CD4-IgG의 제조
미국 보스턴 매사츄세츠 종합 병원의 시드 브라이언 박사로부터 입수한, 사람 면역 글로불린 IgG1 (힌지, CH2 및 CH3 영역)의 중쇄의 유전자 서열과 함께 결합된 사람 VCAM-1의 세포간 도메인의 발현을 위한 유전자 작제물을 사용한다 [참조 문헌: Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407]. 가용성 융합 단백질 hVCAM-1(1-3)-IgG는 사람 VCAM-1의 세 개의 아미노-말단 세포간 면역 글로불린형 도메인을 함유한다 [참조 문헌: Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407]. CD4-IgG [참조 문헌: Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347]는 음성 대조군용 융합 단백질로서 사용된다. 재조합 단백질을 표준 방법에 따라서 COS 세포 (ATCC CRL 1651)에 DEAE/덱스트란-매개된 DNA 형질감염시킨 후 가용성 단백질로서 발현시킨다 [참조 문헌: Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994].
2. U937 세포의 hVCAM-1(1-3)-IgG로의 유착 측정 분석법
2.1 웰 당 100ul의 염소-항-사람 IgG 항체 용액 (50mM 트리스 중 10ug/ml, pH 9.5)으로 96-웰 미세역가 시험 플레이트를 실온에서 1시간동안 항온 처리한다. 항체 용액을 제거한 후, PBS를 사용하여 1회 세정한다.
2.2 웰 당 150ul의 차단 완충액 (PBS 중 1% BSA)을 플레이트상에서 0.5시간동안 실온에서 항온 처리한다. 차단 완충액을 제거한 후, PBS로 1회 세정한다.
2.3 웰 당 100ul의 형질감염시킨 COS 세포의 세포 배양 상등액을 실온에서 플레이트상에서 1.5시간동안 항온 처리한다. COS 세포를 사람 IgG1의 Fc 부분에 커플링된 VCAM-1의 세 개의 N-말단 면역 글로불린형 도메인 (hVCAM-1(1-3)-IgG)을 암호화하는 플라스미드로 형질감염시킨다. hVCAM-1(1-3)-IgG의 함량은 약 0.5 내지 1㎍/ml이다. 배양 상등액을 제거한 후, PBS로 1회 세정한다.
2.4 웰 당 100ul의 Fc 수용체 차단 완충액 (50mM HEPES 중 γ-글로불린 1mg/ml, 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2, 1mg/ml BSA, pH 7.5)을 사용하여 플레이트를 실온에서 20분 동안 항온 처리한다. Fc 수용체 차단 완충액을 제거한 후, PBS를 사용하여 1회 세정한다.
2.5 20ul의 결합 완충액 (50mM HEPES 중 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2, 1mg/ml BSA, pH 7.5)을 우선 도입하고, 시험하고자 하는 물질을 결합 완충액 10ul에 첨가하고 20분 동안 항온 처리한다. 사용하는 대조군은 VCAM-1 (BBT, No. BBA6) 및 VLA-4 (Immunotech, No. 0764)에 대한 항체들이다.
2.6 U937 세포를 Fc 수용체 차단 완충액 중에서 20분 동안 항온 처리한 후 웰 당 1x106/ml 농도 및 100ul의 양 (최종 부피 125ul/ml)으로 피펫을 사용하여 첨가한다.
2.7 반응 중지 완충액 (25mM 트리스 중 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM CaCl2, pH 7.5)에 상기 플레이트를 천천히 45。의 각도로 침지시키고 진탕시킨다. 이러한 과정을 반복한다.
2.8 웰 당 50㎕의 염색액 (PBS 중 훽스트 염료 33258 16.7ug/ml, 4% 포름알데히드, 0.5% 트리톤(Triton) X-100)을 플레이트상에서 15분 동안 항온 처리한다.
2.9 플레이트를 진탕시키고 45。의 각도로 반응 중지 완충액 (25mM 트리스 중 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2, pH 7.5)에 천천히 침지시킨다. 상기 과정을 반복한다. 이어서, 반응 중지 완충액을 사용하여, 세포 형광측정기 (밀리포어)(감도: 5, 필터: 여기(excitation), 파장: 360nm, 방출 파장: 460nm)를 사용하여 플레이트를 측정한다.
염색된 U937 세포에 의해 방출되는 광선의 강도는 플레이트상에 잔존하는 hVCAM-1(1-3)-IgG에 유착된 U937 세포의 수를 나타내며, 결과적으로 첨가된 시험 물질의 이러한 유착 억제능을 측정할 수 있다. 다양한 농도에서의 시험 물질의 유착 억제로부터, 유착 50%를 억제함을 나타내는 IC50농도를 산출한다.
3. 결과
화학식 l의 화합물을 사용하여 수득한 시험 결과를 하기 표 13에 나타낸다.
U937/VCAM-1 세포 유착 시험의 결과
실시예 번호 IC50(nM) 실시예 번호 IC50(nM)
1 4 5 5
6 30 7 2.5
8 3.8 9 20
10 600 11 10
15 30 16 55
17 1.5 19 3
20 160 21 520
22 4 23 16
24 6 25 6
26 2900 27 27
28 110 29 890
30 580 34 490
38 400 41 1470
42 470 43 740
47 0.85 49 13
58 450 61 24.5
62 5 67 2.3
68 300 90 82
91 210 92 40
93 7 94 22
133 1.5 184 4
185 11 186 2.9
187 2.5 188 1.6
189 50 190 8
191 122 192 50
193 15 194 450
195 23 196 25
201 25 205 95
214 17 216 50
217 40 219 175
B) 랫트에서의 백혈구 유착
백혈구 유착 모델에서, 랫트의 세정맥에서 화학식 l의 화합물에 의한 백혈구의 유착 효과를 연구한다. 후모세관정맥의 내피에서의 백혈구 유착은 염증 반응의 중요한 단계로 간주된다[참조 문헌: J.M. Harlan, Blood 1985, 65, 513-525]. 염증 부위로의 혈액으로부터 백혈구의 보충에서, 잘-협력된 일련의 동적인 사건들이 일어나며, 이 때 주화성 사이토킨 및 세포 유착 분자들이 활성적인 역할을 수행한다. VCAM-1/VLA-4 상호작용은 백혈구의 유착 및 이동, 및 다양한 매개 물질 및 사이토킨에 의해 유도되는 거대 분자의 증가된 혈관 투과능에 있어서 결정적인 역할을 한다 [참조 문헌: D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301-308]. 이러한 모델에서, 질병이 걸린 기관 부위로의 백혈구 유착 및 이동을 야기하는 일반적인 염증 또는 류마티스성 관절염은 내독소, 예를 들어, 지모산, 리포폴리사카라이드 (LPS) 또는 프로인트(Freund) 보조액과 같은 세균성 독소의 국부적인 또는 전신성 주입에 의해 야기된다. 내독소에 의해 야기된 세정맥 내피로의 증가된 유착을 측정한다.
백혈구 유착을 측정하기 위해, 비디오 시스템이 장착된 역상 카메라 현미경 [제조사: Zeiss]을 사용한다. 수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트 (체중 약 250g)에 약간 할로타인 예비 마취하에 지모산 또는 세균성 내독소를 주입한다. 대조군 동물에는 동일량의 0.9% 농도의 염수를 공급한다. 이어서, 시험 물질을 1회 또는 수회에 걸쳐 피하 또는 경구로 동물에게 투여한다. 측정을 위해서, 랫트에게 우레탄 1.25g/kg을 근육내로 투여하여 마취시킨다. 임의로 기관 튜브를 통해 계속하여 호흡하도록 한다. 규칙적인 가열 패드를 사용하여 체온을 37℃로 유지시킨다. 현미경 수준의 온도가 유지되는 (37℃) 구멍에서 하복부 절개를 수단으로 장간막을 조심스럽게 노출시킨다. 장간막의 회맹부 부위를 세 개의 무딘 바늘 및 모델링 점토를 사용하여 위치를 잡는다. 30분간의 평형 시간 (이 시간 동안 조직이 안정화된다)이 지난 후, 1시간동안 10분 간격으로 작은 혈관의 2 또는 3개의 단편에서 카운팅함으로써 약 20 내지 30um 직경 및 약 100um 길이의 후모세관 혈관에서 백혈구 유착을 측정한다. 30초 이상 멈추어 있는 경우, 백혈구는 내피에 유착된 것으로 간주한다. 실험을 끝낸 후, 전체 백혈구의 수를 세고 혈액내 피브리노겐 함량을 측정한다. 시험 물질에 의한 백혈구 유착 억제는 대조군 동물에서의 수와 비교하여 처리군 동물에서의 백혈구 유착 수의 감소 (%)로서 나타낸다.
C) 마우스에서의 지연형 과감작화
지연형 과감작화 (DTH) 모델에서, 화학식 l의 화합물의 항알레르기성 또는 항염증성 작용을 연구한다. DTH는 항원 물질에 의한 과민화에 의해 유도되는 피부의 염증 반응이다. 생체내에서의 상응하는 염증 반응 및 염증 부위로의 백혈구 보충을 측정하기 위해서, 하기 DTH 모델에서 마우스에 대한 물질들을 시험한다 [참조: T.B. Issekutz, J. Immunol. 1991. 147, 4178-4184].
암컷 BALB/c 마우스 (체중 약 20g)의 그룹을 강력한 염증성 DTH 반응을 유발시키는 것으로 알려진, 3% 옥사졸론 150ul를 피부의 털을 깎은 부위에 표피적으로 감작화시킨다. 반응 6일 후, 1% 옥사졸론 용액을 상기 동물들의 오른쪽 귀에 투여한다. 시험 물질을 각각의 경우 피하적으로 또는 경구적으로 반응 시작 44시간 전에, 반응 20시간 전에 및 반응 후 4시간 후에 투여한다. 반응 시작 직전 및 반응 24시간 후에, 귀의 염증성 팽창에 인한 변형된 귀 두께를 미추토요 엔지니어링 측미계를 사용하여 측정한다. 이러한 두 가지 측정의 차이점을 그룹내 각각의 동물에 대해 측정한다. 시험 물질을 처리한 동물 그룹의 평균 차이 값 및 대조군 동물의 평균 차이 값을 비교한다. 귀 팽창의 평균 억제를 나타낸다.
D) 기니-피그에서의 항-천식 효능
화학식 l의 화합물의 페 기능에 대한 효과 및 항-천식 효능을 문헌 [G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1]에 기술된 방법에 따라 기니-피그에 대한 한 모델에서 측정할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 연구에 대한 기술적 준비는 Moacevic에 의해 기술된 설명에 따라서 수행한다. 체중 300 내지 500g의 수컷 알비노 기니-피그를 사용한다. 이 동물들을 혈량계에 넣고 세 개의 변수에 대한 초기 값 호흡율 및 호흡 폭을 기록한다. 이러한 모델에서, 천식성 호흡은 호흡 폭의 감소 (=기관지 수축으로 인해 호흡 부피의 감소) 및 호흡 빈도의 증가 (=리플렉스 반응)에 의해 특정지어 진다. 이러한 조건은 천식 환자에 있어서 호흡곤란으로 공지되어 있다.
연구 시작 22일 전에, 이틀 연속으로 알비노 기니아-피그 마리당 0.1% 농도의 난알부민 용액 1ml을 사용하여 감각화시킨다. 실험적인 천식 발병은 1분 동안 0.3% 난알부민 용액을 흡인시켜 유도한다. 40 내지 60분 동안의 회복기 후, 상기 동물이 수용액 형태로 시험 물질을 들이마시게 한다. 이후 즉시, 0.3% 난알부민 용액을 1분 동안 투여한다. 30분 동안의 회복기 이후, 동물들은 정상적인 호흡을 한다. 이러한 과정을 2회 반복한다. 천식 발병이 치명적인 경우, 산소를 동물들에게 투여한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은, 염증성 질환, 예를 들면 류마티스 관절염 또는 알레르기성 질환의 치료 및 예방에 적합할 뿐만 아니라 백혈구의 유착 및 이동 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속해있는 유착 수용체 VLA-4의 길항체로서 작용한다. 이들은 일반적으로 바람직하지 않은 정도의 백혈구 유착 및/또는 백혈구 이동에 의해 야기되거나 이와 관련된 질병의 치료 및 예방에 적합하다.

Claims (17)

  1. 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    W는 R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,및로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고 포화되거나 일- 또는 다불포화될 수 있고 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자 및/또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중의 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중의 하나이고;
    Y는 카보닐 그룹, 티오카보닐 그룹 또는 메틸렌 그룹이고;
    A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나이거나 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
    B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬, (C1-C3)-알킬렌페닐 및 (C1-C3)-알킬렌페닐-(C1-C3)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 (C1-C6)-알킬렌 라디칼 및 (C2-C6)-알케닐렌 라디칼은 비치환되거나, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되고;
    E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8aO-CO-O-CH2또는 (R8O)2P(O)-O-CH2이고;
    R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고;
    X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C10)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 또는 아미노이고;
    X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미를 갖고;
    R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
    R3은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
    R4는 수소, 또는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일- 또는 다치환된 (C1-C10)-알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
    R6은 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산의 라디칼, 또는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 라디칼, 또는 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
    R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 10원의 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고 Rh는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 라디칼 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    R8a는 R8과 독립적으로 수소를 제외한 R8의 의미 중의 하나이고;
    R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C10)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C10)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
    R10은 하이드록실, (C1-C10)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R8R8N-CO-(C1-C6)-알콕시이며, 여기서 라디칼 R8은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2또는 R12b-S(O)2이고;
    R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
    R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
    R13은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬이고;
    R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
    R16은 6원- 내지 24원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
    R20은 직접 결합 또는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
    R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C8)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 라디칼 R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고;
    R22는 R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- 또는 R21C(O)-N(R21)-이고;
    R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S(O)n-R31또는 R12a-O-CO-N(R)-R31중의 하나이며, 여기서 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고 A가 직접 결합이고 R1및 R13이 수소일 경우, R30은 R32-CO-N(R)-R31일 수 없고;
    R31은 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되어 있고;
    R32는 수소, 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고;
    R33은 직접 결합 또는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
    R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-비사이클로알킬렌, (C6-C12)-트리사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고;
    R35는 직접 결합 또는 2가 (C1-C8)-알킬렌 라디칼이고;
    R36은 직접 결합, 그룹 -CO- 또는 그룹 -S(O)n-이고;
    Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하는 4원- 내지 14원의, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 또는 비방향족환이고;
    e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
    n은 1 또는 2이며, 1회 이상 존재할 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    W는 R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,및로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일불포화될 수 있고 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환될 수 있고, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5 중의 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3, 4 및 5 중의 하나이고;
    Y는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이고;
    A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C7)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, 페닐렌-(C2-C6)-알케닐 중의 하나이거나, 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클의 2가 라디칼이며, 여기서 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
    B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이며, 여기서 메틸렌 라디칼 및 에틸렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되고;
    E는 테트라졸릴, R10CO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2또는 (R8O)2P(O)-O-CH2이고;
    R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C14)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C14)-아릴))-(C1-C8)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R22C(O)-N(R21)-, R22N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= 및 S= 중의 하나이고;
    X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C10)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 또는 아미노이고;
    X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미 중의 하나이고;
    R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
    R3은 수소, 또는 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
    R4는 수소, 또는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C10)-알킬)-아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환된 (C1-C8)-알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있으며 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
    R6은 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아릴 라디칼에 또한 치환될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산의 라디칼, 또는 디펩티드, 트리펩티드 또는 테트라펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
    R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에서 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 10원의 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고, Rh는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬이고;
    R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴옥시, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C8)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C8)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시, (모노- 또는 디-((C1-C8)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시, 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된, (모노- 또는 디-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬))-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (N-((C1-C8)-알킬)-N-((C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이고;
    R11은 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2이고;
    R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
    R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
    R16은 6원- 내지 14원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
    R20은 직접 결합 또는 (C1-C4)-알킬렌이고;
    R21은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C6)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 라디칼 R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R22는 라디칼 R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))- 중의 하나이고;
    R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-S(O)n-R31또는 R12a-O-CO-N(R)-R31중의 하나이며, 여기서 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고 A가 직접 결합이고 R1및 R13이 수소일 경우, R30은 R32-CO-N(R)-R31일 수 없고;
    R31은 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고;
    R32는 수소, 또는 1 내지 8개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬이고;
    R33은 직접 결합 또는 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼이고;
    R34는 (C1-C8)-알킬렌, (C5-C10)-사이클로알킬렌, (C6-C12)-비사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고;
    R35는 직접 결합 또는 2가 (C1-C8)-알킬렌 라디칼이고;
    R36은 직접 결합, 그룹 -CO- 또는 그룹 -S(O)n-이고;
    Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원-내지 12원의 방향족 또는 비방향족환의 라디칼이고;
    e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
    n은 1 또는 2이며, 1회 이상 존재할 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있는, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W는 R1-A-C(R13) 및으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 환 시스템은 N 및 O로 이루어진 그룹으로부터 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 일불포화될 수 있고 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R13및/또는 1 또는 2개의 이중 결합된 산소 원자에 의해 치환될 수 있고, L은 C(R13) 또는 N이고, m1 및 m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 및 4 중의 하나이나, m1+m2는 1, 2, 3 및 4 중의 하나이고;
    Y는 카보닐 그룹 또는 티오카보닐 그룹이고;
    A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C4)-알킬 중의 하나이거나 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
    B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이며, 여기서 메틸렌 라디칼 및 에틸렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환되고;
    E는 R10CO, HO-CH2또는 R8CO-O-CH2이고;
    R은 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C10)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C10)-아릴))-(C1-C6)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C6)-알킬, 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R22N(R21)-C(O)-, O= 및 S= 중의 하나이고;
    X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C8)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 또는 아미노이고;
    X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미 중 하나이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    R3은 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
    R4는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 이치환된 (C1-C8)-알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
    R6은 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬화된) 아자아미노산의 라디칼, 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
    R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 7원의 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고 Rh는 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 페닐 라디칼이 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)-알킬이고;
    R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이고;
    R11은 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2이고;
    R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C10)-사이클로알킬, (C5-C10)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
    R12b는 아미노, 디-((C1-C10)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
    R16은 6원- 내지 14원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
    R20은 직접 결합 또는 (C1-C2)-알킬렌이고;
    R21은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C4)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 라디칼 R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R22는 라디칼 R21-, R21N(R21)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))- 중의 하나이고;
    R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31또는 R32(R)N-CO-R31중의 하나이며, 여기서 동시에 W가 R1-A-C(R13)이고 A가 직접 결합이고 R1및 R13이 수소일 경우, R30은 R32-CO-N(R)-R31일 수 없고;
    R31은 2가 라디칼 -R33-R34-R35-R36-이며, 여기서 R36은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고;
    R32는 수소, 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이고;
    R33은 직접 결합 또는 2가 (C1-C4)-알킬렌 라디칼이고;
    R34는 (C1-C6)-알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌 및 임의로 치환된 헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이고;
    R35는 직접 결합 또는 2가 (C1-C4)-알킬렌 라디칼이고;
    R36은 직접 결합, 그룹 -CO- 또는 그룹 -S(O)n-이고;
    Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원- 내지 12원의 방향족 또는 비방향족환의 라디칼이고;
    e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
    n은 1 또는 2인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W는 2가 라디칼 R1-A-C(R13)이고;
    Y는 카보닐 그룹이고;
    A는 직접 결합, 2가 라디칼 (C1-C6)-알킬렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C2)-알킬 중의 하나이거나 5원- 또는 6원의, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭의 2가 라디칼이며, 이 때 라디칼 페닐렌알킬 및 페닐렌알케닐에서 라디칼 R1은 페닐렌 그룹에 결합되고;
    B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이며, 여기서 메틸렌 라디칼 및 에틸렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 라디칼에 의해 치환되고;
    E는 R10CO, HO-CH2또는 R8CO-O-CH2이고;
    R은 수소 또는 (C1-C8)-알킬이며, 여기서 모든 라디칼 R은 서로 독립적이고 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1은 수소, 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있는 (C1-C10)-알킬, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 R21-((C6-C10)-아릴), 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (R21-((C6-C10)-아릴))-(C1-C6)-알킬, 라디칼 Het-, Het-(C1-C4)-알킬, 또는 라디칼 X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20- 및 O= 중의 하나이고;
    X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노이고;
    X1은 X의 의미 중 하나이거나 R'-NH-C(=N-R")이며, 여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 X의 의미 중 하나이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R3은 수소, 또는 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15또는 CONHR15이고;
    R4는 비치환되거나 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, R5, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, R6-CO, R7-CO, 테트라졸릴 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 이치환된 (C1-C6)-알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭의, 방향족일 수 있고 부분적으로 포화되거나 완전 포화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원- 내지 12원환 헤테로사이클의 라디칼이고;
    R6은 천연 또는 비천연 아미노산의 라디칼, 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 라디칼 뿐만 아니라 이의 에스테르 및 아미드이며, 여기서 자유 작용기는 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고 그룹 R6-CO에서 아미드 결합 내 질소 원자는 치환체로서 라디칼 R을 포함할 수 있고;
    R7은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 부가적인 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 탄소 원자 및 부가적인 환 질소 원자상에 임의로 치환될 수 있는, 질소 원자를 통해 결합된 5원- 내지 7원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 여기서 부가적인 환 질소 원자는 치환체로서 수소, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-알킬 및 RhO-CO-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 동일하거나 상이한 라디칼을 포함할 수 있고 Rh는 (C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬이고;
    R8은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 페닐 라디칼이 임의로 치환된 페닐-(C1-C4)-알킬이고;
    R10은 하이드록실, (C1-C8)-알콕시, 아릴 라디칼이 또한 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알콕시, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노, 아미노카보닐-(C1-C6)-알콕시 또는 (모노- 또는 디-((C1-C6)-알킬)-아미노)-카보닐-(C1-C6)-알콕시이고;
    R11은 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2이고;
    R12a는 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬 또는 라디칼 R15이고;
    R12b는 아미노, 디-((C1-C8)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16이고;
    R16은 6원- 내지 12원의, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 또한 함유할 수 있고 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 또한 치환될 수 있는 비사이클릭 또는 트리사이클릭라디칼이고;
    R20은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
    R21은 수소, (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C2)-알킬, 라디칼 Het- 또는 Het-(C1-C2)-알킬이며, 여기서 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고, 라디칼 R21이 1개 이상 존재할 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R30은 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31또는 R32(R)N-CS-N(R)-R31중의 하나이고;
    R31은 (C1-C6)-알킬렌, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌, 아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴렌-(C1-C4)-알킬, (C5-C6)-사이클로알킬렌, (C5-C6)-사이클로알킬렌-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴렌 또는 헤테로아릴렌 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴렌-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터의 2가 라디칼이며, 여기서 아릴렌알킬 라디칼, 사이클로알킬렌알킬 라디칼 및 헤테로아릴렌알킬 라디칼의 경우에 알킬 그룹은 화학식 1의 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고;
    R32는 수소, 또는 1 내지 6개의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C5-C6)-사이클로알킬, (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴, 아릴 라디칼이 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬이고;
    Het는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, N 및 O로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 환원으로서 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원- 내지 10원의 방향족 또는 비방향족환의 라디칼이고;
    e 및 h는 서로 독립적으로 0 또는 1인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 CH2이외의 의미를 갖는, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 비치환된 메틸렌이거나 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬에 의해 치환된, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R30이 라디칼 R32(R)N-CO-N(R)-R31또는 R32(R)N-CS-N(R)-R31중의 하나인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R30이 라디칼 R32-NH-CO-NH-R31(여기서, R31은 2가 라디칼 -(1,4-페닐렌)-CH2-이고, 이 때 메틸렌 그룹이 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고, R32는 비치환되거나 치환된 페닐이다)인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 CH2이외의 의미를 갖고, B가 비치환된 메틸렌이거나 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬에 의해 치환된 메틸렌이고, R30이 라디칼 R32NH-CO-NH-R31(여기서, R31은 2가 라디칼 -(1,4-페닐렌)-CH2-이고, 이 때 메틸렌 그룹이 이미다졸리딘 환 내 질소 원자에 결합되고, R32는 비치환되거나 치환된 페닐이다)이며, 화학식 1에서 그룹 -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E가 그룹 -NH-CH(R3)-CH2-E인, 모든 입체이성질체형의 화학식 1의 화합물 및 모든 비의 이의 혼합물, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 단편 축합시킴을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    화학식 2
    화학식 3
    상기식에서,
    그룹 W, Y, B, E, R, R2, R3, R30, e 및 h는 제1항 내지 제9항에서 지시된 바와 같이 정의되거나, 또한 작용기가 보호된 형태 또는 전구체형으로 존재할 수 있고,
    G는 하이드록시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 활성화된 카복실산 유도체이다.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 무독성인 부형제를 함유하는 약제학적 제제.
  13. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 소염제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 관절염, 류마티스성 관절염, 다발성관절염, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 또는 중추 신경계의 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 천식 또는 알레르기의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환, 동맥경화증, 재발협착증, 당뇨병, 기관 이식시의 상해, 면역 질환, 자가면역 질환, 종양 성장 또는 종양 전이 형성, 또는 말라리아의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 백혈구의 유착 및/또는 이동 억제제 또는 VLA-4 수용체 억제에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
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