RU2239641C2 - Замещенные производные имидазолидина, способ получения и фармацевтический препарат - Google Patents

Замещенные производные имидазолидина, способ получения и фармацевтический препарат Download PDF

Info

Publication number
RU2239641C2
RU2239641C2 RU98120859/04A RU98120859A RU2239641C2 RU 2239641 C2 RU2239641 C2 RU 2239641C2 RU 98120859/04 A RU98120859/04 A RU 98120859/04A RU 98120859 A RU98120859 A RU 98120859A RU 2239641 C2 RU2239641 C2 RU 2239641C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
residue
aryl
formula
Prior art date
Application number
RU98120859/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98120859A (ru
Inventor
Фолькмар ВЕНЕР (DE)
Фолькмар Венер
Ханс Ульрих ШТИЛЬЦ (DE)
Ханс Ульрих ШТИЛЬЦ
Вольфганг ШМИДТ (DE)
Вольфганг Шмидт
Дирк ЗАЙФФГЕ (DE)
Дирк Зайффге
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU98120859A publication Critical patent/RU98120859A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2239641C2 publication Critical patent/RU2239641C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным имидазолидина формулы 1
Figure 00000001
где W обозначает R1 -A-C(R13) или
Figure 00000002
где кольцевая система может быть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R13 и где L обозначает C(R13) и ml и m2 независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3 или 4, причем сумма ml + m2 равна 3 или 4; Y обозначает карбонильную группу; A обозначает прямую связь или двухвалентный остаток фенилена, В обозначает двухвалентный (С1–C6)-алкиленовый остаток, причем (С1–C6)-алкиленовый остаток незамещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из ряда (С1–C8)-алкил и (С3–C10)-циклоалкил-(С1–C6)-алкил, Е обозначает R10CO, HCO или R8O-CH2; R - Н или (C1-C8)-алкил, (С3–C12)-циклоалкил-(С1–C8)-алкил или в случае необходимости замещенный (С6–C14)-арил, причем все остатки R независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными; R1 - Н, (C1-C10)-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, или остаток X-NH-C(=NH) –R20, X - Н, R2 - Н или (C1-C8) -алкил; R3 - Н, (C1-C10) -алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, при необходимости замещенный (C6-C14)-арил, при необходимости, замещенный гетероарил, (C6-C12)-бициклоалкил, R11NH, COOR21, CONHR4 или CONHR15; R4 - (C1-C10)-алкил, который незамещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((C1-C10)-алкил)-аминокарбонил, (C1-C8)-алкоксикарбонил, R5, R6-СО, R5 обозначает, при необходимости, замещенный (С6-С14)-арил, R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, R8 - Н или (C1-C10)-алкил, причем R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными, R10 - гидрокси, (С1-C10)-алкокси, (С1-C8)-алкилкарбонил окси-(C1-C6)-алкокси, (С1-C8)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С1-C10)-алкил)–амино или R8R8N-CO-(C1-C6)-алкокси, причем остатки R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными, R11 обозначает R12a-О-CO или R12a-S(О)2, R12a обозначает (С1-C10)-алкил, при необходимости замещенный (С6–C14)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6–C14)-арил-(С1–C4)-алкил или R15, R13 - Н или (С1-C6)–алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16; R16 обозначает 6-членный до 24-членного бициклический или трициклический остаток, R20 обозначает прямую связь или (C1-C6)-алкилен; R21 - Н или (C1-C8)-алкил, R30 обозначает один из остатков R32(R)N-CO-N(R)-R31 или R32(R)N-CS-N(R)-R31; R32-CO-N(R)-R31 или R12а О-CO-N(R)-R31, причем R30 не может означать R32-CO-N(R)-R31, если одновременно W обозначает R1 -A-C(R13), А обозначает прямую связь и R1 и R13 - Н, R31 обозначает двухвалентный остаток -R33-R34-R35-R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле 1, R32 обозначает (C1-C8)-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, (C3-C12)- циклоалкил, при необходимости замещенный (С6–C14)-арил, при необходимости замещенный в ариле (С6–C14)-арил-(С1–C8)-алкил или при необходимости замещенный гетероарил, R33 обозначает прямую связь, R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, при необходимости, замещенный (С6-С14)-арилен; R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С8)-алкилена; R36 обозначает прямую связь, е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1; во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли; способу получения соединений I; фармацевтическому препарату, обладающему способностью ингибировать адгезию и/или миграцию лейкоцитов и/или VLA-4-рецепторов. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 13 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным производным имидазолидина формулы I
Figure 00000003
в которой В, E, W, Y, R, R2, R3, R 30 1 , e и h имеют указанные ниже значения. Соединения формулы I представляют собой ценные активные вещества лекарственных средств, которые годны, например, для терапии и профилактики воспалительных заболеваний, например, ревматоидного артрита или аллергических заболеваний. Соединения формулы I являются ингибиторами адгезии и миграции лейкоцитов и/или антагонистами принадлежащего к группе интегринов адгезионного рецептора VLA-4. Они пригодны универсально для терапии или профилактики заболеваний, которые вызываются нежелательным масштабом адгезии лейкоцитов и/или миграции лейкоцитов или связаны с этим, или при которых играют роль взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрикс, основанные на взаимодействиях VLA-4-рецепторов с их лигандами. Далее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, к их применению, в частности, в качестве действующих веществ лекарственных средств и к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы I.
Интегрины являются группой адгезионных рецепторов, которые играют существенную роль при процессах связывания клетка-клетка и клетка-внеклеточный матрикс. Они имеют αβ-гетеродимерную структуру и показывают широкое клеточное распространение и высокую степень эволютивной консервации. К интегринам принадлежит, например, рецептор фибриногена на тромбоцитах, который взаимодействует прежде всего с RGD-последовательностью фибриногена или рецептор витронектина на остеокластах, который взаимодействует прежде всего с RGD-последовательностью витронектина или остеопонтина. Интегрины разделяют на три большие группы: β2-подсемейство с представителями LFA-1, Мас-1 и р150/95, которые, в частности, ответственны за межклеточные взаимодействия иммунной системы и подсемейства β1 и β3, представители которых способствуют, главным образом, прикреплению клеток к компонентам внеклеточного матрикса (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Интегрины β1-подсемейства, называемые также VLA-протеинами (очень поздний(активационный)антиген), включают, по меньшей мере, шесть рецепторов, которые специфически взаимодействуют с фибронектином, коллагеном и/или ламинином как лигандами. В пределах VLA-семейства интегрин VLA-4(α4β1) нетипичен в том отношении, что он ограничен, главным образом, лимфоидными и миелоидными клетками и у последних он ответственен за межклеточные взаимодействия с большим количеством других клеток. VLA-4 способствует, например, взаимодействию Т- и В-лимфоцитов с гепарин II-связывающим фрагментом фибронектина плазмы человека (FN). Связывание VLA-4 с гепарин II-связывающим фрагментом фибронектина плазмы основывается прежде всего на взаимодействии с LDVP-последовательностью. В отличие от рецептора фибриногена или витронектина VLA-4 не является типичным РGD-связывающим интегрином (Kilger und Hoizmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
Циркулирующие в крови лейкоциты обычно обнаруживают только небольшое сродство к сосудистым эндотелиальным клеткам, которые выстилают кровеносные сосуды. Цитокины, выделяемые воспалительной тканью, вызывают активирование клеток эндотелия и тем самым экспрессию большого количества поверхностных антигенов клетки. Последние включают, например, адгезионную молекулу ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; также обозначаемую как Е-селектин), которая связывает в том числе нейтрофилы, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), которая взаимодействует с LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) на лейкоцитах, и VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), которая связывает различные лейкоциты, в частности, лимфоциты (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). ELAM-1=молекула (фактор) адгезии эндотелиальных клеток 1, ICAM-1=молекула (фактор) межклеточной адгезии 1, LFA-1=антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов, 1, VCAM-1=молекулы (фактор) адгезии сосудистых клеток. VCAM-1, как и ICAM-1, является членом суперсемейства иммуноглобулинов генов. VCAM-1 (известный сначала как INCAM-110) был идентифицирован как адгезионная молекула, которая индуцируется на эндотелиальных клетках воспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1, и липополисахаридами (LPS). Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) показали, что VLA-4 и VCAM-1 образуют пару рецептор-лиганд, которая способствует прикреплению лимфоцитов к активированному эндотелию. При этом связывание VCAM-1 с VLA-4 происходит не благодаря взаимодействию VLA-4 с RQD-последовательностыо, последняя не содержится в VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). Ho VLA-4 появляется также на других лейкоцитах и через механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 способствуют также прикреплению других лейкоцитов как лимфоцитов. VLA-4 представляет, следовательно, отдельный пример рецептора β1-интегрина, который через лиганды VCAM-1 или фибронектин играет существенную роль как при клеточно-клеточных взаимодействиях, так и при взаимодействиях клетка-внеклеточный матрикс.
Цитокин-индуцированные адгезионные молекулы играют важную роль при рекрутинге лейкоцитов во внесосудистые области ткани. Лейкоциты рекрутируются в воспалительные области ткани с помощью адгезионных молекул клеток, которые экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток и они служат в качестве лигандов для лейкоцитов-поверхностных белков или белковых комплексов клетки (рецепторов) (понятия лиганд и рецептор можно применять также наоборот). Лейкоциты из крови должны сначала прикрепляться к эндотелиальным клеткам, прежде чем они могут мигрировать в синовиальную жидкость. Так как VCAM-1 связывается с клетками, которые несут интегрин VLA-4 (α4β1), такими как эозинофилы, Т- и В-лимфоциты, моноциты или нейтрофилы, ему и VCAM-1/VLA-4-механизму придается функция рекрутинга подобных клеток из кровотока в области инфекции и в очаги воспаления (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J.Exp.Med. 1996, 183, 2175).
Механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 связывали с рядом физиологических и патологических процессов. VCAM-1, кроме индуцированного цитокином эндотелия, экспрессируется, в частности, еще такими клетками, как: миобласты, лимфоидные дендритные клетки и тканевые макрофаги, ревматоидная синовия, стимулированные цитокином нервные клетки, париетальные клетки эпителия боуменовой капсулы, канальцевый эпителий почки, воспалительная ткань при отторжении трансплантата сердца и почек и кишечная ткань при реакции “трансплантат против хозяина”. Обнаружено, что VCAM-1 экспрессируется также на таких зонах тканей артериального эндотелия, которые соответствуют ранним артериосклеротическим бляшкам модели кролика. Дополнительно VCAM-1 экспрессируется на фолликулярных дендритных клетках лимфатических узлов человека и находится на стромальных клетках костного мозга, например, в мыши.
Последнее открытие указывает на функцию VCAM-1 в развитии В-клеток. VLA-4, кроме гематопоэтического происхождения на клетках, находят также, например, на клеточных линиях меланомы и механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 связывают с метастазированием таких опухолей (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).
Преимущественная форма, в которой VCAM-1 встречается in vivo на эндотелиальных клетках и которая является доминантной формой in vivo, обозначается как VCAM-7D и несет 7 доменов иммуноглобулинов. Домены 4, 5 и 6 похожи по своим аминокислотным последовательностям на домены 1, 2 и 3. Четвертый домен у еще одной, состоящей из шести доменов формы, обозначаемой здесь как VCAM-6D, удален альтернативным сплайсингом. VCAM-6D может связывать также VLA-4-экспрессирующие клетки.
Другие данные о VLA-4, VCAM-1, интегринах и адгезионных белках находятся, например, в статьях Kilger und Hoizmann, J. Mol.Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, s. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
На основании роли VCAM-1/VLA-4-механизма в процессах адгезии клеток, которые имеют значение, например, при инфекциях, воспалениях или атеросклерозе, были предприняты попытки путем вмешательства в эти процессы адгезии бороться с заболеваниями, в частности, например, с воспалениями (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Одним из способов для этого является применение моноклональных антител, которые направлены против VLA-4. Подобные, моноклональные антитела (mАК), которые блокируют в качестве VLA-4-антагонистов взаимодействие между VCAM-1 и VLA-4, известны. Так, например, анти-VLА-4 mAK HP2/1 и HP1/3, ингибируют прикрепление экспрессирующих VLA-4 Ramos-клеток (подобных В-клеткам) к клеткам эндотелия пуповины и к трансфицированным VCAM-1 COS-клеткам. Анти-VCAM-l mAK 4B9 ингибируют также адгезию клеток Ramos, клеток Jurkat, подобных Т-клеткам и клеток HL60 (подобных гранулоцитам клеток) к COS-клеткам, трансфицированным генетическими конструкциями, которые направляют экспрессию VCAM-6D и VCAM-7D. Данные in vitro с антителами, которые направлены против α4-субъединицы VLA-4, показывают, что прикрепление лимфоцитов к эндотелиальным клеткам синовии блокируется; адгезия, которая играет роль при ревматоидном артрите (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
Опыты in vivo показали, что экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит может подавляться с помощью анти-α4 mAK. Миграция лейкоцитов в очаг воспаления блокируется также моноклональными антителами против α4-цепи VLA-4. Влияние антител на зависимый от VLA-4 механизм адгезии исследовали также на модели астмы, чтобы определить роль VLA-4 при рекрутинге лейкоцитов в воспалительную легочную ткань (WO-A-93/13798). Прием анти-VLA-4-антител ингибировал позднюю фазу реакции и чрезмерную реакцию дыхательных путей у овец с аллергией.
VLA-4-зависимый механизм адгезии клеток исследовали также на модели приматов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD). В этой модели, которая соответствует язвенному колиту у человека, прием анти-VLА-4-антител давал значительное снижение острого воспаления.
Кроме того, удалось показать, что VLA-4-зависимая адгезия клеток играет роль при следующих клинических условиях, в том числе, хронических воспалительных процессах, таких как: ревматоидный артрит (Cronstein und Weismann, Arthritis Rheum, 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), сахарный диабет (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), системная красная волчанка (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), аллергии замедленного типа (аллергии типа IV) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, 77), рассеянный склероз (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), малярия (Ockenhouse et al., J. Exp. Med.1992, 176, 1183), артериосклероз (O'Brien et al., J.Clin. Invest. 1993, 92, 945), трансплантация (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), различные злокачественные заболевания, например, меланома (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), лимфома (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) и другие (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).
В соответствии с этим VLA-4-блокирование подходящими антагонистами предоставляет эффективные терапевтические возможности для лечения, в частности, например, различных воспалительных состояний, в том числе, астмы и IBD. При этом особая уместность VLA-4-антагонистов для лечения ревматоидного артрита выявляется, как уже сказано, из того факта, что лейкоциты из крови должны сначала прикрепляться к эндотелиальным клеткам, прежде чем они могут мигрировать в синовию, и что при этом прикреплении играет роль VLA-4-рецептор. На том, что возбудители воспаления индуцируют VCAM-1 на эндотелиальных клетках (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) и на рекрутинге различных лейкоцитов в области инфекции и в очаги воспаления, уже останавливались выше. При этом Т-клетки прилипают к активированному эндотелию, главным образом, через механизмы адгезии LFA-1/ICAM-1 и VLA-4/ VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). На многих синовиальных Т-клетках способность связывания VLA-4 для VCAM-1 при ревматоидном артрите повышается (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Дополнительно наблюдали усиленное прилипание синовиальных Т-клеток к фибронектину (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Следовательно, VLA-4 имеет высокую степень регулирования как в рамках его экспрессии, так и относительно его действия на Т-лимфоциты ревматоидной синовиальной мембраны. Ингибирование связывания VLA-4 с его физиологическими лигандами VCAM-1 и фибронектином делает возможным эффективное предотвращение или смягчение воспалительных процессов суставов. Это подтверждается также экспериментами с антителом НР2/1 на крысах Льюиса с адьювантным артритом, у которых наблюдали эффективное предупреждение заболевания (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). Следовательно, VLA-4 представляет собой важную терапевтическую молекулу-мишень.
Вышеупомянутые VLA-4-антитела и применение антител в качестве VLA-4-антагонистов описаны в заявках на патенты WO-А-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 и WO-А-95/19790. В заявках на патенты WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 и WO-A-96/20216 описаны пептидные соединения в качестве VLA-4-антагонистов. Но применение антител и пептидных соединений в качестве лекарственных средств имеет недостатки, например, недостаточную пероральную доступность, легкую расщепляемость или иммуногенное действие при продолжительном использовании, и, следовательно, существует потребность в VLA-4-антагонистах с благоприятным профилем свойств для применения в терапии и в профилактике.
В WO-A-95/14008, WO-A-94/21607 (US-А-5658935), WO-A-93/18057, ЕР-А-449079 (US-A-5686421), ЕР-А-530505 (US-A-5389614), ЕР-А-566919 (US-A-5397796), ЕР-А-580008 (US-A-5424293) и ЕР-А-584694 (US-A-5554594) описаны замещенные гетероциклы с 5 циклами, которые на N-конце молекулы имеют амино-, амидино- или гуанидиногруппу и проявляют ингибирующие агрегацию тромбоцитов действия. В ЕР-А-796855 описаны другие гетероциклы, которые являются ингибиторами резорбции костей. В ЕР-А-842943, ЕР-А-842945 и ЕР-А-842944 (немецкие заявки на патенты 19647380.2, 19647381.0 и 19647382.9) описано, что соединения из этих групп и другие соединения неожиданно ингибируют также адгезию лейкоцитов и являются VLA-4-антагонистами. Дальнейшие исследования показали, что соединения настоящей заявки также являются сильными ингибиторами адгезии лейкоцитов и/или VLA-4-антагонистами.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000004
где W обозначает двухвалентный остаток из ряда R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,
Figure 00000005
где циклические системы
Figure 00000006
могут содержать один или два одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О и S, могут быть насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными и могут быть замещены 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R13 и/или 1 или 2 двояко связанными атомами кислорода и/или атомами серы, и где L обозначает C(R13) или N и где m1 и m2 независимо друг от друга обозначают одно из чисел 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, но сумма m1 + m2 обозначает одно из чисел 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y обозначает карбонильную группу, тиокарбонильную группу или группу метилена;
А обозначает прямую связь, один из двухвалентных остатков (C1-С6)-алкилен, (С3-С7) -циклоалкилен, фенилен, фенилен-(C1-C6)-алкил, фенилен-(С2-С6)-алкенил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота или может быть замещен однократно или двукратно (C1-C6)-алкилом или двояко связанными кислородом или серой, причем в остатках фениленалкил и фениленалкенил остаток R1 связан с группой фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток из группы (C1-C6)-алкилен, (C2 -C6)-алкенилен, фенилен, фенилен-(C1-С3)-алкил, (C1-С3)-алкилен-фенил и (C1-С3)-алкилен-фенил-(C1-С3)-алкил, причем (C1-С6)-алкиленовый остаток и (С2-С6)-алкениленовый остаток не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из группы (C1-С8)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14)-арил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный, при необходимости, в гетероарильном остатке гетероарил-(C1-С6)-алкил;
Е означает тетразолил, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8aO-CO-O-CH2 или (R8O)2P(O)-O-CH2;
R обозначает водород, (C1-С8)-алкил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил, причем все остатки R независимы друг от друга и остатки R могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-С10)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен однократно или многократно фтором (С3-С12)-циклоалкил, (C3-C12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, R21-((C6-C14)-арил), замещенный в арильном остатке, при необходимости, (R21-((C6-C14)-арил))-(C1-C8)-алкил, остаток Het, Het-(C1-C8)-алкил или один из остатков X-NH-C (=NH)-R20, X1-NH-R20, R21O-R20-, R21N(R21)-R20, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C (О)-N (R21)-, R21O-N=, O= и S=,
X обозначает водород, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкилкарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, (C1-С10)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкоксикарбонил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арилкарбонил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арилоксикарбонил, (C6-C14) -арил-(C1-C6)-алкоксикарбонил, которьй также может быть замещен в арильном остатке, циан, гидрокси, (C1-С6)-алкокси, (C6-C14)-арил-(C1-C6)-алкокси, который также может быть замещен в арильном остатке амино;
X1 имеет одно из значений Х или R1-NН-С (=N-R''), где R' и R" независимо друг от друга имеют значения X;
R2 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил или (С3-С8)-циклоалкил;
R3 обозначает водород, (C1-С10)-алкил, который может быть замещен однократно или многократно фтором, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-C8)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12) -бициклоалкил, (C6-C12) -бициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (С6-С12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-С8)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, СОN-(СН3)R15 или CONHR15;
R4 обозначает водород или (C1-С10)-алкил, который не замещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидрокси, (C1-C8)-алкокси, R5, замещенный, при необходимости, (С3-C8)-циклоалкил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((C1-С10)-алкил)-аминокарбонил, (C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкоксикарбонил, который может быть замещен в арильном остатке, (C1-C8)-алкоксикарбонил, R6-CO, R7-CO, тетразолил, трифторметил;
R5 обозначает замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил или остаток замещенного, при необходимости, моноциклического или бициклического, 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, которое может быть ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным и которое может содержать один, два или три одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, иминокислоты, при необходимости, N-(C1-C8)-алкилированной или N-((C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкилированной) азааминокислоты, которая может быть также замещена в арильном остатке, или остаток дипептида, трипептида или тетрапептида, а также их эфиры и амиды, где свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в химии пептидов защитными группами и где атомы азота в амидных связях в группе R6-CO могут нести в качестве заместителя остаток R;
R7 обозначает остаток связанного через атом азота 5-членного - 10-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных дополнительных гетероатомов кольца из ряда кислород, азот и сера и который на атомах углерода и на дополнительных атомах азота кольца, при необходимости, может быть замещен, где дополнительные атомы азота кольца могут нести в качестве заместителей одинаковые или различные остатки из ряда водород, Rh, НСО, RhCO, RhO-СО, НО-СО-(C1-C4)-алкил и RhO-CO-(C1-C4)-алкил, и Rh обозначает (C1-С8)-алкил, (С3-C8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил или замещенный в остатке арила, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил;
R8 обозначает водород, (C1-С10)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14) -арил или (С6-С14) -арил-(C1-C8)-алкил, который может быть также замещен в арильном остатке, причем остатки R8 независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;
R8a независимо от R8 имеет одно из значений R8, за исключением водорода;
R9 обозначает водород, аминокарбонил, (C1-C10) - алкиламинокарбонил, (С3-С8)-циклоалкиламинокарбонил, замещенный, при необходимости, (C6-C14) -ариламинокарбонил, (C1-C10)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил или (С3-С8)-циклоалкил;
R10 обозначает гидрокси, (C1-C10)-алкокси, (С6-С14)-арил (C1-С8)-алкокси, который может быть также замещен в арильном остатке, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арилокси, (C1-С8)-алкилкарбонилокси-(C1-С6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14) -арил-(C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-C8)-алкоксикарбонилокси-(C1-С6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14) -арилоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14) -арил-(C1-C6)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((C1-C10)-алкил)-амино или R8R8N-CO-(C1-С6)-алкокси, где остатки R8 независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;
R11 обозначает водород, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-СО, R12b-CS, R12a-S(O)2 или R12b-S(O)2;
R12a обозначает (C1-C10)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный, при необходимости, в гетероарильном остатке гетероарил-(C1-C8)-алкил или остаток R15;
R12b обозначает амино, ди-((C1-С10)-алкил)-амино или R12a-NH;
R13 обозначает водород, (C1-C6)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен однократно или многократно фтором, замещенным, при необходимости, (С6-С14) -арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил или (С3-С8)-циклоалкил-(C1-С6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный - 24-членный бициклический или трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который может содержать также один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда азот, кислород и сера и который может быть замещен также одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из ряда (C1-C4)-алкил и оксо;
R20 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С6)-алкилен;
R21 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-C12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкил, остаток Het- или Het-(C1-C8)-алкил, где остатки алкила могут быть замещены однократно или многократно фтором, и остатки R21 при многократном появлении независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;
R22 обозначает R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- или R21C (О) -N (R21) -;
R30 обозначает один из остатков R32 (R)N-CO-N (R) -R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32 (R) N-S (О)n-N (R)-R31, R32-CO-N (R) -R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32 (R) N-CO-R31, R32 (R) N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S (O)n-R31 или R12a-O-CO-N(R)-R31, причем R30 не может обозначать R32-CO-N (R)-R31, если одновременно W обозначает R1-A-C(R13), А обозначает прямую связь и R1 и R13 обозначают водород;
R31 обозначает двухвалентный остаток -R33-R34-R35-R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-8 атомами фтора, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(С3-С8)-алкил, (C6-C12)-бициклоалкил, (C6-C12)-бициклоалкил-(C1-С8)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил, замещенный, при необходимости, в арильном остатке (С6-C14) -арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил;
R33 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С6)-алкилен;
R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)- алкилен, (С3-С12)-циклоалкилен, (C6-C12)-бициклоалкилен, (С6-C12)-трициклоалкилен, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арилен и замещенный, при необходимости, гетероарилен;
R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С8)-алкилен;
R36 обозначает прямую связь, группу -СО- или группу -S(O)n-;
Het обозначает остаток моноциклического или полициклического, 4-членного - 14-членного, ароматического или неароматического кольца, который содержит 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О и S в качестве звеньев цикла и, при необходимости, может быть замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями;
е и h независимо друг от друга обозначают 0 или 1;
n обозначает 1 или 2, причем числа n, если они появляются многократно, независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;
ко всем их стереоизомерным формам и их смесям во всех соотношениях, и к их физиологически переносимым солям.
Если остатки или заместители появляются многократно в соединениях формулы I, то все они могут иметь независимо друг от друга указанные значения и могут быть одинаковыми или различными. В составленных остатках, например, в арилалкиле свободная связь, через которую связан остаток, идет от правого конца названия указанного компонента, в случае остатка арилалкила, следовательно, от группы алкила, с которой затем в качестве заместителя связана группа арила.
Алкильные остатки могут иметь прямую или разветвленную цепь. Это относится и к тому случаю, если они несут заместители или выступают в качестве заместителей других остатков, например, в алкокси-остатках, остатках алкоксикарбонила или арил-алкила. Примерами подходящих алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-октадецил, изопропил, изобутил, изопентил, изогексил, 3-метилпентил, неопентил, неогексил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Если алкильные остатки замещены атомами фтора, то они могут, если нет других указаний, содержать, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов фтора. Например, во фторзамещенном алкильном остатке может присутствовать группа метил в виде группы трифторметила.
Алкиленовые остатки (=алкандиильные остатки), то есть двухвалентные, образованные из алкана остатки, могут иметь также прямую или разветвленную цепь. Они могут быть связаны через любые положения. Примерами алкиленовых остатков являются соответствующие вышеназванным одновалентным остаткам двухвалентные остатки, например, метилен, этилен (=1,2-этилен или 1,1-этилен), триметилен (=1,3-пропилен), тетраметилен (=1,4-бутилен), пентаметилен, гексаметилен или замещенный алкильными остатками метилен или этилен. Примерами замещенного метилена являются метиленовые группы, которые замещены метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, n-бутильной группой, изобутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, изопентильной группой или н-гексильной группой. Замещенный этилен может быть замещен как на одном атоме углерода, так и на другом атоме углерода или также на обоих атомах углерода.
Алкенильные остатки и алкениленовые остатки (=алкендиильные остатки) и алкинильные остатки также могут иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами алкенильных остатков являются винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-бутенил, алкениленовых остатков - винилен, пропенилен, бутенилен, алкильных остатков - этинил, 1-пропинил, пропаргил.
Циклоалкильные остатки представляют собой, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил, которые однако также могут быть замещены, например, (C1-C4)-алкилом. Примерами замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. Эти пояснения к одновалентным циклоалкильным остаткам относятся, соответственно, к циклоалкиленовым остаткам (=циклоалкандиильным остаткам), то есть двухвалентным, образованным из циклоалканов остаткам. Циклоалкиленовые остатки могут быть связаны через любые положения.
Бициклоалкильные, трициклоалкильные остатки и обозначающие R16 6-членные - 24-членные бициклические и трициклические остатки получают формально удалением одного атома водорода из бициклов или трициклов. Лежащие в основе бициклы и трициклы могут содержать в качестве членов кольца только атомы углерода, речь может идти, следовательно, о бициклоалканах или трициклоалканах, но они в случае обозначаемых R16 остатков могут содержать также от 1 до 4 одинаковых или различных гетероатомов из ряда азот, кислород и сера, следовательно, речь может идти об аза-, окса- и тиабициклоалканах и трициклоалканах. Если содержатся гетероатомы, то предпочтительно содержатся один или два гетероатома, в частности, атомы азота или атомы кислорода. Гетероатомы могут занимать любые положения в бициклическом или в трициклическом каркасе, они могут находиться в мостиках или в случае атомов азота также на головных частях мостиков. Как бициклоалканы и трициклоалканы, так и их гетероаналоги могут быть полностью насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей. Предпочтительно, они содержат одну или две двойные связи или являются, в частности, полностью насыщенными. Как бициклоалканы и трициклоалканы, так и гетероаналоги и как насыщенные, так и ненасыщенные представители могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих положениях одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими одинаковыми или различными (C1-C4)-алкильными группами, например, группами метил или группами изопропил, предпочтительно группами метил. Свободная связь бициклического или трициклического остатка может находиться в любом положении молекулы, остаток может быть связан, следовательно, через атом головной части мостика или через атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любом стереохимическом положении, например, в экзо-положении или в эндо-положении.
Примерами основных компонентов бициклических циклических систем, из которых можно образовывать бициклический остаток, являются норборнан (=бицикло [2.2.1.]гептан), бицикло[2.2.2.]октан и бицикло[3.2.1.]октан. Примерами содержащих гетероатомы, ненасыщенных или замещенных систем являются 7-азабицикло [2.2.1.]гептан, бицикло [2.2.2.]окт-5-ен и камфора (=1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1.]гептан).
Примерами систем, из которых можно образовывать трициклический остаток, являются твистан (=трицикло [4. 4. 0. 03,8] декан), адамантан (=трицикло [3. 3.1.13,7] декан), норадамантан (=трицикло [3.3.1.0.3,7]нонан, трицикло [2. 2.1. 02,6]гептан, трицикло [5. 3.2. 04,9] додекан, трицикло [5. 4. 0. 02,9]ундекан или трицикло [5. 5.1. 03,11] тридекан.
Предпочтительно, бициклические или трициклические остатки образуются из мостиковых бициклов или трициклов, следовательно, из систем, в которых циклы имеют общие два или более чем два атома. Предпочтительны далее, если нет других указаний, также бициклические или трициклические остатки с 6-18 членами циклов, особенно предпочтительны такие остатки с 6-14 членами циклов, но особенно предпочтительны остатки с 7-12 членами циклов.
В частности, особенно предпочтительными являются бициклические или трициклические остатки, которые могут обозначать, например, бициклоалкильную группу или трициклоалкильную группу, такие как 2-норборнил, как остаток со свободной связью в экзо-положении, так и остаток со свободной связью в эндо-положении, 2-бицикло[3.2.1.]октил, адамантил, как 1-адамантил, так и 2-адамантил, гомоадамантил и норадамантил, например, 3-норадамантил. Кроме того, предпочтительны 1-адамантил и 2-адамантил.
Приведенные выше пояснения к одновалентным остаткам бициклоалкила и трициклоалкила действительны соответственно для двухвалентных бициклоалкиленовых остатков и трициклоалкиленовых остатков (=бициклоалкандиильных и трициклоалкандиильных остатков).
(С6-С14)-арильные группы представляют собой, например, фенил, нафтил, например, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенилил, например, 2-бифенилил, 3-бифенилил и 4-бифенилил, антрил или флуоренил, (С6-С10)-арильные группы представляют собой, например, 1-нафтил, 2-нафтил и фенил. Бифенильные остатки, нафтильные остатки и особенно фенильные остатки представляют собой предпочтительные арильные остатки. Арильные остатки, в частности, фенильные остатки, могут быть незамещенными или замещенными однократно или многократно, например, однократно, двукратно, трехкратно или четырехкратно, одинаковыми или различными остатками. Замещенные арильные остатки, в частности, фенильные остатки, замещены, предпочтительно, остатками из группы (C1-C8)-алкил, в частности, (C1-C4)-алкил, такой как метил; (C1-C8)-алкокси, в частности, (C1-C4)-алкокси, такой как метокси; (C1-C8)-алкокси, в частности, (C1-C4)-алкокси, который замещен одним или несколькими атомами фтора, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, такой как трифторметокси; галоген; нитро; амино; трифторметил; гидрокси; гидрокси-(C1-C4)-алкил, такой как, например, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, или 2-гидроксиэтил; метилендиокси; этилендиокси; формил; ацетил; циан; гидроксикарбонил; аминокарбонил; (C1-C4)-алкоксикарбонил; фенил; фенокси; бензил; бензилокси; тетразолил. Соответственно, это относится, например, к замещенным арильным остаткам в группах, таких как арилалкил, арилкарбонил и т.д. Арилалкильные остатки представляют собой, например, 1- и 2-нафтилметил, 2-, 3- и 4-бифенилметил и 9-флуоренилметил и особенно бензил, которые все могут быть также замещенными. Замещенные арилалкильные остатки представляют собой, например, бензильные остатки и нафтилметильные остатки, которые в арильной части замещены одним или несколькими (C1-C8)-алкильными остатками, в частности, (C1-C4)-алкильными остатками, такие как, например, 2-, 3- и 4-метилбензил, 4-изобутилбензил, 4-трет-бутилбензил, 4-октилбензил, 3,5-диметилбензил, пентаметилбензил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-метил-1-нафтилметил; бензильные остатки и нафтилметильные остатки, которые в арильной части замещены одним или несколькими остатками (C1-C8)-алкокси, в частности, остатками (C1-C4)-алкокси, такие как, например, 4-метоксибензил, 4-неопентилоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 2,3,4-триметоксибензил; 3,4-метилендиоксибензил; трифторметоксибензильные остатки; нитробензильные остатки, например, 2-, 3- и 4-нитробензил; галогенбензильные остатки, например, 2-, 3- и 4-хлор и 2-, 3- и 4-фторбензил, 3,4-дихлорбензил, пентафторбензил; трифторметилбензильные остатки, например, 3- и 4-трифторметилбензил или 3,5-бистрифторметилбензил. Однако, арилалкильные остатки могут содержать также отличающиеся друг от друга заместители. Но в соединениях формулы I могут присутствовать в целом не более двух нитрогрупп в молекуле.
В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, в положении 3 или в положении 4. Двукратно замещенный фенил может быть замещен в положениях 2, 3, положениях 2, 4, положениях 2, 5, положениях 2, 6, положениях 3, 4 или положениях 3, 5. В трехкратно замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в положениях 2, 3, 4, положениях 2, 3, 5, положениях 2, 4, 5, положениях 2, 4, 6, положениях 2, 3, 6 или положениях 3, 4, 5.
Вышеприведенные пояснения к одновалентным арильным остаткам относятся, соответственно, к двухвалентным ариленовым остаткам, т.е. двухвалентным, образованным из ароматических соединений остаткам. Ариленовые остатки могут быть присоединены через любые положения. Примером ариленовых остатков являются фениленовые остатки, которые могут присутствовать, например, в виде 1,4-фенилена или в виде 1,3-фенилена.
Фениленалкил представляет собой, в частности, фениленметил (-С6Н4-СН2-) или фениленэтил (например, -С6H4-СН2-СН2), алкиленфенил, в частности, метиленфенил (-CH2-C6H4-). Фениленалкенил представляет собой, в частности, фениленэтенил или фениленпропенил.
Гетероарил обозначает остаток моноциклической или полициклической ароматической системы с 5-14 кольцевыми членами, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов в качестве членов кольца. Примерами гетероатомов являются N, О и S. Если содержатся несколько гетероатомов, они могут быть одинаковыми или различными. Гетероарильные остатки могут быть также незамещенными или замещенными однократно или многократно, например, однократно, двукратно или трехкратно, одинаковыми или различными остатками из группы (C1-C8)-алкил, в частности, (C1-C4)-алкил, (C1-C8)-алкокси, в частности, (C1-C4)-алкокси, (C1-С8)-алкокси, в частности, (C1-C4)-алкокси, который замещен одним или несколькими, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фтора, галоген, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, гидрокси-(C1-C4)-алкил, как, например, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиокси, этилендиокси, формил, ацетил, циан, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C4)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, тетразолил. Предпочтительно, гетероарил обозначает моноциклический или бициклический ароматический остаток, который содержит 1, 2, 3 или 4, в частности, 1, 2 или 3, одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О и S, и который может быть замещен 1, 2, 3 или 4, особенно 1-3, одинаковыми или различными заместителями из ряда (C1-С6)-алкил, (C1-C6)-алкокси, фтор, хлор, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, гидрокси-(C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси и бензил. Особенно предпочтительно, гетероарил обозначает моноциклический или бициклический ароматический осадок с 5-10 членами кольца, особенно 5-членный - 6-членный моноциклический ароматический остаток, который содержит 1, 2 или 3, особенно 1 или 2, одинаковых или различных гетероатомов из ряда N, О и S и может быть замещен 1 или 2 одинаковыми, или различными заместителями из ряда (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, фенил, фенокси, бензилокси и бензил.
Гетероциклы, которые обозначают моноциклические или бициклические 5-членные - 12-членные гетероциклические кольца, могут быть ароматическими или частично насыщенными или полностью насыщенными. Они могут быть незамещенными или замещенными на одном или нескольких атомах углерода или на одном или нескольких атомах азота одинаковыми или различными заместителями, как это указано для гетероарильного остатка. В частности, гетероциклическое кольцо может быть замещено однократно или многократно, например, однократно, двукратно, трехкратно или четырехкратно, на атомах углерода одинаковыми или различными остатками из ряда (C1-C8)-алкил, например, (C1-С4)-алкил, (C1-C8)-алкокси, например, (C1-C4)-алкокси, таким как метокси, фенил-(C1-C4)-алкокси, например, бензилокси, гидрокси, оксо, галоген, нитро, амино или трифторметил, и/или атомы азота кольца в гетероциклических кольцах, как и в остатках гетероарила, могут быть замещены (C1-C8)-алкилом, например, (C1-C4)-алкилом, таким как метил или этил, замещенным, при необходимости, фенилом или фенил-(C1-C4)-алкилом, например, бензилом.
Группа Het включает ароматические гетероциклы и тем самым также обозначающие гетероарил группы, если последние относительно числа членов кольца и гетероатомов попадают под определение Het. Однако, Het включает дополнительно также неароматические гетероциклы, которые полностью насыщены или содержат одну или несколько двойных связей в циклической системе. Het может быть замещен на атомах азота и/или атомах углерода одним или несколькими, например, 1, 2, 3 или 4, одинаковыми или различными заместителями, например, (C1-C8)-алкилом, в частности, (C1-C4)-алкилом, (С3-C12)-циклоалкилом, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкилом, замещенным, при необходимости, (C6-C14)-арилом, замещенным в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14)-арил-(C1-C8)-алкилом, гетероарилом, гетероарил-(C1-C8)-алкилом, (C1-C8)-алкокси, в частности, (C1-С4)-алкокси, замещенным, при необходимости, фенокси, бензилокси, гелогеном, нитро, амино, (C1-C8)-алкиламино, ди-((C1-C8)-алкил)-амино, трифторметилом, гидрокси, метилендиокси, этилендиокси, цианом, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (C1-C4)-алкоксикарбонилом и, в общем, эфирными группами, ацильными группами, оксо, тиоксо, причем алкильные остатки могут быть замещены однократно или многократно фтором.
Примерами основных тел (компонентов) гетероциклов, которые могут лежать в основе остатка гетероарила, остатка Het, остатка моноциклического или бициклического 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, двухвалентного остатка 5-членного или 6-членного гетероцикла, обозначаемого R7 гетероциклического остатка или обозначаемого R16 гетероциклического остатка, представляют собой, пока они попадают в отдельном случае под соответствующее определение, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, пиридин, пиразин, пиримидин, индол, изоиндол, индазол, фталазин, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, β-карболин и бензанеллированные, циклопента-, циклогекса- или циклогепта-анеллированные производные этих гетероциклов.
Азотистые гетероциклы могут существовать также в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей.
Остатки, которые могут обозначать гетероарил или остаток моноциклического или бициклического 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, представляют собой, например, 2- или 3-пирролил, фенилпирролил, например, 4- или 5-фенил-2-пирролил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 4-имидазолил, метилимидазолил, например, 1-метил-2-, -4- или -5-имидазолил, 1,3-тиазол-2-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксид, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-, 3- или 5-индолил, замещенный 2-индолил, например, 1-метил-, 5-метил-, 5-метокси-, 5-бензилокси-, 5-хлор- или 4,5-диметил-2-индолил, 1-бензил-2- или -3-индолил, 4,5,6,7-тетрагидро-2-индолил, циклогепта[b]-5-пирролил, 2-, 3- или 4-хинолил, 1-, 3- или 4-изохинолил, 1-оксо-1,2-дигидро-3-изохинолил, 2-хиноксалинил, 2-бензофуранил, 2-бензотиенил, 2-бензоксазолил или 2-бензотиазолил или, в виде остатков частично насыщенных или полностью насыщенных гетероциклических колец, например, также дигидропиридинил, пирролидинил, например, 2- или 3-(N-метилпирролидинил), пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, бензодиоксоланил.
Пояснения к гетероарильным остаткам действительны, соответственно, для двухвалентных гетероариленовых остатков, т.е. остатков, образованных из гетероароматических соединений.
Обозначаемые R7 гетероциклические остатки могут быть не замещены на атомах углерода и/или на дополнительных атомах азота кольца или замещены однократно или многократно, например, двукратно, трехкратно, четырехкратно или пятикратно, одинаковыми или различными заместителями. Атомы углерода могут быть замещены, например, (C1-C8)-алкилом, в частности, (C1-C4) - алкилом, (C1-C8)-алкокси, в частности, (C1-C4)-алкокси, галогеном, нитро, амино, трифторметилом, гидрокси, оксо, цианом, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (C1-C4)-алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси, бензилом, бензилокси, тетразолилом, в частности (C1-C4)-алкилом, например, метилом, этилом или трет-бутилом, (C1-C4)-алкокси, например, метокси, гидрокси, оксо, фенилом, фенокси, бензилом, бензилокси. Атомы серы могут быть окислены до сульфоксида или до сульфона. Примерами остатка Het являются 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-замещенный 1-пиперазинил, 4-морфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-oкco-4-тиоморфолинил, 1,1-диоксо-4-тиоморфолинил, пергидроазепин-1-ил, 2,6-диметил-1-пиперидинил, 3,3-диметил-4-морфолинил, 4-изопропил-2,2,6,6-тетраметил-1-пиперазинил, 4-ацетил-1-пиперазинил, 4-этоксикарбонил-1-пиперазинил.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод, особенно фтор или хлор.
Заместитель на обозначаемом В замещенном алкиленовом остатке или алкениленовом остатке может содержать, во-первых, цикл, если речь идет о заместителе из ряда (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-С6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-С6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил и замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C6). Во-вторых, заместитель на обозначаемом В замещенном алкиленовом или алкениленовом остатке может быть ациклическим, если речь идет о заместителе из группы (C1-C8)-алкил, (C2-C8)-алкенил и (C2-C8)-алкинил. Ациклические заместители могут содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и в случае насыщенного алкильного остатка также 1 атом углерода. В случае алкенильных остатков и алкинильных остатков двойная связь или тройная связь может находиться в любом положении и в случае двойной связи может иметь место цис- или транс-конфигурация. Как пояснено выше, эти алкильные, алкенильные и алкинильные остатки могут быть с прямой цепью или разветвленными.
В качестве примеров заместителей, которые может нести обозначаемый В (C1-С6)-алкиленовый остаток или (С2-С6)-алкиниленовый остаток, следует назвать, в частности, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, изопропил, изобутил, изопентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, неопентил, неогексил, 3-метилпентил, 2-этилбутил, винил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 6-гексинил, фенил, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-бифенилилметил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 3-циклооктилпропил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(4-пиридил)этил, 2-фурилметил, 3-фурилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил или 2-(3-индолил)этил.
Обозначаемый R6 остаток аминокислоты, иминокислоты или азааминокислоты или дипептида, трипептида или тетрапептида получают, как обычно в химии пептидов, из соответствующих аминокислоты, иминокислоты или азааминокислоты или дипептида, трипептида или тетрапептида, причем из N-концевой аминогруппы или из иминогруппы формально удаляют один атом водорода. Через образованную таким образом свободную связь на аминогруппе или иминогруппе эту группу связывают затем по типу пептидов амидной связью с СО-группой в группе R6-CO.
Природные и неприродные аминокислоты могут существовать во всех стереохимических формах, например, в D-форме, L-форме или в форме смеси стереоизомеров, например, в форме рацемата. Предпочтительные аминокислоты представляют собой α-аминокислоты и β-аминокислоты, особенно предпочтительны α-аминокислоты. В качестве принимаемых во внимание аминокислот следует назвать, например, (ср. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz,∈Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βАlа, ΔAlа, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔРrо, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, трет-бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламиноуксусную кислоту, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусную кислоту, 2-(п-хлорфенил)-аминоуксусную кислоту.
Если R6 обозначает остаток природной или неприродной α-аминокислоты, то этот остаток может соответствовать, например, формуле -N-(R)-CH(SC)-CO-AG, в которой CO-AG обозначает кислотную группу аминокислоты или ее производное, например, эфирную группу, амидную группу или содержащую остаток пептида группу, и SC обозначает боковую цепь α-аминокислоты, следовательно, например, один из заместителей, которые содержатся в α-положении вышеуказанных аминокислот. Примерами боковых цепей являются алкильные остатки, например, группа метил в аланине или группа изопропил в валине, бензильный остаток в фенилаланине, фенильный остаток в фенилглицине, 4-аминобутильный остаток в лизине или группа гидроксикарбонилметил в аспарагиновой кислоте. Такие боковые цепи и тем самым аминокислоты можно, помимо их химической структуры, объединять, например, также на основании их физико-химических свойств в одну группу, например, липофильные боковые цепи могут отличаться от гидрофильных боковых цепей, которые содержат полярные группы. Примерами липофильных боковых цепей, которые могут содержаться в обозначаемых R6 аминокислотах, являются алкильные остатки, арилалкильные остатки или арильные остатки. Это действительно, соответственно, для аминокислот, которые являются частью обозначаемого R6 остатка дипептида, трипептида или тетрапептида.
Азааминокислоты представляют собой природные или неприродные аминокислоты, в которых СН-группа заменена атомом азота, например, в α-аминокислотах центрального элемента структуры
Figure 00000007
В качестве остатков иминокислот принимают во внимание особенно остатки гетероциклов из следующей группы: пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4]нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.1]гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло [4. 3. 0. 16,9] декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта [с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота, гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, которые все могут быть, при необходимости, замещенными (см. следующие формулы):
Figure 00000008
Figure 00000009
Лежащие в основе вышеуказанных остатков гетероциклы известны, например, из патентов US-A 4 344 949; US-A 4 374 847; US-A 4 350 704; ЕР-А 29 488; ЕР-А 31 741; ЕР-А 46 953;
ЕР-А 49 605; ЕР-А 49 658; ЕР-А 50 800; ЕР-А 51 020; ЕР-А 52 870; ЕР-А 79 022; ЕР-А 84 164; ЕР-А 89 637; ЕР-А 90 341; ЕР-А 90 362; ЕР-А 105 102; ЕР-А 109 020; ЕР-А 111 873; ЕР-А 271 865 и ЕР-А 344 682.
Дипептиды, трипептиды и тетрапептиды могут содержать в качестве элементов структуры природные или неприродные аминокислоты, иминокислоты и азааминокислоты. Далее, природные или неприродные аминокислоты, иминокислоты, азааминокислоты, дипептиды, трипептиды и тетрапептиды могут существовать также в форме производных группы карбоновой кислоты, например, в виде эфиров или амидов, таких как, например, метиловый эфир, этиловый эфир, н-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, незамещенный амид, метиламид, этиламид, семикарбазид или ω-амино-(С2-С8)-алкиламид.
Функциональные группы в остатках аминокислот, иминокислот, азааминокислот, дипептидов, трипептидов и тетрапептидов, а также в других частях соединений формулы I могут существовать в защищенной форме. Подходящие защитные группы, такие как, например, защитные группы уретана, карбоксильные защитные группы и защитные группы боковых цепей описаны Hubbuch, Kontatke (Merck) 1979, №3, s. 14-23, и Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, №1, s. 23-35. Особенно следует назвать: Aloc, Pyoc, Fmos, Tcboc, Z, Воc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Моc, Z(NO2), Z (Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Физиологически переносимые соли соединений формулы I представляют собой, в частности, фармацевтически применимые или нетоксичные соли. Из соединений формулы I, которые содержат кислотные группы, например, группы карбоновой кислоты, такие соли представляют собой, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, как, например, соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция или соли аммония, такие, как, например, соли с физиологически переносимыми ионами четвертичного аммония и кислотно-аддитивные соли с аммиаком и физиологически переносимыми органическими аминами, такими как, например, триэтиламин, этаноламин, трис-(2-гидроксиэтил)-амин, α,α,α-трис-(гидроксиметил)-метиламин или с аминокислотами, в частности, с основными аминокислотами.
Соединения формулы I, которые содержат основные группы, например, аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота и с органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфокислота. Соединения, которые содержат как кислотные группы, так и основные группы, могут существовать также в форме внутренних солей или бетаинов, которые также включает настоящее изобретение.
Соли можно получать из соединений формулы I обычными, известными специалисту способами, например, объединением с органической или неорганической кислотой или с основанием в растворителе или диспергаторе, или также анионообменом или катионообменом из других солей.
Соединения формулы I могут существовать в стереоизомерных формах. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению принадлежат все возможные стереоизомеры соединений формулы I, например, энантиомеры и диастереомеры, смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры, в энантиомерно чистой форме, как левовращающие, так и правовращающие антиподы, в форме рацематов и в форме смесей обоих энантиомеров во всех соотношениях представляют собой предмет изобретения. Диастереомеры в диастереомерно чистой форме и в форме смесей во всех соотношениях также представляют собой предмет изобретения. При существовании цис/транс-изомерии как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм во всех соотношениях представляют предмет изобретения. Получение отдельных стереоизомеров можно осуществлять, по желанию, применением стереохимически однородных исходных веществ при синтезе, стереоизбирательным синтезом или разделением смеси обычными способами, например, хроматографией или кристаллизацией, в случае энантиомеров, например, хроматографией на хиральных фазах. В случае необходимости, перед разделением стереоизомеров можно образовывать производные. Разделение смеси стереоизомеров можно осуществлять на стадии соединений формулы I или на стадии исходного вещества или промежуточного продукта в ходе синтеза.
Соединения формулы I согласно изобретению могут содержать, кроме того, подвижные атомы водорода, следовательно, существовать в различных таутомерных формах. Все таутомерные формы соединений формулы I также являются предметом настоящего изобретения. Далее, настоящее изобретение включает производные соединений формулы I, например, сольваты, такие как гидраты, и продукты присоединения (аддукты) со спиртами, сложными эфирами, пролекарства и другие физиологически переносимые производные соединений формулы I, а также активные метаболиты соединений формулы I. Предметом изобретения являются, в частности, пролекарства соединений формулы I, которые при физиологических условиях превращаются в соединения формулы I. Подходящие пролекарства для соединений формулы I, следовательно, химически модифицированные производные соединений формулы I с улучшенными желательным образом свойствами, известны специалисту. Более подробные данные в отношении пролекарств имеются, например, у Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H.Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. В качестве пролекарств для соединений формулы I особенно принимаются во внимание эфирные пролекарства, образованные группами карбоновых кислот, амидные пролекарства, образованные группами карбоновых кислот, и спиртовые пролекарства, образованные группами карбоновых кислот, а также ацил-пролекарства и карбамат-пролекарства, образованные ацилируемыми азотсодержащими группами, такими, как аминогруппы, амидиногруппы и гуанидиногруппы. В ацил-пролекарствах или карбамат-пролекарствах находящийся на атоме азота атом водорода заменен ацильной группой или карбаматной группой. В качестве ацильных и карбаматных групп для ацил-пролекарств и карбамат-пролекарств принимают во внимание, например, группы Rp-CO и Rpa-O-CO, в которых Rp обозначает водород, (С1-С18)-алкил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-C12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (С6-С14) -арил, (С6-С14) -арил-(C1-C8)-алкил, гетероарил или гетероарил-(C1-C8)-алкил и Rpa имеет указанные для Rp значения, за исключением водорода.
Отдельные структурные элементы в формуле I имеют, например, предпочтительно, следующие значения, которые они могут иметь независимо друг от друга. Многократно появляющиеся остатки могут иметь значения независимо друг от друга и могут быть одинаковыми или различными.
W обозначает, предпочтительно, двухвалентный остаток из группы
Figure 00000010
где циклические системы
Figure 00000011
могут содержать один или два одинаковых или различных гетероатома из ряда N и О, могут быть насыщенными или ненасыщенными и могут быть замещены 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R13 и/или одним или двумя атомами кислорода двояко связанными, и где L обозначает C(R13) или N, и где m1 и m2 независимо друг от друга обозначают числа 0, 1, 2, 3 и 4, сумма m1 + m2 обозначает однако числа 1, 2, 3 и 4, в частности, одно из чисел 1, 3 и 4. Особенно предпочтительно, W обозначает двухвалентный остаток R1-A-C(R13), где R13 имеет вышеуказанные значения. Но особенно предпочтительно, W обозначает двухвалентный остаток R1-A-C(R13), где R13 имеет вышеуказанные значения, но отличающиеся от водорода. Конкретные подобные группы W представляют собой, например, двухвалентные остатки ди-((C1-C4)-алкил) метилен, ((C1-C4)-алкил))2С<, диметилметилен (СН3)2С< и (метил) (фенил) метилен (СН3) (С6Н5)С<. Если W обозначает остаток
Figure 00000012
то ряд подобных групп образует замещенные, при необходимости, как указано, карбоциклические группы формулы (CH2)m3 С <, в которой число m3 связанной через концевые группы с атомом спироуглерода С< полимерной цепи обозначает 2, 3, 4, 5 или 6. Специальные подобные группы W представляют собой, например, двухвалентные остатки 1, 1-циклопропилиден (=диметиленметилен), 1,1-циклопентилиден (=тетраметиленметилен) и 1,1-циклогексилиден (=пентаметиленметилен), т.е. остатки
Figure 00000013
в которых свободные связи обозначены штрихами с точкой на конце, причем отходящие от 5-членного кольца и от 6-членного кольца остатки, соответственно, могут нести двояко связанный атом кислорода в качестве заместителя. В общей сложности, соединения формулы I, в которой W имеет другое значение, чем СН2, образуют группу предпочтительных соединений.
Y обозначает предпочтительно, карбонильную группу или тиокарбонильную группу, особенно предпочтительно, карбонильную группу.
А обозначает, предпочтительно, прямую связь, один из двухвалентных остатков (C1-С6)-алкилен, в частности, (C1-C4)-алкилен, (C5-C6)-циклоалкилен, фенилен, фенилен-(C1-C4)-алкил, в частности, фенилен-(C1-C2)-алкил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота и может быть замещен однократно или двукратно (C1-C6)-алкилом или двояко связанным кислородом или серой. Особенно предпочтительно, А обозначает прямую связь или один из двухвалентных остатков (C1-C4)-алкилен, фенилен и фенилен-(C1-С2)-алкил. Если W обозначает остаток R1-A-C(R13), то образуется ряд предпочтительных остатков R1-A- из остатков (C1-C4)-алкил, замещенный, при необходимости, фенил и замещенный в остатке фенила, при необходимости, фенил-(C1-C2)-алкил, особенно из остатков (C1-C4)-алкил и, при необходимости, замещенный фенил.
В обозначает, предпочтительно, двухвалентный остаток метилен или остаток этилен (=1,2-этилен), причем остаток метилен и остаток этилен не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из ряда (C1-С8)-алкил, в частности, (C1-C6)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (С3-С10)-циклоалкил, в частности, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, в частности, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-С6)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, в частности, замещенный, при необходимости, (C6-C10) -арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C6)-алкил, в частности, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10) -арил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C6)-алкил. Особенно предпочтительно, В обозначает замещенный таким образом остаток метилен или остаток этилен, особенно замещенный таким образом остаток метилен. Если обозначаемый В остаток алкилен или остаток алкенилен однократно или многократно замещен, то он замещен, предпочтительно, однократно, двукратно или трехкратно, особенно предпочтительно, однократно или двукратно, в частности, однократно. Если обозначаемый В остаток метилен или этилен замещен, то он замещен, предпочтительно, одним или двумя одинаковыми или различными остатками, в частности, остатком из ряда (C1-С8)-алкил, в частности, (C1-C6)-алкил, т.е. алкил с прямой или разветвленной цепью с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода и (С3-С6)-циклоалкил-(С1-С2)-алкил.
Е обозначает, предпочтительно, тетразолил, R6CO, R7CO, R10CO, НСО, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 или (R8O)2P (O)-O-CH2, особенно предпочтительно, тетразолил, R10CO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 или (R8O)2Р (O) -O-CH2, но наиболее предпочтительно, R10CO, R8O-CH2 или R8CO-O-CH2. Обозначаемый Е остаток R8-CH2 представляет собой, предпочтительно, гидроксиметильный остаток НО-СН2. Особенно предпочтительно, Е обозначает R10CO, HO-CH2 или R8CO-O-CH2.
Остатки R обозначают независимо друг от друга предпочтительно водород или (C1-C8)-алкил, особенно водород, метил или этил.
R2 обозначает,предпочтительно, водород или (C1-С8)-алкил, в частности, (C1-С6)-алкил, особенно предпочтительно, водород, метил или этил.
R3 обозначает, предпочтительно, водород, (C1-C8)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-8 атомами фтора, замещенный, при необходимости, (С6-C12)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C12) -арил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-C8)-циклоалкил-(С1-С6)-алкил, (С6-C12)-бициклоалкил, (С6-C12)-бициклоалкил-(C1-C6)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (С6-С12)-трициклоалкил-(C1-С6)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, R11NН, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, СОN(СН3)R15 или CONHR15. R3 обозначает, особенно предпочтительно, водород, (C1-С8)-алкил, который может быть замещен 1-6 атомами фтора, замещенный, при необходимости, (С6-С10) -арил-(C1-C4)-алкил, замещенный, при необходимости гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C4)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, (С6-С12) -бициклоалкил, (C6-C12) -бициклоалкил-(C1-C4)-алкил, (С6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C4)-алкил, R11NH, COOR21, СОN(СН3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 или CONHR15. Но особенно предпочтительно, R3 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который может быть замещен 1-6 атомами фтора, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C4)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, R11NH, COOR21, СОN(СН3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 или CONHR15. Особенно предпочтительно, R3 обозначает, например (C1-C8)-алкил, в частности, (C1-C4)-алкил, например, метил, который может быть замещен 1-6 атомами фтора, (С6-С10) -арил, в частности, фенил, который может быть незамещенным или замещенным, или CONHR4.
R4 обозначает, предпочтительно, (C1-C8)-алкил, который не замещен или замещен, как указано в определении R4. Особенно предпочтительно, R4 обозначает (C1-C8)-алкил, особенно (C1-C6)-алкил, который не замещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями из ряда гидрокси, (C1-С8)-алкокси, R5, замещенный, при необходимости, (С3-С8)-циклоалкил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкоксикарбонил, который может быть замещен также в арильном остатке, (C1-C6)-алкоксикарбонил, R6-CO, R7-CO, тетразолил, трифторметил. Но особенно предпочтительно, если один из заместителей в обозначаемой R4 группе алкила связан в положении 1 группы алкила, следовательно, с тем атомом углерода группы алкила, с которым связан также атом азота в группе CONHR4 или в группе CON(CH3)R4, и если этот заместитель в положении 1 представляет собой один из остатков, таких как гидроксикарбонил, аминокарбонил, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкоксикарбонил, который может быть также замещен в арильном остатке, R6-CO, R7-CO, (C1-C6)-алкоксикарбонил или тетразолил. Но в этом особенно предпочтительном случае остаток -NHR4 или остаток -N(СН3)R4 обозначает остаток α-аминокислоты или N-метил-α-аминокислоты или их производного, причем формально остаток аминокислоты получают удалением одного атома водорода из аминогруппы аминокислоты (если заместитель находится в положении 1 группы R6-CO, то остаток -NHR4 или остаток -N(СН3)R4 обозначает, соответственно, остаток дипептида, трипептида, тетрапептида или пентапептида). При этом особенно предпочтительные α-аминокислоты представляют собой аминокислоты с липофильной боковой цепью, например, фенилглицин, фенилаланин, валин, лейцин, изолейцин и их гомологи, а также производные этих аминокислот, такие как эфиры, амиды или производные, в которых группа карбоновой кислоты переведена в остаток R6-CO или R7-CO.
R5 обозначает, предпочтительно, замещенный, при необходимости, (C6-C12)-арил, в частности, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил, конкретно, замещенный, при необходимости, фенил.
R8 обозначает, предпочтительно, водород, (C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C12) -арил или (C6-C12)-арил-(C1-C8)-алкил, который в арильном остатке также может быть замещен, особенно предпочтительно, водород, (C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C10)-арил или (C6-C10)-арил-(C1-C6)-алкил, который в арильном остатке также может быть замещен, особенно предпочтительно, водород, (C1-C6)-алкил или замещенный в фенильном остатке, при необходимости, фенил-(C1-C4)-алкил. R8a имеет преимущественно одно из предпочтительных значений R8 за исключением водорода.
R10 обозначает, предпочтительно, гидрокси, (C1-C8)-алкокси, (C6-C12)-арил-(C1-С8)-алкокси, который может быть также замещен в арильном остатке, замещенный, при необходимости, (С6-С12) -арилокси, (C1-С8)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C12)-арил-(C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-С8)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С12) -арил-(C1-С6)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((C1-C8)-алкил)-амино, аминокарбонил-(C1-C6)-алкокси, (моно- или ди-((C1-C8)-алкил)-амино)-карбонил-(C1-C6)-алкокси, (моно- или ди-((C6-C12) -арил-(C1-C6)-алкил)) -амино) -карбонил-(C1-C6)-алкокси или (N-((C1-C8)-алкил) -N-((C6-C12) -арил-(C1-C6)-алкил) -амино) -карбонил-(C1-C6)-алкокси, оба в арильном остатке, при необходимости, могут быть замещены. Особенно предпочтительно, R10 обозначает гидрокси, (C1-С8)-алкокси, (С6-С10)-арил-(C1-C6)-алкокси, который в арильном остатке может быть также замещен, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арилокси, (C1-C6) - алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкоксикарбонилокси-(C1-С6)-алкокси, амино, моно- или ди-(C1-C6)-алкил)-амино, аминокарбонил-(C1-C6)-алкокси или (моно- или ди-((C1-C6)-алкил) -амино) -карбонил-(C1-C6)-алкокси.
R11 обозначает, предпочтительно, водород, R12a, R12a, -CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS или R12a-S(O)2, особенно предпочтительно, водород, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO или R12a-S(O)2, но особенно предпочтительно, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO или R12a-S(O)2.
R12a обозначает, предпочтительно, (C1-С10)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (С5-С10)-циклоалкил, (C5-C10)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-С14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном. остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил или остаток R15.
R13 обозначает, предпочтительно, водород или (C1-C6)-алкил, причем предпочтительный алкильный остаток, который обозначает R13, является метильным остатком. Особенно предпочтительно, R13 обозначает (C1-C6)-алкил, но еще более предпочтительно, (C1-C4)-алкил, в частности, метил.
R15 обозначает, предпочтительно, R16-(C1-С3)-алкил или R16, особенно R16-С1-алкил или R16.
R20 обозначает, предпочтительно, прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C4)-алкилен, особенно предпочтительно, прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C2)-алкилен, в частности, прямую связь или остаток метилен, или остаток этилен (1,2-этилен), еще более предпочтительно, прямую связь или остаток метилена.
R21 обозначает, предпочтительно, водород, (C1-C8)-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C10)-арил-(C1-С6)-алкил, остаток Het- или Het-(C1-C6)-алкил, причем алкильные остатки могут быть замещены однократно или многократно фтором и остатки R21 при многократном появлении независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными. R21 обозначает особенно, предпочтительно, водород, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил или замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, причем остатки алкила могут быть замещены однократно или многократно фтором. R21 обозначает, особенно предпочтительно, водород, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил или замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-C2)-алкил, причем остатки алкила могут быть замещены однократно или многократно фтором, причем опять остатки R21 при многократном появлении независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными.
R30 обозначает, предпочтительно, один из остатков R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)31, R32(R) N-S (О)n-N (R)-R31, R32-СО-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R) N-S (O)n-R31, R32-CO- R31, R32-S(O)n-R31 или R12a-O-CO-N(R)-R31, где n обозначает 1 или 2. Особенно предпочтительно, R30 обозначает один из остатков R32(R)N-СО-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N (R)-R31 или R32(R)N-CO-R31. Но особенно предпочтительно, R30 обозначает R32(R)N-CO-N(R)-R31 или R32(R)N-CS-N(R)-R31, еще более предпочтительно, R32(R)N-CO-N(R)-R31, в частности, R32 NH-CO-NH-R31.
R32 обозначает, предпочтительно, водород, (C1-C8)-алкил, который, в случае необходимости, может быть замещен 1-8 атомами фтора, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-бициклоалкил, (C6-C12)-бициклоалкил-(C1-С8)-алкил, (С6-С12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-С8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14)-арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил. Особенно предпочтительно R32 обозначает водород, (C1-C6)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (C5-C6)-циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C10)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-С6)-алкил. Но особенно предпочтительно, R32 обозначает водород, (C1-C6)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, (C2-C6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С5-С6)-циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C4)-алкил. Особо предпочтительный обозначаемый R32 остаток представляет собой замещенный, в случае необходимости, (С6-С10)-арил, в частности, незамещенный фенил или фенил, который может быть замещен на ароматических соединениях одним или несколькими одинаковыми или различными из вышеуказанных заместителей. Если остаток R32 связан с атомом серы, то он имеет, предпочтительно, другое значение, чем водород.
R33 обозначает, предпочтительно, прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C4)-алкилен, особенно предпочтительно, прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C2)-алкилен, но еще более предпочтительно, прямую связь.
R34 обозначает, предпочтительно, двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, (С5-С10)-циклоалкилен, (C6-C12)-бициклоалкилен, замещенный, в случае необходимости, (С6-С14)-арилен и замещенный, при необходимости, гетероарилен, особенно предпочтительно, двухвалентный остаток из ряда (C1-C6)-алкилен, (C5-С6)-циклоалкилен, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арилен и замещенный, при необходимости, гетероарилен, но еще более предпочтительно, двухвалентный остаток из ряда (C1-C6) - алкилен, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арилен и замещенный, при необходимости, гетероарилен, кроме того, предпочтительно, двухвалентный остаток из ряда (C1-C4)-алкилен и замещенный,при необходимости, (С6-С10)-арилен.
R35 обозначает, предпочтительно, прямую связь или двухвалентный (C1-C4)-остаток алкилен, особенно предпочтительно, прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C2)-алкилен, в частности, прямую связь или метилен или этилен (1,2-этилен), но особенно предпочтительно, (C1-C2)-алкилен (метилен или этилен).
R36 обозначает, предпочтительно, прямую связь.
R31 обозначает, предпочтительно, двухвалентный остаток -R33 -R34 -R35 -R36 -, в котором один или несколько остатков R33, R34, R35 и R36 имеют предпочтительные значения. Особенно предпочтительно, R31 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, (C5-C6)-циклоалкилен, (С5-С6)-циклоалкилен-(C1-С6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арилен, замещенный в ариленовом остатке, при необходимости, (С6-С10)-арилен-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарилен, замещенный в гетероариленовом остатке, при необходимости, гетероарилен-(C1-С6)-алкил, (C1-C8)-алкилен-СО, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арилен-СО, замещенный в ариленовом остатке, при необходимости, (С6-С10)-арилен-(C1-С6)-алкил-СО, замещенный, при необходимости, гетероарилен-СО, замещенный в гетероариленовом остатке, при необходимости, гетероарилен-(C1-C6)-алкил-СО, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арилен-S(O)n, замещенный в ариленовом остатке, при необходимости, (С6-С10) -арилен-(C1-C6)-алкил-S(О)n, замещенный, при необходимости, гетероарилен-S(O)n и замещенный в гетероариленовом остатке, при необходимости, гетероарилен-(C1-C6)-алкил-S(О)n, где n обозначает 1 или 2, причем СО-группа и S(O)n -группа связаны с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I, и в случае остатков циклоалкиленалкила, ариленалкила и гетероариленалкила алкильная группа связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I. Но особенно предпочтительно, R31 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-С6)-алкилен, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арилен и замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C10)-арилен-(C1-C4)-алкил, причем при остатке ариленалкила группа алкила связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I. Кроме того, R31 обозначает, предпочтительно, двухвалентный остаток из ряда (C1-C6)-алкилен и замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арилен-(C1-C4)-алкил, в частности, (С6-С10)-арилен-(C1-C2)-алкил, причем в случае остатка ариленалкила алкильная группа связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I. Особо предпочтительно, R31 обозначает двухвалентный остаток фениленметил (-С6Н4-СН2-), в частности, остаток -(1,4-фенилен)-метил-, в котором группа метилен связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I.
Если R3 обозначает водород или один из остатков (C1-C10)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-C8) - алкил, замещенный при необходимости гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-C8)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (С6-C12) -бициклоалкил, (C6-C12) -бициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, COOR21, СОN(СН3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 или CONHR15, т.е. обозначает, предпочтительно, 0 и h обозначает, предпочтительно, 1. Если R3 обозначает R11NH, то е обозначает, предпочтительно, 1 и h обозначает, предпочтительно, 0. Соединения формулы I, в которой е обозначает 0 и h обозначает 1, образуют предпочтительную группу соединений. В этих предпочтительных соединениях группа -NR-[С(R)(R)]е С (R2) (R3)-[C(R)(R)]h -Е в формуле I обозначает, особенно предпочтительно, группу -NH-CH (R3)-CH2-E.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых один или несколько остатков имеют предпочтительные значения или специфическое из приведенных предпочтительных значений, причем все комбинации предпочтительных значений остатков представляют предмет настоящего изобретения.
Особенно предпочтительную группу соединений образуют соединения формулы I, где
W обозначает двухвалентный остаток из группы R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C,
Figure 00000014
причем циклические системы
Figure 00000015
могут содержать один или два одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О и S, могут быть насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными и могут быть замещены 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R13, и/или одним или двумя двояко связанными атомами кислорода и/или атомами серы, причем L обозначает C(R13) или N и причем m1 и m2 независимо друг от друга обозначают числа 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, но сумма m1 + m2 обозначает числа 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y обозначает карбонильную группу, тиокарбонильную группу, метиленовую группу;
А обозначает прямую связь, один из двухвалентных остатков (C1-C6)-алкилен, (С3-С7)-циклоалкилен, фенилен, фенилен-(C1-C6)-алкил, фенилен-(С2-С6)-алкенил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота и может быть замещен однократно или двукратно (C1-C6)-алкилом или двояко связанным кислородом или серой, причем в остатках фениленалкил и фениленалкенил остаток R1 связан с группой фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C6)-алкилен, (С2-С6)-алкенилен, фенилен, фенилен-(C1-С3)-алкил, (C1-С3)-алкиленфенил и (C1-С3)-алкиленфенил-(C1-С3)-алкил, причем остаток (C1-C6) –алкилена и остаток (C2-C6)-алкенилена не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из ряда (C1-C8)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-С6)-алкил;
Е обозначает тетразолил, (R8O)2P (O), R10OS (O)2, R9NНS(O)2, R6CO, R7CO или R10CO;
R обозначает водород, (C1-C8)-алкил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-C12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил, причем все остатки R независимы друг от друга и остатки R могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-С10)-алкил, который, в случае необходимости, может быть замещен однократно или многократно фтором, (С3-C12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный в арильном остатке, в случае необходимости, R21-((С6-С14)-арил), замещенный в арильном остатке, при необходимости, (R21-((C6-C14) -арил))-(C1-C8)-алкил, остаток Het-, Het-(C1-C8)-алкил или один из остатков X-NH-C (=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N (R21)-C (O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N=, O= и S=;
X обозначает водород, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкилкарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, (C1-С10)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкоксикарбонил, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арилкарбонил, замещенный, при необходимости, (C6-C14) -арилоксикарбонил, (С6-С14) -арил-(C1-C6)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен, циан, гидрокси, (C1-C6)-алкокси, (C6-C14)-арил-(C1-С6)-алкокси, который также может быть замещен в арильном остатке или амино;
X1 обозначает одно из значений Х или обозначает R'-NH-C(=N-R''), причем R' и R" независимо друг от друга имеют значения X;
R2 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил или (С3-C8)-циклоалкил;
R3 обозначает водород, (C1-С8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-C8)-циклоалкил-(C1-С8)-алкил, (С6-С12) -бициклоалкил, (С6-C12) -бициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, R11NH, СОN(СН3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON (СН3) R15 или CONHR15;
R4 обозначает водород или (C1-С10)-алкил, который не замещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидрокси, (C1-C8)-алкокси, R5, замещенный, при необходимости, (С3-C8)-циклоалкил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди((C1-С10)-алкил)-аминокарбонил, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен, (C1-C8)-алкоксикарбонил, R6-CO, R7-CO, тетразолил, трифторметил;
R5 обозначает замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил или остаток замещенного, при необходимости, моноциклического или бициклического, 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, которое может быть ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным и которое может содержать один, два или три одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, иминокислоты, при необходимости, N-(C1-C8)-алкилированной или N-((С6-С14) -арил-(C1-C8)-алкилированной) азааминокислоты, которая в арильном остатке может быть также замещена, или остаток дипептида, трипептида или тетрапептида, а также их эфиры или амиды, причем свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в химии пептидов защитными группами и причем атомы азота в амидных связях в группе R6-CO могут нести остаток R в качестве заместителя;
R7 обозначает остаток связанного через атом азота 5-членного – 10-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных дополнительных гетероатома кольца из ряда кислород, азот и сера и который, при необходимости, может быть замещен на атомах углерода и на дополнительных атомах азота кольца, причем дополнительные атомы азота кольца могут нести в качестве заместителей одинаковые или различные остатки из ряда водород, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-алкил и RhO-CO-(C1-C4)-алкил, и Rh обозначает (C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14) -арил или замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14)-арил-(C1-C8)-алкил;
R8 обозначает водород, (C1-С10)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14) -арил или (С6-С14) -арил-(C1-C8)-алкил, который в арильном остатке также может быть замещен, причем остатки R8 не зависят друг от друга;
R9 обозначает водород, аминокарбонил, (C1-С10)-алкиламинокарбонил, (С3-C8)-циклоалкиламинокарбонил, замещенный, при необходимости, (С6-С14) -ариламинокарбонил, (C1-С10)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14) -арил или (С3-С8)-циклоалкил;
R10 обозначает гидрокси, (C1-C10)-алкокси, (С6-С14)-арил-(C1-C8)-алкокси, который может быть также замещен в арильном остатке, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арилокси, (C1-С8)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино или моно- или ди-((C1-С10)-алкил)-амино;
R11 обозначает водород, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-СО, R12b-CS, R12a-S(O)2 или R12b-S(O)2;
R12a обозначает (C1-С10)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил или остаток R15;
R12b обозначает амино, ди-((C1-С10)-алкил)-амино или R12a-NH;
R13 обозначает водород, (C1-С6)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен однократно или многократно фтором, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-C6) - алкил, (С3-С8)-циклоалкил или (С3-C8)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный -24-членный бициклический или трициклический остаток, который насыщен или частично ненасыщен и который может содержать также один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера и который может быть также замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из ряда (C1-C4)-алкил и оксо;
R20 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С6)-алкилена;
R21 обозначает водород, (C1-С8)-алкил, (С3-С12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-С8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-С8)-алкил, остаток Het- или Het-(C1-C8)-алкил, причем алкильные остатки могут быть замещены однократно или многократно фтором, и остатки R21 при многократном появлении независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;
R22 обозначает R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- или R21C (O) -N (R21) -;
R30 обозначает один из остатков R32(R) N-CO-N (R) -R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N (R)-R31, R32-CS-N (R)-R31, R32-S(O)n-N(R) -R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R) N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31 или R32-S(O)n-R31, причем R30 не может обозначать R32-CO-N(R)-R31, если одновременно W обозначает R1-A-C(R13), А обозначает прямую связь и R1 и R13 обозначают водород;
R31 обозначает двухвалентный остаток -R33-R34-R35-R36-, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает водород, (C1-С8)-алкил, который может быть замещен, при необходимости, 1-8 атомами фтора, (С2-С8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (C3-C12)-циклоалкил, (С3-C12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-бициклоалкил, (C6-C12) -бициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (С6-С12)-трициклоалкил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С14) -арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости (C6-C14)-арил-(C1-С8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил;
R33 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С6)-алкилен;
R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, (С3-С12)-циклоалкилен, (C6-C12)-бициклоалкилен, (C6-C12)-трициклоалкилен, замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арилен и замещенный, при необходимости, гетероарилен;
R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C8)-алкилен;
R36 обоначает прямую связь, группу -СО- или группу-S(О)n-;
Het обозначает остаток моноциклического или полициклического, 4-членного - 14-членного, ароматического или неароматического кольца, которое содержит 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О и S в качестве членов кольца и, при необходимости, может быть замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1;
n обозначает 1 или 2, причем числа n, если они появляются многократно, независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;
во всех стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли.
Другую особенно предпочтительную группу соединений образуют соединения формулы I, где
W обозначает двухвалентный остаток из ряда R1-A-C (R13), R1-A-C-(R13)=C,
Figure 00000016
где циклические системы
Figure 00000017
могут содержать один или два одинаковых или различных гетероатома из ряда N и О, могут быть насыщенными или просто ненасыщенными и могут быть замещены 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R13 и/или могут быть замещены одним или двумя двояко связанными атомами кислорода, и где L обозначает C(R13) или N и где m1 и m2 независимо друг от друга обозначают числа 0, 1, 1, 3, 4 и 5, сумма m1 + m2 обозначает, однако, числа 1, 2, 3, 4 и 5;
Y обозначает карбонильную группу или тиокарбонильную группу;
А обозначает прямую связь, один из двухвалентных остатков (C1-C6)-алкилен, (С3-С7)-циклоалкилен, фенилен, фенилен-(C1-C6)-алкил, фенилен-(С2-С6)-алкенил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота и может быть замещен однократно или двукратно (C1-C6)-алкилом или двояко связанным кислородом или серой, причем в остатках фениленалкила и фениленалкенила остаток R1 связан с группой фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток метилена или этилена, причем остаток метилена и остаток этилена не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из группы (C1-C8)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14) -арил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-С6)-алкил;
Е обозначает тетразолил, R10CO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 или (R8O)2P(О) -O-СН2;
R обозначает водород, (C1-C8)-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-С6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-С6)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C6)-алкил, причем все остатки R независимы друг от друга и остатки R могут быть одинаковыми или различными.
R1 обозначает водород, (C1-С10)-алкил, который может быть замещен, при необходимости, однократно или многократно фтором, (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-С6)-алкил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, R21-((C6-C14) -арил), замещенный в арильном остатке, при необходимости, (R21-((C6-C14) -арил))-(C1-С8)-алкил, остаток Het-, Het-(C1-C8)-алкил или один из остатков X-NH-C (=NH) -R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R22C(O)-N(R21)-, R22N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O= и S=;
X обозначает водород, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкилкарбонил, (C1-С6)-алкоксикарбонил, (C1-С10)-алкилкарбонилокси-(C1-С6)-алкоксикарбонил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арилкарбонил, замещенный, при необходимости, (C6-C14) -арилоксикарбонил, (C6-C14) -арил-(C1-C6) - алкоксикарбонил, который в арильном остатке может быть также замещен, гидрокси, (C1-C6)-алкокси, (C6-C14) -арил-(C1-С6)-алкокси, который в арильном остатке может быть также замещен, или амино;
X' имеет одно из значений Х или обозначает R'-NH-C(=N-R"), где R' и R" независимо друг от друга имеют значения X;
R2 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил или замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-C8)-алкил;
R3 обозначает водород, (C1-С8)-алкил, который может быть замещен, при необходимости, 1-8 атомами фтора, замещенный, при необходимости, (С6-С14) -арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14) -арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-бициклоалкил, (C6-C12)-бициклоалкил-(С1-С8)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, СОN(СН3)R15 или CONHR15;
R4 обозначает водород или (C1-C8)-алкил, который незамещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидрокси, (C1-C8)-алкокси, R5, замещенный, при необходимости, (С3-С8)-циклоалкил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди((C1-С10)-алкил)-аминокарбонил, (C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещен, (C1-C8)-алкоксикарбонил, R6-CO, R7-CO, тетразолил, трифторметил;
R5 обозначает замещенный, при необходимости, (С6-С14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил или остаток замещенного, при необходимости, моноциклического или бициклического, 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, которое может быть ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным и которое может содержать один, два или три одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, иминокислоты, при необходимости, N-(C1-C8)-алкилированной или N-((С6-С14)-арил-(C1-C8)-алкилированной) азааминокислоты, которая может быть также замещена в арильном остатке, или остаток дипептида, трипептида или тетрапептида, а также их эфиры и амиды, где свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в химии пептидов защитными группами и где атомы азота в амидных связях в группе R6-CO могут нести остаток R в качестве заместителя;
R7 обозначает остаток связанного через атом азота 5-членного - 10-членного насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных дополнительных гетероатома кольца из ряда кислород, азот и сера и который на атомах углерода и на дополнительных атомах азота кольца, при необходимости, может быть замещен, где дополнительные атомы азота кольца могут нести в качестве заместителей одинаковые или различные остатки из группы водород, Rh, НСО, RhCO, RhO-CO, НО-СО-(C1-C4)-алкил и RhO-CO-(C1-C4)-алкил, и Rh обозначает (C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-C8)-циклоалкил-(C1-С8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил или замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкил;
R8 обозначает водород, (C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10) -арил или (С6-С10)-арил-(C1-С6)-алкил, который в остатке арила также может быть замещен;
R10 обозначает гидрокси, (C1-C8)-алкокси, (C6-C12)-арил-(C1-C8)-алкокси, который в арильном остатке также может быть замещен, замещенный, при необходимости, (C6-C12)-арилокси, (C1-C8)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C12)-арил-(C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-C8)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C6-C12) -арил-(C1-С6)-алкоксикарбонилокси-(C1-С6)-алкокси, амино, моно- или ди-((C1-C8)-алкил)-амино, аминокарбонил-(C1-С6)-алкокси, (моно- или ди-((C1-C8)-алкил)-амино)-карбонил-(C1-С6)-алкокси или (моно- или ди-((С6-C12)-арил-(C1-С6)-алкил)) -амино) -карбонил-(C1-С6)-алкокси или (N-((C1-C8)-алкмл) -N-((С6-С12)-арил-(C1-C6)-алкил) -амино) -карбонил-(C1-С6)-алкокси, оба в арильном остатке могут быть, при необходимости, замещены;
R11 обозначает водород, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CS или R12a-S(O)2;
R12a обозначает (C1-С10)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (С5-С10)-циклоалкил, (С5-С10)-циклоалкил-(C-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, (C6-C14)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С14)-арил-(C1-C8)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C1-C8)-алкил или остаток R15;
R12b обозначает амино, ди-((C1-С10)-алкил)-амино или R12a-NH;
R13 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный - 14-членный бициклический или трициклический остаток, который насыщен или частично ненасыщен и который может содержать также один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера и который также может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из ряда (C1-C4)-алкил и оксо;
R20 обозначает прямую связь или (C1-C4)-алкилен;
R21 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, замещенный, при необходимости, (С6-С10)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С6-С10)-арил-(C1-C6)-алкил, остаток Het- или Het-(C1-С6)-алкил, причем остатки алкила могут быть замещены однократно или многократно фтором, и остатки R21 при многократном появлении могут быть одинаковыми или различными;
R22 обозначает один из остатков R21-, -R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)- или R21N(R21)-C(=N(R21))-;
R30 обозначает один из остатков R32(R)N -СО-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(О)n-N (R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)-N-CO-R31, R32(R)N-S (O)n-R31, R32-CO-R31, R32-S(O)n-R31 или R12a-O-CO-N (R)-R31, причем R30 не может обозначать R32-CO-N(R)-R31, если одновременно W обозначает R1-A-C (R13), A обозначает прямую связь и R1 и R13 обозначают водород;
R31 обозначает двухвалентный остаток -R33 -R34 -R35 -R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который при необходимости может быть замещен 1-8 атомами фтора, (C2-C8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (C3-C12)-циклоалкил, (С3-С12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-бициклоалкил, (C6-C12)-бициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (С6-С12)-трициклоалкил-(C1-C8)-алкил, при необходимости, замещенный (C6-C14)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (C6-C14)-арил-(C1-C8)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил или в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C8)-алкил;
R33 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С6)-алкилен;
R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, (C5-C10)-циклоалкилен, (C6-C12)-бициклоалкилен, при необходимости, замещенный (C6-C14)-арилен или, при необходимости, замещенный гетероарилен;
R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C8)-алкилен;
R36 обозначает прямую связь или группу -СО- или группу - S(O)n;
Het обозначает остаток моноциклического или полициклического, 5-членного - 12-членного, ароматического или неароматического кольца, которое содержит 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатома из ряда N и О в качестве членов кольца и, при необходимости, может быть замещено одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1;
n обозначает 1 или 2, причем числа n, если они присутствуют многократно, не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, где
W обозначает двухвалентный остаток из ряда R1-A-C(R13) и
Figure 00000018
где циклические системы
Figure 00000019
могут содержать один или два одинаковых или различных гетероатома из ряда N и О, могут быть насыщенными или просто ненасыщенными и могут быть замещены 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R13 и/или одним или двумя атомами кислорода двояко связанными, и где L обозначает C(R13) или N, и где m1 и m2 независимо друг от друга обозначают одно из чисел 0, 1, 2, 3 и 4, однако сумма m1 + m2 обозначает одно из чисел 1, 2, 3 и 4;
Y обозначает карбонильную группу или тиокарбонильную группу;
А обозначает прямую связь, один из двухвалентных остатков (C1-С6)-алкилен, (C5-C6)-циклоалкилен, фенилен, фенилен-(C1-C4)-алкил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота и может быть замещен однократно или двукратно (C1-C6)-алкилом или двояко связанным кислородом или серой, причем в остатках фениленалкил и фениленалкенил остаток R1 связан с группой фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток метилен или остаток этилен, причем остаток метилен или остаток этилен не замещены или замещены двумя одинаковыми или различными остатками из ряда (C1-С8)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил-(C1-C6)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил, в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C6)-алкил;
Е обозначает R10CO, HO-CH2 или R8CO-O-CH2;
R обозначает водород или (C1-C8)-алкил, причем все остатки R независимы друг от друга и остатки R могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-С10)-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, в арильном остатке, при необходимости, замещенный R21-((С6-С10)-арил), в арильном остатке, при необходимости, замещенный R21-((С6-С10)-арил) -(C1-С6)-алкил, остаток Het, Het-(C1-С6)-алкил или один из остатков X-NH-C (=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R22N(R21)-C(O)-, O= и S=;
X обозначает водород, (C1-C6)-алкил, (C1-С6)-алкилкарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, (C1-C8)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкоксикарбонил, при необходимости замещенный (С6-С10)-арилкарбонил, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арилоксикарбонил, (С6-С14) -арил-(C1-C6)-алкоксикарбонил, который может быть также замещен в арильном остатке, гидрокси, (C1-C6)-алкокси или амино;
X1 имеет одно из значений Х или обозначает R'-NH-C(=N-R"), где R' и R" независимо друг от друга имеют значения X;
R2 обозначает водород или (C1-C8)-алкил;
R3 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил-(C1-C6)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил или в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, (C6-C12)-бициклоалкил, (C6-C12)-бициклоалкил-(C1-C6)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C6)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, R11NH, COOR21, СОN(СН3)R4, CONHR4, СОN(СН3)R15 или CONHR15;
R4 обозначает (C1-C8)-алкил, который незамещен или замещен однократно или двукратно, одинаковыми или различными остатками из ряда гидрокси, (C1-C8)-алкокси, R5, при необходимости, замещенный (С3-С8)-циклоалкил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (С6-С10) -арил-(C1-C4)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке может быть также замещен, (C1-С6)-алкоксикарбонил, R6-СО, R7-CO, тетразолил, трифторметил;
R5 обозначает, при необходимости, замещенный (C6-C12)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (C6-C12)-арил-(C1-C8)-алкил или остаток, при необходимости, замещенного моноциклического или бициклического, 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, который может быть ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным и может содержать один, два или три одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, иминокислоты, при необходимости, N-(C1-C8)-алкилированной или N-((С6-С12) -арил-(C1-C8)-алкилированной азааминокислоты, которая может быть также замещена в арильном остатке, или остаток дипептида или трипептида, а также их сложные эфиры и амиды, где свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в химии пептидов защитными группами и где атомы азота в амидных связях в группе R6-CO могут нести остаток R в качестве заместителя;
R7 обозначает остаток связанного через атом азота 5-членного - 7-членного, насыщенного моноциклического или бициклического гетероцикла, который может содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных дополнительных гетероатома кольца из ряда кислород, азот и сера и который может быть при необходимости замещен на атомах углерода или на дополнительных кольцевых атомах азота, где дополнительные кольцевые атомы азота могут нести в качестве заместителей одинаковые или различные остатки из ряда водород, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-алкил и RhO-CO-(C1-C4)-алкил, и Rh обозначает (C1-C6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил или в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арил-(C1-C4)-алкил;
R8 обозначает водород, (C1-С6)-алкил или в фенильном остатке, при необходимости, замещенный фенил-(C1-C4)-алкил;
R10 обозначает гидрокси, (C1-C8)-алкокси, (С6-С10) -арил-(C1-C6)-алкокси, который может быть также замещен в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арилокси, (C1-С6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкоксикарбонилокси -(C1-С6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С1-С6)-алкил)-амино, аминокарбонил-(C1-С6)-алкокси или (моно- или ди-((C1-С6)-алкил) -амино) -карбонил-(C1-С6)-алкокси;
R11 обозначает водород, R12a, R12a-CO, R12a-О-СО, R12b-CO или R12a-S(O)2;
R12a обозначает (C1-С10)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (С5-С10)-циклоалкил, (С5-С10)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, при необходимости, замещенный (C6-C14)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил, в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C8)-алкил или остаток R15;
R12b обозначает амино, ди-((C1-С10)-алкил)-амино или R12a-NH;
R13 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный - 14-членный бициклический или трициклический остаток, который насыщен или частично ненасыщен и который может также содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера и который может быть также замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями из ряда (C1-C4)-алкил и оксо;
R20 обозначает прямую связь или (C1-C2)-алкилен;
R21 обозначает водород, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости замещенный (С6-С10) -арил-(C1-C4)-алкил, остаток Het- или Het-(C1-C4)-алкил, причем алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены фтором, и остатки R21 при многократном присутствии могут быть одинаковыми или различными;
R22 обозначает один из остатков R21-, R21N(R21)- или R21N(R21)-C-(=N(R21))-;
R30 обозначает один из остатков R32(R) N-CO-N (R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N (R) -R31 или R32(R) N-CO-R31, причем R30 не может обозначать R32-CO-N(R)-R31, если одновременно W обозначает Rl-A-C(R13), А обозначает прямую связь и R1 и R13 обозначают водород;
R31 обозначает двухвалентный остаток -R33-R34-R35-R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает водород, (C1-С6)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С5-С6)-циклоалкил, (С5-С6)-циклоалкил-(C1-С6)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил-(C1-C6)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил или в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-С6)-алкил;
R33 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С4)-алкилен;
R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C6)-алкилен, (C5-C6)-циклоалкилен, при необходимости, замещенный (C6-C10)-арилен или, при необходимости, замещенный гетероарилен;
R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-C4)-алкилен;
R36 обозначает прямую связь, группу -СО- или группу - S(O)n;
Het обозначает остаток моноциклического или полициклического, 5-членного - 12-членного, ароматического или неароматического кольца, которое содержит 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома из ряда N и О в качестве членов кольца и, при необходимости, может быть замещено одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1;
n обозначает 1 или 2;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях, во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Кроме того, предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, где
W обозначает двухвалентный остаток R1-A-C(R13);
Y обозначает карбонильную группу;
А обозначает прямую связь, один из двухвалентных остатков (C1-С6)-алкилен, фенилен, фенилен-(C1-C2)-алкил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота и может быть замещен однократно или двукратно (C1-С6)-алкилом или кислородом, или серой с двойной связью, причем в остатках фениленалкил и фениленалкенил остаток R1 связан с группой фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток метилен или остаток этилен, причем остаток метилен или остаток этилен не замещены или замещены остатком из ряда (C1-С8)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C6)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил-(C1-C6)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил, в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C6)-алкил;
Е обозначает R10CO, HO-CH2 или R8CO-O-CH2;
R обозначает водород или (C1-C8)-алкил, причем все остатки R независимы друг от друга и остатки R могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-C10)-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, в арильном остатке, при необходимости, замещенный R -((С6-С10) -арил), в арильном остатке, при необходимости, замещенный (R21-((С6-С10)-арил))-(C1-С6)-алкил, остаток Het-, Het-(C1-C4)-алкил или один из остатков X-NH-C(=NH) -R20-, X1-NH-R20- и O=;
X обозначает водород, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкилкарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, (C1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкоксикарбонил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арилкарбонил, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арилоксикарбонил, (С6-С14) -арил-(C1-C6)-алкоксикарбонил, который может быть также замещен в арильном остатке, гидрокси, (C1-С6)-алкокси или амино;
X1 имеет одно из значений Х или обозначает R'-NH-C(=N-R"), где R' и R'' независимо друг от друга имеют значения X;
R2 обозначает водород или (C1-С6)-алкил;
R3 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил или в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C4)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, (C6-C12)-бициклоалкил, (C6-C12)-бициклоалкил-(C1-C4)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C4)-алкил, (C2-C8)-алкенил, (C2-C8)-алкинил, R11NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 или CONHR15;
R4 обозначает (C1-C6)-алкил, который незамещен или замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками из ряда гидрокси, (C1-С8)-алкокси, R5, при необходимости, замещенный (С3-С8)-циклоалкил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (С6-С10) -арил-(C1-C4)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке может быть также замещен, (C1-C6)-алкоксикарбонил, R6-СО, R7-CO, тетразолил, трифторметил;
R5 обозначает, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (C6-C10)-арил-(C1-C4)-алкил или остаток, при необходимости, замещенного моноциклического или бициклического, 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, который может быть ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным и может содержать один, два или три одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты или остаток дипептида или трипептида, а также их сложные эфиры и амиды, где свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в химии пептидов защитными группами и где атомы азота в амидных связях в группе R6-CO могут нести остаток R в качестве заместителя;
R7 обозначает остаток связанного через атом азота 5-членного - 7-членного, насыщенного моноциклического гетероцикла, который может содержать один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатома кольца из ряда кислород, азот и сера и который может быть, при необходимости, замещен на атомах углерода или на дополнительных кольцевых атомах азота, где дополнительные кольцевые атомы азота могут нести в качестве заместителей одинаковые или различные остатки из ряда водород, Rh, НСО, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-алкил и RhO-CO-(C1-C4)-алкил, и Rh обозначает (C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил или в арильном остатке, при необходимости, замещенный (C6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил;
R8 обозначает водород, (C1-C6)-алкил или в фенильном остатке, при необходимости, замещенный фенил-(C1-C4)-алкил;
R10 обозначает гидрокси, (C1-C8)-алкокси, (С6-С10)-арил-(C1-С6)-алкокси, который может быть также замещен в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арилокси, (C1-С6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С1-С6)-алкил)-амино, аминокарбонил-(C1-C6)-алкокси или (моно- или ди-((C1-С6)-алкил) -амино) -карбонил-(C1-C6)-алкокси;
R11 обозначает водород, R12a, R12a-CO, R12a-O-CО, R12b-CO или R12a-S(O)2;
R12a обозначает (C1-C8)-алкил, (С2-С8)-алкенил, (С2-С8)-алкинил, (C5-C6)-циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арил-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил, в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C4)-алкил или остаток R15;
R12b обозначает амино, ди-((C1-C8)-алкил)-амино или R12a-NH;
R13 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный -12 -членный бициклический или трициклический остаток, который насыщен или частично ненасыщен и который может также содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера и который может быть также замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями из ряда (C1-C4)-алкил и оксо;
R20 обозначает прямую связь или метилен;
R21 обозначает водород, (C1-C6)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (C6-C10) -арил-(C1-C2)-алкил, остаток Het или Het-(C1-С2)-алкил, причем алкильные остатки могут быть однократно до четырехкратно замещены фтором, и остатки R21 при многократном присутствии могут быть одинаковыми или различными;
R30 обозначает один из остатков R32(R)N-CO-N(R)-R31 или R32(R)N-CS-N(R)-R31;
R31 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C6)-алкилен, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арилен в ариленовом остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арилен-(C1-C4)-алкил, (C5-C6)-циклоалкилен, (C5-C6)-циклоалкилен-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарилен или в гетероариленовом остатке, при необходимости, замещенный гетероарилен-(C1-C4)-алкил, причем в случае остатка ариленалкил, остатка циклоалкиленалкил и остатка гетероариленалкил алкильная группа связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает водород, (C1-C6)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (C5-C6)-циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил или в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C4)-алкил;
Het обозначает остаток моноциклического или полициклического, 5-членного - 10-членного, ароматического или неароматического кольца, которое содержит 1 или 2 одинаковых или различных гетероатома из ряда N и О в качестве членов кольца и, при необходимости, может быть замещено одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1;
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где В обозначает незамещенный метилен или метилен, который замещен (C1-C8)-алкильным остатком, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительными в этом ряду являются соединения формулы I, где В обозначает метилен, который замещен (C1-C8)-алкильным остатком во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологические приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где R30 обозначает один из остатков из группы R32(R) N-CO-N (R) -R31 и R32(R) N-CS-N (R)-R31 и R31 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-С6)-алкилен и в ариленовом остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10) -арилен-(C1-C4)-алкил, причем в случае ариленалкильного остатка алкильная группа связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли. Кроме того, в этом ряду предпочтительными являются соединения формулы I, где R30 обозначает остаток R32NH-CO-NH-R31, где R32 обозначает, при необходимости, замещенный.фенил и R31 обозначает двухвалентный остаток 1,4-фениленметил (т.е. остаток -(1,4-С6Н4)-СН2-), в котором метильная группа связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где R13 обозначает водород или метил, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли. Еще более предпочтительными в этом ряду являются соединения формулы I, где группа R1-A- не обозначает водород и одновременно группа R13 также не обозначает водород, т.е. соединения, в которых W не обозначает СН2, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, причем наиболее предпочтительно, если в этих соединениях R13 обозначает метил, то есть имеют место соединения, в которых W обозначает двухвалентный остаток R1-А-С(СН3) и в нем R1-A- имеет значение, отличное от водорода.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где R13 и R1-A- одновременно не являются водородом, R30 обозначает остаток R32-NH-CO-NH-(1,4-С6Н4)-СН2, где группа -(1,4-С6Н4)-обозначает связанный через положения 1 и 4 остаток фенилен и R32 обозначает, при необходимости, замещенный фенил, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где R13 и R1-A- одновременно не являются водородом, R30 обозначает остаток R32 -NH-CO-NH-(1,4-С6Н4) -CH2, R32 обозначает, при необходимости, замещенный фенил и В обозначает двухвалентный остаток метилен, который незамещен или, в предпочтительной форме, замещен (C1-С6)-алкилом или (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкилом, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где R13 и R1-A- одновременно не являются водородом, R30 обозначает остаток R32-NH-CO-NH-(1,4-С6Н4) -CH2, R32 обозначает, при необходимости, замещенный фенил, В обозначает двухвалентный остаток метилен, который незамещен или, в предпочтительной форме, замещен (C1-С6)-алкилом или (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкилом, и остаток -N(R)-[C(R) (R)]e-C(R2) (R3)-[C(R) (R)]h-Е в формуле I обозначает остаток -NH-CH(R3)-CH2-E, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где одновременно W обозначает один из двухвалентных остатков 1,1-циклопропилиден, 1,1-циклопентилиден и 1,1-циклогексилиден, которые подробнее пояснены выше, причем являющиеся производными 5-членного кольца или 6-членного кольца остатки могут нести каждый в качестве заместителей атом кислорода с двойной связью, R30 обозначает остаток R32-NH-CO-NH-(1,4-С6Н4) -CH2 и R32 обозначает, при необходимости, замещенный фенил, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где одновременно W обозначает один из двухвалентных остатков 1,1-циклопропилиден, 1,1-циклопентилиден и 1,1-циклогексилиден, R30 обозначает остаток R32-NH-CO-NH-(1, 4-С6Н4)-CH2, R32 обозначает, при необходимости, замещенный фенил и В обозначает двухвалентный остаток метилен, который незамещен или, в предпочтительной форме, замещен (C1-C6)-алкилом или (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C2) - алкилом, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где одновременно W обозначает один из двухвалентных остатков 1,1-циклопропилиден, 1,1-циклопентилиден и 1,1-циклогексилиден, R30 обозначает остаток R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-СН2, R32 обозначает, при необходимости, замещенный фенил, В обозначает двухвалентный остаток метилен, который незамещен или, в предпочтительной форме, замещен (C1-C6)-алкилом или (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкилом, и остаток -N-(R) -[С (R) (R)]е-С (R2) (R3) -[С (R) (R)]h-Е в формуле I обозначает остаток -NH-CH(R3) -CH2-E, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где в остатке -N-(R)-[С (R) (R)]e-C(R2) (R3)-[C(R) (R)]h-Е, который через амидную связь связан с группой -В-СО-, цепь атомов углерода между группой N(R) и первой соединенной с этой цепью группой, которая представляет собой кислотную группу, такую, как группа карбоновой кислоты, группа сульфоновой кислоты, группа фосфоновой кислоты, или группа тетразолил или их производное, такое как эфир или амид, содержит два или более двух атомов углерода, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
Эта первая кислотная группа (или ее производное), которая, исходя из группы N(R), связана с этой цепью атомов углерода, может быть группой Е или может быть группой R3, если последняя обозначает, например, COOR21, CONHR4, COR6, COR7 и т.д. Особенно предпочтительными в этом ряду являются соединения формулы I, где в остатке -N-(R) -[С (R) (R)]е-С (R2) (R3) -[С (R) (R)]h-Е цепь атомов углерода между группой N(R) и первой соединенной с этой цепью группой, которая представляет собой кислотную группу или ее производное, содержит ровно два атома углерода, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли. Такими особенно предпочтительными соединениями формулы I могут быть, например, соединения, где е обозначает 1, т.е. соединения, которые содержат группу -N-(R)-С(R)(R)-С(R2) (R3)-[С(R) (R)]h-Е, причем в случае таких соединений h может обозначать 1 или 0 и при этом в случае этих соединений предпочтительным является, если R3 обозначает R11NH и одновременно h обозначает 0, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли. Такими наиболее предпочтительными соединениями формулы I могут быть, например, также соединения, где е обозначает 0, h обозначает 1 и R3 не обозначает кислотную группу или ее производное, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, т.е. соединения, которые содержат остаток -N-(R)-С (R2) (R3а)-С (R) (R)-E, где R3а определен как R3, однако не может означать группу карбоновой кислоты или ее производное, такое как эфир или амид. В этих соединениях R3a, предпочтительно, обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, при необходимости, замещенный (C6-C14)-арил в арильном остатке, при необходимости, замещенный (C6-C14) -арил-(C1-C8)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (С6-С12)-бициклоалкил, (C6-C12)-бициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C6-C12)-трициклоалкил, (C6-C12)-трициклоалкил-(C1-C8)-алкил, (С2-С8)-алкенил или (C2-C8)-алкинил. В этих соединениях R3а, особенно предпочтительно, обозначает водород, (C1-C6)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-6 атомами фтора, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил, в арильном остатке, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арил-(C1-C4)-алкил, при необходимости, замещенный гетероарил, в гетероарильном остатке, при необходимости, замещенный гетероарил-(C1-C4)-алкил, (C5-C6)-циклоалкил, (С5-С6)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил, (C10-C12)-трициклоалкил или (C10-C12)-трициклоалкил-(C1-C4)-алкил. Кроме того, предпочтительным в соединениях этого ряда является, если группа -N(R)- в остатке -N (R) -[С (R) (R)] е-С (R2) (R3) -[С (R) (R)]h-Е обозначает группу -NH-.
Другой ряд особенно предпочтительных соединений охватывает такие соединения формулы I, где в остатке -N(R)-[С (R) (R)]e-C(R2) (R3) -[C(R) (R)]h-Е, цепь атомов углерода между группой N(R) и первой соединенной с этой цепочкой группой, которая представляет собой кислотную группу или ее производное, содержит только один атом углерода, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, однако при этом в этих соединениях первая кислотная группа или ее производное, которое, исходя из группы N(R), связано с цепью атомов углерода, должны выполнять следующие условия: а) первая кислотная группа или ее производное является амидной группой, которая однако в алкильном заместителе на атоме азота амида не содержит связанную с этим алкильным заместителем группу карбоновой кислоты (или ее производное, такое как эфирная группа или амидная группа), или b) первая кислотная группа является свободной кислотной группой (или ее солью), или с) первая кислотная группа или ее производное является эфирной группой. Соединениями этого ряда могут быть, например, соединения формулы I, где е равно нулю, и R3 обозначает COOR21, COOR15, CONHR15, или CON(CH3)R15, предпочтительно, CONHR15 и h равно 0 или 1, предпочтительно 1. Соединениями этого ряда могут быть, например, также соединения формулы I, где е равно 0, h равно 0 или 1, предпочтительно, 1 и R3 обозначает СОN(СН3)R4 или CONHR4, где однако обозначающий остаток (С1-С10)-алкил R4 не может быть замещен группой карбоновой кислоты или ее производным, например, сложным эфиром или амидом, т.е., например, соединения, в которых R4 обозначает водород или, в частности, (C1-C10)-алкил, который незамещен или замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными остатками из ряда гидрокси, (C1-C8)-алкокси, R5, при необходимости замещенный (С3-С8)-циклоалкил, тетразолил, трифторметил. В соединениях этого ряда Е обозначает, предпочтительно, кислотную группу или ее производное.
В целом предпочтительными являются соединения формулы I, которые у одного или нескольких центров хиральности, например, при соответствующем замещении у несущего остатки R2 и R3 атома углерода и/или у центра W в кольце имидазолидина в формуле I, имеют однородную конфигурацию. Это означает, что предпочтительными являются соединения, которые у одного или нескольких центров хиральности имеют однородную или в основном однородную конфигурацию, либо конфигурацию R, либо конфигурацию S, однако не смесь R/S. Однако отдельные центры хиральности в этих соединениях формулы I могут независимо друг от друга иметь конфигурацию R или конфигурацию S или иметь одинаковые или различные конфигурации.
Соединения формулы I могут быть получены, например, путем фрагментированной конденсации соединения формулы II:
Figure 00000020
с соединением формулы III
Figure 00000021
при этом в формулах II и III группы W, Y, В, Е, R, R2, R3, R30, а также е и h имеют указанные выше значения или в этих группах могут также содержаться функциональные группы в защищенной форме или в форме предшественников и при этом G обозначает гидроксикарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил или активированные производные карбоновой кислоты, такие как хлоридангидрид кислоты или активные эфиры. Если необходимо получить соединения формулы I, в которых, например, R3 в формуле I обозначает производное карбоновой кислоты или содержит такую группу, то в соединениях формулы III, например, R3 может обозначать сначала находящуюся в защищенной форме гидроксикарбонильную группу или содержать такую группу, и только затем после конденсации соединений формулы II и формулы III в одной или нескольких дополнительных стадиях может быть синтезирована желаемая окончательная группа R3. Предшественниками функциональных групп являются группы, которые с помощью обычных, известных специалистам способов синтеза, могут быть преобразованы в желаемые функциональные группы, например, можно нитрогруппу с помощью восстановления, например, посредством каталитического гидрирования, преобразовать в аминогруппу, и ее можно называть предшественником для аминогруппы или другой группы, получаемой с помощью дальнейших превращений. Цианогруппу, которую посредством восстановления можно преобразовать в аминометильную группу или посредством гидролиза в амидную группу кислоты или в группу карбоновой кислоты, можно называть предшественником для этих групп. Спиртовую группу, которую можно окислить в альдегидную группу или кетонную группу, можно называть предшественником для этих групп. Однако предшественником для группы может быть также группа, из которой в ходе нескольких последующих стадий реакции синтезируют более крупную часть целевой молекулы. Примеры защитных групп, которые перед проведением реакции или последовательности реакций вводят в молекулу и затем снова отделяют, названы выше.
Для конденсации соединений формулы II с соединениями формулы III используют, предпочтительно, хорошо известные сами по себе методы реакций сочетания химии пептидов (смотри, например, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). В качестве конденсирующих средств или соединяющих реагентов можно использовать, например, карбонилдиимидазол, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодиимид, О-((циан(этоксикарбонил)метилен)амино)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафтороборат (TOTU) или ангидрид пропилфосфоновой кислоты (РРА).
Конденсацию можно проводить при хорошо известных специалистам стандартных условиях. При конденсации, как правило, необходимо защищать имеющиеся, не реагирующие аминогруппы с помощью обратимых защитных групп. То же относится к не участвующим в реакции карбоксильным группам, которые во время конденсации находятся, предпочтительно, в виде (C1-C6)-алкилового эфира, бензилового эфира или трет-бутилового эфира. Защита аминогрупп не является необходимой, если аминогруппы находятся в форме предшественников, например, таких как нитрогруппы или цианогруппы, и только после конденсации образуются, например, с помощью гидрирования. После конденсации имеющиеся защитные группы соответствующим образом отделяют. Например, группы NO2 (защита гуанидино в аминокислотах), бензилоксикарбонильные и бензильные группы в бензиловых эфирах можно отделить гидрированием. Защитные группы типа трет-бутила отделяют кислотой, в то время как 9-флуоренилметилоксикарбонильный остаток отделяют с помощью вторичных аминов. Получение соединений формулы I может также, например, осуществляться таким образом, что с помощью обычных методов соединения синтезируют постадийно на твердой фазе, причем отдельные структурные элементы молекулы могут быть введены в различной последовательности.
Соединения формулы II, где W обозначает R1-A-C(R13) и Y обозначает карбонильную группу, можно получать, например, таким образом, что вначале соединения формулы IV
Figure 00000022
в реакции Бухерера, например, с помощью карбоната аммония и цианида калия, преобразуют в соединения формулы V
Figure 00000023
(Н.Т. Bucherer, V.A.Lieb, J.Prakt. Chem. 141(1934), 5), причем в формулах IV и V группы R1, R13 и А имеют указанные выше значения.
Затем соединения формулы VI
Figure 00000024
где R1, R13, А, В и G имеют указанные выше значения, могут быть получены взаимодействием соединений формулы V сначала, например, с алкилирующим реагентом, который вводит остаток -В-G в молекулу. Взаимодействия соединений формулы VI со вторым реагентом формулы R30 -LG, где R30 имеет указанные выше значения и LG является нуклеофильно замещаемой уходящей группой, например, галогеном, в частности, хлором или бромом, сульфонилокси, таким как тозилокси, метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси, (C1-C4)-алкокси, при необходимости замещенным фенокси или гетероциклической уходящей группой, такой как, например, имидазолил, приводит к получению соответствующих соединений формулы II.
В целом в зависимости от значений остатка R30 и других остатков может быть также предпочтительным вводить в молекулу не окончательный остаток R30 с помощью реагента R30 -LG, а после присоединения предшественника группы R30 к кольцу имидазолидина синтезировать остаток R30 на кольце имидазолидина. Это может происходить, например, на стадии соединения формулы VI или полученного из него соединения формулы II или на стадии другого промежуточного продукта синтеза. В качестве примера такой способ действия ниже представлен для соединений, в которых R30 обозначает карбамидную группу R32(R)N-CO-N (R)-R31. Соединения формулы II, в которых R30 обозначает R32(R)N-CO-N(R)-R31, можно получать таким способом, например, таким образом, что соединение формулы VI сначала с помощью реагента формулы PG-N(R)-R31 -LG, где LG снова обозначает нуклеофильно замещаемую уходящую группу, превращают в соединение формулы VII
Figure 00000025
причем PG обозначает защитную аминогруппу, например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и при этом другие радикалы имеют указанные выше значения. После удаления защитной группы PG получают взаимодействием возникшей аминогруппы HNR-, например, с изоцианатом формулы R32-N=C=O, соединения формулы II, где R30 обозначает R32NH-CO-N (R) -R31. Взаимодействием, например, с карбамоилхлоридом формулы R32(R)N-СО-Сl получают соединения формулы II, в которых R30 обозначает R32(R)N-CO-N(R)-R31. Соответственно, с изотиоцианатами и тиокарбомоилхлоридами можно получить аналогичные производные тиомочевины, путем взаимодействия аминогруппы с реакционноспособными производными карбоновой кислоты, производными тиокарбоновой кислоты, производными сульфоновой килоты, производными сульфиновой кислоты и производными сульфамоилхлоридов можно получить (тио)ациламины, сульфониламины, сульфиниламины и сульфамиды. Так же, как соединения формулы VII, можно получать и использовать соединения, в которых в формуле VII группа PG-N(R)-заменена группой, которая является предшественником для аминогруппы и которую в последующей стадии реакции переводят в аминогруппу. Можно, например, соединение формулы VI сначала с помощью нитросоединения формулы O2N-R31-LG или соединения циана формулы NC-R31-LG превратить в одно из соединений, соответствующее соединениям формулы VII, затем можно нитрогруппу или цианогруппу посредством, например, каталитического гидрирования перевести в аминогруппу, а затем аминогруппу преобразовать в желаемую конечную группу, например, с помощью изоцианата формулы R32-N=C-O в производное мочевины, в котором R30 обозначает R32NH-CO-NH-R31, или с помощью других соединений. С помощью такого способа действий можно синтезировать многочисленные другие соединения формулы I, при этом подлежащие проведению реакции всегда являются стандартными реакциями, которые известны специалистам.
В общем и целом отдельные стадии получения соединений формулы I можно выполнять в соответствии или аналогично известным для специалистов методам. При этом в зависимости от конкретных случаев, как указывалось выше, может быть полезным во всех стадиях синтеза соединений формулы I временно блокировать функциональные группы, которые могут приводить к побочным реакциям или к нежелательным реакциям, с помощью выбора согласованной с проблематикой синтеза стратегии применения защитных групп, что является известным для специалистов.
Описанный способ действий, в котором функциональные группы не вводят непосредственно в конечном виде в молекулу, а сначала вводят в молекулу предшественники и затем на стадии промежуточного продукта синтезируют окончательную функциональную группу, можно применять, как указывалось выше, соответственно, также для других частей молекулы формулы I, например, для группы R1 или для группы R3.
Соединения формулы II, где W обозначает
Figure 00000026
и Y обозначает карбаонильную группу, можно получать, например, превращением соединений формулы VIII
Figure 00000027
где R1, A, L, m1 и m2 имеют указанные выше значения в реакции Бухерера аналогично описанному выше получению соединений формулы V в соединения формулы IX
Figure 00000028
и превращением их с помощью реагента, который вводит в молекулу остаток -B-G, как описано выше при получении соединений формулы VI, в соединения формулы Х
Figure 00000029
причем в соединениях формул IX и Х группы R1, А, В, G и L, а также ml и m2 имеют указанные выше значения. Затем соединения формулы Х можно в соответствии с описанными выше превращениями соединений формулы VI преобразовать с помощью реагента формулы R30-LG или реагента формулы PG-N(R)-R31-LG.
Если W обозначает R1-A-C (R13)=C или остаток
Figure 00000030
то можно ввести этот структурный элемент, например, конденсацией аналогично известным методам соответствующего альдегида или соответствующего кетона с диоксо- или триоксо-оксо-имидазолидином, который содержит незамещенную группу метилена в положении, которое соответствует группе W.
Аминосоединения формулы III имеются в продаже или могут быть синтезированы согласно или аналогично хорошо известным стандартным способам из исходных соединений, которые имеются в продаже, или которые можно получить согласно или аналогично описанным в литературе процедурам.
Соединения формулы I, где W обозначает R1-A-C(R13) можно также получить следующим образом:
Путем реакции получаемых с помощью стандартных способов α-аминокислот или N-замещенных α-аминокислот, или предпочтительно их эфиров, например метилового эфира, этилового эфира, трет-бутилового эфира или бензилового эфира, например, соединений формулы XI
Figure 00000031
где R1, R13, R30 и А имеют указанные выше значения, с изоцианатом или изотиоцианатом, например, формулы XII
Figure 00000032
где В, E, R, R2, R3, е и h имеют указанные выше значения и U обозначает изоцианато или изотиоцианато, получают производные мочевины или производные тиомочевины, например, формулы XIII
Figure 00000033
где символы имеют указанные выше значения и Z обозначает кислород или серу. Соединения формулы XIII могут быть циклизованы путем нагревания с кислотой в соединения формулы Iа
Figure 00000034
где символы имеют указанные выше значения. Циклизацию соединений формулы XIII в соединения формулы Iа можно производить также посредством обработки основаниями в инертном растворителе, например, посредством обработки гидридом натрия в апротонном растворителе, например, в диметилформамиде. Во время циклизации функциональные группы могут находиться опять в защищенной форме.
Соединения формулы I, где W обозначается R1-A-C(R13), могут быть получены также взаимодействием соединений формулы XI с изоцианатом или изотиоцианатом формулы XIV
Figure 00000035
где В и U имеют указанные выше для формулы XII значения и Q обозначает группу алкокси, например, группу (C1-C4)-алкокси, такую как метокси, этокси или трет-бутокси, группу (C6-C14)-арилокси, например, фенокси, или группу (C6-C14) -арил-(C1-C4)-алкокси, например, бензилокси. При этом получают соединение формулы XV
Figure 00000036
где Z обозначает кислород или серу и А, В, Q, R1, R13 и R30 имеют указанные выше для формул XI и XIV значения, которые затем под влиянием кислоты или основания, как описано выше для циклизации соединений формулы XIII, циклизуют в соединение формулы XVI
Figure 00000037
где W обозначает R1-A-C(R13) и Z, В, Q и R30 имеют указанные выше значения. Из соединения формулы XVI можно затем, например, с помощью гидролиза группы CO-Q в группу карбоновой кислоты СООН и последующей реакции сочетания с соединением формулы III, как описано выше для сочетания соединений формулы II и формулы III, получить соединение формулы Iа. В этом способе синтеза функциональные группы могут также снова находиться в защищенном виде или в виде предшественников.
Другой способ получения соединений формулы Iа состоит, например, во взаимодействии соединений формулы XVII
Figure 00000038
где W обозначает R1-A-C(R13) и другие символы имеют указанные выше значения с фосгеном или тиофосгеном, или соответствующими эквивалентами (аналогично S.Goldschmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 и С. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439).
Соединения формулы Ia, где Z обозначает кислород, могут быть получены также прежде всего связыванием соединений формулы XVIII
Figure 00000039
где R1, R13 и А имеют указанные выше значения и PG обозначает защитную аминогруппу, такую как, например, бензилоксикарбонильная группа, с соединением формулы XIX
Figure 00000040
где В имеет указанные выше значения и Q' обозначает защищенную гидроксильную группу карбоновой кислоты, например, группу алкокси, такую как, например, трет-бутокси, в соединение формулы XX
Figure 00000041
где R1, R13, А, В, PG и Q' имеют указанные выше значения. Затем в соединении формулы XX можно селективно отделить защитную группу PG от аминогруппы, например, путем гидрирования в случае группы бензилоксикарбонила и путем введения группы СО произвести замыкание кольца с образованием соединения формулы XXI
Figure 00000042
где R1, R13, А, В и Q' имеют указанные выше значения. Для введения карбонильной группы можно использовать, например, фосген или эквивалент фосгена (смотри описанное выше превращение соединений формулы XVII). В качестве промежуточного продукта при превращении соединения формулы XX в соединение формулы XXI может возникать изоцианат или он может быть получен целенаправленно. Превращение соединения формулы XX в соединение формулы XXI может происходить в одну или несколько стадий.
Циклизацию можно проводить, например, после введения карбонильной группы, как в описанной выше циклизации, отдельно в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Соединения формулы XX, где PG обозначает группу бензилоксикарбонила, можно также непосредственно превращать в соединения формулы XXI без использования для введения карбонильной группы такого элемента синтеза, как фосгена. Если соединения формулы XX, где PG обозначает бензилоксикарбонил, обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, то можно непосредственно получать соединения формулы XXI.
Затем в соединениях формулы XXI можно, как указывалось для соединений формулы VI, к группе NH ввести остаток R30- или остаток PG-NR-R31- и после отделения защитной группы CO-Q' для группы карбоновой кислоты СООН описанным для соединений формул VII и II образом синтезировать желаемое соединение формулы Iа (где Z обозначает кислород). В этом способе синтеза функциональные группы могут снова находиться в защищенном виде или в виде предшественников.
Содержащаяся в остатке R1 группа гуанидино может быть получена из аминогруппы, которую, в свою очередь, можно получить из нитрогруппы или цианогруппы с помощью восстановления, например, с помощью следующих реагентов:
1. O-метилизомочевины (S.Weiss und Н.Кrоmmеr, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618).
2. S-метилизотиомочевины (R.F.Borne, M.L.Forrester und I.W.Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776).
3. Нитро-S-метилизотиомочевины (L.S.Hafner und R.E.Evans, J. Org. Chem. 24 (1959), 57).
4. Формамидиносульфоновой кислоты (К. Kim, Y.-T. Lin und H.S.Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186).
5. Нитрата 3,5-диметил-1-пиразолилформамидиния (F.L.Scott, D.G. О'Donovan und J. Reilly, J.Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054).
6. N, N' -ди-трет-бутилоксикарбонил-S-метил-изотиомочевины (R.J.Bergeron und J.S.McManis, J.Org.Chem.52 (1987), 1700 -1703).
7. N-алкоксикарбонил-, N,N'-диалкоксикарбонил-, N-алкилкарбонил- и N'N'-диалкилкарбонил-S-метил-изотиомочевины (H.Wollweber, H.Kolling, E.Niemers, A.Widdig, P.Andrews, H-P. Schuiz und H.Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).
Амидины могут быть получены из соответствующих соединений циана посредством присоединения спиртов, например, метанола или этанола, в кислой безводной среде, например, в диоксане, метаноле или этаноле, и последующего аминолиза, например, обработки аммиаком в спиртах, таких как, например, изопропанол, метанол или этанол (G. Wagner, P. Richter und Ch. Garbe, Phannazie 29 (1974), 12-55). Другой метод получения амидинов состоит в присоединении сероводорода к цианогруппе с последующим метилированием возникшего тиоамида и последующим взаимодействием с аммиаком (DDR-Patent №235 866). Кроме того, можно присоединить гидроксиламин к цианогруппе, причем возникают N-гидроксиамидины, которые, при желании, также можно перевести в амидины, например, посредством гидрирования.
В отношении получения соединений формулы I делается ссылка в полном объеме на WO-A-95/14008, ЕР-А-796 855 и соответствующие им заявки, а также на WO-A-96/33976. В частности, в отношении получения соединений формул V и VI в рацемическом виде и в энантиомерно-чистом виде делается ссылка на соответствующие варианты выполнения в WO-A-96/33976, которые являются составной частью настоящего раскрытия.
Соединения формулы I являются ценными активнодействующими веществами лекарственных средств, которые пригодны, например, для терапии и профилактики воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний или астмы. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и производные можно, согласно изобретению, применять для животных, предпочтительно, млекопитающих, и в частности, для человека в качестве лекарства для терапии или профилактики. Их можно применять в чистом виде, в смеси друг с другом или в виде фармацевтических препаратов, которые позволяют кишечное или парентеральное применение и которые в качестве активного компонента содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и производных, наряду с обычными фармацевтически безупречными носителями и/или добавками.
Поэтому предметом настоящего изобретения являются также соединения формулы I и/или их физиологически приемлемые соли и производные для применения в качестве лекарственных средств, применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и производных для изготовления лекарственных средств для терапии и профилактики указанных выше и в последующем болезней, например, для терапии и профилактики воспалительных заболеваний, а также применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и производных в терапии и профилактике этих заболеваний. Кроме того, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты, которые содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и производных и обычный фармацевтически безупречный носитель, т.е. обычные фармацевтически безупречные носители и/или добавки.
Лекарственные средства могут применяться системно или локально. Их можно принимать, например, перорально в виде пилюль, таблеток, пленочных таблеток, драже, гранулятов, твердых или мягких желатиновых капсул, порошков, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или в других лекарственных формах. Однако их можно вводить также вагинально или ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально или имплантивно, например, в виде растворов для инъекций или инфузионных растворов, микрокапсул и стержней, или местно или через кожу, например, в виде мазей, растворов или тинктур, или другими путями, например, в виде спреев для носа или аэрозольных смесей. Растворы можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрисуставно, внутрисиновиально или другими способами.
Изготовление фармацевтических препаратов согласно изобретению происходит само по себе известным способом, причем, наряду с соединением или соединениями формулы I и/или их физиологически приемлемыми солями и производными, могут быть использованы фармацевтически инертные неорганические и/или органические носители. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие многоатомные спирты, полиэтиленгликоли, природные или отвержденные масла и т.д. В качестве носителей для изготовления растворов, например, растворов для инъекций, или эмульсий или сиропов пригодны, например, вода, спирты, глицерин, двухатомные спирты, многоатомные спирты, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза, растительные масла и т.д. В качестве носителей для микрокапсул, имплантатов или стержней пригодны, например, сополимеры из гликолевой кислоты и молочной кислоты. Фармацевтические препараты содержат в нормальном случае около 0,5-90 мас.% соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и производных.
Фармацевтические препараты, наряду с активными веществами и носителями, могут содержать также вспомогательные вещества или добавки, такие как, например, наполнители, разрыхляющие, связывающие, смазывающие, смачивающие, стабилизирующие, эмульгирующие, консервирующие, подслащивающие, красящие, придающие вкус или аромат, сгущающие, разбавляющие средства, буферные вещества, растворители и способствующие растворению средства, средства для достижения накопительного эффекта, соли для изменения осмотического давления, покрывные материалы или антиоксиданты. Они могут содержать также два или несколько соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и производных.
Кроме того, наряду с, по меньшей мере, одним соединением формулы I и/или его физиологически приемлемыми солями и производными, они могут содержать еще одно или несколько терапевтически или профилактически активных веществ, например, вещества с ингибирующим воспаление действием. Фармацевтические препараты содержат в нормальном случае 0,2-500 мг, предпочтительно, 1-100 мг активного вещества формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и производных на одну дозу.
Если соединения формулы I, или содержащие их фармацевтические композиции вводят в виде аэрозолей, например, в виде носового аэрозоля или посредством ингаляции, то это можно осуществлять, например, с применением спрея, распылителя, накачиваемого распылителя, ингаляторного прибора, дозирующего ингалятора или ингалятора с использованием сухого порошка. Лекарственные формы для применения соединений формулы I в виде аэрозолей можно изготовить с помощью хорошо известных специалистам способов. Для их изготовления можно использовать, например, растворы или дисперсии соединений формулы I в воде, смесях спиртов с водой или в подходящих растворах поваренной соли с применением обычных добавок, например, бензилового спирта или других подходящих консервантов, средств, улучшающих абсорбцию, для повышения биологической доступности, способствующих растворению веществ, диспергаторов и других, и, при необходимости, обычных порообразователей, например, фторхлоруглеводородов и/или фторуглеводородов.
Соединения формулы I имеют, например, способность ингибировать процессы взаимодействия клетка-клетка и процессы взаимодействия клетка-матрикс, в которых играют роль взаимодействия между VLA-4 и его лигандами. Эффективность соединений формулы I может быть доказана, например, в опыте, в котором измеряют связывание клеток, которые содержат рецептор VLA-4, например, лейкоцитов, с лигандами этого рецептора, например, с VCAM-1, который можно для этого изготовить, предпочтительно, также с помощью генной инженерии. Подробности такого теста приведены ниже. Соединения формулы I обладают, в частности, способностью ингибирования адгезии и миграции лейкоцитов, например, прилипания лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, которое, как указывалось выше, управляется через механизм адгезии VCAM-1/VLA-4. Поэтому соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и производные пригодны не только в качестве ингибиторов воспаления, но также в целом для терапии и профилактики заболеваний, в основе которых лежит взаимодействие между рецептором VLA-4 и его лигандами или на которые можно оказывать влияние ингибированием этого взаимодействия, и. в частности, они пригодны для терапии и профилактики заболеваний, которые. по меньшей мере, частично вызываются нежелательным размером адгезии лейкоцитов и/или миграции лейкоцитов или связаны с этим, и для предотвращения, смягчения и лечения которых должны быть уменьшены адгезия и/или миграция лейкоцитов.
Поэтому предметом настоящего изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и производные для ингибирования адгезии и/или миграции лейкоцитов или для ингибирования рецептора VLA-4 и применение соединений формулы I для получения для этого лекарственных средств, т.е. лекарственного средства для терапии или профилактики заболеваний, при которых адгезия лейкоцитов и/или миграция лейкоцитов имеют нежелательные размеры, или для терапии или профилактики заболеваний, при которых играют роль зависящие от VLA-4 адгезионные процессы, а также применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и производных в терапии или профилактике таких заболеваний.
Соединения формулы I можно применять при воспалительных проявлениях, вызванных самыми различными причинами, в качестве ингибиторов воспаления для предотвращения, уменьшения или подавления нежелательных или вредных последствий воспаления. Их используют, например, для терапии или профилактики артрита, ревматоидного артрита, полиартрита, воспалительной болезни кишечника (язвенного колита), системной красной волчанки, для терапии или профилактики воспалительных заболеваний центральной нервной системы, как, например, множественного склероза, или для терапии или профилактики астмы или аллергий, например, аллергий замедленного типа (аллергий типа IV). Кроме того, они пригодны для терапии или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов, диабета, повреждений трансплантатов органов, иммунных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, роста опухолей или метастазирования опухолей при различных злокачественностях, малярии, а также других заболеваний, при которых для профилактики, ослабления или лечения представляется целесообразным блокирование интегрина VLA-4 и/или влияние на активность лейкоцитов.
Доза при применении соединений формулы I может изменяться в широких пределах и подлежит, как обычно, согласованию в каждом отдельном случае с индивидуальными конкретными условиями, что известно врачам. Она зависит, например, от вида и тяжести подлежащего лечению заболевания, от используемого соединения или от того, проводится ли лечение острого или хронического состояния заболевания или профилактика, или от того, вводятся ли, наряду с соединениями формулы I, другие активные вещества. Обычно, при пероральном применении дневная доза составляет от около 0,01 до 100 мк/кг, предпочтительно 0,1-10 мк/кг, в частности, 0,3-2 мк/кг (в каждом случае на 1 кг веса тела) для взрослых для достижения эффективного воздействия. При внутривенном применении дневная доза составляет обычно примерно 0,01-50 мк/кг, предпочтительно, 0,01-10 мк/кг веса тела. Дневную дозу, в частности, при введении больших доз, можно разделить на несколько, например, 2, 3 или 4 приема в день. В зависимости от индивидуальной реакции может быть необходимо при некоторых условиях отклоняться вверх или вниз от указанных дневных доз.
Наряду с применением в качестве биологически активных веществ в лекарственных средствах в медицине и ветеринарии, можно использовать соединения формулы I и их соли и подходящие для соответствующих применений производные также для диагностических целей, например, для проводимых in vitro диагнозов проб клеток или тканей, и в качестве вспомогательных средств или в качестве научного инструмента в биохимических исследованиях, в которых желательным является блокирование VLA-4 или воздействие на взаимодействия на уровне клетка-клетка или клетка-матрикс. Кроме того, соединения формулы I и их соли могут служить в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений, в частности, других биологически активных веществ лекарственных средств, которые можно получать из соединений формулы I, например, модификацией или введением радикалов или функциональных групп, например, с помощью этерификации, восстановления, окисления или других превращений функциональных групп.
Примеры
Продукты идентифицировали с помощью масс-спектров (MS) или спектров ЯМР. Основные соединения, которые очищали хроматографией с применением подвижной фазы, которая содержит, например, уксусную кислоту или трифторуксусную кислоту, и затем сушили вымораживанием, или которые обрабатывали кислотой, например, трифторуксусной кислотой, и для обработки, например, сушили вымораживанием, частично содержали еще используемую кислоту, т.е. возникали частично или полностью в виде соли используемой кислоты, например, в виде соли уксусной кислоты или соли трифторуксусной кислоты.
Принятые обозначения:
МТВЕ метил-трет-бутиловый эфир
DMF N,N-диметилформамид
THF тетрагидрофуран
DMAP 4-диметиламинопиридин
DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид
TOTU О-((циан(этоксикарбонил)метилен)амино)-
N,N,N',N'-тетраметилуроний-тетрафтороборат
НОВТ 1-гидроксибензотриазол
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
DCM дихлорметан
Me метил СН3-
nРr н-пропил СН3-СН2-СН2-
nBu н-бутил СН3-СН2-СН2-СН2-
tBu трет-бутил (СН3)3С-
Et этил СН3-СН2-
iPr изопропил (СН3)2СН-
iBu изобутил (СН3)2СНСН2
Ph фенил C6H5-
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
Соединения в примерах получали частично с помощью общепринятых способов, которые описаны ниже и приведены в виде схем. Радикалы в формулах схем, которые имеют те же обозначения, что и соответствующие радикалы в формуле I, имеют указанные для их формулы I значения. Значения других радикалов даются смотря по обстоятельствам. Значения радикалов для конкретного вещества примера, а также для исходных соединений, которые используют в отдельных стадиях синтеза конкретного вещества примера, следуют из структуры вещества примера.
А) Общий способ согласно схеме 1
Для получения промежуточного продукта формулы VIa либо превращали замещенный в положении α группами R13 или R1-A-алкиловый эфир α-аминокислоты с помощью трет-бутилового эфираизоцианатокарбоновой кислоты в мочевину и циклизовали ее гидридом натрия (стадии А и В), либо алкилировали замещенный в положении 4 группами R13 или R1-A-гидантоин с помощью трет-бутилового эфира бромкарбоновой кислоты (стадия С). Промежуточный продукт формулы VIa или in situ или после предварительного выделения и, при необходимости, после хроматографической очистки алкилировали 4-нитробензилбромидом в производное 3-(4-нитробензил)-гидантоина (стадия D). Нитрогруппу восстанавливали каталитическим гидрированием в аминогруппу (стадия Е), которую затем с помощью изоцианата формулы R32-N=C=O превращали в мочевину (стадия F). После перевода трет-бутиловой эфирной группы в группу карбоновой кислоты с помощью трифторуксусной кислоты (стадия G) соединяли промежуточный продукт формулы II с аминосоединением формулы III, в котором имеющиеся группы карбоновой кислоты были защищены в виде сложных эфиров (стадия Н). Наконец, посредством отделения защитных эфирных групп получали соединение формулы I (стадия J). Alk в схеме 1 обозначает метил или этил. Отдельные стадии проводили следующим образом
Figure 00000043
Общий способ получения производных 3-(4-нитробензил)-гидантоина; стадии А, В, D (метод 1)
Алкиловый эфир α-аминокислоты растворяли в диметилформамиде (около 2 мл на 1 ммоль эфира) и разбавляли 1 эквивалентом трет-бутилового эфира изоцианатокарбоновой кислоты (полученного аналогично J.S.Nowick et al., J. Org.Chem. 1996, 61, 3929). Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Раствор полученной мочевины в диметилформамиде без дальнейшей очистки и обработки использовали в дальнейшей реакции.
Для циклизации мочевины в гидантоин раствор мочевины охлаждали до 0°С и смешивали с 1,2 эквивалентами (относительно мочевины) гидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого добавляли 1,1 эквивалента (относительно мочевины) 4-нитробензилбромида и смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. При неполном превращении добавляли еще 0,1 эквивалента гидрида натрия и перемешивали еще 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением воды и удаляли растворитель на роторном испарителе. Маслянистый остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (гексан/метил-трет-бутиловый эфир). Фракции продукта объединяли.
Общий способ получения производных 3-(4-нитробензил) гидантоина; стадии А, В, D (метод 2)
Стадии А и В выполняли, как описано выше в разделе стадий А, В, D, (метод 1). В методе 2 перед выполнением стадии D сначала очищали промежуточный продукт формулы VIa хроматографией на силикагеле с применением смеси гептан/метил-трет-бутиловый эфир. Фракции продукта объединяли и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в диметилформамиде (2,5 мл на 1 ммоль соединения формулы VIa), добавляли 1 эквивалент 4-нитробензилбромида и 1,2 эквивалента карбоната цезия и перемешивали смесь около 5 ч при комнатной температуре и затем оставляли на ночь при комнатной температуре. После фильтрования удаляли растворитель в вакууме и остаток хроматографировали с применением смеси гептан/метил-трет-бутиловый эфир через силикагель. Фракции продукта концентрировали и использовали в стадии Е.
Общий способ получения производных 3-(4-нитробензил)-гидантоина; стадии С, D (метод 1)
Гидантоин (16 ммоль) растворяли в диметилформамиде (около 7,5 мл на 1 ммоль гидантоина) и добавляли 1,2 эквивалента гидрида натрия. Смесь перемешивали 4 ч при комнатной температуре. После добавления 1,7 эквивалента трет-бутилового эфира бромкарбоновой кислоты продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в роторном испарителе. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (гептан/метил-трет-бутиловый эфир). Получали алкилированный гидантоин формулы VIa. Алкилированный гидантоин формулы VIa растворяли в диметилформамиде (около 4 мл на 1 ммоль гидантоина) и смешивали с 1,1 эквивалентами гидрида натрия. Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. После добавления 1,1 эквивалента 4-нитробензилбромида перемешивали еще 2-3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением воды и растворитель удаляли в роторном испарителе. Маслянистый остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (гептан/метил-трет-бутиловый эфир). Фракции продукта, которые содержали производные 3-(4-нитробензил)-гидантоина, объединяли.
Общий способ получения производных 3-(4-нитробензил)-гидантоина; стадии С, D (метод 2)
Стадию С выполняли, как описано выше в разделе стадий C, D (метод 1). В методе 2 в стадии С промежуточный продукт формулы VIa превращали с помощью 4-нитробензилбромида и карбоната цезия (аналогично вышеописанному способу для стадий А, В, D (метод 2)) и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией, как описано для стадий С, D (метод 1).
Общий способ каталитического восстановления нитросоединений; стадия Е
Производное 3-(4-нитробензил)-гидантоина растворяли в метаноле (около 10 мл на 1 ммоль производного гидантоина) и гидрировали с палладием/углем в атмосфере водорода до полного превращения. Катализатор отфильтровали и растворитель удаляли в роторном испарителе. Получали производное 3-(4-аминобензил) -гидантоина.
Общий способ получения мочевины; стадия F
Производное 3-(4-аминобензил)-гидантоина растворяли в тетрагидрофуране (около 4 мл на 1 ммоль производного гидантоина) и смешивали с 1 эквивалентом изоцианата формулы R32-N=C=O. Смесь до полного превращения нагревали с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (гексан/метил-трет-бутиловый эфир). После концентрирования фракций продукта получали соответствующую мочевину.
Общий способ перевода трет-бутилового эфира в карбоновые кислоты; стадия G
Для отщепления трет-бутиловой эфирной группы полученную на стадии F мочевину перемешивали в трифторуксусной кислоте (около 10 мл на 1 ммоль) в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоты в роторном испарителе остаток сушили вымораживанием. Получали карбоновую кислоту формулы IIа.
Общий способ соединения карбоновых кислот с аминосоединениями; стадия Н (метод 1)
Карбоновую кислоту формулы IIа растворяли в диметилформамиде (около 5 мл на 1 ммоль карбоновой кислоты) и смешивали с 1 эквивалентом подлежащего присоединению аминосоединения формулы III, в котором при известных условиях присутствующие группы карбоновой кислоты (карбоксильные группы) находились в защищенном виде, в виде эфиров, и смешивали с 1 эквивалентом 1-гидроксибензотриазола. Смесь охлаждали до 0°С, смешивали с 1 эквивалентом N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и перемешивали 1 ч при 0°С. Затем перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка остатка тонкослойной хроматографией привела к получению продукта присоединения.
Общий способ соединения карбоновых кислот с аминосоединениями; стадия Н (метод 2)
Карбоновую кислоту формулы IIа и 1 эквивалент подлежащего присоединению аминосоединения формулы III растворяли в диметилформамиде (около 5 мл на 1 ммоль карбоновой кислоты). В раствор последовательно добавляли 1 эквивалент О-((циан (этоксикарбонил) метилен) амино-N,N,N'N' -тетраметилуроний-тетрафторобората (TOTU) и 1 эквивалент N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) (если аминосоединение формулы III использовали в виде гидрохлорида, добавляли 2 эквивалента N,N-диизопропилэтиламина). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и этилацетатную фазу последовательно промывали два раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, раствором гидросульфата калия/сульфата калия и насыщенным раствором хлорида натрия. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией через силикагель. В случаях, когда соединение формулы III содержало одну или несколько защищенных групп карбоновой кислоты в виде трет-бутилового эфира, метилового эфира или этилового эфира, либо сначала очищали эфир хроматографией через силикагель, либо сначала отщепляли эфирные группы (смотри стадию J) и затем очищали конечный продукт (карбоновую кислоту).
Общий способ расщепления защитных трет-бутиловых эфирных групп; стадия J (метод 1)
Для расщепления защитных трет-бутиловых эфирных групп продукт присоединения из стадии Н растворяли в трифторуксусной кислоте (около 10 мл на 1 ммоль) и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в роторном испарителе. Остаток, частично после добавления смеси уксусной кислоты/воды сушили вымораживанием или очищали хроматографией и затем лиофилизировали. Получали соответствующую кислоту формулы I.
Общий способ расщепления защитных метиловых эфирных групп и этиловых эфирных групп; стадия J (метод 2)
Для расщепления защитных метиловых и этиловых эфирных групп продукт присоединения из стадии Н растворяли в метаноле (около 15 мл на 1 ммоль) и раствор смешивали с 3 эквивалентами 1 н. водного раствора гидроксида лития. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре и затем доводили до рН1 1 н. соляной кислотой. Добавляли этилацетат, фазы разделяли, органическую фазу промывали водой и удаляли растворитель в вакууме. Остаток после добавления уксусной кислоты и воды высушили вымораживанием.
В) Общий способ согласно схеме 2
Для получения промежуточного продукта формулы VIa N-бензилоксикарбонил-α-аминокислоту соединяли с трет-бутиловым эфиром аминокислоты (стадия К) и продукт присоединения после отделения группы бензилоксикарбонила (=группа Z) циклизовали каталитическим гидрированием (стадия L) и введением одной группы СО в полученную свободную аминогруппу в соединение формулы VIa (стадия М). Аналогично способу согласно схеме 1 его алкилировали 4-нитробензилбромидом в производное 3-(4-нитробензил)-гидантоина, превращали в соединение формулы IIа и соединение формулы IIа посредством соединения с аминосоединением формулы III, в котором группы карбоновой кислоты находились в защищенной форме в виде эфиров, и отделения защитных групп переводили в соединение формулы I (стадии D -J). Отдельные стадии выполняли следующим образом.
Общий способ получения производных 3-(4-нитробензил)-гидантоина; стадии К, L, М, D
На стадии К N-бензилоксикарбонил-α-аминокислоту соединяли с трет-бутиловым эфиром аминокислоты, как описано для способа согласно схеме 1, стадии Н (метод 2). На стадии L продукт соединения гидрировали над палладием/углем, как описано для схемы 1, стадии Е. Затем на стадии М сначала аналогично J.S.Nowick et al., J.Org. Chem. 1996, 61, 3929
Figure 00000044
группу H2N с помощью фосгена в толуоле переводили в изоцианат. Полученный изоцианат растворяли в диметилформамиде (2,5 мл на 1 ммоль изоцианата). В раствор при 0°С добавляли 1,2 эквивалента гидрида натрия и смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и дважды промывали водой. Фазы разделяли, фазу этилацетата сушили над сульфатом натрия и после фильтрования удаляли растворитель в вакууме. Получали соединение формулы VIa, которое на стадии D или непосредственно, или после предварительной хроматографической очистки с помощью описанного для схемы 1, стадии С, D (метод 2) способа превращали с помощью 4-нитробензилбромида.
Последующие стадии Е, F и G, выполняемое на стадии Н с применением TOTU, связывание с аминосоединением формулы III, и, если продукт присоединения из стадии Н содержал защитные эфирные группы, то и стадию J выполняли аналогично способу согласно схеме 1, стадии Е, F, G, Н (метод 2) и J.
С) Общий способ согласно схеме 3
Из соединения формулы VIa (получение смотри выше) путем введения N-Boc-защищенной боковой цепи аминоалкила (стадия N) и последующего селективного отделения N-Boc-группы (стадия Р) получала производное аминоалкилгидантоина, которое затем аналогично способу согласно схеме 1 превращали в соединение формулы IIb (стадии F, G). Затем соединение формулы IIb путем сочетания с аминосоединением формулы III, в котором группы карбоновой кислоты находились в защищенной форме в виде эфиров, и путем отщепления защитных групп переводили в соединение формулы I (стадии Н, J). Отдельные стадии выполняли следующим образом
Figure 00000045
Общий способ получения производных 3-(аминоалкил)гидантоина; стадии N, Р
На стадии N производное гидантоина формулы VIa растворяли в диметилформамиде (около 3 мл на 1 ммоль производного гидантоина), раствор смешивали с N-Boc-аминоалкилбромидом и 1,05 эквивалента карбоната цезия и смесь нагревали в течение 8-16 ч до 60°С. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали с применением смеси гептан/метил-трет-бутиловый эфир через силикагель. Фракции продукта объединяли. После удаления растворителя в вакууме на стадии Р растворяли остаток в смеси из трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:1) (около 8,5 мл на 1 ммоль) и после 4 мин сливали в ледяной раствор бикарбоната натрия (около 70 мл на 1 ммоль). Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя в вакууме получали производное 3-(аминоалкил)гидантоина.
Последующие стадии F, G и Н (с применением TOTU) и, если продукт присоединения из стадии Н содержал защитные эфирные группы, то стадию J выполняли аналогично способу согласно схеме 1, стадии F, G, Н (метод 2) и J.
Рацемические β-аминокислоты, которые в описанных выше способах на стадии Н использовали в качестве аминосоединений формулы III, получали по способу согласно схеме 5, описанному ниже. Энантиомерно чистые или высоко насыщенные эфиры 3-замещенной 3-аминопропионовой кислоты были куплены или получены аналогично S.G. Davis et al., Tetrahedron Asymmetry 1991, 2(3), 183-186. При этом выполняли следующее.
Общий способ получения трет-бутиловых эфиров 3-замещенной 3-аминопропионовой кислоты
Соответствующую 3-замещенную акриловую кислоту (0,1 моль) с 1,1 эквивалента оксалилхлорида растворяли в 100 мл дихлорметана. Смесь перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в роторном испарителе. Остаток растворяли в 100 мл трет-бутанола и 2 ч перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции растворитель удалили в роторном испарителе. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали водой, раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Получали трет-бутиловый эфир 3-замещенной акриловой кислоты с выходом более 80%.
Для введения аминогруппы по каплям добавляли в раствор (R)-(+)-N-бензил-N-(1-фенил-этил) -амина (60 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана при температуре -70°С на протяжении 1 ч 0,95 эквивалента n-бутиллития (в н-гексане). Смесь перемешивали 1 ч при этой температуре, затем добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира 3-замещенной акриловой кислоты (0,9 эквивалента) в 75 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч. Смесь перемешивали 2 ч при температуре -70°С. После удаления охлаждения добавляли по каплям 115 мл 5%-го раствора лимонной кислоты. Раствор перемешивали 1 ч, разбавляли уксусным эфиром и промывали водой. Органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (гептан/этилацетат, 9:1). Получили трет-бутиловый эфир 3-замещенной 3-(N-бензил-N-(1-фенил-этил)-амино)-пропионовой кислоты с выходом около 50% в виде желтого масла. Для отделения группы бензила и фенилэтила вещество (около 30 ммоль) растворяли в смеси этилацетата и уксусной кислоты (4:1) и добавляли 1,5 г гидроксида палладия. В атмосфере водорода гидрировали 8 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали и фильтрат концентрировали в роторном испарителе. Получили трет-бутиловый эфир 3-замещенной 3-аминопропионовой кислоты в виде жидкотекучего, легко летучего масла при выходе более 50%.
Аналогично описанным выше превращениям в растворе могут быть выполнены реакции для получения соединений формулы I также в твердой фазе, т.е. с применением связанных со смолами элементов структуры. Можно выполнять отдельные или несколько стадий твердофазного синтеза. В частности, можно выполнять вместо присоединения соединений формул IIа, IIb к аминосоединениям формулы III в растворе, также к связанным со смолами аминосоединениям формулы III. Способы получения соединений формулы I с применением реакций в твердой фазе описаны ниже и представлены на схемах 4 и 5.
Указания количеств в протоколах для твердофазного синтеза всегда относятся к соответствующей загрузке смолы, которую определяют фотометрически в диапазоне УФ после удаления защитной группы Fmoc (смотри, например, “The Combinatorial Chemistry Catalog”, Novabiochem).
D) Общий способ согласно схеме 4
Получение соединений формулы I, которые содержат единицу аспарагиновой кислоты, с помощью твердофазного синтеза
Для связи с полимерным носителем использовали ортогонально защищенный блок аспарагиновой кислоты. Fmoc-Asp(ОН)-O-аллил в присутствии соединительного реагента превращали с помощью полистирольной смолы Ванга и затем отделяли на смоле защитную группу аллилового эфира (стадия Q). Затем свободный С-конец подвергали в присутствии соединительного реагента взаимодействию с трет-бутиловым эфиром аминокислоты (стадия R). После отделения защитной группы Fmoc проводили превращение на N-конце путем соединения с гидантоинкарбоновой кислотой, которую получали указанным выше способом (стадия S). После отделения защитных групп и отделения смолы получали соединение формулы I (стадия Т). Радикалы в формулах в схеме 4, которые имеют те же обозначения, что и соответствующие радикалы в формуле I, имеют указанные для формулы I значения. R41 вместе с группой СН, с которой связан радикал R41, и вместе со связанной с группой СН группой COOtBu, соответствует группе R4 согласно определению для соединений формулы I, которая обозначает алкил, который замещен указанными для R4 заместителями. Отдельные стадии выполняли следующим образом
Figure 00000046
Получение Fmoc-Asp(ОН)-O-аллила
40 г (88,7 ммоль) Fmoc-Asp(OtBu)-O-аллила смешивали с 25 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли в роторном испарителе. Остаток сушили в вакууме. Получили Fmoc-Asp(ОН)-O-аллила в виде желтого масла с выходом 33,9 г (97%).
ES(+)-MS: 395,2 (М+Н)+
Соединение с полимерным носителем и отделение защитной группы аллилового эфира на полимерном носителе; стадия Q
40 г полистирольной смолы Ванга (1,1 ммоль/г; Bachem) предварительно в течение 5 мин давали набухать с 20 мл диметилформамида при комнатной температуре. После добавления раствора 26,0 г (1,5 эквивалента) Fmoc-Asp(ОН)-O-аллила, 34,3 г (1,5 эквивалента) 1-бензотриазолилокси-трипирролидинофосфоний-гексофторофосфата (РуВОР) и 1,5 эквивалента N,N-диизопропилэтиламина в 120 мл диметилформамида смесь встряхивали в течение 10 ч при 40°С (в качестве соединительного реагента с одинаковым результатом можно использовать TOTU/HOBT). После окончания реакции раствор отсасывали и смолу промывали диметилформамидом (5×20 мл). После добавления раствора уксусного ангидрида (10 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA) (1,5 эквивалента) в 40 мл диметилформамида смесь снова встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор отсасывали и смолу последовательно трижды промывали каждый раз 40 мл диметилформамида, метанола и дихлорметана. Затем смолу сушили в вакууме. Определение загрузки по методу Fmoc показало загрузку в 0,6 ммоль/г.
Для отделения защитной группы аллилового эфира в атмосфере аргона предварительно давали набухать в течение 5 мин при комнатной температуре в диметилформамиде. После добавления тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,1 эквивалента) и N-метиланилина (10 эквивалентов) смесь встряхивали в атмосфере аргона в течение 6 ч при 40°С. После окончания реакции раствор отсасывали и смолу последовательно промыли трижды каждый раз диметилформамидом, метанолом, толуолом и дихлорметаном и затем сушили.
Общий способ соединения с аминосоединениями на полимерном носителе; стадия R
Полученной на стадии Q смоле со свободной карбоксильной группой предварительно давали набухать в течение 5 мин в диметилформамиде при комнатной температуре. После добавления раствора 1-гидроксибензотриазола (1,2 эквивалента), О-((циан (этоксикарбонил) метилен) амино-N,N, N', N' -тетраметилуроний тетрафторобората (1,2 эквивалента) и N,N-диизопропилэтиламина (1,2 эквивалента) в диметилформамиде смесь встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Аминосоединение (трет-бутиловый эфир аминокислоты) (1,2 эквивалента) добавляли в виде раствора в диметилформамиде. Суспензию до полного превращения встряхивали при комнатной температуре (контроль с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии). После окончания реакции раствор отсасывали и смолу последовательно трижды промывали каждый раз диметилформамидом, метанолом, толуолом и дихлорметаном и затем сушили.
Общий способ отделения защитной группы Fmoc на полимерном носителе и соединения с гидантоинкарбоновыми кислотами; стадия S
К 100 мг полученной на стадии R смолы добавляли 5 мл 20%-го раствора пиперидина в диметилформамиде и смесь встряхивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Смолу отсасывали и повторяли процесс еще раз. Затем смолу несколько раз тщательно промывали диметилформамидом и дихлорметаном.
Для присоединения к смоле добавляли раствор с 2 эквивалентами НОВТ, TOTU, DIPEA и гидантоинкарбоновой кислоты (каждого) в диметилформамиде (10 мл/г смолы) и смесь встряхивали 12 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Общий способ отделения от смолы; стадия Т
К полученной на стадии S смоле добавили смесь трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:1). Суспензию встряхивали 1 ч. Смолу отфильтровывали и раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорметан и этилацетат).
Е) Общий способ согласно схеме 5
Figure 00000047
Получение соединений формулы I, которые содержат единицу β-аминокислоты, с помощью твердофазного синтеза.
Используемые рацематические β-аминокислоты получали из соответствующих альдегидов взаимодействием с малоновой кислотой и ацетатом аммония.
После защиты аминогруппы введением группы Fmoc кислоту превращали с помощью тритилхлорид-полистирольной смолы (PS-Trt-Cl) (Стадия U). Затем согласно схеме 5, варианту А на полимерном носителе отделяли защитную группу Fmoc и затем в присутствии соединительного реагента соединяли с гидантоинкарбоновой кислотой, которую получали описанным выше образом (стадия V). После отделения смолы получили соединение формулы I (стадия W).
Согласно схеме 5, варианту В после отделения защитной группы Fmoc на полимерном носителе в присутствии соединительного реагента проводили соединение с блоком гидантоина, который вместо группы R32-NH-CO-NH, содержащейся в соединении формулы IIа в схеме 2, содержит группу Fmoc-NH (стадия Y). Этот блок гидантоина был получен по способу согласно схеме 1 в растворе, причем полученную после гидрирования в стадии Е группу аминобензила переводили в группу N-Fmoc-аминобензила. В полученном в стадии Y продукте соединения на полимерном носителе отделяли затем защитную группу Fmoc. Затем полученную свободную аминогруппу в бензильном заместителе на N-3 гидантоина превращали с помощью изоцианатов, изотиоцианатов или карбоновых кислот в мочевины, тиомочевины или амиды, или их с помощью реакционноспособного производного угольной кислоты и спиртов превращали в эффиры карбаминовой кислоты или карбамиды (стадия Z). После отделения смолы получали наконец соединение формулы I (стадия W). Отдельные стадии выполняли следующим образом.
Общий способ получения рацематических β-аминокислот формулы H2N-CH (R3) -CH2-COOH
625 мг (6,0 ммоль) малоновой кислоты, 789 мг (10,2 ммоль) ацетата аммония и 4,0 ммоль соответствующего альдегида формулы R3-CHO суспендировали в 10 мл этанола. Смесь перемешивали 6 ч при 90°С. Осадок отсасывали и дважды промывали 5 мл этанола.
Общий способ введения защитных групп Fmoc в β-аминокислоты 4,0 ммоль β-аминокислоты и 0,66 г (8,0 ммоль) бикарбоната натрия разбавляли 7 мл воды. Добавили пипеткой раствор 1,5 г (4,0 ммоль) N-(9-флуоренилметоксикарбонилокси)-сукцинимида в 15 мл диоксана и смесь перемешивали 6 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали и осадок промывали 5 мл этилацетата. Остаток растворяли в 20 мл 1 н. соляной кислоты и дважды экстрагировали 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.
Общий способ соединения N-Fmос-β-аминокислот с полимерным носителем; стадия U
Защищенные Fmoc β-аминокислоты суспендировали с тритилхлорид-полистирольной смолой и 0,5 мл DIPEA в 6 мл дихлорметана. Смесь встряхивали 6 ч при комнатной температуре. В смесь добавляли 1 мл метанола и встряхивали еще 30 мин при комнатной температуре. Смолу отсасывали и несколько раз тщательно промывали диметилформамидом и дихлорметаном. Идентичность и чистоту соединений проверяли высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией. Определение загрузки по методу Fmoc дало загрузку 0,2-0,3 ммоль/г смолы.
Вариант А
Общий способ отделения защитной группы Fmoc на полимерном носителе и соединения с гидантоинкарбоновыми кислотами; стадия V
К 100 мг полученной полученной на стадии U смолы добавляли 5 мл 20%-го раствора пиперидина в диметилформамиде и встряхивали смесь 20 мин при комнатной температуре. Смолу отсасывали и повторяли процесс еще раз. Затем смолу несколько раз тщательно промывали диметилформамидом и дихлорметаном. Затем к 100 мг смолы, которая была загружена β-аминокислотой, добавляли раствор 12,2 мг (0,09 ммоль) НОВР, 29,5 мг (0,09 ммоль) ТОТU, 16 мкл (0,09 ммоль) DIPEA и 0,09 ммоль гидантоинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилформамида и смесь встряхивали 12 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Общий способ отделения от полимерного носителя; стадия W
Для отделения суспендировали смолу в 3 мл трифторуксусной кислоты/дихлорметана и встряхивали в течение 1 ч. Смолу отфильтровывали и промывали 1 мл дихлорметана. Объединенные растворы концентрировали в роторном испарителе. Остаток растворяли в дихлорметане и хроматографировали с применением дихлорметана и этилацетата через силикагель.
Вариант В
Общий способ отделения защитной группы Fmoc на полимерном носителе и соединения с N-Fmoc-аминобензил-гидантоинкарбоновыми кислотами; стадия Y
К 100 мг полученной на стадии U смолы добавляли 5 мл 20%-го раствора пиперидина в диметилформамиде и встряхивали смесь 20 мин при комнатной температуре. Смолу отсасывали и повторяли процесс еще раз. Затем смолу несколько раз тщательно промывали диметилформамидом и дихлорметаном. К полученной смоле добавляли раствор с 2 эквивалентами НОВТ, TOTU, DIPEA и N-Fmoc-аминобензил-гидантоинкарбоновой кислоты (каждого) в диметилформамиде (10 мл/г смолы) и смесь встряхивали 12 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Общий способ отделения защитной группы Fmoc на полимерном носителе и дериватизации аминогруппы; стадия Z
К 100 мг загруженной N-Fmoc-аминобензил-гидантоинкарбоновой кислотой смолы добавляли 5 мл 20%-го раствора пиперидина в диметилформамиде и встряхивали смесь 20 мин при комнатной температуре. Смолу отсасывали и повторяли процесс еще раз. Затем смолу несколько раз тщательно промывали диметилформамидом и дихлорметаном. Затем полученную свободную аминогруппу дериватизировали на смоле.
Для получения амидов полученную свободную аминогруппу соединяли с карбоновыми кислотами. Для этого к 100 мг загруженной аминобензилгидантоином смолы добавляли раствор 0,027 ммоль НОВТ, 0,027 ммоль TOTU, 0,027 ммоль DIPEA и 0,027 ммоль гидантоинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилформамида и смесь встряхивали 12 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Для получения тиомочевин полученную свободную аминогруппу превращали с помощью изотиоцианатов. Для этого к 100 мг загруженной аминобензилгидантоином смолы добавляли раствор 0,027 ммоль изотиоцианата и каталитическое количество в 1 мг 4-диметиламинопиридина в 5 мл диметилформамида и встряхивали смесь 8 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровали и промыли трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Для получения мочевин полученную свободную группу превращали с помощью изоцианатов. Для этого к 100 мг загруженной аминобензилгидантоином смолы добавляли раствор 0,027 ммоль изоцианата и каталитическое количество в 1 мг 4-диметиламинопиридина в 5 мл диметилформамида и встряхивали смесь 8 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Для получения N,N-дизамещенных мочевин полученную свободную аминогруппу вначале превращали с помощью ди-(N-сукцинимидил)-карбоната и затем с помощью вторичного амида. Для этого к 100 мг загруженной аминобензилгидантоином смолы добавляли десятикратный избыток ди-(N-сукцинимидил)-карбоната и DIPEA и встряхивали смесь 5 ч при температуре 40°С. Раствор отсасывали. В смолу добавляли десятикратный избыток амина в диметилформамиде. Смесь встряхивали 8 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Для получения карбаматов сначала соответствующий спирт подвергали реакции с ди-(N-сукцинимидил)-карбонатом и затем промежуточный продукт подвергали реакции с полученной свободной аминогруппой. Для этого встряхивали спирты (0,027 ммоль) с соответствующим эквивалентным количеством ди-(N-сукцинимидил)-карбоната и DIPEA в течение 5 ч при 40°С. Раствор добавляли к 100 мг загруженной аминобензилгидантоином смолы и смесь встряхивали 8 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Отделение от полимерного носителя (стадия W) в варианте В выполняли, как в варианте А.
F) Общий способ получения соединений формулы I, которые содержат блок пептида, с помощью твердофазного синтеза
Соединения формулы I, которые содержат блок пептида, могут быть получены таким образом, что вначале присоединяют к полимерному носителю С-концевую N-Fmoc-α-аминокислоту и отделяют защитную группу Fmoc. Затем освобожденную аминогруппу соединяют со следующей N-Fmoc-аминокислотой и защитную группу Fmoc отщепляют. Такое присоединение следующих аминокислотных единиц повторяют, пока не получат желаемый пептидный блок. Наконец, с применением соединительного реагента присоединяют гидантоинкарбоновую кислоту, продукт отделяют от смолы и отделяют возможно присутствующие защитные группы. Отдельные стадии выполняют следующим образом.
Общий способ присоединения N-Fmoc-α-аминокислот к полимерному носителю
Защищенную группой N-Fmoc α-аминокислоту (1,5 эквивалента) вместе с тритилхлорид-полистирольной смолой (1,2 ммоль/г) и DIPEA (2 эквивалента) суспендируют в дихлорметане (5 мл/г носителя). Смесь встряхивают 6 ч при комнатной температуре. В смесь добавляют 1 мл метанола и встряхивают 30 мин при комнатной температуре. Смолу отсасывают и несколько раз тщательно промывают диметилформамидом и дихлорметаном. Идентичность и чистоту соединений проверяют высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией.
Общий способ отделения защитной группы Fmoc на полимерном носителе
К 100 мг загруженной N-Fmoc-α-аминокислотой смолы добавляют 5 мл 20%-го раствора пиперидина в диметилформамиде и смесь встряхивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Смолу отсасывают и процесс еще раз повторяют. После этого смолу несколько раз тщательно промывают диметилформамидом и дихлорметаном.
Общий способ соединения α-аминокислот на полимерном носителе с N-Fmoc-α-аминокислотами
К 100 мг загруженной α-аминокислотой смолы добавляют раствор 12,2 мг (0,09 ммоль) НОВТ, 29,5 мг (0,09 ммоль) TOTU, 16 мкл (0,09 ммоль) DIPEA и 0,09 ммоль N-Fmoc-α-аминокислоты в 5 мл диметилформамида и смесь встряхивают 12 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Для введения следующих аминокислот в пептидный блок соответственно повторяют обе предыдущие стадии (отделения защитной группы Fmoc и присоединения следующей N-Fmoc-α-аминокислоты).
Общий способ отделения защитной группы Fmoc на полимерном носителе и соединения пептидного блока на полимерном носителе с гидантоинкарбоновыми кислотами
Защитную группу Fmoc синтезированного на смоле пептидного блока отделяют указанным выше образом, затем к 100 мг загруженной пептидным блоком смолы добавляют раствор 12,2 мг (0,09 ммоль) НОВТ, 29,5 мг (0,09 ммоль) TOTU, 16 мкл (0,09 ммоль) DIPEA и 0,09 ммоль гидантоинкарбоновой кислоты в 5 мл диметилформамида и смесь встряхивают 12 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают трижды 10 мл диметилформамида, один раз 10 мл толуола, один раз 10 мл метанола и трижды 10 мл дихлорметана.
Общий способ отделения от смолы
Для отделения соединения от смолы к смоле добавляют смесь трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:9). Суспензию встряхивают 1 ч. Смолу отфильтровывают. Оставшийся раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле.
G) Общий способ получения незамещенных амидов карбоновых кислот в твердой фазе
Для перевода соединений формулы I, которые содержат группу карбоновой кислоты -СООН, в соответствующие соединения с незамещенной амидной группой карбоновой кислоты -CONH2 группу карбоновой кислоты присоединяли с применением соединительного реагента к амидной смоле Ринка. Присоединение к аминогруппе в смоле выполняли аналогично методике присоединения карбоновых кислот к смоле Ванга (смотри способ согласно схеме 4). Затем отщепление трифторуксусной кислотой привело к получению незамещенных амидов.
-СО-ОН + амидная смола Ринка → -СО-амидная смола Ринка → -CO-NH2
В отдельном случае 0,5 г карбоновой кислоты формулы I подвергали реакции с 0,35 мг TOTU, 0,15 мл DIPEA и 2 г амидной смолы Ринка в 10 мл диметилформамида. Суспензию встряхивали 1 ч при комнатной температуре. Смолу отсасывали и тщательно промывали диметилформамидом и дихлорметаном, затем производили отделение с помощью 5 мл трифторуксусной кислоты/дихлорметана (1:1). После удаления растворителя остаток очищали.
Пример 1
((RS)-2-((RS)-4-фенил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетил)-L-аспартил-L-фенилглицин
Figure 00000048
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,3 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (гидрохлорид; АSр=аспартил, Рhg=фенилглицил). Выход: 52 мг.
ES(+)-MS: 777,9 (М+Н)+
Пример 2
((RS)-2-((RS)-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетил)-L-аспартил-L-фенилглицин
Figure 00000049
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,184 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (гидрохлорид). Выход: 59 мг.
ES(+)-MS: 791,9 (M+H)+
Пример 3
(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовая кислота
Figure 00000050
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (начальное количество 0,184 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (S)-3-амино-3-(3, 4-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты. Выход: 92 мг.
ES(+)-MS: 734,9 (М+Н)+
Пример 4
(R)-3-((RS)-2-((RS)-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000051
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,184 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 109 мг.
ES(+)-MS: 628,4 (M+H)+
Пример 5
(S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовая кислота
Figure 00000052
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 2,6 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (S)-3-амино-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты. Выход: 284 мг.
ES(+)-MS: 658,7 (M+H)+
Пример 6
(R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000053
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 2,6 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 451 мг.
ES(+)-MS: 552,6 (W+H)+
Соединение примера 6 получали также способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 2), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1).
Соединение примера 6 получали также способом согласно схеме 2.
Пример 7
(S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовая кислота
Figure 00000054
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 2,3 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (S)-3-амино-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты. Выход: 453 мг.
ES(+)-MS: 672,7 (М+Н)+
Пример 8
(R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000055
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 2,3 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 420 мг.
ES(+)-MS: 566,7 (М+Н)+
Пример 9
(R)-3-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000056
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С,
D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,5 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 440 мг.
ES(+)-MS: 510,6 (M+H)+
Пример 10
2-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5 диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-уксусная кислота
Figure 00000057
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,21 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III метиловый эфир глицина. Выход: 26 мг.
ES(+)-MS: 538,4 (М+Н)+
Пример 11
(S)-3-)2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо) бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино-3-фенилпропионовая кислота
Figure 00000058
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 2). На стадии Н (исходное количество 1,41 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III этиловый эфир (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты. Выход: 534 мг.
ES(+)-MS: 572,4 (М+Н)+
Соединение примера 11 получали также способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 2), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 2).
Пример 12
(R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(2-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-этил) -2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -2-(2-метилпропил) -ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000059
Соединение получали способом, согласно схеме 3 (стадия J по методу 1). Соединение формулы VIa получали способом согласно схеме 1, стадии А, В. На стадии Н (исходное количество 0,19 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 58 мг.
ES(+)-MS: 504,4 (M+H)+
Пример 13
(R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(3-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-пропил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000060
Соединение получали способом согласно схеме 3 (стадия J по методу 1). Соединение формулы VIa получали способом согласно схеме 1, стадии А, В. На стадии Н (исходное количество 0,25 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 54 мг.
ES(+)-MS: 518,4 (M+H)+
Пример 14
(R)-3-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-фторфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000061
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,94 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 414 мг.
ES(+)-MS: 514,3 (М+Н)+
Пример 15
3-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-пропионовая кислота
Figure 00000062
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,47 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III метиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты. Выход: 136 мг.
ES(+)-MS: 496,2 (M+H)+
Пример 16
3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-пропионовая кислота
Figure 00000063
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,21 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III метиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты. Выход: 23 мг.
ES(+)-MS: 552,3 (M+H)+
Пример 17
(S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
Figure 00000064
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,208 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III этиловый эфир (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты. Выход: 66 мг.
ES(+)-MS: 628,4 (М+Н)+
Пример 18
3-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-фторфенил)-уреидо-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-пропионовая кислота
Figure 00000065
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 2). На стадии Н (исходное количество 1,94 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III гидрохлорид этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты. Выход: 368 мг.
ES(+)-MS: 500,2 (М+Н)+
Пример 19
(S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
Figure 00000066
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 2). На стадии Н (исходное количество 4,1 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III этиловый эфир (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты. Выход: 1 г.
ES(+)-MS: 614,3 (M+H)+
Пример 20
(2-(3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -ацетил-N-метил-L-аспартил-(2-адамантиламид)
Figure 00000067
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии С,
D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,26 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III гидрохлорид трет-бутилового эфир 2-адамантиламида N-метил-L-аспарагиновой кислоты. Выход: 617 мг.
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)+
Пример 21
(2-(3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил)-L-аспартил-(2-адамантиламид)
Figure 00000068
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,882 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир 2-адамантиламида L-аспарагиновой кислоты. Выход: 470 мг.
ES(+)-MS: 645,4 (M+H)+
Пример 22
(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил) -
2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -ацетил) -N-метил-L-аспартил-(2-адамантиламид)
Figure 00000069
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,942 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III гидрохлорид трет-бутилового эфира 2-адамантиламида-N-метил-L-аспарагиновой кислоты. Выход: 535 мг.
ES(+)-MS: 687,4 (M+H)+
Пример 23
(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил)-N-метил-L-аспартил-(2-адамантиламид)
Figure 00000070
Соединение получали способом согласно схеме 1 (стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,41 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III гидрохлорид трет-бутилового эфира 2-адамантиламида N-метил-L-аспарагиновой кислоты. Выход: 599 мг.
ES(+)-MS: 673,4 (M+H)+
Пример 24
(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил)-L-аспаратил-(2-адамантиламид)
Figure 00000071
Соединение получали способом согласно схеме 1 стадии С,
D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,974 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III гидрохлорид трет-бутилового эфира 2-адамантиламида-L-аспарагиновой кислоты. Выход: 410 мг.
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)+
Пример 25
((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил-ацетил)-L-аспаратил-(2-адамантиламид)
Figure 00000072
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,28 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир 2-адамантиламида L-аспарагиновой кислоты. Выход: 576 мг.
ES(+)-MS: 715,5 (М+Н)+
Пример 26
(R) -3-(2-(-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000073
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,5 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 7 мг.
ES(+)-MS: 482,3 (М+Н)+
Пример 27
((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил-ацетил)-L-аспарагиновая кислота
Figure 00000074
Соединение получали способом согласно схеме 1 стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 4,2 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты. Выход: 692 мг.
ES(+)-MS: 596,4 (М+Н)+
Пример 28
(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) -ацетил) -N-метил-L-аспарагиновая кислота
Figure 00000075
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 4,7 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира N-метил-L-аспарагиновой кислоты. Выход: 628 мг.
ES(+)-MS: 554,3 (M+H)+
Пример 29
(S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
Figure 00000076
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,5 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III этиловый эфир (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты. Выход: 59 мг.
ES(+)-MS: 544,3 (M+H)+
Пример 30
(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-хлорфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000077
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,44 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R) -3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 448 мг.
ES(+)-MS: 502,3 (М+Н)+
Примеры 31-46
Соединения получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,23 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III в случае примеров 31-38 трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты, в случае примеров 39-46 - этиловый эфир (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты. Стадию J выполняли в случае примеров 31-38 по методу 1 (с трифторуксусной кислотой), в случае примеров 39-46 - по методу 2 (с гидроксидом лития). Выход: 30-87 мг. Полученные соединения формулы Ib приведены в таблице 1.
Figure 00000078
Пример 47
((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил-ацетил)-L-аспартил-L-фенилглицин
Figure 00000079
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 1), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,04 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (гидрохлорид). Выход: 350 мг.
ES(+)-MS: 729,4 (М+Н)+
Примеры 48-69
Соединения получали способом согласно схеме 4 путем реакции соединения гидантоинкарбоновых кислот формулы IIа с Н-Asp-Phg-OtBu, который через свободную группу СООН - блока Asp был соединен с полистирольной смолой Ванга. В качестве эфира аминокислоты формулы H2N-CH(R41)-COOtBu в схеме 4 использовали трет-бутиловый эфир L-фенилглицина. Полученные соединения формулы Iс приведены в таблице 2.
Figure 00000080
Примеры 70-87
Соединения получали способом согласно схеме 5, варианту А, путем реакции присоединения гидантоинкарбоновых кислот формулы IIа с 3-амино-3-(3,4-этилендиоксифенил)-пропионовой кислотой, которая через свободную группу СООН- была соединена со смолой. Полученные соединения формулы Id приведены в таблице 3.
Figure 00000081
Figure 00000082
Пример 88
Натриевая соль (R)-3-((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовой кислоты
Figure 00000083
В раствор 1 г (1,81 ммоль) (R)-3-((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды добавляли 1 эквивалент 1 N натрового щелока. После 30 мин при комнатной температуре большую часть тетрагидрофурана удаляли в вакууме и остаток высушили вымораживанием. После хроматографии на Сефадексе LH20 (растворитель: вода) получили 930 мг указанной в заголовке соли.
ES(+)-MS: 552,5 (M+H)+, 574,4 (натриевая соль)
Пример 89
(R)-3-((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метил-ацетиламино)-3-метил-пропионовая кислота
Figure 00000084
Соединение получали способом согласно схеме 2 (стадия J по методу 1). На стадии Н (исходное количество 5,2 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 1,86 г.
ES(+)-MS: 510,4 (М+Н)+
Пример 90
(R) -3-((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил) уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метил-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000085
Соединение получали способом согласно схеме 2 (стадия J по методу 1). На стадии Н (исходное количество 11,9 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 4,3 г.
ES(+)-MS: 524,3 (М+Н)+
Пример 91
3-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино-3,3-диметил-пропионовая кислота
Figure 00000086
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,9 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III метиловый эфир 3-амино-3,3-диметилпропионовой кислоты. Выход: 53 мг.
ES(+)-MS: 524,4 (М+Н)+
Пример 92
(R)-3-((S)-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-циклопропилметил-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000087
Соединение получали способом согласно схеме 2 (стадия J по методу 1). На стадии Н (исходное количество 1,29 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты. Выход: 493 мг.
ES(+)-MS: 550,5 (М+Н)+
Пример 93
(S)-3-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-3-(3, 4-метилендиоксифенил)-пропионовая кислота
Figure 00000088
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 4 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (S)-3-амино-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты. Выход: 1,08 г.
ES(+)-MS: 616,2 (М+Н)+
Пример 94
(S)-2-бензилоксикарбониламино-3-((4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-пропионовая кислота
Figure 00000089
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,89 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты. Выход: 410 мг.
ES(+)-MS: 645,2 (М+Н)+
Примеры 95-116
Сложные эфиры примеров 95, 96, 98-102 и 104-116 были получены из соответствующих карбоновых кислот (соединений формулы I, где Е обозначает R10CO и R10=гидрокси) посредством этерификации группы СООН- с помощью следующего общего способа: к раствору карбоновой кислоты в абсолютном дихлорметане (DCM) (7-10 мл на 1 ммоль карбоновой кислоты) добавляли 6 эквивалентов соответствующего абсолютного спирта и затем 0,8 эквивалента 4-диметиламинопиридина и 1,1 эквивалента N,N'-дициклогексилкарбодиимида и оставляли реактивную смесь стоять в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрования удаляли растворитель в вакууме и остаток очищали хроматографией. Сложные эфиры примеров 97 и 103 получали непосредственно при получении карбоновых кислот примеров 19 и 11 (в качестве промежуточных продуктов после стадии Н). Полученные сложные эфиры формулы Iе приведены в таблице 4.
Figure 00000090
Figure 00000091
Пример 117
Изопропиловый эфир (2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил)-L-аспартил-(2-адамантиламида)
Figure 00000092
Соединение получали из (2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил)-L-аспартил-(2-адамантиламида) и изопропанола, как описано для примеров 95, 96, 98-102 и 104-116. Исходное количество: 0,371 ммоль исходного аспартил-соединения. Выход: 210 мг.
ES(+)-MS: 715,4 (М+Н)+
Пример 118
Изопропиловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-((4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-L-аспартил-(2-адамантиламид)-пропионовой кислоты
Figure 00000093
Соединение получали из (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-пропионовой кислоты и изопропанола, как описано для примеров 95, 96, 98-102 и 104-116. Исходное количество: 0,465 ммоль исходной пропионовой кислоты. Выход 233 мг.
ES(+)-MS: 687,3 (M+H)+
Примеры 119-124
Синтез выполняли аналогично описанному N.M.Nielsen, H.Bundgaard, Journal Of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77(4), 285 реакцией взаимодействия (R)-3-(2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-3-метилпропионовой кислоты с соответствующим хлорацетамидом (примеры 119, 120, 122) или хлорметилпивалатом (пример 121) или (1-хлорэтил)-этилкарбонатом (пример 123) или бромметилацетатом (пример 124). Реакции проводили при 80°С. Очистку веществ производили препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на Сефадексе LH20 (растворитель: ацетонитрил/вода). Исходное количество: 1,374 ммоль исходной пропионовой кислоты. Полученные соединения формулы If приведены в таблице 5.
Figure 00000094
Примеры 125-129
Примеры 125, 127, 128 и 129 получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2). На стадии Н использовали в качестве аминосоединения формулы III (R)-3-амино-3-метилпропанол (примеры 125 и 129) или (S)-3-амино-3-фенилпропанол (пример 128) или (S)-3-амино-3-(4-метоксифенил)-пропанол (пример 127). Пример 126 получен способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2). На стадии Н использовали в качестве аминосоединения формулы III (S)-3-амино-3-фенилпропанол.
Полученные соединения формулы Ig приведены в таблице 6.
Figure 00000095
Используемые 3-аминопропанолы для получения соединений примеров 125-129 получали следующим образом.
(S)-3-амино-3-фенилпропанол
К суспензии 3,5 г (15,2 ммоль) гидрохлорида этилового эфира (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты в 150 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавляли по порциям 1,45 г (38,1 ммоль) литийалюминий-гидрида и перемешивали 1 ч. Затем при охлаждении льдом осторожно добавляли по каплям 5 мл воды. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и раствор экстрагировали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя в вакууме получали 1,84 г (S)-3-амино-3-фенилпропанола.
(R)-3-амино-3-метил-пропанол и (S)-3-амино-3-(4-метоксифенил)-пропанол
К раствору трихлорида алюминия в абсолютном диэтиловом эфире (около 3 мл на 1 ммоль трихлорида алюминия) добавляли по порциям 1 эквивалент литийалюминий-гидрида и смесь нагревали 30 мин с обратным холодильником. Медленно добавляли по каплям 0,4 эквивалента трет-бутилового эфира (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты или трет-бутилового эфира (S)-3-амино-3-(4-метоксифенил)-пропионовой кислоты и реакционную смесь нагревали 1 ч с обратным холодильником. Затем при охлаждении льдом осторожно добавляли по каплям воду (0,072 мл на 1 ммоль литийалюминий-гидрида) и раствор гидроксида калия в воде (на 1 ммоль литийалюминий-гидрида 1,688 гидроксида калия в 2,8 мл воды). Смесь оставляли стоять на ночь при комнатной температуре, декантировали эфирную фазу и перемешивали несколько раз остаток с диэтиловым эфиром и дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя в вакууме получали соответствующий аминоспирт.
Пример 130
(R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропанол
Figure 00000096
56,5 мг (R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропанола вместе с 10,8 мг бромида калия растворяли в смеси 3 мл этилацетата, 1 мл толуола и 1 мл воды. После добавления каталитического количества 4-ацетамидо-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (=4-ацетамидо-ТЕМПО) по каплям добавляли при 0°С смесь 0,5 мл раствора гипохлорита натрия (13%-го), 0,5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 1 мл воды. Смесь перемешивали 25 мин при 0°С. После полного превращения смесь смешивали с этилацетатом, органическую фазу промывали раствором сульфата натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования удаляли растворитель в роторном испарителе и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (вода/ацетонитрил). Выход: 15 мг.
Пример 131
(R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионамид
Figure 00000097
Соединение получали из 0,5 г (R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовой кислоты и амидной смолы Ринка с помощью описанного выше общего способа получения незамещенных амидов карбоновой кислоты в твердой фазе. Выход: 349 мг.
ES(+)-MS: 551,3 (M+H)+
Пример 132
(S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-фенилпропионамид
Figure 00000098
Соединение получали аналогично примеру 131 из (S)-3-((S) 2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил-2,5 диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты.
ES(+)-MS: 613,3 (M+H)+
Пример 133
((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетил)-L-аспартил-L-валил-L-пролин
Figure 00000099
Соединение получали аналогично приведенному выше общему способу получения соединений формулы I, которые содержат пептидный блок, с помощью твердофазного синтеза. Для синтеза трипептидного блока Asp-Val-Pro вначале загружали 6 г 2-хлортритилхлорид-полистирольной смолы, 4 г Fmoc-Pro-OH. После отделения защитной группы Fmoc во второй стадии присоединения использовали 3,1 г Fmoc-Val-OH и после повторного отделения защитной группы Fmoc в третьей стадии присоединения использовали 3,4 г Fmoc-Asp(OtBu)-ОН. Получали 11 г загруженной Fmoc-Asp(OtBu)Val-Pro смолы. 4 г этой смолы после отделения защитной группы Fmoc соединяли с 2,7 г (S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-уксусной кислотой, 1,8 г TOTU, 0,75 г НОВТ и 0,72 г DIPEA в 25 мл диметилформамида. После промывки смолы отделяли соединение от смолы с помощью трифторуксусной кислоты/дихлорметана (и одновременно отделяли защитную трет-бутиловую эфирную группу).
Отделенный раствор концентрировали и остаток кристаллизовали с применением диэтилового эфира. Выход: 750 мг.
Пример 134
2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетил-L-аспартил-(2-адамантиламид)
Figure 00000100
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 1,41 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир 2-адамантиламида L-аспарагиновой кислоты. Выход: 504 мг.
ES(+)-MS: 673,4 (M+H)+
Примеры 135-158
Мочевины примеров 135-158 получали способом согласно схеме 5, варианту В. Как описано выше, соответствующие 3-(4-Fmoc-амино)-бензил)-гидантоинкарбоновые кислоты соединяли с 3-амино-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовой кислотой, которая через свободную группу СООН- была присоединена к смоле, затем отщепляли защитную группу Fmoc и дериватизировали аминогруппу взаимодействием ее с соответствующим изоцианатом или 6-ди-(N-сукцинимидил)-карбонатом и соответствующим амином. Полученные соединения формулы Ih приведены в таблице 7.
Figure 00000101
Figure 00000102
Примеры 159-166
Тиомочевины примеров 159-166 получали способом согласно схеме 5, варианту В. Как описано выше, соответствующие 3-(4-(Fmoc-амино)-бензил)-гидантоинкарбоновые кислоты соединяли с 3-амино-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовой кислотой, которая через свободную группу СООН- была присоединена к смоле, затем удаляли защитную группу Fmoc и дериватизировали аминогруппу взаимодействием ее с соответствующим изотиоцианатом. Полученные соединения формулы Ik приведены в таблице 8.
Figure 00000103
Примеры 167-182
Соединения примеров 167-182 получали способом согласно схеме 5, варианту В. Как описано выше, соответствующие 3-(4-N-Fmoc-амино)-бензил)-гидантоинкарбоновые кислоты соединяли с 3-амино-3-(3,4-метилендиоксифенил)-пропионовой кислотой, которая через свободную группу СООН- была присоединена к смоле, затем отщепляли защитную группу Fmoc и переводили аминогруппу, как описано выше, в карбамат или амид. Полученные соединения формулы Im приведены в таблице 9.
Figure 00000104
Пример 183
(2RS,3S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил) уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-2,3-дифенилпропионовая кислота
Figure 00000105
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,33 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III метиловый эфир (2RS,3R)-3-амино-2,3-дифенилпропионовой кислоты. На стадии J проводили отщепление защитной эфирной группы аналогично методу 2 с 5 эквивалентами 1 н. водного раствора гидроксида лития в метаноле в течение 3 ч и подкисления раствора трифторуксусной кислотой до рН 3. Отсасывание полученного твердого вещества и высушивание в вакууме привело к получению указанного в заголовке соединения.
Выход: 81 мг.
ES(+)-MS: 704,2 (M+H)+
Примеры 184-188
Соединения получали способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,5 ммоль) в случае примеров 184, 185, 186 и 188 в качестве аминосоединения формулы III использовали соответствующий трет-бутиловый эфир (S)-3-амино-3-арилпропионовой кислоты, в случае примера 187 - этиловый эфир (S)-3-амино-3-пентафторфенилпропионовой кислоты. В случае примеров 184, 185, 186 и 188 стадию J проводили по методу 2 с помощью трифторуксусной кислоты, в случае примера 187 аналогично методу 2 с помощью гидроксида лития, как описано в примере 183. Полученный в примере 187 продукт содержал трифторацетат лития. Полученные (S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-арилпропионовые кислоты формулы In приведены в таблице 10.
Figure 00000106
Пример 189
(S)-3-((RS)-2-((R)-4-метил-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-(2,4-диметоксифенил)-пропионовая кислота
Figure 00000107
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,5 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутилового эфира (S)-3-амино-3-(2,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты. Выход: 320 мг.
ES(+)-MS: 750,5 (M+H)+
Примеры 190-194
Соединения получали способом согласно схеме 1, стадии С, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2). На стадии Н (исходное количество 0,25 ммоль) использовали соответствующий этиловый эфир (RS)-3-амино-3-арилпропионовой кислоты. Отделение эфирной защитной группы на стадии J проводили аналогично методу 2 с помощью гидроксида лития, как указано в примере 183. Полученные (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-метил-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бенэил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-арил-пропионовые кислоты формулы Iр приведены в таблице 11.
Figure 00000108
Пример 195
(RS)-2-бутилсульфониламино-3-((RS)-2-((RS)-4-метил-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-пропионовая кислота
Figure 00000109
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии C, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н (исходное количество 0,25 ммоль) использовали в качестве аминосоединения формулы III этиловый эфир (RS)-3-амино-3-(н-бутилсульфониламино)-пропионовой кислоты. Отделение защитной группы сложного эфира на стадии J проводили аналогично методу 2 с помощью гидроксида лития, как указано в примере 183. Выход: 259 мг (содержал трифторацетат лития).
ES(+)-MS: 749,4 (M+H)+
Пример 196
(RS)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-фенилпропионовая кислота
Figure 00000110
Соединение получали аналогично способу согласно схеме 5, путем ракции соединения связанной со смолой (RS)-3-амино-3-фенил-пропионовой кислоты с соответствующей, полученной по способу согласно схеме 1 гидантоинкарбоновой кислотой формулы IIа (исходное количество при соединении 0,05 ммоль соединения формулы IIа). Выход: 4,2 мг.
ES(+)-MS: 628,1 (M+H)+
Примеры 197-218
Соединения получали аналогично способу согласно схеме 5, путем реакции соединения соответствующей связанной со смолой 3-замещенной (RS)-3-амино-пропионовой кислоты с соответствующей, полученной по способу согласно схеме 1 гидантоинкарбоновой кислотой формулы IIа (исходное количество при соединении: 0,05 ммоль соединения формулы IIа). Полученные 3-замещенные (RS)-3-((RS)-2-((RS)-4-метил-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-пропионовые кислоты формулы Iq приведены в таблице 12.
Figure 00000111
Figure 00000112
Пример 219
Трет-бутиловый эфир (RS)-2-((RS)-4-метил-4-фенил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-L-аспартил-L-фенилглицина
Figure 00000113
Соединение получали аналогично способу согласно схеме 4 путем твердофазного синтеза. Трет-бутиловый эфир аспартил-фенилглицина, который был связан с хлортритилхлорид-полистирольной смолой, соединяли с соответствующей, полученной по способу согласно схеме 1 гидантоинкарбоновой кислотой формулы IIа (исходное количество при соединении: 0,55 ммоль соединения формулы IIа). Отделение от смолы производили с помощью 10%-го раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане в течение 20 мин. Выход: 4,7 мг.
ES(+)-MS: 846,9 (М+Н)+
Пример 220
(R)-3-(2-(4,4-пентаметилен-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000114
Соединение получали способом согласно схеме 1, стадии C,D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты.
Пример 221
(R)-3-((S)-2-((S)-4-(4-(амино-имино-метил)-фенил)-4-метил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метилпропионовая кислота
Figure 00000115
Соединение можно получать способом согласно схеме 1, стадии А, В, D (метод 1), Е, F, G, Н (метод 2), J (метод 1). На стадии Н использовали в качестве аминосоединения формулы III трет-бутиловый эфир (R)-3-амино-3-метилпропионовой кислоты.
Исследование биологической активности
А) Тест адгезии клеток U937/VCAM-1
В качестве метода испытания действия соединений формулы I на взаимодействие между VCAM-1 и VLA-4 используется описанный ниже тест, который является специфическим для этого взаимодействия. Клеточные партнеры связывания, т.е. интегрины VLA-4, используют их в естественном виде в качестве поверхностных молекул на человеческих клетках U937 (АТСС CRL 1593), которые относятся к группе лейкоцитов. В качестве специфических партнеров связывания используют полученные с помощью генной инженерии рекомбинантные растворимые слитые белки, состоящие из внецитоплазматического домена человеческого VCAM-1 и константного района человеческого иммуноглобулина подкласса lgGI.
Опыт по измерению адгезии клеток U937 (АТСС CRL 1593) на hVCAM-1 (1-3) - lgG
1. Получение человеческих hVCAM-1 (1-3) - lgG и человеческих CD4-lgG
Использовали генетическую конструкцию для экспрессии внеклеточных доменов человеческого VCAM-1, связанных с генетической последовательностью тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина lgG (Hinge, CH2 и СН3 районы) (от Dr. Brian Seed, Massachusetts Genegal Hospital, Boston, USA; смотри также Damle und Ruffo, Proc. Natl. Sci. США 1991, 88, 6403-6407). Растворимый слитый протеин hVCAM-1 (1-3) - lgG содержал три аминотерминальных внеклеточных подобных иммуноглобулин-подобных домена человеческого VCAM-1 (Damle und Ruffo, Proc. Natl. Sci. США 1991, 88, 6403 -6407). CD4-lgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) служил в качестве слитого протеина для негативного контроля. Рекомбинантные протеины экспрессировали в качестве растворимых протеинов посредством стандартной процедуры после вызванной DEAE/декстраном трансфекции DNA в клетках COS (Ausubel et al. “Current protocols in molecular biology”, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. Опыт по измерению адгезии клеток U937 на hVCAM-1 (1-3) - lgG
2.1 96-луночные пластинки для микротитрирования (Nunc Maxicorb) инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с 100 мкл на лунку раствора козьих антител человеческому lgG (10 мкг/мл в 50 ммоль Tris, pH 9,5). После удаления антительного раствора один раз промыли с PBS.
2.2 150 мкл на лунку блокирующего буфера (1% BSA в PBS) инкубировали на пластинках в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После удаления блокирующего буфера один раз промыли с PBS.
2.3 100 мкл на лунку избытка клеточной культуры трансфицированных COS-клеток инкубировали на пластинках в течение 1,5 ч при комнатной температуре. COS-клетки были трансфицированы плазмидой, которая кодирует три N-терминальных иммуноглобулин-подобных домена VCAM-1, связанных с частью Fc человеческого IgG1 (hVCAM-1 (1-3) - lgG). Содержание hVCAM-1 (1-3) - lgG составило около 0,5-1 мкг/мл. После удаления избытка культуры один раз промыли PBS.
2.4 Пластинки инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре с 100 мкл на лунку блокирующего буфера рецептора Fc (1 мг/мл γ-глобулина, 100 ммоль NaCl, 100 мкмоль MgCl2, 100 мкмоль MnCl2, 100 мкмоль CaCl2, 1 мг/мл BSA в 50 ммоль HEPES, pH 7,5). После удаления блокирующего буфера рецептора Fc один раз промыли с PBS.
2.5 Брали 20 мкл связующего буфера (100 ммоль NaCl, 100 мкмоль MgCl2, 100 мкмоль MnCl2, 100 мкмоль CaCl2, 1 мг/мл BSA в 50 ммоль HEPES, pH 7,5), добавляли подлежащие тестированию вещества в 10 мкл связующего буфера и инкубировали в течение 20 мин. В качестве контрольных проб служили антитела против VCAM-1 (ВВТ, №ВВА6) и против VLA-4 (Iminunotech, №0764).
2.6 Клетки U937 инкубировали в течение 20 мин в блокирующем буфере рецептора Fc и затем добавили пипеткой при концентрации 1×106/мл и в количестве 100 мкл на лунку.
2.7 Пластинки под углом 45° медленно погружали в останавливающий буфер (100 ммоль NaCl, 100 мкмоль MgCl2, 100 мкмоль MnCl2, 100 мкмоль CaCl2, 1 мг/мл BSA в 25 ммоль Tris, pH 7,5) и вынимали. Процесс повторяли.
2.8 Затем на пластинках инкубировали 50 мкл на лунку окрашивающего раствора (16,7 мкг/мл красящего вещества 33258 фирмы Хехст, 4% формальдегида, 0,5% Тритон-Х-100 в PBS) в течение 15 мин.
2.9 Пластинки вынимали и под углом 45° медленно погружали в останавливающий буфер (100 ммоль NaCl, 100 мкмоль MgCl2, 100 мкмоль MnCl2, 100 мкмоль CaCl2, 1 мг/мл BSA в 25 ммоль Tris, pH 7,5). Процесс повторяли. Затем пластинки с содержащейся на них жидкостью (останавливающий буфер) замеряли в цитофлуориметре (Millipore) (чувствительность: 5, фильтр: длина волны возбуждения: 360 нм, длина волны эмиссии: 460 нм).
Интенсивность эмитированного окрашенными клетками U937 света является показателем числа оставшихся на пластинке, прилипших к hVCAM-1 (1-3) - lgG клеток U937, и тем самым показателем способности введенного испытуемого вещества ингибировать это сцепление. Из степени ингибирования адгезии при различных концентрациях испытуемого вещества вычислили концентрацию IС50, которая приводит к ингибированию адгезии на 50%.
3. Результаты
Результаты испытаний, полученные для соединений формулы I, приведены в таблице 13.
Figure 00000116
Figure 00000117
В) Адгезия лейкоцитов у крысы
На модели адгезии лейкоцитов исследуют влияние на адгезию соединений формулы I в венулах крысы. Адгезия лейкоцитов на эндотелий посткапиллярных венул рассматривается как важный шаг при воспалительных реакциях (J.M.Harlan, Blood 1985, 65, 513-525). При рекрутировании лейкоцитов из крови в воспаленные области происходит хорошо скоординированная динамическая последовательность событий, в которых активную роль играют хемотактические цитокины и клеточные адгезионные молекулы. Было установлено, что взаимодействия VCAM-1/VLA-4 играют решающую роль при адгезии и эмиграции лейкоцитов и в повышенной проницаемости сосудов для макромолекул, которые индуцируются различнми медиаторными веществами и цитокинами (D. Seifge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301-308). На данной модели посредством местной или системной инъекции эндотоксинов, например, цимозана, бактериальных токсинов, как например, липополисахаридов (LPS) или адъюванта Фрейнда вызывают общее воспаление, соответственно, ревматоидный артрит, которые приводят к адгезии лейкоцитов и их миграции в заболевшие области органов. Вызванную эндотоксином повышенную адгезию измеряют на эндотелии венул.
Для измерения адгезии лейкоцитов использовали камерный инверсионный микроскоп (фирма Zeiss), снабженный видеосистемой. Крысам Sprague-Dawley мужского пола (вес тела около 250 г) инъецировали при легкой премедикации галотаном имозан или бактериальный эндотоксин. Контрольные животные получили тот же объем 0,9%-го раствора поваренной соли. Затем животным вводили испытуемое вещество подкожно или орально в виде одноразовой дозы или в виде многоразовых доз. Для проведения измерений крысам давали наркоз путем внутримышечной инъекции 1,25 г/кг уретана. Крыс оставляли дышать спонтанно через трахеальную трубку. Температуру тела поддерживали постоянной 37°С с помощью регулируемого нагревательного покрывала. На термостатизированном окне (37°С) стола микроскопа путем чревосечения осторожно освобождали брыжейку тонкой кишки и при 37°С покрыли жидким парафином. С помощью трех тупых игл и пластичной массы удерживали в фиксированном положении илеоцекальную область брыжейки. После 30-минутного эквилибрирования, во время которого ткань могла бы стабилизироваться, измеряли адгезию лейкоцитов в посткапиллярных венулах с диаметром 20-30 мкм и длиной около 100 мкм путем подсчета в 2-3 сегментах венул с промежутком в 10 мин в течение 1 ч. Лейкоцит считали сцепленным с эндотелием, если он оставался стационарным в течение более 30 с. После эксперимента измерили системное количество лейкоцитов и содержание фибриногена в крови. Ингибирование адгезии лейкоцитов с помощью испытуемого вещества указывается в виде уменьшения (в %) числа сцепленных лейкоцитов в обработанных животных по сравнению с числом контрольных животных.
С) Гиперчувствительность замедленного типа у мыши
На модели гиперчувствительности замедленного типа (DTH) исследуют антиаллергическое, соответственно, ингибирующее воспаление действие соединений формулы I. DTH является воспалительной реакцией кожи, которая срабатывает путем сенсибилизирования антигенными веществами. Для измерения in vivo соответствующей воспалительной реакции и рекрутирования лейкоцитов в воспаленных областях, испытывают вещества на мыши на следующей модели DTH (смотри также Т.В.Issekutz, J.Immunol., 1991, 147, 4178-4184).
Группы мышей BALB/с женского пола (вес тела около 20 г) были сенсибилизированы на выбритом участке кожи эпикутанно с помощью 150 мкл 3%-го раствора оксазолона, который индуцирует сильно воспалительную реакцию DTH. 6 дней спустя реакцию вызывали на правом ухе животных путем дачи 20 мкл 1%-го раствора оксазолона. Испытуемые вещества вводили подкожно или орально соответственно за 44 ч до вызова реакции, за 20 ч перед вызовом реакции и 4 ч спустя после вызова реакции. Непосредственно перед вызовом реакции и 24 ч спустя после вызова реакции с помощью микрометра фирмы Mitutoyo Engineering замеряли на правом ухе измененную воспалительной опухолью толщину уха. Разницу между этими двумя измерениями определяли для каждого животного группы. Сравнивали средние значения разницы обработанных испытуемым веществом группы животных, с одной стороны, и не обработанной контрольной группы, с другой стороны. Указывается процентуальное ингибирование опухания уха.
D) Антиастматическое действие на морскую свинку
Влияние функции легких и антиастматическое действие соединений формулы I можно измерить на модели на морской свинке, которая основывается на методе, описанном G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1. Для этого проводят техническую подготовку для исследований согласно описанным Moacevic деталей. Используют белых морских свинок мужского пола с весом тела 300-500 г. Животных помещают в плетимограф (фирмы FMI) и измеряют три исходных величины параметров частоты дыхания и амплитуды дыхания. На этой модели астматическое дыхание характеризуется уменьшением амплитуды дыхания (т.е. уменьшением объема дыхания на основе сокращения бронхов) и увеличением частоты дыхания (т.е. рефлекторной реакцией). Это состояние больных астмой известно как одышка.
Белых морских свинок сенсибилизируют за 22 дня до начала испытаний с помощью 1 мл на каждое животное 0,1%-го раствора овальбумина в течение двух следующих друг за другом дней. Экспериментальный приступ астмы вызывали путем ингаляции 0,3%-го раствора овальбумина в течение 1 мин. После фазы отдыха в течение 40-60 мин животным ингалировали испытуемое вещество в виде водного раствора. Сразу после этого вводили в течение 1 мин 0,3%-й раствор овальбумина. В последующей фазе отдыха в течение 30 мин животные дышали нормальным воздухом. Этот способ повтоярют дважды. Если приступы астмы становятся опасными для жизни, животным дают кислород.

Claims (23)

1. Соединения формулы I
Figure 00000118
где W обозначает R1 -A-C(R13) или
Figure 00000119
где кольцевая система
Figure 00000120
может быть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R13, и где L обозначает C(R13) и ml и m2 независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3 или 4, причем сумма ml + m2 равна 3 или 4;
Y обозначает карбонильную группу;
A обозначает прямую связь или двухвалентный остаток фенилена;
В обозначает двухвалентный (С1-C6)-алкиленовый остаток, причем (С1-C6)-алкиленовый остаток незамещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из ряда (С1-C8)-алкил и (С3-C10)-циклоалкил-(С1-C6)-алкил;
Е обозначает R10CO, HСО или R8O-CH2;
R обозначает водород или (C1-C8)-алкил, (С3-C12)-циклоалкил-(С1-C8)-алкил или в случае необходимости замещенный (С6-C14)-арил, причем все остатки R независимы друг от друга, могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-C10)-алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, или остаток X-NH-C(=NH)-R20;
X обозначает водород;
R2 обозначает водород или (C1-C8)-алкил;
R3 обозначает водород, (C1-C10)-алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, при необходимости замещенный (C6-C14)-арил, при необходимости замещенный гетероарил, (C6-C12)-бициклоалкил, R11NH, COOR21, CONHR4 или CONHR15;
R4 обозначает (C1-C10)-алкил, который незамещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((C1-C10)-алкил)-аминокарбонил, (C1-C8)-алкоксикарбонил, R5, R6-СО;
R5 обозначает при необходимости замещенный (С6-С14)-арил;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты;
R8 обозначает водород или (C1-C10)-алкил, причем R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными;
R10 обозначает гидрокси, (С1-C10)-алкокси, (С1-C8)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (С1-C8)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С1-C10)-алкил)-амино или R8R8N-CO-(C1-C6)-алкокси, причем остатки R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными;
R11 обозначает R12a-O-C или R12a-S(O)2;
R12a обозначает (С1-C10)-алкил, при необходимости замещенный (С6-C14)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6-C14)-арил-(С1-C4)-алкил или R15;
R13 обозначает водород или (С1-C6)-алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный до 24-членного бициклический или трициклический остаток;
R20 обозначает прямую связь или (C1-C6)-алкилен;
R21 обозначает водород или (C1-C8)-алкил;
R30 обозначает один из остатков R32(R)N-CO-N(R)-R31 или R32(R)N-CS-N(R)-R31; R32-CO-N(R)-R31 или R12а О-CO-N(R)-R31, причем R30 не может означать R32-CO-N(R)-R31, если одновременно W обозначает R1 -A-C(R13), А обозначает прямую связь и R1 и R13 обозначают водород;
R31 обозначает двухвалентный остаток -R33-R34-R35-R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает (C1-C8)-алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, (C3-C12)-циклоалкил, при необходимости замещенный (С6-C14)-арил, при необходимости замещенный в ариле (С6-C14)-арил-(С1-C8)-алкил или при необходимости замещенный гетероарил;
R33 обозначает прямую связь;
R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, при необходимости замещенный (С6-С14)-арилен;
R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С8)-алкилена;
R36 обозначает прямую связь;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1,
где W обозначает R1 -A-C(R13) или
Figure 00000121
где кольцевая система
Figure 00000122
может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R13, и где L обозначает C(R13) и ml и m2 независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3 или 4, причем сумма ml + m2 равна 3 или 4;
Y обозначает карбонильную группу;
A обозначает прямую связь или двухвалентный остаток фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток метилена или этилена, причем остаток метилена или остаток этилена незамещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из ряда (С1-C8)-алкил и (С3-C10)-циклоалкил-(С1-C6)-алкил;
Е обозначает R10CO или R8O-CH2;
R обозначает водород или (C1-C8)-алкил, (С3-C10)-циклоалкил-(С1-C6)-алкил или в случае необходимости замещенный (С6-C10)-арил, причем все остатки R независимы друг от друга, могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-C10)-алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, или остаток X-NH-C(=NH)-R20;
X обозначает водород;
R2 обозначает водород или (C1-C8)-алкил;
R3 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который при необходимости может быть от однократно до восьмикратно замещен фтором, при необходимости замещенный (C6-C14)-арил, при необходимости замещенный гетероарил, (C6-C12)-бициклоалкил, R11NH, COOR21, CONHR4 или CONHR15;
R4 обозначает (C1-C8)-алкил, который незамещен или замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((C1-C10)-алкил)-аминокарбонил , (C1-C8)-алкоксикарбонил, R5, R6-СО;
R5 обозначает при необходимости замещенный (С6-С14)-арил;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты;
R8 обозначает водород или (C1-C6)-алкил, причем R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными;
R10 обозначает гидрокси, (С1-C8)-алкокси, (С1-C8)-алкилкарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, (С1-C8)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С1-C8)-алкил)-амино или R8R8N-CO-(C1-C6)-алкокси, причем остатки R8 независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными;
R11 обозначает R12a-O-C или R12a-S(O)2;
R12a обозначает (С1-C10)-алкил, при необходимости замещенный (С6-C14)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6-C14)-арил-(С1-C4)-алкил или R15;
R13 обозначает водород или (С1-C6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный до 14-членного бициклический или трициклический остаток;
R20 обозначает прямую связь или (C1-C4)-алкилен;
R21 обозначает водород или (C1-C8)-алкил;
R30 обозначает один из остатков R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31 или R12а О-CO-N(R)-R31, причем R30 не может означать R32-CO-N(R)-R31, если одновременно W обозначает R1 -A-C(R13), А обозначает прямую связь и R1 и R13 обозначают водород,
R31 обозначает двухвалентный остаток -R33-R34-R35-R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает (C1-C8)-алкил, который при необходимости может быть от однократно до восьмикратно замещен фтором, (C3-C12)-циклоалкил, при необходимости замещенный (С6-C14)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6-C14)-арил-(С1-C8)-алкил или при необходимости замещенный гетероарил;
R33 обозначает прямую связь;
R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C8)-алкилен, при необходимости замещенный (С6-С14)-арилен;
R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С8)-алкилена;
R36 обозначает прямую связь;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2,
где W обозначает R1 -A-C(R13) или
Figure 00000123
где кольцевая система
Figure 00000124
может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями R13, и где L обозначает C(R13) и ml и m2 независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3 или 4, причем сумма ml + m2 равна 3 или 4;
Y обозначает карбонильную группу;
A обозначает прямую связь или двухвалентный остаток фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток метилена или этилена, причем остаток метилена или остаток этилена незамещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными остатками из ряда (С1-C8)-алкил и (С3-C6)-циклоалкил-(С1-C6)-алкил,
Е обозначает R10CO или НO-CH2;
R обозначает водород или (C1-C8)-алкил, причем все остатки R независимы друг от друга, могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-C10)-алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, или X-NH-C(=NH)-R20;
X обозначает водород;
R2 обозначает водород или (C1-C8)-алкил;
R3 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который при необходимости может быть от однократно до шестикратно замещен фтором, при необходимости замещенный (C6-C12)-арил, при необходимости замещенный гетероарил, (C6-C12)-бициклоалкил, R11NH, COOR21, CONHR4 или CONHR15;
R4 обозначает (C1-C8)-алкил, который незамещен или замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, R5, R6-СО;
R5 обозначает при необходимости замещенный (С6-С12)-арил;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты;
R8 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R10 обозначает гидрокси, (С1-C8)-алкокси, (С1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6) -алкокси, (С1-C6)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С1-C6)-алкил)-амино или R8R8N-CO-(C1-C6)-алкокси,
R11 обозначает R12a-O-C или R12a-S(O)2;
R12a обозначает (С1-C10)-алкил, при необходимости замещенный (С6-C14)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6-C14)-арил-(С1-C4)-алкил или R15;
R13 обозначает водород или (С1-C6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-членный до 14-членного бициклический или трициклический остаток;
R20 обозначает прямую связь или (C1-C2)-алкилен;
R21 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R30 обозначает один из остатков R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31 или R32-CO-N(R)-R31 , причем R30 не может означать R32-CO-N(R)-R31 , если одновременно W обозначает R1 -A-C(R13); А обозначает прямую связь и R1 и R13 обозначают водород;
R31 обозначает двухвалентный остаток -R33 -R34 -R35 -R36, причем R36 связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает (C1-C6)-алкил, который при необходимости может быть от однократно до шестикратно замещен фтором, (C5-C6)-циклоалкил, при необходимости замещенный (С6-C10)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6-C10)-арил-(С1-C6)-алкил или при необходимости замещенный гетероарил;
R33 обозначает прямую связь;
R34 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C6)-алкилен, при необходимости, замещенный (С6-С10)-арилен;
R35 обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C1-С4)-алкилена;
R36 обозначает прямую связь;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
4. Соединения формулы I по одному из пп.1-3,
где W обозначает R1 -A-C(R13);
Y обозначает карбонильную группу;
A обозначает прямую связь или двухвалентный остаток фенилена;
В обозначает двухвалентный остаток метилена или этилена, причем остаток метилена или остаток этилена незамещены или замещены остатком из ряда (С1-C8)-алкил и (С3-C6)-циклоалкил-(С1-C6)-алкил,
Е обозначает R10CO или НO-CH2;
R обозначает водород или (C1-C8)-алкил, причем все остатки R независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными;
R1 обозначает водород, (C1-C10)-алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, или X-NH-C(=NH)-R20;
X обозначает водород;
R2 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R3 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, который при необходимости может быть от однократно до шестикратно замещен фтором, при необходимости замещенный (C6-C10)-арил, при необходимости замещенный гетероарил, (C6-C12)-бициклоалкил, R11NH, COOR21, CONHR4 или CONHR15;
R4 обозначает (C1-C6)-алкил, который незамещен или замещен однократно или двукратно одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил, R5, R6-СО;
R5 обозначает при необходимости замещенный (С6-С10)-арил;
R6 обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты;
R8 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R10 обозначает гидрокси, (С1-C8)-алкокси, (С1-C6)-алкилкарбонилокси-(C1-C6) -алкокси, (С1-C6)-алкоксикарбонилокси-(C1-C6)-алкокси, амино, моно- или ди-((С1-C6)-алкил)-амино;
R11 обозначает R12a-O-C или R12a-S(O)2;
R12a обозначает (С1-C8)-алкил, при необходимости замещенный (С6-C10)-арил, при необходимости замещенный в ариле (С6-C10)-арил-(С1-C4)-алкил или R15;
R13 обозначает водород или (С1-C6)-алкил;
R15 обозначает R16-(C1-C6)-алкил или R16;
R16 обозначает 6-12-членный бициклический или трициклический остаток;
R20 обозначает прямую связь или метилен;
R21 обозначает водород или (C1-C6)-алкил;
R30 обозначает один из остатков R32(R)N-CO-N(R)-R31 или R32(R)N-CS-N(R)-R31;
R31 обозначает двухвалентный остаток из ряда (C1-C6)-алкилен, при необходимости замещенный (C6-C10)-арилен, причем в случае ариленалкильного остатка алкильная группа связана с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;
R32 обозначает (C1-C6)-алкил, который при необходимости может быть от однократно до шестикратно замещен фтором, (C5-C6)-циклоалкил, при необходимости замещенный (С6-C10)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С6-C10)-арил-(С1-C4)-алкил или при необходимости замещенный гетероарил;
е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1,
во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
5. Соединения формулы I по одному из пп. 1-4, где W имеет отличное от СН2 значение, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
6. Соединения формулы I по одному из пп. 1-5, где В обозначает незамещенный метилен или метилен, замещенный (C1-C6)-алкилом или (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкилом, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
7. Соединения формулы I по одному из пп. 1-6, где R30 обозначает один из остатков R32(R)N-CO-N (R)-R31 или R32(R)N-CS-N(R)-R31, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
8. Соединения формулы I по одному из пп. 1-7, где R30 обозначает остаток R32NH-CO-NH-R31 и где R31 обозначает двухвалентный остаток (1,4-фенилен)-СН2-, в котором группа метилена соединена с атомом азота в кольце имидазолидина, и R32 обозначает незамещенный или замещенный фенил, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
9. Соединения формулы I по одному из пп. 1-8, где W имеет отличное от СН2 значение, В обозначает незамещенный метилен или метилен, замещенный (C1-C6)-алкилом или (С3-С6)-циклоалкил-(C1-C2)-алкилом, R30 обозначает остаток R32NH-CO-NH-R31, R31 обозначает двухвалентный остаток (1,4-фенилен)-СН2-, в котором группа метилена соединена с атомом азота в кольце имидазолидина, и R32 обозначает незамещенный или замещенный фенил, и группа -NR-[С(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E в формуле I обозначает группу -NH-CH(R3)-СН2-Е, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.
10. Способ получения соединений формулы I по одному из пп. 1-9, отличающийся тем, что проводят фрагментированную конденсацию соединения формулы II
Figure 00000125
с соединением формулы III
Figure 00000126
причем в формулах II и III группы W, Y, В, Е, R, R2, R3, R30, также е и h имеют указанные в пп. 1-9 значения, или могут содержать также функциональные группы в защищенной форме или в форме предшественника, и при этом G обозначает гидроксикарбонил, (C1-C6)-алкоксикарбонил или активированные производные карбоновой кислоты.
11. Соединения формулы I по одному из пп. 1-9 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в качестве лекарственного средства, ингибирующего адгезию и/или миграцию лейкоцитов и/или VLA-4-рецепторы.
12. Соединение формулы I по п. 1, представляющее собой (R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-метил-пропионовую кислоту формулы
Figure 00000127
и ее физиологически приемлемые соли.
13. Соединение формулы I по п. 1, представляющее собой (S)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-(2-метилфенил)-уреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетиламино)-3-фенил-пропионовую кислоту формулы
Figure 00000128
и ее физиологически приемлемые соли.
14. Соединение формулы I по п. 1, представляющее собой натриевую соль (R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-(2-метилпропил)-ацетил-амино)-3-метил-пропионовой кислоты формулы
Figure 00000129
15. Соединение формулы I по п. 1, представляющее собой (R)-3-((S)-2-(4,4-диметил-3-(4-(3-фенилуреидо)-бензил)-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-циклопропилметил-ацетиламино)-3-метил-пропионовую кислоту формулы
Figure 00000130
и ее физиологически приемлемые соли.
16. Соединение по п. 1, соответствующее формуле
Figure 00000131
где R3 обозначает метил;
R57 обозначает водород;
R58 обозначает изобутил.
17. Соединение по п. 1, соответствующее формуле
Figure 00000132
18. Фармацевтический препарат, обладающий способностью ингибировать адгезию и/или миграцию лейкоцитов и/или VLA-4-рецепторов, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько соединений формулы I по любому из пп 1-9 или 12-17 и/или их физиологически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Соединения формулы I по любому из пп. 1-9, 12-17 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в качестве уменьшающего воспаление вещества.
20. Соединения формулы I по любому из пп. 1-9, 12-17 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в терапии или профилактике артрита, ревматоидного артрита, полиартрита, воспалительных процессов кишечника, системной красной волчанки, множественного склероза или воспалительных заболеваний центральной нервной системы.
21. Соединения формулы I по любому из пп. 1-9, 12-17 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в терапии или профилактике астмы или аллергий.
22. Соединения формулы I по любому из пп. 1-9, 12-17 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в терапии или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, артериосклероза, рестенозов, диабета, повреждения трансплантатов органов, иммунных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, роста опухолей или метастазирования опухолей или малярии.
23. Соединения формулы 1 по любому из пп. 1-9, 12-17 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные в качестве ингибиторов адгезии и/или миграции лейкоцитов или для ингибирования рецептора VLA-4.
RU98120859/04A 1997-11-19 1998-11-18 Замещенные производные имидазолидина, способ получения и фармацевтический препарат RU2239641C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19751251.8 1997-11-19
DE19751251A DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1997-11-19 Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98120859A RU98120859A (ru) 2000-10-10
RU2239641C2 true RU2239641C2 (ru) 2004-11-10

Family

ID=7849203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98120859/04A RU2239641C2 (ru) 1997-11-19 1998-11-18 Замещенные производные имидазолидина, способ получения и фармацевтический препарат

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6331552B1 (ru)
EP (1) EP0918059B1 (ru)
JP (1) JP4567821B2 (ru)
KR (1) KR100738820B1 (ru)
CN (1) CN1330638C (ru)
AR (1) AR016011A1 (ru)
AT (1) ATE243708T1 (ru)
AU (1) AU755893B2 (ru)
BR (1) BR9804695B1 (ru)
CA (1) CA2254420C (ru)
CZ (1) CZ297564B6 (ru)
DE (2) DE19751251A1 (ru)
DK (1) DK0918059T3 (ru)
ES (1) ES2202718T3 (ru)
HK (1) HK1020949A1 (ru)
HR (1) HRP980602B1 (ru)
HU (1) HU229481B1 (ru)
ID (1) ID21305A (ru)
IL (1) IL127132A (ru)
MY (1) MY118313A (ru)
NO (1) NO325303B1 (ru)
NZ (1) NZ332855A (ru)
PL (1) PL194692B1 (ru)
PT (1) PT918059E (ru)
RU (1) RU2239641C2 (ru)
SI (1) SI0918059T1 (ru)
SK (1) SK284851B6 (ru)
TR (1) TR199802344A2 (ru)
TW (1) TWI230155B (ru)
ZA (1) ZA9810543B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1244656A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0010105D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ml Lab Plc Cell ablation
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US20030154499A1 (en) * 2001-06-08 2003-08-14 Monika Wasel-Nielen Mouse unable to express functional alpha-4 integrin protein, and methods for assaying compounds or agents for alpha-4 integrin protein antagonist activity and a genetic marker for evaluating efficacy of modulators of signaling activity of a VLA-4 receptor
WO2003000662A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Chiral preparation of a diastereomeric compound
DE10134366A1 (de) * 2001-07-14 2003-01-23 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von 2-substituierten 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- Derivaten
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2003235741B8 (en) * 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
EP1539744A4 (en) * 2002-07-11 2007-06-06 Vicuron Pharm Inc N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT
EP1546109A4 (en) * 2002-10-04 2005-11-09 Bristol Myers Squibb Co HYDANTOIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-ALPHA CONVERSION ENZYME (TACE)
EP1621529A4 (en) * 2003-03-17 2007-10-17 Ube Industries 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACID N-ALKYLESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACIDS AND ESTERS OF ENANTIOMERS THEREOF
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
ES2879498T3 (es) * 2008-08-22 2021-11-22 Saudi Aramco Tech Co Catalizadores y métodos para la síntesis de polímeros
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
CA2816016A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels
EP3112353A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-04 Studiengesellschaft Kohle MbH Substituted imidazolium sulfuranes and their use
JP7365358B2 (ja) * 2018-04-12 2023-10-19 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
CN114901316B (zh) * 2019-08-05 2024-02-13 宝利普拉斯生物转染公司 包含接枝到阳离子聚合物上的三唑化合物的用于将核酸分子转染到细胞中的组合物及其应用
WO2021076890A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING HUMAN INTEGRIN α4β7

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (ru)
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE19575012I2 (de) 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (ru) 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
WO1993013798A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Biogen, Inc. Treatment for asthma
ATE151642T1 (de) * 1992-02-12 1997-05-15 Biogen Inc Behandlung für entzündungserkrankung des darmes
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
EP0677060A1 (en) 1993-01-08 1995-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
NZ261259A (en) 1993-01-12 1996-12-20 Biogen Inc Humanised recombinant anti-vla4 antibody and diagnostic compositions and medicaments
AU687790B2 (en) 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
ATE333895T1 (de) 1994-01-25 2006-08-15 Elan Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen das leukozytenadhäsionsmolekül vla-4
EP0767674A4 (en) * 1994-06-29 1999-06-16 Texas Biotechnology Corp METHOD FOR INHIBITING THE BINDING OF INTEGRIN ALPHA 4 BETA 1 TO VCAM-1 OR FIBRONECTIN
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0796855T3 (da) * 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
KR100637110B1 (ko) 1996-07-25 2006-10-23 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19648053C1 (de) 1996-11-20 1998-03-12 Siemens Ag Elektromagnetisches Schaltgerät
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE59808804D1 (de) 2003-07-31
US6331552B1 (en) 2001-12-18
IL127132A (en) 2005-03-20
EP0918059B1 (de) 2003-06-25
KR100738820B1 (ko) 2008-02-20
SK284851B6 (sk) 2006-01-05
CZ372698A3 (cs) 1999-06-16
MY118313A (en) 2004-09-30
PL194692B1 (pl) 2007-06-29
HUP9802653A2 (hu) 1999-09-28
JPH11246531A (ja) 1999-09-14
US20020143043A1 (en) 2002-10-03
CA2254420C (en) 2009-05-26
SI0918059T1 (en) 2003-12-31
NO325303B1 (no) 2008-03-25
NO985368D0 (no) 1998-11-18
HK1020949A1 (en) 2000-05-26
EP0918059A1 (de) 1999-05-26
ATE243708T1 (de) 2003-07-15
HUP9802653A3 (en) 2000-09-28
NZ332855A (en) 2000-06-23
ID21305A (id) 1999-05-20
ZA9810543B (en) 1999-05-19
DK0918059T3 (da) 2003-10-13
US6521654B2 (en) 2003-02-18
DE19751251A1 (de) 1999-05-20
TWI230155B (en) 2005-04-01
TR199802344A2 (xx) 1999-06-21
NO985368L (no) 1999-05-20
AU9242198A (en) 1999-06-10
HU9802653D0 (en) 1999-01-28
AU755893B2 (en) 2003-01-02
CN1330638C (zh) 2007-08-08
CA2254420A1 (en) 1999-05-19
CN1225360A (zh) 1999-08-11
ES2202718T3 (es) 2004-04-01
BR9804695A (pt) 2001-05-22
SK158098A3 (en) 1999-06-11
PL329790A1 (en) 1999-05-24
KR19990045365A (ko) 1999-06-25
HRP980602B1 (en) 2006-07-31
HU229481B1 (hu) 2014-01-28
PT918059E (pt) 2003-11-28
HRP980602A2 (en) 1999-08-31
BR9804695B1 (pt) 2010-11-30
JP4567821B2 (ja) 2010-10-20
IL127132A0 (en) 1999-09-22
AR016011A1 (es) 2001-05-30
CZ297564B6 (cs) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2239641C2 (ru) Замещенные производные имидазолидина, способ получения и фармацевтический препарат
US6514952B1 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
AU747789B2 (en) 5-membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
US6838439B2 (en) Heterocytes as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
JP4537505B2 (ja) 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98009658A (en) Derivatives of imidazolidine replaced, its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151119