SK284851B6 - Substituované imidazolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Substituované imidazolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK284851B6
SK284851B6 SK1580-98A SK158098A SK284851B6 SK 284851 B6 SK284851 B6 SK 284851B6 SK 158098 A SK158098 A SK 158098A SK 284851 B6 SK284851 B6 SK 284851B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
optionally substituted
aryl
Prior art date
Application number
SK1580-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK158098A3 (en
Inventor
Volkmar Wehner
Hans Ulrich Stilz
Wolfgang Schmidt
Dirk Seiffge
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Publication of SK158098A3 publication Critical patent/SK158098A3/sk
Publication of SK284851B6 publication Critical patent/SK284851B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Substituované imidazolidínové deriváty vzorca (I), kde B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e a h majú význam uvedený v nárokoch, ktoré sú cennými účinnými zložkami liečiv, napríklad na liečbu alebo profylaxiu zápalových ochorení alebo alergických ochorení; sú inhibítormi adhézie a migrácie leukocytov a/alebo antagonistami receptorov adhézie VLA-4 prináležiacich do skupiny integrínov; sú vhodné na liečbu alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducou mierou adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov, alebo s nimi súvisia alebo ochorení, v ktorých hrá úlohu interakcia bunka-bunka alebo bunka-matrica, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 a ich ligandov. Opísaný je postup prípravy zlúčenín vzorca (I), ich použitie ako účinných látok liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka substituovaných imidazolidínových derivátov vzorca (I)
v ktorom symboly B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e a h majú uvedený význam. Zlúčeniny vzorca (I) sú cennými účinnými látkami liečiv, ktoré sú vhodné napríklad na liečenie a profylaxiu zápalových ochorení, napríklad reumatoidnej artritídy alebo alergických ochorení. Zlúčeniny vzorca (I) sú inhibítormi adhézie a migrácie leukocytov a/alebo antagonistmi receptorov adhézie VLA-4 patriaceho do skupiny integrínov. Všeobecne sú vhodné na liečenie alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducou mierou adhézie leukocytov a/alebo migrácie leukocytov, alebo s nimi súvisia alebo pri ktorých hrajú úlohu pri ich interakcii bunka-bunka alebo bunka-matrica, ktoré spočívajú vo vzájomnom pôsobení VLA-4-receptorov s ich ligandmi. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca (I), ich použitia najmä ako účinných látok liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré zlúčeniny vzorca (I) obsahujú.
Doterajší stav techniky
Integríny sú skupinou receptorov adhézie, ktoré hrajú dôležitú úlohu v procesoch, pri ktorých dochádza k viazaniu bunka-bunka a bunka-extraceluláma matrica. Integríny majú αβ-heterodimému štruktúru, a vykazujú ďalekosiahle celuláme rozšírenie a vysokú mieru evolučnej konzervácie. K integrínom patrí napríklad fibrinogénový receptor trombocytov, ktorý interaguje predovšetkým s RGD-sekvenciou fibrinogénu, alebo vitronektínový receptor osteoklastov, ktorý interaguje predovšetkým s RGD-sekvenciou vitronektínu alebo osteopontínu. Integríny sa delia do troch veľkých skupín. Prvá je skupina β2 so zástupcami LFA-1, Mac-1 a p 150/95, ktoré sú zodpovedné najmä za interakcie bunka-bunka imunitného systému. Ďalšie skupiny sú βΐ a β3, ktorých zástupcovia sprostredkovávajú hlavne prichytenie buniek na zložky extracelulámych matríc (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integríny podskupiny βΐ nazývané tiež ako VLA-proteiny [very late (activation) antigén], obsahujú najmenej šesť receptorov, ktoré interagujú špecificky s fibronektínom, kolagénom a/alebo laminínom ako ligandy. V skupine VLA je integrín VLA-4 (α4β1) netypický, pokiaľ je obmedzený hlavne na lymfoidné a myeloidné bunky a pri týchto je zodpovedný za interakciu bunka-bunka s veľkým počtom iných buniek. VLA-4 napríklad sprostredkováva interakciu T a B lymfocytov s heparín-II-väzbovým fragmentom ľudského plazmového fibronektínu (FN). Väzba VLA-4 s heparín-11-väzbovým fragmentom plazmového fibronektínu spočíva predovšetkým na interakcii s LDVP-sekvenciou. Na rozdiel od fíbrinogénového alebo vitronektínového receptora nie je VLA-4 typicky RGD-viazaný integrín (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995,73, 347).
V krvi kolujúce leukocyty vykazujú normálne len nepatrnú afinitu k bunkám vaskulámeho endotelu, ktoré obklopujú krvné cievy. Cytokíny, ktoré sú uvoľňované zo zapáleného tkaniva, spôsobia aktiváciu buniek endotelu a tým expresiu veľkého množstva povrchových bunkových antigénov. Tie obsahujú napríklad adhéznu látku ELAM-1 (endothelial celí adhesion molecule-1; označovaná tiež ako E-selektín), ktorá okrem iného viaže neutrofily, látku ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), ktorá interaguje s LFA-1 (leucocyte function-associated antigén 1) leukocytov, a látku VCAM-1 (vascular celí adhesion molecule-1), ktorá viaže rôzne leukocyty, okrem iných aj lymfocyty (Osbom a ďalší, Celí 1989, 59, 1203). Látka VCAM-1 je takisto ako látka ICAM-1 člen skupiny imunoglobulinogénov. Látka VCAM-1 (skôr známa ako INCAM-110) bola preukázaná ako adhézna zlúčenina tak, že bola indukovaná na bunkách endotelu zápalovými cytokínmi, ako je TNF a IL-1 a lipopolysacharid (LPS). Elices a ďalší (Celí 1990, 60, 577) dokázali, že VLA-4 a VCAM-1 tvoria dvojicu receptor-ligand, ktorá sprostredkováva prichytenie lymfocytov na aktivovaný endotel. Väzba VCAM-1 na VLA-4 pritom nenastáva interakciou VLA-4 s RGD-sekvenciou, ktorá nie je v VCAM-1 obsiahnutá (Bcrgelson a ďalší, Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 sa ale vyskytuje tiež na ďalších leukocytoch a cez VCAM-l/VLA-4-adhézny mechanizmus sprostredkováva tiež prichytenie iných leukocytov, ako sú lymfocyty. VLA-4 reprezentuje preto jednotlivý príklad β 1-integrínového receptora, ktorý hrá cez ligandy VCAM-1, napríklad fibronektín, dôležitú úlohu tak pri interakcii bunka-bunka, ako i pri interakcii bunka-extraceluláma matrica.
Cytokínom indukované adhézne molekuly hrajú dôležitú úlohu pri regrutovaní leukocytov v extravaskulámej oblasti tkaniva. Leukocyty sa regrutujú v zápalovej oblasti tkaniva bunkovou adhéznou látkou, ktorá sa exprimuje na povrchu buniek endotelu a slúži ako ligand pre povrchové proteíny leukocytov alebo proteínové komplexy (receptory) leukocytov (pojmy ligand a receptor je možné použiť aj obrátene). Krvné leukocyty sa, skôr ako môžu prejsť do synovia, musia prichytiť na bunky endotelu. Pretože VCAM-1 sa viaže na bunky, ktoré nesú integrín VLA-4 (α4β 1), ako sú eozinofily, lymfocyty T a B, monocyty alebo neutrofily, prináleží tejto látke v mechanizme VCAM-l/VLA-4 funkcia regrutovať takéto bunky z krvného riečišťa v oblasti infekcie (Elices a ďalší, Celí 1990, 60, 577; Osbom, Celí 1990, 62, 3; Issekutz a ďalší, J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
Mechanizmus adhézie VCAM-l/VLA-4 je spájaný s radom fyziologických a patologických procesov. VCAM-1 sa okrem endotelu indukovaného cytokínom okrem iného exprimuje ešte z nasledujúcich buniek: myoblastov, lymfoidných dendritických buniek a tkanivových makrofágov, reumatoidného synovia, cytokínom stimulovaných nervových buniek, buniek parietálneho epitelu, Bowmanových kapsúl, obličkového tubulámeho epitelu, zapáleného tkaniva pri odmietnutí srdcového a obličkového transplantátu a intestinálneho tkaniva pri ochoreniach hosť versus hostiteľ. Látka VCAM-1 je exprimovaná aj niektorými oblasťami arteriálneho endotelu, ktoré zodpovedajú skorému arteriosklerotickému plaku králičieho modelu. Navyše je látka VCAM-1 exprimovaná na folikulámych dendritických bunkách ľudských lymfatických uzlín a nachádza sa na bunkách kostnej drene, napríklad u myší. Neskoršie objavy poukazujú na funkciu látky VCAM-1 pri vývoji B buniek. Látka VLA-4 sa okrem buniek hematopoetického pôvodu nachádza napríklad aj pri bunkách melanómu a VCAM-l/VLA-4-adhézny mechanizmus sa uvádza v spojení s metastázami niektorých tumorov (Rice a ďalší, Science 1989,246, 1303).
Hlavná forma, v ktorej sa látka VCAM-1 in vivo vyskytuje na bunkách endotelu a v ktorej je dominantnou in vivo formou, sa označuje ako VCAM-7D a nesie sedem imunoglobulínových domén. Domény 4, 5 a 6 sa podobajú svojimi aminokyselinovými sekvenciami doménam 1,2 a 3. Štvrtá doména je pri ďalšej, zo šiestich domén pozostávajúcej formy označenej tu ako VCAM-6D, odstránená alternatívnym spájaním. Látka VCAM-6D môže taktiež viazať bunky exprimujúce VLA-4.
Ďalšie údaje o látkach VLA-4, VCAM-1, integríne a adhéznych proteínoch sa nachádzajú napríklad v článkoch Kilgera a Holzmanna, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Celí Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, strana 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16,379.
Na základe mechanizmu VCAM-l/VLA-4 pri procesoch adhézie buniek, ktoré majú význam napríklad pri infekciách, zápaloch alebo ateroskleróze, bola zisťovaná možnosť ničiť ochorenia zásahom do týchto adhéznych procesov, napríklad najmä pri zápalových ochoreniach (Osborn a ďalší, Celí 1989, 59, 1203). Jednou z metód je v tomto prípade použitie monoklonálnych protilátok, ktoré sú zamerané proti VLA-4. Takéto monoklonálne protilátky (mAK), ktoré blokujú ako VLA-4-antagonisty interakciu medzi VCAM-1 a VLA-4, sú známe. Napríklad anti-VLA-4 mAK HP2/1 a HP1/3 inhibujú prichytenie VLA-4 exprimujúcich Ratnosových buniek (bunky podobné ako bunky B) na bunkách endotelu ľudskej pupočnej šnúry a na COS bunkách s VCAM-1 transfekciou. Taktiež inhibuje látka anti-VCAM-1 mAK 4B9 adhéziu Ramosových buniek, Jurkatových buniek (bunky podobné ako bunky T) a HL60-buniek (bunky podobné granulocytom) na COS bunkách podrobených transfekcii genetickými konštruktmi, ktoré vyvolávajú expresiu VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje in vitro s protilátkami, ktoré sú zamerané proti a4-podjednotke VLA-4, ukazujú, že je blokované prichytenie lymfocytov na bunky synoviálneho endotelu adhézie, ktorá hrá úlohu pri reumatoidnej artritíde (van Dinther-Janssen a ďalší, J. Immunol. 1991,147,4207).
Pokusy in vivo výskumu ukázali, že je možné pomocou anti-a4 mAK potlačiť experimentálnu autoimúnnu eneefalomyelitídu. Migrácia leukocytov do oblasti zápalu je taktiež blokovaná monoklonálnou protilátkou proti a4-reťazcu látky VLA-4. Ovplyvnenie adhézneho mechanizmu závislého od VLA-4, protilátkami, bolo skúmané tiež na modeli astmy, prostredníctvom skúmania úlohy VLA-4 pri regrutovaní leukocytov do zapáleného pľúcneho tkaniva (WO-A-93/13798). Anti-VLA-4-protilátky inhibovali neskorú fázu reakcie a reakciu dýchacích ciest alergických oviec.
Od VLA-4 závislý mechanizmus bunkovej adhézie bol skúmaný taktiež na opičom modeli zápalu čriev (inflammatory bowel disease - IBD). Pri tomto modeli, ktorý zodpovedá vredovej kolitíde ľudí, vykázali anti-VLA-4-protilátky značné obmedzenie akútneho zápalu.
Okrem toho sa mohlo preukázať, že od VLA-4 závislá bunková adhézia hrá úlohu pri nasledujúcich klinických podmienkach vrátane nasledujúcich chronických zápalových procesov: reumatoidná artritída (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a ďalší, J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a ďalší, Proc. Natl. Aced. Sci. USA 1993, 90, 10494), systemický lupus erythematosus (Takeuchi a ďalší, J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergie spomaleného typu (alergie typu IV) (Elices a ďalší, Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), mnohonásobná skleróza (Yednock a ďalší, Náture 1992, 356, 63), malária (Ockenhouse a ďalší, J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), artérioskleróza (O'Brien a ďalší, J. Clin. Invest.
1993 , 92, 945), transplantácie (Isobe a ďalší, Transplantation Proceedings 1994, 26, 867 - 868), rôzne malignity napríklad melanóm (Renkonen a ďalší, Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfóm (Freedman a ďalší, Blood 1992, 79, 206) a iné (Albelda a ďalší, J. Celí. Biol. 1991,114,1059).
Blokovanie látky VLA-4 vhodnými antagonistami potom poskytuje účinné liečebné možností liečenia, najmä napríklad rôznych zápalových ochorení vrátane astmy a IBD. Pritom, ako už bolo uvedené, sú antagonisty VLA-4 zvlášť dôležité na liečenie reumatoidnej artritídy, pretože sa leukocyty z krvi musia skôr, ako môžu prejsť do synovia, najskôr prichytiť na bunky endotelu a pri tomto prichytení hrá úlohu VLA-4-receptor. Potom je na bunkách endotelu zápalovými látkami indukovaná látka VCAM-1 (Osborn, Celí 1990,62, 3; Stoolman, Celí 1989, 56, 907) a do oblasti zápalu sú regrutované rôzne leukocyty, ako už bolo uvedené. Pritom dochádza k adhézii buniek T na aktivovanom endoteli hlavne prostredníctvom LFA-l/ICAM-1- a VLA-4/NCAM-l-adhéznych mechanizmov (Springer, Celí 1994, 76, 301). Na väčšine synoviálnych buniek T je pri reumatoidnej artritíde zvýšená kapacita väzby VLA-4 pre VCAM-1 (Postigo a ďalší, J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Navyše je pozorované zosilnenie prichytenia synoviálnych buniek T na fibronektín (Laffon a ďalší, J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a ďalší, J. Immunol. 1992, 149, 1424). Látka VLA-4 je tiež vysoko regulovaná tak v rámci svojej expresie, ako aj pokiaľ ide o svoju funkciu na lymfocyty T reumatoidnej synoviálnej membrány. Zablokovanie väzby látky VLA-4 na svoj fyziologický ligand VCAM-1 a fibronektín umožňuje účinné obmedzenie alebo zmiernenie kĺbových zápalových procesov. To bolo potvrdené aj experimentmi s protilátkou HP2/1 pri Lewisových krysách s adjuvantnou artritídou, pri ktorých bola pozorovaná účinná profylaxia ochorenia (Barbadillo a ďalší, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). Látka VLA-4 je preto dôležitou liečebnou cieľovou zlúčeninou.
Uvedené VLA-4-protilátky a ich použitie ako VLA-4-antagonistov sú opísané v patentových prihláškach WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 a WO-A-95/ /19790.V patentových prihláškach WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 sú opísané ako VLA-4-antagonisty peptidickej zlúčeniny. Použitie protilátok a peptidických zlúčenín ako liečiv má niektoré nedostatky. Napríklad ide o zlú orálnu vhodnosť, ľahkú odbúrateľnosť alebo imunitné vplyvy pri dlhodobom používaní, čo indikuje potrebu VLA-4-antagonistov s priaznivým profilom vlastností na použitie na liečenie a profylaxiu.
V prihláškach WO-A-95/14008, WO-A-94/21607 (US-A-5 658 935), WO-A-93/18057, EP-A-449 079 (US-A-5 686 421), EP-A-530 505 (US-A-5 389 614), EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) a EP-A-584 694 (US-A-5 554 594) sú opísané substituované 5-členné heterocykly, ktoré majú na N-terminálnom konci molekuly aminoskupinu, amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu a vykazujú spomaľujúci účinok na agregáciu trombocytov. V prihláške EP-A-796 855 sú opísané ďalšie heterocykly, ktoré sú inhibítormi resorpcie kostí. V prihláškach EP-A-842 943, EP-A-842 945 a EP-A-842 944 (nemecké patentové prihlášky 19647380.2, 19647381.0 a 19647382.9) je opísané, že zlúčeniny z týchto skupín a ďalšie zlúčeniny prekvapujúco inhibujú aj adhéziu leukocytov a sú VLA-4-antagonisty. Ďalšie výskumy ukázali, že silnými inhibítormi adhézie leukocytov a/alebo VLA-4-antagonisty sú tiež zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde
W je dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí skupina R'-A-C(R13) a
R’-A-L c kde kruhový systém
L C
Mmí môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka a atóm kyslíka, môže byť nasýtený alebo jedenkrát nenasýtený a môže byť substituovaný l alebo 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi R13 a/alebo môže byť substituovaný jedným alebo dvoma dvojito viazanými atómami kyslíka, a kde L je skupina C(R13) alebo atóm dusíka a kde ml a m2 sú nezávisle od seba čísla 0, 1, 2, 3 alebo 4, súčet ml + m2 je však 1,2, 3 alebo 4;
Y je karbonylová skupina alebo tiokarbonylová skupina;
A je priama väzba, jeden z dvojväzbových zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylénová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, fenylénová skupina, fenylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo dvojväzbový zvyšok päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka alebo dvojito viazaným atómom kyslíka alebo síry, pričom vo fenylénalkylovej skupine je zvyšok R1 viazaný na fenylénovú skupinu;
B je dvojväzbový metylénový alebo etylénový zvyšok, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvomi rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovom zvyšku prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
E skupina R10CO alebo skupina R8CO-O-CH2;
R je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, pričom všetky skupiny R sú od seba nezávislé a skupiny R môžu byť rovnaké alebo rôzne;
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, na arylovej skupine prípadne substituovaná skupina R21-(aryl) obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná (R21-(aryl)-alkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo jeden zo zvyškov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí skupina X-NH-C(=NH)-R20-, skupina X'-NH-R20-, R22N(R2I)-C(O)-, skupina 0= a skupina S=;
X je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, pripadne substituovaná arylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, prípadne substituovaná aryloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovej skupine, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina;
XI má jeden z významov uvedených pre X alebo je to skupina R'-NH-C(=N-R), kde R' a R” majú nezávisle od seba význam X;
R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka;
R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo šiestimi atómami fluóru, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovcj časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, bicykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca v bicykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, tricykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, skupina R'’NH, skupina COOR2’, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 alebo skupina CONHR15;
R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina R5, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómov uhlíka, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až atómov uhlíka, skupina R6-CO, skupina R7-CO, tetrazolylová skupina, trifluórmetylová skupina;
R5 je prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka alebo jeden zo zvyškov prípadne substituovaných monocyklických alebo bicyklických, päťčlenných až dvanásťčlenných heterocyklických kruhov, ktoré môžu byť aromatické, čiastočne nasýtené alebo úplne nasýtené a môžu obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
R6 je zvyšok prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, iminokyseliny, pripadne N-alkylovanej azaaminokyseliny, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka alebo N-(arylalkylovanej) azaaminokyseliny, ktorá obsahuje v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť na arylovom zvyšku substituovaná, alebo je zvyšok dipeptidu, alebo tripeptidu, ako aj ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami používanými v chémii peptidov a pričom atómy dusíka v amidových väzbách v skupine R6-CO môžu niesť zvyšok R ako substituent;
R7 je zvyšok päťčlenného až sedemčlenného, nasýteného monocyklického alebo bicyklického heterocyklu viazaného cez atóm dusíka, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne ďalšie heteroatómy v kruhu zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný na atómoch uhlíka a na ďalších atómoch dusíka v kruhu, pričom ďalšie atómy dusíka v kruhu môžu niesť ako substituenty rovnaké alebo rôzne zvyšky zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina Rh, skupina HCO, skupina RhCO, skupina RhO-CO, HO-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a R^O-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a Rh je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka alebo na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môžu byť tiež substituovaná na fenylovej skupine;
R10 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkoxylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť na arylovom zvyšku tiež substituovaná, prípadne substituovaná aryloxyskupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, mono- alebo di(alkyl)amino skupina obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminokarbonylalkoxylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo mono- alebo di-alkylaminokarbonylalkoxylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
R11 je atóm vodíka, skupina Rl2a, skupina R12a-CO, skupina R12a-O-CO, skupina R1 -CO, alebo R12a-S(O)2;
RI2a je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka alebo zvyšok R15;
R1·1'1 je aminoskupina, di-(alkyl)-aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo skupina R12a-NH;
R13 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R15 je R16-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina R16;
R16 je šesťčlenný až štmásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a oxoskupiny;
R20 je priama väzba alebo alkylénový zvyšok obsahujúci 1 až 2 atómy uhlíka;
R21 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het- alebo Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom alkylové skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované atómom fluóru a skupiny R21 sú, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne;
R22 je skupina R21-, skupina R21N(R21)- alebo skupina R2IN(R21)-C(=N(R21))-;
R30 je jeden zo zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31, skupina Rä2(R)N-CS-N(R)-R31, skupina R32-CO-N(R)-R31 alebo skupina R32(R)N-CO-R31, pričom R30 nemôže byť skupina R32-CO-N(R)-R31, pokiaľ súčasne W je skupina R’-A-C(R13), A je priama väzba a R1 a R13 je atóm vodíka;
R31 je dvojväzbový zvyšok -R33-R34-R35-R36-, pričom R36 je viazané na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vo vzorci (i);
R32 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsa hujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
R33 je priama väzba alebo dvojväzbový alkylénový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
R34 je jeden z dvojväzbových zvyškov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylénová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, pripadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a prípadne substituovaná heteroarylénová skupina;
R35 je priama väzba alebo dvojväzbový alkylénový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómov uhlíka;
R36 je priama väzba, skupina -CO- alebo skupina -S(O)n-; Het je zvyšok monocyklického alebo polycyklického, päťčlenného až dvanásťčlenného, aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý obsahuje 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka a atóm kyslíka ako súčasť kruhu a môže byť pripadne raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi;
e a h sú nezávisle od seba 0 alebo 1; n je 1 alebo 2;
vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Pokiaľ sa zvyšky alebo substituenty môžu vyskytovať v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) viackrát, majú od seba nezávislé uvedené významy a sú rovnaké alebo rôzne. V kombinovaných zvyškoch, napríklad v arylalkylovej skupine, vychádza voľná väzba, pomocou ktorej je pripojený zvyšok, z pravého konca názvu uvedenej zložky, v prípade arylalkylových zvyškov teda z alkylovej skupiny, na ktorú je potom ako substituent pripojená arylová skupina.
Alkylové skupiny môžu byť priame alebo rozvetvené. Toto platí tiež, keď nie sú substituenty alebo sa vyskytujú ako substituenty iných zvyškov, napríklad v alkoxyzvyškoch, alkoxykarbonylových zvyškoch alebo arylalkylových zvyškoch.
Medzi príklady vhodných alkylových skupín patrí metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová skupina, n-decylová skupina, n-undecyová skupina, n-dodecylová skupina, n-tridecylová skupina, n-pentadecylová skupina, n-hexadecylová skupina, n-heptadecylová skupina, n-oktadecylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, izopentylová skupina, izohexylová skupina,
3-metylpentyIová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 2,3,5-trimetylhexylová skupina, «á-butylová skupina, ŕerobutylová skupina, terc-pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zvyškami sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, seA-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, n-hexylová skupina a izohexylová skupina. Pokiaľ sú alkylové skupiny substituované atómom fluóru, môžu obsahovať, ak nie je uvedené inak, napríklad 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómov fluóru. Príkladom alkylovej skupiny substituovanej fluórom môže byť metylová skupina vo forme trifluórmetylovej skupiny.
Alkylénové skupiny (=alkándiylové skupiny), ktoré sú dvojväzbové, sú odvodené od alkánového zvyšku, môžu byť tiež priame alebo rozvetvené. Môžu byť viazané na ktorejkoľvek pozícii. Príklady alkylénových zvyškov sú príslušné dvojväzbové zvyšky, ktoré zodpovedajú uvede ným jednoväzbovým zvyškom, napríklad metylénová skupina, etylénová skupina (= 1,2-etylénová skupina alebo 1,1-etylénová skupina), trimetylénová skupina (= 1,3-propylénová skupina), tetrametylénová skupina (= 1,4-butylénová skupina), pentametylénová skupina, hexametylénová skupina alebo alkylovou skupinou substituovaná metylénová skupina alebo etylénová skupina. Príklady substituovaných metylénových skupín sú metylénové skupiny, ktoré sú substituované jednou metylovou skupinou, jednou etylovou skupinou, jednou n-propylovou skupinou, jednou izopropylovou skupinou, jednou n-butylovou skupinou, jednou izobutylovou skupinou, jednou ferc-butylovou skupinou, jednou n-pentylovou skupinou, jednou izopentylovou skupinou alebo jednou n-hexylovou skupinou. Substituovaná etylénová skupina môže byť substituovaná tak na jednom atóme uhlíka, ako aj na druhom atóme uhlíka alebo tiež na obidvoch atómoch uhlíka.
Tiež alkenylovú zvyšky a alkenylénové zvyšky (= alkéndiylové zvyšky) rovnako ako alkinylové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené. Príklady alkenylových zvyškov sú vinylová skupina, 1-propenylová skupina, alylová skupina, butenylová skupina, 2-metyl-l -propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, príklady alkenylénových zvyškov sú vinylénová skupina, propenylénová skupina, butenylénová skupina, príklady alkinylových zvyškov sú etinylová skupina, 1 -propinylová skupina, propargylová skupina.
Cykloalkylovými skupinami sú zvlášť cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cyklononylová skupina, cyklodecylová skupina, cykloundecylová skupina a cyklododecylová skupina, ktoré môžu byť tiež substituované napríklad alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka. Príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov sú 4-metyl cyklohexylová skupina a 2,3-dimetylcyklopentylová skupina. Tieto vysvetlenia cykloalkylových zvyškov platia vhodne pre cykloalkylénová zvyšky (= cykloalkándiylové zvyšky), ktoré sú dvojväzbovými zvyškami odvodenými od cykloalkánových zvyškov. Cykloalkylénové zvyšky môžu byť viazané na ktorejkoľvek pozícii.
Bicykloalkylové zvyšky, tricykloalkylové zvyšky a zvyšky R16, ktorými sú šesťčlenné až dvadsaťštyričlenné bicyklické a tricyklické zvyšky sa získajú formálnym odtrhnutím jedného atómu vodíka z bicyklu, respektíve tricyklu. Základné bicykly a tricykly môžu v kruhu obsahovať iba atómy uhlíka, čo sa môže týkať tiež bicykloalkánov a tricykloalkánov. V prípade, keď zvyšok R16 obsahuje ale tiež jeden až štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, tiež môže isť o aza-, oxa- a tiabicykloalkány a -tricykloalkány. Pokiaľ sú prítomné heteroatómy, je výhodný jeden alebo dva heteroatómy, zvlášť atóm dusíka alebo atóm kyslíka. Heteroatómy sa môžu nachádzať v ľubovoľnej pozícii skeletu bicykla, respektíve tricykla, môžu sa nachádzať v mostíkoch alebo v prípade atómu dusíka tiež v mieste, kde je mostík pripojený. Nielen bicykloalkány a tricykloalkány, ale tiež ich heteroanalógy môžu byť celkom nasýtené alebo môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb. Výhodne obsahujú jednu alebo dve dvojité väzby alebo sú najmä celkom nasýtené. Nielen bicykloalkány a tricykloalkány, ale tiež ich heteroanalógy a nielen nasýtené, ale tiež nenasýtené zvyšky môžu byť nesubstituované alebo v akejkoľvek vhodnej pozícii substituované jednou alebo viacerými oxoskupinami a/alebo jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovou skupinou
SK 284851 Β6 alebo izopropylovou skupinou, výhodne metylovou skupinou. Voľná väzba bicyklických alebo tricyklických zvyškov sa môže nachádzať v ľubovoľnej pozícii molekuly, zvyšok môže byť tiež viazaný cez atóm, ktorý je v mieste pripojenia mostíka, alebo atóm mostíka. Voľná väzba sa môže tiež nachádzať v ľubovoľnej stereochemickej polohe, napríklad na niektorej exopozícii alebo na niektorej endopozícii.
Príklady základných štruktúr bicyklických kruhových systémov, z ktorých sa odvodzuje bicyklický zvyšok, sú norbomán (=bicyklo[2,2, ljheptán), bicyklo[2,2,2]oktán a bicyklo[3,2,l]oktán, príklady systémov obsahujúcich heteroatóm, systémov, ktoré sú nenasýtené alebo substituované zahŕňajú 7-azabicyklo[2,2,ljheptán, bicyklo[2,2,2]okt-5-én a gáfor (=1,7,7-trimetyl-2-oxobicyklo[2,2,ljheptán).
Príklady systémov, od ktorých je možné odvodiť tricyklický zvyšok, sú twistán (= tricyklo[4,4,0,03’8]dekán), adamantán (= tricyklo[3,3,l ,l3’7]dekán), noradamantán (= tricyklo[3,3,l,03’7]nonán), tricyklo[2,2,1,02'6]heptán, tricyklo[5,3,2,04,9]dodekán, tricyklo[5,4,0,02,9]undekán alebo tricyklo[5,5,l ,03,11]trídekán.
Výhodné sú bicyklické alebo tricyklické zvyšky odvodené od premostených bicyklov respektíve tricyklov, tiež od systémov, ktoré majú v kruhu jeden alebo viac, napríklad dva atómy spoločné. Výhodné sú, ak nie je uvedené inak, ďalej tiež bicyklické alebo tricyklické zvyšky obsahujúce 6 až 18 členov kruhu, zvlášť výhodné sú tie, ktoré obsahujú 6 až 14 atómov kruhu, najvýhodnejšie sú tie, ktoré obsahujú 7 až 12 atómov kruhu.
Zvlášť výhodné sú bicyklické alebo tricyklické zvyšky, ktorými je napríklad bicykloalkylová skupina alebo tricykloalkylová skupina, 2-norbomylový zvyšok, nielen ten, ktorý má voľnú väzbu v exopolohe, ale tiež ten, ktorý má voľnú väzbu v endopolohe, 2-bicyklo[3,2,l]oktylový zvyšok, adamantylový zvyšok, nielen 1-adamantylový zvyšok, ale tiež 2-adamantylový zvyšok, homoadamantylový zvyšok a noradamantylový zvyšok, napríklad 3-noradamantylový zvyšok. Výhodnejšie sú 1-adamantylový zvyšok a 2-adamantylový zvyšok.
Uvedené vysvetlenia týkajúce sa jednoväzbových bicykloalkylových zvyškov a tricykloalkylových zvyškov platia vhodne pre dvojväzbové bicykloalkylénové zvyšky a tricykloalkylénové zvyšky (= bicykloalkándiylové zvyšky a tricykloalkándiylové zvyšky).
Príklady arylových skupín obsahujúcich 6 až 14 atómov uhlíka sú fenylová skupina, naftylová skupina, napríklad 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, bifenylylová skupina, napríklad 2-bifenylylová skupina, 3-bifenylylová skupina a 4-bifenylylová skupina, antrylová skupina alebo fluorenylová skupina, príklady arylových skupín obsahujúcich 6 až 10 atómov uhlíka sú 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a fenylová skupina. Bifenylylové zvyšky, naftylová zvyšky a najmä fenylové zvyšky sú výhodnými arylovými zvyškami. Arylové zvyšky, najmä fenylové zvyšky, môžu byť nesubstituovaná alebo raz alebo viackrát, napríklad raz, dvakrát, trikrát alebo štyrikrát substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami. Substituované arylové zvyšky, najmä fenylové zvyšky, sú výhodne substituované zvyšky zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina; alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxylová skupina; alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, napríklad 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami fluóru, ako je trifluórmetoxyskupina; atóm halogénu; nitroskupina; aminoskupina; trifluórmetylová skupina; hydroxylová skupina; hydroxyalkylová skupina ako napríklad hydroxymetylová skupina alebo 1-hydroxyetylová skupina alebo 2-hydroxyetylová skupina; metyléndioxyskupina; etyléndioxyskupina; formylová skupina; acetylová skupina; kyanoskupina; hydroxykarbonylová skupina; aminokarbonylová skupina; alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; fenylová skupina; fenoxyskupina; benzylová skupina; benzyloxyskupina; tetrazolylová skupina. Príslušné príklady substituovaných arylových zvyškov sú arylalkylovú skupina, arylkarbonylová skupina, atď. Arylalkylová skupina je napríklad 1- a 2-naftylmetylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmetylová skupina a 9-fluorenylmetylová skupina a najmä benzylová skupina, všetky tieto skupiny môžu byť tiež substituované. Substituované arylalkylové skupiny sú napríklad benzylová skupina a naftylmetylová skupina, ktoré sú v arylovej časti substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad 2-, 3- a 4-metylbenzylová skupina, 4-izobutylbenzylová skupina, 4-terc-butylbenzylová skupina, 4-oktylbenzylová skupina, 3,5-dimetylbenzylová skupina, pentametylbenzylová skupina, 2-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-l-naftylmetylová skupina, 1-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- a 8-metyl-2-naftylmetylová skupina; benzylová skupina a naftylmetylová skupina, môžu byť raz alebo viackrát substituované v arylovej časti alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad 4-metoxybenzylová skupina, 4-neopentyloxybenzylová skupina, 3,5-dimetoxybenzylová skupina, 2,3,4-trimetoxybenzylová skupina;
3.4- metyléndioxybenzylová skupina; trifluórmetoxybenzylová skupina; nitrobenzylová skupina, napríklad 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina; halogénbenzylová skupina, napríklad 2-, 3- a 4-chlór a 2-, 3- a 4-fluórbenzylová skupina,
3.4- dichlórbenzylová skupina, pentafluórbenzylová skupina; trifluórmetylbenzylová skupina, napríklad 3- a 4-trifluórmetylbenzylová skupina alebo 3,5-bistrifluórmetylbenzylová skupina. Substituované arylalkylové skupiny môžu tiež obsahovať vzájomne rôzne substituenty. V zlúčeninách vzorca (I) nie sú všeobecne prítomné viac ako dve nitroskupiny na molekulu.
V monosubstituovaných fenylových skupinách môže byť substituent prítomný v polohe 2-, 3- alebo 4-. Dvakrát substituovaná fenylová skupina môže byť substituovaná v polohe 2,3-, v polohe 2,4-, v polohe 2,5-, v polohe 2,6-, v polohe 3,4- alebo v polohe 3,5-, V trikrát substituovaných fenylových zvyškoch sú substituenty prítomné v polohe
2.3.4- , v polohe 2,3,5-, v polohe 2,4,5-, v polohe 2,4,6-, v polohe 2,3,6- alebo v polohe 3,4,5-.
Uvedené vysvetlenia jednoväzbových arylových zvyškov platia pre dvojväzbové arylénové zvyšky, ktoré sú dvojväzbovými zvyškami odvodenými od aromátov. Arylénové zvyšky sú pripojené v ľubovoľnej polohe. Príkladom arylénového zvyšku sú fenylové skupiny, ako napríklad 1,4-fenylénová skupina alebo 1,3-fenylénová skupina.
Fenylénalkylová skupina je výhodne fenylénmetylová skupina (-C6H4-CH2) alebo fenylénetylová skupina (napríklad -C6H4-CH2-CH2-).
Heteroarylová skupina je zvyšok monocyklického alebo polycyklického aromatického systému obsahujúceho 5 až 14 členov kruhu, ktorý obsahuje 1, 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov ako členov kruhu. Príklady heteroatómov sú atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Pokiaľ je prítomných viac heteroatómov, môžu byť rovnaké alebo rôzne. Heteroarylové skupiny môžu byť tiež nesubstituované alebo raz alebo viackrát, napríklad raz, dvakrát alebo trikrát substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami fluóru, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka ako napríklad hydroxymetylová skupina alebo 1-hydroxyetylová skupina alebo 2-hydroxyetylová skupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina, formylová skupina, acetylová skupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina, tetrazolylová skupina. Výhodné sú heteroarylové monocyklické alebo bicyklické aromatické skupiny, obsahujúce 1, 2, 3 alebo 4, výhodne 1,2 alebo 3, rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktoré obsahujú 1, 2, 3 alebo 4, výhodne 1 až 3, rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupina, aminoskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina a benzylová skupina. Zvlášť výhodné sú heteroarylové monocyklické alebo bicyklické aromatické skupiny obsahujúce 5 až 10 atómov v kruhu, najmä päťčlenné až šesťčlenné monocyklické aromatické skupiny obsahujúce 1, 2 alebo 3, najmä 1 alebo 2, rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a obsahujúce 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina a benzylová skupina.
Heterocykly, ktoré sú monocyklickými alebo bicyklickými päťčlennými až dvanásťčlennými heterocyklickými kruhmi, môžu byť aromatické alebo čiastočne nasýtené alebo úplne nasýtené. Môžu byť nesubstituované alebo na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka alebo na jednom alebo viacerých atómoch dusíka substituované rovnakými alebo rôznymi substituentmi, ako je uvedené pre heteroarylové zvyšky. Najmä môžu byť heterocyklické kruhy raz alebo viackrát, napríklad raz, dvakrát, trikrát alebo štyrikrát substituované na atómoch uhlíka rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxyskupina, fenylalkoxyskupina napríklad benzyloxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina alebo trifluórmetylová skupina a/alebo môžu byť kruhové atómy dusíka v heterocyklickom kruhu substituované zvyškami zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina alebo etylová skupina, pripadne substituovaná fenylová skupina alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad benzylová skupina.
Skupina Het zahŕňa aromatické heterocykly a heteroaromatické zvyšky, ak tieto vzhľadom na počet členov kruhu a heteroatómov patria do jej (skupiny Het) definície. Skupina Het zahŕňa naviac tiež nearomatické heterocykly, ktoré sú celkom nasýtené, alebo v kruhu obsahujú jednu alebo niekoľko dvojitých väzieb. Skupina Het môže byť prípadne substituovaná na atóme dusíka a/alebo na atóme uhlíka jedným alebo viacerými, napríklad 1, 2, 3 alebo 4, rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými napríklad zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná fenoxyskupina, benzyloxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a všeobecne esterové skupiny, acylové skupiny, oxoskupiny, tioxoskupiny, kde alkylové skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru.
Príklady základných štruktúr heterocyklov, ktoré sú základom heteroarylových zvyškov, zvyškov Het, zvyškov monocyklických alebo bicyklických päťčlenných až dvanásťčlenných heterocyklických kruhov, dvojväzbových zvyškov päťčlenných alebo šesťčlenných heterocyklov, skupín R7, ktoré sú heterocyklickými zvyškami alebo skupín R16, ktoré sú heterocyklickými zvyškami, sú (ak v jednotlivých prípadoch patria do uvedenej definície) pyrol, furán, tiofén, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, pyridin, pyrazín, pyrimidín, indol, izoindol, indazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, chinazolin, cinolín, β-karbolín a s benzoskupinou anelované, s cyklopentánovou skupinou anelované, s cyklohexánovou skupinou anelované alebo s cykloheptaskupinou anelované deriváty týchto heterocyklov.
Dusíkaté heterocykly môžu tvoriť tiež N-oxidy alebo kvartérne soli.
Zvyšky, ktoré sú heteroarylové alebo zvyšky monocyklických alebo bicyklických päťčlenných až dvanásťčlenných heterocyklických kruhov, sú napríklad 2- alebo 3-pyrolyíová skupina, fenylpyrolylová skupina, napríklad 4alebo 5-fenyl-2-pyrolylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, 4-imidazolylová skupina, metylimidazolylová skupina, napríklad 1-metyl-2-, -4- alebo -5-imidazolylová skupina, l,3-tiazol-2-ylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyndylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridyl-N-oxidová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- alebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, napríklad Ι-metyl-, 5-metyl-, 5-metoxy-,
5-benzyloxy-, 5-chlór- alebo 4,5-dimetyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- alebo -3-indolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová skupina, cyklohepta[b]-5-pyrolylová skupina, 2-, 3- alebo 4-chinolylová skupina, 1-, 3- alebo 4-izochinolylová skupina, l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylo vá skupina,2-chinoxalinylová skupina, 2-benzofuranylová skupina, 2-benzotienylová skupina, 2-benzoxazolylová skupina alebo 2-benzotiazolylová skupina alebo, ako zvyšky čiastočne nasýtených alebo celkom nasýtených heterocyklických kruhov môžu byť uvedené napríklad tiež dihydropyridinylová skupina, pyrolidinylová skupina, napríklad 2- alebo 3-(N-metylpyrolidinyl)ová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, tetrahydrotienylová skupina, benzodioxolanylová skupina.
Vysvetlenie heteroarylových zvyškov platí príslušne pre dvojväzbové heteroarylénové zvyšky, ktoré sú odvodené od heteroaromátov.
Zvyšok R7 môže byť heterocyklický zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi na atóme uhlíka a/alebo naviac na dusíkovom atóme v kruhu. Atómy uhlíka môžu byť napríklad substituované zvyškom zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, oxoskupina, kyanoskupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina, tetrazolylová skupina, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylová skupina, etylová skupina alebo Zerc-butylová skupina, alkoxyskupina, napríklad metoxyskupina, hydroxyskupina, oxoskupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina, benzyloxyskupina. Atómy síry sa môžu oxidovať na sulfoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu. Príklady zvyškov Het sú 1-pyrolidinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, 1-piperazinylová skupina, 4-substituovaná 1-piperazinylová skupina, 4-morfolinylová skupina, 4-tiomorfolinylová skupina, 1-oxo-4-tiomorfolinylová skupina, l,l-dioxo-4-tiomorfolinylová skupina, perhydroazepin-l-ylová skupina, 2,6-dimetyl- 1-piperidinylová skupina, 3,3-dimetyl-4-morfolinylová skupina, 4-izopropyl-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperazinylová skupina, 4-acetyl-1-piperazinylová skupina, 4-etoxykarbonyl-1 -piperazinylová skupina.
Atómom halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Substítuent na skupine B, ktorou je substituovaná metylénová skupina alebo substituovaná etylénová skupina, môže okrem jedného obsahovať, ak ide o substituenty zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovcj časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina a na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aj ďalší cyklus. Ďalej môže byť substítuent na skupine B, ktorou je metylénová skupina alebo etylénová skupina, ak ide o substítuent zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, acyklický. Tieto acyklické substituenty môžu obsahovať 2, 3, 4,
5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka a v prípade nasýteného alkylového zvyšku tiež 1 atóm uhlíka. Alkenylové zvyšky a alkinylové zvyšky môžu obsahovať dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu v ľubovoľnej polohe a v prípade dvojitej väzby môžu vykazovať konfiguráciu cis alebo konfiguráciu trans. Ako je uvedené, môžu byť tieto alkylové zvyšky, alkenylové zvyšky a alkinylové zvyšky priame alebo rozvetvené.
Ako príklady substituentov, ktoré môže niesť B metylénová skupina alebo etylénová skupina sú uvedené najmä metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, izopentylová skupina, izohexylová skupina, seá-butylová skupina, /erc-butylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 3-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, etinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, 6-hexinylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, 1-fenyletylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, 4-bifenylylmetylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentylmctylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, 2-cyklohexyletylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyridylmetylová skupina, 3-pyridylmetylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-(4-pyridyl)etylová skupina, 2-furylmetylová skupina, 3-furylmetylová skupina, 2-tienylmetylová skupina, 3-tienylmetylová skupina alebo 2-(3-indolyl)etylová skupina.
R6 je priamy zvyšok aminokyseliny, iminokyseliny alebo azaaminokyseliny alebo dipeptidu alebo tripeptidu, ako je obvyklé v peptidovej chémii odvodený od príslušnej aminokyseliny, iminokyseliny alebo azaaminokyseliny alebo sa získa z dipeptidu alebo tripeptidu tým, že sa z koncovej N-aminoskupiny alebo iminoskupiny formálne oddelí atóm vodíka. Cez takto vzniknutú voľnú väzbu na aminoskupine alebo na iminoskupine sa táto skupina potom peptidicky spojí pomocou amidickej väzby so skupinou CO v skupine R6-CO.
Prírodné a syntetické aminokyseliny môžu existovať vo všetkých stereochemických formách, napríklad v D-forme, L-forme vo forme zmesi stereoizomérov, napríklad vo forme racemátu. Výhodnými amininokyselinami sú a-aminokyseliny a β-aminokyseliny, zvlášť výhodné sú a-aminokyseliny. Ako príklady sú uvedené nasledujúce aminokyseliny (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, zväzok 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, ^Abu, ABz, 2ABz, sAca, Ach., Acp, Adpd, Ahb, Aib, SAib, Ala. llAla, AAla, Alg, All. Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Aan, Asp, Asu, Aze, A21, Bal, Bph, Can, Cic, Cys, (Cy·),, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapra, Pasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hÄla, hArg, hCye, hGln, hGlu, Hde, hlle, KLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, íle, lae, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, bsg, Lys, ULys, iLys, Met, Mím, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen,
Phe, Phg, Pic, Pro, ÁPro, Fse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar,
Sec, Sem, Ser, Thi, SThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp,
Trta, Tyr, Val, terc-butylglycín (Tbg), neopentylglycín (Npg), cyklohexylglycín (Chg), cyklohexylalanín (Cha), 2-tienylalanín (Thia), 2,2-difenylaminooctová kyselina, 2-(p
-tolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlórfenyl)aminooctová kyselina.
R6 jc zvyšok prírodnej alebo syntetickej ot-aminokyseliny, môže mať napríklad vzorec -N(R)-CH(SC)-CO-AG, kde CO-AG je kyselinová skupina aminokyseliny alebo jej derivát, napríklad esterová skupina, amidová skupina alebo skupina obsahujúca peptidový zvyšok a SC je postranný reťazec α-aminokyseliny, napríklad jeden zo substituentov, ktoré sa vyskytujú v α-polohe uvedených aminokyselín. Príklady vedľajších reťazcov sú alkylové skupiny, napríklad metylová skupina v alaníne alebo izopropylová skupina vo valíne, benzylová skupina vo fenylalanine, fenylová skupina vo fenylglycíne, 4-aminobutylová skupina v lyzíne alebo hydroxykarbonylmetylová skupina v kyseline asparágovej. Takéto vedľajšie reťazce a aminokyseliny môžu byť ku skupine pripojené okrem chemickej väzby napríklad tiež na základe svojich fyzikálno-chemických vlastností. Napríklad lipofilné postranné reťazce hydroftlných postranných reťazcov, ktoré obsahujú poláme skupiny, môžu byť odlišné. Príklady lipofilných postranných reťazcov, ktoré môžu byť obsiahnuté v aminokyselinách, ktoré reprezentuje skupina R6, sú alkylové zvyšky, arylalkylové zvyšky alebo arylové zvyšky. Uvedené sa týka aminokyselín, ktoré sú časťou zvyškov R6 dipeptidov alebo tripeptidov.
Azaaminokyseliny sú prírodné alebo syntetické aminokyseliny, v ktorých je skupina CH- nahradená atómom dusíka, napríklad v α-aminokyselinách je nahradený centrálny atóm uhlíka \/H
Ako zvyšky iminokyselín sú vhodné najmä nasledujúce zvyšky heterocyklov: pyrolidín-2-karboxylová kyselina; piperidín-2-karboxylová kyselina; 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina;dekahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina; oktahydroindol-2-karboxylová kyselina; dekahydrochinolín-2-karboxylová kyselina; oktahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylová kyselina; 2-azabicyklo[2,2,2]oktán-3-karboxylová kyselina; 2-azabicyklo[2,2,ljheptán-3-karboxylová kyselina; 2-azabicyklo[3,l,0]hcxán-3-karboxylová kyselina; 2-azaspiro[4,4]nonán-3-karboxylová kyselina; 2-azaspiro[4,5]dekán-3-karboxylová kyselina; spiro(bicyklo[2,2,l]heptán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová kyselina; spiro(bicyklo[2,2,2]oktán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová kyselina; 2-azatricyklo[4,3,0,l6'9]dekán-3-karboxylová kyselina; dekahydrocyk!ohepta[b]pyrol-2-karboxylová kyselina; dekahydrocyklookta[c]pyrol-2-karboxylová kyselina; oktahydrocyklopenta[c]pyrol-2-karboxylová kyselina; oktahydroizoindol-1-karboxylová kyselina; 2,3,3a,4,5a-hexahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylová kyselina; 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová kyselina; tetrahydrotiazol-4-karboxylová kyselina; izoxazolidín-3-karboxylová kyselina; pyrazolidín-3-karboxylová kyselina; hydroxypyrolidín-2-karboxylová kyselina; všetky môžu byť prípadne substituované (pozri nasledujúce vzorce):
ςν ocr·
I ι 1
N N |
HO
I
Uvedené zvyšky základných heterocyklov sú napríklad opísané v US-A-4 344 949; US-A-4 374 847; US-A-4 350 704; EP-A-29 488; EP-A-31 741; EP-A-46 953; EP-A-49 605; EP-A-49 658; EP-A-50 800; EP-A-51 020; EP-A-52 870; EP-A-79 022; EP-A-84 164; EP-A-89 637; EP-A-90 341; EP-A-90 362; EP-A-105 102; EP-A-109 020; EP-A-11 1 873; EP-A-271 865 a EP-A-344 682.
Dipeptidy a tripeptidy môžu ako základné kamene obsahovať prírodné alebo syntetické aminokyseliny, iminokyseliny, ako aj azaaminokyseliny. Okrem toho môžu byť prírodné alebo syntetické aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, dipeptidy a tripeptidy tiež vo forme derivátov karboxylovej skupiny, napríklad ako estery alebo amidy, ako napríklad metylester, etylester, n-propylester, izopropylester, izobutylester, Arc-butylester, benzylester, nesubstituované amidy, metylamid, etylamid, semikarbazid alebo -aminoalkylamid obsahujúci v alkylovej časti 2 až 8 atómov uhlíka.
Funkčné skupiny vo zvyškoch aminokyselín, iminokyselín, azaaminokyselín, dipeptidov a tripeptidov, ako aj iné časti zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť chránené. Vhodné ochranné skupiny, ako napríklad uretánové ochranné skupiny, karboxylové ochranné skupiny a skupiny chrániace vedľajšie reťazce sú opísané v Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, č. 3, strany 14 až 23, a v Btillesbach, Kontakte (Merck) 1980, č. 1, strany 23 až 35. Medzi výhodné patria: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú najmä farmaceutický využiteľné alebo netoxické soli. Od zlúčenín všeobecného vzorca (1), ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad karboxylovú skupinu, sú takými soľami napríklad soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, ako napríklad sodná soľ, draselná soľ, horečnatá soľ a vápenatá soľ, alebo amóniové soli, ako napríklad soli s fyziologicky prijateľnými kvartémymi amóniovými iónmi a kyslé adičné soli s amoniakom a fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, ako je napríklad trietylamín, etanolamin, tris(2-hydroxyetyl)amín, a,a,a-tris(hydroxymetyl)rnetylamín alebo s aminokyselinami, najmä zásaditými aminokyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú zásadité skupiny, napríklad aminoskupinu, amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu, tvoria soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová. Zlúčeniny, ktoré obsahujú tak kyslé skupiny, ako i zásadité skupiny, môžu byť tiež vo forme vnútorných soli alebo betaťnov, ktoré tiež tvoria súčasť predloženého vynálezu.
Soli sa môžu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) získať obvyklými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad pomocou reakcie s organickou alebo anorganickom kyselinou alebo zásadou v roztoku alebo disperzii, alebo pomocou výmeny aniónov alebo katiónov z inej soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať vo forme stereoizomérov. Pokiaľ obsahuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) jedno alebo viac asymetrických centier, môžu mať tieto centrá nezávisle od seba konfiguráciu S alebo konfiguráciu R. Vynález zahŕňa všetky možné stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad enantioméry a diastereoméry a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomémych foriem, napríklad zmesi enantiomérov a/alebo diastereomérov vo všetkých pomeroch. Predmetom vynálezu sú tiež enantioméry v enantiomérne čistej forme, nielen ako ľavotočivé, ale tiež ako pravotočivé antipódy, vo forme racemátov a vo forme zmesí obidvoch enantiomérov vo všetkých pomeroch. Práve tak sú predmetom vynálezu diastereoméry v diastereoméme čistej forme a vo forme zmesi vo všetkých pomeroch. Predmetom vynálezu sú tiež cis a trans izoméry a ich zmesi vo všetkých pomeroch. Prípravu jednotlivých stereoizomérov je možné uskutočniť pomocou syntézy s použitím stereochemicky čistých východiskových látok, pomocou stereoselektívnej syntézy alebo pomocou rozdelenia zmesí s použitím bežných spôsobov, napríklad pomocou chromatografie alebo kryštalizácie, v prípade enantiomérov napríklad pomocou chromatografie na chirálnej fáze. Prípadne je možné na rozdelenie stereoizomérov použiť derivatizáciu. Rozdelenie stereoizomémych zmesí môže byť uskutočnené v štádiu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo v štádiu východiskových látok alebo v štádiu medziproduktov v priebehu syntézy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) môžu okrem toho obsahovať pohyblivé atómy vodíka a teda byť v rôznych tautomémych formách. Predmetom predloženého vynálezu sú tiež všetky tautoméry zlúčenín vzorca (I). Predložený vynález ďalej zahŕňa deriváty zlúčenín vzorca (I), napríklad solváty ako hydráty a adukty s alkoholmi, estery, proformy a ďalšie fyziologicky upotrebiteľné deriváty zlúčenín vzorca (I), ako aj aktívne metabolity zlúčenín vzorca (I). Predmetom predloženého vynálezu sú najmä proformy zlúčenín vzorca (I), ktoré za fyziologických podmienok prechádzajú na zlúčeniny vzorca (I). Vhodné proformy zlúčenín vzorca (I) a chemicky modifikované deriváty zlúčenín vzorca (I) so žiaducim spôsobom zlepšenými vlastnosťami sú odborníkom známe.
Bližšie údaje o proformách je možné nájsť napríklad v publikáciách: Fleisher a ďalší, Advanced Drug Delivery Reviews (19) 1996 115 - 130; Design of prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier a ďalší, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi a ďalší, Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Ako proformy zlúčenín vzorca (I) prichádzajú do úvahy najmä esterové proformy karboxylových kyselín, amidové proformy karboxylových kyselín a alkoholové proformy karboxylových kyselín, ako aj acylové proformy a karbamátové proformy acylovateľných skupín obsahujúcich atómy dusíka, ako sú aminoskupiny, amidinoskupiny a guanidinoskupiny. V acylových proformách a karbamátových proformách je atóm vodíka na atóme dusíka nahradený acylovou alebo karbamátovou skupinou. Ako acylové a karbamátové skupiny v acylových proformách a karbamátových proformách prichádzajú do úvahy napríklad skupiny RP-CO a RPO-CO, v ktorých Rp znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 18 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti l až 8 atómov uhlíka a v cykloalkylovej časti 3 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, heteroarylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, a skupina R·5“ znamená zvyšky uvedené pri skupine Rp s výnimkou atómu vodíka.
Jednotlivé štruktúrne prvky vo vzorci (I) majú prednostne napríklad nasledujúci význam a sú od seba vzájomne nezávislé. Niekoľkokrát sa vyskytujúce zvyšky môžu mať význam od seba vzájomne nezávislý a môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Vo všeobecnom vzorci (I) je W výhodne dvojväzbový zvyšok
G\)m1 R1—A—L C
Mm2; kde súčet ml + m2 je číslo 1,3 a 4. Výhodnejšie je W dvojväzbový zvyšok R’-A-C(R13), kde R13 má jeden z uvedených významov, ale je iné ako atóm vodíka. Takýmito špeciálnymi skupinami W sú napríklad dvojväzbové zvyšky zo skupiny, ktorú tvorí di(alkyl)metylénová skupina obsahujúca v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, (alkyl)2C< skupina obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 4 atómy uhlíka, dimetylmetylénová skupina (CH3)2C< skupina a (metyl)(fenyl)metylénová skupina (CH3)(C6H5)C< skupina. Pokiaľ W je skupina
L c
Mnz potom tvorí rad takých skupín, pri ktorých prípadne ako pri uvedenej substituovanej karbocyklickej skupine vzorca fCII2)n,3C<. znamená číslo m3 pri koncovej skupine reťazca metylénových skupín naviazaných na spirouhlíku C< počet 2, 3, 4, 5 alebo 6.
Takéto špeciálne skupiny W sú napríklad dvojväzbové zvyšky zo skupiny, ktorú tvorí 1,1-cyklopropylidénová skupina (= dimetylénmetylénová skupina), 1,1-cyklopentylidénová skupina (= tetrametylénmetylén) a 1,1-cyklo11 hexylidén (= pentametylénmetylénová skupina), teda nasledujúce zvyšky xCX Qc kde voľné väzby sú symbolizované čiarou s bodkou na konci, kde zvyšky odvodené od päťčlenného kruhu a od šesťčlenného kruhu môžu niesť práve jeden dvojito viazaný atóm kyslíka ako substituent. Spolu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých W má iný význam ako CH2, skupinu výhodných zlúčenín.
Y je výhodne karbonylová skupina.
A je výhodne dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkylénovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, najmä alkylénovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, fenylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, najmä fenylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka. Pokiaľ je W zvyšok R1-A-C(R13), potom sa skupina výhodných zvyškov R’-Avytvorí zo zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí alkylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná fenylová skupina a na fenylovej skupine prípadne substituovaná fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, najmä zo zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovaná fenylová skupina.
B je výhodne substituovaná metylénová alebo etylénová skupina, najmä raz takto substituovaná metylénová skupina, kde metylénový zvyšok a etylénový zvyšok sú substituované jedným alebo dvomi rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej časti prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka. Zvlášť výhodnou skupinou B je takým spôsobom substituovaná metylénová alebo etylénová skupina, najmä raz takto substituovaná metylénová skupina. Pokiaľ je B substituovaná metylénová skupina alebo etylénová skupina, potom je výhodne substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami, najmä jednou skupinou, zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka a cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka.
Zvyšky R sú výhodne nezávisle od seba atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina.
R2 je výhodne atóm vodíka alebo alkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, zvlášť výhodne atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina.
R3 je výhodne atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylovej časti prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, bicykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca v bicykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tricykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina RnNH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 alebo skupina CONHR15. Zvlášť výhodne je R3 atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, prípadne subtituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylovej časti pripadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina R^NH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 alebo skupina CONHR15. Zvlášť výhodnými skupinami R3 sú napríklad alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, najmä fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná, alebo skupina CONHR4.
R4 je výhodne je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka. Najvýhodnejšie je, keď jeden zo substituentov v R4 alkylovej skupine je viazaný v polohe 1 alkylovej skupiny, teda na tom atóme uhlíka alkylovej skupiny, na ktorom je viazaný tiež atóm uhlíka skupiny CONHR4 alebo skupiny NOC(CH3)R4 a ak tento substituent v polohe 1 je substituentom zvyšok hydroxykarbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, arylaloxykarbonylovej skupiny obsahujúcej v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť v arylovej časti tiež substituovaná, skupiny R6-CO, skupiny R7-CO, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo tetrazolylovej skupiny. V prípade týchto najvýhodnejších zlúčenín je zvyšok NHR4, prípadne zvyšok -N(CH3)R4, potom zvyšok a-aminokyseliny, pripadne N-metyl-a-aminokyseliny alebo jeden z ich derivátov, kde sa formálny zvyšok aminokyseliny získa odtrhnutím atómu uhlíka z aminoskupiny aminokyseliny (substituent v polohe 1 skupiny R6-CO, je teda zvyšok -NHR4, prípadne -N(CH3)R4, zodpovedajúci zvyšku dipeptidu, tripeptidu, tetrapeptidu alebo pentapeptidu). Zvlášť výhodné sú potom také ct-aminokyseliny, ktoré obsahujú lipofílný vedľajší reťazec, napríklad fenylglycín, fenylalanín, valin, leucín, izoleucín a ich homológy, ako aj deriváty týchto aminokyselín, ako je ester, amid alebo deri váty, v ktorých je prevedená karboxylová skupina vo zvyšku R6-CO alebo vo zvyšku R7-CO.
R5 je výhodne substituovaná fenylová skupina.
R11 je výhodne skupina R12a, skupina Rl2a-CO, skupina R12a-O-CO alebo skupina R12a-S(O)2.
Výhodnou alkylovou skupinou pre R13 je metylová skupina. Zvlášť výhodnou skupinou R13 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, najvýhodnejšia je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, najmä metylová skupina.
R15 je výhodne R16-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 atóm uhlíka alebo skupina R16.
R20 je výhodne priama väzba alebo metylénový zvyšok alebo etylénový zvyšok (1,2-etylénový zvyšok), najvýhodnejšia je priama väzba alebo metylénový zvyšok.
R21 je výhodne atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovaná arylalkylovú skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom alkylová časť môže byť raz alebo viackrát substituovaná atómom fluóru. R21 je najvýhodnejšie atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovaná aryl alkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pričom alkylová časť môže byť raz alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, pričom znova ak sa skupiny R21 vyskytujú viackrát, sú od seba nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne.
R30 je výhodne skupina R30 skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31 alebo skupina R32(R)NCS-N(R)-R31, zvlášť výhodná je skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31, najmä skupina R32NHCO-NH-R31.
R32 je výhodne atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, alkenylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka. Zvlášť výhodne je skupina R32 prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, najmä nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina, ktorá je substituovaná jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi uvedenými substituentmi na aromatickom kruhu. Pokiaľ je skupina R32 viazaná k atómu síry, má výhodne iný význam alebo atóm vodíka.
R33 je výhodne priama väzba alebo dvojväzbový zvyšok alkylénovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, najvýhodnejšie priama väzba.
R34 je výhodne dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prí padne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a prípadne substituovaná heteroarylénová skupina, zvlášť výhodný je dvojväzbový zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka.
R35 je výhodne priama väzba alebo dvojväzbový alkylénový zvyšok obsahujúci 1 až 2 atómy uhlíka, najmä priama väzba alebo metylénová skupina alebo etylénová skupina (1,2-etylénová skupina), najvýhodnejšia je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy (metylénová skupina alebo etylénová skupina).
R36 je výhodne priama väzba.
R31 je výhodne dvojväzbový zvyšok -R33-R34-R35-R36-, v ktorom jeden alebo viac zvyškov R33, R34, R35 a R36 má výhodný význam. Zvlášť výhodne je R31 dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylénová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylénalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylénovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, v arylénovej časti prípadne substituovaná arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylénová skupina, v heteroarylénovej časti prípadne substituovaná heteroarylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylén-CO skupina obsahujúca v alkylénovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylén-CO skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, v arylénovej časti prípadne substituovaná arylénalkyl-CO skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylén-CO skupina, v heteroarylénovej časti prípadne substituovaná heteroarylénalkyl-CO skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pripadne substituovaná arylén-S(O)n skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, v arylénovej časti prípadne substituovaná arylénalkyl-S(O)n skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylén-S(O)n skupina a v heteroarylénovej časti prípadne substituovaná heteroarylénalkyl-S(O)n skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde n je 1 alebo 2, a kde skupina CO a skupina S(O)n sú viazané na atóm dusíka v imidazolidínovom kruhu vzorca (I) a v prípade cykloalkylénalkylovej skupiny, arylénalkylovej skupiny a hctcroarylénalkylovej skupiny je alkylová skupina viazaná na atóm dusíka v imidazolidínovom kruhu vzorca (I). Najvýhodnejšie je R31 dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a v arylovej časti prípadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a v arylovej časti prípadne substituovaná arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom v prípade arylénalkylových skupín je alkylová skupina viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vzorca (1). Okrem toho je výhodnou skupinou R31 dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a v arylovej časti prípadne substituovaná arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, najmä arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pričom v prípade arylénal kýlových skupín je alkylová skupina viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vzorca (I). Zvlášť výhodne je R31 dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí fenylénmetyl(-C6H4-CH2-) skupina, najmä skupina -(1,4-fenylénjmetyl-, kde metylová skupina je viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vzorca (I).
Pokiaľ R3 je atóm vodíka alebo zvyšok alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylovej časti prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, bicykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca v bicykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, tricykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, skupina COOR21, CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 alebo skupina CONHR1S, potom e je výhodne 0 a h je výhodne 1. Pokiaľ R3 je skupina RNH, potom e je výhodne 1 a h je výhodne 0. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých e je 0 a h je 1 tvoria výhodnú skupinu zlúčenín. V týchto výhodných zlúčeninách je zvlášť výhodná ako skupina -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E vo vzorci (I) skupina -NH-CH(R3)-CH2-E.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také zlúčeniny, v ktorých jeden alebo viac zvyškov má výhodný význam alebo má špecificky uvedený výhodný význam, pričom všetky kombinácie výhodných významov sú predmetom podľa predloženého vynálezu.
Zvlášť výhodnú skupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde
W je dvojväzbový zvyšok R'-A-C(R13);
Y je karbonylová skupina;
A je priama väzba, jeden z dvojväzbových zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylénová skupina, fenylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómov uhlíka alebo dvojväzbový zvyšok päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka alebo dvojito viazaným atómom kyslíka alebo síry, pričom vo fenylénalkylovej skupine a fenylénalkenylovej skupine je zvyšok R1 viazaný na fenylénovú skupinu;
B je dvojväzbový metylénový alebo etylénový zvyšok, pričom metylénový alebo etylénový zvyšok sú nesubstituované alebo substituované zvyškami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovom zvyšku prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
E je skupina R,0CO, HO-CH2 alebo R8CO-O-CH2;
R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, pričom všetky skupiny R sú od seba nezávislé a skupiny R môžu byť rovnaké alebo rôzne;
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je pripadne raz alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, na arylovej skupine pripadne substituovaná skupina R21-(aryl) obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná (R21-(aryl)-alkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo jeden zo zvyškov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí skupina X-NH-C(=NH)-R20-, skupina X'-NH-R20- a skupina O=;
X je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, prípadne substituovaná aryloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovej skupine, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina;
XI má jeden z významov uvedených pre X alebo je to skupina R'-NH-C(=N-R), kde R' a R majú nezávisle od seba význam X;
R2 je atóm vodíka, alkylová skupiny obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, bicykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca v bicykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tricykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, skupina RNH, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R15 alebo skupina CONHR15;
R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca až 8 atómov uhlíka, skupina R5, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina R6-CO, skupina R7-CO, tetrazolylová skupina, trifluórmetylová skupina;
R5 je prípadne substituovaná aryiová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo jeden zo zvyškov prípadne subtituovaných monocyklických alebo bicyklických, päťčlenných až dvanásť- členných heterocyklických kruhov, ktoré môžu byť aromatické, čiastočne nasýtené alebo celkom nasýtené a môžu obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
R6 je zvyšok prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, alebo je zvyšok dipeptidu alebo tripeptidu, ako aj ich ester a amid, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené obvyklými ochrannými skupinami používanými v chémii peptidov a pričom atómy dusíka v amidových väzbách v skupine R6-CO môžu niesť zvyšok R ako substituent;
R7 je zvyšok päťčlenného až sedemčlenného, nasýteného monocyklického heterocyklu viazaného cez atóm dusíka, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva štyri rovnaké alebo rôzne ďalšie heteroatómy v kruhu zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný na atómoch uhlíka a na ďalších atómoch dusíka v kruhu, pričom ďalšie atómy dusíka v kruhu môžu niesť ako substituenty rovnaké alebo rôzne zvyšky zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina Rh, skupina HCO, skupina RhCO, skupina RhO-CO, HO-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a RhO-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a Rh je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná aryiová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka alebo na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť tiež substituovaná na fenylovej skupine;
R10 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkoxylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť na arylovom zvyšku tiež substituovaná, prípadne substituovaná aryloxyskupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina alebo mono- alebo di-(alkyl)amino skupina obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 6 atómov uhlíka, aminokarbonylalkoxyskupina obsahujúca alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo mono- alebo di-(alkyl)aminokarbonylalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
R je atóm vodíka, skupina R12a, skupina R12a-CO, skupina R12i-O-CO, skupina R'2b-CO, alebo R,2a-S(O)2;
Rl2a je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná aryiová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pripadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovom zvyšku prípadne subtituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo zvyšok R15;
R12b je aminoskupina, di-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupina R,2a-NH;
R13 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
R15 je Rl6-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina R16;
R16 je šesťčlenný až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a oxoskupiny;
R20 je priama väzba alebo metylénový zvyšok;
R21 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, pripadne substituovaná aryiová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupina Het- alebo Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pričom alkylové skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované atómom fluóru a skupiny R21 sú , ak sú prítomné niekoľkokrát, od seba nezávislé a môžu byť rovnaké alebo rôzne;
R31 jc dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkyléno vá skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylénovej skupine prípadne substituovaná arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylénová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylénalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylénovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylénová skupina alebo na heteroarylénovej skupine prípadne substituovaná heteroarylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom v prípade arylénalkylových zvyškov, cykloalkylénalkylových zvyškov a heteroarylénalkylových zvyškov je alkylová skupina viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vo vzorci (I);
R32 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná aryiová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 1 0 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina alebo na heteroarylovom zvyšku pripadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
Het je zvyšok monocyklického alebo polycyklického, štvorčlenného až desaťčlenného, aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý obsahuje 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry ako súčasť kruhu a môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi;
e a h sú nezávisle na sebe 0 alebo 1;
vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Jedna skupina špeciálne výhodných zlúčenín obsahuje také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B je nesubstituovaná metylénová skupina alebo metylénová skupina, ktorá je substituovaná jednou z alkylových skupín obsahujúcich 1 až 8 atómov uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli. Ešte výhodnejšie sú v tejto skupine zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B je metylénová skupina, ktorá je substituovaná jednou z alkylových skupín obsahujúcich 1 až 8 atómov uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalšia skupina zvlášť výhodných zlúčenín obsahuje také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R30 je zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí skupina R52(R)N-CON(R)-R31 a skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31 a R31 je dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a v arylénovej časti prípadne substituovaná arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde v prípade arylénalkylových skupín je alkylová skupina viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vzorca (I), vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli. V tejto skupine sú okrem toho výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R30 je skupina R32NH-CO-NH-R31, v ktorej R32 je pripadne substituovaná fenylovú skupina a R31 je dvojväzbový zvyšok 1,4-fenylénmetylovej skupiny (to znamená zvyšok -(1,4-C6H4)-CH2-), kde metylová skupina je viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vzorca (I), vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R13 je atóm vodíka alebo metylová skupina, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli. Ešte výhodnejšími skupinami v tejto skupine sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina R'-A- nie je atóm vodíka a súčasne tiež skupina R13 nie je atóm vodíka, to znamená zlúčeniny, v ktorých W nie je skupina CH2, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli, pričom najvýhodnejšie je, keď v týchto zlúčeninách R13 je metylová skupina, a tiež zlúčeniny, kde W je dvojväzbový zvyšok R*-A-C(CH3) a kde R1-A- má iný význam ako atóm vodíka.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde súčasne zvyšky R13 a R'-A- sú iné ako atóm vodíka, R30 je zvyšok R32-NH-CO
-NH-(1,4-C6H4)-CH2, kde skupina -(1,4-C6H4)- znamená fenylénovú skupinu viazanú v polohe 1 a 4 a R32 jc prípadne substituovaná fenylová skupina, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde súčasne zvyšky R13 a R1-A- sú iné ako atóm vodíka, R30 je skupina R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, R32 je prípadne substituovaná fenylová skupina, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde súčasne zvyšky R13 a R'-A- sú iné ako atóm vodíka, R30 je skupina R32-NH-CO-NH-( 1,4-C6H4)-CH2, R32 je prípadne substituovaná fenylová skupina a B je dvojväzbová metylénová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo - v jednej výhodnej forme - substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka cykloalkylalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a zvyšok -N(R)-[C(R)-(R)]c-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E vo vzorci (I) je skupina -NH-CH- (R3)-CH2-E, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde súčasne W je dvojväzbový zvyšok 1,1-cyklopropylidénovej skupiny, 1,1-cyklopentylidénovej skupiny a 1,1-cyklohexylidénovej skupiny, ktorý je bližšie opísaný, kde zvyšky odvodené od päťčlenných a šesťčlenných kruhov môžu niesť práve jeden dvojito viazaný atóm kyslíka ako substituent, R30 je zvyšok R12-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2 a R32 je prípadne substituovaná fenylová skupina, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde súčasne W je dvojväzbový zvyšok 1,1-cyklopropylidénovej skupiny, 1,1-cyklopentylidénovej skupiny a 1,1-cyklohcxylidénovej skupiny, R30 je zvyšok R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, R32 je prípadne substituovaná fenylová skupina a B je dvojväzbový metylénový zvyšok, ktorýje nesubstituovaný alebo - v jednej výhodnej forme - substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľne soli.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde súčasne W je dvojväzbový zvyšok 1,1-cyklopropylidénovej skupiny, 1,1-cyklopentylidénovej skupiny a 1,1-cyklohexylidénovej skupiny, R30 je zvyšok R32-NH-CO-NH-(1,4-C6H4)-CH2, R32 je prípadne substituovaná fenylová skupina, B je dvojväzbový metylénový zvyšok, ktorýje nesubstituovaný alebo - v jednej výhodnej polohe- substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a zvyšok -N(R)-[(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E vo vzorci (I) je zvyšok -NH-CH(R3)-CH2-E, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
Ďalšiu skupinu zvlášť výhodných zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde vo zvyšku -N(R)
-[(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E, ktorý je pomocou amidovej väzby spojený so skupinou -B-CO-, reťazec uhlíkových atómov medzi skupinou N(R) a prvou skupinou viazanou na túto skupinu, ktorou je kyslá skupina, ako karboxylová skupina alebo tetrazolylová skupina alebo ich derivát, ako je ester alebo amid, obsahuje dva alebo viac, ako napríklad dva atómy uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli. Tieto prvé kyslé skupiny (alebo ich deriváty), ktoré vychádzajú zo skupiny N(R) sú viazané na tento reťazec atómov uhlíka, môžu byť skupinou E alebo môžu byť skupinou R3, ak posledná je napríklad skupina COOR21, skupina CONHR4 a tak ďalej. Zvlášť výhodné sú tie skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde vo zvyšku -N(R)-[C(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E reťazec atómov uhlíka medzi skupinou N(R) a prvou skupinou viazanou na túto skupinu, ktorou je kyslá skupina alebo jej deriváty, obsahuje práve dva atómy uhlíka, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli. Takýmito zvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) môžu byť napríklad zlúčeniny, kde e je 1, to znamená zlúčeniny, ktoré obsahujú skupinu -N(R)-C(R)(R)-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]hE, kde v prípade týchto zlúčenín h môže byť 1 alebo 0 a kde v prípade týchto zlúčenín je výhodné, keď R3 je skupina R]1NH a súčasne h je 0, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli. Takýmito zvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) môžu byť napríklad zlúčeniny, kde e je 0, h je 1 a R3 je kyslá skupina alebo jej derivát, vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli, teda zlúčeniny, ktoré obsahujú zvyšok -N(R)-C(R2)(R3a)-C(R)(R)-E, kde R3a je definované ako R3, ale nie je to karboxylová skupina alebo jej derivát, ako ester alebo amid. Výhodne je v týchto zlúčeninách R3a atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným až šiestimi atómami fluóru, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, v hctcroarylovcj časti prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, bicykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca v bicykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, tricykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka. Zvlášť výhodne je v týchto zlúčeninách R3a atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť pripadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, v heteroarylovej časti prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsa hujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tricykloalkylová skupina obsahujúca 10 až 12 atómov uhlíka alebo tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 10 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka. V tejto skupine sú výhodné také zlúčeniny, kde skupina -N(R). v skupine -N(R)-[C(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E je skupina -NH-.
Ďalšiu skupinu výhodných zlúčenín tvoria tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde vo zvyšku -N(R)-[C(R)(R)]eC(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E reťazec atómov uhlíka medzi skupinou N(R) a prvou skupinou viazanou na túto skupinu, ktorou je kyslá skupina, alebo jej deriváty, obsahuje iba jeden atóm uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli, pričom ale v týchto zlúčeninách prvá kyslá skupina alebo jej derivát, ktorá vychádza zo skupiny N(R) je viazaná na reťazec atómov uhlíka, musí spĺňať nasledujúce podmienky: a) prvá kyslá skupina alebo jej derivát je amidová skupina, ktorá ale v alkylovom substituente na atóme dusíka amidovej skupiny neobsahuje žiadnu karboxylovú skupinu viazanú na túto alkylovú skupinu (alebo jej derivát, ako je esterová skupina alebo amidová skupina), alebo b) prvá kyslá skupina je voľná karboxylová skupina (alebo jej soľ), alebo c) prvá kyslá skupina alebo jej derivát je esterová skupina. Zlúčeninami z tejto skupiny môžu byť napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde e je 0 a R3 je skupina COOR21, skupina CONHR15 alebo skupina CON(CH3)R15, výhodne skupina CONHR15, a h je 0 alebo 1, výhodne 1. Zlúčeninami z tejto skupiny môžu byť napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde e je 0, h je 0 alebo 1, výhodne 1 a R3 je skupina CON(CH3)R4 alebo skupina CONHR4, kde ale R4 znamenajúci alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, nie je substituované karboxylovou skupinou alebo jej derivátom, ako je esterová skupina alebo amidová skupina, tiež napríklad zlúčeniny, v ktorých R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylovú skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina R5, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, tetrazolylová skupina, trifluórmetylová skupina. V zlúčeninách tejto skupiny je E kyslá skupina alebo jej derivát.
Všeobecne sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré na jednom alebo viacerých chirálnych centrách, napríklad pri príslušnej substitúcii na atóme uhlíka nesúcom zvyšky R2 a R3 a/alebo na centre W v imidazolidínovom kruhu vo vzorci (I), vykazujú jednotnú konfiguráciu. To znamená, že sú výhodné zlúčeniny, ktoré na jednom alebo viacerých chirálnych centrách majú jednotnú alebo v podstate jednotnú konfiguráciu, buď konfiguráciu R alebo konfiguráciu S, ale nevyskytujú sa ako zmes konfigurácie R/S. Jednotlivé chirálne centrá v týchto zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu ale vykazovať nezávisle od seba konfiguráciu R alebo konfiguráciu S a môžu mať rovnakú alebo rôznu konfiguráciu.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné pripraviť napríklad fragmentovou kondenzáciou zlúčeniny vzorca (II)
A* so zlúčeninou vzorca (III)
R R R! R R R (III), pričom vo vzorcoch (II) a (III) sú skupiny W, Y, B, E, R, R2, R3, R30 ako aj už definované „e“ a „h“, alebo môžu byť funkčné skupiny týchto skupín obsiahnuté v chránenej forme alebo proforme, a pričom G je hydroxykarbonyíová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo aktivované deriváty karboxylových kyselín, ako je chlorid alebo aktivovaný ester. Pokiaľ sa majú pripraviť zlúčeniny vzorca (I), v ktorom znamená napríklad skupina R3 vo vzorci (I) derivát karboxylovej kyseliny alebo obsahuje takú skupinu, môže byť v zlúčenine vzorca (111), ale napríklad tiež vo zvyšku R3 existovať hydroxykarbonylová skupina najskôr v chránenej forme alebo takú obsahovať, a potom sa až po kondenzácii zlúčenín vzorcov (II) a (III) v jednom alebo niekoľkých ďalších krokoch vystaví požadovaná konečná skupina R3. Proformy funkčných skupín sú skupiny, ktoré je možné po bežných odborníkom známych syntetických postupoch previesť na požadované funkčné skupiny. Napríklad je možné nitroskupinu redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou, previesť na aminoskupinu a je možné ju označiť ako proformu aminoskupiny alebo z nej ďalšou premenou získateľné skupiny. Ako proformu aminometylskupiny alebo amidickej alebo karboxylovej skupiny je možné označiť kyanoskupinu, ktorú je možné previesť redukciou na aminometylskupinu alebo hydrolýzou na amidickú alebo karboxylovú skupinu. Ako proformu aldehydickej alebo ketonickej skupiny je možné označiť alkoholovú skupinu, ktorú je možné na aldehydovú alebo ketónovú skupinu zoxidovať. Proformy skupín môžu ale byť aj skupiny, z ktorých je možné neskôr uskutočnenými reakčnými krokmi vystavať väčší reťazec cieľovej molekuly. Príklady ochranných skupín, ktoré sa používajú na uskutočnenie reakcie alebo sledu reakcií v molekule a neskôr sa znova odstránia, sú už uvedené.
Na kondenzáciu zlúčenín vzorca (II) a zlúčenín vzorca (III) sa výhodne použijú odborníkom z chémie peptidov dobre známe metódy spájania (pozri napríklad Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Ba 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Ako kondenzačné, resp. spájacie činidlá prichádzajú do úvahy napríklad karbonyldiimidazol, karbodiimid ako dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo diizopropylkarbodiimid, O-((kyan(etoxykarbonyl)metylén)amino)-N,N,N',N’-tetrametyluróniumtetrafluórborát (TOTU) alebo propylfosforanhydrid (PPA).
Kondenzáciu je možné uskutočniť za štandardných odborníkom dobre známych podmienok. Pri kondenzácii je spravidla potrebné, aby existujúce nereagujúce aminoskupiny boli chránené reverzibilnými ochrannými skupinami. To isté platí pre karboxylové skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcie a ktoré sú v priebehu kondenzácie výhodne vo forme alkylesteru obsahujúceho v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, benzylesteru alebo t-butylesteru. Chránenie aminoskupín sa ušetrí, pokiaľ sú tieto ešte vo svojej proforme napríklad ako nitroskupiny alebo kyanoskupiny, a sú vytvorené až po kondenzácii napríklad hydrogenáciou. Po kondenzácii sa existujúce ochranné skupiny vhodným spôsobom odstránia. Nitroskupiny (guanidino ochranné skupiny pri aminokyselinách), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny benzylesterov je možné odhydrogenovať. Ochranné skupiny t-butylového typu sa odštiepia kyslo, zatiaľ čo sa 9-fluorenylmetyloxykarbonylový zvyšok odstráni pomocou sekundárneho amínu. Prípravu zlúčenín vzorca (I) je možné napríklad uskutočniť tak, že sa zlúčeniny vystavia bežnými metódami po krokoch na pevnej fáze, pričom je možné jednotlivé štruktúrne prvky zavádzať v rôznom poradí.
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorom skupina W znamená R’-A-C(R13) a skupina Y znamená karbonylovú skupinu, je možné pripraviť napríklad tak, že sa najskôr zlúčenina vzorca (IV)
(IV) prevedie Buchererovou reakciou napríklad s uhličitanom amónnym a kyanidom draselným na zlúčeninu vzorca (V)
(V) (H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5), pričom vo vzorcoch (IV) a (V) skupiny R1, R13 a A majú význam už definovaný. Zlúčeniny vzorca (VI),
(VI), v ktorom skupiny R1, R13, A, B a G majú už definovaný význam je možné potom získať tak, že sa zlúčeniny vzorca V nechajú napríklad najskôr reagovať s alkylačným činidlom, ktoré do molekuly zavedie zvyšok -B-G. Reakcia zlúčenín vzorca (VI) s druhým činidlom vzorca R30-LG, v ktorom má skupina R30 už definovaný význam a LG je nukleofilne substituovateľná odstupujúca skupina napríklad atóm halogénu najmä chlóru alebo brómu, sulfonyloxylová skupina ako tozyloxyskupina, metylsulfonyloxyskupina, alebo triflórmetylsulfonyloxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná fenoxy alebo heterocyklické odstupujúce skupiny ako napríklad imidazolylová skupina, vedie k zodpovedajúcim zlúčeninám vzorca (II).
Všeobecne môže byť podľa významu zvyškov R30 a ďalších zvyškov výhodné, nezavádzať do molekuly konečný zvyšok R30 prostredníctvom činidla R30-LG, ale dostavať po pripojení proformy skupiny R30 na imidazolidínový kruh. Je to možné uskutočniť napríklad pri stupni zlúčeniny (VI) alebo z nej pripravenej zlúčeniny vzorca (II) alebo pri stupni iného medziproduktu syntézy. Tento postup sa príkladne použije pri nasledujúcich zlúčeninách, pri ktorých skupina R30 znamená zvyšok močoviny R32(R)N-CO-N(R)-R3'. Zlúčeniny vzorca (II), v ktorom skupina R30 znamená R32(R)N-CO-N(R)-R31, je možné týmto postupom príkladne pripraviť tak, že sa najskôr zlúčenina vzorca (VI) prevedie s činidlom vzorca PG-N(R)-R3I-LG, v ktorom skupina LG znova znamená nukleofilne substituovateľnú odstupujúcu skupinu, na zlúčeninu vzorca (VII)
(VIII) R (VII), pričom PG označuje amino chrániacu skupinu napríklad t-butoxykarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú skupinu a pričom inak má význam uvedený už skôr. Po odstránení ochrannej skupiny PG sa získa reakciou vzniknutej aminoskupiny HNR napríklad s izokyanátom vzorca R32N=C=O zlúčenina vzorca (II), v ktorom má R30 význam R32NH-CO-N(R)-R31. Reakciou napríklad s karbamoylchloridom vzorca R32(R)N-CO-C1 sa získa zlúčenina vzorca (II), v ktorom skupina R30 znamená R32(R)N-CO-N(R)-R31. Zodpovedajúcim spôsobom sú dostupné s izotiokyanátmi a tiokarbamoylchloridom analogické tiomočovinové deriváty, reakciou aminoskupiny s reaktívnymi derivátmi karboxylových kyselín, deriváty tiokarboxylových kyselín, deriváty sulfónových kyselín, deriváty sulfínových kyselín a sulfamoylchloridy sú dostupné (tio)acylamíny, sulfonylamíny, sulftnylamíny a sulfamidy. Rovnako ako zlúčeniny vzorca (VII) je možné pripraviť a použiť aj zlúčeniny, pri ktorých je vo vzorci (VII) skupina PG-N(R)- nahradená skupinou, ktorá tvorí proformu aminoskupiny a ktorá sa potom v ďalšom reakčnom kroku prevedie na aminoskupinu. Napríklad je možné zlúčeninu vzorca (VI) najskôr previesť s nitrozlúčeninou vzorca O2N-R31-LG alebo kyanozlúčeninou vzorca NC-R3'-LG na zlúčeninu zodpovedajúcu zlúčenine vzorca (VII), potom je možné nitrozlúčeninu alebo kyanoskupinu napríklad katalytickou hydrogenáciou na aminoskupinu previesť a potom je možné aminoskupinu previesť na požadovanú cieľovú skupinu, napríklad s izokyanátom vzorca R32-N=C=O na derivát močoviny, v ktorom skupina R30 znamená R32NH-CO-NH-R31, alebo s inými zlúčeninami. Podľa tohto postupu je možné syntetizovať veľkú skupinu ďalších zlúčenín vzorca (I), pričom uskutočnené reakcie sú vždy štandardné postupy, ktoré sú pre odborníkov bežné.
Celkom všeobecne je možné jednotlivé kroky pri príprave zlúčenín vzorca (I) uskutočniť podľa odborníkom bežných alebo analogických metód. V jednotlivých prípadoch pritom môže byť pri všetkých krokoch syntézy zlúčenín vzorca (I) vhodné, ako je už skôr uvedené, funkčné skupiny, ktoré môžu podliehať vedľajším alebo nežiaducim reakciám, prechodne blokovať spôsobom upraveným syntetickému problému, čo je odborníkom známe.
Postup vysvetlený na zavádzanie do molekúl funkčných skupín, ktoré nie sú priamo v konečnej forme, ale najskôr v proforme a potom sa prevedú na stupeň medziproduktu konečnej funkčnej skupiny, ako už bolo uvedené skôr, zodpovedajúci aj pre ďalšie časti molekuly vzorca (I) sa aplikuje napríklad pre skupinu R1 alebo skupinu R3.
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorom W predstavuje skupinu
R1—A—
a Y predstavuje karbonylovú skupinu, je možné pripraviť napríklad tak, že sa zlúčeniny vzorca (VIII) v ktorom R, A, L, ml a m2 majú význam uvedený skôr, prevedú Buchererovou reakciou, ako je opísané na prípravu zlúčenín V, na zlúčeniny vzorca (IX)
(K) a tie sa prevedú činidlom, ktoré do molekuly zavedie zvyšok -B-G, ako je opísané na prípravu zlúčenín vzorca (VI) na zlúčeniny vzorca (X)
pričom v zlúčeninách vzorcov (IX) a (X) majú skupiny R1, A, B, G a L ako aj ml a m2 skôr uvedený význam. Zlúčeniny vzorca (X) je možné potom zasa premeniť spôsobom zodpovedajúcim skôr opísanej premene zlúčenín vzorca (VI) činidlom vzorca R30-LG alebo činidlom vzorca PG-N(R)-R3I-LG.
Aminozlúčeniny vzorca (III) sú komerčne dostupné, alebo je ich možné pripraviť dobre známymi štandardnými postupmi alebo ich analógmi z východiskových zlúčenín, ktoré sú komerčne dostupné alebo získateľné postupmi opísanými v literatúre alebo ich analógmi.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom W znamená skupinu R1-A-C(R13), je možné získať nasledujúcim spôsobom: reakciou štandardnými postupmi získateľných a-aminokyselín alebo N-substituovaných α-aminokyselín alebo výhodne ich esterov, napríklad metylesteru, etylesteru, t-butylesteru alebo benzylesteru, napríklad zlúčenín vzorca (XI)
R”
R1—A—C—COOCH3 r»XN~H (XI), pričom R1, R13, R30 a A sú už skôr definované, s izokyanátom alebo izotiokyanátom napríklad vzorca (XII)
pričom B, E, R, R2, R3, e a h sú skôr definované a U je izokyanátový alebo izotiokyanátový zvyšok, sa získajú deriváty močoviny alebo tiomočoviny napríklad vzorca (XIII) r“—N
C(R13)—A—R1 I
COOCHj pre ktoré platia skôr uvedené definície a v ktorých Z znamená atóm kyslíka alebo síry. Zlúčeniny vzorca (XIII) je možné zohrievaním s kyselinou cyklizovať na zlúčeniny vzorca (la)
pre ktoré platia skôr uvedené skutočnosti. Cyklizáciou zlúčenín vzorca (XIII) na zlúčeniny vzorca (la) je možné uskutočniť aj reakciou so zásadami v inertných rozpúšťadlách, napríklad reakciou s hydridom sodným v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. V priebehu cyklizácie môžu byť funkčné skupiny znova v chránenej forme.
Zlúčeniny vzorca (I),v ktorom W znamená skupinu R’-A-C(R13) je možné získať aj reakciou zlúčeniny vzorca (XI) s izokyanátom alebo izotiokyanátom vzorca (XIV)
Q (XIV), v ktorom B a U majú skôr uvedený význam pre vzorec (XII) a Q je alkoxyskupina napríklad alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka ako metoxyskupina, etoxyskupina alebo t-butoxyskupina, aryloxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka napríklad fenoxyskupina alebo arylalkoxyskupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka napríklad benzyloxyskupina. Pritom sa získa zlúčenina vzorca (XV)
Z H O
N J H
C-N—B-C—Q
R30— N C(R13)—A—R1
COOCHj (XV), v ktorom Z znamená atóm kyslíka alebo síry a A, B, Q, R1, R13 a R30 majú význam definovaný pre vzorce (XI) a (XIV), ktorá potom cyklizuje vplyvom kyseliny alebo zásady, ako je skôr opísané na cyklizáciu zlúčenín vzorca (XIII), na zlúčeninu vzorca (XVI) (xvi), v ktorom W znamená skupinu R'-A-C(R13) a Z, B, Q a R30 sú skôr definované. Zo zlúčeniny vzorca (XVI) je možne potom získať napríklad hydrolýzou skupiny CO-Q na karboxylovú kyselinu COOH a následným spojením so zlúčeninou vzorca (III), ako je skôr opísané na spojenie zlúčenín vzorcov (II) a (III), zlúčeninu vzorca (la). Aj pri tomto syntetickom postupe môžu byť znova funkčné skupiny v chránenej forme alebo proforme.
Ďalším spôsobom prípravy zlúčenín vzorca (la) je napríklad reakcia zlúčenín vzorca (XVII)
v ktorom W znamená skupinu R'-A-C(R13) a pre ostatné platia definície uvedené skôr, s fosgénom alebo tiofosgénom alebo zodpovedajúcimi ekvivalentmi (analóg pozri v
S. Goldschmidt a M. Wick, Licbigs Ann. Chem. 575 (1952),217-231 a C. Tropp, Chem. Bar. 61 (1928), 1431 - 1439).
Zlúčeniny vzorca (la), v ktorom Z znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť aj tak, že sa najskôr nechá reagovať zlúčenina vzorca (XVIII)
R13 , I R1—A-C—COOH pg^~h (XVIII), v ktorom R1, R13 a A majú skôr uvedený význam a PG znamená amino chrániacu skupinu napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu, so zlúčeninou vzorca (XIX)
KN—Es Ί2* (XIX), v ktorom B má skôr uvedený význam a Q' znamená chránenú karboxylovú hydroxyskupinu napríklad alkoxyskupinu ako t-butoxyskupinu, za vzniku zlúčeniny vzorca (XX)
(XX), v ktorom R1, R13, A, B, PG a Q' majú uvedený význam. V zlúčenine vzorca (XX) je možné potom selektívne odstrániť ochrannú skupinu PG z aminoskupiny napríklad v prípade benzyloxykarbonylovej skupiny hydrogenáciou a zavedením CO-skupiny na kruh ju previesť na zlúčeninu vzorca (XXI)
Í H
R’— A—C 'n-B-C-Q· \ í / % M 0 (XXI), v ktorom majú R1, RlJ, A, B a Q1 uvedený význam. Na zavedenie karbonylovej skupiny je možné použiť napríklad fosgén alebo jeho ekvivalent (porovnaj uvedenú reakciu zlúčenín vzorca (XVII)). Ako medzistupeň sa môže pri prevedení zlúčeniny vzorca (XX) na zlúčeninu vzorca (XXI) vyskytovať napríklad izokyanát. Prevedenie zlúčeniny vzorca (XX) na zlúčeninu vzorca (XXI) je možné uskutočniť v jednom alebo v niekoľkých stupňoch.
Cyklizácie, ako sú skôr uvedené cyklizácic, je možné uskutočniť po zavedení karbonylovej skupiny oddelene v prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný. Zlúčeniny vzorca (XX) , v ktorých PG znamená benzyloxykarbonylovú skupinu, je možné na zlúčeniny vzorca (XXI) previesť aj priamo bez toho, aby sa na zavedenie karbonylovej skupiny použil syntetický stavebný prvok ako fosgén. Pokiaľ sa zlúčeniny vzorca (XX), v ktorých PG predstavuje benzyloxykarbonylovú skupinu, nechajú reagovať so zásadou ako je hydrid sodný, je možné získať priamo zlúčeniny vzorca (XXI) .
V zlúčeninách vzorca (XXI) je možné potom, ako je skôr uvedené pri zlúčeninách vzorca (VI), na skupinu NH zaviesť zvyšok R30- alebo zvyšok PG-NR-R31- a po odstránení ochrannej skupiny CO-Q' na karboxylovej skupine COOH, ako je skôr uvedené pri zlúčeninách vzorca (VII) a (II), je možné syntetizovať požadovanú zlúčeninu vzorca (la) (kde Z = kyslík). Tiež pri tomto syntetickom postupe môžu byť funkčné skupiny v chránenej forme alebo proforme.
Guanidínová skupina obsiahnutá vo zvyšku R1 môže byť získaná nasledujúcimi činidlami z aminoskupiny, ktorú jc možné znova získať napríklad z nitroskupiny alebo kyanoskupiny redukciou:
1. O-metylizomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617 - 618).
2. S-metylizotiomočovina (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 - 776).
3. Nitro-S-metylizotiomočovina (L. S. Hefner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57).
4. Formamidinosulfónová kyselina (K. Kim, Y.-T. Lin a H.
5. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183 - 3186).
5. 3,5-Dimetyl-l-pyrazolylformamidíniumnitrát (F. L. Scott, D. G. O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053 -4054).
6. N,N'-dZíerc-Butyloxykarbonyl-S-metyl-izotiomočovina (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700- 1703).
7. N-Alkoxykarbonyl-, Ν,Ν'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a N,N'-dialkylkarbonyl-S-metylizotiomočovina (H. Wollweber, H. Koelling, E. Niemers, A. Widdig, p. Arews, H. P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 -542).
Amidíny je možne získať zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín adíciou alkoholov napríklad metanolu alebo etanolu v čistom bezvodom médiu napríklad dioxáne, metanole alebo etanole a následnou aminolýzou napríklad pôsobením amoniaku v alkoholoch ako napríklad izopropanole, metanole alebo etanole (G. Wagner, P. Richter a Ch. Garbe, Farmazie 29 (1974), 12 - 55). Ďalšou metódou prípravy amidínu je adícia sírovodíka na kyanoskupinu, nasledovaná metyláciou vzniknutého tioamidu a následná reakcia s amoniakom (DDR-Patent Nr. 235 866). Ďalej je možné na kyanoskupinu adovať hydroxylamín, pričom vzniká N-hydroxyamidín, ktorý je možné v prípade potreby tiež previesť na amidín napríklad hydrogenáciou.
Pokiaľ ide o prípravu zlúčenín vzorca (I), bude sa ďalej čo do obsahu úplne brať ohľad na WO-A-95/14008, EP-A-796 855 a im zodpovedajúce nároky, ako aj WO-A
-96/33976. Najmä pokiaľ ide o prípravu zlúčenín vzorcov (V) a (VI) v racemickej forme a opticky čistej sa berie ohľad na zodpovedajúce uskutočnenia vo WO-A-96/33976, ktoré sú súčasťou predloženého vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (1) sú cennými liečivami, ktoré sú vhodné napríklad na liečenie a profylaxiu zápalových a alergických ochorení alebo astmy. Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a deriváty je možné v súlade s predloženým vynálezom podávať zvieratám, najmä cicavcom a zvlášť ľuďom ako liečivá na liečenie alebo profylaxiu. Je možné ich podávať samostatne, v zmesiach medzi sebou alebo vo forme farmaceutických prostriedkov na enterálne alebo parenterálne podávanie, ktoré ako aktívnu zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a derivátu okrem bežných farmaceutický neškodných nosičov a/alebo prísad.
Predmetom predloženého vynálezu sú preto tiež zlúčeniny vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli a deriváty na použitie ako liečiva, použitie zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a derivátov na prípravu liečiv na liečenie a profylaxiu uvedených ochorení, napríklad liečenie a profylaxiu zápalových ochorení, ako aj použitie zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky upotrebiteľných solí a derivátov na liečenie a profylaxiu týchto ochorení. Ďalej sú predmetom predloženého vynálezu farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a deriváty a farmaceutický neškodný nosič, čo znamená bežné farmaceutický neškodné nosiče a/alebo prísady.
Liečivá je možné podávať systemicky alebo lokálne. Je možné ich podávať napríklad orálne vo forme piluliek, tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, granulátov, kapsúl z tvrdej a mäkkej želatíny, práškov, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo iných liekových foriem. Podávanie je možné uskutočňovať ale aj vaginálne alebo rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne alebo implantačné napríklad vo forme injekčných alebo infúznych roztokov, mikrokapsúl alebo tyčiniek, alebo topicky alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí, roztokov alebo tinktúr, alebo iným spôsobom napríklad vo forme nosného spreja alebo aerosólovej zmesi. Roztoky je možné podávať parenterálne napríklad intravenózne, intramuskuláme, subkutánne, intraartikuláme, intrasynoviálne alebo iným spôsobom.
Príprava farmaceutických prostriedkov v súlade s predloženým vynálezom sa uskutočňuje známym spôsobom, pričom okrem zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a derivátov, je možné použiť farmaceutický inertné anorganické a/alebo organické nosiče. Na prípravu piluliek, tabliet, dražé a kapsúl z tvrdej želatíny je možné použiť napríklad laktózu, kukuričný škrob alebo ich deriváty, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli a pod. Nosiče pre kapsuly z mäkkej želatíny a čapiky sú napríklad tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyalkoholy, polyetylénglykol, prírodné alebo stužené oleje a pod. Ako nosiče na prípravu roztokov napríklad injekčných roztokov alebo emulzií alebo sirupov sa používajú napríklad voda, alkohol, glycerín, diol, polyol, sacharóza, inverzný cukor, glukóza, rastlinné oleje a pod. Ako nosiče pre mikrokapsuly, implantáty alebo tyčinky sa používajú napríklad zmesný polymér kyseliny glykolovej a mliečnej. Farmaceutické prostriedky normálne obsahujú 0,5 až 90 % hmotnostných zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky prijateľných soli a derivátov.
Farmaceutické prostriedky môžu okrem účinných látok a nosičov obsahovať ďalej pomocné látky a prísady ako napríklad plnidlá, zmáčadlá, spojivá, mazivá, zosieťovacie látky, stabilizačné, emulgačné a konzervačné, sladidlá, farbivá, príchuti, arómy, zahusťovadlá, riedidlá, pufre, rozpúšťadlá alebo látky sprostredkujúce rozpúšťanie, látky na docielenie usadenia, soli na úpravu osmotického tlaku, látky poťahujúce alebo antioxidanty. Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať aj dve alebo viac zlúčenín vzorca (J) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a derivátov.
Farmaceutické prostriedky môžu ďalej okrem aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a derivátov obsahovať ešte jednu alebo niekoľko terapeuticky alebo profylaktický účinných látok, napríklad látok s účinkami, ktoré zastavujú zápaly. Farmaceutické prostriedky normálne obsahujú v jednej dávke 0,2 až 500 mg, výhodne 1 až 100 mg účinnej látky vzorca (I) a'alebo ich fyziologicky prijateľných solí a derivátov.
Pokiaľ sa zlúčeniny vzorca (I), resp. farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, podávajú ako aerosól napríklad nosný aerosól alebo inhalačné, je možné to uskutočňovať s použitím napríklad spreja, rozprašovača, mechanického rozprašovača, inhalátora, dávkovacieho inhalátora alebo inhalátora suchého prášku. Liekové formy na podávanie zlúčenín vzorca (I) ako aerosólu je možné pripraviť odborníkom známymi postupmi. Na ich prípravu sa použijú napríklad roztoky alebo disperzie zlúčenín vzorca (I) vo vode, zmesi alkoholu a vody alebo vhodnom roztoku kuchynskej soli s použitím bežných prísad, napríklad benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných látok, promótorov absorpcie na zvýšenie biologickej dostupnosti, solubilizátorov, dispergačných látok a pod. a pripadne bežných hnacích látok ako napríklad fluórchlóruhľovodíkov a/alebo fluóruhľovodíkov.
Zlúčeniny vzorca (I) majú napríklad schopnosť hrať úlohu pri inhibícii interakčných procesov bunka-bunka a interakčných procesov bunka-matrica svojimi vzájomnými účinkami medzi VLA4 a ich ligandmi. Účinnosť zlúčenín vzorca (I) je možné napríklad preukázať v teste, v ktorom sa meria väzba buniek, ktoré sú VLA-4-receptory (napríklad leukocytov) na ligandy týchto receptorov (napríklad na VCAM-1), ktoré je možné na tento účel pripraviť výhodne tiež geneticky. Podrobnosti o tomto teste sú uvedené ďalej. Meria sa najmä schopnosť zlúčenín vzorca (I) inhibovať adhéziu a migráciu leukocytov prostredníctvom prichytenia leukocytov na bunky endotelu, ktorému, ako je skôr uvedené, bráni adhézny mechanizmus VCAM-l/VLA-4. Preto sa okrem pôsobenia proti zápalom hodia zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a deriváty na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré spočívajú vo vzájomnom pôsobení VLA4-receptorov a ich ligandov, alebo môžu byť ovplyvnené obmedzením tohto vzájomného pôsobenia, a najmä sa hodia na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú aspoň čiastočne zavinené nežiaducou adhéziou a/alebo migráciou leukocytov alebo sú s nimi spojené, a k ich profylaxii, zmierneniu alebo vyliečeniu by mala byť adhézia a/alebo migrácia leukocytov obmedzená.
Predmetom predloženého vynálezu sú preto také zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a deriváty na zastavenie adhézie a/alebo migrácie leukocytov alebo na inhibíciu VLA-4-receptorov a použitie zlúčenín vzorca (I) na prípravu liečiv, ktoré to spôsobujú, a liečiv na liečenie a profylaxiu ochorení, pri ktorých dochádza k adhézii a/alebo migrácii leukocytov v nežiaducej miere, alebo na liečenie a profylaxiu ochorení, pri ktorých hrá úlohu od VLA-4 závislý priebeh adhézie, ako aj použitie zlúčenín vzorca (1) a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a derivátov pri liečení a profylaxii podobných ochorení.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné použiť pri zápalových prejavoch najrôznejších príčin ako protizápalové činidlo a na zamedzenie, obmedzenie alebo potlačenie nežiaducich alebo škodlivých následkov zápalov. Použitie nachádzajú napríklad pri liečení a profylaxii artritídy, reumatoidnej artritídy, polyartritídy, zápaloch čriev (vredová Colitis), systemické Lupus erythematosus, na liečenie alebo profylaxiu zápalových ochorení centrálneho nervového systému (napríklad skleróza multiplex) alebo na liečenie alebo profylaxiu astmy alebo alergií, napríklad alergií spomaleného typu (alergia typu IV). Ďalej sa hodia na liečenie alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenózy, diabetu, ťažkosti orgánových transplantátov, imúnnych porúch, autoimúnnych porúch, rastu alebo metastáz nádorov pri rôznych malignitách, malárii, ako aj ďalších ochorení, pri ktorých sa na profylaxiu, zmiernenie alebo vyliečenie zdá ako vhodné blokovanie integrínov VLA-4 a/alebo ovplvynenie aktivity leukocytov.
Dávkovanie pri použití zlúčenín vzorca (I) sa môže pohybovať v širších medziach a je ako obvykle prispôsobené v každom jednotlivom prípade podľa individuálnych podmienok, čo je lekárom známe. Dávka napríklad závisí od druhu a stupňa liečeného ochorenia, od použitej zlúčeniny alebo či sa lieči akútny alebo chronický stav ochorenia, aIebo či sa uskutočňuje profylaxia alebo či sú okrem zlúčenín vzorca (I) podávané ďalšie účinné látky. Všeobecne sa denná dávka pri orálnom podávaní pohybuje na dosiahnutie účinného výsledku u dospelých od 0,01 do 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg, najmä výhodne 0,3 až 2 mg/kg (vždy na kilogram telesnej hmotnosti). Pri intravenóznej aplikácii predstavuje denná dávka všeobecne 0,01 až 50 mg/kg, výhodne 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka môže byť rozdelená najmä pri aplikácii väčšieho množstva na niekoľko napríklad 2, 3 alebo 4 časti. Prípadne môže byť potrebné skôr alebo až ďalej uvedené dávky upraviť.
Okrem ako účinných látok liečiv v humánnej a veterinárnej medicíne je možné zlúčeniny vzorca (I) a ich soli (a na príslušné použitie vhodné deriváty) ďalej použiť na diagnostické účely napríklad pri in vitro diagnózach bunkových alebo tkanivových problémov a ako pomocné látky alebo ako nástroj pri biochemickom výskume, keď je cieľom blokovanie VLA-4 alebo ovplyvnenie interakciou bunka-bunka alebo bunka matrica. Ďalej môžu zlúčeniny vzorca (I) a ich soli slúžiť ako medziprodukty na prípravu iných zlúčenín, najmä iných liečiv, ktoré sú zo zlúčenín vzorca (I) dostupné premenou alebo zavedením zvyškov alebo funkčných skupín napríklad esterifikáciou, redukciou, oxidáciou alebo inými premenami funkčných skupín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Produkty boli identifikované hmotnostnými (MS) a/alebo NMR-spektrami. Zásadité zlúčeniny, ktoré boli chromatograficky čistené s použitím mobilnej fázy, ktorá obsahovala napríklad kyselinu octovú alebo trifluóroctovú, a následne boli lyofiíizované, alebo tie, ktoré boli spracovávané kyselinou napríklad trifluóroctovou kyselinou a lyofilizované, obsahujú čiastočne vždy po uskutočnení lyofilizácie alebo spracovaní použitú kyselinu, a sú preto čiastočne alebo celkom vo forme soli použitej kyseliny napríklad soli kyseliny octovej alebo trifluóroctovej.
Význam skratiek:
MTBE metyl-t-butyléter DMF N,N-dimetylformamid THF tetrahydrofurán
DMAP 4-dimetylaminopyridín DCC N,N'-dicyklohexylkarbodiimid TOTU O((kyan(etoxykarbonyl)metylén)amino)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafl uórborát
HOBT 1-hydroxybenzotriazol DIPEA N,N-diizopropyletylamín TFA trifluóroctová kyselina DCM dichlórmetán
Me metyl CH3Et etyl CH3-CH2- nPr n-propyl CH3CH2CH2iPr izopropyl (CH3)2CH- nBu n-butyl CH3CH2CH2CH2iBu izobutyl (CH3)2CHCH2 tBu t-butyl (CH3)3CPh fenyl C6H5Fmoc 9-fluorenylmetoxykarbonyl HS alebo MS hmotnostná spektroskopia
Zlúčeniny uvedené v príkladoch boli čiastočne pripravené podľa všeobecných postupov, ktoré sú opísané ďalej a uvedené v schémach. Zvyšky vo vzorcoch v schémach, ktoré majú tie isté značky ako zodpovedajúce zvyšky vo vzorci (I), majú význam uvedený pre vzorec (I). Význam ostatných zvyškov je vždy uvedený. Význam zvyškov u špecifických zlúčenín príkladov a rovnako tak východiskových látok, ktoré boli použité v jednotlivých krokoch syntézy špecifických zlúčenín príkladov, vyplývajú zo štruktúry zlúčenín príkladov.
A) Všeobecný postup podľa schémy 1
Na prípravu medziproduktu (Vla) sa buď t-butylesterom izokyanatokarboxylovej kyseliny prevedie na močovinu a hydridom sodným cyklizuje v α-polohe skupinami R13 a R'-A- substituovaný alkylester α-aminokyseliny (kroky A a B), alebo sa t-butylesterom brómkarboxylovej kyseliny alkyluje (v polohe 4 skupinami R13 a R'-A- substituovaný) hydantoín (krok C). Medziprodukt vzorca (Vla) sa buď in situ alebo po predchádzajúcej izolácii a prípadne chromatografíckom čistení alkyluje 4-nitrobenzylbromidom na 3-(4-nitrobenzyl)hydantoínový derivát (krok D). Nitroskupina sa katalytickou hydrogenáciou zredukuje na aminoskupinu (krok E), ktorá sa potom prevedie izokyanátom vzorca R32-N=C=O na močovinu (krok F). Po prevedení t-butyl-esterovej skupiny na karboxylovú skupinu pomocou trifluóroctovej kyseliny (krok G) sa medziprodukt vzorca (Ha) spojí s aminozlúčeninou vzorca (III), v ktorej sa pred tým ochránili existujúce karboxylové skupiny ako estery (krok H). Odstránením esterových skupín sa nakoniec získa zlúčenina vzorca (I) (krok J). Alk v schéme 1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu. Jednotlivé kroky sa uskutočnia nasledovne.
Schéma 1
G) TFA (Vla)
H) (III) I
J) I
0)
Všeobecný postup na prípravu 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoínových derivátov; kroky A, B, D (spôsob 1)
Alkylester α-aminokyseliny sa rozpustí v dimetylformamide (2 ml na mmol esteru) a nechá sa reagovať s 1 ekvivalentom t-butylesteru izokyanatokarboxylovej kyseliny (pripravený analogicky podľa J. S. Nowick a ďalší, J. Org. Chem. 1996, 61, 3929). Zmes sa mieša 12 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok vzniknutej močoviny v dimetylformamide sa bez ďalšieho čistenia a spracovania použije do ďalšej reakcie.
Na cyklizáciu močoviny na hydantoín sa jej roztok ochladí na 0 °C a nechá sa reagovať s 1,2 ekvivalentu (vztiahnuté na močovinu) hydridu sodného. Zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C a potom 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 1,1 ekvivalentu (vztiahnuté na močovinu) 4-nitrobenzylbromidu a zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Pokiaľ konverzia nie je úplná, pridá sa ďalších 0,1 ekvivalentu hydridu sodného a mieša sa ďalšie 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozloží pridaním a rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej vákuovej odparke. Olejovitý zvyšok sa prevedie do etylacetátu a roztok sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (hexán/MTBE) a frakcie obsahujúce produkt sa spoja.
Všeobecný postup na prípravu 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoínových derivátov; kroky A, B, D (spôsob 2)
Uskutočnia sa rovnaké kroky A a B ako v predchádzajúcom odseku opísané kroky A, B, D (spôsob 1). V spôsobe 2 sa pred uskutočnením kroku D medziprodukty vzorca (Vla) čistia chromatografiou na silikagéli s mobilnou fázou heptán/MTBE. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (2,5 ml na mmol zlúčeniny vzorca (Vla)), pridá sa 1 ekvivalent 4-nitrobenzylbromidu a 1,2 ekvivalentu uhličitanu cézneho a zmes sa 5 hodín mieša pri laboratórnej teplote, a potom sa nechá pri laboratórnej teplote stáť cez noc. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi heptán/MTBE. Frakcie sa spoja a uskutoční sa krok E.
Všeobecný postup na prípravu 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoínových derivátov; kroky C, D (spôsob 1)
Hydantoín (16 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (7,5 ml na mmol hydantoínu) a nechá sa reagovať s 1,2 ekvivalentu hydridu sodného. Zmes sa mieša 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1,7 ekvivalentu t-butylesteru brómkarboxylovej kyseliny sa zmes mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku na rotačnej vákuovej odparke a zvyšok sa čistí veľmi rýchlou chromatografiou (heptán/MTBE). Získa sa alkylovaný hydantoín vzorca (Vla).
Alkylovaný hydantoínový derivát sa rozpustí v dimetylformamide (asi 4 ml na mmol hydantoínu) a pridá sa 1,1 ekvivalentu hydridu sodného. Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1,1 ekvivalentu 4-nitrobenzylbromidu sa zmes mieša ďalšie 2 až 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom rozloží pomocou pridania vody a rozpúšťadlo sa odparí. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (hexán/MTBE). Frakcie produktu obsahujúce 3-(4-nitrobenzyljhydantoínový derivát sa zahustia.
Všeobecný postup na prípravy 3-(4-nitrobenzyl)hydantoínových derivátov; kroky C, D (spôsob 2)
Krok C sa uskutočňuje podľa skôr opísaného postupu v odseku kroky C, D (spôsob 1). V spôsobe 2 v kroku C medziprodukt vzorca (Vla) reaguje so 4-nitrobenzylbro midom a uhličitanom céznym (analogicky, ako bolo opísané v postupe pre kroky A, B, D (spôsob 2)) a získaný surový produkt sa čisti pomocou chromatografie, ako je opísané v kroku C, D (spôsob 1).
Všeobecný postup na katalytickú redukciu nitrozlúčenín; krok E
3-(4-Nitrobenzyl)hydantoínový derivát sa rozpustí v metanole (asi 10 ml na mmol hydantoínového derivátu) a hydrogenuje sa vo vodíkovej atmosfére do skončenia reakcie. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Získa sa 3-(4-aminobenzyl)hydantoínový derivát.
Všeobecný postup na prípravu močoviny; krok F
3-(4-aminobenzyl)hydantoínový derivát sa rozpustí v tetrahydrofuráne (asi 4 ml na mmol hydantoínového derivátu) a pridá sa 1 ekvivalent izokyanátu vzorca R32-N=C=O. Zmes sa do skončenia reakcie zohrieva do varu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (hexán/MTBE). Po odparení frakcií produktu sa získa príslušná močovina.
Všeobecný postup na prevedenie Zerc-butylesteru na karboxylovú kyseliny; krok G
Na odštiepenie íerc-butylesterovej skupiny sa močovina získaná v kroku F mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote v kyseline trifluóroctovej (asi 10 ml na mmol). Po odparení kyseliny trifluóroctovej na rotačnej odparke sa zvyšok suší za zmrazenia. Získa sa karboxylová kyselina vzorca (Ha).
Všeobecný postup na kondenzáciu karboxylovej kyseliny s aminozlúčeninami; krok H (spôsob 1)
Karboxylová kyselina vzorca (Ha) sa rozpustí v dimetylformamide (asi 5 ml na mmol karboxylovej kyseliny) a pridá sa 1 ekvivalent aminozlúčeniny všeobecného vzorca (III), ktorá sa bude kondenzovať, v prípade, že je prítomná karboxylová kyselina, chráni sa ako esterová skupina, a 1 ekvivalent HOBT. Zmes sa ochladí na 0 °C, pridá sa 1 ekvivalent DCC a zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 “C. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po čistení zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie sa získa kondenzovaný produkt.
Všeobecný postup na kondenzáciu karboxylovej kyseliny s aminozlúčeninami; krok H (spôsob 2)
Karboxylová kyselina vzorca (Ha) a 1 ekvivalent aminozlúčeniny vzorca (III), ktorá sa má kondenzovať, sa rozpustí v dimetylformamide (asi 5 ml na mmol karboxylovej kyseliny). K tomuto roztoku sa postupne pridá 1 ekvivalent TOTU a 1 ekvivalent DIPEA (pokiaľ je aminozlúčenina vzorca (III) prítomná ako hydrochlorid, pridajú sa 2 ekvivalenty). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do etylacetátu a etylacetátová vrstva sa postupne dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zmesou hydrogensíran draselný/síran draselný a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa suší nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli. V prípadoch, keď v zlúčenine vzorca (III) je karboxylová skupina(y) chránená ako terc-butylester, metylester alebo etylester, sa buď najskôr ester čistí pomocou chromatografie na silikagéli alebo sa najskôr esterová skupina odštiepi (pozri krok J) a potom sa cieľový produkt (karboxylová kyselina) čistí.
Všeobecný postup na odštiepenie íerobutylovej ochrannej skupiny; krok J (spôsob 1)
Na odštiepenie Zerc-butylovej ochrannej skupiny sa kondenzačný produkt podľa kroku H rozpustí v kyseline trifluóroctovej (asi 10 ml na mmol) a 1 hodinu sa mieša pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa, čiastočne po pridaní zmesi kyselina octová/voda, suší za zmrazenia alebo sa čistí pomocou chromatografie a potom sa suší. Získa sa požadovaná kyselina všeobecného vzorca (I).
Všeobecný postup na odštiepenie metylesterovej a etylesterovej ochrannej skupiny; krok J (spôsob 2)
Na odštiepenie metylesterovej alebo etylesterovej ochrannej skupiny sa kondenzačný produkt z kroku H rozpustí v metanole (asi 15 ml na mmol) a k roztoku sa pridajú 3 ekvivalenty IN vodného roztoku hydroxidu lítneho. Zmes sa nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa pridá IN roztok kyseliny chlorovodíkovej do dosiahnutia pH 1. Po pridaní etylacetátu sa vrstvy oddelia, organická vrstva sa premyje vodou a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa potom po pridaní kyseliny octovej a vody suší za zmrazenia.
B) Všeobecné postupy podľa schémy 2
Na prípravu medziproduktov vzorca (Vlaj sa N-benzyloxykarbonyl-a-aminokyselina kondenzuje s /erc-butylesterom aminokyseliny (krok K) a kondenzačný produkt sa po odštiepení benzyloxykarbonylovej skupiny (= skupina Z) pomocou katalytickej hydrogenácie (krok L) a zavedení CO skupiny na príslušnú voľnú aminoskupinu cyklizuje na zlúčeninu vzorca (Vlaj) (krok M). Táto zlúčenina sa analogickým postupom, ako je opísané v schéme 1 alkyluje 4-nitrobenzylbromidom na 3-(4-nitrobenzyl)hydantoínový derivát, prevedie sa na zlúčeninu vzorca (Ila) a zlúčenina vzorca (Ila) sa pomocou kondenzácie s aminozlúčeninou vzorca (III), ktorej karboxylové skupiny sú chránené vo forme esteru, a odštiepení ochranných skupín
Schéma 2
prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (kroky D až J). Jednotlivé kroky sa uskutočnia tak, ako je opísané ďalej.
Všeobecný postup na prípravu 3-(4-nitrobenzyl)hydantoínových derivátov; kroky K, L, M, D
V kroku K sa N-benzyloxykarbonyl-a-aminokyselina a ŕerc-butylester aminokyseliny kondenzuje tak, ako je opísané v schéme 1, krok H (spôsob 2). V kroku L sa kondenzačný produkt hydrogenuje na paládiu na aktívnom uhlí tak, ako je opísané v schéme 1, krok E. Potom sa v kroku M analogicky, ako je opísané v J. S. Nowick a kol., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929 H2N skupina prevedie pomocou fosgénu v toluéne na izokyanát. Získaný izokyanát sa rozpustí v dimetylformamide (2,5 ml na mmol izokyanátu). K tomuto roztoku sa pri 0 °C pridá 1,2 ekvivalentu hydroxidu sodného a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do etylacetátu a dvakrát sa premyje vodou. Vrstvy sa oddelia, etylacetátová vrstva sa suší nad síranom sodným a po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Získa sa zlúčenina (Vla), ktorá v kroku D buď priamo alebo po predchádzajúcom chromatografickom čistení reaguje podľa postupu opísaného v schéme 1, krok C, D (spôsob 2) so 4-nitrobenzylbromidom.
Nasledujúce kroky E, F a G, spojenie so zlúčeninou vzorca (III) v kroku H s použitím TOTU a (v prípade že produkt spojenia z kroku H obsahuje esterové ochranné skupiny) krok J sa prevedú analogicky podľa postupu schémy 1, krokmi E, F, G, H (spôsob 2) a J.
C) Všeobecné postupy podľa schémy 3
Zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla) (príprava pozri skôr) sa pomocou zavedenia N-Boc chráneného aminoalkylového postranného reťazca (krok N) a následného selektívneho odštiepenia N-Boc ochrannej skupiny (krok P) pripraví aminoalkylhydantoínový derivát, ktorý sa potom analogicky, ako je opísané
Schéma 3
ÍBjO N-(CH2)24-Br
Y
O
N)
P) TFA rMA/y°'Su 0
H2N-(CH2)24
F) R”-N=C=O
G) TFA
(Ilb)
H) (III)
J) I (i) v schéme, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (Iib) (kroky F, G). Zlúčenina všeobecného vzorca (Ilb) sa potom pomocou kondenzácie s aminozlúčeninou vzorca (III), ktorá má karboxylovú skupinu chránenú vo forme esteru, a odštiepenia ochrannej skupiny prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (kroky H, J). Jednotlivé kroky sa prevedú tak, ako je opísané ďalej.
Všeobecný postup na prípravu 3-(aminoalkyl)hydantoínových derivátov; kroky N, P
V kroku N sa hydantoínový derivát vzorca (Vla) rozpustí v dimetylformamide (asi 3 ml na mmol hydantoínového derivátu), k roztoku sa pridá N-Boc-aminoalkylbromid a 1,05 ekvivalentu uhličitanu cézneho a zmes sa 8 až 16 hodín zohrieva na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa filtruje cez silikagél za elúcie zmesou heptán/MTBE. Frakcie produktu sa spoja. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa v kroku P zvyšok rozpustí v zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1:1) (asi 8,5 ml na mmol) a po 4 minútach sa pridá ľadovo studený roztok hydrogenuhličitanu sodného (asi 70 ml na mmol). Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadiel vo vákuu sa získa 3-(aminoalkyl)hydantoínový derivát.
Nasledujúce kroky F, G a H (s použitím TOTU) a, pokiaľ kondenzačný produkt z kroku H obsahuje esterovú ochrannú skupinu, krok J sa uskutočni podľa schémy 1, krok F, G, H (spôsob 2) a J.
Racemické β-aminokyseliny, ktoré sa získajú v skôr opísaných postupoch v kroku H ako aminozlúčeniny vzorca (III), sa pripravia tak, ako je opísané ďalej v schéme 5. Enantioméme čisté alebo vysoko obohatené 3-substituované estery 3-aminopropiónovej kyseliny sú komerčne dostupné alebo sa pripravia analogicky, ako je opísané v S. G. Davis a kol., Tctrahedron Asymmetry 1991, 2 (3), 183 - 186. Pritom sa postupuje nasledovne.
Všeobecný postup na prípravu 3-substituovaných terc-butylesterov 3-aminopropiónových kyselín
Príslušná 3-substituovaná akrylová kyselina (0,1 mol) sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu s 1,1 ekvivalentom oxalylchloridu. Zmes sa 4 hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa prevedie do 100 ml /erc-butanolu a 2 hodiny sa mieša pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpusti v dietyléteri a premyje sa vodou, hydrogenuhličitanom sodným a znova vodou. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 3-substítuovaný ŕerc-butylester akrylovej kyseliny vo výťažku nad 80 %.
Na zavedenie aminoskupiny sa k roztoku (R)-(+)-N-benzyl-N-(l-fenyletyl)amínu (60 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu pri -70 °C v priebehu 1 hodiny prikvapká 0,95 ekvivalentu n-butyllítia (v hexáne). Zmes sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote, potom sa v priebehu 1 hodiny prikvapká roztok 3-substituovaného íerc-butylesteru kyseliny akrylovej (0,9 ekvivalentu) v 75 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa 2 hodiny mieša pri -70 °C. Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa prikvapká 115 ml 5 % roztoku kyseliny citrónovej. Roztok sa mieša 1 hodinu, pridá sa etylacetát a premyje sa vodou. Organická vrstva sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie (heptán/etylacetát, 9:1). Získa sa 3-substituovaný íerc-butylester 3-(N-benzyl-N-(l-fenyletyl)amino)propiónovej kyseliny vo výťažku asi od 50 % vo forme žltého oleja. Na odštiepenie benzylovej skupiny a fenylovej skupiny sa zlúčenina (asi 30 mmol) rozpustí v 200 ml zmesi obsahujúcej etylacetát a kyselinu octovú (4 : 1) a pridá sa 1,5 g hydroxidu paládnatého. Vo vodíkovej atmosfére sa zmes hydrogenuje pri laboratórnej teplote 8 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa prevedie do zmesi éter/voda. Vodná vrstva sa neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným a niekoľkokrát sa extrahuje éterom, Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým a opatrne sa odparia na rotačnej odparke. Získa sa 3-substituovaný terc-butylester 3-aminopropiónovej kyseliny vo forme kvapalného riedkeho oleja vo výťažku od 50 %.
Analogicky k už opísanej reakcii v roztoku je možné reakciu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) uskutočniť na pevnej fáze, to znamená s použitím stavebných jednotiek viazaných na živici. Na pevnej fáze je možné uskutočniť jeden alebo viac syntetických krokov. Výhodne sa môže kondenzácia zlúčenín vzorca (Ha) alebo (Ilb) namiesto s aminozlúčeninou vzorca (III) v roztoku uskutočniť tiež s aminozlúčeninou vzorca (III) viazanou na živici. Postup na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) s použitím reakcií na pevnej fáze je opísaný ďalej a je uvedený v schémach 4 a 5.
Množstvá udané v opisoch na syntézu na pevnej fáze sa vzťahujú vždy na použitú živicu, stanoví sa UV-fotometria po odštiepení ochrannej skupiny Fmoc (pozri napríklad „The Combinatorial ChemistTy Catalog“, Novabiochem).
D) Všeobecný postup podľa schémy 4
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú jednotku kyseliny asparágovej, pomocou syntézy na pevnej fáze
Na naviazanie na polymémy nosič sa použije ortogonálne chránená jednotka kyseliny asparágovej. Fmoc-Asp(OH)-Oalyl sa v prítomnosti kondenzačného činidla reaguje s Wangpolystyrénovou živicou (Wang-PS) a potom sa na živici odštiepi alylesterová ochranná skupina (krok Q). Voľný C-koniec potom v prítomnosti kondenzačného činidla reaguje s ŕerc-butylesterom aminokyseliny (krok R). Po odštiepení ochrannej skupiny Fmoc sa uskutoční na N-konci kondenzačnej reakcie s hydantoínkarboxylovou kyselinou tak, ako už bolo opísané (krok S). Po odštiepení ochranných skupín a odštiepení od živice sa získa zlúčenina vzorca (I) (krok T). Zvyšky vo vzorcoch v schéme 4, ktoré majú rovnaké významy ako príslušné zvyšky vo vzorci (I), majú významy, ktoré sú uvedené pre vzorec (I). Skupina R41 zodpovedá spolu s CH skupinou, na ktorú je naviazaná a so skupinou COOtBu, ktorá je naviazaná na skupinu CH, skupine R4, ktorá v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I) znamená alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná uvedenými skupinami. Jednotlivé kroky sa uskutočňujú nasledujúcim spôsobom.
Príprava Fmoc-Asp(OH)-Oalyl g (88,7 mmol) Fmoc-Asp(OtBu)-OaIyl sa zmieša s 25 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa suší vo vákuu. Získa sa Fmoc-Asp(OH)-Oalyl vo forme žltého oleja vo výťažku 33,9 g (97 %). ES (+)-HS: 395,2 (M+H)+.
Naviazanie na polymémy nosič a odštiepenie alylesterovej ochrannej skupiny na polymémom nosiči; krok Q g Wangovej polystyrénovej živice (1,1 mmol/g, Bachem) sa 5 minút napučiava s 20 ml dimetylformamidu. Po pridaní roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) Fmoc-Asp(OH)
-Oalyl, 34,3 g (1,5 ekvivalentu) 1-1-benzotriazolyloxytripyrolidinofosfóniumhexafluorofosfátu (PyBOP) a 1,5 ekvivalentu DIPEA v 120 ml dimetylformamidu sa zmes 10 hodín pretrepáva pri 40 °C (ako kondenzačné činidlo môže byť s rovnakým výsledkom použité tiež TOTU/HOBT). Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odsaje a živica sa premyje dimetylformamidom (5 x 20 ml). Po pridaní roztoku acetanhydridu (10 ml) a DIPEA (1,5 ekvivalentu) v 40 ml dimetylformamidu sa zmes znova pretrepáva 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odsaje a živica sa znova trikrát premyje 40 ml dimetylformamidu, metanolom a dichlórmetánom. Živica sa suší vo vákuu. Stanovenie obsahu po Fmoc spôsobe ukáže obsah 0,6 mmol/g látky na živici.
Schéma 4
Na odstránenie alylesterovej ochrannej skupiny sa živica napučiava v argónovej atmosfére 5 minút v dimetylformamide pri laboratórnej teplote. Po pridaní tetrakis(trifenylfosfínjpaládia (0,1 ekvivalentu) a N-metylanilínu (10 ekvivalentov) sa zmes pretrepáva v argónovej atmosfére 6 hodín pri 40 °C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odsaje a živica sa znova trikrát premyje dimetylformamidom, metanolom, toluénom a dichlórmetánom a suší sa.
Všeobecný postup na kondenzáciu s aminozlúčeninami na polymémom nosiči; krok R
Živica získaná v kroku Q s voľnou karboxylovou skupinou sa 5 minút napučiava pri laboratórnej teplote v dimetylformamide. Po pridaní roztoku HOBT (1,2 ekvivalentu), TOTU (1,2 ekvivalentu) a DIPEA (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide sa zmes 30 minút pretrepáva pri laboratórnej teplote. Aminozlúčenina (Zerc-butylester aminokyseliny) (1,2 ekvivalentu) sa pridá ako roztok v dimetylformamide. Suspenzia sa pretrepáva pri laboratórnej teplote až do skončenia reakcie (HPLC kontrola). Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odsaje a živica sa znova premyje trikrát dimetylformamidom, metanolom, toluénom a dichlórmetánom a potom sa suší.
Všeobecný postup na odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc na polymémom nosiči a kondenzácia s hydantoinkarboxylovou kyselinou; krok S
K 100 mg živice získanej v kroku R sa pridá 5 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide a zmes sa 20 minút trepe pri laboratórnej teplote. Živica sa odsaje a postup sa ešte raz opakuje. Živica sa potom premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom.
Na kondenzáciu sa k živici pridá roztok 2 ekvivalentov HOBT, TOTU, DIPEA a hydantoínkarboxylovej kyseliny v dimetylformamide (lOml/g živice) a zmes sa 12 hodín pretrepáva pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a trikrát sa premyje 10 ml dimetylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Všeobecný postup na odštiepenie zo živice; krok T
K živici získanej v kroku S sa pridá zmes kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (1 : 1). Živica sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (dichlórmetán a etylacetát).
E) Všeobecný postup podľa schémy 5
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú β-aminokyselinovú jednotku, pomocou syntézy na pevnej fáze
Racemická β-aminokyselina sa získa z príslušného aldehydu pomocou reakcie s kyselinou malónovou a octanom amónnym. Po ochránení aminofunkcie pomocou zavedenia skupiny Fmoc kyselina reaguje s tritylchlorid-polystyrénovou živicou (PS-Trt-Cl) (krok U). Podľa schémy 5, variant A sa potom odštiepi Fmoc chrániaca skupina a potom sa za prítomnosti kondenzačného činidla kondenzuje hydantoínkarboxylová kyselina, ktorá sa pripraví tak, ako je opísané už skôr (krok V). Po odštiepení od živice sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) (krok W).
Schéma 5
FmocHN^—..OH Τϊ
U) I CI-Trt-PS
FmocHN^^^O-rrt-PS
W) | TFA (D
Podľa schémy 5, variantu B sa po odštiepení ochrannej skupiny Fmoc na polymémom nosiči v prítomnosti kondenzačného činidla pripojí hydantoínová zložka, ktorá na mieste, kde je v zlúčenine vzorca (Ila) v schéme 1 skupina R32-NH-CO-NH, obsahuje skupinu Fmoc-NH.
Tieto hydantoínové stavebné bloky sa podľa postupu schémy 1 prevedú do roztoku, pričom sa po hydrogenácii v kroku E získaná aminobenzylová skupina prevedie na N-Fmoc-aminobenzylovú skupinu. Z kondenzačného produktu získaného v kroku Y sa potom na polymémom nosiči odštiepi ochranná skupina Fmoc. Získaná voľná aminoskupina v benzylovom substituente na N-3 hydantoinu potom reaguje s izokyanátom, izotiokyanátom alebo karboxylovou kyselinou na močoviny, tiomočoviny alebo amidy, alebo s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej a alkoholmi alebo amínmi na estery kyseliny karbaminovej alebo močoviny (krok Z). Po odštiepení od živice sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) (krok W). Jednotlivé kroky sa uskutočňujú podľa nasledujúceho opisu.
Všeobecný postup na prípravu racemických β-aminokyselín vzorca H2N-CH(R3)-CH2-COOH
625 mg (6,0 mmol) kyseliny melónovej, 789 mg (10,2 mmol) octanu amónneho a 4,0 mmol príslušného aldehydu vzorca R3-CHO sa suspenduje v 10 ml etanolu. Zmes sa 6 hodín mieša pri 90 °C. Zrazenina sa odsaje a dvakrát premyje 5 ml etanolu.
Všeobecný postup na zavedenie ochrannej skupiny Fmoc na β-aminokyselinu
4,0 mmol β-aminokyseliny a 0,66 g (8,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného sa zmieša so 7 ml vody. Pomocou pipety sa pridá roztok 1,5 g (4,0 mmol) N-(9-fluorenylmetoxykarbonyloxyjsukcínimidu v 15 ml dioxánu a zmes sa 6 hodín mieša pri laboratórnej teplote. Potom sa zmes filtruje a zvyšok sa premyje 5 ml etylacetátu. Zvyšok sa prevedie do 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje 20 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia sa.
Všeobecný postup na kondenzáciu N-Fmoc-P-aminokyseliny na polymémom nosiči; krok U β-Aminokyselina chránená skupinou Fmoc sa suspenduje s tritylchlorid-polystyrénovou živicou a 0,5 ml DIPEA v 6 ml dichlórmetánu. Zmes sa 6 hodín pretrepáva pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridá 1 ml metanolu a pretrepáva sa ďalších 30 minút pri laboratórnej teplote. Živica sa odsaje a niekoľkokrát sa dôkladne premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Identita a čistota zlúčenín sa urči pomocou HPLC a hmotovej spektroskopie. Stanovením obsahu po spôsobe Fmoc sa zistí obsah zlúčeniny 0,2 až 0,3 mmol/g nosiča.
Variant A
Všeobecný postup na odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc na polymémom nosiči a kondenzácia s hydantoínkarboxylovou kyselinou; krok V
K 100 mg živice získanej v kroku U sa pridá 5 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide a zmes sa nechá 20 minút pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa odsaje a postup sa ešte raz opakuje. Potom sa živica niekoľkokrát dôkladne premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Potom sa k 100 mg živice, ktorá obsahuje β-aminokyselinu, pridá roztok 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 μΐ (0,09 mmol) DIPEA a 0,09 mmol hydantoínkarboxylovej kyseliny v 5 ml dimetyl formamidu a zmes sa 12 hodín pretrepáva pri laboratórnej teplote. Živica sa potom odfiltruje a trikrát premyje 10 ml dimetylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Všeobecný postup na odštiepenie z polymérneho nosiča; krok W
Na odštiepenie sa živica suspenduje v 3 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu a 1 hodinu sa pretrepáva. Živica sa odfiltruje a premyje 1 ml dichlórmetánu. Spojené rozpúšťadlá sa odparia na rotačnej odparke. Zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a čistí sa pomocou chromatografie na silikagéli pomocou dichlórmetánu a etylacetátu.
Variant B
Všeobecný postup na odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc na polymémom nosiči a kondenzácia s N-Fmoc-aminobenzylhydantoínkarboxylovou kyselinou; krok Y
K 100 mg živice pripravenej v kroku U sa pridá 5 μΐ 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide a zmes sa nechá 20 minút pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa potom odsaje a postup sa ešte raz opakuje. Potom sa živica niekoľkokrát premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. K získanej živici sa pridá roztok 2 ekvivalentov HOBT, TOTU, DIPEA a N-Fmoc-aminobenzylhydantoínkarboxylovej kyseliny v dimetylformamide (10 ml/g živice) a zmes sa 12 hodín pretrepáva pri laboratórnej teplote. Živica sa potom odfiltruje a trikrát sa premyje 10 ml dimetylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Všeobecný postup na odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc na polymémom nosiči a derivatizácia aminoskupiny; krok Z
K 100 mg N-Fmoc-aminobenzylhydantoínkarboxylovej kyseliny zakotvenej na živici sa pridá 5 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide a zmes sa nechá 20 minút pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa odsaje a postup sa ešte raz opakuje. Živica sa potom niekoľkokrát dôkladne premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Získaná voľná aminoskupina sa potom derivatizuje na živici.
Na prípravu amidov sa vzniknutá voľná aminoskupina kondenzuje s karboxylovou kyselinou. K 100 g živice obsahujúcej aminobenzylhydantoín sa pridá roztok 0,027 mmol HOBT, 0,027 mmol TOTU, 0,027 mmol DIPEA a 0,027 mmol karboxylovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa nechá 12 hodín pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje, trikrát sa premyje 10 ml dimetylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Na prípravu tiomočoviny získaná voľná aminoskupina reaguje s izotiokyanátom. K 100 mg živice obsahujúcej aminobenzylhydantoín sa pridá roztok 0,027 mmol izotiokyanátu a katalytické množstvo 1 mg DMAP v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa nechá 8 hodín pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a trikrát sa premyje 10 ml dimetylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Na prípravu močovín získaná voľná aminoskupina reaguje s izokyanátom. K 100 mg živice obsahujúcej aminobenzylhydantoín sa pridá roztok 0,027 mmol izokyanátu a katalytické množstvo 1 mg DMAP v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa nechá 8 hodín pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a trikrát sa premyje 10 ml di metylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Na prípravu Ν,Ν-disubstituovaných močovín získaná voľná aminoskupina najskôr reaguje s di-(N-sukcinimidyl)karbonátom a potom so sekundárnym amínom. K 100 mg živice obsahujúcej aminobenzylhydantoín sa pridá desaťnásobný prebytok di-(N-sukcinimidyl)karbonátu a DIPEA a zmes sa pretrepáva 5 hodín pri 40 °C. Rozpúšťadlo sa odsaje. K živici sa pridá desaťnásobný prebytok amínu v dimetylformamide. Zmes sa 8 hodín pretrepáva pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a trikrát sa premyje 10 ml dimetylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Odštiepenie od polymérneho nosiča (krok W) vo variante B sa uskutoční tak, ako je opísané vo variante A.
F) Všeobecný postup na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú peptidovú jednotku, pomocou syntézy na pevnom nosiči
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú peptidovú jednotku, sa môžu pripraviť tak, že sa najskôr na polymémy nosič naviaže C-koniec N-Fmoc-a-aminokyseliny a ochranná skupina Fmoc sa odštiepi. Uvoľnená aminoskupina potom kondenzuje s ďalšou N-Fmoc chránenou aminokyselinou a ochranná skupina Fmoc sa odštiepi. Naviazanie ďalších aminokyselinových jednotiek sa opakuje, pokiaľ sa nevybuduje požadovaná peptidová jednotka. Nakoniec sa s použitím kondenzačného činidla kondenzuje hydantoínkarboxylová kyselina, produkt sa odštiepi od živice a pripadne sa odštiepia prítomné ochranne skupiny. Jednotlivé kroky sú opísané ďalej.
Všeobecný postup na kondenzáciu N-Fmoc-ot-aminokyseliny na polymémy nosič
Fmoc-chránená a-aminokyselina (1,5 ekvivalentu) suspenduje s tritylchlorid-polystyrénovou živicou (l,2mmol/g) a DIPEA (2 ekvivalenty) v dichlórmetáne (5 ml/g nosiča). Zmes sa 6 hodín pretrepáva pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridá 1 ml metanolu a pretrepáva sa ďalších 30 minút pri laboratórnej teplote. Živica sa odsaje a niekoľkokrát sa dôkladne premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Identita a čistota zlúčenín sa zistí pomocou HPLC a hmotnostoej spektroskopie.
Všeobecný postup na odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc na polymémom nosiči
K 100 mg živice obsahujúcej N-Fmoc-a-aminokyselinu sa pridá 5 ml 20 % roztoku piperidínu v dimetylformamide a zmes sa nechá 20 minút pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa odsaje a postup sa ešte raz opakuje. Živica sa potom niekoľkokrát dôkladne premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom.
Všeobecný postup na kondenzáciu a-aminokyselin na polymémom nosiči s N-Fmoc-a-aminokyselinami
K 100 mg α-aminokyseliny viazanej na živici sa pridá roztok 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 μΐ (0,09 mmol) DIPEA a 0,09 mmol N-Fmoc-a-aminokyseliny v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa 12 hodín pretrepáva pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a trikrát sa premyje 10 ml dimetylformamidu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Na zavedenie ďalšej aminokyseliny v peptidovej jednotke sa obidva predchádzajúce kroky (odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc a kondenzácia s ďalšou N-Fmoc-a-aminokyselinou) príslušne opakujú.
Všeobecný postup na odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc na polymémom nosiči a kondenzácia peptidovej jednotky na polymérny nosič s hydantoínkarboxylovou kyselinou
Skupina Fmoc na peptidovej jednotke na živici sa odštiepi tak, ako je už skôr opísané. Potom sa k 100 mg živice obsahujúcej peptidovú jednotku pridá roztok 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 pl (0,09 mmol) DIPEA a 0,09 ml hydantoínkarboxylovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa nechá 12 hodín pretrepávať pri laboratórnej teplote. Živica sa odfiltruje a trikrát sa premyje 10 ml dichlórmetánu, raz 10 ml toluénu, raz 10 ml metanolu a trikrát 10 ml dichlórmetánu.
Všeobecný postup na odštiepenie od živice
Na odštiepenie zlúčeniny od živice sa pridá zmes kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (9 : 1) k živici. Suspenzia sa 1 hodinu pretrepáva. Živica sa odfiltruje. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli.
G) Všeobecný postup na prípravu nesubstituovaných amidov karboxylových kyselín na pevnej fáze
Na prevedenie zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú karboxylovú skupinu -COOH, na príslušné zlúčeniny s nesubstituovanou amidovou skupinou karboxylovej kyseliny -CONH2 sa karboxylová skupina s použitím kondenzačného činidla naviaže na Rinkovu amidovú živicu. Naviazanie na aminoskupinu na živici sa uskutoční s použitím analogického postupu, ako je opísané na naviazanie karboxylovej kyseliny na Wangovu živicu (pozri postup podľa schémy 4). Po štiepení kyselinou trifluóroctovou sa získa nesubstituovaný amid.
-CO-OH + Rinkova amidová živica —> -CO-Rinkova amidová živica —> -CO-NH2
0,5 g karboxylovej kyseliny vzorca (I) reaguje s 0,35 g TOTO, 0,15 ml DIPEA a 2 g Rinkovej amidovej živice v 10 ml dimetylformamidu. Suspenzia sa 1 hodinu pretrepáva pri laboratórnej teplote. Živica sa odsaje a dôkladne premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Nakoniec sa uskutoční štiepenie 5 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu (1:1). Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí.
Príklad 1 ((RS)-2-((RS)-4-Fenyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycín
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v schéme 1, v krokoch C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,3 mmol) sa ako amino-zlúčenina vzorca (III) použije H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (hydrochlorid; Asp = aspartyl, Phg = fenylglycyl). Výťažok: 52 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 777,9 (M+H)+
Príklad 2 ((RS)-2-((RS)-4-Fenyl-3-(4-(3-(2-metylfcnyl)ureido)benzyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycín
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v schéme 1, v krokoch C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,184 mmol) sa ako aminozlúčenina všeobecného vzorca (III) použije H-Asp(OtBu)Phg-OtBu (hydrochlorid). Výťažok: 59 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 791,9 (M+H)+
Príklad 3
Kyselina (S)-3-((RS)-2-((RS)-4-Fenyl-3-(4-(3-(2-mctylfenyl)ureido)benzyl)-4-metyl-2,5 -dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-metyléndioxyfenyljpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,184 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije Zerc-butylester kyseliny (S)-3 -amino-3 -(3,4-metyl éndioxyfenyl)propiónovej. Výťažok: 92 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 734,9 (M+H)+
Príklad 4
Kyselina (R)-3-((RS)-2-((RS)-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,184 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije Zerc-butylester kyseliny (R)—3 -amino-3 -metylpropióno vej.
Výťažok: 109 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 628,4 (M+H)’
Príklad 5
Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propíónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 2,6 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije terc-butylester kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-propiónovej. Výťažok: 284 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (=): 658,7 (M+H)+
Príklad 6
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 2,6 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije terc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metylpropiónovej.
Výťažok: 451 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 552,6 (M+H)+
Zlúčenina z príkladu 6 sa pripraví tiež podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 2), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1).
Zlúčenina z príkladu 6 sa pripraví tiež podľa postupu opísaného v schéme 2.
Príklad 7
Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 2,3 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije /erobutylester kyseliny (S)-3-amino-3 -(3,4-metyléndioxyfenyl)propiónovej. Výťažok: 453 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 672,7 (M+H)'
Príklad 8
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónovej
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 2,3 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije ierc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3 -met ylpropi ón ovej.
Výťažok: 420 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 566,7 (M+H)+
Príklad 9
Kyselina (R)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,5 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije íerc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metyl-propiónovej.
Výťažok: 440 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 510,6 (M+H)+
Príklad 10
Kyselina 2-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)octová
H
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,21 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije metylester glycínu.
Výťažok: 26 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 538,4 (M+H)+
Príklad 11
Kyselina (S)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-fenylpropiónová / o aWyv* 0 ° o °
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 1,41 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije etylester kyseliny (S)-3-amino-3 -fenylpropiónovej.
Výťažok: 534 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 572,4 (M+H)+
Zlúčenina z príkladu 11 sa pripraví tiež podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 2), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2).
Príklad 12
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(2-(3-(2-metylfenyl)ureido)etyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónová
H
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 3 (krok J podľa spôsobu 1). Príprava zlúčeniny vzorca (Via) sa uskutoční podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B. V kroku H (navážka 0,19 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije /erc-butylester kyseliny (R)-3 -amino-3 -metylpropiónovej.
Výťažok: 58 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 504,4 (M+H)+
Príklad 13
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(3-(3-(2-metylfenyl)ureido)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l -yl)-2-(2-mety)propyl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 3 (krok J podľa spôsobu 1). Príprava zlúčeniny vzorca (Via) sa uskutoční podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B. V kroku H (navážka 0,25 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije /erc-butylester kyseliny (R)-3 -amino-3 -metylpropiónovej.
Výťažok: 54 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 518,4 (M+H)+
Príklad 14
Kyselina (R)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-fluórfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,94 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije tere-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metylpropiónovej.
Výťažok: 414 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 514,3 (M+H)+
Príklad 15
Kyselina 3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetylamino)propiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,47 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije metylester kyseliny 3-aminopropiónovej.
Výťažok: 136 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 496,2 (M+H)+
Príklad 16
Kyselina 3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-mctylfenyl)ureido)benzyl)-2,5 -dioxoimidazolidín-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)propiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,21 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije metylester kyseliny 3-aminopropiónovej.
Výťažok: 23 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 552,3 (M+H)+
Príklad 17
Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,208 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije etylester kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropiónovej.
Výťažok: 66 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 628,4 (M+H)+
Príklad 18
Kyselina 3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-fluórfenyl)ureido)benzyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-1 -yl)acetylamino)propiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 1,94 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije hydrochlorid etylesteru kyseliny 3-aminopropiónovej.
Výťažok: 368 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 500,2 (M+H)+
Príklad 19
Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 4,11 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije etylester kyseliny (S)-3-amino-3 -ťenylpropióno vej.
Výťažok: 1 g
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 614,3 (M+H)+
Príklad 20 (2-(3-(4-(3-(2-Metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-N-metyl-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,26 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije hydrochlorid (2-adamantylamid)-/erc-butylestcru kyseliny N-metyl-L-asparágovej. Výťažok: 617 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 659,4 (M+H)+
Príklad 21 (2-(3-(4-(3-(2-Metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,882 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije (2-adamantylamid)-terc-butylester kyseliny L-asparágovej.
Výťažok: 470 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 645,4 (M+H)+
Príklad 22 (2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)-N-metyl-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,942 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije hydrochlorid (2-adamantylamid)-/erc-butylesteru kyseliny N-metyl-L-asparágovej.
Výťažok; 535 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 687,4 (M+H)+
Príklad 23 (2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetyl)-N-metyl-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,41 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije hydrochlorid (2-adamantylamid)-/erc-butylesteru kyseliny N-metyl-L-asparágovej. Výťažok: 599 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 673,4 (M+H)+
Príklad 24 (2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,974 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije (2-adamantylamid)-/erc-butylcster kyseliny L-asparágovej.
Výťažok: 410 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 659,4 (M+H)+
Príklad 25 ((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,28 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije (2-adamantylamid)-terc-butylester kyseliny L-asparágovej.
Výťažok: 576 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 715,5 (M+H)+
Príklad 26
Kyselina (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme I, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,5 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije ŕerc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3 -metylpropióno vej.
Výťažok: 7 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 482,3 (M+H)*
Príklad 27
Kyselina ((S)-2-(4,4-dimctyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetyl)-L-asparágová / o o A°
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 4,2 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije hydrochlorid dilerc-butylesteru kyseliny L-asparágovej.
Výťažok: 692 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 596,4 (M+H)+
Príklad 28
Kyselina (2-(4,4-dimetyi-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)-N-metyl-L-asparágová _/ p
CAííAav °0
H \=/ OH
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 4,7 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije hydrochlorid íňterc-butylesteru kyseliny N-metyl-L-asparágovej.
Výťažok: 628 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 554,3 (M+H)+
Príklad 29
Kyselina (S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-fenylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 1,5 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije etylester kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropiónovej.
Výťažok: 59 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 544,3 (M+H)*
Príklad 30
Kyselina (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-chlórfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,44 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije terc-butylester kyseliny (R) -3 -amino-3 -metyl-propióno vej.
Výťažok: 448 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 502,3 (M+H)+
Príklady 31 až 46
Zlúčeniny sa pripravia podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,21 až 0,23 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) v prípade príkladov 31 až 38 použije terc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metylpropiónovej, v prípade príkladov 39 až 46 sa použije etylester kyseliny (S) -3-amino-3-fenylpropiónovej. Krok J sa v prípade príkladov 31 až 38 uskutoční podľa spôsobu 1 (s kyselinou trifluóroctovou), v prípade príkladov 39 až 46 podľa spôsobu 2 (s hydroxidom lítnym). Výťažky: 30 - 87 mg. Pripravené zlúčeniny vzorca (Ib) sú opísané v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Príklady vzorca (Ib)
Príklady 48 až 69
Zlúčeniny sa pripravia podľa postupu opísaného v schéme 4 pomocou kondenzácie hydantoínkarboxylovej kyseliny vzorca (Ila) s H-Asp-Phg-OtBu, ktorá je pomocou voľnej karboxylovej skupiny jednotky Asp viazaná na Wangovu polystyrénovú živicu. Ako ester aminokyseliny vzorca H2N-CH(R4’)-COOtBu v schéme 4 sa použije terc-butylester L-fenylglycinu. Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (I)c sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Príklady vzorca (Ic)
Príklad č. R32
ES-(+)-HS (M+H)+
3-Fluórfenyl
4-Fluórfenyl
4-Metylfenyl
3-Metylfenyl n-Propyl
4-l2Opropylfenyl
3,5-Bistrifluórmetylfenyl
4- Tri fluórmetoxyf enyl
2-Trifluórmetoxyfenyl
2-Nitrofenyl
Benzyl
Príklad č. R3 R51 R52 R53 R54 SS-(*I-HS (M4.H) *
Fenyl
4-Metoxyfenyl
733,4
733.4
729.4
729,4
681,4
757,4
851,4
799,4
799,4
760,4
729,5
715,3
745,4
21Me
32Ne
33Me
34Me
35Me
36Me
7Me
8Me
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Me HMe iPr HH
Me HH
Me HH
Me HMe
Me MeH
Et HM
C02Me HH
Me KMe
ÍPr HH
Me HH
Et HH co2h HH
Me538,4
H538,4
Et538,4
Me524,4
H524,4
H524,4
H524.4
H554,3
Me600,4
H600,4
Et600,3
H586,3
H602,3
2-Metoxyfenyl
2-Chlórfenyl
Izopropyl
3-Metoxyfenyl terc-Butyl
Cyklohexyl
2-Fluórfenyl
2-Trifluórmetylfenyl
4 -Tr i f luórmet y 1 f enyl
745,4
749,4
681,4
745,4
695,4
721,4
733,4
783,3
783,3
Príklad 47 ((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
Príklady 70 až 87
Zlúčeniny sa pripravia podľa postupu uvedeného v schéme 5, variant A, pomocou kondenzácie kyseliny hydantoínkarboxylovej vzorca (Ila) s kyselinou 3-amino-3-(3,4-etyléndioxyfenyl)-propiónovou, ktorá je pomocou voľnej karboxylovej skupiny viazaná na živicu. Pripravené zlúčeniny vzorca (ld) sú opísané v tabuľke 3.
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 1), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,04 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (hydrochlorid).
Výťažok: 350 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 729,4 (M+H)*
Tabuľka 3: Príklady vzorca (ld)
Príklad č. R32 ES-(♦!-HS (M+H)*
70 3-Fluórfenyl 690,3
71 4-Fluórfenyl 690,3
72 4-Metylfenyl 686,4
73 3-Metylfenyl 686,4
74 n-Propyl 638,4
75 4-IzopropyIfenyl 714,4
76 3,5-BistrifluÓnnetylfenyL 808,3
77 4-ľrifluórroetoxyfenyl 756,3
78 2-Triflu6rwetoxyfenyl 756,3
79 2-Nltrofenyl 717,3
80 Benzyl 686, 4
81 2-Metylfenyl 690,4
82 2-Trif luórrnetylf enyl 740,3
83 Etyl 624,4
84 4 - Tr if1uôrmetylfeny1 740,3
85 4 -Metoxyf enyl 702,4
86 2-Metoxyf enyl 702,4
87 2-Chlórfenyl 706,3
Príklad 88
Sodná soľ kyseliny (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónovej
K roztoku 1 g (1,81 mmol) kyseliny (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónovej v 20 ml tetrahydrofuránu a 50 ml vody sa pridá 1 ekvivalent IN roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa väčšina tetrahydrofuránu odparí vo vákuu a zvyšok sa suší za zmrazenia. Po chromatografii na Sephadex LH20 (eluent:voda) sa získa 930 mg soli uvedenej v názve.
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 552,5 (M+H)+, 574,4 (sodná soľ)
Príklad 89
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-metyl-acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 2 (krok J podľa spôsobu 1). V kroku H (navážka 5,2 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije terc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metylpropiónovej. Výťažok: 1,86 g
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 510,4 (M+H)+
Príklad 90
Kyselina (R)-3 -((S)-2-(4,4-dimetyl-3 -(4-(3 -(2-metylfenyl)urcido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-metylacetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 2 (krok J podľa spôsobu 1). V kroku H (navážka 11,9 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije terc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metylpropiónovej. Výťažok: 4,3 g
Hmotnostná spektroskopia FAB (+): 524,3 (M+H)+
Príklad 91
Kyselina 3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3,3-dimetylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,9 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije metylester kyseliny 3-amino3,3 -dimctylpropiónovej.
Výťažok: 53 mg Hmotnostná spektroskopia ES (+): 524,4 (M+H)+
Príklad 92
Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-cyklopropylmetylacetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 2 (krok J podľa spôsobu 1). V kroku H (navážka 1,29 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije ferc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-mctylpropiónovej. Výťažok: 493 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 550,5 (M+H)+
Príklad 93
Kyselina (S)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetylamino)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propiónová
Λνγγ“
N—4 θ ,^>1 θ ° oV
VO
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J
(spôsob 1). V kroku H (navážka 4 mmol) sa ako aminozlúčcnina vzorca (III) použije terc-butyl ester kyseliny (S)-3-amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propiónovej.
Výťažok: 1,08 g
Hmotnostná spektroskopia FAB (+): 616,2 (M+H)+
Príklad 94
Kyselina (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-((4,4-dimetyl-3-(4-(3 -(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-1 -yl)acetylamino)propiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krokmi C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,89 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije /erc-butylester kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej. Výťažok: 410 mg
Hmotnostná spektroskopia FAB (+): 645,2 (M+H)+
Príklady 95 až 116
Estery z príkladov 95, 96, 98 až 102 a 104 až 116 sa pripravia z príslušných karboxylových kyselín (zlúčeniny vzorca (I) s E = R10CO, R10 = hydroxylová skupina) pomocou esterifikácie karboxylovej skupiny podľa nasledujúceho všeobecného postupu: K roztoku karboxylovej kyseliny v absolútnom dichlorometáne (7 až 10 ml na mmol karboxylovej kyseliny) sa pridá 6 ekvivalentov príslušných absolútnych alkoholov a pridá sa 0,8 ekvivalentu DMAP a 1,1 ekvivalentu DCC a reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie. Ester z príkladov 97 a 103 sa pripraví priamo pri príprave karboxylových kyselín v príkladoch 19 a 11 (ako medziprodukt pri kroku H). Pripravené estery všeobecného vzorca (I)e sú opísané v tabuľke 4,
Tabuľka 4
Príklady zlúčenín vzorca (Ie)
Príklad č. RSS R56 R3 R10 ES-(+1-alebo FAB-(+)-MS (M+H)*
95 H iBu Me OiPr 594,4
96 H lEu Me OEt 580,3
97 H iBu Ph OEt 642,3
98 y iBu Ph OiPr 656.5
99 H iBu Ph OiBu 670,5
100 H IBu Me OiBu 603,5
101 H IBu Me OMe 566,4
102 Me H Ph OiPr 614,4
103 Me H Ph OEt 600,4
104 Me H Me OEt 538,4
105 Me H Me OiPr 552,4
106 a Me Me OiPr 552,4
107 H Me Me OEt 538,4
108 Me Me Me ost 552,4
109 Me Me Me OiPr 566,5
110 Me H Me OiBu 566, 3
111 H Cyklopropyl- Cyilopropylch2- Me OEt 578,6
112 H Me OiPr 592,6
113 Me 2 H Me OMe 524,5 658,3
114 Me H 3,4-Metylén- OiPr
dioxyfenyl
115 Me H Me OnPr 552,2
116 Me H Me OnBu 566,5
Príklad 117 (2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamid)izopropylester
Zlúčenina sa pripraví z (2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamidu) a izopropanolu ako je opísané pre príklad 95, 96, 98 až 102 a 104 až 116. Navážka: 0,371 mmol východiskovej aspartylovej zlúčeniny. Výťažok: 210 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 715,4 (M+H)+
Príklad 118
Izopropylester kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-((4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)acetylamino)propiónovej
Zlúčenina sa pripraví z kyseliny (S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-((4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)propiónovej a izopropanolu, ako je opísané v príkladoch 95, 96, 98 až 102 a 104 až 116. Navážka: 0,465 mmol východiskovej propiónovej kyseliny.
Výťažok: 233 mg Hmotnostná spektroskopia FAB (+): 687,3 (M+H)+
Príklady 119-124
Syntéza sa uskutočni analogickým spôsobom, ako je opísané v N. M. Nielsen, H. Bundgaard, Joumal of Farmaceutical Sciences, 1988, 77 (4), 285, pomocou reakcie kyseliny (R)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl-2,5 -dioxoimidazolidin-1 -yl)acetylamino)-3 -metylpropiónovej s príslušným chlóracetamidom (príklady 119, 120, 122) alebo s chlórmetylpivalátom (príklad 121) alebo s (l-chlóretyl)etylkarbonátom (príklad 123) alebo s brómmetylacetátom (príklad 124). Reakčná zmes sa mieša pri 80 °C. Čistenie látok sa uskutočňuje pomocou preparatívnej HPLC na Sefadex LH20 (eluent: acetonitril/voda). Navážka: 1,374 mmol východiskovej propiónovej kyseliny. Pripravené zlúčeniny vzorca (If) sú uvedené v tabuľke 5.
(If)
Tabuľka 5
Príklady vzorca (If)
Príklad δ. R10 Výťažok ES-(*)-alebo FAB-[ + )HS (M+H) +
119 0-CH2-C0-NMe7 280 mg 595,5
120 0-CH7-C0-NEt7 435 mg 623,3
121 □'CH2-O-CO-tBU 291 mg 624,1
122 O-CH,-CO-NH, 374 mg 567,5
123 O-Oi(Me) -O-CC-OEt 133 mg 626, S
124 □-CHj-O-CO-Me 276 mg 582,S
Príklady 125 až 129
Zlúčeniny z príkladov 125, 127, 128 a 129 sa pripravia podľa postupu opísaného v schéme 1, krok A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2). V kroku H sa ako aminozlúčeniny vzorca (III) použijú (R)-3-amino-3-metylpropanol (príklady 125 a 129) alebo (S)-3-amino-3-fenylpropanol (príklad 128) alebo (S)-3-amino-3-(4-metoxyfenyl)propanol (príklad 127). Zlúčenina z príkladu 126 sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krok C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2). V kroku H sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije (S)-3-amino-3-fenylpropanol. Pripravené zlúčeniny sú opísané v tabuľke 6.
(Ig)
Tabuľka 6
Príklady zlúčenín vzorca (Ig)
Príklad č. R57 R58 R3 ES-(♦)-alebo (M+H) +
125 H iBu Me S38,4
126 Me H Ph 558,3
127 K iBu 4-Metoxyfenyl 630,3
128 H iBu Ph 600,2
129 Me iBu Me 552,2
Pri príprave zlúčenín z príkladov 125 až 129 sa 3-aminopropanol pripraví nasledujúcim spôsobom.
(S)-3-Amino-3-fenylpropanol
K suspenzii 3,5 g (15,2 mmol) hydrochloridu etylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-fenylpropiónovej v 150 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa za chladenia ľadom po častiach pridá 1,45 g (38,1 mmol) lítiumalumíniumhydridu a zmes sa nechá 1 hodinu miešať pri laboratórnej teplote. Potom sa za chladenie ľadom opatrne prikvapká 5 ml vody. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a roztok sa extrahuje vodou. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,84 g (S)-3-amino-3-fenylpropanolu.
(R)-3-Amino-3-metylpropanol a (S)-3-amino-3-(4-metoxyfenyljpropanol
K roztoku alumíniumtrichloridu v absolútnom dietylétere (asi 3 ml na mmol alumíniumtrichloridu) sa po častiach pridá 1 ekvivalent lítiumalumíniumhydridu a zmes sa zohrieva 30 minút do varu. Pomaly sa prikvapká 0,4 ekvivalentu íerc-butylesteru kyseliny (R)-3-amino-3-metylpropiónovej, resp. terc-butylesteru kyseliny (S)-3-amino-3-(4-mctoxyfenyl)propiónovej a reakčná zmes sa 1 hodinu zohrieva do varu. Potom sa za chladenia ľadom opatrne prikvapká voda (0,072 ml na mmol lítiumaluminiumhydridu) a roztok hydroxidu draselného vo vode (na mmol lítiumalumíniumhydridu 1,688 g hydroxidu draselného v 2,8 ml vody). Zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc, éterová vrstva sa zleje a zvyšok sa niekoľkokrát zmieša s dietyléterom a dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušia síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získa príslušný aminoalkohol.
Príklad 130 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropanal
56,5 mg (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropanolu sa rozpustí s 10,8 mg bromidu draselného v zmesi 3 ml etylacetátu, 1 ml toluénu a 1 ml vody. Po pridaní katalytického množstva 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxylu (= 4-acetamidoTEMPO) sa pri 0 °C prikvapká zmes 0,5 ml roztoku hypochloridu sodného (13 %), 0,5 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 ml vody. Zmes sa mieša 25 minút pri 0 °C. Po skončení reakcie sa zmes zmieša s etylacetátom, organická vrstva sa premyje roztokom tiosíranu sodného a suší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke a čistení zvyšku pomocou HPLC na reverznej fáze (voda/acetonitril) sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 15 mg.
Príklad 131 (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónamid
Zlúčenina sa pripraví z 0,5 g kyseliny (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónovej a Rinkovej amidovej živice podľa opísaného všeobecného postupu na prípravu nesubstituovaných amidov karboxylovej kyseliny na pevnej fáze.
Výťažok: 349 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 551,3 (M+H)6
Príklad 132 (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3 -fenylpropiónamid
Zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom ako zlúčenina v príklade 131 z kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acctylamino)-3-fenylpropiónovej. Hmotnostná spektroskopia ES (+): 613,3 (M+H)+
Príklad 133 ((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-(2-mctylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetyl)-L-aspartyl-L-valyl-L-prolín
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 673,4 (M+H)+
Príklady 135 až 158
Deriváty močoviny z príkladov 135 až 158 sa pripravia podľa postupu opísaného v schéme 5, variant B. Ako je opísané, reaguje príslušná kyselina 3-(4-(N-Fmoc-amino)benzyl)hydantoínkarboxylová s kyselinou 3-amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propiónovou, pričom sa voľná karboxylová skupina naviaže na živicu, potom sa ochranná skupina Fmoc odštiepi a aminoskupina sa derivatizuje pomocou reakcie s príslušným izokyanátom, prípadne s di-(N-sukcínimidyljkarbonátom a príslušným amínom. Priprave-
Tabuľka 7
Príklady zlúčenín vzorca (Ih)
Zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom, ako je skôr uvedené na všeobecnú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), peptidická jednotka sa pripraví pomocou syntézy na pevnej fáze. Na pripojenie tripeptidovej časti Asp-Val-Pro najskôr 6 g 2-chlórtritylchlorid-polystyrénovej živice reaguje so 4 g Fmoc-Pro-OH. Po odštiepení ochrannej skupiny Fmoc sa uskutoční kondenzačný krok 3,1 g Fmoc-Val-OH a po ďalšom odštiepení skupiny Fmoc sa v treťom kroku kondenzuje 3,4 g Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Získa sa 11 g živice s pripojenou zlúčeninou Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Pro. 4 g živice po odštiepení skupiny Fmoc reaguje s 2,7 g kyseliny (S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)octovej, 1,8 g TOTU, 0,75 g HOBT a 0,72 g DIPEA v 25 ml dimetylformamidu. Po premytí živice zmesou kyselina trifluóroctová/dichlórmetán sa zlúčenina odštiepi od živice (a súčasne sa odštiepi /erc-butylesterová ochranná skupina). Oddelený roztok sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru.
Výťažok: 750 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 792,5 (M+H)'
Príklad 134 (2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyľ)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl)-L-aspartyl(2-adamantylamid)
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krok C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 1,41 mmol) sa ako aminozlúčenina použije (2-adamantylamid)-terc-butylester kyseliny L-asparágovej.
Výťažok: 504 mg
Príklad δ. R32 R R58 ES-(+) -i FAB-Í+)· (M+H) +
135 2-Metylfenyl H Me 672
136 2-Metoxybenzyl H Ph 764
137 2-Metylfenyl Me Ph 748
138 2-Triíluôrmetylfenyl H Me 726
139 Etyl H Me 610
140 4-Trifluôrmetylfenyl H Me 726
141 Cyklohexyl H Me 664
142 3-Metylfenyl H Me 672
143 4-Flu6rfenyl H Me 676
144 4-Metylfenyl H Me 672
145 n-Propyl H Me 624
146 4 -Izopropylfenyl H Me 700
147 3.5-Bistrifluôrmetylfenyl H Me 794
148 4-Trifluórmetoxyfenyl H Me 742
149 2-Trifluórmetoxyfenyl H Me 742
150 2-Nitrofenyl H Me 703
151 4-Metoxyfenyl H Me 688
152 2-Metoxyfenyl H Me 688
153 2-Chlôrfenyl H Me 692
154 Izopropyl H Me 624
155 3-MetoxyťenyL B Me 688
156 cerc-Butyl H Me 638
157 Benzyl H Me 672
158 Fenyl H Me 658
Príklad 159 až 166
Derivát tiomočoviny z príkladov 159 až 166 sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 5, variant B. Ako je už opísané, príslušná kyselina 3-(4-(N-Fmoc-amino)benzyl)hydantoinkarboxylová reaguje s kyselinou 3-amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyljpropiónovou, ktorej voľná karboxylová skupina je pripojená na živicu, potom sa odštiepi ochranná skupina Fmoc a aminoskupina derivatizuje pomocou reakcie s príslušným izotiokyanátom. Pripravené zlúčeniny vzorca (Ik) sú opísané v tabuľke 8.
Tabuľka 8
Príklady zlúčenín vzorca (Ik)
Príklad δ. R32
ES-(+)- alebo
FAB-(+)-HS (M+H) *
159 2-Metylfenyl
750
160 4-Metylfenyl
750
Príklady 184 až 188
Zlúčeniny sa pripravia podľa postupu opísaného v schéme 1 krok A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,5 mmol) sa v prípade príkladov 184, 185, 186 a 188 ako aminozlúčenina vzorca (III) použije príslušný /erc-butylester kyseliny (S)-3-amino-3-arylpropiónovej, v prípade príkladu 187 sa použije etylester kyseliny (S)-3-amino-3-pentafluórfenylpropiónovej. V prípade príkladu 184, 185, 186 a 188 sa krok J uskutočňuje podľa spôsobu 1 pomocou kyseliny trifluóroctovej v prípade príkladu 187 sa uskutočňuje analogicky ako v spôsobe 2 pomocou hydroxidu lítneho tak, ako je opísané v príklade 183. V príklade 187 sa získa produkt obsahujúci lítiumtrifluóracetát. Pripravené kyseliny (S)-3-((S)-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -y l)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3 -arylpropiónovej vzorca (In) sú opísané v tabuľke 10.
161
Ben2yl
750
162 2-Jódfenyl
662
163
2-Metoxyfenyl
766
164 cerc-Bucyl
716
165
-Tetrahydrofurylmetyl
744
166 3-Metoxyfenyl
766
Príklady 169 až 182
Zlúčeniny z príkladov 169 až 182 sa pripravia podľa opisu uvedeného v schéme 5, variant B. Ako je už opísané, príslušná kyselina 3-(4-(N-Fmoc-amino)benzyl)hydantoínkarboxylová reaguje s 3-amino-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propiónovou kyselinou, ktorej voľná karboxylová skupina je viazaná na živicu, potom sa odštiepi ochranná skupina Fmoc a aminoskupina derivatizuje tak, ako je opísané pre karbamát alebo amid. Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (Im) sú opísané v tabuľke 9.
Tabuľka 10
Príklady zlúčenín vzorca (In)
Príklad č. R3 Výťažok ES-( + ) (m-»-h: *
184 2-Naftyl 35 mg 678, 3
185 4-Bifenylyl 140 mg 704, 3
186 1-Naftyl 100 mg 678, 3
137 Pentafluórfenyl 580 mg 724,5
198 2,4-Dimetoxyfenyl 320 mg 68B, 5
Príklad 189
Kyselina (S)-3-((RS)-2-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimetoxyfenyl)propiónová
Tabuľka 9
Príklady zlúčenín vzorca (Im)
Príklad S. R59 es-(+)- alebo FAB-(+)-HS (M+E)+
169 Fenyl 705
Ί70 2-Metylbenzyl 733
171 2-Metylfenyl 719
172 2-Chlórfenyl 740
173 2-Fluórfenyl
723
174 2-Nitrofenyl
750
175 2-Trifludrmetylbenzyl
787
176 2-Jódfenyl 631
177 2-Metoxyfenyl 735
178 2-Brómfenyl 784
179 2-Brómben2yl 798
180 2-Pluórber)zyl ?37
181 2-Nitrobenzyl
182 2-Chlórbenzyl ?54
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krok C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H (navážka 0,5 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije ŕerc-butylester kyseliny (S)-3-amino-3-(2,4-dimetoxyfenyl)propiónovej.
Výťažok: 320 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 750,5 (M+H)+
Príklad 190 až 194
Zlúčeniny sa pripravia podľa postupu opísaného v schéme 1 krok C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,25 mmol) sa použije príslušný etylester kyseliny (RS)-3-amino-3-arylpropiónovej. Odštiepenie esterovej ochrannej skupiny v kroku J sa uskutoční analogicky ako v spôsobe 2 pomocou hydroxidu lítneho, ako je opísané v príklade 183. Pripravené kyseliny (RS)-3((RS)-(2-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)ben zyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-arylpropiónovej vzorca (Ip) sú opísané v tabuľke 11.
(Ip)
Tabuľka 11
Príklady zlúčenín (Ip)
Príklady 197 až 218
Zlúčeniny sa pripravia analogicky podľa opisu v schéme 5 pomocou kondenzácie príslušnej kyseliny (RS)-3-aminopropiónovej substituovanej v polohe 3 viazanej na živici s hydantoínkarboxylovou kyselinou vzorca (Ha) podľa opisu uvedeného v schéme 1 (navážka na kondenzáciu: 0,05 mmol) zlúčeniny vzorca (Ha)). Pripravené kyseliny (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)propiónovej substituovanej v polohe 3 všeobecného vzorca (Iq) sú opísané v tabuľke 12.
Príklad č. R3 Výťažok ES-(+)(M+H)*
190 3,4-Ďimetoxyfenyl 145 mg 750,4
191 4 - terc·Butylfenyl 161 mg 752,4
192 4-Fluórfenyl 163 mg 714, 3
193 4-Metoxyfenyl 159 rag 720,5
194 4-Izobutylfenyl 159 rng 746,5
Príklad 195
Kyselina (RS)-2-butylsulfonylamino-3-((RS)-2-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)propiónová
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v schéme 1, krok C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2). V kroku H (navážka 0,25 mmol) sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije etylester kyseliny (RS)-3-amino-2-(n-butylsulfonylaminojpropiónovej. Odštiepenie ochrannej esterovej skupiny v kroku J sa uskutoční analogicky ako v spôsobe 2 pomocou hydroxidu lítneho tak, ako je opísané v príklade 183.
Výťažok: 259 mg (obsiahnutý lítiumtrifluóracetát) Hmotnostná spektroskopia ES (+): 749,4 (M+H)+
Príklad 196
Kyselina (RS)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropiónová
Zlúčenina sa pripraví analogicky, ako je opísané v schéme 5, pomocou kondenzácie kyseliny (RS)-3-amino-3fenylpropiónovej viazanej na živici s príslušnou hydantoinkarboxylovou kyselinou vzorca (Ha) podľa postupu opísaného v schéme 1 (navážka na kondenzáciu: 0,05 mmol zlúčeniny vzorca (Ha)).
Výťažok: 4,2 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 628,1 (M+H)+
(iq)
Tabuľka 12
Príklady zlúčenín vzorca (Iq)
Príklad č. R3 Výťažok ES-(+)-MS (M+H)+
197 2,3,5,6-Tetrafluórfenyl 15,1 mg 762,3
198 3-MetoxyfenyL 9,7 mg 720,3
199 3, 4-Etyléndioxyfenyl 9,8 mg 748,3
200 4-Trifluórraetoxyfenyl 15,6 mg 774,3
201 2,3-Dimetoxyfenyl 10,0 mg 750,5
202 2-Chlórfenyl 14,6 mg 724 ,3
203 3-Metylfenyl 19,7 mg 704,3
204 3,4-Difluórfenyl 15, 0 mg 726,3
205 2,6-Difluórfenyl 16,1 mg 726,4
206 terc-Butyl 6,1 mg 669,1
207 3-Fluóxíenyl 11,3 mg 708,2
208 2,4,4-Trimetylpentyl 4,3 mg 668,3
209 4-Chlórfenyl 6,4 mg 724,3
210 4-Dlmetylamino-l-naftyl 0,8 mg 783,4
211 Bicyklo[2,2,1]hept-2-en-5-yl 0,6 mg 706,4
212 n-Oktyl 0,5 mg 726,0
213 4-Metoxy-2,3-dimetylfenyl 4,3 mg 765,2 (M+NH3)*
214 2-Fluórfenyl 1,1 mg 725,1 (m+nh3)+
215 2,3-Dichlórfenyl 12,8 mg 758,3
216 4-Fluórfenyl 1,7 mg 700,3
217 2-Chlór-5-nitrofenyl 13,1 mg 746,4
218 4·(n-Butyl)fenyl 17,9 mg 746,4
Príklad 219
Zerc-Butylester ((RS)-2-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3 -(4-(3 -(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-L-aspartyl-L-fenylglycínu
Zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom, ako je uvedené v postupe schémy 4, pomocou syntézy na pevnej fáze. íerc-Butylester aspartylfenylglycínu, viazaný na chlórtritylchlorid-polystyTénovú živicu, reaguje s príslušnou hydantoínkarboxylovou kyselinou vzorca (Ha) podľa postupu uvedeného v schéme 1 (navážka na kondenzáciu:
0,05 mmol zlúčeniny vzorca (Ha)). Odštiepenie od živice sa uskutoční pomocou 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne počas 20 minút.
Výťažok: 4,7 mg
Hmotnostná spektroskopia ES (+): 846,9 (M+H)+
Príklad 220
Kyselina (R)-3-(2-(4,4-pentametylén-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčeninu je možné pripraviť podľa postupu uvedeného v schéme 1, krok C, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije íerc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metyl-propiónovej.
Príklad 221
Kyselina (R)-3-((S)-2-((S)-4-(4-(aminoiminometyl)fenyl)-4-metyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónová
Zlúčeninu je možné pripraviť podľa postupu uvedeného v schéme 1, krok A, B, D (spôsob 1), E, F, G, H (spôsob 2), J (spôsob 1). V kroku H sa ako aminozlúčenina vzorca (III) použije terc-butylester kyseliny (R)-3-amino-3-metylpropiónovej.
Testovanie biologickej aktivity
A) U937/VCAM-1 Test bunkovej adhézie
Ako testovacia metóda účinnosti zlúčenín vzorca (I) na interakciu medzi VCAM-1 a VLA-4 sa použije ďalej opísaný test, ktorý je pre túto interakciu špecifický. Partner pre bunkovú väzbu, to znamená VLA-4-integrín sa predloží v svojej prírodnej forme ako povrchová zlúčenina na ľudské U937-bunky (ATCC CRL 1593), ktoré patria do skupiny leukocytov. Ako špecifický partner na väzbu sa použije geneticky pripravený rekombinovaný rozpustný fúzny proteín, pozostávajúci z extracytoplazmatickej domény ľudskej VCAM-1 a konštantného regiónu ľudských imunoglobulínov podskupiny IgGl.
Test na stanovenie adhézie U937-buniek (ATCC CRL 1593) na hVCAM-1 (1 -3)-IgG
1. Príprava ľudskej VCAM-l(l-3)-IgG a ľudskej CD4-IgG
Na expresiu extracelulámej domény ľudskej VCAM-1 sa použil genetický konštrukt zviazaný s genetickou sekvenciou reťazca ľudského imunoglobulínu IgGl (väzba CH2 a CH3 regióny, od firmy Dr. Brian Seed, Massachusetts Generál Hospital, Boston, USA; Damle a Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403 - 6407). Rozpustný fúzny proteín hVCAM-l(l-3)-IgG obsahoval tri a minokoncové extraceluláme imunoglobulínu podobné domény ľudského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proc. Natl. Aced. Sci. USA 1991, 88, 6403 - 6407). CD4-IgG (Zettlmeissl a ďalší, DNA a Celí Biology 1990, 9, 347) slúžil ako fúzny proteín pre negatívnu kontrolnú vzorku. Rekombinované proteíny sa exprimujú ako rozpustný proteín po DEAE/dextránom sprostredkovanej DNA transfekcii COS buniek (ATCC CRL1651) podľa štandardného postupu (Ausubel a ďalší, Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. Test na stanovenie adhézie U937-buniek na hVCAM-l(l-3)-IgG
2.1 Mikrotitračné dosky (96jamiek, NuncMaxisorb) sa jednu hodinu inkubujú pri laboratórnej teplote so 100 pl/jamka roztoku kozej antihumánnej IgG protilátky (lOpg/ml v 50 mM Tris, pH 9,5). Po odstránení roztoku protilátky sa dosky raz premyjú PBS.
2.2 Na doskách sa 0,5 hodiny inkubuje pri laboratórnej teplote 150 pl/jamka blokujúceho pufra (1 % BSA v PBS). Po odstránení blokujúceho pufra sa dosky raz premyjú PBS.
2.3 Na doskách sa 1,5 hodiny inkubuje 100 pl/jamka roztoku z bunkovej kultúry COS-bunick s kotrafekciou. COS-bunky boli podrobené transfekcii plazmidom, ktorý kóduje tri N-koncové imunoglobulínu podobné domény VCAM-1 spojeným na Fc-strane ľudského IgGt(hVCAM-l(l-3)-IgG).Obsah hVCAM-l(l -3)-IgG predstavoval asi 0,5 -
- 1 pg/ml. Po odstránení roztoku z kultúry sa dosky raz premyli PBS.
2.4 Dosky sa pri laboratórnej teplote inkubujú 20 minút so 100 pl/jamka pufra blokujúceho Fc-receptor (1 mg/ml -
- globulínu, 100 mM NaCl, 100 pM MgCL, 100 pM MnCl2, 100 pM CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5). Po odstránení pufra blokujúceho Fc-receptor sa dosky raz premyjú PBS.
2.5 Predloží sa 20 pl spojovacieho pufra (lOOmM NaCl, 100 pM MgCl2, 100 pM MnCl2, 100 pM CaCl2, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5) a pridá sa k testovaným látkam v 10 pl spojovacieho pufra a inkubuje sa 20 minút. Ako kontrola slúži protilátka proti VCAM-1 (BBT, Nr. BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, Nr. 0764).
2.6 Bunky U937 sa 20 minút inkubujú v pufri blokujúcom Fc-receptor a potom sa do každej jamky odpipetuje 100 pl pri koncentrácii 1 x 106/ml (konečný objem 125 pl/jamka).
2.7 Dosky sa pod uhlom 45 pomaly ponoria do ustaľovacieho pufra (100 mM NaCl, 100 pM MgCl2, 100 pM MnCl2, 100 pM CaCl2 v 25 mM Tris, pH 7,5) a vylejú. Postup sa opakuje.
2.8 Potom sa na doskách 15 minút inkubuje 50 pl/jamka farbiaceho roztoku (16,7 pg/ml farbiva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS).
2.9 Dosky sa vylejú a pomaly sa ponoria pod uhlom 45 do ustaľovacieho pufra (100 mM NaCl, 100 pM MgCl2, 100 pM MnCl2, 100 pM CaCl2 v 25 mM Tris, pH 7,5). Postup sa opakuje. Dosky sa potom odmerajú aj s tekutinou (ustaľovacim pufrom) v cytofluorimetri (Millipore, citli vosť: 5,filter: vlnová dĺžka zdroja: 360 nm, emisná vlnová dĺžka: 460 nm).
Intenzita s akou zafarbené bunky U937 emitovali svetlo je mierou pre počet na doske resp. na hVCAM-l(l-3)-IgG prichytených buniek U937 a tak meradlom schopnosti testovanej zlúčeniny inhibovať adhéziu. Zo stupňa inhibície adhézie pri rôznych koncentráciách testovanej zlúčeniny sa vypočítajú koncentrácie IC50, ktoré vyvolajú 50 % adhéziu.
3. Výsledky
Výsledky získané so zlúčeninami vzorca (I) sú uvedené v tabuľke 13.
Tabuľka 13
Výsledky testu adhézie buniek U937NCAM-1
Pr. číslo TC^ínM) ICU fnM) Pr. číslo
1 4 5 5
6 30 7 2.5
a 3.8 9 20
10 600 11 10
15 30 16 55
17 1.5 19 3
20 160 21 520
22 4 23 18
24 6 25 6
26 2900 27 27
28 110 29 890
30 580 34 490
38 400 41 1470
42 470 43 740
47 0.85 49 13
58 *50 61 24.5
62 5 67 2.3
68 300 90 82
91 210 92 40
93 7 94 22
133 1.5 184 4
186 11 188 29
187 2.5 188 1.6
189 50 190 8
191 122 192 50
193 15 194 450
195 23 196 25
201 25 205 95
214 17 218 50
217 40 219 176
B) Adhézia leukocytov krýs
Na modeli adhézie leukocytov sa študuje ovplyvnenie adhézie leukocytov zlúčeninami vzorca (I) v cievach krýs. Adhézia leukocytov na endoteli postkapilámych ciev sa považuje za dôležitú pri zápalových reakciách (J. M. Harlan, Blood 1985, 65, 513 - 525). Pri regrutovaní leukocytov z krvi do miesta zápalu prebehne dobre koordinovaná dynamická sekvencia dejov, v ktorej hrajú aktívnu úlohu chemotaktický cytokín a bunková adhézna látka. Zistilo sa, že pri adhézii a migrácii leukocytov hrá rozhodujúcu úlohu VCAM-l/VLA-4-interakcia a zvýšená priepustnosť ciev pre látky, ktoré sú indukované rôznymi mediátorovými zlúčeninami a cytokínmi (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301 - 308). V predloženom modeli sa lokálnou alebo systemickou injekciou endotoxínu napríklad Zymosanu, bakteriotoxínov, ako sú lipopolysacharidy (LPS) alebo Freundovho adjuvantu, vyvolá všeobecný zápal, resp. reumatoidná artritída, ktorá vedie k adhézii leukocytov a ich migrácii do chorých orgánov. Pritom sa stanoví endotoxínom vyvolaná zvýšená adhézia na endoteli ciev. Na stanovenie adhézie leukocytov sa použije kamerový inverzný mikroskop (firma Zeiss), ktorý je vybavený videosystémom. Samcom Sprague-Dawleyho krýs (telesná hmotnosť asi 250 g) sa za ľahkej halotanovej premedikácie injektuje Zymosan alebo bakterioendotoxín. Kontrolné zvieratá obdržali rovnaký objem 0,9 % roztoku kuchynskej soli. Potom sa zvieratám podkožné alebo orálne ako jednorazová alebo niekoľkorázová dávka podá testovaná zlúčenina. Na uskutočnenie merania sa krysy uspia intramuskulámou injekciou 1,25 g/kg uretánu a nechajú sa spontánne dýchať tracheálnym tubusom. Teplota tela bola pomocou vyhrievacej dečky udržiavaná na 37 °C. Na termostatovanom (37 °C) okienku mikroskopového stolíka sa brušným otvorom opatrne odokryje tenké črevo a pri 37 °C sa pokryje tekutým parafínom. Potom bolo tromi tupými ihlami zafixované slepé črevo. Po 30 minútach na uvedenie do rovnováhy, zatiaľ čo sa tkanivo mohlo stabilizovať, bola v postkapilámych cievach s priemerom 20 - 30 pm a dĺžke asi 100 pm stanovená adhézia spočítaním leukocytov v 2 - 3 segmentoch ciev v odstupoch po 10 minútach počas 1 hodiny. Leukocyt bol považovaný za prichytený na endotel, pokiaľ bol stacionárny na dlhšie ako 30 sekúnd. Po experimente bol stanovený systemický počet leukocytov a obsah krvného fibrinogénu. Inhibícia adhézie leukocytov testovanou zlúčeninou sa udá ako zníženie (v percentách) počtu prichytených leukocytov pri ošetrených zvieratách v porovnaní s počtom pri kontrolnej vzorke.
C) Hypersenzitivita spomaleného typu u myší
Na modeli hypersenzitivity spomaleného typu (DTH; delayed-type hypersensitivity) sa skúmal antialergický, resp. protizápalový účinok zlúčenín vzorca (I). DTH je zápalová reakcia kože, ktorá bola podrobená senzibilizácii antigennou zlúčeninou. Kvôli zisteniu zodpovedajúcej zápalovej reakcie a regrutovaniu leukocytov na miesto zápalu in vivo, sa zlúčeniny testovali nasledujúcim DTH-modelom na myšiach (pozri tiež T. B. Lssekutz, J. Immunol. 1991, 147,4178-4184).
Skupiny samíc BALB/c-myší (telesná hmotnosť asi 20 g) sa na oholenej časti kože senzibilizujú epikutánne 150 pl 3 % roztoku oxazolónu, ktorý indukuje silnú zápalovú DTH-reakciu. Po šiestich dňoch bola reakcia vyvolaná 20 pl 1 % roztoku oxazolónu na pravom uchu zvieraťa. Vždy 44 hodín pred vyvolaním reakcie, 20 hodín pred vyvolaním reakcie a 4 hodiny po vyvolaní reakcie bola zvieratám podkožné alebo orálne podaná testovaná zlúčenina. Priamo pred vyvolaním reakcie a 24 hodín po vyvolaní reakcie bol Mitutoyo Enginering mikrometrom odmeraný zápalový opuch ucha prostredníctvom merania zmeny hrúbky pravého ucha. Rozdiel medzi obidvoma meraniami bol zistený pre každé zviera v skupine. Potom boli porovnané priemery rozdielov jednak skupiny zvierat ošetrených testovanou látkou a jednak kontrolné skupiny a zaznamenala sa percentuálna inhibícia opuchu ucha.
D) Protiastmatické účinky morčiat
Vplyv na funkciu pľúc a protiastmatické účinky zlúčenín vzorca (I) je možné zistiť na modeli-morčiat, ktorý sa opiera o metódu opísanú v práci G. Moacevic, Árch. Toxicol. 1975, 34, 1. Na výskum podrobne opísaný Moacevicom boli uskutočnené technické prípravy. Použili sa samce morčiat-albínov s telesnou hmotnosťou 300 - 500 g. Zvieratá boli umiestnené do pletyzmografu (firma FMI) a boli stanovené tri východiskové hodnoty parametrov dychovej frekvencie a atemamplitúdy. Pri tomto modeli je astmatické dýchanie charakteristické poklesom amplitúdy dychu (= zníženie objemu dychu na základe bronchokonštrikcie) a nárastom dychovej frekvencie (= reflexná reakcia). Tento stav je u pacientov s astmou známy ako dyspnoe.
Morčatá-albíni boli 22 dní pred začiatkom štúdie senzibilizované 1 ml/zviera 0,1 % roztoku ovalbumínu dva po sebe idúce dni. Záchvat astmy pre experiment sa vyvolá inhaláciou 0,3 % roztoku ovalbumínu počas 1 minúty. Po fáze zotavenia 40 - 60 minút inhalujú zvieratá testovanú zlúčeninu ako vodný roztok. Ihneď potom sa podá na 1 minútu 0,3 % roztok ovalbumínu. V nasledujúcej fáze zotavenia 30 minút zvieratá dýchajú normálny vzduch. Tento postup sa dvakrát opakuje. Pokiaľ záchvat astmy ohrozoval život, zvieratám bol podaný kyslík.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) íl O R R R2 R
    C II I r I 1 I Γ I Ί
    N—Y R R3 R kde
    W je dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí skupina R'-A-C(R13) a , X”
    R-A-L C
    Mn2 kde kruhový systém
    L C
    Mz môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka a atóm kyslíka, môže byť nasýtený alebo jedenkrát nenasýtený a môže byť substituovaný 1 alebo 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi R13 a/alebo môže byť substituovaný jedným alebo dvoma dvojito viazanými atómami kyslíka, a kde L je skupina C(R13) alebo atóm dusíka a kde ml a m2 sú nezávisle od seba číslo 0, 1,2, 3 alebo 4, súčet ml + m2 je však 1,2, 3 alebo 4;
    Y je karbonylová skupina alebo tiokarbonylová skupina;
    A je priama väzba, jeden z dvojväzbových zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylénová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, fenylénová skupina, fenylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo dvojväzbový zvyšok päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka alebo dvojito viazaným atómom kyslíka alebo síry, pričom vo fenylénalkylovej skupine je zvyšok R1 viazaný na fenylénovú skupinu;
    B je dvojväzbový metylénový alebo etylénový zvyšok, ktoré sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvomi rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovom zvyšku prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    E skupina R10CO alebo skupina R8CO-O-CH2;
    R je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, pričom všetky skupiny R sú od seba nezávislé a skupiny R môžu byť rovnaké alebo rôzne;
    R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, na arylovej skupine prípadne substituovaná skupina R2l-(aryl) obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná (R21-(aryl)-alkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo jeden zo zvyškov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí skupina X-NH-C(=NH)-R20-, skupina X'-NH-R20-, R22N(R2I)-C(O)-, skupina 0= a skupina S=;
    Xje atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, prípadne substituovaná aryloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovej skupine, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina;
    X1 má jeden z významov uvedených pre X alebo je to skupina R'-NH-C(=N-R), kde R' a R majú nezávisle od seba význam X;
    R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka;
    R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo šiestimi atómami fluóru, pripadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, pripadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, bicykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca v bicykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, tricykloalkýlová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, skupina RnNH, skupina COOR21, skupina CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH,)R15 alebo skupina CONHR15;
    R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina R5, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylovú skupina, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómov uhlíka, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina R6-CO, skupina R7-CO, tetrazolylová skupina, trifluórmetylová skupina;
    R5 je prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka alebo jeden zo zvyškov prípadne substituovaných monocyklických alebo bicyklických, päťčlenných až dvanásťčlenných heterocyklických kruhov, ktoré môžu byť aromatické, čiastočne nasýtené alebo úplne nasýtené a môžu obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
    R6 je zvyšok prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, iminokyseliny, prípadne N-alkylovanej azaaminokyseliny, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka alebo N-(arylalkylovanej) azaaminokyseliny, ktorá obsahuje v arylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť na arylovom zvyšku substituovaná, alebo je zvyšok dipeptidu, alebo tripeptidu, ako aj ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami používanými v chémii peptidov a pričom atómy dusíka v amidových väzbách v skupine R6-CO môžu niesť zvyšok R ako substituent;
    R7 je zvyšok päťčlenného až sedemčlenného, nasýteného monocyklického alebo bicyklického heterocyklu viazaného cez atóm dusíka, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne ďalšie heteroatómy v kruhu zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný na atómoch uhlíka a na ďalších atómoch dusíka v kruhu, pričom ďalšie atómy dusíka v kruhu môžu niesť ako substituenty rovnaké alebo rôzne zvyšky zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina Rh, skupina HCO, skupina RhCO, skupina RhO-CO, HO-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a RtlO-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a Rh je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka alebo na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môžu byť tiež substituovaná na fenylovej skupine;
    R10 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkoxylová skupina obsahujú ca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť na arylovom zvyšku tiež substituovaná, prípadne substituovaná aryloxyskupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, mono- alebo di(alkyl)amino skupina obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminokarbonylalkoxylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo mono- alebo di-alkylaminokarbonylalkoxylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    R11 je atóm vodíka, skupina R12a, skupina R12a-CO, skupina Rl2a-O-CO, skupina R12b-CO, alebo R12a-S(O)2;
    R12aje alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka alebo zvyšok R15;
    R12b je aminoskupina, di-(alkyl)-aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo skupina R12a-NH;
    R13 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
    R15 je R16-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina R16;
    R16 je šesťčlenný až štmásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a oxoskupiny;
    R20 je priama väzba alebo alkylénový zvyšok obsahujúci 1 až 2 atómy uhlíka;
    R21 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupina Het- alebo Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom alkylové skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované atómom fluóru a skupiny R21 sú, pokiaľ sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne;
    R22 je skupina R21-, skupina R21N(R21)- alebo skupina R21N(R2I)-C(=N(R21))-;
    R30 je jeden zo zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31, skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31, skupina R32-CO-N(R)-R31 alebo skupina R32(R)N-CO-R31, pričom R30 nemôže byť skupina R32-CO-N(R)-R31, pokiaľ súčasne W je skupina R'-A-C(R13), A je priama väzba a R1 a R13 je atóm vodíka;
    R31 je dvojväzbový zvyšok -R33-R34-R35-R3S-, pričom R36 je viazané na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vo vzorci (D;
    R3* je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná 1 až 6 atómami fluóru, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    R33 je priama väzba alebo dvojväzbový alkylénový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka;
    R34 je jeden z dvojväzbových zvyškov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkylénovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylénová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka a prípadne substituovaná heteroarylénová skupina;
    R35 je priama väzba alebo dvojväzbový alkylénový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómov uhlíka;
    R36 je priama väzba, skupina -CO- alebo skupina -S(O)„-;
    Het je zvyšok monocyklického alebo polycyklického, päťčlenného až dvanásťčlenného, aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý obsahuje 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka a atóm kyslíka ako súčasť kruhu a môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi;
    e a h sú nezávisle od seba 0 alebo 1;
    n je 1 alebo 2;
    vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    W je dvojväzbový zvyšok R’-A-C(R13);
    Y je karbonylová skupina;
    A je priama väzba, jeden z dvojväzbových zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí alkylénovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylénová skupina, fenylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka alebo dvojväzbový zvyšok päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 atómov uhlíka alebo dvojito viazaným atómom kyslíka alebo síry, pričom vo fenylénalkylovej skupine je zvyšok R1 viazaný na fenylénovú skupinu;
    B je dvojväzbová metylénová skupina alebo ctylénová skupina, pričom metylénová a etylénová skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uh líka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovom zvyšku prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine pripadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    E je skupina R10CO, skupina HO-CH2 alebo skupina R8CO-O-CH2;
    R je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, pričom všetky skupiny R sú od seba nezávislé a skupiny R môžu byť rovnaké alebo rôzne;
    R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne raz alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, na arylovej skupine prípadne substituovaná skupina R21-(aryl) obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine pripadne substituovaná (R21-(aryl)-alkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina Het-, Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo jeden zo zvyškov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí skupina X-NH-C(=NH)-R20, skupina X'-NH-R20- a skupina O=;
    X je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti I až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylkarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, pripadne substituovaná aryloxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť tiež substituovaná na arylovej skupine, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo aminoskupina;
    XI má jeden z významov uvedených pre X alebo je to skupina R'-NH-C(=N-R), kde R' a R majú nezávisle od seba význam X;
    R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
    R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným až šiestimi atómami fluóru, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej častí 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovej skupine prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, bicykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca v bicykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, tricykloalkylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka, tricykloalkylalkylová skupina obsahujúca v tricykloalkylovej časti 6 až 12 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, skupina RNH, skupina COOR21, skupina
    CON(CH3)R4, skupina CONHR4, skupina CON(CH3)R15 alebo skupina CONHR15;
    R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo raz alebo dvakrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina R5, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupina R6-CO, skupina R7-CO, tetrazolylová skupina, trifluórmetylová skupina;
    R5 je pripadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo jeden zo zvyškov prípadne substituovaných monocyklických alebo bicyklických, päťčlenných až dvanásťčlenných heterocyklických kruhov, ktoré môžu byť aromatické, čiastočne nasýtené alebo celkom nasýtené a môžu obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry;
    R6 je zvyšok prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, alcbo je zvyšok dipeptidu alebo tripeptidu, ako aj ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami používanými v chémii peptidov a pričom atómy dusíka v amidových väzbách v skupine R6-CO môžu niesť zvyšok R ako substituent;
    R7 je zvyšok päťčlenného až sedemčlenného, nasýteného monocyklického heterocyklu viazaného cez atóm dusíka, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne ďalšie heteroatómy v kruhu zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný na atómoch uhlíka a na ďalších atómoch dusíka v kruhu, pričom ďalšie atómy dusíka v kruhu môžu niesť ako substituenty rovnaké alebo rôzne zvyšky zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina Rh, skupina HCO, skupina RbCO, skupina RhO-CO, HO-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a RhO-CO-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka alebo na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    R8 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť tiež substituovaná na fenylovej skupine;
    R10 je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkoxylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť na arylovom zvyšku tiež substituovaná, prípadne substituovaná aryloxyskupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyalkoxyskupina obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, mono- alebo di(alkyl)amino skupina obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 6 atómov uhlíka, aminokarbonylalkoxyskupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, (mono- alebo di-(alkyl)amino)karbonylalkoxyskupina obsahujúca v alkylových častiach vždy 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
    R11 je atóm vodíka, skupina R12“, skupina RI2°-CO, skupina R’2a-O-CO, skupina R,2b-CO alebo skupina R12a-S(O)2;
    Rl2a je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina, na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo zvyšok R15;
    Rl2b je aminoskupina, di-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupina Rl2a-NH;
    R13 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
    R15 je R16-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina R16;
    R16 je šesťčlenný až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a oxoskupiny;
    R20 je priama väzba alebo metylénová skupina;
    R21 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupina Het- alebo Het-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pričom alkylové skupiny môžu byť raz až štyrikrát substituované atómom fluóru a skupiny R21, pokiaľ sa vyskytujú viackrát, môžu byť rovnaké alebo rôzne;
    R30 je jeden zo zvyškov zo skupiny, ktorú tvorí skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31 alebo skupina R32(R)N-CS-N(R)-R3';
    R31 je dvojväzbový zvyšok zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylénová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, na arylénovej skupine prípadne substituovaná arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylénová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylénalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylénovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylénová skupina alebo na heteroarylénovej skupine prípadne substituovaná heteroarylénalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom v prípade arylénalkylových zvyškov, cykloalkylénalkylových zvyškov a heteroarylénalkylových zvyškov je alkylová skupina viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu vo vzorci (I);
    R32 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná 1 až
    6 atómami fluóru, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 5 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 5 až 10 atómov uhlíka, na arylovej skupine prípadne substituovaná, arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylová skupina alebo na heteroarylovom zvyšku prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    Het je zvyšok monocyklického alebo polycyklického, päťčlenného až desaťčlenného, aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý obsahuje 1 alebo 2 rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka a atóm kyslíka ako súčasť kruhu a môže byť prípadne raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi substituentmi;
    e a h sú nezávisle od seba 0 alebo 1;
    vo všetkých ich stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo 2, kde W má iný význam ako CH2, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného z nárokov 1 až 3, kde W je dvojväzbový zvyšok (alkyl)2C< obsahujúci v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného z nárokov 1 až 4, kde B je nesubstituovaná metylénová skupina alebo metylénová skupina, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5, kde R30 je skupina R32(R)N-CO-N(R)-R31 alebo skupina R32(R)N-CS-N(R)-R31, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 6, kde R31 je arylénalkylová skupina obsahujúca v arylénovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná na arylovom zvyšku, a v ktorej alkylová skupina je viazaná na atóm dusíka imidazolidínovom kruhu, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 7, kde R32 je prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 8, kde R3 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť pripadne substituovaná jedným až šiestimi atómami fluóru, e je 0 a h je 1, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 8, kde R3 je nesubstituovaná alebo substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 10 atómov uhlíka, e je 0 a h je 1, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 10, kde R30 je skupina R32NH-CO-NH-R31, v ktorej R31 je dvojväzbová skupina -(l,4-fenylén)-CH2-, v ktorej je metylénová skupina viazaná na atóm dusíka imidazolidínového kruhu a R32 je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 11, kde W jc iné ako skupina CH2, B je nesubstituovaná metylénová skupina alebo metylénová skupina, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkylovou skupinou obsahujúcou v cykloalkylovej časti 3 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, R30 je skupina R32NH-CO-NH-R31, v ktorej R31 je skupina -(l,4-fenylén)-CH2-, kde metylénová skupina je viazaná na atóm dusíka na imidazolidínovom kruhu, R32 je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina a skupina -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]j,-E vo všeobecnom vzorci (I) je skupina -NH-CH(R3)-CH2-E, vo všetkých jej stereoizomémych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli.
  13. 13. (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-metylpropiónová kyselina podľa nároku 1 vzorca alebo jej fyziologicky prijateľná soľ.
  14. 14. (S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropiónová kyselina podľa nároku 1 vzorca alebo jej fyziologicky prijateľná soľ.
  15. 15. (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)acetylamino)-3-mctylpropionát sodný podľa nároku 1 vzorca
  16. 16. (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-cyklopropylmetylacetylamino)-3-metylpropiónová kyselina podľa nároku 1 vzorca alebo jej fyziologicky prijateľná soľ.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca prijateľná soľ na použitie pri liečení alebo profylaxii artritídy, reumatoidnej artritídy, polyartritídy, zápalových črevných ochorení, systémového lupus erythematosus, roztrúsenej sklerózy alebo zápalových ochorení centrálneho nervového systému.
    24. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17 a/alebo ich fyziologicky prijateľná soľ na použitie pri liečbe alebo profylaxii astmy alebo alergií.
    25. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ na použitie pri liečení alebo profylaxii kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenózy, diabetu, poškodení transplantovaných orgánov, imunitných ochorení, autoimunitných ochorení, nádorového bujnenia alebo metastázovaných nádorov alebo malárie.
    26. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ na použitie ako inhibítory adhézie a/alebo migrácie leukocytov alebo na inhibíciu VLA-4 receptorov.
    kde R3 je metylová skupina, R57 je atóm vodíka a R58 je izobutylová skupina.
  18. 18. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kondenzáciu fragmentu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
    Koniec dokumentu (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R R R2?
    I r 1 Ί I r IT b 11n kde vo vzorcoch (II) a (III) sú skupiny W, Y, B, E, R, R2, R3, R30, rovnako ako e a h definované tak, ako je uvedené v nárokoch 1 až 17 alebo môžu byť tiež funkčné skupiny v chránenej forme alebo vo forme prekurzorov, a kde G je hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny.
  19. 19. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17 a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa jedného alebo viacerých nárokov 13 až 17 a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
  22. 22. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ na použitie ako protizápalové činidlá.
  23. 23. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 17 a/alebo jej fyziologicky
SK1580-98A 1997-11-19 1998-11-17 Substituované imidazolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK284851B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19751251A DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1997-11-19 Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK158098A3 SK158098A3 (en) 1999-06-11
SK284851B6 true SK284851B6 (sk) 2006-01-05

Family

ID=7849203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1580-98A SK284851B6 (sk) 1997-11-19 1998-11-17 Substituované imidazolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6331552B1 (sk)
EP (1) EP0918059B1 (sk)
JP (1) JP4567821B2 (sk)
KR (1) KR100738820B1 (sk)
CN (1) CN1330638C (sk)
AR (1) AR016011A1 (sk)
AT (1) ATE243708T1 (sk)
AU (1) AU755893B2 (sk)
BR (1) BR9804695B1 (sk)
CA (1) CA2254420C (sk)
CZ (1) CZ297564B6 (sk)
DE (2) DE19751251A1 (sk)
DK (1) DK0918059T3 (sk)
ES (1) ES2202718T3 (sk)
HK (1) HK1020949A1 (sk)
HR (1) HRP980602B1 (sk)
HU (1) HU229481B1 (sk)
ID (1) ID21305A (sk)
IL (1) IL127132A (sk)
MY (1) MY118313A (sk)
NO (1) NO325303B1 (sk)
NZ (1) NZ332855A (sk)
PL (1) PL194692B1 (sk)
PT (1) PT918059E (sk)
RU (1) RU2239641C2 (sk)
SI (1) SI0918059T1 (sk)
SK (1) SK284851B6 (sk)
TR (1) TR199802344A2 (sk)
TW (1) TWI230155B (sk)
ZA (1) ZA9810543B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1244656A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0010105D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ml Lab Plc Cell ablation
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US20030154499A1 (en) * 2001-06-08 2003-08-14 Monika Wasel-Nielen Mouse unable to express functional alpha-4 integrin protein, and methods for assaying compounds or agents for alpha-4 integrin protein antagonist activity and a genetic marker for evaluating efficacy of modulators of signaling activity of a VLA-4 receptor
WO2003000662A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Chiral preparation of a diastereomeric compound
DE10134366A1 (de) * 2001-07-14 2003-01-23 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von 2-substituierten 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- Derivaten
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2003235741B8 (en) * 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
EP1539744A4 (en) * 2002-07-11 2007-06-06 Vicuron Pharm Inc N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT
EP1546109A4 (en) * 2002-10-04 2005-11-09 Bristol Myers Squibb Co HYDANTOIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-ALPHA CONVERSION ENZYME (TACE)
EP1621529A4 (en) * 2003-03-17 2007-10-17 Ube Industries 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACID N-ALKYLESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACIDS AND ESTERS OF ENANTIOMERS THEREOF
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
ES2879498T3 (es) * 2008-08-22 2021-11-22 Saudi Aramco Tech Co Catalizadores y métodos para la síntesis de polímeros
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
CA2816016A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels
EP3112353A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-04 Studiengesellschaft Kohle MbH Substituted imidazolium sulfuranes and their use
JP7365358B2 (ja) * 2018-04-12 2023-10-19 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
CN114901316B (zh) * 2019-08-05 2024-02-13 宝利普拉斯生物转染公司 包含接枝到阳离子聚合物上的三唑化合物的用于将核酸分子转染到细胞中的组合物及其应用
WO2021076890A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING HUMAN INTEGRIN α4β7

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (sk)
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE19575012I2 (de) 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (sk) 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
WO1993013798A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Biogen, Inc. Treatment for asthma
ATE151642T1 (de) * 1992-02-12 1997-05-15 Biogen Inc Behandlung für entzündungserkrankung des darmes
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
EP0677060A1 (en) 1993-01-08 1995-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
NZ261259A (en) 1993-01-12 1996-12-20 Biogen Inc Humanised recombinant anti-vla4 antibody and diagnostic compositions and medicaments
AU687790B2 (en) 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
ATE333895T1 (de) 1994-01-25 2006-08-15 Elan Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen das leukozytenadhäsionsmolekül vla-4
EP0767674A4 (en) * 1994-06-29 1999-06-16 Texas Biotechnology Corp METHOD FOR INHIBITING THE BINDING OF INTEGRIN ALPHA 4 BETA 1 TO VCAM-1 OR FIBRONECTIN
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0796855T3 (da) * 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
KR100637110B1 (ko) 1996-07-25 2006-10-23 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19648053C1 (de) 1996-11-20 1998-03-12 Siemens Ag Elektromagnetisches Schaltgerät
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE59808804D1 (de) 2003-07-31
US6331552B1 (en) 2001-12-18
IL127132A (en) 2005-03-20
EP0918059B1 (de) 2003-06-25
KR100738820B1 (ko) 2008-02-20
CZ372698A3 (cs) 1999-06-16
MY118313A (en) 2004-09-30
PL194692B1 (pl) 2007-06-29
HUP9802653A2 (hu) 1999-09-28
JPH11246531A (ja) 1999-09-14
US20020143043A1 (en) 2002-10-03
CA2254420C (en) 2009-05-26
SI0918059T1 (en) 2003-12-31
NO325303B1 (no) 2008-03-25
RU2239641C2 (ru) 2004-11-10
NO985368D0 (no) 1998-11-18
HK1020949A1 (en) 2000-05-26
EP0918059A1 (de) 1999-05-26
ATE243708T1 (de) 2003-07-15
HUP9802653A3 (en) 2000-09-28
NZ332855A (en) 2000-06-23
ID21305A (id) 1999-05-20
ZA9810543B (en) 1999-05-19
DK0918059T3 (da) 2003-10-13
US6521654B2 (en) 2003-02-18
DE19751251A1 (de) 1999-05-20
TWI230155B (en) 2005-04-01
TR199802344A2 (xx) 1999-06-21
NO985368L (no) 1999-05-20
AU9242198A (en) 1999-06-10
HU9802653D0 (en) 1999-01-28
AU755893B2 (en) 2003-01-02
CN1330638C (zh) 2007-08-08
CA2254420A1 (en) 1999-05-19
CN1225360A (zh) 1999-08-11
ES2202718T3 (es) 2004-04-01
BR9804695A (pt) 2001-05-22
SK158098A3 (en) 1999-06-11
PL329790A1 (en) 1999-05-24
KR19990045365A (ko) 1999-06-25
HRP980602B1 (en) 2006-07-31
HU229481B1 (hu) 2014-01-28
PT918059E (pt) 2003-11-28
HRP980602A2 (en) 1999-08-31
BR9804695B1 (pt) 2010-11-30
JP4567821B2 (ja) 2010-10-20
IL127132A0 (en) 1999-09-22
AR016011A1 (es) 2001-05-30
CZ297564B6 (cs) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6331552B1 (en) Substituted imidazolidine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical preparations including them
AU747789B2 (en) 5-membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6514952B1 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
SK284287B6 (sk) Heterocyklické zlúčeniny ako inhibítory adhézie leukocytov a antagonisty VLA-4, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
JP4537505B2 (ja) 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
RU2318815C2 (ru) Новые производные имидазолидина, их получение и их применение в качестве антагонистов vla-4
MXPA98009658A (en) Derivatives of imidazolidine replaced, its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20151117