NO325303B1 - Substituerte imidazolidinderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene - Google Patents

Substituerte imidazolidinderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO325303B1
NO325303B1 NO19985368A NO985368A NO325303B1 NO 325303 B1 NO325303 B1 NO 325303B1 NO 19985368 A NO19985368 A NO 19985368A NO 985368 A NO985368 A NO 985368A NO 325303 B1 NO325303 B1 NO 325303B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
residue
stands
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO19985368A
Other languages
English (en)
Other versions
NO985368D0 (no
NO985368L (no
Inventor
Dirk Seiffge
Volkmar Wehner
Hans-Ulrich Stilz
Wolfgang Schmidt
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO985368D0 publication Critical patent/NO985368D0/no
Publication of NO985368L publication Critical patent/NO985368L/no
Publication of NO325303B1 publication Critical patent/NO325303B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte imidazolidinderivater med formel I
hvori B, E, W, Y, R, R2, R3, R3<0>, e og h har de nedenfor angitte betydningene. Forbindelsene med formel I er verdifulle legemiddelvirkestoffer som f.eks. egner seg for terapi og profylakse av betennelsessykdommer, eksempelvis reumatoid artritt, eller av allergiske sykdommer. Forbindelsene med formel I er inhibitorer av adhesjonen og migreringen av leukocytter og/eller antagonister av adhesjonsreseptoren VLA-4 tilhørende gruppen av integriner. De egner seg generelt for behandling eller profylakse av sykdommer som forårsakes ved en uønsket grad av leukocyttadhesjon og/eller leukocyttmigrering eller er forbundet med dette eller hvorved celle-celle eller celle-matriksinteraksjoner spiller en rolle, som beror på vekselvirkninger av VLA-4-
reseptorer med deres ligander. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, deres anvendelse, spesielt som legemiddelvirkestoffer og farmasøytisk preparater som inneholder forbindelser med formel I.
Integrinene er en gruppe av adhesjonsreseptorer som spiller en vesentlig rolle ved celle-celle-bindende og celle-ekstracellulær matriks-bindende prosesser. De oppviser en ocB-heterodimer struktur og viser en bred cellulær utbredelse og en høy grad av evolutiv konservering. Til integrinene hører f.eks. fibrinogenreseptoren på trombocytter, som frem for alt interagerer med RGD-sekvensen av fibrinogenene eller vitronektinreseptor på osteoklaster, som fremfor alt interagerer med RGD-sekvensen av vitronektin eller osteopontin. Man inndeler integrinene i tre store grupper, 82-underfamilien med representantene LFA-1, Mac-1-og pl50/95, som spesielt er ansvarlige for celle-celle-interaksjoner av immunsystemet og underfamiliene 81 og 83, hvis representanter hovedsakelig formidler cellevedhenget til komponenter av den ekstracellulære matriksen (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988,57, 375). Integrinene av 81-underfamilien, også betegnet VLA-proteiner (very late (activation) antigen), omfatter minst seks reseptorer som spesifikt interagerer med fibronektin, kollagen og/eller laminin som ligander. Innfor VLA-familien er itegrinet VLA-4 (o461) utypisk i den forstand at det hovedsakelig er begrenset til lymfoide og myeloide celler og ved disse er ansvarlig for celle-celleinteraksjoner med et stort antall andre celler. VLA-4 formidler f.eks. interaksjone av T- og B-lymfocytter med heparin II-bindingsfragmentet av humant plasmafibronektin (FN). Bindingen av VLA-4 med heparin n-bindingsfragmentet av plasmafibronektin beror frem for alt på en interaksjon med en LDVP-sekvens. Til forskjell fra fibrinogen- eller vitornektinreseptoren er VLA-4-ikke noe typisk RGD-bindende integrin (Kilger og Holzmann, J. Mol. Meth. 1995,73,347).
De i blod sirkulerende leukocyttene viser normalt bare en lav affinitet til de vaskulære endoteliske cellene som kler blodkarene. Cytokiner som avgis fra betent vev bevirker aktiveringen av endotelceller og dermed ekspresjonen av et stort antall celleoverflateantigener. Disse omfatter f.eks. adhesjonsmolekylene ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; også betegnet som E-selektin) som blant annet binder neutrofiler, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), som interagerer med LFA-1 (leucocyte function-assiciated antigen 1) på leukocytter, og VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) som binder forskjellige leukocytter, blant annet lymfocytter (Osborn et al., Cell 1989, 59,1203). VCAM-1 er, som ICAM-1, et medlem av immunglobulingen-overfamilien. VCAM-1 (først kjent som INCAM-110) ble først identifisert som et adhesjonsmolekyl som induseres på endoteliske celler ved betennelsescytokiner som TNF og IL-1 og lipopolysakkarider (LPS). Elices et al. (Cell 1990, 60,577) viste at VLA-4 og VCAM-1 danner et reseptor-ligandpar som formidler tilheftingen av lymfocytter til aktivert endotel. Bindingen av VCAM-1 til VLA-4 foregår derved ikke ved en interaksjon av VLA-4 med en RGD-sekvens, en slik er ikke inneholdt i VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995,5,615). VLA-4 opptrer blant annet også på andre leukocytter, og via VCAM-l/VLA-4-adhesjonsmekanismen formidles også vedhenget av andre leukocytter som lymfocytter. VLA-4 representerer følgelig et enkelt eksempel på en 81-integrinreseptor, som over liganden VCAM-1 hhv. fibronektin så vel spiller en vesentlig rolle ved celle-celle-interaksjoner som også ved celle-ekstracellulær matriksinteraksjoner.
De cytokininduserte adhesjonsmolekylene spiller en viktig rolle ved rekrutteringen av leukocytter i ekstravaskulære vevsområder. Leukocytter rekrutteres i betente vevsområder ved celleadhesjonsmolekyler som uttrykkes på overflaten av endoteliske celler og som tjener som ligander for leukocytt-celleoverflate-proteiner eller - proteinkomplekser (reseptorer) (begrepet ligand og reseptor kan også anvendes vice versa). Leukocytter fra blodet må først hefte til endotelceller før de kan vandre ut i synovium. Idet VCAM-1 binder til celler som bærer integrinet VLA-4 (oclfll), som eosinofiler, T- og B-lymfocytter, monocytter eller neutrofiler, tilkommer det og VCAM-l/VLA-4-mekansimen den funksjon å rekruttere slike celler fra blodstrømmen i infeksjonsområder eller betennelsespopulasjoner (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990,62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996,183,2175).
VCAM-1 An^A-4-adhesjonsmekanismen er brakt i forbindelse med en rekke fysiologiske og patologiske prosesser. VCAM-1 uttrykkes i tillegg til fra cytokinindusert endotel blant annet også fra følgende celler: myoblaster, lymfoide dendrittiske celler og vevsmakrofager, reumatoid synovium, cytokin-stimulerte neuralceller, parietal epitelcelle fra Bowmans kapsel, renalt tubularepitel, betent ved hjerte- og nyre-transplantatavstøtning og av intestinalvev ved Graft versus host-sykdom. VCAM-1 finner man også uttrykket på slik vevsarealer av det artrielle endotelium som tilsvarer de tidlige arteriosklerotiske plakk av en kaninmodell. I tillegg uttrykkes VCAM-1 på follikulære dendrittiske celler av humane lymfeknuter og finnes på stromaceller av benmarg, f.eks. i mus. Det sistnevnte funnet viser til en funksjon av VCAM-1 i B-celleutvikling. VLA-4 finnes i tillegg til på celler av hematopoetisk opphav, også f.eks. på melanom-cellelinjer, og VCAM-1 /VLA-4-adhesjonsmekanismen bringes i forbindelse med metastaseringen av slike tumorer (Rice et al., Science 1989,246,1303).
Den hovedsakelige formen, hvori VCAM-1 in vivo forekommer på endotelceller og som er den dominante formen in vivo, betegnes som VCAM-7D og bærer syv imunglobulindomener. Domenene 4, 5 og 6 ligner i deres aminosyresekvenser domenene 1,2 og 3. Det fjerde domenet er ved en ytterligere, av seks domener bestående form, her betegnet som VCAM-6D, fjernet ved alternativ splicing. Også VCAM-6D kan binde VLA-4-uttrykkede celler.
Ytterligere angivelser vedrørende VLA-4, VCAM-1, integriner og adhesjonsproteiner finnes f.eks. i artiklene av Kilger og Holzmann, J. Mol. Meth. 1995,73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, S. 79; Kuijpers, Pringer Semin. Immunopathol. 1995,16,379.
På grunn av rollen av VCAM-l/VLA-4-mekanismen ved celleadhesjonsprosesser som er av betydning f.eks. ved infeksjoner, betennelser eller aterosklerose er det forsøkt ved inngrep i disse adhesjonsprosessene å bekjempe sykdommer, spesielt f.eks. betennelser (Osborn et al., Cell 1989, 59,1203). En fremgangsmåte for dette er anvendelse av monoklonale antistoffer som er rettet mot VLA-4. Slike monoklonale antistoffer (mAK), som som VLA-4-antagonister blokkerer interaksjonen mellom VCAM-1 og VLA-4 er kjente. Følgelig inhiberer f.eks. anti-VLA-4 mAK HP2/1 og HP1/3 vedheftingen av VLA-4 utrykkende Ramos-celler (B-cellelignende celler) til humane navlesnorendotelceller og til VCAM-1-transfiserte COS-celler. Likeledes inhiberer anti-VCAM-1 mAK 4B9 adhesjonen av Ramos-celler, Jurkat-celler (T-cellelignende celler) og HL60-celler (granulocyttlignende celler) til COS-celler transfisert med genetiske konstruksjoner som medfører at VCAM-6D og VCAM-7D uttrykkes. In vitrodata med antistoffer som er rettet mot o4-underenheten av VLA-4 viser at vedheftingen av lymfocytter til synoviale endotelceller blokkeres, en adhesjon som spiller en rolle ved reumatoid artritt (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991,147,4207).
In vivo forsøk har vist at en eksperimentell autoimmun enzefalomyelitt kan hemmes ved anti-o4 mAK. Vandringen av leukocytter i en betennelsespopulasjon blokkeres likeledes ved et monoklonalt antistoff mot o4-kjeden av VLA-4. Påvirkningen av den VLA-4-avhengig adhesjonsmekansimen med antistoffer ble også undersøkt i en astmamodell, for å undersøke rollen av VLA-4 ved rekrutteringen av leukocytter i betent lungevev (WO-A-93/13798). Tilførselen av anti-VLA-4-antistoffer inhiberte senfasereaksjonen og luftveisoverreaksjonen i allergiske sauer.
Den VLA-4 avhengige celleadhesjonsmekansimen ble likeledes undersøkt i en primat-modell for inflammatorisk tarmsykdom (IBD-inflammatory bowel disease). I denne modellen som tilsvarer ulcerativ colitt i mennesket gav tilførselen av anti-VLA-4-antistoffer en signifikant reduksjon av den akutte betennelsen.
Likeledes kunne det vises at den VLA-4-avhengige celleadhesjonen spiller en rolle ved de følgende kliniske tilstandene innbefattende de følgende kroniske betennelsesprosessene: reumatoid artritt (Cronstein og Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36,147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994,93,405)., diabetes mellitus (Yang et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1993,90,10494), systemisk lupus erythematosus (Tekeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993,92, 3008), allergier av forsinket type (type IV-allergi) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993,11.S77), multiple sklerose (Yednock et al., Nature 1992, 356,63), malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992,176,1183), arteriosklerose (0'Brien et al., J. Clin. Invest 1993,92,945), transplantasjoner (Isobe et al., Transplatation Proceedings 1994,26, 867-868), forskjellige maligniteter, f.eks. melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992,140,763), lymfom (Freedman et al., Blood 1992,79,206) og andre (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991,114,1059).
En VLA-4-blokkering ved egnede antagonister gir ifølge dette effektive terapeutiske muligheter, spesielt for å behandle f.eks. forskjellige betennelsestilstander innbefattende astma og IBD. Den spesielle relevansen av VLA-4-antagonister for behandlingen av reumatoid artritt fremgår som allerede angitt av det faktum at leukocyttene fra blodet først må hefte til endotele celler før de kan vandre ut i synovium, og at ved denne tilheftingen spiller VLA-4-reseptoren en rolle. At det ved betennelsesagenser på endoteliske celler induseres VCAM-1 (Osborn, Cell 1990,62,3; Stoolman, Cell 1989, 56,907) og rekrutteringen er forskjellige leukocytter i infeksjonsområder og betennelseskolonier er det allerede gått inn på ovenfor. T-celler adherer derved til aktivert endotel hovedsakelig over LFA-l/ICAN-1- og VLA-4/VCAM-1-adhesjonsmekanismene (Springer, Cell 1994,76, 301). På de fleste synoviale T-celler er bindingskapasiteten av VLA-4 for VCAM-1 forhøyet ved reumatoid artritt (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89,1445). I tillegg ble det observert en forsterket vedhefting av synoviale T-celler til fibronektin (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88,546; Morales-Ducret et al., J. hnmunol. 1992,149,1424). VLA-4 er følgelig høyregulert så vel innenfor rammen av dets ekspresjon som også med tanke på funksjonen på T-lymfocytter av den reumatoide synoviale membranen. Blokkeringen av bindingen av VLA-4 til dens fysiologiske ligander VCAM-1 og fibronektin muliggjør en effektiv forhindring eller lindring av artikulære betennelsesprosesser. Dette bekreftes ved forsøk med antistoffet HP2/1 på Lewis rotter med adjuvants artritt, hvorved det ble observert en effektiv sykdommsforebyggelse (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995,16,427). VLA-4 utgjør følgelig et viktig terapeutisk målmolekyl.
De ovenfor nevnte VLA-4-antistoffene og anvendelsen av antistoffer som VLA-4-antagonister er beskrevet i patentsøknadene WO-1-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 og WO-A-95/19790.1 patentsøknadene WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 og WO-A-96/20216 beskrives peptidiske forbindelser som VLA-4-antagonister. Anvendelsen av antistoffer og peptidiske forbindelser som legemidler er imidlertid beheftet med ulemper, f.eks. manglende oral biotilgjengelighet, lett nedbrytbarhet eller immunogen virkning ved langvarig anvendelse, og det består følgelig behov for VLA-4-antagonister med en gunstig egenskapsprofil for en anvendelse ved behandling og profylakse.
IWO-A-95/14008, WO-A-94/21607, (US-A-5658935), WO-A-93/18057, Ep-A-449079 (US-A-5686421), EP-A-530505 (US-A-5389614, EP-A-566919 (US-A- 5397796, EP-A-580008 (US-A-5424293) og EP-A-584691 (US-A-554594) er det beskrevet substituerte 5-ring-heterocykluser som på N-terminal ende av molekylet oppviser en amino-, amidino- eller guanidinofunksjon og som viser trombocyttaggregerings-hemmende virkning. IEP-A-796855 er det beskrevet ytterligere heterocykler som er inhibitorer av benresorpsjonen. IEP-A-842943, EP-A-842945 og EP-A-842944 (tyske patentsøknader 19647380.2 19647381.0 og 19647382.9) beskrives det at forbindelser fra disse rekkene og ytterligere forbindelser overraskende også hemmer leukocytt adhesjonen og er VLA-4-antagonister. Ytterligere undersøkelser viste at også forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er sterke hemmestoffer av leukocyttadhesjonen og/eller VLA-4-antagonister.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I,
hvori
W står for en toverdig rest fra rekken R'-A-C(R13) og
hvori ringsystemene
kan inneholde ett eller to like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N og O, kan være mettete eller enkelt umettede og kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substitunter R<13> og/eller med ett eller to dobbeltbundede oksygenatomer, og hvori L står for C(R<13>) eller N og hvori ml og m2 uavhengig av hverandre står for et av tallene 0,1, 2, 3 og 4, summen ml + m2 står
imidlertid for et av tallene 1,2,3 og 4;
Y står for en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe;
A står for en direkte binding, en av de toverdige restene (Ci-C6)-alkylen, (C5-C6)-cykloalkylen, fenylen, fenylen-(Ci-C4)-alkyl eller for en toverdig rest av en 5-leddet eller 6-leddet mettet eller umettet heterocyklus, som kan inneholde ett eller to nitrogenatomer og som kan være substituert en eller to ganger med (Ci-C6)-alkyl eller dobbeltbundet oksygen eller svovel, hvorved i resten fenylenalkyl
resten R<1> er bundet til fenylengruppen;
B står for en toverdig metylenrest eller etylenrest, hvorved metylenresten og etylenresten er usubstituert eller er substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cs)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C2-Cg)-alkinyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci0)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt
substituert heteroaryl, i hetaroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl;
E står for R<10>CO, HO-CH2, R<8>0-CH2;
R står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, hvorved alle rester R er uavhengig av hverandre
og restene R kan være like eller forskjellige;
R<1> står for hydrogen, (Ci-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med fluor en eller flere ganger, i arylresten eventuelt substituert R<21->((C6-Cio)-aryl), i arylresten eventuelt substituert (R<21->((C6-Cio)-aryl))-(Ci-C6)-alkyl, resten het-, het-(Ci-C6)-alkyl eller står for en av restene X-NH-C(=NH)-R<20->, X^NH-R<20->,
R<22>N(R<21>)-C(0)-, 0= og S=;
X står for hydrogen, (d-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, (Ci -C8)-alkylkarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylkarbonyl, eventuelt substituert (C6-C10)-aryloksykarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, som også kan være
substituert i arylresten, hydroksy, (Ci-C6)-alkoksy eller amino;
XI har en av betydningene for X eller står for R'-NH-C(=N-R''), hvori R' og R''
uavhengig av hverandre har betydningene for X;
R<2> står for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl;
R<3> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6
fluoratomer, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C]-C6)-alkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C6-Ci2)-tircykloalkyl, (C6-C12)-tricykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, R<n>NH, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR<4>,
CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>;
R<4> står for (Ci-Cg)-alkyl, som er usubstituert eller substituert en eller to ganger med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, (Ci-Cg^alkoksy, R<5>, eventuelt substituert (C3-Cg)-cykloalkyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, (Ci-Ce)-alkoksykarbonyl, R<6->CO, R<7->CO, tetrazolyl, trifluormetyl;
R<5> står for eventuelt substituert (C6-Ci2)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C<g>)-alkyl eller en rest av en eventuelt substituert monocyklisk eller bicyklisk, 5-leddet til 12-leddet heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delvis mettet eller fullstendig mettet og som kan inneholde et eller to eller tre
like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel;
R<6> står for resten av en naturlig eller unaturlig aminosyre, iminosyre, eventuelt N-(Ci-Cg)-alkylert eller N-((C6-Ci2)-aryl-(Ci-Cg)-alkyliert) azaaminosyre, som også kan være substituert i arylresten, eller står for resten av et dipeptid, tripeptid, samt for deres estere og amider, hvorved frie funksjonelle grupper kan være beskyttet ved hjelp av innen peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper og hvori nitrogenatomene i amidbindingene i gruppen R<6->CO kan bære en rest R som
substiuent;
R<7> står for resten av en over et nitrogenatom bundet 5-leddet til 7-leddet, mettet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklus som kan inneholde ett, to, tre eller fire like eller forskjellige ytterligere ring-heteroatomer fra rekken oksygen, nitrogen og svovel og som kan være substituert på karbonatomer og på ytterligere ring-nitrogenatomer, hvori ytterligere ring-nitrogenatomer kan bære like eller forskjellige rester fra rekken hydrogen, Rh, HCO, R<h>CO, R<h>O-CO, HO-CO-(Ci-C4)-alkyl og R<h>O-CO-(Ci-C4)-alkyl som substituenter og Rh står for (Ci-C6)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert
(C6-Cio)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl; R<8> står for hydrogen, (Cj-C6)-alkyl eller i fenylresten eventuelt substituert fenyl-(Ci-C4)-alkyl;
R<10> står for hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuel substituert (C6-Cio)-aryloksy, (C1-C6)-alkylkarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksykarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, amino, mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino, aminokarbonyl-(Ci-C6)-alkoksy eller (mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino)-karbonyl-(Ci-C6)-alkoksy; R<11> står for hydrogen, R12<a>, R12a-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO eller R<12a->S(0)2;
R,2a står for (Ci-C,0)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C5-C,o)-cykloalkyl,
(C5-Cio)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt subsitituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl eller
resten R<15>;
R<1>2<b> står for amino, di-((Ci-Ci0)-alk<y>l)-amino eller R<12a->NH;
R13 står for hydrogen eller (d-C6)-alkyl;
R15 står for R<16->(d-C6)-alkyl eller for R16;
R<16> står for en 6-leddet til 14-leddet bicyklisk eller trisyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde ett, to, tre eller fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra
rekken (Ci-C4)-alkyl og okso;
R20 står for en direkte binding eller (Ci-C2)-alkylen;
R<21> står for hydrogen, (d-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(d-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-do)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-C]0)-aryl-(Ci-d)-alkyl, resten het- eller het-(Ci-d)-alkyl, hvorved alkylrester kan være substituert en eller flere ganger med fluor og restene R<21> kan ved flere
gangers opptreden være like eller forskjellige;
R22 står for en av restene R21-, R21N(R21)- eller R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))-;
R<30> står for en av restene R<32>(R)N-CO-N(R)-R31, R<32>(R)N-CS-N(R)-R<3>1, R3<2->CO-N(R)-R31 eller R<32>(R)N-CO-R<31>, hvorved R<30> ikke kan stå for R32-CO-N(R)-R<31 >når samtidig W står for R<1->A-C(R<13>), A står for en direkte binding og R<1> og R<13>
står for hydrogen;
R<31> står for den toverdige resten -R<3>3-R34-R<35->R<36->, hvorved R<36> er bundet til
nitrogenatomet i imidazolidinringen i formelen I;
R<32> står for hydrogen, (d-Ce)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6
fluoratomer, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(d-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-do)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-do)-aryl-(d-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(d-C6)-alkyl;
R33 står for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C4)-alkylenrest;
R34 står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C5-C6)-cykloalkylen,
eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen og eventuelt substituert heteroarylen;
R35 står for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C4)-alkylenrest;
R står for en direkte binding, gruppen -CO- eller gruppen -S(0)n-;
Het står for en rest av en monocyklisk eller polycyklisk, 4-leddet til 12-leddet,
aromatisk eller ikke aromatisk ring, som inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, og O som ringledd og som eventuelt kan
være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter;
e og h står uavhengig av hverandre for 0 eller 1;
n står for 1 eller 2;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
Dersom rester eller substituenter kan opptre flere ganger i forbindelsene med formel I så kan de alle uavhengig av hverandre ha de angitte betydninger og være like eller forskjellige. I sammensatte rester, f.eks. arylalkyl, går den frie bindingen, over hvilken resten er bundet, fra den på høyre ende av navnet angitt komponenten, i tilfellet arylalkylresten altså fra alkylgruppen, til hvilke det da som substituent er bundet en arylgruppe.
Alkylrester kan være rettkjedede eller forgrenede. Dette gjelder også når de bærer substituenter eller opptrer som substituenter av andre rester, eksempelvis i alkoksyrester, alkoksykarbonylrester eller arylalkylrester. Eksempler på egnede alkylrester er etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-pentadecyl, n-heksadecyl, n-heptadecyl, n-oktadecyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isoheksyl, 3-metylpentyl, neopentyl, neoheksyl, 2,3,5-trimetylheksyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl. Foretrukne alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl og isoheksyl. Dersom alkylrester er substituert med fluoratomer så kan de, så fremt det ikke er angitt, eksempelvis inneholde 1,2,3,4,5,6 eller 7 fluoratomer. Eksempelvis kan i en fluorsubstituert alkylrest en metylgruppe foreligge som trifluormetylgruppe.
Alkylenrester (= alkandiylrester), dvs toverdige, fra en alkan avledede rester, kan likeledes være rettkjedede eller forgrenede. De kan være bundet over hvilke som helst stillinger. Eksempler på alkylenrester er de toverdige restene som tilsvarer de ovenfor nevnte enverdige restene, f.eks. metylen, etylen (= 1,2-etylen eller 1,1-etylen), trimetylen (= 1,3-propylen), tetrametylen (= 1,4-butylen), pentametylen, heksametylen eller med alkylrester substituert metylen eller etylen. Eksempler på substituert metylen er metylengrupper som er substituert med en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en isobutylgruppe, en tert-butylgruppe, en n-pentylgruppe, en isopentylgruppe eller en n-heksylgruppe. Substituert etylen kan være substituert så vel på det ene karbonatomet som også på det andre karbonatomet eller også på begge karbonatomer.
Også alkenylrester og alkenylenrester (= alkendiylrester) samt alkinylrester kan være rettkjedede eller forgrenede. Eksempler på alkenylrester er vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 2-metyl-1-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 3-metyl-2-butenyl, på alkenylenrester vinylen, propenylen, butynylen, på alkinylrester etinyl, 1-propinyl, propargyl.
Cykloalkylrester er spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl og cyklododecyl, som imidlertid også eksempelvis kan være substituert med (Ci-C4)-alkyl. Eksempler på substituerte cykloalkylrester er 4-metylcykloheksyl og 2,3-dimetylcyklopentyl. Disse angivelsene vedrørende de enverdige cykloalkylrestene gjelder tilsvarende for cyklalkylenrester (= cykloalkandiylrester), dvs. toverdige, fra cykloalkaner avledede rester. Cykloalkylenrester kan være bundet over hvilke som helst stillinger.
Bicykloalkylrester, tricykloalkylrester og de for R<16> stående 6-leddede til 14-leddede bicykliske og trisykliske restene oppnås formelt ved fjernelse av et hydrogenatom fra bisykler hhv. trisykler. De til grunn liggende bisyklene og trisyklene kan som ringledd inneholde bare karbonatomer, det kan følgelig dreie seg om bicykloalkaner eller tricykloalkaner, de kan i tilfellet restene stående for R<16> imidlertid også inneholde ett til fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, det kan følgelig dreie som aza-, oksa, og tiabicykloalkaner og -tricykloalkaner. Dersom heteroatomer er inneholdt så er fortrinnsvis ett eller to heteroatomer, spesielt nitrogenatomer eller oksygenatomer tilstede. Heteroatomene kan innta hvilke som helst stillinger i bicyklisk hhv tricyklisk gitter, de kan følgelig befinne seg i broene eller i tilfellet nitrogenatomer på brohodene. Såvel bicykloalkanene og tricykloalkanene som også heteroanalogene kan være fullstendig mettede eller inneholde en eller flere dobbeltbindinger. Fortrinnsvis inneholder de en eller to dobbeltbindinger eller er spesielt fullstendig mettede. Såvel bicykloalkanene og tricykloalkanene som også heteroanalogene og såvel de mettede som også de umettede representantene kan være usubstituerte eller i hvilke som posisjoner være substituert med en eller flere oksogrupper og/eller en eller flere like eller forskjellige (Ci-C4)-alkylgrupper, f.eks. metylgrupper eller isopropylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper. Den frie bindingen av den bicykliske eller tricykliske resten kan befinne seg i en hvilken som helst stilling av molekylet, resten kan følgelig være bundet over et brohodeatom eller et atom i en bro. Den frie bindingen kan også befinne seg i en hvilken som helst stereokjemisk stilling, eksempelvis i en ekso-stilling eller en endo-stilling.
Eksempler på grunnlegemer av bicykliske ringsystemer, hvorfra en bicyklisk rest kan avledes er norbbrnan (= bicylko[2.2.1]heptan), bicyklo[2.2.2]oktan og bicyklo[3.2.1]oktan, eksempler på heteroatomholdige, umettede eller substituerte systemer er 7-azabicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2.]okt-5-en og kamfer (= 1,7,7-trimetyl-2-oksobicyklo[2.2.1 ]heptan).
Eksempler på systemet hvorfra tricyklisk rest kan avledes er twistan (= tricyklo[4.4.0.0<3,8>]dekan), adamantan (= tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dekan), noradamantan (= tricyklo[3.3.1.O<3,7>]nonan, tricyklo[2.2.1.0<2>'<6>]heptan, tricyklo[5.5.1.03'1 ^tridekan.
Fortrinnsvis avledes bicykliske eller tricykliske rester fra broholdige bicykler hhv tricykler, dvs. fra systemer hvori ringene har to eller flere enn to atomer felles. Foretrukket er, så fremt ikke annet er angitt, videre også bicykliske eller tricykliske rester med 7 til 12 ringledd.
Nærmere bestemt er spesielt foretrukne bicykliske eller tricykliske rester, som f.eks. kan stå for en bicykloalkylgruppe eller for en tricykloalkylgruppe, 2-norbonylresten, såvel den med den frie bindingen i eksostillingen, som også den med den frie bindingen i endostillingen, 2-bicyklo[3.2.1]oktylresten, adamantylresten, såvel 1-adamantylresten som også 2-adamantylresten, homoadamantylresten og noradamantylresten, f.eks. 3-noradamantylresten. Foretrukket er dessuten 1-adamantylresten og 2-adamantylresten.
De ovenstående angivelsene vedrørende de enverdige bicykloalkylrestene og tricykloalkylrestene gjelder tilsvarende for de toverdige bicykloalkylenrestene og tricykloalkylenrestene (= bicykloalkandiylrester og tricykloalkandiylrester).
(C6-Ci4)-arylgrupper er eksempelvis fenyl, naftyl, f.eks. 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, f.eks. 2-bifenylyl, 3-bifenylyl og 4-bifenylyl, antryl eller fluorenyl, (C6-Cio)-arylgrupper er eksempelvis 1-naftyl, 2-naftyl og fenyl. Bifenylylrester, naftylrester og spesielt fenylrester er foretrukne arylrester. Arylrester, spesielt fenylrester, kan være
usubstituerte eller være substituerte en eller flere ganger, f.eks. en gang, to ganger, tre ganger eller fire ganger, med like eller forskjellige rester. Substituerte arylrester, spesielt fenylrester, er fortrinnsvis substituert med rester fra rekken (Ci-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl som metyl; (Ci-C8)-alkoksy, spesielt (Ci-C4)-alkoksy som metyoksy; (Ci-Cs)-alkoksy, spesielt (Ci-C4)-alkoksy, som er substituert med et flere fluoratomer, f.eks. 1, 2, 3,4 eller 5 fluoratomer, som trifluormetoksy; halogen; nitro; amino; trifluormetyl; hydroksy; hydroksy-(Ci-C4)-alkyl som f.eks. hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl eller 2-hydroksyetyl; metylendioksy; etylendioksy; formyl; acetyl; cyano; hydroksykarbonyl; aminokarbonyl; (Ci-C4)-alkoksykarbonyl; fenyl; fenoksy; benzyl; benzyloksy; tetrazolyl. Tilsvarende gjelder eksempelvis for substituerte arylrester i grupper som arylalkyl, arylkarbonyl, osv. Arylalkylrester er f.eks. 1- og 2-naftylmetyl, 2-, 3- og 4-bifenylylmetyl og 9-fluorenylmetyl og spesielt benzyl, som alle også kan være substituerte.
Substituerte alkylarylrester er eksempelvis benzylrester og naftylmetylrester, som i aryldelen er subsitituert med en eller flere (Ci-C8)-alkylrester, spesielt (C1-C4)-alkylrester, f.eks. 2-, 3- og 4-metylbenzyl, pentametylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- og 8-metyl-l-naftylmetyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- og 8-metyl-2-naftylmetyl; benzylrester og naftylmetylrester som i aryldelen er substituert med en eller flere (Ci-CsValkoksyrester, spesielt (Ci-C4)-alkoksyrester, f.eks. 4-metoksybenzyl, 4-neopentyloksybenzyl, 3,5-dimetoksybenzyl, 2,3,4-trimetoksybenzyl; 3,4-metylendioksybenzyl; trifluormetoksybenzylrester; nitrobenzylrester, f.eks. 2-, 3-, og 4-nitrobenzyl; halogenbenzylrester, f.eks. 2-, 3- og 4-klor- og 2-, 3- og 4-fluorbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, pentafluorbenzyl; trifluormetylbenzylrester, f.eks. 3- og 4-trifluormetylbenzyl eller 3,5-bistrifluormetylbenzyl. Substituerte arylalkylrester kan imidlertid også inneholde substituenter som er forskjellige fra hverandre. I forbindelsene med formel I kan imidlertid generelt ikke mer enn to nitrogrupper være tilstede i molekylet.
I monosubstituerte fenylrester kan substituenten befinne seg i 2-stilling, 3-stilling eller 4-stilling. Dobbeltsubstituert fenyl kan være substituert i 2,3-stillingen, 2,4-stillingen, 2,5-stillingen, 2,6-stillingen, 3,4-stillingen eller 3,5-stillingen. I tre ganger substituerte fenylrester kan substiuentene befinne seg i 2,3,4-stillingen, 2,3,5-stillingen, 2,4,5-stillingen, 2,4,6-stillingen, 2,3,6-stillingen eller 3,4,5-stillingen.
De ovenstående angivelsene med hensyn til de enverdige arylrestene gjelder tilsvarende for toverdige arylenrester, dvs. toverdige, fra aromater avledede rester. Arylenrester kan være tilknyttet over hvilke som helst stillinger. Et eksempel på arylenrester er fenylenrester, som eksempelvis kan foreligge som 1,4-fenylen eller som 1,3 fenylen.
Fenylen-alkyl er spesielt fenylenmetyl (-C6H4-CH2-) eller fenylenetyl (f.eks. -C6H4-CH2-CH2-), alkylen-fenyl spesielt metylenfenyl (-CH2-C6H4-). Fenylen-alkenyl er spesielt fenylenetenyl eller fenylenpropenyl.
Heteroaryl står for en rest av et monocyklisk eller polycyklisk aromatisk system med 5 til 14 ringledd, som inneholder 1,2, 3,4 eller 5 heteroatomer som ringledd. Eksempler på heteroatomer er N, O og S. Dersom flere heteroatomer er inneholdt kan disse være like eller forskjellige. Heteroarylrester kan likeledes være usubstituerte eller substituerte flere ganger, f.eks. en gang, to ganger eller tre ganger, med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, spesielt (Q-C^-alkyl, (C]-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkoksy, (Ci-C8)-alkoksy, spesielt (Ci-C4)-alkoksy, som er subsitituert med ett eller flere, f.eks. 1,2,3,4 eller 5 fluoratomer, halogen, nitro, amino, trifluormetyl, hydroksy, hydroksy-(Ci-C4)-alkyl, som f.eks. hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl eller 2-hydroksyetyl, metylendioksy, etylendioksy, formyl, acetyl, cyan, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, tetrazolyl. Fortrinnsvis står heteroaryl for en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk rest som inneholder 1,2,3 eller 4, spesielt 1,2 eller 3 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S og som kan være subsitutert med 1,2,3 eller 4, spesielt 1 til 3, like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoksy, fluor, klor, nitro, amino, trifluormetyl, hydroksy, hydroksy-(Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyloksy og benzyl. Spesielt foretrukket står heteroaryl for en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk rest med 5 til 10 ringledd, spesielt for en 5-leddet til 6-leddet monocyklisk aromatisk rest, som inneholder 1,2 eller 3, spesielt 1 eller 2, like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, O og S og som kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra rekken (C]-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksy, fenyl, fenoksy, benzyloksy og benzyl.
Heterocykler som står for monocykliske eller bicykliske 5-Ieddede til 12-leddede heterocykliske ringer kan være aromatiske eller delvis mettede eller fullstendig mettede. De kan være usubstituerte eller kan på ett eller flere karbonatomer eller på ett eller flere nitrogenatomer være substituert med like eller forskjellige substituenter, som angitt for resten heteroaryl. Spesielt kan den heterocykliske ringen være substituert en eller flere ganger, f.eks. en gang, to ganger, tre ganger eller fire ganger, på karbonatomer med like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-Cs)-alkyl, f.eks. (Ci-C4)-alkyl, (Ci-Cs)-alkoksy, f.eks. (Ci-C4)-alkoksy som metoksy, fenyl-(Ci-C4)-alkoksy, f.eks. benzyloksy, hydroksy, okso, halogen, nitro, amino eller trifluormetyl, og/eller ring-nitrogenatomer i heterocykliske ringer som også i heteroarylrester kan være substituert med (Ci-C8)-alkyl, f.eks. (Ci-C4)-alkyl, som metyl eller etyl, med eventuelt substituert fenyl eller fenyl-(Ci-C4)-alkyl, f.eks. benzyl.
Gruppen het omfatter for det ene aromatiske heterocykler og dermed de for heteroaryl stående gruppene, så fremt disse faller under definisjonen av het med hensyn til antallet ringledd og heteroatomer. Het omfatter imidlertid i tillegg også ikke-aromatiske heterocykler som er fullstendige mettede eller som inneholder en eller flere dobbeltbindinger i ringsystemet. Het kan være substituert på nitrogenatomer og/eller karbonatomer med en eller flere, f.eks. 1,2,3 eller 4 like eller forskjellige substituenter, eksempelvis ved (Ci-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl, (C3-Ci2)-cykloalkyl-(C]-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl, (Ci-C8)-alkoksy, spesielt (Ci-C4)-alkoksy, eventuelt substituert fenoksy, benzyloksy, halogen, nitro, amino, (Ci-C8)-alkylamino, di-((Ci-C8)-alkyl)-amino, trifluormetyl, hydroksy, metylendioksy, etylendioksy, cyan, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoksykarbonyl og generelt med estergrupper, acylgrupper, okso, tiokso, hvorved alkylrester kan være substituert en eller flere ganger med fluor.
Eksempler på grunnlegemer av heterocykler som kan ligge til grunn for en heteroarylrest, resten het, resten av en monocyklisk eller bicyklisk 5-leddet til 12-leddet heterocyklisk ring, den toverdige resten av en 5-leddet eller 6-leddet heterocyklus, den for R<7>stående heterocykliske resten eller den for R<16> stående heterocyklisk resten er, såfremt den i enkelttilfeller faller under de aktuelle definisjonene, pyrrol, furan, tiofen, imidazol, pyrazol, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, kinolin, isokinolin, kinoksalin, kinazolin, kinnolin, 6-karbolin og benzokondenserte, cyklopenta-, cykloheksa- eller cykloheptakondenserte derivater av disse heterocyklene.
Nitrogenheterocykler kan også foreligge som N-oksyder som kvarternære salter.
Rester som kan stå for heteroaryl eller resten av en monocyklisk eller bicyklisk 5-leddet til 12-leddet heterocyklisk ring er eksempelvis 2- eller 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl, f.eks. 4-eller 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-tienyl, 4-imidazolyl, metylimidazolyl, f.eks. l-metyl-2-, -4- eller -5-imidazolyl, l,3-tiazolyl-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl-N-oksyd, 2-pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-, 3- eller 5-indolyl, substituert 2-indolyl, f.eks. 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-,
5-benzyloksy-, 5-klor- eller 4,5-dimetyl-2-indolyl, l-benzyl-2- eller -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- eller 4-kinolyl, 1-, 3- eller 4-isokinolyl, l-okso-l,2-dihydro-3-isokinolyl, 2-kinoksalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotienyl, 2-benzoksazolyl eller 2-benzotiazolyl eller som rester av delvis mettede eller fullstendig mettede heterocykliske ringer, eksempelvis også dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, f.eks. 2- eller 3-(N-metylpyrrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrotienyl, benzodioksolanyl.
Angivelsene vedrørende heteroarylrester gjelder tilsvarende for de toverdige heteroarylenrestene, dvs. de toverdige, fra heteroaromater avledede restene.
For resten R7 stående heterocykliske rester kan være usubstituerte på karbonatomene og/eller ytterligere ring-nitrogenatomer, eller være substituert en eller flere ganger, f.eks. to ganger, tre ganger, fire ganger eller fem ganger, med like eller forskjellige substituenter. Karbonatomer kan f.eks. være substituert med (Ci-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl, (Ci-CgJ-alkoksy, spesielt (Ci-GO-alkoksy, halogen, nitro, amino, trifluormetyl, hydroksy, okso, cyan, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, tetrazolyl spesielt med (C1-C4)-alkyl, f.eks. metyl, etyl eller tert-butyl, (Ci-C4)-alkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, okso, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy. Svovelatomer kan være oksydert til sulfoksyd eller sulfon. Eksempler på resten het er 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert 1-piperazinyl, 4-morfolinyl, 4-tiomorfolinyl, l-okso-4-tiomorfolinyl, 1,1-diokso-4-tiomorfolinyl, perhydroazepin-l-yl, 2,6-dimetyl-1-piperidinyl, 3,3-dimetyl-4-morfolinyl, 4-isopropyl-2,2,6,6-tetrametyl-l-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, 4-etoksykarbonyl-1 -piperazinyl.
Halogen står for fluor, klor, brom eller jod, spesielt for fluor eller klor.
Substituenten på en for B stående substituert alkylenrest eller alkenylenrest kan for det ene inneholde en cyklus, når det dreier seg om en substituent fra rekken (C3-C10)-cykloalkyl, (C3-Cio)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl og i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6). For det andre kan substituenten på en for B stående substituert alkylenrest eller alkenylenrest være acyklisk, når det dreier seg om en substituent fra rekken (Ci-Cg)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl og (C2-C8)-alkinyl. De acykliske substituentene kan inneholde 2,3,4, 5, 6,7 eller 8 karbonatomer og i tilfellet en mettet alkylrest også inneholde ett karbonatom. I tilfellet alkenylrester og alkinylrester kan dobbeltbindingen eller trippelbindingen befinne seg i en hvilken som helst stilling og i tilfellet dobbeltbindingen oppvise cis-konfigurasjon eller trans-konfigurasjon. Som angitt ovenfor kan disse alkylrestene, alkenylrestene og alkinylrestene være rettkjedede eller forgrenede.
Som eksempler på substituenter som den B stående (Ci-C6)-alkylenresten eller (C2-C6)-alkenylenresten kan bære skal spesielt nevnes metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, isoheksyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, neopentyl, neoheksyl, 3-metylpentyl, 2-etylbutyl, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 6-heksinyl, fenyl, benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-bifenylylmetyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklobutyl, cyklobutylmetyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-cyklooktylpropyl, 2-pyridiyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-(4-pyridyl)etyl, 2-furylmetyl, 3-furylmetyl, 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl eller 2-(3-indolyl)etyl.
Den for R<6> stående resten av en aminosyre, iminosyre eller azaaminosyre eller dipeptid, tripeptid eller tetrapeptid oppnås som vanlig innen peptidkjemien fra den tilsvarende aminosyren, iminosyren aller azaaminosyren eller dipeptidet, tripeptidet eller tetrapeptidet, ved at fra den N-terminale aminogruppen eller fra iminogruppen fjernes formelt et hydrogenatom. Over den derved dannede frie bindingen til aminogruppen eller iminogruppen er denne gruppen så peptidaktig sammenføyet ved hjelp av en amidbinding med CO-gruppen i gruppen R<6->CO.
De naturlige og unaturlige aminosyrene kan foreligge i alle stereokjemiske former, eksempelvis i D-formen, L-formen eller i form av en blanding av stereoisomerer, f.eks. i form av et racemat. Foretrukne aminosyrer er a-aminosyrer og 6-aminosyrer, spesielt foretrukket er a-aminosyrer. Som i betraktning kommende aminosyrer skal eksempelvis nevnes (kfr. Houben-Weyl, «Methoden der organischen Chemie», bind 15/1 og 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974);
Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, BAib, Ala, BAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin,
Glu Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlum His, Hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr,
Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert-butylglycin (Tbg), neopentylglycin (Npg), cykloksylglycin (Chg), cykloksylalanin (Cha), 2-tienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminoeddiksyre, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminoeddiksyre, 2-(p-klorfenyl)-aminoeddiksyre.
Dersom R6 står for resten av en naturlig eller unaturlig oc-aminosyre så kan denne resten eksempelvis tilsvare formelen -N(R)-CH(SC)-CO-AG, hvori CO-AG står for syregruppen av aminsyrene eller et derivat derav, f.eks. en estergruppe, en amidgruppe eller en gruppe inneholdene en peptidrest og SC står for sidekjeden av a-aminosyren, dvs. f.eks. for en av substituentene, som er inneholdt i oc-stillingen av de ovenfor angitte a-aminosyrene. Eksempler på sidekjeder er alkylrester, f.eks. metylgruppen i alanin eller isopropylgruppen i valin, benzylresten i fenylalanin, fenylresten i fenylglycin, 4-aminobutylresten i lysin eller hydroksykarbonylmetylgruppen i asparginsyren. Slike sidekjeder, og dermed aminosyrene, kan i tillegg til ved den kjemiske strukturen, f.eks. også på grunn av fysiokjemiske egenskaper sammenfattes til en gruppe, eksempelvis kan lipofile sidekjeder skilles fra hydrofile sidekjeder som inneholder polare grupper. Eksempler på lipofile sidekjeder, som kan være tilstede i for R<6> stående aminosyrer er alkylrester, arylalkylrester eller arylrester. Tilsvarende gjelder for aminosyrer, som er del av en for R<6> stående rest av et dipeptid, tripeptid eller tetrapeptid.
Azaaminosyrer er naturlige eller unaturlige aminosyrer hvori en CH-enhet er erstattet med et nitrogenatom, eksempelvis i a-aminsyrer er sentralbyggestenen
Som rester av iminosyrer kommer spesielt rester av heterocykler fra følgende gruppe i betraktning: pyrrolidin-2-karboksylsyre; piperidin-2-karboksylsyre; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre; dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre; oktahydroindol-2-karboksylsyre; dekahydrokinolin-2-karboksylsyre; oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo[2.2. l]heptan-3-karboksylsyre; 2-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboksylsyre; 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksylsyre; spiro(bicyklo[2.2.1 ]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboksylsyre; spiro(bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboksylsyre; 2-azatricyklo[4.3.0.16'9]dekan-3-karboksylsyre; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboksylsyre; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboksylsyre; oktahydroisoindol-1 -karboksylsyre; 2,3,3a,4,6a-heksahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre; 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karboksylsyre; tetrahydrotiazol-4-karboksylsyre; isoksazolidin-3-karboksylsyre; pyrazolidin-3-karboksylsyre, hydroksypyrrolidin-2-karboksylsyre, som alle eventuelt kan være substituerte (se følgende formler):
Heterocyklene som ligger til grunn for de ovenfor nevnte restene er eksempelvis kjente fra US-A-4344949; US-A 4374847; US-A 4350704; EP-A 29488; EP-A31741; EP-A 46953; EP-A 49605; EP-A 49658; EP-A 50800; EP-A 51020; EP-A 52870; EP-A 79022; EP-A 84164; EP-A 89637; EP-A 90341; EP-A 90362; EP-A 105102; EP-A 109020; EP-A 111873; EP-A 271865 og EP-A 344682.
Dipeptider, tripeptider og tetrapeptider kan som byggestener inneholde naturlige eller unaturlige aminosyrer, iminosyrer samt azaaminosyrer. Videre kan de naturlige eller unaturlige aminosyrene, iminosyrene, dipeptidene, tripeptidene og tetrapeptidene også foreligge i form av derivater av karboksylsyregruppen, f.eks. estere eller amider, som f.eks. som metylestere, etylestere, n-propylester, isopropylestere, isobutylestere, tert-butylestere, benzylestere, usubstituert amid, metylamid, etylamid, semikarbazid eller co-amino-(C2-C8)-alkylamid.
Funksjonelle grupper i rester av aminosyrer, iminosyrer, azaaminosyrer, dipeptider, tripeptider og tetrapeptider samt i andre deler av forbindelsene med formel I kan foreligge beskyttet. Egnede beskyttelsesgrupper som f.eks. uretanbeskyttelsesgrupper, karboksylbeskyttelsesgrupper og sidekjedebeskyttelsesgrupper er beskrevet av Hobbuch, Kontakte (Merck) 1979, nr. 3, sidene 14 til 23, og ved Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, nr. 1, sidene 23 til 35. Spesielt skal nevnes: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moe, Z(N02), Z(Hal„), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert-butyl, Obzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Tit.
Fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I er spesielt farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter. Av forbindelsene med formel I, som inneholder sure grupper, f.eks. karboksylsyregrupper, er slike salter eksempelvis alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter, som f.eks. natriumsalter, kaliumsalter, magnesiumsalter og kalsiumsalter, eller ammoniumsalter som f.eks. salter med fysiologisk godtagbare kvartære ammoniumioner og syreaddisjonsalter med ammoniakk og fysiologisk godtagbare organiske aminer, som f.eks. trietylamin, etanolamin, tris-(2-hydroksyetyl)-amin, a,a,a-tris-(hydroksymetyl)-metylamin eller med aminosyrer, spesielt basiske aminosyrer.
Forbindelser med formel I, som inneholder basiske grupper, f.eks. en aminogruppe, amidinogruppe eller guanidinogruppe danner salter med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, og med organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser som inneholder såvel sure grupper som også basiske grupper kan også foreligge i form av indre salter eller betainer, som likeledes omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Salter kan oppnås fra forbindelsene med formel I ved vanlige, for fagmannen kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved forenelse med organisk eller uorganisk syre eller base i et oppløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel, eller også ved anionbytting eller kationbytting fra andre salter.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i stereoisomere former. Inneholder forbindelsene med formel I et eller flere asymmetrisentre så kan disse uavhengig av hverandre oppvise S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Til oppfinnelsen hører alle mulige stereoisomerer av forbindelsene med formel I, f.eks. enantiomerer og diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomere former, f.eks. blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, i alle forhold. Enantiomerer er følgelig i enantiomerren form, såvel som venstredreiende som også høyredreiende antipoder, i form av racemater og i form av blandinger av de to enantiomerene i alle forhold gjenstand for oppfinnelsen. Likeledes er diastereomerer i diastereromerren form og i form av blandinger i alle forhold gjenstand for oppfinnelsen. Dersom det foreligger en cis/trans-isomeri er såvel cis-formen som også trans-formen og blandinger av disse formene i alle forhold gjenstand for oppfinnelsen. Fremstillingen av enkelte stereoisomerer kan om ønsket foregå ved anvendelse av stereokjemisk enhetlige utgangsstoffer ved syntesen, ved stereoselektiv syntese eller ved oppdeling av en blanding ved vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved kromatografi eller krystallisasjon, i tilfellet enantiomer f.eks. ved kromatografi på chirale faser. Likeledes kan det før en adskillese av stereoisomerer foregå en derivatisering. Adskillelsen av en stereoisomer blanding kan foregå på trinnet av forbindelser med formel I eller på trinnet av et utgangsstoff eller et mellomprodukt under forløpet av syntesen.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan videre dessuten inneholde bevegelige nitrogenatomer, dvs. foreligge i forskjellig tautomere former. Også tautomerer av forbindelsene med formel I er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse omfatter videre derivater av forbindelser med formel I, f.eks. solvater som hydrater og addukter med alkoholer, estere, promedikamenter og andre fysiologisk godtagbare derivater av forbindelser med formel I, samt aktive metabolitter av forbindelser med formel I. Gjenstand for oppfinnelsen er spesielt promedikamenter av forbindelser med formel I, som omdannes under fysiologiske betingelser til forbindelser med formel I. Egnede promedikamenter for forbindelsene med formel I, dvs. kjemisk modifiserte derivater av forbindelsene med formel I med på ønsket måte forbedrede egenskaper, er kjente for fagmannen. Nærmere angivelse vedrørende promedikamenter finnes f.eks. i Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19
(1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Som promedikamenter for forbindelsene med formel I kommer spesielt i betraktning ester-promedikamenter av karboksylsyregrupper, amid-promedikamenter av karboksylsyregrupper og alkohol-promedikamenter av karboksylsyregrupper som acyl-promedikamenter og karbamat-promedikamenter av acylerbare nitrogenholdige grupper som aminogrupper, amidinogrupper og guanidinogrupper. I acyl-promedikamentene eller karbamat-promedikamentene er et på et nitrogenatom tilstedeværende hydrogenatom erstattet med en acylgruppe eller karbamatgruppe. Som acylgrupper og karbamatgrupper for acyl-promedikamenter og karbamat-promedikamenter kommer eksempelvis gruppene R<p->CO og R<pa>O-CO i betraktning, hvori R<p> står for hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C,2)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-(Ci-C8)-ålkyl og R<pa> har den for R<p> angitte betydningen, med unntak av hydrogen.
De enkelte strukturelementene i formel I har fortrinnsvis eksempelvis følgende betydninger, som de kan ha uavhengig av hverandre. Flere ganger opptredende rester kan ha betydningene uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige.
W står for en toverdig rest fra rekken R'-A-C(R13) og
hvori ringsystemene
kan inneholde ett eller to like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N og O, kan være mettede eller enkelt umettede og kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter R<13> og/eller med ett eller to dobbeltbundede oksygenatomer, og hvori L står for C(R<13>) eller N og hvori ml og m2 uavhengig av hverandre står for et av tallene 0,1,2, 3 og 4, men summen ml + m2 står imidlertid for et av tallene 1,2, 3 og 4, spesielt for et av tallene 1, 3 og 4. Spesielt foretrukket står W for den toverdige resten R^A-CCR<13>), hvori R<13> har de ovenfor angitte betydningene, men er forskjellig fra hydrogen. Spesielle slike grupper W er eksempelvis de toverdige restene og Di-((Ci-
C4)-alkyl)metylen, ((C1-C4)—alkyl))2C<, dimetylmetylen (CH3)2C< og (metyl)fenyl)metylen (CH3)(C6H5)C<. Står W for resten så danner en rekke av slike grupper de eventuelt som angitt substituerte karboksykliske gruppene av formelen (CH2)m3C<, hvori antallet m3 av de over de endestående gruppene til spirokarbonatomet C< bundede polymetylenkjedene står for 2, 3,4,5 eller 6. Spesielle slike grupper W er eksempelvis de toverdige restene 1,1-cyklopropyliden (= dimetylenmetylen), 1,1-cyklopentyliden (= tetrametylenmetylen) og 1,1-cykloheksyliden (= pentametylenmetylen), det vil si restene
hvori de frie bindingene er symbolisert ved streker med et punkt på enden, hvorved de fra 5-ring og 6-ring avledede restene i hvert tilfelle kan bære et dobbeltbundet oksygenatom som substituent. Totalt danner forbindelsene med formel I, hvori W har en annen betydning enn CH2, en gruppe av foretrukne forbindelser.
Y står for en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe, spesielt foretrukket for en karbonylgruppe.
A står for en direkte binding, en av de toverdige restene (Ci-C6)-alkylen, spesielt (Q-C4)-alkylen, (C5-C6)-cykloalkylen, fenylen, fenylen-(Ci-C4)-alkyl, spesielt fenylen-(Ci-C2)-alkyl, eller for en toverdig rest av en 5-leddet eller 6-leddet mettet eller umettet heterocyklus, som kan inneholde ett eller to nitrogenatomer og som kan være substituert enkelt eller to ganger med (Ci-C6)-alkyl eller dobbeltbundet oksygen eller svovel. Spesielt foretrukket står A for en direkte binding eller en av de toverdige restene (Q-C4)-alkylen, fenyl og fenylen-(d-C2)-alkyl. Står W for resten R^A-QR<13>), så dannes en rekke av foretrukne rester R!-A av restene (Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert fenyl og i fenylresten eventuelt substituert fenyl-(C]-C2)-alkyl, spesielt for restene (Ci-C4)-alkyl og eventuelt substituert fenyl.
B står for en toverdig metylenrest eller etylenrest (= 1,2 etylen), hvorved metylenresten og etylenresten er usubstituert eller er substituert med en eller flere like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C6)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci0)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-akyl. Spesielt foretrukket står B for en slik substituert metylenrest eller etylenrest, spesielt for en slik substituert metylenrest. Er en for B stående alkylenrest eller alkenylenrest enkelt eller flersubstituert så er den fortrinnsvis substituert en gang, to ganger eller tre ganger, spesielt foretrukket en gang eller to ganger, spesielt en gang. Er en for B stående metylenrest eller etylenrest substituert så er den fortrinnsvis substituert med en eller to like eller forskjellige rester, spesielt en rest fra rekken (Ci-C8)-alkyl, spesielt (Ci-Cg)-alkyl, det vil si rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1,2, 3,4, 5,6,7 eller 8 karbonatomer, og (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyl.
Restene R står uavhengig av hverandre for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl, spesielt for hydrogen, metyl eller etyl.
R<2> står for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C6)-alkyl, spesielt foretrukket for hydrogen, metyl eller etyl.
R<3> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl, (C6-C12)-tricykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, R<n>NH, COOR<21>, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>. Spesielt foretrukket står R3 for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, R<n>NH, COOR<21>, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>. Spesielt foretrukket står R3 eksempelvis for (Ci-C8)-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl, f.eks. metyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, (C6-Cio)-aryl, spesielt fenyl, som kan være usubstituert eller substituert, eller CONHR<4>.
R<4> står for (Ci-Cg^alkyl, som er usubstituert eller substituert som angitt i den ovenfor angitte definisjonen av R<4>. Spesielt foretrukket står R<4> for (Ci-C6)-alkyl, som er usubstituert eller er substituert med en eller to like eller forskjellige substituenter fra rekken hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, R<5>, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, R<6->CO, R<7->Co, tetrazolyl, trifluormetyl. Helt spesielt foretrukket er det når en av substituentene i den for R<4 >stående alkylgruppen er bundet i 1-stillingen av alkylgruppen, det vil si til det karbonatomet av alkylgruppen hvortil også nitrogenatomet i gruppen CONHR<4> eller i gruppen CON(CH3)R<4> er bundet, og når denne substituenten i 1-stillingen er en av restene hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, R<6->CO, R<7->CO, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl eller tetrazolyl. I dette helt spesielt foretrukne tilfellet står resten -NHR<4> hhv. resten - N(CH3)R<4> derfor for en rest av a-aminosyre hhv. en N-metyl-a-aminosyre eller et derivat derav, hvorved formelt resten av aminosyren oppnås ved fjernelse av et hydrogenatom fra aminogruppen av aminosyren (er substituenten i 1-stillingen gruppen R<6->CO, så står resten -NHR<4> hhv. resten -N(CH)3R<4> tilsvarende for restene av dipeptid, tripeptid, tetrapeptid eller pentapeptid). Spesielt foretrukne a-aminosyrer er derved slike med en lipfil sidekjede, f.eks. fenylglycin, fenylalanin, valin, leucin, isoleucin og homologer derav, samt derivater av disse aminsyrene som estere, amider eller deres derivater, hvori karboksylsyregruppen er overført til resten R -CO eller R -CO.
R<5> står for eventuelt substituert (C6-Ci2)-aryl, spesielt eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, spesielt eventuelt substituert fenyl.
R<11> står for hydrogen, R<1>2a, R12a-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO, eller R<12a->S(0)2, spesielt foretrukket for R<1>2a, R,2a-CO, R,<2a->0-CO eller R12a-S(0)2.
R<13> står for hydrogen eller for (Ci-C6)-alkyl, hvorved en foretrukket alkylrest, for R13, er metylresten. Spesielt foretrukket står R<13> for (Ci-C6)-alkyl, helt spesielt foretrukket for (Ci-C4)-alkyl, spesielt for metyl.
R1<5> står for R,<6->(Ci-C3)-alkyl eller R<16>, spesielt R<16->Ci-alkyl eller R<16>.
R står for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C2)-alkylenrest, spesielt for en direkte binding eller en metylenrest eller en etylenrest (1,2-etylen), helt spesielt foretrukket for en direkte binding eller en metylenrest.
R<21> står fortrinnsvis for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, hvorved alkylrester kan være substituert en eller flere ganger med fluor. R<21> står helt spesielt foretrukket for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(C]-C2)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C2)-alkyl, hvorved alkylrester kan være substituert med fluor en eller flere ganger, hvorved igjen restene R<21> ved flere gangers opptreden er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige.
R<30> står for en av restene R<32>(R)N-CO-N(R)-R31, R<32>(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R<31> eller R<32>(R)N-CO-R31. Helt spesielt foretrukket står R<30> for R32(R)N-CI-N(R)-R<31 >eller R<32>(R)N-CS-N(R)-R3<1>, spesielt foretrukket for R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>, spesielt for R<32>NH-CO-NH-R<31>.
R<32> står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl. Helt spesielt foretrukket står R<32> for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(CrC4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl. En spesielt foretrukket for R<32> stående rest er eventuelt substituert ( C^-Cio)-aryl, spesielt usubstituert fenyl eller fenyl som er substituert på aromater med en eller flere, like eller forskjellige, av de ovenfor angitte substituentene. Er resten R<32 >bundet til et svovelatom så har den fortrinnsvis en annen betydning enn hydrogen.
R<33> står for en direkte binding eller en toverdig (d-C4)-alkylenrest, spesielt foretrukket for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C2)-alkylenrest, helt spesielt foretrukket for en direkte binding.
R<34> står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (Cs-C6)-cykloalkylen, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen og eventuelt substituert heteroarylen, spesielt foretrukket for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen og eventuelt substituert heteroarylen, dessuten fortrinnsvis for en toverdig rest fra rekken (Ci-C4)-alkylen og eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen.
R<35> står for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C4)-alkylenrest, spesielt foretrukket for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C2)-alkylenrest, spesielt for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C2)-alkylenrest, spesielt en direkte binding eller metylen eller etylen (1,2-etylen), helt spesielt foretrukket for (Ci-C2)-alkyl (metylen eller etylen).
R<36> står fortrinnsvis for en direkte binding.
R3<1> står for en toverdig rest -R33-R<34->R<35->R<36->, hvorved R<36> er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen. Spesielt foretrukket står R<31> for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen og i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen-(Ci-C4)-alkyl, hvorved i tilfellet arylenalkylresten, alkylgruppen er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen i formel I. Dessuten står R<31> fortrinnsvis for en toverdig rest fra rekken (C]-C6)-alkylen og i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen-(Ci-C4)-alkyl, spesielt (C6-Ci0)-arylen-(Ci-C2)-alkyl, hvorved i tilfellet arylenalkylresten alkylgruppen er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen i formel I. Spesielt foretrukket står R<31> for den toverdige resten fenylenmetyl (-C6H4-CH2), spesielt resten -(l,4-fenylen)-metyl-, hvori metylgruppen er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen i formel I.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike forbindelser hvori en eller flere av restene har foretrukne betydninger eller har en spesifikk av de angitte foretrukne betydningene, hvorved alle kombinasjoner av foretrukne betydninger av rester er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
En spesielt foretrukken gruppe av forbindelser danner forbindelsene med formel I, hvori
W står for den toverdige resten R 1 -A-C(R 1 ^);
Y står for en karbonylgruppe;
A står for en direkte binding, en av de toverdige restene (Ci-C6)-alkylen, fenylen,
fenylen-(Ci-C2)-alkyl eller for en toverdig rest av en 5-leddet eller 6-leddet
mettet eller umettet heterocyklus, som kan inneholde ett eller to nitrogenatomer og som kan være substituert en eller to ganger med (Ci-C6)-alkyl eller dobbeltbundet oksygen eller svovel, hvorved i resten fenylenalkyl resten R<1> er
bundet til fenylengruppen;
B står for en toverdig metylenrest eller etylenrest, hvorved metylenresten og etylenresteri er usubstituert eller er substituert med en rest fra rekken (Q-Q)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i
heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl;
E står for R<10>CO, HO-CH2 eller R<8>CO-0-CH2;
R står for hydrogen eller (Ci -C8)-alkyl, hvorved alle rester R er uavhengig av
hverandre og restene R kan være like eller forskjellige;
R<1> står for hydrogen, (Ci-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med fluor en eller flere ganger, i arylresten eventuelt substituert R<21->((C6-Cio)-aryl), i arylresten eventuelt substituert R<21->((C6-Ci0)-aryl))-(Ci-C6)-alkyl, resten het-, het-(Ci-C4)-alkyl eller for en av restene X-NH-C(=NH)-R<20->, X^NH-R<20-> og
0=;
X står for hydrogen, (d-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylkarbonyl, eventuelt substituert (C6-C10)-aryloksykarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også
kan være substituert med hydroksy, (Ci-C6)-alkoksy eller amino;
XI har en av betydningene av X eller står for R'-NH-C(=N-R"), hvori R' og R''
uavhengig av hverandre har betydningen av X;
R<2> står for hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl;
R<3> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6
fluoratomer, eventuelt substituert (C6-Ci0)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, (C6-C]2)-bicykloalkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, R<n>NH, COOR<21>, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>,
CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>;
R<4> står for (Ci-C6)-alkyl, som er usubstituert eller enkelt eller dobbeltsubstituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, R<5>, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C6-
Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten,
(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, R<6->CO, R<7->CO, tetrazolyl, trifluormetyl;
R<5> står for eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl eller en rest av en eventuelt substituert monocyklisk eller bicyklisk, 5-leddet til 12-leddet heterocyklisk ring, som kan være aromatisk,
delvis mettet eller fullstendig mettet og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel;
R<6> står for resten av en naturlig eller unaturlig aminosyre eller resten av et dipeptid eller tripeptid, samt for deres estere og amider, hvori frie funksjonelle grupper kan være beskyttet ved innen peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper og hvori nitrogenatomene i amidbindingene i gruppen R<6->CO kan bære en rest R
som substiuent;
R<7> står for resten av en over et nitrogenatom bundet 5-leddet til 7-leddet, mettet monocyklisk heterocyklus, som kan inneholde ett eller to like eller forskjellige ytterligere ring-heteroatomer fra rekken oksygen, nitrogen og svovel og som på karbonatomer og på ytterligere ring-nitrogenatomer eventuelt kan være substituert, hvori ytterligere ring-nitrogenatomer kan bære like eller forskjellige rester fra rekken hydrogen, Rh, HCO, R<h>CO, R<h>O-CO, HO-CO-(Ci-C4)-alkyl og R<h>O-CO-(Ci-C4)-alkyl som substituenter og Rh står for (Ci-C4)-alkyl,eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci0)-aryl-(Ci-C4)-alkyl;
R<8> står for hydrogen, (Ci-Ce)-alkyl eller i fenylresten eventuelt substituert fenyl-(Ci-C4)-alkyl;
R10 står for hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, (C6-Cio)-aryl-(C]-C6)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuel substituert (C6-Cio)-aryloksy, (Ci-Ce)-alkylkarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksykarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, amino, mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino, aminokarbonyl-(Ci-C6)-alkoksy eller (mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino)-karbonyl-(Ci-C6)-alkoksy; R<11> står for hydrogen, R<12a>, R12a-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO eller R<1>2a-S(0)2;
R12<a> står for (C,-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt subsitituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl eller
resten R<15>;
R12b står for amino, di-((Ci-C8)-alkyl)-amino eller R<12a->NH;
R13 står for hydrogen eller (d-C6)-alkyl;
R<15> står for R<16->(Ci-C6)-alkyl eller for R16;
R<16> står for en 6-leddet til 12-leddet bicyklisk eller trisyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde ett, to, tre eller fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra
rekken (Ci-C4)-alkyl og okso;
R20 står for en direkte binding eller metylen;
R21 står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, eventuelt substiuert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C2)-alkyl, resten het- eller het-(Ci-C2)-alkyl, hvorved alkylrester kan være substituert en til fire ganger med fluor og
restene R<21> ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige;
R3<0> står for en av restene R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31> eller R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31>
R31 står for den toverdige resten fra rekken (Ci -C6)-alkylen, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen, i arylenresten eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen-(Ci-C4)-alkyl, (C5-Q)-cykloalkylen, (C5-Q)-cykloalkylen-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroarylen eller i heteroarylenresten eventuelt subsituert heteroarylen-(Ci-C4)-alkyl, hvorved i tilfellet arylenalkylresten, cykloalkylenresten og heteroarylenalkylresten alkylgruppen er bundet til
nitrogenatomet i imidazolidinringen i formel I;
R<32> står for hydrogen, (Ci-Ce)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6
fluoratomer, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl
eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl;
Het står for en rest av en monocyklisk eller polycyklisk, 5-leddet til 10-leddet,
aromatisk eller ikke aromatisk ring, som inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, og O som ringledd og som eventuelt kan
være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter;
e og h står uavhengig av hverandre for 0 eller 1;
i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En rekke spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I, hvori B står for usubstituert metylen eller for metylen som er substituert med en (Ci-Cg)-alkylrest, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter. Spesielt foretrukket i denne rekken er forbindelser med formel I hvori B står for metylen, som er substituert ved en (Ci-C6)-alkylrest, i alle dere stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvori R<30> står for en fra rekken R<32>(R)N-CO-N(R)-R31 og R<32>(R)N-CS-N(R)-R<3>1 og R3<1> står for en toverdig rest fra rekken (Ci-Ce)-alkylen og i arylenresten eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen-(Ci-C4)-alkyl, hvorved i tilfellet arylenalkylresten alkylgruppen er bundet på nitrogenatomet i imidazolidinringen i formel I, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter. I denne rekken er dessuten foretrukket forbindelser med formel I, hvori R<30> står for resten R<32>NH-CO-NH-R<31> og deri står R<32> for eventuelt substituert fenyl og R<31> står for den toverdige resten 1,4-fenylenmetyl (dvs. resten -(1,4-C6H4)-CH2-), hvori metylgruppen er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen i formel I, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I, hvori R<13> står for hydrogen eller metyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter. Særlig spesielt foretrukket er i denne rekken forbindelser med formel I hvori gruppen R<1->A- ikke står for hydrogen og samtidig også gruppen R<13> ikke står for hydrogen, dvs. forbindelser hvori W ikke står for CH2, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter, hvorved det er helt spesielt foretrukket når i disse forbindelsene R<13> står for metyl, dvs. når det foreligger forbindelser hvori W står for den toverdige resten R^A-CCCHa) og deri R<1->A- har en annen betydning enn hydrogen.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvori samtidig restene R<13> og R<1->A- er forskjellig fra hydrogen, R30 står for resten R<32->NH-CO-NH-(l,4-C6H4)-CH2, hvori gruppen -(1,4-C6H4)- betyr en overstillingene 1 og 4 tilknyttet fenylenrest, og R<32> står for eventuelt substituert fenyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I, hvori samtidig restene R13 og R<*->A- er forskjellige fra hydrogen, R<30> står for resten R<32->NH-CO-NH-(l,4-C6H4)-CH2, R3<2> står for eventuelt substituert fenyl og B står for en toverdig metylenrest, som er usubstituert, eller - i en foretrukket form, er substituert med (Ci-C6)-alkyl eller (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I, hvori samtidig restene R<13> og RJ-A- er forskjellige fra hydrogen, R<30> står for resten R<32->NH-CO-NH-(l,4-C6H4)-CH2, R<32> står for eventuelt substituert fenyl, B står for en toverdig metylenrest, som er usubstituert, eller - i en foretrukket form - substituert med (Ci-C6)-alkyl eller (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyl, og resten N(R)-[C(R)(R)]e-C(R2)(R<3>)-[C(R)(R)]h-E i formel I står for resten-NH-CH(R<3>)-CH2-E, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvori samtidig W står for en av de toverdige restene 1,1-cyklopropyliden, 1,1-cyklopentyliden og 1,1-cykloheksyliden, som er beskrevet nærmere ovenfor, hvorved de fra 5-ring og 6-ring avledede restene i hver tilfelle kan bære et dobbeltbundet oksygenatom som substituent, R<30> står for resten R<32->NH-CO-NH-(l,4-C6H4)-CH2 og R<32> står for eventuelt substituert fenyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I, hvor samtidig W står for en av de toverdige restene 1,1-cyklopropyliden, 1,1-cyklopentyliden og 1,1-cykloheksyliden, R<30> står for resten R<32->NH-CO-NH-(l,4-C6H4)-CH2, R<32> står for eventuelt substituert fenyl og B står for en toverdig metylenrest, som er usubstituert eller - i en foretrukket form - substituert med (Ci-C6)-alkyl eller (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvori samtidig W står for en av de toverdige resten 1,1-cyklopropyliden, 1,1-cyklopentyliden og 1,1-cykloheksyliden, R<30> står for resten R<32->NH-CO-NH-(l,4-C6H4)-CH2, R<32> står for eventuelt substituert fenyl, B står for en toverdig metylenrest, som er usubstituert eller - i en foretrukket form - er substituert med (Ci-C6)-alkyl eller (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyl, og resten -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R<2>)(R<3>)-[C(R)(R)]h-E i formel I står for resten -NH-CH(R<3>)-CH2-E, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
En ytterligere rekke av spesielt foretrukne forbindelser omfatter slike forbindelser med formel I hvori resten -N(R)-[(R)(R)]e-C(R<2>)(R<3>)-[C(R)(R)]h-E, som er forbundet via en amidbinding med gruppen -B-CO-, utgjør kjeden av karbonatomer mellom gruppen N(R) og den første til denne kjeden bundende gruppen, som utgjør en syregruppe som en karboksylsyregruppe, sulfonsyregruppe, fosfonsyregruppe eller tetrazolylgruppe eller derivat derav som et ester eller amid, omfattende to eller mer enn to karbonatomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter. Denne første syregruppen (eller derivatet derav), som med utgangspunkt fra gruppen N(R) er bundet til denne kjeden av karbonatomer, kan være gruppen E eller kan være gruppen R<3>, når sistnevnte f.eks. står for COOR<21>, CONHR<4, >COR<6>, COR<7>, osv. Spesielt foretrukket er i denne rekken forbindelser med formel I, hvori resten -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R<2>)(R<3>)-[C(R)(R)]h-E utgjør kjeden av karbonatomer mellom gruppen N(R) og den første til denne kjede bundede gruppen, som utgjør en syregruppe eller deriav derav, nøyatig omfatter to karbonatomer, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter. Slike særlig spesielt foretrukne forbindelser med formel I, kan f.eks. være forbindelser hvori e står for 1, dvs. forbindelser som inneholder gruppen -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R<2>)(R<3>)-[C(R)(R)]h, hvorved i tilfellet disse forbindelsene h kan står for 1 eller 0 og hvorved i tilfellet disse forbindelsene det er foretrukket når R<3> står for R<n>NH og samtidig h står for 0, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter. Slike særlig spesielt foretrukne forbindelser med formel I kan f.eks. også være forbindelser hvori e står for 0, h står for 1 og R<3> står ikke for en syregruppe eller et derivat derav, i alle deres stereoisomere fonner og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter, dvs. forbindelser som inneholder en rest -N(R)-C(R2)(R<3>)-C(R)(R)-E, hvori R<3a> er definert som R<3>, men ikke for en karboksylsyregruppe eller et derivat derav som en ester eller et amid. Fortrinnsvis står i disse forbindelsene R<3a> for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, eventuelt substituert (C6-Cu)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-G8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl eller (C2-C8)-alkinyl. Spesielt foretrukket står i disse forbindelsene R<3a >for hydrogen, (Ci-Ce)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, eventuelt substiuert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, (Ci0-Ci2)-tricykloalkyl eller (Cio-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl. Foretrukket er i forbindelsene i denne rekken videre at gruppen -N(R)- i resten -N(R)-[C(R)(R)]e-C(R<2>)(R<3>)-[C(R)(R)]h-E står for gruppen -NH-.
Generelt er forbindelser med formel I foretrukne, hvori ett eller flere chiralitetssentere, f.eks. ved tilsvarende substitusjon til karbonatomet som bærer restene R<2> og R<3> og/eller til sentrum W i imidazolidinringen i formel I, oppviser en enhetelig konfigurasjon. Dvs. at forbindelser er foretrukket som på ett eller flere chiralitetssentere foreligger i enhetlig eller i det vesentlige enhetlig konfigurasjon, enten i R-konfigurasjon eller i S-konfigurasjon, men ikke som R/S-blanding. De enkelte chiralitetssenterene i disse forbindelsene med formel I kan imidlertid uavhengig av hverandre oppvise R-konfigurasjon eller S-konfigurasjon og ha like eller forskjellige konfigurasjoner.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som omtalt ovenfor, som er kjennetegnet ved de karakterende trekkene som er angitt i krav 18.
Forbindelsene med formel I kan følgelig fremstilles ved fragmentkondensasjon av en forbindelse med formel II
med en forbindelse med formel HL
hvorved i formlene II og m gruppen W, Y, B, E, R, R<2>, R<3>, R30 samt e og h er definert som ovenfor angitt eller også i disse gruppene funksjonelle grupper kan være inneholdt i beskyttet form eller i form av forstadier, og hvori G står for hydroksykarbonyl, (Ci-Ce)-alkoksykarbonyl eller aktiverte karboksylsyrederivater. Når det skal fremstilles forbindelser med formel I, hvori f.eks. R3 i formel I står for et karboksylsyrederivat eller inneholder en slik gruppe kan i forbindelsene med formel DI imidlertid eksempelvis også resten R<3> først stå for en hydroksykarbonylgruppe foreliggende i beskyttet form eller inneholde en slik, og deretter først etter kondensasjon av forbindelsenen med formel II og HI i et eller flere ytterligere trinn oppbygges den ønskede, endelige gruppen R<3>. Forstadier av funksjonelle grupper er grupper som kan omdannes ved de vanlige, for fagmannen kjente syntesefremgangsmåtene til den ønskede funksjonelle gruppen. Eksempelvis kan en nitrogruppe ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrering, omdannes til en aminogruppe og kan betegnes som forstadiet for en aminogruppe eller en derav ved ytterligere omsetning oppnåelig gruppe. En cyangruppe, som kan omdannes ved reduksjon til en aminometylgruppe eller ved hydrolyse til en syreamidgruppe eller en karboksylsyregruppe kan betegnes som forstadium for disse gruppene. En alkoholgruppe som kan oksyderes til en aldehydgruppe eller en ketongruppe kan betegnes som forstadier for disse gruppene. Et forstadium for en gruppe kan imidlertid også være en gruppe hvorfra det i senere gjennomførte reaksjonstrinn bygges opp en større del av det ønskede molekylet. Eksempeler på beskyttelsesgrupper som innføres for gjennomføring av en reaksjon eller en reaksjonsrekke i molekylet og som senere avspaltes igjen er nevnt ovenfor.
For kondensasjon av forbindelsene med formel II med de av formel EI anvender man fordelaktig de for fagmannen velkjente koblingsfremgangsmåtene fra peptidkjemien (se f.eks. Houben-Weyl, «Methoden der Organischen Chemie», bind 15/1 og 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Som kondensasjonsmidler henholdsvis koblingsreagenser kommer f.eks. karbonyldiimidazol, karbodiimider som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller diisopropylkarbodiimid, 0-((cyan(etoksy-karbonyl)metylen)amin)-N,N,N' ,N' -tetrametyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) eller propylfosfonsyreanhydrid (PPA) på tale.
Kondensasjonene kan gjennomføres under de for fagmannen velkjente standardbetingelsene. Ved kondensasjonen er det som regel nødvendig at tilstedeværende, ikke reagerende aminogrupper beskyttes ved hjelp av reversible beskyttelsesgrupper. Det samme gjelder for ikke i reaksjonen deltagende karboksylgrupper, som under kondensasjonen fortrinnsvis foreligger som (Ci-C6> alkylester, benzylester eller tert-butylester. En aminogruppebeskyttelse er overflødig når aminogruppene fremdeles foreligger i form av forstadier, f.eks. som nitrogrupper eller cyangrupper og først etter kondensasjonen f.eks. dannes ved hydrering. Etter kondensasjonen avspaltes de tilstedeværende beskyttelsesgruppene på egnet måte. Eksempelvis kan NCVgrupper (guanidinobeskyttelse i aminosyrer), benzyloksykarbonylgrupper og benzylgrupper avhydreres til benzylester. Beskyttelsesgruppene av tert-butyltypen avspaltes surt, mens 9-fluorenylmetyloksykarbonylresten fjernes ved hjelp av sekundære aminer. Fremstillingen av forbindelsene med formel I kan eksempelvis også foregå ved at man nedbryter forbindelsene ved vanlige fremgangsmåter trinnvis på en fast fase, hvorved de enkelte strukturelementene av molekylet kan innføres i forskjellige rekkefølger.
Forbindelser med formel IL hvori W står for R<1->A-C(R<13>) og Y står for en karbonylgruppe, kan eksempelvis fremstilles ved at man først omsetter forbindelser med formel IV
i en Bucherer-reaksjon, f.eks. med ammoniumkarbonat og kaliumcyanid, til forbindelser med formel V
(H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5), hvorved i formlene IV og V gruppene R<1>, R<13> og A er som definert ovenfor.
Forbindelser med formel VI,
hvori R<1>, R<13>, A, B og G er som definert ovenfor, kan da oppnås ved at man omsetter forbindelsene med formel V eksempelvis først med en alkylenreagens som innfører resten -B-G i molekylet. Omsetninger av forbindelser med formel VI med en andre reagens av formelen R<30->LG, hvori R<30> har de ovenfor angitte betydningene og LG utgjør en nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, f.eks. halogen, spesielt klor eller brom, sulfonyloksy som tosyloksy, metylsulfonyloksy eller trifluormetylsulfonyloksy, (Ci-C4)-alkoksy, eventuelt substituert fenoksy eller en heterocyklisk avspaltbar gruppe som f.eks. imidazolyl, fører deretter til tilsvarende forbindelser med formel II.
Generelt kan det, avhengig av betydningen av resten R<30> og andre rester, også være fordelaktig ikke å innføre den endelige resten R<30> ved hjelp av reagensen R<30->LG i molekylet, men derimot etter tilknytning av et forstadium av gruppen R30 på imidazolidinringen og bygge opp resten R<30> på imidazolidinringen. Dette kan f.eks. foregå på trinnet av en forbindelse med formel VI, henholdsvis den derav fremstilte forbindelsen med formel II eller på trinnet av et annet mellomprodukt av syntesen. Eksempelvis er denne fremgangsmåten angitt i det følgende på forbindelser hvori R<30 >står for ureagruppen R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>. Forbindelser med formel II, hvori R30 står for R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>, kan eksempelvis fremstilles ved denne fremgangsmåten ved at man omsetter en forbindelse med formel VI først med en reagens av formelen PG-N(R)-R3<1->L<G,> hvori LG igjen står for en nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, til en forbindelse med formel VE
hvorved PG står for en aminobeskyttelsesgruppe, eksempelvis tert-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, og hvorved forøvrig de ovenfor angitte betydningene gjelder. Etter fjernelse av beskyttelsesgruppen PG oppnår man ved omsetning av den dannede aminogruppen HNR- med eksempelvis et isocyanat med formelen R<32->N=C=0 forbindelser med formel E, hvori R<30> står for R32(R)N-CO-N(R)-R<31.> Ved omsetning eksempelvis med et karbamoylklorid med formel R<32>(R)N-CO-CI oppnår man forbindelser med formel E, hvori R<30> står for R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31.> Tilsvarende er med isotiocyanater og tiokarbamoylklorider de analoge tiaureaderivatene oppnåelige, ved omsetning av aminogruppen med reaktive karboksylsyrederivater, tiokarboksylsyrederivater, sulfonsyrederivater, sulfinsyrederivater og sulfamoylklorider er (tio)acylaminer, sulfonylaminer, sulfinylaminer og sulfamider oppnåelige. På samme måte som forbindelsen med formel VE kan også forbindelser fremstilles og anvendes hvori i formel CE gruppen PG-N(R)- er erstattet med en gruppe som utgjør et forstadium for aminogruppen og som så i et ytterligere reaksjonstrinn kan overføres til en aminogruppe. Eksempelvis kan en forbindelse med formel VI først omsettes med en nitroforbindelse med formelen 02N-R<31->LG eller en cyanforbindelse med formel NC-R<31->LG til en forbindelse tilsvarende forbindelsen med formel VE, deretter kan nitrogruppen eller cyanogruppen eksempelvis overføres ved katalyttisk hydrering til aminogrupen og deretter kan aminogruppen omdannes til den ønskede gruppen, eksempelvis med et isocyanat med formelen R -N=C=0 til et ureaderivat, hvori R står for R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31>, eller med andre forbindelser. Ifølge denne fremgangsmåten kan tallrike ytterligere forbindelser med formel I oppbygges, hvorved
reaksjonene som gjennomføres stadig er standardfremgangsmåter som er kjente for fagmannen.
Helt spesielt kan de enkelte trinnene ved fremstillingen av forbindelsene med formel I gjennomføres analogt kjente, for fagmannen vanlige, fremgangsmåter. Avhengig av enkelttilfellet kan det herved, som allerede nevnt, ved alle trinn i syntesen av forbindelsene med formel I være på sin plass å temporært blokkere funksjonelle grupper som kunne føre til bireaksjoner eller uønskede reaksjoner, ved en syntesegruppestrategi som er tilpasset synteseproblemet, hvilket er kjent for fagmannen.
Den beskrevne fremgangsmåten, ikke direkte å innføre funksjonelle grupper i den endelige formen i molekylet, men derimot først innføre forstadier i molekylet og deretter på trinnet av et mellomprodukt oppbygge den endelige funksjonelle gruppen kan, som nevnt ovenfor, tilsvarende også anvendes for andre deler av molekylet med formel L eksempelvis for gruppen R<1> eller gruppen R<3>.
Forbindelser med formel n, hvori W står for
og Y står for en karbonylgruppe kan eksempelvis fremstilles ved at man omsetter forbindelser med formel Vm, hvori R<1>, A, L, ml og m2 er som definert ovenfor, i en Bucherer-reaksjon som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel V til forbindelser med formel LX og denne overføres med en reagens, som innfører resten -B-G i molekylet, som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser med formel VI til forbindelser med formel X
hvorved i forbindelsene med formel LX og X gruppene R<1>, A, B, G og L samt ml og m2 har de ovenfor angitte betydningene. Forbindelsene med formel X kan deretter igjen, tilsvarende de ovenfor omtalte omsetningene av forbindelsene med formel VI, omsettes med en reagens med formelen R<30->LG eller en reagens med formelen PG-N(R)-R<31->LG.
Dersom W står for R,-A-C(R13)=C eller resten
så kan dette strukturelementet eksempelvis innføres ved at analogt kjente fremgangsmåter kondenseres det tilsvarende aldehydet eller det tilsvarende ketonet med et diokso- eller tiokso-okso-imidazolidin, som inneholder en usubstituert metylengruppe i stillingen som tilsvarer gruppen W.
Aminoforbindelsene med formel DI er kommersielt tilgjengelige eller kan bygges opp ved velkjente standardfremgangsmåter fra utgangsforbindelser som er kommersielt tilgjengelige eller er tilgjengelige ifølge eller analogt fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Forbindelser med formel I, hvor W står for R^A-QR13), kan også oppnås som følger: Ved reaksjon av ifølge standardfremgangsmåter oppnåelige a-aminosyrer eller N-substituerte a-aminosyrer eller fortrinnsvis deres estere, f.eks. metylesteren, etylesteren, tert-butylesteren eller benzylesteren, eksempelvis av forbindelser med formel XI, hvori R1, R<13>, R<30> og A er som definert ovenfor, med et isocyanat eller isotiocyanat eksempelvis med formel XII,
hvori B, E, R, R<2>, R<3>, e og h er som definert ovenfor og U står for isocyanat eller isotiocyanat, oppnår man ureaderivater eller tioureaderivater eksempelvis med formel
XIII,
for hvilken de ovenfor angitte definisjonen gjelder og hvori Z står for oksygen eller svovel. Forbindelsene med formel XIII kan ringsluttes ved oppvarming med syre til forbindelser med formel Ia
for hvilket de ovenfor angitte betydningene gjelder. Ringslutningen av forbindelsene med formel XEI til forbindelsene med formel Ia kan også gjennomføres ved behandling med baser i inerte oppløsningsmidler, f.eks. ved behandling med natriumhydrid i et aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Under ringslutningen kan igjen funksjonelle grupper foreligge i beskyttet form.
Forbindelser med formel I, hvori W står for R^A-QR<13>), så oppnås ved at man omsetter en forbindelse med formel XI med et isocyanat eller isotiocyanat med formel
XIV
hvori B og U er som definert ovenfor for formel XE og Q betyr en alkoksygruppe, f.eks. en (Ci-C4)-alkoksygruppe som metoksy, etoksy eller tert-butoksy, en (C6-C10)-aryloksygruppe, f.eks. fenoksy, eller en (C6-Ci0)-aryl-(Ci-C4)-alkoksygruppe, f.eks. benzyloksy. Derved oppnås en forbindelse med formel XV hvor Z står for oksygen eller svovel og A, B, Q, R<1>, R13 og R30 er som definert ovenfor for formlene XI og XTV, som så ringsluttes under innvirkningen av en syre eller en base, som beskrevet ovenfor for ringslutningen av forbindelsene med formel Xm til en forbindelse med formel XVI,
hvori W står for R!<->A-C(R13) og Z, B, Q og R<30> er som definert ovenfor. Fra forbindelsen med formel XVI kan så eksempelvis ved hydrolyse av gruppen CO-Q til karboksylsyre COOH og etterfølgende kobling med en forbindelse med formel HL som beskrevet ovenfor for koblingen av forbindelsen med formlene II og EI, en forbindelse med forbindelse med formel Ia oppnås. Også ved denne syntesefremgangsmåten kan igjen funksjonelle grupper foreligge i beskyttet form eller i form av forstadier.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel Ia er eksempelvis omsetningen av forbindelser med formel XVE, hvori W står for R'-A-C(R<13>) og for hvilken forøvrig de ovenfor angitte definisjonen gjelder, med fosgen eller tiofosgen eller tilsvarende ekvivalenter (analogt S. Goldsmidt og M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 og C. Tropp, Chem. Ber. 61
(1928), 1431-1439).
Forbindelser med formel Ia hvori Z står for oksygen, kan også fremstilles ved at først en forbindelse med formel XVIII,
hvori R<1>, R<13> og A har de ovenfor angitte betydningene og PG står for en aminobeskyttelsesgruppe som f.eks. for en benzyloksykarbonylgruppe, kobles med en forbindelse med formel XLX, hvori B har de ovenfor angitte betydningene og Q' står for en beskyttet karboksylsyrehydroksygruppe, f.eks. en alkoksygruppe som tert-butoksy, til en forbindelse med formel XX hvori R<1>, R<13>, A, B, PG og Q' har de ovenfor angitte betydningene. I en forbindelse med formel XX kan så selektivt beskyttelsesgruppen PG avspaltes fra aminogruppen, f.eks. ved hydrering i tilfellet en benzyloksykarbonylgruppe, og ved innføring av en CO-gruppe gjennomføres en ringslutning til en forbindelse med formel XXI,
hvori R 1 , R 13, A, B og Q' har de angitte betydningene. For innføring av karbonylgruppen kan eksempelvis fosgen eller en fosgenekvivalent finne anvendelse (konferer den ovenfor omtalte omsetningen av forbindelser med formel XVII). Som mellomtrinn kan ved overføringen av forbindelsen med formel XX til en forbindelse med formel XXI eksempelveis et isocyanat opptre eller fremstilles målrettet. Overføringen av forbindelsen med formel XX til forbindelsen med formel XXI kan foregår i et eller flere trinn. Eksempelvis kan ringslutningen gjennomføres etter innføring av karbonylgruppen som den ovenfor omtalte ringslutningen separat, i nærvær av en base som natriumhydrid. Forbindelser med formel XX, hvori PG står for benzyloksykarbonylgruppen, kan også overføres direkte til forbindelser med formel XXI uten at for innføring av karbonylgruppen en syntesebyggesten som fosgen anvendes. Dersom forbindelser med formel XX hvori PG står for benzyloksykarbonyl, behandles med en base som natriumhydrid så kan direkte forbindelsene med formel XXI oppnås.
I forbindelsene med formel XXI kan så, som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel VI, på NH-gruppen innføres resten R<30-> eller resten PG-NR-R<31-> og etter spaltning av beskyttelsesgruppen CO-Q' til karboksylsyregruppen COOH, som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel VII og n, den ønskede forbindelsen med formel Ia (med Z = oksygen) oppbygges. Også ved denne syntesefremgangsmåten kan igjen funksjonelle grupper foreligge i beskyttet form eller i form av forstadier.
En i resten R<1> inneholdt guanidinogruppe kan eksempelvis oppnås med de følgende reagensene fra en aminogruppe, som igjen eksempelvis er oppnåelig fra en nitrogruppe eller en cyanogruppe ved reduksjon: 1. O-metylisourea (S. Weiss og H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618) 2. S-metylisotiourea (R. F. Borne, M. L. Forrester og I. W. Waters, J. Med. Chem. 20
(1977), 771-776)
3. Nitro-S-metylisourea (L. S. Hafner og R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57)
4. Formamidinosulfonsyre (K. Kim, Y. -T. Lin og H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29
(1988), 3183-3186) 5. 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrat (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan og J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054) 6. N,N'-di-tert-butyloksykarbonyl-S-metyl-isotiourea (R. J. Bergeron og J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703) 7. N-alkoksykarbonyl-, N,N'-dialkoksykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- og N,N'-dialkylkarbonyl-S-metyl-isotiourea (H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H. -P. Schulz og H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34
(1984), 531-542).
Amidiner kan fremstilles fra de tilsvarende cyanforbindelsene ved tilleiring av alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, i surt vannfritt medium, f.eks. dioksan, metanol eller etanol, og etterfølgende aminolyse, f.eks. behandling med ammoniakk i alkoholer som f.eks. isopropanol, metanol eller etanol. (G. Wagner, P. Richter og Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). En ytterligere fremgangsmåte for å fremstille amidiner er tilleiringen av hydrogensulfid til cyangruppen, etterfulgt av en metylering av det dannede tioaminet og etterfølgende omsetning med ammoniakk (DDR-patent nr. 235866). Videre kan hydroksylamin tilleires til cyangruppen, hvorved det oppstår N-hydroksyamidiner, som om ønsket likeledes kan overføres til amidinene, f.eks. ved hydrering.
Med hensyn til fremstillingen av forbindelser med formel I vises det videre til hele innholdet av WO-A-95/14008, til EP-A-796855 og søknader tilsvarende disse, samt til WO-A-96/33976. Spesielt tas det her med hensyn til fremstillingen av forbindelser med formlene V og VI i racemisk form og i enatiomerren form referanser til de tilsvarende angivelsene i WO-A-96/33976, som er en bestanddel av foreliggende beskrivelse.
Forbindelsene med formel I er verdifulle legemiddelvirkestoffer som eksempelvis egner seg for behandling av profylakse av betennelsessykdommer, allergiske sykdommer eller astma. Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter og derivater kan administreres til dyr, spesielt til pattedyr, og spesielt til mennesker som legemiddel for behandling og profylakse. De kan anvendes alene, i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater, som tillater en enteral eller parenteral anvendelse og som, som aktiv bestanddel, inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og derivater ved siden av vanlige farmasøytisk godtagbare bærestoffer og/eller tilsatsstoffer.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig også forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og derivater for anvendelse som legemidler, anvendelsen av forbindelsen med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og derivater for fremstilling av legemidler for behandling og profylakse av sykdommene angitt i det følgende, f.eks. for behandling og profylakse av betennelsessykdommer. Videre er gjenstand for foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som inneholder en virksom dose av minst en forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og derivater og en farmasøytisk godtagbar bærer, dvs. vanlige farmasøytiske godtagbare bærerstoffer og/eller tilsatsstoffer.
Legemidlene kan administreres systemisk eller lokalt. De kan f.eks. administreres i form av piller, tabletter, filmtabletter, dragéer, granulater, hård- og mykgelatinkapsler, pulvere, oppløsninger, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller i andre legemiddelformer. Administreringen kan imidlertid også foregå vaginalt eller rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt eller impantivt, f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger eller infusjonsoppløsninger, mikrokapsler eller staver, eller topisk eller perkutant, f.eks. i form av salver, oppløsninger eller tinkturer, eller på annen måte, f.eks. i form av nesesprayer eller aerosolblandinger. Oppløsningene kan administreres parenteralt f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant, intraartikulert, intrasynovialt eller på annen måte.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen foregår på i og for seg kjente måter, hvorved det ved siden av forbindelsen(e) formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og derivater kan anvendes farmasøytisk inerte uorganiske og/eller organiske bærerstoffer. For fremstilling av piller, tabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler kan man f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller deres salter, osv. Bærerstoffer for mykgelatinkapsler og suppositorier er f.eks. fett, vokser, halvfaste og flytende polyoler, polyetylenglykoler, naturlige eller herdede oljer osv. Som bærerstoffer for fremstillingen av oppløsninger, f.eks. injeksjonsoppløsninger, eller av emulsjoner eller siruper egner seg f.eks. vann, alkoholer, glycerol, dioler, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose, vegetabilske oljer osv. Som bærerstoffer for mikrokapsler, implantater eller staver egner seg f.eks. blandpolymerisater av glykolsyre og melkesyre. De farmasøytiske preparatene inneholder normalt ca. 0,5 til 90 vektprosent av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og derivater.
De farmasøytiske preparatene kan ved siden av virkestoffene og bærerstoffene også inneholde hjelpestoffer eller tilsatsstoffer, som f.eks. fyllstoffer, spreng-, binde-, glide-, fukte-, stabiliserings-, emulgerings-, konserverings-, søtnings-, farge-, smak- og aromatiseringsmidler, fortykningsmidler, fortynningsmidler, bufferstoffer, oppløsningsmidler eller oppløsningsformidlere, midler for å oppnå en depoteffekt, salter for forandring av det osmotiske trykket, overtrekksmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og derivater. Videre kan de ved siden av minst en forbindelse med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og derivater også inneholde et eller flere andre terapeutisk eller profylaktisk virksomme stoffer, f.eks. stoffer med betennelseshemmende virkning. De farmasøytiske preparatene inneholder normalt 0,2 til 500 mg, fortrinnsvis 1 til 100 mg. virksomt stoff med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og derivater per dose.
Når forbindelsene med formel I hhv. de farmasøytiske preparatene som inneholder disse administreres som aerosoler, f.eks. som neseaerosoler eller ved inhalering, så kan dette eksempelvis foregå under anvendelse av en spray, en forstøvningsinnretning, en pumpeforstøver, en inhalasjonsinnretning, en doseringsinhalator eller en tørrpulverinhalator. Legemiddelformer for en administrering av forbindelsene med formel I som aerosol kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen. I betraktning kommer for fremstillingen eksempelvis av oppløsninger eller dispersjoner av forbindelsene med formel I i vann, vann-alkohol-blandinger eller egnede koksaltoppløsninger under anvendelse av vanlige tilsatsstoffer, f.eks. benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, adsorpsjonsforbedrende midler for forhøyelse av biotilgjengeligheten, oppløsningsformidlere, dispergeringsmidler og andre, og eventuelt vanlige drivmidler, f.eks. fluorklorhydrokarboner og/eller fluorhydrokarboner.
Forbindelsene med formel I har eksempelvis evnen til å inhibere celle-celle-interaksjonsprosesser og celle-matirks-interaksjonsprosesser, hvorved vekselvirkninger mellom VLA-4 og dets ligander spiller en rolle. Virksomheten av forbindelsene med formel I kan f.eks. påvises i en analyse hvori bindingen av celler, som oppviser VLA-4-reseptoren, f.eks. av leukocytter, til ligander for denne reseptoren måles, f.eks. på VCAM-1, som for dette formålet fordelaktig også kan være fremstilt genteknisk. Enkeltheter vedrørende en slik analyse er beskrevet nedenfor. Spesielt er forbindelsene med formel I i stand til å inhibere adhesjonen og migreringen av leukocytter, f.eks. vedheftingen av leukocytter til endotelceller, som - som beskrevet ovenfor - styres over VCAM-1 /VLA-4-adhesjonsmekanismen. I tillegg til som betennelseshemmestoffer egner forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter og derivater seg generelt derfor til terapi og profylakse av sykdommer som beror på vekselvirkningen mellom VLA-4-reseptoren og dens ligander eller kan påvirkes ved en hemning av denne vekselvirkningen, og spesielt egner de seg for terapi og profylakse av sykdommer som i det minste delvis forårsakes eller er forbundet med en uønsket grad av leukocyttadhesjon og/eller leukocyttmigrering, og for hvis forebyggelse, lindring eller heling adhesjonen og/eller migreringen av leukocytter skal reduseres.
Forbindelsene med formel I kan derved anvendes ved betennelsesformige symptomer av forskjellige årsak som betennelseshemmere for å forhindre, redusere eller undertrykke de skadelige følgene av betennelsen. Anvendelse finner de eksempelvis for terapi eller profylakse av artritt, reumatoidartritt, polyartritt, inflammatorisk tarmsykdom (ulcerativ colitt), systemisk lupus etythematosus, for behandling eller profylakse av inflammatoriske sykdommer i det sentrale nervesystemet, som f.eks. multiple sklerose, eller for terapi eller profylakse av astma eller av allergier, f.eks. allergier av forsinket type (type rV-allergi). Videre egner de seg for terapi eller profylakse av kardiovaskulære sykdommer, arteriosklerose, av restenose, av diabetes, av beskadigelse av organtransplantater, av immunsykdommer, autoimmunsykdommer, tumorvekst eller tumormetastasering ved forskjellige maligniteter, malaria samt av ytterligere sykdommer, hvorved en blokkering av integrinet VLA-4 og/eller en påvirkning av leukocyttaktiviteten for forebyggelse, lindring eller helbredelse synes hensiktsmessig.
Dosen ved anvendelsen av forbindelsene med formel I kan variere innenfor vide grenser og må som vanlig i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forholdene, hvilket er kjent for legen. Den avhenger eksempelvis av typen av graden av sykdommen som skal behandles, av den anvendte forbindelsen og av om en akutt eller kronisk sykdomstilstand behandles eller om det drives profylakse, og av om det ved siden av forbindelsene med formel I administrers ytterligere virksomme stoffer. Generelt er ved den orale administreringen en dagsdose på ca. 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg, spesielt 0,3 til 2 mg/kg (i hvert tilfelle per kg kropsvekt) hos en voksen person egnet til å oppnå virksomme resultater. Ved intravenøs tilførsel utgjør dagsdosen generelt ca. 0,01 til 50 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt. Dagsdosen kan, spesielt ved tilførsel av større mengder, oppdeles i flere, f.eks. 2, 3 eller 4 deladministreringer. Eventuelt kan det avhengig av individuell oppførsel være påkrevet å avvike fra den angitte dagsdosen, oppad eller nedad.
I tillegg til som legemiddelvirkestoffer innen human medisin og veterinærmedisin kan forbindelsene med formel I og deres salter og for den aktuelle anvendelsen egnete derivater videre anvendes for diagnostiske formål f.eks. ved in vitro diagnoser av celleprober eller vevsprober, og som hjelpemidler eller som vitenskapelige verktøy innen biokjemiske undersøkelser, hvorved en VLA-4-blokkering eller en påvirkning av celle-celle- eller celle-matriks-interaksjoner tilstrebes. Videre kan forbindelsene med formel I og deres salter tjene som mellomprodukter for fremstillingen av andre forbindelser, spesielt andre legemiddelvirkestoffer, som er oppnåelige fra forbindelser med formel I eksempelvis ved derivatisering eller innføring av rester eller funksjonelle grupper, f.eks. ved forestring, reduksjon, oksydasjon eller andre omdanninger av funksjonelle grupper.
Eksempler
Produktene ble identifisert ved hjelp av massespekteret (MS) og/eller NMR-spekteret. Basiske forbindelser, som ble renset ved kromatografi under anvendelse av et elueringsmiddel, som eksempelvis inneholdt eddiksyre eller trifluoreddiksyre, og deretter ble frysetørket, eller som ble behandlet med en syre, f.eks. med trifluoreddiksyre og for opparbeidelse f.eks. ble frysetørket, inneholdt tildels avhengig av gjennomføring av frysetørringen eller opparbeidelse fremdeles den anvendte syren, det er følgelig dannet delvis eller fullstendig i form av et salt av den anvendte syren f.eks. i form av eddiksyresaltet eller trifluoreddiksyresalter.
Forkortelsene betyr:
MTBE metyl-tert-butyleter
DMF N,N-dimetylformamid
THF tetrahydrofuran
DMAP 4-dimetylaminopyridin
DCC N,N'-dicykloheksylkarbodiimid
TOTU 0-((cyan(etoksykarbonyl)metylen)amino)-N,N,N' ,N' -
tetrametyluroniumtetrafluorborat
HOBT 1-hydroksybenzotriazol
DIPEA N,N-diisopropyletylamin
TFA trifluoreddiksyre
DCM diklormetan
Me metyl CH3- Et etyl CH3-CH2-
nPr n-propyl CH3CH2CH2- iPr isopropyl (CH3)2-CH-
nBu n-butyl CH3CH2CH2CH2- iBu isobutyl (CH3)2CHCH2-Fmoc 9-fluorenylmetoksykarbonyl
Forbindelsene i eksemplene ble tildels fremstilt ifølge de generelle fremgangsmåtene, som er beskrevet i det følgende og som er angitt i skjemaene. Rester i formlene i skjemaene som har de samme betegnelsene som de tilsvarende restene i formel I har betydningen angitt for formel I. Betydningene av andre rester er angitt i hvert tilfelle. Betydningene av rester for et spesifikt eksempelstoff og likeledes utgangsforbindelsene, som anvendes i de enkelte trinnene av syntesen av et spesifikt eksempelstoff, fremgår av strukturen av eksempelstoffet.
A) Generell fremgangsmåte ifølge skjema 1
For fremstilling av mellomproduktet med formel Via ble enten en i a-stillingen med gruppene R i-l og R -i-A-substituert a-aminosyrealkylester omsatt med en isocyanatokarboksylsyre-tert-butylester til urea og denne ble ringsluttet med natriumhydrid (trinn A og B), eller det ble alkylert et i 4-stillingen med gruppen R13 og R^A-substituert hydantoin med en bromkarboksylsyre-tert-butylester (trinn C). Mellomproduktet med formel Via ble enten alkylert in situ eller etter forutgående isolering og eventuelt kromatografisk rensing med 4-nitrobenzylbromid til 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivat (trinn D). Nitrogruppen ble redusert ved katalyttisk hydrering til aminogrupper (trinn E), som deretter ble omsatt med isocyanat med formelen R<32>N=C=0 til urea (trinn F). Etter overføring av tert-butylestergruppen til karboksylsyregruppen med TFA (trinn G) ble mellomproduktet med formel Ila koblet med en aminoforbindelse med formel HI hvori tilstedeværende karboksylsyregrupper var beskyttet som ester (trinn H). Ved avspaltning av esterbeskyttelsesgruppene ble endelig forbindelsen med formel I oppnådd (trinn J). Alk i skjema 1 står for metyl eller etyl. De enkelte trinnene ble gjennomført som følger.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivater; trinn A, B, D (fremgangsmåte 1)
a-aminosyrealkylesteren ble oppløst i DMF (ca. 2 ml per mmol ester) og blandet med 1 ekvivalent av isocyanatorkarboksylsyre-tert-butylesteren (fremstilt analogt J. S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996,61,3929). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Oppløsningen av det dannede urea i DMF ble anvendt uten ytterligere rensing og opparbeidelse i den videre reaksjonen.
For ringslutning av urea til hydantoin ble ureaoppløsningen avkjølt til 0°C og blandet med 1,2 ekvivalenter (relativt til urea) natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og deretter 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 1,1 ekvivalent (relativt til urea) 4-nitrobenzylbromid tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Ved ufullstendig omsetning ble ytterligere 0,1 ekvivalenter natriumhydrid tilsatt og det ble omrørt ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsats av vann og oppløsningsmidlet fjernet på rotasjonsfordamper. Den oljeforrnige resten ble opptatt i etylacetat og oppløsningen ble vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (heksan/MTBE). Produktfraksjonene ble forenet.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivater; trinn A, B, D (fremgangsmåte 2)
Trinnene A og B ble gjennomført som beskrevet ovenfor i avsnittet trinn A, B, D (fremgangsmåte 1). I fremgangsmåte 2 ble før gjennomføringen av trinn D mellomtrinnet med formel Via først renset ved kromatografi over kiselgel med heptan/MTBE. Produktfraksjonene ble forenet og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i DMF (2,5 ml per mmol forbindelse med formel Via), 1 ekvivalent 4-nitrobenzylbromid og 1,2 ekvivalenter cesiumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ca. 5 timer ved romtemperatur og deretter hensatt over natten ved romtemperatur. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten ble kromatografert med heptan/MTBE over kiselgel. Produktfraksjonene ble forenet og anvendt i trinn E.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivater; trinn C, D (fremgangsmåte 1)
Hydantoinet (16 mmol) ble oppløst i DMF (ca. 7,5 ml per mmol hydantoin) og blandet med 1,2 ekvivalenter natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etter tilsats av 1,2 ekvivalenter av bromkarboksylsyre-tert-butylesteren ble det ved romtemperatur videre omrørt over natten. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på rotasjonsfordamper. Resten ble renset ved flashkromatografi (heptan/MTBE). Man fikk det alkylerte hydantoinet med formel Via.
Det alkylerte hydantoinet med formel Via ble oppløst i DMF (ca. 4 ml per mmol hydantoin) og ble blandet med 1,1 ekvivalent natriumhydrid. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter tilsats av 1,1 ekvivalenter 4-nitrobenzylbromid ble det omrørt ytterligere 2-3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsats av vann og oppløsningsmiddelet ble fjernet på rotasjonsfordamper. Den oljeformige resten ble opptatt i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (heksan/MTBE). Produktfraksjonene som inneholdt 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivatet ble forenet.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivater; trinn C, D (fremgangsmåte 2)
Trinn C ble gjennomført som beskrevet ovenfor i avsnitt trinn C, D (fremgangsmåte 1). I fremgangsmåte 2 ble i trinn C mellomtrinnet med formel Via omsatt med et 4-nitrobenzylbromid og cesiumkarbonat (analogt den ovenfor omtalte fremgangsmåten for trinnene A, B, D (fremgangsmåte 2)) og det oppnådde råproduktet ble renset kromatografisk som beskrevet for trinnene C, D (fremgangsmåte 1).
Generell fremgangsmåte for katalyttisk reduksjon av nitroforbindelsene; trinn E
3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivatet ble oppløst i metanol (ca. 10 ml per mmol hydantoinderivat) og hydrert med palladium/kull i en hydrogenatmosfære inntil fullstendig omsetning. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmiddelet ble fjernet på rotasjonsfordamper. Man fikk 3-(4-aminobenzyl)-hydantoinderivatet.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av urea; trinn F
3-(4-aminobenzyl)-hydantoinderivatet ble oppløst i THF (ca. 4 ml per mmol hydantoinderivat) og blandet med 1 ekvivalent av isocyanatet med formelen R<32->N=C=0. Blandingen ble oppvarmet til fullstendig omsetning under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flash-kromatografi (heksan/MTBE). Etter indamping av produktfraksjonene ble det tilsvarende urea oppnådd.
Generell fremgangsmåte for overføring av tert-butylesteren til karboksylsyrer; trinn G
For spaltning av tert-butylestergruppen ble det i trinn F oppnådde urea omrørt i TFA (ca. 10 ml per mmol) i 1 time ved romtemperatur. Etter fjernelse av TFA på rotasjonsfordamper ble resten frysetørret. Man fikk karboksylsyren med formel Ila.
Generell fremgangsmåte for kobling av karboksylsyrene med aminoforbindelse; trinn H
(fremgangsmåte 1)
Karboksylsyren med formel Ila ble oppløst i DMF (ca. 5 ml per mmol karboksylsyre) og ble blandet med 1 ekvivalent av aminoforbindelsen med formel m som skulle kobles, hvori eventuelt tilstedeværende karboksylsyregrupper forelå beskyttet som ester, og med 1 ekvivalent HOBT. Blandingen ble avkjølt til 0°C, blandet med 1 ekvivalent DCC og omrørt 1 time ved 0°C. Deretter ble det omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Rensing av resten ved flashkromatografi gav koblingsproduktet.
Generell fremgangsmåte for kobling av karboksylsyrene med aminoforbindelser; trinn H
(fremgangsmåte 2)
Karboksylsyren med formel Ha og 1 ekvivalent av aminoforbindelsen med formel m som skulle kobles ble oppløst i DMF (ca. 5 ml per mmol karboksylsyre). Til oppløsningen ble det etter hverandre tilsatt 1 ekvivalent TOTU og 1 ekvivalent DIPEA (dersom aminoforbindelsen med formel m var anvendt som hydroklorid ble det tilsatt 2 ekvivalenter DIPEA). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum, resten ble opptatt i etylacetat og etylacetatfasen ble etter hverandre vasket 2 ganger med mettet
natriumhydrogenkarbonatoppløsning, kaliumhydrogensulfat/kaliumsulfatoppløsningog
mettet natriumkloridoppløsning. Fasene ble fraskilt og den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten ble renset ved kromatografi over kiselgel. I de tilfellene hvori forbindelsen med formel rn inneholdt en eller flere som tert-butylester, metylester eller etylester beskyttede karboksylsyregrupper ble enten først esteren renset ved kromatografi over kiselgel eller estergruppen ble først spaltet (trinn J) og deretter ble sluttproduktet renset (karboksylsyren).
Generell fremgangsmåte for spaltning av tert-butylesterbeskyttelsesgruppe; trinn J
(fremgangsmåte 1)
For spaltning av tert-butylesterbeskyttelsesgrupper ble koblingsproduktet fra trinn H oppløst i TFA (ca. 10 ml per mmol) og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på rotasjonsfordamper. Resten ble frystetørket, delvis etter tilsats av eddiksyre/vann, eller ble renset ved kromatografi og deretter frysetørket. Man fikk den tilsvarende syren med formel I.
Generell fremgangsmåte for spaltning av metylester- og etylesterbeskyttelsesgrupper; trinn J (fremgangsmåte 2)
For spaltning av metylester- eller etylester-beskyttelsesgrupper ble koblingsproduktet fra trinn H oppløst i metanol (ca. 15 ml per mmol) og oppløsningen ble blandet med 3 ekvivalenter av en IN vandig litiumhydroksydoppløsning. Blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur og deretter med IN saltsyre innstilt på en pH-verdi på 1. Det ble tilsatt etylacetat, fasene ble fraskilt, den organiske fasen ble vasket med vann og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble frysetørket etter tilsats av eddiksyre og vann.
B) Generell fremgangsmåte ifølge skjema 2
For fremstilling av mellomproduktet med formel Via ble en N-benzyloksykarbonyl-ot-aminosyre koblet med en aminosyre-tert-butylester (trinn K) og koblingsproduktet ble etter avspaltning av benzyloksykarbonylgruppen (= gruppe Z) ringsluttet ved katalyttisk hydrering (trinn L) og innføring av en CO-gruppe på den oppnådde frie aminofunksjonen til forbindelser med formel Via (trinn M). Denne ble alkylert analogt fremgangsmåten ifølge skjema 1 med 4-nitrobenzylbromid til 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivater til forbindelse med formel Ila og forbindelsen med formelen Ha blir ved kobling med en aminoforbindelse med formel IQ, hvori karboksylsyregruppene forelå i beskyttet form som ester, og avspaltning av beskyttelsesgruppene overført til forbindelsen med formel I (trinn D, J). De enkelte trinnene ble gjennomført som følger: Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-(4-nitrobenzyl)-hydantoinderivater; trinn
K, L, M, D
I trinn K ble N-benzyloksykarbonyl-a-aminosyren og aminosyre-tetr-butylesteren koblet som beskrevet for fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn H (fremgangsmåte 2). I trinn L ble koblingsproduktet hydrert som beskrevet for skjema 1, trinn E over palladium/kull. Deretter ble i trinn M H2N-gruppen først overført med fosgen i toluen, analogt J. S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996,61,3929, til isocyanatet. Det oppnådde isocyanatet ble oppløst i DMF (2,5 ml per mmol isocyanat). Til oppløsningen ble det ved 0°C tilsatt 1,2 ekvivalenter natriumhydrid og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble opptatt i etylacetat og vasket to ganger med vann. Fasene ble adskilt, etylacetatfasen ble tørket over natriumsulfat og etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Man fikk forbindelsen med formel Via, som ble omsatt i trinn D enten direkte eller etter forutgående kromatografisk rensing ifølge den for skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 2) beskrevne fremgangsmåten med 4-nitrobenzylbromid.
De etterfølgende trinnene E, F og G, den i trinn H under anvendelse av TOTU gjennomførte koblingen med forbindelsen med formel m og, dersom koblingsproduktet fra trinn H inneholdt esterbeskyttelsesgrupper, ble trinn J gjennomført analogt fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn E, F, G, H (fremgangsmåte 2) og J.
C) Generell fremgangsmåte ifølge skjema 3
Fra en forbindelse med formel Via (fremstilling C ovenfor) ble det ved innføring av den N-Boc-beskyttede aminoalkylsidekjeden (trinn N) og etterfølgende selektiv spaltning av N-Boc-gruppen (trinn P) fremstilt et aminoalkylhydanytoinderivat som ble omsatt analogt fremgangsmåten ifølge skjema 1 til forbindelsen med formel Hb (trinn F, G). Forbindelsen med formel Hb ble så ved kobling med en aminoforbindelse med formel DI, hvori karboksylsyregruppene forelå i beskyttet form som ester, og avspaltning av beskyttelsesgruppene overført til forbindelsen med formel I (trinn H, J). De enkelte trinnene ble gjennomført som følger.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-(aminoalkyl)hydantoinderivater; trinn N,
P
I trinn N ble hydantoinderivatet med formel Via oppløst i DMF (ca. 3 ml per mmol hydantoinderivat), oppløsningen ble blandet med N-Boc-aminoalkylbromid og 1,05 ekvivalenter cesiumkarbonat og blandingen ble oppvarmet 8-16 timer til 60°C. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble filtrert med heptan/MTBE over kiselgel. Produktfraksjonene ble forenet. Etter fjernelse av oppløsningsmiddelet i vakuum ble i trinn P resten oppløst i en blanding av TFA/DCM (1:1) (ca. 8,5 ml per mmol) og etter 4 minutter helt i iskald natriumhydrogenkarbonatoppløsning (ca. 70 ml per mmol). Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med DCM. De forenede organiske fasene ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og fjernelse av oppløsningsmiddelet i vakuum fikk man 3-(aminoalkyl)-hydantoinderivatet.
De etterfølgende trinnene F, G og H (under anvendelse av TOTU) og, dersom koblingsproduktet fra trinn H inneholdt esterbeskyttelsesgrupper, trinn J ble gjennomført som beskrevet for skjema 1, trinn F, G, H (fremgangsmåte 2) og J.
Racemiske B-aminosyrer, som ble anvendt i den ovenfor beskrevne fremgangsmåten i trinn H som aminoforbindelser med formel HI, ble fremstilt som beskrevet nedenfor for fremgangsmåten ifølge skjema 5. Enantiomerrene eller høyanrikede 3-substituerte 3-aminopropionsyreestere var kommersielt tilgjengelige eller ble fremstilt analogt S. G. Davis et al., Tetrahedron Asymmetry 1991,2(3), 183-186. Derved ble det gått frem som følger.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte 3-aminopropionsyre-tert-butylestere
Den tilsvarende 3-substituerte akrylsyren (0,1 mol) ble oppløst med 1,1 ekvivalenter oksalylklorid i 100 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på rotasjonsfordamper. Resten ble opptatt i 100 ml tert-butanol og omrørt 2 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningsmiddelet fjernet på rotasjonsfordamper. Resten ble oppløst i dietyleter og vasket med vann, natriurnhydrogenkarbonatoppløsning og på nytt med vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Man fikk den 3-substituerte akrylsyre-tert-butylesteren i et bytte på > 80 %.
For innføring av aminogruppen ble det til en oppløsning av (R)-(+)-N-benzyl-N-(l-fenyl-etyl)-amin (60 mmol) i 100 ml THF ved -70°C over et tidsrom på 1 time tildryppet 0,95 ekvivalenter n-butyllitium (i n-heksan). Blandingen ble omrørt 1 time ved denne temperaturen, deretter ble en oppløsning av den 3-substituerte akrylsyre-tert-butylesteren (0,9 ekvivalenter) i 75 ml THF tildryppet over et tidsrom på 1 time. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -70°C. Etter fjernelse av avkjølingen ble det tildryppet 115 ml 5% sitronsyreoppløsning. Oppløsningen ble omrørt i 1 time, blandet med eddikester og vasket med vann. Den organiske fasen ble vasket med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (heptan/etylacetat, 9:1). Man fikk den 3-substituerte 3-(N-benzyl-N-(l-fenyl-etyl)-amino)-propionsyre-tert-butylester i et utbytte på ca. 50% som gul olje. For avspaltning av benzylgruppen og fényletylgruppen ble stoffet (ca. 30 mmol) oppløst i 200 ml av en blanding av etylacetat og eddiksyre (4:1) og blandet med 1,5 g palladiumhydroksyd. Under en hydrogenatmosfære ble det hydrert i 8 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble inndampet på rotasjonsfordamper. Resten ble opptatt i eter/vann. Den vandige fasen ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert flere ganger med eter. De forenede organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet forsiktig på rotasjonsfordamper. Man fikk den 3-substituerte 3-aminopropionsyretertbutylesteren som tynnflytende, lettflyktig olje i et utbytte på > 50 %.
Analogt omsetningene i oppløsning beskrevet ovenfor kan reaksjonene for fremstilling av forbindelsene med formel I også gjennomføres på fast fase, dvs. under anvendelse av harpiksbundede byggestener. Det kan også gjennomføres enkelte eller flere syntesetrinn på den faste fasen. Spesielt kan koblinger av forbindelser med formlene na eller Db istedenfor med aminoforbindelsene med formel Ul i oppløsning også gjennomføres med harpiksbundede aminoforbindelser med formel Hl. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I under anvendelse av fastfasereaksjoner er beskrevet i det følgende og angitt i skjemaene 4 og 5.
Mengdeangivelsene i beskrivelsen av fastfasesyntesene referer alltid til den aktuelle harpiksmengden, som ble bestemt UV-fotometrisk etter avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen (se f.eks. «The Combinatorial Chemistry Catalog», Novabiochem).
D) Generell fremgangsmåte ifølge skjema 4
Fremstillinger av forbindelser med formel L som inneholder en asparginsyreenhet, ved fast fasesyntese
For tilknytning til den polymere bæreren ble det anvendt en ortogonalt beskyttet asparginsyrebyggesten. Fmoc-Asp(OH)-Oallyl ble omsatt i nærvær av en koblingsreagens med Wang-polystyrenharpiks (Wang-PS) og deretter ble allylester beskyttelesgruppen avspaltet på harpiks (trinn Q). Den frie C-terminalen ble så omsatt i nærvær av en koblingsreagens med en aminosyre-tertbutylester (trinn R). Etter avspalting av Fmoc-beskyttelsesgruppen foregikk så omsetningen på N-teminalen ved kobling med en hydantoinkarboksylsyre, som ble fremstilt som beskrevet ovenfor (trinn S). Etter avspaltning av beskyttelsesgrupper og avspaltning av harpiks fikk man forbindelsen med formel I (trinn T). Rester i formler i skjema 4, som har de samme betegnelsene som de tilsvarende restene i formel I, har de for formel I angitte betyclningene. R<41> tilsvarer sammen med CH-gruppen, som er bundet til resten R41, og med den til CH-gruppen bundede gruppen COOtBu gruppen R<4> i definisjonen av forbindelsene med formel L som står for alkyl, som er substituert med de i definisjonen fra R<4> angitte substituentene. De enkelte trinnene ble gjennomført som følger.
Fremstilling av Fmoc-Asp(OH)-Oallyl
40 g (88,7 mmol) Fmoc-Asp(OtBu)-Oallyl ble blandet med 25 ml TFA og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble trukket av på rotasjonsfordamper. Resten ble tørket i vakuum. Man fikk Fmoc-Asp(OH)-Oallyl som gul olje i et utbytte på 33,9 g (97%).
ES(+)-MS: 395,2 (M+H)<+>
Tilknytning til den polymere bæreren og avspaltning av allylesterbeskyttelsesgruppen på polymerbærer; trinn Q 40 g Wang-polystyrenharpiks (1,1 mmol/g; Bachem) ble forsvellet i 5 minutter med 20 ml DMF ved romtemperatur. Etter tilsats av en oppløsning av 26,0 g (1,5 ekvivalenter) Fmoc-Asp(OH)-Oallyl, 34,3 g (1,5 ekvivalenter) l-benzotriazolyloksy-tripyiTolidinofosfonium-heksafluorofosfat (PyBOP) og 1,5 ekvivalenter DIPEA i 120 ml DMF ble blandingen ristet i 10 timer ved 40°C (som koblingsreagens kan med samme resultater også TOTU/HOBT anvendes). Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen suget av og harpiks ble vasket med DMF (5 x 20 ml). Etter tilsats av en oppløsning av acetanhydrid (10 ml) og DIPEA (1,5 ekvivalenter) i 40 ml DMF ble blandingen på nytt ristet i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble frasuget og harpiksen ble etter hverandre vasket hver gang tre ganger med 40 ml DMF, metanol og DCM. Harpiksen ble deretter tørket i vakuum. Bestemmelse av beleggingen i henhold til Fmoc-fremgangsmåten ga en belegging på 0,6 mmol/g.
For avspaltning av allylesterbeskyttelsesgruppen ble harpiksen forsvellet under argon 5 minutter i DMF ved romtemperatur. Etter tilsats av tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0,1 ekvivalenter) og N-metylanilin (10 ekvivalenter) ble blandingen ristet under argon i 6 timer ved 40°C. Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen frasuget og harpiksen ble vasket tre ganger hver gang med DMF, metanol, toluen og DCM og deretter tørket.
Generell fremgangsmåte for kobling med aminoforbindelser på polymer bærer; trinn R
Den i trinn Q oppnådde harpiksen méd fri karboksylfunksjon ble forsvellet 5 minutter i DMF ved romtemperatur. Etter tilsats av en oppløsning av HOBT (1,2 ekvivalenter), TOTU (1,2 ekvivalenter) og DIPEA (1,2 ekvivalenter) i DMF ble blandingen ristet i 30 minutter ved romtemperatur. Aminoforbindelsen (aminosyre-tertbutylester) (1,2 ekvivalenter) ble tilsatt som oppløsning i DMF. Suspensjonen ble ristet ved romtemperatur inntil fullstendig omsetning (HPLC-kontroll). Etter avsluttet reaksjon ble oppløsningen frasuget og harpiksen ble vasket tre ganger med hver av DMF, metanol, toluen og DCM og deretter tørket.
Generell fremgangsmåte for avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen på polymer bærer og kobling med hydantoinkarboksylsyre; trinn S.
Til 100 mg av den i trinn R oppnådde harpiksen ble det tilsatt 5 ml av en 20% oppløsning av piperidin i DMF og blandingen ble ristet i 20 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble frasuget og prosessen ble gjentatt ytterligere en gang. Harpiksen ble deretter vasket omhyggelig flere ganger med DMF og DCM.
For koblingen ble det til harpiksen tilsatt en oppløsning av hver gang 2 ekvivalenter HOBT, TOTU, DIPEA og hydantoinkarboksylsyre i DMF (10 ml/g harpiks) og blandingen ble ristet i 12 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger, hver gang med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
Generell fremgangsmåte for avspaltning av harpiks; trinn T
Til den i trinn S oppnådde harpiksen ble det tilsatt en blanding av TFA og DCM (1:1). Suspensjonen ble ristet i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert og oppløsningen inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på kiselgel (DCM og etylacetat).
E) Generell fremgangsmåte ifølge skjema 5
Fremstilling av forbindelser med formel I som inneholder en 6-aminosyreenhet ved fast fasesyntese
De anvendte racemiske 8-aminosyrene ble fremstilt fra de tilsvarende aldehydene ved omsetning med malonsyre og ammoniumacetat. Etter beskyttelse av aminofunksjonen ved innføringen av en Fmoc-gruppe ble syren omsatt med tritylkloridpolystyrenharpiks (PS-Trt-Cl) (trinn U). Ifølge skjema 5, variant A ble så på den polymere bæreren Fmoc-beskyttelsesgruppen avspaltet og deretter ble det i nærvær av en koblingsreagens koblet med en hydantoinkarboksylsyre, som ble fremstilt som beskrevet ovenfor (trinn V). Etter avspaltning fra harpiks fikk man forbindelsen med formel I (trinn W).
Ifølge skjema S, variant B ble det etter avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen på den polymere bæreren i nærvær av en koblingsreagens koblet med en hydantoinbyggesten, som i stedet for den i forbindelsen med formel Ila i skjema 1 inneholdte gruppen R<32->NH-CO-NH inneholdt gruppen Fmoc-NH (trinn Y). Denne hydantoinbyggestenen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1 i oppløsning, hvorved etter hydreringen i trinn E den oppnådde aminobenzylgruppen ble overført til N-Fmoc-aminobenzylgruppen. I det i trinn Y oppnådd koblingsproduktet på polymer bærer ble så Fmoc-beskyttelsesgruppen avspaltet. Den oppnådde frie aminogruppen i benzylsubstituenter på N-3 av hydantoinet ble deretter omsatt med isocyanater, isotiocyanater eller karboksylsyre til ureaer, tioureaer eller amider, eller den ble omsatt med et reaktivt karbonsyrederivat og alkoholer eller aminer til karbaminsyreestere eller ureaer (trinn Z). Etter avspaltning fra harpiks fikk man endelig forbindelsen med formel I (trinn W). De enkelte trinnene ble gjennomført som følger.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av racemiske 8-aminosyrer med formel H2N-CH(R<3>)-CH2-COOH
625 mg (60 mmol) malonsyre, 789 mg (10,2 mmol) ammoniumacetat og 4,0 mmol av det aktuelle aldehydet med formelen R<3->CHO ble suspendert i 10 ml etanol. Blandingen ble omrørt i 6 timer i 90°C. Bunnfallet ble frasuget og vasket to ganger, hver gang med 5 ml etanol.
Generell fremgangsmåte for innføring av Fmoc-beskyttelsesgruppen i fi-aminosyrer
4,0 mmol av B-aminosyren og 0,66 g (8,0 mmol) natriumhydrogenkarbonat ble blandet med 7 ml vann. En oppløsning av 1,5 g (4,0 mmol) N-(9-fluorenylmetoksykarbonyloksy)-succinimid i 15 ml dioksan ble tilpippetert og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen filtrert og resten ble ettervasket med 5 ml etylacetat. Resten ble opptatt i 20 ml IN saltsyre og ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. De forenede organiske fasene ble tørket over natrumsulfat, filtrert og inndampet.
Generell fremgangsmåte for kobling av N-Fmoc-8-aminosyrer til den polymere bæreren; trinn U
De Fmoc-beskyttede 6-aminosyrene ble med tritylklorid-polystyrenharpiks og 0,5 ml DIPEA suspendert i 6 ml DCM. Blandingen ble ristet i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsatte til blandingen 1 ml metanol og ristet ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble frasuget og flere ganger omhyggelig vasket med DMF og DMC. Identitet og renhet for forbindelsene ble undersøkt ved hjelp av HPLC og MS. Bestemmelsen av beleggingen ifølge Fmoc-fremgangsmåten ga en belegging på 0,2 - 0,3 mmol/g bærer.
Variant A
Generell fremgangsmåte for avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen på polymer bærer og for kobling med hydantoinkarboksylsyrer; trinn V
Man tilsatte til 100 mg av den i trinn U oppnådde harpiksen 5 ml av en 20% oppløsning av piperidin i DMF og lot blandingen riste i 20 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble frasuget og prosessen ble gjentatt en ytterligere gang. Deretter ble harpiksen flere ganger vasket omhyggelig med DMF og DCM. Deretter ble det til 100 mg av harpiksen, som var tilsatt B-aminosyren, tilsatt en oppløsning av 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 |xl (0,09 mmol) DIPEA og 0,09 mmol av hydantoinkarboksylsyren i 5 ml DMF og blandingen ble ristet i 12 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
Generell fremgangsmåte for avspaltning for polymer bærer; trinn W
For avspaltning ble harpiksen suspendert i 3 ml TFA/DCM og ristet i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med 1 ml DCM. De forenede oppløsningene ble inndampet i rotasjonsfordamper. Resten ble opptatt i DCM og kromatografert med DCM og etylacetat over kiselgel.
Variant B
Generell fremgangsmåte for avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen på polymer bærer og for kobling med N-Fmoc-aminobenzyl-hydantoinkarboksylsyre; trinn Y
Man tilsatte 100 mg av den i trinn U oppnådde harpiksen 5 ml av en 20% oppløsning av piperidin i DMF og lot blandingen riste i 20 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble frasuget og prosessen ble gjentatt en ytterligere gang. Deretter ble harpiksen flere ganger vasket omhyggelig med DMF og DCM. Til den oppnådde harpiksen ble det tilsatt en oppløsning av hver gang 2 ekvivalenter HOBT, TOTU, DrPEA og N-Fmoc-aminobenzyl-hydantoinkarboksylsyre i DMF (10 ml/g harpiks) og blandingen ble ristet i 12 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml
DCM.
Generell fremgangsmåte for avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen på polymer bærer og for derivatisering av aminogruppen; trinn Z
Til 100 mg av den med N-Fmoc-aminobenzyl-hydantoinkarboksylsyre tilsatte harpiksen ble det tilsatt S ml av en 20% oppløsning av piperidin i DMF og blandingen ble ristet i 20 minutter ved romtemperatur. Harpiksen ble frasuget og prosessen ble gjentatt en ytterligere gang. Harpiksen ble deretter vasket omhyggelig flere ganger med DMF og DCM. Den oppnådde frie aminogruppen ble deretter derivatisert på harpiks.
For fremstilling av amider ble de dannede frie aminogruppene koblet med karboksylsyrer. For dette formålet tilsatte man til 100 mg av den aminobenzylhydantoin tilsatte harpiksen en oppløsning av 0,027 mmol HOBT, 0,027 mmol TOTU, 0,027 DIPEA og 0,027 mmol karboksylsyre i 5 ml DMF og blandingen ble ristet i 12 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
For fremstilling av tiorueaer ble den dannede frie aminogruppen omsatt med isotiocyanater. For dette formålet tilsatte man til 100 mg av den aminobenzylhydantoin tilsatte harpiksen en oppløsning av 0,027 mmol av isotiocyanatet og en katalyttisk mengde på 1 mg DMAP i 5 ml DMF og blandingen ble ristet i 8 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
For fremstilling av ureaer ble den dannede frie aminogruppen omsatt med isocyanater. For dette formålet tilsatte man til 100 mg av den med aminobenzylhydantoin belastede harpiksen en oppløsning av 0,027 mmol av isocyanatet og en katalyttisk mengde på 1 mg DMAP i 5 ml DMF og blandingen ble ristet i 8 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
For fremstilling av N,N-disubstituerte ureaer ble den dannede frie aminogruppen først omsatt med di-(N-succinimidyl)-karbonat og deretter med et sekundært amin. For dette formålet tilsatte man til 100 mg av den med aminobenzylhydantoin belastede harpiksen et 10 gangers overskudd av di-(N-succinimidyl)-karbonat og DIPEA og ristet i 5 timer ved 40°C. Oppløsningen ble frasuget. Til harpiksen ble det tilsatt et 10 gangers overskudd av aminet i DMF. Harpiksen ble ristet i 8 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
For fremstilling av karbamater ble først den tilsvarende alkoholen omsatt med di-(N-succinimidyl)-karbonat og mellomproduktet ble så omsatt med den dannede frie aminogruppen. For dette formålet ble alkoholene (0,027 mmol) utristet med i hvert tilfelle ekvivalente mengder di-(N-succinimidyl)-karbonat og DIPEA i 5 timer ved 40°C. Oppløsningen ble tilsatt til 100 mg av den med aminobenzylhydantoin belastede harpiksen og blandingen ble ristet i 8 timer ved romtemperatur. Harpiksen ble frafiltrert og vasket tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
Avspaltningen fra polymer bærer (trinn W) ble i variant B gjennomført som i variant A.
F) Generell fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som inneholder en peptidenhet, ved fast fasesyntese
Forbindelser med formel I som inneholder en peptidenhet kan fremstilles ved først å tilknytte til den polymere bæreren den C-terminale N-Fmoc-a-aminosyren og Fmoc-beskyttelsesgruppen avspaltes. Den frisatte aminofunksjonen kobles så med en ytterligere N-Fmoc-aminosyre og Fmoc-beskyttelsesgruppen avspaltes. Denne tilknytningen av ytterligere aminosyreenheter gjentas inntil den ønskede peptidenheten er oppbygget. Endelig tilknyttes under anvendelse av en koblingsreagens en hydantoinkarboksylsyre, produktet avspaltes fra harpiks og eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes. De enkelte trinnene gjennomføres som følger.
Generell fremgangsmåte for kobling av N-Fmoc-a-aminosyre til den polymere bæreren.
Den Fmoc-beskyttede a-aminosyren (1,5 ekvivalenter) suspenderes med tritylkloridpolystyrenharpiks (1,2 mmol/g) og DIPEA (2 ekvivalenter) i DCM (5 ml/g bærer). Blandingen ristes i 6 timer ved romtemperatur. Til blandingen tilsettes 1 ml metanol og det ristes i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Harpiksen frasuges og vaskes flere ganger omhyggelig med DMF og DCM. Identitet og renhet av forbindelsene undersøkes ved hjelp av HPLC og MS.
Generell fremgangsmåte for avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen på polymer bærer
Til 100 mg av den med N-Fmoc-a-aminosyren belastede harpiksen tilsettes 5 ml av en 20% oppløsning av piperidin i DMF og blandingen ristes i 20 minutter ved romtemperatur. Harpiksen frasuges og prosessen gjentas en ytterligere gangs. Harpiksen vaskes deretter flere ganger omhyggelig med DMF og DCM.
Generell fremgangsmåte for kobling av a-aminosyrer på polymer bærer med N-Fmoc-a-aminosyrer
Det tilsettes til 100 mg av den med a-aminosyren belastede harpiksen en oppløsning av 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 ul (0,09 mmol) DIPEA og 0,09 mmol av N-Fmoc-a-aminosyren i 5 ml DMF og blandingen ristes i 12 timer ved romtemperatur. Harpiksen frafiltreres og vaskes tre ganger med 10 ml DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
For innføring av ytterligere aminosyrer i peptidenheten gjentas de to ovenforstående trinnene (avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen og kobling med en ytterligere N-Fmoc-a-aminosyre) tilsvarende.
Generell fremgangmåte for avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen på polymer bærer og kobling av peptidenheten til polymer bærer med hydantoinkarboksylsyrer
Fmoc-gruppen av den på harpiks oppbyggede peptidenheten avspaltes som beskrevet ovenfor. Deretter tilsetter man til 100 mg av iden med peptidenheten belastede harpiksen en oppløsning av 12,2 mg (0,09 mmol) HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) TOTU, 16 ul (0,09 mmol) DIPEA og 0,09 mmol av hydantoinkarboksylsyren i 5 ml DMF og rister blandingen i 12 timer ved romtemperatur. Harpiksen frafiltreres og vaskes tre ganger med DMF, en gang med 10 ml toluen, en gang med 10 ml metanol og tre ganger med 10 ml DCM.
Generell fremgangsmåte for avspaltning fra harpiksen
For avspaltning av forbindelsen fra harpiks tilsettes en blanding av TFA og DCM (1:9) til harpiks. Suspensjonen ristes i 1 time. Harpiksen frafiltreres. Den gjenværende oppløsningen inndampes i vakuum og resten renses ved kiselgelkromatografi.
G) Generell fremgangsmåte for fremstilling av usubstituerte karboksylsyreamider på den faste fasen
For overføring av forbindelser med formel I som inneholder en karboksylsyregruppe-COOH, til de tilsvarende forbindelsene med en usubstituert karboksylsyreamidgruppe-CONH2 ble karboksylsyregruppen tilknyttet under anvendelse av koblingsreagens til Rink-amidharpiks. Tilknytningen til aminofunksjonen i harpiks ble gjennomført analogt fremgangsmåten for tilknytningen av karboksylsyre til Wang-harpiks (se fremgangsmåten ifølge skjema 4). Avspaltning med TFA gav så de usubstituerte amidene.
-CO-OH + Rink-amidharpiks -»-CO-Rink-amidharpiks -» -CO-NH2
Nærmere bestemt ble 0,5 g av karboksylsyren med formel I omsatt med 0,35 g TOTU, 0,15 ml DIPEA og 2 g Rink-amidharpiks i 10 ml DMF. Suspensjonen ble ristet i 1 time ved romtemperatur. Harpiksen ble frasuget og vasket omhyggelig med DMF og DCM. Deretter ble avspaltnirigen foretatt med 5 ml TFA/DCM (1:1). Etter fjernelse av oppløsningsmiddelet ble resten renset.
Eksempel 1
((RS)-2-((RS)^-fenyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-4-metyl-2,5-^ yl)-2-(2-metylpropyl)-acetyl)-L-aspartyl-L-fenylglycin
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 0,3 mmol) ble som aminoforbindelse med formel m H-asp(OtBu)-Phg-OtBu (hydroklorid; Asp = aspartyl, Phg = fenylglycyl) anvendt. Utbytte: 52 mg.
ES(+)-MS: 777,9 (M+H)<+>
Eksempel 2
((RS)-2-((RS)-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-4-metyl-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)-acetyl)-I^aspartyl-L-fenylglycin
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 0,184 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt H-asp(OtBu)-Phg-OtBu (hydroklorid). Utbytte: 59 mg.
ES(+)-MS: 791,9 (M+H)<+>
Eksempel 3
(S)-3-((RS)-2-((RS)-4-fenyl-3-(^ dioksoinudazottdin-1-yl)-2-(2-me propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 0,184 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel TII anvendt (S)-3-amino-3-(3,4-metylencUoksyfenyl)-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 92 mg.
ES(+)-MS: 734,9 (M+H)<+>
Eksempel 4
(R)-3-((RS)-2-((RS)-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-uriedo)-benzyl)-4-metyl^ dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)-ace1ylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 0,184 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 109 mg.
ES(+)-MS: 628,4 (M+H)<+>
Eksempel 5
(S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylurø^
(2-metylpropyl)-acetylaimno)-3-(3,4-metylen^
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 2,6 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt (S)-3-ammo-3-(3,4-metylencUoksyfenyl)-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 284 mg.
ES(+)-MS: 657,7 (M+H)<+>
Eksempel 6
(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenyl^
(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 2,6 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 451 mg.
ES(+)-MS: 552,6 (M+H)<+>
Forbindelsen ifølge eksempel 6 ble også fremstilt fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 2), E, F, G, G (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1).
Forbindelsen fra eksempel 6 ble også fremstilt ved fremgangsmåte ifølge skjema 2.
Eksempel 7
(S)-3-((S)-2K4,4-(limetyl-3<4K^ dioksoimi(lazolidin-l-yl)-2-(metylpropyl)-acetylarmno)-3-(3,4-metylend^ propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 2,3 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (S)-3-amino-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 453 mg.
ES(+)-MS: 672,7 (M+H)<+>
Eksempel 8
(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylporpyl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 2,3 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 420 mg.
ES(+)-MS: 566,7 (M+H)<+>
Eksempel 9
(R)-3-(2-(4,4-dmetyl)-3-(4-(3-(2-metylfen^ 1 -yl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,5 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 440 mg.
ES(+)-MS: 510,6 (M+H)<+>
Eksempel 10
2-((S)-2-(4,4-aUmetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl>^ yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-eddiksyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2). I trinn H
(blandingsstørrelse 0,21 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel E£ anvendt glycinmetylester. Utbytte: 26 mg.
ES(+)-MS: 538,4 (M+H)<+>
Eksempel 11
(S)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoinu yl)-acetylamino)-3-fenyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 1,41 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (S)-3-amino-3-fenyl-propionsyre-etylester. Utbytte: 534 mg.
ES(+)-MS: 572,4 (M+H)<+>
Forbindelsen ifølge eksempel 11 ble også fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 2), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2).
Eksempel 12
(R)-3-((S)-2-(4,4-mmetyl-3-(2-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-etyl)-2,5-dioksoirm^ l-yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 3 (trinn J ifølge fremgangsmåte l).Fremstillingen av forbindelsen med formel Via foregikk ifølge skjema 1, trinn A, B. I trinn H (blandingsstørrelse 0,19 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 58 mg.
ES(+)-MS: 504,4 (M+H)<+>
Eksempel 13
(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(3-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-propyl)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -<y>l)-2-(2-met<y>l<p>rop<y>l)-aæ1ylamino-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 3 (trinn J ifølge fremgangsmåte 1). Fremstillingen av forbindelsen med formel Via foregikk ifølge skjema 1, trinn A, B. I trinn H (blandingsstørrelse 0,25 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 54 mg.
ES(+)-MS: 518,4 (M+H)<+>
Eksempel 14
(R)-3-(2-(4,4-(limetyl-3-(4-(3-(2-fluorfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-(Uoksoimid yl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,94 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 414 mg.
ES(+)-MS: 514,3 (M+H)<+>
Eksempel 15
3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazoU acetylamino)-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1 trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,47 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt 3-arnino-propionsyremetylester. Utbytte: 136 mg.
ES(+)-MS: 496,2 (M+H)<+>
Eksempel 16
3-((S)-2-(4,4-mmetyl-3-(4-(3-(2-metylfeny^ yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1 trinn A, B, D
(fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 2). I trinn H
(blandingsstørrelse 0,21 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt 3-amino-propionsyremetylester. Utbytte: 23 mg.
ES(+)-MS: 552,3 (M+H)<+>
Eksempel 17
(S)-3-((S)-2-(4,4-(iimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-berizyl)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylporpyl)-acetylamino)-3-fenyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,208 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (S)-3-amino-3-fenyl-propionsyre-etylester. Utbytte: 66 mg.
ES(+)-MS: 628,4 (M+H)<+>
Eksempel 18
3-(2-(4,4-chme1yl)-3-(4-(3-(2-fluorfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoirnidazolidin-l-yl)-acetylamino)-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1 trinn C, D
(fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 1,94 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt 3-amino-propionsyre-etylester-hydroklorid. Utbytte: 368 mg.
ES(+)-MS: 500,2 (M+H)<+>
Eksempel 19
(S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylurø^
(2-metylpropyl)-aælylamino)-3-fenyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 4,11 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (S)-3-amino-3-fenyl-propionsyre-etylester. Utbytte: 1 mg.
ES(+)-MS: 614,3 (M+H)<+>
Eksempel 20
(2-(3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoirmdazoU(iin-l-yl)-acetyl)-N-metyl-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinnn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H
(blandingsstørrelse 1,26 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt N-metyl-I^asparginsyre-(2-adamantylanud)-tert-butylester-hy(u^ Utbytte: 617 mg.
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)<+>
Eksempel 21
(2-(3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-I^ aspartyl-(2-adamantylamid)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinnn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 0,882 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt I^asparginsyre-(2-adamantylamid)-tert-butylester. Utbytte: 470 mg.
ES(+)-MS: 645,4 (M+H)<+>
Eksempel 22
(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-N-metyl-L-aspartyl-(2-adamantyl)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinnn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 0,942 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt N-melyl-I^asparginsyre-(2-adarnantylamid)-tert-bu Utbytte: 535 mg.
ES(+)-MS: 687,4 (M+H)<+>
Eksempel 23
(2-(4,4-dimetyl-3-(4-3-fenylureido)-ben^ metyl-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinnn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,41 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt N-metyl-I^asparginsyre-(2-adamantylamid)-tert-butylester-hydroklorid. Utbytte: 599 mg.
ES(+)-MS: 673,4 (M+H)<+>
Eksempel 24
(2-(4,4-dime1yl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-acetyl) aspartyl-(2-adamantylamid)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinnn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H
(blandingsstørrelse 0,974 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel Ul anvendt I^asparginsyre-(2-adaniantylamid)-tert-butylester. Utbytte: 410 mg.
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)<+>
Eksempel 25
((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)-te^ metylpropyl)-acetyl)-I^aspartyl-(2-adamantylamid)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,28 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel Ul anvendt L-asparginsyre-(2-adamantylamid)-tert-butylester. Utbytte: 576 mg.
ES(+)-MS: 715,5 (M+H)<+>
Eksempel 26
(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoirnidazoUdm-l^ acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,5 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel TU anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 7 mg.
ES(+)-MS: 482,3 (M+H)<+>
Eksempel 27
((S)-2-(4,4-dimetyl)-3<4-(3K2-metylfenyl)-uieido)-benzyl^ yl)-2-(2-metylpropyl)-acetyl-L-asparaginsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 4,2 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt L-asparaginsyre-di-tert-butylester-hydroklorid. Utbytte: 692 mg.
ES(+)-MS: 596,4 (M+H)<+>
Eksempel 28
(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-u^ acetyl)-N-metyl-L-asparaginsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 4,7 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt N-metyl-L-asparginsyre-di-tert-butylester-hydroklorid. Utbytte: 628 mg.
ES(+)-MS: 554,3 (M+H)<+>
Eksempel 29
(S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metylfenyr)-^ acetylamino)-3-fenyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,5 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (S)-3-amino-3-fenyl-propionsyre-etylester. Utbytte: 59 mg.
ES(+)-MS: 544,3 (M+H)<+>
Eksempel 30
(R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-klorfenyl)-ureido)-be^ acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,44 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 448 mg.
ES(+)-MS: 502,3 (M+H)<+>
Eksempler 31-46
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,21 - 0,23 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m i tilfellet eksemplene 31- 38 anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester, i tilfellet eksemplene 39 - 46 (S)-3-amino-3-fenyl-propionsyre-etylester. Trinn J foregikk i tilfellet eksemplene 31-38 ifølge fremgangsmåte 1 (med TFA) i tilfellet eksemplene 39 - 46 ifølge fremgangsmåte 2 (med litiumhydroksyd). Utbytter: 30 - 87 mg. De fremstilte forbindelsene med formel Ib er oppført i tabell 1.
Eksempel 47 ((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfeny^ yl)-2-(2-metylpropyl)-acetyl)-I^aspartyl-L-fenylglycin
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 1), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,04 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt H-Asp(OtBu)-Phg-OtBU (hydroklorid). Utbytte: 350 mg
ES(+)-MS: 729,4 (M+H)<+>
Eksempler 48 - 69
Forbindelsene ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 4 ved kobling av hydantoinkarboksylsyrer med formel Ha med H-Asp-Phg-OtBu, som var sammenføyet over den frie COOH-gruppen av Asp-enheten til Wang-polystyrenharpiks. Som aminosyreester med formel H2N-CH(R<41>)-COOtBu i skjema 4 ble det anvendt L-fenylglycin-tert-butylester. De fremstilte forbindelsene med formel Ic er oppført i tabell 2.
Eksempler 70 - 87
Forbindelsene ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 5, variant A, ved kobling av hydantoinkarboksylsyre med formel Ha med 3-amino-3-(3,4-etylendioksyfenyl)-propionsyre, som var tilknyttet harpiksen over den frie COOH-gruppen. De fremstilte forbindelsene med formel Id er oppført i tabell 3.
Eksempel 88
(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl)-3-(4-(4-fenyluieido)-benzyl)-2,5-dioks^^
(2-melylpropyl)-ace1ylamino)-3-metyl-propionsyrenatriumsalt
Til en oppløsning av 1 g (1,81 mmol) (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre i 20 ml THF og 50 ml vann ble det tilsatt 1 ekvivalent IN natronlut. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble største delen av THF fjernet i vakuum og resten ble frysetørket. Ved kromatografi over «Sephadex LH20» (elueringsmiddel: vann) fikk man 930 mg av saltet i overskriften.
ES(+)-MS: 552,5 (M+H)<+>, 574,4 (natriumsalt)
Eksempel 89
(R)-3-((S)-2-(4,4-dUmetyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioksoimid metyl-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 2 (trinn J ifølge fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 5,2 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 1,86 g,
ES(+)-MS: 510,4 (M+H)<+>
Eksempel 90
(R)-3K(S)-2-(4,4-drnietyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-ber^yl)-^ dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-meryl-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 2 (trinn J ifølge fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 11,9 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 4,3 g.
ES(+)-MS: 524,3 (M+H)<+>
Eksempel 91
3-(2-(4,4-dmetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl> acetylamino)-3,3-dimetyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,9 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel DI anvendt 3-amino-3,3-dimetyl-propionsyre-metylester. Utbytte: 53mg.
ES(+)-MS: 524,4 (M+H)<+>
Eksempel 92
(R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-^ cyklopropylmetyl-aætylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 2 (trinn J ifølge fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,29 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel Ul anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 493 mg.
ES(+)-MS: 550,5 (M+H)<+>
Eksempel 93
(S)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)^ yl)-acetylamino)-3-(3,4-metylendioksy-fenyl)-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 4 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel TU anvendt (S)-3-amino-3-(3,4-me1ylendioksyfenyl)-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 1,08 g. FAB(+)-MS: 616,2 (M+H)<+>
Eksempel 94
(S)-2-benzyloksykarbonylarnino-3-((4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl^ 2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-acetylamino)-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,89 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (S)-3-amino-2-benzyloksykarbonylamino-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 410 mg.
FAB(+)-MS: 645,2 (M+H)<+>
Eksempler 95 -116
Esterene fra eksemplene 95,96,98 -102 og 104 -116 ble fremstilt fra de tilsvarende karboksylsyrene (forbindelser med formel I med E = R<10>CO, R<10> = hydroksy) ved forestring av COOH-gruppen ved følgende generelle fremgangsmåte: Man tilsatte til en oppløsning av karboksylsyren i absolutt DCM (7 -10 ml per mmol karboksylsyre) 6 ekvivalenter av den tilsvarende absolutte alkoholen og deretter 0,8 ekvivalenter DMAP og 1,1 ekvivalent DCC og lot reaksjonsblandingen stå over natten ved romtemperatur. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten ble renset kromatografisk. Esterene fra eksemplene 97 og 103 ble oppnådd direkte ved fremstillingen av karboksylsyrene ifølge eksempler 19 og 11 (som mellomprodukter etter trinn H). De fremstilte esterene med formel le er oppført i tabell 4.
Eksempel 117 (2-(4,4-cumetyl-3-(4-(3-(2-metylre^ acetyl)-I^aspartyl-(2-adamantylamid)-isopropylester.
Forbindelsen ble fremstilt fra (2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-(Uoksoimidazolidin-l-yl)-acetyl)-Iv-aspartyl-(2-adamantylamid) og isopropanol som beskrevet for eksempler 95,96,98 -102 og 104 -116. Blandingsstørrelse: 0,371 mmol av utgangs-aspartylforbindelsen. Utbytte 210 mg.
ES(+)-MS: 715,4 (M+H)<+>
Eksempel 118
(S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-acetylamino)-propionsyre-isopropylester
Forbindelsen ble fremstilt fra (S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-((4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-berizyl)-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-acetylamino)-^^ og isopropanol som beskrevet for eksemplene 95,96,98 - 102 og 104 -116. Blandingsstørrelse: 0,465 mmol av utgangs-propionsyren. Utbytte: 233 mg.
FAB(+)-MS: 687,3 (M+H)<+>
Eksempler 119-124
Syntesen foregikk analogt N. M. Nielsen, H. Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988,77 (4), 285, ved omsetning av (R)-3-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazoUdin-1 -yl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre med det aktuelle kloracetamid (eksempler 119,120,122) eller med klormetylpivalat (eksempel 121) eller med (l-kloretyl)etylkarbonat (eksempel 123) eller med brommetylacetat (eksempel 124). Reaksjonene ble gjennomført ved 80°C. Rensing av stoffene foregikk ved hjelp av preparativ HPLC over «Sephadec LH20»
(elueringsmiddel: acetonitril/vann). Blandingsstørrelse: 1,374 mmol av utgangs-propionsyren. De fremstilte forbindelsene med formel Jf er oppført i tabell 5.
Eksempler 125 -129
Eksemplene 125,127,128 og 129 ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2). I trinn H ble det som aminoforbindelser med formel DI anvendt (R)-3-amino-3-metyl-propanol (eksempler 125 og 129) eller (S)-3-amino-3-fenyl-propanol (eksempel 128) eller (S)-3-amino-3-(4-metoksyfenyl)-propanol (eksempel 127). Eksempel 126 ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2). I trinn H ble det som aminoforbindelse med formel TEL anvendt (S)-3-amino-3-fenyl-propanol. De fremstilte forbindelsene med formel lg er oppført i tabell 6.
De ved fremstillingen av forbindelsene ifølge eksemplene 125-129 anvendte 3-aminopropanolene ble fremstilt som følger.
(S)-3-amino-3-fenyl-propanol
Til en suspensjon av 3,5 g (15,2 mmol) (S)-3-amino-3-fenyl-propionsyre-etylester-hydroklorid i 150 ml absolutt THF ble det under isavkjøling posjonsvis tilsatt 1,45 g (38,1 mmol) litiumaluminiumhydrid og det ble etteromrørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble det under isavkjøling forsiktig tildryppet 5 ml vann. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet ble inndampet i vakumm. Resten ble opptatt i DCM og oppløsningen ble ekstrahert med vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og fjernelse av oppløsningsmiddelet i vakuum fikk man 1,84 g (S)-3-amino-3-fenyl-propanol.
(R)-3-amino-3-metyl-propanol og (S)-3-amino-3-(4-metoksyfenyl)-propanol
Til en oppløsning av aluminiumtriklorid i absolutt dietyleter (ca. 3 ml per mmol alkuminiumtriklorid) ble det porsjonsvis tilsatt 1 ekvivalent litiumaluminiumhydrid og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløp. Det ble langsomt tildryppet 0,4 ekvivalenter (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester hhv. (S)-3-amino-3-(4-metoksyfenyl)-propionsyre-tert-butylester og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. Deretter ble det under isavkjøling forsiktig tildryppet vann (0,072 ml per mmol litiumaluminiumhydrid) og en oppløsning av kaliumhydroksyd i vann (per mmol litiumaluminiumhydrid) 1,688 g kaliumhydroksyd i 2,8 ml vann). Blandingen fikk stå over natten i romtemperatur, eterfasen ble avdekantert og resten ble flere ganger utrørt med dietyleter og DCM. De forenede organiske fasene ble tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og fjernelse av oppløsningsmiddelet i vakuum fikk man den tilsvarende aminoalkoholen.
Eksempel 130
(R)-3-((S)-2-(4,4-dmetyl-3-(4-(3-fenylu^
(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-metyl-propanal
56,5 mg (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenyl^ l-yl)-2-(2-me<y>tlpropyl)-acetylamino)-3-metyl-propanol ble med 10,8 mg kaliumbromid oppløst i en blanding av 3 ml etylacetat, 1 ml toluen og 1 ml vann. Etter tilsats av en katalyttisk mengde 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin-l-oksyl (= 4-acetamido-TEMPO) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en blanding av 0,5 ml natriumhypokloritt-oppløsning (13%), 0,5 ml mettet natriurnhydrogenkarbonatoppløsning og 1 ml vann. Blandingen ble omrørt i 25 minutter ved 0°C. Etter fullstendig omsetning ble blandingen blandet med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med natriumtiosulfatoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmiddelet fjernet på rotasjonsfordamper og resten ble renset ved reversert fase-HPLC (vann/acetonitril). Utbytte: 15 mg. Eksempel 131 (R)-3-((S)-2-(4,4-mmetyl-3-(4-(3-fenylure (2-metylpropyl)-acetylarnino)-3-met<y>l-<p>ro<p>ionamid
Forbindelsen ble fremstilt fra 0,5 g (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioksoinridazolibUn-1-y^ propionsyre og Rink-amidharpiks ved den ovenfor omtalte generelle fremgangsmåten for fremstilling av usubstituerte karboksylsyreamider på den faste fasen. Utbytte 349 mg.
ES(+)-MS: 551,3 (M+H)<+>
Eksempel 132
(S)-3-((S)-2-(4,4-rtmetyl-3-(4-(3-fenylure^
(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-fenyl-propionamid
Forbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 131 fra (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-(UoksoimidazoUdin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)-acetyh fenyl-propionsyre.
ES(+)-MS: 613,3 (M+H)<+>
Eksempel 133
((S)-2-(4,4-dimetyl)-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-beri2yl)-2,5-dioksoim yl)-2-(2-metylpropyl)-acetyl)-I^aspartyl-L-valyl-L-prolin
Forbindelsen ble fremstilt analogt den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I som inneholder en peptidenhet, ved fast fasesyntese. For oppbygning av tripeptidenheten Asp-Val-Pro ble først 6 g 2-klortritylkloridpolystyrenharpiks belastet med 4 g Fmoc-Pro-OH. Etter avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen ble i andre koblingstrinn 3,1 g Fmoc-Val-OH og etter fornyet avspaltning av Fmoc-gruppen i tredje koblingstrinn 3,4 Fmoc-Asp(OtBu)-OH anvendt. Man fikk 11 g av den med Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Pro belagte harpiksen. 4 g av denne harpiksen ble etter avspaltning av Fmoc-gruppen koblet med 2,7 g (S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2^ eddiksyre, 1,8 g TOTU, 0,75 g HOBT og 0,72 g DIPEA i 25 ml DMF. Etter vasking av harpiksen ble med TFA/DCM forbindelsen avspaltet fra harpiksen (og samtidig tert-butylester-beskyttelsesgruppen spaltet). Avspaltningsoppløsningen ble inndampet og resten ble krystallisert med dietyleter. Utbytte 750 mg.
ES(+)-MS: 792,5 (M+H)<+>
Eksempel 134
(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-d^oksoimidazolidm-acetyl)-L-aspartyl-(2-adamantylamid)
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 1,41 mmol) ble det som aminoforbindelse anvendt L-asparginsyre-(2-adamantylamid)-tert-butylester. Utbytte: 504 mg.
ES(+)-MS: 673,4 (M+H)<+>
Eksempler 135 -158
Ureane ifølge eksemplene 135 - 158 ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 5, variant B. Som beskrevet ovenfor ble de tilsvarende 3-(4-(N-Fmoc-amino)-benzyl)-hydantoinkarboksylsyrene koblet med 3-amino-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-propionsyre, som vart tilknyttet til harpiksen over den frie COOH-gruppen, deretter ble Fmoc-beskyttelsesgruppen avspaltet og aminogruppen ble derivatisert ved omsetning med det tilsvarende isocyanatet hhv. med de-(N-succinimidyl)-karbonat og det tilsvarende aminet. De fremstilte forbindelsene med formel fli er oppført i tabell 7.
>-Vrv^> JO (,<h>)
Eksempler 159-166
Tioureaene ifølge eksemplene 159 - 166 blir fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 5, variant B. Som beskrevet ovenfor ble den tilsvarende 3-(4-(N-Fmoc-amino)-benzyl)-hydantoinkarboksylsyren koblet med 3-amino-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-propionsyre, som var tilknyttet harpiksen over den frie COOH-gruppen, deretter ble Fmoc-beskyttelsesgruppen avspaltet og aminogruppen ble derivatisert ved omsetning med det tilsvarende isocyanatet. De fremstilte forbindelsene med formel De er oppført i tabell 8.
Eksempler 167-182
Forbindelsene ifølge eksemplene 167 -182 ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 5, variant B. Som beskrevet ovenfor ble den tilsvarende 3-(4-(N-Fmoc-amino)-benzyl)-hydantoinkarboksylsyren koblet med 3-amino-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-propionsyre, som var tilknyttet til harpiksen over den frie COOH-gruppen, deretter ble Fmoc-beskyttelsesgruppen avspaltet og aminogruppen ble som beskrevet overført til et karbamat eller et amid. De fremstilte forbindelsene med formel Im er oppført i tabell 9.
Eksempel 183 (2RS,3S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-berÆyl)-2,5 dioksoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropy
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,33 mmol) ble det som aminoforbindelser med formel TH anvendt (2RS, 3R)-3-amino-2,3-difenyl-propionsyre-metylester. I trinn J foregikk spaltningen av esterbeskyttelsesgruppen analogt fremgangsmåte 2 med 5 ekvivalenter av en IN vandig litiumhydroksydoppløsning i metanol i 3 timer og surgjøring av oppløsningen med TFA til pH 3. Frasuging av det oppnådde faststoffet og tørking under vakuum gav forbindelsen i overskriften. Utbytte: 81 mg.
ES(+)-MS: 704,2 (M+H)<+>
Eksempler 184-188
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,5 mmol) ble i tilfelle eksemplene 184,185,186 og 188 som aminoforbindelser med formel DI anvendt den tilsvarende (S)-3-amino-3-aryl-propionsyre-tert-butylester, i tilfellet 187 (S)-3-amino-3-pentafluorfenyl-propionsyre-etylester. I tilfellet eksemplene 184,185,186 og 188 ble trinn J gjennomført ved fremgangsmåte 1 med TFA, tilfellet eksempel 187 analogt fremgangsmåte 2 med litiumhydroksyd som beskrevet i eksempel 183. Det i eksempel 187 oppnådde produktet inneholdt litiumtrifluoracetat. De fremstilte (S)-3-((S)-(2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-aryl-propionsyrene med formel In er oppført i tabell 10.
Eksempel 189 (S)-3-((RS)-2-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-me^ dioksoimidazolichn-1-yl)-2-(2-mety propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H (blandingsstørrelse 0,5 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel m anvendt (S)-3-amino-3-(2,4-dUmetoksyfenyl)-propionsyre-tert-butylester. Utbytte: 320 mg. ES(+)-MS: 750,5 (M+H)<+>
Eksempler 190 -194
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,25 mmol) ble den tilsvarende (RS)-3-amino-3-aryl-propionsyre-etylester anvendt. Spaltningen av esterbeskyttelsesgruppen i trinn J foregikk analogt fremgangsmåte 2 med litiumhydroksyd som beskrevet i eksempel 183. De fremstilte (RS)-3-((RS)-(-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-^ metylpropyl)-acetylamino)-3-aryl-propionsyrene med formel lp er oppført i tabell 11.
Eksempel 195 (RS)-2-(butylsmfonylannno-3-((RS)-2-(^^ iireido)-berizyl)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2). I trinn H (blandingsstørrelse 0,25 mmol) ble det som aminoforbindelse med formel III anvendt (RS)-3-amino-2-(n-butylsulfonylamino)-propionsyre-etylester. Spaltingen av esterbeskyttelsesgruppen i trinn J foregikk analogt fremgangsmåten 2 med litiumhydroksyd som beskrevet i eksempel 183. Utbytte: 259 mg (inneholdt litiumtrifluoracetat).
ES(+)-MS: 749,4 (M+H)<+>
Eksempel 196
(RS)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-3-fenyl-propionsyre
Forbindelsen ble fremstilt analogt fremgangsmåten ifølge skjema 5 ved kobling av harpiksbundet (RS)-3-amino-3-fenyl-propionsyre med den tilsvarende, ved fremgangsmåten ifølge skjema 1 fremstilte hydantoinkarboksylsyren med formel Ila (blandingsstørrelse ved kobling: 0,05 mmol forbindelse med formel Ha). Utbytte: 4,2 mg.
ES(+)-MS: 628,1 (M+H)<+>
Eksempler 197 - 218
Forbindelsene ble fremstilt analogt fremgangsmåten ifølge skjema 5 ved kobling av den tilsvarende harpiksbundede 3-substituerte (RS)-3-amino-propionsyre med den tilsvarende, ved fremgangsmåten ifølge skjema 1 fremstilte hydantoinkarboksylsyren med formel JJa (blandingsstørrelse ved kobling: 0,05 mmol forbindelse med formel Ha). De fremstilte 3-substituerte (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dUoksoimidazolidin-l-yl)-2-(2-metylpropyl)-acetylamino)-propionsyrene med formel Iq er oppført i tabell 12.
Eksempler 219 ((RS)-2-((RS)^-metyl-4-fenyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-iu«ido)-benzyl) dioksoimidazolidin-1 -yl)-2-(2-meytlpropyl)-acetylarnmo)-I^aspartyl-I^fenylglycin-tert-butylester
Forbindelsen ble fremstilt analogt fremgangsmåten ifølge skjema 4 ved fast fasesyntese. Aspartylfenylglycintertbutylester, som var bundet til klortritylkloridpolystyrenharpiks ble koblet med den tilsvarende, ved fremgangsmåten ifølge skjema 1 fremstilte hydantoinkarboksylsyren med formel Da (blandingsstørrelse ved kobling 0,05 mmol forbindelse med formel Da). Avspaltningen fra harpiks foregikk med en 10% oppløsning av TFA i DCM i 20 minutter. Utbytte: 4,7 mg
ES(+)-MS: 846,9 (M+H)<+>
Eksempel 220
(R)-3-(2-(4,4-pentametylen-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazolidin-1 -yl)-acetylamino)-3-metyl-propionsyre
Forbindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn C, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangsmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H anvendes som aminoforbindelse med formel m (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester.
Eksempel 221
(R)0-((S)-2-((S)-4-(4-amino-inMno-metyl)-fenyl)-4-metyl)-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-diolcsoimi(Iazolidm^ propionsyre
Forbindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge skjema 1, trinn A, B, D (fremgangsmåte 1), E, F, G, H (fremgangmåte 2), J (fremgangsmåte 1). I trinn H anvendes som aminoforbindelse med formel lU (R)-3-amino-3-metyl-propionsyre-tert-butylester.
Undersøkelse av den biologiske aktiviteten
A) U937/VCAM-1 celleadhesjonstest
Som forsøksmetode for virksomheten av forbindelsene med formel I på interaksjonen mellom VCAM-1 og VLA-4 anvendes den i den følgende beskrevne analysen, som er spesifikk for denne interaksjonen. De cellulære bindingspartnerene, dys. VLA-4-integrinene, finnes i naturlig form som overflatemolekyler på humane U937-celler (ATCC CRL 1593), som tilhører gruppen av leukocytter. Som spesifikke bindingspartnere anvendes genteknisk fremstilte rekombinante oppløselige fusjonsproteiner, bestående av det ekstracytoplasmatiske domenet av humant VCAM-1 og den konstante regionen av et humant immunglobulin av underklasse IgGl.
Analyse for måling av adhesjonen av U937-celler (ATCC CRL 1593) til hVCAM-l(l-3)-IgG
1. Fremstilling av humant VCAM-1 (l-3)-IgG og humant CD4-IgG
Det ble anvendt den genetiske konstruksjon for uttrykking av det ekstracellulære domenet av humant VCAM-1, forbundet med den genetiske sekvensen av den tunge kjeden av humant immunglobulin IgGl (Hinge, CH2 og CH3 regionen) (fra Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA, kfr. Damle og Aruffo, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1991,88,6403-6407). Det oppløslige fusjonsproteinet hVCAM-l(l-3)-IgG inneholdt de tre aminoterminale ekstracellulære imunglobulinlignende domenene av humant VCAM-1 (Damle og Aruffo, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1991,88,6403-6407). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990,9,347) tjente som fusjonsprotein for negative kontroller. De rekombinante proteinene ble uttrykket som oppløselige proteiner ifølge DEAE/dekstranformidlet DNA-transfeksjon i COS-celler (ATTC CRL1651) ifølge standard fremgangsmåter (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. Analyse for måling av adhesjonen av U937-celler til hVCAM-l(l-3)-IgG
2.1 96 brønns-mikrotiterforsøksplater (Nunc Maxisorb) ble inkubert med 100 [il/brønn av en geit-antihuman-IgG-antistoffoppløsning (10 ug/ml i 50 mM Tris, pH 9,5) i 1 time ved romtemperatur. Etter fjernelse av antistoffoppløsningen ble det vasket en gang med PBS.
2.2 150 ul/brønn av en blokkeringsbuffer (1% BSA i PBS) ble inkubert på platene i 0,5
timer ved romtemperatur. Etter fjernelse av blokkeringsbufferen ble det vasket en gang med PBS.
2.3 100 (il per brønn av en cellekultursupernatant av transfekterte COS-celler ble inkubert i 1,5 timer ved romtemperatur på platene. COS-cellene var transfisert med et plasmid som koder for de tre N-terminale immunoglobulinlignende domenene av VCAM-1, koblet til Fc-delen av humant IgGi (hVCAM-l(l-3)-IgG). Innholdet av hVCAM-l(l-3)-IgG utgjorde ca. 0,5 -1 |ig/ml. Etter fjernelse av kultursupernatanten ble det vasket en gang med PBS.
2.4 Platene ble inkubert med 100 |il/brønn Fc-reseptor-blokkeringsbuffer (1 mg/ml Y-globulin, 100 mM NaCl, 100 |iM MgCl2,100 |iM MnCl2,100 |iM CaCl2,1 mg/ml BSA i 50 mM HEPES, pH 7,5) i 20 minutter ved romtemperatur. Etter fjernelse av Fc-reseptor-blokkeringsbufferen ble det vasket en gang med PBS.
2.5 20 ul bindingsbuffer (100 mM NaCl, 100, |iM MgCl2,100 u-M MnCl2,100 |iM
CaCl2,1 mg/ml BSA i 50 mM HEPES, pH 7,5) ble fremlagt, stoffene som skulle testes ble tilsatt i 10 ul bindingsbuffer og inkubert i 20 minutter. Som kontroller tjente antistoffer mot VCAM-1 (BBT, Nr. BBA6) og mot VLA-4 (Immunotech, Nr. 0764).
2.6 U937-celler ble inkubert i 20 minutter i Fc-reseptorblokkeringsbuffer og deretter tilpippetert i en konsentrasjon på 1 x 10<6>/ml og i en mengde på 100 ul per brønn (volum 125 (il/brønn).
2.7 Platene ble langsomt inndykket og utslått i en 45° vinkel i stoppbuffer (100 mM
NaCl, 100 \ iM MgCl2,100 |iM MnCl2,100 \ iM CaCl2 i 25 mM tris, pH 7,5). Prosessen ble gjentatt.
2.8 Deretter ble 50 (il/brønn av en fargeoppløsning (16,7 ug/ml «Hoechst Farbstbff 33258», 4% formaldehyd, 0,5% Triton-X-100 i PBS) inkubert i 15 minutter på platene.
2.9 Platene ble utslått og langsomt dykket inn i en 45°-vinkel i stoppbuffer (100 mM
NaCl, 100 u-M MgCl2,100 uM MnCl2,100 uM CaCl2 i 25 mM tris, pH 7,5). Prosessen ble gjentatt. Deretter ble platene med den inneholdte væsken (stoppbuffer) målt i et cytofluorimeter (Millipore) (følsomhet: 5, filter: stimuleringsbølgelengde:
360 nm, emmisjonsbølgelengde, 460 nm).
Intensiteten av det fra de fargede U937-cellene imiterte lyset er et mål for antallet på platene gjenværende, til hVCAM-l(l-3)-IgG tilfestede U937-cellene og dermed et mål for evnen av det tilsatte forsøksstoffet til å hemme denne adhesjonen. Fra hemningen av adhesjonen ved forskjellige konsentrasjoner av forsøksstoff ble konsentrasjonen IC50 beregnet som førte til en hemning av adhesjonen med 50%.
3. Resultater
Forsøksresultater som ble oppnådd med forbindelser med formel I er oppført i tabell 13.
B) Leukocyttadhesjon på rotte
I modellen med leukocyttadhesjon undersøkes påvirkningen av adhesjonen av leukocytter ved forbindelsene med formel I i venoler hos rotter. Leukocyttadhesjonen til endotel av kapillære venoler anses som viktige trinn ved betennelsesreaksjoner (J. M. Harlan, Blood 1985,65,513 - 525). Ved rekrutteringen av leukocytter fra blodet i betente områder avspiller det seg en velkoordinert dynamisk sekvens av hendelser, hvori kjemotaktiske cytokiner og cellulære adhesjonsmolekyler spiller en aktiv rolle. Det er funnet at VCAM- l/VLA-4-vekselvirkninger spiller en avgjørende rolle ved adhesjonen og emigreringen av leukocytter og den økede permeabiliteten av kar for makromolekyler som induseres ved forskjellige formidlerstoffer og cytokiner (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995,15, 301 - 308). I foreliggende modell frembringes ved lokal eller systemisk injeksjon av endotoksiner, f.eks. zymosan, bakterietoksiner og lipopolysakkarider (LPS) eller Freund's adjuvans, en generalisert betennelse henholdsvis reumatoid artritt, som fører til en adhesjon av leukocytter og deres emigrering i angrepne organområder. Man bestemmer den ved endotoksin fremkalte økede adhesjonen til endotel av venoler.
For bestemmelse av leukocyttadhesjonen anvendes et kamera-omvendt mikroskop (firmaet Zeiss), utrustet med et videosystem. Sprague-Dawley hannrotter (kroppsvekt ca. 250 g) ble under en lett halotanpremedikasjon injisert zymosan eller bakterieendotoksin. Kontrolldyrene fikk et like stort volum av 0,9% koksaltoppløsning. Deretter ble dyrene administrert forsøksstoffet subkutant eller oralt som enkeltdose eller som flere doser. For gjennomføringen av målingen ble rottene bedøvet ved hjelp av en intramuskulær injeksjon av 1,25 g/kg uretan. Man lot dem puste spontant gjennom en trankealtube. Kroppstemperaturen ble ved hjelp av et regulerbart varmeteppe holdt ved 37°C. På et termostatert (37°C) vindu av mikroskopbordet ble det forsiktig frilagt en bukåpning i tynntarmområdet og ved 37°C dekket med flytende parafin. Med tre butte nåler og knamasser ble ileokalområdet av krøsen holdt i posisjon. Etter en ekvilibreringstid på 30 minutter, hvorunder vevet kunne stabiliseres, ble det i postkapillære venoler av diameter 20 - 30 |xm og ca. 100 (im lengde bestemt leukocyttadhesjon ved telling i 2 - 3 segmenter av venoler i avstand på 10 minutter i løpet av 1 time. En leukocytt ble ansett som vedhengende til endotel når den var stasjonær i mer enn 30 sekunder. Etter forsøket ble det systemiske leukocyttantallet og fibrinogeninnholdet av blodet bestemt. Hemningen av leukocyttadhesjonen ved forsøksstoffet angis ved reduksjonen (i %) av antallet adherente leukocytter i de behandlede dyrene sammenlignet med antallet i kontrolldyr.
C) Hypersensitivitet av forsinket type i mus
I modellen med hypersensitivitet av forsinket type (DTH; delayed-type hypersensitivity) undersøkes den anti-allergiske hhv betennelseshemmende virkningen av forbindelsene med formel I. DTH er en betennelsesreaksjon i huden, som utløses ved en sensibilisering med antigene stoffer. For å bestemme den tilsvarende betennelsesreaksjonen og leukocyttrekrutteringen i betente områder in vivo testes stoffene i den følgende DTH-modellen på mus (se også T. B. Issekutz, J. Immunol. 1991,147,4178 - 4184).
Grupper av BALB/c-hunnmus (kroppsvekt ca. 20 g) ble på en barbert del av huden epikutant sensibilisert med 150 ul av en 3% oppløsning av oksazolon, som induserer en sterk betennelsesformig DTH reaksjon. 6 dager senere ble reaksjonen utløst ved tilførsel av 20 ul av en 1% oksazolonoppløsning i dyrets høyre øre. Forsøksstoffene administreres i hvert tilfelle 44 timer før utløsning av reaksjonen, 20 timer for utløsning og 4 timer etter utløsning subkutant eller oralt. Direkte før utløsningen av reaksjonen og 24 timer etter utløsningen måles med Mitutoyo Engineering-mikrometer den ved den betennelsesformige svellingen av øret forandrede øretykkelsen på det høyre øret. Differansen mellom disse to målingen ble bestemt for hvert dyr i gruppen. Middelverdien av differansene for en dyregruppe behandlet med forsøksstoff på den ene siden og en ubehandlet kontrollgruppe på den andre siden sammenlignes. Man angir den prosentvise inhiberingen av øresvelling.
D) Anti-astmatisk virkning på marsvin
Påvirkningen av lungefunksjonen og den anti-astmatiske virkningen av forbindelsene med formel I kan bestemmes i en modell på marsvin, som bygger på den av G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975,34,1, beskrevne fremgangsmåten. For dette formålet gjennomføres de tekniske forberedelsene for undersøkelsene tilsvarende enkelthetene beskrevet av Moacevic. Det anvendes albino-hannmarsvin med en kroppsvekt på 300 - 500 g. Dyrene settes i en pletysmograf (firma FM!) og det opptas tre utgangsverdier for parameteren åndedrettsfrekvens og åndedrettsamplitude. I denne modellen er et astmatisk åndedrett karakterisert ved reduksjon av åndedrettsamplituden (= foringelse av åndedrettsvolumet på grunn av bronkokonstriksjon) og økning av åndedrettsfrekvensen (= refleksreaksjon). Denne tilstanden er i astmapasienter kjent som dyspnoe.
Albinomarsvinene sensibiliseres 22 dager før begynnelsen av undersøkelsen med 1 ml per dyr av en 0,1 % ovalbuminoppløsning på to på hverandre følgende dager. Det eksperimentelle astmaangrepet utløses ved inhalering av en 0,3% ovalbuminoppløsning i 1 minutt. Etter rekonvalesensfase på 40 - 60 minutter, inhalerer dyrene forsøksstoffet som vandig oppløsning. Straks deretter administreres i 1 minutt 0,3% ovalbuminoppløsning. I den følgende rekonvalesensfasen på 30 minutter puster dyrene normal luft. Denne fremgangsmåten gjentas to ganger. Når astmaanfallene blir livstruende administreres dyrene oksygen.

Claims (26)

1. Forbindelse, karakterisert ved formell, hvori W står for en toverdig rest fra rekken R^A-QR13) og hvori ringsystemene kan inneholde ett eller to like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N og O, kan være mettete eller enkelt umettede og kan være substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substitunter R<13> og/eller med ett eller to dobbeltbundede oksygenatomer, og hvori L står for C(R<13>) eller N og hvori ml og m2 uavhengig av hverandre står for et av tallene 0,1,2,3 og 4, summen ml + m2 står imidlertid for et av tallene 1,2,3 og 4; Y står for en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe; A står for en direkte binding, en av de toverdige restene (Ci-C6)-alkylen, (C5-C6)- cykloalkylen, fenylen, fenylen-(Ci-C4)-alkyl eller for en toverdig rest av en 5-leddet eller 6-leddet mettet eller umettet heterocyklus, som kan inneholde ett eller to nitrogenatomer og som kan være substituert en eller to ganger med (Q-C6)-alkyl eller dobbeltbundet oksygen eller svovel, hvorved i resten fenylenalkyl resten R<1> er bundet til fenylengruppen; B står for en toverdig metylenrest eller etylenrest, hvorved metylenresten og etylenresten er usubstituert eller er substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken (Ci-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci0)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i hetaroarylresten eventuelt substituert heteroaryHCi-Q)-alkyl; E står for R<10>CO,HO-CH2,R<8>O-CH2; R står for hydrogen, (Ci-CgJ-alkyl, hvorved alle rester R er uavhengig av hverandre og restene R kan være like eller forskjellige; R<1> står for hydrogen, (Ci-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med fluor en eller flere ganger, i arylresten eventuelt substituert R<21->((C6-Cio)-aryl), i arylresten eventuelt substituert (R<21->((C6-Cio)-aryl))-(Ci-C6)-alkyl, resten het-, het-(Ci-C6)-alkyl eller står for en av restene X-NH-C(=NH)-R<20->, X^NH-R<20->, R22N(R21)-C(0)-, 0= og S=; X står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (Ci-C6)- alkoksykarbonyl, (Ci-C8)-alkylkarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (Q-Cio)-ar<y>lkarbonyl, eventuelt substituert (C6-C10)-aryloksykarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, hydroksy, (Ci-C6)-alkoksy eller amino; XI har en av betydningene for X eller står for R' -NH-C(=N-R''), hvori R' og R" uavhengig av hverandre har betydningene for X; R<2> står for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl; R<3> står for hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloallcyl-(Ci-Q)-alkyl, (Q-Cu^ alkyl, (C6-Ci2)-tircykloalkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, R<n>NH, COOR<21>, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for (Ci-C8)-alkyl, som er usubstituert eller substituert en eller to ganger med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, R<5>, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, (Ci-Ce)-alkoksykarbonyl, R<6->CO, R<7->CO, tetrazolyl, trifluormetyl; R<5> står for eventuelt substituert (C6-Ci2)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6- Ci2)-aryl-(Ci-Cg)-alkyl eller en rest av en eventuelt substituert monocyklisk eller bicyklisk, 5-leddet til 12-leddet heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delvis mettet eller fullstendig mettet og som kan inneholde et eller to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel; R<6> står for resten av en naturlig eller unaturlig aminosyre, iminosyre, eventuelt N- (Ci-C8)-alkylert eller N-((C6-Ci2)-aryl-(Ci-C8)-alkyliert) azaarninosyre, som også kan være substituert i arylresten, eller står for resten av et dipeptid, tripeptid, samt for deres estere og amider, hvorved frie funksjonelle grupper kan være beskyttet ved hjelp av innen peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper og hvori nitrogenatomene i amidbindingene i gruppen R<6->CO kan bære en rest R som substiuent; R<7> står for resten av en over et nitrogenatom bundet 5-leddet til 7-leddet, mettet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklus som kan inneholde ett, to, tre eller fire like eller forskjellige ytterligere ring-heteroatomer fra rekken oksygen, nitrogen og svovel og som kan være substituert på karbonatomer og på ytterligere ring-nitrogenatomer, hvori ytterligere ring-nitrogenatomer kan bære like eller forskjellige rester fra rekken hydrogen, Rh, HCO, R<h>CO, R<h>O-CO, HO-CO-(Ci-C4)-alkyl og R<h>O-CO-(Ci-C4)-alkyl som substituenter og Rh står for (Ci-C6)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl; R<8> står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl eller i fenylresten eventuelt substituert fenyl-(Ci- C4)-alkyl; R10 står for hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuel substituert (C6-Cio)-aryloksy, (Ci-Q)-alkylkarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, (Ci-Q)-alkoksykarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, amino, mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino, aminokarbonyl-(Ci-C6)-alkoksy eller (mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino)-karbonyl-(Ci-C6)-alkoksy; R1<1> står for hydrogen, R<12a>, R12a-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO eller R<12a->S(0)2; R12<a> står for (Ci-Ci0)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C5-Ci0)-cykloalkyl, (C5-Cio)-cykloalkyl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Ci4)-aryl, i arylresten eventuelt subsitituert (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C8)-alkyl eller resten R<15>; R12b står for amino, di-((C1-Cio)-alkyl)-amino eller R12a-NH; R<13> står for hydrogen eller (d-QO-alkyl; R<15> står for R<16->(Ci-Q;)-alkyl eller for R16; R<16> står for en 6-leddet til 14-leddet bicyklisk eller trisyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde ett, to, tre eller fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel og som også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken (Q-CiO-alkyl og okso; R<20> står for en direkte binding eller (Ci-C2)-alkylen; R<21> står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C4)- alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, resten het- eller het-(Ci-C4)-alkyl, hvorved alkylrester kan være substituert en eller flere ganger med fluor og restene R kan ved flere gangers opptreden være like eller forskjellige; R22 står for en av restene R21-, R21N(R21)- eller R<21>N(R<21>)-C(=N(R<21>))-; R3<0> står for en av restene R<32>(R)N-CO-N(R)-R31, R<32>(R)N-CS-N(R)-R<3>1, R3<2->CO- N(R)-R<31> eller R<32>(R)N-CO-R<31>, hvorved R30 ikke kan stå for R32-CO-N(R)-R<31 >når samtidig W står for R^A-CCR<13>), A står for en direkte binding og R<1> og R<13 >står for hydrogen; R<31> står for den toverdige resten -R<33>-R34-R<35->R<36->, hvorved R<36> er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen i formelen I; R3<2> står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, (C2-C6)-alkenyl, (C2-Q)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-Q)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl; R33 står for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C4)-alkylenrest; R3<4> står for en toverdig rest fra rekken (Ci-C6)-alkylen, (C5-C6)-cykloalkylen, eventuelt substituert (CVCicO-arylen og eventuelt substituert heteroarylen; R<35> står for en direkte binding eller en toverdig (Ci-C4)-alkylenrest; R står for en direkte binding, gruppen -CO- eller gruppen -S(0)n-; Het står for en rest av en monocyklisk eller polycyklisk, 4-leddet til 12-leddet, aromatisk eller ikke aromatisk ring, som inneholder leller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, og O som ringledd og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter; e og h står uavhengig av hverandre for 0 eller 1; n står for 1 eller 2; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at W står for den toverdige resten R^A-CCR<13>); Y står for en karbonylgruppe; A står for en direkte binding, en av de toverdige restene (Ci-C6)-alkylen, fenylen, fenylen-(Ci-C2)-alkyl eller for en toverdig rest av en 5-leddet eller 6-leddet mettet eller umettet heterocyklus, som kan inneholde ett eller to nitrogenatomer og som kan være substituert en eller to ganger med (Ci-C^-alkyl eller dobbeltbundet oksygen eller svovel, hvorved i resten fenylenalkyl resten R<1> er bundet til fenylengruppen; B står for en toverdig metylenrest eller etylenrest, hvorved metylenresten og etylenresten er usubstituert eller er substituert med en rest fra rekken (Ci-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C3-C6)-cykloalkyl, (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C6)-alkyl; E står for R<10>CO, HO-CH2 eller R<8>CO-0-CH2; R står for hydrogen eller (Ci-C8)-alkyl, hvorved alle rester R er uavhengig av hverandre og restene R kan være like eller forskjellige; R<1> står for hydrogen, (Ci-Cio)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med fluor en eller flere ganger, i arylresten eventuelt substituert R21-((C6-Cio)-aryl), i arylresten eventuelt substituert R21-((C6-Cio)-aryl))-(Ci-C6)-alkyl, resten het-, het-(Ci-C4)-alkyl eller for en av restene X-NH-C(=NH)-R<20->, X^NH-R<20-> og 0=; X står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkylkarbonyl, (Ci-C6)- alkoksykarbonyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylkarbonyl, eventuelt substituert (C6-C10)-aryloksykarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C6)-alkoksykarbonyl, som i arylresten også kan være substituert med hydroksy, (Ci-C6)-alkoksy eller amino; XI har en av betydningene av X eller står for R'-NH-C(=N-R''), hvori R' og R'' uavhengig av hverandre har betydningen av X; R<2> står for hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl; R<3> står for hydrogen, (Ci-CgJ-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl, (C6-Ci2)-bicykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, (C6-Ci2)-tircykloalkyl, (C6-Ci2)-tricykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, R<n>NH, COOR<21>, CON(CH3)R<4>, CONHR<4>, CON(CH3)R<15> eller CONHR<15>; R<4> står for (Ci-C6)-alkyl, som er usubstituert eller enkelt eller dobbeltsubstituert med like eller forskjellige rester fra rekken hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, R<5>, eventuelt substituert (C3-C8)-cykloalkyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkoksykarbonyl, som også kan være substituert i arylresten, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl, R<6->CO, R<7->CO, tetrazolyl, trifluormetyl; R<5> står for eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6- Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl eller en rest av en eventuelt substituert monocyklisk eller bicyklisk, 5-leddet til 12-leddet heterocyklisk ring, som kan være aromatisk, delvis mettet eller fullstendig mettet og som kan inneholde et, to eller tre like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel; R<6> står for resten av en naturlig eller unaturlig aminosyre eller resten av et dipeptid eller tripeptid, samt for deres estere og amider, hvori frie funksjonelle grupper kan være beskyttet ved innen peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper og hvori nitrogenatomene i amidbindingene i gruppen R<6->CO kan bære en rest R som substiuent; R<7> står for resten av en over et nitrogenatom bundet 5-leddet til 7-leddet, mettet monocyklisk heterocyklus, som kan inneholde ett eller to like eller forskjellige ytterligere ring-heteroatomer fra rekken oksygen, nitrogen og svovel og som på karbonatomer og på ytterligere ring-nitrogenatomer eventuelt kan være substituert, hvori ytterligere ring-nitrogenatomer kan bære like eller forskjellige rester fra rekken hydrogen, Rh, HCO, R<h>CO, R<h>O-CO, HO-CO-(Ci-C4)-alkyl og R<h>O-CO-(Ci-C4)-alkyl som substituenter og Rh står for (Ci-C4)-alkyl,eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl eller i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl; R<8> står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl eller i fenylresten eventuelt substituert fenyl-(Ci- C4)-alkyl; R10 står for hydroksy, (Ci-C8)-alkoksy, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C6)-alkoksy, som også kan være substituert i arylresten, eventuel substituert (C6-Cio)-aryloksy, (C1-C6)-alkylkarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, (Ci-C6)-alkoksykarbonyloksy-(Ci-C6)-alkoksy, amino, mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino, aminokarbonyl-(Ci-C6)-alkoksy eller (mono- eller di-((Ci-C6)-alkyl)-amino)-karbonyl-(Ci-C6)-alkoksy; R1<1> står for hydrogen, R<1>2a, R12a-CO, R<12a->0-CO, R<12b->CO eller R<12a->S(0)2; R12<a> står for (Ci-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5- C6)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert (Q-CioJ-aryl, i arylresten eventuelt subsitituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl, i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl eller resten R<15>; R<1>2<b> står for amino, di-((Ci-C8)-alkyl)-amino eller R<12a->NH; R13 står for hydrogen eller (Ci-QO-alkyl; R<15> står for R16-(Ci-C6)-alkyl eller for R16; R<16> står for en 6-leddet til 12-leddet bicyklisk eller trisyklisk rest, som er mettet eller delvis umettet og som også kan inneholde ett, to, tre eller fire like eller forskjellige heteroatomer fra rekken nitrogen, oksygen og svovel, og som også kan være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra rekken (Ci-C4)-alkyl og okso; R20 står for en direkte binding eller metylen; R21 står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, eventuelt substiuert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C2)-alkyl, resten het- eller het-(Ci-C2)-alkyl, hvorved alkylrester kan være substituert en til fire ganger med fluor og restene R<21> ved flere gangers opptreden kan være like eller forskjellige; R3<0> står for en av restene R<32>(R)N-CO-N(R)-R<31> eller R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31 >R31 står for den toverdige resten fra rekken (Ci-C6)-alkylen, eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen, i arylenresten eventuelt substituert (C6-Cio)-arylen-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C6)-cykloalkylen, (C5-C6)-cykloalkylen-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroarylen eller i heteroarylenresten eventuelt subsituert heteroarylen-(Ci-C4)-alkyl, hvorved i tilfellet arylenalkylresten, cykloalkylenresten og heteroarylenalkylresten alkylgruppen er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen i formel I; R<32> står for hydrogen, (Ci-C6)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, (C2-C6)-alkenyl, (C2-Q)-alkinyl, (C5-C6)-cykloalkyl, (C5-C6)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i arylresten eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller i heteroarylresten eventuelt substituert heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl; Het står for en rest av en monocyklisk eller polycyklisk, 5-leddet til 10-leddet, aromatisk eller ikke aromatisk ring, som inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra rekken N, og O som ringledd og som eventuelt kan være substituert med en eller flere, like eller forskjellige substituenter; e og h står uavhengig av hverandre for 0 eller 1; i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at W har en annen betydning enn CH2, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold og deres fysiologisk godtagbare salter.
4. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at W er den toverdige resten ((Ci-C4)-alkyl)2C< i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, eller dens fysiologisk godtakbare salter.
5. Forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved atB står for usubstituert metylen eller for metylen som er substituert med (Ci-C6)-alkyl eller (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold og deres fysiologisk godtagbare salter.
6. Forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved atR<30>stårforenavresteneR<32>(R)N-CO-N(R)-R<31 >eller R<32>(R)N-CS-N(R)-R<31>, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold og deres fysiologisk godtagbare salter.
7. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R31 er (C6-Cio)-arylen-(Ci-C2)-alkyl som eventuelt er substituert i arylresten og hvori alkylgruppen er bundet til nitrogenatomet av imidazolidinringen, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, eller dens fysiologisk godtakbare salter.
8. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R<32> er eventuelt substituert (C6-Cio)-aryl, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, eller dens fysiologisk godtakbare salter.
9. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at R<3> er (Ci-C4)-alkyl som eventuelt kan være substituert med 1 til 6 fluoratomer, e er 0 og h er 1, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, eller dens fysiologisk godtakbare salter.
10. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at R3 er usubstituert eller substituert (C6-Cio)-aryl, e er 0 og h er 1, i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, eller dens fysiologisk godtakbare salter.
11. Forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R<30> står for resten R<32>NH-CO-NH-R<31> og deri står R<31> for den toverdige resten -(l,4-fenylen)-CH2-, hvori metylengruppen er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen, og R<32> står for usubstituert eller substituert fenyl, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold og deres fysiologisk godtagbare salter.
12. Forbindelse med formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 11, karakterisert ved at W har en annen betydning enn CH2, B står for usubstituert metylen eller metylen som er substituert med (Ci-C6)-alkyl eller (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyl, R<30> står for resten R<32>NH-CO-NH-R<31>, R<31> står for den toverdige resten -(l,4-fenyl)-CH-2-, hvori metylengruppen er bundet til nitrogenatomet i imidazolidinringen, R<32> står for usubstituert eller substituert fenyl, og gruppen -NR-[C(R)(R)]e-C(R<2>)(R<3>)-[C(R)(R)]h-E i formel I står for gruppen -NH-CH(R<3>)-CH2-E, i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, samt deres fysiologisk godtagbare salter.
13. (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylureido)-benzyl)-2,5-dioksoirm^ (2-metylpropyl)-acetylammo)-3-metylpropionsyre, karakterisert ved formelen eller dens fysiologisk godtakbare salter.
14. (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-(2-metylfenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioksoimidazoUdUn-l-yl)-2-(2-me1ylporpyl)-acetylammo)-3-fenylpropionsyre, karakterisert ved formelen eller dens fysiologisk godtakbare salter.
15. (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenyM (2-metylpropyl)-acetylamino)-3-metylpropinsyrenatriumsalt, karakterisert ved formelen
16. (R)-(3-((S)-2-(4,4-dimetyl-3-(4-(3-fenylura^ cyklopropylmetylacetylamino)-3-metylpropionsyre av formelen eller dens fysiologisk godtakbare salter.
17. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori R<3> er metyl, R<57> er hydrogen og R<58> er isobutyl.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17, karakterisert ved at den omfatter at det gjennomføres en fragmentkondensasjon av en forbindelse av formel TJ med en forbindelse av formel TJX hvorved i formlene TI og TU gruppene W, Y, B, E, R, R<2>, R<3> og R30 så vel som e og h er definert som angitt i kravene 1 til 17, eller alternativt kan funksjonelle grupper være inneholdt i beskyttet form eller i form av forstadier, og hvor G er hydroksykarbonyl, (Ci-C6)-alkoksykarbonyl eller aktiverte karboksylsyrederivater.
19. Forbindelse av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17 og/eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et farmasøytisk middel.
20. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17 og/eller dens fysiologisk akseptable salter eller et farmasøytisk uskadelig hjelpestoff.
21. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 13 til 17 og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav og et farmasøytisk godtakbart hjelpestoff.
22. Forbindelse av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17 og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav for anvendelse som et antiinflammatorisk middel.
23. Forbindelse av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17 og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav for anvendelse ved behandling eller profylakse av artritt, rheumatoid artritt, polyartritt, inflammatorisk tarmsykdom, systemisk lupus erytematosus, multippel sklerose eller en inflammatorisk lidelse i sentralnervesystemet.
24. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17 og/eller fysiologisk godtakbare salter derav for anvendelse ved behandling eller profylakse av astma og allergier.
25. Forbindelse av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17 og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav for anvendelse ved behandling eller profylakse av kardiovaskulære lidelser, arteriosklerose, restenose, diabetes, ved beskadigelse av organtransplantater, immunsykdommer, autoimmunsykdommer, tumorvekst eller dannelse av tumormetastaser eller malaria.
26. Forbindelse av formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 17 og/eller et fysiologisk godtakbart salt derav for anvendelse som inhibitorer av adhesjonen og/eller migreringen av leukocytter for inhibering av VLA-4 receptoren.
NO19985368A 1997-11-19 1998-11-18 Substituerte imidazolidinderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene NO325303B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19751251A DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1997-11-19 Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO985368D0 NO985368D0 (no) 1998-11-18
NO985368L NO985368L (no) 1999-05-20
NO325303B1 true NO325303B1 (no) 2008-03-25

Family

ID=7849203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19985368A NO325303B1 (no) 1997-11-19 1998-11-18 Substituerte imidazolidinderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6331552B1 (no)
EP (1) EP0918059B1 (no)
JP (1) JP4567821B2 (no)
KR (1) KR100738820B1 (no)
CN (1) CN1330638C (no)
AR (1) AR016011A1 (no)
AT (1) ATE243708T1 (no)
AU (1) AU755893B2 (no)
BR (1) BR9804695B1 (no)
CA (1) CA2254420C (no)
CZ (1) CZ297564B6 (no)
DE (2) DE19751251A1 (no)
DK (1) DK0918059T3 (no)
ES (1) ES2202718T3 (no)
HK (1) HK1020949A1 (no)
HR (1) HRP980602B1 (no)
HU (1) HU229481B1 (no)
ID (1) ID21305A (no)
IL (1) IL127132A (no)
MY (1) MY118313A (no)
NO (1) NO325303B1 (no)
NZ (1) NZ332855A (no)
PL (1) PL194692B1 (no)
PT (1) PT918059E (no)
RU (1) RU2239641C2 (no)
SI (1) SI0918059T1 (no)
SK (1) SK284851B6 (no)
TR (1) TR199802344A2 (no)
TW (1) TWI230155B (no)
ZA (1) ZA9810543B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1244656A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0010105D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ml Lab Plc Cell ablation
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111876A1 (de) 2001-03-10 2002-09-19 Aventis Pharma Gmbh Bis(trifluormethyl)hydantoine als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US20030154499A1 (en) * 2001-06-08 2003-08-14 Monika Wasel-Nielen Mouse unable to express functional alpha-4 integrin protein, and methods for assaying compounds or agents for alpha-4 integrin protein antagonist activity and a genetic marker for evaluating efficacy of modulators of signaling activity of a VLA-4 receptor
WO2003000662A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Chiral preparation of a diastereomeric compound
DE10134366A1 (de) * 2001-07-14 2003-01-23 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von 2-substituierten 2-(2,5-Dioxoimidazolidin-l-yl)-essigsäure- Derivaten
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2003235741B8 (en) * 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
EP1539744A4 (en) * 2002-07-11 2007-06-06 Vicuron Pharm Inc N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT
EP1546109A4 (en) * 2002-10-04 2005-11-09 Bristol Myers Squibb Co HYDANTOIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-ALPHA CONVERSION ENZYME (TACE)
EP1621529A4 (en) * 2003-03-17 2007-10-17 Ube Industries 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACID N-ALKYLESTER, METHOD FOR THE PRODUCTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-3-ARYLPROPIONIC ACIDS AND ESTERS OF ENANTIOMERS THEREOF
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
ES2879498T3 (es) * 2008-08-22 2021-11-22 Saudi Aramco Tech Co Catalizadores y métodos para la síntesis de polímeros
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
CA2816016A1 (en) 2010-10-25 2012-05-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels
EP3112353A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-04 Studiengesellschaft Kohle MbH Substituted imidazolium sulfuranes and their use
JP7365358B2 (ja) * 2018-04-12 2023-10-19 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
CN114901316B (zh) * 2019-08-05 2024-02-13 宝利普拉斯生物转染公司 包含接枝到阳离子聚合物上的三唑化合物的用于将核酸分子转染到细胞中的组合物及其应用
WO2021076890A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING HUMAN INTEGRIN α4β7

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (no)
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE19575012I2 (de) 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (no) 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
WO1993013798A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Biogen, Inc. Treatment for asthma
ATE151642T1 (de) * 1992-02-12 1997-05-15 Biogen Inc Behandlung für entzündungserkrankung des darmes
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
EP0677060A1 (en) 1993-01-08 1995-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
NZ261259A (en) 1993-01-12 1996-12-20 Biogen Inc Humanised recombinant anti-vla4 antibody and diagnostic compositions and medicaments
AU687790B2 (en) 1993-02-09 1998-03-05 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for insulin dependent diabetes
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
ATE333895T1 (de) 1994-01-25 2006-08-15 Elan Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen das leukozytenadhäsionsmolekül vla-4
EP0767674A4 (en) * 1994-06-29 1999-06-16 Texas Biotechnology Corp METHOD FOR INHIBITING THE BINDING OF INTEGRIN ALPHA 4 BETA 1 TO VCAM-1 OR FIBRONECTIN
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0796855T3 (da) * 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
KR100637110B1 (ko) 1996-07-25 2006-10-23 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19648053C1 (de) 1996-11-20 1998-03-12 Siemens Ag Elektromagnetisches Schaltgerät
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE59808804D1 (de) 2003-07-31
US6331552B1 (en) 2001-12-18
IL127132A (en) 2005-03-20
EP0918059B1 (de) 2003-06-25
KR100738820B1 (ko) 2008-02-20
SK284851B6 (sk) 2006-01-05
CZ372698A3 (cs) 1999-06-16
MY118313A (en) 2004-09-30
PL194692B1 (pl) 2007-06-29
HUP9802653A2 (hu) 1999-09-28
JPH11246531A (ja) 1999-09-14
US20020143043A1 (en) 2002-10-03
CA2254420C (en) 2009-05-26
SI0918059T1 (en) 2003-12-31
RU2239641C2 (ru) 2004-11-10
NO985368D0 (no) 1998-11-18
HK1020949A1 (en) 2000-05-26
EP0918059A1 (de) 1999-05-26
ATE243708T1 (de) 2003-07-15
HUP9802653A3 (en) 2000-09-28
NZ332855A (en) 2000-06-23
ID21305A (id) 1999-05-20
ZA9810543B (en) 1999-05-19
DK0918059T3 (da) 2003-10-13
US6521654B2 (en) 2003-02-18
DE19751251A1 (de) 1999-05-20
TWI230155B (en) 2005-04-01
TR199802344A2 (xx) 1999-06-21
NO985368L (no) 1999-05-20
AU9242198A (en) 1999-06-10
HU9802653D0 (en) 1999-01-28
AU755893B2 (en) 2003-01-02
CN1330638C (zh) 2007-08-08
CA2254420A1 (en) 1999-05-19
CN1225360A (zh) 1999-08-11
ES2202718T3 (es) 2004-04-01
BR9804695A (pt) 2001-05-22
SK158098A3 (en) 1999-06-11
PL329790A1 (en) 1999-05-24
KR19990045365A (ko) 1999-06-25
HRP980602B1 (en) 2006-07-31
HU229481B1 (hu) 2014-01-28
PT918059E (pt) 2003-11-28
HRP980602A2 (en) 1999-08-31
BR9804695B1 (pt) 2010-11-30
JP4567821B2 (ja) 2010-10-20
IL127132A0 (en) 1999-09-22
AR016011A1 (es) 2001-05-30
CZ297564B6 (cs) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325303B1 (no) Substituerte imidazolidinderivater, deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene
AU736725B2 (en) Novel heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
AU747789B2 (en) 5-membered ring heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
AU736595B2 (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
JP4537505B2 (ja) 新規なイミダゾリジン誘導体、その製造およびその使用ならびにそれを含有する医薬製剤
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
MXPA98009658A (en) Derivatives of imidazolidine replaced, its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees