MXPA98007712A - Nuevos heterociclos anulares de 5 miembros, su preparacion, su utilizacion, y preparados farmaceuticos que los contienen - Google Patents

Abstract

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula I, en la cual B, E, W, Y, Z, R, R2, R2a, R2b, R3, g y h tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de fórmula I son valiosas sustancias activas medicamentosas, que son adecuadas, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de afecciones inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, o de afecciones alérgicas. Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas. Son adecuados en general para la terapia o profilaxis de enfermedades que son causadas por un grado no deseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o que están relacionadas con ello, o bien enfermedades en las cuales intervienen interacciones célula-célula o célula-matriz que se basan en interacciones de receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su utilización en la terapia y profilaxis de los estados morbosos mencionados, y a preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de fórmula I.

Description

Nuevos heterociclos anulares de 5 miembros, su preparación, su utilización, y preparados farmacéuticos que los contienen Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula I, en la cual B, E, , Y, Z, R, R2, R2 , R213, R3, g y h tienen los significados que se indican más adelante. Los compuestos de fórmula I son valiosas sustancias activas medicamentosas, que son adecuadas, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de afecciones inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, o de afecciones alérgicas. Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas . Son adecuados en general para la terapia o profilaxis de enfermedades que son causadas por un grado no deseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o que están relacionadas con ello, o bien enfermedades en las cuales intervienen interacciones célula--célula o célula-matriz; que se basan en interacciones de receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, a su utilización en la terapia y profilaxis de los estados morbosos mencionados, y a preparados farmacéuticos que contienen los compuestos de fórmula I. Las integrinas son un grupo de receptores de adhesión que desempeñan un papel esencial en los procesos de unión célula-célula y célula-matriz extracelular. Tienen una estructura de aß -heterodímero, y muestran una amplia distribución celular y un grado considerable de conservación evolutiva. Entre las integrinas se cuentan, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno sobre los trombocitos, que interacciona sobre todo con la secuencia RGD del fibrinógeno, o el receptor de vitronectina sobre los osteoclastos, que interacciona sobre todo con la secuencia RGD de la vitronectina o de la osteopontina. Se dividen las integrinas en tres grandes grupos: la subfamilia ß2, con sus representantes LFA-1, Mac-1 y pl50/95, que son responsables sobre todo de interacciones célula-célula del sistema inmune, y las subfamilias ßl y ß3, cuyos representantes inducen fundamentalmente la adhesión celular a componentes de la matriz extracelular (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Las integrinas de la subfamilia ßl, denominadas también proteínas VLA (del inglés "very late (activation) antigen" = = antxgeno de activación muy tardía) , comprenden al menos seis receptores, que interaccionan específicamente con fibronectina, colágeno y/o laminina como ligandos. Dentro de la familia VLA, la integrina VLA-4 (a4ßl) es atípica en cuanto que está limitada fundamentalmente a células linfoides y mieloides, y en éstas es responsable de interacciones célula-célula con numerosas otras células. El VLA-4 actúa de mediador, por ejemplo, en la interacción de linfocitos T y B con el fragmento II de unión de heparina de la plasmafibro-nectina humana (FN) . La fijación de VLA-4 con el fragmento II de unión a heparina de la plasmafibronectina se basa sobre todo en una interacción con una secuencia de LDVP. A diferencia del receptor de fibrinógeno o del receptor de vitronectina, el VLA-4 no es una integrina fijadora de RGD típica (Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347). Los leucocitos que circulan en la sangre presentan normalmente sólo una escasa afinidad hacia las células endoteliales vasculares, que revisten los vasos sanguíneos. Las citokinas, que son liberadas por tejidos inflamados, producen la. activación de células endoteliales y, por tanto, la expresión de numerosos antígenos de la superficie celular. Estos comprenden, por ejemplo, la molécula de adhesión ELAM-1 (endothelial cell adhesión molecule-1; denominada también E-selectina) que fija, entre otros, neutrófilos, el ICAM-1 (intercellular adhesión molecule- 1) , que interacciona con LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) sobre leucocitos, y VCAM-1 (vascular cell adhesión molecule-1) , que fija distintos leucocitos, entre otros linfocitos (Osborn y otros, Cell 1989, 59 1203) . La VCAM-1 es, al igual que la ICAM-l, un miembro de la superfamilia del gen de la inmuno-globulina. La VCAM-1 (conocida originalmente como INCAM-110) ha sido identificada como una molécula de adhesión que es inducida sobre células endoteliales por citokinas de inflamación tales como TNF e IL-1 y lipopolisacáridos (LPS) . Elices y otros (Cell 1990, 60, 577) han demostrado que el VLA-4 y la VCAM-1 forman una pareja receptor-ligando que induce la adhesión de linfocitos a endotelio activado. La unión de VCAM-1 a VLA-4 no se efectúa en este caso por una interacción del VLA-4 con una secuencia RGD, que no está contenida en la VCAM-1 (Bergelson y otros, Current Biology 1995, 5, 615) . No obstante, el VLA-4 aparece también sobre otros leucocitos y, a través del mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4 , es inducida también la adhesión de leucocitos distintos de los linfocitos. El VLA-4 representa por tanto un ejemplo singular de un receptor ßl de integrina que, a través de los ligandos VCAM-1 o fibronectina, desempeña un papel esencial tanto en las interacciones célula-célula como en las interacciones célula-matriz extracelular. Las moléculas de adhesión inducidas por citokinas desempeñan un importante papel en el reclutamiento de leucocitos en regiones tisulares extravasculares. Los leucocitos son reclutados en las regiones tisulares inflamadas a través de las moléculas de adhesión celular que son expresadas sobre la superficie de células endoteliales, y sirven como ligandos para proteínas o complejos de proteínas (receptores) de la superficie celular de los leucocitos (los conceptos de ligando y receptor pueden utilizarse también a la inversa) . Los leucocitos de la sangre deben adherirse primeramente a células endoteliales, antes de que puedan emigrar a la sinovia. Puesto que la VCAM-1 se fija a células que son portadoras de la integrina VLA-4 (c¡4ßl) , tales como eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos u otros -neutrófilos, recae en el mismo y en el mecanismo VCAM-l/VLA-4 la función de reclutar tales células de la corriente sanguínea en las zonas de infección y focos de inflamación (Elices y otros, Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz y otros, J. Exp. Med. 1996, 183, 2175) . El mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4 ha sido relacionado con una serie de procesos fisiológicos y patológicos. La VCAM-1 es expresada, además de por el endotelio inducido por citokinas, por las siguientes células, entre otras: mioblas-tos, células dendrxticas linfoides y macrófagos tisulares, sinovia reumatoide, células neurales estimuladas por citokinas, células epiteliales parietales de la cápsula de Bo man, el epitelio tubular renal, tejidos inflamados en el rechazo de transplantes de corazón y riñon, y por el tejido intestinal en la enfermedad de "injerto contra huésped". La VCAM-1 se encuentra expresada también en aquellas áreas de tejido del endotelio arterial que corresponden a placas arterioes-cleróticas tempranas en un modelo de conejo. La VCAM-1 está expresada además en las células dendríticas foliculares de los nodulos linfáticos humanos, y se encuentra en las células de estroma de la médula ósea, por ejemplo en el ratón. Este último hallazgo indica una función de la VCAM-1 en el desarrollo de las células B. El VLA-4 se encuentra también, por ejemplo, además de en células de origen hematopoyético, en líneas celulares de melanoma, y se ha relacionado el mecanismo de adhesión vCAM-l/VLA-4 con la metástasis de tales tumores (Rice y otros, Science 1989, 246, 1303). La forma principal en la cual se presenta in vivo la VCAM-1 en las células endoteliales, que es la forma dominante in vivo, es denominada VCAM-7D, y contiene siete dominios de inmunoglobulina. Los dominios 4, 5 y 6 se asemejan en sus secuencias de aminoácidos a los dominios 1, 2 y 3. En otra forma que se compone de seis dominios, denominada aquí VCAM-6D, el cuarto dominio está alejado por empalme ("spli-cing") alternativo. También la VCAM-6D puede fijar células que expresen VLA-4. En los artículos de Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesión ín Human Disease, Wiley, Chichester 1995, página 79; Kuijpers, Springer Semin. Inmunopathol . 1995, 16, 379, se encuentran, por ejemplo, datos adicionales sobre VLA-4, VCAM-1, integrinas y proteínas de adhesión. En base al papel del mecanismo VCAM-l/VLA-4 en los procesos de adhesión celular, que tienen importancia por ejemplo en infecciones, inflamaciones o aterosclerosis, se ha intentado combatir enfermedades, en especial por ejemplo inflamaciones, mediante la intervención en estos procesos de adhesión (Osborn y otros, Cell 1989, 59, 1203) . Un método para ello es el empleo de anticuerpos monoclonales que estén dirigidos contra VLA-4. Estos anticuerpos monoclonales (mAK) que, como antagonistas de VLA-4, bloquean la interacción entre VCAM-1 y VLA-4, son conocidos. Así, los mAK anti-VLA-4 HP2/1 y HPl/3 inhiben, por ejemplo, la adhesión de células de Ramos (células similares a las células B) que expresan VLA-4, a células endoteliales del cordón umbilical humano y a células COS transfectadas con VCAM-1. Asimismo, el mAK anti-VCAM-1 4B9 inhibe la adhesión de células de Ramos, células de Jurkat (células similares a células T) y células HL60 (células similares a granulocitos) , a células COS transfectadas con construcciones genéticas que hacen que se expresen VCAM-6D y VCAM-7D. Los datos in vitro son anticuerpos que están dirigidos contra la subunidad 4 de VLA-4 muestran que se bloquea la adhesión de linfocitos a células endoteliales sinoviales, una adhesión que interviene en la artritis reumatoide (van Dinther-Janssen y otros, J. Immunol . 1991, 147, 4207) . Los experimentos in vivo han puesto de manifiesto que mediante mAK anti- 4 puede inhibirse una encefalomielitis autoinmune experimental . La migración de leucocitos a un foco inflamatorio queda bloqueada asimismo por medio de un anticuerpo monoclonal contra la cadena 0-4 de VLA-4. La intervención mediante anticuerpos sobre el mecanismo de adhesión dependiente de VLA- ha sido ensayada también en un modelo de asma, con el fin de investigar el papel de VLA-4 en el reclutamiento de leucocitos en el tejido pulmonar inflamado (USSN 07/821,768; EP-A- 626.861) . La administración de anticuerpos anti-VLA-4 inhibió la reacción de fases tardías y la sobre-reacción de las vías respiratorias en ganado ovino alérgico . El mecanismo de adhesión celular dependiente de VLA-4 ha sido investigado también en un modelo de enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) en primates. En este modelo, que corresponde a la colitis ulcerativa en los seres humanos, la administración de anticuerpos anti-VLA-4 produjo una reducción significativa de la inflamación aguda. Además de esto se ha podido demostrar que la adhesión celular dependiente de VLA-4 desempeña un papel en los siguientes estados clínicos, que incluyen procesos inflamatorios crónicos: artritis reumatoide (Cronstein y Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices y otros, J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), lupus eritema-toso sistémico (Takeuchi y otros, J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008) , alergias de tipo retardado (alergias de tipo IV) (Elices y otros, Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, página 77), esclerosis múltiple (Yednock y otros, Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse y otros, J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterioesclerosis (O'Brien y otros, J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantes (Isobe y otros, Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), malignidades diversas, por ejemplo melanoma (Renkonen y otros, Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), linfoma (Freedman y otros, Blood 1992, 79, 206) y otras (Albelda y otros, J. Cell Biol. 1991, 114, 1059) . De acuerdo con esto, un bloqueo de VLA-4 mediante antagonistas adecuados ofrece posibilidades terapéuticas efectivas para tratar en especial, por ejemplo, diversos estados inflamatorios, que incluyen el asma y la IBD. La relevancia especial de los antagonistas de VLA-4 para el = tratamiento de la artritis reumatoide se desprende en este caso, tal como se ha dicho anteriormente, del hecho de que los leucocitos de la sangre deben adherirse primeramente a células endoteliales, antes de que puedan emigrar a la sinovia, y que en esta adhesión desempeña un papel el 0 receptor de VLA-4. Sobre la inducción de VCAM-1 en células endoteliales por agentes inflamatorios (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), y sobre el reclutamiento de distintos leucocitos en zonas de infección y focos de inflamación, se ha discutido ya anteriormente. Las células T s se adhieren fundamentalmente al endotelio activado, en este caso, a través de los mecanismos de adhesión LFA-l/ICAM-1 y VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301) . En la artritis reumatoide la capacidad de unión de VLA-4 hacia VCAM-1 está incrementada en la mayoría de las células T sinoviales o (Postigo y otros, J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Se ha observado además una adhesión intensificada de células T sinoviales a fibronectina (Laffon y otros, J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret y otros, J. Inmunol . 1992, 149, 1424) . El VLA-4 está también sumamente regulado, tanto en el 5 marco de su expresión como desde el punto de vista de su función sobre linfocitos T de la membrana sinovial reumatoide. El bloqueo de la unión de VLA-4 a sus ligandos fisiológicos VCAM-1 y fibronectina posibilita eliminar o paliar de manera eficaz los procesos inflamatorios articulares. Esto se o confirma también mediante experimentos con el anticuerpo HP2/1 en ratas de Lewis con artritis por coadyuvante, en las cuales se observó una eficaz prevención de la enfermedad (Barbadillo y otros, Springer Semin. Inmunopathol . 1995, 16, 427) . El VLA-4 representa, por tanto, una molécula objetivo s terapéuticamente importante. En las solicitudes de patente WO-A-93/13798 , WO-A-93/15764, WO-A-94/16094 , WO-A-94/17828 y WO-A-95/19790 se describen los anticuerpos contra VLA-4 antes mencionados, y el empleo de anticuerpos como antagonistas de VLA-4. En las solicitudes de patente WO-A-94/15958 , WO-A-95/15973 , WO-A-96/00581, WO-A- 96/06108 y WO-A-96/20216 , se describen compuestos peptídicos como antagonistas de VLA-4. No obstante, el empleo de anticuerpos y compuestos peptídicos como medicamentos adolece de inconvenientes, por ejemplo la carencia de disponibilidad por vía oral, mayor facilidad de degradación, o efecto inmunógeno en el caso del uso prolongado. Existe, por tanto, la necesidad de antagonistas de VLA-4 con un perfil de propiedades favorable, para el empleo en la terapia y la profilaxis. En los documentos WO-A-94/21607 y WO-A-95/14008 se describen heterociclos con anillo de 5 miembros sustituidos, en los documentos EP-A-449.079 , EP-A-530.505 (US-A-5.389.614 ) , WO - A - 93 / 18057 , EP-A-566.919 (US-A-5.397.796) , EP-A-580.008 (US-A-5.424.293 ) y EP-A-584.694 (US-A- 5.554.594 ) se describen derivados de hidantoína que tienen propiedades inhibidoras de la agregación de trombocitos. En el documento EP-A-842.943 (solicitud de patente alemana 19647380.2) se describe que tales compuestos, sorprendentemente, inhiben también la adhesión de leucocitos, y son antagonistas de VLA-4. Investigaciones adicionales han demostrado que también los compuestos de la presente invención son sustancias fuertemente inhibidoras de la adhesión de leucocitos, y son antagonistas de VLA-4. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la cual W representa R^A-CfR13) o R1-A-CH=C; Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno; Z representa N(R°) , oxígeno, azufre o un grupo metileno; A representa un radical divalente de la serie de alquileno Cx-C6, cicloalquileno C3 - C7 , fenileno, fenilen-alquilo (Cx-C6) , alquilen (Ci-Cg) -fenilo, fenilen-alquenilo (C2-C6) , o un radical divalente de un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y puede estar sustituido una o dos veces con alquilo C?-C6 u oxígeno o azufre doblemente enlazados; B representa un radical alquileno C?-C6 divalente, que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil (C3-C10) --alquilo (Cx-Cg) , arilo C3-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (Ci-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E y Ea representan, independientemente uno de otro, tetrazolilo, (RdO)2P(0), HOS(0)2, R9NHS(0)2 o R10CO; R° representa hidrógeno, alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C1-CB ) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo ( C1- Cs ) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (Cg-C^) -alquilo (C?-C8) , arilo Cß-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, H-CO, alquil (C?-C8) -CO, cicloalquil (C3-C12) -CO, cicloalquil (C3-C12) -alquil (C?-C3) -CO, bicicloalquil (C6-C?2) -CO, bicicloalquil (C6-C?2) -alquil (C?-C8) -CO, tricicloalquíl (C6-C12) -CO, t ricicloalqui 1 ( C<¡ - C12 ) --alquil (C?-C8) -CO, aril (C6-C14) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril -alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radicai heteroarilo, alquil (C?-C8) -S (O) n, cicloalquil (C3- -C12) -S (0)n, cicloalquil (C3-C12) -alquil (C?-C8) -S (0)n, bicicloalquil (C6-C?2) -S (0)n, bicicloalquil (C6-C12) -alquil (C?-C8) -S (0)n, tricicloalquil (C6-C12) -S (O) n , tricicloalquil (C6-C12) -s -alquil (C?-C8) -S (O) -,, aril (Cfi-C1) -S (O) n eventualmente sustituido, aril (C3-C?4) -alquil (C?-C8) -S (0)n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-S (O) n eventualmente sustituido, o heteroaril -alquil (C1-C8) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2; o R, Ra, Rb, R° y Rd, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alguilo C?-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-Cg) , arilo C3-C14 eventualmente sustituido, o aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo; s R1 representa X-NH-C(=NH) - (CH2)P, o bien X1-NH- (CH2)P, en donde p representa 0, 1, 2 ó 3; X representa hidrógeno, alquilo C?-C6, alquil (C?-C6) -carbonilo, alcoxi (C?-C6) -carbonilo, alquil (C-C?8) -carboniloxí - -alcoxi (C?-C6) -carbonilo, aril (C6-C14) -carbonilo eventualmente 0 sustituido, ariloxi (C6-C14) -carbonílo eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alcoxi (C?-C6) -carbonilo, que puede estar sustituido también en el radical arilo, (RdO)2P(0), ciano, hidroxi, alcoxi (C?-C8) , aril (Cß-C14) -alcoxi (C-.-C6) , que puede estar sustituido también en el radical arílo, o amino; 5 X1 tiene uno de los significados de X o bien representa R' -NH-C (=N-R" ) , en donde R' y R" , independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2, R2a y R2b, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, alquilo C?-C8, arilo Cg-C?4 eventualmente sustituí -o do, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C3.-C8) ; R3 representa R1:LNH, cicloalquilo C9-C12/ cicloalquil (C9-C12) - -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C?2) -5 -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (Cg-Cx;,) - -alquilo (C?-C3) , CO-N (Ra) -R4-Ea o CO-Rs-R6-R7; -lien donde, sin embargo, R3 no puede representar 1-adamantilo si-simultáneamente W representa R1-A-C (R13) , R1-A representa 4-amidinofenilo, R13 representa metilo, Z representa NH, Y representa, un grupo carbonilo, B representa CH2, R y R2 representan hidrógeno, E representa hidroxicarbonilo, g representa 0 y h representa 1, y tanto en lo que respecta al átomo de carbono asimétrico del anillo de dioxo- imidazolina como en lo que respecta al átomo de carbono que soporta los radicales R2 y R3, la forma R y la forma S se encuentran en relación molar 1:1; R4 representa un radical alquileno C?-C4 divalente, que puede estar sustituido con un radical de la serie de R11NH, cicloalquilo C9-Ci2, cicloalquil (C9-C?2) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C?2, bicicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo Cß_C2 y tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , y que adicionalmente puede estar sustituido con uno o dos radicales alquilo C?-C4 iguales o diferentes; R5 representa el radical divalente de un aminoácido natural o no natural, un iminoácido o un aza -aminoácido, pudiendo estar protegidos grupos funcionales libres, mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos, o bien estar presentes como esteres o amidas, y en donde, en caso de un aminoácido o aza-aminoácido, el átomo de nitrógeno del grupo amino N-terminal soporta un radical Rb; R6, independientemente de R5, tiene uno de los significados de Rs, o bien representa un enlace directo; R7 representa R8-NH o Het; R8 representa cicloalquilo C3-C?2, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12 ó tricicloalquil (C6-C?2) --alquilo (C?-C8) ; R9 representa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (Cx-C18) --aminocarbonilo, cicloalquil (C3-C8) -aminocarbonilo, aríl (C6--C1) -aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo C?-C8, arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (Cg-C14) -alquilo (Cx--C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloal-quilo C3-C?, cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C3-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12 o tricicloalquil (Cg-C?2) -alquilo (C?-C8) ; R10 representa hidroxi, alcoxi C?-C8, aril (C6-Cx4) -alcoxi (Cx--C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C3-C?4 eventualmente sustituido, alquil (C?-C8) --carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , ' aril (C6-C14) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) , amino, mono- o di- (alquil (C?-C8) ) -amino, R8-NH o Het; R11 representa R12NH-CO, R12NH-CS, R1aO-CO, R14bCO, R14oS (0) , R14dS(0)2, R14eNH-S(0) o R14fNH-S(0)2; R12 representa arilo Ce- C14 eventualmente sustituido, aril(C6--C14) -alquilo (C?-C8) , que también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, o el radical Rxs; R13 representa hidrógeno, alquilo C?-C6, arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (Cx-Cg) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C8) ; R14a representa heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o R1S; R14b y R1 d representan, independientemente uno de otro, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o R15; R1c y R14ß representan, independientemente uno de otro, alquilo C?-C?8, arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6--C14) -alquilo (C?-C8) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R14f representa aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C -C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquil (C9-C?2) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-CX2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12, o tricicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) ; R1S representa Rld-alquilo (Cx-Cß) o bien representa R16; Rlß representa el radical de un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros, o bien el radical de un anillo bicíclico o tricíclico de 6 a 24 miembros, estando estos anillos saturados o parcialmente insaturados, y pudiendo contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo estar sustituidos también con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C4 y oxo; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policxclico de 5 a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede ser aromático, estar parcialmente insaturado o estar saturado, y puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxxgeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir radicales Rc, RcC0 o RcO-CO, iguales o diferentes, como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo; g y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de los mismos en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto rige también si son portadores de sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi, radicales alcoxícarbonilo o radicales arilalquilo. Lo análogo es válido para radicales alquileno divalentes. Son ejemplos de radicales alquilo ^-C^ adecuados : metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, heptilo, octilo, decilo, undecilo, dodecilo, tride- cilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, 3 -metilpentilo, s 2 , 3 , 5-trimetilhexilo, s-butilo, t-butilo, t-pentilo, neopentilo. Son radicales alquilo preferidos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo. Los dos enlaces libres de un radical alquileno pueden partir del mismo átomo de carbono o de átomos de o carbono distintos. Son ejemplos de radicales alquileno: metileno, etileno (= 1, 2-etileno) , tri-, tetra-, penta- y hexametileno, 1-metil-etileno y 2-metil-etileno (= 1,2- -propileno) , 1 , 1-dimetil-etileno, 2 , 2-dimetil-l, 3-propileno, metileno sustituido con un radical alquilo, por ejemplo 5 metileno que está sustituido con un grupo metilo (= metil- -metileno, 1,1-etileno o etilideno) , metileno que está sustituido con un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo o un grupo t-butilo, o metileno que está sustituido con dos radicales alquilo, por ejemplo dimetilmetileno o (= 2 , 2-propileno o 2-propilideno) . También los radicales alquenilo y alquenileno, así como los radicales alquinilo, pueden ser de cadena lineal o ramificados. Son ejemplos de radicales alquenileno: vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), butenilo, 3-metil-2-5 -butenilo. Son ejemplos de radicales alquenileno: vinileno o propenileno. Son ejemplos de radicales alquinilo: etinilo, l-propinilo, 2-propinílo (= propargilo) o 6-hexinilo. Son ejemplos de radicales cicloalquilo, en especial: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo, que también pueden estar sustituidos con alquilo C?-C4. Se mencionarán como ejemplos de radicales cicloalquilo sustituidos: 4-metilciclohexilo y 2 , 3-dimetilciclopentilo. Lo análogo es válido para radicales s cicloalquileno. Si R1S representa el radical de un anillo monocxclico saturado, que no contiene ningún heteroátomo en el anillo, se trata entonces de un radical cicloalquilo; si el radical R16 contiene uno o varios heteroátomos en el anillo, se trata entonces de un radical heterocíclico. Los anillos de 3 a 12 s miembros pueden contener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros en el anillo. Los radicales bicicloalquilo los radicales tric-icloalquilo y los radicales representados por R16 con anillos de 6 a 24 miembros, bicíclicos y tricíclicos, se obtienen formalmente por abstracción de un átomo de 0 hidrógeno de biciclenos o triciclenos. Los biciclenos y triciclenos que sirven de base pueden contener como miembros de los anillos, o bien sólo átomos de carbono, y se trata así de bicicloalcanos o tricicloalcanos, o bien, en el caso de los radicales representados por R16, pueden contener s también uno a cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxxgeno y azufre, y se puede tratar, por tanto, de aza-, oxa- y tíabiciclo- y tricicloalcanos. Si están contenidos heteroátomos, son preferentemente uno o dos heteroátomos, en especial átomos de nitrógeno o átomos de 0 oxxgeno. Esto también es válido para los anillos monocxclícos de 3 a 12 miembros. Los heteroátomos pueden situarse en cualquier posición del esqueleto bicxclico o tricíclico, y pueden hallarse en los puentes o, en el caso de los átomos de nitrógeno, también en las cabezas de puente. Tanto los 5 bicicloalcanos y tricicloalcanos como sus hetero-análogos pueden estar completamente saturados o bien contener uno o varios dobles enlaces; contienen preferentemente uno o dos dobles enlaces o bien, en especial, están completamente saturados. Tanto los bicicloalcanos y tricicloalcanos como o los hetero-análogos, y tanto sus representantes saturados como los insaturados, pueden estar sin sustituir o bien estar sustituidos en cualquier posición adecuada con uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, por ejemplo uno o dos grupos oxo y/o en especial con uno o varios, por ejemplo uno, 5 dos, tres o cuatro grupos alquilo Cx-C4 iguales o diferentes, por ejemplo grupos metilo o grupos isopropilo, preferentemen-te grupos metilo. El enlace libre del radical bicíclico o tricíclico puede encontrarse en cualquier posición de la molécula, y el radical puede estar unido también a través de un átomo de cabeza de puente o de un átomo dentro de un puente. El enlace libre puede encontrarse también en cualquier posición estereoquímica, por ejemplo en una posición exo o en una posición endo. Lo análogo es a su vez válido para los anillos monocíclicos . Son ejemplos de sistemas anulares bicíclicos básicos, de los cuales pueden derivarse un radical bicicloalquilo o un radical bicxclico representado por R15 : el norbornano (= biciclo [2.2.1] heptano) , el biciclo [2.2.2] octano, y el biciclo [3.2.1] octano . Son ejemplos de sistemas anulares que contienen heteroátomos, insaturados o sustituidos: 7-azabi-ciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] oct-5 -eno, y el alcanfor (= 1, 7, 7- trimetil-2 -oxobiciclo [2.2.1] heptano) . Son ejemplos de sistemas de los cuales pueden derivarse un radical tricilcoalquilo o un radical tricxclico representado por R16: el twistano (= triciclo [4.4.0. O3,8] decano) , el adamantano (= triciclo [3.3.1.13'7] decano) , el noradamantano (= triciclo [3.3.1. O3'7] nonano) , el triciclo [2.2.1. O2'6] heptano, el triciclo [5.3.2. O4'9] dodecano) , el triciclo [5.4.0. O2'9] unde-cano o el triciclo [5.5.1. O3,11] tridecano . Los radicales bicicloalquilo, radicales tricicloalquilo y radicales bicíclicos o tricíclicos representados por R16 se derivan preferentemente de biciclenos o triciclenos puenteados, es decir de sistemas en los cuales hay anillos que comparten dos o más de dos átomos. Entre los radicales representados por R16 se prefieren además radicales bicíclicos o radicales trícíclicos con 6 a 18 miembros en el anillo, de manera especialmente preferida los que tienen 7 a 12 miembros en el anillo. De ellos, son radicales particularmente preferidos el radical 2 -norbornilo, tanto el que tiene el enlace libre en la posición exo como el que tiene el enlace libre en la posición endo, el radical 2-biciclo [3.2.1] octilo, el radical 1-adamantilo, el radical 2-adamantilo, el radical noradamantilo, por ejemplo el radical 3 -noradamantilo, y el radical homoadamantilo. De ellos se prefieren el radical 1 -adamantilo y el radical 2 -adamantilo . Son grupos arilo Ce- C i l por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo; son grupos arilo C6-C12, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenililo; son grupos arilo C6-C10, por ejemplo, fenilo o naftilo. Son radicales arilo preferidos, en especial, 2-bifenililo, 3 -bifenililo, 4-bifenililo, 1-naftilo, 2-naftilo y, especialmente, fenilo. Los radicales arilo, en especial radicales fenilo, pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una, dos o tres veces, con radicales iguales o diferentes de la serie de alquilo Cx-C8, especialmente alquilo C1- Ci , alcoxi Cx--C8, especialmente alcoxi C?-C4, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, etilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (Cx-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, (RdO)2P(0), (Rd0) 2P (O) -0- , tetrazolilo. Lo análogo es válido, por ejemplo, para radicales tales como arilalquilo o arilcarbonilo. Son radicales arilalquilo, en especial, bencilo y 1- y 2-naftilmetilo, 2-, 3- y 4-bifenililmetilo, y 9-fluorenilmetilo, además de 1-feniletilo y 2-feniletilo, todos los cuales pueden estar también sustituidos. Son radicales arilalquilo sustituidos, por ejemplo, bencilo y naftilmetilo sustituidos en la parte arílica con uno o varios radicales alquilo Cx-C8, en especial radicales alquilo Cx-C4, por ejemplo 2-, 3- y 4-metilbencilo, 4-isobu-tilbencilo, 4-t-butilbencilo, 4-octilbencilo, 3 , 5-dimetilben-cilo, pentametilbencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-l--naftilmetilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-2-naftilmetilo, bencilo y naftilmetilo sustituidos en la parte arílica con uno o varios radicales alcoxi C?-C8, en especial radicales alcoxi Cx-C4, por ejemplo 4-metoxibencilo, 4-neopentiloxiben-cilo, 3 , 5-dimetoxibencilo, 3 , 4-metilendioxibencilo, 2,3,4--trimetoxibencilo, 2-, 3- y 4-nitrobencilo, halobencilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-clorobencilo y 2-, 3- y 4-fluorobencilo, 3 , 4-diclorobencilo, pentafluorobencilo, trifluorometilbenci-lo, por ejemplo 3- y 4-trifluormetilbencilo o 3,5--bis (trifluorometil) bencilo . No obstante, los radicales arilalquilo sustituidos pueden tener también sustituyentes diferentes. Los radicales arilo sustituidos contenidos en los radicales arilalquilo sustituidos mencionados a modo de ejemplo, constituyen al mismo tiempo ejemplos de radicales arilo sustituidos. En radicales fenilo monosustituidos, el sustituyente puede hallarse en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, siendo preferidas la posición 3 y la posición 4. Si el fenilo está doblemente sustituido, los sustituyentes pueden hallarse en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. En radicales fenilo disustituidos se prefieren los dos sustituyentes dispuestos en la posición 3,4. Si el fenilo está triplemente sustituido, los sustituyentes pueden encontrarse, por ejemplo, en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,3,6, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6 o la posición 3,4,5. Lo análogo es válido para radicales fenileno sustituidos. Los radicales fenileno pueden presentarse, por ejemplo, como 1,4-fenileno o como 1, 3-fenileno. Fenilen-alquilo (Cx-C6) es, especialmente, fenilenmetilo y fenilenetilo. Fenilen-alquenilo (C2-C6) es, especialmente, fenilenetenilo y fenilenpropenilo . Son ejemplos de compuestos básicos heterocíclicos, de los cuales pueden derivarse radicales heteroarilo, heterociclos de 5 o de 6 miembros, anillos heterocíclicos mono- o bicíclicos de 5 a 12 miembros, anillos monocíclicos de 3 a 12 miembros y anillos bicíclicos y tricxclicos de 6 a 24 miembros, que contienen uno o varios heteroátomos en el anillo, y heterociclos monocíclicos o policxclicos de 5 a 10 miembros: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, issxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, pirano, tiopirano, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, cromano, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, azepina, o derivados benzocondensados o ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados, de estos heterociclos. Los radicales pueden estar unidos en cualquier posición. Los heterociclos pueden presentarse en cada caso en la forma de insaturación máxima o en una forma parcialmente saturada (= parcialmente insaturada) , por ejemplo en la forma dihidro o en la forma tetrahidro, o bien en la forma completamente aproximadamente saturada (forma perhidro) . En tanto no se indique otra cosa, los heterociclos pueden estar sustituidos, por ejemplo, en uno o varios átomos de nitrógeno con alquilo C1-C1 , por ejemplo metilo o etilo, fenilo o fenil--alquilo (C-C4) , por ejemplo bencilo, y/o en uno o varios átomos de carbono con alquilo C?-C4, halógeno, hidroxi, alcoxi C?-C4, por ejemplo metoxi, fenil-alcoxi (Cx-C4) , por ejemplo benciloxi, o bien oxo. Los heterociclos con nitrógeno pueden presentarse también como N-óxidos. En particular, un radical heteroarilo se deriva de un heterocíclo de 5 a 12 miembros que contiene uno o varios anillos aromáticos, y que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente se deriva de un heterociclo de 5 a 10 miembros, es decir, de un heterociclo de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros, de manera especialmente preferida de un heterociclo de 5 a 6 miembros. Preferentemente contiene uno, dos o tres heteroátomos, de manera especialmente preferida uno o dos heteroátomos. Son ejemplos de radicales heteroarilo: pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotíazo-lilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimídinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, o un derivado ben-zocondensado, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensado de estos radicales. Los radicales heteroarilo pueden estar sustituidos una o varias veces, preferentemente una, dos o tres veces, con radicales iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C8, especialmente alquilo Cx-C4, alcoxi Cx-C8, especialmente alcoxi C?-C4, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, metílendio-xi , etilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (C?-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, (RdO)2P(0), (RdO)2P(0) -O-, tetrazolilo. Tales radicales heteroarilo son, por ejemplo: 1-pirro-lilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, fenilpirrolilo tal como, por ejemplo, 4- ó 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-imxdazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, metilimidazolilo tal como, por ejemplo, l-metil-2-, -4- ó -5-imidazolilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1-tetrazolilo, 5- tetrazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, N-óxido-2-, 3- ó 4-piridilo, 2 -pirazinilo, 2 -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidínilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 5-indolilo, 2-indolilo sustituido tal como, por ejemplo, 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benciloxi-, 5-cloro- o 4, 5-dimetilo-2-indolilo, l-bencil-2- o 3-indolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-2 -indolilo, ciclohepta [b] -5 -pirrolilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo o 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3 -isoquinolilo o 4-isoquinolilo, l-hidroxi-3-isoquinolilo, (= 1-oxo-l, 2-dihidro-3 -isoquinolilo) , 2 -quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo o 2-benzo-tiazolilo. Son radicales de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados o completamente hidrogenados, por ejemplo: dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, pirrolidinilo, por ejemplo 2-, 3- ó 4- (N-metilpirrolidinilo) , piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, benzodioxolan-2-ilo. Los radicales heterocíclicos representados por el radical Het pueden estar sin sustituir en los átomos de carbono y/u átomos de nitrógeno del anillo, o bien pueden estar sustituidos una o varias veces, por ejemplo dos, tres, cuatro o cinco veces, con sustituyentes iguales o diferentes. Los átomos de carbono pueden estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo C?-C8, especialmence alquilo Cx-C4, alcoxi C?-C8, especialmente alcoxi Cx-C4, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, oxo, metilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi (Cx-C4) -carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, (RdO)2P(0), (Rd0) 2P (0) -O- , tetrazolilo. Los átomos de azufre pueden estar oxidados al sulfóxido o a la sulfona. Son ejemplos de radical Het: 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1-tetrazolilo, 1-dihidropiridin--1-ilo, tetrahidropiridin-1-ilo, 1 -pirrolidinilo, 1-piperidi-nilo, 1-piperazinilo, 1-piperazinilo sustituido en 4, 4-morfolinilo, 4 -tiomorfolinilo, l-oxo-4-tiomorfolinilo, 1, l-dioxo-4-tiomorfolinilo, perhidroazepin-1-ilo, 2 , 5 -dimetil - 1 -pirrolilo, 2, 6 -dimetil -1-piperidinilo, 3 , 3 -dimetil -4 -morfolinilo, 4 -isopropil -2 ,2,6, 6 -tetrametil -1--piperazinilo . Halógeno representa fluoro, cloro, bromo o yodo, especialmente fluoro o cloro. El radical alquileno divalente representado por R4, que puede estar sustituido con un radical de la serie de R?:LNH, cicloalquilo C9-C12, cicloalquil (C9-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-Cx2, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo C3-C12 y tricicloalquil (C6-Cx2) -alquilo CÍ - CB ) , puede representar, por ejemplo, los radicales -CH2-CH (NHR11) - o -CH^CHa-CHÍNHR11) -, cuyo grupo CH(NHRX1) está unido al radical Ea del grupo C0-N(Ra) -R4-Ea, o bien puede representar el radical -CH2-CH (NHR11) -CH2- . El radical alquileno divalente representado por R4 puede representar además, por ejemplo, el radical -CH(Cy)-, o bien puede representar el radical -CH (Cy) -CH2- , cuyo grupo CH2 está unido al radical Ea, y Cy representa cicloalquilo C9-C12, cicloalquil (C9-Cx2) -alquilo (Cx--C3) , bicicloalquilo C3-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx--C8) , tricicloalquilo C6-Cx2 o tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx-C8) . No obstante, en todos estos radicales mencionados a manera de ejemplo, pueden estar contenidos también radicales alquilo, por ejemplo radicales metilo, en lugar de uno o dos de los átomos de hidrógeno indicados.

El radical divalente de un aminoácido, iminoácido o aza- -aminoácido, que está representado por Rs o Rd, se obtiene de la manera usual en la química de péptidos a partir del aminoácido, iminoácido o aza-aminoácido correspondiente, s eliminando formalmente un átomo de hidrógeno de su grupo amino N-terminal o del grupo imino, y eliminando el grupo hidroxi del grupo de ácido carboxílico C-terminal. A través del enlace libre en el grupo amino o en el grupo imino así resultante, puede enlazarse este grupo mediante una unión 0 amida, como un péptido, con el grupo carbonilo del grupo vecino, estando enlazados los grupos amino N- terminales o grupos imino, contenidos en R5, al grupo CO del grupo C0-R5-R6-R7. Análogamente, el grupo carbonilo que se origina formalmente a partir del grupo de ácido carboxílíco por s eliminación del grupo hidroxi, está enlazado como un péptido a través de su enlace libre, y mediante una unión amida, con un átomo de nitrógeno del grupo vecino Rd o R7. Tal como se ha indicado anteriormente, los átomos de nitrógeno de las uniones amida, es decir los grupos C0-N(Rb) , a través de los 0 cuales está enlazado el grupo CO dei grupo C0-R5-R6-R7, con el grupo Rs, y a través de los cuales están enlazados entre sí los grupos Rs y Rs, son portadores de los sustituyentes Rb, que por ejemplo pueden representar hidrógeno o alquilo Cx-C4, por ejemplo metilo. 5 Los aminoácidos naturales y no naturales pueden presentarse en todas sus formas estereoquímicas, por ejemplo en la forma D, en la forma L o en forma de una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo en forma de un racemato. Son aminoácidos preferidos los a-aminoácidos y ß -aminoácidos , y son o especialmente preferidos los a-aminoácidos. Se mencionarán como aminoácidos que entran en consideración, de los cuales pueden derivarse Rs y Rd (véase Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volúmenes 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), por ejemplo: Aad, Abu, yAbu, ABz, 5 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, ?Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys , hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys , hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyi , Hyp, 3Hyp, He, Ise, Iva, Kyn, Lan , Len, Leu, Lsg, Lys, SLys, ?lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pee, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, ?Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tía, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, t-butilglicina (Tbg) , neopentilglicina (Npg) , ciclohexilgli-cina (Chg) , ciclohexilalanina (Cha), 2 - ienilalanina (Thia) , ácido 2 , 2-difenilaminoacético, ácido 2- (p-tolil) -2-fenilami-noacético, ácido 2 - (p-clorofenil) aminoacético . Si Rs y/o R6 representan el radical de un a-aminoácido natural o no natural, que lleva aún un átomo de hidrógeno en el átomo de carbono a, se da el radical divalente -N (Rb) -CH (SC) -CO- , en el cual SC representa la cadena lateral del a-aminoácido, es decir, por ejemplo, uno de los sustituyentes que están contenidos en la posición a de los a-aminoácidos sin ramificar en la posición a, anteriormente mencionados. Son ejemplos de cadenas laterales: radicales alquilo, por ejemplo el grupo metilo en la alanina, o el grupo isopropilo en la valina, el radical bencilo en la fenílalanina, el radical fenilo en la fenilglicina, el radical 4-aminobutilo en la usina, o el grupo hidroxícarbo-nilmetilo en el ácido aspártico. Tales cadenas laterales, y con ellas los aminoácidos, pueden agruparse, en el sentido de la presente invención, aparte de por su estructura química, por ejemplo también en base a sus propiedades físico-químicas; por ejemplo, pueden distinguirse las cadenas laterales lipófilas de las cadenas laterales hidrófilas, que contienen grupos polares. Son ejemplos de cadenas laterales lipófilas que pueden estar contenidas en aminoácidos representados por Rs y/o Rd: radicales alquilo, radicales arilalquilo o radicales arilo, por ejemplo radicales alquilo C-C3, radicales aril (C6-C?2) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituidos, y radicales arilo C6-Cx2 eventualmente sustituidos, siendo válidas para estos radicales las explicaciones anteriores.

Aza-aminoácidos son aminoácidos naturales o no naturales, en los cuales una unidad CH está reemplazada por un átomo de nitrógeno, por ejemplo en a-aminoácidos de estructura central Como radicales de iminoácídos entran especialmente en consideración radicales de heterociclos del siguiente grupo: ácido pirrolidin-2 -carboxílico; ácido piperidin-2 -carboxílico; ácido 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-2-carboxílico; ácido decahidroisoquinolin-3-carboxílico; ácido octahidroindol-2--carboxílico; ácido decahidroquinolin-2 -carboxílico; ácido octahidrociclopenta [b] pirrol-2 -carboxílico; ácido 2-azabiciclo [2.2.2] octano-3 -carboxílico; ácido 2-azabi-ciclo [2.2.1] heptano-3 -carboxílico; ácido 2 -azabiciclo-[3.1.0] hexano-3 -carboxílico; ácido 2 -azaespiro [4.4] nonano-3 --carboxílico; ácido 2 -azaespiro [4.5] decano-3 -carboxílico; ácido espiro (biciclo [2.2.1] heptano) -2 , 3 -pirrolidin-5 -carboxílico; ácido espiro (biciclo [2.2.2] octano) -2 , 3 -pírrolidin-5--carboxílico; ácido 2-azatriciclo[4.3.0.16'9] decano-3 -carboxílico; ácido decahidrociclohepta [b] pirrol-2 -carboxílico; ácido decahídrocicloocta [c] pirrol-2 -carboxílico; ácido octahidrociclopenta [c] pirrol-2-carboxílico; ácido octahidroisoindol-1--carboxílico; ácido 2 , 3 , 3a, 4 , 6a-hexahidrociclopenta [b] pirrol--2-carbox£lico; ácido 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 7a-hexahidroindol-2 -carboxílico; ácido tetrahidrotiazol-4-carboxxlico; ácido isoxa-zolidin-3 -carboxílico; ácido pirazolidin-3 -carboxílico; ácido hidroxipirrolidin-2 -carboxílico, todos los cuales pueden estar eventualmente sutituidos (véanse las fórmulas siguientes) : Los heterociclos que sirven de base a los radicales mencionados son conocidos, por ejemplo, a partir de los documentos US-A 4.344.949; US-A 4.374.847; US-A 4.350.704; EP-A 29.488; EP-A 31.741; EP-A 46.953; EP-A 49.605; EP-A 49.658; EP-A 50.800; EP-A 51.020; EP-A 52.870; EP-A 79.022; EP-A 84.164; EP-A 89.637; EP-A 90.341; EP-A 90.362; EP-A 105.102; EP-A 109.020; EP-A 111.873; EP-A 271.865 y EP-A 344.682. En los aminoácidos, iminoácidos y aza-aminoácidos naturales o no naturales, los grupos ácido pueden presentarse también como esteres o amidas, por ejemplo como esteres alquílicos ±-C4 tales como, por ejemplo, esteres metílicos, esteres etílicos, esteres isopropílieos , esteres isobutílicos o esteres t-butílicos, esteres bencílicos, amidas sin sustituir, metilamidas, etilamidas, semicarbazidas o ?-amino--alquil (C2-C8) -amidas . Los grupos funcionales de los aminoácidos, imínoácidos y aza-aminoácidos pueden estar protegidos. En el artículo de Hubbuch en Kontakte (Merck) 1979, número 3, páginas 14 a 23, y en el de Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, número 1, páginas 23 a 35, están descritos grupos protectores apropiados tales como, por ejemplo, grupos protectores uretano, grupos protectores de carboxilo y grupos protectores de cadena lateral. Se mencionarán en especial: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc , Z (N02) , Z (Hal , Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, t-butxlo, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt. Los compuestos de fórmula I pueden presentarse en formas estereoisómeras. Si los compuestos de fórmula I-contienen uno o varios centros de asimetría, éstos pueden tener, independientemente unos de otros, la configuración S o la configuración R. Pertenecen a la invención todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros y diastereómeros, y 5 mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas proporciones. Son objeto de la invención, por tanto, enantiómeros en forma enantioméricamente pura, tanto antípodas levorrota- torios como dextrorrotatorios , en forma de racematos y en 0 forma de mezclas de ambos enantiómeros en todas proporciones. En caso de presentarse una isomería cis-trans son objeto de la invención tanto la forma cis como la forma trans, y mezclas de estas formas. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse, si se desea, mediante separa-5 ción de una mezcla por métodos usuales, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización, mediante la utilización en la síntesis de sustancias de partida estereoquímicamente homogéneas, o mediante síntesis estereoselectiva. Eventualmente puede realizarse, antes de una separación de estereoisómeros, o una derivatización utilizando un reactivo quiral, y después pueden separarse mediante métodos usuales los compuestos diastereómeros obtenidos, por ejemplo mediante cristalización o cromatografía. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede realizarse en la etapa de los compuestos de fórmula 5 I, o bien en la etapa de un producto intermedio en el curso de la síntesis. En caso de estar presentes átomos de hidrógeno móviles, la presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I, por ejemplo tautómeros lacta-o ma/lactima. Si los compuestos de fórmula I contienen uno o varios grupos ácidos o básicos, son también objeto de la invención las correspondientes sales fisiológicamente o toxicológicamente tolerables, en especial las sales farmacéu-5 ticamente utilizables. Así, los compuestos de fórmula I que contienen uno o varios grupos ácidos, por ejemplo grupos ácido carboxílico o grupos ácido sulfónico, pueden presentarse en estos grupos, y utilizarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, en forma de sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo o sales amónicas. Son ejemplos de tales sales: sales sódicas, sales potásicas, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos . Los compuestos de fórmula I que contienen uno o varios grupos básicos, es decir, protonables, por ejemplo grupos amino, grupos amidino o grupos guanidino, pueden presentarse en estos grupos, y utilizarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, en forma de sus sales por adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma de sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido díetilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los compuestos de fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, pertenecen a la invención, además de las formas salinas antes bosquejadas, también sales internas o betaínas.

Las sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula I según procedimientos usuales, conocidos para el técnico, por ejemplo concentrándolos junto con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o agente dispersante, o también mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico, a partir de otras sales. La presente invención abarca también todas las sales de los compuestos de fórmula I que, a causa de su menor tolerancia fisiológica, no son directamente adecuadas para la utilización en medicamentos, pero entran en consideración, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para preparar sales fisiológicamente tolerables. La presente invención abarca, además, todos los solvatos de compuestos de fórmula- 1, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de fórmula í, por ejemplo esteres, profármacos y metabolitos activos . Los elementos estructurales individuales en la fórmula I tienen preferentemente los siguientes signi-ficados : W representa preferentemente Rx-A-C (R13) . A repreeenta preferentemente metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, ciciohexileno, fenileno, fenilenmetilo o fenilenetilo. Y representa preferentemente un grupo carbonilo. Z representa preferentemente N(R°) . B representa preferentemente el radical divalente metileno o el radical etileno (= 1, 2 -etileno) , en especial un radical metileno, pudiendo estar sin sustituir o sustituidos cada uno de los radicales. De manera especialmente preferida están sustituidos los dos radicales. Si un radical divalente metileno o radical etileno (= 1,2 -etileno) representado por B está sustituido, está preferentemente sustituido con un radical de la serie de alquilo Cx-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo Ca-C6, cicloalquilo C3-C8, especialmente cícloalquilo C5-C6, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C4) , especialmente cicloalquil (C3-C5) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C?0 eventualmente sustituido, aril (C3-C10) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo. De manera especialmente preferida está sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C8, especialmente alquilo C?-C6, cicloalquilo C5-C6, cicloalquil (C5-C6) -alquilo (C?-C4) , fenxlo, bencilo y feniletilo, y de manera muy especialmente preferida está sustituido con un radical alquilo Cx-C8, es decir, un radical alquilo de cadena lirreal o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en especial con un radical alquilo C?-C6. E y Ea representan preferentemente, con independencia uno de otro, R10CO. R, Ra y Rb, representan preferentemente, con independencia uno de otro, hidrógeno, alquilo C?-C6 o bencilo, en especial hidrógeno, metilo o etilo. Rc representa preferentemente hidrógeno, alquilo C?-C6, cicloalquilo cicloalquil (C5-C3) -alquilo (C?-C2) , fenilo eventualmente sustituido, o fenil-alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical fenilo. R° representa preferentemente hidrógeno, alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C?-C6) , bicicloalquilo C6-CX2, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C6) , trici-cloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (Cx-Cg) , arilo C6-C?2 eventualmente sustituido, aril (C6-C12) -alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (C?-C8) -CO, cicloalquil (C3-C?0) -CO, cicloalquil (C3-C?0) -alquil (C±-Ce) - CO , bicicloalquil (C6-C12) -CO, bicicloalquil (C6-C?2) -alquil (C?-C6) --CO, tricicloalquil (C6-C?2) -CO, tricicloalquil (C6-C12) --alquil (Cx-Cß) -CO, ax il (C6-C?2) -CO eventualmente sustituido, aril (Cg-C?2) -alquil (Cx-C6) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil (C?-Cß) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (Cx-C8) -S (O) n, cicloalquil (C3--C?0) -S (0)n, cicloalquil (C3-C10) -alquil ( Cx- C6) -S (0)n, bicicloalquil (C6-C?2) -S (0) n, bicicloalquil (C6-C?2) -alquil (C?-C6) -S (0) n, tricicloalquil (Cg- C12) -S (O) n, tricicloalquil ( C6-C?2) --alquil (C?-C5) -S (O) -., aril (C6-C12) -S (O) n eventualmente sxisti-tuido, aril (C6-C12) -alquil (C?-C6) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-S (O) n eventualmente sustituido, o heteroaril-alquil (Cx-C6) -S (O) n eventualmente susti-tuido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2. De manera especialmente preferida, R° representa alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (C?-C6) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (Cß-C?2) -alquilo (C?-C6) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C6) , arilo C6-C12 eventualmente sustituido, aril (Cd-C12) -alquilo (Cx--C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroaril -alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, de manera muy especialmente preferida aril (C6-C12) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, o heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, y de manera sumamente preferida aril (Cg-C12) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, especialmente aril (C5-C12) -alquilo (C?-C2) sin sustituir o sustituido una o varias veces en el radical arilo. R1 representa preferentemente X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX) -NH o X-NH-CH2. X y X1 representan preferentemente hidrógeno, alquil (Cx--C6) -carbonilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo, alquil (Cx-C18) --carboniloxi-alcoxi (C?-C3) -carbonilo o aril (C6-C?4) -alcoxi (C?~ -C6) -carbonilo, hidroxi, y X1 además R ' -NH-C (=N-R" ) , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los significados preferidos para X. R2, R2a y Rb, independientemente uno de otro, representan preferentemente hidrógeno o alquilo C?-C8, de manera especia-mente preferida hidrógeno. R3 representa preferentemente R1:LNH, cicloalquilo CXQ-CÍZ, cicloalquil (C?0-C?2) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C7-C?2, bicicloalquil (C7-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C?0-C?2, tricicloalquil (Cx0-C12) -alquilo (C?-C8) , CO-N (Ra) -R4-Ea o CO-R5--Rd-Het, de manera especialmente preferida R13-NH, bicicloalquilo C7-C?2, bicicloalquil (C7-C12) -alquilo (C?-C4) , tricicloalquilo C?o-C12 o tricicloalquil (C10-C?2) -alquilo (C?-C4) , CO-N(Ra) -R-Ea o CO-Rs-R6-Het, y de manera muy especialmente preferida RX1NH o CO-Rs-R6-Het . R4 representa preferentemente un radical alquileno C?-C4 divalente, de manera especialmente preferida un radical alquileno C?-C2 que está sustituido con un radical de la serie de R?:LNH, cicloalquilo C1Q - C12 , cicloalquil (C?0-C?2) -alquilo (Cx--C6) , bicicloalquilo C7-C12, bicicloalquil (C7-C12) -alquilo (C?~ -C6) , tricicloalquilo C10-C12 y tricicloalquil (C10-C12) -alqui-lo(Cx-C6) , y que adicionalmente puede estar sustituido con uno o dos radicales alquilo Cx-C4 iguales o diferentes; R5 representa preferentemente el radical divalente de un aminoácido natural o no natural , en donde pueden estar protegidos grupos funcionales libres, mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos, o bien pueden estar presentes como esteres o amidas, y en donde el átomo de nitrógeno del grupo amino N-terminal soporta un radical Rb. De manera especialmente preferida, el aminoácido representado por R5 es un a-aminoácido. R6 representa preferentemente un enlace directo. R10 representa preferentemente hidroxi, alcoxi C?-C6, aril (Ce-C10) -alcoxi (C?-C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C10 eventualmente sustituido, o alquil (Cx-C8) -carboniloxi-alcoxi (Cx-C6) . R11 representa preferentemente R12NH-C0, R14aO-CO, R14bC0, R14cS(0) o R1dS(0)2. R12 representa preferentemente arilo C6-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) , que también puede estar eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroa-rilo eventualmente sustituido, hetersaril-alquilo (C?-C8) , eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S. R13 representa preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C6 r cicloalquilo C3-C8 o bencilo, de manera especialmente prefe-rida alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C8 ó bencilo, siendo el radical metilo un radical alquilo muy especialmente preferido, representado por R13. R14a representa preferentemente heteroaril-alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S, de manera especialmente preferida el radical R15. R14b y R1 d representan preferentemente, con independencia uno de otro, aril (C6-C?0) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical ariio, heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15. R1c representa preferentemente alquilo C?-C10, aril(C6--Cx0) -alquilo (C?-C4) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, heteroaril-alquiio (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R14e representa preferentemente alquilo C?-C?0, arilo C6--C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-CX4) -alquilo (Cx-C8) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical R1S. R14f representa preferentemente aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquil (C9--C?2) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo Cg-C12. bicicloalquil (C6--C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C?2 o tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) . R1S representa preferentemente Rld-alquilo (C?-C3) o bien representa Rld, de manera especialmente preferida representa R16-alquilo (Cx) o bien representa Rld. R16 representa preferentemente el radical de un anillo monocíclico de 5 a 10 miembros, o bien el radical de un anillo bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros, estando estos anillos saturados o parcialmente insaturados, y pudiendo contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo estar sustituidos también con uno o varios radicales alquilo C?-C4 iguales o diferentes . Het representa preferentemente el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede ser aromático, estar parcialmente insaturado o estar saturado, y puede contener uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que evencualmence puede estar sustituí-do en los átomos de carbono y átomos de nitrógeno del anillo, pudiendo existir como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo, radicales Rs, RcCO o RcO-CO iguales o diferentes. De manera especialmente preferida Het representa un heterociclo que está saturado y que no contiene ningún heteroátomo adicional en el anillo, o bien contiene un heteroátomo adicional en el anillo, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre. Si en el grupo Het un átomo de nitrógeno del anillo soporta un radical RcO-CO, en este radical Rc tiene preferentemente un significado distinto de hidrógeno. Sí R3 representa R1:LNH, g representa preferentemente 1 y h representa preferentemente 0. Si R3 representa un radical cicloalquilo, bicicloalquilo o tricxcloalquilo, g representa preferentemente 0 ó 1 y h representa 1, de manera especialmente preferida g representa 0 y h representa 1. Si R3 representa CO-N (Ra) -R4-Ea o C0-Rs-Rd-R7, preferentemente g representa 0 y h representa 1. De los compuestos de fórmula I se prefieren aquellos compuestos en los cuales uno o varios de los radicales tienen significados preferidos, siendo objeto de la presente invención todas las combinaciones de significados preferidos de sustituyentes. Son compuestos especialmente preferidos de fórmula I, en especial, aquellos en los cuales, simultáneamente: W representa R1-A-C(R13), y en éste A representa un radical divalente de la serie de ciciohexileno, fenileno, fenilenme-tilo; Y representa un grupo carbonilo; Z representa N(R°); B representa un radical divalente metileno o etileno (= 1,2--etileno) , estando ambos radicales sin sustituir o sustituidos con un radical de la serie de alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C10 eventualmente sustituido, aril (Cg-C10) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente susti-tuido en el radical heteroarilo; E y Ea representan, independientemente uno de otro, R10CO; R, Ra y Rb, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo Cx-C3 o bencilo; Rc representa hidrógeno, alquilo Cx-Ce, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil {C3-C6) -alquilo (Cx-C2) , fenilo eventualmente sustituido, o fenil-aiquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical fenilo; R° representa alquilo C?-C8, cicloalquilo C5-C10, cicloalquil (C5-C?0) -alquilo (Cx-C4) , bicicloalquilo C-,- C12 , bicicloalquil ( C-J - CJ^ ) -alquilo ( C?-C4) , tricicloalquilo C10-C12, tricicloalquil (C10-C12) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C?2 eventualmente sustituido, aril (C6-C?2) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (Cx-C6) -CO, cicloalquil (C3--C10) -CO, cicloalquil (C3-C10) -alquil (Cx-C4) -CO, bicicloalquil (C7-C12) -CO, bicicloalquil (C7-C12) -alquil (C?-C4) --CO, tricicloalquil (Cx0-C?2) -CO, tricicloalquil (C10-C12) --alquil (Cx-C4) -CO, aril (Cg-C?2) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C12) -alquil (Cx-C4) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaríl-alquil (C?-C4) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (C?-Cg) -S (O) n, cicloalquíl (C3--C?0) -S (0)n, cicloalquil (C3-C?0) -alquil (C?-C4) -S (0)n, bicicloalquil (C7-C12) -S (O) n, bicicloalquil (C7-C?2) -alquil (C?-C4) -S (0) n, tricicloalquil (C?0-C?2) -S (O) n, tricicloalquil (C?0-C?2) -alquil (C?-C4) -S (O) n, aril (C6-C12) -S (0) n eventualmente sustituido, aril (C6-C12) -alquil (C?-C4) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-S (0) n eventualmente sustituido, o heteroaril-alquil (C?-C4) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2, -R1 representa X-NH-C(=NH), X-NH-C (=NX) -NH o X-NH-CH2; X representa hidrógeno, alquil (Cx-C6) -carbonilo, alcoxi (C1--C6) -carbonilo, alquil (C?-Ca) -carboniloxi-alcoxi (C?-C3) --carbonilo, aril (C6-C1) -alcoxi (C?-C6) -carbonilo, o hidroxi; R2, Ra y R2b, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C?-C8; R3 representa R1:LNH, cicloalquilo C?0-C?2, cicloalquil (C10-C12) --alquilo (Cx-C4) , bicicloalquilo C7-Cx2, bicicloalquil (C7-C?2) --alquilo (C?-C4) , tricicloalquilo C10-Cx2. tricicloalquil (Cx0--C12) -alquilo (C?-C4) , CO-N (Ra) -R4-Ea o CO-R5-Rd-Het ; R10 representa hidroxi, alcoxi C?-C6, aril (C6-C10) -alcoxi (C?-C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C10 eventualmente sustituido o alquil (C1-CB) --carboniloxi-alcoxi (C?-C3) ; R11 representa R1NH-CO, R14aO-CO, R1bCO, R14cS (O) o R1dS(0)2; R14a representa heteroaril-alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R14b y R14d representan, independientemente uno de otro, aril (C6-Cxo) -alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R14c representa alquilo Cx-Ce, aril (C6-Cx0) -alquilo (Cx-C2) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical R1S; R1S representa R16-alquilo (C?-C4) o bien representa R16; Rld representa el radical de un anillo monocíclico de 5 a 10 miembros, o bien el radical de un anillo bicxcl-ico o tricíclico de 6 a 14 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo estar sustituidos también con uno, dos, tres o cuatro radicales alquilo Cx-C4 iguales o diferentes ; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 ó 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede ser aromático, estar parcialmente insaturado o estar saturado, y puede contener uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido, pudiendo existir como sustitu-yentes sobre átomos de nitrógeno del anillo, radicales Rc, RcCO o RcO-CO iguales o diferentes, y sobre átomos de carbono uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C6, alcoxi C?-C3, trifluorometilo, fenilo y bencilo; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I muy especialmente preferidos aquellos en los cuales W representa R1-A-C(R13) y R13 representa alquilo C?-C6, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o cicloalquilo C3-C8; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I sumamente preferidos aquellos en los cuales, simultáneamente: R3 representa R1:LNH, cicloalquilo Cx0-C12, cicloalquil (Cxo-C?2) --alquilo (C1-C4) , bicicloalquilo C7-C12, bicicloalquil (C7-Cx2) --alquilo (C?-C4) , tricicloalquilo C10-C12, tricicloalquil (C10--Cxa) -alquilo (C?-C4) , CO-N (Ra) -R4-Ea O CO-Rs-R6-Het ; R11 representa R1S0-C0 o R1SS(0)2; R15 representa Rld-alquilo (C?-C3) o bien representa Rld; Rld representa el radical de un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, o bien el radical de un anillo bicíclico o tricí-clico de 6 a 12 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno y oxígeno, y pudiendo estar sustituidos también con uno, dos o tres radicales alquilo Cx-C4 iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I especialmente preferidos aquellos en los cuales, simultáneamente: W representa R^A-CÍR13); Y representa un grupo carbonilo; Z representa N(R°) ; A representa un radical divalente de la serie de ciciohexileno, fenileno y fenilenmetilo; B representa un radical metileno divalente que está sin sustituir o está sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C8, cicloalquilo C5-C8, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C?-C4) , fenilo eventualmente sustituido, fenil-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido, y heteroaril--alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarílo; E y Ea representan, independientemente uno de otro, R10CO; R, Ra y Rb, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C?-C4; R° representa alquilo Cx-C6, cicloalquilo C5-C6, cicloalquil (C3-C3) -alquilo (Cx-C2) , arilo C6- C12 eventualmente sustituido, aril (C6-C12) -alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (Cx-C6) -CO, cicloalquil (C3-C6) -CO, cicloalquil (C3-C6) -alquil (Cx-C2) -CO, aril (C6-C12) -CO eventualmente sustituido, aril (C3-C?2) -alquil (C?-C2) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, alquil (C?-C3) -S (O) n, cicloalquil (C3-C6) -S (0)n, cicloalquil (C5-C6) -alquil (Cx-C2) -S (0)n, aril (C3-C12) -S (0) n eventualmente sustituido, o aril (C6-C12) --alquil (C?-C2) -S (O) -. eventualmente sustituido en el radical arílo, -en donde n representa 1 ó 2; R1 representa H2N-C(=NH), H2N-C (=N-0H) , CH30-C0-NH-C (=NH) , H2N-C(=NH) -NH, o H2N-CH2; R2, R2a y R2b representan hidrógeno; R3 representa R1XNH, cicloalquilo C?0-C?2, cicloalquil (C10-C?2) --alquilo (C?-C3) , bicicloalquilo C7-C12, bicicloalquil (C7-C?2) --alquilo (C?-C3) , tricicloalquilo C?0-C?2, tricicloalquil (C10--C?2) -alquiló (C?-C3) , CO-N (Ra) -R4-Ea o C0-Rs-Rs-Het ; R10 representa hidroxi, alcoxi C?-C4, fenoxi, benciloxi o alquil (Cx- C4) -carboníloxi-alcoxi (C?-C4) ; R11 representa R1S0-C0 o R15S(0)2; R13 representa alquilo Cx-Cg, cicloalquilo C3-C7 o bencilo; R1S representa R16-alquilo (C?-C3) o bien representa Rld; 5 R1S representa el radical de un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, o bien el radical de un anillo bicíciico o tricíclico de 6 a 12 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno y o oxígeno, y pudiendo estar sustituidos también con uno, dos o tres radicales alquilo C?-C4 iguales ó diferentes; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que está saturado, y que eventualmente puede contener 5 un heteroátomo adicional en el anillo, de la serie de oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido una vez o dos veces con sustituyentes iguales o diferentes de la serie de alquilo Cx-C4, alcoxi C?-C4, trifluorometilo, fenilo y bencilo; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas 0 en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I preferidos de modo particularmente especial aquellos en los cuales, simultáneamente: W representa R1-A-C(R13), y en éste A representa el grupo 5 fenileno divalente; Y representa un grupo carbonilo; Z representa N(R°) ; B representa un radical metileno divalente que está sin sustituir o está sustituido con un radical de la serie de o alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil (C5-C3) -alquilo (C?-C4) , fenilo, bencilo o feniletilo; E representa R10CO; R, Ra y R , independientemente unos de otros, representan hidrógeno o alquilo C -C4; s R° representa alquilo C?-C6, aril (C6-C?2) -alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, alquil (Cx-C8) -S (0) 2 o aril (C5-C12) -S (O) 2 eventualmente sustituido en el radical arilo; R1 representa H2N-C(=NH), H2N-C (=N-OH) , CH30-CO-NH-C (=NH) , H2N-C(=NH) -NH O H2N-CH2; R2, R2 y R2b representan hidrógeno; R3 representa R^NH o CO-Rs-Het; R representa el radical divalente de un a-aminoácido natural o no natural, con una cadena lateral lipófila, en donde pueden estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos, o bien pueden estar presentes como esteres o amidas, y en donde el átomo de nitrógeno del grupo amino N-terminal, soporta un radical Rb; R10 representa hidroxi, alcoxi C?-C4, fenoxi, benciloxi o alquil (C?-C) -carboníloxi-alcoxi (C?-C4) ; R11 representa R1S0-C0 o R15S(0)2; R13 representa alquilo C?-C5; R1S representa R16-alquilo (C?-C3) o bien representa R16; Rld representa el radical de un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, o bien el radical de un anillo bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxigeno y nitrógeno, y pudiendo estar sustituidos también con uno o dos radicales alquilo C?-C4 iguales o diferentes; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que está saturado, y que eventualmente puede contener un heteroátomo adicional en el anillo, de la serie de oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido una o dos veces con radicales alquilo C?-C4 iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . Son compuestos de fórmula I preferidos de modo muy particularmente especial aquellos en los cuales, simultánea- mente : W representa R1-A-C (R13) , y en éste A 'representa el grupo fenileno divalente; Y representa un grupo carbonilo ,-= Z representa N(R°) ; B representa un radical metileno divalente que está sin sustituir o está sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C6, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Cx-C4) , fenilo, bencilo o feniletilo; 0 E representa R10CO; R, Ra y Rb, independientemente unos de otros, representan hidrógeno o metilo; R° representa alquilo Cx-C6 o arii (C6-C12) -alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo ; 5 R1 representa H2N-C(=NH), H2N-C ( =N-OH) , CH30-CO-NH-C (=NH) , H2N-C(=NH) -NH, o H2N-CH2; R2, R2a y R2b representan hidrógeno; R3 representa RX1NH o C0-Rs-Het; Rs representa el radical divalente de un a-aminoácido natural o o no natural, con una cadena lateral lipófila, en donde pueden estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos, o bien pueden estar presentes como esteres o amidas, y en donde el átomo de nitrógeno del grupo amino N-terminal soporta un 5 radical R; R10 representa hidroxi, alcoxi Cx-C4, fenoxi, benciloxi o alquil (C?-C4) -carboniloxi-alcoxi (C?-C4) ; R11 representa R1S0-C0; R13 representa alquilo C?-C6; o R15 representa R16 o R16-CH2; R15 representa ciclopentilo, ciciohexilo, 1 -adamantilo, 2 -adamantilo o noradamantilo; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del 5 anillo, que está saturado, y que eventualmente puede contener un átomo de oxígeno en calidad de heteroátomo adicional en el anillo, y que puede estar sustituido una o dos veces con radicales alquilo C?-C4 iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . En general se prefieren compuestos de fórmula I que en los centros de quiralidad, por ejemplo en el átomo de carbono quiral que soporta los radicales R2 y R3, y/o en el centro W del heterociclo anular de 5 miembros de la fórmula I, tienen una configuración uniforme. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, mediante condensación de fragmentos de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, en donde, en las fórmulas II y III, los grupos W, Y, Z, B, E, R, R2, R2a, R2b y R3, así como g y h, están definidos como se ha indicado antes, o también pueden estar contenidos grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G representa hidroxicarbonilo, alcoxi -carbonilo o derivados activados de ácido carboxílico tales como cloruros de ácido o esteres activos. Cuando deben prepararse compuestos de fórmula I en los cuales R3 representa en la fórmula I C0-N(Ra) -R4-Ea o CO-Rs-R6-R7, en los compuestos de fórmula III el radical R3 puede representar también, por ejemplo, un grupo hidroxicarbonilo presente en forma protegida, y sólo después de la condensación de los compuestos de fórmulas II y III se construye el grupo R3 deseado, en uno o varios pasos de condensación adicionales . Para la condensación de los compuestos de fórmula II con los de fórmula III se utilizan ventajosamente los métodos de copulación de la química de péptidos en sí absolutamente conocidos para el técnico (véase por ejemplo Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volúmenes 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Como agentes condensantes entran en consideración, por ejemplo, carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida o diisopro-pilcarbodiimida, el tetrafluoroborato de O- ( (ciano (etoxicarbonil) metilen) amino) -N, N, N1 , N1 -tetrametiluronio (TOTU) o el anhídrido de ácido propilfosfónico (PPA) . Por regla general es necesario que en la condensación los grupos amino presenil tes y que no reaccionen, estén protegxdos por grupos protectores reversibles. Lo mismo es válido para grupos carboxílo que no participen en la reacción, los cuales pueden encontrarse durante la condensación preferentemente como esteres de alquilo C -C6 , por ejemplo esteres t-butílicos, o como esteres bencílicos. No es necesario un grupo protector de grupos amino si los grupos amino se encuentran aún en forma de precursores, por ejemplo como grupos nitro o grupos ciano, y sólo se forman, por ejemplo mediante hidrogenación, tras la copulación. Después de la copulación se escinden de manera adecuada los grupos protectores presentes. Por ejemplo, los grupos N02 (proteción de guanidino) , grupos bencíloxicarboni-•lo y esteres bencílicos se eliminan por hidrogenación. Los grupos protectores del tipo t-butilo se escinden de manera acida, mientras ^que el radical 9-fluorenilmetiloxicarbonilo se elimina mediante aminas secundarias. Los compuestos de fórmula II en los cuales W representa R1-A-C(R13), Y representa un grupo carbonilo y Z representa NR°, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar primeramente compuestos de fórmula IV O R-—A' 13 ~R (IV) en una reacción de Bucherer para proporcionar compuestos de fórmula V en la cual, así como en la fórmula IV, R1, R13 y A están definidos tal como se ha indicado antes (H.T. Bucherer, V.A. Líeb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Los compuestos de fórmula VI, en la cual R1, R13, A, B y G están definidos tal como se ha indicado antes, pueden obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar en primer lugar los compuestos de fórmula V con un reactivo alquilante, que introduce en la molécula el radical -B-G. La reacción de compuestos de fórmula VI con un segundo reactivo de fórmula R°-LG, en la cual R° tiene los significa- dos antes indicados y LG constituye un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo halógeno, en especial cloro o bromo, alcoxi C?-C4, fenoxi eventualmente sustituido, o un grupo saliente heterocíclico tai- como por 5 ejemplo imidazolilo, conduce a los correspondientes compuestos de fórmula II. Estas reacciones pueden llevarse a cabo de manera análoga a métodos conocidos, habituales para el técnico. Según el caso en particular puede aplicarse aquí, como en todos los pasos de la síntesis de los compuestos de :o fórmula I, el bloquear temporalmente, mediante una estrategia de grupos protectores adaptada al problema de síntesis, grupos funcionales que podrían conducir a reacciones secundarias o reacciones indeseadas, lo cual es conocido para el técnico. Por lo que se refiere a la preparación de los :5 compuestos de fórmula V y VI en forma racémica y en forma enantioméricamente pura, se hace referencia aquí especialmente a las ejecuciones correspondientes en el documento WO-A 96/33976, que son parte componente de la presente divulgación. 20 Si W representa R1-A-CH=C, este elemento estructural puede ser introducido, por ejemplo, condensando de manera análoga a métodos conocidos un aldehido con un heterociclo de anillo de 5 miembros, el cual contiene un grupo metileno en la posición correspondiente al grupo W. 25 Los compuestos de amino de fórmula III pueden construirse según procedimientos estándar o de manera análoga a éstos, a partir de compuestos de partida que son comerciales o bien se pueden obtener según o de manera análoga a metódicas de la bibliografía . 3o Los compuestos de fórmula I en los cuales el heterociclo amular de 5 miembros constituye un anillo de imidazolidina sustituido con dioxo o tioxo-oxo, en donde W representa R1-A-C(R13), pueden obtenerse también como sigue: Mediante reacción de a-aminoácidos o a-aminoácidos N-sustituidos, o preferentemente sus esteres, por ejemplo los esteres metílicos, esteres etílicos, esteres t-butílicos o ésteres bencílicos, que se pueden obtener de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo un compuesto de fórmula VII, en la cual R°, R1, R13 y A están definidos tal como se ha indicado antes, con un isocianato o isotiocianato, por ejemplo de fórmula VIII en la cual B, E, R, R2, R2a, Rb, R3, g y h están definidos tal como Be ha indicado antes, y U representa isocianato o isstiocianato, se obtienen derivados de urea o derivados de tiourea, por ejemplo de fórmula IX, para los cuales son válidas las definiciones antes indicadas y en la cual V significa oxígeno o azufre, y que por calentamiento con ácido, y con saponificación de las funciones éster, se ciclizan a compuestos de fórmula la en la cual V significa oxígeno o azufre, W representa R1-A-C(R13) y para los demás son válidos los significados antes indicados. La ciclización de los compuestos de fórmula IX para proporcionar los compuestos de fórmula la puede realizarse también mediante tratamiento con bases en disolventes inertes, por ejemplo mediante tratamiento con hidruro sódico en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida.

Durante la ciclización pueden bloquearse grupos guanidi-no mediante grupos protectores, por ejemplo N02. Los grupos amino pueden presentarse en forma protegida o, por ejemplo, aún como función N02 o función ciano, que más adelante pueden ser reducidos para proporcionr el grupo amino o, en el caso de grupo ciano, pueden ser transformados también en el grupo formamidino . Los compuestos de fórmula I en los cuales el heterociclo de anillo de 5 miembros constituye un anillo de imidazolidina sustituido con dioxo o tioxo-oxo, en donde W representa R1-A-C(R13), pueden obtenerse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con un isocianato o isotiocianato de fórmula X (X) en la cual B y U están definidos tal como se ha indicado antes para la fórmula VIII, y Q significa un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo alcoxi C?-C4 tal como metoxi, etoxi o t-butoxi, un grupo ariloxi C6-C14, por ejemplo fenoxi, o un grupo aril (C6-CX4) -alcoxi (C?-C4) , por ejemplo benciloxi. En este caso se obtiene un compuesto de fórmula XI en la cual V, A, B, Q, R°, R1 y R13 están definidos tal como se ha indicado antes para las fórmulas IX y X, el cual compuesto es ciclizado después bajo la influencia de un ácido o de una base, tal como se ha descrito antes para la ciclización de compuestos de fórmula IX, para proporcionar un compuesto de fórmula XII, en la cual W representa R1-A-C(R13) y V, B, Q y R° están definidos tal como se ha indicado antes para las fórmulas la y X. A partir del compuesto de fórmula XII, por hidrólisis del grupo CO-?r al ácido carboxílico COOH y la subsiguiente copulación con un compuesto de fórmula III, tal como se ha descrito anteriormente para la copulación de los compuestos de fórmulas II y III, se obtiene un compuesto de fórmula la. También aquí pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, durante la ciclización. Otro método para preparar compuestos de fórmula la es, por ejemplo, la reacción de compuestos de fórmula XIII, en la cual W representa R1-A-C(R13) y para lo demás son válidas las definiciones antes indicadas, con fosgeno, tiofosgeno o equivalentes correspondientes (de manera análoga a S. Goldschmidt y M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 y C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439). La transformación de una función amino en la función guanidino puede realizarse con los siguientes reactivos: 1. O-metilisourea (S. Weiss y H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) , 617-618) 2. S-metilisotiourea (R.F. Borne, M.L. Forrester y I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776) 3. Nitro-S-metilisotiourea (L.S. HafneryR.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57) 4. Acido formamidinosulfónico (K. Kim, Y.-T. Lin y H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186) 5. Nitrato de 3 , 5-dimetil-l-pirazolíl-formamidinio (F.L. Scott, D.G. O ' Donovan y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) , 4053-4054) 6. N, N' -di-t-butiloxicarbonxl-S-metil-isotiourea (R.J. Bergeron y J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703) 7. N-alcoxicarbonil- , N, N' -dialcoxicarbonil-v N-alquilcarbo-nil- y N,N' -dialquilcarbonxl -S-metil-isotiourea (H. Wollwe-ber, H. Kólling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz y H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542) . Las amidinas pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de ciano mediante adición de alcoholes (por ejemplo metanol o etanol) en un medio anhidro ácido (por ejemplo dioxano, metanol o etanol) y subsiguiente aminólisis, por ejemplo tratamiento con amoníaco en alcoholes tales como, po?- ejemplo, isopropanol, metanol o etanol (G. Wagner, P. Richter y Ch. Garbe, Pharmazxe 29 (1974) , 12-55) . Otro método para preparar amidinas es la adición de H2S al grupo ciano, seguido de una metilación de la tioamida resultante y subsiguiente reacción con amoníaco (patente de DDR número 235.866) . También puede adicionarse al grupo ciano hidroxilamina, con lo cual resultan N-hidroxiamidinas, gue luego también pueden ser transformadas en las amidinas, si se desea, por ejemplo mediante hidrogenación. En cuanto a la preparación de compuestos de fórmula I se hace referencia además en todo su contenido al documento WO-A-96/33.976 y las siguientes memorias, en las cuales se describen compuestos con efecto inhibidor de la agregación de trombocitos: WO-A-94/21607, WO-A- 95/14008 , EP-A-449.079 , EP-A-530.505 (US-A-5.389.614) , WO-A-93/18057, EP-A-566.919 (US-A-5.397.796) , EP-A-580.008 (US-A-5.424.293 ) y EP-A-584.694 (US-A-5.554.594 ) . Los compuestos de fórmula I son valiosas sustancias medicamentosas, que son apropiadas, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de afecciones inflamatorias, afecciones alérgicas o asma. Los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables pueden ser administrados de acuerdo con la invención a animales, preferentemente mamíferos, y en especial a seres humanos, como medicamentos para la terapia o profilaxis . Pueden ser administrados solos tal cual, en mezclas de unos con otros, o en forma de preparados farmacéuticos que permiten la aplicación por vía enteral o por vía parenteral y que contienen como ingrediente activo, junto a sustancias excipientes y/o sustancias aditivas farmacéuticamente inocuas usuales, una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Son también objeto de la presente invención, por tanto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como medicamentos, el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para preparar medicamentos para la terapia y profilaxis de las enfermedades descritas anteriormente o en lo que sigue, por ejemplo para la terapia y profilaxis de afecciones inflamatorias, así como el uso de compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables en la terapia y profilaxis de estas enfermedades. Son objeto de la presente invención, además, preparados farmacéuticos que contienen, junto a sustancias excipientes y/o sustancias aditivas farmacéuticamente inocuas usuales, una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables . Los medicamentos pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones. La administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o para infusión, microcápsulas o varillas, o por vía percutánea, por ejemplo en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o por otra vía, por ejemplo en forma de nebulizaciones nasales o mezclas de aerosol. La preparación de los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención se efectúa de manera en sí conocida, utilizándose junto al compuesto o compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables, sustancias excipientes inorgánicas u orgánicas, farmacéuticamente inertes. Para preparar pildoras, comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Las sustancias excipientes para cápsulas de E gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Como sustancias excipientes para px_eparar soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o bien emulsiones o jarabes, son apropiados, por ejemplo, agua, 0 alcoholes, glicerina, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Como sustancias excipientes para' microcápsulas, implantes o varillas son apropiados, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,5 a 90% en s peso, aproximadamente, de compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables . Además de sustancias activas y sustancias excipientes, los preparados farmacéuticos pueden contener también sustancias aditivas tales como, por ejemplo, cargas, agentes 0 disgregantes, aglutinantes, lubricantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes o aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras , y además disolventes o inductores de la disolución o agentes para conseguir un 5 efecto de depósito, así como sales para modificar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes . Pueden contener también dos o más compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Pueden contener, además, junto a al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales o fisiológicamente tolerables, otra u otras más sustancias terapéuticamente o profilácticamente activas, por ejemplo sustancias con efecto inhibidor de la inflamación. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,2 a 500 mg, preferentemente 1 a 100 mg de sustancia activa de fórmula I s y/o sus sales fisiológicamente tolerables. Los compuestos de fórmula I tienen la capacidad de inhibir procesos de interacción célula-célula y célula--matriz, en los cuales intervienen acciones mutuas entre VLA-4 y sus iigandos . La eficacia de los compuestos de fórmula I puede verificarse, por ejemplo, en una determinación en la cual se mide la unión de células que poseen el receptor VLA-4, por ejemplo leucocitos, a ligandos de este receptor, por ejemplo VCAM-1, que para ello pueden prepararse también, ventajosamente, por medio de ingeniería genética. Los detalles de tal determinación se describen con mayor amplitud más adelante. En particular, los compuestos de fórmula I tienen la capacidad de inhibir la adhesión y la migración de leucocitos, es decir, la adhesión de leucocitos a células endoteliales que está regulada - tal como se ha explicado antes - a través del mecanismo de adhesión VCAM-l/VLA-4. Por tanto, además de como sustancias inhibidoras de la inflamación, los compuestos de fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables son adecuados en general para la terapia y profilaxis de enfermedades que se basan en la interacción entre el receptor VLA-4 y sus ligandos, o bien enfermedades que pueden ser influidas por una inhibición de esta interacción, y en especial son adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades que al menos en parte están causadas por un grado indeseado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o bien están relacionadas con ello, o para cuya prevención, alivio o curación debe disminuirse la adhesión y/o migración de leucocitos. Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como sustancias inhibidoras de la inflamación en manifestaciones inflamatorias del origen más diverso. Encuentran aplicación, por ejemplo, para la terapia ~o profilaxis de la artritis reumatoide, de la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerativa) , del lupus eritematoso sistémico, o para la terapia o profilaxis de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central tales como, por ejemplo, la esclerosis múltiple, para la terapia o profilaxis del asma o de alergias, por ejemplo alergias del tipo retardado (alergias del tipo IV) . Son apropiados demás para la terapia y profilaxis de afecciones cardiovasculares, de la arterioesclerosis, de restenosis, para la terapia o profilaxis de diabetes, para impedir el deterioro de órganos trasplantados, para inhibir el crecimiento tumoral o la metástasis tumoral en distintas malignidades, para la terapia de la malaria y de otras enfermedades en las cuales parece aplicable para su prevención, alivio o curación, un bloqueo de la integrina VLA-4 y/o una influencia sobre la actividad de los leucocitos, En el uso de los compuestos de fórmula I, la dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual, se debe adaptar en cada caso particular a los datos individuales. La dosis depende, por ejemplo, del compuesto empleado o del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, o bien de si se trata de un estado morboso agudo o crónico, o bien sí se trata de profilaxis. En el caso de la administración por vía oral, para conseguir resultados eficaces está indicada por regla general, en un adulto de unos 75 kg de peso, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente 0,1 a 10 mg/kg, en especial 0,3 a 2 mg/kg (en cada caso por kilogramo de peso corporal) . En el caso de la administración por vía intravenosa, la dosis diaria asciende por regla general a aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferentemente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede dividirse, en especial en el caso de la administración de cantidades mayores, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4, administraciones parciales. Eventualmente puede hacerse necesario, según el comportamiento individual, desviarse de la dosis diaria indicada, hacia arriba o hacia abajo. Son también objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I para inhibir la adhesión y/o migración de leucocitos, o bien para inhibir el receptor VLA-4, y el uso de los compuestos de fórmula I para preparar medicamentos para ello, es decir, medicamentos para la terapia o profilaxis de enfermedades en las cuales la adhesión de leucocitos y/o la migración de leucocitos presentan un grado índeseado, o de enfermedades en las cuales intervienen procesos de adhesión dependientes del VLA-4, así como el uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables en la terapia y profilaxis de tales enfermedades. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden emplearse además con fines diagnósticos, por ejemplo en diagnósticos in vitro, y como agentes auxiliares en investigaciones bioquímicas en las cuales se pretenda un bloqueo del VLA-4 o una influencia sobre interacciones célula-célula o célula-matriz. Pueden servir, además, como productos intermedios para preparar otros compuestos, en particular otras sustancias activas medicamentosas, que se puedan obtener a partir de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, mediante modificación o introducción de radicales o grupos funcionales .

Ejemplos Los compuestos fueron identificados mediante espectros de masas (MS) y/o espectros de NMR. Los compuestos que fueron purificados por cromatografía utilizando un eluyente que contenía por ejemplo ácido acético o ácido trifluoroacético, y a continuación fueron liofilizados, contenían parcialmente aún, dependiendo de la ejecución del proceso de liofilización, el ácido procedente del eluyente, y se encontraban por tanto, parcial o totalmente, en forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en forma de la sal de ácido acético o de la sal de ácido trifluoroacético.

Significados de las abreviaturas: DMF N,N-Dimetilformamida THF Tetrahidrofurano DCC N,N' -Diciclohexilcarbodiimida HOBt 1-Hidroxibenzotriazol HOOBt 3 -Hidroxi-4-oxo-3 , 4 -dihidro- 1, 2 , 3 -benzotriazina Ejemplo 1 Acido (S) -3- ( ( (R, S) -4- (4- (amino- imino-metil) -fenil) -3-bencil--4 -metil-2, 5-dioxoim?dazolidin-l-ii) -acetilamino) -2 - (1-ada-mantilmetiloxicarbonilamino) -propiónico la) (R, S) -4 - (4-Cíanofenil) -4 -metil-2 , 5-dioxoimidazolidina En 600 ml de una mezcla de 50% de etanol y 50% de agua se disolvieron 20 g (138 milimoles) de p-acetilbenzonitrilo, 115,6 g de carbonato amónico (1,21 moles) y 11,6 g de cianuro potásico (178 milimoles) . Se agitó a 55°C durante 5 horas la mezcla, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. Se ajustó la solución a un valor de pH de 6,3 con ácido clorhídrico 6 N, y a continuación se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Se filtró con succión el precipitado, se lavó con agua, y se secó en alto vacío sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 22,33g (75%) . lb) Ester metílico de ácido ( (R,S) -4- (4-cianofenil) -4-metil--2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acético En 110 ml de metanol absoluto se disolvieron, bajo nitrógeno, 1,068 g de sodio (46,47 milimoles) . A la solución clara se añadieron 10 g de (R, S) -4- (4-cianofeníl) -4-metil--2, 5-dioxoimidazolidina (46,47 milimoles) y se hizo hervir a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se añadieron 7,75 g (46,68 milimoles) de yoduro potásico y se añadió gota a gota, en el transcurso de una hora, una solución de 4,53 ml de cloroace-tato de metilo (51,3 milimoles) en 5 ml de metanol. Se calentó a ebullición durante 6 horas, se dejó reposar a temperatura ambiente durante un noche, y se concentró. Se cromatografió el residuo oleoso sobre gel de sílice, con cloruro de metileno/acetato de etilo (9:1). Rendimiento: 8, 81 g (66%) . le)-. Ester metílico de ácido ( (R, S) -4- (4-cianofenil) -3 -bencil --4 -metil-2, 5-dioxoímidazolidin-l-il) -acético A una solución de 4,5 g (15,7 milimoles) de éster metílico de ácido ( (R, S) -4- (4-cianofenil ) -4-metil-2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il) -acético en 25 ml de DMF absoluta se añadieron, bajo argón y a 0°C, 754 mg (17,27 milimoles) de hidruro sódico, se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron 2,05 ml (17,27 milimoles) de bromuro de bencilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó en vacío el disolvente, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, con heptano/acetato de etilo (7:3). Tras concentrar las fracciones con producto se obtuvieron 9,81 g (76%) de compuesto del título. ld) Hidrocloruro de éster metílico de ácido ((R,S)-4-(4--amino-imino-metil) -fenil) -3 -bencil -4 -metil -2, 5-dioxoimidazo-lidin-l-il) -acético Se enfrió a 0°C una suspensión de 4,42 g (11,7 milimoles) de éster metílico de ácido ( (R, S) -4- (4-cianofenil) -3--bencil-4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acético en 80 ml de etanol absoluto. Se introdujo en la suspensión ácido clorhídrico gas seco, manteniendo la temperatura" siempre por debajo de 10°C, hasta que en el espectro IR dejó de aparecer la banda de nitrilo. Se concentró a la mitad la solución etanólica, y se añadió 1 litro de dietiléter. Se concentró en vacío la suspensión y se secó -en alto vacío el residuo. Se disolvió en 60 ml de isopropanol absoluto el producto intermedio así obtenido, y se añadieron, a 50°C, 13,7 ml de una solución 1,9 N de amoníaco en isopropanol. Después de agitar durante 5 horas a 50 °C se enfrió la mezcla de reacción, y se vertió en 1 litro de dietiléter. Se filtró con succión el precipitado, se concentró el filtrado, se unieron ambos residuos, y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (9:1:0,1:0,1). Se obtuvieron 2,94 g (64%) de compuesto del título. le) Hidrocloruro de ácido ( (R, S) -4- (4-amino-imino-metil) -fenil) -3 -bencil -4 -metil -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acético Se calentaron a reflujo durante 5 horas 2,82 g (7,2 milimoles) de hidrocloruro de éster metílico de ácido ( (R,S) --4- (4 -amino- imino-metil) -fenil) -3 -bencil-4-metil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-1-il) -acético en 60 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se concentró en vacío la solución, se diluyó el residuo con agua, y se liofilizó. Se obtuvieron 1,885 g (63%) de compuesto del título. if) Ester t-butílico de ácido (S) -3 -amino-2-benciloxicarbo-nilaminopropiónico En un autoclave se agitaron durante 3 días, a una presión de N2 de 20 atmósferas, 10 g (42 milimoles) de ácido (S) -3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico en una mezcla de 100 ml de dioxano, 100 ml de isobutileno y 8 ml de H2S04 concentrado. Se eliminó por soplado el isobutileno en exceso, y a la solución remanente se añadieron 150 ml de dietiléter y 150 ml de solución saturada de NaHC03. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa 2 veces, cada vez con 100 ml de dietiléter. Se lavaron dos veces las fases orgánicas reunidas, cada vez con 100 ml de agua, y se secaron sobre Na2S04. Tras eliminar el disolvente en vacío se obtuvieron 9,58 g (78%) de compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido. lg) Ester t-butílico de ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino--3 -t-butoxicarbonilamino-propiónico A una solución de 10 g (34 milimoles) de éster t-butílico de ácido (S) -3 -amino-2 -benciloxicarbonilamino-propiónico en 600 ml de THF/agua (2:1) se añadieron, a 0°C, 8,9 g (40,8 milimoles) de dicarbonato de di-t-butilo, y a continuación, en porciones, NaOH 1 N, de manera que el pH de la solución se mantuvo entre 9 y 10 (consumo de NaOH 1 N: 32 ml) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente se añadió 1 litro de agua y se extrajo 3 veces con dietiléter. Tras secar sobre sulfato sódico, filtrar y eliminar el disolvente en vacío, se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Se obtuvieron 13,19 g (98%) de compuesto del título. lh) Hidrocloruro de éster t-butílico de ácido (S) -2-amino-3--t-butoxicarbonilamino-propiónico Se hidrogenaron en metanol/HCl, sobre Pd/C al 10%, 13,1 g de éster t-butxlico de ácido (S) -2-benciloxicarbo-nilamino-3-t-butoxicarbonilamino-propiónico. Al cabo de 1,5 horas se filtró, y se concentró en vacío el filtrado. Se obtuvieron 9,77 g (99%) de compuesto del título en forma de sólido incoloro. li) Ester t-butílico de ácido (S) -2- (1-adamantilmetiloxicar-bonilamino) -3 -t-butoxicarbonilamino-propiónico Se agitó durante 1,5 horas a 50°C una solución de 10,9 g (65,4 milimoles) de 1- (hidroximetil) -adamantano y 10,6 g (65,4 milimoles) de carbonildiimidazol en 60 ml de THF. Se añadieron 9,7 g (32,7 milimoles) de hidrocloruro de éster t-butílico de ácido (S) -2-amino-3 -t-butoxicarbonilamino-pro-pióníco en 25 ml de THF, y 5,6 ml (32,7 milimoles) de diiso-propil-etilamina, se agitó durante 4 horas a 60°C, y se dejó reposar durante una noche a temperatura ambiente. Se eliminó en vacío el disolvente, y se cromatografió el residuo a través de gel de sílice, con heptano/acetato de etilo (7:3) .

Se obtuvieron 8,7 g (59%) de compuesto del título en forma de aceite incoloro. lj) Ester t-butílico de ácido (S) -2 - (1-adamantilmetiloxicar-s bonilamino) -3 -amino-propiónico Una solución de 8,7 g (19,22 milimoles) de éster t-butílico de ácido (S) -2- (1-adamantilmetiloxicarbonilamino) - -3-t-butoxicarbonilamino-propiónico en 180 ml de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) se vertió, tras 1 o minuto, en 1,5 litros de solución de NaHC03 enfriada con hielo, se extrajo tres veces con diclorometano la mezcla, y a continuación se aecaron sobre sulfato sódico las fases de diclorometano reunidas. Tras filtrar y eliminar en vacío el disolvente "se obtuvieron 6,35 g (94%) de compuesto del título s en forma de sólido incoloro. lk) Acido (S) -3- ( ( (R,S) -4- (4-amíno-imino-metil) -fenil) -3- -bencil-4 -metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -2- - (l-adamantilmetiloxicarbonilamino) -propiónico 0 En 5 ml de DMF se suspendieron 417 mg (1 milimol) de hidrocloruro de ácido ( (R,S) - (4- (4-amino-imino-metil) -fenil) - -3-bencil-4-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin- 1-il) -acético y 163 mg (1 milimol) de HOOBt, y a 0°C se añadieron 220 mg (1,1 milimoles) de DCC. Se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 1 s hora a temperatura ambiente, y se añadieron a continuación 353 mg (1 milimol) de éster t-butílico de ácido (S)-2-(l- -adamantilmetiloxicarbonilamino) -3 -amino-propiónico y 11,7 µl (0,9 milimoles) de N-etilmorfolina, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se dejó reposar una noche a o temperatura ambiente. Después de filtrar se concentró en vacío el filtrado y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/ácido acético glacial/agua (9:1:0,1:0,1) . Tras concentrar las fracciones con producto se disolvió el residuo en 4 ml de ácido trifluoroacético de 90%, 5 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético, se distribuyó el residuo entre dietiléter y agua, se concentró la fase acuosa, y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/ácido acético glacial/agua (9:1:0,1:0,1) y subsiguiente HPLC preparativa sobre RP-18. Tras concentrar las fracciones con producto y liofilizar se obtuvieron 26,3 mg (4%) de compuesto del título. FAB-MS: 659,4 (M+H) + Ejemplo 2 Acido (S) -3- ( (S) - (4- (4-amino-hidroximino-metil) -fenil) -3- (2--naftil-metil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilami-no) -2- (l-adamantilmetxloxicarbonilamino) -propiónico 2a) Ester 2-naftil-metílico de ácido ( (S) -4- (4-cianofenil) --3- ( 2 -ñaf il-metil) -4 -metil-2, 5 -dioxoimidazol idin- 1 - il ) --acético A una solución de 13,66 g (50 milimoles) de ácido ( (S) --4- (4-cianofenil) -4-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acético en 100 ml de DMF absoluta se añadieron, enfriando con hielo, 5,28 g (110 milimoles) de hidruro sódico. Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente se añadieron, en el transcurso de 1 hora, 24,3 g (110 milímoles) de 2 -bromometil-naftaleno. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, y después se vertió en una mezcla de acetato de etilo/agua. Después de separar las fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron dos veces con agua las fases orgánicas reunidas, y se secaron sobre sulfato magnésico. Tras filtrar y eliminar el disolvente en vacío se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con hepta- no/acetato de etilo (2:1) . Se obtuvieron 8,51 g (56%) de = compuesto del título. 2b) Ester 2-naftil -metílico de ácido ( (S) -4 - (4-amino- -hidroximino-fenil) -3- (2 -naftil-metil) -4-metil-2, 5-dioxoimi- dazolidin-l-íl) -acético o A una solución de 6,64 g (12 milimoles) de éster 2-naftil-metílico de ácido ( (S) -4- (4-cianofenil) -3- (2-naftil- -metil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acético en 120 ml de etanol -absoluto se añadieron 1,67 g (24 milimoles) de cloruro de hidroxilamonio y 5,04 ml (36 milimoles) de 5 trietilamina, y se calentó a reflujo la mezcla durante 2,5 horas. Se eliminó en vacío el disolvente, y se distribuyó •entre acetato de etilo y agua el residuo. Se separaron las fases y se extrajo con acetato de etilo la fase acuosa. Se lavaron con agua las fases orgánicas reunidas, y se secaron o sobre sulfato magnésico. Después de filtrar se eliminó en vacío el disolvente y se obtuvieron 6,08 g (86%) de compuesto del título. 2c) Acido ( (S) -4- (4-amino-hidroximino-fenil) -3- (2-naftil-5 -metil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolídin-l-il) -acético Se hidrogenaron durante 4 horas, sobre hidróxido de paladio/sulfato bárico, 2 g (3,4 milimoles) de éster 2-naftil-metílico de ácido ( (S) -4 - (4-amino-hidroximino-fe- nil) -3- (2 -naftil-metil) -4 -metil -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -0 -acético en 200 ml de metanol absoluto. Se separó por filtración el catalizador, se concentró el filtrado en vacío, y se agitó con acetato de etilo el residuo. Se filtró con succión el producto y se secó en alto vacío. Se obtuvieron 0,56 g (37%) de compuesto del título. 2d) Ester t-butílico de ácido (S) -3- ( (S) -4- (4- (amino-hidroxí-mino-me il) -fenil) -3- (2 -naftil -metil) -4 -metil-2, 5-dioxoimida-zolidin-1-il) -acetilamino) -2- (1-adamantilmetiloxicarbonilami-no) -propiónico A una solución de 223 mg *Q,5 milimoles) de ácido ( (S) --4- (4-amino-hidroximino- fenil -3- (2 -naf il-metil) -4-metil--2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acético y 176 mg (0,5 milimoles) de éster t-butílico de ácido (S) -2 - (1-adamantilmetiloxi-carbonilamino) -3 -amino-propiónxco (véase el Ejemplo 1) en 10 ml de DMF absoluta, se añadieron 164 mg (0,5 milimoles) de TOTU (tetrafluoroborato de O- (ciano (etoxicarbonil) metilen-amino) -1, l, 3 , 3 -tetrametiluronio) y 165 mg (1, 26 milimoles) de diisopropil -etilamina. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente y dejar reposar durante una noche, se concentró en vacío la mezcla de reacción y se distribuyó el residuo entre acetato de etxlo y agua. Se separaron las fases, se lavó con acetato de etilo la fase acuosa, y se lavaron con solución saturada de NaHC03 y con agua las fases orgánicas reunidas. Tras secar sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar en vacío el filtrado se recogió en acetato de etilo el residuo y se lavó sucesivamente la solución con solución de KHS04/K2S04, con solución saturada de NaHC03 y con agua, y se secó sobre sulfato magnésico. Se obtuvieron 240 mg (62%) de compuesto del título. 2e) Acido (S) -3- ( (S) -4- (4- (amino-hidroximino-metil) -fenil) -3-- (2-naftil-metil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -2- (l-adamantilmetiloxicarbonilamino) -propiónico En 20 ml de ácido trifluoroacético de 90% se disolvieron 220 mg (0,28 milimoles) de éster t-butílico de ácido (S) -3-- ( (S) -4- (4- (amino-hidroximino-metil) -fenil) -3- (2-naftil--metil) -4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-íl) -acetilamino) -2-- (1-adamantilmetiloxicarbonilamino) -propiónico. Tras 1 hora a temperatura ambiente se eliminó en vacío el ácido trifluoroacético, y se agitó con dietiléter el residuo. Se filtró con succión el producto, se lavó con dietiléter, y se secó en alto vacío. Se obtuvieron 110 mg (54%) de compuesto del título (como sal de ácido trifluoroacético) . ES(+)-MS: 725,4 (M+H)+ Ejemplo 3 Acido (S)-3-(((R,S)-4-(4- (amino- imino-metil) -fenil) -3 -bencil--4-metil -2, 5 -dioxoimidazolidin- 1-il) -acetilamino) -2 -bencilaminocarbonilamino-propiónico 3a) Dihidrocloruro de ácido (S) -3 - ( ( (R, S) -4 - (4- (amino-imino--metil) -fenil) -3-bencil-4-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) --acetilamino) -2 -amino-propiónico Se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora sobre hidróxido de paladio/sulfato de bario una solución de 4,4 g (6,7 milimoles) de ácido (S) -3 - ( ( (R, S) -4- (4- (amino-imino--metil) -fenil) -3-bencil-4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) --acetilamino) -2-benciloxicarbonilamino-propiónico (preparado mediante copulación de hidrocloruro de ácido ((R,S)-4-(4- (amino-imino-metil) -fenil) -3 -bencil -4-metil- 2 , 5 -dioxo-imidazolidin-1-il) -acético y éster t-butílico de ácido (S) -3 -amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico de manera análoga al Ejemplo 1, y subsiguiente escisión del éster t-butílico de manera análoga al Ejemplo 1) en 100 ml de metanol. Se separó por filtración el catalizador, se eliminó en vacío el disolvente, y se agitó durante 30 minutos el residuo, a 40°C, con 40 ml de ácido clorhídrico 6 N. Se concentró en vacío la solución, se diluyó con agua, y se liofilizó. Se obtuvieron 2,39 g (77%) de compuesto del título. 3b) Acido (S) -3- ( ( (R,S) -4- (4- (amino- imíno-metil) -fenil) -3--bencil-4-metil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -2--bencilaminocarbonilamino-propiónico A una solución de 570 mg (1,2 míli oles) de dihidrocloruro de ácido (S) -3- ( ( (R, S) -4- (4-amino-imino-metil) -fenil) -3--bencil-4-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetilamino) -2--amino-propiónico en 20 ml de DMF absoluta se añadieron 0,4 ml de diisopropil-etilamina (2,4 milimoles) y 0,15 ml (1,2 milimoles) de isocianato de bencilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas se eliminó en vacío el disolvente y se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, diclorometano/metanol (8:2), y finalmente metanol. Tras concentrar las fracciones con producto se disolvió en agua el residuo, y se liofilizó. Se obtuvieron 70 mg (10%) de compuesto del título. FAB-MS: 600,3 (M+H) + Ejemplo 4 Acido (S) -3 - { -( (R, S) -4 - (4 - (amino- imino- me t il ) - fenil ) - 3 -bencil --4 -metil -2 , 5 -dioxoimidazolidin- l - il ) -acetilamino) -2 -bencil -aminotiocarboni lamino -prop iónico El compuesto se obtuvo de manera análoga al Ejemplo 3, empleándose isotiocianato de bencilo en lugar de isocianato de bencilo.

Ejemplo 5 ( ( (R,S) -4- (4- (Amino- imino-metil) -fenil) -3- (2-naf il-metil) -4--metíl-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -acetil-L- (N-metil-aspar-til) -L-valin-morfolida 5a) L-Valin-morfolida A una solución de 3,01 g (12 milímoles) de N-benciloxi-carbonil -L-valina y 1,04 g (12 milimoles) de morfolina en 30 ml de DMF absoluta se añadieron 3,93 g (12 milimoles) de TOTU (véase el Ejemplo 2) y 2,04 ml de diisopropil -etilamina. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente se eliminó en vacío el disolvente, se recogió en acetato de etilo el residuo, y se lavó sucesivamente la solución 3 veces con una solución acuosa de KHS04/K2S04, 3 veces con una solución saturada de NaHC03, y 3 veces con agua. Tras secar sobre sulfato sódico, filtrar y eliminar en vacío el disolvente, se obtuvieron 3,88 g de N-benciloxicarbonil-L-valin--morfolida como producto bruto, el cual se hidrogenó durante 3 horas en metanol, sobre Pd/C al 10%, para eliminar el grupo benciloxicarbonilo. Se obtuvieron 2,11 g (95%) de compuesto del título. 5b) L- (N-Metil-aspartil (OtBu) ) -L-valin-morfolida Se preparó el compuesto mediante copulación de L-Z-N(CH3) -Asp (OtBu) -OH con L-valin-morfolida y subsiguiente escisión hidrogenolítica del grupo Z (grupo benciloxicarbonilo) tal como se ha descrito en el apartado a) . A partir de 1,39 g (7,5 milimoles) de L-vaiin-morfolida se obtuvieron de este modo 2,4 g (86%) de compuesto del título. 5c) ( ( (R, S) -4- (4 -Amino-imino-metil) -fenil) -3 - (2 -naftil --metil) -4-metil-2, 5 -dioxoimidazolidin- 1 - il ) -acetil-L- (N--metil-aspartil) -L-valin-morfolida Se obtuvo el compuesto mediante copulación de hidrocloruro de ácido ( (R, S) -4- (4- (amino-imino-metil) -fenil) -3 - (2- -naftil-metil) - -metil -2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il) -acético (preparado de manera análoga al Ejemplo 1 utilizando 2 -bromometil -naftaleno en lugar de bromuro de bencilo) y L- (N-metil-aspartil (OtBu) ) -L-valin-morfolida, y subsiguiente escisión del éster t-butílico con ácido trifluorocético de 90% de manera análoga al ejemplo 2. ES(+)-MS: 728,4 (M+H) + De manera análoga al compuesto del Ejemplo 1 pueden obtenerse otros carbamatos, por ejemplo el ácido (S)-3- - ( ( (S) -4- (4- (amino-imino-metil) -fenil) -3 -bencil -4-metil-2, 5- -dioxoimidazolidin-1-il) - ( (R, S) -2- (2-metilpropil) -acetilamino) -2-ciclohexilmetiloxicarbonilamino) -propiónico de fórmula pudiéndose emplear por ejemplo, en lugar del éster de cloroacetato empleado en el Ejemplo 1, en el paso b) , un éster de ácido 2 -bromo-4 -raetilpentanoico . s Investigación de la actividad biológica Como método de ensayo para determinar la actividad de los compuestos de fórmula I sobre la interacción entre VCAM-1 y VLA-4 se utiliza una determinación que es específica para esta interacción. Los coparticipantes celulares en la unión, o es decir, las integrinas VLA-4, son ofrecidas en su forma natural como molécula superficial sobre células U937 humanas (ATCC CRL 1593), que pertenecen al grupo de los leucocitos.

Como coparticipantes específicos en la unión se utilizan proteínas de fusión solubles recombinantes, producidas 5 mediante ingeniería genética, compuestas por los dominios extracitoplasmáticos de VCAM-1 humana y la región constante de una inmunoglobulina humana de la subclase IgGl .

Métodos de ensayo 0 Ensayo para la medida de la adhesión de células U937 (ATCC CRL 1593) a hVCAM-1 ( 1-3 ) - IgG 1. Preparación de VCAM-1 (1-3 ) -IgG humana y CD4-IgG humana Se empleó una construcción genética para la expresión de 5 los dominios extracelulares de la VCAM-1 humana, unidos a la secuencia genética de la cadena pesada de la inmunoglobulina IgGl humana (regiones Hinge, CH2 y CH3) , del Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, EE.UU. (véase Damle y Aruffo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407). La o proteína de fusión soluble hVCAM-1 (1-3 ) -IgG contenía los tres dominios extracelulares aminoterminales, similares a la inmunoglobulina, de VCAM-1 humana (Damle y Aruffo, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Para los testigos negativos sirvió como proteína de fusión CD4-IgG (Zettlmeissl 5 y otros, DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) . Las proteínas recombinantes se expresaron como proteínas solubles tras la transfección de DNA en células COS (ATCC CRL 1651) , inducida por DEAE/dextrano, de acuerdo con procedimientos estándar (Ausubel y otros, Current Protocols m Molecular Biology, John Wíley & Sons, Inc., 1994) . 2. Ensayo para la medida de la adhesión de células U937 a hVCAM-l (1-3) -IgG 2.1 Se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora placas de microtitulación de 96 pocilios (Nunc Maxisorb) con 100' µl/pocillo de una solución de anticuerpos anti-IgG--humana, de cabra (10 µg/ml en Tris 50 mM, pH 9,5) . Después de eliminar la solución de anticuerpos se lavó una vez con PBS. 2.2 Se incubaron en las placas durante 0,5 horas a temperatura ambiente 150 µl/pocillo de un tampón bloqueante (1% de BSA en PBS) . Después de eliminar el tampón bloqueante se lavó una vez con PBS . 2.3 Se incubaron en las placas durante 1,5 horas a temperatura ambiente 100 µl/pocillo de un sobrenadante de cultivo celular de células COS transfectadas. Las células COS habían sido transfectadas con un plásmido que codificaba para los tres dominios N-terminales, similares a la inmunoglobulina, de la VCAM-1, copulados a la parte Fc de la IgGx humana (hVCAM-l (1-3) -IgG) . El contenido de hVCAM-l (1-3) -IgG ascendía a aproximadamente 0,5 - 1 µg/ml. Después de eliminar el sobrenadante de cultivo se lavó una vez con PBS. 2.4 Se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente las placas con 100 µl/pocillo de tampón bloqueante de receptor Fc (1 mg/ml de ?-globulina, NaCl 100 mM, MgCl2 100 µM, MnCl2 100 µM, CaCl2 100 µM, BSA 1 mg/ml en HEPES 50 mM, pH 7,5) . Después de eliminar el tampón bloqueante de receptor Fc se lavó una vez con PBS . 2.5 Se dipusieron 20 µl de tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl2 100 µM, MnCl2 100 µM, CaCl2 100 µM, BSA 1 mg/ml en HEPES 50 mM, pH 7,5) , se añadxeron las sustancias a ensayar en 10 µl de tampón de unión, y se incubó durante- 20 minutos. Sirvieron como testigos anticuerpos contra VCAM-1 (BBT, número BBA6) y contra VLA-4 (Immunotech, número 0764) . 2.6 Se incubaron células U937 en tampón bloqueante de receptor Fc durante 20 minutos, y a continuación se añadieron mediante pipeta en una concentración de 1 x 10s/ml y en una cantidad de 100 µl por pocilio (volumen final 125 µl/pocillo) . 2.7 Se sumergieron lentamente las placas, con un ángulo de 45°, en tampón de parada (NaCl 100 mM, MgCl2 100 µM, MnCl2100 µM, CaCl2 100 µM, en Tris 25 mM, pH 7,5), y se extrajeron. Se repitió el proceso. 2.8 A continuación se incubaron en las placas durante 15 minutos 50 µl/pocillo de una solución colorante (16,7 µg/ml de colorante Hoechst Farbstoff 33258, formaldehído al 4%, Triton-X-100 al 0,5% en PBS) 2.9 Se extrajeron las placas y se sumergieron lentamente, en un ángulo de 45°, en tampón de parada (NaCl 100 mM, MgCl2 100 µM, MnCl2 100 µM, CaCl2 100 µM, en Tris 25 M, pH 7,5). Se repitió el proceso. A continuación se midió con el líquido en un citofluorímetro (Miliipore) (sensibilidad: 5, filtros: longitud de onda de excitación: 360 nm, longitud de onda de emisión: 460 nm) . La intensidad de la luz emitida por las células U-937 teñidas es una medida del número de células U937 que quedan en la placa, adheridas a la hVCAM-l (1-3 ) IgG, y por tanto es una medida de la capacidad de la sustancia de prueba añadida para inhibir esta adhesión. A partir de la inhibición de la adhesión a distintas concentraciones de la sustancia de ensayo se calculó la concentración ICS0 que conducía a un 50' inhibición de la adhesión. Se obtuvieron los siguientes resultados de ensayo: Ejemplo Ensayo de adhesión celular U937/VCAM-1 ICS0 (µM) 1 1,25 3 11, 5 4 10,5 5 0,73

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula I, en la cual W representa RX-A-C(R13) o R1-A-CH=C; Y representa un grupo carbonilo, tiocarbonilo o metileno; Z representa N(R°) , oxígeno, azufre o un grupo metileno; A representa un radical divalente de la serie de alquileno cícloalquileno C3-C7, fenileno, fenilen-alquilo (C?-C6) , alquilen (C?-C6) -fenilo, fenilen-alquenilo (C2-C6) , o un radical divalente de un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno y puede estar sustituido una o dos veces con alquilo C?-C6 u oxígeno o azufre doblemente enlazados; B representa un radical alquileno C -Cß divalente, que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8, alquinílo C2-C8, cicloalquílo C3-CX0, cicloalquil (C3-C10) - -alquilo (C?-C6) , arilo C3-C14 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (C?-C6) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo (C?-C3) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E y Ea representan, independientemente uno de otro, tetrazo-lílo, (RdO)2P(0), HOS(0)2, R9NHS(0)2 o R10CO; R° representa hidrógeno, alquilo C-i^- Cg , cicloalquilo C3-C12, cicloalquil (C3-C?2) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C?2, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C?2) -alquilo (Cx-C8) , arilo C6-C?4 eventualmen- te sustituido, aril (C6-C14) -alquilo (C?-Ca) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarxl-alquxlo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, H-CO, alquil (C?-C8) -CO, cicloalquil (C3-C12) -CO, cicloalquil (C3-C?2) -alquil (C?-C8) -CO, bici-cloalquíl (C6-C?2) -CO, bicicloalquil (C6-C12) -alquil (C?-C8) -CO, tricicloalquil (C6-C12) - CO , tricicloalquil (C3-C12) --alquil (C?-C8) -CO, aril (C6-C14) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C14) -alquil Cg) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquil (C?-C8) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (Cx-C8) -S (O) n, cicloalquil (C3--C12) -S (0)n, cicloalquil (C3-C12) -alquil (C?-C8) -S (0)n, bicicloalquil (C5-C?2) -S (0)n, bícicloalquil (C6-CX2) -alquil (Cx-C8) -S (0)n, tricicloalquil (C6-CX2) -S (0)n, tricicloalquil (C6-CX2) --alquil (Cx-C8) -S (0)n, aril (C6-C14) -S (0) n eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquil (C?-C3) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-S (0) n eventualmente sustituido, o heteroaril-alquil (C?-C8) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical heteroarílo, en donde n representa 1 ó 2 ; R, Ra, R , Rc y R , independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo C?-C8/ cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C?-Ca) , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, o aril (C6-C1) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo,• R1 representa X-NH-C(=NH) - (CH2)P, o bien XX-NH- (CH2)P, en donde p representa 0, 1, 2 ó 3; X representa hidrógeno, alquilo C -C6 , alquil (Cx-C6) -carbonilo, alcoxi (C?-C5) -carbonilo, alquil (C?-CX8) -carboniloxi -alcoxí (C?-C6) -carbonilo, aril (C3-C?4) -carbonílo eventualmente sustituido, ariloxi (C6-C14) -carbonilo eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alcoxi (C?-Cg) -carbonilo, que puede estar sustituido también en el radical arilo, (Rd0)2P(0), ciano, hidroxi, alcoxi (C?-C6) , aril (Cg-C?4) -alcoxi (C?-C6) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, o amino; X tiene uno de los significados de X o bien representa R' -NH-C (=N-R" ) , en donde R' y R", independientemente uno de otro, tienen los significados de X; R2, R2a y Rb, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, alquilo C -C% l arilo C6-C14 eventualmente sustitui-= do, aril (C3-C?4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C8 o cícloalquil (C3-C8) -alqui R3 representa R?:?NH, cicloalquiio C9 - C1Z , cicloalquil (C9-C12) - -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (Ce-C12) -0 -alquilo (Cx-C8) , tricicloalquilo C6-C12, tricicloalquil (C6-C12) - -alquilo (Cx-C8) , CO-N (Ra) -R-Ea o C0-Rs-Re-R7; en donde, sin embargo, R3 no puede representar 1-adamantilo si simultáneamente W representa R1-A-C(R13), R1-A representa 4-amidinofenilo, R13 representa metilo, Z representa NH, Y 5 representa un grupo carbonilo, B representa CH2, R y R2 representan hidrógeno, E representa hidroxicarbonilo, g representa 0 y h representa 1, y tanto en lo que respecta al átomo de carbono asimétrico del anillo de dioxo- imidazolina como en lo que respecta al átomo de carbono que soporta los o radicales R2 y R3, la forma R y la forma S se encuentran en relación molar 1:1; R4 representa un radical alquileno C -04 divalente, que puede estar sustituido con un radical de la serie de R^NH, cicloalquilo C9-C?2, cicloalquil (C9-C?2) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo 5 Cg-Cxj, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo g-C?2 y tricícloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , y que adicionalmente puede estar sustituido con uno o dos radicales alquilo C?-C4 iguales o diferentes; R5 representa el radical divalente de un aminoácido natural o o no natural, un iminoácido o un aza-aminoácido, pudiendo estar protegidos grupos funcionales libres, mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos, o bien estar presentes como esteres o amidas, y en donde, en caso de un aminoácido o aza-aminoácido, el átomo de nitrógeno del grupo 5 amino N-terminal soporta un radical Rb; Rd, independientemente de Rs, tiene uno de los significados de Rs, o bien representa un enlace directo; R7 representa R8-NH o Het; R8 representa cicloalquilo C3 -C12 , cicloalquil (C3-C12) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alqui -lo (Cx-C8), tricicloalquilo Cß-C?2 ó tricicloalquil (C6-C12) --alquilo (C?-C8) ; R9 representa hidrógeno, aminocarbonilo, alquil (C?-C18) --aminocarbonilo, cicloalquil ,C3-C8) -aminocarbonilo, aril (C3--C14) -aminocarbonilo eventualmente sustituido, alquilo Cx-C8, arilo Ce-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6-C?4) -alquilo (Cx--C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C12? cicloalquil (C3-C12) -alquilo (C?-C8) , bicicloalquilo Cg-C?2, bicicloalquil (C6-C?2) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12 o tricicloalquil (Cg-C?2) -alquilo (C?-C8) ; R10 representa hidroxi, alcoxi ^-Cg , aril (C6-C14) -alcoxi (C?~ -C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxi C6-C1 eventualmente sustituido, alquil (Cx-C8) --carboníloxi-alcoxi (C?-C6) , aril (Ce- C14) -carboniloxi-alcs-xi(C?-Cg), amino, mono- o di- (alquil (C?-C8) ) -amino, R8-NH o Het; R11 representa R12NH-C0, R1ZNH-CS, R14aO-CO, R1bCO, R14cS (O) , R1dS(0)2, R1eNH-S(0) O R14fNH-S(0)2; R12 representa arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (C6--Cx) -alquilo (Cx-C8) , que también puede estar sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, o el radical R15; R13 representa hidrógeno, alquilo Cx-C6, arilo C3-C14 eventual-mente sustituido, aril (C6-C?) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (Cx-C8) ; R1a representa heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o R15; R14b y R14d representan, independientemente uno de otro, aril (C6-Cx4) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o R1S; R14c y R14e representan, independientemente uno de otro, alquilo C1- C18 , arilo C6-C?4 eventualmente sustituido, aril (Cß--C14) -alquilo (C?-C8) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R14f representa aril (C6-C14) -alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C8) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, cicloalquil (C9-CX2) -alquilo (Cx-C8) , bicicloalquilo C6-C12, bicicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) , tricicloalquilo C6-C12, o tricicloalquil (C6-C12) -alquilo (C?-C8) ; R1S representa R16-alquilo (C?-C3) o bien representa R16; R16 representa el radical de un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros, o bien el radical de un anillo bicxclico o tricx-cuco de 6 a 24 miembros, estando estos anillos saturados o parcialmente insaturados, y pudiendo contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo estar sustituidos también con uno o varios sustitu-yentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo Cx-C4 y OXO; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede ser aromático, estar parcial-mente insaturado o estar saturado, y puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido en los átomos de carbono y átomos de nitrógeno adicionales del anillo, pudiendo existir radicales Rc, RcCO o R°0-CO, iguales o diferentes, como sustituyentes sobre átomos de nitrógeno adicionales del anillo; g y h representan, independientemente uno de otro, 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de los mismos en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolera-s bles.

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual W representa R1-A-C(R13), y en éste A representa un radical divalente de la serie de ciciohexileno, fenileno, fenilenme-o tilo; Y representa un grupo carbonilo; Z representa N(R°); B representa un radical divalente metileno o etileno, estando ambos radicales sin sustituir o sustituidos con un radical de s la serie de alquilo Cx-C8/ cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3- -C8) -alquilo (C?-C4) , arilo C3-C10 eventualmente sustituido, aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el 0 radical heteroarilo; E y Ea representan, independientemente uno de otro, R10CO; R, Ra y Rb, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo C?-C6 o bencilo; Rc representa hidrógeno, alquilo C?-C6, cicloalquilo C5-C6, 5 cicloalquil (C5-C6) -alquilo (Cx-C2) , fenilo eventualmente sustituido, o fenil-alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical fenilo; R° representa alquilo Cx-C8, cicloalquilo C -C10, cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (C?-C4) , bicicloalquilo C7-C?2, bicicloal-o quil (C7-C12) -alquilo (C?-C4) , tricicloalquilo C10-C?2, tricicloalquil (C?0-C12) -alquilo (C?-C4) , arilo C6-C12 eventualmente sustituido, aril (C3-C12) -alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (C?-C4) eventualmente sustituido 5 en el radical heteroarilo, alquil (C?-C3) -CO, cicloalquil (C5- -C10) -CO, cicloalquil ( Cs - C10 ) -alquil (C.-C4) -CO, bicicloalquil (C7-C12) -CO, bicicloalquil (C7-C12) -alquil (Cx-C4) --CO, trícicloalquil (Cx0-C12) -CO, tricicloalquil (C10 -C12) --alquil (Cx-C4) -CO, aril (C6-C?2, -CO eventualmente sustituido, aril (C3-C?2) -alquil (C?-C4) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-CO eventualmente sustituido, heteroaril-alquii (C?-C4) -CO eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (C?-C3) -S (O) n, cicloalquil (C3--C?0) -S (0)„, cicloalquil (C3-C?0) -alquil (C?-C4) -S (O) n, bicícloal -quil (C7-C12) -S (0)„, bicicloalquil (C7-C12) -alquil (C?-C4) -S (0)n, tricicloalquil (C10-C?2) -S (0)n, tricicloalquil (C?0-C?2) -alquil (Cx-C4) -S (O) n, aril (C6-C?2) -3 (O) n eventualmente sustituido, aril -alquil (C?-C4) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-S (O) n eventualmente sustituido, o heteroaril-alquil (C?-C4) -S (O) n eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, en donde n representa 1 ó 2 ; R1 representa X-NH-C(=NH), X-NH-C (=NX) -NH o X-NH-CH2; X representa hidrógeno, alquil (C?-C6) -carbonilo, alcoxi (Cx--C6) -carbonilo, alquil (C?-C8) -carboniloxi-alcoxi (C?-C6) --carbonilo, aril (C6-Cx4) -alcoxi (Cx-C6) -carbonilo, o hidroxi; R , R a y R , independientemente uno de otro, representan hidrógeno -o alquilo Cx-C8; R3 representa R13NH, cicloalquilo C10-C?2, cicloalquil (C10-C12) --alquilo (Cx-C) , bicicloalquilo C7-C12, bicicloalquil (C7-C12) --alquilo (C?-C4) , tricicloalquiio C?0-C12, tricicloalquil (C?0--C12) -alquilo (C?-C4) , CO-N (Ra) -R4-Ea o CO-Rs-Rs-Het ; R10 representa hidroxí, alcoxi C?-C3, aril (C6-C?0) -alcoxi (C1-C8) , que puede estar sustituido también en el radical arilo, ariloxí Ce-C10 eventualmente sustituido o alquil (C?-C8) --carboniloxi-alcoxi (C?-C6) ; R11 representa R12NH-CO, R14aO-CO, R14bCO, R1 cS (O) o R14dS(0)2; R14a representa heteroaril-alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R1S; R14b y R14d representan, independientemente uno de otro, aril (C3-C?0) -alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroaril-alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, o el radical R15; R14c representa alquilo Cx-C3, aril (C6-C10) -alquilo (Cx-C2) , que puede estar también sustituido en el radical arilo, o el radical R1S; R1S representa R16-alquilo (Cx-C4) o bien representa Rld; Rld representa el radical de un anillo monocíclico de 5 a 10 miembros, o bien el radical de un anillo bicxclico o tricíclico de 6 a 14 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno, oxígeno y azufre, y pudiendo estar sustituidos también con uno, dos, tres o cuatro radicales alquilo C?-C4 iguales o diferentes ,- Het representa el radical de un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 ó 10 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que puede ser aromático, estar parcialmente insaturado o estar saturado, y puede contener uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que eventualmente puede estar sustituido, pudiendo existir como sustitu-yentes sobre átomos de nitrógeno del anillo, radicales Rc, RcCO o RcO-CO iguales o diferentes, y sobre átomos de carbono uno o varios sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie de alquilo C?-C3, alcoxi C?-C3, trifluorometilo, fenilo y bencilo; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, en la cual W representa RX-A-C(R13) y R13 representa alquilo C?-C6, aril (C6-C14) -alquilo (C?-C8) eventualmente sustituido en el radical arilo, o cicloalquilo C3-C8; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 , en la cual R3 representa R1:LNH, cicloalquilo C10-C12/ cicloalquil (CX0-C12) --alquilo (Cx-C4) , bicicloalquilo C? - Cí2 l bicicloalquil (C7-C?2) --alquilo (Cx-C4) , tricicloalquilo C10-CX2, tricicloalquil (C10--C?2) -alquilo (C?-C4) , CO-N (Ra) -R4-Ea o CO-Rs-R6-Het ; R11 representa R1S0-C0 o R1SS(0)2; R1S representa Rls-alquilo (Cx-C) o bien representa R16; R15 representa el radical de un anillo monocxclico de 5 a 6 miembros, o bien el radical de un anillo bicíclico o tricíclico de 6 a 12 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno y oxígeno, y pudiendo estar sustituidos también con uno, dos o tres radicales alquilo Cx- C4 iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual W representa R^A-CÍR13); Y representa un grupo carbonilo; Z representa N(R°); A representa un radical divalente de la serie de ciciohexileno, fenileno y fenilenmetilo; B representa un radical metileno divalente que está sin sustituir o está sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C?-C4), fenilo eventualmente sustituido, fenil-alquilo (C?~ -C4) eventualmente sustituido en el radical fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido, y heteroaril-alquilo (Cx-C4) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo; E y Ea representan, independientemente uno de otro, R10CO; R, R y Rb, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C?-C4; R° representa alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-Cg, cicloalquil (C5-Cg) -alquilo (Cx -C2) , arilo C6-C12 eventualmente sustituí-do, aril (C6-C12) -alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo (Cx-C2) eventualmente sustituido en el radical heteroarilo, alquil (Cx-C3) -CO, cicloalquil (C5-C6) -CO, cicloalquil (C5-C6) -alquil (C?-C2) -CO, aril (C6-C12) -CO eventualmente sustituido, aril (C6-C?2) -alquil (C?-C2) -CO eventualmente sustituido en el radical arilo, alquil (C?-C6) -S (O) n, cicloalquil (C3-C6) -S (0)n, cicloalquil (C5-C3) -alquil (Cx-C2) -S (0)n, aril (C6-C12) -S (O) n eventualmente sustituido, o aril (C3-Cx2) --alquil (C?-C2) -S (0) n eventualmente sustituido en el radical arilo, en donde n representa 1 ó 2; R1 representa H2N-C(=NH), H2N-C (=N-0H) , CH30-C0-NH-C (=NH) , H2N-C(=NH) -NH, o H2N-CH2; R2, R2a y R2 representan hidrógeno; R3 representa R1:1NH, cicloalquilo C10-C12, cicloalquil (C10-C12) --alquilo (Cx-C3) , bicicloalquilo C7-CX2, bicicloalquil (C7-CX2) --alquilo (CX-C3) , tricicloalquilo C10-C12, tricicloalquil (C?0--C12) -alquilo Cx-C3) , CO-N (Ra) -R4-Ea o C0-Rs-Rd-Het ; R10 representa hidroxí, alcoxi C1-C1 , fenoxi, benciloxi o alquil (Cx-C4) -carboniloxi-alcoxi (Cx-C4) ; R11 representa R1S0-C0 o R1SS(0)2; R13 representa alquilo Cx-C6, cicloalquilo C3-C7 o bencílo; Rls representa R16-alquilo (Cx-C3) o bien representa R16; Rlß representa el radical de un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, o bien el radical de un anillo bicíclico o tricíclico de 6 a 12 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de nitrógeno y oxígeno, y pudiendo estar sustituidos también con uno, dos o tres radicales alquilo Cx-C4 iguales o diferentes; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que está saturado, y que eventualmente puede contener un heteroátomo adicional en el anillo, de la serie de oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido una vez o dos veces con sustituyentes iguales o diferentes de la serie de alquilo -32- C?-C4, alcoxi Cx-C4, trifluorc etxlo, fenilo y bencilo; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables . s

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual W representa R1-A-C(R13), y en éste A representa el grupo fenileno divalente ; Y representa un grupo carbonilo; o Z representa N(R°); B representa un radical metileno divalente que está sin sustituir o está sustituido con un radical de la serie de alquilo C?-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil (C3-C3) -alquilo (Cx-C4), fenilo, bencilo o feniletilo; s E representa R10CO; R, Ra y Rb, independientemente unos de otros, representan hidrógeno o alquilo C?-C4; R° representa alquilo C?-C6, aril (C6-C?2) -alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical arils, alquil (Cx-C8) -S (O) 2 0 o aril (C6-C?2) -S (0)2 eventualmente sustituido en el radical arilo; R1 representa H2N-C(=NH), H2N-C (=N-0H) , CH30-CO-NH-C (=NH) , H2N-C(=NH) -NH o H2N-CH2; R2, R2a y R2b representan hidrógeno; 5 R3 representa RX1NH o CO-Rs-Het; R5 representa el radical divalente de un a-aminoácído natural o no natural, con una cadena lateral lipófila, en donde pueden estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos, o bien o pueden estar presentes como esteres o amidas, y en donde el átomo de nitrógeno del grupo amino N-terminal, soporta un radical Rb; R10 representa hidroxi, alcoxi Cx-C4, fenoxi, benciloxi o alquil (Cx-C) -carboniloxi-alcoxi (Cx-C) ; 5 R11 representa R150-C0 o R1SS(0)2; R13 representa alquilo ; R1S representa Rls-alquilo (Cx-C3) o bien representa R16; Rld representa el radical de un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, o bien el radical de un anillo bicíclico o tricíclico de 7 a 12 miembros, estando estos anillos saturados y pudiendo contener también uno o dos heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie de oxígeno y nitrógeno, y pudiendo estar sustituidos también con uno o dos radicales alquilo Cx-C iguales o diferentes; Het representa el radical de un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo, que está saturado, y que eventualmente puede contener un heteroátomo adicional en el anillo, de la serie de oxígeno y azufre, y que puede estar sustituido una o dos veces con radicales alquilo Cx-C4 iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varías de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual W representa R1-A-C(R13), y en éste A representa el grupo fenileno divalente; Y representa un grupo carbonilo; Z representa N(R°); B representa un radical metileno divalente que está sin sustituir o está sustituido con un radical de la serie de alquilo Cx-C6/ cicloalquil (C5-C6) -alquilo (Ca-C4) , fenilo, bencilo o feniletilo; E representa R10CO; R, Ra y R , independientemente unos de otros, representan hidrógeno o metilo; R° representa alquilo C?-C6 o aril (C6-C12) -alquilo (C?-C2) eventualmente sustituido en el radical arilo; R1 representa H2N-C(=NH), H2N-C (=N-OH) , CH30-C0-NH-C (=NH) , H2N-C(=NH) -NH, O H2N-CH2; R2, Ra y R2b representan hidrógeno; R3 representa R1XNH o C0-Rs-Het; Rs representa el radical divalente de un a-aminoácido natural o no natural, con una cadena lateral lipófila, en donde pueden estar protegidos grupos funcionales libres mediante grupos protectores usuales en la química de péptidos, o bien pueden estar presentes como esteres o amidas, y en donde el átomo de nitrógeno del grupo amino N-terminal soporta un radical Rb; R10 representa hidroxi, alcoxi Cx-C4, fenoxi, benciloxi o alquil (Cx-C4) -carboniloxi-alcoxi (Cx-C4) ; R11 representa R1S0-C0; R13 representa alquilo Cx-Cg; R1S representa R1S o R16-CH2; Rld representa ciclopentilo, ciclohexílo, 1-adamantilo, 2-adamantilo o noradamantilo; Het representa el radical de un heterocíclo monocíclico de 5 o 6 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno del aniLlor que está saturado, y que eventualmente puede contener un átomo de oxígeno en calidad de heteroátomo adicional en el anillo, y que puede estar sustituido una o dos veces con radicales alquilo Cx-C4 iguales o diferentes; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables .

8. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se lleva a cabo una condensación de fragmentos de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, en donde, en las fórmulas II y III, los grupos W, Y, Z, B, E, R, R2, R2a, R2b y R3, así como g y h, están definidos tal como se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 7, o también pueden estar contenidos grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G representa hidroxi-carbonilo, alcoxi (Cx-C6) -carbonilo o derivados activados de ácido carboxílico.

9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como medicamentos.

10. Preparado farmacéutico caracterizado porque contiene, junto a sustancias excipientes y/o sustancias aditivas farmacéuticamente inocuas, uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables.

11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como sustancias inhibidoras de la inflamación.

12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las xeivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso en la terapia o profilaxis de la artritis reumatoide, de la enfermedad inflamatoria intestinal, del lupus eritematoso sistémico, o de enfermedades infLamatorias del sistema nervioso central.

13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso en la terapia o profilaxis del asma o alergias .

14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso en la terapia o profilaxis de afecciones cardiovasculares, de la arterieesclerosis, de restenosis, o de diabetes, para impedir el deterioro de órganos transplantados, para inhibir el crecimiento tumoral o la metástasis tumoral, o para la terapia de la malaria.

15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con. una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables, para el uso como sustancias inhibidoras de la adhesión y/o de la migración de leucocitos, o como sustancias inhibidoras del receptor VLA-4.