CN1537000B - 新的咪唑烷衍生物、它们的制备和它们作为vla-4拮抗剂的用途 - Google Patents

新的咪唑烷衍生物、它们的制备和它们作为vla-4拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)咪唑烷衍生物，
Figure 02815104.6_AB_0
其中B、E、W、Y、R、R2、R3、R30、e和h具有权利要求书所给出的含义。式(I)化合物是重要的药学活性化合物，它们适合于例如治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎，或变应性疾病。式(I)化合物是白细胞粘连与迁移的抑制剂和/或属于整联蛋白类的粘连受体VLA-4的拮抗剂。它们一般适合于治疗这样的疾病，这些疾病由不可取程度的白细胞粘连和/或白细胞迁移导致或者与之有关，或者其中基于VLA-4受体与其配体相互作用的细胞-细胞或细胞-基质相互作用扮演一定角色。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法、它们的用途和包含式I化合物的药物制剂。

Description

新的咪唑烷衍生物、它们的制备和它们作为VLA-4拮抗剂的用途
本发明涉及新颖的式I咪唑烷衍生物，
其中B、E、W、Y、R、R2、R3、R30、e和h具有下面给出的含义。式I化合物是重要的药物活性化合物，它们适合于例如治疗炎性疾病例如类风湿性关节炎，或变应性疾病。式I化合物是白细胞粘连与迁移的抑制剂和/或属于整联蛋白组的粘连受体VLA-4的拮抗剂。它们一般适合于治疗这样的疾病，所述疾病是由不可取程度的白细胞粘连和/或白细胞迁移所导致的或者是与之有关的，或者基于VLA-4受体与其配体相互作用的细胞-细胞或细胞-基质相互作用在其中扮演一定的角色。本发明还涉及制备式I化合物的方法、化合物的用途和包含式I化合物的药物制剂。
整联蛋白是一组粘连受体，它们在细胞-细胞结合和细胞-细胞外基质结合过程中扮演重要的角色。它们具有αβ-杂二聚结构，具有广泛的细胞分布并显示高度的进化保守性。整联蛋白包括例如血小板上的纤维蛋白原受体，该受体尤其与纤维蛋白原的RGD序列相互作用；以及破骨细胞上的玻连蛋白受体，该受体尤其与玻连蛋白或骨桥蛋白的RGD序列相互作用。整联蛋白分为三大类，即β2亚族，其含有代表性物质LFA-1、Mac-1和p150/95，特别地负责免疫系统中的细胞-细胞相互作用，以及β1和β3亚族，其代表物质主要介导细胞与细胞外基质组分的粘连(Ruoslahti，Annu.Rev.Biochem.1988，57，375)。属于β1亚族的整联蛋白也被称为VLA(极晚(活化)抗原)蛋白，其包括至少六种受体，它们具体地与作为配体的纤连蛋白、胶原和/或层粘连蛋白相互作用。在VLA家族内，整联蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，因为它主要限于淋巴样细胞和骨髓细胞并且在这些细胞中负责与大量其它细胞的细胞-细胞相互作用。例如，VLA-4介导T淋巴细胞和B淋巴细胞与人血浆纤连蛋白(FN)的肝素II结合性片段的相互作用。VLA-4与血浆纤连蛋白的肝素II结合性片段的结合特别地基于与LDVP序列的相互作用。与纤维蛋白原受体或玻连蛋白受体相反，VLA-4不是典型的RGD结合性整联蛋白(Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347)。
正常情况下，循环在血液中的白细胞对血管内表面的血管内皮细胞仅表现低度的亲合性。从发炎组织释放的细胞因子可激活内皮细胞，从而激活大量细胞表面抗原的表达。这些抗原包括例如粘连分子ELAM-1(内皮细胞粘连分子1；也被称为E选择蛋白)，它可与嗜中性粒细胞结合，尤其是ICAM-1(细胞间粘连分子1)，其可与白细胞上的LFA-1(白细胞功能相关抗原1)相互作用；以及VCAM-1(血管细胞粘连分子1)，它可与各种白细胞结合，尤其是淋巴细胞(Osborn等人，Cell 1989，59，1203).和ICAM-1一样，VCAM-1是免疫球蛋白基因超家族的成员之一.VCAM-1(最初被称为INCAM-110)被鉴别为在内皮细胞上被炎性细胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)所诱导的粘连分子.Elices等人(Cell 1990，60，577)证明：VLA-4和VCAM-1形成受体-配体对，其可介导淋巴细胞与活化内皮的粘连。VCAM-1与VLA-4的结合在这里不是借助VLA-4与RGD序列的相互作用而发生的，因为VCAM-1不含有这样一种序列(Bergelson等人，Current Biology 1995，5，615)。不过，VLA-4也出现在其它白细胞上，除淋巴细胞以外的白细胞的粘连也是通过VCAM-1/VLA-4粘连机制介导。VLA-4因而代表了β1整联蛋白受体的独一无二的实例，其经由配体VCAM-1和纤连蛋白而在细胞-细胞相互作用和细胞-细胞外基质相互作用中扮演重要的角色。
细胞因子诱导的粘连分子在将白细胞募集到血管外组织区域的过程中扮演重要的角色。白细胞被细胞粘连分子募集到炎性组织区域，这些分子在内皮细胞表面上被表达并充当白细胞-细胞表面蛋白或蛋白质配合物(受体)的配体(术语配体和受体也能反过来使用)。来自血液的白细胞首先必须与内皮细胞粘连，之后才能迁移至滑膜内。由于VCAM-1可与携带整联蛋白VLA-4(α4β1)的细胞如嗜曙红细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞结合，因此它和VCAM-1/VLA-4机制发挥将这种细胞从血流中募集至感染区域和炎症病灶的功能(Elices等人，Cell 1990，60，577；Osborn，Cell 1990，62，3；Issekutz等人，J.Exp.Med.1996，183，2175)。
VCAM-1/VLA-4粘连机制与大量生理和病理过程有关。除了细胞因子诱导的内皮以外，VCAM-1尤其也被下列细胞表达：成肌细胞、淋巴样树状细胞与组织巨噬细胞、类风湿性滑膜、细胞因子刺激的神经细胞、鲍曼氏囊的壁上皮细胞、肾小管上皮、与心肾移植排斥有关的发炎组织和与移植物-宿主疾病有关的肠组织。还发现VCAM-1在兔模型中相当于早期动脉粥样硬化斑的那些动脉内皮组织部位上被表达。另外，VCAM-1在人淋巴结中的滤泡树状细胞上被表达，且存在于例如小鼠中骨髓的基质细胞上。后一项发现提示了VCAM-1在B细胞发育中具有一定功能。除了在造血来源的细胞上以外，例如在黑瘤细胞系上也发现了VLA-4，并且VCAM-1/VLA-4粘连机制与这类肿瘤的转移有关(Rice等人，Science 1989，246，1303)。
VCAM-1在体内于内皮细胞上存在的主要形式也是体内占优势的形式，被称为VCAM-7D，它携带七种免疫球蛋白结构域。结构域4、5和6的氨基酸序列类似于结构域1、2和3的氨基酸序列。在另一种形式中，第四结构域被交替剪接除去，因此由六个结构域组成，这里被称为VCAM-6D。VCAM-6D也能与表达VLA-4的细胞结合。
关于VLA-4、VCAM-1、整联蛋白和粘连蛋白的进一步信息例如可以参见文章Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347；Elices，CellAdhesion in Human Disease，Wiley，Chichester 1995，79页以及Kuijpers，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，379。
由于VCAM-1/VLA-4机制在细胞粘连过程中的角色例如对感染、炎症和动脉粥样硬化具有重要意义，因此人们已经尝试通过干预这些粘连过程来控制这些疾病，特别是例如炎症(Osborn等人，Cell 1989，59，1203)。一种这样做的方法是使用针对VLA-4的单克隆抗体。这种类型的单克隆抗体(Mabs)是已知的，其作为VLA-4拮抗剂可阻滞VCAM-1与VLA-4之间的相互作用。因而，抗-VLA-4Mabs HP2/1和HP1/3例如可抑制表达VLA-4的Ramos细胞(B细胞样细胞)与人脐带内皮细胞和与被VCAM-1转染的COS细胞的粘连.按照相同的方式，抗-VCAM-1 Mab 4B9可抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T细胞样细胞)和HL60细胞(粒细胞样细胞)与COS细胞的粘连，所述COS细胞已被使VCAM-6D和VCAM-7D得以表达的基因构建体转染。使用针对VLA-4的α4亚单位的抗体所得到的体外数据显示：可在类风湿性关节炎中发挥作用的淋巴细胞与滑膜内皮细胞的粘连受到了阻滞(van Dinther Janssen等人，J.Immunol.1991，147，4207)。
体内实验已经证明：抗-α4 Mab可抑制实验性自体免疫性脑脊髓炎。针对VLA-4的α4链的单克隆抗体同样可阻滞白细胞向炎症病灶的迁移。抗体对VLA-4依赖型粘连机制发挥影响的能力也已经在气喘模型中得到检验，目的是研究VLA-4在将白细胞募集至发炎肺组织中的作用(WO-A-93/13798)。施用抗-VLA-4抗体抑制了变应性绵羊中的晚期反应和气道高反应性。Metzger，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，467中详细讨论了VLA-4作为治疗哮喘的靶点的意义。
在灵长类炎性肠病(IBD)模型中也已对VLA-4依赖型细胞粘连机制进行了研究。在这种相当于人溃疡性结肠炎的模型中，施用抗-α4抗体导致急性炎症的显著减少。
除此以外，已经证明：VLA-4依赖型细胞粘连在以下临床病症中发挥作用，包括下列慢性炎性过程：类风湿性关节炎(Cronstein和Weismann，Arthritis Rheum.1993，36，147；Elices等人，J.Clin.Invest.1994，93，405)、糖尿病(Yang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10494)、全身性红斑狼疮(Takeuchi等人，J.Clin.Invest.1993，92，3008)、迟发型变态反应(IV型变态反应)(Elices等人，Clin.Exp.Rheumatol.1993，11，S77)、多发性硬化症(Yednock等人，Nature 1992，356，63)、疟疾(Ockenhouse等人，J.Exp.Med.1992，176，1183)、动脉粥样硬化症(O′Brien等人，J.Clin.Invest.1993，92，945；Shih等人，Circ.Res.1999，84，345)、移植术(Isobe等人，Transplantation Proceedings 1994，26，867)、各种恶性肿瘤例如黑瘤(Renkonen等人，Am.J.Pathol.1992，140，763)、淋巴瘤(Freedman等人，Blood 1992，79，206)及其它(Albelda等人，J.Cell Biol.1991，114，1059)。
VLA-4与VCAM-1和纤连蛋白的相互作用已经证明与心血管疾病中的一些病理生理学过程有关。在体外细胞系统中，移入的嗜中性粒细胞可抑制心肌细胞的缩短(负变力)达35％。有可能是通过抗-α4抗体而不是抗-CD18抗体而使嗜中性粒细胞的这种负变力效应受到抑制(Poon等人，Circ.Res.1999，84，1245)。VLA-4在动脉粥样硬化发病机理中的重要性已经在小鼠动脉粥样硬化模型中得到了证明。因而，针对纤连蛋白上VLA-4结合性位点的CS-1肽在以致动脉粥样化方式饲喂的LDL受体剔除(knockout)小鼠中可抑制白细胞的募集和脂肪在主动脉中的蓄积，从而抑制动脉粥样硬化斑的形成(Shih等人，Circ.Res.1999，84，345)。使用相同的CS-1肽，有可能进一步在异位兔心脏移植模型中显示：通过阻断VLA-4与纤连蛋白的相互作用能够显著减少移植物血管病的形成(Molossi等人，J.Clin.Invest.1995，95，2601)。WO-A-00/02903描述了CS-1肽模拟物，其在分子中含有天冬氨酸单元或其衍生物，并可抑制VLA-4与基质纤连蛋白的CS-1序列的结合。
因此，用适合的拮抗剂阻滞VLA-4，可提供实现有效治疗的可能性，特别是例如治疗各种炎性病症，包括哮喘和IBD.正如已经描述过的，VLA-4拮抗剂对治疗类风湿性关节炎的特定关联性遵从这样的事实：即来自血液的白细胞首先必须与内皮细胞粘连，然后才能够迁移至滑膜内，以及VLA-4受体在这种粘连中可发挥作用.上面已经提到，炎性试剂在内皮细胞上诱导VCAM-1(Osborn，Cell 1990，62，3；Stoolman，Cell 1989，56，907)，并且各种白细胞被募集到感染部位和炎症病灶。在这一点上，T细胞主要经由LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘连机制与活化内皮粘连(Springer，Cell 1994，76，301)。在类风湿性关节炎中，VLA-4对VCAM-1的结合能力在大多数滑膜T细胞上都增加了(Postigo等人，J.Clin.Invest.1992，89，1445)。另外，已经观察到滑膜T细胞与纤连蛋白的粘连增加(Laffon等人，J.Clin.Invest.1991，88，546；Morales Ducret等人，J.Immunol.1992，149，1424)。因而，VLA-4在其表达和其对类风湿性滑膜T淋巴细胞的功能方面均得到上调。通过阻滞VLA-4与其生理配体VCAM-1和纤连蛋白的结合，可有效预防或缓和关节的炎性过程。这也得到了抗体HP2/1实验的确认，这些实验于患有佐剂性关节炎的Lewis大鼠中进行，其中观察到有效的疾病预防作用(Barbadillo等人，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，427)。VLA-4因而是重要的治疗靶分子。
上述VLA-4抗体和作为VLA-4拮抗剂的抗体的用途在专利申请WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790中述及。专利申请WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216描述了作为VLA-4拮抗剂的肽化合物。但是，抗体和肽化合物作为药物的用途却面临一些缺点，例如缺乏口服可利用性、容易降解或长期给药中的致免疫作用，因此需要具有可取性质的VLA-4拮抗剂，用于治疗和预防各种疾病状态。
WO-A-95/14008、WO-A-93/18057、US-A-5 658 935、US-A-5 686 421、US-A-5 389 614、US-A-5 397 796、US-A-5 424 293和US-A-5 554 594描述了取代的5元环杂环化合物，它们在分子的N-末端具有氨基、脒基或胍基官能团且可表现血小板聚集抑制作用。EP-A-796 855描述了其它作为骨吸收抑制剂的杂环化合物。EP-A-842 943、EP-A-842 945和EP-A-842 944描述了来自这些系列的化合物以及其它化合物令人惊讶地也可抑制白细胞粘连，并且是VLA-4拮抗剂。
EP-A-903 353、EP-A-905 139、EP-A-918 059、WO-99/23063、WO-A-99/24398、WO-A-99/54321、WO-A-99/60015和WO-A-00/69831描述了其它可抑制白细胞粘连且为VLA-4拮抗剂的化合物。进一步的研究已经显示：本发明的化合物令人惊讶地也是强大的白细胞粘连抑制剂和VLA-4拮抗剂。
本发明涉及式I化合物、所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物以及它们的生理学耐受的盐，
其中，
W是二价残基，其来自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)＝C、
Figure G028151046D00072
其中的环系
可以含有一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其可以是饱和的或单不饱和或多不饱和的，并且可以被1、2或3个相同或不同的取代基R13和/或一个或两个氧代取代基和/或硫代取代基取代，其中L为C(R13)或N，其中m1和m2彼此独立地为数字0、1、2、3、4、5和6之一，但是m1+m2之和是数字1、2、3、4、5或6之一；
Y为羰基、硫代羰基或亚甲基；
A为直接连接的键，为二价残基(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基和亚苯基-(C2-C6)-链烯基之一，或者为5元或6元饱和或不饱和杂环的二价残基，该杂环可含有一个或两个环氮原子并且可以被相同或不同的选自(C1-C6)-烷基、氧代基和硫代基的取代基单取代或二取代，其中在残基亚苯基烷基和亚苯基链烯基中，残基R1与亚苯基键基-(C1-C8)-烷氧基、任选被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C10)-烷基)氨基，或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中残基R8为彼此独立的且可以相同或不同；
R11为氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；
R12a为(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；
R12b为氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；
R13为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基；
R21为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31和R32(R)N-CS-R31之一；
R31为二价残基-R33-R34R35R36-，其中R36与式I中的咪唑烷环氮原子键合；
R32为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取
X1具有X的含义之一，或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地具有X的含义之一；
R2为氢、(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或(C3-C8)-环烷基；
R3为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4为氢，或(C1-C10)-烷基，其为未取代的或者被相同或不同的残基单取代或多取代，所述残基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选被取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C1-C10)-烷基)氨基羰基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；
R5为任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或为任选被取代的单环或二环、5元至12元杂环残基，其可以是芳香族的、部分饱和或完全饱和的，并且可含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；
R6为天然或非天然氨基酸残基、亚氨基酸残基、任选被N-(C1-C8)-烷基化或N-((C6-C14)芳基-(C1-C8)-烷基化)的氮杂氨基酸残基，其中的芳基残基可任选被取代；或者是二肽、三肽或四肽的残基，或者是其酯或酰胺，其中的官能团可以被保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺基的氮原子可以携带残基R作为取代基；
R7为5元至10元饱和的单环或多环杂环残基，其经由环氮原子键合，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的额外的选自氧、氮和硫的环杂原子，并且可以任选在碳原子和额外的环氮原子上被取代，其中额外的环氮原子可以携带相同或不同的残基作为取代基，所述取代基选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基，且Rh为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R8为氢、(C1-C10)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的残基R8彼此独立并且可以相同或不同；
R8a独立于R8，其具有R8的含义之一，氢除外；
R9为氢、氨基羰基、(C1-G10)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选被取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10为羟基、(C1-C10)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选被取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C10)-烷基)氨基，或为R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中残基R8彼此独立且可以相同或不同；
R11为氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；
R12a为(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，或残基R15；
R12b为氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；
R13为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基；
R15为R16-(C1-C6)-烷基或者是R16；
R16为6元至24元二环或三环残基，其是饱和的或部分不饱和的，且还可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且还可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；
R20为直接连接的键或二价(C1-C6)-亚烷基残基；
R21为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、残基Het或残基Het-(C1-C8)-烷基，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代，且当残基R21出现一次以上时，它们是彼此独立的且可以相同或不同；
R22为R21-、R21O-、R21N(R21)-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R21N(R21)-C(O)-、R21N(R21)-C(＝N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32-S(O)n-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31、R32(R)N-CS-R31、R32(R)N-S(O)n-R31、R32-CO-R31、R32-CS-R31、R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31之一；
R31为二价残基-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式I中的咪唑烷环氮原子键合；
R32为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；
R33为直接连接的键或二价(C1-C6)-亚烷基残基；
R34为二价残基，其选自(C1-C8)-亚烷基、(C3-C12)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环烷基、(C6-C12)-亚三环烷基、任选被取代的(C6-C14)-亚芳基和任选被取代的亚杂芳基；
R35为直接连接的键或二价(C1-C8)-亚烷基残基；
R36为直接连接的键、基团-CO-或基团-S(O)n-；
Het是单环或多环、4元至14元芳香族或非芳香族环的残基，其含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且可以任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；
e和h彼此独立地为0或1；
n为1或2，其中当它们出现一次以上时，数字n是彼此独立的且可以相同或不同。
当残基或取代基可以在式I化合物中出现一次以上时，它们一般都可以彼此独立地具有给定的含义且可以相同或不同。如果残基由两种或多种组分构成，如例如芳基烷基，那么供该残基键合的游离键位于被指定在其名称右手端的组分上，也就是说，在芳基烷基残基的情况下，供残基键合的游离键位于烷基上，芳基作为取代基与之键合。
烷基残基可以是直链或支链的。这也适用于当它们携带取代基或者作为其它残基例如烷氧基残基、烷氧基羰基残基或芳基烷基残基中的取代基时的情况。适宜的烷基残基的实例有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、3-甲基戊基、新戊基、新己基、2，3，5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基和叔戊基。优选的烷基残基是甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、正己基和异己基。如果烷基残基被氟原子取代，那么除非另外指明，它们可以含有例如1、2、3、4、5、6或7个氟原子。例如，氟代烷基残基中的甲基可以作为三氟甲基而存在。氟代烷基残基的实例有三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基和七氟异丙基。
亚烷基残基(＝烷烃二基残基)是从烷烃衍生的二价残基，其同样可以是直链或支链的。它们可以经由任何所需的位置键合。亚烷基残基的实例有对应于上述一价残基的二价残基，例如亚甲基、亚乙基(＝1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)、三亚甲基(＝1，3-亚丙基)、四亚甲基(＝1，4-亚丁基)、五亚甲基、六亚甲基，或被烷基残基取代的亚甲基或亚乙基。取代的亚甲基的实例有这样的亚甲基，其携带一个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或两个甲基作为取代基。取代的亚乙基可以在一个或另一个碳原子上或者在两个碳原子上被取代。
链烯基残基与亚烯基残基(＝烯烃二基残基)和炔基残基也可以是直链或支链的。链烯基残基的实例有乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基。亚烯基残基的实例有亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。炔基残基的实例有乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。
环烷基残基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基，它们也可以被例如一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的(C1-C4)-烷基残基取代。取代的环烷基残基的实例有4-甲基环己基和2，3-二甲基环戊基。这些关于一价环烷基残基的解释以相应的方式适用于亚环烷基残基(＝环烷烃二基残基)，后者是从环烷烃衍生的二价残基。亚环烷基残基可以经由任何所需的位置键合。
二环烷基残基与三环烷基残基和代表R16的6元至24元二环与三环残基在形式上是通过分别从二环和三环中减去一个氢原子而得到.基础二环和三环可以仅含有碳原子作为环成员，也就是说它们可以是二环烷烃或三环烷烃，或者在代表R16的残基的情况下，它们也可以含有一个至四个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，也就是说它们可以是氮杂-、氧杂-和硫杂-二环烷烃和-三环烷烃。当存在环杂原子时，优选存在一个或两个环杂原子，特别是氮原子或氧原子。环杂原子可以占据二环或三环系统中任何所需的位置；它们可以存在于桥连中，或者在氮原子的情况下，也可以位于桥头。二环烷烃与三环烷烃和它们的杂环类似物都可以是完全饱和的或者含有一个或多个双键。优选地，它们是完全饱和的或者含有一个或两个双键；特别优选地，它们是完全饱和的。二环烷烃与三环烷烃和它们的杂环类似物以及饱和与不饱和的代表物都可以是未取代的，或者它们可以在任何所需的和适合的位置被一个或多个氧代基团和/或一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代，该烷基例如甲基和/或异丙基，优选甲基。二环或三环残基的游离键可以位于分子中任意的位置；该残基因此可经由桥头原子或桥中原子键合。游离键可以位于任何立体化学位置，例如外型位置或内型位置。
可以衍生出二环残基的母体二环环系的实例有降冰片烷(＝二环并[2.2.1]庚烷)、二环并[2.2.2]辛烷和二环并[3.2.1]辛烷；不饱和系统或取代的系统或含有杂原子的系统的实例有7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷、二环并[2.2.2]辛-5-烯和2-莰酮(＝1，7，7-三甲基-2-氧代二环并[2.2.1]庚烷)。
可以衍生出三环残基的三环环系的实例有异三环癸烷(twistane)(＝三环并[4.4.0.03，8]癸烷)、金刚烷(＝三环并[3.3.1.13，7]癸烷、降金刚烷(＝三环并[3.3.1.03，7]壬烷)、三环并[2.2.1.02，6]庚烷、三环并[5.3.2.04，9]十二烷、三环并[5.4.0.02，9]十一烷和三环并[5.5.1.03，11]十三烷。
二环或三环残基优选地分别自桥连二环和三环衍生，即由其中的环具有两个或两个以上共用原子的系统衍生。除非另外指明，还优选具有6至18个环成员的二环或三环残基，特别优选具有6至14个环成员的那些二环或三环残基，非常特别优选具有7至12个环成员的那些二环或三环残基。具体优选的可例如代表二环烷基或三环烷基的二环或三环残基有2-降冰片基残基，包括在外型位置具有游离键者和在内型位置具有游离键者；2-二环并[3.2.1]辛基残基；金刚烷基残基，包括1-金刚烷基残基和2-金刚烷基残基；高金刚烷基残基和降金刚烷基残基，例如3-降金刚烷基残基。而且，优选的是1-金刚烷基残基和2-金刚烷基残基。
上述关于一价二环烷基残基和三环烷基残基的解释以相应的方式适用于二价亚二环烷基残基和亚三环烷基残基(＝二环烷烃二基残基和三环烷烃二基残基)。
(C6-C14)-芳基的实例有苯基、萘基，包括1-萘基和2-萘基；联苯基，包括2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基；蒽基和芴基；(C6-C10)-芳基的实例有1-萘基、2-萘基和苯基。联苯基残基、萘基残基以及特别的苯基残基是优选的芳基残基。芳基残基、特别是苯基残基可以是未取代的或者被相同或不同的残基取代一次或一次以上，例如一次、两次、三次或四次。取代的芳基残基、特别是苯基残基优选地被选自下列的取代基取代：(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基如甲基；(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；被一个或多个氟原子、例如1、2、3、4或5个氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基，如三氟甲氧基；卤素；硝基；氨基；三氟甲基；羟基；羟基-(C1-C4)-烷基如羟甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基；亚甲二氧基；二甲基亚甲二氧基；亚乙二氧基；甲酰基；乙酰基；氰基；羟基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧基羰基；苯基；苯氧基；苄基；苄氧基；和四唑基。
在单取代的苯基残基中，取代基可以位于2位、3位或4位。被取代两次的苯基可以在2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位含有取代基。在被取代三次的苯基残基中，取代基可以位于2，3，4位、2，3，5位、2，4，5位、2，4，6位、2，3，6位或3，4，5位。
取代的苯基残基的实例有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-(正丁基)苯基、3-(正丁基)苯基、4-(正丁基)苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-(正丁氧基)苯基、3-(正丁氧基)苯基、4-(正丁氧基)苯基、2-异丁氧基苯基、3-异丁氧基苯基、4-异丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-双(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基等。但是，在取代的苯基残基中，正是如此不同的取代基可以以任何所需的和适合的组合存在，如例如3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4，5-亚甲二氧基苯基、3-氟-4，5-亚乙二氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基等。
上述解释可以以相应的方式适用于基团如例如芳基烷基、芳基羰基等中的取代的芳基残基。芳基烷基残基的实例有1-和2-萘基甲基、2-、3-与4-联苯基甲基和9-芴基甲基以及特别地苄基，所有这些也可以是取代的。
取代的芳基烷基残基的实例有在芳基部分中被一个或多个(C1-C8)-烷基残基、特别是(C1-C4)-烷基残基取代的苄基残基和萘甲基残基，例如2-、3-和4-甲基苄基、4-异丁基苄基、4-叔丁基苄基、4-辛基苄基、3，5-二甲基苄基、五甲基苄基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基萘-1-基甲基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基萘-2-基甲基；在芳基部分中被一个或多个(C1-C8)-烷氧基残基、特别是(C1-C4)-烷氧基残基取代的苄基残基和萘甲基残基，例如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基；3，4-亚甲二氧基苄基；三氟甲氧基苄基残基；硝基苄基残基，例如2-、3-和4-硝基苄基；卤代苄基残基，例如2-、3-和4-氯-以及2-、3-和4-氟苄基、3，4-二氯苄基和五氟苄基；三氟甲基苄基残基，例如3-和4-三氟甲基苄基和3，5-双三氟甲基苄基。但是，取代的芳基烷基残基还可以含有彼此各不相同的取代基。一般而言，优选在分子中不含有两个以上硝基的式I化合物。
上述关于一价芳基残基的解释可以以相应的方式适用于二价亚芳基残基，即从芳香族化合物衍生的二价残基。亚芳基残基可以经由任何所需的位置连接。亚芳基残基的实例有亚苯基残基，包括1，4-亚苯基、1，3-亚苯基和1，2-亚苯基。
亚苯基烷基有例如亚苯基甲基(-C6H4-CH2-)或亚苯基乙基(例如-C6H4-CH2-CH2-)。亚烷基苯基有例如亚甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亚苯基链烯基有例如亚苯基乙烯基或亚苯基丙烯基。
杂芳基代表单环或多环芳香族系统的残基，其具有5至14个环成员且含有1、2、3、4或5个杂原子作为环成员。环杂原子的实例有氮、氧和硫。当存在若干杂原子时，它们可以相同或不同。杂芳基残基可以是未取代的或者被相同或不同的取代基单取代或多取代，例如取代一次、两次或三次，所述取代基选自(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基；被一个或多个、例如1、2、3、4或5个氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特别是(C1-C4)-烷氧基；卤素；硝基；氨基；三氟甲基；羟基；羟基-(C1-C4)-烷基如羟甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基；亚甲二氧基；二甲基亚甲二氧基；亚乙二氧基；甲酰基；乙酰基；氰基；羟基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧基羰基；苯基；苯氧基；苄基；苄氧基；以及四唑基。杂芳基优选地代表单环或二环芳香族残基，其含有1、2、3或选自4个、特别是1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且可以被1、2、3或4个、特别是1、2或3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。特别优选地，杂芳基代表具有5至10个环成员的单环或二环芳香族残基，特别是代表5元至6元单环芳香族残基，其含有1、2或3个、特别是1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子且可以被1或2个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基。
代表单环或二环5元至12元杂环的杂环可以是芳香族的或者部分饱和或完全饱和。它们可以是未取代的，或者在一个或多个碳原子或一个或多个氮原子上被相同或不同的如针对杂芳基残基所指定的取代基取代。特别地，杂环可以在碳原子上被相同或不同的残基单取代或多取代，例如取代一次、两次、三次或四次，所述取代残基选自(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；苯基-(C1-C4)-烷氧基，例如苄氧基；羟基；氧代基；卤素；硝基；氨基；以及三氟甲基，和/或杂环以及杂芳基残基中的氮原子可以被(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基取代，或被任选被取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基如例如苄基取代。
一方面，基团Het涵盖芳香族杂环，所以也涵盖代表杂芳基的基团，只要这些基团满足Het关于环成员与杂原子数量的定义。另一方面，Het另外也涵盖非芳香族杂环，它们是完全饱和的或者在环系中含有一个或多个双键。Het可以在氮原子和/或碳原子上被一个或多个、例如1、2、3或4个相同或不同的取代基取代，例如被以下取代基取代：(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基；(C3-C12)-环烷基；(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基；任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；杂芳基；杂芳基-(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基；任选被取代的苯氧基；苄氧基；卤素；硝基；氨基；(C1-C8)-烷基氨基；二-((C1-C8)-烷基)氨基；三氟甲基；羟基；亚甲二氧基；二甲基亚甲二氧基；亚乙二氧基；氰基；羟基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧基羰基，一般为酯基；酰基；氧代基(＝双重键合的氧原子)和硫代基(＝双重键合的硫原子)，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代.
可以衍生出杂芳基残基、残基Het、单环或二环5元至12元杂环残基、5元或6元杂环的二价残基、代表R7的杂环残基或代表R16的杂环残基的母体杂环化合物，只要在特定情况下满足各自定义，其实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、酞嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉和β-咔啉，和这些杂环的苯并稠合、环戊二烯并-、环己基并-(cyclohexa-)或环庚三烯并-稠合的衍生物。一般而言，氮杂环也可以以N-氧化物或季铵盐的形式存在。
可以例如代表杂芳基或者单环或二环5元至12元杂环残基的杂环残基，只要它们在特定情况下满足各自定义，其实例有2-或3-吡咯基、苯基吡咯基，例如4-或5-苯基-2-吡咯基；2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基，例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基；1，3-噻唑-2-基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、吲哚基、2-、3-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基，例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苄氧基-、5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氢-2-吲哚基；环庚三烯并[b](5-吡咯基)、2-、3-或4-喹啉基、1-、3-或4-异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基和2-苯并噻唑基。部分饱和或完全饱和的杂环残基的实例有二氢吡啶基、吡咯烷基，例如2-或3-(N-甲基吡咯烷基)；哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基和苯并二氧戊环基。
关于包括杂芳基残基在内的一价杂环残基的解释可以以相应的方式适用于二价杂环残基，例如亚杂芳基残基(＝从杂芳香族化合物衍生的二价残基)。
代表残基R7的杂环残基可以是未取代的，或者在碳原子和/或额外的环氮原子上被相同或不同的取代基单取代或多取代，例如取代一次、两次、三次、四次或五次。碳原子可以被例如下列取代基取代：(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基；卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、氧代基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基或四唑基，特别是(C1-C4)-烷基，例如甲基、乙基或叔丁基；(C1-C4)-烷氧基，例如甲氧基；羟基、氧代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。硫原子可以被氧化为亚砜或砜。这类借助环氮原子键合的残基R7的实例有1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-氧代-4-硫代吗啉基、1，1-二氧代-4-硫代吗啉基、全氢氮杂环庚三烯-1-基、2，6-二甲基-1-哌啶基、3，3-二甲基-4-吗啉基、4-异丙基-2，2，6，6-四甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基和4-乙氧基羰基-1-哌嗪基。
卤素代表氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
在本发明的一个实施方式中，代表B的取代的亚烷基残基或亚烯基残基上的取代基含有环状部分，这种情况是该取代基选自(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的杂芳基和任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基。在本发明的另一个实施方式中，代表B的取代的亚烷基残基或亚烯基残基上的取代基是无环的，这种情况是该取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基和(C2-C8)-炔基.无环的取代基可以含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，在饱和烷基取代基的情况下也可以含有1个碳原子.在烯基取代基和炔基取代基的情况下，双键或叁键可以位于任何所需的位置，在双键的情况下，具有顺式构型或反式构型.正如上面所解释的，这些烷基残基、烯基残基和炔基残基可以是直链或支链的.
可以被代表B的(C1-C6)-亚烷基残基或(C2-C6)-亚烯基残基所携带的取代基的实例确切地有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-联苯基甲基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环辛基丙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基和2-(3-吲哚基)乙基。
代表R6的氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸、二肽、三肽或四肽残基是按照肽化学中的惯例、由对应的氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸、二肽、三肽或四肽、通过在形式上从氨基、例如N-末端氨基或者从亚氨基中除去一个氢原子而得到。然后使该基团经由所得氨基或亚氨基上的游离键、借助酰胺键、以肽的方式与R6-CO基团中的CO基团连接。
天然与非天然氨基酸可以以所有立体化学形式存在，例如以D型或L型，或者以立体异构体混合物，例如外消旋物的形式存在。优选的氨基酸是α-氨基酸和β-氨基酸，特别优选α-氨基酸。
借助实例可以提到的适合的氨基酸有(参见Houben Weyl，Methodender organischen Chemie[Methods of organic chemistryl，15/1和15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)：Aad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、叔丁基甘氨酸(Tbg)、新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2，2-二苯氨基乙酸、2-(对-甲苯基)-2-苯氨基乙酸和2-(对-氯苯基)氨基乙酸。
当R6代表天然或非天然α-氨基酸残基时，该残基可以例如相当于式-N(R)-CH(SC)-CO-AG，其中CO-AG代表氨基酸或其衍生物的酸基，例如酯基、酰胺基或含有肽残基的基团，SC代表α-氨基酸的侧链，即例如代表位于以上所列α-氨基酸之一的α-位的取代基.侧链的实例有烷基残基，例如丙氨酸中的甲基或缬氨酸中的异丙基；苯基丙氨酸中的苄基残基；苯基甘氨酸中的苯基残基；赖氨酸中的4-氨基丁基残基或天冬氨酸中的羟基羰基甲基.除了基于结构特征以外，也可以基于例如其物理化学性质对侧链从而对所属氨基酸加以分类.例如，亲脂性侧链可以区别于亲水性侧链，后者含有极性基团，于是可以将侧链和氨基酸分类.可以存在于代表R6的氨基酸中的亲脂性侧链的实例有烷基残基、芳基烷基残基和芳基残基。同样的解释可以以相应的方式适用于作为代表R6的二肽、三肽或四肽残基一部分的氨基酸。
氮杂氨基酸是天然或非天然的氨基酸，其中的CH单元已经被氮原子代替，例如在α-氨基酸中，中央的构建
被
Figure G028151046D00222
代替。
适合的亚氨基酸残基包括下列杂环化合物的残基，它们的制备如文献所述：吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；十氢异喹啉-3-羧酸；八氢吲哚-2-羧酸；十氢喹啉-2-羧酸；八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸；2-氮杂二环并[2.2.2]辛烷-3-羧酸；2-氮杂二环并[2.2.1]庚烷-3-羧酸；2-氮杂二环并[3.1.0]己烷-3-羧酸；2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-羧酸；2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；螺(二环并[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(二环并[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮杂三环并[4.3.0.16，9]癸烷-3-羧酸；十氢环庚三烯并[b]吡咯-2-羧酸；十氢环辛间四烯并[c]吡咯-2-羧酸；八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸；八氢异吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，6a-六氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-羧酸；四氢噻唑-4-羧酸；异噁唑烷-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸；和羟基吡咯烷-2-羧酸，所有这些都可任选被取代，具体为如以下通式所描绘的残基：
Figure G028151046D00231
二肽、三肽和四肽可以含有天然或非天然的氨基酸或氮杂氨基酸作为构件。天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸、二肽、三肽和四肽一般也可以以羧酸基衍生物的形式存在，例如酯或酰胺，例如(C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、异丁基酯或叔丁基酯、苄基酯、未取代的酰胺、N-(C1-C4)-烷基酰胺如甲基酰胺或乙基酰胺、半卡巴肼或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸、二肽、三肽和四肽残基以及式I化合物其它部分中的官能团可以以被保护的形式存在。适合的保护基团如氨基甲酸乙酯保护基团、羧基保护基团和侧链保护基团在Hubbuch，Kontakte(Merck)1979，No.3，14-23页和Büllesbach，Kontakte(Merck)1980，No.1，23-35页中述及。尤其可以提到下列保护基团：Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、叔丁基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。
式I化合物的生理学耐受的盐确切而言是可药用的盐或无毒的盐。含有酸基如羧酸基的式I化合物可以例如以碱金属盐或碱土金属盐的形式存在，如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，或者以铵盐的形式存在，如与生理学耐受的季铵离子的盐，和与氨和生理学耐受的有机胺的酸加成盐，所述有机胺例如甲胺、乙胺、三乙胺、2-羟基乙胺、三(2-羟基乙基)胺、α，α，α-三(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)，或氨基酸，特别是碱性氨基酸。由式I的酸化合物和有机胺组成的盐含有这两种组分的比例可以是1∶1或大约1∶1，或者另外的比例，例如大约1∶0.5至大约1∶4(每0.5至4分子胺对应于1分子的式I)，特别是大约1∶0.5至大约1∶2(每0.5至2分子胺对应于1分子的式I)。
含有碱性基团，例如氨基、脒基、胍基或吡啶基的式I化合物可例如以与无机酸或有机羧酸或磺酸的盐的形式存在，无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，有机酸如乙酸、枸橼酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。既含有酸基又含有碱性基团的化合物也可以以内盐、两性离子或甜菜碱的形式存在，它们同样为本发明所涵盖。
利用技术人员已知的惯用方法可以由式I化合物得到盐，例如将式I化合物与有机或无机酸或碱合并于溶剂或稀释剂中，或者仅仅借助阴离子交换或阳离子交换从其它盐得到。本发明还涵盖这样的式I化合物的盐，其由于生理耐受性较低而并不直接适合用作药物，但是可以例如用作化学反应或制备生理学耐受的盐的中间体。
式I化合物可以以立体异构形式存在。当式I化合物含有一个或多个不对称中心时，S构型或R构型、或RS混合物可以彼此独立地存在于每个不对称中心。本发明包括式I化合物所有可能的立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，和任意比例的两种或多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。本发明因而涉及对映异构纯形式或基本上对映异构纯形式的对映异构体、左旋对映体以及右旋对映体，以及外消旋物形式和两种对映异构体的任意比例混合物形式的对映异构体。本发明同样涉及非对映异构纯形式或基本上非对映异构纯形式以及任意比例混合物形式的非对映异构体。当存在顺式/反式异构时，本发明既涉及顺式和反式，也涉及这些形式的任意比例的混合物。如果需要的话，个别的立体异构体可以在合成中使用立体化学均性起始物质、借助立体选择性合成法而制备，或者利用惯用方法、例如借助色谱或结晶法分离混合物而制备，包括在分离对映异构体的情况下利用手性相色谱。在适当时候，在分离立体异构体之前可以进行衍生化。可以在式I化合物水平上或起始物质水平上或合成期间的中间体水平上分离立体异构混合物。
本发明的式I化合物可以含有可移动的氢原子，即以各种互变异构形式存在.本发明涉及式I化合物的所有互变异构体.本发明进而涵盖式I化合物的衍生物，例如式I化合物的溶剂化物，例如水合物和与醇的加合物、酯、前体药物和其它生理学耐受的衍生物，以及式I化合物的活性代谢产物.本发明尤其涉及这样的式I化合物前体药物，它们在体外不必具有药理活性，但是在体内于生理条件下被转化为式I的活性化合物.技术人员熟悉适合于式I化合物的前体药物，其是化学修饰的式I化合物衍生物，其性质已经按所需的方式进行了改良.关于前体药物的进一步细节可以参见例如Fleisher等人，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Ed.，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443。尤其适合于式I化合物的前体药物是羧酸基的酯前体药物、羧酸基的酰胺前体药物和羧酸基的醇前体药物，以及可酰化的含氮基团如氨基、脒基和胍基的酰基前体药物和氨甲酸酯前体药物。在酰基前体药物或氨甲酸酯前体药物中，位于氮原子上的氢原子被酰基或氨甲酸酯基代替。适合于酰基前体药物和氨甲酸酯前体药物的酰基和氨甲酸酯基有例如基团Rp-CO和RpaO-CO，其中Rp为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、杂芳基或杂芳基-(C1-C8)-烷基，且Rpa具有针对Rp所给出的含义，氢除外。因而，例如其中基团E为羟甲基、烷氧基甲基或甲酰基且表现体内VLA-4拮抗作用的式I化合物是其中基团E为羟基羰基的式I化合物的前体药物。可以提及的酯前体药物和酰胺前体药物的实例有(C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯和异丁基酯；取代的烷基酯如羟基烷基酯、酰氧基烷基酯、氨基烷基酯、酰氨基烷基酯和二烷基氨基烷基酯；未取代的酰胺和N-(C1-C4)-烷基酰胺如甲基酰胺或乙基酰胺。
本发明的式I化合物的个别结构元素优选地具有下列含义，它们都可以彼此独立地具有这些含义。出现一次以上的残基可以彼此独立地具有这些含义并且可以相同或不同。
W优选为二价残基，其得自R1-A-C(R13)和
其中环系
Figure G028151046D00271
可以含有一个或两个相同或不同的来自氮和氧的环杂原子，其可以是饱和或单不饱和的，且可以被1或2个相同或不同的取代基R13取代，和/或可以含有一个或两个氧代取代基，并且其中L为C(R13)或N，其中m1和m2彼此独立地为数字0、1、2、3和4之一，但是m1+m2之和是数字1、2、3和4之一，特别是数字1、3和4之一。特别优选地，W为二价残基R1-A-C(R13)，其中R13具有上述含义。非常特别优选地，W为二价残基R1-A-C(R13)，其中R13具有上述含义但是不同于氢。这种类型的W基团的具体实例有二价残基二-((C1-C4)-烷基)亚甲基(其为((C1-C4)-烷基)2C＜)，如二甲基亚甲基或双(三氟甲基)亚甲基(其为(CH3)2C＜或(CF3)2C＜)或(甲基)(苯基)亚甲基(其为(CH3)(C6H5)C＜)。
其中W是残基
的化合物亚组由这样的化合物生成，其中W代表式(CH2)m3C＜的碳环基团，其任选被指定取代，且其中数字m3，即借助其末端基团与螺碳原子C＜键合的多亚甲基链中的亚甲基数，为2、3、4、5或6。这种类型的W基团的具体实例有二价残基1，1-亚环丙基(＝二亚甲基亚甲基)、1，1-亚环戊基(＝四亚甲基亚甲基)和1，1-亚环己基(＝五亚甲基亚甲基)，它们是残基
Figure G028151046D00273
其中游离键用末端带点的线符号表示，从5元环和6元环衍生的残基能够携带双重键合的氧原子作为取代基。其中W具有除CH2以外的含义的式I化合物一起构成一组优选的化合物。
Y优选为羰基或硫代羰基，特别优选羰基。
A优选地为直接连接的键；二价残基(C1-C6)-亚烷基，特别是(C1-C4)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C4)-烷基，特别是亚苯基-(C1-C2)-烷基之一；或者是5元或6元饱和或不饱和的杂环二价残基，该杂环可含有一个或两个氮原子且可以被(C1-C6)-烷基和/或氧代基和/或硫代基取代一次或两次。特别优选地，A为直接连接的键或二价残基(C1-C4)-亚烷基、亚苯基和亚苯基-(C1-C2)-烷基之一。当W为残基R1-A-C(R13)时，则一系列优选的残基R1-A-是由残基(C1-C4)-烷基、任选被取代的苯基和任选在苯基残基中被取代的苯基-(C1-C2)-烷基所形成，特别是由残基(C1-C4)-烷基和任选被取代的苯基所形成，就(C1-C4)-烷基残基而言其有可能被一个或多个氟原子取代，例如为甲基残基或三氟甲基残基。
B优选为二价亚甲基残基(CH2)或1，2-亚乙基残基(CH2CH2)，其中亚甲基残基和亚乙基残基是未取代的或者被一个或多个相同或不同的残基取代，所述残基来自(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C6)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基，特别是(C3-C6)-环烷基；(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基，特别是(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基，特别是任选被取代的(C6-C10)-芳基；任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，特别是任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；任选被取代的杂芳基和任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基。B特别优选为如前所述被取代的亚甲基残基或亚乙基残基，特别是如前所述被取代的亚甲基残基。如果代表B的亚烷基残基或亚烯基残基是单取代或多取代的，那么它优选地被取代一次、两次或三次，特别优选一次或两次，更特别优选一次。如果代表B的亚甲基残基或亚乙基残基是被取代的，那么它优选地被一个或两个相同或不同的取代基取代，特别是一个取代基，所述取代基来自(C1-C8)-烷基，其为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烷基，特别是(C1-C6)-烷基；以及(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，特别是(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基。
E优选地为四唑基、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，特别优选四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，非常特别优选R10CO、R8O-CH2或R8CO-O-CH2。代表基团E的残基R8O-CH2优选地为羟甲基残基HO-CH2。尤其优选地，E为R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2，特别是R10CO。
残基R优选地彼此独立地为氢或(C1-C8)-烷基，特别是氢、甲基或乙基。
R2优选地为氢或(C1-C8)-烷基，特别是氢或(C1-C6)-烷基，特别优选氢、甲基或乙基。
R3优选地为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C12)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH。特别优选地，R3为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C12)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH。非常特别优选地，R3为氢；可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C4)-烷基或R11NH。尤其优选地，R3为氢；可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基。非常尤其优选地，R3为例如(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基，例如甲基，其可任选被1至6个氟原子取代；或者是(C6-C10)-芳基，特别是苯基，其可以是未取代的或取代的。
R4优选地为未取代的或如上R4定义所指定的被取代的(C1-C8)-烷基。特别优选地，R4为(C1-C8)-烷基，特别是(C1-C6)-烷基，其是未取代的或者被一个或两个相同或不同的取代基取代，取代基来自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选被取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基。非常特别优选的是代表R4的烷基中的取代基之一键合在烷基1位上，也就是该烷基中与基团CONHR4或基团CON(CH3)R4的氮原子键合的那个碳原子，且所述1位取代基是下列残基之一：羟基羰基、氨基羰基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、R6-CO、R7-CO、(C1-C6)-烷氧基羰基或四唑基。在这种非常特别优选的情况下，残基-NHR4或残基-N(CH3)R4分别代表α-氨基酸或N-甲基-α-氨基酸或其衍生物的残基，氨基酸残基在形式上是从氨基酸的氨基减去一个氢原子而得到(如果1位取代基是基团R6-CO，那么残基-NHR4或残基-N(CH3)R4相应地代表二肽、三肽、四肽或五肽的残基).尤其优选的是这样一种α-氨基酸，其具有亲脂性侧链，例如苯基甘氨酸、苯基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸及其同系物，包括这些氨基酸的衍生物如酯、酰胺或其中羧酸基被转化为残基R6-CO或R7-CO的衍生物。
R5优选地为任选被取代的(C6-C12)-芳基，特别是任选被取代的(C6-C10)-芳基，尤其是任选被取代的苯基。
R8优选地为氢、(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C12)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，特别优选氢、(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，非常特别优选氢、(C1-C6)-烷基或任选在苯基残基中被取代的苯基(C1-C4)-烷基。R8a优选地具有R8的优选含义之一，氢除外。
R10优选地为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(单-或二-((C1-C8)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基、(单-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基，后二者都任选在芳基残基中被取代。特别优选地，R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C6)-烷基)氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(单-或二-((C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基。非常特别优选地，R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基。尤其优选地，R10为羟基或(C1-C8)-烷氧基，例如羟基或(C1-C6)-烷氧基。
R11优选地为氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2，特别优选为氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2，非常特别优选为R12a、R12a-CO、R12a-O-CO或R12a-S(O)2。
R12a优选地为(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-环烷基、(C5-C10)环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C12)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，或残基R15，特别优选(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-环烷基、(C5-C10)环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C12)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基。
R13优选地为氢或可任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷基，其中代表R13的优选的烷基残基为甲基残基和三氟甲基残基。特别优选地，R13为(C1-C6)-烷基，非常特别优选(C1-C4)-烷基，二者均可任选被一个或多个氟原子取代，例如甲基或三氟甲基。
R15优选地为R16-(C1-C3)-烷基或R16，特别是R16-C1-烷基或R16。
R20优选地为直接连接的键或二价(C1-C4)-亚烷基残基，特别优选直接连接的键或二价(C1-C2)-亚烷基残基，特别是直接连接的键或亚甲基残基或1，2-亚乙基残基，非常特别优选直接连接的键或亚甲基残基。
R21优选地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、残基Het或残基Het-(C1-C6)-烷基，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代，且当它们出现一次以上时，残基R21是彼此独立的且可以相同或不同。R21特别优选地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代。R21非常特别优选地为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代，且当它们出现一次以上时，残基R21是彼此独立的且可以相同或不同。
R30优选地为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32-S(O)n-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31、R32(R)N-CS-R31、R32(R)N-S(O)n-R31、R32-CO-R31、R32-S(O)n-R31和R12a-O-CO-N(R)-R31之一，其中n为1或2。特别优选地，R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31和R32(R)N-CS-R31之一。非常特别优选地，R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CO-R31之一。尤其优选地，R30为R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31，非常尤其优选R32(R)N-CO-N(R)-R31，特别是R32NH-CO-NH-R31。
R32优选地为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C12)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基。特别优选地，R32为氢；可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基。非常特别优选地，R32为氢；可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-环烷基、(C5-C6)环烷基-(C1-C4)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。尤其优选的代表R32的残基是任选被取代的(C6-C10)-芳基，特别是未取代的苯基或者被一个或多个、例如一个、两个或三个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自上述可以存在于芳基上的取代基，例如烷基取代基如甲基。如果残基R32与硫原子键合，那么它优选地具有除氢以外的含义。
R33优选地为直接连接的键或二价(C1-C4)-亚烷基残基，特别优选直接连接的键或二价(C1-C2)-亚烷基残基，非常特别优选直接连接的键。
R34优选地为二价残基，来自(C1-C8)-亚烷基、(C5-C10)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环烷基、任选被取代的(C6-C14)-亚芳基和任选被取代的亚杂芳基，特别优选来自(C1-C6)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基、任选被取代的(C6-C10)-亚芳基和任选被取代的亚杂芳基的二价残基。非常特别优选地，R34为二价残基，来自(C1-C6)-亚烷基、任选被取代的(C6-C10)-亚芳基和任选被取代的亚杂芳基。尤其优选地，R34为二价残基，来自(C1-C4)-亚烷基和任选被取代的(C6-C10)-亚芳基，特别是任选被取代的(C6-C10)-亚芳基，例如未取代的亚苯基或者被一个或多个、例如一个、两个或三个相同或不同的取代基取代的亚苯基，所述取代基选自上述可以存在于芳基上的取代基，例如烷氧基取代基如甲氧基或三氟甲氧基。优选地，在代表R34的亚苯基残基中，残基R33和R35彼此位于1，3位或1，4位，特别是1，4位。
R35优选地为直接连接的键或二价(C1-C4)-亚烷基残基，特别优选直接连接的键或二价(C1-C2)-亚烷基残基，非常特别优选(C1-C2)-亚烷基，特别是亚甲基或1，2-亚乙基。
R36优选地为直接连接的键。
R31优选地为二价残基-R33-R34-R35-R36-，其中一个或多个残基R33、R34、R35和R36具有优选的含义。特别优选地，R31为二价残基，来自(C1-C8)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基、(C5-C6)-亚环烷基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-亚芳基、任选在亚芳基残基中被取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的亚杂芳基、任选在亚杂芳基残基中被取代的亚杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-亚烷基-CO、任选被取代的(C6-C10)-亚芳基-CO、任选在亚芳基残基中被取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任选被取代的亚杂芳基-CO、任选在亚杂芳基残基中被取代的亚杂芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任选被取代的(C6-C10)-亚芳基-S(O)n、任选在亚芳基残基中被取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任选被取代的亚杂芳基-S(O)n和任选在亚杂芳基残基中被取代的亚杂芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n，其中n为1或2，且其中CO基团和S(O)n基团与式I中的咪唑烷环氮原子键合，并且在残基亚环烷基烷基、亚芳基烷基和亚杂芳基烷基的情况下，烷基与式I中的咪唑烷环氮原子键合。非常特别优选地，R31为二价残基，来自(C1-C6)-亚烷基、任选被取代的(C6-C10)-亚芳基和任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C4)-烷基，其中在亚芳基烷基残基的情况下，烷基与式I中的咪唑烷环氮原子键合。尤其优选地，R31为二价残基，来自(C1-C6)-亚烷基和任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C4)-烷基，特别是任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-亚芳基-(C1-C2)-烷基，其中在亚芳基烷基残基的情况下，烷基与式I中的咪唑烷环氮原子键合。非常尤其优选地，R31为二价残基亚苯基甲基(-C6H4-CH2-)，特别是残基-(1，4-亚苯基)-甲基-，其中的甲基与式I中的咪唑烷环氮原子键合，且其中的亚苯基残基是未取代的或者是如上所述被单取代或多取代的，例如被烷氧基如甲氧基或三氟甲氧基取代。
如果R3为氢或以下残基之一：可任选地被氟取代的(C1-C10)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15，那么优选地e为0且h为1。如果R3为R11NH，那么优选地e为1且h为0.在本发明的一个实施方案中，e为0且h为1.在这个实施方案中，式I中的基团-NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E优选地为基团-NH-CH(R3)-CH2-E。
优选的式I化合物是这样的，其中一个或多个残基具有来自它们的定义的优选含义或者一种或多种特定含义，所有优选含义和/或特定含义的组合都是本发明的主题。
特别优选式I化合物、所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物以及它们的生理学耐受的盐，其中
W为二价残基，其来自R1-A-C(R13)和
其中的环系
可以含有一个或两个相同或不同的来自氮、氧和硫的环杂原子，其可以是饱和的或者单不饱和或多不饱和的，并且可以被1、2或3个相同或不同的取代基R13和/或一个或两个氧代取代基和/或硫代取代基取代，且其中L为C(R13)或N，其中m1和m2彼此独立地为数字0、1、2、3、4、5和6之一，但是m1+m2之和是数字1、2、3、4、5或6之一；
Y为羰基或硫代羰基；
A为直接连接的键或二价残基(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基和亚苯基-(C2-C6)-烯基之一，其中在残基亚苯基烷基和亚苯基烯基中，残基R1与亚苯基键合；
B为二价残基，来自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基和(C1-C3)-亚烷基苯基-(C1-C3)-烷基，其中(C1-C6)-亚烷基残基和(C2-C6)-亚烯基残基是未取代的或者被一个或多个相同或不同的残基取代，所述取代残基来自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的杂芳基和任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；
E为R8OCH2、R8CO-O-CH2或R10-CO；
R为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有残基R彼此独立且残基R可以相同或不同；
R1为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基；(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选在芳基残基中被取代的R21-((C6-C14)-芳基)、任选在芳基残基中被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、氧代基或硫代基；
R2为氢、(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或(C3-C8)-环烷基；
R3为氢、(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C3)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH；
R8为氢、(C1-C10)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中残基R8是彼此独立的；
R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C3)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C10)-烷基)氨基，或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中残基R8是彼此独立的且可以相同或不同；
R11为氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；
R12a为(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；
R12b为氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；
R13为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基；
R21为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31和R32(R)N-CS-R31之一；
R31为二价残基-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式I中的咪唑烷环中的氮原子键合；
R32为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；
R33为直接连接的键或二价(C1-C6)-亚烷基残基；
R34为二价残基，来自(C1-C8)-亚烷基、(C3-C12)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环烷基、(C6-C12)-亚三环烷基、任选被取代的(C6-C14)-亚芳基和任选被取代的亚杂芳基；
R35为直接连接的键或二价(C1-C8)-亚烷基残基；
R36为直接连接的键；
e和h彼此独立地为0或1。
非常特别优选式I化合物、所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物以及它们的生理学耐受的盐，其中
W为二价残基R1-A-C(R13)；
Y为羰基；
A为直接连接的键或二价残基(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基和亚苯基-(C2-C6)-烯基之一，其中在残基亚苯基烷基和亚苯基烯基中，残基R1与亚苯基键合；
B为二价亚甲基残基，其中亚甲基残基是未取代的或者被一个或两个相同或不同的残基取代，所述取代残基来自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基和任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基；
E为R10CO、R8O-CH2或R8CO-O-CH2；
R为氢或(C1-C8)-烷基，其中所有残基R是彼此独立的且残基R可以相同或不同；
R1为氢或可任选被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基；
R2为氢或(C1-C8)-烷基；
R3为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C14)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH；
R8为氢、(C1-C6)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C8)-烷基)氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(单-或二-((C1-C8)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基，或(单-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基，后二者均任选在芳基残基中被取代；
R11为氢、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；
R12a为(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-环烷基、(C5-C10)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R12b为氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；
R13为氢或可任选被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；
R31为二价残基-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式I中的咪唑烷环的氮原子键合；
R32为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C14)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R33为直接连接的键或二价(C1-C6)-亚烷基残基；
R34为二价残基，来自(C1-C8)-亚烷基、(C5-C10)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环烷基和任选被取代的(C6-C14)-亚芳基；
R35为直接连接的键或二价(C1-C8)-亚烷基残基；
R36为直接连接的键；
e和h彼此独立地为0或1。
具体优选式I化合物、所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物以及它们的生理学耐受的盐，其中
W为二价残基R1-A-C(R13)；
Y为羰基；
A为直接连接的键或二价残基(C1-C6)-亚烷基；
B为二价亚甲基残基，其中亚甲基残基是未取代的或者被一个或两个相同或不同的残基取代，所述取代残基来自(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基和任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
E为R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；
R为氢或(C1-C8)-烷基，其中所有残基R是彼此独立的且残基R可以相同或不同；
R1为氢或可任选被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基；
R2为氢；
R3为氢；可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基；
R8为氢、(C1-C6)-烷基或任选在苯基残基中被取代的苯基-(C1-C4)-烷基；
R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；
R13为氢或可任选被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；
R31为二价残基-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式I中的咪唑烷环的氮原子键合；
R32为氢；可任选地被1至6个氟原子取代的(C1-C6)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；
R33为直接连接的键或二价(C1-C4)-亚烷基残基；
R34为二价残基，来自(C1-C6)-亚烷基、(C5-C6)-亚环烷基和任选被取代的(C6-C10)-亚芳基；
R35为直接连接的键或二价(C1-C4)-亚烷基残基；
R36为直接连接的键；
e和h彼此独立地为0或1。
非常具体优选式I化合物、所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物以及它们的生理学耐受的盐，其中
W为二价残基R1-A-C(R13)；
Y为羰基；
A为直接连接的键；
B为被异丁基或环丙基甲基取代的二价亚甲基残基；
E为R10CO或HO-CH2；
R为氢；
R1为甲基或三氟甲基；
R2为氢；
R3为氢；可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基；
R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；
R13为甲基或三氟甲基；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；
R31为任选在苯基残基中被取代的二价残基亚苯基甲基，其中亚苯基甲基残基的甲基与式I中的咪唑烷环的氮原子键合；
e为0且h为1。
一般而言，优选这样的式I化合物，它们在一个或多个手性中心上，例如在式I中携带残基R2和R3的碳原子上和/或咪唑烷环中心W上，以均一的构型存在，或者以基本上均一的构型存在，其条件是它们被适当地取代以成为手性。也就是说，优选这样的化合物，它们在一个或多个手性中心上以R构型或S构型均一或基本上均一地存在，但是不以RS混合物的形式存在。但是，这些式I化合物中的个别手性中心可以彼此独立地呈现R构型或S构型，并且可以具有相同或不同的构型。
式I化合物可以例如通过式II化合物
与式III化合物的还原性氨基化作用而制备，
其中在式II和III中，基团B、E、W、Y、R、R2、R3和R30以及e与h如上所定义，或者这些官能团可以以这些基团的被保护形式或前体形式存在，其中G为醛基CHO。当制备其中一个基团、例如基团R3是羧酸衍生物基团或者含有这样一种基团的式I化合物时，式III化合物中的相应的基团、例如R3最初可以是以被保护形式存在的羟基羰基或者含有这样一种基团，而所需的最终基团R3随后仅在一个或多个另外步骤中被合成。官能团的前体是利用技术人员已知的惯用合成方法可被转化为所需官能团的基团。例如，硝基可以通过还原例如催化氢化而被转化为氨基，并且可以被视为氨基的前体或通过其它反应可以从氨基得到的基团的前体。氰基可以通过还原而被转化为氨基甲基，或者通过水解而被转化为氨甲酰基或羧酸基，因此可被视为这些基团的前体。醇基可以被氧化得到醛基或酮基，因此可被视为这些基团的前体。但是，基团的前体也可以是这样的基团，靶分子的较大部分可以在随后进行的若干反应步骤中由其合成。在进行反应或反应序列之前与分子连接且随后又被裂解的保护基团的实例如上所述。
式III的氨基化合物市售可得或者可以借助熟知的标准方法或与之类似的方法、由市售可得或者可如文献所述或与文献所述类似的方法而得的起始化合物加以合成。例如，光学活性的式III的3-取代的3-氨基丙酸或它们的酯、特别是3-芳基-3-氨基丙酸酯，可以由对应的3-取代的丙烯酸制备，后者可以从对应的醛得到。3-取代的丙烯酸可例如用草酰氯转化为酰氯，这些酰氯可以与醇转化为酯，例如用叔丁醇转化为叔丁基酯。为了引入氨基，可以进行与光学活性胺的锂盐的反应，例如(R)-(+)-N-苄基-N-(1-苯基乙基)胺的锂盐，随后通过催化氢化可以裂解所得3-取代的叔丁基3-(N-苄基-N-(1-苯基乙基)氨基)丙酸酯中的苄基和苯乙基(参见S.G.Davies等人，Tetrahedron：Asymmetry 2，183(1991)和J.Chem.Soc.PerkinTrans 1，1129，(1994))。对于制备其中E代表羟甲基CH2OH或醚化羟甲基的式III化合物，有可能在缩合反应中采用3-取代的3-氨基丙醇或它们的醚，后者可以由3-取代的3-氨基丙酸或它们的酯、通过将酸基或酯基还原而得到，例如使用氢化铝锂或氢化铝锂/三氯化铝还原乙基酯或叔丁基酯得到。
式II化合物与式III化合物的还原性氨基化作用可以在技术人员熟知的标准条件下进行(参见例如J.Martinez等人，J.Med.Chem.1985，28，1874；L.Kosynkina等人，Tetrahedron Lett.1994，35，5173；T.Kolter等人，Liebigs Ann.1995，625).除了使用复合氢化物如使用氰基硼氢化钠外，还可以例如在金属催化剂如钯/碳的存在下使用氢进行亚胺中间体的还原作用，所述中间体最初在还原氨基化反应中由醛和胺生成.正如一般意义上已规定的，当进行还原性氨基化反应时，用保护基团保护官能团，然后在反应之后以适合的方式除去可能是有利的或必要的.
其中G代表醛基CHO的式II化合物可以由对应的羧酸或对应的羧酸衍生物得到，即由对应的式IV化合物得到，
其中G’代表羧酸基COOH或羧酸基的衍生物，例如酯基，如(C1-C6)-烷基酯基，或适合的酰胺基，且其它基团具有以上关于式II所给出的含义。式IV的羧酸或其酯可首先例如使用氢化铝锂被还原为醇，即还原为含有羟甲基CH2OH代替基团G’的式IV化合物，所得醇可随后例如在二甲基亚砜存在下利用Swern的方法被氧化为醛。在另一种制备醛的工艺中，应用标准的制备酰胺的方法，使其中G’代表羟基羰基的式IV化合物例如与N-甲氧基-N-甲基胺反应，得到对应的N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)，后者随后被还原为醛，例如使用氢化铝锂(参见例如J.-A.Fehrentz、B.Castro，Synthesis 1983，676)。A已经在一般意义上有所规定，在这些反应中，用保护基团保护官能团，然后在反应之后以适合的方式消去之，或者官能团是以前体的形式存在，也可能是有利或必要的。
其中W代表R1-A-C(R13)且Y代表羰基的式IV化合物可例如这样制备，首先使式V化合物
Figure G028151046D00451
进行Bucherer反应，例如使用碳酸铵和氰化钾进行反应，得到式VI化合物，
其中在式V和VI中，基团R1、R13和A如上所定义。然后可以这样得到其中R1、R13、A和B如上所定义且G’代表(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基羰基的式VII化合物，
Figure G028151046D00453
例如首先使式VI化合物与烷基化试剂反应，以向分子内引入残基-B-G’。随后使式VII化合物与式R30-LG试剂反应，其中R30具有上述含义且LG代表可亲核取代的离去基团，例如卤素如氯或溴、磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基、(C1-C4)-烷氧基，任选被取代的苯氧基或杂环离去基团如咪唑基，得到对应的式IV化合物，其中G’代表(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基羰基且W代表R1-A-C(R13)。
在一般意义上，根据残基R30和其它残基的含义，也可能有利的是不使用试剂R30-LG直接向分子内引入最终的残基R30，而是在基团R30的前体已经与咪唑烷环连接之后在咪唑烷环上合成残基R30。这可以例如发生在合成中式VII化合物的阶段或者另一种中间体的阶段。借助实例，以下对这种使用其中R30代表脲基R32(R)N-CO-N(R)-R31的化合物的方法进行描述。其中R30代表R32(R)N-CO-N(R)-R31的式IV化合物可以按照这种方法制备，例如首先使式VII化合物与式PG-N(R)-R31-LG的试剂反应，其中LG代表如上所解释的可亲核取代的离去基团，得到式VIII化合物，
其中PG代表氨基保护基团，例如叔丁氧羰基或苄氧羰基，且其中上面关于式VII和I化合物所给出的其它含义也适用。在保护基团PG已被除去后，使所得氨基-NHR与式R32-N＝C＝O异氰酸酯反应，得到其中R30代表R32NH-CO-N(R)-R31的式IV化合物。在反应中采用例如式R32(R)N-CO-Cl的氨甲酰氯，得到其中R30代表R32(R)N-CO-N(R)-R31的式IV化合物。按照相应的方式，使用异硫氰酸酯和硫代氨甲酰氯可以得到类似的硫脲衍生物。使氨基与反应性羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物、磺酸衍生物、亚磺酸衍生物和氨磺酰氯反应，可以得到(硫代)酰基胺、磺酰胺、亚磺酰胺和硫酰胺。正象式VIII化合物一样，也有可能制备和在随后的反应步骤中采用这样的化合物，其中在式VIII中基团PG-N(R)-已被构成氨基前体且在随后的反应步骤中转化为氨基的基团所代替。例如，可以首先使式VII化合物与式O2N-R31-LG的硝基化合物或式NC-R31-LG的氰基化合物反应，得到对应于式VIII化合物的化合物，其中的硝基或氰基可以例如通过催化氢化转化为氨基，该氨基然后可以转化为所需的靶基团，例如使用式R32-N＝C＝O的异氰酸酯以得到其中R30代表R32NH-CO-NH-R31的脲衍生物，或者使用其它化合物。这种方法可用于合成大量其它式I化合物，而所要进行的反应总是技术人员所熟悉的标准方法。
一般而言，在制备式I化合物时所进行的个别步骤可以利用技术人员所熟悉的本身已知的方法或与之类似的方法。正如已解释的，根据特定的情况，可能适当的是在牵涉式I化合物合成的所有步骤中使用适应于合成途径的保护基团策略暂时封阻可能引起副反应或不可取反应的官能团，这对技术人员是已知的。正如已经提到的，以上所解释不向分子内直接引入官能团的最终形式而是先向分子内引入前体再在中间体阶段合成最终官能团的方法也能相应地适用于式I分子的其它部分，例如基团R1或基团R3。
其中W为
Figure G028151046D00471
且Y是羰基的式IV化合物可例如这样制备，如以上关于式VI化合物的制备所述，使其中R1、A、L、m1和m2如上所定义的式IX化合物，
进行Bucherer反应，得到式X化合物，
且如以上关于式VII化合物的制备所述，使用可向分子内引入残基-B-G’的试剂将这些化合物转化为式XI化合物，
其中在式X和XI化合物中，基团R1、A、B与L和m1与m2具有上述含义，且G’如式IV中所定义。然后按照上述式VII化合物的反应，可以使式XI化合物例如与式R30-LG的试剂或式PG-N(R)-R31-LG的试剂反应。
如果W为残基R1-A-C(R13)＝C或残基，
那么这种结构元素可例如被这样引入，以与已知方法类似的方法使对应的醛或对应的酮与二氧代-或硫代-氧代-咪唑烷缩合，后者在对应于式I中基团W或式VI中基团R1-A-C(R13)的位置中含有未取代的亚甲基。
其中W为R1-A-C(R13)的式I化合物也可以这样得到，使其中A、R1、R13和R30如上所定义且G”为例如酯基如(C1-C6)-烷氧基羰基的式XII化合物，
与式XIII的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，
Figure G028151046D00484
其中B如以上关于式I所定义，U为异氰酰基或异硫氰酰基，且Q为烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，(C6-C14)-芳氧基如苯氧基，或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基如苄氧基。该反应生成式XIV化合物，
Figure G028151046D00491
其中Z为氧或硫，且A、B、G”、Q、R1、R13和R30如式XII和XIII所定义，然后在酸或碱的影响下使该化合物环化，得到其中W为R1-A-C(R13)且Z、B、Q和R30如上所定义的式XV化合物。
在用碱催化时，环化作用可例如通过在惰性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中用氢化钠处理而完成。其中W为R1-A-C(R13)的式I化合物然后可以由式XV化合物按以下方式得到，例如水解基团CO-Q以得到羧酸COOH，将其转化为Weinreb酰胺，将Weinreb酰胺还原为对应的醛，并随后如以上关于式II化合物的还原性氢基化作用所述使用式III化合物进行还原性氨基化反应。在这种合成方法中，官能团以被保护形式或前体形式存在也可能是有利的。
其中Y为羰基的式I化合物也可以这样制备，首先使用形成酰胺键的标准方法，使式XVI化合物，
Figure G028151046D00493
其中A、R1和R13具有上述含义且PG为氨基保护基如苄氧羰基，与式XVII化合物偶联，
其中B具有上述含义且基团COQ’是被保护的羧酸基，例如烷氧基羰基如叔丁氧羰基，
得到其中R1、R13、A、B、PG和COQ’具有上述含义的式XVIII化合物。
Figure G028151046D00501
然后例如在苄氧羰基的情况下通过氢化作用，可以将式XVIII化合物中的保护基团PG选择性地从氨基中消去，并且通过引入羰基可进行环闭合反应，得到其中R1、R13、A、B和COQ’具有上述含义的式XIX化合物。
Figure G028151046D00502
可以使用光气或光气等价物，如双光气或三光气，例如用于引入羰基。作为式XVIII化合物向式XIX化合物转化的中间步骤，例如可以有意地出现或制备异氰酸酯。式XVIII化合物向式XIX化合物的转化可以发生在一个或多个步骤中。例如，可以在碱如氢化钠存在下，象上述环化作用一样，单独进行在羰基已被引入之后所完成的环化作用。其中PG为烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基或芳氧基羰基的式XVIII化合物也可以被直接转化为式XIX化合物，而无需使用用于引入羰基的合成构件如光气。如果例如用碱如氢化钠或碳酸钠处理其中PG是苄氧羰基的式XVIII化合物，那么有可能直接得到式VII化合物。
其中G’为羟基羰基COOH的式IV化合物可以按如下方式有利地从其中G”’为羟基羰基且W和Y如上所定义的式XX化合物制备：
在过量碱的存在下，例如在过量正丁基锂的存在下，使式XX化合物与烷基化试剂反应，例如与其中R30和LG如上所定义的式R30-LG的烷基化剂反应，随后进行酸化。当进行这种烷基化反应时，官能团以被保护形式或前体形式存在也可能是有利的。根据残基R30和其它残基的含义，在该反应的情况下如上所解释在咪唑烷环上合成残基R30也可能有利的。
此外，式I化合物可如下制备：在技术人员已知的条件下，例如使用硼烷-二甲硫配合物，将其中B、E、W、Y、R、R2、R3、R30、e和h具有如式II和III化合物所给出含义的式XXI化合物中的酰胺基C(＝O)-NR还原为氨基CH2-NR。
Figure G028151046D00511
利用生成酰胺键的标准方法，可以从式III化合物或者在式III中含有RNH基团代替末端H2N基团的类似化合物以及式IV化合物制备式XXI化合物。
下列试剂例如可用于从氨基获得包含在残基R1中的胍基，该氨基继而可例如通过还原而从硝基或氰基得到：
a)O-甲基异脲(S.Weiss和H.Krommer，Chemiker-Zeitung 98(1974)，617-618)
b)S-甲基异硫脲(R.F.Borne、M.L.Forrester和I.W.Waters，J.Med.Chem.20(1977)，771-776)
c)硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，J.Org.Chem.24(1959)，57)
d)亚胺甲基氨基磺酸(K.Kim，Y.-T.Lin和H.S.Mosher，Tetrah.Lett.29(1988)，3183-3186)
e)3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓(formamidinium)硝酸盐(F.L.Scott、D.G.O′Donovan和J.Reilly，J.Amer.Chem.Soc.75(1953)，4053-4054)
f)N，N′-二-叔丁氧基羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis，J.Org.Chem.52(1987)，1700-1703)
g)N-烷氧基羰基-、N，N′-二烷氧基羰基-、N-烷基羰基-与N，N′-二烷基羰基-S-甲基异硫脲(H.Wollweber、H.Killing、E.Niemers、A.Widdig、P.Andrews、H.-P.Schulz和H.Thomas，Arzneim.Forsch./Drug Res.34(1984)，531-542)。
脒可按如下方式从对应的氰基化合物制备：在酸性无水介质中，例如在二噁烷、甲醇或乙醇中加入醇，例如甲醇或乙醇，随后进行氨解，例如在醇如异丙醇、甲醇或乙醇中用氨处理(G.Wagner、P.Richter和Ch.Garbe，Pharmazie 29(1974)，12-55)。另一种制备脒的方法是向氰基加成硫化氢，然后使所得硫代酰胺甲基化，随后与氨反应(DDR专利No.235 866)。此外，可以向氰基加成羟胺，得到N-羟基脒，如果需要的话，例如通过氢化作用同样可将后者转化为脒。
其中W为(CF3)2C的式I化合物可例如按如下方式制备：如以上关于式VII化合物所解释的，将其中R1为三氟甲基、A为直接连接的键、R13为三氟甲基的式VII化合物转化为其中G’为(C1-C6)-烷氧基羰基或羟基羰基的式IV化合物，从后者如上所述可以得到其中G为CHO的对应的式II化合物。其中残基R1-A-和R13为三氟甲基且G’为酯基如(C1-C6)-烷氧基羰基——即具有G”的含义——的式VII化合物可以有利地如下制备：使式XXII的异腈与式XXIII的2-叔丁氧基-4，4-双(三氟甲基)-1，3-氧氮杂丁-1，3-二烯反应，得到式XXIV化合物，
其中B和G”具有上述含义，即基团G”为(C1-C6)-烷氧基羰基，例如(C1-C4)-烷氧基羰基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。式XXII化合物与式XXIII化合物反应得到式XXIV化合物优选在加热下、于烃或醚溶剂如苯或甲苯中进行。利用技术人员已知的标准方法，可以从对应的其中B和G”具有上述含义的式H2N-B-G”的氨基酸酯得到式XXII的异氰化物(异腈)。优选地，通过与反应性甲酸酯、例如甲酸氰甲基酯的反应首先将式H2N-B-G”的氨基酸酯转化为式HC(＝O)-NH-B-G”的N-甲酰氨基酸酯，后者然后例如在叔胺如三乙胺的存在下、通过与光气或光气等价物如双光气或三光气反应而转化为式XXII的异氰化物.式XXIII的2-叔丁氧基-4，4-双(三氟甲基)-1，3-氧氮杂丁-1，3-二烯可以如下获得：使用Steglich等人，ChemischeBerichte 107(1974)，1488所述方法、以氨甲酸叔丁酯(叔丁氧羰基酰胺)和无水六氟丙酮为原料，随后在碱如喹啉存在下用三氟乙酸酐处理首先获得的2-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷。
可以利用标准方法将其中E为例如羟基羰基或羟甲基的式I化合物转化为其中E具有其它含义的式I化合物，或者转化为式I化合物的其它前体药物或衍生物。因而，例如为了制备酯，可将其中E为羟基羰基的式I化合物例如在缩合试剂如羰基二咪唑或碳二亚胺如DCC(二环己基碳二亚胺)存在下用醇酯化，或者其中E为羟基羰基的式I化合物可以用烷基卤如烷基氯或烷基溴烷基化，例如使用氯代链烷酸酰胺得到其中E为R8R8N-CO-烷氧基-CO-的式I化合物，或者使用酰氧基烷基卤得到其中E为酰氧基烷氧基-CO-的式I化合物。在缩合试剂的存在下使用氨或有机胺，可将其中E为羟基羰基的式I化合物转化为酰胺。其中E为CO-NH2的式I化合物也可以优选在固相上得到，即在缩合试剂如TOTU(O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)的存在下，使其中E为COOH的化合物与Rink酰胺树脂偶联，然后使用三氟乙酸再将其从树脂上裂解。利用标准方法，可将其中E为羟甲基CH2OH的式I化合物在羟甲基上被醚化或酯化。可以利用选择性将醇氧化为醛的标准方法、例如在4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(4-乙酰氨基-TEMPO)的存在下使用次氯酸钠，将其中E为CH2OH的式I化合物转化为其中E为醛基-CHO的式I化合物。
此外，关于式I化合物的制备，WO-A-95/14008、EP-A-796855及与其相应的申请、EP-A-918059及与其相应的申请和WO-A-96/33976的全部内容在此引用作为参考。特别是参考WO-A-96/33976中关于式VI和VII化合物的制备的公开内容，它也是本文公开的一个完整部分。
式I化合物是有价值的药学活性化合物，它们适合于例如治疗炎性疾病、变应性疾病或哮喘。根据本发明，式I化合物和其生理学耐受的盐与衍生物可以作为药物向动物、优选向哺乳动物且特别是向人施用，用于疾病状态的治疗。治疗被理解为表示一般意义上的治疗，既包括减轻和治愈疾病症状的治疗，又包括疾病症状的预防或防止，如例如在有关患者中防止出现变应性或哮喘性疾病症状或者防止心肌梗塞或心肌再梗塞。疾病症状可以是急性的或慢性的。式I化合物及其盐与衍生物可以单独、以彼此的混合物或以药物制剂的形式施用，所述药物制剂允许肠内或肠胃外使用且包含有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理学耐受的盐和/或衍生物作为活性成分以及可药用的载体。
本发明因此还涉及用作药物的式I化合物和/或其生理学耐受的盐和衍生物、式I化合物和/或其生理学耐受的盐和衍生物在制备用于治疗上述疾病和下面所提及疾病、例如用于治疗炎性疾病的药物的用途，还涉及式I化合物和/或其生理学耐受的盐和衍生物在治疗这些疾病中的用途。此外，本发明涉及药物制剂(或药物组合物)，其包含有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理学耐受的盐和/或衍生物和可药用的载体，即一种或多种可药用的赋形剂和/或添加剂或助剂。
药物可全身或局部施用.它们可以通过口服使用，例如以丸剂、片剂、薄膜衣片、糖衣片、颗粒剂、硬与软明胶胶囊剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂或以其它盖仑剂型的形式施用.不过，施用也可以通过阴道或直肠、例如以栓剂的形式进行；或者通过肠胃外方式或借助植入物、例如以注射溶液或输注溶液、微囊剂或药棒的形式进行；或者通过局部或经皮方式、例如以霜剂、软膏剂、粉剂、溶液剂、乳剂或酊剂的形式进行；或者以另一种方式、例如以鼻用喷雾剂或气雾剂混合物的形式进行.溶液剂的肠胃外施用可以通过例如静脉内、肌内、皮下、动脉内或滑膜内或者另一种方式进行.
本发明的药物制剂是以本身已知的方式制备的，其中将一种或多种式I化合物和/或其生理学耐受的盐和/或衍生物与药学惰性无机和/或有机赋形剂和/或添加剂混合，并制成适合的剂型和施用形式。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、聚乙二醇等可以用于制备丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊剂，而脂肪、蜡、半固体与液体多元醇、聚乙二醇、天然或硬化油等可例如用于制备软明胶胶囊剂和栓剂。适合于制备溶解剂、例如注射溶液或者乳剂或糖浆剂的赋形剂的实例有水、醇、甘油、二醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合于微囊剂、植入物或药棒的载体物质的实例有羟基乙酸与乳酸的共聚物。药物制剂通常包含以重量计约0.5至约90％的式I化合物和/或其生理学耐受的盐与衍生物。活性式I化合物和/或其生理学耐受的盐与衍生物在药物制剂中的量通常为约0.2至约1000mg，优选约1至约500mg。不过，根据药物制剂的性质，活性化合物的量也可以更大。
除了活性化合物和赋形剂以外，药物制剂还可以含有辅助物质或添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、染料、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、实现长效(depot effect)试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以包含两种或多种式I化合物和/或其生理学耐受的盐和/或衍生物。此外，除了至少一种式I化合物和/或其生理学耐受的盐与衍生物以外，药物制剂还可以包含一种或多种额外的药学活性化合物，例如具有抗炎效果的化合物。
当式I化合物或包含它们的药物制剂作为气雾剂例如作为鼻用气雾剂或者借助吸入作用施用时，这可以例如利用喷雾器、雾化器、泵式雾化器、吸入用具、计量吸入器或干粉吸入器进行。用于施用作为气雾剂的式I化合物的药物形式可以利用技术人员熟知的方法加以制备。关于它们的制备，例如可以采用式I化合物在水、水-醇混合物或适合的氯化钠溶液中的溶液或分散系，其中使用惯用的添加剂，例如苯甲醇或其它适合的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收增进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，并且在适当时使用惯用抛射剂，例如氟氯烃和/或氟代烃。
其它可以与式I化合物一起存在于本发明药物制剂中、但是在联合治疗的意义上也可以与式I化合物以其它方式组合的药学活性化合物，确切而言是那些适合于治疗，即治疗或预防上述或下述的、式I化合物适于治疗的疾病的活性化合物.可以提到的这种类型的活性化合物的实例有类固醇、非类固醇性抗炎物质、非类固醇性抗炎乙酸衍生物、非类固醇性抗炎丙酸衍生物、非类固醇性平喘药物、水杨酸衍生物、吡唑啉酮类、昔康类、白三烯拮抗剂、白三烯生物合成抑制剂、环加氧酶抑制剂、环加氧酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)、抗组胺剂、H1-组胺拮抗剂、非镇静性抗组胺剂、金化合物、β2-激动剂、抗胆碱剂、毒蕈碱拮抗剂、降脂剂、降胆固醇剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类、烟酸衍生物、免疫抑制剂、环孢菌素、β-干扰素、肿瘤治疗剂、细胞抑制剂、转移灶抑制剂、抗代谢剂、5-氨基水杨酸衍生物、抗糖尿病剂、胰岛素、磺酰脲类、双胍类、glitazones、α-葡糖苷酶抑制剂以及其它活性化合物.可以提及的适合的活性化合物的实例有乙酰水杨酸、贝诺酯、柳氮磺吡啶、保泰松、羟布宗、安乃近、莫非布宗、非普拉宗、塞来昔布、罗非克西(rofecoxib)、双氯芬酸、芬替酸、舒林酸、佐美酸、托美丁、吲哚美辛、阿西美辛、布洛芬、萘普生、卡洛芬、芬布芬、吲哚布洛芬、酮洛芬、吡洛芬、噻洛芬酸、二氟尼柳、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、吡洛昔康、伊索昔康、替诺昔康、烟酸、泼尼松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通、环孢菌素、环孢菌素A、雷帕霉素、他克莫司、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、干扰素-β1a、干扰素-β1b、5-氨基水杨酸、来氟米特、D-青霉胺、氯喹、格列本脲、格列美脲、曲格列酮、二甲双胍、阿卡波糖、托伐他汀(atorvasrarin)、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、考来替泊、考来烯胺、普罗布考、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、ipatropium bromide、克仑特罗、非诺特罗、奥西那林、吡布特罗、妥洛特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、酮替芬、麻黄碱、氧托溴铵、阿托品、色甘酸、茶碱、甲美芳铵(fexofenadine)、特非那定、西替利嗪、二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、非尼拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、阿利马嗪、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氯马斯汀、赛庚啶、羟嗪、氯雷他定、美吡拉敏、异丙嗪、曲吡那敏、曲普利啶以及其它活性化合物。
当式I化合物和/或其生理学耐受的盐和/或衍生物与一种或多种其它活性化合物一起用于联合治疗中时，可以这样进行，正如已经提到的，将所有活性化合物一起于单一的药物制剂、例如片剂或胶囊剂中施用。本发明同样清楚地涉及相应地适用于所有上述解释的这类药物制剂。一般而言，对活性化合物在这些药物制剂中的量进行选择，以便含有每种活性化合物的有效量。不过，联合治疗也可以这样进行：活性化合物包含于两种或多种分开的药物制剂中，其可以以单一的包装存在或者以两种或多种分开的包装存在。式I化合物和/或其生理学耐受的盐或衍生物以及其它活性化合物可以联合或分开施用，并可同时或相继施用。施用也可以以不同的方式进行，例如，一种活性化合物可以经口服施用而其它化合物通过注射、吸入或局部应用而施用。
式I化合物具有例如抑制VLA-4与其配体之间的相互作用在其中扮演角色的细胞-细胞相互作用过程和细胞-基质相互作用过程的能力。式I化合物的活性可以例如在以下测定法中得到证明，该测定法测量具有VLA-4受体的细胞、例如白细胞与该受体的配体、例如与VCAM-1的结合，所述VCAM-1为此也可以有利地重组制备。以下描述了这种测定法的细节。确切而言，式I化合物能够抑制白细胞的粘连和迁移，例如白细胞与内皮细胞的粘连，正如上面所解释的，该粘连受到VCAM-1/VLA-4粘连机制的控制。除了它们作为抗炎剂的用途以外，式I化合物和其生理学耐受的盐与衍生物因此在一般意义上适合于治疗，即治疗和预防基于VLA-4受体与其配体之间的相互作用或者能够因抑制这种相互作用而受到影响的疾病，特别适合于治疗这样的疾病，即至少部分地由不可取程度的白细胞粘连和/或白细胞迁移导致或与之有关，且为了防止、减轻或治愈这种疾病需要减少白细胞的粘连和/或迁移。
本发明因此还涉及用于抑制白细胞粘连和/或迁移或者用于抑制VLA-4受体的式I化合物及其生理学耐受的盐与衍生物；还涉及式I化合物和/或其生理学耐受的盐与衍生物在制备用于此目的的药物中的用途，该药物用于治疗其中白细胞粘连和/或白细胞迁移的程度不合要求的疾病，或者用于治疗VLA-4依赖型粘连过程在其中扮演角色的疾病；还涉及式I化合物和/或其生理学耐受的盐与衍生物在治疗这类疾病中的用途.
式I化合物可用作抗炎剂，用于由多种原因引起的炎性症状的情况，目的是预防、减少或抑制不良的或有害的炎症后遗症。式I化合物例如用于治疗、即治疗或预防关节炎、类风湿性关节炎、多发性关节炎、炎性肠疾病(溃疡性结肠炎、局限性回肠炎)、全身性红斑狼疮、中枢神经系统的炎性疾病如(多发性硬化症)、哮喘或变态反应(如迟发型变态反应(IV型变态反应))。所述化合物还适合于保护心脏、抗中风保护以及中风的二次预防，且适合于治疗、即治疗和预防心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心肌再梗塞、急性冠脉综合征、中风、再狭窄、脓毒病、脓毒性休克、糖尿病、器官移植损伤、免疫疾病、自体免疫疾病、在各种恶性肿瘤情况下的肿瘤生长或肿瘤转移、疟疾和其中阻滞整联蛋白VLA-4和/或影响白细胞活性似乎适合于实现预防、减轻或治愈的其它疾病。优选用于预防心肌梗塞或心肌再梗塞，或者用于治疗、即治疗和预防动脉粥样硬化、哮喘或多发性硬化症。
式I化合物的使用剂量可以在宽泛的限度内变化，且在每种个别情况中都应根据个别环境加以调整，这是医师惯用和已知的。剂量取决于例如待治疗疾病的性质与严重性、患者的情况及所采用的化合物、所治疗疾病状态是急性还是慢性或是否继续预防，或者取决于除了式I化合物以外是否施用其它活性化合物。一般而言，在口服施用于体重约75kg的成人时，日剂量约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约10mg/kg(均为mg每kg体重)适合于获得有效的结果。当静脉内施用时，日剂量一般为约0.01至50mg/kg、优选0.01至10mg/kg体重。尤其是当施用较大剂量时，可将日剂量分为若干份、例如2、3或4次部分施用药。在适当时候，随个体反应不同，可能有必要向上或向下偏离所指定的日剂量。
除了作为药学活性化合物用于人类医学和兽医学中以外，适合于所需用途的式I化合物及其盐与衍生物可以另外用于诊断目的，例如用于细胞样本或组织样本的体外诊断，以及作为助剂或科研工具用于其中需要阻滞VLA-4或者影响细胞-细胞相互作用或细胞-基质相互作用的生物化学研究中。式I化合物及其盐还可用作中间体制备其它化合物，特别是其它药学活性化合物，它们可以从式I化合物、例如通过修饰或引入残基或官能团、例如通过官能团的酯化、还原、氧化或其它转化而得到。
实施例
实施例1
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁酸盐酸盐
1a)4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苯甲醇
将15g(81.8mmol)3-甲氧基-4-硝基苯甲醇在500ml甲基叔丁基醚中用1.3g钯/碳(10％；50％水)氢化，同时用冰冷却.氢的吸收已经停止后，滤出催化剂，在30分钟内于搅拌下向滤液加入10.14ml(81.8mmol)异氰酸2-甲基苯基酯.将反应混合物放置过夜，抽吸滤出所沉淀的固体，并用甲基叔丁基醚洗涤.收率：20.5g(88％).
1b)4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基氯
向15g(52.4mmol)实施例1a)化合物在300ml二氯甲烷中的悬液中滴加7.65ml(104.8mmol)亚硫酰氯，同时用冰冷却。将反应混合物在室温下搅拌3小时，放置过夜，然后倒入1000ml庚烷中。从已经分离的油中滗出庚烷；然后将残余物再次悬浮于庚烷中，滗出庚烷。将这种操作再重复两次。然后将残余物溶于二氯甲烷，并将该溶液倒入800ml冰冷的二异丙醚中。将该混合物搅拌2小时，同时用冰冷却，抽吸滤出产物并用二异丙醚洗涤。经五氧化磷干燥后，得到12g(75％)标题化合物。
1c)(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸苄基酯
在0℃下，向10g(77.5mmol)(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸在160ml二噁烷中的悬液加入1N氢氧化钠溶液，直至达到pH 8至9。然后加入16.9g(77.5mmol)二碳酸二叔丁基酯，除去冰浴，进一步加入1N氢氧化钠溶液保持pH 8至9。将混合物放置过夜后，在真空中除去二噁烷，向水相中加入乙酸乙酯，分离各相。将水相用1N盐酸调至pH 4.5，并用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯相经硫酸钠干燥，滤出干燥剂，并在真空中浓缩滤液。将残余物溶于1000ml二氯甲烷，加入53.4ml苯甲醇、8.37g 4-二甲氨基吡啶和18.8g DCC。将混合物搅拌6小时并放置过夜后，过滤并浓缩滤液，向残余物加入300ml 90％三氟乙酸。将所得混合物在室温下搅拌10分钟后，在真空中除去三氟乙酸，残余物经过硅胶色谱处理两次，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。收率：11.48g(68％)。
1d)(S)-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙酸
向3.82g(23.7mmol)2-甲氧基羰基氨基-2-甲基丙酸(从2-氨基-2-甲基丙酸和氯甲酸甲酯制备)与5.2g(23.7mmol)实施例1c)化合物的100ml THF(四氢呋喃)溶液中加入321mg HOBT(N-羟基苯并三唑)和4.75g(23.7mmol)DCC，将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物放置过夜后，过滤，在真空中除去THF，将残余物溶于甲基叔丁基醚，并将溶液各用饱和NaHCO3溶液和KHSO4/K2SO4水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥，过滤后，在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并在钯/碳(10％；50％水)的存在下氢化。滤出催化剂，向有机相加入500ml水和10.1g碳酸钠。萃取和相分离后，将水相在100℃下搅拌24小时，然后放置过夜。加入500ml 6N盐酸，水相用甲基叔丁基醚萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤后，在真空中浓缩。使用二异丙醚使残余物结晶，滤出产物。收率：2.88g(51％)。
1e)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙酸
在-40℃、氩气氛下，向2.85g(11.8mmol)实施例1d)化合物的60ml无水THF溶液中加入9.44ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。将反应混合物在-40℃下搅拌30分钟后，使其温热至0℃，并加入3.6g(11.8mmol)实施例1b)化合物的20ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液。使反应混合物温热至0℃，在0℃下搅拌2小时。加入15ml 1N盐酸，在真空中除去THF.将残余物倒入300ml甲基叔丁基醚中.分离各相，用水洗涤有机相.合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤后，在真空中浓缩.残余物经过制备型HPLC纯化.浓缩产物部分，随后冷冻干燥，得到1.33g(22％)标题化合物.
1f)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
在用冰冷却的同时，向2g(3.93mmol)实施例1e)化合物与384mg(3.93mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐的30ml无水DMF(二甲基甲酰胺)溶液中加入1.29g(3.93mmol)TOTU和1.26ml(7.74mmol)二异丙基乙胺，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。分离各相，有机相经硫酸镁干燥。过滤并在真空中除去溶剂后，残余物经硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷(7/3)洗脱。浓缩产物部分，得到1.84g(85％)标题化合物。
1g)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙醛
在-72℃下，向1.8g(3.26mmol)实施例1f)化合物的90ml无水THF溶液中加入160mg(3.77mmol)氢化铝锂，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入0.5M KHSO4溶液将pH值调至4，加入二氯甲烷，分离各相。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用5％枸橼酸溶液洗涤两次并经硫酸镁干燥。过滤并在真空中除去溶剂后，所得粗标题化合物直接用于随后的反应。
1h)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁酸叔丁酯
向586mg(1.18mmol)实施例1g)化合物与378mg(2.37mmol)(R)-3-氨基丁酸叔丁酯在20ml THF/甲醇(9/1)与0.2ml乙酸中的溶液加入222mg(3.54mmol)氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入氯化铵溶液中；然后用二氯甲烷将混合物萃取两次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并在真空中除去溶剂后，残余物经硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷(2/1)洗脱。浓缩产物部分，得到263mg(35％)标题化合物。
1i)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁酸盐酸盐
将259mg(0.408mmol)实施例1h)化合物溶于20ml三氟乙酸，将溶液在室温下放置3小时。在真空中浓缩反应混合物后，将残余物用二氯甲烷处理两次，每次都在真空中浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(95/5/0.5/0.5)洗脱。合并产物部分，在真空中除去溶剂，将残余物冷冻干燥，用1.5当量1M盐酸处理，再次冷冻干燥。得到200mg(85％)标题化合物。
ES(+)-MS：580.6(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁酸+H)+
实施例2
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁酸乙酯盐酸盐
Figure G028151046D00631
按照类似于实施例1h)的方法，从520mg(1.06mmol)实施例1g)化合物和304mg(2.32mmol)(R)-3-氨基丁酸乙酯制备标题化合物。转化为盐酸盐后的收率：164mg(25％)。
ES(+)-MS：608.6(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-甲基丙酸乙酯+H)+
实施例3
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁酸异丙酯盐酸盐
按照类似于实施例1h)的方法，从2.62g实施例1g)化合物和1.44g(9.91mmol)(R)-3-氨基丁酸异丙酯制备标题化合物。粗产物经色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷(2/1)洗脱，再通过制备型HPLC色谱纯化，转化为盐酸盐，得到855mg(26％)标题化合物。
ES(+)-MS：622.7(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁酸异丙酯+H)+
实施例4
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙酸异丙酯盐酸盐
向1.86g(3.77mmol)实施例1g)化合物的50ml甲醇/乙酸(99/1)溶液中加入780mg(3.77mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸异丙酯与226mg乙酸在20ml甲醇/乙酸(99/1)中的溶液.加入710mg(11.31mmol)氰基硼氢化钠.将混合物在室温下搅拌1小时后，再加入237mg(3.77mmol)氰基硼氢化钠，另外1小时后，加入390mg(1.885mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸异丙酯、113mg乙酸和237mg(3.77mmol)氰基硼氢化钠.将混合物在室温下搅拌1小时后，再加入237mg(3.77mmol)氰基硼氢化钠并将反应混合物在室温下继续搅拌1小时.将反应混合物用1N盐酸调至pH 4，在真空中除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，经硫酸镁干燥。过滤，浓缩，残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脱，随后通过制备型HPLC纯化，转化为盐酸盐，得到980mg(36％)标题化合物。
ES(+)-MS：684.4(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙酸异丙酯+H)+
实施例5
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐
5a)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
将250mg(0.49mmol)实施例1d)化合物与167μl(1.08mmol)二异丙基碳二亚胺和146mg(1.08mmol)HOBT一起溶于4ml二氯甲烷与2ml乙腈中。将溶液冷却至0℃后，加入120mg(1.23mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐在1ml乙腈与710μl(1.23mmol)二异丙基乙胺中的溶液。12小时后，将反应混合物用氯化铵水溶液处理并用二氯甲烷萃取。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脱、经硅胶色谱分离后，得到250mg(92％)标题化合物。
5b)(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐
在-78℃下，向23mg(0.6mmol)氢化铝锂在2ml无水THF中的悬液滴加335mg(0.6mmol)实施例5a)化合物的2ml无水THF溶液。在0℃下1小时后，将反应混合物用KHSO4水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。有机相用含水盐酸和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。在20mg钯/碳(10％)的存在下、于氢气氛中，将残余物和234mg(1.22mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯在20ml乙醇中摇动8小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱纯化后，与含水盐酸反应并冷冻干燥，得到50mg(12％)标题化合物。
ES(+)-MS：670.4(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙酸乙酯+H)+
实施例6
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙酸盐酸盐
向60mg(0.09mmol)实施例5化合物的3ml甲醇溶液中加入360μl(0.36mmol)1M氢氧化锂水溶液。12小时后，将反应溶液用含水盐酸中和并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱纯化，随后与含水盐酸反应并冷冻干燥，得到21mg(34％)标题化合物。
ES(+)-MS：642.2(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙酸+H)+
实施例7
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁醇盐酸盐
7a)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙酰氨基)丁酸叔丁酯
在用冰冷却的同时，向974mg(1.91mmol)实施例1e)化合物与305mg(1.91mmol)(R)-3-氨基丁酸叔丁酯的10ml无水DMF溶液中连续加入626mg(1.91mmol)TOTU和308μl(1.81mmol)二异丙基乙胺。将混合物在室温下搅拌2小时后，在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，并将乙酸乙酯溶液连续用KHSO4/K2SO4水溶液、饱和NaHCO3溶液和水各洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并过滤后，在真空中除去溶剂，残余物经硅胶色谱处理、用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脱。收率：880mg(71％)。
7b)(R)-3-((S)-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁醇盐酸盐
向250mg(0.38mmol)实施例7a)化合物的4ml无水THF溶液中加入48μl(0.38mmol)三氟化硼醚合物.将反应溶液加热至80℃，加入760μl(0.76mmol)1M硼烷-二甲硫的二氯甲烷溶液.4小时后，将反应混合物用水处理并用二氯甲烷萃取.合并有机相，经硫酸钠干燥.过滤后，在真空中除去溶剂，通过制备型HPLC色谱纯化，随后与含水盐酸反应并冷冻干燥，得到120mg(56％)标题化合物.
ES(+)-MS：566.3(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)丁醇+H)+
实施例8
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙醇盐酸盐
Figure G028151046D00671
按照类似于实施例7的方法制备该化合物。在2ml无水THF中，从100mg(0.14mmol)最初制备的(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙酰氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯、18μl(0.14mmol)三氟化硼醚合物和280μl(0.28mmol)1M硼烷-二甲硫的二氯甲烷溶液得到35mg(40％)标题化合物。
ES(+)-MS：628.3(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-苯基丙醇+H)+
实施例9
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐
9a)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸
在-40℃、氩气氛下，向5g(20.66mmol)(S)-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸(使用L-亮氨酸代替(S)-2-氨基-3-环丙基丙酸、按照类似于实施例1c)和1d)的方法制备)在125ml无水THF中的溶液加入16.5ml正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)。使反应混合物温热至0℃，加入6.28g(20.66mmol)实施例1b)化合物在40ml N-甲基-2-吡咯烷酮与20ml1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的溶液.将反应混合物在0℃下搅拌1小时.然后加入30ml 1N盐酸，在真空中除去THF。将残余物倒入300ml水中。抽吸滤出沉淀，用水洗涤并溶于二氯甲烷。然后将该溶液滴加到600ml甲基叔丁基醚中。滤出沉淀，有机相经硫酸镁干燥。滤出干燥剂并在真空中除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化。浓缩产物部分，随后冷冻干燥，得到2.84g(27％)标题化合物。
9b)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4，N-二甲基-N-甲氧基戊酰胺
向2.84g(5.56mmol)实施例9a)化合物在32ml无水二氯甲烷与12ml乙腈的溶液中加入1.89ml(12.25mmol)二异丙基碳二亚胺和1.65g(12.25mmol)HOBT。然后在0℃下滴加1.35g(13.9mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和2.36ml(13.9mmol)二异丙基乙胺的溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。放置过夜后，将混合物倒入300ml饱和氯化铵溶液上中。分离各相，水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次并经硫酸镁干燥。过滤后，在真空中除去溶剂，残余物经硅胶色谱处理、用乙酸乙酯/庚烷(7/3)洗脱。在真空中浓缩产物部分后，得到2.62g(88％)标题化合物。
9c)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊醛
如实施例5b)所述进行制备。粗标题化合物直接用于随后的反应。
9d)(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐
在无水乙醇中，将2.48g(5.01mmol)实施例9c)化合物与1.93g(10.03mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的混合物用200mg钯/碳(10％)氢化。反应结束后，滤出催化剂，除去溶剂，残余物经硅胶色谱处理、用庚烷/乙酸乙酯(1/2)洗脱。合并产物部分，冷冻干燥并通过制备型HPLC纯化。合并产物部分，冷冻干燥，溶于二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。过滤并在真空中除去溶剂后，将残余物溶于乙腈/水；加入2当量1N盐酸，将混合物冷冻干燥。收率：850mg(25％)。
ES(+)-MS：672.5(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸乙酯+H)+
实施例10
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸盐酸盐
将100mg(0.149mmol)实施例9化合物在6N盐酸与THF中的溶液于60℃下加热4小时.在真空中除去THF，将残余物冷冻干燥.通过制备型HPLC纯化后，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9.5/0.5/0.05/0.05)、经硅胶色谱处理，在2N盐酸的存在下浓缩产物部分并冷冻干燥，得到20mg(21％)标题化合物.
ES(+)-MS：644.5(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸+H)+
实施例11
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸乙酯盐酸盐
Figure G028151046D00702
按照类似于实施例9的方法制备该化合物。从2.2g(4.44mmol)实施例9c)化合物和1.16g(8.89mmol)(R)-3-氨基丁酸乙酯开始，经过硅胶色谱、用乙酸乙酯/庚烷(2/1)处理粗产物，浓缩产物部分，冷冻干燥，转化为盐酸盐并再次经硅胶色谱处理，得到140mg(5％)标题化合物。
ES(+)-MS：610.4(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸乙酯+H)+
实施例12
(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸盐酸盐
按照类似于实施例10的方法制备该化合物。从100mg(0.164mmol)实施例11化合物得到17.5mg(18％)标题化合物。
ES(+)-MS：582.5(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸+H)+
实施例13
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯
向499mg(1.013mmol)实施例1g)化合物的20ml甲醇/乙酸(99/1)溶液中加入285mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯(按照类似于S.G.Davies等人，Tetrahedron：Asymmetry 2，183(1991)和J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1129(1994)所述制备)与61mg乙酸的5ml甲醇/乙酸(99/1)溶液。然后加入191mg(3.039mmol)氰基硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌1小时。再加入64mg(1.013mmol)氰基硼氢化钠，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入142mg(0.507mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯、30mg(0.507mmol)乙酸和64mg(1.013mmol)氰基硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌1小时。再加入64mg(1.013mmol)氰基硼氢化钠后，将反应混合物在室温下继续搅拌1小时，然后加入1N盐酸调至pH 4。在真空中除去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯/庚烷、经硅胶色谱处理，然后通过制备型HPLC纯化。浓缩产物部分，冷冻干燥，得到214mg(28％)标题化合物。
TOF ES(+)-MS：758.44(M+H)+
实施例14
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐酸盐
将214mg(0.282mmol)实施例13化合物的10ml 90％三氟乙酸溶液在室温下搅拌1.5小时。在真空中除去三氟乙酸，并将残余物溶于水/乙腈，冷冻干燥。转化为盐酸盐后得到210mg(99％)标题化合物。
TOF ES(+)-MS：702.41(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸+H)+
实施例15
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸异丙酯盐酸盐
按照类似于实施例13的方法制备该化合物。从499mg(1.013mmol)实施例1g)化合物和270mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸异丙酯(从通过裂解对应的叔丁基酯所得到的(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸制备)开始，用乙酸乙酯/庚烷(2/1)、通过色谱法纯化粗产物，通过制备型HPLC纯化，转化为盐酸盐，得到227mg(29％)标题化合物。
TOF ES(+)-MS：744.48(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸异丙酯+H)+
实施例16
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯
按照类似于实施例13的方法制备该化合物。从499mg实施例1g)化合物和269mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯(按照类似于S.G.Davies等人，Tetrahedron：Asymmetry 2，183(1991)和J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1129(1994)所述制备)开始，用乙酸乙酯/庚烷(1/1)、经硅胶色谱纯化，通过制备型HPLC纯化，浓缩产物部分并冷冻干燥，得到233mg(31％)标题化合物。
TOF ES(+)-MS：742.59(M+H)+
实施例17
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸盐酸盐
将229mg(0.309mmol)实施例16化合物的10ml 90％三氟乙酸溶液在室温下放置3小时。在真空中除去三氟乙酸并将残余物溶于水/乙腈，冷冻干燥。转化为盐酸盐后得到181mg(81％)标题化合物。
TOF ES(+)-MS：686.51(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸+H)+
实施例18
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸异丙酯盐酸盐
按照类似于实施例13的方法制备该化合物。从499mg实施例1g)化合物和257mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸异丙酯(从通过裂解对应的叔丁基酯所得到的(S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸制备)开始，用乙酸乙酯/庚烷(1/1)、经色谱法纯化粗产物，随后通过制备型HPLC纯化，然后转化为盐酸盐，得到185mg(24％)标题化合物。
TOF ES(+)-MS：728.58(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸异丙酯+H)+
实施例19
(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯盐酸盐
将500mg(0.64mmol)实施例15化合物的40ml乙醇与0.5ml浓盐酸溶液在回流下加热50小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷，并将溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯/庚烷(1/1)、通过硅胶色谱法纯化粗产物，通过制备型HPLC纯化两次，转化为盐酸盐，得到200mg(41％)标题化合物。
TOF ES(+)-MS：730.58(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苄基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-环丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯+H)+
生物活性研究
A)U937/VCAM-1细胞粘连试验
下述测定法专门用于VCAM-1与VLA-4之间的相互作用，被用作测试式I化合物对这种相互作用的活性的方法。细胞结合配偶体，即VLA-4整联蛋白，是以它们的天然形式、作为属于白细胞类的人U937细胞(ATCCCRL 1593)表面分子而提供。所采用的特异性结合配偶体是重组制备的可溶性融合蛋白，其由人VCAM-1胞质外结构域和IgG1亚类人免疫球蛋白恒定区组成。
测量U937细胞(ATCC CRL 1593)与hVCAM-1(1-3)-IgG粘连的测定法
1.人VCAM-1(1-3)-IgG和人CD4-IgG的制备
采用基因构建体表达人VCAM-1的细胞外结构域，其与人免疫球蛋白IgG1的重链基因序列(铰链、CH2和CH3区)连接(来自Dr.Brian Seed，Massachusetts General Hospital，Boston，USA；参见Damle和Aruffo，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG含有人VCAM-1的三氨基末端细胞外免疫球蛋白样结构域(Damle和Aruffo，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。使用CD4-IgG(Zettimeissl等人，DNA and Cell Biology 1990，9，347)作为阴性对照的融合蛋白。在利用标准工艺、在进行DEAE/葡聚糖-介导的DNA向COS细胞(ATCC CRL 1651)的转染之后，将重组蛋白表达为可溶性蛋白的形式(Ausubel等人，Current protocols in molecular biology，John Wiley&Sons，Inc.，1994)。
2.测量U937细胞与hVCAM-1(1-3)-IgG粘连的测定法
2.1将含有100μl/孔山羊抗人IgG抗体溶液(含10μg/ml的50mM Tris，pH9.5)的96孔微量滴定试验平板(Nunc Maxisorb)在室温下培育1小时。除去抗体溶液后，将平板用PBS洗涤一次。
2.2在室温下，将150μl/孔的阻滞缓冲液(含1％BSA的PBS)在平板上培育0.5小时。除去阻滞缓冲液后，将平板用PBS洗涤一次。
2.3在室温下，将100μl/孔来自被转染的COS细胞的细胞培养上清液在平板上培育1.5小时。将COS细胞用编码VCAM-1的三N-末端免疫球蛋白样结构域的质粒转染，该结构域与人IgG1的Fc部分偶联(hVCAM-1(1-3)-IgG)。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量为大约0.5-1μg/ml。除去培养上清液后，将平板用PBS洗涤一次。
2.4在室温下，将平板与100μl/孔的Fc受体阻滞缓冲液(含1mg/ml γ-球蛋白、100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、1mg/mlBSA的50mM HEPES，pH 7.5)培育20分钟。除去Fc受体阻滞缓冲液后，将平板用PBS洗涤一次。
2.5引入20μl结合缓冲液(含100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、1mg/ml BSA的50mM HEPES，pH 7.5)，加入含有供试物质的10μl结合缓冲液，将平板培育20分钟。使用针对VCAM-1(BBT，No.BBA6)和VLA-4(Immunotech，No.0764)的抗体作为对照。
2.6将U937细胞在Fc受体阻滞缓冲液中培育20分钟，然后按1x106/ml的浓度吸移100μl/孔(最终体积：125μl/孔)。
2.7将平板以45°角缓慢浸入终止缓冲液中(含100mM NaCl、100μMMgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2的25mM Tris，pH 7.5)，然后轻轻拍打除去过量液体。重复该操作。
2.8然后将50μl/孔的染剂溶液(含16.7μg/ml Hoechst染剂33258、4％甲醛、0.5％Triton-X-100的PBS)在平板上培育15分钟。
2.9轻轻拍打平板除去过量液体，然后将平板以45°角缓慢浸入终止缓冲液中(含100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2的25mM Tris，pH 7.5)。重复该操作。然后在细胞荧光计(Millipore)中测量平板和所存在的液体(终止缓冲液)(灵敏度：5，滤光器：激发波长360nm，发射波长460nm)。
由被染色的U937细胞所发射的光的强度是已与hVCAM-1(1-3)-IgG粘连的U937细胞数量、从而也是仍留在平板上的细胞数的量度，并且因而是所加入的供试物质抑制这种粘连的能力的量度。由在各种供试物质浓度下观察对粘连的抑制作用，计算导致粘连被抑制50％的IC50浓度。
3.结果
在U937/VCAM-1细胞粘连试验中得到下列结果(IC50值以nM(纳摩尔/升)表示)。
实施例No.的化合物         IC50(nM)
6                         66.2
14                        8.2
17                        24.4
还可以在下列模型中研究式I化合物的药理性质。
B)大鼠白细胞粘连
在大鼠白细胞粘连模型中，于大鼠小静脉中研究式I化合物影响白细胞粘连的能力。白细胞与毛细静脉内皮的粘连被视为炎症反应的重要步骤(J.M.Harlan，Blood 1985，65，513).当白细胞从血液中被募集到发炎区域时，发生一系列充分协调的动态事件，趋化性细胞因子和细胞粘连分子在其中扮演积极角色.已经发现，VCAM-1/VLA-4相互作用在白细胞的粘连与迁移和血管对大分子的通透性增加中扮演关键角色，它们是由各种媒介物质和细胞因子诱发的(D.Seiffge，Int.J.Microcirc.1995，15，301).本模型中，局部或全身注射内毒素，例如酵母聚糖，细菌毒素如脂多糖(LPS)，或Freund’s佐剂，用于引发泛化性炎症或类风湿性关节炎，其可引起白细胞粘连并迁移至受影响的器官区域.测定由内毒素引起的与小静脉内皮粘连的增加.
利用装有视频系统的摄像机倒置显微镜(得自Zeiss)测定白细胞粘连。向已预先给予少量氟烷的雄性Sprague-Dawley大鼠(体重大约250g)注射酵母聚糖或细菌内毒素。向对照动物给以等体积的0.9％氯化钠溶液。然后经皮下或口服向动物施用单剂量或多剂量形式的供试物质。为了进行测量，向大鼠肌内注射1.25g尿烷/kg进行麻醉。使它们通过气管导管自发地呼吸。利用可调节的加热毯使体温保持在37℃。在显微平台的恒温(37℃)窗上切开腹部，小心地暴露肠系膜，并以37℃液体石蜡覆盖。借助三支钝针头和塑泥固定肠系膜的回盲肠区域。经过30分钟平衡期，在此期间使组织稳定化后，通过历经1小时每隔10分钟在2-3个小静脉节段计数，测定直径20-30μm、长约100μm的毛细静脉中的白细胞粘连。若白细胞静止30秒以上，则被视为与内皮粘连。实验后，测定全身白细胞数和血液的纤维蛋白原含量。由供试物质所引起的白细胞粘连抑制以受处理动物中粘连白细胞数与对照动物相比的减少(％)表示。
C)小鼠迟发型过敏
迟发型过敏(DTH)模型用于研究式I化合物的抗变态反应或抗炎效果。DTH是皮肤的一种炎性反应，它是由抗原物质致敏所诱发的。为了测定体内对应的炎性反应以及白细胞向发炎区域的募集，在下列小鼠DTH模型中测试了供试物质(另见T.B.Issekutz，J.Immunol.1991，147，4178)。
用150μl 3％噁唑酮溶液在剪去毛发的皮肤部位上将几组雌性BALB/c小鼠(体重约20g)经表皮致敏，诱发强烈的炎性DTH反应。6天后，向动物右耳施用20μl 1％噁唑酮溶液以攻击反应。在每种情况下，于攻击反应前44小时、攻击反应前20小时和攻击反应后4小时经皮下或口服施用供试物质。在攻击反应前不久和攻击后24小时，利用Mitutoyo Engineering测微计测量由炎性肿胀引起的右耳厚度变化。测定该组每只动物在这两次测量之间的差异。比较受供试物质处理动物组和未处理对照组的该差异的平均值。耳肿胀的抑制百分比被视为供试物质效果的量度。
D)对豚鼠的平喘效果
式I化合物影响肺功能的能力和它们的平喘效果可以在豚鼠模型中、基于G.Moacevic，Arch.Toxicol.1975，34，1所述的方法测定。按照Moacevic所述细节进行这种研究的技术准备。使用体重300-500g的雄性白化病豚鼠。将动物置于体积描记器(得自FMI)中，记录呼吸频率和呼吸幅度参数的三个初始值。在该模型中，哮喘性呼吸是以呼吸幅度的减少(＝由支气管收缩引起的呼吸体积减少)和呼吸频率的增加(＝反射反应)为特征的。在哮喘患者中，这种状况称为呼吸困难。
在开始研究前22天，将白化病豚鼠用0.1％卵清蛋白溶液致敏，连续两天每只动物给以1ml所述溶液.吸入0.3％卵清蛋白溶液达1分钟，诱发实验性哮喘发作.经过40-60分钟恢复期后，使动物吸入供试物质的水溶液.之后立即施用0.3％卵清蛋白溶液达1分钟.在随后的30分钟恢复期中，使动物呼吸正常的空气.这种操作重复两次.如果哮喘发作危及生命，则向动物施用氧.
对绵羊的平喘效果例如可以如Abraham等人，J.Clin.Invest.1994，93，776所述加以测定。
E)在下列动物模型中可研究抗动脉粥样硬化效果。
E1)新生内膜生成的套管(cuff)模型
C57BL/6J品系野生型小鼠由育种公司Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld)供应，而C57BL/6J-ApoE tm1 Unc品系纯合KO小鼠(ApoE KO)由The Jackson Laboratory(Maine，USA)供应。在实验开始时所有小鼠都在10与12周龄之间并供养在22℃全空调房间内。控制光照，调节日/夜相位各为12小时。先将小鼠用经i.p.给予的60mg戊巴比妥钠/kg体重麻醉。再向向每只动物另外经i.m.施用0.01mg赛拉嗪/10g体重。
将小鼠固定在仰卧位，剪去两只后肢内表面的毛，消毒。通过切开长约1cm的纵向切口而打开左大腿内侧皮肤，从周围组织和股静脉与坐骨神经中分离股动脉。然后沿长度切开一支长约2mm的聚乙烯管(内径0.58mm，外径0.965mm，Becton Dickinson，Sparks，MD，USA)并将其放置在股动脉周围，用Prolene线(7/0，0.5米，得自Ethicon，Norderstedt)固定。然后用连续的缝合线再将皮肤缝合。按照类似的方式对右后肢进行手术，但是在股动脉周围没有放置套管。随后将动物放回笼中。自手术时间开始，每日用供试物质处理动物。
实验结束时，用经i.p.给以的60mg戊巴比妥钠/kg体重和经i.m.给以的0.01mg赛拉嗪/10g体重再次将小鼠麻醉。为了原位固定血管，向每只小鼠的腹主动脉中注射4％福尔马林溶液。然后取出左右股动脉。在左侧切取动脉切片，涵盖邻近套管约1mm的区域，该切片被封入套管本身，以及套管远端1mm的血管区域。在右侧，该切片对应于在手术期间仅被分离而没有被套管包封的区域。
将已被固定在4％福尔马林溶液中的左右股动脉切片包埋于石蜡中。从被套管包围的左动脉区域和右侧对照动脉的对应区域制备若干切片，随后用苏木精和曙红染色，以用于软件辅助性(Leica Imaging Systems的LeicaQWin，，Cambridge，GB)形态测定分析。
评价每只小鼠来自左股动脉被套管包围区域的三枚组织切片和来自右侧对照动脉对应区域的三枚切片。标记外部弹性层、内部弹性层和腔与内皮之间的界限之后，利用分析程序计算下列面积：腔、新生内膜和中层。这些面积的大小以单位μm2表示。新生内膜/中层之比与对照组相比的减少反映了化合物的效果。
E2)心脏移植
在同种心脏移植模型中，移植术于两种遗传上不相容的大鼠品系之间进行。为此，使用Wistar-Furth大鼠作为供体动物，使用Lewis大鼠作为受体动物。动物得自育种公司Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld，Germany)。将体重270-330g、2.5至3月龄的雄性Lewis大鼠和体重200-250g、1.5至2月龄的Wistar-Furth大鼠供养在恒定的受控条件下(温度19-22℃；相对环境湿度50-55％；控制光照，调节日/夜相位各为12小时)。
手术时，对大鼠给以3.3mg赛拉嗪/kg体重与115mg氯胺酮/kg体重的组合.麻醉剂已经生效后，正中切开受体动物的腹部.在肾动脉与静脉和回盲肠血管之间将腹主动脉和下腔静脉彼此分离.随后利用血管钳关闭主动脉颅侧.在尾端，将丝线安放在两支血管周围，系紧.将第二条丝线松散地安放在下腔静脉尾侧周围.打开腹腔后，通过切割大的腹部血管而处死供体动物.这个时间点作为供体气管缺血阶段的开始.然后打开隔膜，暴露心脏.结扎上下腔静脉，切断远离心脏的一侧.然后利用丝线进行肺静脉集中结扎.然后用镊子抬高肺主动脉和动脉并切断.移植物现在不含脉管系统中的血液残渣.然后抬高心脏，同时集中结扎，分离心和肺，在冷生理NaCl溶液中贮存一至二分钟.然后进行供体器官的主动脉和肺动脉分别与受体动物的腹动脉和下腔静脉的端边吻合术.血管吻合术完成后，接连打开静脉循环，继之以动脉循环.最后，再次用腹膜/肌肉缝合线和皮肤缝合线缝合腹腔.开放血液循环和简短的恢复期后，移植的心脏开始搏动，窦性节律为大约100至120次/分钟.关于免疫抑制，皮下或者经由饮水口服给以环孢菌素A(CSA).克服急性排斥期后，25mg/kg体重的剂量可以从术后第15天开始减少至至5mg/kg体重.每天早晨对动物进行一次颈部注射.
从皮下CSA给药改为口服CSA给药发生在术后第22天，目的是确定已经克服急性排斥期。自手术时间开始于100天内施用待研究物质。观察期(100天)已经结束后，将动物麻醉并打开腹腔。然后从腹部血管中取出心脏，同时保存血管残段，然后切成切片，贮存在4％福尔马林溶液中。固定心脏切片后，将它们包埋于石蜡中，利用van Gieson氏标准化组织学技术将弹性层染色。按照Adams等人(Transplantation 1993，56，794)所述将新生内膜增殖和与之有关的血管腔狭窄加以分类。将内部弹性层与内皮之间的组织生成增加加以分类。van Gieson氏专用染剂选择性地突出了弹性纤维，有利于评估。与对照组相比新生内膜增殖的减少和移植物动脉粥样硬化的减少反映了化合物的效果。
E3)ApoE剔除(KO)小鼠动脉粥样硬化模型
C57BL/6J-ApoE tm1Unc品系的纯合KO小鼠(ApoE KO)由TheJackson Laboratory(Maine，USA)供应。在实验开始时，所有小鼠都在10与12周龄之间并供养在22℃全空调房间内的标准实验室动物担架(Altromin，Lage)上。控制光照，调节日/夜相位各为12小时。将动物用供试物质处理4个月。
实验结束时，用经i.p.给以的60mg戊巴比妥钠/kg体重和经i.m.给以的0.01mg赛拉嗪/10g体重将小鼠麻醉。然后取出心脏和主动脉弓以及下行胸主动脉，固定在4％福尔马林溶液中。将下行主动脉用Oil Red O处理，使脂肪损伤染色。利用显微镜(Leitz DM RBE型，Leica，Bensheim)、与之连接并具有控制单元的照相机(CF 15 MCC型，Kappa Messtechnik，Gleichen)和计算机(Leica，Bensheim)进行脂肪损伤的形态测定分析。测量是利用一种用于图象分析的计算机程序(LeicaQWin，Leica ImagingSystems，Cambridge，GB)进行的。纵向切开心脏和主动脉弓，并用苏木精和曙红染色，进行形态测定分析。在每种情况下评价15-20个切片。其它切片用免疫组织化学法检查巨噬细胞和T淋巴细胞。与对照组相比主动脉中斑块形成的减少反映了化合物的效果。
F)例如可以在下列动物模型中可研究心保护效果。
大鼠的心梗塞大小
2.5至3月龄、体重270-330g的雄性Wistar大鼠得自育种公司Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld，Germany).将动物供养在恒定的受控条件下(温度19-22℃；相对环境湿度50-55％；控制光照，调节日/夜相位各为12小时).手术时，对大鼠给以3.3mg赛拉嗪/kg体重与115mg氯胺酮/kg体重的组合.随后对动物进行插管并用30％氧通气.剪去胸毛，消毒，通过左侧胸廓切开术打开胸部.将左冠状动脉在左心耳下2-3mm处永久性结扎、结扎48小时或4周，或者将其结扎30分钟，再灌注47.5小时或4周.
手术后，再次关闭胸廓，一旦动物开始自发呼吸，便除去插管。在结扎后30分钟或者在再灌注前即刻给以供试物质。然后每日用供试物质处理动物。在实验结束时，再次用3.3mg赛拉嗪/kg体重与115mg氯胺酮/kg体重的组合将动物麻醉。关于壁运动分析，通过核磁共振成像对心脏被再灌注的动物进行检查。对于心脏未被再灌注的动物，经由颈动脉向左心室引入尖端导管，用于测量心室压力和收缩力。之后，取出所有动物的心脏，并在Langendorff仪器中以逆行方式经由主动脉灌注37℃1％伊文思蓝(Evans Blue)溶液，目的是测定解剖学上的危险面积和非缺血面积。随后，将心脏切为5-6枚薄切片，并在氯化2，3，5-三苯基四唑鎓溶液中培育15分钟，目的是测定存活的心脏组织和死亡的心脏组织。利用照相机(Leica，Bensheim)和带有分析软件的附属计算机单元(Leitz，Bensheim)进行危险面积和梗塞区域的平面分析。危险面积以基于左心室加隔膜的百分比表示，梗塞区域以基于危险面积的百分比表示。与对照组相比，基于危险面积的梗塞区域的减少反映了化合物的效果。

Claims (12)

1.式I化合物、所有它们的立体异构形式及所有比例的立体异构形式的混合物以及它们的生理学耐受的盐，
Figure F028151046C00011
其中W为二价残基R1-A-C(R13)；
Y为羰基；
A为直接连接的键或二价残基(C1-C6)-亚烷基；
B为二价亚甲基，其中该亚甲基为未取代的或者被来自(C1-C8)-烷基和(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；
E为R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；
R为氢；
R1为氢或可任选被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基；
R2为氢；
R3为氢；可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基；
R8为氢、(C1-C6)-烷基或任选在苯基残基中被取代的苯基-(C1-C4)-烷基；
R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；
R13为氢或可任选被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；
R31为二价残基-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式I中的咪唑烷环氮原子键合；
R32为任选被取代的(C6-C10)-芳基；
R33为直接连接的键或二价(C1-C4)-亚烷基残基；
R34为任选被取代的二价(C6-C10)-亚芳基残基；
R35为直接连接的键或二价(C1-C4)-亚烷基残基；
R36为直接连接的键；
e和h彼此独立地为0或1。
2.权利要求1所要求保护的式I化合物、所有它们的立体异构形式及所有比例的立体异构形式混合物以及它们的生理学耐受的盐，其中
W为二价残基R1-A-C(R13)；
Y为羰基；
A为直接连接的键；
B为二价亚甲基残基，被异丁基或环丙基甲基取代；
E为HO-CH2或R10-CO；
R为氢；
R1为甲基或三氟甲基；
R2为氢；
R3为氢、可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、任选被取代的(C6-C10)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基；
R10为羟基、(C1-C8)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任选被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；
R13为甲基或三氟甲基；
R30为残基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；
R31为二价残基亚苯基甲基，其任选在苯基中被取代，其中亚苯基甲基残基的甲基与式I中的咪唑烷环氮原子键合；
R32为任选被取代的(C6-C10)-芳基；
E为0，h为1。
3.权利要求1所要求保护的式I化合物、所有它们的立体异构形式及所有比例的立体异构形式混合物以及它们的生理学耐受的盐，其中R3为可任选被1至6个氟原子取代的(C1-C8)-烷基；或任选被取代的(C6-C10)-芳基。
4.权利要求1所要求保护的式I化合物、所有它们的立体异构形式及所有比例的立体异构体混合物以及它们的生理学耐受的盐，其中R30为残基R32NH-CO-NH-R31。
5.制备权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物与式III化合物进行还原性氨基化反应，
Figure F028151046C00031
其中在式II和III中，基团B、E、W、Y、R、R2、R3和R30以及e和h如权利要求1至4所定义，或者这些官能团以这些基团的被保护形式或前体形式存在，且其中基团G为醛基CHO。
6.权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物和/或其生理学耐受的盐在制备药物中的用途。
7.药物制剂，其包含一种或多种权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物和/或其生理学耐受的盐以及可药用的载体。
8.权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物和/或其生理学耐受的盐在制备用作抗炎剂的药物中的用途.
9.权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物和/或其生理学耐受的盐在制备用于治疗关节炎、类风湿性关节炎、多发性关节炎、炎性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症或中枢神经系统炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物和/或其生理学耐受的盐在制备用于治疗哮喘或变态反应的药物中的用途。
11.权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物和/或其生理学耐受的盐在制备用于治疗心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心肌再梗塞、急性冠脉综合征、中风、再狭窄、脓毒病、脓毒性休克、糖尿病、器官移植损伤、免疫疾病、自体免疫疾病、肿瘤生长或肿瘤转移或疟疾或用于心保护或中风的二次预防的药物中的用途。
12.权利要求1至4任一项所要求保护的式I化合物和/或其生理学耐受的盐在制备用作白细胞粘连和/或迁移的抑制剂或者用于抑制VLA-4受体的药物中的用途。
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