HRP20040108A2

HRP20040108A2 - Novel imidazolidine derivatives, their preparation and their use as vla-4 antagonists

Info

Publication number: HRP20040108A2
Application number: HR20040108A
Authority: HR
Inventors: Volkmar Wehner; Stefanie Flohr; Horst Blum; Hartmut Ruetten; Hans Ulrich Stilz
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2001-08-01
Filing date: 2004-01-30
Publication date: 2004-06-30
Also published as: HK1066166A1; DE60226032D1; JP2005504033A; CA2455966A1; WO2003011288A1; EP1414444B1; IL160093A; CN1537000B; HUP0401406A3; PT1414444E; MY133467A; TWI325863B; US20030109497A1; NO20040426L; ES2301673T3; ATE391504T1; RU2004105966A; EP1414444A1; RS6104A; PE20030348A1

Description

Prikazani izum se odnosi na nove derivate imidazolidina formule I,

[image]

u kojoj B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e i h imaju značenja kao sto je kasnije navedeno. Spojevi formule I su značajni farmaceutski aktivni spojevi prikladni, na primjer, za liječenje upalnih bolesti, na primjer reumatoidnog artritisa, ili alergijskih bolesti. Spojevi formule I su inhibitori adhezije i migracije leukocita i/ili antagonisti adhezijskog receptora VLA-4 koji pripada skupini integrina. Općenito su prikladni za liječenje bolesti uzrokovanih ili povezanih sa nepoželjnom razinom adhezije leukocita i/ili migracijom leukocita ili stanjima u kojima imaju ulogu interakcije stanica-stanica ili stanica-matriks koje se temelje na interakcijama VLA-4 receptora sa njihovim ligandima. Izum se nadalje odnosi na postupke pripravljanja spojeva formule I, primjenu spojeva i farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve formule I.

Integrini su skupina adhezijskih receptora koji imaju ključnu ulogu u procesima vezanja stanice na stanicu i stanice na ekstracelularni matriks. Posjeduju αβ-heterodimeričnu strukturu, široko su rasprostranjeni u stanici i pokazuju visoki stupanj evolucijske očuvanosti.

Integrini obuhvaćaju, na primjer, receptor za fibrinogen na trombocitima, a koji ulazi u interakciju, osobito, sa RDG slijedom fibrinogena i vitronektin receptor na osteoklastima, a koji ulazi u interakciju, osobito, sa RGD slijedom vitronektina ili osteopontina. Integrini su podijeljeni u tri glavne skupine, tj. β2 podobitelj, a koja sadrži LFA-1, Mac-1 i pl50/95, koji su odgovorni, osobito, za interakciju stanica-stanica imunološkog sustava, te podobitelji βl i β3, čiji predstavnici uglavnom posreduju u adheziji stanica na komponente ekstracelularnog matriksa (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integrini pripadaju β1 podobitelji, koja je isto poznata pod nazivom VLA (vrlo kasni (aktivacija) antigen) proteini, a obuhvaćaju barem šest receptora koji specifično ulaze u interakciju sa fibronektinom, kolagenom i/ili lamininom kao ligandima. U VLA obitelji, integrin VLA-4 (α4β1) predstavlja atipični inzofar budući da je uglavnom ograničen na limfoidne i mijeloidne stanice, a u navedenim stanicama je odgovoran za interakcije stanica-stanica sa velikim brojem drugih stanica. Na primjer, VLA-4 posreduje u interakciji T limfocita i B limfocita sa heparin II-vežućim fragmentom humanog plazma fibronektina (FN). Vezanje VLA-4 na heparin II-vežući fragment plazma fibronektina se temelji, osobito, na interakciji sa LDVP slijedom. Nasuprot fibronektinskom receptoru ili vitronektinskom receptoru, VLA-4 nije tipični RGD-vežući integrin (Kilger i Holzmann, J.Mol.Meth. 1995, 73, 347).

Uobičajeno, leukociti koji cirkuliraju u krvi jedino pokazuju nizak stupanj afiniteta za vaskularne endotelne stanice koje oblažu krvne žile. Citokini koji se otpuštaju iz upalnog tkiva aktiviraju endotelne stanice i na taj način izazivaju ekspresiju velikog broja površinskih antigena. Navedeni antigeni obuhvaćaju, na primjer, adhezijske molekule ELAM-1 (endotelna stanična adhezijska molekula 1; isto tako poznata pod nazivom E selektin), koji veže neutrofile, između ostalog, ICAM-1 (intercelularna adhezijska molekula 1), koja ulazi u interakciju sa LFA-1 (antigen povezan sa leukocitnom funkcijom 1) na lukocitima i VCAM-1 (vaskularna stanična adhezijska molekula 1), koja veže različite leukocite, između ostalog limfocite (Osborn i sur., Cell 1989, 59, 1203). Kao i ICAM-1, VCAM-1 je član superobitelji imunoglobulinskog gena. VCAM-1 (prethodno poznata kao INCAM-110) je identificirana kao adhezijska molekula inducirana na endotelnim stanicama putem upalnih citokina kao što su TNF i IL-1 i lipopolisaharida (LPS) Elices i sur. (Cell 1990, 60, 577) pokazuje da VLA-4 i VCAM-1 tvore receptor-ligand par koji posreduje adheziju limfocita na aktiviranom endotelu. Vezanje VCAM-1 na VLA-4 ne događa se ovdje putem interakcije VLA-4 sa RGD slijedom budući da VCAM-1 ne sadrži navedeni slijed (Bergelson i sur., Current Biology 1995, 5, 615). Unatoč tome, VLA-4 se isto tako pojavljuje na drugim leukocitima, a prianjanje drugih leukocita osim limfocita je isto tako posredovano putem VCAM-1/VLA-4 adhezijskim mehanizmom. VLA-4 na taj način predstavlja pojedinačni primjer β1 integrinskog receptora koji, putem liganda VCAM-1 i fibronektina, igra ključnu ulogu i u interakcijama stanica-stanica i u interakcijama stanica-izvanstanični matriks.

Citokinima inducirane adhezijske molekule imaju važnu ulogu u mobiliziranju leukocita u ekstravaskularne tkivne regije. Leukociti su regrutirani u regije upaljenog tkiva putem molekula stanične adhezije koje su prisutne na površini endotelnih stanica i služe kao ligandi za leukocitne stanične površinske proteine ili proteinske komplekse (receptore) (nazivi ligand i receptor se isto tako mogu naizmjenično koristiti). Leukociti iz krvi se prvo vežu na endotelne stanice prije migracije u sinoviju. Budući da VCAM-1 se veže na stanice koje nose integrin VLA-4 (α4βl), kao što su eozinofili, T limfociti, B limfociti, monociti i neutrofili, on i VCAM-1/VLA-4-mehanizam, su odgovorni za funkciju regrutiranja navedenih stanica iz struje krvi u regije zahvaćene infekcijom i upaljene fokuse (Elices i sur., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz i sur., J.Exp.Med. 1996, 183, 2175).

VCAM-1/VLA-4 adhezijski mehanizam je povezan sa nekoliko fizioloških i patoloških procesa. Pored citokinima-induciranog endotela, VCAK-1 je isto tako prisutan, između ostalog, na slijedećim stanicama: mioblasti, limfoidne dendritične stanice i tkivni makrofari, reumatoidni sinovij, citokinom-stimulirane neuralne stanice, parijetalne epitelne stanice Bowmanove kapsule, stanice renalnog tubularnog epitela, upala tkiva u vezi sa odbacivanjem transplantata srca i bubrega, te intestinalno tkivo u vezi sa bolesti presatka protiv primaoca. VCAM-1 je isto tako prisutan na onim područjima arterijskog endotelnog tkiva koja odgovaraju ranim aterosklerotskim plakovima na mišjem modelu. Pored toga, VCAM-1 je prisutan na folikularnim dendritičnim stanicama ljudskih limfnih čvorova i prisutan je stanicama strome koštane srži, na primjer kod miša. Posljednje otkriće upućuje na funkciju VCAM-1 u razvoju B-limfocita. Pored stanica hematopoetskog porijekla, VLA-4 je isto tako prisutan, na primjer, na staničnoj liniji melanoma, a VCAM-1/VLA-4 adhezijski mehanizam je povezan sa metastaziranjem navedenih tumora (Rice i sur., Science 1989, 246, 1303).

Glavni oblik u kojem se VCAM-1 pojavljuje in vivo na endotelnim stanicama i koji je dominantni oblik in vivo, označen je kao VCAM-7D i nosi sedam imunoglobulinskih domena. Slijedovi amino kiselina domena 4, 5 i 6 nalikuju onima domena 1, 2 i 3. Četvrta domena je uklonjena, naizmjeničnim spajanjem, u drugom obliku, koji se sastoji od šest domena i koji je ovdje označen kao VCAM-6D. VCAM-6D se isto tako može vezati na stanice na kojima se nalazi VLA-4.

Daljnje informacije koje se odnose na VLA-4, VCAM-1, integrine i adhezijske proteine se mogu pronaći, na primjer, u slijedećim člancima, Kilger i Holzmann, J.Mol.Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79 i Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

Obzirom na ulogu VCAM-1/VLA-4 mehanizma u procesima stanične adhezije, koji su značajni, na primjer, u infekcijama, upalama i aterosklerozi, pokušaji kontrole navedenih bolesti su primjenjivani, osobito, na primjer, za upale (Osborn i sur., Cell 1989, 59, 1203), djelovanjem na adhezijske procese. Primjer takvog postupka predstavlja primjena monoklonalnih protutijela usmjerenih na VLA-4. Monoklonalna protutijela (Mabs) navedene vrste, koja kao VLA-4 antagonisti blokiraju interakciju između VCAM-1 i VLA-4, od prije su poznata. Na taj način, anti-VLA-4 Mabs HP2/1 i HP1/3, na primjer, inhibiraju adheziju Ramos stanica sa sposobnošću ekspresije VLA-4 (stanice nalik B-stanicama) na endotelne stanice ljudske pupčane vrpce i na VCAM-1-transfekcijom dobivene COS stanice. Na isti način, anti VCAM-1 Mab 4B9 inhibira adheziju Ramos stanica, Jurkat stanica (stanica nalik na T-stanice) i HL60 stanica (stanica nalik na granulocite) na COS stanice koje su dobivene transfekcijom sa genetskim strukturama koje uzrokuju ekspresiju VCAM-6D i VCAM-7D. Podaci iz in vitro ispitivanja, dobiveni uporabom protutijela na α4 podjedinicu VLA-4, pokazuju da je blokirana adhezija limfocita na endotelne stanice sinovije, a koja ima značajnu ulogu u reumatoidnom artritisu (van Dinther-Janssen i sur., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

In vivo ispitivanja su pokazala da anti-α4 Mab može inhibirati eksperimentalno inducirani autoimuni encefalomijelitis. Monoklonalno protutijelo usmjereno na α4 lanac VLA-4 isto tako blokira migraciju leukocita u upaljena žarišta. Sposobnost protutijela da djeluju na VLA-4-ovisni adhezijski mehanizam isto tako je ispitivana na modelu astme, kako bi se istražila uloga VLA-4 u regrutiranju leukocita u inflamirana područja plućnog tkiva (WO-A-93/13798). Primjena anti-VLA-4 protutijela inhibira reakciju kasnog tipa staničnog odgovora i hiperreaktivnost zračnih puteva kod alergične ovce. Značenje VLA-4 kao ključne točke u liječenju astme je detaljno obrazloženo u Metzger, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 467.

VLA-4 ovisni stanični mehanizam adhezije je isto tako istražen na modelu primata u ispitivanju upalne bolesti crijeva (IBD). U navedenom modelu, koji odgovara ulceroznom kolitisu kod ljudi, primjena anti-α4 protutijela je rezultirala značajnim smanjenjem akutne upale.

Pored toga, zabilježeno je da VLA-4-ovisni mehanizam stanične adhezije ima ulogu u slijedećim kliničkim stanjima, uključujući slijedeće kronične upalne procese: reumatoidni artritis (Cronstein i Meismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices i sur., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), dijabetes melitus (Yang i sur., Proc. Mati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), sistemski lupus eritematodes (Takeuchi i sur., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), kasni tip alergijskih reakcija (alergija tipa IV) (Elices i sur., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, 377), multiplu sklerozu (Yednock i sur., Nature 1992, 356, 63), malariju (Ockenhouse i sur., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), aterosklerozu (O'Brien i sur., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945; Shih i sur., Circ. Res. 1999, 84, 345), transplantaciju (Isobe i sur., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), različite maligne bolesti, na primjer, melanom (Renkonen i sur., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), limfom (Freedman i sur., Blood 1992, 79, 206) i druge (Albelda i sur., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

Interakcija VLA-4 sa VCAM-1 i fibronektinom je povezana sa nekoliko patofizioloških procesa u kardiovaskularnim bolestima. U in vitro staničnom sustavu, imigracija neutrofila inhibira skraćenje (negativno inotropno djelovanje) kardiomiocita za 35%. Moguće je inhibirati navedeni negativni inotropni učinak neutrofila sa anti-α4 protutijelom, no ne i sa anti-CD18 protutijelom, (Poon i sur., Circ. Res. 1999, 84, 1245). Važnost VLA-4 u patogenezi ateroskleroze je pokazana na mišjem modelu ateroskleroze. Na taj način, CS-1 peptid, usmjeren na VLA-4 vežuća mjesta na fibronektinu, inhibira migraciju leukocita i nakupljanje masnoća u aorti, a posljedično tome i stvaranje aterosklerotskih plakova kod miševa hranjenih aterogenom hranoir, kod kojih je inaktiviran gen za LDL-receptor (Shih i sur., Circ. Res. 1999, 84, 345). Uporabom istog CS-1 peptida, dalje je bilo moguće pokazati na heterotopičncm zečjem modelu transplantacije srca, da se formiranje vaskulopatije nakon transplantacije može značajno smanjiti blokiranjem interakcije VLA-4 i fibronektina (Molossi i sur., J. Clin. Invest. 1995, 95, 2601). WO-A-00/02903 opisuje CS-1 peptidomimetike koji sadrže u molekuli jedinicu aspartatne kiseline ili njezin derivat, te koji inhibiraju vezanje VLA-4 na CS-1 slijed proteinskog matriksa fibronektina.

U skladu s time, blokada VLA-4 prikladnih antagonista predstavlja mogućnost učinkovitog liječenja, osobito, na primjer, različitih upalnih stanja, uključujući astmu i IBD. Osobita važnost VLA-4 antagonista u liječenju reumatoidnog artritisa proizlazi, kao što je već navedeno, iz činjenice da leukociti iz krvi prvo moraju adherirati na endotelne stanice, prije nego što su sposobni migrirati u sinoviju, te iz činjenice da VLA-4 receptor ima značajnu ulogu prilikom navedene adhezije. Prethodno je navedeno da upalni agensi potiču ekspresiju VCAM-1 na endotelnim stanicama (Osborn, Cell, 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), te da su različiti leukociti regrutirani u područja zahvaćena infekcijom i žarišta upale. U vezi s time, T stanice prianjaju na aktivirani endotel uglavnom putem LFA-1/ICAM-1 i VLA-4/VCAM-1 adhezijskih mehanizama (Springer, Cell 1994, 76, 301). U reumatoidnom artritisu, sposobnost vezanja VLA-4 NA VCAM-1 je povećana na većini sinovijalnih T stanica (Postigo i sur., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Pored toga, je zabilježena povećana sposobnost adhezije sinovijalnih T limfocita na fibronektin (Laffon i sur., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret i sur., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Na taj je način povećana ekspresija VLA-4 i njegova funkcija na T limfocitima sinovijalne membrane zahvaćene reumatoidnim artritisom. Blokiranjem vezanja VLA-4 na njegove fiziološke ligande VCAM-1 i fibronektin, upalni procesi u zglobu se mogu učinkovito spriječiti ili umanjiti. To je isto tako potvrđeno i u ispitivanjima, primjenom protutijela HP2/1, a izvedenim na Lewis štakorima oboljelim od adjuvantnog artritisa, te kod kojih je zabilježena učinkovita prevencija bolesti (Barbadillo i sur., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427) . VLA-4 je na taj način važna ciljna molekula za terapijsko djelovanje.

Prethodno navedena VLA-4 protutijela, te primjena protutijela kao VLA-4 antagonista, su opisana u patentnim prijavama WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 i WO-A-95/19790. Patentne prijave WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 i WQ-A-96/20216 opisuju peptidne spojeve, antagoniste VLA-4, Unatoč tome, uporaba protutijela i peptidnih spojeva kao farmaceutskih sredstava ima i nedostatke, na primjer nedostatak mogućnosti oralne primjene, brza razgradnja ili imunogeno djelovanje prilikom dugoročne primjene, Što dovodi do potrebe za VLA-4 antagonistima zadovoljavajućeg profila svojstava za primjenu u liječenju i profilaksi različitih bolesnih stanja.

WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5 658 935, US-A-5 686 421, US-A-5 389 614, US-A-5. 397 796, US-A-5 424 293 i US-A-5 554 594 opisuju supstituirane 5-člane heterocikličke prstene koji sadrže amino, amidino ili gvanidino funkciju na N-završetku molekule i koji pokazuju inhibitorne učinke na agregaciju trombocita, EP-A-796 855 opisuje druge heterocikličke strukture, inhibitore resorpcije kosti. EP-A-842 943, EP-A-842 945 i EP-A-842 944 opisuju spojeve iz navedenih serija, kao i druge spojeve, koji iznenađujuće isto tako inhibiraju adheziju leukocita i predstavljaju VLA-4 antagoniste.

EP-A-903 353, EP-A-905 139, EP-A-918 059, WO-99/23063, WO-A-99/24398, WO-A-99/54321, WO-A-99/60015 i WO-A-00/69831 opisuju druge spojeve sa sposobnošću inhibicije adhezije leukocita i koji predstavljaju VLA-4 antagoniste. Daljnja ispitivanja su neočekivano pokazala da isto tako spojevi prikazanog izuma predstavljaju snažne inhibitore adhezije leukocita i antagoniste VLA-4.

Prikazani izum se odnosi na spojeve formule I,

[image]

u kojoj

W predstavlja dvovalenti ostatak iz skupine R1-A-(CR13), R1-A-(CR13)=C

[image]

u kojima sustavi prstenova

[image]

mogu sadržavati jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena iz serije dušika, kisika i sumpora, a mogu biti zasićeni ili mononezasićeni ili polinezasićeni, te mogu biti supstituirani s 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R13 i/ili s jednim ili dva okso supstituenata i/ili tiokso supstituenata, te u kojima L predstavlja C (R13) ili N i u kojima m1 i m2 predstavljaju, međusobno nezavisno, jedan od brojeva 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6, no zbroj m1 + m2 je jedan od brojeva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Y predstavlja karbonilnu skupinu, tiokarbonilnu skupinu ili metilensku skupinu;

A je izravna veza, jedan od dvovalentnih ostataka (C1-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil, ili predstavlja dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog, zasićenog ili nezasićenog heterocikla koji može sadržavati jedan ili dva atoma dušika u prstenu i može biti monosupstituiran ili disupstituiran identičnim ili različitim supstituentima iz serije (C1-C6)-alkila, okso i tiokso, gdje je u ostacima fenilenalkila i fenilenalkenila, ostatak R1 vezan na fenilensku skupinu;

B predstavlja dvovalentni ostatak iz serija (C1-C6)-alkilena, (C2-C6)-alkenilena, fenilena, fenilen-(C1-C3)-alkila, (C1-C3)-alkilenfenila i (C1-C3)-alkilen-fenil-(C1-C3)-alkila, gdje su (C1-C6)-alkilenski ostatak i (C2-C6)-alkenilenski ostatak nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serija (C1-C8)-alkila, (C2-C8)-alkenila, (C2-C8)-alkinila, (C3-C10)-cikloalkila, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkila, po izboru supstituiranog (C6-C14)-alkila, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkila koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiranog heteroarila i heteroaril-(C1-C6)-alkila po izboru supstituiranog na heteroarilnom ostatku;

E predstavlja tetrazolil, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8a-O-CO-O-CH2 ili (R8O)2P(O)-O-CH2;

R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, a gdje svi ostaci R su međusobno nezavisni, a ostatak R može biti identičan ili različiti;

R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, (C3-C12)-cikloalkilom, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkilom, R21-((C6-C14)-aril) koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ostatku Het, ili ostatku Het-(C1-C9)-alkil, ili je jedan od ostataka X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N=, okso i tiokso;

X predstavlja vodik, (Cl-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C10)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, po izboru supstituiran arilkarbonil, po izboru supstituiran (C ariloksikarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarbonil koji isto tako može biti supstituiran na arilnom ostatku, cijano, hidroksil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili amino;

X1 ima jedno od značenja X ili je R'-NH-C(=N-R''), u kojem R' i R'', međusobno nezavisno, imaju jedno od značenja X;

R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril,, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili (C3-C8)-cikloalkil;

R3predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, po izboru supstituiran (C6-C14)-arilom, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alklnil, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15;

R4 predstavlja vodik ili (C1-C10)-alkil koji je nesupstituiran ili monosupstituiran ili polisupstituiran identičnim ili različitim ostacima iz serije koja sadrži hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, R5, po izboru supstituiran (C3-C8)-cikloalkil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C10)-alkil)aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C8)-alkoksikarbonil, R6-CO, R7-CO, tetrazolil i trifluorometil;

R5 predstavlja po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili ostatak po izboru supstituiranog monocikličkog ili bicikličkog, 5-članog do 12-članog heterocikličkog prstena, koji može biti aromatski, djelomično zasićeni ili potpuno zasićeni, te koji može sadržavati 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu odabrana iz skupine koja sadrži dušik, kisik i sumpor;

R6 predstavlja ostatak esencijalne ili neesencijalne amino kiseline, ostatak imino kiseline, ostatak po izboru alkiliranog N-(C1-C8) ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirane) azaamino kiseline u kojoj arilni ostatak može biti po izboru supstituiran, ili je ostatak dipeptida, tripeptida ili tetrapeptida, ili je njegov ester ili amid, u kojima funkcionalne skupine mogu biti zaštićene zaštitnim skupinama, te u kojima atomi dušika amidnih skupina u skupini R6-CO mogu nositi ostatak R kao supstituent;

R7 predstavlja ostatak 5-članog do 10-članog, zasićenog monocikličkog ili policikličkog heterocikla koji je vezan putem atoma dušika u prstenu, a koji može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita dodatna heteroatoma prstena iz skupine koja sadrži kisik, dušik i sumpor, a koji mogu po izboru biti supstituirani na atomima ugljika, te dodatne atome dušika u prstenu, a koji mogu nositi, kao supstituente, identične ili različite ostatke odabrane između vodika, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-alkila i RhO-CO-(C1-C4)-alkila, a Rh predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran sa (C6-C14)-arilom ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilom koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku;

R8 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, gdje su ostaci R8 međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti;

R8a posjeduje, nezavisno od R8, jedno od značenja R8 uz iznimku vodika;

R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C10)-alkilamino-karbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po izboru supstituiran (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C10)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil;

R10 predstavlja hidroksil, (C1-C10)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-Cl4)-ariloksi, (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril-karboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C6-C14)-aril-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C8)-alkoksi-karboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-ariloksi-karboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, amino, mono- ili di((C1-C10)-alkil) amino, ili R8R8N-CO-(C1-C6)-alkoksi u kojem su ostaci R8 međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti;

R11 predstavlja vodik, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 ili R12b-S(O)2;

R12a predstavlja (C1-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, ili ostatak R15;

R12b predstavlja amino, di ((C1-C10)-alkil) amino ili R12a-NH;

R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili je R16;

R16 predstavlja 6-člani do 24-člani biciklički ili tricilclički ostatak koji je zasićeni ili djelomično nezasićeni, a koji može isto tako sadržavati jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita heteroatoma prstena iz skupine koja sadrži dušik, kisik i sumpor, te koji isto tako može biti supstituiran s jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata odabranih iz serije (Cl-C4)-alkila i okso;

R20 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak;

R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ostatak Het ili ostatak Het-(C1-C8)-alkil, u kojem alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili polisupstituirani fluorom, a kada se javljaju ostatci R21 više od jedanput, međusobno su nezavisni i mogu biti identični ili različiti;

R22 predstavlja R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- ili R21C(O)-N(R21)-;

R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)H-C(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S(O)n-R31 ili R12a-O-CO-N(R)-R31;

R31 predstavlja dvovalentni ostatak -R33-R34-R35-R36-, gdje je R36 vezan na atom dušika imidazolidinskog prstena u formuli I;

R32 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim do osam atoma fluora, alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku;

R33 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak;

R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz skupine koja sadrži (C1-C8)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C6-C12)-bicikloalkilen, (C6-C12)-tricikloalkilen, po izboru supstituiran (C6-C14)-arilen i po izboru supstituiran heteroarilen;

R35 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C8)-alkilenski ostatak;

R36 predstavlja izravnu vezu, skupinu -CO- ili skupinu -S(O)n-;

Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, 4-članog do 14-članog, aromatskog :-li ne-aromatskog prstena koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 identična ili različita heteroatoma u prstenu iz skupine koja sadrži dušik, kisik i sumpor, a koji mogu po izboru biti supstituirani jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata;

e i h predstavljaju, međusobno nezavisno, 0 ili 1;

n predstavlja 1 ili 2, a kada se javljaju više od jedanput, brojevi n su međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti;

u svim njihovim stereoizomeričnim oblicima i njihovim smjesama svih omjera, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima.

Kada se ostaci ili supstituenti javljaju više od jedanput u spojevima formule I, svi mogu, na općeniti način, međusobno nezavisno imati zadana značenja i mogu biti identični ili različiti. Ako se ostaci sastoje od dviju ili više komponenata kao što su, na primjer, arilalkil, slobodna veza putem koje je ostatak vezan se nalazi na komponenti koja je specificirana na desnom kraju imena, što znači, u slučaju arilalkilnog ostatka, na alkilnoj skupini na koju je zatim arilna skupina vezana kao supstituent.

Alkilni ostatak može biti ravnog lanca ili razgranati. To se isto tako odnosi na slučaj kada nosi supstituente ili kada se pojavljuju supstituenti drugih ostataka, na primjer u alkoksi ostacima, alkoksikarbonilnim ostacima ili arilalkilnim ostacima. Primjeri prikladnih alkilnih ostataka predstavljaju metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, n-dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-heksadecil, n-heptadecil, n-oktadecil, izopropil, izobutil, izopentil, izoheksil, 3-metilpentil, neopentil, neoheksil, 2,3,-5-trimetilheksil, sek-butil, terc-butil i terc-pentil. Prikladni alkilni ostaci su metil, etil, n-propil, izopropil (=1-metiletil), n-butil, izobutil (=2-metilpropil), sek-butil, terc-butil (=1,1-dimetiletil), n-pentil, izopentil, n-heksil i izoheksil. Ako su alkilni ostaci supstituirani atomima fluora, u tom slučaju mogu, ako drugačije nije navedeno, sadržavati, na primjer, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma fluora. Na primjer, metilna skupina u fluorom supstituiranom alkilnom ostatku može biti prisutna kao trifluorometilna skupina. Primjeri fluorom supstituiranih alkilnih ostataka su trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil i heptafluoroizopropil.

Alkilenski ostaci (= alkanadilni ostaci), koji predstavljaju dvovalentne ostatke porijeklom iz alkana, mogu isto tako biti ravnog ili razgranatog lanca. Mogu biti povezani na bilo kojem odabranom položaju. Primjeri alkilenskih ostataka su dvovalentni ostaci koji odgovaraju prethodno navedenim monovalentnim ostacima, na primjer, metilenu, etilenu (= 1,2-etilen ili 1,1-etilen), trimetilenu (= 1,3-propilen), tetrametilenu (= 1,4-butilen), pentametilenu, heksametilenu, ili metilenu ili etilenu koji su supstituirani alkilnim ostacima. Primjeri supstituiranog metilena sα metilenske skupine koje nose metilnu skupinu, etilnu skupinu, n-propilnu skupinu, izopropilnu skupinu, n-butilnu skupinu, izobutilnu skupinu, terc-butilnu skupinu, n-pentilnu skupinu, izopentilnu skupinu, n-heksilnu skupinu ili dvije metilne skupine kao supstituente. Supstituirani etilen može biti supstituiran na jednom ili drugom atomu ugljika ili na oba ugljikova atoma.

Alkenilni ostaci i alkenilenski ostaci (= alkenedilni ostaci) i alkinilni ostaci mogu doći u obliku ravnog ili razgranatog lanca. Primjeri alkenilnih ostataka su vinil, 1-propenil, alil, butenil, 2-metil-1-propenil, 2-metil-2-propenil i 3-metil-2-butenil, Primjeri alkenilenskih ostataka su vinilen, propenilen i butenilen. Primjeri alkinilnih ostataka su etinil, 1-propenil i propargil.

Primjeri cikloalkilnih ostataka su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil i ciklododecil, koji isto tako mogu biti supstituirani s, na primjer, jednim ili više, na primjer jednim, dva, tri ili četiri, identičnih ili različitih (C1-C4)-alkilnih ostataka. Primjeri supstituiranih cikloalkilnih ostataka su 4-metilcikloheksil i 2,3-diraetilciklopentil. Navedena objašnjenja u pogledu monovalentnih cikloalkilnih ostataka se primjenjuju, na odgovarajući način, na cikloalkilenske ostatke (= cikloalkanedilni ostaci), koji predstavljaju dvovalentne ostatke porijeklom iz cikloalkana. Cikloalkilenski ostaci mogu biti vezani na bilo koje odabrane položaje.

Bicikloalkilni ostaci i tricikloalkilni ostaci i 6-člani do 24-člani biciklički i triciklički ostaci koji predstavljaju R16 su formalno dobiveni uklanjanjem vodikova atoma iz bicikličkih, odnosno tricikličkih struktura. Bicikličke i tricikličke strukture mogu sadržavati samo atome ugljika kao članove prstena, odnosno to znači da mogu biti u obliku bicikloalkana ili tricikloalkana, ili mogu, u slučaju ostataka koji predstavljaju R16, isto tako sadržavati jedan do četiri identična ili različita hoteroatoma u prstenu odabrana iz skupine koja sadrži dušik, kisik i sumpor, odnosno mogu doći u obliku aza-, oksa- i tia-bicikloalkana i -tricikloalkana. Kada se nalaze heteroatomi u prstenu, prikladno su prisutni jedan ili dva heteroatoma prstena, osobito atomi dušika ili atomi kisika. Heteroatomi prstena se mogu nalaziti u bilo kojem odabranom položaju u bicikličkom ili tricikličkom sustavu; mogu biti prisutni u mostovima, ili u slučaju atoma dušika, isto tako na mjestu početka mostova. Bicikloalkani i tricikloalkani i njihovi heteroanalozi mogu biti u cijelosti zasićeni ili mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih veza. Prikladno su u cijelosti zasićeni ili sadrže jednu ili dvije dvostruke veze; osobito su prikladni kada su potpuno zasićeni. Bicikloalkani i tricikloalkani, a isto tako i heteroanalozi, te zasićeni i nezasićeni predstavnici, mogu biti nesupstituirani ili supstituirani na bilo kojim odabranim i prikladnim položajima, putem jedne ili više okso skupina i/ili jedne ili više, na primjer jedne, dvije, tri ili četiri, identične ili različite (C1-C4)-alkilne skupine, na primjer metilne skupine i/ili izopropilne, prikladno metilne skupine. Slobodna veza bicikličkog ili tricikličkog ostatka se može nalaziti na bilo kojem odabranom položaju u molekuli; ostatak može u skladu s time biti vezan putem atoma s početka premoštenja ili atoma iz premoštenja. Slobodna veza se može nalaziti na bilo kojem stereokemijskom položaju, na primjer na egzo položaju ili na endo položaju.

Primjeri matičnih sustava bicikličkog prstena iz kojih se može dobiti biciklički ostatak, su norbornan (= bicikle [2.2.1]heptan), biciklo[2.2.2]oktan i biciklo[3.2.1]oktan; primjeri nezasićenih sustava ili supstituiranih sustava ili sustava koji sadrže heteroatome su 7-azabiciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]okt-5-en i kamfor (= 1,7,7-trimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]heptan).

Primjeri sustava tricikličkog prstena iz kojih se može dobiti triciklički ostatak su tvistan (=triciklo [4.4.0.03,8]dekan), adamantan (=triciklo[3.3.1.13,7]dekan), noradamantan (=triciklo[3.3.1.03,7]nonan), triciklo[2.2.1.02,6]heptan, triciklo[5.3.2.04,9]dodekan, triciklo[5.4.0.02,9]undekan i triciklo[5.5.1.03,11] tridekan.

Biciklički ili triciklički ostaci prikladno potječu iz premoštenih bicikličkih i tricikličkih spojeva, odnosno, iz sustava u kojima prstenovi posjeduju dva ili vise od dva zajednička atoma. Ako drugačije nije navedeno, prednost se nadalje daje bicikličkim ili tricikličkim ostacima sa 6 do 18 članova prstenova, a osobitu prednost imaju oni koji sadrže od 6 do 14 članova prstena, a najprikladniji su oni sa 7 do 12 članova prstena. Osobito prikladni biciklički ili triciklički ostaci koji mogu, na primjer, predstavljati bicikloalkilnu skupinu ili tricikloalkilnu skupinu, su 2-norbornilni ostatak koji ima slobodnu vezu na egzo položaju i slobodnu vezu na endo položaju, 2-biciklo [3.2.1] oktilni ostatak, adamantilni ostatak, i u obliku 1-adamantilnog ostatka i 2-adamantilnog ostatka, homoadamantilni ostatak i noradamantilni ostatak, na primjer 3-noradamantilni ostatak. Štoviše, prikladni su 1-adamantilni ostatak i 2 adamantilni ostatak.

Prethodno navedeno objašnjenje koje se odnosi na monovalentne bicikloalkilne ostatke i tricikloalkilne ostatke, može se primjeniti na odgovarajući način, na dvovalentne bicikloalkilenske ostatke i tricikloalkilenske ostatka (=bicikloalkandilni ostaci i tricikloalkandilni ostaci).

Primjeri (C6-C14)-arilnih skupina su fenil, naftil uključujući 1-naftil i 2-naftil, bifenilil uključujući 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil, antril i fluorenil; primjeri (C6-C10)-arilnih skupina su 1-naftil, 2-naftil i fenil. Bifenililni ostaci, naftilni ostaci, te osobito, fenilni ostaci predstavljaju prikladne arilne ostatke. Arilni ostaci, osobito ferilni ostaci, mogu biti nesupstituirani ili supstituirani jedanputa ili više od jedanput, na primjer jednom, dvaputa, triputa ili četiri puta, identičnim ili različitim ostacima. Supstituirani arilni ostaci, osobito fenilni ostaci, su prikladno supstituirani supstituentima iz serije (C1-C8)-alkila, osobito (C1-C4)-alkila kao što je metil; (C1-C8)-alkoksi, osobito (C1-C4)-alkoksi kao što je metoksi; (C1-C8)-alkoksi, osobito (C1-C4)-alkoksi, koji je supstituiran jednim ili više atoma fluora, na primjer s 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora, kao što je trifluorometoksi; halogen; nitro; amino; trifluorometil; hidroksil; hidroksi-(C1-C4)-alkil, kao što je hidroksimetil ili 1-hidroksimetil ili 2-hidroksimetil; metilendioksi; dimetilmetilendioksi; etilendioksi; formil; acetil; cijano; hidroksi karbonil, amino karbonil; (C1-C4)-alkoksikarbonil; fenil; fenoksi; benzil; benziloksi; te tetrazolil.

U monosupstituiranim fenilnim ostacima, supstituent se može nalaziti na položaju 2, položaju 3 ili položaju 4. Fenil koji je supstituiran dvaputa može sadržavati supstituente na položaju 2,3, položaju 2,4, položaju 2,5, položaju 2,6, položaju 3,4, ili položaju 3,5. U fenilnim ostacima koji su tri puta supstituirani, supstituenti se mogu nalaziti na položaju 2,3,4, položaju 2,3,5, položaju 2,4,5, položaju 2,4,6, položaju 2,3,6 ili položaju 3,4,5.

Primjeri supstituiranih fenilnih ostataka su 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2,3-dimetiIfenil, 2,4-dimetilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil, 2,4,5-trimetilfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 3,4,5-trimetilfenil, 2-(n-butil)fenil, 3-(n-butil)fenil, 4-(n-butil)fenil, 2-izobutilfenil, 3-izobutilfenil, 4-izobutilfenil, 3-terc-butilfenilj, 4-terc-butilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4,5-trimetoksifenil, 2,4,6-trimetoksifenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 2-(n-butoksi)fenil, 3-(n-butoksi)fenil, 4-(n-butoksi)fenil, 2-izobutoksifenil, 3-izobutoksifenil, 4-izobutoksifenil, 2-terc-butoksifenil, 3-terc-butoksifenil, 4-terc-butoksifenil, 2,3-metilendioksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2,3-etilendioksifenil, 3,4-etilendioksifenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2,4,5-trifljorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 3,4,5-trifluorofenil, 2,3,5,6-tetrafluorofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, 2-klorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 2,3-diklorofenil, 2,4-diklorofenil, 2,5-diklorofenil, 2,6-diklorofcnil, 3,4-diklorofenil, 3,5-diklorofenil, 2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 3-jodofenil, 4-jodofenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 3,4-bis(trifluorometil)fenil, 3,5-bis(trifluorometil)fenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, itd. Unatoč tome, u supstituiranim fenilnim ostacima, različiti supstituenti, u bilo kojoj odabranoj i prikladnoj kombinaciji, mogu biti prisutni kao, na primjer, u ostacima, 3-metoksi-4-metilfenil, 4-fluoro-3-metoksifenil, 3-fluoro-4-metoksifenil, 3,5-difluoro-4-metoksifenil, 3-fluoro-4,5-metilendioksifenil, 3-fluoro-4,5-etilendioksifenil, 2-kloro-3-metilfenil, 3-kloro-4-metilfenil, 3-kloro-4-fluorofenil, itd.

Prethodno navedena objašnjenja se mogu primjeniti na odgovarajući način na supstituirane arilne ostatke u skupinama kao što su, na primjer, arilalkil, arilkarbonil, itd. Primjeri arilalkilnih ostataka su 1- i 2-naftililmetil, 2-, 3- i 4-bifenililmetil i 9-fluorenilmetil, a osobito, benzil, od kojih svi mogu isto tako biti supstituirani. Primjeri supstituiranih arilalkilnih ostataka su benzilni ostaci i naftilmetilni ostaci koji su supstituirani na arilnoj skupini s jednim ili više (C1-C8)-alkilnih ostataka, osobito (C1-C4)-alkilnih ostataka, na primjer 2-, 3- i 4-metilbenzil, 4-izobutilbenzil, 4-terc-butilbenzil, 4-oktilbenzil, 3,5-dimetilbenzil, pentametilbonzil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-i 8-metilnaftil-1-ilmetil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metilnaft-2-ilmetil; benzilni ostaci i naftilmetilni ostaci koji su supstituirani na arilnoj skupini s jednim ili više (C1-C8)-alkoksi ostataka, osobito (C1-C4)-alkoksi ostataka, na primjer 4-metoksibenzil, 4-neofentiloksibenzil, 3,5-dimetoksibenzil, 2,3,4-trimetoksibenzil; 3,4-metilendioksibenzil; trifluorometoksibenzilni ostaci; nitrobenzilni ostaci, na primjer 2-, 3- i 4-nitrobenzil; halobenzilni ostaci, na primjer, 2-, 3- i 4-kloro- i 2-, 3- i 4-fluorobenzil, 3,4-diklorobenzil i pentafluorobenzil; trifluorometilbenzilni ostaci, na primjer 3- i 4-trifluorometilbenzil i 3,5-bistrifluorometilbenzil. Unatoč tome, supstituirani arilalkilni ostaci mogu isto tako sadržavati supstituente koji se međusobno razlikuju. Općenito, prikladniji su spojevi formule I koji ne sadrže više od dvije nitro skupine u molekuli.

Prethodno navedena objašnjenja koja se odnose na monovalentne arilenske ostatke, odnosno dvovalentne ostatke porijeklom iz aromatskih spojeva. Arilenski ostaci mogu biti vezani na bilo kojem odabranom položaju. Primjer arilenskih ostataka su fenilenski ostaci koji obuhvaćaju 1,4-fenilen, 1,3-fenilen i 1,2-fenilen.

Fenilenalkil je, na primjer, fenilenmetil (-C6H4-CH2-) ili fenilenetil (na primjer –C6H4-CH2-CH2-). Alkilenfenil je, na primjer, metilenfenil (-CH2-C6H4-). Fenilenalkenil je, na primjer, fenilenetenil ili fenilenpropenil.

Heteroaril predstavlja ostatak monocikličkog ili policikličkog aromatskog sustava koji se sastoji od 5 do 14 članova prstena, te koji sadrži 1, 2, 3, 4 i 5 heteroatoma kao članova prstena. Primjeri heteroatoma prstena su dušik, kisik i sumpor. Kada je prisutno nekoliko heteroatoma, mogu biti identični ili različiti. Heteroarilni ostaci mogu biti nesupstituirani ili monosupstituirani ili polisupstituirani, na primjer supstituirani jedanput, dvaput ili triputa identičnim ili različitim supstituentima iz serije (C1-C8)-alkila, osobito (C1-C4)-alkila; (C1-C8)-alkoksi, osobito (C1-C4)-alkoksi; (C1-C8)-alkoksi, osobito (C1-C4)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili više, na primjer 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora; halogena; nitro; amino; trifluorometila; hidroksila; hidroksi-(C1-C4)-alkila kao što je hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil; metilendioksi; dimetilmetilendioksi; etilendioksi; formil; acetil; cijano; hidroksikarbonil; aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil; fenil; fenoksi; benzil; benziloksi; i tetrazolil. Heteroaril prikladno predstavlja monociklički ili biciklički aromatski ostatak koji sadrži 1, 2, 3, ili 4, osobito 1, 2, ili 3, identična ili različita heteroatoma prstena iz serije dušika, kisika i sumpora, a koji mogu biti supstituirani s 1, 2, 3 ili 4, osobito 1, 2 ili 3, identična ili različita supstituenta iz serije (C1-C6)-alkila, (C1-C6)-alkoksi, fluora, klora, nitro, amino, trifluorometila, hidroksila, hidroksi-(C1-C4)-alkila, (C1-C4)-alkoksikarbonila, fenila, fenoksi, benziloksi i benzila. U osobito povoljnom slučaju, heteroail predstavlja monociklički ili biciklički aromatski ostatak koji sadrži 5 do 10 članova prstena, a osobito predstavlja 5-člani do 6-člani monociklički aromatski ostatak sa 1, 2 ili 3, osobito 1 ili 2, identičnih ili različitih heteroatoma prstena iz skupine dušika, kisika i sumpora, a koji mogu biti supstituirani s 1 ili 2 identična ili različita supstituenta iz serije (C1-C4)-alkila, (C1-C4)-alkoksi, fenila, fenoksi, benziloksi i benzila.

Heterocikli koji predstavljaju monocikličke ili bicikličke 5-filane do 12-člane heterocikličke prstenove, aromatske, djelomično zasićene ili potpuno zasićene. Mogu biti nesupstituirani ili supstituirani, na jednom ili više atoma ugljika ili na jednom ili više atoma dušika, identičnim ili različitim supstituentima kao što je specificirano za heteroarilni ostatak. Osobito, heterociklički prsten može biti monosupstituiran ili polisupstituiran, na primjer supstituiran jedanput, dvaput, triput ili četiri puta, na atomu ugljika identičnim ili različitim ostacima iz serije (C1-C8)-alkila, na primjer (C1-C4)-alkila, (C1-C8)-alkoksi, na primjer (C1-C4)-alkoksi kao što je metoksi, fenil-(C1-C4)-alkoksi, na primjer benziloksi, hidroksil, okso, halogen, nitro, amino i trifluorometil, i/ili atomi dušika prstena u heterocikličkim prstenovima ako i u heteroarilnim ostacima mogu biti supstituirani s (C1-C8)-alkilom, na primjer (C1-C4)-alkilom kao što je metil ili etil, ili po izboru supstituiranim fenilom ili fenil-(C1-C4)-alkilom, kao što je, na primjer benzil.

U drugu ruku, skupina Het obuhvaća aromatske heterocikle i u skladu s time isto tako skupine koje predstavljaju heteroaril budući da navedene skupine pripadaju definiciji Het obzirom na broj članova prstenova i heteroatoma. Pored toga, Het isto tako obuhvaća ne-aromatske heterocikle koji su u potpunosti zasićeni ili koji sadrže jednu ili više dvostrukih veza u sustavu prstena. Het može biti supstituiran na atomima dušika i/ili atomima ugljika s jednim ili više, na primjer 1, 2, 3 ili 4, identična ili različita supstituenta, na primjer (C1-C8)-alkilom, osobito (C1-C4)-alkilom, (C3-C12)-cikloalkilom, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkilom, po izboru supstituiranim (C6-C14)-arilom, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilom koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, osobito (C1-C4)-alkoksi, po izboru supstituirani fenoksi, benziloksi, halogen, nitro, amino, (C1-C8)-alkilamino, di-((C1-C8)-alkil)amino, trifluorometil, hidroksil, metilendioksi, dimetilmetilendioksi, etilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil i esterske skupine, općenito, acilne skupine, okso (= dvostruko vezani atom kisika) i tiokso (= dvostruko vezani atom sumpora), gdje alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili polisupstituirani fluorom.

Primjeri matičnih spojeva heterocikla, iz kojih se mogu dobiti heteroarilni ostatak, ostatak Het, ostatak monocikličkog ili bicikličkog 5-članog do 12-članog heterocikličkog prstena, dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog heterocikla, heterociklički ostatak koji predstavlja R7, ili heterociklički ostatak koji predstavlja R16, a koji su u skladu sa definicijama u pojedinačnom slučaju su, pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, kinolin, izokinolin, klnoksalin, kinazolin, cinolin i β-karbolin i benzo-fuzionirani, ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-fuzionirani derivati navedenih heterocikličkih struktura. Općenito, dušikovi heterocikli isto tako mogu biti prisutni u obliku N-oksida ili kao kvaterne soli.

Primjeri heterocikličkih ostataka koji mogu, na primjer, predstavljati heteroaril ili ostatak monocikličkog ili bicikličkog 5-članog do 12-članog heterocikličkog prstena, a koji su u skladu sa definicijom u svakom pojedinom slučaju, su 2- ili 3-pirolol, fenilpirolil, na primjer 4-ili 5-fenil-2-pirolil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 4-imidazolil, metilimidazolil, na primjer 1-metil-2-, -4-ili -5-imidazolil, 1,3-tiazol-2-il, piridil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2,3- ili 4-piridil-H-oksid, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, indolil, 2-, 3- ili 5-indolil, supstituirani 2-indolil, na primjer 1-metil-, 5-metil-, 5-metoksi-, 5-benziloksi-, 5-kloro- ili 4,5-dimetil-2-indolil, 1-benzil-2- ili -3-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil, ciklohepta[b](5-pirolil), 2-, 3-ili 4-kinolil, 1-, 3- ili 4-izokinolil, 1-okso-1,2-dihidroizokinol-3-il, 2-kinoksalinil, 2-benzofuranil, 2-benzotienil, 2-benzoksazolil i 2-benzotiazolil. Primjeri ostataka djelomično zasićenih ili u cijelosti zasićenih heterocikličkih prstenova su dihidropiridinil, pirolidinil, na primjer 2- ili 3-(N-metilpirolidinil), piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrotienil i benzodioksolanil.

Objašnjenja koja se odnose na monovalentne heterocikličke ostatke obuhvaćaju heteroarilne ostatke, a mogu se primjeniti na odgovarajući način na dvovalentne heterocikličke ostatke, na primjer heteroarilenske ostatke (= dvovalentni ostaci porijeklom iz heteroaromatskih spojeva).

Heterociklički ostaci koji predstavljaju ostatak R7 mogu biti nesupstituirani ili monosupstituirani ili polisupstituirani, na primjer supstituirani jedanput, dvaputa, triputa, četiri puta ili pet puta, na atomima ugljika i/ili na atomima dušika dodatnog prstena identičnim ili različitim supstituentima. Atomi ugljika mogu biti supstituirani, na primjer, s (C1-C8)-alkilom, osobito (C1-C4)-alkilom, (C1-C8)-alkoksi, osobito (C1-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluorometil, hidroksil, okso, cijano, hidroksikarbcnil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi ili tetrazolil, osobito (C1-C4)-alkil, na primjer metil, etil ili terc-butil, (C1-C4)-alkoksi, na primjer metoksi, hidroksi, okso, fenil, fenoksi, benzil, ili benziloksi. Atomi sumpora mogu biti oksidirani u sulfoksid ili sulfon. Primjeri navedenih ostataka R7 koji su vezani putem atoma dušika iz prstena su slijedeći, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 4-supstituirani 1-piperazinil, 4-morfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-okso-4-tiomorfolinil, 1,1-diokso-4-tiomorfolinil, perhidrazepin-1-il, 2,6-dimetil-1-piperidinil, 3,3-dimetil-4-morfolinil, 4-izopropil-2,2,6,6-tetrametil-1-piperazinil, 4-acetil-1-piperazinil i 4-etoksikarbonil-1-piperazinil.

Halogen predstavlja fluor, klor, brom ili jod, osobito fluor ili klor.

U jednom ostvarenju izuma, supstituent na supstituiranom alkilnom ostatku ili alkenilsnskom ostatku koji predstavlja B sadrži ciklički spoj kao što je i u slučaju kada je supstituent odabran iz serije (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6) po izboru supstituirani na heteroarilnom ostatku. U drugom ostvarenju izuma, supstituent na supstituiranom alkilenskom ostatku ili alkenilenskom ostatku koji predstavlja B je aciklički kao što je i u slučaju kada je supstituent odabran iz serije (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil i (C2-C8)-alkinil. Aciklički supstituenti mogu sadržavati 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljika, te u slučaju zasićenog alkilnog supstituenta, isto tako i ugljikov atom. U slučaju alkenilnih supstituenata i alkilnih supstituenata, dvostruka veza ili trostruka veza se može nalaziti na bilo kojem odabranom položaju, a u slučaju dvostruke veze, ima cis konfiguraciju ili trans konfiguraciju. Kao što je prethodno objašnjeno, navedeni alkilni ostaci, alkenilni ostaci i alkinilni ostaci mogu biti ravnog ili razgranatog lanca.

Primjeri supstituenata koji se mogu nalaziti na (C1-C6)-alkilenskom ostatku ili (C2-C6)-alkenilenskom ostatku koji predstavlja B su metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-oktil, izopropil, izobutil, izopentil, izoheksil, sek-butil, terc-butil, terc-pentil, neopentil, neoheksil, 3-metilpentil, 2-etilbutil, vinil, alil, 1-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 6-heksinii, fenil, benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 4-bifenililmetil, cikloproil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, ciklo-heksilmetil, 2-cikloheksiletil, 3-ciklooktilpropil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-(4-piridil)etil, 2-furilmetil, 3-furilmetil, 2-tienilmetil, 3-tienilmetil i 2-(3-indolil)etil.

Ostatak amino kiseline, imino kiseline, azaamino kiseline, dipeptid, tripeptid ili tetrapeptid koji predstavlja R6 je dobiven, kao što je uobičajeno u peptidnoj kemiji, iz odgovarajuće amino kiseline, imino kiseline, azaamino kiseline, dipeptida, tripeptida ili tetrapeptida uklanjanjem atoma vodika iz amino skupine, na primjer N-terminalne amino skupine, ili iz imino skupine. Navedena skupina je zatim povezana putem dobivene slobodne veze na amino skupinu ili imino skupinu, putem amidne veze, a u peptidu, na CO skupinu iz R6-CO skupine.

Esencijalne i neesencijalne amino kiseline mogu doći u svim stereokemijskim oblicima, na primjer u D obliku ili L obliku ili u obliku smjese stereoizomera, na primjer u obliku racemata. Prikladne amino kiseline su α-amino kiseline i β-amino kiseline, a osobito su prikladne α-amino kiseline. Prikladne amino kiseline koje su navedene u primjerima su (cf. Houban-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metoda organske kemije], Volumeni 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

Aad, Abu, vAbu, Abz, 2Abz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, λAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Cadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, λLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Penr Phe, Phg, Pic, Pro, λPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc-butilglicin (Tbg), neopentilglicin (Npg), cikloheksilglicin (Chg), cikloheksilalanin (Cha), 2-tienilalanin (Thia), 2,2-difenilaminooctena kiselina, 2-(p-tolil)-2-fenilaminoocte:na kiselina i 2-(p-klorofenil)aminooctena kiselina.

Kada R6 predstavlja ostatak esencijalne ili neesencijalne α-amino kiseline, ostatak onda može, na primjer, odgovarati formuli -N(R)-CH(SC)-CO-AG, u kojoj CO-AG predstavlja kiselu skupinu amino kiseline ili njezina derivata, na primjer estersku skupinu, amidnu skupinu ili skupinu koja sadrži peptidni ostatak, a SC predstavlja postranični lanac α-amino kiseline, odnosno, na primjer, predstavlja supstituent prisutan na α-položaju jedne od gore navedenih amino kiselina. Primjeri postraničnih lanaca su alkilni ostaci, na primjer metilna skupina u alaninu ili izopropilna skupina u valinu, benzilni ostatak u fenilalaninu, fenilni ostatak u fenilglicinu, 4-aminobutilni ostatak u lizinu ili hidroksikarbonil-metilna skupina u aspartatnoj kiselini. Kao i u osnovi strukturnih karakteristika, postranični lanci, a time i podređene amino kiseline, isto tako se mogu grupirati na osnovi, na primjer, njihovih fizikalnokemijskih svojstava, Na primjer, lipofilni postranični lanci se razlikuju od hidrofilnih postraničnih lanaca koji sadrže polarne skupine, a postranični lanci i amino kiseline se mogu grupirati u skladu s time. Primjeri lipofilnih postraničnih lanaca koji se pojavljuju u amino kiselinama označeni kao R6 su alkilni ostaci, arilalkilni ostaci i arilni ostaci. Isto se odnosi, na odgovarajući način, na amino kiseline koje su dijelovi dipeptidnog, tripeptidnog ili tetrapeptidnog ostatka označenog kao R6.

Azaamino kiseline su esencijalne ili neesencijalne amino kiseline u kojima je CH jedinica zamijenjena sa atomom dušika kao što je, na primjer, u α-amino kiselinama zamijenjen središnji strukturni blok

[image]

Prikladni ostaci imino kiselina obuhvaćaju ostatke slijedećih heterocikličkih spojeva čije pripravljanje je opisano u literaturi: pirolidin-2-karboksilna kiselina; piperidin-2-karboksilna kiselina; 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karboksilna kiselina; dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina; oktahidroindol-2-karboksilna kiselina; dekahidrokinolin-2-karboksilna kiselina; oktahidrociklopenta[b]pirol-2-karboksilna kiselina; 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-3-karboksilna kiselina; 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-karboksilna kiselina; 2-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilna kiselina; 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboksilna kiselina; 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboksilna kiselina; spiro(biciklo[2.2.1]heptan)-2,3-pirolidin-5-karboksilna kiselina; spiro(biciklo[2.2.2]oktan)-2,3-pirolidin-5-karboksilna kiselina; 2-azatriciklo [4.3.0.16,9]dekan-3-karboksilna kiselina; dekahidrociklohepta[b]pirol-2-karboksilna kiselina; dekahidrociklookta[c]pirol-2-karboksilna kiselina; oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karboksilna kiselina; oktahidroizoindol-1-karboksilna kiselina; 2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[b]pirol-2-karboksilna kiselina; 2,3,3a,4,5,7a-heksahidroindol-2-karboksilna kiselina; tetrahidrotiazol-4-karboksilna kiselina; izoksazolidin-3-karboksilna kiselina; pira20lidin-3-karboksilna kiselina; i hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina, od kojih sve mogu biti po izboru supstituirane, osobito ostaci koji su prikazani u slijedećim formulama:

[image]

Dipeptidi, tripeptidi i tetrapeptidi mogu sadržavati esencijalne i neesencijalne amino kiseline kao strukturne jedinice. Esencijalne i necisencijalne amino kiseline, imino kiseline, azaamino kiseline, dipeptidi, tripeptidi i tetrapeptidi mogu, općenito, isto tako biti prisutni u obliku derivata karboksilnih skupina, na primjer estera ili amida, na primjer kao (C1-C4)-alkilni ester, kao što su metilni ester, etilni ester, n-propilni ester, izopropilni ester, izobutilni ester ili terc-butilni ester, benzilni ester, nesupstituirani ainid, N-(C1-C4)-alkilamid, kao što je metilamid ili etilamid, semikarbazid ili ω-amino-(C2-C8)-alkilamid.

Funkcionalne skupine u ostacima amino kiselina, imino kiselina, azaamino kiselina, dipeptida, tripeptida i tetrapeptida, a isto tako i u drugim dijelovima spojeva formule I, mogu biti prisutni u zaštićenom obliku. Prikladne zaštitne skupine, kao što su uretanske zaštitne skupine, karboksilne zaštitne skupine i zaštitne skupine postraničnih lanaca, su opisane u Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Br. 3, stranice 14 do 23, i u Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Br, 1, stranice 23 do 35. Slijedeće se zaštitne skupine mogu osobito navesti: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, 2(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-Butil, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Fiziološki podnošljive soli spojeva formule I su, osobito, farmaceutski uporabljive soli ili netoksične soli. Spojevi formule I koji sadrže kisele skupine kao što su karboksilne kisela skupine mogu, na primjer, doći u obliku soli alkalijskih metala ili soli zemnoalkalijskih metala, ako što su natrijeve soli, kalijeve soli, magnezijeve soli i kalcijeve soli, ili kao amonijeve soli, kao što su soli fiziološki podnošljivih kvaternih amonijevih iona i kiselinske adicijske soli sa amonijakom i fiziološki podnošljivi organski amini, kao što su metilamin, etilamin, trietilamin, 2-hidroksietilamin, tris (2-hidroksietil)amin, α,α,α-tris(hidroksimetil)-metilamin (trometamin) ili amino kiseline, osobito bazične amino kiseline. Soli koje sadrže kiselu komponentu formule I i organski amin mogu sadržavati dvije komponente u omjeru 1:1 ili približno 1:1 ili u drugom omjeru, na primjer omjera približno 1:0,5 do otprilike 1:4 (1 molekula formule I na 0.5 do 4 molekula amina), osobito u omjeru od približno 1:0.5 do otprilike 1:2 (1 molekula formule I na 0.5 do 2 molekule amina).

Spojevi formule I, koji sadrže bazične skupine, na primjer amino skupinu, amidino skupinu, gvanidino skupinu ili piridilnu skupinu, mogu, na primjer, biti prisutni u obliku soli anorganskih kiselina, kao što je klorovodična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina, organskih karboksilnih kiselina ili sulfonskih kiselina, kao što su octena kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, maleinska kiselina, mravlja kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Spojevi koji sadrže i kisele i bazične skupine isto tako mogu doći u obliku unutarnjih soli, «zwitteriona» ili betaina, koji su u skladu s time obuhvaćeni prikazanim izumom.

Soli se mogu dobiti iz spojeva formule I primjenom uobičajenih postupaka poznatih osobama iz struke, na primjer kombinacijom spoja formule I sa organskom ili anorganskom kiselinom ili bazom u solventu ili diluensu, ili jednostavno iz drugih soli izmjenom aniona ili izmjenom kationa. Prikazani izum isto tako obuhvaća soli spojeva formule I koje nisu izravno pogodne za primjenu kao farmaceutska sredstava na temelju slabije fiziološke podnošljivosti, no koje se mogu koristiti, na primjer, kao međuprodukti u kemijskim reakcijama ili za pripravljanje fiziološki podnošljivih soli.

Spojevi formule I mogu doći u stereoizomeričnim oblicima. Kada spojevi formule I sadrže jedan ili više centara asimetrije, S konfiguracija ili R konfiguracija, ili RS smjesa, mogu biti prisutne, međusobno nezavisno, na svakom od centara asimetrije. Izum obuhvaća sve moguće stereoizomere spojeva formule I, na primjer enantiomere i dijastereomere, te smjese dva ili više stereoizomerična oblika, na primjer smjese enantiomera i/ili dijastereomera, svih omjera. Izum se tako odnosi na enantiomere u enantiomerski čistom obliku ili značajno enantiomerski čistom obliku, levorotatorni antipod kao i dekstrorotatorni antipod, te na enantiomere u obliku racemata i u obliku smjesa dvaju enantiomera bilo kojeg omjera. Izum se isto tako odnosi na dijastereomere u dijastereomerski čistom obliku ili značajno dijastereomerski čistom obliku, te u obliku smjesa bilo kojeg omjera. Kada je prisutan cis/trans izomerizam, izum se odnosi i na cis oblik i na trans oblik kao i na smjese navedenih oblika svih omjera. Po izboru, pojedinačni stereoizomeri se mogu pripraviti uporabom u sintezi stereokemijski homogenih početnih supstanci, na način stereoselektivne sinteze, ili razdvajanjem smjese uporabom uobičajenih postupaka, na primjer kromatografijom ili kristalizacijom uključujući kromatografiju na kiralnim fazama u slučaju razdvajanja enantiomera. Gdje je prikladno, derivatizacija se može izvesti prije razdvajanja stereoizomera. Stereoizomerična smjesa se može razdvojiti na razini spojeva formule I ili na razini početnih supstanci ili međuprodukta tijekom postupka sinteze.

Spojevi formule I u skladu s izumom mogu sadržavati mobilne atome vodika, odnosno mogu doći u različitim tautomeričnim oblicima. Prikazani izum se odnosi na sve tautomere spojeva formule I. Prikazani izum nadalje obuhvaća derivate spojeva formule I, na primjer solvate, kao što su hidrati i adukti s alkoholima, esteri, predlijekovi i drugi fiziološki podnošljivi derivati spojeva formule I, a isto tako i aktivne metabolite spojeva formule I. Izum se odnosi, osobito, na predlijekove spojeva formule I koji nisu neophodno farmakološki aktivni in vitro, no koji se pretvaraju in vivo, pod fiziološkim uvjetima, u aktivne spojeve formule I. Osoba iz struke je upoznata s prikladnim predlijekovima spojeva formule I, a koji predstavljaju kemijski modificirane derivate spojeva formule I, odabranih, poboljšanih svojstava. Daljnji detalji koji se odnose na predlijekove se mogu pronaći, na primjer, u Fleisher i sur., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H.Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; ili H.Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Predlijekovi koji su osobito prikladni za spojeve formule I predstavljaju esterske predlijekove karboksilnih kiselih skupina, amidne predlijekove karboksilnih kiselih skupina i alkoholne predlijekove karboksilnih kiselih skupina kao i acilne predlijekove i karbamatne predlijekove acilatnih skupina koje sadrže dušik kao što su amino skupine, amidino skupine i gvanidino skupine. U acilnim predlijekovima ili karbamatnim predlijekovima, atom vodika koji se nalazi na atomu dušika je zamijenjen sa acilnom skupinom ili karbamatnom skupinom. Prikladne acilne skupine i karbamatne skupine acilnih predlijekova i karbamatnih predlijekova su, na primjer, skupine RpCO i RpaO-CO, u kojima Rp predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C3-C13)-oikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil, a Rpa ima značenja prikazana za Rp uz iznimku vodika. Tako, na primjer spojevi formule I u kojima skupina E predstavlja hidroksimetil, alkoksimetil ili formil, a koja pokazuje VLA-4 antagonizam in vivo, predstavljaju predlijekove spojeva formule I u kojima skupina E predstavlja hidroksikarbonil. Primjeri esterskih predlijekova i amidnih predlijekova koji se spominju su (C1-C4)-alkilni esteri kao što su metilni esteri, etilni esteri, n-propilni esteri, izopropilni esteri, n-butilni esteri i izobutilni esteri, supstituirani alkilni esteri kao što su hidroksialkilni esteri, aciloksialkilni esteri, aminoalkilni esteri, acilaminoalkilni esteri i dialkilaminoalkilni esteri, nesupstituirani amidi i N-(C1-C4)-alkilamidi, kao što su metilamidi ili etilamidi.

Pojedinačni strukturni elementi u spojevima formule I u skladu s izumom prikladno imaju slijedeća značenja, neovisno jedan o drugome. Ostaci koji se javljaju više od jedanput imaju međusobno neovisna značenja, a mogu biti identični ili različiti.

W prikladno predstavlja dvovalentni ostatak iz serije R1-A-C(R13) i

[image]

u kojem sustavi prstena

[image]

mogu sadržavati jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena iz serije dušika i kisika, a mogu biti zasićeni ili mononezasićeni, supstituirani s 1 ili 2 identična ili različita supstituenta R13 i/ili mogu sadržavati jedan ili dva okso supstituenta, te u kojima L predstavlja C(R13) ili N i u kojem m1 i m2, međusobno nezavisno, predstavljaju jedan od brojeva 0, 1, 2, 3 i 4, no zbroj m1 + m2 je jedan od brojeva 1, 2, 3 i 4, osobito jedan od brojeva 1, 3 i 4. Osobito je prikladno kada W predstavlja dvovalentni ostatak R1-A-C(R13) u kojem R13 ima prethodno navedena značenja. Izrazito je prikladan slučaj kada W predstavlja dvovalentni ostatak R1-A-C(R13) u kojem R13 posjeduje prethodno navedena značenja, ali ne predstavlja vodik. Primjeri specifičnih W skupina navedene vrste su dvovalentni ostaci di-((C1-C4)-alkil)metilen (odnosno ((C1-C4)-alkil)2C<), kao što su dimetilmetilen ili bis(trifluorometil)metilen (odnosno (CH3)2C< ili (CF3)2CX), ili (metil) (fenil)metilen (odnosno (CH3) (C6H5)C<).

Podskupina spojeva u kojima W predstavlja ostatak

[image]

je nastala iz spojeva u kojima W predstavlja karbocikličke skupine formule (CH2)m3C<, koje su po izboru supstituirane kao što je navedeno, te u kojima broj m3, odnosno broj metilenskih skupina u polimetilenskom lancu vezanom na spiro ugljikov atom C< putem terminalne skupine, predstavlja 2, 3, 4, 5 ili 6. Primjeri specifičnih W skupina navedene vrste su dvovalenti ostaci 1,1-ciklopropiliden (= dimetilenmetilen), 8,1-ciklopentiliden (= tetrametilenmetilen) i 1,1-cikloheksiliden (= pentametilenmetilen), odnosno ostaci

[image]

u kojima su slobodne veze označene linijama koje završavaju točkama, sa ostacima porijeklom iz 5-članog prstena, te iz 6-članog prstena koji može nositi dvostruko vezani atom kisika kao supstituent. U cijelosti, spojevi formule I u kojima W ima druga značenja osim CH2, čine skupinu prikladnih spojeva.

Y prikladno predstavlja karbonilnu skupinu ili tiokarbonilnu skupinu, osobito prikladno karbonilnu skupinu.

A prikladno predstavlja izravnu vezu, jedan od dvovalentnih ostataka (C1-C6)-alkilen, osobito (C1-C4)-alkilen, (C5-C6)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C4)-alkil, osobito fenilen-(C1-C2)-alkil, ili predstavlja dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog zasićenog ili nezasićenog heterocikla koji može sadržavati jedan ili dva atoma dušika i koji može biti supstituiran jedanput ili dva puta sa (C1-C6)-alkilom i/ili okso i/ili tiokso. Osobito prikladno, A predstavlja izravnu vezu ili jedan od dvovalentnih ostataka (C1-C4)-alkilen, fenilen i fenilen-(C1-C2)-alkil. Kada W predstavlja ostatak R1-A-C(R13), serija prikladnih ostataka R1-A- je tada formirana iz ostataka (C1-C4)-alkil, po izboru supstituiranog fenila i fenil-(C1-C2)-alkila koji je po izboru supstituiran na fenilnom ostatku, osobito iz ostataka (C1-C4)-alkil i po izboru supstituiranog fenila, uz mogućnost supstitucije (C1-C4)-alkilnog ostataka s jednim ili više atoma fluora, i na primjer, metilnim ostatkom ili trifluorometilnim ostatkom.

B prikladno predstavlja dvαvalentni metilenski ostatak (CH2) ili 1,2-etilenski ostatak (CH2-CH2), u kojem metilenski ostatak i etilenski ostatak su nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serije (C1-C8)-alkila, osobito (C1-C6)-alkila, (C2-C8)-alkenila, (C2-C8)-alkinila, (C3-C10)-cikloalkila, osobito (C3-C6)-cikloalkila, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkila, osobito (C3-C6)-cikloalkil--alkila, po izboru supstituiranog (C6-C14)-arila, osobito po izboru supstituiranog (C6-C10)-arila, aril-(C1-C6)-alkila koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, osobito (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku. B je u osobito povoljnom slučaju metilenski ostatak ili etilenski ostatak supstituiran kao što je prethodno opisano, osobito metilenski ostatak supstituiran kao što je prethodno navedeno. Ako je alkilenski ostatak ili alkenilenski ostatak koji predstavlja B monosupstituiran ili polisupstituiran, prikladno je supstituiran jednom, dva puta ili tri puta, a osobito se smatra prikladnim kada je supstituiran jedanput ili dva puta, a još je prikladnije kada je supstituiran jedanput. Ako su metilenski ostatak ili etilenski ostatak koji predstavljaju B supstituirani, prikladno su supstituirani s jednim ili dva identična ili različita supstituenta, osobito s jednim supstituentom iz serije (C1-C8)-alkila, koji predstavlja alkil ravnog ili razgranatog lanca sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljika, osobito (C1-C6)-alkil i (C3-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, osobito (C3-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil.

E je prikladno tetrazolil, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2 ili (R8O)2P(O)-O-CH2, osobito su prikladni tetrazolil, R10CO, R8O-CH2, RCO-O-CH2, ili (R8O)3P(O)-O-CH2, izrazito su prikladni Rl0CO, R8O-CH2 ili R8CO-O-CH2. Ostatak R8O-CH2 koji predstavlja skupinu E, u prikladnom slučaju je hidroksimetilni ostatak HO-CH2. Osobito je prikladno kada E predstavlja R10CO, HO-CH2 ili R8CO-O-CH2, osobito R10CO.

Ostaci R su prikladno, međusobno nezavisno, vodik ili (C1-C8)-alkil, osobito vodik, metil ili etil.

R2 je prikladno vodik ili (C1-C8)-alkil, osobito vodik ili -alkil, osobito prikladno vodik, metil ili etil.

R3 je prikladno vodik ili (C1-C8)-alkil, koji može po izboru biti supstituiran s 1 do 8 atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C12)-ari], (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil po izboru supstituiran na arllnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituirani na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R11NH. Osobito je prikladno kada R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran sa 1 do 8 atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C12)-aril, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituirani na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R11HH. Izrazito je prikladno kada R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran sa 1 do 6 atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C4)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C6)-alkil ili R11NH. Naročito je povoljno kada R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran sa 1 do 6 atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C4)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil. Izuzetno je povoljno kada R3, na primjer, predstavlja (C1-C8)-alkil, osobito (C1-C4)-alkil, na primjer metil, koji može po izboru biti supstituiran s jednim do Šest atoma fluora, ili je (C6-C10)-aril, osobito fenil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran.

R4 prikladno predstavlja (C1-C8)-alkil koji može biti nesupstituiran ili supstituiran kao što je navedeno u definiciji za R4. Osobito je prikladno kada R4 predstavlja (C1-C8)-alkil, povoljno (C1-C6)-alkil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili dva identična ili različita supstituenta iz serije hidroksil, (C1-C6)-alkoksi, R5 je po izboru supstituiran (C3-C8)-cikloalkil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkoksikarbonil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C6)-alkoksikarbonil, R6-CO, R7-CO, tetrazolil i trifluorometil. Vrlo je povoljno kada je jedan od supstituenata iz alkilne skupine koji predstavlja R4 vezan na položaju 1 alkilne skupine, odnosno na atom ugljika alkilne skupine na koji je atom dušika iz skupine CONHR4 ili skupine CON(CH3)R4 vezan, te kada navedeni supstituent na položaju l predstavlja jedan od ostataka iz skupine koja sadrži hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkoksikarbonil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, R6-CO, R7-CO, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili tetrazolil. U ovom osobito povoljnom slučaju, ostatak -NHR4 ili ostatak -N(CH3)R4 tada predstavlja ostatak α-amino kiseline ili N-metil-α-amino kiselinu, odnosno njezin derivat, a ostatak amino kiseline je dobiven uklanjanjem atoma vodika iz amino skupine amino kiseline (ako je supstituent na položaju 1 skupina R6-CO, ostatak -NHR4 ili ostatak -N(CH3)R4 tada predstavlja dipeptid, tripeptid, tetrapeptid ili pentapeptid). Osobito je prikladno kada navedene α-amino kiseline predstavljaju lipofilni postranični lanac, na primjer, fenilglicin, fenilalanin, valin, leucina, izoleucin i njihove homologe, uključujući derivate navedenih amino kiselina kao što su esteri, amidi ili derivati u kojima je karboksilna skupina pretvorena u ostatak R6-CO ili R7-CO.

R5 je prikladno po izboru supstituiran (C6-C12)-aril, osobito po izboru supstituiran (C6-C10)-aril, osobito po izboru supstituiran fenil.

R8 je prikladno vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C12)-aril ili (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran arini ostatak, osobito prikladno vodik, (C1-C6)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C10)-aril ili (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, osobito prikladno vodik, (C1-C6)-alkil ili fenil-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na fenilnom ostatku. R8a prikladno ima jedno od značenja navedeno za R8 uz izuzetak vodika.

R10 je prikladno hidroksil, (C1-C8)-aloksi, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alkoksi po izboru siαpstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani (C6-C12)-ariloksi, (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C8)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, amino, mono- ili di-((C1-C8)-alkil) amino, aminokarbonil-(C1-C6)-alkoksi, (mono- ili di-((C1-C8)-alkil)amino)karbonil-(C1-C6)-alkoksi, (mono-ili di-((C6-C12)-aril-(C1-C6-alkil))amino)karbonil-(C1-C6)-alkoksi ili (N-((C1-C6)-alkil)-N-((C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkoksi, od koji su oba po izboru supstituirani na arilnom ostatku. Osobito je prikladno kada R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C10)-ariloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, amino, mono ili di-((C1-C6)-alkil)amino, aminokarbonil-(C1-C6)-alkoksi, (mono- ili di-((C1-C6)-alkil)amino)karbonil-(C1-C6)-alkoksi. Vrlo je povoljno kada R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C10)-ariloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi ili (C1-C6)-alkoksi-karboniloksi-(C1-C6)-alkoksi. Izuzetno je povoljno kada R10 predstavlja hidroksil ili (C1-C8)-alkoksi, na primjer hidroksil ili (C1-C6)-alkoksi.

R11 prikladno predstavlja vodik, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS ili Rl2a-S(O)2, osobito je prikladno kada predstavlja vodik R12a, R12a- CO, R12a-O-CO, R12b-CO ili R12a S(O)2.

R12a je prikladno (C1-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C5-C10)-cikloalkil, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C12)-aril, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, ili ostatak R15, osobito prikladno predstavlja (C1-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C5-C10)-cikloalkil, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku.

R13 prikladno predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim ili više atoma fluora, a gdje su prikladni alkilni ostaci koji predstavljaju R13 metilni ostatak i trifluorometilni ostatak. Osobito je prikladno kada R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, izrazito povoljno (C1-C4)-alkil, a oba mogu po izboru biti supstituirana s jednim ili više atoma fluora, na primjer metil ili trifluorometil.

R15 prikladno predstavlja R16-(C1-C3)-alkil ili R16-C1-alkil ili R16.

R20 prikladno predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C4)-alkilenski ostatak, osobito prikladno predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C2)-alkilenski ostatak, osobito izravnu vezu ili metilenski ostatak ili 1,2-etilenski ostatak, osobito prikladno izravnu vezu ili metilenski ostatak.

R21 prikladno predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ostatak Het ili ostatak Het-(C1-C6)-alkil, gdje alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili polisupstituirani fluorom, a kada se pojavljuju više od jedanput, ostatci R21 su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti.

R21 osobito prikladno predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C3-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, gdje alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili polisupstituirani fluorom. R21 vrlo prikladno predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, (C3-C6)-cikloalkil-(C1-C2)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C2)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, a gdje alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili polisupstituirani fluorom, te u slučaju kada se javljaju više od jedanput, ostaci R21 su međusobno nezavisni i mogu biti identični ili različiti.

R30 prikladno predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-S(O)n-R31 i R32-S(O)n-R31, R12a-O-CO-N(R)-R31, gdje n predstavlja 1 ili 2. Osobito je prikladno kada R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R31(R)N-CO-R31, te R32(R)N-CS-R31. Napose je povoljno kada R30 prikladno predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31 i R32(R)N-CO-R31. Izrazito je povoljno kada R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31 ili R32(R)N-CS-N(R)-R31 osobito R32-R(N)-CO-N(R)-R31, a napose R32NH-CO-NH-R31.

R32 je prikladno vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran sa 1 do 8 atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-trici kloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C12)-aril, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku. Osobito je prikladno kada R32 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti supstituiran sa 1 do 6 atoma fluora, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku. Osobito je prikladno kada R32 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti supstituiran sa 1 do 6 atoma fluora, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C5-C6)-cikloalkil, (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku. U izrazito povoljnom slučaju R32 predstavlja po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, osobito nesupstituirani fenil ili fenil supstituiran s jednim ili više, na primjer jednim, dva ili tri identična ili različita supstituenta odabrana između prethodno navedenih supstituenata koji se nalaze na arilnim skupinama, na primjer s alkilnim supstituentima kao što je metil. Ako je ostatak R32 vezan na atom sumpora, u tom slučaju predstavlja sve osim vodika.

R33 prikladno predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni ostatak (C1-C4)-alkilen, osobito prikladno izravnu vezu ili dvovalentni ostatak (C1-C2)-alkilen, a osobito je prikladno kada predstavlja izravnu vezu.

R34 prikladno predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C8)-alkilena, (C5-C10)-cikloalkilena, (C5-C10)-bicikloalkilena, po izboru supstituirani (C6-C12)-arilen, te po izboru supstituirani heteroarilen, osobito prikladno dvovalentni ostatak iz serije (C1-C6)-alkilena, (C5-C6)-cikloalkilena, po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen i po izboru supstituirani heteroarilen. Osobito prikladno R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C6)-alkilena, po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen i po izboru supstituirani heteroarilen. Izrazito prikladno R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C4)-alkilena i po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen, osobito po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen, na primjer nesupstituirani fenlen ili fenilen supstituiran s jednim ili više, na primjer jednim, dva ili tri, identična ili različita supstituenta odabrana iz skupine prethodno navedenih supstituenata koji mogu biti prisutni na arilnim skupinama, na primjer sa alkoksi supstituentima kao što su metoksi ili trifluorometoksi. Prikladno, kada fenilenski ostatak predstavlja R34, ostaci R33 i R35 se nalaze na 1,4 položaju jedan u odnosu na drugog, osobito na 1,4 položaju.

R35 prikladno predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C4)-alkilenski ostatak, osobito prikladno predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C2)-alkilenski ostatak, vrlo prikladno (C1-C2)-alkilen, osobito metilen ili 1,2-etilen.

R36prikladno predstavlja izravnu vezu.

R31 prikladno predstavlja dvovalentni ostatak -R33-R34-R35-R36-, u kojem jedan ili vize ostataka R33, R34, R35 i R36 imaju prikladna značenja. Osobito je prikladno kada R31 predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C8)-alkilena, (C5-C6)-cikloalkilena, (C5-C6)-cikloalkilen-(C1-C6)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen, (C6-C10)-arilen-(C1-C6)-alkil koji može biti po izboru supstituiran na arilenskom ostatku, po izboru supstituirani heteroarilen, heteroarilen-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilenskom ostatka, (C1-C8)-alkilen-CO, po izboru supstituiran (C6-C10)-arilen-CO, (C6-C10)-arilen-(C1-C6)-alkil-CO koji je po supstituiran na arilenskom ostatku, po izboru supstituiran heteroarilen-CO, heteroarilen-(C1-C6)-alkil-CO po izboru supstituiran na heteroarilenskom ostatku, po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen-S(O)n, (C6-C10)-arilen-(C1-C6)-alkil-S(O)n koji je po izboru supstituiran na arilenskom ostatku, po izboru supstituirani heteroarilen-S(O)n i heteroarilen-(C1-C6)-alkil-S(O)n koji je po izboru supstituiran na heteroarilenskom ostatku, u kojem n predstavlja 1 ili 2, te u kojem CO skupina i S(O)n skupina su vezane na atom dušika u imidazolidinskom prstenu formule I, te u slučaju kada su ostaci cikloalkilenalkil, arilenalkil i heteroarilenalkil, alkilna skupina je vezana na atom dušika u imidazolidinskom prstenu formule I. Vrlo je povoljno kada R31 predstavlja dvovalentni ostatak odabran iz skupine (C1-C6)-alkilena, po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen, osobito supstituirani (C6-C10)-arilen i (C6-C10)-arilen-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, u kojem, u slučaju arilalkilnog ostatka, alkilna skupina je vezana na atom dušika u imidazolidinskom prstenu formule I. Osobito prikladno R31 predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C6)-alkilena -arilen-(C1-C4)-alkila koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, osobito (C6-C10)-arilen-(C1-C2)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, u kojem, u slučaju alkilenalkilnog ostatak, alkilna skupina je vezana na atom dušika u imidazolidinskom prstenu formule I. Izrazito prikladno, R31 predstavlja dvovalentni ostatak fenilenmetil (-C6H4-CH2-), osobito ostatak -(1,4-fenilen)-metil-, u kojem je metilna skupina vezana na 11 om dušika u imidazolidinskom prstenu formule I i u kojem je fenilenski ostatak nesupstituiran ili monosupstituiran ili polisupstituiran kao što je prethodno opisano, na primjer s alkoksi kao što je metoksi ili trifluorometoksi.

Ako R3 predstavlja vodik ili jedan od ostataka (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti supstituiran fluorom, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, COOR21, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15, prednost ima e kada predstavlja 0 i h koji predstavlja 1. Ako R3 predstavlja R11NH, prednost ima e koji predstavlja 1, a h koji predstavlja 1. U navedenom ostvarenju, skupina -NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E u formuli I prikladno predstavlja -NH-CH(R3)-CH2-E.

Prikladni spojevi formule I su oni u kojima jedan ili više ostataka imaju prikladna značenja ili posjeduju jedno ili više specifičnih značenja navedenih u definicijama, uključujući sve kombinacije prikladnih značenja i/ili specifičnih značenja koja su predmetom prikazanog izuma.

Osobita se prednost daje spojevima formule I u kojima

W predstavlja dvovalentni ostatak iz serije R1-A-C(R13) i

[image]

u kojoj sistem prstenova

[image]

može sadržavati jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena iz serije dušika, kisika i sumpora, a dvovalentni ostatak može biti zasićeni ili mononezasićeni ili polinezasićeni, te možeo biti supstituiran s 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R13 i/ili s jednim ili dva okso supstituenta i/ili tiokso supstituenta, te u kojem L predstavlja C(R13) ili N, te u kojem m1 i m2, međusobno nezavisno, predstavljaju jedan od brojeva 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6, ali zbroj m1 + m2 predstavlja jedan od brojeva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Y predstavlja karbonilnu skupinu ili tiokarbonilnu skupinu;

A predstavlja izravnu vezu ili jedan od dvovalentnih ostataka (C1-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil, gdje je u ostacima fenilenalkil i fenilenalkenil ostatak R1 vezan na fenilensku skupinu;

B predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C6)-alkenila, (C2-C6)-alkenilena, fenilena, fenilen-(C1-C3)-alkil,-(C1-C3)-alkilenfenil i (C1-C3)-alkilen-fenil-(C1-C3)-alkil, u kojem su (C1-C6)-alkilenski ostatak i (C2-C6)-alkenilenski ostatak nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serije (C1-C8)-alkila, (C2-C8)-alkenil, (C2-C9)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po izboru supstituirani na heteroarilnom ostatku;

E predstavlja R8OCH2, R8CO-OCH2 ili R10CO;

R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, a u kojem su svi ostaci R međusobno nezavisni, a ostatak R može biti identičan ili različiti;

R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, (C3-C12)-cikloalkilom, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkilom, R21-((C6-C14)-aril) koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, okso ili tiokso;

R2 je vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili (C3-C8)-cikloalkil;

R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran n;a arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R11NH;

R8 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran na arilnom ostatku, a gdje ostaci R8 su međusobno nezavisni;

R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi; (C6-C12)-aril-(C1-C3)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani (C6-C12)-ariloksi, (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C8)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, amino, mono- ili di((C1-C10)-alkil) amino, ili R8R8N-CO-(C1-C6)-alkoksi u kojem ostaci R8 su međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti;

R11 predstavlja vodik, Rl2a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 ili R12b-S(O)2;

R12a predstavlja (C1-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku;

R12b predstavlja amino, di-((C1-C10)-alkil) amino ili R12a-NH;

R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može biti po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-ciklo-(C1-C6)-alkil;

R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, a gdje alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili polisupstituirani fluorom;

R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N (R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-R(N)-CO-R31, R32-R(N)-CS-R31;

R31 predstavlja dvovalentni ostatak -R33-R34-R35-R36-, gdje je R36 vezan na atom dušika u imidazolidinskom prstenu formule I;

R32 predstavlja vodik, (C1-C9)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim do osam atom fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku;

R33 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C6)-alkilemski ostatak;

R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C8)-alkilena, (C3-C12)-cikloalkilena, (C6-C12)-bicikloalkilena, (C6-C12)-tricikloalkilena, po izboru supstituirani (C6-C14)-arilen i po izboru supstituirani heteroarilen;

R35 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C8)-alkilenski ostatak;

R36 predstavlja izravnu vezu;

e i h su, međusobno nezavisno, 0 ili 1;

te svi njihovi stereoizomerički oblici i njihove smjese svih omjera, te njihove fiziološki podnošljive soli.

Osobita je prednost dana spojevima formule I u kojima W predstavlja dvovalentni ostatak R1-A-C(R13);

Y je karbonilna skupina;

B predstavlja dvovalentni metilenski ostatak, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili dva identična ili različita ostatka iz serije (C1-C8)-alkila, (C2-C8)-alkenila, (C2-C8)-alkinila, (C3-C10)-cikloalkila, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkila, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril i (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, po izboru supstituiran na arilnom ostatku;

E predstavlja R10CO, R8O-CH2 ili R8CO-O-CH2;

R predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil, gdje su svi ostaci R međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti;

R1 predstavlja vodik ili (C1-C10)-alkil po izboru monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom;

R2 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil;

R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil po izboru supstituiran s 1 do 8 atoma fluora, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R11NH;

R8 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril ili (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil po izboru supstituirani na arilnom ostatku;

R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C12)-ariloksi, (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, amino, mono- ili di-((C1-C8)-alkil)amino, aminokarbonil-(C1-C6)-alkoksi, (mono- ili di-((C1-C8)-alkil)-amino)karbonil-(C1-C6)-alkoksi, ili (mono ili di-((C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil))amino)-karbonil-(C1-C6)-alkoksi ili (N-((C1-C8)-alkil)-N-((C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkil)amino)-karbonil-(C1-C6)-alkoksi od koji su oba supstituirana na arilnom ostatku;

R11 predstavlja vodik, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS ili R12a-S(O)2;

R12a predstavlja (C1-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C5-C10)-cikloalkil, (C5-C10)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku;

R12b predstavlja amino, di-((C1-C10)-alkil) amino ili R12a-NH;

R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može biti po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom;

R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31 i R32(R)N-CS-H(R)-R31;

R32 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim do osam atom fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku;

R33 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak;

R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C8)-alkilena, (C5-C10)-cikloalkilena, (C6-C12)-bicikloalkilena, te po izboru supstituirani (C6-C14)-arilen;

R35 predstavlja izravnu veza ili dvovalentni (C1-C8)-alkilenski ostatak;

R36 predstavlja izravnu veza;

e i h su, međusobno nezavisno, 0 ili 1;

Posebnu prednost imaju spojevi formule I u kojima

W predstavlja dvovalentni ostatak R1-A-C(R13);

Y je karbonilna skupina;

A predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni ostatak (C1-C6)-aikilen;

B predstavlja dvovalentni metilenski ostatak, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili dva identična ili različita ostatka iz serije (C1-C8)-alkila, (C3-C6)-clkloallcil-(C1-C6)-alkila i (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkila, koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku;

E predstavlja R10CO, HO-CH2 ili R8CO-O-CH2;

R2 predstavlja vodik;

R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil po izboru supstituiran s 1 do 6 atoma fluora, po izboru supstituiran (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil;

R8 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil ili fenil-(C1-C4)-alkil, po izboru supstituiran na fenilnom ostatku;

R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C10)-ariloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi ili (C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi;

R13 predstavlja vodik ili (C1-C6)-alkil koji može biti po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom;

R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31 i R32(R)N-CS-N(R)-R31;

R32 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim do šest atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, ili (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku;

R33 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni alkilenski ostatak;

R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz serije (C1-C6)-alkilena, (C5-C6)-cikloalkilena, te po izboru supstituirani (C6-C10)-arilen;

R35 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni alkilenski ostatak;

R36 predstavlja izravnu vezu;

e i h su, međusobno nezavisno, 0 ili 1;

Izrazitu prednost imaju spojevi formule I u kojima

W predstavlja dvovalentni ostatak R1-A-C(R13);

Y je karbonilna skupina;

A predstavlja izravnu vezu;

B predstavlja dvovalentni metilenski ostatak, supstituiran izobutilom ili ciklopropilmetilom;

E predstavlja R10CO ili HO-CH2;

R je vodik;

R1 predstavlja metil ili trifluorometil;

R2 predstavlja vodik;

R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil po izboru supstituiran s 1 do 6 atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil;

R13 predstavlja vodik ili trifluorometil;

R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31 i R32(R)N-CS-N(R)-R31;

R31 predstavlja dvovalentni ostatak fenilenmetil, supstituiran na fenilnom ostatku, a gdje je metilna skupina fenilenmetilnog ostatka vezana na atom dušika u imidazolidinskom prstenu formule I;

e i h su, međusobno nezavisno, 0 ili 1;

Općenito, prednost imaju spojevi formule I jedinstvene konfiguracije, ili esencijalno uniformne konfiguracije, na jednom ili više kiralnih centara, na primjer na atomu ugljika koji nosi ostatke R2 i R3 i/ili na centru W imidazolidinskog prstena formule I uz preduvjet da su prikladno supstituirani i na taj način je ostvarena kiralnost. Odnosno, prednost imaju spojevi koji se nalaze uniformno, ili u osnovi uniformno, u R konfiguraciji ili S konfiguraciji na jednom ili više kiralnih centara, no nisu prisutni u obliku RS smjese. Unatoč tome, pojedinačni kiralni centri navedenih spojeva formule I mogu pokazivati R konfiguraciju ili S konfiguraciju nezavisno jedan o drugome, te mogu imati identične ili različite konfiguracije.

Spojevi formule I mogu se, na primjer, pripraviti redakcijskom aminacijom spoja formule II

[image]

sa spojem formule III,

[image]

gdje su u formulama II i III skupine B, E, W, Y, R, R2, R3 i R30, te e i h definirani kao što je prethodno opisano, inače mogu biti prisutne druge funkcionalne grupe u navedenim skupinama u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora, a u kojima G predstavlja aldehidnu skupinu CHO. Kada se spojevi formule I pripravljaju iz skupine kao što je na primjer R3, koja predstavlja derivat karboksilne kiseline ili sadrži sličnu skupinu, navedena skupina, na primjer R3, u spojevima formule III može u početku biti hidroksikarbonilna skupina prisutna u zaštićenom obliku ili može sadržavati takvu skupinu, a odabrana, konačna R3 skupina je zatim sintetizirana tijekom jednog ili više dodatnih koraka. Prekursori funkcionalnih skupina su skupine koje se mogu pretvoriti u očekivanu funkcionalnu skupinu primjenom uobičajenih postupaka sinteze, poznatih osobi iz struke. Na primjer, nitro skupina se može pretvoriti u amino skupinu redukcijom, na primjer katalitičkom hidrogenacijom i može se smatrati prekursorom amino skupine ili skupine koja se može dobiti iz amino skupine drugim reakcijama. Cijano skupina, koja se može pretvoriti redukcijom u aminometilnu skupinu, ili hidrolizom u karboksamidnu skupinu ili skupinu karboksilne kiseline, može se smatrati prekursorom navedemih skupina. Alkoholna skupina koja može biti oksidirana do nastanka aldehidne skupine ili ketonske skupine, može se smatrati prekursorom navedenih skupina. Premda, prekursor određene skupine može isto tako biti i skup:.na iz koje se može sintetizirati relativno veliki broj ciljnih molekula u nekoliko reakcijskih koraka koji se odvijaju u slijedu. Primjeri zaštitnih skupina vezanih na molekulu prije izvođenja reakcije ili slijeda reakcija, te koje su nakon toga ponovno otcjepljene, već su prethodno navedene.

Amino spojevi formule III su dostupni na tržištu ili se mogu sintetizirati dobro poznatim standardnim postupcima ili analognim metodama, iz početnih spojeva koji su dostupni na tržištu ili koji se mogu dobiti kao što je opisano u literaturi ili analogno postupcima opisanim u literaturi. Na primjer, optički aktivne 3-supstituirani 3-aminopropionske kiseline formule III ili njihovi esteri, osobito 3-aril-3-aminopropionski esteri, mogu se pripraviti iz odgovarajućih 3-supstituiranih akriličnih kiselina, koje se mogu dobiti iz odgovarajućih aldehida. 3-supstituirane akrilične kiseline mogu, na primjer, biti pretvorene u kisele kloride sa oksalilnim kloridom, a navedeni kiseli kloridi mogu biti pretvoreni sa alkoholima u njihove estere, na primjer u terc-butil estere primjenom terc-butanola. Kako bi se uvela amino skupina u molekulu, može se izvesti reakcija sa litijevom soli optički aktivnog amina, na primjer litijeva sol (R)-(+)-N-benzil-N-(1-feniletil)amina, a zatim se odcjepljuju katalitičkom hidrogenacijom benzilna skupina i feniletilna skupina u dobivenom 3-supstituiranom terc-butil 3-(N-benzil-N-(1-feniletil)amino)propionatu (vidi S.G. Davies i sur., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) i J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129, (1994)). Za pripravljanje spojeva formule III u kojima E predstavlja hidroksimetilnu skupinu CH2OH ili eterificiranu hidroksimetilnu skupinu, moguće je koristiti u reakciji kondenzacije 3-supstituirane 3-aminopropanole ili njihove estere, koji se mogu dobiti iz 3-supstituiranih 3-aminopropionskih kiselina ili njihovih estera redukcijom kisele skupine ili esterske skupine, na primjer iz etilnog estera ili terc-butilnog estera primjenom litij aluminijeva hidrida ili litij aluminijeva hidrida/aluminijeva triklorida.

Reduktivne aminacije spojeva formule II sa spojevima formule III se mogu izvesti pod standardnim uvjetima, dobro poznatim osobi iz struke (vidi, na primjer, J. Martinez i sur., J. Med. Chem. 1985, 28, 1874; L. Kosynkina i sur., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5173; T. Kolter i sur., Liebigs Ann. 1995, 625). Pored uporabe kompleksa hidrida, kao što je uporaba natrijeva cijanoborohidrida, redukcija iminskog međuprodukta koji je prvobitno stvoren u reakciji redukcijske aminacije iz aldehida i amina, se može isto tako izvesti, na primjer, uporabom vodika u prisustvu metalnog katalizatora kao što je paladij/drveni ugljen. Kao što je već općenito navedeno, kada se izvodi reakcija redukcijske aminacije, povoljno je ili neophodno zaštititi funkcionalne skupine zaštitnim skupinama, koje :su zatim uklonjene na prikladan način po završetku reakcije.

Spojevi formule II, u kojima G predstavlja aldehidnu skupinu CHO, mogu se dobiti iz odgovarajućih karboksilnih kiselina ili iz derivata odgovarajućih karboksilnih kiselina, odnosno nastankom odgovarajućih spojeva formule IV,

[image]

u kojoj G' predstavlja skupinu karboksilne kiseline COOH ili derivat skupine karboksilne kiseline, na primjer estersku skupinu, kao što je (C1-C6)-alkilna esterska skupina, ili prikladnu amidnu skupinu, a ostale skupine imaju prethodno navedena značenja iz formule II. Karboksilna kiselina formule IV, ili njezin ester, prvo može biti reducirana u alkohol, odnosno do spoja formule IV koji sadrži hidroksimetilnu skupinu CH2OH umjesto skupine G', na primjer uporabom litij aluminijeva hidrida, a dobiveni alkohol može zatim biti oksidiran u aldehid, na primjer primjenom metode Swern u prisustvu dimetilnog sulfoksida. U drugom postupku pripravljanja aldehida, spojevi formule IV u kojima G' predstavlja hidroksi-karbonil, na primjer, reagiraju sa N-metoksi-N-metilaminom primjenom standardnih postupaka za pripravljanje amida, do nastanka odgovarajućih N-metoksi-N-metilamida (Weinreb amidi) koji su zatim reducirani u aldehide, na primjer uporabom litij aluminijeva hidrida (vidi, na primjer, J.A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis 1983, 676). Kao što je već općenito navedeno, u navedenim reakcijama isto tako, poželjno je ili neophodno zaštititi funkcionalne skupine sa zaštitnim skupinama koje su zatim otcjepljene na prikladan način po završetku reakcije, ili su funkcionalne skupine bile prisutne u obliku prekursora.

Spojevi formule IV, u kojima

W predstavlja R1-A-C(R13) i

Y predstavlja karbonilnu skupinu, mogu se pripraviti, na primjer, u početku reakcijom spojeva formule V

[image]

Buchererovom reakcijom, na primjer uporabom amonijeva karbonata i kalijeva cijanida, do nastanka spojeva formule VI

[image]

gdje, u formulama V i VI, skupine R1, R13 i A su definirane kao što je prethodno specificirano. Spojevi formule VII,

[image]

u kojoj R1, R13, A i B su u skladu s prethodno navedenom specifikacijom, a G' predstavlja (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksikarbonil, mogu se dobiti, na primjer, u početku reakcijom spojeva formule VI sa alkilirajućim reagensom putem kojeg se uvodi ostatak -B-G' u molekulu. Slijedeća reakcija spojeva formule VII sa reagensom formule R30-LG, u kojoj R30 ima prethodno navedena značenja, a LG predstavlja nukleofilno supstitucijsku izlaznu skupinu, na primjer halogen, kao što su klor ili brom, sulfoniloksi, kao što je toziloksi, metilsulfoniloksi ili trifluorometilsulfoniloksi, (C1-C4)-alkoksi, po izboru supstituirani fenoksi ili heterocikličku izlaznu skupinu kao što je imidazolil, dovodi do nastanka odgovarajućih spojeva formule IV u kojima G' predstavlja (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksikarbonil, a W predstavlja R1-A-C(R13).

Općenito, isto tako je poželjno, ovisno o značenjima ostatka R30 i drugih ostataka, ne koristiti reagens R30-LG prilikom uvođenja konačnog ostatka R30 izravno u molekulu, već, umjesto njega, sintetizirati ostatak R30 na imidazolidinskom prstenu nakon vezanja prekursora skupine R30 na imidazolidinski prsten. Navedeno se može ostvariti, na primjer, na razini spoja formule VII ili na razini drugog međuprodukta sinteze. Putem primjera, navedeni pristup je dolje opisan uporabom spojeva u kojima R30 predstavlja urea skupinu R32(R)N-CO-N(R)-R31. Spojevi formule IV u kojima R30 predstavlja R32(R)N-CO-N(R)-R31 mogu se pripraviti u skladu sa opisanim pristupom, na primjer, u početku reakcijom spoja formule VII sa reagensom formule PG-N(R)-R31-LG, u kojoj LG predstavlja izlaznu skupinu koja se može nukelofilno supstituirati kao što je prethodno opisano, do nastanka spoja formule VIII

[image]

u kojoj PG predstavlja amino zaštitnu skupinu, na primjer terc-butoksikarbonil ili benziloksikarbonil, te na koje se mogu primjeniti prethodno navedena značenja spojeva formule VII i I. Nakon uklanjanja zaštitne skupine PG, spojevi formule IV, u kojoj R30 predstavlja R32(R)N-CO-N(R)-R31, su zatim dobiveni reakcijom dobivene amino skupine -NHR sa izocijanatom formule R32N=C=O. Spojevi formule IV u kojima R30 predstavlja R32(R)N-CO-N(R)-R31 su dobiveni uporabom u reakciji, na primjer, karbamoilnog klorida formule R32(R)N-CO-Cl. Na odgovarajući način analozi derivata tioureje se mogu dobiti uporabom izotiocijanata i tiokarbamcilnog klorida. (Tio)Acilamini, sulfonilamini, sulfinilamini i sulfamidi se mogu dobiti reakcijom amino skupine s derivatima reaktivne karboksilne kiseline, derivatima tiokarboksilne kiseline, derivatima sulfonske kiseline, derivatima sulfinske kiseline i sulfamoilnim kloridom. Baš kao spojeve formule VIII, isto je tako moguće pripraviti, uporabom slijeda reakcijskih koraka, spojeve formule VII u kojima je skupina PG-N(R)- zamijenjena sa skupinom koja tvori prekursor amino skupine, te koja je zatim pretvorena u amino skupinu u slijedećem koraku reakcije. Na primjer, spoj formule VII može u početku reagirati sa nitro spojem formule O2N-R31-LG ili cijano spojem formule NC-R31-LG do nastanka spoja koji odgovara spoju formule VIII, u kojoj nitro ili cijano skupina mogu biti pretvorene, na primjer katalitičkom hidrogenacijom, u amino skupinu koja zatim može biti pretvorena u željenu ciljnu skupinu, na primjer uporabom izocijanata formule R32-N=C=O do nastanka derivata ureje u kojoj R30 predstavlja R32NH-CO-NH-R31, ili uporabom drugih spojeva. Navedeni pristup se može koristi za sintezu velikog broja drugih spojeva formule I, sa reakcijama koje se izvode standardnim načinima poznatim osobi iz struke.

Općenito, pojedinačni koraci izvedeni u pripravljanju spojeva formule I se mogu izvesti uporabom postupka koji su poznati sami po sebi, te koji su poznati osobi iz struke, ili analogno navedenim postupcima. Kao što je prethodno objašnjeno, u svakom pojedinom slučaju, prikladno je u svim koracima sinteze spojeva formule I privremeno blokirati funkcionalne skupine koje mogu dovesti do pojave popratnih ili neželjenih reakcija, uporabom strategije zaštitne skupine prilagođene putu sinteze poznatom osobi iz struke. Prethodno opisani pristup kojim se ne uvode izravno u molekulu funkcionalne skupine u njihovom konačnom obliku, već umjesto toga, u početku se u molekulu uvode prekursori, a zatim se sintetizira konačna funkcionalna skupina na razini međuprodukta, može se isto tako primjeniti, kao što je prethodno navedeno, na odgovarajući način za druge dijelove molekule formule I, na primjer za skupinu R1 ili skupinu R3.

Spojevi formule IV, u kojoj W predstavlja

[image]

Y predstavlja karbonilnu skupinu, mogu se pripraviti, na primjer, reakcijom spojeva formule IX,

[image]

u kojoj su R1, A, L, m1 i m2 u skladu s prethodno navedenom definicijom, primjenom Buchererove reakcije, kao što je prethodno opisano za pripravljanje spojeva formule VI, do nastanka spojeva formule X

[image]

i pretvorbom navedenih spojeva, primjenom reagensa putem kojeg se uvodi ostatak -B-G' u molekulu, kao što je prethodno opisano prilikom pripravljanja spojeva formule VII, u spojeve formule XI

[image]

gdje, u spojevima formule X i XI, skupine R1, A, B i L, te m1 i m2 imaju prethodno navedena značenja, a G' je definiran u formuli VI. Spojevi formule XI mogu zatim reagirati, u skladu s prethodno opisanim reakcijama za spojeve formule VII, na primjer s reagensom formule R30-LG ili reagensom formule PG-N(R)-R31-LG.

Ako W predstavlja ostatak R1-A-C(R13)=C ili ostatak

[image]

navedeni strukturni element može, na primjer, biti uveden kondenziranjem odgovarajućeg aldehida ili odgovarajućeg ketona, analogno sa poznatim postupcima, sa diokso- ili tiokso-oko-imidazolidinom koji sadrži nesupstituiranu metilensku skupinu na položaju koji odgovara skupini W u formuli I ili skupini R1-A-C(R13) iz formule VI.

Spojevi formule I u kojima W predstavlja R1-A-C(R13) se isto tako mogu dobiti reakcijom spoja formule XII,

[image]

u kojoj su A, R1, R13 i R30 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a G'' predstavlja, na primjer, estersku skupinu kao što je (C1-C6)-alkoksikarbonil, sa izocijanatom ili izotiocijanatom formule XIII

[image]

u kojoj je B kao što je prethodno specificirano za formulu I, a U predstavlja izocijanato ili izotiocijanato i Q je alkoksi skupina, na primjer (C1-C4)-alkoksi skupina kao što je metoksi, etoksi ili terc-butoksi, (C6-C14)-ariloksi skupina kao što je fenoksi, ili (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi skupina kao što je benziloksi. Navedena reakcija dovodi do nastanka spoja formule XIV

[image]

u kojoj Z predstavlja kisik ili sumpor, a A, B, G'', Q, R1, R13 i R30 su u skladu s prethodno navedenom definicijom iz formule XII i XIII, a navedeni spoj je zatim cikliziran, pod djelovanjem kiseline ili baze, do nastanka spoja formule XV,

[image]

u kojoj W predstavlja R1-A-C(R13), a Z, B, Q i R30 su u skladu s prethodno navedenom definicijom. Sa bazom kao katalizatorom, ciklizacija se može ostvariti, na primjer, obradom sa natrijevim hidri dom u inertnom aprotičnom solventu kao što je dimetilformamid. Spoj formule I u kojem W predstavlja R1-A-C(R13) se zatim može dobiti iz spoja formule XV, na primjer, hidrolizom skupine CO-Q do nastanka karboksilne kiseline COOH, te pretvorbom navedene kiseline u Meinrebov amid, redukcijom Weinrebova amida u odgovarajući aldehid i potom izvođenjem redakcijske aminacije primjenom spoja formule III, kao što je prethodno opisano za redukcijsku aminaciju spojeva formule II. U navedenom postupku sinteze, isto tako je prikladno da su funkcionalne skupine prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora.

Spojevi formule I u kojima Y predstavlja karbonilnu skupinu se isto tako mogu pripraviti prvo vezanjem spoja formule XVI,

[image]

u kojoj A, R1 i R13 imaju prethodno navedena značenja, a PG predstavlja amino zaštitnu skupinu, kao što je benziloksikarbonilna skupina, primjenom standardnog postupka nastanka amidne veze, sa spojem formule XVII,

[image]

u kojoj B ima prethodno navedena značenja, a skupina COQ' predstavlja zaštićenu skupinu karboksilne kiseline, na primjer alkoksikarbonilnu skupinu kao što je terc-butoksikarbonil, do nastanka spoja formule XVIII

[image]

u kojoj R1, R13, A, B, PG, COQ' imaju prethodno navedena značenja. Zaštitna skupina PG u spoju formule XVIII može zatim biti selektivno odstranjena iz amino skupine, na primjer hidrogenacijom u slučaju benziloksikarbonilne skupine, a zatvaranje prstena se može izvesti, uvođenjem karbonilne skupine, do nastanka spoja formule XIX,

[image]

u kojoj R1, R13, A, B i COQ' imaju prethodno navedena značenja. Fosgen ili ekvivalent fosgena, kao što je difosgen ili trifosgen, se mogu koristiti, na primjer, za uvođenje karbonilne skupine. Kao intermedijatni korak u pretvorbi spoja formule XVIII u spoj formule XIX, na primjer, može doći do stvaranja izocijanata ili se može sintetizirati namjerno. Pretvorba spoja formule XVIII u spoj formule XIX se može odvijati u jednom ili više koraka. Na primjer, ciklizacija do koje dolazi nakon uvođenja karbonilne skupine se može izvesti, kao što je prethodno opisane za ciklizacije, odvojeno u prisustvu baze kao što je natrijev hidrid. Spojevi formule XVIII u kojima PG predstavlja alkoksikarbonilnu skupinu, arilalkoksikarbonilnu skupinu ili ariloksikarbonilnu skupinu se isto tako mogu pretvoriti izravno u spojeve formule XIX bez sintetskog bloka za izgradnju, kao što je fosgen, koji se koristi za uvođenje karbonilne skupine. Ako su, na primjer, spojevi formule XVIII u kojima PG predstavlja benziloksikarbonil obrađeni kao baze, kao što je natrijev hidrid ili natrijev karbonat, moguće je izravno dobiti spojeve formule VII.

Spojevi formule IV u kojima G' predstavlja nidroksikarbonilnu skupinu COOH mogu se prikladno pripraviti iz spojeva formule XX,

[image]

u kojoj G'' predstavlja hidroksikarbonilnu skupinu, a W i Y su u skladu s prethodno navedenom definicijom, reakcijom spojeva formule XX u prisustvu viška baze, na primjer u prisustvu viška n-butillitija, sa alkilirajućim reagensom, na primjer alkilirajućim agensom formule R30-LG u kojoj su R30 i LG u skladu s prethodno navedenom definicijom, a zatim zakiseljavanjem. Pri izvođenju navedene reakcije alkiliranja, isto tako je prikladno da su funkcionalne skupine u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora. Ovisno o značenju ostatka R30 i drugih ostataka, isto tako je prikladno sintetizirati ostatak R30 na imidazolidinskom prstenu kao što je prethodno opisano.

Spojevi formule I mogu dalje biti pripravljeni redukcijom amidne skupine C(=O)-NR u spojevima formule XXI,

[image]

u kojoj B, E, W, Y, R, R2, R3, R30, e i h imaju ista značenja kao što je navedeno za spojeve formule II i III, u amino skupinu CHs-NR u uvjetima poznatim osobi iz struke, na primjer primjenom kompleksa bor-dimetilni sulfid. Spojevi formule XXI se mogu pripraviti, primjenom standardnih postupaka sinteze amidnih veza, iz spojeva formule III, ili analognih spojeva koji sadrže RNH skupinu na mjestu terminalne H2N skupine u formuli III, te spojeva formule IV.

Slijedeći reagensi, na primjer, mogu se koristiti kako bi se dobila gvanidino skupina sadržana u ostatku R1 iz amino skupine, a navedena amino skupina se može dobiti, na primjer, redukcijom nitro skupine ili cijano skupine:

a) O-metilizourea (S.Meiss i H.Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618)

b) S-metilizotiourea (R.F.Borne,, M.L.Forrester i I.W.Waters, J.Med.Chem. 20 (1977), 771-776)

c) nitro-S-metilizotiourea (L.S.Hafner i R.E.Evans, J.Org.Chem. 24 (1959) 57)

d) formamidinosulfonska kiselina (K.Kim, Y.-T.Lin i H.S.Mosher, Tetrah.Lett. 29 (1988), 3183-3186)

e) 3,5-dimetil-1-pira2olilformamidinij nitrat (F.L.Scott, D.G.O'Donovan i J.Reilly, J.Amer.Chem.Soc. 75 (1953), 4053-4054)

f) N,N'-di-terc-butiloksikarbonil-S-metilizotiourea (R.J.Bergeron i J.S.McManis, J.Org.Chem. 52 (1987), 1700-1703)

g) N-alkoksikarbonil-, N,N'-dialkoksikarbonil-, N-alkilkarbonil- i N,N'-dialkilkarbonil-S-metilizotiourea (H.Wollweber, H.Kölling, E.Niemers, A.Widdig, P.Andrews, H.-P.Schulz i H.Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).

Amidini se mogu pripraviti iz odgovarajućih cijano spojeva dodatkom alkohola, na primjer metanola ili etanola, u kiselom anhidroznom mediju, na primjer dioksanu, metanolu ili etanolu, a zatim aminolizom, na primjer obradom s amonijakom u alkoholima kao što su izopropanol, metanol ili etanol (G. Wagner, P. Richter i Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Drugi postupak pripravljanja amidina predstavlja dodavanje hidrogen sulfida na cijano skupinu, a zatim metilaciju dobivenog tioamida, te reakciju sa amonijakom (DDR patent Br. 235 866). Nadalje, hidroksilamin se može dodati cijano skupini, do nastanka N-hidroksiamidina koji, po izboru, isto tako mogu biti pretvoreni u amidine, na primjer hidrogenacijom.

Spojevi formule I u kojima W predstavlja (CF3)2C se mogu pripraviti, na primjer, pretvorbom spoja formule VII, u kojoj R1 predstavlja trifluorometil, A je izravna veza, a R13 predstavlja trifluoromotil, kao što je prethodno opisano za spojeve formule VII, u spoj formule IV u kojoj G' predstavlja (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksikarbonil, iz kojeg se odogovarajući spoj formule II, u kojoj G predstavlja CHO, može pripraviti kao što je prethodno opisano. Spojevi, formule VII, u kojima ostaci Rl-A- i R13 predstavljaju trifluorometil, a G' je esterska skupina kao što je (C1-C6)-alkoksikarbonil, a ima značenje G'', mogu se prikladno pripraviti reakcijom izonitrila formule XXII sa 2-terc-butoksi-4,4-bis(trifluorometil)-1,3-oksazabuta-1,3-dienom formule XXIII do nastanka spoja formule XXIV

[image]

u kojoj B i G'' imaju prethodno navedena značenja, odnosno G'' predstavlja (C1-C6)-alkoksikarbonil, na primjer (C1-C4)-alkoksikarbonil kao što je metoksi, etoksi ili terc-butoksi. Reakcija spojeva formula XXII i XXIII do nastanka spojeva formule XXIV se prikladno sprovodi zagrijavanjem u ugljikovodiku ili eteru kao solventu, na primjer u benzenu ili toluenu. Izocijanidi (izonitrili) formule XXII se mogu dobiti, primjenom standardnih postupaka poznatih osobi iz struke, iz odgovarajućih estera amino kiselina formule H2N-B-G'', u kojoj B i G'' imaju prethodno navedena značenja. Prikladno je ester amino kiseline formule H2N-B-G'' u početku pretvoren, reakcijom sa reaktivnim esterom mravlje kiseline, na primjer cijanometilnim formatom, u ester N-formilamino kiseline formule HC(=O)-NH-B-G'', koji je zatim pretvoren, na primjer reakcijom s fosgenom ili fosgenskim ekvivalentnom kao što je difosgen ili trifosgen, u prisustvu tercijarnog amina kao što je trietilamin, u izocijanid formule XXII. 2-terc-butoksi-4,4-bis(trifluorometil)-1,3-oksazabuta-1,3-dien formule XXIII se može dobiti, primjenom postupka opisanog u Steglich i sur., Chemische Berichte 107 (1974), 1488, iz terc-butil karbamata (terc-butoksikarbonilamida) i anhidroznog heksafluoroacetata, a zatim obradom sa 2-terc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-1,1,1,3,3,3-heksafluoro-propanom, koji je dobiven na početku, sa trifluorooctenim anhidridom u prisustvu baze kao što je kinolin.

Standardni postupci se mogu koristiti u pretvorbi spojeva formule I, u kojima E predstavlja, na primjer, hidroksikarbonil ili hidroksimetil, u spojeve formule I u kojima E ima druga značenja, ili u druge predlijekove ili derivate spojeva formule I. Na taj način, kako bi se pripravili esteri, na primjer, spojevi formule I u kojima E predstavlja hidroksikarbonil se mogu esterificirati s alkoholima, na primjer u prisustvu kondenzirajućeg reagensa kao što je karbonildiimidazol ili karbodiimid kao što je DCC (dicikloheksilkarbodiimid), ili se spojevi formule I u kojima E predstavlja hidroksikarbonil mogu alkilirati sa alkilnim halidima kao što su alkilni kloridi ili alkilni bromidi, na primjer uporabom amida kloroalkanoične kiseline do nastanka spojeva formule I u kojoj E predstavlja R8R8N-CO-alkoksi-CO-, ili uporabom aciloksialkilnih halida do nastanka spojeva formule, u kojoj E predstavlja aciloksialkoksi-CO-. Spojevi formule I u kojima E predstavlja hidroksikarbonil se mogu pretvoriti u amide primjenom amonijaka ili organskih amina u prisustvu kondenzirajućeg reagensa. Spojevi formule I u kojima E predstavlja CO-NH2 se mogu prikladno isto tako dobiti na krutoj fazi vezanjem spoja u kojem E predstavlja COOH u prisustvu kondenzirajućeg reagensa kao što je TOTU (O-((cijano(etoksikarbonil)metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronijev tetrafluoroborat) na Rink amidnu smolu, a zatim ponovnim cijepanjem smole uporabom trifluorooctene kiseline. Spojevi formule I, u kojima E predstavlja hidroksimetilnu skupinu CH2OH, se mogu eterificirati ili esterificirati na hidroksimetilnoj skupini primjenom standardnih postupaka. Standardni postupci za selektivnu oksidaciju alkohola u aldehide, na primjer uporabom natrijeva hipoklorita u prisustvu 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloksi (4-acetamido-TEMPO), se mogu koristiti kako bi se pretvorili spojevi formule I u kojima E predstavlja CH2OH u spojeve formule I u kojima E predstavlja aldehidnu skupinu -CHO.

Nadalje, obzirom na pripravljanje spojeva formule I, cijeli sadržaj WO-A-95/14008, EP-A-796855 i prijava koje se na njih odnose, EP-A-918059 i odgovarajućih prijava, te WO-A-96/33976 je ovdje obuhvaćen referencama. Osobito, referenca se odnosi na otkriće iz WO-A-96/33976 obzirom na pripravljanje spojeva formula VI i VII koji su sastavni dio prikazanog otkrića.

Spojevi formule I su značajni farmaceutski aktivni spojevi prikladni, na primjer, za liječenje upalnih bolesti, alergijskih bolesti ili astme. U skladu s izumom, spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i derivati se mogu primjeniti u obliku lijeka kod životinja, povoljno sisavaca, a osobito kod ljudi, u liječenju navedenih bolesnih stanja. Liječenje općenito obuhvaća terapiju, uključujući smanjenje simptoma kao i izlječenje simptoma bolesti, ali i profilaksu ili prevenciju simptoma bolesti, kao na primjer, prevenciju pojave alergijskih ili astmatskih simptoma bolesti ili prevenciju infarkta miokarda ili kod određenog broja bolesnika ponovni infarkt miokarda. Simptomi bolesti mogu biti akutni ili kronični. Spojevi formule I i njihove soli i derivati, mogu se primjeniti samostalno, u smjesama jedan s drugim ili u obliku farmaceutskih pripravaka koji omogućuju enteralnu ili parenteralnu primjenu i koji sadrže, kao aktivni sastojak, učinkovitu dozu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli i/ili derivate i farmaceutski prihvatljivi nosač.

Prikazani izum se isto tako odnosi na spojeve formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i derivate za primjenu u obliku lijekova, na uporabu spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i derivata za pripravljanje lijekova namjenjenih liječenju prethodno navedenih bolesti, te bolesti koje su dalje navedene, na primjer za liječenje upalnih bolesti, a isto tako na primjenu spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i derivata u liječenju navedenih bolesti. Prikazani izum se nadalje odnosi na farmaceutske pripravke (ili farmaceutske smjese) koji sadrže učinkovitu dozu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegovih fiziološki podnošljivih soli i/ili derivata i farmaceutski prihvatljivog nosača, odnosno jednog ili više farmaceutski prihvatljivih vehikla i/ili aditiva ili pomoćnih sredstava.

Lijekovi se mogu primjeniti sistemski ili lokalno. Mogu se primjeniti oralno, na primjer, u obliku pilula, tableta, film tableta, šećerom obloženih tableta, granula, tvrdih i mekih gelatinskih kapsula, prašaka, otopina, sirupa, emulzija ili suspenzija ili u drugim galenskim oblicima. Pored toga, lijekovi se isto tako mogu primjeniti vaginalno ili rektalno, na primjer u obliku supozitorija, ili parenteralno ili putem implantata, na primjer u obliku injekcijskih otopina ili infuzijskih otopina, mikrokapsula ili štapića, ili lokalno ili perkutano, na primjer u obliku krema, masti, prašaka, otopina, emulzija ili tinktura, ili na drugi način, na primjer u obliku nazalnih raspršivača ili smjese aerosola. Parenteralna primjena otopina se može ostvariti, na primjer intravenski, intramuskularno, supkutano, intraartikularno ili intrasinovijalno, ili na neki drugi način.

Farmaceutski pripravci u skladu s izumom se mogu proizvesti na poznati način, sa spojem ili spojevima formule I i/ili njihovim fiziološki podnošljivim solima i/ili derivatima pomiješanim sa farmaceutski inertnim anorganskim i/ili organskim vehiklima i/ili aditivima, te primjeniti u prikladnom obliku doziranja i primjene. Na primjer, lakotza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli, polietilen glikoli, itd. se mogu koristiti u proizvodnji pilula, tableta, šećerom obloženih tableta i tvrdih gelatinskih kapsula, dok se masi, voskovi, polukruti i tekući polioli, polietilen glikoli, prirodna ili otvrdnuta ulja, itd. mogu, na primjer, koristi za proizvodnju mekih gelatinskih kapsula i supozitorija. Primjeri prikladnih vehikla za proizvodnju otopina, na primjer injekcijskih otopina, ili emulzija ili sirupa su voda, alkoholi, glicerol, dioli, polioli, sukroza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja, itd. Primjeri prikladnih supstanca za nosače u mikrokapsulama, implantatima ili štapićima su kopolimeri glikolne kiseline i mliječne kiseline. Farmaceutski pripravci uobičajeno sadrže od približno 0.5 do otprilike 90% težine spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i derivata. Količina aktivnog spoja formule I i/ili njegovih fiziološki podnošljivih soli i derivata u farmaceutskim pripravcima kreće se uobičajeno od približno 1 do otprilike 500 mg. Unatoč tome, ovisno o prirodi farmaceutskog pripravka, količina aktivnog spoja može biti i veća.

Pored aktivnih spojeva i vehikla, farmaceutski pripravci mogu isto tako sadržavati pomoćne supstance i aditive, na primjer sredstva za punjenje, sredstva za razgradnju, vezanje, poboljšanje okusa, aromatizirajuća sredstva, sredstva za povećanje gustoće, diluense, puferske supstance, solvente, sredstva za otapanje, sredstva kojima se postiže depot učinak, soli za promjenu osmotskog tlaka, sredstva za oblaganje ili antioksidanse. Isto tako mogu sadržavati dva ili više spoja formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i/ili derivata. Nadalje, pored najmanje jednog spoja formule I i/ili njegovih fiziološki podnošljivih soli i derivata, farmaceutski pripravci mogu isto tako sadržavati jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih spojeva, na primjer spojeva sa protuupalnim djelovanjem.

Kada se spojevi formule I ili farmaceutski pripravci koji ih sadrže primjenjuju u obliku aerosola, na primjer nazalnih aerosola ili inhalacijom, navedeno se može sprovesti, na primjer, uporabom raspršivača, atomizatora, pumpe atomizatora, inhalera, inhalera odmjerenih doza ili inhalera za suhi prašak. Farmaceutski oblici za primjenu spojeva formule I u oblika aerosola se mogu pripraviti primjenom postupaka dobro poznatih osobi iz struke. U njihovoj proizvodnji se mogu koristiti, na primjer, otopine ili disperzije spojeva formule I u vodi, smjese vode-alkohola ili prikladne otopine natrijeva klorida, uporabom uobičajenih aditiva, na primjer benzilnog alkohola ili drugih prikladnih konzervansa, sredstava za poboljšanje apsorpcije kako bi se poboljšala bioraspoloživost, sredstava za otapanje, dispergirajućih sredstava i drugih, te gdje je prikladno, uobičajenih propelanata, na primjer fluoroklorohidrokarbona i/ili fluorohidrokarbona.

Drugi farmaceutski aktivni spojevi, koji mogu biti prisutni zajedno sa spojevima formule I, u farmaceutskim pripravcima u skladu s izumom, ali s kojima se spojevi formule I mogu kombinirati na druge načine u kontekstu kombinirane terapije, su osobito oni aktivni spojevi prikladni za liječenje, odnosno liječenje ili profilaksu, prethodno navedenih bolesti ili bolesti koje će biti nabrojene dalje u tekstu, te u liječenju koji se spojevi formule I mogu primjeniti. Primjeri razreda aktivnog spoja ove vrste su steroidi, nesteroidna protuupalna sredstva, nesteroidni protuupalni derivati octene kiseline, nesteroidni protuupalni derivati propionske kiseline, nesteroidni antiastmatici, derivati salicilne kiseline, pirazoloni, oksikarni, antagonisti leukotriena, inhibitori biosinteze leukotriena, inhibitori ciklooksigenaze, ciklooksigenaza-2 inhibitori (COX-2 inhibitori), antihistaminici, antagonisti H1-histaminskih receptora, nesedirajući antihistaminici, spojevi zlata, β2-agonisti, antikolinergici, muskarinski antagonisti, sredstva za sniženje lipida, sredstva za sniženje kolesterola, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, derivati nikotinske kiseline, imunosupresivi, ciklosporini, β-interferoni, sredstva za liječenje tumora, citostatici, inhibitori metastaza, antimetaboliti, derivati 5-aminosalicilne kiseline, antidijabetička sredstva, inzulini, aulfonilurea, bigvanidi, glitazoni, inhibitori α-glukozidaze, te drugi. Primjeri prikladnih aktivnih spojeva su acetilsalicilna kiselina, benorilat, sulfasalazin, fenilbutazon, oksifenbutazon, metamizol, mofebutazon, feprazon, celekoksib, rofekoksib, diklofenak, fentiazak, sulindak, zomepirak, tolmetin, indometacin, acemetacin, ibuprofen, neproksen, karprofen, fenbufen, indoprofen, ketoprofen, pi rprofen, tiaprofenska kiselina, diflunižal, flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina, tolfenaminska kiselina, plroksikam, izoksikam, tenoksikam, nikotinska kiselina/ prednizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, betametazon, bekloiαetazon, budezonid, montelukast, pranlukast, zafirlukast, zilβuton, ciklosporin, ciklosporin A, raparoicin, takrolimus, metotreksat, 6-merkaptopurin, azatioprin, interferon-beta 1a, interferon-beta 1b, 5-aminosalicilna kiselina, leflunomid, D-penicilamin, klorokin, glibenklamid, glimepirid, troglitazon, metformin, akaraboza, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, kolestipol, kolestiramin, probukol, klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, ipatropij bromid, klenbuterol, fenoterol, metaproterenol, pirbuterolf tulobuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, izoetarin, ketotifen, efedrin, oksitropij bromid, atropin, kromoglikatna kiselina, teofilin, feksofenadin, terfenadin, cetirizin, dimetinden, difenhidramin, difenilpiralin, feniramin, bromfeniramin, klorfeniramin, deksaklorfeniramin, alimemezain, antazolin, astemihol, azatadin, klemastin, ciproheptadin, hidroksizin, loratadin, mepiramin, prometazin, tripelenamin, triprolidin i drugi.

Kada se spojevi formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i/ili derivati koriste zajedno sa jednim ili više aktivnim spojem u kombiniranom liječenju, to se može ostvariti, kao što je već navedeno, primjenom svih aktivnih sastojaka zajedno u obliku jednog farmaceutskog pripravka, na primjer u tableti ili kapsuli. Prikazani izum se tako odnosi osobito na farmaceutske pripravke na koje se odnose sva prethodno navedena objašnjenja. Općenito, količina aktivnih spojeva u navedenim farmaceutskim pripravcima se odabire tako da je prisutna učinkovita količina svakog od aktivnih spojeva. Unatoč tome, kombinirana terapija se isto tako može sprovesti tako da su aktivni sastojci sadržani u dva ili više različitih farmaceutskih pripravaka, koji mogu biti prisutni u jednom pakovanju Ili u dva ili više odvojenih pakovanja. Spojevi formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli ili derivati i drugi aktivni spojevi se mogu primjeniti zajedno ili odvojeno, te istovremeno ili u slijedu. Mogu se primjeniti na različite načine; na primjer, jedan aktivni spoj se može primjeniti oralno, a drugi se može primjeniti u obliku injekcije, inhalacije ili lokalnom primjenom.

Spojevi formule I posjeduju, na primjer, sposobnost inhibicije interakcije između dviju stanica, te inhibicije interakcije stanica-matriks, a u kojima važnu ulogu ima interakcija VLA-4 i njegovih liganda. Aktivnost spojeva formule I se može pokazati, na primjer, u testu koji mjeri vezanje stanica koje posjeduju VLA-4 receptor, na primjer leukociti, na Ugande navedenog receptora, na primjer na VCAM-1 koji se isto tako može pripraviti rekombinantnim postupcima u ovu svrhu. Detalji navedenog testa su opisani kao što slijedi. Osobito spojevi formule I inhibiraju adheziju i migraciju leukocita, na primjer adheziju leukocita na ednotelne stanice, a koja je, kao što je prethodno opisano, kontrolirana putem VCAM-1/VLA-4 adhezijskog mehanizma. Pored njihove primjene kao protuupalnih sredstava, spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i derivati su na taj način prikladni, općenito za liječenje, odnosno terapiju i profilaksu, bolesti koje se temelje na interakciji između VLA-4 receptora i njegovih liganda ili koje nastaju zbog inhibicije navedene interakcije, a osobito su prikladni za liječenje bolesti koje su barem djelomično uzrokovane, ili povezane sa povećanom adhezijom leukocita i/ili migracijom leukocita, te u čijoj je prevenciji, ublažavanju simptoma ili izlječenju, potrebno smanjiti adheziju i/ili migraciju leukocita.

Prikazani izum se na taj način odnosi na spojeve formule I i njihove fiziološki podnošljive soli i derivate koji inhibiraju adheziju i/ili migraciju leukocita ili inhibiraju VLA-4 receptor, te na uporabu navedenih spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i derivata za proizvodnju lijekova namjenjenih liječenju bolesti u kojima je nepoželjna prekomjerna adhezija i/ili migracija leukocita, ili za liječenje bolesti u kojima ima ulogu mehanizam adhezije ovisan o VLA-4 i odnosi se na primjenu spojeva formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli i derivata u liječenju navedenih bolesti.

Spojevi formule I se mogu koristiti kao protuupalna sredstva u slučaju pojave upalnih simptoma nastalih zbog različitih uzroka kako bi se spriječile, smanjile ili suprimirale po organizam neželjene ili štetne posljedice upale. Spojevi formule I se koriste, na primjer, za liječenje, odnosno terapiju ili profilaksu, artritisa, reumatoidnog artritisa, poliartritisa, upalne bolesti crijeva (ulcerozni kolitis, Chronova bolest), sistemskog lupusa eritematodesa, upalnih bolesti središnjeg živčanog sustava, kao što je multipla skleroza, ili astme ili alergija, kao što je kasni tip alergijske reakcije (tip IV). Spojevi su nadalje prikladni za kardioprotekciju, za zaštitu od moždanog udara i u sekundarnoj prevenciji moždanog udara, te za liječenje, odnosno liječenje i profilaksu, kardiovaskularnih bolesti, ateroskleroze, infarkta miokarda, ponovnog infarkta miokarda, akutnog koronarnog sindroma, moždanog udara, restenoze, sepse, septičkog šoka, dijabetesa, oštećenja transplantiranih organa, imunoloških bolesti, autoimunih bolesti, tumorskog rasta ili tumorskih metastaza u slučaju različitih malignih bolesti, malarije, te drugih bolesti u kojima je prikladno blokirati integrin VLA-4 i/ili djelovati na aktivnost leukocita kako bi se ostvarila prikladna prevencija, smanjenje simptoma ili izlječenje. Prednost se daje prevenciji infarkta miokarda ili ponovnog infarkta miokarda ili liječenju, odnosno terapiji ili prevenciji ateroskleroze, astme ili multiple skleroze.

Doza kada se koriste spojevi formule I može varirati u širokim granicama i mora sa prilagođavati u svakom pojedinom slučaju individualnim okolnostima, kao što je uobičajeno i poznato svakom liječniku. Doza ovisi, na primjer, o prirodi i težini bolesti koje se liječe, o stanju bolesnika, te o korištenom spoju, da li se liječi akutno ili kronično stanje ili se koristi u profilaksi, te ovisi o primjeni drugih aktivnih spojeva pored spojeva formule I. Općenito, kod primjene doze oralnim putem, dnevna doza od približno 0.01 do otprilike 100 mg/kg, prikladno od otprilike 0.1 do približno 10 mg/kg (u svakom od slučajeva mg po kg tjelesne težine) je prikladna za postizanje učinkovitih rezultata kada se doza primjenjuje odrasloj osobi približno 75 kg tjelesne težine. Kod intravenske primjene, dnevna doza općenito iznosi od približno 0.01 do 50 mg/kg, prikladno od 0.01 do 10 mg/kg tjelesne težine. Osobito kada se primjenjuju relativno velike količine, dnevna doza se može podijeliti u nekoliko doza, na primjer 2, 3, ili 4, pojedinačnih primjena. Kada je prikladno, ovisno o individualnom odgovoru, potrebno je povećati ili smanjiti dozu u odnosu na specificiranu dnevnu dozu.

Pored toga što se koriste kao farmaceutski aktivni spojevi u humanoj medicini i veterini, spojevi formule J i njihove soli i derivati, prikladni za primjenu, mogu se koristiti u dijagnostičke svrhe, na primjer u in vitro dijagnosticiranju staničnih uzoraka ili tkivnih uzoraka, te kao pomoćna sredstva ili znanstveno oruđe u biokemijskim ispitivanjima u kojima je poželjno blokiranje VLA-4 ili djelovanje na interakcije između pojedinih stanica ili interakcije stanica i matriksa. Spojevi formule I i njihove soli se isto tako mogu koristiti kao međuprodukti u pripravljanju spojeva, osobito drugih farmaceutski aktivnih spojeva, koji se mogu dobiti iz spojeva formule I na primjer, modificiranjem ili uvođenjem ostataka ili funkcionalnih skupina, na primjer esterifikacijom, redukcijom, oksidacijom ili drugim reakcijama transformacije funkcionalnih skupina.

Primjeri

Primjer 1

(R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklo-propilpropilamino)maslačna kiselina hidroklorid

[image]

1a) 4-(3-(2-Metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil alkohol

15 g (81.8 mmol) 3-metoksi-4-nitrobenzil alkohol je hidrogeniran u 500 ml metil terc-butil etera na 1.3 g paladij/drvenog ugljena (10%; 50% vode) uz hlađenje ledom. Nakon utroška vodika, katalizator je filtracijom uklonjen i dodavano je 10,14 ml (81.8 mmol) 2-metilfenil izocijanata u filtrat tijekom 30 minuta uz miješanje. Reakcijska smjesa je ostavljena preko noći, a istaložena kruta tvar je filtracijom odvojena uz sukciju, te isprana sa metil terc-butil eterom. Donos: 20.5 g (88%).

1b) 4-(3-(2-Metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil klorid

7.65 ml (104.8 mmol) tionilnog klorida je dodano kap po kap, uz hlađenje ledom, suspenziji od 15 g (52.4 mmol) spoja iz primjera 1a) u 300 ml diklorometana. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, ostavljena preko noći, a zatim izlivena na 1000 ml heptana. Heptan je dekantiran iz ulja koje je odvojeno; ostatak je zatim još jednom pomiješan sa heptanom i heptan je dekantiran. Postupak je ponovljen dva puta.

Ostatak je zatim otopljen u diklorometanu i navedena otopina je izlivena na 000 ml ledenog diizopropilnog etera. Navedena smjesa je miješana tijekom 2 sata uz hlađenje ledom, produkt je sukcijom filtriran, te ispran diizopropilnim eterom. Dobiveno je 12 g (75%) spoja iz naslova nakon sušenja na fosfornom pentoksidu.

1c) Benzil (S)-2-amino-3-niklopropilpropionat

1N Otopina natrijeva hidroksida je dodana na 0°C suspenziji od 10 g (77.5 mmol) (S)-2-amino-3-ciklopropil-propionske kiseline u 160 ml dioksana do postizanja pH vrijednosti od 8 do 9. Zatim je dodano 16.9 g (77.5 mmol) di-terc-butil dikarbonata, ledena kupelj je uklonjena, a pH je održavan na 8 do 9 daljnjim dodavanjem 1N otopine natrijeva hidroksida. Nakon što je smjesa ostavljena preko noći, dioksan je uklonjen u vakuumu, dodan je etilni acetat u vodenoj fazi i faze su razdvojene. Vodena faza je prilagođena na pH vrijednost od 4.5 dodatkom 1N klorovodične kiseline i ekstrahirana etilnim acetatom. Dobivena faza etilnog acetata je isušena na natrijevom sulfatu, sredstvo za sušenje je filtracijom uklonjeno, a filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatak je otopljen u 1000 ml diklorometana i dodano je 53.4 ml benzilnog alkohola, 8.37 g 4-dimetilaminopiridina i 18.8 g DCC. Nakon što je smjesa miješana tijekom 6 sati i ostavljena da stoji preko noći, filtrirana je, a filtrat je koncentriran i dodano je 300 ml 90% trifluorooctene kiseline u ostatak. Nakon miješanja dobivene smjese na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta, trifluorooctena kiselina je uklonjena u vakuumu, a ostatak je kromatografiran dva puta na silikagelu primjenom smjese diklorometan/metanol (95/5). Donos: 11.48 g (68%).

1d) (S)-2-(4,4-Dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropionska kiselina

321 mg HOBT (N-hidroksibenzotriazol) i 4.75 g (23.7 mmol) DCC je dodano otopini od 3.82 g (23.7 mmol) 2-metoksikarbonilamino-2-metil-propionske kiseline (pripravljene iz 2-amino-2-metilpropionske kiseline i metil kloroformata) i 5.2 g (23.7 mmol) spoja iz primjera 1c) u 100 ml THF-a (tetrahidrofurana) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. Nakon što je smjesa ostavljena da stoji preko noći, filtrirana je, THF je uklonjen u vakuumu, ostatak je obrađen u metil terc-butil eteru, a otopina je isprana dva puta sa zasićenom otopinom NaHCO3 i vodenom otopinom KHSO4/K2SO4. Organska faza je isušena na natrijevom sulfatu, a nakon filtracije, solvent je uklonjen u vakuumu. Ostatak je otopljen u etilnom acetatu i hidrogeniran u prisustvu paladija/drvenog ugljena (10%; 50% vode). Katalizator je filtracijom uklonjen i dodano je 500 ml vode i 10.1 g natrijeva karbonata organskoj fazi. Nakon ekstrakcije i razdvajanja faze, vodena faza je miješana na 100°C tijekom 24 sata, a zatim ostavljena preko noći. Dodano je 500 ml 6N klorovodične kiseline, a vodena faza je ekstrahirana tri puta sa metil terc-butil eterom. Kombinirane organske faze su isušene na natrijevom sulfatu, te nakon filtracije, koncentrirane u vakuumu. Ostatak je kristaliziran primjenom diizopropilnog etera, a produkt je filtracijom odvojen. Donos: 2.88 g (51%).

1e) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropil propionska kiselina

9.44 ml n-butillitijeve otopine (2.5M u heksanu) je dodano, pod argonom na -40°C, otopini 2.85 g (11.8 mmol) spoja iz primjera 1d) u 60 ml apsolutnog THF-a, Nakon miješanja reakcijske smjese na -40°C tijekom 30 minuta, smjesa je ostavljena da se ugrije na 0°C i otopina od 3.6 g (11.8 mmol) spoja iz primjera 1b) u 20 ml N-metil-2-pirolidona je dodano. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do 0°C, te miješana na 0°C tijekom 2 sata. Dodano je 15 ml 1N klorovodične kiseline i THF je uklonjen u vakuumu. Ostatak je izliven na 300 ml metil terc-butil estera. Faze su razdvojene, a organska faza je isprana vodom. Kombinirane organske faze su isušene na natrijevom sulfatu, te nakon filtracije, koncentrirane u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC. Nakon koncentriranja frakcija produkta, a potom zamrzavanjem i isušivanjem, dobiveno je 1.33 g (22%) spoja iz naslova.

1f) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropil-N-metoksi-N-metilpropionamid

Uz hlađenje ledom, 1.29 g (3.93 mmol) TOTU i 1.26 ml (7.74 mmol) diizopropiletilamina je dodano otopini od 2 g (3.93 mmol) spoja iz primjera 1e) i 384 mg (3.93 mmol) N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida u 30 ml apsolutnog DMF-a (dimetilformamida) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Solvent je uklonjen u vakuumu, ostatak je obrađen sa etilnim acetatom i otopina je isprana dva puta sa zasićenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata. Faze su razdvojene, a organska faza je isušena na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije i uklanjanja solventa u vakuumu, ostatak je kromatografiran na silikagelu primjenom etilnog acetata/heptana (7/3). Koncentracijom frakcija produkta dobiveno je 1.84 g (85%) spoja iz naslova.

1g) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropanal

160 mg (3.77 mmol) litijeva aluminij hidrida je dodano na -72°C otopini od 1.8 g (3.26 mmol) spoja iz primjera 1f) u 90 ml apsolutnog THF-a i reakcijska smjesa je miješana na 0°C tijekom 30 minuta. Potom je dobivena pH vrijednost 4 dodatkom 0.5M KHS04 otopine, dodan je diklorometan i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahirana diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane dva puta sa 5% otopinom limunske kiseline, te isušene na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije i uklanjanja solventa u vakuumu, dobiveni nepročišćeni spoj iz naslova je izravno korišten u slijedećoj reakciji.

1h) terc-Butil (R)-3((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)butirat

222 mg (3.54 mmol) natrijeva cijanoborohidrida je dodano otopini od 586 mg (1.18 mmol) spoja iz primjera 1g) i 378 mg (2.37 mmol) terc-butil (R)-3-aminobutirata u 20 ml THF/metanola (9/1) i 0.2 ml octene kiseline. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, a zatim je izlivena na otopinu amonijeva klorida; smjesa je zatim ekstrahirana dva puta sa diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane zasićenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata i isušene na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije i uklanjanja solventa u vakuumu, ostatak je kromatografiran na silikagelu uporabom etilnog acetata/heptana (2/1). Koncentracijom frakcija produkta dobiveno je 263 mg (35%) spoja iz naslova.

1i) (R)-3((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoJcsibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)maslačna kiselina hidroklorid

259 mg (0.408 mmol) spoja iz primjera 1h) je otopljeno u 20 ml trifluorooctene kiseline i otopina je ostavljena na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Nakon koncentriranja reakcijske smjese u vakuumu, ostatak je obrađen dva puta sa diklorometanom i svaki puta koncentriran u vakuumu. Ostatak je kromatografiran na silikagelu primjenom smjese diklorometana/metanola/octene kiseline/vode (95/5/0.5/0.5). Frakcije produkta su kombinirane, solvent je uklonjen u vakuumu, ostatak je zamrznut i isušen, obrađen sa 1.5 ekvivalenata IM klorovodične kiseline i ponovno zamrznut i isušen. Dobiveno je 200 mg (85% spoja iz naslova.

ES(+)-MS: 580.6 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(2-metilfenil)-ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)maslačna kiselina + H)+

Primjer 2

Etil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)butiratni hidroklorid

[image]

Spoj iz naslova je pripravljen analogno primjeru 1h), iz 520 mg (1.06 mmol) spoja iz primjera 1g) i 304 mg (2.32 mmol) etilnog (R)-3-aminotautirata. Donos nakon pretvorbe u hidroklorid: 164 mg (25%).

ES(+)-MS: 608.6 (Etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-metil-propionat + H)+

Primjer 3

Izopropil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)butiratni hidroklorid

[image]

Spoj iz naslova je pripravljen analogno primjeru 1h), iz 2.62 g spoja iz primjera 1g) i 1.44 g (9.91 mmol) izopropilnog (R)-3-aminobutirata. Nakon kromatografije nepročišćenog produkta uporabom etilnog acetata/heptana (2/1), kromatografskim pročišćavanjem preparativnom HPLC, te konverzijom u hidroklorid, dobiveno je 855 mg (26%) spoja iz naslova.

ES(+)-MS: 622.7 (Izopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino) butirat + H) +

Primjer 4

Izopropil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionatni hidroklorid

[image]

Otopina 780 mg (3.77 mmol) izopropil (S)-3-amino-fenilpropionata i 226 mg octene kiseline u 20 ml metanola/octene kiseline (99/1) je dodana otopini od 1.86 g (3.77 mmol) spoja iz primjera 1g) u 50 ml metanola/octene kiseline (99/1). Dodano je 710 mg (11.31 mmol) otopine natrijeva cijanoborohidrida. Nakon miješanja smjese na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, daljnjih 237 mg (3.77 mmol) natrijeva cijanoborohidrida je dodano, te nakon daljnjeg sata, 390 mg (1.885 mmol) izopropil (S)-3-amino-3-fenilpropionata, 113 mg octene kiseline i 237 mg (3.77 mmol) natrijeva cijanoborohidrida je dodano. Nakon miješanja smjese na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, daljnjih 237 mg (3.77 mmol) natrijeva cijanoborohidrida je dodano i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi daljnjih sat vremena. Vrijednost pH reakcijske smjese je podešen na 4 dodatkom 1N klorovodične kiseline, metanol je uklonjen u vakuumu, a ostatak je ekstrahiran dva puta diklorometanom. Kombinirane organske faze su isušene na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije, koncentracije, kromatografskog pročišćavanja ostatka na silikagelu primjenom etilnog acetata/heptana (1/1), daljnjim pročišćavanjem preparativnom HPLC, te pretvorbom u hidroklorid, dobiveno je 980 mg (36%) spoja iz naslova.

ES(+)-MS: 684.4 (Izopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionat + H)+

Primjer 5

Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionatni hidroklorid

[image]

5a) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropil-N-metoksi-N-metilpropionamid

250 mg (0.49 mmol) spoja iz primjera 1d) je otopljeno, zajedno sa 167 μl (1.08 mmol) diizopropilkarbodiimida i 146 mg (1.08 mmol) HOBT, u 4 ml diklorometana i 2 ml acetonitrila. Nakon hlađenja otopine na 0°C, dodana je otopina od 120 mg (1.23 mmol) N,O-dimetilhidroksil-aminskog hidroklorida u 1 ml acetonitrila i 710 μl (1.23 mmol) diizopropiletilamina. Nakon 12 sati, reakcijska smjesa je obrađena sa vođenom otopinom amonijeva klorida i ekstrahirana diklorometanom. Organska faza je isprana vodenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, isušena na magnezijevom sulfatu, filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Nakon kromatografskog razdvajanja na silikagelu uporabom etilnog acetata/heptana (1/1), dobiveno je 250 mg (92%) spoja iz naslova.

5b) Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionatni hidroklorid

335 mg (0.6 mmol) spoja iz primjera 5a) u 2 ml apsolutnog THF-a je dodano kap po kap, na -78°C, otopini od 23 mg (0.6 mmol) litijeva aluminij hidrida u 2 ml apsolutnog THF. Nakon 1 sata na 0°C, reakcijska smjesa je obrađena sa vodenom otopinom KHSO4 i ekstrahirana etilnim acetatom. Organska faza je isprana vodenom otopinom klorovodične kiseline i otopinom NaHCO3, isušena na natrijevom sulfatu, filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Ostatak i 234 mg (1.22 mmol) etil (S)-3-amino-3-fenilpropionata je treseno tijekom 8 sati pod atmosferom vodika u 20 ml etanola i u prisustvu 20 mg paladija/drvenog ugljena (10%). Reakcijska smjesa je filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Nakon kromatografskog pročišćavanja preparativnom HPLC, reakcije sa vodenom otopinom klorovodične kiseline i zamrzavanja-sušenja, dobiveno je 50 mg (12%) spoja iz naslova.

ES(+)-MS: 670.4 (Etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-irnidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionat + H)+

Primjer 6

(S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionska kiselina hidroklorid

[image]

360 μl (0.36 mmol) IM vodene otopine litijeva hidroksida je dodano u 60 mg (0.09 mmol) spoja iz primjera 5 u 3 ml metanola. Nakon 12 sati, reakcijska otopina je neutralizirana vodenom otopinom klorovodične kiseline i ekstrahirana diklorometanom. Organska faza je isušena na natrijevom sulfatu, filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Nakon pročišćavanja preparativnom HPLC kromatografijom, a zatim reakcijom sa vodenom otopinom klorovodične kiseline i zamrzavanja-isušivanja, dobiveno je 21 mg (34%) spoja iz naslova.

ES(+)-MS: 642.2 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropionske kiseline + H)+

Primjer 7

(R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-rnetoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)butanol hidroklorid

[image]

7a) terc-Butil (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropionilamino)-butirat

626 mg (1.91 mmol) TOTU i 308 μl (1.81 mmol) diizopropil-etilamina je dodano u slijedu, uz hlađenje ledom, otopini od 974 mg (1.91 mmol) spoja iz primjera 1e) i 305 mg (1.91 mmol) terc-butil (R)-3-aminobutirata u 10 ml apsolutnog DMF. Nakon miješanja smjese na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, solvent je uklonjen u vakuumu, ostatak je otopljen u etilnom acetatu, a otopina etilnog acetata je isprana u slijedu, dva puta sa vodenom otopinom KHSO4/K2SO4, zasićenom otopinom NaHCO3 i vodom. Nakon što je organska faza isušena na natrijevom sulfatu i filtrirana, solvent je uklonjen u vakuumu, a ostatak je kromatografiran na silikagalu uporabom etilnog acetata/heptana (1/1). Donos: 880 mg (71%).

7b) (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)butanol hidroklorid

48 μl (0.38 mmol) boron trifluoridnog eterata je dodano u 250 mg (0.38 mmol) spoja iz primjera 7a) u 4 ml apsolutnog THF. Reakcijska otopina je zagrijavana na 80°C i dodano je 760 μl (0.76 mmol) 1M otopine bor-dimetil sulfida u diklorometanu. Nakon 4 sata, reakcijska smjesa je obrađena vodom i ekstrahirana diklorometanom. Kombinirane organske faze su isušene natrijevim sulfatom. Nakon filtracije, uklanjanja solventa u vakuumu, pročišćavanja preparativnom HPLC kromatografijom, te reakcije sa vodenom otopinom klorovodične kiseline i zamrzavanja-sušenja, dobiveno je 120 mg (56%) spoja iz naslova.

ES(+)-MS: 566.3 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)butanol + H)+

Primjer 8

(S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropanol hidroklorid

[image]

Spoj je pripravljen analogno primjeru 7. Dobiveno je 35 mg (40%) spoja iz naslova, u 2 ml apsolutnog THF, iz 100 mg (0.14 mmol) u početku pripravljenog terc-butil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropionilamino)-3-fenilpropionata, 18 μl (0.14 mmol) bor trifluoridnog eterata i 280 μl (0.28 mmol) IM otopine bor-dimetil sulfida u diklorometanu. ES(+)-MS: 628.3 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-fenilpropanol+H)+

Primjer 9

Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionat hidroklorid

[image]

9a) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentanoična kiselina

16.5 ml n-butillitijeve otopine (2.5M u heksanu) je dodano, pod argonom na –40°C, otopini od 5 g (20.66 mmol) (S)-2-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentanoične kiseline (pripravljenoj analogno primjerima 1c) i 1d) uporabom L-leucina umjesto (S)-2-amino-3-ciklopropilpropionske kiseline) u 125 ml apsolutnog THF. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do 0°C i dodana je otopina od 6.28 g (20.66 mmol) spoja iz primjera 1b) u 40 ml N-metil-2-pirolidona i 20 ml 1,3-dimetil-2-imidazolidona. Reakcijska smjesa je miješana na 0°C tijekom 1 sata. Zatim je dodano 30 ml 1N klorovodične kiseline, a THF je uklonjen u vakuumu. Ostatak je izliven na 300 ml vode. Precipitat je filtriran sukcijom, ispran vodom i obrađen diklorometanom. Otopina je zatim dodana kap po kap u 600 ml metil terc-butil etera. Precipitat je filtracijom odvojen, a organska faza je isušena na magnezijevom sulfatu. Desikant je otfiltriran, a solvent je uklonjen u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC. Dobiveno je 2.84 g (27%) spoja iz naslova nakon koncentriranja frakcija produkta i zamrzavanja-sušenja.

9b) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4,N-dimetil-N-metoksipentanamid

1.89 ml (12.25 mmol) diizopropilkarbodiimida i 1.65 g (12.25 mmol) HOBT je dodano otopini od 2.84 g (5.56 mmol) spoja iz primjera 9a) u 32 ml apsolutnog diklorometana i 12 ml acetonitrila. Otopina od 1.35 g (13.9 mmol) N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida i 2.36 ml (13.9 mmol) diizopropiletilamina je zatim dodana kap po kap na 0°C i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Nakon što je stajala preko noći, smjesa je izlivena na 300 ml zasićene otopine amonijeva klorida. Faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahirana dva puta diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane dva puta sa zasićenom otopinom natrijeva hidrogen-karbonata i isušene na magnezijevom sulfatu. Nakon filtracije, solvent je uklonjen u vakuumu, a ostatak je kromatografiran na silikagelu uporabom etilnog acetata/heptana (7/3). Dobiveno je 2.62 g (88%) spoja iz naslova nakon koncentracije frakcija produkta u vakuumu.

9c) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentanal

Pripravljanje je sprovedene u skladu s opisom iz primjera 5b). Nepročišćeni spoj iz naslova je izravno korišten u slijedećoj reakciji.

9d) Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionat hidroklorid

Smjesa od 2.48 g (5.01 mmol) spoja iz primjera 9c) i 1.93 g (10.03 mmol) etil (S)-3-amino-3-fenilpropionata je hidrogenirana na 200 mg paladija/drvenog ugljena (10%) u apsolutnom etanolu. Po završetku reakcije, katalizator je otfiltriran, solvent je uklonjen, a ostatak je kromatografiran na silikagelu uporabom heptana/etilnog acetata (1/2). Frakcije produkta su kombinirane, zamrznute-isušene i pročišćene preparativnom HPLC. Frakcije produkta su kombinirane, zamrznute-isušene i obrađene diklorometanom. Otopina diklorometana je isprana zasićenom otopinom hidrogenkarbonata i isušena na magnezijevom sulfatu. Nakon filtriranja i uklanjanja solventa u vakuumu, ostatak je otopljen u acetonitrilu/vodi; 2 ekvivalenta 1N klorovodične kiseline su dodana i smjesa je zamrzavana-isušena. Donos: 850 mg (25%).

ES(+)-MS: 672.5 (Etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionat+H)+

Primjer 10

(S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionaska kiselina hidroklorid

[image]

Otopina od 100 mg (0.149 mmol) spoja iz primjera 9 u 6N klorovodične kiseline i THF je zagrijavana na 60°C tijekom 4 sata. THF je uklonjen u vakuumu, a ostatak je zamrznut-isušen. Nakon pročišćavanja preparativnom HPLC kromatografijom na silikagelu uporabom diklorometana/ metanola/octene kiseline/vode (9.5/0.5/0.05/0.05), koncentriranja frakcija produkta i zamrzavanja-isušivanja u prisustvu 2N klorovodične kiseline, dobiveno je 20 mg (21%) spoja iz naslova.

ES(+)-MS: 644.5 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionska kiselina + H) +

Primjer 11

Etil (R)-3-((S)-2-(4,4-dinetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)butirat hidroklorid

[image]

Spoj je pripravljen analogno primjeru 9. Iz 2.2 g (4.44 mmol) spoja iz primjera 9c) i 1.16 g (8.89 mmol) etil (R)-3-aminobutirata, dobiveno je 140 mg (5%) spoja iz naslova nakon pročišćavanja nepročišćenog produkta kromatografijom na silikagelu uporabom etilnog acetata/heptana (2/1), koncentriranja frakcija produkta, zamrzavanja-sušenja, pretvorbe u hidroklorid i ponovnog pročišćavanja kromatografijom na silikagelu.

E3(+)-MS: 610.4 (Etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)butirat + H)+

Primjer 12

(R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)maslačna kiselina hidroklorid

[image]

Spoj je pripravljen analogno primjeru 10. Dobiveno je 17.5 mg (18%) spoja iz naslova iz 100 mg (0.164 mmol) spoja iz primjera 11.

ES(+)-MS: 582.5 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)maslaČna kiselina + H)+

Primjer 13

terc-Butil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifenil)propionat

[image]

Otopina od 285 mg (1.013 mmol) terc-butil (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)propionata (pripravljen prema S.G. Davies i sur., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) i J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1129 (1994)) i 61 mg octene kiseline u 5 ml metanola/octene kiseline (99/1) je dodana otopini od 499 mg (1.013 mmol) spoja iz primjera 1g) u 20 ml metanola/octene kiseline (99/1). Zatim je dodano 191 mg (3.039 rnmol) natrijeva cijanoborohidrida i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Daljnjih 64 mg (1.013 mmol) natrijeva cijaoborohidrida je dodano i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Potom je dodano 142 mg (0.507 mmol) terc-butil (S)-3-amino-(3,4-dimetoksifenil)propionata, 30 mg (0.507 mmol) octene kiseline i 64 mg (1.013 mmol) natrijeva cijanoborohidrida i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Nakon dodatka daljnjih 64 mg (1.013 mmol) natrijeva cijanoborohidrida, reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom daljnjih sat vremena, nakon čega je pH vrijednost smjese podešena na 4 dodatkom 1N klorovodične kiseline. Metanol je uklonjen u vakuumu, a ostatak je ekstrahiran dva puta diklorometanom. Kombinirane organske faze su koncentrirane u vakuumu. Ostatak je kromatografiran na silikagelu uporabom etilnog acetata/heptana, a potom je pročišćen preparativnom HPLC. Dobiveno je 214 mg (28%) spoja iz naslova nakon koncentriranja frakcija produkta i zamrzavanja-isuživanja. TOF ES(+)-MS: 758.44 (M + H)+

Primjer 14

(S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifenil)propionska kiselina hidroklorid

[image]

Otopina od 214 mg (0.282 mmol) spoja iz primjera 13 u 10 ml 90% trifluorooctene kiseline je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1.5 sata. Trifluorooctena kiselina je uklonjena u vakuumu, a ostatak je obrađen u vodi/acetonitrilu i zamrznut-isušen. Dobiveno je 210 mg (99%) spoja iz naslova nakon pretvorbe u hidroklorid. TOF ES(+)-MS: 702.41 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifenil)propionska kiselina + H)+

Primjer 15

Izopropil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifenil)propionat hidroklorid

[image]

Spoj je pripravljen analogno primjeru 13. Iz 499 mg (1.013 mmol) spoja iz primjera 1g) i 270 mg (1.013 mmol) izopropil (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)propionata (pripravljenog iz (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenil)-propionske kiseline koja je dobivena cijepanjem odgovarajućeg terc-butil estera), dobiveno je 227 mg (29%) spoja iz naslova nakon pročišćavanja nepročišćenog produkta kromatografijom uporabom etilnog acetata/heptana (2/1), pročišćavanjem preparativnom HPLC i pretvorbom u hidroklorid.

TOF ES(+)-MS: 744.48 (Izopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifenil)propionat + H)+

Primjer 16

terc-Butil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioksifenil)propionat

[image]

Spoj je pripravljen analogno primjeru 13. Iz 499 mg spoja iz primjera 1g) i 269 mg (1.013 mmol) terc-butil (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioksifenil)propionata (pripravljenog prema S.G. Davies i sur., Tetrahedrori: Asymmetry 2, 183 (1991) i J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994)), dobiveno je 233 mg (31%) spoja iz naslova nakon pročišćavanja kromatografijom na silikagelu uporabom etilnog acetata/heptana (1/1), pročišćavanjem preparativnom HPLC, koncentriranjem frakcija produkta i zamrzavanjem-isušivanjem. TOF ES(+)-MS: 742.59 (M + H)+

Primjer 17

(S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-metilen-dioksifenil)propionska kiselina hidroklorid

[image]

Otopina 229 mg (0.309 mmol) spoja iz primjera 16 u 10 ml 90% trifluorooctene kiseline je ostavljena na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Trifluorooctena kiselina je uklonjena u vakuumu, a ostatak je obrađen u vodi/acetonitrilu i zamrznut-isušen. Dobiveno je 181 mg (81%) spoja iz naslova nakon pretvorbe u hidroklorid. TOF ES(+)-MS: 686.51 (3-(2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioksifenil)propionska kiselina + H)+

Primjer 18

Izopropil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioksifenil)propionat hidroklorid

[image]

Spoj je pripravljen analogno primjeru 13. Iz 499 mg spoja iz primjera 1g) i 257 mg (1.013 mmol) izopropil (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioksifenil)propionata (pripravljenog iz (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioksifenil)propionske kiseline dobivene cijepanjem odgovarajućeg terc-butil estera), dobiveno je 185 mg (24%) spoja iz naslova nakon pročišćavanja nepročišćenog produkta kromatografijom uporabom etilnog acetata/heptana (1/1), a potom pročišćavanjem preparativnom HPLC, te pretvorbom u hidroklorid.

TOF ES(+)-MS: 728.58 (Izopropil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioksifenil)propionat + H)+

Primjer 19

Etil (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifenil)propionat hidroklorid

[image]

Otopina od 500 mg (0.64 mmol) spoja iz primjera 15 u 40 ml etanola i 0.5 ml koncentrirane klorovodične kiseline je zagrijavana pod refluksom tijekom 50 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu, ostatak je obrađen u diklorometanu, a otopina je isprana zasićenom otopinom natrijeva hidrogenkarbonata, isušena na natrijevom sulfatu, filtrirana i koncentrirana. Dobiveno je 200 mg (41%) spoja iz naslova nakon pročišćavanja nepročišćenog produkta kromatografijom na silikagelu uporabom etilnog acetata/heptana (1/1), pročišćavanjem dva puta preparativnom HPLC i pretvorbom u hidroklorid. TOF ES(+)-MS: 730.58 (Etil 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoksibenzil)-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-3-ciklopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoksifenil)propionat + H)+

Ispitivanje biološke aktivnosti

A) U937/VCAM-1 test stanične adhezije

Dolje opisani test specifičan za interakciju između VCAM-1 i VLA-4, se koristi kao postupak za ispitivanje aktivnosti spojeva formule I na navedenu interakciju. Partneri staničnog vezanja, odnosno VLA-4 integrini, nalaze se u prirodnom obliku kao površinske molekule na humanim U937 stanicama (ATGC CRL 1593) koje pripadaju skupini leukocita. Korišteni specifični partneri za vezanje su rekombinantno pripravljeni topljivi fuzijski proteini koji sadrže ekstracitoplazmatsku domenu humanog VCAM-1 i konstantnu regiju humanog imunoglobulina IgG1 podrazreda.

Test mjerenja adhezije (937 stanica (ATCC CRL 1593) na hVCAM-1 (1-3)-IgG

1. Pripravljanje humanog VCAM-1 (1-3)-IgG i humanog CD4-IgG

Korištena je genska konstrukcija za ekspresiju ekstracelularne domene humanog VCAM-1 vezana na genski slijed za teški lanac imunoglobulina IgG1 (ovisne, CH2 i CH3 regije) (iz Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA; cf. Damle i Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Topljivi fuzijski protein hVCAM-1 (1-3)-IgG koji sadrži tri aminoterminalne ekstracelularne imunoglobulinu nalik domene humanog VCAM-1 (Damle i Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl i sur., DNA i Cell Biology 1990, 9, 347) je korišten kao fuzijski protein u negativnoj kontroli. Rekombinantni proteini su izraženi kao topljivi proteini nakon DEAE/dekstranom posredovane transfekcije DNA u COS stanicama (ATCC CRL1651) uporabom standardnih postupaka (Ausubel i sur., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).

2. Test za mjerenje adhezije U937 stanica na hVCAM-1(1-3)-IgG

2.1 96-jažične mikrotitarske ploče za ispitivanje (Nunc Maxisorb) sadrže 100 μl/jažici otopine kozjeg anti-humanog IgG protutijela (10 μl/ml u 50 mM Tris, pH 9.5) su inkubirane na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Nakon uklanjanja otopine s protutijelom, ploče su isprane jedanput s PBS.

2.2 150 μl/jažici blokirajućeg pufera (1% BSA u PBS) je inkubirano na pločama na sobnoj temperaturi tijekom 0.5 sata. Nakon uklanjanja blokirajućeg pufera, ploče su isprane jedanput s PBS.

2.3 100 μl/jažici supernatanta stanične kulture iz transfektiranih COS stanica je inkubirano na ploče na sobnoj temperaturi tijekom 1.5 sata, COS stanice su transfektirane sa plazmidom koji kodira tri N-terminalne imunoglobulinu nalik domene VCAM-1 vezanom na Fc dio humanog IgG1 (hVCAM-1(1-3)-IgG). Sadržaj hVCAM-1(1-3)-IgG je iznosio približno 0,5-1 μg/ml. Nakon uklanjanja supernatanta kulture, ploče su isprane jedanput sa PBS.

2.4 Ploče su inkubirane sa 100 μl/jažici Fc receptor blokirajućeg pufera (1 mg/ml γ-globulina, 100 mM NaCl, 100 μM MgCl2, 100 μM MnCl2, 100 μM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES, pH 7.5) na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Nakon uklanjanja Fc receptor blokirajućeg pufera, ploče su isprane jedanput sa PBS.

2.5 20 μl pufera za vezanje (100 mM NaCl, 100 μM MgCl2, 100 μM MnCl2, 100 μM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES, pH 7.5) je uvedeno, ispitivane supstance su dodane u 10 μl pufera za vezanje i ploče su inkubirane tijekom 20 minuta. Protutijela na VCAM-1 (BBT, Br. BBA6) i na VLA-4 (Immunotech, Br. 076-3) su korištena kao kontrola.

2.6 U937 stanice su inkubirane u Fc receptor blokirajućem puferu tijekom 20 minuta, a zatim pipetirane u koncentraciji od 1 x 106/ml i u količini od 100 μl po jažici (konačni volumen: 125 μl/jažici).

2.7 Ploče su polagano uronjene, pod kutem od 45°, u pufer za zaustavljanje reakcije (100 mM NaCl, 100 μM MgCl2,100 μM MnCl2, 100 μM CaCl2 u 25 mM Tris, pH 7.5), a zatim je ispušten višak tekućine. Postupak je ponovljen.

2.8 50 μl/jažici otopine za. bojenje (16.7 μg/ml Hoechst boje 33258, 4% formaldehida, 0.5% Triton-X-100 u PBS)/jažici je zatim inkubirano na pločama tijekom 15 minuta.

2.9 Višak tekućine je uklonjen sa ploča ispuštanjem i ploče su zatim polagano uronjene pod kutem od 45°, u pufer za zaustavljanje reakcije (100 mM NaCl, 100 μM MgCl2,100 μM MnCl2, 100 μM CaCl2 u 25 mM Tris, pH 7.5). Postupak je ponovljen. Ploče su zatim izmjerene, u prisustvu tekućine (stop pufer), u citofluorimetru (Milipore) (osjetljivost: 5, filtar: ekscitacijska valne duljina: 360 nm, emisijska valna duljina: 460 nm).

Intenzitet emitiranog svijetla obojenih U937 stanica je mjera broja U937 stanica koje su adherirale na hVCAM-1(1-3)-IgG i tako ostale na ploči, a predstavljaju sposobnost dodane ispitivane supstance da inhibira navedenu adheziju. IC50 koncentracija, koja rezultira 50% inhibicijom adhezije, je izračunata iz inhibicije adhezije zabilježene pri različitim koncentracijama ispitivane supstance.

3. Rezultati

Slijedeći rezultati su dobiveni u U937/VCAM-1 testu stanične adhezije (IC50 vrijednosti u nM (nanomol/litri)).

Spoj iz primjera br. IC50 (nM)

6 66.2

14 8.2

17 24.4

Farmakološke karakteristike spojeva formule I se isto tako mogu ispitati na slijedećim modelima.

B) Adhezija leukocita kod štakora

U modelu adhezije leukocita štakora, sposobnost spojeva formule I da utječu na adheziju leukocita je istranžena na venulama štakora. Adhezija leukocita na endotel post-kapilarnih venula smatra se važnim korakom u upalnim reakcijama (J. M. Harlan, Blood 1985, 65, 513). Dobro koordinirani dinamični slijed događaja, u kojem kemotaktični citokini i stanične adhezijske molekule imaju aktivnu ulogu, događa se kada su leukociti regrutirani iz krvi u upalom zahvaćene regije. Zabilježeno je da VCAM-1/VLA-4 interakcije imaju ključnu ulogu u adheziji i migraciji leukocita i povećanoj permeabilnosti krvnih žila za makromolekule, a koja je inducirana različitim medi jatorskim supstancama i citokinima (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301) U prikazanom modelu, lokalne ili sistemske injekcije endotoksina, na primjer zimosana, bakterijskih toksina kao što su lipopolisaharidi (LPS), ili Freundova adjuvansa, se koriste u izazivanju generalizirane upale ili reumatoidnog artritisa, što dovodi do adhezije leukocita i migracije u zahvaćene dijelove organa.

Određuje se povećana adhezija, potaknuta endotoksinom, na endotel venula.

Invertni mikroskop kamera (iz Zeissa) na kojoj se nalazi video sustav se koristi za određivanje adhezije leukocita, Zimosan ili bakterijski endotoksin je injiciran mužjacima Sprague-Dawley štakora (tjelesne težine: približno 250 g) kojima je aplicirana blaga halotanska premedikacija. Kontrolnoj skupini životinja je apliciran isti volumen 0.9% otopine natrijeva klorida. Životinjama je zatim aplicirana ispitivana supstanca supkutano ili oralno u pojedinačnoj dozi ili u obliku multiplih doza. Kako bi se sprovelo mjerenje, štakori su anestezirani intramuskularnom injekcijom 1.25 g uretana/kg. Ostavljeni su da spontano dišu kroz trahealnu cijev. Prekrivač za zagrijavanje sa regulacijom temperature je korišten kako bi se tjelesna temperatura održala na 37 °C. Mezenterij je pažljivo prikazan kroz otvor na abdomenu, na termostatskom (37°C) prozoru mikroskopskog stola, te prekriven tekućim parafinom na 37°C. Ileocekalna regija mezenterija je fiksirana uz pomoć tri tupe igle i plasticina. Nakon 30 minuta perioda ekvilibracije, tijekom kojeg je tkivo ostavljeno da se stabilizira, određena je adhezija leukocita, u postkapilarnim venulama promjera 20-30 μm i približno 100 μm dužine, brojenjem, u 2-3 segmenta venula, u intervalima od 10 minuta tijekom perioda od jednog sata. Smatra se da je došlo do adhezije leukocita na endotel kada miruje duže od 30 sekundi. Po završetku ispitivanja, određen je sistemski broj leukocita, te sadržaj fibrinogena u krvi. Inhibicija adhezije leukocita ostvarena ispitivanom supstancom je prikazana kao smanjenje (u %) broja adheriranih leukocita kod liječenih životinja u usporedbi sa brojem kod kontrolnih životinja.

C) Kasni tip reakcije preosjetljivosti kod miša

Model kasnog tipa preosjetljivosti (DHT) se koristi u ispitivanju antialergijakog ili protuupalnog učinka spojeva formule I. DHT predstavlja upalnu reakciju kože potaknutu senzibilizacijom sa antigenim supstancama. Kako bi se odredila in vivo odgovarajuća upalna reakcija, te regrutiranje leukocita u regije zahvaćene upalom, supstance su ispitivane na slijedećem mišjem DHT modelu (vidi isto tako T. B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178).

Skupine ženki BALB/c miševa (tjelesne težine: približno 20 g) su senzibilizirane epikutano, na obrijanom dijelu kože, sa 150 μl 3% otopine oksazolona, koji je potaknuo snažnu upalnu DTH reakciju. 6 dana kasnije, reakcija je izazvana primjenom 20 μl 1% otopine oksazolona u desne uske životinja. Ispitivane supstance su u svakom pojedinom slučaju primjenjene, supkutano ili oralno, 44 sati prije izazivanja reakcije, 20 sati prije izazivanja reakcije i 4 sata nakon izazivanja reakcije. Neposredno prije izazivanja reakcije, te 24 sata nakon izazivanja reakcije/ Mitutoyo Engineering mikrometar je korišten u mjerenju promjene debljine desne uske zbog edema izazvanog upalom uske. Razlika između navedena dva mjerenja je određena za svaku životinju iz skupine. Zatim su uspoređene razlike prosječnih vrijednosti skupine liječenih životinja sa ispitivanom supstancom, u jednu ruku, te neliječene kontrolne skupine u drugu ruku. Postotak inhibicije otoka uha je uzet kao mjera učinkovitosti supstance.

D) Antihistaminski učinak kod zamoraca

Sposobnost spojeva formule I da utječu na plućnu funkciju i njihov antihistaminski učinak se mogu odrediti na modelu zamorca koji se temelji na postupku opisanom u G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1. Tehnički postupci korišteni u navedenom ispitivanju su izvedeni u skladu sa detaljima koje je opisao Moacevic. Korišteni su mužjaci albino zamoraca tjelesne težine 300-500 g. Životinje su stavljene u pletizmograf (iz FMI) i tri početne vrijednosti parametara frekvencije disanja i amplitude disanja su zabilježene. U navedenom modelu, astmatsko disanje je karakterizirano smanjenjem respiratorne amplitude (= smanjenje respiratornog volumena zbog bronhokonstrikcije), te povećanjem respiratorne frekvencije (= refleksna reakcija). Kod bolesnika oboljelih od astme, navedeno stanje je poznato kao dispneja.

22 dana prije početka ispitivanja, albino zamorci su senzibilizirani sa 0.1% otopinom ovalbumina, 1 ml koje je primjenjen svakoj životinji dva uzastopna dana. Eksperimentalni astmatski napadaj je induciran inhalacijom 0.3% otopine ovalbumina tijekom 1 minute. Nakon faze oporavka od 40-60 minuta, životinje su zatim udahnule ispitivanu supstancu u obliku vodene otopine. Neposredno nakon toga, primjenjivano je 0.3% otopine ovalbumina tijekom 1 minute. U slijedećoj fazi oporavka od 30 minuta, životinje su udisale normalan zrak. Postupak je dva puta ponovljen. Ako bi astmatski napadaj ugrozio život životinje, životinjama je apliciran kisik.

Antihistaminski učinak kod ovce se može odrediti kao Što je opisano, na primjer, u Abraham i sur., J. Clin. Invest. 1994, 93, 776.

E) Antiaterogeni učinak se može ispitati na slijedećim životinjskim modelima

E1) Cuff model nastanka neointime

Divlji tip miševa vrste C57BL/6J su dobavljeni kod kompanije za uzgoj Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld), dok su homozigotni KO miševi vrste C57BL/6J-ApoE tm1Unc (ApoE KO) dobavljeni iz The Jackson Laboratory (Maine, USA). Svi su miševi u dobi između 10 i 12 tjedana na početku ispitivanja, a držani su u potpuno klimatiziranim prostorijama na temperaturi od 22°C. Dan/noć faze kontroliranog svjetlosnog programa su podešene na periode od 12 sati u svakom pojedinom slučaju. Miševi su prvo anestezirani sa 60 mg natrijeva pentobarbitala/kg tjelesne težine, primjenjenog i.p. Svaka životinja je pored toga primila 0.01 mg ksilazina/10 g tjelesne težine, primjenjenog i.m.

Miševi su fiksirani u supiniranorn položaju, a unutarnja strana svake stražnje noge je obrijana i dezinficirana. Koža unutarnje strane lijevog bedra je zatim otvorena uzdužnom incizijom dužine približno 1 cm, a femoralna arterija je izolirana iz okolnog tkiva i od femoralne vene, te ishijadičnog živca. Dio polietilenske cijevi približno 2 mm duljine (unutarnji promjer 0.58 mm, vanjski promjer 0.965 mm, Becton Dickinson, Sparks, MD, USA) je zatim otvoren uzdužno i postavljen oko femoralne arterije, te fiksiran uporabom Prolenskih niti (7/0, 0.5 metarski iz Ethicon, Norderstedt). Koža je zatim ponovno zatvorena primjenom kontinuiranog šava. Desna stražnja noga je operirana na isti način, no bez postavljanja manžete oko femoralne arterije. 2atim je životinja vraćena u kavez. Od vremena operacije na dalje, životinje su dnevno obrađene sa ispitivanom supstancom.

Na kraju eksperimenta, miševi su ponovno anestezirane sa 60 mg natrijeva pentobarbitala/kg tjelesne težine, primjenjeno i.p. i 0.01 mg ksilazina/10 g tjelesne težine je primjenjenog i.m. Kako bi se žile fiksirale in situ, svakom mišu je tada aplicirana injekcija 4% otopine formalina u abdominalnu aortu. Desna i lijeva femoralna arterija su zatim odstranjene. Dio arterije koji obuhvaća regiju približno 1 mm proksimalno od manžete, dio obuhvaćen manžetom, te vaskularna regija 1 mm distalno od manžete, je uklonjena na lijevoj strani. Na desnoj strani, navedeni dio odgovara regiji koja je samo izolirana, no nije obuhvaćena manžetom, tijekom operacije.

Sekcije na lijevoj i desnoj femoralnoj arteriji, fiksirane u 4% otopini formalina, sada su umetnute u parafin. Nekoliko sekcija, koje su zatim obojene hematoksilinom i eozinom za softwareom podržanu (LeicaQWin iz Leica Imaging Systems, Cambridge, GB) morfometrijsku analizu, su pripravljene iz regije na lijevoj arteriji obuhvaćene manžetom i iz odgovarajuće regije desne kontrolne arterije.

Tri tkivne sekcije iz regije obuhvaćene manžetom lijeve femoralne arterije, te tri sekcije iz odgovarajuće regije desne kontrolne arterije, su na svakom mišu uzete za evaluaciju. Nakon označavanja vanjske elastične lamine, unutarnje elastične lamine i granice između lumena i endotela, analitički program izračunava vrijednosti za slijedeća područja: lumen, neointimu i mediju. Veličina navedenih područja je prikazana u jedinicama μm2. Učinak spoja je zabilježen kao smanjenje omjera neointima/medija u usporedbi s kontrolnom skupinom.

E2) Transplantacija srca

U modelu alogenične transplantacije srca, transplantacije su izvedene između dviju genetski inkompatibilnih sojeva štakora. Za to su korišteni Wistar-Furth štakori kao životinje donori i Lewis štakori kao životinje primaoci. Životinje su dobivene iz uzgoja tvrtke Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, Njemačka). Mužjaci Lewis Štakora težine 270-330 g, dobi od 2.5 do 3 mjeseca, te mužjaci Wistar-Furth štakora težine 200-250 g i dobi između 1.5 i 2 mjeseca, držani su u konstantnim kontroliranim uvjetima (temperatura 19-22°C; relativna vlažnost zraka 50-55%; dan/noć faze kontroliranog svjetlosnog programa su podešene na periode od po 12 sati).

Za operaciju, štakori su primili kombinaciju 3.3 g ksilazina/kg tjelesne težine i 115 mg ketamina/kg tjelesne težine. Nakon što je anestetik započeo djelovati, abdomen primaoca je otvoren medijalnom incizijom. Abdominalna aorta i donja šuplja vena su odvojene jedna od druge između bubrežne arterije i vene i iliolumbalnih žila. Aorta je zatim zatvorena kranijalno uporabom štipaljke za žile. Na kaudalnom dijelu, svileni konac je postavljen oko dvije žile i čvrsto stegnut. Drugi svileni konac je labavo postavljen oko kranijalnog dijela donje šuplje vene. Životinja donor je žrtvovana, nakon što je abdominalna šupljina otvorena, presjecanjem velikih abdominalnih krvnih žila. Navedeni trenutak označava početak perioda tijekom kojeg dolazi do ishemije donorskog organa. Dijafragma je zatim otvorena i srce je prikazano. Gornja i donja šuplja vena je podvezana i prerezana na strani distalno od srca. Svileni konac je zatim korišten kako bi se izvelo podvezivanje plućnih vena. Plućna aorta i arterija su zatim podignute pincetom i presječene. Transplantat je sada oslobođen od krvnih žila vaskularnog sustava. Srce se zatim odiže, odvaja, zajedno sa velikim ligaturarna, od pluća i pohranjuje od jedne do dvije minute u hladnoj fiziološkoj NaCl otopini. Zatim se izvodi završetak-postranična anastomoza aorte i plućne arterije donorskog organa na abdominalnu aortu i donju šuplju venu životinje primaoca. Nakon što su završene anastomoze, venska cirkulacija, a zatim arterijska cirkulacija, su otvorene jedna za drugom. Naposljetku, abdominalna šupljina je ponovno zatvorena primjenom peritoneum/mišićnog šava i na kraju šava kože. Po puštanju protoka krvi i kratkotrajne faze oporavka, transplantirano srce kuca u sinusnom ritinu frekvencije od približno 100 do 200 udaraca/minuti. Za imunosupresiju se primjenjuje ciklosporin A (CSA) supkutano (s.c.) oralno putem vode. Nakon što je prošao period akutnog odbacivanja, doza od 25 mg/kg tjelesne težine se može smanjiti, od 15-tog dana na dalje, sve do doze od 5 mg/kg tjelesne težine. Injekcije se apliciraju jedanput dnevno u jutro u stražnju stranu vrata životinja.

Promjena od supkutane primjene CSA na oralnu primjenu se događa 22. dan po operaciji, kako bismo bili sigurni da je prošao period aktunog odbacivanja. Ispitivana supstanca se primjenjuje tijekom 100 dana, od dana operacije na dalje. Po završetku perioda opservacije (100 dana), životinje su anestezirane i otvorena je abdominalna šupljina. Srce je zatim odvojeno od abdominalnih žila, uz očuvanje bataljaka žila, potom je izrezano na rezove pohranjene u 4% otopini formalina. Nakon što su rezovi srca fiksirani, uklopljeni su u parafin i obojeni na elastična vlakna uporabom Giesonove standardne histološke tehnike. Proliferacija neointime, te time uzrokovano suženje lumena krvne žile, je kladificirano prema Adams i sur. (Transplantacija 1993, 56, 794). Povećano stvaranje tkiva između unutarnje elastične lamine i endotela je klasificirano. Van Giesonova specijalna boja, koja selektivno boji elastična vlakna, olakšava procjenu. Učinak spoja je prikazan redukcijom proliferacije neointime, odnosno nastankom ateroskleroze u transplantatu, u usporedbi s kontrolnom skupinom.

E3) Aterosklerotski model u miševima sa nedostatkom gena (KO) za ApoE

Homozigotni KO miševi soja C57BL/6J-ApoE tm1Unc (ApoE KO) su dobavljeni iz The Jackson Laboratory (Maine, USA). Na početku ispitivanja, svi su miševi dobi između 10 i 12 tjedana i na uobičajenoj su prehrani za laboratorijske životinje (Altromin, Lage) u potpuno klimatiziranim prostorijama na temperaturi od 22°C. Dan/noć faze kontroliranog programa svijetla su podešene na periode od 12 sati. Životinje su obrađene sa ispitivanom supstancom tijekom 4 mjeseca. Na kraju ispitivanja, miševi su anestezirani sa 60 mg natrijeva pentobarbitala/kg tjelesne težine, primjenjenom i.p. i 0.01 mg ksilazina/10 g tjelesne težine primjenjeno i.m. Srce i luk aorte, te silazna torakalna aorta, su zatim uklonjeni i fiksirani u otopini 4% formalina. Silazna aorta je obrađena sa Oil Red O, bojom za bojenje masnih lezija. Morfometrijska analiza masnih lezija je izvedena uporabom mikroskopa (Leitz DM RBE tip, iz Leica, Bensheim), kamerom koja je spojena na mikroskop i koja posjeduje kontrolnu jedinicu (CF 15 MCC tip, Kappa Messtechnik, Gleichen) i kompjutor (Leica, Bensheim). Mjerenja su izvedena uporabom kompjutorskog programa za analizu slike (LeicaQWin iz Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Srce i luk aorte su prerezani longitudinalno i obojeni hematoksilinom i eozinom za morfometrijsku analizu. 15-20 sekcija je ocijenjeno u svakom pojedinačnom slučaju. Daljnje sekcije su ispitane imunohistokemijski na makrofage i T limfocite. Učinak spoja je prikazan smanjenjem stvaranja plaka u aorti u usporedbi s kontrolnom skupinom.

F) Kardioprotektivno djelovanje se može ispitati, na primjer, na slijedećem životinjskom modelu.

Veličina infarkta srca kod štakora

Mužjaci Wistar štakora dobi od 2.5 do 3 mjeseca i tjelesne težine od 270 do 330 g su dobiveni iz uzgoja tvrtke Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, Njemačka). Životinje su držane u konstantnim, kontroliranim uvjetima (temperatura 19-22°C; relativna vlažnost zraka 50-55%; faze dan/noć kontroliranog svjetlosnog programa su podešene na periode od po 12 sati). Za operaciju, štakori su primili kombinaciju 3.3 mg ksilazina/kg tjelesne težine i 115 mg ketamina/kg tjelesne težine. Životinje su zatim intubirane i ventilirane uporabom 30% kisika. Toraks je obrijan, dezinficiran i otvoren lijevom lateralnom torakotomijom. Lijeva koronarna arterija je bilo podvezana trajno, tijekom 48 sati ili 4 tjedna, 2-3 mm ispod lijevog aurikularnog apendiksa, ili je podvezana tijekom 30 minuta i ponovno perfundirana tijekom 47.5 sati ili tijekom 4 tjedna.

Po završetku operacije, toraks je ponovno zatvoren i životinje su ekstubirane jednom kada je započelo spontano disanje. Ispitivana supstanca je primjenjena 30 minuta nakon podvezivanja ili neposredno prije reperfuzije. Životinje su zatim primale svaki dan ispitivanu supstancu. Na kraju eksperimenta, životinje su ponovno anestezirane kombinacijom 3.3 mg ksilazina/kg tjelesne težine i 115 mg ketamina/kg tjelesne težine. Za analizu pokreta zida, životinje čija su srca reperfundirana su pregledane tehnikom nuklearne magnetske rezonance. U slučaju životinja čija srca nisu reperfundirana, kateter, za mjerenje ventrikularnog tlaka i kontraktilnosti je uveden putem karotidne arterije u lijevi ventrikul. Nakon toga, srca svih životinja su izvađena i perfundirana u Langendorff aparatu, na retrogradni način, putem aorte, sa 1% Evans Blue otopinom na 37°C, kako bi se odredilo anatomsko područje pod rizikom i neishemijsko područje. Nakon toga su srca rezana na 5-6 tankih rezova, te inkubirana tijekom 15 minuta u otopini 2,3,5-trifeniltetrazolijeva klorida kako bi se odredilo vitalno srčano tkivo i mrtvno srčano tkivo. Planimetrijska analiza područja pod rizikom i infarcirane regije je izvedena primjenom kamere (Leica, Bensheim) vezane na kompjutorsku jedinicu sa analitičkim softwerom (Leitz, Bensheim). Područje rizika je izraženo kao postotak koji se temelji na vrijednostima za lijevi ventrikl plus septum, te infarciranog područja u obliku postotka koji se temelji na području rizika. Učinak spoja je prikazan smanjenjem infarcirane regije na temelju područja pod rizikom u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Claims

1. Spoj formule I, naznačen time, da se sastoji od skupine spojeva prikazanih formulom (I), [image] u kojoj W predstavlja dvovalenti ostatak iz skupina R1-A-C(R13), R1-A-C(R13)=C, [image] u kojima sustavi prstenova [image] mogu sadržavati jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena iz serije dušika, kisika i sumpora, a mogu biti zasićeni ili mononezasićeni ili polinezasićeni, te mogu biti supstituirani s 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R13 i/ili s jednim ili dva okso supstituenata i/ili tiokso supstituenata, te u kojima L predstavlja C(R13) ili N i u kojima m1 i m2 predstavljaju, međusobno nezavisno, jedan od brojeva 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6, no zbroj m1 + m2 je jedan od brojeva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; Y predstavlja karbonilnu skupinu, tiokarbonilnu skupinu ili metilensku skupinu; A je izravna veza, jedan od dvovalentnih ostataka alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil, ili predstavlja dvovalentni ostatak 5-članog ili 6-članog, zasićenog ili nezasićenog heterocikla koji može sadržavati jedan ili dva atoma dušika u prstenu i može biti monoaupstituiran ili disupstituiran identičnim ili različitim supstituentima iz serije (C1-C6)-alkila, okso i tiokso, gdje je u ostacima fenilenalkila i fenilenalkenila, ostatak R1 vezan na fenilensku skupinu; B predstavlja dvovalentni ostatak iz serija (C1-C6)-alkilena, (C2-C6)-alkenilena, fenilena, fenilen-(C1-C3)-alkila, (C1-C3)-alkilenfenila i (C1-C3)-alkilen-fenil-(C1-C3)-alkila, gdje su (C1-C6)-alkilenski ostatak i (C2-C6)-alkenilenski ostatak nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serija (C1-C8)-alkila, (C2-C8)-alkenila, (C2-C8)-alkinila, (C3-C10)-cikloalkila, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkila, po izboru supstituiranog (C6-C14)-alkila, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkila koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiranog heteroarila i heteroaril-(C1-C6)-alkila po izboru supstituiranog na heteroarilnom ostatku; E predstavlja tetrazolil, (R8O)2P(O), R10OS(O)2, R9NHS(O)2, R6CO, R7CO, R10CO, HCO, R8O-CH2, R8CO-O-CH2, R8a-O-CO-O-CH2 ili (R8O)2P(O)-O-CH2; R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, a gdje svi ostaci R su međusobno nezavisni, a ostatak R može biti identičan ili različiti; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, (C3-C12)-cikloalkilom, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkilom, R21-((C6-C14)-aril) koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (R21-((C6-Cl4)-aril))-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ostatku Het, ili ostatku Het-(C1-C8)-alkil, ili je jedan od ostataka X-NH-C(=NH)-R20-, X1-NH-R20-, R21O-R20-, R21N(R21)-R20-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R22N(R21)-C(O)-, R22C(O)-N(R21)-, R21O-N=, okso i tiokso; X predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C10)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksikarbonil, po izboru supstituiran (C6-C14)-arilkarbonil, po izboru supstituiran (C6-C14)-ariloksikarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarbonil koji isto tako može biti supstituiran na arilnom ostatku, cijano, hidroksil, (C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili amino; X1 ima jedno od značenja X ili je R'-NH-C(=N-R''), u kojem R' i R'', međusobno nezavisno, imaju jedno od značenja X; R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili (C3-C8)-cikloalkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, po izboru supstituiran (C6-C14)-arilom, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, COOR21, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15; R4 predstavlja vodik ili (C1-C10)-alkil koji je nesupstituiran ili monosupstituiran ili polisupstituiran identičnim ili različitim ostacima iz serije koja sadrži hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, R5, po izboru supstituiran (C3-C8)-cikloalkil, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C10)-alkil)aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C8)-alkoksikarbonil, R6-CO, R7-CO, tetrazolil i trifluorometil; R5 predstavlja po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili ostatak po izboru supstituiranog monocikličkog ili bicikličkog, 5-članog do 12-članog heterocikličkog prstena, koji može biti aromatski, djelomično zasićeni ili potpuno zasićeni, te koji može sadržavati 1, 2 ili 3 identična ili različita heteroatoma u prstenu odabrana iz skupine koja sadrži dušik, kisik i sumpor; R6 predstavlja ostatak esencijalne ili neesencijalne amino kiseline, ostatak imino kiseline, ostatak po izboru alkiliranog N-(C1-C8) ili H-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirane)azaamino kiseline u kojoj arilni ostatak može biti po izboru supstituiran, ili je ostatak dipeptida, tripeptida ili tetrapeptida, ili je njegov ester ili amid, u kojima funkcionalne skupine mogu biti zaštićene zaštitnim skupinama, te u kojima atomi dušika amidnih skupina u skupini R6-CO mogu nositi ostatak R kao supstituent; R7 predstavlja ostatak 5-članog do 10-članog, zasićenog monocikličkog ili policikličkog heterocikla koji je vezan putem atoma dušika u prstenu, a koji može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita dodatna heteroatoma prstena iz skupine koja sadrži kisik, dušik i sumpor, a koji mogu po izboru biti supstituirani na atomima ugljika, te dodatne atome dušika u prstenu, a koji mogu nositi, kao supstituente, identične ili različite ostatke odabrane između vodika, Rh, HCO, RhCO, RhO-CO, HO-CO-(C1-C4)-alkila i RhO-CO-(C1-C4)-alkila, a Rh predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran sa (C6-C14)-arilom ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilom koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku; R8 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, gdje su ostaci R8 međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti; R8a posjeduje, nezavisno od R8, jedno od značenja R8 uz iznimku vodika; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C10)-alkilamino-karbonil, (C3-C8)-cikloalkilarninokarbonil, po izboru supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C10)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil; R10 predstavlja hidroksil, (C1-C10)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C14)-ariloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-aril-karboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C8)-alkoksi-karboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C14)-ariloksi-karboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, amino, mono- ili di((C1-C10)-alkil) amino, ili R8R8N-CO-(C1-C6)-alkoksi u kojem su ostaci R8 međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti; R11 predstavlja vodik, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 ili R12b-S(O)2; R12a predstavlja (C1-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, ili ostatak R15; R12b predstavlja amino, di ((C1-C10)-alkil)amino ili R12a-NH; R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili je R16; R16 predstavlja 6-člani do 24-člani biciklički ili triciklički ostatak koji je zasićeni ili djelomično nezasićeni, a koji može isto tako sadržavati jedan, dva, tri ili četiri identična ili različita heteroatoma prstena iz skupine koja sadrži dušik, kisik i sumpor, te koji isto tako može biti supstituiran s jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata odabranih iz serije (C1-C4)-alkila i okso; R20 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak; R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ostatak Het ili ostatak Het-(C1-C8)-alkil, u kojem alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili poli supstituirani fluorom, a kada se javljaju ostatci R21 više od jedanput, međusobno su nezavisni i mogu biti identični ili različiti; R22predstavlja R21-, R21O-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R21N(R21)C(O)-, R21N(R21)-C(=N(R21))- ili R21C(O)-N(Rn)-; R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-C(O)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(O)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(O)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S(O)n-R31 ili R12a-O-CO-N(R)-R31; R31 predstavlja dvovalentni ostatak -R33-R34-R35-R36-, gdje je R36 vezan na atom dušika imidazolidinskog prstena u formuli I; R32 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim do osam atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku; R33 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak; R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz skupine koja sadrži (C1-C8)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C6-C12)-bicikloalkilen, (C6-C12)-tricikloalkilen, po izboru supstituiran (C6-C14)-arilen i po izboru supstituiran heteroarilen; R35 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C8)-alkilenski ostatak; R36 predstavlja izravnu vezu, skupinu -CO- ili skupinu -S(O)n-; Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, 4-članog do 14-članog, aromatskog ili ne-aromatskog prstena koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 identična ili različita heteroatoma u prstenu iz skupine koja sadrži dušik, kisik i sumpor, a koji mogu po izboru biti supstituirani jednim ili više identičnih ili različitih supstituenata; e i h predstavljaju, međusobno nezavisno, 0 ili 1; n predstavlja 1 ili 2, a kada se javljaju više od jedanput, brojevi n su međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti; u svim njihovim stereoizomsrifinim oblicima i njihovim smjesama svih omjera, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima.

2. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da W predstavlja dvovalenti ostatak iz skupine R1-A-C(R13) i [image] u kojoj sustavi prstena [image] mogu sadržavati jedan ili dva identična ili različita heteroatoma prstena iz serije dušika, kisika i sumpora, a mogu biti zasićeni ili mononezasićeni ili polinezasićeni, te mogu biti supstituirani s 1, 2 ili 3 identična ili različita supstituenta R13 i/ili s jednim ili dva okso supstituenata i/ili tiokso supstituenata, te u kojima L predstavlja C(R13) ili N i u kojima m1 i m2 predstavljaju, međusobno nezavisno, jedan od brojeva 0, 1, 2, 3, 4, 5 i 6, ali zbroj m1 + m2 predstavlja jedan od brojeva 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; Y predstavlja karbonilnu skupinu ili tiokarbonilnu skupinu; A je izravna veza ili jedan od dvovalentnih ostataka (C1-C6)-alkilen, (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil i fenilen-(C2-C6)-alkenil, a u ostacima fenilenalkil i fenilenalkenil, ostatak R1 je vezan na fenilensku skupinu; B predstavlja dvovalentni ostatak iz serija (C1-C6)-alkilena, (C3-C7)-alkenilena, fenilena, fenilen-(C1-C3)-alkila, (C1-C3)-alkilenfenila i (C1-C3)-alkilen-fenil(C1-C3)-alkila, gdje su (C1-C6)-alkilenski ostatak i (C2-C6) alkenilenski ostatak nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serija (C1-C8)-alkila, (C2-C8)-alkenila, (C2-C8)-alkinila, (C3-C10)-cikloalkila, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkila, po izboru supstituiranog (C6-C14)-alkila, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkila koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiranog heteroarila i heteroaril-(C1-C6)-alkila po izboru supstituiranog na heteroarilnom ostatku; E predstavlja tetrazolil, R8OCH2, R8CO-OCH2, R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, a gdje su svi ostaci R međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, (C3-C12)-cikloalkilom, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkilom, R21-((C6-C14)-aril) koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran na arilnom ostatku, okso i tiokso; R2predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, ili (C3-C8)-cikloalkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-trici kloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil ili R11NH; R8 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po izboru supstituiran na arilnom ostatku, gdje su ostaci R8 međusobno nezavisni; R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C8)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C12)-ariloksi, (C1-C8)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C1-C8)-alkoksi-karboniloksi-(Cl-C6)-alkokni, (C6-C12)-aril-(C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, amino, mono- ili di((C1-C10)-alkil) amino, ili R8R8N-CO-(C1-C6)-alkoksi u kojem su ostaci R8 međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti; R11 predstavlja vodik, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 ili R12b-S(O)2; R12a predstavlja (C1-C10)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku; R12b predstavlja amino, di((C1-C10)-alkil)amino ili R12a-NH; R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-ciklo-(C1-C6)-alkil; R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, u kojem alkilni ostaci mogu biti monosupstituirani ili polisupstituirani fluorom; R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31, R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-H (R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31 i R32(R)N-CS-N(R)-R31; R31 predstavlja dvovalentni ostatak -R33-R34-R35-R36-, gdje je R36 vezan na atom dušika imidazolidinskog prstena u formuli I; R32 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim do osam atoma fluora, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil, (C6-C12)-bici kloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil koji je po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku; R33 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni alkilenski ostatak; R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz skupine koja sadrži (C1-C8)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C3-C12)-bicikloalkilen, (C6-C12)-tricikloalkilen, po izboru supstituiran (C6-C14)-arilen i po izboru supstituiran heteroarilen; R35 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C8)-alkilenski ostatak; R36 predstavlja izravnu vezu; e i h predstavljaju, međusobno nezavisno, 0 ili 1; u svim njihovim stereoizomeričnim oblicima i njihovim smjesama svih omjera, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima.

3. Spoj formule I u skladu sa zahtjevima 1 i/ili 2, naznačen time, da W predstavlja dvovalentni ostatak R1-A-C(R13); Y predstavlja karbonilnu skupinu; A je izravna veza ili dvovalentni ostatak (C1-C6)-alkilen; B predstavlja dvovalentni metilenski ostatak, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više identičnih ili različitih ostataka iz serije (C1-C8)-alkila, (C3-C6)-cikloalkil-(C1-C6)-alkila i (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkila koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku; E predstavlja R10CO, HO-CH2, R3CO-O-CH2; R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, a gdje su svi ostaci R međusobno nezavisni, a mogu biti identični ili različiti; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom; R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran s 1 do 6 atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C6)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil- (C1-C6)-alkil; R8 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil ili fenil-(C1-C4)-alkil po izboru supstituiran na fenilnom ostatku; R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C10)-ariloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi; R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti monosupstituiran ili polisupstituiran fluorom; R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N (R)-R31 i R32(R)N-CS-N(R)-R31; R31 predstavlja dvovalentni ostatak -R33-R34-R35-R36-, gdje je R36 vezan na atom dušika imidazolidinskog prstena u formuli I; R32 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil koji može po izboru biti supstituiran s jednim do šest atoma fluora, po izboru supstituiran (C6-C10)-aril ili (C6-C10)-aril-(C1-C6) -alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku; R33 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C4)-alkilenski ostatak; R34 predstavlja dvovalentni ostatak iz skupine koja sadrži (C1-C6)-alkilen, (C5-C6)-cikloalkilen i po izboru supstituiran (C6-C10)-arilen; R35 predstavlja izravnu vezu ili dvovalentni (C1-C4)-alkilenski ostatak; R36 predstavlja izravnu vezu; e i h predstavljaju, međusobno nezavisno, 0 ili 1; u svim njihovim stereoizomeričnim oblicima i njihovim smjesama svih omjera, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima.

4. Spoj formule I u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da W predstavlja dvovalentni ostatak R1-A-C(R13); Y predstavlja karbonilnu skupinu; A je izravna veza; B predstavlja dvovalentni metilenski ostatak supstituiran izobutilom ili ciklopropilinetilom; E predstavlja R10CO ili HO-CH2; R predstavlja vodik; R1 predstavlja metil ili trifluorometil; R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po izboru supstituiran s 1 do 6 atoma fluora, po izboru supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil koji je po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C4)-alkil po izboru supstituiran na heteroarilnom ostatku, (C3-C8)-ciklnalkil ili (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil; R10 predstavlja hidroksil, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C10)-aril-(C1-C6)-alkoksi po izboru supstituiran na arilnom ostatku, po izboru supstituiran (C6-C10)-ariloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi ili (C1-C6)-alkoksikarboniloksi-(C1-C6)-alkoksi; R13 predstavlja metil ili trifluorometil; R30 predstavlja jedan od ostataka R32(R)N-CO-N(R)-R31 i R32(R)N-CS-N(R)-R31; R31 predstavlja dvovalentni ostatak fenilenmetil koji je po izboru supstituiran na fenilnom ostatku, a gdje je metilna skupina fenilenmetilnog ostatka vezana na atom dušika u imidazolidinskom prstenu formule I; e i h predstavljaju 0 ili 1; u svim njihovim stereoizomeričnim oblicima i njihovim smjesama svih omjera, te njihovim fiziološki prihvatljivim solima.

5. Postupak pripravljanja spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da obuhvaća reakciju spoja formule II sa spojem formule III [image] u obliku redukcijske aminacije, a u formuli II i III skupine B, E, W, Y, R, R2, R3 i R30, te e i h su u skladu s definicijama iz zahtjeva 1 do 4 ili mogu biti prisutne druge funkcionalne skupine unutar navedenih skupina u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora, dok skupina G predstavlja aldehidnu skupinu CHO.

6. Spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4 i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se primjenjuju kao lijekovi.

7. Farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva formule I i/ili njihove fiziološki podnošljive soli i farmaceutski prihvatljivi nosač.

8. Spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4 i/ili njegova fiziološki podnošljiva sol, naznačen time, da se koristi kao protuupalno sredstvo.

9. Spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4 i/ili njegova fiziološki podnošljiva sol, naznačen time, da se primjenjuje u liječenju artritisa, reumatoidnog artritisa, poliartritisa, upalne bolesti crijeva, sistemskog lupusa eritemadotesa, multiple skleroze ili upalnih bolesti središnjeg živčanog sustava.

10. Spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4 i/ili njegova fiziološki podnošljiva sol, naznačen time, da se primjenjuje u liječenju astme ili alergija.

11. Spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4 i/ili njegova fiziološki podnošljiva sol, naznačen time, da se primjenjuje u liječenju kardiovaskularnih bolesti, ateroskleroze, infarkta miokarda, reinfarkta miokarda, akutnog koronarnog sindroma, moždanog udara, restenoze, sepse, septičkog šoka, dijabetesa, oštećenja transplantiranih organa, imunoloških bolesti, autoimunih bolesti, sprječavanju rasta tumora ili metastaziranja, u liječenju malarije, u kardioprotekciji ili sekundarnoj profilaksi moždanog udara.

12. Spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4 i/ili njegova fiziološki podnošljiva sol, naznačen time, se primjenjuje kao inhibitor adhezije i/ili migracije leukocita ili u inhibiciji VLA-4 receptora.