ES2301673T3 - Nuevos derivados de imidazolidina, su preparacion y su uso como antagonistas de vla-4. - Google Patents

Nuevos derivados de imidazolidina, su preparacion y su uso como antagonistas de vla-4. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I, (Ver fórmula) en la que A es un enlace directo o el resto divalente alquileno (C1-C6); B es un resto divalente metileno, donde el resto metileno está sin sustituir o está sustituido con un resto de la serie alquilo (C1-C8) y cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C4); E es R 10 CO, HO-CH2 o R 8 CO-O-CH2; R es hidrógeno, metilo o etilo, donde todos los restos R son independientes uno de otro y los restos R pueden ser iguales o diferentes; R 1 es hidrógeno o alquilo (C1-C10) que puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido con flúor; R 3 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8) o cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6); R 8 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenil-alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido en el resto fenilo; R 10 es hidroxilo, alcoxi (C1-C8), aril (C6-C10)-alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido en el resto arilo, aril (C6-C10)- oxi opcionalmente sustituido, alquil (C1-C6)-carboniloxi-alcoxi (C1-C6) o alcoxi (C1-C6)-carboniloxi-alcoxi (C1-C6); R 13 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) que puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido con flúor; R 30 es uno de los restos R 32 (R)N-CO-N(R)-R 31 y R 32 (R)N-CS-N(R)-R 31 ; R 31 es el resto divalente -R 33 -R 34 -R 35 -, donde R 35 está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I; R 32 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; R 33 es un enlace directo o un resto alquileno (C1-C4) divalente; R 34 es un resto arileno (C6-C10) divalente, opcionalmente sustituido; R 35 es un enlace directo o un resto alquileno (C1-C4) divalente; e y h, independientemente uno de otro, son 0 ó 1; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente toleradas.

Description

Nuevos derivados de imidazolidina, su preparación y su uso como antagonistas de VLA-4.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazolidina de fórmula I
1
en la que A, B, E, R, R^{1}, R^{3}, R^{13}, R^{30}, e y h tienen los significados dados más adelante. Los compuestos de fórmula I son compuestos farmacéuticamente activos útiles, que son adecuados, por ejemplo, para tratar enfermedades inflamatorias, por ejemplo artritis reumatoide, o enfermedades alérgicas. Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de los leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 que pertenece al grupo de las integrinas. Generalmente, son adecuados para tratar enfermedades que están causadas por un grado indeseable de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o asociadas con el mismo, o enfermedades en la que intervienen interacciones célula-célula o célula-matriz que están basadas en interacciones de los receptores VLA-4 con sus ligandos. Más aún, la invención se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I, al uso de los compuestos y a las preparaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I.
Las integrinas son un grupo de receptores de adhesión que desempeñan un papel esencial en los procesos de unión célula-célula y célula-matriz extracelular. Poseen una estructura heterodímera \alpha\beta, tienen una amplia distribución celular y presentan un alto grado de conservación evolutiva. Las integrinas incluyen, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno sobre las plaquetas sanguíneas, receptor que interactúa, en particular, con la secuencia RGD de fibrinógeno, y el receptor de vitronectina en los osteoclastos, receptor que interactúa, en particular, con la secuencia RGD de vitronectina u osteopontina. Las integrinas se clasifican en tres grupos principales, es decir la subfamilia \beta2, que contiene como representantes LFA-1, Mac-1 y p150/95, que son responsables, en particular, de las interacciones célula-célula en el sistema inmune, y las subfamilias \beta1 y \beta3, cuyos representantes median principalmente en la adhesión de las células a los componentes de la matriz extracelular (Rouslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 75, 375). Las integrinas que pertenecen a la subfamilia \beta1, que se denominan también proteínas VLA (por sus siglas en inglés correspondientes a very late (activation) antigen, que significa antígeno de activación muy tardía), incluyen al menos seis receptores que interactúan específicamente con fibronectina, colágeno y/o laminina como ligandos. Dentro de la familia VLA, la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) es atípica en cuanto a que está limitada principalmente a células linfoides y mieloides y en estas células es responsable de las interacciones célula-célula con un gran número de otras células. Por ejemplo, VLA-4 es un mediador en la interacción de los linfocitos T y los linfocitos B con el fragmento que se une a heparina II de la fibronectina de plasma humano (FN, por sus siglas en inglés). La unión de VLA-4 al fragmento que se une a heparina II de fibronectina plasmática se basa, en particular, en la interacción con una secuencia LDVP. A diferencia del receptor de fibrinógeno o del receptor de vitronectina, VLA-4 no es una de las integrinas típicas que se unen a RGD (Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
Normalmente, los leucocitos que están circulando en la sangre solamente presentan un bajo grado de afinidad por las células endoteliales vasculares que revisten los vasos sanguíneos. Las citoquinas que se liberan de los tejidos inflamados activan las células endoteliales y, por tanto, la expresión de gran número de antígenos de la superficie celular. Estos antígenos incluyen, por ejemplo, las moléculas de adhesión ELAM-1 (por sus siglas en inglés, molécula 1 de adhesión a células endotelial; llamada también selectina E), que se unen a los neutrófilos, entre ellos ICAM-1 (molécula 1 de adhesión intercelular), que interactúa con LFA-1 (antígeno 1 asociado a la función leucocítica) sobre leucocitos, y VCAM-1 (molécula 1 de adhesión a las células vasculares), que se une a varios leucocitos, entre ellos los linfocitos (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Al igual que ICAM-1, VCAM-1 es un miembro de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas. VCAM-1 (conocida por primera vez como INCAM-110) se identificó como una molécula de adhesión que es inducida sobre células endoteliales por las citoquinas inflamatorias tales como TNF e IL-1 y lipopolisacáridos (LPS). Elices et al. (Cell 1960, 60, 577) demostraron que VLA-4 y VCAM-1 forman un par de receptor-ligando que actúa de mediador en la adhesión de los linfocitos al endotelio activado. La unión de VCAM-1 a VLA-4 no tiene lugar aquí por medio de una interacción de VLA-4 con una secuencia RGD ya que VCAM-1 no contiene dicha secuencia (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). Sin embargo, VLA-4 también aparece sobre otros leucocitos, y la adhesión de los leucocitos distintos de los linfocitos también es mediada vía el mecanismo de adhesión de VCAM-1/VLA-4. Por tanto, VLA-4 representa un ejemplo solitario de un receptor integrina \beta1 que, por vía de los ligandos VCAM-1 y fibronectina, desempeña un papel esencial tanto en las interacciones célula-célula como en las interacciones célula-matriz extracelular.
Las moléculas de adhesión inducidas por citoquinas desempeñan un papel importante en el reclutamiento de leucocitos en las regiones tisulares extravasculares. Los leucocitos son reclutados en las regiones inflamatorias de los tejidos por las moléculas de adhesión a células que se expresan en la superficie de las células endoteliales y sirven como ligandos para las proteínas de la superficie de las células leucocíticas o para complejos proteicos (receptores) (los términos ligando y receptor pueden utilizarse indistintamente). Los leucocitos de la sangre primero de todo tienen que adherirse a las células endoteliales, antes de poder desplazarse en el líquido sinovial. Como VCAM-1 se une a las células que llevan la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), tales como los eosinófilos, los linfocitos T, los linfocitos B, los monocitos y los neutrófilos, dicho VCAM-1, y el mecanismo VCAM-1/VLA-4, son responsables de la función de reclutamiento de tales células a partir de la corriente sanguínea hacia las regiones infectadas en los focos de inflamación (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
El mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4 ha sido vinculado a diversos procesos fisiológicos y patológicos. Además de expresarse en el endotelio inducido por citoquinas, VCAM-1 se expresa también, entre otras, por las siguientes células: mioblastos, células dendríticas linfoides y macrófagos de los tejidos, sinovio reumatoide, células neurales estimuladas por citoquinas, células epiteliales parietales de la cápsula de Bowman, el epitelio tubular renal, tejido inflamado relacionado con el rechazo de trasplantes de corazón y riñón, y tejido intestinal en relación con el rechazo inverso de trasplantes. También se ha encontrado que VCAM-1 se expresa en aquellas zonas del tejido endotelial arterial que corresponden a las placas ateroscleróticas precoces en el modelo de conejo. Además, VCAM-1 se expresa en las células dendríticas foliculares de los ganglios linfáticos humanos y está presente en las células de estroma de la médula ósea, por ejemplo en el ratón. Este último hallazgo sugiere que VCAM-1 tiene una función en el desarrollo de las células B. Aparte de encontrarse sobre las células de origen hematopoyético, VLA-4 se encuentra también, por ejemplo, sobre líneas celulares de melanoma, y el mecanismo de adhesión de VCAM-1/VLA-4 se ha vinculado a la metástasis de dichos tumores (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).
La forma principal en la que aparece VCAM-1 in vivo sobre las células endoteliales, y que es la forma dominante in vivo, se designa VCAM-7D y posee siete dominios de inmunoglobulina. Las secuencias de aminoácidos de los dominios 4, 5 y 6 se asemejan a las correspondientes en los dominios 1, 2 y 3. El cuarto dominio se separa, por corte y empalme alternativo, en otra forma, que está compuesta por seis dominios y que se designa aquí VCAM-6D. VCAM-6D también puede unirse a células que expresan VLA-4.
Puede encontrarse más información en relación con VLA-4, VCAM-1, integrinas y proteínas de adhesión, por ejemplo, en los artículos de Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, pág. 79 y Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
A causa del papel del mecanismo de VCAM-1/VLA-4 en los procesos de adhesión celular, que tienen importancia, por ejemplo, en las infecciones, las inflamaciones y la aterosclerosis, se han hecho tentativas de controlar estas enfermedades, en particular, por ejemplo, las inflamaciones (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203), interviniendo en estos procesos de adhesión. Un método para hacer esto es el uso de anticuerpos monoclonales que se dirigen contra VLA-4. Se conocen anticuerpos monoclonales (Mabs, por su abreviatura en inglés) de este tipo que, como antagonistas de VLA-4, bloquean la interacción entre VCAM-1 y VLA-4. Así pues, los Mabs anti-VLA-4 HP2/1 y HP1/3, por ejemplo, inhiben la adhesión de células Ramos que expresan VLA-4 (células de tipo célula B) a células endoteliales de cordón umbilical humano y a células COS transfectadas con VCAM-1. Del mismo modo, el Mab 4B9 anti-VCAM-1 inhibe la adhesión de células Ramos, células Jurkat (células de tipo célula T) y células HL60 (células de tipo granulocítico) a células COS que han sido transfectadas con construcciones genéticas que causan la expresión de VCAM-6D y VCAM-7D. Datos in vitro, obtenidos utilizando anticuerpos que están dirigidos contra la subunidad \alpha4 de VLA-4, indican que la adhesión de los linfocitos a las células endoteliales sinoviales, cuya adhesión desempeña un papel en la artritis reumatoide, está bloqueada (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
Experimentos in vivo han demostrado que el Mab anti-\alpha4 puede inhibir una encefalomielitis autoinmune experimental. Un anticuerpo monoclonal dirigido contra la cadena \alpha4 de VLA-4 bloquea igualmente la migración de los leucocitos hacia el foco de inflamación. La capacidad de los anticuerpos de ejercer un efecto sobre el mecanismo de adhesión dependiente de VLA-4 ha sido también examinado en un modelo de asma, con el fin de investigar el papel de VLA-4 en el reclutamiento de leucocitos en tejido pulmonar inflamado (documento WO-A-93/13798). La administración de anticuerpos anti-VLA-4 inhibió la reacción de fase tardía y la hiperreacción respiratoria en ovejas alérgicas. La importancia de VLA-4 como diana para tratar asma se discute detalladamente en Metzger, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 467.
El mecanismo de adhesión celular dependiente de VLA-4 también ha sido investigado en el modelo de primates de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). En este modelo, que corresponde a la colitis ulcerosa en seres humanos, la administración de anticuerpos anti-\alpha4 dio como resultado una reducción significativa de la inflamación aguda.
Además de esto, se ha demostrado que la adhesión celular dependiente de VLA-4 desempeña un papel en las siguientes situaciones clínicas, incluidos los siguientes procesos inflamatorios crónicos: artritis reumatoide (Cronstein y Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1993, 90, 10494), lupus eritematoso sistémico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergias de tipo retardado (alergia de tipo IV) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), esclerosis múltiple (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), aterosclerosis (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945; Shin et al., Circ. Res. 1999, 84, 345), trasplante (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), diversos tumores malignos, por ejemplo melanoma (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), linfoma (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) y otros (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).
La interacción de VLA-4 con VCAM-1 y fibronectina ha sido vinculada con algunos procesos patofisiológicos en enfermedades cardiovasculares. En un sistema de células in vitro, los neutrófilos inmigrados inhiben el acortamiento (inotropía negativa) de los cardiomiocitos en un 35%. Fue posible inhibir este efecto inotrópico negativo de los neutrófilos por un anticuerpo anti-\alpha4, pero no por un anticuerpo anti-CD18 (Poon et al., Circ. Res. 1999, 84, 1245). La importancia de VLA-4 en la patogénesis de la aterosclerosis ha sido demostrada en un modelo murino de aterosclerosis. Así, el péptido CS-1, que se dirige contra el sitio de unión de VLA-4 en fibronectina, inhibe el reclutamiento de leucocitos y la acumulación de grasa en la aorta y consecuentemente la formación de placas ateroscleróticas en ratones "bloqueados" (es decir, ratones que no expresan ninguna interleuquina), alimentados con una dieta aterógena (Shih et al., Circ. Res. 1999, 84, 345). Utilizando el mismo péptido CS-1, fue posible también demostrar en un modelo de trasplante de corazón en conejos heterotópicos que la formación de una vasculopatía por trasplante puede reducirse significativamente por bloqueo de la interacción de VLA-4 y fibronectina (Molossi et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 2601). El documento WO-A-00/02903 describe peptidomiméticos de CS-1 que contienen una unidad de ácido aspártico o un derivado de la misma, en la molécula y que inhiben la unión de VLA-4 a la secuencia CS-1 de la proteína de la matriz fibronectina.
Por consiguiente, el bloqueo de VLA-4 por antagonistas adecuados ofrece posibilidades de obtener un tratamiento eficaz, en particular, por ejemplo, para tratar diversas alteraciones inflamatorias, incluidas el asma e IBD. La importancia particular de los antagonistas de VLA-4 para tratar la artritis reumatoide, como ya se ha establecido, se debe al hecho de que los leucocitos de la sangre tienen, lo primero de todo, que adherirse a las células endoteliales antes de poder migrar en el sinovio, y al hecho de que el receptor de VLA-4 desempeña un papel en esta adhesión. Ya se ha mencionado anteriormente que los agentes anti-inflamatorios inducen VCAM-1 sobre las células endoteliales (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), y que diversos leucocitos son reclutados en áreas de infección y focos de inflamación. A este respecto, las células T se adhieren a un endotelio activado principalmente vía mecanismos de adhesión LFA-1/ICAM-1 y VLA-4/VCAM-1 (Sprinter, Cell 1994, 76, 301). En la artritis reumatoide, la capacidad de unión de VLA-4 a VCAM-1 se incrementa en la mayoría de las células T sinoviales (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Además, se ha observado una adhesión incrementada de células T sinoviales a fibronectina (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Así pues, VLA-4 es regulada en aumento tanto con respecto a su expresión como con respecto a su función sobre los linfocitos T de la membrana sinovial reumatoide. Al bloquear la unión de VLA-4 a sus ligandos fisiológicos VCAM-1 y fibronectina, pueden prevenirse o aliviarse de manera eficaz los procesos anti-inflamatorios articulares. Esto se confirma también por experimentos, utilizando el anticuerpo HP2/1, que se llevan a cabo sobre ratas Lewis que sufren de artritis coadyuvante y en las que se observó prevención eficaz de la enfermedad (Barbadillo et al., Springer Semin Immunopathol. 1995, 16, 427). Por tanto, VLA-4 es una importante molécula diana terapéutica.
Los anticuerpos frente a VLA-4 mencionados anteriormente y el uso de anticuerpos como antagonistas de VLA-4, se describen en las Solicitudes de Patentes WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 y WO-A-95/19790. Las Solicitudes de Patentes WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 y WO-A-96/20216 describen compuestos peptídicos que son antagonistas de VLA-4. Sin embargo, el uso de anticuerpos y compuestos peptídicos como fármacos adolece de ciertas desventajas, por ejemplo la falta de disponibilidad oral, su rápida degradabilidad o una acción inmunógena cuando se administra durante mucho tiempo, y por tanto existe necesidad de antagonistas de VLA-4 que posean un perfil de propiedades favorable para uso en terapia y profilaxis de diversas enfermedades.
Los documentos WO-A95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5.658.935, US-A-5.686.421, US.A-5.389.614, US-1-5.397.796, US-A-5.424.293 y US-A-5.554.549 describen heterociclos con anillos de 5 miembros que poseen una función amino, amidino o guanidino en el extremo N-terminal de la molécula y que presentan efectos inhibidores de la agregación de plaquetas. El documento EP-A-796.855 describe otros heterociclos que son inhibidores de la resorción ósea. Los documentos EP-A-842.943, EP-A-842.945 y EP-A-842.944 describen que los compuestos de estas series, y otros compuestos, también inhiben sorprendentemente la adhesión de los leucocitos y son antagonistas de VLA-4.
Los documentos EP-A-903.353, EP-A-905.139, EP-A-918.059, WO-99/23063, WO-A-99/24398, WO-A-99/
54321, WO-A-99/60015 y WO-A-99/69831 describen otros compuestos que inhiben la adhesión de leucocitos y son antagonistas de VLA-4. Investigaciones adicionales han demostrado que también los compuestos de la presente invención son, sorprendentemente, potentes inhibidores de la adhesión de leucocitos y antagonistas de VLA-4.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I,
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en la que
A es un enlace directo o el resto divalente alquileno (C_{1}-C_{6});
B es un resto divalente metileno, donde el resto metileno está sin sustituir o está sustituido con un resto de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}) y cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{4});
E es R^{10}CO, HO-CH_{2} o R^{8}CO-O-CH_{2};
R es hidrógeno, metilo o etilo, donde todos los restos R son independientes uno de otro y los restos R pueden ser iguales o diferentes;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10}) que puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido con flúor;
R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido, aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{8}) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido en el resto fenilo;
R^{10} es hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el resto arilo, aril (C_{6}-C_{10})-oxi opcionalmente sustituido, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{13} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido con flúor;
R^{30} es uno de los restos R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} y R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31};
R^{31} es el resto divalente -R^{33}-R^{34}-R^{35}-, donde R^{35} está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I;
R^{32} es arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido;
R^{33} es un enlace directo o un resto alquileno (C_{1}-C_{4}) divalente;
R^{34} es un resto arileno (C_{6}-C_{10}) divalente, opcionalmente sustituido;
R^{35} es un enlace directo o un resto alquileno (C_{1}-C_{4}) divalente;
e y h, independientemente uno de otro, son 0 ó 1;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente toleradas.
Cuando los restos o los sustituyentes aparecen más de una vez en los compuestos de fórmula I, de manera general, e independientemente uno de otro, pueden tener los mismos significados y ser iguales o diferentes. Si los restos están constituidos por dos o más componentes tales como, por ejemplo, arilalquilo, el enlace libre a través del cual está unido el resto, se localiza en el componente que se especifica a la derecha del nombre, esto es, en el caso del resto arilalquilo, sobre el grupo alquilo al que está unido un grupo arilo como sustituyente.
Los restos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto se aplica también cuando llevan sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros restos, por ejemplo en restos alcoxi, restos alcoxicarbonilo o restos arilalquilo. Ejemplos de restos alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo, neopentilo, neohexilo, 2,3,5-trimetilhexilo, sec-butilo, terc-butilo y terc-pentilo. Restos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo, terc-butilo (= 1,1-dimetil-etilo), n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. Si los restos alquilo están sustituidos con átomos de flúor, entonces pueden contener, salvo indicación en contrario, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de flúor. Por ejemplo, un grupo metilo en un resto alquilo sustituido con flúor puede estar presente como un grupo trifluorometilo. Ejemplos de restos alquilo sustituidos con flúor son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y heptafluoroisopropilo.
Los restos alquileno (= restos alcanodiílo), es decir restos divalentes que se derivan de un alcano, también pueden ser de cadena lineal o ramificada. Pueden estar unidos a través de cualquier posición deseada. Ejemplos de restos alquileno son los restos divalentes que corresponden a los restos monovalentes mencionados anteriormente, por ejemplo metileno, etileno (= 1,2-etileno o 1,1-etileno), trimetileno (= 1,3-propileno), tetrametileno (= 1,4-butileno), pentametileno, hexametileno o metileno o etileno que está sustituido con restos alquilo. Ejemplos de grupos metileno sustituidos son los grupos metileno que llevan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo n-hexilo o dos grupos metilo como sustituyentes. El etileno sustituido puede estar sustituido en uno u otro de los átomos de carbono o en ambos.
Ejemplos de restos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo, que también pueden estar sustituidos, por ejemplo, con uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro, restos alquilo (C_{1}-C_{4}) iguales o diferentes. Ejemplos de restos cicloalquilo sustituidos son 4-metilciclohexilo y 2,3-dimetilciclopentilo.
Ejemplos de grupos arilo (C_{6}-C_{14}) son fenilo, naftilo incluido 1-naftilo y 2-naftilo, bifenililo incluidos 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo y fluorenilo; ejemplos de grupos arilo (C_{6}-C_{10}) son 1-naftilo, 2-naftilo y fenilo. Los restos bifenilo, restos naftilo y, en particular, restos fenilo, son los preferidos como restos arilo. Los restos arilo, en particular los restos fenilo, pueden estar sin sustituir o estar sustituidos una o más veces, por ejemplo, una, dos, tres o cuatro veces, con restos iguales o diferentes. Los restos arilo sustituidos, en particular restos fenilo, están preferiblemente sustituidos con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), en particular alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como metilo; alcoxi (C_{1}-C_{8}), en particular alcoxi (C_{1}-C_{4}) tal como metoxi; alcoxi (C_{1}-C_{8}), en particular alcoxi (C_{1}-C_{4}), que está sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor; tal como trifluorometoxi; halógeno; nitro, amino; trifluorometilo; hidroxilo; hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), tal como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo; metilendioxi; dimetilmetilendioxi; etilendioxi; formilo; acetilo; ciano; hidroxicarbonilo; aminocarbonilo; alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo; fenilo; fenoxi; bencilo; benciloxi y tetrazolilo.
En los restos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar localizado en la posición 2, la posición 3 o la posición 4. El fenilo que está sustituido dos veces puede contener los sustituyentes en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5. En los restos fenilo que están sustituidos tres veces, los sustituyentes pueden estar localizados en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6, la posición 2,3,6 o la posición 3,4,5.
Ejemplos de restos fenilo sustituidos son 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-(n-butil)fenilo, 3-(n-butil)fenilo, 4-(n-butil)fenilo, 2-isobutilfenilo, 3-isobutilfenilo, 4-isobutilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-(n-butoxi)fenilo, 3-(n-butoxi)fenilo, 4-(n-butoxi)fenilo, 2-isobutoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 2-terc-butoxifenilo, 3-terc-butoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-yodofenilo, 4-yodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-bis(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, etc. Sin embargo, en los restos fenilo sustituidos se pueden presentar, en cualquier combinación deseada y adecuada, sustituyentes diferentes tales como, por ejemplo, en los restos 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4,5-metilendioxifenilo, 3-fluoro-4,5-etilendioxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, etc.
Las anteriores explicaciones se aplican de manera correspondiente a los restos arilo sustituidos en grupos tales como, por ejemplo, arilalquilo, etc. Ejemplos de restos arilalquilo son 1- y 2-naftilmetilo, 2-, 3- y 4-bifenililmetilo y 9-fluorenilmetilo y, en particular, bencilo, pudiendo todos ellos estar también sustituidos. Ejemplos de restos arilalquilo sustituidos son restos bencilo y restos naftilmetilo que están sustituidos en el resto arilo con uno o más restos alquilo (C_{1}-C_{8}), en particular restos alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo 2-, 3- y 4-metilbencilo, 4-isobutilbencilo, 4-terc-butilbencilo, 4-octilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, pentametilbencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metilnaft-1-ilmetilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metilnaft-2-ilmetilo; restos bencilo y restos naftilmetilo que están sustituidos en el resto arilo con uno o más restos alcoxi (C_{1}-C_{8}), en particular restos alcoxi (C_{1}-C_{4}), por ejemplo 4-metoxibencilo, 4-neopentiloxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 2,3,4-trimetoxibencilo, 3,4-metilendioxibencilo; restos trifluorometoxibencilo; restos nitrobencilo, por ejemplo 2-, 3 y 4-nitrobencilo; restos halobencilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-cloro y 2-, 3- y 4-fluorobencilo, 3,4-diclorobencilo y pentafluorobencilo; restos trifluorometilbencilo, por ejemplo 3- y 4-trifluorometilbencilo y 3,5-bistrifluorometilbencilo. Sin embargo, los restos arilalquilo sustituidos también pueden contener sustituyentes que son diferentes uno de otro. En general, se da preferencia a los compuestos de fórmula I que no contienen más de dos grupos nitro en la molécula.
Las anteriores explicaciones en relación con los restos arilo monovalentes se aplican, de manera correspondiente, a los restos arileno divalentes, es decir restos divalentes que se derivan de compuestos aromáticos. Los restos arileno pueden estar unidos a través de cualquiera de las posiciones deseadas. Un ejemplo de restos arileno son los restos fenileno que incluyen 1,4-fenileno, 1,3-fenileno y 1,2-fenileno.
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Heteroarilo representa un resto de un sistema aromático monocíclico o policíclico que tiene de 5 a 14 miembros en el anillo y que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos como miembros del anillo. Ejemplos de heteroátomos del anillo son nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando están presentes varios heteroátomos, pueden ser iguales o diferentes. Los restos heteroarilo pueden estar sin sustituir o monosustituidos o polisustituidos, por ejemplo, sustituidos una, dos o tres veces con sustituyentes iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), en particular alquilo (C_{1}-C_{4}); alcoxi (C_{1}-C_{8}), en particular alcoxi (C_{1}-C_{4}); alcoxi (C_{1}-C_{8}), en particular alcoxi (C_{1}-C_{4}) que está sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor; halógeno; nitro; amino; trifluorometilo; hidroxilo; hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo; metilendioxi, dimetilmetilendioxi; etilendioxi; formilo; acetilo; ciano; hidroxicarbonilo; aminocarbonilo; alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo; fenilo; fenoxi; bencilo; benciloxi y tetrazolilo. Preferiblemente, heteroarilo representa un resto aromático monocíclico o bicíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre y que pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo; Preferiblemente, en particular heteroarilo representa un resto aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10, y en particular representa un resto aromático monocíclico de 5 y 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3, en particular 1 ó 2 heteroátomos en el anillo, iguales o diferentes, de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre y que pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo.
Ejemplos de compuestos principales de heterociclos, de los que se pueden derivar un resto heteroarilo, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina y \beta-carbolina y los derivados de estos heterociclos condensados con benceno, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano. De manera general, los heterociclos nitrogenados también se pueden presentar como N-óxidos o como sales cuaternarias.
Ejemplos de restos heterocíclicos que pueden representar heteroarilo son 2- ó 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por ejemplo 4- ó 5-fenil-2-pirrolilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 4-imidazolilo, metilimidazolilo, por ejemplo 1-metil-2-, -4- ó -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- ó 4-piridil-N-óxido, 2-pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, indolilo, 2-, 3- ó 5-indolilo, 2-indolilo sustituido, por ejemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benciloxi-, 5-cloro- ó 4,5-dimetil-2-indolilo, 1-bencil-2- ó 3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta[b](5-pirrolilo), 2-, 3- ó 4-quinolilo, 1-, 3- ó 4-isoquinolilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinol-3-ilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo y 2-benzotiazolilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro.
En una realización de la invención, el sustituyente en un resto metileno sustituido que se representa por B contiene un resto cíclico como en el caso en que el sustituyente se elige de cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{4}). En otra realización de la invención, el sustituyente en un resto metileno sustituido que se representa por B es acíclico como en el caso en que el sustituyente es alquilo (C_{1}-C_{8}). Los sustituyentes alquilo acíclicos saturados pueden contener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 átomos de carbono. Como se ha explicado anteriormente, estos restos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de sustituyentes que pueden ser portados por el resto metileno que se representan por B son, en particular, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, neopentilo, neohexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 2-ciclohexiletilo.
Los grupos funcionales en los compuestos de fórmula I, pueden estar presentes en forma protegida. Grupos protectores adecuados se describen en Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nº 3, páginas 14 a 23, y en Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nº 1, páginas 23 a 35. Se pueden mencionar, en particular, los siguientes: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO_{2}), Z(Hal_{n})_{1}, Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butilo, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de fórmula I son, en particular, sales farmacéuticamente utilizables o sales no tóxicas. Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos tales como grupos ácidos carboxílicos pueden, por ejemplo, estar presentes como sales de metales alcalinos o sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, o como sales de amonio, tales como sales con iones amonio cuaternario fisiológicamente toleradas y sales de adición de ácidos con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente toleradas, tales como metilamina, etilamina, trietilamina, 2-hidroxietilamina, tris(2-hidroxietil)amina, \alpha,\alpha,\alpha-tris(hidroximetil)metilamina (trometamina) o aminoácidos, en particular aminoácidos básicos. Las sales compuestas de un compuesto ácido de fórmula I y una amina orgánica pueden contener los dos componentes en la relación 1:1 o aproximadamente 1:1 o también en otra relación, por ejemplo en una relación de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:4 (1 molécula de fórmula I por 0,5 a 4 moléculas de la amina), en particular en una relación de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2 (1 molécula de fórmula I por 0,5 a 2 moléculas de la amina).
Compuestos de fórmula I, que contienen grupos básicos, por ejemplo un grupo amino o un grupo piridilo pueden, por ejemplo, estar presentes como sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Los compuestos que contienen tanto grupos ácidos como grupos básicos pueden también estar presentes en forma de sales internas, iones híbridos o betaínas, que también pueden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Las sales se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula I utilizando métodos habituales que son conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de fórmula I con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o diluyente, o a partir de otras sales por medio de intercambio aniónico o intercambio catiónico. La presente invención también abarca sales de compuestos de fórmula I que no son adecuadas directamente para uso como fármacos debido a su inferior tolerabilidad fisiológica pero que se pueden utilizar, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para preparar sales toleradas fisiológicamente.
Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en formas estereoisómeras. Cuando los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros de asimetría, puede presentarse, independientemente una de otra, la configuración S o la configuración R, o una mezcla RS, en cada uno de los centros asimétricos. La invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de fórmula I, por ejemplo enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las relaciones. Así, la invención se refiere a enantiómeros en forma pura o sustancialmente pura para un enantiómero, la antípoda levorrotatoria así como la antípoda dextrorrotatoria, y a enantiómeros en forma de racematos o en forma de mezclas de los dos enantiómeros en cualquier relación. La invención también se refiere a diastereómeros en forma pura o sustancialmente pura para cada diastereómero y en forma de mezclas en cualquier relación. Cuando está presente la isomería cis/trans, la invención se refiere tanto a la forma cis como a la forma trans y a mezclas de estas formas en todas las relaciones. Si se desea, se pueden preparar esteroisómeros individuales utilizando sustancias de partida estereoquímicamente homogéneas en la síntesis, por medio de síntesis estereoselectiva, o por separación de una mezcla utilizando los métodos habituales, por ejemplo por medio de cromatografía o cristalización, incluida la cromatografía sobre fases quirales en el caso de una separación de enantiómeros. Cuando resulte apropiado, se puede realizar una modificación antes de separar los estereoisómeros. Una mezcla estereoisómera puede separarse a nivel de los compuestos de fórmula I o a nivel de una sustancia de partida o de un intermedio durante el curso de la síntesis.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden contener átomos de hidrógeno móviles, es decir estar presentes en varias formas tautómeras. La presente invención se refiere a todos los tautómeros de los compuestos de fórmula I. La presente invención abarca además solvatos de los compuestos de fórmula I, tales como hidratos y aductos con alcoholes. Los compuestos de la fórmula I pueden formar derivados, tales como ésteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente tolerados, y también metabolitos activos. Profármacos de los compuestos de fórmula I no son necesariamente activos farmacológicamente in vitro pero se convierten in vivo, en condiciones fisiológicas, en compuestos activos de fórmula I. Los expertos en la técnica están familiarizados con los profármacos adecuados para los compuestos de fórmula I, es decir derivados químicamente modificados de los compuestos de fórmula I que poseen propiedades que han sido mejoradas de una manera deseada. Se pueden encontrar detalles adicionales en relación con los profármacos, por ejemplo, en Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; o H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Unos profármacos que son especialmente adecuados para los compuestos de fórmula I son los profármacos éster de los grupos de ácido carboxílico, los profármacos amida de grupos ácido carboxílico y los profármacos alcohol de grupos ácido carboxílico así como los profármacos acilo y profármacos carbamato de grupos que contienen nitrógeno acilable tales como grupos amino. En los profármacos acilo o profármacos carbamato, un átomo de hidrógeno que está localizado en un átomo de nitrógeno se reemplaza por un grupo acilo o un grupo carbamato. Grupos acilo y grupos carbamato adecuados para los profármacos acilo y profármacos carbamato son, por ejemplo, los grupos R^{p}-CO y R^{pa}O-CO-, en donde R^{p} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{18}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), cicloalquil (C_{3}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo (C_{6}-C_{14}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{8}), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{8}), y R^{pa} tiene los significados dados para R^{p} con la excepción de hidrógeno. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que el grupo E es hidroximetilo, y que presentan un antagonismo de VLA-4 in vivo, son profármacos de los compuestos de fórmula I en la que el grupo E es hidroxicarbonilo. Ejemplos de profármacos éster y profármacos amida que se pueden mencionar son los ésteres de alquilo (C_{1}-C_{4}) tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres n-propílicos, ésteres isopropílicos, ésteres n-butílicos y ésteres isobutílicos, ésteres alquílicos sustituidos tales como ésteres hidroxialquílicos, ésteres aciloxialquílicos, ésteres aminoalquílicos, ésteres acilaminoalquílicos y ésteres dialquilaminoalquílicos, amidas sin sustituir y N-alquil (C_{1}-C_{4})-amidas, tales como metilamidas o etilamidas.
Los elementos estructurales individuales en los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención tienen preferiblemente los siguientes significados, que pueden ser independientes unos de otros. Los restos que se dan más de una vez pueden poseer los significados independientemente uno de otro y pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, el grupo R^{13} en el resto divalente R^{1}-A-C(R^{13}) tiene los significados mencionados anteriormente, pero es diferente de hidrógeno. Ejemplos de grupos R^{1}-A-C(R^{13}) específicos de este tipo son los restos divalentes di-(alquil (C_{1}-C_{4}))-metileno (es decir (alquil (C_{1}-C_{4})_{2}-C<), tal como dimetilmetileno o bis(trifluorometil)metileno (es decir (CH)_{3})_{2}C< o (CF_{3})_{2}C<) o (metil)(fenil)metileno (que es (CH_{3})(C_{6}H_{5})C<). Compuestos de la fórmula I en la que R^{1}-A-C(R^{13}) tiene un significado distinto de CH_{2} forman un grupo de compuestos preferidos.
Preferiblemente, A es un enlace directo o el resto divalente alquileno (C_{1}-C_{4}). Un resto preferido R^{1}-A es el resto alquilo (C_{1}-C_{4}), siendo posible que el resto alquilo (C_{1}-C_{4}) esté sustituido con uno o más átomos de flúor y, por ejemplo, sea un resto metilo o un resto trifluorometilo.
Preferiblemente, B es un resto metileno (CH_{2}) que está sustituido como se describe antes. Si un resto metileno que se representa por B está sustituido, el sustituyente alquilo (C_{1}-C_{8}), es decir alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 átomos de carbono, es en particular alquilo (C_{1}-C_{6}) y el sustituyente cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{4}) es en particular cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{2}).
Preferiblemente, E es R^{10}CO.
Preferiblemente, R^{3} es, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{8}), en particular alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo metilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, o es arilo (C_{6}-C_{10}), en particular fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido.
Preferiblemente, R^{10} es hidroxilo o alcoxi (C_{1}-C_{8}), por ejemplo hidroxilo o alcoxi (C_{1}-C_{6}).
Restos alquilo preferidos que representan R^{13} son el resto metilo y el resto trifluorometilo. Preferiblemente, R^{13} es alquilo (C_{1}-C_{6}), de modo particularmente preferible alquilo (C_{1}-C_{4}), pudiendo estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo metilo o trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{30} es R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}, en particular R^{32}NH-CO-NH-R^{31}.
Un resto preferido que representa R^{32} es fenilo no sustituido o fenilo que está sustituido con uno o más, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes mencionados anteriormente que pueden estar presentes en grupos arilo, por ejemplo con sustituyentes alquilo tales como metilo.
Preferiblemente, R^{33} es un enlace directo o un resto alquileno (C_{1}-C_{2}) divalente, de modo particularmente preferido un enlace directo.
R^{34} es, por ejemplo, fenileno no sustituido o fenileno que está sustituido que está sustituido con uno o más, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes mencionados anteriormente que pueden estar presentes en grupos arilo, por ejemplo con sustituyentes alcoxi tales como metoxi o trifluorometoxi. Preferiblemente, en un resto fenileno que se representa por R^{34}, los restos R^{33} y R^{35} están en la posición 1,3 o en la posición 1,4 unos respecto de otros, en particular en la posición 1,4.
Preferiblemente, R^{35} es un enlace directo o un resto alquileno (C_{1}-C_{2}) divalente, de modo particularmente preferido un resto alquileno (C_{1}-C_{2}), en particular metileno o 1,2-etileno.
Preferiblemente, R^{31} es un resto divalente -R^{33}-R^{34}-R^{35}-R^{36}-, en donde uno o más de los restos R^{33}, R^{34} y R^{35} tienen significados preferidos. Preferiblemente, R^{31} es el resto divalente arilen (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{2}) que está opcionalmente sustituido en el resto arileno, en el que el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I. De modo especialmente preferido, R^{31} es el resto divalente fenilenmetilo (-C_{6}H_{4}-CH_{2}-), en particular el resto -(1,4-fenilen)metilo-, en donde el grupo metilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I y en donde el resto fenileno está sin sustituir o monosustituido o polisustituido como se ha descrito anteriormente, por ejemplo con alcoxi tal como metoxi o trifluorometoxi.
Se da preferencia a que e sea 0 y h sea 1. En una realización de la invención e es 1 y h es 0. En esta realización, el grupo -NR-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h} en la fórmula I es preferiblemente el grupo -NH-CH(R^{3})-CH_{2}-E.
Son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en que uno o más de los restos tienen significados preferidos o tienen uno o más significados específicos en sus definiciones, siendo un objeto de la invención todas las combinaciones de significados preferidos y/o significados específicos.
Se da preferencia a los compuestos de fórmula I en la que
A es un enlace directo;
B es un resto metileno divalente que está sustituido con isobutilo o ciclopropilmetilo;
E es R^{10}CO o HO-CH_{2};
R es hidrógeno;
R^{1} es metilo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido, aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{10} es hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el resto arilo, aril (C_{6}-C_{10})-oxi opcionalmente sustituido, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{13} es metilo o trifluorometilo;
R^{30} es uno de los restos R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} y R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31};
R^{31} es el resto divalente fenilenmetilo que está opcionalmente sustituido en el resto fenilo, donde el grupo metilo del resto fenilenmetilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I;
e es 0 y h es 1;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente toleradas.
En general, se da preferencia a compuestos de fórmula I que están presentes en configuración uniforme, o en configuración esencialmente uniforme, en uno o más centros quirales, por ejemplo en el átomo de carbono que lleva el resto R^{3} y/o en el centro del anillo de imidazolidina en la fórmula I que porta el grupo R^{13}, siempre que estén adecuadamente sustituidos para ser quirales. Es decir, se da preferencia a los compuestos que se presentan de forma uniforme o esencialmente uniforme, en configuración R o configuración S en uno o más centros quirales, pero que no se presentan como una mezcla RS. Sin embargo, los centros quirales individuales en estos compuestos de fórmula I pueden presentar la configuración R o la configuración S, independientemente unos de otros, y pueden tener las mismas configuraciones o diferentes configuraciones.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, por aminación reductora de un compuesto de fórmula II
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con un compuesto de fórmula III,
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donde en las fórmulas II y III los grupos A, B, E, R, R^{1}, R^{3}, R^{13} y R^{30} y e y h se definen como se ha especificado anteriormente, o pueden estar presentes otros grupos funcionales en estos grupos en forma protegida o en forma de precursores, y donde G es el grupo aldehído CHO. Cuando se van a preparar compuestos de fórmula I en que un grupo es un grupo derivado de ácido carboxílico o contiene dicho grupo, el grupo respectivo en los compuestos de fórmula III, puede ser inicialmente un grupo hidroxicarbonilo que está presente en forma protegida o que contiene dicho grupo, y el grupo final deseado se sintetiza sólo posteriormente en una o más etapas adicionales. Los precursores de grupos funcionales son grupos que pueden convertirse en el grupo funcional deseado utilizando los métodos de síntesis habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo nitro puede convertirse en un grupo amino por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica y puede considerarse que es un precursor de un grupo amino o de un grupo que pueda obtenerse a partir del grupo amino por medio de reacciones adicionales. Un grupo ciano, que puede convertirse por reducción en un grupo aminometilo, o por hidrólisis en un grupo carboxamido o un grupo ácido carboxílico, se puede considerar como un precursor de estos grupos. Un grupo alcohol que se puede oxidar para dar un grupo aldehído o un grupo cetona se puede considerar como un precursor de estos grupos. Sin embargo, un precursor de un grupo también puede ser un grupo a partir del cual pueda sintetizarse una parte grande de la molécula diana en varias etapas de reacción que se llevan a cabo subsiguientemente. Ejemplos de grupos protectores que se unen a la molécula antes de llevar a cabo una reacción o una secuencia de reacciones, y que seguidamente se separan, son los mencionados anteriormente.
Los amino-compuestos de fórmula III están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar por métodos clásicos bien conocidos o por analogía con estos métodos, a partir de compuestos de partida que están disponibles comercialmente o que se pueden obtener como se describe en la bibliografía o por analogía a los procedimientos descritos en la bibliografía. Por ejemplo, se pueden preparar ácidos 3-aminopropiónicos 3-sustituidos de fórmula III ópticamente activos o sus ésteres, en particular los ésteres 3-aril-3-aminopropiónicos, a partir de los correspondientes ácidos acrílicos 3-sustituidos, que se pueden obtener a partir de los correspondientes aldehídos. Los ácidos acrílicos 3-sustituidos pueden, por ejemplo, convertirse en los cloruros de ácido con cloruro de oxalilo, y estos cloruros de ácido pueden convertirse con alcoholes en los ésteres, por ejemplo en los ésteres terc-butílicos utilizando terc-butanol. Con el fin de introducir el grupo amino, puede realizarse después una reacción con la sal de litio de una amina ópticamente activa, por ejemplo la sal de litio de (R)-(+)-N-bencil-N-(1-feniletil)amina, y subsiguientemente el grupo bencilo y el grupo feniletilo en el 3-(N-bencil-N-(1-feniletil)amino)propionato de terc-butilo 3-sustituido resultante puede separarse por medio de hidrogenación catalítica (véase S. G. Davies et al., Tetrahedron. Asymmetry 2, 183 (1991) y J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129, (1994)). Para preparar compuestos de fórmula III en la que E representa el grupo hidroximetilo CH_{2}OH o un grupo hidroximetilo eterificado, es posible emplear en la reacción de condensación 3-aminopropanoles 3-sustituidos o sus éteres, que se pueden obtener a partir de los ácidos 3-aminopropiónicos 3-sustituidos o sus ésteres por reducción del grupo ácido o del grupo éster, por ejemplo a partir del éster etílico o el éster terc-butílico utilizando hidruro de litio y aluminio o hidruro de litio y aluminio/tricloruro de aluminio.
Las aminaciones reductoras de los compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III se pueden llevar a cabo en condiciones clásicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, J. Martínez et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1874; L. Kosynkina et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5173; T. Kolter et al., Liebigs Ann. 1995, 625). Aparte de utilizar hidruros complejos, tales como cianoborohidruro de sodio, la reducción del intermedio imina que se forma inicialmente en la reacción de aminación reductora a partir del aldehído y la amina, también puede efectuarse, por ejemplo, utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador metálico tal como paladio/carbono activo. Como ya se ha dicho de manera general, cuando se realiza la reacción de aminación reductora puede ser ventajoso o necesario que los grupos funcionales sean protegidos con grupos protectores, que después se eliminan de manera adecuada una vez terminada la reacción.
Los compuestos de fórmula II, en la que G representa el grupo aldehído CHO, se pueden obtener a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos o a partir de derivados de los correspondientes ácidos carboxílicos, es decir a partir de los correspondientes compuestos de fórmula IV
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en la que G' representa el grupo ácido carboxílico COOH o un derivado del grupo ácido carboxílico, por ejemplo un grupo éster, tal como un grupo éster alquílico (C_{1}-C_{6}), un grupo amido adecuado, y los demás grupos tienen los significados dados anteriormente para la fórmula II. Un ácido carboxílico de fórmula IV, o un éster del mismo, puede primero reducirse para dar el alcohol, es decir un compuesto de fórmula IV que contiene un grupo hidroximetilo CH_{2}OH en lugar del grupo G', por ejemplo utilizando hidruro de litio y aluminio, y el alcohol resultante puede oxidarse subsiguientemente para dar el aldehído, por ejemplo utilizando el método de Swern en presencia de dimetilsulfóxido. En otro procedimiento para preparar los aldehídos, los compuestos de fórmula IV en la que G' representa hidroxicarbonilo, por ejemplo, se hacen reaccionar con N-metoxi-N-metilamina aplicando métodos clásicos para preparar amidas, para dar las correspondientes N-metoxi-N-metilamidas (amidas de Weinreb) que subsiguientemente se reducen a los aldehídos, por ejemplo utilizando hidruro de litio y aluminio (véase, por ejemplo, J.-A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis 1983, 676). Como ya se ha establecido de manera general, también en estas reacciones puede ser ventajoso o necesario que los grupos funcionales sean protegidos con grupos protectores que después se eliminan de manera convencional una vez terminada la reacción, o que los grupos funcionales estén presentes en formas de precursores.
Compuestos de fórmula IV se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar inicialmente compuestos de fórmula V
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en una reacción de Bucherer, por ejemplo utilizando carbonato de amonio y cianuro de potasio, para dar compuestos de fórmula VI
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donde, en las fórmulas V y VI, los grupos R^{1}, R^{13} y A se definen como se ha especificado anteriormente. Compuestos de fórmula VII,
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en la que R^{1}, R^{13}, A y B se definen como se ha especificado anteriormente y G' representa alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o hidroxicarbonilo, se pueden obtener después, por ejemplo, haciendo reaccionar inicialmente los compuestos de fórmula IV con un reactivo alquilante que introduce el resto -B-G' en la molécula. La subsiguiente reacción de compuestos de fórmula VII con un reactivo de fórmula R^{30}-LG, en la que R^{30} tiene los significados mencionados anteriormente y LG representa un grupo saliente sustituible por un nucleófilo, por ejemplo halógeno, tal como cloro o bromo, sulfoniloxi, tal como tosiloxi, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi opcionalmente sustituido o un grupo saliente heterocíclico tal como imidazolilo, conduce entonces a los correspondientes compuestos de fórmula IV en la que G' representa alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o hidroxicarbonilo.
De manera general, también puede ser ventajoso, dependiendo de los significados del resto R^{30} y de los demás restos, no utilizar el reactivo R^{30}-LG para introducir el resto final R^{30} directamente en la molécula, sino, en lugar de ello, sintetizar el res-to R^{30} sobre el anillo de imidazolidina después de haber conectado un precursor del grupo R^{30} al anillo de imidazolidina. Esto puede hacerse, por ejemplo, en la fase de un compuesto de fórmula VII o en la fase de otro intermedio en la síntesis. A título de ejemplo, esta estrategia se describe más adelante utilizando compuestos en los que R^{30} representa el grupo urea R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}. Los compuestos de fórmula IV en la que R^{30} representa R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} se pueden preparar de acuerdo con esta estrategia, por ejemplo haciendo reaccionar inicialmente un compuesto de fórmula VII con un reactivo de fórmula PG-N(R)-R^{31}-LG, en la que LG representa un grupo saliente sustituible por un nucleófilo como se ha explicado anteriormente, para dar un compuesto de fórmula VIII
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en la que PG representa un grupo protector de amino, por ejemplo terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y en la que, salvo indicación en contrario, se aplicarán los significados dados anteriormente para los compuestos de fórmula VII y I. Una vez que se ha eliminado el grupo protector PG, los compuestos de fórmula IV, en la que R^{30} representa R^{32}NH-CO-N(R)-R^{31}, se obtienen después haciendo reaccionar el grupo amino resultante -NHR con un isocianato de fórmula R^{32}-N=C=O. Los compuestos de fórmula IV, en la que R^{30} representa R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}, se obtienen empleando en la reacción, por ejemplo, un cloruro de carbamoílo de fórmula R^{32}(R)N-CO-Cl. De manera correspondiente, pueden obtenerse derivados de tiourea análogos utilizando isotiocianatos y cloruros de tiocarbamoílo. Al igual que los compuestos de fórmula VIII, también es posible preparar, y emplear en etapas de reacción subsiguientes, compuestos en los que en la fórmula VIII el grupo PG-N(R)- ha sido reemplazado por un grupo que constituye un precursor de un grupo amino y que después se convierte en un grupo amino en una etapa de reacción subsiguiente. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar inicialmente un compuesto de fórmula VII con un compuesto nitro de fórmula O_{2}N-R^{31}-LG o un compuesto ciano de fórmula NC-R^{31}-LG para dar un compuesto correspondiente al compuesto de fórmula VIII, en la que el grupo nitro o el grupo ciano se puede convertir, por ejemplo por hidrogenación catalítica, en un grupo amino, grupo amino que puede convertirse después en el grupo diana deseado, por ejemplo utilizando un isocianato de fórmula R^{32}-N=C=O para dar un derivado de urea en el que R^{30} representa R^{32}NH-CO-NH-R^{31}, o también utilizando otros compuestos. Esta estrategia puede utilizarse para sintetizar un gran número de otros compuestos de fórmula I, siendo siempre las reacciones que han de efectuarse métodos clásicos que son familiares para los expertos en la técnica.
En general, las etapas individuales realizadas para preparar los compuestos de fórmula I se pueden llevar a cabo utilizando métodos conocidos per se que son familiares para los expertos en la técnica o análogos a dichos métodos. Como ya se ha explicado aquí, dependiendo del caso particular, puede ser apropiado en todas las etapas implicadas en la síntesis de los compuestos de fórmula I bloquear temporalmente grupos funcionales que podrían ser capaces de conducir a reacciones secundarias o reacciones no deseadas, utilizando una estrategia de grupos protectores adaptada a la ruta sintética, como es bien conocido por los expertos en la técnica. La estrategia explicada anteriormente de no introducción de grupos funcionales directamente en la molécula en su forma final, sino, en vez de ello, introducir inicialmente precursores en la molécula y después sintetizar el grupo funcional final en la fase de un intermedio puede aplicarse también, como ya se ha mencionado, a otras partes de la molécula de fórmula I de manera correspondiente, por ejemplo para el grupo R^{3}.
Compuestos de fórmula I también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII,
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en la que A, R^{1}, R^{13} y R^{30} son como se ha especificado anteriormente, y G'' es, por ejemplo, un grupo éster tal como alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, con un isocianato o isotiocianato de fórmula XIII
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en la que B se define como se ha especificado anteriormente para la fórmula I y U es isocianato, y Q es un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) tal como metoxi, etoxi o terc-butoxi, un grupo aril (C_{6}-C_{14})-oxi tal como fenoxi, o un grupo aril (C_{6}-C_{14})-alcoxi (C_{1}-C_{4}) tal como benciloxi. Esta reacción da como resultado un compuesto de fórmula XIV
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en la que A, B, G'', Q, R^{1}, R^{13} y R^{30} se definen como se ha especificado para las fórmulas XII y XIII, compuesto que después se cicla, bajo la influencia de un ácido o una base, para dar un compuesto de fórmula XV,
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en la que A, B, Q, R^{1}, R^{13} y R^{30} se definen como se ha especificado anteriormente. Mediante catálisis con una base, puede conseguirse la ciclación, por ejemplo, por tratamiento con hidruro de sodio en un disolvente aprótico inerte tal como dimetilformamida. Un compuesto de fórmula I se puede obtener después a partir del compuesto de fórmula XV, por ejemplo hidrolizando el grupo CO-Q para dar el ácido carboxílico COOH, convirtiendo éste en la amida de Weinreb, reduciendo la amida de Weinreb al correspondiente aldehído y efectuando seguidamente una aminación reductora utilizando un compuesto de fórmula III, como se ha descrito anteriormente para la aminación reductora de los compuestos de fórmula II. En este método de síntesis, también, puede ser conveniente que los grupos funcionales estén presentes en forma protegida o en forma de precursores.
Compuestos de fórmula I también se pueden preparar acoplando primero un compuesto de fórmula XVI,
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en la que A, R^{1} y R^{13} tienen los significados mencionados anteriormente, y PG es un grupo protector de amino, tal como un grupo benciloxicarbonilo, utilizando un método clásico para formar un enlace amido, a un compuesto de fórmula XVII,
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en la que B tiene el significado mencionado anteriormente y el grupo COQ' es un grupo ácido carboxílico protegido, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo tal como terc-butoxicarbonilo, para dar un compuesto de fórmula XVIII
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en la que R^{1}, R^{13}, A, B, PG y COQ' tienen los significados mencionados anteriormente. El grupo protector PG en el compuesto de fórmula XVIII puede eliminarse después selectivamente del grupo amino, por ejemplo por medio de una hidrogenación en el caso de un grupo benciloxicarbonilo, y puede efectuarse un cierre de anillo, introduciendo un grupo carbonilo, para dar un compuesto de fórmula XIX,
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en la que R^{1}, R^{13}, A, B y COQ' tienen los significados mencionados anteriormente. Puede utilizarse fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como difosgeno o trifosgeno, por ejemplo, para introducir el grupo carbonilo. Como una etapa intermedia en la conversión del compuesto de fórmula XVIII en el compuesto de fórmula XIX, por ejemplo, puede aparecer un isocianato o prepararse deliberadamente. La conversión del compuesto de fórmula XVIII en el compuesto de fórmula XIX puede tener lugar en una o más etapas. Por ejemplo, la ciclación que se efectúa después de haber sido introducido el grupo carbonilo puede llevarse a cabo, al igual que las ciclaciones descritas anteriormente, separadamente en presencia de una base tal como hidruro de sodio. Los compuestos de fórmula XVIII en la que PG es un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aril-alcoxicarbonilo o un grupo ariloxicarbonilo también se pueden convertir directamente en compuestos de fórmula XIX sin utilizar un bloque edificante sintético, tal como fosgeno, para introducir el grupo carbonilo. Si, por ejemplo, los compuestos de fórmula XVIII en la que PG es benciloxicarbonilo se tratan con una base, tal como hidruro de sodio o carbonato de sodio, es posible obtener directamente los compuestos de fórmula VII.
Los compuestos de fórmula IV en la que G' es un grupo hidroxicarbonilo COOH se pueden preparar ventajosamente a partir de compuestos de fórmula XX,
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en la que G''' es un grupo hidroxicarbonilo y A, R^{1} y R^{13} se definen como se ha especificado anteriormente, haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XX en presencia de base en exceso, por ejemplo en presencia de un exceso de n-butil-litio, con un reactivo alquilante, por ejemplo con un agente alquilante de fórmula R^{30}-LG en la que R^{30} y LG se definen como se ha especificado anteriormente, y seguidamente acidulando. Cuando se lleva a cabo esta reacción de alquilación, también puede ser conveniente que los grupos funcionales estén presentes en forma protegida o en forma de precursor. Dependiendo del significado del resto R^{30} y de los demás restos, también puede ser ventajoso en caso de esta reacción sintetizar el resto R^{30} en el anillo de imidazolidina como se ha explicado anteriormente.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar además reduciendo el grupo amido C(=O)-NR en compuestos de fórmula XXI,
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en la que A, B, E, R, R^{1}, R^{3}, R^{30}, e y h tienen los significados dados para los compuestos de fórmulas II y III, para dar el grupo amino CH_{2}-NR en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo utilizando el complejo borano-sulfuro de dimetilo. Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar utilizando métodos clásicos para formar enlaces amido, a partir de compuestos de fórmula III, o los compuestos análogos que contienen un grupo RNH en lugar del grupo H_{2}N terminal en la fórmula III, y compuestos de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}-A-C(R^{13}) es (CF_{3})_{2}C se pueden preparar, por ejemplo, convirtiendo un compuesto de fórmula VII, en la que R^{1} es trifluorometilo, A es un enlace directo y R^{13} es trifluorometilo, como se ha explicado anteriormente para los compuestos de fórmula VII, en un compuesto de fórmula IV en la que G' es alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o hidroxicarbonilo, del que puede obtenerse el correspondiente compuesto de fórmula II, en la que G es CHO, como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula VII, en la que los restos R^{1}-A- y R^{13} son trifluorometilo y G' es un grupo éster tal como alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, es decir tiene el significado de G'', se pueden preparar ventajosamente haciendo reaccionar un isonitrilo de fórmula XXII con el 2-terc-butoxi-4,4-bis(trifluorometil)-1,3-oxazabuta-1,3-dieno de fórmula XXIII para dar un compuesto de fórmula XXIV
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en las que B y G'' tienen los significados mencionados anteriormente, es decir el grupo G'' es alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, por ejemplo alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo tal como metoxi, etoxi o terc-butoxi. La reacción de los compuestos de fórmulas XXII y XXIII para dar los compuestos de fórmula XXIV se lleva a cabo ventajosamente calentando en un hidrocarburo o éter como disolvente, por ejemplo en benceno o tolueno. Los isocianuros (isonitrilos) de fórmula XXII se pueden obtener utilizando métodos clásicos conocidos por los expertos en la técnica, a partir de los correspondientes ésteres de amino-ácido de fórmula H_{2}N-B-G'', en la que B y G'' tienen los significados mencionados anteriormente. Ventajosamente, el éster de aminoácido de fórmula H_{2}N-B-G'' se convierte inicialmente, por reacción con un éster de ácido fórmico reactivo, por ejemplo formiato de cianometilo, en el éster de N-formilaminoácido de fórmula HC(=O)-NH-B-G'', que después se convierte, por ejemplo por reacción con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como difosgeno o trifosgeno, en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, en el isocianuro de fórmula XXII. El 2-terc-butoxi-4,4-bis(trifluorometil)-1,3-oxazabuta-1,3-dieno de fórmula XXIII se puede obtener, utilizando el método descrito por Steglich et al., Chemische Berichte 107 (1974), 1488, a partir de carbamato de terc-butilo (terc-butoxicarbonilamida) y hexafluoroacetona anhidra y subsiguientemente tratando el 2-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano, que se obtiene inicialmente, con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base, tal como quinolina.
Pueden utilizarse métodos clásicos para convertir los compuestos de fórmula I, en la que E es, por ejemplo, hidroxicarbonilo o hidroximetilo, en compuestos de fórmula I. Así, con el fin de preparar ésteres, por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que E es hidroxicarbonilo se pueden esterificar con alcoholes, por ejemplo en presencia de un reactivo condensante tal como carbonildiimidazol o una carbodiimida tal como DCC (diciclohexilcarbodiimida), o los compuestos de fórmula I en la que E es hidroxicarbonilo se pueden alquilar con haluros de alquilo tales como cloruros de alquilo o bromuros de alquilo, por ejemplo utilizando amidas de ácido cloroalcanoico para dar compuestos que contienen el grupo R^{8}R^{8}N-CO-alcoxi-CO-, o utilizando haluros de aciloxialquilo para dar compuestos que contienen aciloxialcoxi-CO-. Los compuestos de fórmula I en la que E es hidroxicarbonilo se pueden convertir en amidas utilizando amoníaco o aminas orgánicas en presencia de un reactivo condensante. Ventajosamente, los compuestos que contienen CO-NH_{2} también se pueden obtener en fase sólida acoplando del compuesto en el que E es COOH en presencia de un reactivo condensante tal como TOTU (tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) a resina de amida de Rink y escindiéndolo después de la resina nuevamente utilizando ácido trifluoroacético. Los compuestos de fórmula I, en la que E es el grupo hidroximetilo CH_{2}OH, se pueden eterificar o esterificar en el grupo hidroximetilo utilizando métodos clásicos. Los métodos clásicos para oxidar selectivamente alcoholes y dar aldehídos, por ejemplo utilizando hipoclorito de sodio en presencia de 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (4-acetamido-TEMPO), se pueden utilizar para convertir compuestos de fórmula I en la que E es CH_{2}OH en compuestos de fórmula I en la que E es el grupo aldehído -CHO.
Además, en relación con la preparación de los compuestos de fórmula I, pueden incorporarse aquí como referencia los contenidos completos del documento WO-A-95/14008, del documento de patente EP-A-796855 y de las solicitudes correspondientes a ella, del documento de patente EPA-918059 y de las solicitudes correspondientes a ella, y del documento WO-A-96/33976. En particular, también se hace referencia a la descripción en el documento WO-A-96/33976 en relación con la preparación de los compuestos de fórmulas VI y VII que es una parte integral de la presente descripción.
Los compuestos de fórmula I son compuestos farmacéuticamente activos valiosos que son adecuados, por ejemplo, para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas o asma. De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerados se pueden administrar como fármacos a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a seres humanos, para el tratamiento de estados de enfermedad. De manera general, tratamiento es un término que significa tanto terapia, que incluye aliviar y curar los síntomas de la enfermedad, como profilaxis o prevención de los síntomas de la enfermedad, tal como, por ejemplo, la prevención de la aparición de síntomas de enfermedades alérgicas o asmáticas o la prevención de infarto de miocardio o reinfarto de miocardio en pacientes pertinentes. Los síntomas de enfermedad pueden ser agudos o crónicos. Los compuestos de fórmula I y sus sales y derivados pueden administrarse por sí solos, en mezclas unos con otros o en forma de preparaciones farmacéuticas que permitan el uso entérico o parenteral y que comprenden, como constituyente activo, una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales y/o derivados fisiológicamente tolerados y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados para uso como fármacos, al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados para preparar fármacos para el tratamiento de las enfermedades anteriores y las que se mencionan más adelante, por ejemplo para tratar enfermedades inflamatorias, y también al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados en el tratamiento de estas enfermedades. Además, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales y/o derivados fisiológicamente tolerados y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que es uno o más o vehículos y/o aditivos o agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Los fármacos se pueden administrar por vía sistémica o local. Pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos con película, comprimidos revestidos de azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, polvos, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones o en otras formas galénicas. Sin embargo, la administración también puede efectuarse por vía vaginal o rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral o por medio de un implante, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones infundibles, microcápsulas o varillas, o por vía tópica o percutánea, por ejemplo en forma de cremas, pomadas, polvos, soluciones, emulsiones o tinturas, o de otro modo, por ejemplo en forma de sprays nasales o mezclas de aerosol. La administración parenteral de las soluciones puede efectuarse, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular o intrasinovial, o de otra manera.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se producen de una manera conocida per se, mezclándose el compuesto o los compuestos de fórmula I y/o sus sales y/o derivados fisiológicamente tolerados con vehículos inorgánicos y/u orgánicos farmacéuticamente inertes y convirtiéndolo en forma de dosificación adecuada y forma de administración. Por ejemplo, se pueden utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, polietilenglicoles, etc., para producir píldoras, comprimidos, comprimidos revestidos con azúcar y cápsulas de gelatina duras, aunque también pueden utilizarse grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, polietilenglicoles, aceites naturales o endurecidos, etc, por ejemplo, para producir cápsulas de gelatina blanda y supositorios. Ejemplos de vehículos adecuados para producir soluciones, por ejemplo soluciones inyectables, o emulsiones o jarabes son agua, alcoholes, glicerol, dioles, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Ejemplos de sustancias vehículo adecuadas para microcápsulas, implantes o varillas son copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas comprenden normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados. La cantidad de compuesto activo de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la preparación farmacéutica, también se puede incrementar la cantidad de compuesto activo.
Además de los compuestos activos y los vehículos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener sustancias o aditivos auxiliares, por ejemplo cargas, disgregantes, aglutinantes, agentes de deslizamiento, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, tintes, aromatizantes, saborizantes, espesantes, diluyentes, tampones, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto depósito, sales para alterar la presión osmótico, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden comprender dos o más compuestos de fórmula I y/o sus sales y/o derivados fisiológicamente tolerados. Además, aparte de al menos un compuesto de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados, las preparaciones farmacéuticas también pueden comprender uno o más compuestos farmacéuticos activos adicionales, por ejemplo compuestos que poseen un efecto antiinflamatorio.
Cuando los compuestos de fórmula I o las preparaciones farmacéuticas que los contienen se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede hacerse por ejemplo utilizando un spray, un atomizador, un atomizador de bomba, un dispositivo para inhalar, un inhalador con dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para administrar los compuestos de fórmula I como aerosoles pueden producirse utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para su producción, por ejemplo, pueden emplearse soluciones o dispersiones de los compuestos de fórmula I en agua, mezclas de agua y alcohol o soluciones adecuadas de cloruro de sodio, utilizando los aditivos convencionales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, mejoradores de la absorción para incrementar la biodisponibilidad, solubilizantes, agentes dispersantes y otros, y cuando sea apropiado, los propelentes de costumbre, por ejemplo fluoroclorohidrocarburos y/o fluorohidrocarburos.
Otros compuestos farmacéuticamente activos, que pueden estar presentes junto con los compuestos de fórmula I, en las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, pero con los que también pueden combinarse los compuestos de fórmula I de otros modos dentro del contexto de un tratamiento de combinación, son en particular aquellos compuestos activos que son adecuados para el tratamiento, es decir la terapia o la profilaxis, de las enfermedades mencionadas anteriormente o más adelante y para cuyo tratamiento son adecuados los compuestos de fórmula I. Ejemplos de clases de compuestos activos de este tipo que pueden mencionarse son esteroides, sustancias antiinflamatorias no esteroideas, derivados de ácido acético antiinflamatorios no esteroideos, derivados de ácido propiónico antiinflamatorios no esteroideos, antiasmáticos no esteroideos, derivados de ácido salicílico, pirazolonas, oxicames, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidores de ciclooxigenasa, inhibidores de ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), antihistamínicos, antagonistas de receptores H1 de histamina, antihistamínicos no sedantes, compuestos de oro, agonistas de \beta2, anticolinérgicos, antagonistas de muscarina, agentes hipolipémicos, agentes hipocolesterémicos, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, estatinas, derivados de ácido nicotínico, inmunosupresores, ciclosporinas, \beta-interferones, agentes terapéuticos contra tumores, agentes citostáticos, inhibidores de metástasis, antimetabolitos, derivados de ácido 5-aminosalicílico, agentes antidiabéticos, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, glitazonas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, y otros. Ejemplos de compuestos activos adecuados que pueden mencionarse son ácido acetilsalicílico, benorilato, sulfasalazina, fenilbutazona, oxifenbutazona, metamizol, mofebutazona, feprazona, celecoxib, rofecoxib, diclofenac, fentiazac, sulindac, zomepirac, tolmetina, indometacina, acemetacina, ibuprofeno, naproxeno, carprofeno, fenbufeno, indoprofeno, ketoprofeno, pirprofeno, ácido tiaprofénico, diflunisal, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, piroxicam, isoxicam, tenoxicam, ácido nicotínico, prednisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, beclometasona, budesonida, montelukast, pranlukast, zafirlukast, zileutón, ciclosporina, ciclosporina A, rapamicina, tacrolimus, metotrexato, 6-mercaptopurina, azatioprina, interferón-beta 1a, interferón-beta 1b, ácido 5-aminosalicílico, leflunomida, D-penicilamina, cloroquina, glibenclamida, glimepirida, troglitazona, metformina, acarbosa, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, colestipol, colestiramina, probucol, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, bromuro de ipatropio, clenbuterol, fenoterol, metaproterenol, pirbuterol, tulobuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetalina, ketotifeno, efedrina, bromuro de oxitropio, atropina, ácido cromoglícico, teofilina, fexofenadina, terfenadina, cetirizina, dimetindeno, difenhidramina, difenilpiralina, feniramina, bronfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, alimemezaína, antazolina, astemizol, azatadina, clemastina, ciproheptadina, hidroxizina, loratidina, mepiramina, prometazina, tripelenamina, triprolidina y otros.
Cuando se van a utilizar los compuestos de fórmula I y/o sus sales y/o derivados fisiológicamente tolerados junto con uno o más compuestos activos en un tratamiento de combinación, éste se lleva a cabo como ya se ha mencionado, por todos los compuestos activos que se están administrando en un solo preparado farmacéutico, por ejemplo un comprimido o una cápsula. La presente invención se refiere además, expresamente, a tales preparaciones farmacéuticas a las que se aplican todas las explicaciones anteriores, correspondientemente. En general, la cantidad de los compuestos activos en estas preparaciones farmacéuticas se elige de modo que esté presente una cantidad eficaz de cada uno de los compuestos activos. Sin embargo, también puede llevarse a cabo un tratamiento de combinación por los compuestos activos que están contenidos en dos o más preparaciones farmacéuticas separadas, que pueden estar presentes en un solo envase o en dos o más envases separados. Los compuestos de fórmula I y/o sus sales o derivados fisiológicamente tolerados y los demás compuestos activos pueden administrarse ya sea juntos o separados y administrarse simultáneamente o secuencialmente. La administración también se puede efectuar de modos diferentes; por ejemplo, puede administrarse un compuesto activo oralmente y el otro por inyección, inhalación o aplicación tópica.
Los compuestos de fórmula I tienen, por ejemplo, la capacidad de inhibir procesos de interacción célula-célula y procesos de interacción célula-matriz en los que desempeñan su papel las interacciones entre VLA-4 y sus ligandos. La actividad de los compuestos de fórmula I puede demostrarse, por ejemplo, en un ensayo que mide la unión de células que poseen el receptor de VLA-4, por ejemplo leucocitos, a ligandos de este receptor, por ejemplo a VCAM-1, que también pueden prepararse ventajosamente de manera recombinante para este fin. Los detalles de dicho ensayo se describen más adelante. En particular, los compuestos de fórmula I son capaces de inhibir la adhesión y migración de los leucocitos, por ejemplo la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales, adhesión que, como se ha explicado anteriormente, está controlada por medio del mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4. Aparte de su uso como agentes antiinflamatorios, los compuestos de fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerados son por tanto adecuados, de manera general, para el tratamiento, es decir para terapia y profilaxis, de enfermedades que están basadas en la interacción entre el receptor VLA-4 y sus ligandos o que pueden estar influidos por una inhibición de esta interacción, y en particular son adecuados para tratar enfermedades que, al menos en parte, están causadas por o asociadas con un grado indeseable de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos y para las cuales hay que prevenir, aliviar o curar la adhesión y/o migración de leucocitos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere también a los compuestos de fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerados para inhibir la adhesión y/o migración de leucocitos o para inhibir el receptor VLA-4, y al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados para producir fármacos para esta finalidad, es decir fármacos para tratar enfermedades en las que es indeseable el grado de adhesión de leucocitos y/o migración de leucocitos, o para tratar enfermedades en las que los procesos de adhesión dependientes de VLA-4 desempeñan un papel, y al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerados en el tratamiento de tales enfermedades.
Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar como agentes antiinflamatorios en el caso de síntomas inflamatorios que surgen a causa de una amplia variedad de causas con el fin de prevenir, reducir o suprimir las secuelas indeseables o perjudiciales de la inflamación. Los compuestos de fórmula I se utilizan, por ejemplo, para tratamiento, es decir terapia o profilaxis, de artritis, artritis reumatoide, poliartritis o enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), de lupus eritematoso sistémico, de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, tales como esclerosis múltiple, o del asma o alergias, tales como alergias de tipo retardado (alergia de tipo IV). Los compuestos son adecuados además para la cardioprotección, para la protección contra apoplejía y para la profilaxis secundaria de apoplejía y para el tratamiento, es decir la terapia o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, infarto de miocardio, reinfarto de miocardio, síndrome coronario agudo, apoplejía, restenosis, sepsis, choque séptico, diabetes, daño en trasplantes de órganos, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, crecimiento tumoral o metástasis tumoral en el caso de diversas enfermedades malignas, malaria y otras enfermedades en las que parece apropiado el bloqueo de la integrina VLA-4 y/o la influencia en la actividad de los leucocitos para producir la prevención, el alivio o la cura. Se da preferencia al uso para prevenir el infarto de miocardio o el reinfarto de miocardio o para el tratamiento, es decir para la terapia y prevención, de aterosclerosis, asma o esclerosis
múltiple.
Cuando se utilizan los compuestos de fórmula I, la dosis puede variar entre amplios límites y deberá ajustarse en cada caso individual a las circunstancias individuales, como es convencional y conocido para el médico. La dosis depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trata, del estado del paciente y del compuesto empleado, o de si se está tratando una enfermedad aguda o crónica o si se está procurando una profilaxis o si se están administrando otros compuestos activos además de los compuestos de fórmula I. En general, cuando la dosis se está administrando oralmente, es apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) para producir los resultados eficaces cuando la dosis se está administrando a un adulto de aproximadamente 75 kg de peso. Cuando se administra intravenosamente, la dosis diaria es, en general, de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. En particular, cuando se están administrando cantidades relativamente grandes, la dosis diaria puede fraccionarse en varias administraciones parciales, por ejemplo 2, 3 ó 4. Cuando es apropiado, y dependiendo de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar o disminuir la dosis diaria especificada.
Además de utilizarse como compuestos farmacéuticos activos en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de fórmula I y sus sales y derivados que son adecuados, pueden utilizarse adicionalmente para fines de diagnóstico, por ejemplo en diagnosis in vitro de muestras celulares o muestras tisulares y como agentes auxiliares o herramientas científicas en investigaciones bioquímicas en las que se desea el bloqueo de VLA-4 o influir sobre interacciones célula-célula o interacciones célula-matriz. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden utilizarse también como intermedios para preparar otros compuestos, en particular otros compuestos farmacéuticos activos, que pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula I, por ejemplo por modificación o introducción de restos o grupos funcionales, por ejemplo por esterificación, reducción, oxidación u otras transformaciones de grupos
funcionales.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Hidrocloruro de ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butírico 
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1a) Alcohol 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencílico
Se hidrogenaron 15 g (81,8 mmol) de alcohol 3-metoxi-4-nitrobencílico en 500 ml de metil-terc-butil-éter sobre 1,3 g de paladio/carbón vegetal (10%; 50% de agua) mientras enfriaba con hielo. Una vez que hubo cesado la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se añadieron 10,14 ml (81,8 mmol) de isocianato de 2-metilfenilo al filtrado en los 30 min siguientes mientras se agitaba. La mezcla de reacción se dejó estar durante una noche y el sólido precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con metil-terc-butil-éter. Rendimiento: 20,5 g (88%).
1b) Cloruro de 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencilo
Se añadieron gota a gota, enfriando con hielo, 7,65 ml (104,8 mmol) de cloruro de tionilo, a una suspensión de 15 g (52,4 mmol) del compuesto del Ejemplo 1a) en 300 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se dejó estar durante una noche y luego se vertió sobre 1.000 ml de heptano. El heptano se separó por decantación del aceite que se había separado; luego el residuo se suspendió una vez de nuevo con heptano y el heptano se separó por decantación. Este procedimiento se repitió otras dos veces. Luego, el residuo se disolvió en diclorometano y esta solución se vertió sobre 800 ml de éter diisopropílico enfriado con hielo. Esta mezcla se agitó durante 2 h mientras enfriaba con hielo, el producto se separó por filtración con succión y se lavó con éter diisopropílico. Se obtuvieron 12 g (75%) del compuesto del título después de secar sobre pentóxido de fósforo.
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1c) (S)-2-Amino-3-ciclopropilpropionato de bencilo
Se añadió una solución de hidróxido de sodio 1 N, a 0ºC, a una suspensión de 10 g (77,5 mmol) de ácido (S)-2-amino-3-ciclopropilpropiónico en 160 ml de dioxano hasta que se obtuvo un pH de 8 a 9. Después se añadieron 16,9 g (77,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo, se apartó el baño de hielo, y el pH se mantuvo a 8-9 adicionando de nuevo solución de hidróxido de sodio 1 N. Después de haber dejado estar la mezcla durante una noche, se separó el dioxano a vacío, se añadió acetato de etilo a la fase acuosa, y se separaron las fases. La fase acuosa se ajustó a pH 4,5 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo resultante se secó sobre sulfato de sodio, el agente desecante se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 1.000 ml de diclorometano, y se añadieron 53,4 ml de alcohol bencílico, 8,37 g de 4-dimetilaminopiridina y 18,8 g de DCC. Después de haber agitado la mezcla durante 6 h y haberla dejado estar durante una noche, se filtró y el filtrado se concentró y se añadieron al residuo 300 ml de ácido trifluoroacético al 90%. Después haber agitado la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min, el ácido trifluoroacético se separó a vacío y el residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (95/5). Rendimiento: 11,48 g (68%).
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1d) Ácido (S)-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropiónico
Se añadieron 321 mg de HOBT (N-hidroxibenzotriazol) y 4,75 g (23,7 mmol) de DCC a una solución de 3,82 g (23,7 mmol) de ácido 2-metoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (preparado a partir de ácido 2-amino-2-metilpropiónico y cloroformiato de metilo) y 5,2 g (23,7 mmol) del compuesto del Ejemplo 1c) en 100 ml de THF (tetrahidrofurano), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de haber dejado estar la mezcla durante una noche, se filtró, el THF se separó a vacío, el residuo se recogió en metil-terc-butil-éter y la solución se lavó dos veces, cada vez con solución saturada de NaHCO_{3} y solución acuosa de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y, después de filtrar, el disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se hidrogenó en presencia de paladio/carbón vegetal (10%; 50% de agua). El catalizador se separó por filtración y se añadieron 500 ml de agua y 10,1 g de carbonato de sodio a la fase orgánica. Después de extraer y de separar las fases, la fase acuosa se agitó a 100ºC durante 24 horas y luego se dejó estar durante una noche. Se añadieron 500 ml de ácido clorhídrico 6 N, y la fase acuosa se extrajo tres veces con metil-terc-butil-éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y, después de filtrar, se concentraron a vacío. El residuo se cristalizó utilizando éter diisopropílico y el producto se separó por filtración. Rendimiento: 2,88 g (51%).
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1e) Ácido (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-3-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropiónico
Se añadieron 9,44 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), en atmósfera de argón y a -40ºC, a una solución de 2,85 g (11,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 1d) en 60 ml de THF absoluto. Después de haber agitado la mezcla de reacción a -40ºC durante 30 min, se dejó calentar a 0ºC y se añadió una solución de 3,6 g (11,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 1b) en 20 ml de N-metil-2-pirrolidona. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se mantuvo con agitación 0ºC durante 2 h. Se añadieron 15 ml de ácido clorhídrico 1 N y el THF se separó a vacío. El residuo se vertió sobre 300 ml de metil-terc-butil-éter. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y, después de filtrar, se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Después de concentrar las fracciones del producto y liofilizarlas seguidamente, se obtuvieron 1,33 g (22%) del compuesto del título.
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1f) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropil-N-metoxi-N-metilpropionamida
Enfriando con hielo, se añadieron 1,29 g (3,93 mmol) de TOTU y 1,26 ml (7,74 mmol) de diisopropiletilamina a una solución de 2 g (3,93 mmol) del compuesto del Ejemplo 1e) y 384 mg (3,93 mmol) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 30 ml de DMF (dimetilformamida) absoluta y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se separó a vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo y la solución se lavó dos veces con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y separar el disolvente a vacío, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (7/3). La concentración de las fracciones del producto proporcionó 1,84 g (85%) del compuesto del título.
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1g) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropil- propanal
Se añadieron 160 mg (3,77 mmol) de hidruro de litio y aluminio, a -72ºC, a una solución de 1,8 g (3,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 1f) en 90 ml de THF absoluto y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Después se ajustó el pH a un valor de 4 añadiendo una solución de KHSO_{4} 0,5 M, se añadió diclorometano y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución de ácido cítrico al 5% y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y separar el disolvente a vacío, el compuesto del título bruto resultante se utilizó directamente en la reacción subsiguiente.
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1h) (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclo propilpropilamino)butirato de terc-butilo
Se añadieron 222 mg (3,54 mmol) de cianoborohidruro de sodio a una solución de 586 mg (1,18 mmol) del compuesto del Ejemplo 1g) y 378 mg (2,37 mmol) de (R)-3-aminobutirato de terc-butilo en 20 ml de THF/metanol (9/1) y 0,2 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se vertió sobre una solución de cloruro de amonio; luego la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y separar el disolvente a vacío, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (2/1). La concentración de las fracciones del producto proporcionó 263 mg (35%) del compuesto del título.
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1i) Hidrocloruro de ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butírico
Se disolvieron 259 mg (0,408 mmol) del compuesto del Ejemplo 1h) en 20 ml de ácido trifluoroacético y la solución se dejó estar a temperatura ambiente durante 3 h. Después de haber concentrado la mezcla de reacción a vacío, el residuo se trató dos veces con diclorometano y en cada caso se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (95/5/0,5/0,5). Las fracciones del producto se combinaron, el disolvente se separó a vacío, el residuo se liofilizó, se trató con 1,5 equivalentes de ácido clorhídrico 1 M y se liofilizó de nuevo otra vez. Se obtuvieron 200 mg (85%) del compuesto del título.
ES(+)-MS: 580,6 (ácido 3-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butírico + H)^{+}.
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Ejemplo 2
Hidrocloruro de (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butirato de etilo 
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22 
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El compuesto del título se preparó, por analogía con el Ejemplo 1h), a partir de 520 mg (1,06 mmol) del compuesto del Ejemplo 1g) y 304 mg (2,32 mmol) de (R)-3-aminobutirato de etilo. Rendimiento después de la conversión en el hidrocloruro: 164 mg (25%).
ES(+)-MS: 608,6 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-metilpropionato de etilo + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 3
Hidrocloruro de (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butirato de isopropilo 
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23 
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El compuesto del título se preparó, por analogía con el Ejemplo 1h), a partir de 2,62 g del compuesto del Ejemplo 1g) y 1,44 g (9,91 mmol) de (R)-3-aminobutirato de isopropilo. Después de la cromatografía del producto bruto utilizando acetato de etilo/heptano (2/1), la purificación cromatográfica por medio de HPLC preparativa y la conversión en el hidrocloruro, se obtuvieron 855 mg (26%) del compuesto del título.
ES(+)-MS: 622,7 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butirato de isopropilo + H)^{+}.
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Ejemplo 4
Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropionato de isopropilo 
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24 
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Se añadió una solución de 780 mg (3,77 mmol) de (S)-3-amino-3-fenilpropionato de isopropilo y 226 mg de ácido acético en 20 ml de metanol/ácido acético (99/1) a una solución de 1,86 g (3,77 mmol) del compuesto del Ejemplo 1g) en 50 ml de metanol/ácido acético (99/1). Se añadieron 710 mg (11,31 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Después de haber agitado la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se añadieron otros 237 mg (3,77 mmol) de cianoborohidruro de sodio y, después de otra hora, se añadieron 390 mg (1,885 mmol) de (S)-3-amino-3-fenilpropionato de isopropilo, 113 mg de ácido acético y 237 mg (3,77 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Después de haber agitado la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se añadieron otros 237 mg (3,77 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 4 con ácido clorhídrico 1 N, el metanol se separó a vacío y el residuo se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la filtración, concentración, purificación cromatográfica del residuo sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/1), purificación subsiguiente por medio de HPLC preparativa y conversión en el hidrocloruro del producto, se obtuvieron 980 mg (36%) del compuesto del título.
ES(+)-MS: 684,4 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropionato de isopropilo + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 5
Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropionato de etilo
25
5a) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropil-N-metoxi-N-metilpropionamida
Se disolvieron 250 mg (0,49 mmol) del compuesto del Ejemplo 1d), junto con 167 \mul (1,08 mmol) de diisopropilcarbodiimida y 146 mg (1,08 mmol) de HOBT, en 4 ml de diclorometano y 2 ml de acetonitrilo. Después de haberse enfriado la solución a 0ºC, se añadió una solución de 120 mg (1,23 mmol) de hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina en 1 ml de acetonitrilo y 710 \mul (1,23 mmol) de diisopropiletilamina. Después de 12 h, la mezcla de reacción se trató con solución de cloruro de amonio acuoso y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Tras la separación cromatográfica sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/1), se obtuvieron 250 mg (92%) del compuesto del título.
5b) Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropionato de etilo
Se añadieron gota a gota 335 mg (0,6 mmol) del compuesto del Ejemplo 2a) en 2 ml de THF absoluto, a -78ºC, a una suspensión de 23 mg (0,6 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 2 ml de THF absoluto. Después de 1 h a 0ºC, la mezcla de reacción se trató con solución acuosa de KHSO_{4} y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso y solución de NaHCO_{3}, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo y 234 mg (1,22 mmol) de (S)-3-amino-3-fenilpropionato de etilo se sacudieron durante 8 h en una atmósfera de hidrógeno en 20 ml de etanol en presencia de 20 mg de paladio/carbón vegetal (10%). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. Tras la purificación cromatográfica por medio de HPLC preparativa, la reacción con ácido clorhídrico acuoso y la liofilización, se obtuvieron 50 mg (12%) del compuesto del título.
ES(+)-MS: 670,4 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropionato de etilo + H)^{+}.
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Ejemplo 6
Hidrocloruro de ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropiónico
26
Se añadieron 360 \mul (0,36 mmol) de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio a 60 mg (0,09 mmol) del compuesto del Ejemplo 5 en 3 ml de metanol. Después de 12 h, la solución de la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Tras la purificación cromatográfica por medio de HPLC preparativa y la reacción subsiguiente con ácido clorhídrico acuoso y la liofilización, se obtuvieron 21 mg (34%) del compuesto del título.
ES(+)-MS: 642,2 (ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropiónico + H)^{+}.
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Ejemplo 7
Hidrocloruro de (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butanol
27
7a) (R)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclo- propilpropionilamino)butirato de terc-butilo
Se añadieron consecutivamente 626 mg (1,91 mmol) de TOTU y 308 \mul (1,81 mmol) de diisopropiletilamina, mientras enfriaba con hielo, a una solución de 974 mg (1,91 mmol) del compuesto del Ejemplo 1e) y 305 mg (1,91 mmol) de (R)-3- aminobutirato de terc-butilo en 10 ml de DMF absoluta. Después de haber agitado la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, el disolvente se separó a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución en acetato de etilo se lavó, consecutivamente, dos veces cada vez, con una solución acuosa de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, una solución saturada de NaHCO_{3} y agua. Después de haber secado la fase orgánica sobre sulfato de sodio y haber filtrado, el disolvente se separó a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/1). Rendimiento: 880 mg (71%).
7b) Hidrocloruro de (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butanol
Se añadieron 48 \mul (0,38 ml) de eterato trifluoruro de boro a 250 mg (0,38 mmol) del compuesto del Ejemplo 7a) en 4 ml de THF absoluto. La solución de reacción se calentó a 80ºC y se añadieron 760 \mul (0,76 mmol) de una solución 1 M de borano-sulfuro de dimetilo en diclorometano. Después de 4 h, la mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Tras la filtración, la separación del disolvente a vacío, la purificación cromatográfica por medio de HPLC preparativa, la reacción subsiguiente con ácido clorhídrico acuoso y la liofilización, se obtuvieron 120 mg (56%) del compuesto del título.
ES(+)-MS: 566,3 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)butanol + H)^{+}.
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Ejemplo 8
Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropanol
28
El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 7. Se obtuvieron 35 mg (40%) del compuesto del título, en 2 ml de THF absoluto, a partir de 100 mg (0,14 mmol) del (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropionato de terc-butilo inicialmente preparado, 18 \mul (0,14 mmol) de eterato trifluoruro de boro y 280 \mul (0,28 mmol) de una solución 1 M de borano-sulfuro de dimetilo en diclorometano.
ES(+)-MS: 628,3 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-fenilpropanol + H)^{+}.
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Ejemplo 9
Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionato de etilo
29
9a) Ácido (S)-2-(4,4-dimetil3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-4-metilpentanoico
Se añadieron 16,5 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano), en atmósfera de argón y a -40ºC, a una solución de 5 g (20,66 mmol) de ácido (S)-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentanoico (preparado por analogía con los Ejemplos 1c) y 1d) utilizando L-leucina en lugar de ácido (S)-2-amino-3-ciclopropil-propiónico) en 125 ml de THF absoluto. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se añadió una solución de 6,28 g (20,66 mmol) del compuesto del Ejemplo 1b) en 40 ml de N-metil-2-pirrolidona y20 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidona. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Luego, se añadieron 30 ml de ácido clorhídrico 1 N y el THF se separó a vacío. El residuo se vertió sobre 300 ml de agua. El precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se recogió en diclorometano. Luego, la solución se añadió gota a gota a 600 ml de metil-terc-butil-éter. El precipitado se separó por filtración y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El desecante se separó por filtración y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa. Tras la concentración de las fracciones del producto y la liofilización subsiguiente, se obtuvieron 2,84 g (27%) del compuesto del título.
9b) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-4-N-dimetil-N-metoxipentanamida
Se añadieron 1,89 ml (12,25 mmol) de diisopropilcarbodiimida y 1,65 g (12,25 mmol) de HOBT a una solución de 2,84 g (5,56 mmol) del compuesto del Ejemplo 9a) en 32 ml de diclorometano absoluto y 12 ml de acetonitrilo. Luego se añadió gota a gota, a 0ºC, una solución de 1,35 g (13,9 mmol) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxil-amina y 2,36 mol (13,9 mmol) de diisopropiletilamina, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de haber dejado estar durante una noche, la mezcla se vertió sobre 300 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se separó a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (7/3). Se obtuvieron 2,62 g (88%) del compuesto del título tras concentrar las fracciones del producto a vacío.
9c) (S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-4-metilpentanal
La preparación se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 5b). El compuesto del título bruto se utilizó directamente en la reacción subsiguiente.
9d) Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionato de etilo
Se hidrogenó una mezcla de 2,48 g (5,01 mmol) del compuesto del Ejemplo 9c) y 1,93 g (10,03 mmol) de (S)-3-amino-3-fenilpropionato de etilo sobre 200 mg de paladio/carbón vegetal (10%) en etanol absoluto. Una vez terminada la reacción, el catalizador se separó por filtración, el disolvente se separó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (1/2). Las fracciones del producto se combinaron, se liofilizaron y se purificaron por medio de HPLC preparativa. Las fracciones del producto se combinaron, se liofilizaron y se recogieron en diclorometano. La solución en diclorometano se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y separar el disolvente a vacío, el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua; se añadieron 2 equivalentes de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se liofilizó. Rendimiento: 850 mg (25%).
ES(+)-MS. 672,5 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropionato de etilo + H)^{+}.
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Ejemplo 10
Hidrocloruro de ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropiónico 
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30 
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Se calentó una solución de 100 mg (0,149 mmol) del compuesto del Ejemplo 9 en ácido clorhídrico 6 N y THF a 60ºC durante 4 h. El THF se separó a vacío y el residuo se liofilizó. Tras la purificación por medio de HPLC preparativa, la cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (9,5/0,5/0,05/0,05), la concentración de las fracciones del producto y la liofilización en presencia de ácido clorhídrico 2 N, se obtuvieron 20 mg (21%) del compuesto del título.
ES(+)-MS: 644,5 (ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)-3-fenilpropiónico + H)^{+}.
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Ejemplo 11
Hidrocloruro de (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)butirato de etilo 
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31 
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El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 9. A partir de 2,2 g (4,44 mmol) del compuesto del Ejemplo 9c) y 1,16 g (8,69 mmol) de (R)-3-aminobutirato de etilo, se obtuvieron 140 mg (5%) del compuesto del título después de purificar el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (2/1), concentrar las fracciones del producto, liofilizar, convertir en el hidrocloruro y purificar una vez nuevamente por cromatografía sobre gel de sílice.
ES(+)-MS. 610,4 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)butirato de etilo + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 12
Hidrocloruro de ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)butírico 
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32 
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El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 10. Se obtuvieron 17,5 mg (18%) del compuesto del título a partir de 100 mg (0,164 mmol) del compuesto del Ejemplo 11.
ES(+)-MS. 582,5 (ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-4-metilpentilamino)butírico + H)^{+}.
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Ejemplo 13
(S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo 
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33 
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Se añadió una solución de 285 mg (1,013 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo (preparado por analogía con el método de S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) y J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994)) y 61 mg de ácido acético en 5 ml de metanol/ácido acético (99/1) a una solución de 499 mg (1,013 mmol) del compuesto del Ejemplo 1g) en 20 ml de metanol/ácido acético (99/1). Luego se añadieron 191 mg (3,039 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron otros 64 mg (1,013 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadieron 142 mg (0,507 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo, 30 mg (0,507 mmol) de ácido acético y 64 mg (1,103 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de haber añadido otros 64 mg (1,013 mmol) de cianoborohidruro de sodio, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más, tras lo cual se ajustó a un pH de 4 por adición de ácido clorhídrico 1 N. El metanol se separó a vacío y el residuo se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano y luego se purificó por medio de HPLC preparativa. Se obtuvieron 214 mg (28%) del compuesto del título tras concentrar las fracciones del producto y liofilizarlas.
TOF ES(+)-MS: 758,44 (M + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 14
Hidrocloruro de ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico 
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34 
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Se agitó una solución de 214 mg (0,282 mmol) del compuesto del Ejemplo 13 en 10 ml de ácido trifluoroacético al 90% a temperatura ambiente durante 1,5 h. El ácido trifluoroacético se separó a vacío y el residuo se recogió en agua/acetonitrilo y se liofilizó. Se obtuvieron 210 mg (99%) del compuesto del título tras la conversión en el hidrocloruro.
TOF ES(+)-MS: 702,41 (ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioximidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico + H)^{+}.
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Ejemplo 15
Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propionato de isopropilo 
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35 
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El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 13. A partir de 499 mg (1,013 mmol) del compuesto del Ejemplo 1g) y 270 mg (1,013 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de isopropilo (preparado a partir de ácido (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico que se obtuvo por escisión del correspondiente éster terc-butílico), se obtuvieron 227 mg (29%) del compuesto del título tras purificar el producto bruto por cromatografía utilizando acetato de etilo/heptano (2/1), purificarlo por medio de HPLC preparativa y convertirlo en el hidrocloruro.
TOF ES(+)-MS. 744,48 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de isopropilo + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 16
(S)-3-((S)-2-(4,4-Dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioxifenil)propionato de terc-butilo 
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36 
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El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 13. A partir de 499 mg del compuesto del Ejemplo 1g) y 269 mg (1,013 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-metilen-dioxifenil)propionato de terc-butilo (preparado por analogía con el método de S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) y J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994)), se obtuvieron 233 mg (31%) del compuesto del título después de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/1), la purificación por medio de HPLC preparativa, la concentración de las fracciones del producto y la liofilización.
TOF ES(+)-MS: 742,59 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 17
Hidrocloruro de ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-metilen-dioxifenil)propiónico 
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37 
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Una solución de 229 mg (0,309 mmol) del compuesto del Ejemplo 16 en 10 ml de ácido trifluoroacético al 90% se dejó estar a temperatura ambiente durante 3 h. El ácido trifluoroacético se separó a vacío y el residuo se recogió en agua/acetonitrilo y se liofilizó. Se obtuvieron 181 mg (81%) del compuesto del título después de convertirlo en el hidrocloruro.
TOF ES(+)-MS: 686,51 (ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico + H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 18
Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioxi-fenil)propionato de isopropilo
38
El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 13. A partir de 499 mg del compuesto del Ejemplo 1g) y 257 mg (1,013 mmol) de (S)-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)propionato de isopropilo (preparado a partir de ácido (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)propiónico que se obtuvo por escisión del correspondiente éster terc-butílico), se obtuvieron 185 mg (24%) del compuesto del título después de purificar el producto bruto por cromatografía utilizando acetato de etilo/heptano (1/1), purificarlo seguidamente por medio de HPLC preparativa y convertirlo luego en el hidrocloruro.
TOF ES(+)-MS: 728,58 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-metilendioxifenil)propionato de isopropilo + H)^{+}.
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Ejemplo 19
Hidrocloruro de (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propionato de etilo
39
Una solución de 500 mg (0,64 mmol) del compuesto del Ejemplo 15 en 40 ml de etanol y 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentó a reflujo durante 50 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se recogió en diclorometano y la solución se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 200 mg (41%) del compuesto del título después de purificar el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/1), purificarlo dos veces por medio de HPLC preparativa y convertirlo en el hidrocloruro.
TOF ES(+)-MS: 730,58 (3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopropilpropilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de etilo + H)^{+}.
Investigación de la actividad biológica A) Ensayo de adhesión celular U937/VCAM-1
El ensayo descrito a continuación, que es específico para la interacción entre VCAM-1 y VLA-4, se utiliza como método para ensayar la actividad de los compuestos de fórmula I sobre esta interacción. Los modelos de unión celular, es decir las integrinas VLA-4, son suministradas en su forma natural como moléculas de superficie sobre células U937 humanas (ATCC CRL 1593) que pertenecen al grupo de los leucocitos. Los modelos de unión específica empleados son proteínas de fusión solubles, preparadas por técnicas de recombinación, y que consisten en el dominio extracitoplásmico de VCAM-1 humano y la región constante de una inmunoglobulina humana de la subclase IgG1.
Ensayo para medir la adhesión de células U937 (ATCC CRL 1593) a hVCAM-1(1-3)-IgG.
1. Preparación de VCAM-1(1-3)-IgG humana y CD4-IgG humana
Se empleó una construcción génica para expresar el dominio extracelular de VCAM-1 humana unida a la secuencia génica para la cadena pesada de inmunoglobulina humana IgG1 (regiones hinge, CH2 y CH3) (de Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, EE.UU.; cf. Damle y Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1991, 88, 6403). La proteína de fusión soluble hVCAM-1(1-3)-IgG contenía los tres dominios de tipo inmunoglobulínico extracelular aminoterminal de VCAM-1 (Damle y Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1991, 88, 6403). Se utilizó CD4-IgG (Zettlmeissi et al., DNA y Cell Biology 1990, 9, 347) como la proteína de fusión para controles negativos. Las proteínas recombinantes se expresaron como proteínas solubles después de la transfección mediada por DEAE/dextrano de DNA en células COS (ATCC CRL 1651) utilizando procedimientos clásicos (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Son, Inc. 1994).
2. Ensayo para medir la adhesión de células U937 a hVCAM-1(1-3)-IgG
2.1 Se incubaron placas de ensayo de microtítulo de 96 pocillos (Nunc Maxisorb), que contenían 100 \mul/pocillo de una solución de anticuerpo caprino anti-(IgG humana) (10 \mug/ml en Tris 50 mM, pH 9,5) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de haber separado la solución de anticuerpos, las placas se lavaron una vez con
PBS.
2.2 Se incubaron 150 \mul/pocillo de un tampón bloqueante (1% de BSA en PBS) sobre las placas a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de haber separado el tampón de bloqueo, las placas se lavaron una vez con PBS.
2.3 Se incubaron 100 \mul/pocillo de un sobrenadante de cultivo celular procedente de células COS transfectadas sobre las placas a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Las células COS se transfectaron con un plásmido que codifica los tres dominios de tipo inmunoglobulínico N-terminales de VCAM-1 acoplados al resto Fc de IgG_{1} humana (hVCAM-1(1-3)-IgG). El contenido de hVCAM-1(1-3)IgG fue aproximadamente 0,5-1 \mug/ml. Después de haber separado el sobrenadante del cultivo, las placas se lavaron una vez con PBS.
2.4 Las placas se incubaron con 100 \mul/pocillo de tampón bloqueante del receptor Fc (1 mg/ml de \gamma-globulina, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH, 7,5) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de haber separado el tampón bloqueante del receptor Fc, las placas se lavaron una vez con PBS.
2.5 Se introdujeron 20 \mul de tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH, 7,5), se añadieron las sustancias que se iban a ensayar en 10 \mul de tampón de unión y se incubaron las placas durante 20 minutos. Los anticuerpos dirigidos contra VCAM-1 (BBT, Nº BBA6) y contra VLA-4 (Immunotech, Nº 0764) se utilizaron como controles.
2.6 Se incubaron células U937 en tampón bloqueante del receptor Fc durante 20 minutos y después se pipetearon a una concentración de 1 a 10^{6}/ml y en una cantidad de 100 \mul por pocillo (volumen final: 125 \mul/pocillo).
2.7 Las placas se sumergieron lentamente, formando un ángulo de 45º, en el tampón de detención (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en Tris 25 mM, pH, 7,5) y el exceso de líquido se separó después dando unos golpecitos. Se repitió el procedimiento.
2.8 Después se incubaron sobre las placas durante 15 minutos 50 \mul/pocillo de una solución de tinte (16,7 \mug/ml de tinte Hoechst 33258, 4% de formaldehído, 0,5% de Triton-X-100 en PBS/pocillo).
2.9 Se separó el exceso de líquido de las placas dando unos golpecitos y las placas se sumergieron después lentamente, formando un ángulo de 45º, en tampón de detención (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en tampón Tris 25 mM, pH, 7,5). El procedimiento se repitió, las placas se midieron luego, con el líquido (tampón de detención) presente, en un citofluorímetro (Millipore) (sensibilidad: 5, filtro: longitud de onda de excitación: 360 nm, longitud de onda de emisión: 460 nm).
La intensidad de la luz emitida por las células U937 teñidas es una medida del número de las células U937 que se han adherido a la hVCAM-1(1-3)-IgG y que por tanto permanecían sobre la placa, por lo que es una medida de la capacidad de la sustancia de ensayo añadida para inhibir esta adhesión. La concentración CI_{50}, que da como resultado que la adhesión se inhiba en el 50%, se calculó a partir de la inhibición de la adhesión observada a diversas concentraciones de la sustancia de ensayo.
\newpage
3. Resultados
Se obtuvieron los siguientes resultados en el ensayo de adhesión celular U937/VCAM-1 (valores CI_{50} en nM (nanomoles/litro)).
Compuesto del Ejemplo Nº CI_{50} (nM)
6 66,2
14 8,2
17 24,4
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I también se pueden investigar en los siguientes modelos.
B) Adhesión de leucocitos en la rata
En el modelo de adhesión de leucocitos de rata, la capacidad de los compuestos de fórmula I para influir en la adhesión de los leucocitos se investiga en vénulas de rata. Se considera que la adhesión de los leucocitos al endotelio de las vénulas post-capilares es un paso importante en las reacciones inflamatorias (J. M. Harlan, Blood, 1985, 65, 513). Una secuencia dinámica y bien coordinada de episodios, en la que desempeñan su papel las citoquinas quimiotácticas y las moléculas de adhesión celular, tiene lugar cuando los leucocitos son reclutados desde la sangre hasta las zonas de la inflamación. Se ha encontrado que las interacciones VCAM-1/VLA-4 desempeñan un papel crucial en la adhesión y la emigración de los leucocitos y en la permeabilidad incrementada de los vasos sanguíneos para las macromoléculas, que se inducen por diversas sustancias mediadoras y citoquinas (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301). En el presente modelo, se utilizan inyecciones locales o sistémicas de endotoxinas, por ejemplo zimosán, toxinas bacterianas tales como lipopolisacáridos (LPS), o coadyuvante de Freund, para incitar una inflamación generalizada o artritis reumatoide, que conduce a la adhesión y emigración de los leucocitos en las regiones de los órganos afectados. Se determina la adhesión incrementada, que es incitada por la endotoxina, al endotelio de las vénulas.
Para determinar la adhesión de los leucocitos, se utiliza un microscopio con cámara invertida (de Zeiss) que está acoplado a un sistema de vídeo Se inyecta zimosán o endotoxina bacteriana en ratas Sprague-Dawley (peso corporal: aproximadamente 250 g) que han recibido una premedicación ligera con halotano. Los animales testigo reciben el mismo volumen de solución de cloruro de sodio al 0,9%. Después los animales reciben la sustancia de ensayo por vía subcutánea u oral como una sola dosis o en forma de dosis múltiples. Para llevar a cabo la medición, las ratas se anestesian con una inyección intramuscular de 1,25 g de uretano/kg. Se dejan que respiren espontáneamente a través del tubo traqueal. Se utiliza una manta calefactora regulable para mantener la temperatura del cuerpo en 37º. Se expone cuidadosamente el mesenterio a través de una abertura abdominal, sobre una ventana termostática (37ºC) en la mesa del microscopio, y se cubre con parafina líquida a 37ºC. La región ileocecal del mesenterio se mantiene en su sitio con ayuda de tres agujas romas y plastilina. Después de un tiempo de equilibración de 30 minutos, durante el cual se deja que el tejido se estabilice, se determina la adhesión de los leucocitos, en vénulas post-capilares de 20 a 30 \mum de diámetro y aproximadamente 100 \mum de longitud, por recuento, en 2-3 segmentos de las vénulas, a intervalos de 10 minutos a lo largo de un período de 1 hora. Se considera que un leucocito es adherente al endotelio cuando es estacionario durante más de 30 segundos. Después del experimento, se determina el recuento leucocítico sistémico y el contenido en fibrinógeno de la sangre. La inhibición de la adhesión de los leucocitos llevada a cabo por la sustancia de ensayo se da por la disminución (en %) en el número de leucocitos adherentes en los animales tratados en comparación con el número en los animales testigo.
C) Hipersensibilidad de tipo retardado en el ratón
Se utiliza el modelo de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) para investigar el efecto antialérgico o antiinflamatorio de los compuestos de fórmula I. DTH es una reacción inflamatoria de la piel que es inducida por sensibilización con sustancias antigénicas. Con el fin de determinar in vivo la correspondiente reacción inflamatoria, y el reclutamiento de leucocitos en las regiones inflamadas, las sustancias se ensayan en el siguiente modelo DTH de ratón (véase también T. B. Issekutz, J. Immunol 1991, 147, 4178).
Se sensibilizan epicutáneamente, sobre una parte afeitada de la piel, grupos de ratones BALB/c hembras (peso corporal: aproximadamente 20 g), con 150 \mul de una solución al 3% de oxazolona, que induce una fuerte reacción de DTH inflamatoria. 6 días más tarde, se provoca la reacción administrando 20 \mul de una solución de oxazolona al 1% en los oídos derechos de los animales. En cada caso se administran las sustancias de ensayo, subcutánea u oralmente, 44 horas antes de la provocación de la reacción, 20 horas antes de la provocación de la reacción y 4 horas después de la provocación de la reacción. Inmediatamente antes de la provocación de la reacción y 24 después de la provocación, se utiliza un micrómetro de Mitutoyo Engineering para medir el cambio en el grosor del oído derecho debido a la hinchazón inflamatoria del oído. Se determina la diferencia entre estas dos mediciones para cada animal del grupo. Se comparan los valores medios de las diferencias de un grupo de animales tratado con la sustancia de ensayo, por un lado, y un grupo control no tratado, por otro. El porcentaje de inhibición de la hinchazón del oído se toma como medida del efecto de la sustancia.
D) Efecto antiasmático en cobayas
La capacidad de los compuestos de fórmula I de influir sobre la función pulmonar y su efecto antiasmático se pueden determinar en un modelo de cobayas que está basado en el método descrito por G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1. Las preparaciones técnicas para esta investigación se llevan a cabo de acuerdo con los detalles descritos por Moacevic. Se utilizan cobayas albinos machos con un peso corporal de 300 a 500 g. Los animales se ponen en un pletismógrafo (de FMI) y se registran los tres valores iniciales para los parámetros de frecuencia respiratoria y amplitud respiratoria. En este modelo, la respiración asmática se caracteriza por una disminución en la amplitud respiratoria (= disminución del volumen respiratorio debida a broncoconstricción) y un incremento en la frecuencia respiratoria (= acción refleja). En pacientes asmáticos, esta situación se conoce como disnea.
22 días antes de comenzar el estudio, los cobayas albinos se sensibilizan con una solución al 0,1% de ovoalbúmina, adminstrándose 1 ml de ésta a cada animal dos días consecutivos. El ataque asmático experimental se induce por inhalación de una solución de ovoalbúmina al 0,3% durante 1 minuto. Después de una fase de recuperación de 40 a 60 minutos, los animales inhalan después la sustancia de ensayo en forma de solución acuosa. Inmediatamente después de eso, se administra una solución al 0,3% de ovoalbúmina durante 1 minuto. En la siguiente fase de recuperación de 30 minutos, los animales respiran aire normal. Este procedimiento se repite dos veces. Si el ataque de asma llega a ser potencialmente mortal, los animales reciben oxígeno.
El efecto antiasmático en la oveja se puede determinar como se describe, por ejemplo, por Abraham et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 776.
E) El efecto antiaterosclerótico puede investigarse en los siguientes modelos animales E1) Modelo del manguito de la formación de neoíntima
Los ratones de tipo salvaje de la raza C57BL/6J son suministrados por la compañía de cría Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld), mientras que los ratones KO homocigóticos de la raza C57BL/6J-ApoE tm1Unc (ApoE KO) son suministrados por The Jackson Laboratory (Maine, EE.UU.). Todos los ratones tienen entre 10 y 12 semanas de edad al comienzo del experimento y se mantienen en habitaciones con aire acondicionado a una temperatura de 22ºC. Las fases día y noche del programa de luz controlada se ajustan a períodos de 12 horas en cada caso. Los ratones se anestesian primero con 60 mg de pentobarbital sódico/kg de peso corporal, administrado i.p. Después cada animal recibe 0,01 mg de xilazina/10 g de peso corporal, administrados i.m.
Los ratones se fijan en posición supina y se afeitan y desinfectan las superficies internas de cada una de las patas traseras. Luego la piel del lado interno de la pata se abre haciendo una incisión longitudinal de aproximadamente 1 cm de longitud y se aísla la arteria femoral del tejido que lo rodea y de la vena femoral y del nervio ciático. Después se abre a lo largo un trocito de tubo de polietileno de aproximadamente 2 mm de longitud (diámetro interno 0,58 mm, diámetro externo 0,965 mm, Becton Dickinson, Sparks, MD, EE.UU.) y se coloca en torno a la arteria femoral y se fija utilizando unos hilos de Prolene (7/0, 0,5 métrico de Ethicon, Norderstedt). Después se cierra la piel nuevamente utilizando una sutura continua. La pata trasera derecha se opera de manera análoga pero sin colocar el manguito en torno a la arteria femoral. Seguidamente el animal se devuelve a su jaula. Desde el momento de efectuar la operación, los animales son tratados diariamente con la sustancia de ensayo.
Al final del experimento, los ratones se anestesian de nuevo con 60 mg de pentobarbital sódico/mg de peso corporal, administrados i.p., y con 0,01 mg de xilazina/10 g de peso corporal, administrados i.m. Para fijar las venas en su sitio, cada ratón recibe luego una inyección de solución de formalina al 4% en la aorta abdominal. Después se separan las arterias femorales derecha e izquierda. La sección de la arteria que abarca la región aproximadamente 1 mm proximal al manguito, la sección encerrada por el propio manguito y la región vascular 1 mm distal al manguito, se separa en el lado izquierdo. En el lado derecho, esta sección corresponde a la región que está solamente aislada, pero no encerrada por el manguito, durante la operación.
Las secciones de las arterias femorales derecha e izquierda, que se habían fijado en solución de formalina al 4%, se incrustan ahora en parafina. A partir de la región de la arteria izquierda rodeada por el manguito y de la correspondiente región de la arteria derecha control, se preparan varias secciones, que se tiñen seguidamente con hematoxilina y eosina para realizar el análisis morfométrico asistido por ordenador (LeicaQWin de Leica Imaging Systems, Cambridge, GB).
Por cada ratón se evalúan tres secciones de tejido de la región rodeada por el manguito de la arteria femoral izquierda y tres secciones de la correspondiente región de la arteria control derecha. Después de marcar las láminas elásticas externas, las láminas elásticas internas y el límite entre el lumen y el endotelio, el programa analítico calcula las siguientes áreas: lumen, neoíntima y media. Los tamaños de estas áreas se dan en las unidad de \mum^{2}. El efecto de un compuesto está indicado por la disminución en la relación neoíntima/media en comparación con el grupo de control.
E2) Trasplante de corazón
En el modelo de trasplante de corazón alogénico, se llevan a cabo trasplantes entre dos razas de ratas genéticamente incompatibles. Para esto, se utilizan ratas Wistar-Furth como animales donantes y ratas Lewis como animales receptores. Los animales se obtienen a partir de la compañía de cría Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, Alemania). Las ratas Lewis machos que pesan 270-330 g y tienen de 2,3 a 3 meses de vida y las ratas Wistar-Furth machos que pesan entre 200 y 250 g y tienen entre 1,5 y 2 meses de vida, se mantienen en condiciones controladas y constante (temperatura 19-22ºC; humedad atmosférica relativa 50-55%; las fases de día/noche del programa de luz controlada se ajustan a períodos de 12 horas cada una).
Para la operación, se administra a las ratas una combinación de 3,3 mg de xilazina/kg de peso corporal y 115 mg de ketamina/kg de peso corporal. Cuando el anestésico ha hecho efecto, se abre el abdomen de receptor por una incisión mediana. Se separan la aorta abdominal y la vena cava inferior entre sí entre la arteria y la vena renal y los vasos íleolumbares. Seguidamente, se cierra la aorta cranealmente utilizando un clip para venas. En el extremo caudal, se ata un hilo de seda en torno a los dos vasos y se tira fuertemente. Se ata un segundo hilo de seda bastante suelto en torno al extremo craneal de la vena cava inferior. Se sacrifica el animal donante, después de que se ha abierto la cavidad abdominal, cortando los vasos sanguíneos abdominales grandes. Este punto de tiempo señala el comienzo del período durante el cual el órgano donante es isquémico. Después se abre el diafragma y se expone el corazón. Se ligan las venas cava superior e inferior y se cortan a través del lado distal al corazón. Después se utiliza un hilo de seda para realizar una ligadura en masa sobre las venas pulmonares. La aorta y la arteria pulmonares se levantan después con un fórceps y se cortan. Ahora el trasplante está libre de restos de sangre en el sistema vascular. Se levanta el corazón, se separa junto con la ligadura en masa, del pulmón y se guarda durante uno a dos minutos en solución fisiológica de NaCl fría. Entonces se efectúa una anastomosis extremo a lado de la aorta y la arteria pulmonar del órgano donante a la arteria abdominal y la vena cava inferior, respectivamente, del animal receptor. Una vez completadas las anastomosis de los vasos, se instauran consecutivamente la circulación venosa, seguida de la circulación arterial. Finalmente, se cierra la cavidad abdominal nuevamente utilizando una sutura de peritoneo/músculo y una sutura de piel. Tras la reinicialización de la circulación sanguínea y una breve fase de recuperación, el corazón trasplantado late con una frecuencia en seno de aproximadamente 100 a 120 latidos por minuto. Para provocar inmunosupresión, se administra ciclosporina A (CSA) ya sea subcutáneamente (s.c.) u oralmente en el agua de bebida. Después de haber superado el período de rechazo agudo, la dosis de 25 mg/kg de peso corporal puede reducirse, desde el día 15 en adelante hasta 5 mg/kg de peso corporal. Las inyecciones se realizan una vez al día por la mañana en la región de la nuca de los animales.
El cambio de administración subcutánea de CSA a administración oral de CSA se produce el 22º día después de la operación, con el fin de asegurarse de haber superado el período de rechazo agudo. La sustancia que se investiga se administra a lo largo de un período de 100 días, desde el momento de iniciar la operación. Cuando el período de observación (100 días) ha llegado a su fin, los animales se anestesian y se abre la cavidad abdominal. Después se separa el corazón de los vasos abdominales, pero conservando la parte de los vasos cercana al órgano, luego se corta en lonchas y se guarda en solución de formalina al 4%. Después de haber fijado las lonchas de corazón, se incrustan en parafina y se tiñen para elástica utilizando la técnica histológica normalizada de van Gieson. La proliferación de la neoíntima y el estrechamiento del lumen vascular que está asociado con ella, se clasifica de acuerdo con Adams et al., (Transplantation, 1993, 56, 794). Se clasifican las formaciones de tejido incrementadas entre la lámina elástica interna y el endotelio. La tinción especial de van Gieson, que resalta selectivamente las fibras elásticas, facilita la estimación. El efecto de un compuesto está indicado por la reducción en la proliferación de neoíntima, y por tanto en la aterosclerosis del trasplante, en comparación con el grupo de control.
E3) Modelo de aterosclerosis en ratones ApoE genéticamente deficiente (KO)
Los ratones KO homocigóticos de raza C57BL/6J-ApoE tm1Unc (ApoE KO) son suministrados por The Jackson Laboratory (Maine, EE.UU.). Al comienzo del experimento, todos los ratones tienen 10 a 12 semanas de vida y se mantienen en encamada clásica para animales de laboratorio (Altromin, Lage) en habitaciones con aire acondicionado a una temperatura de 22ºC. Las fases de día/noche del programa de luz controlada se ajustan a un período de 12 horas de cada. Los animales se tratan con la sustancia de ensayo durante 4 meses.
Al final del experimento, los ratones se anestesian con 60 mg de pentobarbital sódico/kg de peso corporal, administrados i.p., y 0,01 mg de xilazina/10 g de peso corporal, administrados i.m. Después el corazón y el arco aórtico, así como la aorta torácica descendente, se extirpan y fijan en solución de formalina al 4%. La aorta descendente se tratas con Oil Red O, para teñir las lesiones grasas. El análisis morfométrico de las lesiones grasas se realiza utilizando un microscopio (tipo Leitz DM RBE, de Leica, Bensheim), una cámara que está conectada a éste y que posee una unidad de control (tipo CF 15 MCC, Kappa Messtechnik, Gleichen) y un ordenador (Leica, Bensheim). Las mediciones se realizan utilizando un programa informático para el análisis de imágenes (LeicaQWin de Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). El corazón y el arco aórtico se cortan longitudinalmente y se tiñen con hematoxilina y eosina para el análisis morfométrico. En cada caso se evalúan 15 a 20 secciones. Se examinan secciones adicionales inmunohistoquímicamente para determinar los macrófagos y los linfocitos T. El efecto de un compuesto está indicado por la reducción en la formación de placa en la aorta comparado con el grupo de control.
F) El efecto cardioprotector puede investigarse, por ejemplo, en el siguiente modelo animal Tamaño de infarto cardíaco en la rata
Se obtienen ratas Wister machos de 2,5 a 3 meses de vida y un peso corporal de 270 a 330 g a partir de la compañía de cría Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld, Alemania). Los animales se mantienen en condiciones controladas y constantes (temperatura 19-22º; humedad relativa atmosférica 50-55%; fases de día/noche del programa de luz controlada se ajustan a período de 12 horas de cada). Para la operación, se administra a las ratas una combinación de 3,3 mg de xilazina/kg de peso corporal y 115 mg de ketamina/kg de peso corporal. Seguidamente los animales se intuban y ventilan utilizando 30% de oxígeno. El tórax se afeita, desinfecta y abre por medio de toracotomía izquierda lateral. La arteria coronaria izquierda se liga permanentemente, o bien durante 48 horas o durante 4 semanas, 2 a 3 mm por debajo del apéndice auricual izquierdo, o también se liga durante 30 minutos y se reperfusiona durante 47,5 horas o durante 4 semanas.
Después de la operación, se cierra de nuevo el tórax y los animales se extuban una vez que se ha iniciado la respiración espontánea. Se administra la sustancia de ensayo 30 minutos después de la ligadura o inmediatamente antes de la reperfusión. Luego los animales se tratan diariamente con la sustancia de ensayo. Al final del experimento, los animales se vuelven a anestesiar con una combinación de 3,3 mg de xilazina/kg de peso corporal y 115 mg de ketamina/kg de peso corporal. Para el análisis de movimiento de las paredes, los animales cuyos corazones se reperfusionan se examinan por medio de las imágenes obtenidas por resonancia magnética nuclear. En el caso de los animales cuyos corazones no se han reperfusionado, se introduce un catéter en punta, para medir la presión ventricular y la contractilidad, a través de la arteria carótida, hasta el ventrículo izquierdo. Después de eso, los corazones de los animales se extirpan y perfusionan en un aparato de Langendorff, de manera retrógrada, a través de la aorta, con solución al 1% de Azul Evans a 37ºC, con el fin de determinar el área anatómica en riesgo y el área no isquémica. Seguidamente, los corazones se cortan en 5 ó 6 lonchas finas y se incuban durante 15 minutos en solución de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio con el fin de determinar el tejido cardíaco vital y el tejido cardíaco muerto. Se realiza el análisis planimétrico del área en riesgo y de la región infartada utilizando una cámara (Leica, Bensheim) y una unidad informática unida con un programa informático analítico (Leitz, Bensheim). El área en riesgo se expresa como porcentaje basado en el ventrículo izquierdo más el septo y la región infartada en porcentaje basado en el área en riesgo. El efecto de un compuesto está indicado por la reducción en la región infartada en base al área en riesgo en comparación con el grupo de control.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I,
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en la que
A es un enlace directo o el resto divalente alquileno (C_{1}-C_{6});
B es un resto divalente metileno, donde el resto metileno está sin sustituir o está sustituido con un resto de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}) y cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{4});
E es R^{10}CO, HO-CH_{2} o R^{8}CO-O-CH_{2};
R es hidrógeno, metilo o etilo, donde todos los restos R son independientes uno de otro y los restos R pueden ser iguales o diferentes;
R^{1} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{10}) que puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido con flúor;
R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido, aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{8}) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido en el resto fenilo;
R^{10} es hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el resto arilo, aril (C_{6}-C_{10})-oxi opcionalmente sustituido, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{13} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede estar opcionalmente monosustituido o polisustituido con flúor;
R^{30} es uno de los restos R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} y R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31};
R^{31} es el resto divalente -R^{33}-R^{34}-R^{35}-, donde R^{35} está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I;
R^{32} es arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido;
R^{33} es un enlace directo o un resto alquileno (C_{1}-C_{4}) divalente;
R^{34} es un resto arileno (C_{6}-C_{10}) divalente, opcionalmente sustituido;
R^{35} es un enlace directo o un resto alquileno (C_{1}-C_{4}) divalente;
e y h, independientemente uno de otro, son 0 ó 1;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente toleradas.
2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que A es un enlace directo;
B es un resto metileno divalente que está sustituido con isobutilo o ciclopropilmetilo;
E es R^{10}CO o HO-CH_{2};
R es hidrógeno;
R^{1} es metilo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido, aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{10} es hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{8}), aril (C_{6}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el resto arilo, aril (C_{6}-C_{10})-oxi opcionalmente sustituido, alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{13} es metilo o trifluorometilo;
R^{30} es uno de los restos R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} y R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31};
R^{31} es el resto divalente fenilenmetilo que está opcionalmente sustituido en el resto fenilo, donde el grupo metilo del resto fenilenmetilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I;
e es 0 y h es 1;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente toleradas.
3. Un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que
R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, o arilo (C_{6}-C_{10}) opcionalmente sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente toleradas.
4. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
R^{30} es el resto R^{32}NH-CO-NH-R^{31}, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente toleradas.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III
41
en una aminación reductora, donde en las fórmulas II y III los grupos A, B, E, R, R^{1}, R^{3}, R^{13} y R^{30} y e y h se definen como en las reivindicaciones 1 a 4 o también puede haber grupos funcionales presentes en estos grupos en forma protegida o en forma de precursores, y el grupo G es el grupo aldehído CHO.
6. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales fisiológicamente toleradas para uso como medicamentos.
7. Una preparación farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales fisiológicamente toleradas y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o su sal fisiológicamente tolerada para uso como un agente antiinflamatorio.
9. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o su sal fisiológicamente tolerada para uso en el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, poliartritis, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritomatoso sistémico, esclerosis múltiple o enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central.
10. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o su sal fisiológicamente tolerada para uso en el tratamiento de asma o alergias.
11. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o su sal fisiológicamente tolerada para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, infarto de miocardio, reinfarto de miocardio, síndrome coronario agudo, apoplejía, restenosis, sepsis, choque séptico, diabetes, daño en trasplantes de órganos, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, crecimiento tumoral o metástasis tumoral o malaria, o para la cardioprotección o profilaxis secundaria de apoplejía.
12. Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o su sal fisiológicamente tolerada para uso como un inhibidor de la adhesión y/o migración de leucocitos o para inhibir el receptor VLA-4.
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