TWI325863B - Novel imidazolidine derivatives, their preparation and their use - Google Patents

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TWI325863B
TWI325863B TW091116941A TW91116941A TWI325863B TW I325863 B TWI325863 B TW I325863B TW 091116941 A TW091116941 A TW 091116941A TW 91116941 A TW91116941 A TW 91116941A TW I325863 B TWI325863 B TW I325863B
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alkyl
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compound
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TW091116941A
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Wehner Volkmar
Flohr Stefanie
Blum Horst
Rutten Hartmut
Ulrich Stilz Hans
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

U25863 A7
本發明係關於式I之新額的味峻咬衍生物類，
II R R R2 R 々’◦Ή-, N-Y R e R3 R h r3〇/ 式中，B, E，W，Y，〜R，R2, r3, r3。，e與h具有如下述的含 義，此式I的化合物為有價值的藥學活性化合物，其適 於’例如供治療炎性疾病，例如石風濕性關節炎，或過敏性 10疾病，式I的化合物為白血球的枯著與遷棲(migrati〇n)的 #制劑及/或屬;^整聯蛋白（integrin)類的點著受體VLA_4 的指抗劑’它們通常適於供治療的疾病為，係由不必要程 度的白血球粘著及/或白血球遷棲，或其中的細胞_細胞或 細胞·間質（matrix)之相互影響是基於VLA_4受體與其配體 的相互景^響為角色所引起，或伴隨而起者，本發明更關於 式I化合物的製法，式丨化合物的用途與關於包含式I化 合物之醫藥製劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 整聯蛋白是一群粘著受體類，其在細胞-細胞-結合與細 胞-細胞外間質-結合過程佔有主要的角色，它們具有α Θ _ 20異二元的結構，廣佈於各種細胞中並呈現高度的基因演化 保存永存性(evolutionary conservation)，整聯蛋白包括 如’血小板上的血纖維蛋白原（fibrinogen)受體’其中的^ 體與’特別是與血纖維蛋白原的RGD序列相立影響’與 它|| 位於破骨細胞上的透明質蛋白受體，其中的受體與’ ’
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 91303A 1325863 A7 B7 五、發明說明（2) 是透明質蛋白或造骨蛋白的RGD序列相互影響，整聯蛋 白被區分為三類主要族群，即冷2亞族，含有代表性的 LFA-卜Mac-Ι與p150/95，其相關於，特別是免疫系統中 之細胞-細胞相互影響，與万1及石3亞族，其代表例主要 5為介導細胞的枯者至細胞外間質的組分（Ruoslahti，Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375)，屬於召1亞族的整聯蛋白， 也被稱之為緩慢（活化）抗原蛋白質類VLA[[very〜 late(activation) antigen] proteins]]，包括至少六種專一於與 纖維枯連蛋白（fibronectin)，膠原及/或薄片質之配體相互 10影響者’ VLA族中，整聯蛋白VLA-4(a4石1)是不合定型 的因此其主要受限於淋巴樣的與髓樣的細胞且在這些細胞 中負責與大量其他細胞之細胞-細胞相互影響之責任，例 如，VLA-4介導T淋巴球及B淋巴球與結合肝素η之人 類企漿纖維粘連蛋白（FN)斷片間之相互影響，νΐΑ-4結合 15 至結合肝素的血纖維粘連蛋白的方式是基於，特別是，與 LDVP序列之相互影響，相對於血纖維原受體或透明質蛋 白文體，VLΑ-4不是一種典型的RGD-結合的整聯蛋白 (Kilger and Holzmann，J. Mol. Meth. 1995, 73, 347)。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 通常，循環於血液中的白血球對順著排列於血管壁的 20血管内皮細胞僅呈現低程度的親和力，從發炎的組織釋放 的細胞素活化内皮細胞並因此表現大量的細胞表面抗原， 這些抗原包括，例如粘著分子ELAM-1 (内皮的細胞粘著 分子1 ;也被稱之為E選擇素），其結合嗜中性細胞，其中 有ICAM-1 (細胞内的粘著分子1)[其為與位於白血球之 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公釐） 1325863 A7 五、發明說明（3) LFA-1 (白血球官能-伴隨的抗原1)作用者]，與vcam_ 1 (血管細胞枯著分子1)[其結合各種的白血球，尤其是淋 巴球](Osborn et al” Cell 1989, 59, 1203);如同 ICAM]， VCAM-1疋免疫球蛋白基因總族（SUperfamiiy)之—員， 5 VCAM_1(當初被認為是INCAM=-ll〇)被鑑定為一種於内 皮細胞上受炎性細胞素[例如TNF與IL-1與脂多醣類 (LPS)]誘發之招著分子，Elices et al·. (Cell 1990, 60, 577)證 明，VLA-4與VCAM-1形成可介導淋巴球至活化的内皮 層之受體-配體之配對’藉VLA-4與RGD序列的相互影 10響不會發生VCAM-1之結合至VLA-4，是由於VCAM-1 不含有這樣的序列（Bergelson et al.，Current Biology 1995, 5, 615)，無論如何，VLA-4也出現於其他的白企球上，且.粘 著於異於淋巴球的白血球也是藉由VCAM-1/VLA-4粘著 機制’ VLA-4因此代表点1整聯蛋白受韙之唯一的實例， 15其藉由配體VCAM-1與纖維枯連蛋白’在細胞-細胞的相 互影響與細胞-細胞外間質相互影響兩者中扮演重要角 色。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 細胞素誘發的粘著分子在補充白血球至血管外組織區 域上扮演一相當重要的角色’白血球是藉由細胞粘著分子 20進入發炎組織地帶，粘著分子為表現於内皮細胞的表面且 作為白血球-細胞表面蛋白質或蛋白質複合物（受體)之配體 部分（配體與受體也可反向稱之），來自血液的白血球在它 們能遷移進入滑膜組織之前首先需粘附至内皮的細胞，由 於VCAM-1結合至攜帶整聯蛋白VLA-4(a4沒1)之細胞， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（4) 例如嗜伊紅白血球，T淋巴球，B淋巴球，單核白血球與 嗜中性白血球，其與VCAM-1/VLA-4-機制，負責補充的 功能，例如使血流中的細胞進入感染的區域及發炎的病灶 (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; 5 Issekutz et al” J. Exp. Med. 1996, 183, 2175) » 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 VCAM-l/VLA-4粘著機制與許許多多的生理及病理的 過程相關，除了細胞素-誘發的内皮層細胞外，VCAM-1 也被表現於下列的細胞：肌肉母細胞，類淋巴樹突狀細胞 與組織巨嗤細胞，類風濕滑膜組織，受細胞素刺激的神經 10 細胞’鲍曼氏囊的侧膜之表皮細胞，腎小管表皮細胞，與 心臟與腎臟移植排斥有關的發炎之組織，及與移植物對抗 宿主疾病有關連之腸組織，在免子模式下，也發現 VCAM-1被表現於動脈的内皮層組織地帶，其與早期的動 脈粥樣硬化斑塊相關，此外，VCAM-1被表現於人類淋巴 15 結中的卵泡樹突狀細胞且存在於骨髓的基質細胞中，例如 在老鼠模式中，後者的發現暗示VCAM-1在B細胞發展 中具有功能’除了造血起源的細胞外，也發現VLA-4，例 如’對黑色瘤細胞系，與VCAM-1/VLA-4粘著機制與這 類腫瘤的遷棲有關連(Rice et al.，Science 1989,246,1303)。 20 出現於活體内皮上的細胞之VCAM-1基本型式，且其 為活體内佔優勢的型式者，被標示為VCAM-7D並攜帶七 種免疫球蛋白區域(domains)，第4, 5與6區域的胺基酸 序列類似於第1，2與3區域者，經替代接合(alternative splicing)將第4區域移除，成另種型式，此由六區域組成 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（5) 者被標示為VCAM-6D, VCAM-6D也能結合VLA-4-表現 細胞。 另關於VLA-4, VCAM-1，整聯蛋白與粘著蛋白質類的 資訊有’例如參考下列文章：Kilger and Holzmann, J. Mol. 5 Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesionin Human Disease, Wiley, Chichester 1995, P.79and Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379 〇 ______ _ 細胞之粘著過程中，VCAM-l/VAL-4機制的角色極為 重要於’例如：感染，發炎與粥樣硬化，為企圖控制這些 10 疾病’特別是’例如發炎病況(Osborn et al.，Cell 1989，59, 1203)而介入這些粘著過程，一種進行的方法為使用其能 直接對抗VAL-4之單株抗體類，這類.型.的單株抗體類 (Mabs)’其作為VAL-4的拮抗劑類用於阻斷VCAM-1與 VLA-4間之相互影響者，是已知者，故：例如，抗_Vla-15 4 Mabs HP2/1 與 HP1/3，抑制 VLA-4-表現的 Ramos 細胞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (一種類似β細胞之細胞）粘著於人類臍帶内皮細胞與粘著 於VCAM-1-經感染的C〇s細胞，同樣的方式，抗_ VCAM-1 Mabs 4B9 抑制 Ramos 細胞，Jurkat 細胞(類似 T 細胞的細胞)與HL60細胞(顆粒球狀細胞）粘著至經感染會 20引起VACM-6D與VACM-7D被表現之遺傳物質的COS細 胞上’在試管的試驗，使用直接對抗VLA-4的α4亞族之 抗體’數據顯示淋巴球的粘著至滑膜的内皮細胞（此種粘 著在類颯濕性關節炎中扮演一個角色）的情況被阻斷了（van
Dinther-Janssen et al.，J. Immunol. 1991，147, 4207)。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1325863 A7 五、發明說明（6) - 活體的試驗下經證明，抗Mab可抑制實驗性的自 體免疫腦脊髓炎，單株抗體直接對抗VAL-4的α4鏈同樣 地阻斷白血球的遷移進入發炎的病灶區，在為了探討補充 白血球進入發炎的肺組織中之VLA_4之角色，也在哮喘 5模式下，檢視到抗體具有對與VLA-4相關的粘著機制呈 現影響之能力（WO-A-93/13798)，投與抗-VAL-4抗體類终 過敏的綿羊，可抑制後期-反應與氣道的過度反應，vLa_4 作為供治療哮喘的標靶物的意義被更詳細討論於：
Metzger，Springer Semin. Immunolopathol. 1995, 16, 467 〇 10 與VLA-4相關的細胞粘著機制己在靈長類的發炎性腸 疾(IBD)模式下被研究中，此模式中，與人類的潰瘍性結 腸炎相關，投與抗4抗體類，可使急性發炎呈現明顯降 低。 除此外，已證明，與VLA-4相關的細胞粘連在下述臨 15床病況扮演一角色，包括下列的慢性發炎過程：風濕性關 節炎（Cronstein and Weismann，Arthritis Rheum. 1993，36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 147; Elices et al” J. Clin. Invest. 1994，93，405)，糖展病 (Yang et al” Proc· Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494)， 全身性紅斑狼瘡(Takeuchi et al.，J. Clin. Invest. 1993，92, 20 3008)，遲發型過敏（第 iv 型過敏）（Elices et al.，CHn Εχρ
Rheumatol. 1993, 11，S77)，多發性硬化症（Yednock et al.， Nature 1992, 356, 63)，癔疾（Ockenhouse et al.，J. Exp. Med. 1992, 176, 1183)，粥樣硬化（〇，Brien et al.，J. Clin，Invest. 1993, 92, 945; Shih et al·，Circ. Res. 1999, 84, 345)，移植 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（7) (Isobe et al·，Transplatation Proceedings 1994, 26, 867)，各 種的惡性質，例如黑色瘤（Renkonen et al.，Am. J.Pathol. 1992，140，763)，淋巴瘤（Freedman et al.，Blood 1992, 79, 206)與其他種種（Albelda et al.，J. Cell Biol. 1991，114, 5 1059)。 VLA-4與VCAM-1及纖維粘連蛋白之相互影響已被認 …為牽涉到心血管疾病中之病理過程，在試管（in vitr〇)的細 胞系統模式下，移棲的嗜中性細胞抑制心肌細胞的縮減 (負向心肌收縮力）達35% ’有可能使用抗4抗體，而非 10抗-CD18抗體抑制此種負向的強心影響(p〇〇n et al，Circ Res· 1999，84，1245)’ VLA-4在粥樣硬化的發病過程冲之 重要性已在老鼠模式的粥樣硬化中被證明，故，Cs_i 肽，其被導引對抗位於纖維粘連蛋白上的VLA_4_結合位 置，抑制了白血球之再補充與脂肪之蓄積於主動脈中，並 15因此使得在致粥樣硬化地餵食LDL受體·剔除的小鼠形成 粥樣硬化的斑塊(Shih et al” Circ. Res. 1999, 84, 345) ’ 使用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裳 同樣的cs-1肽，在異位性兔子心臟移植模式下，移植血 管病變的形成可被明顯地經阻斷VLA_4與纖維粘連蛋白 的相互影響而減弱上，更可得到證明（Molossiety j. ciin. 20 Invest. 1995, 95, 2601); WO-A-00/02903 揭露分子中含有天 冬胺酸單元或其衍生物的叫擬肤物(peptid〇mimetics)， 與其抑制VLA-4結合至間質蛋白纖維枯連蛋白之cs]序 列。 因此’藉適#姑抗料行VLA_4雜斷可提供達到 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規^ -9- 1325863 A7 B7 五'發明說明（8) 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 有效治療的可能性’ _是，例如，提供料療各種發炎 的病況，包括哮喘& IBD ’ u VLA_4括抗劑供治療風濕 性關節炎的特殊關連性為，如已聲明過的，血液中的白血 球在其能遷棲進入滑膜内之前，首先必須粘著於内皮細胞 之事實，與VLA-4受體扮演粘著過程的一個角色之事 實，前面已提過的發炎的試劑包括位於内皮的細胞上之 VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907)，與各種的白血球被補充進入感染的區域與發炎的病 灶區，此種情況下，T細胞粘著至經活化的内皮層主要是 經由 LFA-1/ICAM-1 與 VLAM/VCAM-l 枯著機制（Springer, Cell 1994, 76，301) ’ 於風濕性關節炎，vla-4 對 VCAM-1 的結合能力在大部分的滑膜的τ細胞是增加的（p〇stig〇 et al., J. Clin. Invest. 1992, 89，1445) ’ 此外，也觀察到滑膜的 T細胞對纖維粘連蛋白有增加的粘著力（Laff〇n et d , j Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992，149，1424)，VLA-4因此對其表現與對類風濕滑膜之 T淋巴球兩者均為受到提昇調控（Up_regUiated)，經阻斷 VAL-4結合至其生理的配體VCAM-1與纖維粘連蛋白，關 節的發炎過程可被有效地預防或緩解，這點也經過實驗被 證實，使用抗體HP2/1，對佐藥導致關節炎之Lewis大鼠 進行試驗’可觀察到有效的疾病防止情形(Barbadill〇etal，Springer Semin. Immunopathol. 1995，16，427)，VAL 因此 是一種重要的治療標靶分子。 上述的VLA-4抗體類，及使用抗體類作為VLA-4拮 10- 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2】〇χ297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（ο 10 抗劑類之用途，被揭露於專利申請案w〇-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 與 WO-A-95/19790 中，專利申請案\^0-八-94/15958，1\^0-八-95/15973，WO-A-96/00581，WO-A-96/06108 與 WO-A-96/20216揭露為VLA-4拮抗劑類之肽化合物類；然而， 使用抗體類與肽化合物類作為醫藥品遭遇到困難，例如缺 少口服可利用性，易降解或在長期投與下產生致免疫的作 用，故有需要具有較佳性質樣式的VLA-4拮抗劑類供用 於治療及預防各種的疾病狀況。 WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5 658 935, USA-5 686 421, US-A-5 389 614, US-A-5 397 796, US-A-5 424 293與US-A-5 554 584揭露在其分子的N-端具有胺基，月东 _基或脈基官能基且其呈現抑制血小板凝聚的效果之經取代 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 的5-員環形雜環類，EP-A-796 855揭露爲他作為骨再吸收 (bone resolution)抑制劑的雜環類，EP-A-842 943, EP-A_ 842 945與EP-A-842 944揭露這些系列中的化合物，及其 他的化合物，令人驚訝地也抑制白血球的粘著並為VLA_ 拮抗劑類。 EP-A-903 353, EP-A-905 139, EP-A-918 059, W0_ 99/23063， WO-A-99/24398, WO-A-99/54321, W〇 A 99/_15與WO_A_00舰31揭露其他抑制白血球枯結與 為VLA-4拮抗劑類的化合物類’另外的研究已證明 發明的化合物也為令人意想不到的白血球特的強 類與VLA-4之拮抗劑類。 -11 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 Β7 五、發明說明（10) 本發明係關於式I之化合物 \
w\N/o 3 R one、 N, RIN 12 Η C I Β
RICIR
2 I 3 RIC—R
R丨CIR Ε 式中 W為雙價殘基，係來自A ， ^/\^m1 r1-a-l C(Mm2 與
^/\^m1 R1 ~A —L C=C K fm2 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中的環系 ^/\λη1
L C V)m2 可含有-個或兩個相同或相異的選自氮、氧與硫之 中雜原子，可為飽和的或單不飽和的或多不飽和環，且 經1，2或3個相同或相異的Rn取代基及/或經i或2個 基取代基及/或硫酮基取代基取代，且其 或Ν’且其中的ml與…，分別獨立地為，u，;，η -12-
1325863 A7 ------ B7 五、發明說明（n) 與6數目之—’但ml+m2為1，2, 3, 4, 5或6之一； Y為幾基’硫羰基或亞曱基； Α為直接鍵結’（CrC6)-亞烷基、（C3-C7)-環亞烷基、 亞笨基 '亞笨基-(Cl_c6)_烷基與亞苯基_(C2-C6)烯基之一的 5二價殘基’或為5-員或6-員的、可含有一個或兩個環中氮 原子且可帶有—個或兩個相同或相異的（Ci_c6)_烷基，酮 基與硫嗣基為取代基之飽和或不飽和的二價殘基，其中於 亞苯基炫基與亞苯基烯基的殘基中，殘基R1係被連接至 亞苯基上； 10 B為來自下列的二價殘基：（CrQ)-亞烷基，（C2-C6)-亞稀基’亞笨基，亞笨基_(Cl_c3)_烷基，（CrC3)-亞烷基苯 基與(CrC3)-亞烷基-苯基_(Ci_C3)_烷基，其.中的(CrC6)_亞 烧基殘基與(C2-C6)-亞烯基殘基可為無取代或經一個或多 個相同或相異下列殘基取代：（CrC8)-蟓基，（C2-C8)-烯 15 基，（C2—C8)-炔基，（C3-C丨〇)-環烷基，（C3-C,〇)-環烷基-(Cr Q)-烧基’選擇地經取代之(C6_Cl4)_芳基，在芳基殘基上 選擇地經取代之(c6_Cl4)_芳基_(Cl_C6)_烷基’選擇地經取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代之雜芳基與在雜芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基 匸6)-烧基； 20 E 為四唑基，（R8〇)2p(〇)，r1〇〇s(〇)2, R9NHS(〇)2, R6c〇, R7CO, R,0c〇, hco, r8o-ch2, r8co-o-ch2, R8aO-C〇.〇-ch24(r8〇)2P(0)_0-CH2 ; R 為虱 ’（Ci_c8)-烧基，（C3-C12)-環炫•基，（C3-C12)-環 院基-(CVC：8)-烷基，選擇地經取代之(Ce-CM)-芳基，在芳 -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公釐） 1325863 五、發明說明（12) ，選 之雜 方暴-(CrCO-燒基，其中所有的殘基R各別獨立且殘基尺 可為相同或相異的； 5…R為氫，選擇地經一個或多個下列基取代之 炫基：氟，（c3-c,2)_環絲，（C3-Ci2)·環絲_(C|_Q)_貌 基，選擇地在芳基殘基經取代之R2L((CVCi4)芳基），選 •擇地在芳基殘基上經取代之烷 基，殘基Het，或殘基Het_(CrCs)_烷基，或以下殘基之 10 - ： X-NH-C(=NH)-R20-, X^NH-R20-, R2,0-R20., R2,N(R21). R20-, R21C(0)-, R210-C(0)-, R22N(R2,)-C(0)-, R22C(〇). N(R21)-，R21〇_n=，酮基與硫酮基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X為鼠’（Ci_c6)-炫基’（Ci-C6)_院基幾基，（C〗-C6)-燒 氧基裁基’（CrC1G)-烷基羰氧基-(CVC6)-烷氧基羰基，選 15擇地經取代的（c6-cl4)-芳基羰基’選擇地經取代之（c6_ Ch)-芳氧基羰基，（c6_Cl4)_芳基-(CVC6)-烷氧基羰基，其 也可在芳基殘基上經取代，氰基’羥基，（CVC6)-烷氧 基’選擇地在芳基殘基上經取代之(C6_C14)-芳基_(crc6)_ 烷氧基，或胺基； 20 χ1具有X的含義之一或為R’-NH-C(=N-R")，其中的 R'與R"分別獨立地具有X的含義之一； R2為氫，（CrCs)-烷基，選擇地經取代之(C6-C14)-芳 基，在芳基殘基上選擇地經取代之(C^Cu)-芳基-((VCs)-炫基’或為(c3-c8)-環烷基； -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1325863 A7 B7 五、發明說明（π) R3為氫，選擇地經一個或多個氟取代之（Ci_C|〇)_烷 基，選擇地經取代之(CVCH)-芳基，在芳基殘基上選擇地 經取代之（CVCh)-芳基-(CrQ)-烷基，選擇地經取代之雜 芳基與在雜芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基兴^心^烷 5 基 ’（C3-C8)-環烷基，（C3-C8)-環烷基_(Cl_C8)_烷基，（C6_ C12)-雙環烷基，（C6-C12)-雙環烷基~(crc8)-烷基，（C6-C12)-二環烷基，（C6-C丨2)-三環烷基-(CrC8)-烷基..，（c2-C8)-烯 基，（C2-C8)-块基，RnNH，CON(CH3)R4, CONHR4, COOR2、 COOR15, CON(CH3)R15 或 CONHR15 ; i〇 r為氫或(c〗-ciq)-烷基，其為無取代的或經取代一個 或多個相同或相異的以下取代基：羥基，（Cr8)烷氧基， R，選擇地經取代之(Q-Cs)-環烷基，羥基羰基，胺基羰 基，單或二-((CrC^)-烷基)胺基羰基，在芳基上選擇地經 取代之(cvcm)-芳基-(crC8)-烷氧基羰基，（Crc8)_烷氧基 15羰基，R6-CO，R7-CO，四唑基與三氟曱基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 R為選擇地經取代之(c6-c14)n在絲殘基上選 擇地經取代之(C6-Cl4)·芳基_(Cl_C8)_貌基，或為選擇地經 取代之單環的或雙環的，5員至u員的雜環，其可為芳 族垓、部分飽和的環或完全飽和的環，且其可含有1,2 20或3個相同或相異的選自氮，氧與硫之雜原子； R6為天然或非天然的胺基酸之殘基，亞胺基之殘基， 選擇地M-(CrC8)_院基化《n_((C6_Ci士芳基院基 化）氮雜胺基酸’其中的芳基殘基可選擇地經取代，或為 二肽、三肽或四肽之胜肽的殘基’或為其酯或醯胺，其中 -15- 本纸張尺度適用中國準(CNS)A4規格⑵0x297公爱） 1325863 A7 B7 五、發明說明（Μ) 的官能基團可被保護基保護，且其中的r6_C〇基中的醯胺 基中的氮原子可攜有殘基R之取代基； R7為5-員至10員的，飽和的單環或多環的雜環，其 係經由氮原子被連結，其可含有一，二，三或四個相同或 5相異的選自氧、氮與硫之另外的環雜原子，且其讦被選择 地在碳原子處與在另外的環氮原子處有取代基，其中另外 的環氮原子可攜帶之取代基為選自下列之相同或相異之殘 基：氫 ’ Rh，HCO, RhCO, Rh〇_c〇, HO-CO-(CrC4)-炫基與 Rho-ccKcvc：4)-烷基，且 Rh 為(Ci_c8)_烷基，（C3_Cs)-環烷 10基’（C^Cs)-環烧基-(CrCs)-烧基，選擇地經取代之(Cr CH)-芳基或(CVCm)-芳基-(crC8)-烷基，其芳基殘基可遂 擇地經取代； R8為氫’（crc1())-烷基’選擇地經取代之(C6_Cl4)_芳基 或其芳基殘基中可選擇地經取代之(C6_Ci4)_芳基_(CrC8)_ 15烷基，其中的殘基R8分別獨立且可為相同或相異者； R8a’與R8無關地，具有與R8相同但不為氫的含義； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R9為氫’（cvc^)-烷基胺基羰基，基胺基 羰基，選擇地經取代之(c6-c14)-芳基胺基羰基，（CrC,〇)-烷基，選擇地經取代之(Q-Cu)-芳基或(c3-c8)-環烷基； 20 R為經基’（Ci-C1())-院氧基，其芳基殘基上可選擇地 經取代之(C^-Ci4)-^·基-(Ci-C8)-烧氧基，選擇地經取代之 (CVCu)-芳氧基’（cvc：8)-烷基羰氧基_(Ci_C6)_烷氧基，其 芳基殘基上可選擇地經取代之(C6-C14)-芳基羰氣基-(c,-C6)-烧氧基，其芳基殘基可選擇地經取代之(c6_c^)_芳基_ -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（15) (CrC6)-芳基羰氡基-(CrC6)-烷氧基，其芳基殘基可選擇地 經取代之(Ci-Cs)-烷氧基羰基氧基-(C「C6)-烷氧基’其芳基 殘基上可選擇地經取代之(c6-c14)-芳氧基羰氧基-(CrC6)-烧氧基，其中之芳基殘基可選擇地經取代之(C^-C〗4)-芳基-5 (CrC6)-烷氧基羰氧基-(Crc6)_烷氧基，胺基，單-或二- ((〇(：〗〇)-烷基)胺基，或R8R8N_c〇_(Cl_C6)_烧氧基，其中 的R8殘基各自獨立且可為相同或相異； … R"為氫，R12a，R12a-CO，H-CO，R12a-〇-CO，R12b-CO, R12b-CS，R12a-S(0)2 或 R12b_S(〇)2 ; io R12a 為（<^-(：1())-烷基，（c2_c8)-烯基，（C2-C8)-炔基， (CyC^)-環烷基，（C3-C12)-環烷基-(C「C8)-烷基，選擇地經 取代之（CVCm)-芳基，芳基殘基可選擇地經取代之（CV CM)-芳基-(CVQ)-烷基，選擇地經取代之雜芳基，其雜芳 基殘基可選擇地經取代之雜芳基-(CrC?)-烷基，或殘基 15 R15 ； R12b為胺基，二-((CrCe-烷基)胺基或R12a-NH ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R13為氫，選擇地經一個或多個氟取代之(Ci-Ce)-炫· 基’選擇地經取代之(C6-C14)-芳基，其芳基殘基可選擇地 經取代之(C6_CH)-芳基_(crC6)-烷基，（C3-C8)-環烷基或 20 (C3-C8)-環院基-(0丨-(]6)-烧基； R15 為 R16-(CrC6)-烷基或為 R16 ; R16為6-員至24-員的雙環或三環殘基，其為飽和的或 部分不飽和的且其也可含有一，二，三或四個相同或相異 的選自氮，氧與硫之環雜原子且其也可被經一個或多個相 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（16) 同或相異的選自（Ci-C4)-院基與酮基之取代基取代； R2()為直接鍵結或雙價的(CrQ)-亞烷基殘基； R21 為氫，（CrQ)-烷基，（C3-C12)-環烷基，（C3-C12)-環 院基-(CrCs)-烷基’選擇地經取代之(C6-C14)-芳基，其芳 5基殘基中可選擇地經取代之(C6-C14)-芳基-(Q-Q)-烷基， 殘基Het或其炫基殘基中可被一個或多個說取代之Het> (CVQ)-烷基，且’當殘基R21出現多次時，它們互相是獨 立地且可為相同或相異； R22 為 R21-，R210-, R21N( R21)-，R21C(0)-, R210-C(0)-， 10 R21n(r21)_c(o)-，R21N(R21)-C(=N(R21))-或 R21C(0)-N(R21)- 7 R30 為下列殘基之一 ：R32(R)n-c〇-n(r)-r31，r32(r)n- CS-N(R)-R31，R32(R)N-S(0)n-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31， R32-S(0)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31， 15 R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(0)n-R31, R32-CO-R31, R32-CS-R31, R32-S(0)n-R31 或 R12a-0-CO-N(R)-R31 ; R31為-R33-R34-R35-R36-之雙價殘基，其中的R30是被連 接在式I中的咪唑啶環中的氮原子上； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R32為氫，可選擇地經1至8個氟原子取代之(CrC8)-20 烷基，（C2-C8)-烯基，（C2-C8)-炔基’（C3-C12)-環烷基，（c3-c12)-環烷基-(CrC8)-烷基，（C6-C12)-二環烷基，（c6-c12)-二 環烷基-(CrC8)-烷基，（CVC,2)·三環烷基，（c6-c12)-三環烷 基-(CrC8)-烷基，選擇地經取代之(c6-c14)-芳基，其芳基 殘基可選擇地經取代之芳基-(CrC8)-烷基，選擇 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1325863 說明（,7) 地經取代之雜芳基或選擇地經取代於其雜芳基殘基之雜芳 炫基， R33為直接鍵結或雙價的(CrC6)-亞烧基殘基； R34為下列的雙價殘基：（CrC8)-亞烷基，（C3-Cl2)_環亞 嫁暴，（C6-Ci2)-雙環亞炫•基，（CVCi2)-三環亞烧基，選擇 地經取代的(C6-C14)_亞芳基與選擇地經取代之雜亞芳基； R35為直接键結5或.為雙價的(Cl-Ce)-亞炫基殘基； R36為直接鍵結’ -C0-基或-s(o)n-基；
Het為單環或多環的，4-員至14員的’芳族或非芳族 10的環，其含有1’ 2, 3或4個相同或相異的選自氮，氧與硫 的雜原子且可選擇地經一個或多個相同或相異的取代基取 代； e與h為，分別獨立地，0或1 ; η為1或2，其中，當它們出現多於-次時，n為各自 15 獨立地且可為相同或相異的數； 包含其所有的立體異構物及其以各種比例混合之混合物， 與其生理容許之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當式I化合物中之殘基或取代基出現多於一次時，它 們均可，以通常的方式，分別獨立地具有所給定義且可以 20為相同或相異的基，如果殘基是由兩個或多個組分組成， 例如芳基烷基，被束缚的殘基的游離鍵是位於標示於所取 名稱之右手邊者，即，以芳基烷基殘基而言，是於烷基 上’芳基接上作為一種取代基。 貌基殘基可以是直鏈或枝鏈型式，此也適用於當其為 -19- ^紙張尺度適时家標準(CNS)A4規格（2|〇χ297公爱）-—------ 1325863 A7 B7 五、發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 攜載取代基或作為他種殘基之取代基者，例如，於貌氧義 殘基’烷氧基羰基殘基或芳烷基殘基之情形，適當的耗義 殘基的例子為甲基，乙基’正丙基，正丁基，正戊基，正 己基’正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一炫基， 5正十二烷基’正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基，正 十六燒基’正十七炫基，正十八院基，異丙基，異丁基， 異戊基，異己基，3-甲基戊基，新戊基，新己基，j，3 二甲基己基，，苐一-丁基，第二-丁基與第三_戊基，較佳 的烧基瓦基為曱基’乙基，正丙基，異丙基，（=1_曱基乙 10基），正丁基’異丁基’（=2-曱基丙基）’第二_丁基，第三_ 丁基(=1,1-二甲基乙基），正戊基，異戊基，正已基與異己 基，如果炫基殘基為經氟原子取代的烧基殘基時，它們可 含有（除非另有說明）’例如1，2，3，4，5，6或7個的氟原 子’例如經氟取代的烧基殘基中之甲基可呈現如三I甲 基，經氟取代的烷基殘基之實例為三氟曱基，2-氟乙基， 2,2,2-三氟乙基與七氣異丙基。 亞烷基殘基(=烷二基殘基）是指衍生自烷類之雙價的殘 基’同樣地可為直鏈或枝鏈型式，它們可經由任一所要位 置被結合，亞烷基殘基的實例為與前述單價的殘基相關的 雙價之殘基，例如亞曱基，亞乙基(=1，2-亞乙基或1，1-亞 乙基），三亞甲基(=1，3-亞丙基），四亞甲基(=1，4-亞丁基）， 五亞甲基，六亞甲基，或經烷基殘基取代之亞甲基或亞乙 基’經取代的亞曱基的實例為帶有以下取代基之亞甲基： 甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三- 15 20 -20- 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 發明說明（19) 丁基，正戊基，異戊基，正己基或兩個甲基，經取代的亞 乙基可被經取代於-個或另-個石炭原子上或同時於兩個碳 、原子上。 烯基殘基與麟基殘基㈣二基錄)無基殘基也可 5為直鏈或枝鏈型式，烯基殘基的實例為乙縣，卜丙稀 基，丙烯基，丁稀基，2-甲基小丙晞基，2_甲基_2丙稀基 與3-甲基-2-丁稀基，亞婦基-殘基的實例為亞乙稀基，亞 丙稀基與亞丁婦基，炔基殘基的實例為乙块基，^丙快基 與炔丙烯基。 10 15 環烧基殘基的實例為環丙基，環丁基，環戊基，環己 基’環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一炫基與環 十二烧基’其也可經，例如一個或多個（例如―、二、三 或四個）相同或相異的（CrC4)_烧基殘基之取代基取代，經 取代的環院基殘基的實例為4_曱基環已基盘U 戍基，對單價的環炫基殘基之說明，也適用於相_^亞 烧基殘基(=我二基）之說明，gp，街生自環烧類之兩價 的殘基η，環魏基殘基可經由任何所要的位置被連結。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 雙核烷基殘基與三環烷基殘基與以Rl0代表之6員至 24員雙環與三環的殘基通常是分別從其雙環類與三環類 除去一個氫原子而得，基本的雙環類與三環類可為僅含有 奴原子為環原子者，即其可以是雙環燒類或三環烧類，或 當它們為以以代表的殘基時，也可以含有_至四個相同 或相』選自氮，氧與硫的雜原子之環原子，即其可以是 氮雜，氧雜-與硫雜-雙環烧類與·三環烧類，當環雜原子 -21- 本纸張尺度糾巾闕家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 明5863 A7
B7 五、發明說明（20) 存在時，宜為含有一個或兩個環雜原子，尤其是存在氮原 子或氧原子，環雜原子可佔據雙環或三環系中之任一位 置；它們可出現於架橋，或為氮原子的情況，也可作為橋 頭’雙環烷類與三環烷類以及其雜環同系物可為完全飽和 的或含有一個或多個雙鍵，較佳地，其為完全飽和的或為 含有一個或兩個雙鍵者；特佳地，它們為完全飽和者；雙 …環烷類與三環烷類及其雜同系物類，以及飽和的與不飽和 的代表物兩者，可為無取代的或在任一所要的與適當的位 置經取代一個或多個酮基及/或一個或多個（例如一、二、 三或四個）相同或相異的（Q-Q)-烷基之取代基，例如甲基 及/或異丙基，宜為曱基，此雙環的或三環的殘基之游離 鏠可位於分子中之任一位置；殘基因此可經由橋頭原子或 架橋中原子相連結，游離的鍵可位於任一立體化學位置， 例如於外(exo)位置或内（endo)位置。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 具 工 消 费 合 作 杜 印 製 可衍生雙環殘基之母雙環系統之實例為，原冰片烷(= 雙裱[2.2.1]庚烷）’雙環[2.2.2]辛烷與雙環[3 2丨]辛烷；不 飽和的系統或經取代的祕或含有料子㈣統的實例為 7-氮雜雙環⑽]庚烧，雙雜2.2]辛_與樟腦(=ι，7,7_ 二曱基-2-酮基雙環[2.2.1]庚烷）。 20 可衍殘基之三環的環系的實例為^纽 衣[4.4.0.0 ’ ]癸烷）’金鋼烷(=三環[3& 癸 肩 [5·3·2.0 ’ ]十二烷），三環[5 4 〇 〇 [5.5丄〇3，丨丨]十三烷。 一 -22-
1325863 A7 B7 i、發明說明（21 ) 雙環的或三環的殘基宜分別衍生自架橋的雙環類與三 環類，即來自其環系的環中具有兩個或多於兩個原子為共 同擁有者，除非另有說明，較佳的雙環或三環殘基具有自 6至18員環原子，特別是具有自6至14員環原子者，且 5極佳者為具有自7至12員環原子者，明碟的較佳的雙環 祉三環殘基可為，例如，屬於雙環烷基或三環烷基者為2_ 冰片烷基殘基，包括具有游離鍵於外(exa)他置與具有游離 鍵於内（endo)位置者’ 2-雙環[3.2.^基殘基，金鋼烷基殘 基，包括1-金鋼烷基殘基與2-金鋼烷基殘基，同素金鋼烷 1〇 基（homoadamantyl)殘基與正金鋼烷基（n〇radamantyl)殘 基，例如3-正金鋼烷基殘基，更佳者為〗_金鋼烷基殘基與 2-金鋼烷基殘基。 上述就單價的雙環烧基殘基與三環烷基殘基的說明也 適用於相關的二價的雙環亞烷基殘基類與三環亞烷基殘基 15類(=雙環烷二基殘基類與三環烷二基殘基類）。 (Q-Ch)-芳基基團的實例為苯基，包括丨_萘基與2蒸 基之萘基，包括2-聯苯基，3-聯笨基與4·聯苯基之聯苯 基，恩基與苐基；（C0-C丨〇)-芳基基團的實例為丨_萘基，2_ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 萘基與苯基，聯苯基殘基，萘基殘基且，特別地，笨基殘 20基為較佳的芳基殘基，芳基殘基，特別是苯基殘基，可為 無取代或經一個或多個（例如1，2, 3或4個)相同或相異的 殘基取代，經取代的芳基殘基，特別是苯基殘基，宜為經 / 取代下列的取代基：（c,-C8)·烷基，特別是(CrC4)_烷基， 例如甲基；（CrC8)-烷氧基，特別是(crC4)-烷氧基，例如 -23-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1325863 A7 B7 五、發明說明（22 ) 曱氧基；（crc8)-烷氧基，特別是(crc4)-烷基，其為經取 代一個或多個（例如1, 2, 3, 4,或5個）的ft原子者，例如二 氟甲氧基；鹵素；硝基；胺基；三氟甲基；羥基；羥基-(CrC4)-烷基，例如羥基甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙 5 基；甲二氧基；二甲基曱二氧基；乙二氧基；甲醯基；乙 醯基；氰基；羥基羰基；胺基羰基；（CVQ)-烷氧基羰 .基；苯基；苯氧基；苯曱基；苯曱氧基；與四唑基。 於經單取代的苯基殘基類，取代基可位於2-位置，3-位置或4-位置，經兩個代的苯基，其取代基可位於2,3-位 10 置，2,4-位置，2,5-位置，2,6-位置，3,4-位置或3,5-位 置，含二個取代基之苯基，其取代基可位於2,3,4-位置， 2,3,5-位置，2,4,5-位置，2,4,6-位置，2,3,6-位置或 2,3,5-位 置。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經取代的苯基殘基之實例為2-甲基苯基，3-曱基苯 15 基，4-甲基苯基，2,3-二甲基苯基，2,3-二曱基苯基，2,3-二曱基苯基，2,3-二曱基苯基，2,4-二甲基笨基，2,5-二甲 基苯基，2,6-二曱基苯基，3,4-二甲基苯基，3,5-二曱基苯 基，2,4,5-三甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，3,4,5-三甲基苯 基，2-(正丁基）苯基，3-(正丁基）苯基，4-(正丁基）苯基， 20 2-異丁基苯基，3-異丁基苯基，4-異丁基苯基，3-第三-丁 基苯基，4-第三-丁基苯基，2-曱氧基笨基，3-曱氧基苯 基，4-曱氧基苯基，2,3-二甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯 基，2,5-二曱氧基苯基，2,6-二曱氧基苯基，3,4-二曱氧基 苯基，3,5-二甲氧基苯基，2,4,5-三曱氧基苯基，2,4,6-三 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1325863 A7 B7 五、發明說明（23 ) 甲氧基苯基，3,4,5-三甲氧基苯基，2-(正丁氧基）苯基，3-(正丁氧基）苯基，4-(正丁氧基）苯基，2-異丁氧基苯基，3-異丁氧基苯基，4-異丁氧基苯基，2-第三-丁氧基苯基，3-第三-丁氧基苯基，4-第三-丁氧基苯基，2,3-曱二氧基苯 5 基，3,4-甲二氧基苯基，2,3-乙二氧基苯基，3,4-乙二氧基 笨基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2,3-二氟苯基， … 2,4-二氟苯基，2,5-二氟苯基，2,6-二氟苯基，3,4-二氟苯 基，3,5-二氟笨基，2,4,5-三氟苯基，2,4,6-三氟苯基， 3,4,5-三氟苯基，2,3,5,6-四氟苯基，2,3,4,5,6-五氟苯基， 10 2-氣苯基，3-氣苯基，4-氣苯基，2,3-二氣苯基，2,4-二氣 苯基，2,5-二氯苯基，2,6-二氯笨基，3,4-二氣苯基，3,5-二氣苯基’ 臭苯基’ 3->臭苯基’ 4-漠苯基，3-破苯基^ 4-碘苯基，2-三氟曱基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲 基苯基，3,4-雙（三氟甲基）苯基，3,5-雙(，三氟甲基）苯基， 15 2-三氟甲氧基苯基，3-三氟曱氧基苯基，4-三氟曱氧基苯 基等等，然而，於經取代的苯基殘基，在如此不同的取代 基中，在其任何所要的位置及適當的組合均可能出現，例 如*於以下殘基：3 -曱氧基-4-曱基苯基》4-敗-3-曱氧基苯 基，3-1-4-甲氧基苯基，3,5-二氟-4-甲氧基苯基，3-氟_ 20 4,5-甲二氧基苯基’ 3-氣-4,5-乙二氧基’ 2-^-3-曱基苯 基，3-氯-4-曱基苯基，3-氣-4-氟苯基等等。 上述的說明適用於經取代的芳基殘基，例如芳基烷 基，芳基羰基等等，芳基烷基殘基的實例為1-與2-萘基甲 基，2-，3-與4-聯苯基甲基與9-苐基曱基與，特別是苯曱 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1325863 A7 B7 五、發明說明（24) 基，其全部均可帶有取代基，經取代的芳基烷基殘基的實 例為本曱基殘基與秦基甲基殘基，其芳基部位可經取代一 個或多個(CrC8)-烷基殘基，特別是(crc4)-烷基殘基，例 如2-，3-與4-甲基苯曱基，4-異丁基苯曱基，4-第三-丁基 5苯甲基，4_辛基苯曱基，3,5-二甲基苯曱基，五甲基苯曱 基，2- ’ 3- ’ 4-，5- ’ 6·，7-與8-曱基萘小基甲基，N，3_ ’ 4·，5-，6-，7-與8-甲基萘-2-基甲基；苯甲基殘基與萘 基甲基殘基類，其芳基部位可經取代一個或多個 烷氧基殘基’特別是(CrC4)-烷氧基殘基，例如4_甲氧基 10苯甲基，4-新戊氧基苯甲基，3,5-二曱氧基笨曱基，2,3,4_ 二甲氧基苯曱基；3,4-甲二氧基苯甲基；三氟甲氧基苯甲 基殘基，確基本甲基殘基，例如2-，3-與4-硝基苯甲基. 鹵基苯曱基殘基，例如，2-，3-與4-氯-與2-，3-與4-氟笨 甲基，3,4-二氣苯甲基與五氟苯甲基；三氟甲基苯甲基殘 15基，例如3-與4-三氟甲基苯f基與3,5_雙_三氟f基苯子 基，然而，經取代的芳基烷基殘基也可含有彼此不相同的
取代基，通;fb，較佳的式Ϊ化合物為不含有多於兩個硝基 於其分子中者。 A 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 上述就單價的芳基殘基之說明，也適用於說明雙價的 2〇亞芳基殘基，即衍生自芳族化合物之雙價的殘基，亞芳基 殘基可經由任何所要的位置被連結，亞芳基殘基的實例^ 亞苯基殘基，包括1，4_亞苯基，丨，3_亞笨基與1>2亞 基。 亞苯基烷基為，例如，亞苯基甲基)或亞笨 -26-
1325863 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（25 基乙基（例如（-C6H4-CH2-CH2-)，亞烷基苯基為，例如’爻 甲基苯基地，亞苯基烯基為，例如亞苯基乙 婦基或亞苯基丙烯基。 雜^基代表具有5至14環成員且其含有I，2 3,4威5 個雜原子為環原子之單環或多環芳族系統之殘基，環雜原 子的例子包括氮，氧與硫，當出現許多雜原子時，它們< 為相同或相異的，雜芳基殘基可為無取代或經—個或爹個 取代基取代，例如經一個，二個或三個相同或相異的下述 基取代：（cvco-烷基，特別是(CrC4)_烷基；（Ci_C8)-燐氧 基，特別是(CVC4)-烷氧基；（CrC8)_烷氧基，特別是娛/ 個或多個(例如1，2, 3, 4或5個）以下基取代之(Ci_C4)-炼氧 基：氟原子；_素；硝基；胺基；三氟甲基；經基；终 基-(CrQ)-烷基，例如羥基曱基或丨_羥基乙基或2_雞恭乙 基；甲^氧基；二曱基曱二氧基；乙二*基；甲酿基；6 醢基；氰基；絲絲；胺基㈣；(GO烧氧基羰 基；苯基；苯氧基；苯曱基；笨甲氧基；與四。坐基，雜劳 基宜為含1，2, 3或4 ’特別是U 2或3個相同或相異的選 自氮’氧與硫的環雜原子之單環或雙環的芳族殘基且其可 ..呈1, 2, 3或4個’特別是l 2或3個相同或相異選自下 的取代基取代者：（Cl_C；6)H (CV(：6)i氧基，氣， 氣，确基’胺基，三氟甲基，經基，經基(c「c找基， (crc核氧基縣，苯基，笨氧基，笨甲氧基，與笨甲 基’特別適宜的為，雜芳基為具有自5至1G員環原子之 單環或雙環的絲殘基，且特別是代表含有丨，2或 -27- 本纸張尺度t 關 ^5?(CNS)A4 ^ (210 χ 297 1325863 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（％ 別是1或2個相同或相異的選自氮，氧與硫之環雜 5-員至6·員之單環芳族殘基且其可經i或2個相同或相里 選自下列的取代基取代者：（CrC4)_烷基，（(vc ^ 基，苯基，苯氧基，苯曱氧基，與苯甲基。1 4 Λ氧 代表單環的或雙環的5員至12員的雜環可以是芳族環 或為部分飽和的或完全飽和的環，它們可在—個或多= 原子上或-個或多減原子上，無取代或經取代相同或 異的雜芳基殘基之取代基’特別是，雜環可在碳原子上極 -個或多個(例如，-、二、三或四個)相同或相異的下列殘 基取代，例如(CA)-烧基，（Crc8)_烧氧基，例如(Ci-C4)_ 烷氧基，例如甲氧基，苯基_(C〗_C4)_烷氧基，例如甘甲氧 基，羥基，酮基，函素，硝基，胺基與三氟甲基，及/或 於雜環以及雜芳基殘基中之氮原子上經取代以(Cl_C8)_院 基，=如（CVC4)-烷基，例如甲基或乙基，或選擇地經取 一代的苯基或苯基-(CrC4)-烷基，例如苯甲基之取代基。 一方面，Het基包含芳族雜環類，就環成員的數目與 雜原子的定義而言，此基團也代表雜芳基，因其在Het的 定義範圍内，另一方面，Het也涵蓋非芳族的雜環類，其 為70全飽和的或其為含有一個或多個雙鍵於環系内者， Het可在氮原子及/或碳原子上經取代一個或多個（例如〗，2, 3或4個)相同或相異的取代基，例如(Ci_c+烷基，特別 是（q-co-烷基，（C3_Ci2>^烷基，（C3_Cy·環烷基_(Ci-C8)-烷基，選擇地經取代之C6_Ci4)_芳基，選擇地經取代 於芳基殘基中之(C6-CM)-芳基-(crc8)-院基，雜芳基，雜 -28- 1325863 A7 B7 五、發明說明（27 ) 芳基-(crc8)-烷基，（crc8)-烷氧基，特別是(crc4)-烷氧 基，選擇地經取代之苯氧基，苯甲氧基，鹵素，硝基，胺 基，（crc8)-烷基胺基，二-((crc8)-烷基）胺基，三氟甲 基，羥基，甲二氧基，二甲基曱二氧基，乙二氧基，氰 5 基，羥基羰基，胺基羰基，（CrCO-烷氧基羰基與一般的 酯基，醯基，酮基(=雙價連結的氧原子）與硫酮基（雙價連 結的硫原子），其中的烷基殘基可經一個或多個氟取代。 可衍生雜芳基殘基、殘基Het、單環或雙環之5-員至 12-員雜環殘基、5-員或6-員雜環的雙價殘基、以R7代表 10 之雜環殘基、或以R16代表之雜環殘基之雜環類母化合物 之實例為，以其在各特別狀況下各別的定義下可為吡咯， 吱σ南，嗔吩，咪。坐，°比。坐，°惡。坐，異°惡。坐.，嗟°坐，異σ塞 〇坐，四π坐，π比咬，α比V；井，0¾咬，噠喷，ρ引哚，異^哚，叫丨 D坐，敵°井，4 0林，異啥咐，咬°惡17林，4 , σ林，α曾17林與/5 -15 叶π林與這些雜環類經苯基-稍合的，環戊-，環己-或環庚 基-稠合的衍生物類，通常，含Ν雜環類也可呈Ν-氧化物 類或四級鹽類存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜環殘基的實例，其可代表屬於，例如雜芳基或單環 或雙環的5-員的至12-員的雜環而在各特別狀況下分別的 20 定義中可為2-或3-吡咯基，苯基吡咯基，例如4-或5-苯 基-2-吡咯基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，4-咪唑基， 甲基咪唑基，例如1-甲基-2-，-4-或-5-咪唑基，1,3-噻唑-2-基，吡啶基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-，3-或 4-η比咬基，-Ν-氧化物，2-。比D井基，2-，4-或5-°¾咬基，叫丨 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
-L^Z/JOUJ 、發明說明（28) ㈣基’經取代的2,基，例如i-甲 12^’5'甲氧基-’5_笨甲氧基-’5-氯-或4,5_二甲 木庚邮吻各基），2_，3_或 4-異糾基，^ 戍 2-苯並呋喃美，9 太啩-3-基，2-喳噁啡基， 10 级濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 的或n吩基與2_笨並°塞絲，部分飽和 :成::飽和的雜環的殘基之實例為二氫⑽，嫩 J :如2-或3.甲基响基)，六州基，嗎咐 土 -嗎咐基，四氫嗓吩基與笨並二魏基。 3雜％殘基類的單價的雜環殘基之說明也適用於 相關的雙彳Λ雜環殘基類，例如雜亞芳基殘基類(=衍生 自雜芳族化合物之雙價殘基）。 15 三 以殘基R代表之雜環殘基類可以為無取代或在碳原子 及/或於額外的環氮原子上經一個或多個（例如一，二， 、，四或五個）相同或相異取代基取代，碳原子可經取 代，例如(CrC8)-烷基，特別*(Ci_c4)_烷基，（Ci_c8)烷氧 基，特別是(CrC4)-烷氧基，鹵素，硝基，胺基，三氟甲 基，羥基，鲷基，氰基，羥基羰基，胺基羰基，（CrC4)_ 烧氧基幾基，笨基，笨氧基，苯曱基，苯曱氧基或四唑 基’特別是(CrC4)-烷基，例如甲基，乙基或第三_丁基， (Cr〇4)-烷氧基，例如曱氧基，羥基，酮基，笨基，苯氧 基’笨甲基，或笨曱氧基，硫原子可被氧化成亞砜或颯， 這類經由環氮原子被連結之殘基R7的實例為丨_吡咯啶 基’ 1-六氫°比咬基，1-六氩吼井基，4-經取代的1-六氫口比 30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（29) β井基’ 4-嗎咁基，4-硫嗎咁基’ 1-酮基_4_硫嗎啡基，1}1_ 二酮基-4-硫嗎咐基’全氫氣平-1-基，2,6-二甲基六氫η比 咬基，3,3-一曱基-4-嗎0林基，4-異丙基_2,2,6,6-四曱基-1_ 六氫吡畊基，4-乙醯基-1-六氫吡畊基與4_乙氧基羰基_卜 5 六氫吼啡基。 鹵素代表氟，氯’溴或碘，特別是I或氣。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的一具體實例中’位於以B代表的經取代的亞 烧基殘基或亞烯基殘基的取代基含有環形的部分係取代基 選自：（C3-Ch))-環烷基’（C3-C1())-環烷基_(Ci_C6)·烷基，選 10擇地經取代之(CVCu)-芳基，在芳基殘基上選擇地經取代 之(Q-C^4)-芳基-(CrC6)-烷基，選擇地經取代之雜芳基與 在雜芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基，(Q-C6)-烷基，於 本發明的另一具體實例’位於以B代表的經取代的亞烷基 殘基或亞烯基殘基的取代基為非環形時，其取代基是選 15自：（CrQ)-烷基，（C2-C8)-烯基與(c2-C8)-炔基，此非環形 的取代基可含有2, 3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子，且，於飽和 的烷基取代基下’也可為1個碳原子，在烯基與炔基取代 基下’雙鍵與三鍵可位於任一所要的位置，且在雙鍵的情 況，可具有順式或反式的結構，如上說明的，這些烷基殘 20 基’烯基殘基與炔基殘基可為直鏈或支鍵型式。 可被以B代表的(crC6)烯基殘基或(CrQ)-亞烯基殘基 攜載的取代基的實例為，特別是甲基，乙基’正丙基，正 ，· 丁基’正戊基，正己基，正庚基，正辛基，異丙基，異丁 基’異戊基，異己基，第二-丁基，第三-丁基，第三-戊 -31- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公® ) 1325863 A7 B7 五、發明說明（30 ) 基，新戍基’新己基’ 曱基戊基’ 2-乙基丁基，，乙烯 基，丙烯基，卜丙烯基，2_ 丁烯基，3-丁烯基，3-曱基-2-丁烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，6_己炔基，苯 基，苯曱基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4_ 5聯苯基甲基’環丙基，環丙基甲基，環丁基，環丁基甲 基’環戊基’私·戊基甲基’後己基’環己基曱基，2-環己 基乙基，3-環辛基丙基’ 2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡咬 基，2-〇比咬基甲基’ 3-0比咬基甲基’ 4-»比咬基甲基，2-(4-吡啶基）乙基’ 2-呋喃基曱基’ 3-呋喃基曱基，2-噻吩基甲 10 基，3-嗔吩基甲基與2-(3-11引〇朵基）乙基。 以R6代表之胺基酸、亞胺基酸、氮雜胺基酸、二狀、 三肽或四肽類之殘基，係得自如胜肽化學習知的，由相關 的胺基酸、亞胺基酸、氮雜胺基酸、二肽類、三肽類或四 肽類，從其胺基移除一個氫原子（例如從N-端胺基或亞胺 15 基移除）而得，此基再經由位於胺基或亞胺基之所得的游 離鍵，藉醯胺鍵，如肽的方式，結合至R6-CO基上之CO 基》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 天然的與非天然的胺基酸類可呈各種的立體化學的型 式出現(例如呈D型或L-型）或呈立體異構物之混合物（例 20 如消旋異構物型），較佳的胺基酸類為α-胺基酸類與冷-胺 基酸類’以α-胺基酸類為尤佳，順便值得一提的適當之 胺基酸類（參考 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [有機化學方法]，Volumes 15/1 and 15/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)為： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（3i)
Aad, Abu, γ Abu, Abz, 2Abz, ε Aca, Aeh, Acp, Adpd,
Ahb, Aib, β Aib, Ala, β Ala, Δ ala, Alg, All, Ama, Amt,
Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bhp, Can,
Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, 5 Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, GLy, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lant,
Lcn, Leu, Lsg, Lys, β Lys, Δ lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle,
Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Δ pro, Pse, 10 Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, β Thi, Thr,
Thy, Thx，Tia，Tie，Tly, Trp, Trta, Tyr, Val，第三-丁基甘胺 酸(Tbg)，新戊基甘胺酸(Npg)，環己基甘胺酸(Chg)，環己 基丙胺酸(Cha) ’ 2-噻吩基丙胺酸(Thia)，2,2-二苯基胺基 乙酸’ 2-(曱苯基)-2-苯基胺基乙酸與2-(對-氣苯基)胺基乙 15 酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當R6代表天然的或非天然的α -胺基酸之殘基時，此 殘基可以是，例如以式-N(R)-CH(SC)-CO-AG代表者，其 中的CO-AG代表胺基酸或其衍生物之酸性基，例如醋 基 '醯胺基或含肽殘基之基，而SC代表〇：-胺基酸之側 20鏈’即，例如’代表出現於上述胺基酸類中之一的 位置之取代基，側鏈的實例為烷基殘基，例如丙胺酸中之 甲基或绳胺酸中之異丙基，苯丙胺酸中之苯曱基殘基，苯 基甘胺酸中之笨基殘基，離胺酸中之4-胺基丁基殘基或天 冬胺酸中之經基羰基曱基：以及以結構特徵作為考量下， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ' --- 1325863 A7 B7 五 '發明說明（32) *. ♦ 側鏈’與所指之胺基酸類，也可依此區分，例如，依其物 理化學特性區分，例如親脂性的側鏈可與親水性的側鏈區 分’後者含有極性基團，可因此將側鏈與胺基酸類分類， 可出現於R6代表的胺基酸之親脂性側鏈的實例為炫基殘 5基、芳烷基殘基與芳基殘基，此說明同樣適用於其為以 R6代表之胺基酸類，其為二肽、三肽或四肽殘基之一部分 者。 氮雜胺基酸類為其中的CH單元被氮原子取代之中性 或非中性的胺基酸類，例如，於胺基酸中心的建構區 10 塊
\/Η I /Ν Τ Ν Τ υ 被替換成 ..υ · 15 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 適當的亞胺酸類殘基包括製法已見諸於文獻中之下歹4 雜環化合物類：吡咯啶-2-羧酸；六氫吡啶-2-幾駿. 1，2,3,4-四氫異〇|·咐-3-缓酸；十氫異4咐-3-叛酸；八氣巧 哚-2-羧酸；十氫喳咁-2-羧酸；八氫環戊[b]吡咯_2_竣峻. 20 2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3-羧酸；2-氮雜雙環[3.1.〇]庚户 Ο、 羧酸；2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羧酸；2-氮雜螺[4.5]癸烷_3、私 酸；螺（雙環[2.2.1]庚烷）-2,3-吡咯啶-5-羧酸；螺（雙王署 [2.2.2]辛烷)-2,3-吡咯啶-5-羧酸；2-氮雜雙環[4.3.16,9]癸^ 3-羧酸；十氫環庚[b]吡咯-2-羧酸；十氫環辛[c]吡咯· 、織 -34· 本纸張尺度適用中囷國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（33) 酸；八氫環戊[C]吡咯-2-羧酸；八氫異吲哚-1-羧酸； 2,3,33,4,6&-六氫環戊[13]吡咯-2-羧酸；2,3,3&，4,5,73-六氫吲 哚-2-羧酸；四氫噻唑-4-羧酸；異噻唑啶-3-羧酸；吡唑啶-3-羧酸；與羥基吡咯啶-2-羧酸，其所有均可選擇地經取 5 代，特別是被描繪如下的殘基：
- 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C0 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 明說明發五
8
8
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,Ν Iο C N — 8 ο Η Ν —
CO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二肽類、三肽類與四肽類可含有天然的或非天然的胺 基酸類或氮雜胺基酸作為建構區塊，天然的或非天然的胺 基酸類、亞胺基酸類、二肽類、三肽類與四肽類可以，以 通常的方式，呈羧酸基的衍生物的型式洱現，例如呈酯基 15 或酿胺基，例如（C1-C4)-烧基自旨，例如曱基S旨，乙基S旨， 正丙基酯，異丙基酯，異丁基酯或第三-丁基酯，苯甲基 酯，無取代的醯胺，N-CQ-CO-烷基醯胺，例如甲基醯胺 或乙基醯胺，半卡肼（semicarbazide)或ω-胺基-(C2-C8)-炫 基醯胺。 20 胺基酸類類、亞胺基酸類、氮雜胺基酸類、二肽類、 三肽類與四肽類之殘基中，以及式I化合物中的其他部分 之官能基可以呈經保護的型式，適當的保護的基在胺基酸 類、亞胺基酸類、氮雜胺基酸類、二肽類、三肽類與四肽 類中之殘基，與式I化合物的其他部位的中的官能基，可 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 Α7 Β7 五、發明說明（35 10 呈保護的型式存在，適當的保護基，例如保護脲的基，保 護羧基的基與保護側鏈的基’被描述於Hubbuch，Kontakte (Merk) 1979, No.3 pages 14 to 23, and in Bullesbach, Kontakte(Merk) 1980，No.l，pages23to35.可提及者為， 特別是下列者：Aloe, Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，B〇c，Ddz， Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc,Mboc, Acm，第三-丁基，〇bzl, Onbzl, Ombzl，Bzl，Mob, Pic，Trto 式I化合物的生理容許的鹽類為，特別是，藥學可利 用的鹽類或無毒的鹽類’例如，含有酸基(例如羧酸基）的 式I化合物可以為鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類，例如鈉 鹽，鉀鹽’鎂鹽與鈣鹽，或為銨鹽，例如與生理容許之四 級銨離子形成之鹽及與氨及生理容許之有機胺類[例如甲 裝 計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基胺’乙基胺’二乙基胺’ 2-經基乙基胺’三(2-經基乙基） 胺’ α，α，三（羥基甲基）曱基胺（三曱醇胺基曱烷）或 胺基酸類’特別是鹼性胺基酸類]形成之酸加成鹽類，由 式I的酸性化合物與有機胺形成之鹽類可含有兩組分呈 1:1或約1:1或其他比例之形式，例如自約1:0.5至約1:4 者（1分子的式I化合物對0.5至4分子的胺），特別是以自 約1:0.5至約1:2的比例化合者（1分子的式I化合物對0.5 至2分子的胺）。 含有鹼性基團（例如胺基、脒基、胍基或吡啶基)之式I 的化合物，可以’例如，與無機酸類（例如鹽酸、硫酸或 磷酸）或與有機羧酸類或磺酸類（例如乙酸、檸檬酸 '笨甲 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 χ 297公釐） 線
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10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或對=:Γ性基與驗性基的化合物也可成為二 生碓子或内鹽（betames)的型式存在，這此屬 明中。 i一噶破，函盍於本發 鹽類的製備可使用精於本技藝者熟知的傳统之方法由 ==化合物製之，例如將式ί的化合物與有機的或無機 、酸或驗，在㈣或稀釋射混合，顧由陰離子或陽離 子交換法從其他的麵製備，本發明也涵蓋非直接適於作 為醫藥品的式I化合物的鹽類，其係由於低生理容許性， t可被使用，例如作為化學反應的中間物或作為製備生— 各許的鹽類之中間物者。 式I的化合物可呈現立體異構物型，當式〗化合物含 有一個或多個不對稱中心時，可在各不對稱中心分別獨立 地出現S構型或R構型，或混合的RS構型化合物，本發 明涵蓋所有這類可能的式I化合物之異構物，例如鏡像物 與非對映體’及兩種或多種立體異構型之混合物，例如鏡 像物及/或非對映體以任意比例組成之混合物，本發明因 此關於鏡像地純態或實質地純態物，左旋的對映體與右旋 的對映體，與呈消旋異構物之鏡像物與兩種鏡像物依任意 比例混合之混合物，本發明也關於呈純態或實質純態的非 對映體與兩種非對映體依任意比例混合之混合物’當順式 /反式異構物出現時，本發明係關於兩種順式犁與反式型 及此兩種化合物依任意比例混合之混合物，有必要的話’ 個別的立體異構物可使用立體化學上同系的起始物質’藉 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1325863 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（37 立體選擇合成法合成之’或使用傳統的方法將混合物單 離’例如使用層析或結晶法，包括於分離鏡像物時使用的 於不對稱相上之層析，適當地，在分離立體異構物之前予 以進行衍化反應，立體異構的混合物可在成為式1化合物 5時進行分離’或在起始物質或合成期間的中間物時進行。 本發明的式I化合物可含有可移動的氮原子，即其可 呈—互變型式出現，本發明關於所有式〗化合物之互變體， 本發明更包含式I化合物之衍生物類，例如溶劑化物，例 如水合物及與醇類之加合物，酯類，前劑(prodrug)與其他 式I化合物之生理容許之衍生物，與式〗化合物之活性代 謝物，此發明關於，特別是，式J化合物之前劑，其在活 體外不必要具有藥學活性，但其在活體内’生理條件下會 轉變成式I之活性化合物者，精於本技藝者熟悉適宜作為 式I化合物之前劑’即其為具有依所要方式改良的特性之 式I化合物之經化學修飾的衍生物，其他有關前劑的細節 可查閱，例如，Fleisher et al” Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130;前劑設計(Design of Prodrugs), H. Bundgaard，Ed” Elsevier, 1985;或 H. Brundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443，特別適於作為式i化合物之前 20 劑為羧酸基的酯前劑’羧酸基的醯胺前劑與羧酸基的醇前 劑以及可醯基化的含氮基(例如胺基，脒基與胍基）之醯基 前劑與胺基曱酸酯前劑，於醯基前劑或胺基甲酸酯前劑 中，位於氮原子上之氫原子被取代成醯基或胺基甲酸酯 基，醯基前劑與胺基曱酸酯前劑的適當的醯基與胺基甲酸 10 15 -39- 本纸張尺度適用_國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 計 線
1325863 A7 B7 五、發明說明（38) 酯基為，例如Rp-CO與RpaO-CO，其中的Rp為氫，（Cr Ci8)-烧基 ’（C3-C12)-環炫基 ’（C3-Ci2)-^ 烧基-(Ci-Cg)-烧 基，（c6-c14)-芳基，（C6-C14)-芳基-(CVQ)-烷基，雜芳基或 雜芳基-(CrC8)-烷基，而Rpa具有同於Rp，但不為氫之定 5 義，故，例如，其E為羥基甲基、烷氧基曱基或甲醯基之 式I的化合物，且其在活體呈現VLA-4拮抗作用者，為其 中的E為羥基羰基之式I化合物的前劑，可提及的酯前劑 與醯胺前劑為（CrQ)-烷基酯類，例如甲基酯類，乙基酯 類，正丙基酯類，異丙基酯類，正丁基酯類與四丁基酯 10 類，經取代的烷基酯類，例如羥烷基酯類，醯氧基烷基酯 類，胺基烷基酯類，醯基胺基烷基酯類與二烷基胺基烷基 酯類，無取代的醯胺類與NKCVC:烷基醯胺類，例如甲 基醯胺類或乙基醯胺類。 本發明的式I化合物中的個別的結楫元件宜具有下述 15 的含義，它們均可為各自獨立的狀態，出現多於一次的殘 基具有各自獨立地意義且可為相同或相異者。 W宜為得自R^-A-CXR13)與 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (/Om1
20 R1-A-L C 系列之雙價殘基，於其中的環系 -40- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（39
L CV)m2 5可含有一個或兩個相同或相異的選自氮與氧之環中雜原 子，可為飽和的或單不飽和的或多不飽和環，且可經i或 2個相同或相異的Ri3取代基及/或可含有1或2個酮基取 -代基，且其中的L為C(R13)或N，且其中的ml與m2，分 別獨立地為，0, 1，2, 3與4之數目之一，但ml+m2之和 10為I 2，3與4之—，特別是1，3與4之數目，較佳地，w 為其R13具上述含義之雙價殘基rLA-C(R13)，更佳地，w 為其R13具上述含義但不為氫之雙價殘基RLA_C(R〗3)，這 類型的特殊w基團的實例為雙價殘基，二_((CrC4)_烷基) 亞曱基（即（(C,-C4)-烷基)2C<)，例如二甲基亞甲基或雙十 15三氟甲基）亞甲基（即(CHACc或(CF3)2C<)，或（甲基)(笨基) 亞曱基(即(CH3)(C6H5)C<)。 其W為下之殘基之化合物之亞族 id, tt----------線
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 yOml R1-A-L CMm2 係形成自式(CHddC〈的碳環基之化合物，其為選擇地經 取代如已說明者且其中的m3數目（經由其端基接至螺碳原 •41- 本纸張尺度遶用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 ------- B7 五、發明說明（4。） - 子^之多亞甲基鏈中的亞甲基基團之數目)為2, 3, 4, 5或 6 ’此類型的特殊的w基之實例為雙價殘基丨，^環丙二基 (--亞甲基亞甲基）’ U.環戊二基(=四亞甲基亞曱基)與 U·環己二基(=五亞曱基亞曱基），即下列之殘基 5 K· ^ QC , 其中的游離鍵以帶有小黑點於末端的線段表示，衍生 自5-員環與6-員環的殘基可攜帶雙價結合的氧 !〇代基，總之，其中的w具有異於CH2的式Σ化合物為較 佳的化合物。 γ宜為羰基或硫羰基，以羰基為較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α且為直接鍵結，以下之一的雙價殘基：（Ci_C6)_亞烷 基，特別是(CrC4)-亞烷基，（C5_C6)_環亞/烷基，亞笨基， 15亞笨基-(Cl-C4)_烷基，特別是亞笨基-(CrC2)·烷基，或為 5-員或6-員的、可含有一個或兩個環中氮原子且可帶有一 個或兩個相同或相異的（Ci_C6)_烷基及/或酮基及/或硫酮基 為取代基之飽和的或不飽和的二價殘基，較佳地，A為直 接鍵結或下列之一的二價殘基：（CrC4)_亞烷基，亞苯基 20與亞苯基-(Ci-C2)-烷基；當w為R】-A-C(R13)殘基時，較 佳的殘基R -A-為形成自殘基(Ci_C4)烷基，選擇地經取代 的苯基與選擇地於苯基殘基經取代之苯基_(Ci_c2)_烷基， 特別是(CrC4)-烷基與選擇地經取代的苯基，其中的（c「 CO-烷基殘基可經取代一個或多個的氟原子且，例如為甲 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐）
基殘基或三氟甲基殘基。 B宜為二價的亞曱基殘基(CH2)或1，2-亞乙基殘基(CH2-，其中的亞曱基殘基與亞乙基殘基為無取代或經一個 或多個相同或相異的下列取代基取代：（CrC8)-烷基，特 別是(CrC6)_烷基 ’（C2_c8)_烯基，（C2-C8)-炔基，（C3-C10)-5環姨基’特別是(C3-C6)·環烧基’（C3-C10)-環炫基-(CVCe)-蝝基，特別是(CVC6)-環烷基-(CrCe)··烷基，選擇地經取代 之(Oc丨4)_芳基，特別是選擇地經取代之(C6-C1{))-芳基， 於其芳基殘基可選擇地經取代之(CVC!4)-芳基-(C! -C6)-烷 碁，特別是於其芳基殘基可選擇地經取代之(C6_C1G)-芳基_ 1〇 (CrC6)-烷基，選擇地經取代之雜芳基與於其雜芳基殘基 圩遂擇地經取代之雜芳基-((VQ)-烷基；B特別適宜為亞 甲基殘基或亞乙基殘基，其係如前述般地經取代，特別是 如前述經取代之亞甲基殘基，如果亞甲基殘基或亞烯基殘 15基代表的B為帶有一個或多個取代基者時，其宜經取代 二或三個，特別是一或二個，更好為一個之取代基， 如果B代表之亞甲基殘基或亞乙基殘基為經取代時，宜經 一個或兩個相同或相異的取代基取代，特別是經一個選自 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (CrCs)-烧基系列者’即具有1，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個碳原 20子之直鏈或支鏈的烷基’特別是(〇丨-(：6)-烷基，與(c3_C6)_ 環烷基-(eve：4)-烷基，特別是（C3_C6)_環烷基_(Ci_c士烷 基。 E 宜為四唾基，R6C〇, R7C〇, Rl〇c〇, HC〇, r8〇偶， R8CO-0-CH2或,較佳地宜為四唑美，2’ -43- 1325863 A7 B7 五、發明說明（42 ) R10CO, R8〇-CH2, R8C0-0-CH2 或(Rs〇)2P(〇)_〇_Ch2，極佳 地宜為Rl0CO, R8〇-CH2或R8C0-0-CH2，以E基代表的殘 基R80-CH2宜為羥基甲基殘基HO-CH2，尤其佳者，E為 R10CO, HO-CH2 或 R8CO-〇-CH2，特別是 R1()C〇。 5 殘基R ’分別獨立地，宜為氫或(CrCs)-烷基，特別是 氫，曱基或乙基。 R2宜為"氫或(CrCs)-烧基’特別是氫或(crc6)-烧基， 尤其適宜地為氫，甲基或乙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3宜為氫’選擇地經1個至8個氟原子取代之(CVQ)-10烷基，選擇地經取代之(CVC12)-芳基，在其芳基殘基上選 擇地經取代之(Q-C!2)-芳基-(CrC6)-烷基，選擇地經取代 之雜芳基’在其雜芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基_(Cr C6)-烷基’（CH：8)-環烷基’（C3-C8)-環烷基-(CrC6)-烷基， (C6-C12)-雙環烷基，（C6-C〗2)-雙環烷基烷基，（C6-15 C12)-三環烧基 ’（C6-Ci2)-三環院基_(c丨-C6)-烧基，（C2-C8)-烯基’（C2-C8)-炔基或RUNH，特佳地，R13為氫，選擇地 經1個至8個氟原子取代之(crc8)-烷基，選擇地經取代 之（C6_Ci2)-芳基’在其芳基殘基上選擇地經取代之（c6-C12)-芳基-(CVC6)-烧基，選擇地經取代之雜芳基，在其雜 20芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基-(CrCe)-烷基，（C3-C8)_ 環烷基’（CH：8)-環烷基-(CrC6)-烷基，（C6-C】2)-雙環烷 基 ’（C6-Cn)-雙環烧基-(Ci-C6)-院基，（C2-C8)-烯基，（〇2_ C8)-炔基或RnNH，極佳地，R3為氫，選擇地經1個至6 個氟原子取代之(CVC8)-烷基，選擇地經取代之(C6-Cl())-芳 -44- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ο X 297公g ) 1325863 A7 五、發明說明（43 ) 基’在其芳基殘基上選擇地經取代之(C6-C1())-芳基_(cr C4)-烷基，選擇地經取代之雜芳基，在其雜芳基殘基上選 擇地經取代之雜芳基-(crc4)-烷基，（C3-C8)-環烷基，（c3_ Cs)-環烧基-(C1-C4)-貌基 ’（C6_Ci2)-雙環院基 ’（C6_Ci2)-雙 5環炫•基-(C1-C4)-烧基或RUNH，尤其佳地，R3為氫，選擇 地經1個至6個氟原子取代之(Cl_C8)_烷基，選擇地經取 代之(Ce-Cio)-^•基’在其芳基殘基上選捧地經取代之(匸6_ ，c10)-芳基-(C〗-C4)-烧基’選擇地經取代之雜芳基，在其雜 芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基-((VC4)-烷基，（c3c8)_ 10環烧基或（C3_C：8)-環烧基_(crc4)-烧基，尤其佳地，R3 為，例如（CrC8)-烷基，特別是(Cl_C4)_烷基，例如曱基， 其可選擇地經取代1個至6個的氟原子取代基，或為(c6_ Cio)-芳基’特別是苯基，其可為無取代或經取代者。 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 R4宜為如上述R4定義之無取代的或經取代的C“ 15烷基，特別佳地，R4為（<^-(：8)-烷基，特別是(Cl_C6：)_k 基，其為無取代或為經一個或兩個相同或相異的以下取代 基取代者：羥基，（C,-C8)-烷氡基，R5 ,選擇地經取代之 (CrC8)-環烷基，羥基羰基，胺基羰基，在芳基殘基上選 擇地經取代之(C6-C1G)-芳基_(CrC4)·烷氧基羰基，（Ci_c ) 20烧氣基幾基’ R6-CO ’ R:CO，四„坐基與三氣甲基，概6佳 地，當以R4代表之烷基中的取代基之一是被接於烷基的1 位置，即被連接在CONHR4或C〇n(CH3)r4基中的氮原子 之烷基的奴原子，與當所述位於丨位置的取代基為下列殘 基之一.經基羰基，胺基羰基，在芳基殘基中選擇地經取 -45- 本紙張尺度綱㈣國家標準(CNS)A4規格（210x297^^------ 1325863 A7
代之(C6-C10)-芳基-(CVC4)-烧氧基幾基，R6_c〇，R7-CO， (crC8)-院氧基幾基或四。坐基，極佳的情況為，殘基 或殘基-N(CH3)R4分別代表α •胺基酸或N_甲基_ α _胺基 酸，或它們的衍生物，胺基酸殘基通常取自將胺基酸上的 5胺基除去一個氫而得(如果位於1位置之取代基為R6-CO 基，殘基-NHR4或殘基-N(CH3)R4則相關地代表二肽，三 肽，四肽或五肽）’-明確她較佳者為，這類胺基酸類為 那些具有親脂性側鏈者，例如笨基甘胺酸，苯丙胺酸，纈 胺酸，白胺酸，異白胺酸與其同系物，包括這些胺基酸類 10的衍生物類，例如酯類，醯胺類或其羧基的衍生物類被轉 變成之殘基r6-co或R7-CO。 R5宜為選擇地經取代之(CVC12)-芳基，.特別是選擇地 經取代之(CVCh))-芳基，尤其是選擇地經選擇的苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8宜為氫’（Ci-C8)-烧基，選擇地經取代之(c6_c12)_芳 15基或其芳基殘基中可選擇地經取代之(C6-C12)-芳基-(cr Ce)-炫基，特別佳地為氫’（CrC6)-烧基，選擇地經取代之 (Q-Cio)-芳基或於其芳基殘基中選擇地經取代之(c6-C1Q)-芳基-(C〗-Q)-烧基，極佳者為氫，（CVCe)-烷基或於其苯基 殘基中選擇地經取代之苯基-(CVC4)-烷基，R8a宜為較佳的 20 R8之定義但不為氫者。 R〗G宜為經基’（Ci-C8)-院氧基’其芳基殘基上可選擇 地經取代之(CVCi2)-芳基-(CrC8)-烷氧基，選擇地經取代 之((VC!2)-芳氧基’（C丨-C8)-烧基幾氧基_(c丨-C6)-炫*氧基， 其芳基殘基上可選擇地經取代之(CVC〗2)-芳基-(CVC6)-烷 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 χ 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（4〇 基羰氧基-(CVC6)-烷氧基，（C|_C8)_烷氧基羰氧基-(CrC6)， 烧氧基’其中之芳基殘基可選擇地經取代之(C6_C丨2)-芳基_ (CrQ)-烷氧基羰氧基_(crc6)-烷氧基，胺基’單-或二、 ((Ci-c8)-烷基)胺基，胺基羰基_(Ci_C6)_烷氧基’（單-或二-5 ((Ci-C8)_烷基）胺基）幾基-(crc6)-烷氧基，（單-或二-((C6- C12)-芳基)-(CrC6)-烷基))胺基）羰基_(Crc6)-烷氧基或(N-•((CrC：8)-烧基)-N-((C6_C〗2)-芳基-(CVQ)-烧基)胺基)幾基-(C卜 C6)-烷氧基，兩者在其芳基殘基上可選擇地經取代，特別 佳地，R1Q為羥基，（CrC8)-烷氧基，其芳基殘基上可選擇 10地經取代之(C^Ci。)-芳基-(Ci-C$)-院氧基，選擇地經取代之 (Q-Ch))-芳氧基，（CVC6)-烷基羰氧基_(Cl_c6)_烷氧基或 (CrC0)-烧氧基幾氧基_(crc6)-烧氧基，尤其適宜地， 為羥基或(crc：8)-烷氧基，例如羥基或(Ci_C6)_烷氧基。 R 宜為 iL，R12a，R12a-CO, R12a-〇_c〇, R12b-CO, R12b-CS 15 或 R12a-S(0)2，特別佳地為氫，Rl2a_c〇，R12a_〇 c〇 R12b_ CO 或 R12a_S(0)2，極佳地宜為 Rl' Rl2a_c〇, Rl2a 〇 c〇 或 R丨2a-S(o)2 〇 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 R 且為（Ci-Cig)-烧基 ’（Q-Cs)-歸基，（c2_c8)_炔基， (C5-C1G)-環烷基’（C5_C1Q)-環烷基烷基，選擇地經 2〇取代之（(VC,2)-芳基，芳基殘基可選擇地經取代之（(V Cn)-芳基-(Cl-C8)-烷基，選擇地經取代之雜芳基，其雜芳 基5殘基可選擇祕取代之雜絲_(CK：8)_縣，或為殘基 R ，特別地宜為(crcI())-烷基，（C2_C8)·烯基，（c2_C8)_炔 基’（Cs-Ciq)-環烷基，（C5-C1G)-環烷基_(C「C8)烷基，選擇 -47- 1325863 A7 五、發明說明（46 ) (C6-CI2)- ^ € ^ ^ ^ ^ 雜芳基殘基珊其 R宜為氫或選擇3地經—個或多個氟原+“ —乳甲基殘基特別適宜地，R%(c 宜地宜為(c「c4)·絲，兩者均 :基’極適 子取代，例如甲基或三1甲基。 1或多純原
10 或R =。宜為以似3)趟或為R16，特別是〜-烧基 R2G宜為直接鍵結或雙價的（(：κ：4>φ絲殘義 是宜為直接鍵結錢價的((VC2)_亞烧基殘基，ς地」 直接鍵結或亞曱基殘基或u_亞乙基殘基，極特別地宜為 直接鍵結或亞曱基殘基。 ‘’‘ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R21 宜為氫，（c丨-eg)-烷基，（C3_Ci〇)df 烷基，（CrCi〇)_ 環烷基-(CrC6)-烷基，選擇地經取代之((：6_CiG)·芳基，其 芳基殘基中可選擇地經取代之(CVCi〇)_芳基_(CiC6)_2 基，殘基Het，或其烷基殘基中可被一個或多個氟取代2 HeHCVC6)-炫基，且，當殘基妒出現多次時，它們互相 是獨立地且可為相同或相異，R2!特別佳地宜為氫，（Cl_ C6)-烷基 ’（CVC6)-環烧基，（Q-C：6)-環烷基烧基， 選擇地經取代之(CVCio)-芳基或其芳基殘基中可選擇地經 取代之(C6-C10)-芳基-(CrC4)-烷基，其中的烷基殘基可經i 個或多個氟取代，R21極適合為氫，（Crc6)-烷基，（c3_ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（47 ) c6)-環烷基，（c3-c6)-環烷基-(crc2)-烷基，選擇地經取代 之（c6-c 1())-芳基或其芳基殘基中可選擇地經取代之(c6-c10)-芳基-(CrC2)-烷基，其中的烷基殘基可經1個或多個 的氟取代且其中當其出現多於一次時，殘基R21為分別獨 5 立的且可為相同或相異。 r3〇 宜為下列殘基之一：r32(r)n-co-n(r)-r31， R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32(R)N-S(0)n-N(R)-R31, R32-CO- N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32-S(0)n-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31, R32(R)N-CS-R31, R32(R)N-S(0)n-R31, r32-co-r31, 10 R32-S(0)n-R31 與 R12a-0-CO-N(R)-R31，其中的 n 為 1 或 2， 特別適宜的R3G為下列殘基之一 ：R32(R)N-CO-N(R)-R31， R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, r32(r)n-co-r31 與 r32(r)n-cs-r31，極適宜的 r3G 為下列 殘基之一 ：R32(R)N-CO-N(R)-R3丨，r32(r)n-cs-n(r)-r31， 15 R32-CO-N(R)-R31 與 R32(R)N-CO-R31，尤其適宜地，R30 為 R32(R)N-CO-N(R)-R31 或 r32(r)n-cs-n(r)-r31，尤其是 R32(R)N-CO-N(R)-R31，特別是 R32NH-CO-NH-R31 » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R32宜為氫，可選擇地經1至8個氟原子取代之(Cr c8)-烷基，（c2-c8)-烯基，（c2-c8)-炔基，（c3-c1())-環烷基， 20 (C3-C1Q)·環院基-(Ci-Cg)-烧基，（〇6-(^12)-二极院基 ’（C6- C丨2)-二環烷基-(CVCs)-烷基，（C6-C丨2)-三環烷基，（c6-c12)-三環烷基-(crc8)-烷基，選擇地經取代之(c6-c丨2)-芳基， 其芳基殘基可選擇地經取代之(C6-C12)-芳基-(Ci-C8)-烷 基，選擇地經取代之雜芳基或選擇地經取代於其雜芳基殘 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 ____B7 五、發明說明（μ ) 基之雜芳基-(CrCs)-烷基，較佳地，R32為氫，可選擇地經 1至6個氟原子取代之(CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，（c2_ Q)-炔基，（CVC6)-環烷基’（C5_c6)_環烷基_(Ci C6)烷基， 選擇地經取代之(C6_C1G)<芳基，其芳基殘基可選擇地經取 5代之(Ce-Cio)-芳基_(C1_C6)-院基，選擇地經取代之雜芳基 或選擇地經取代於其雜芳基殘基之雜芳基-(CrC6)-烷基， 極佳地’ R32為氫，可選擇地經1至6個氟原子取代之(cr C6)-烧基，（G-C6)-稀基 ’（C2-C6)-块基，（C5-C6)-環院基， (CVC6)-環烧基-(CVC4)-烧基，選擇地經取代之(c6-C1())-芳 1〇 基’其芳基殘基可選擇地經取代之(C6-C1G)-芳基-(CrC4)-烷基，選擇地經取代之雜芳基或選擇地經取代於其雜芳基 殘基之雜芳基-(CrC4)-烷基，尤其佳地，殘基R32為選擇 地經取代之(c6-cl())-芳基，特別是無取代的苯基或經一個 或多個（例如一，二或三個）相同或相異的,選自上述可出現 15 於芳基的取代基，例如烧基取代基，例如甲基’如果 殘基是接在硫原子，其宜為異於氫之基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R33宜為直接鍵結或雙價的（crc4)-亞烷基殘基’特別 適宜者為直接鍵結或雙價的（crc2)-亞烷基殘基’尤其是 直接鍵結。 20 R34宜為來自下列的雙價殘基：（CrC8)-亞炫基’（Cs- C10)-環亞烷基，（c6-C12)-雙環亞烷基’選擇地經取代的 (C6~C14)-亞芳基與選擇地經取代之雜亞芳基’特別適宜的 為來自下列的雙價殘基：（Crc6)-亞烷基，（Cs-C6)-垓亞烷 基，選擇地經取代的（CVQo)-亞芳基與選擇地經取代之雜 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1325863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（49) 亞芳基，極佳地為R34是來自下列的雙價殘基yCrC4)_亞 烷基與選擇地經取代的(C6-C1G)-亞芳基，特別是選擇地經 取代之(C6-C1Q)-亞芳基，例如無取代之亞苯基或經—個或 多個（例如一，二或三個）相同或相異的選自上述可出現於 5芳基的取代基’例如院氧基取代基，例如甲氧基或三倒甲 氧基，較佳地’於以R34代表之亞本基殘基中，殘基R33 與R35係分別位於i，孓位置或1，4位置’尤其是位於】，4_位 置者》 ’ R宜為直接鍵結或為雙價的（C1-C4)-亞院基殘基，特 10別宜為直接鍵結或雙價的（Q-C2)-亞烷基殘基，極佳者宜 為(CrC2)-亞烧基，特別是亞甲基或1，2-亞乙基。 R36宜為直接鍵結。 R31宜為-R33-R34_r35_r36-之雙價殘基，其中的r33、 R 、R與R中之一個或多個殘基具有較佳的含義者 15較佳地’ r31為來自下列的雙價殘基：（C^c：8)-亞烷美， (Cs-C6)-環亞烷基，（CVC6)-環亞烷基-((Vq)-亞燒基t選 擇地經取代的（C6_C1Q)-亞芳基，其亞芳基殘基上選擇地努 取代之(C6-C10)-亞芳基-(Q-C6)-烷基，選擇地經取代的Z 亞芳基’其雜亞芳基殘基上選擇地經取代的雜亞芳美（C 20 C6)-院基’（Ci-C8)-亞烧基-CO，選擇地經取代的（c c ) 亞^'基-CO ’其亞芳基殘基上選擇地經取代之(仏c )亞 芳基-(Ci-C6)-烧基-CO，選擇地經取代的離亞芳基_c〇 ,其 雜亞芳基殘基上選擇地經取代之雜亞芳基_(Ci_C6)_烧義' CO，選擇地經取代的（C6_C|0)_s(o)n，其亞芳基殘基選^ -51- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ0χ 297公爱）
1325863 A7 B7 五、發明說明（50) 地經取代之(C6_Ci〇)_亞芳基-(Ci-C；6)-烧基-S(0)n，選擇地經 取代的雜亞芳基-s(o)n與其雜芳基殘基選擇地經取代之雜 亞芳基-(Ci_C6)-炫基-S(0)n，其中的η為1或2，且其中的 CO基與S(0)n基係被接在式I中的咪唑啶環申的氮原子 5上，且在殘基環亞烷基烷基，亞芳基烷基與雜亞芳基烷基 的情況下，炫*基是被接在式I化合物的咪嗤咬環中的氮原 一子’極佳者宜為，R31是來自下列的雙價殘基··（Crc6)-亞 烷基，選擇地經取代的(Q-Cio)-亞芳基與其芳基殘基上選 擇地經取代之(CVChO-亞芳基-(CVC4)-烷基，其中，如為 10亞芳基烷基殘基的情況下，烷基是被接至式I化合物的咪 °坐環上的氮原子；特別適宜地，R31為來自下列的雙價殘 基：（CrC6)-亞烷基與於其芳基殘基選擇地經取代的（c6_ c10)-亞芳基-(CrC4)-烷基，特別是於芳基殘基選擇地經取 代之(C6_C10)-亞芳基-(CrC2)-烷基，其中，為亞芳基烷基 15殘基的情況，烧基係被接至式Ϊ化合物的味。坐環中的氣原 子，極佳地，R31為雙價殘基亞苯基甲基(_C6H4_CH2_)，特 別是殘基-(1，4-亞苯基)-曱基-’其中的甲基係被接至式j 化合物的味。坐環中的ll原子且其中的亞苯基殘基為無取代 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的或經一個或多個如上述取代基取代者，例如院氧基，例 20 如甲氧基或三氟甲氧基。 如果R3為氫或下述殘基之-：可選擇地職取代之殘. 基(crc1G)-烷基，選擇地經取代的（CVCi4)_芳基，於其芳 ·: 基殘基中選擇地經取代之(cvcM)-芳基_(Ci_c8)_烷基，選 擇地經取代之雜芳基，於其雜芳基殘基中選擇地經取代之 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1325863 A7 B7 五、發明說明（51 雜芳基-(CrC8)-烷基，（C3-C8)-環烷基，（G-C8)-環烧基-(c】-c8)-烷基，（C6-C12)-雙環烷基，（C6-C12)-雙環烷基-(Cr c8)-烷基，（c6-c12)-三環烷基，（c6-c丨2)-三環烷基-(C「C8)-烷基，（c2-c8)-烯基，（c2-c8)-炔基，coor21，con(ch3)r4, CONHR4, COOR15, CON(CH3)R15 或 CONHR15，較佳者為 其中的e為0且h為1者；如果R3為R"NH，e宜為1且 h為〇，在本發明的一具體實例’ e為〇且h為1，此具體 實例中，式 I 中的-NR-tCXRXRA-qRYWHc^)#^^ 基宜為-NH-CH(R3)-CH2-E 之基。 10 15 較佳的式I化合物為那些其化合物中的一個或多個殘 基具有明確指出為較佳的含義或在其定義中具有一個多 個特別意義者，具較佳意義及/或特戰義的所有混合均 為本發明的標的。 特佳的式I化合物為其中 w為來自rLA-C^R13)與 y〇mi
R1-A-L C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Mm2 20之雙價殘基，其中的環系
L C
Mm2 •53. 本纸張尺度適用中國固家標準(CNs)A4規格⑵❶X 297公梦） 1325863 Α7 Β7 五、發明說明（52) 可含有一個或兩個相同或相異的選自氮、氧與硫之環中雜 原子，可為飽和的或單不飽和的或多不飽和環，且可經i 2或3個相同或相異的R13取代基及/或經1或2個酮基取 代基及/或硫酮基取代基取代，且其中的L為c(R13)戍 5 N ’且其中的ml與m2，分別獨立地為，〇, 1，2, 3, 4, 5與 6數目之一，但ml+m2之和為1，2, 3, 4, 5或6之一； Y為羰基或硫羰基； A為直接鍵結或下列雙價殘基之一 ：（CrC6)-亞烷基、 (C；j-C7)-環亞烧基 '亞苯基、亞苯基-(CVC6)-院基與亞笨 10 基-(C2_C6)-烯基，其中以R1代表之的亞苯基炫基與亞苯基 烯基是被接在亞苯基上； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B為來自下列的二價殘基：（Crc6)-亞烷基，（c2_c6)-亞烯基’亞苯基，亞苯基-(Crc3)-烷基’（CrC3)-亞烷基笨 基與(CVC3)-亞烷基-笨基_(Cl_c3)-烷基，丼中的(CVCe)-亞 15烷基殘基與(C2-C6)-亞烯基殘基為無取代的或經一個或多 個相同或相異下列殘基取代：（CrQ)-烷基，（C2-C8)-烯 基，（C2，C8)-炔基，（c3-C1Q)-環烷基，（c3-c1Q)-環烷基 C6)-垸基，選擇地經取代之(C6_Cl4)_芳基，在芳基殘基上 選擇地經取代之(C6_Cl4)_芳基_(Cl-C6)-烷基’選擇地經取 20代之雜芳基與在雜芳基殘基上逡擇地經取代之雜芳基-(cr c6)-烷基； E 為 R8〇CH2，R8CO-OCH2 或 r1〇co ; R 為氫 ’（CrC8)-烷基，（Crci2)_環烷基，（C3-C12)-環 烧基-(CVC8)-烷基，選擇地經取代之(CVCu)-芳基或在其 _ -54- 本祕尺度_中國規格（210χ Ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325863 A7 B7 五、發明說明（53) 芳基殘基上選擇地經取代之(c6-c, 4)-芳基-(c r c8)-烷基， 其中所有的殘基R各別獨立且殘基R可為相同或相異； R1為氫，選擇地經一個或多個下列基取代之(CrCio)-烧基：氣’（匚3_〇12)-壞炫基 ’（¢3-(^12)-¾烧基-(Ci-Cg)-炫 5 基，選擇地在其芳基殘基經取代之R21-((C6-C14)-芳基）， 選擇地在其芳基殘基上經取代之(R21-((C6-C14)-芳基)-(cr C8)-烧基，嗣基或疏嗣基； ---- R2為氫，（CrQ)-烷基，選擇地經取代之(C6-C14)-芳 基，在其芳基殘基上選擇地經取代之(C6-C14)-芳基-(Cr 10 C8)-烷基，或(C3-C8)-環烷； R3為氫，（CrC8)-烷基，選擇地經取代之(C6-C14)-芳 基，在其芳基殘基上選擇地經取代之(C6-C14)-芳基-(Cr C8)-烷基，選擇地經取代之雜芳基，在其雜芳基殘基上選 -擇地經取代之雜芳基-(CVC8)-烷基，（c3-c8)-環烷基，（c3-15 C8)-環烷基-(CrQ)-烷基，（C6-C12)-雙環烷基，（C6-C12)-雙 烧氧基-(Ci-Cg)-烧基 ’（C6-Ci2)-二環烧基 ’（〇6_〇12)-二拓·烧 基-(CrCs)-烷基，（C2-C8)-烯基，（C2-C8)-炔基或 RUNH ; R8為氫，（Ci-Ch))-烷基，選擇地經取代之(C6-C14)-芳基 或在其芳基殘基上選擇地經取代之(C6-C14)-芳基-(CrC8)-20 烷基，其中各殘基R8為各自獨立； R1Q為羥基，（CrC8)-烷氧基，選擇地於芳基殘基經取 代之（C6-C丨2)-芳基-(CrC8)-烷氧基，選擇地經取代之(C6-C12)-芳氧基，（CVQ)-烷基羰氧基-(〇<：6)-烷氧基，在其芳 基殘基上選擇地經取代之(C6-C, 2)-芳基-(C r C6)-烷基羰氧 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1325863 A7 五、發明說明（54) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基~(ci-C6)-烷氧基，（crC8)-烷氧基羰氧基-(CrC6)_烧氧 基’在其芳基殘基上選擇地經取代之(c6-c12)-劳基-(Cr C6)~烷氧基羰氧基-(CVC6)-烷氧基，胺基，單-戒二_((Cl-Ci〇)-烷基)胺基，或WN-CCKCVCe)-烷氧基’其中的R8 為分別獨立且可為相同或相異基； 12b RU 為氫，R12a，R12a-CO，H-CO，R12a-0-C〇，R _CO’ Rl2b-cs，R12a-S(0)2 或 R12b-S(0)2 ; R12a烷基，（c2-c8)-烯基，（C2-C#快基’ (C3-C12)_環烷基，（C3_Ci2)_環烷基_(Ci_c8)_烷基’遂擇地經 取代之(c6-c14)-芳基，其中的芳基殘基可選擇地經取代之 (C6_C14)-芳基_(crc8)_烷基，選擇地經取代之雜芳基或其 中的雜芳基殘基可選擇地經取代之雜芳基-(CrC8)-烷基； R12b 為胺基，二-((CrCH))-烷基)胺基或 R12a-NH ; R13為氫，選擇地經一個或多個氟年代之(CrC6)_烷 基’選擇地經取代之(C6-C14)-芳基，其芳基殘基可選擇地 經取代之(C6-C14)-芳基-(CVQ)-烷基，（C3-C8)-環烷基或 (C3-C8)-環-(CrQ)-炫基； R21 為氫，（CVC8)-烷基，（C3-Cl2)-環烷基，（C3-C12>環 烧基-(Ci-Cg)-燒基，選擇地經取代之(C6-Ci4)_芳基或其方 基殘基中可選擇地經取代之(C6-C14)-芳基-(CrC8)-烷基’ 其中的烷基殘基可經一個或多個氟取代； R30 為下列殘基i—:R32(R)N-CO-N(R)-R31，R32(R)N-CS-N(R)-R31, R32-CO-N(R)-R31, R32-CS-N(R)-R31, R32(R)N-CO-R31 與 R32(R)N-CS-R31 ; -56-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五 '發明說明（55) R31為-R33-R34-R35-R36-之雙價殘基，其中的R36是被連 接在式I中的咪唑啶環中的氮原子上； R32為氫，可選擇地經1至8個氟原子取代之(Ci_C8)_ 烷基，（C2-C8)-烯基，（C2-C8)-炔基，（c3-c12)-環烷基，（c3-5 Cl2)_環烷基_(C1-C8)-烷基’（c6-c12)·二環烷基，（c6-c12)-二 環烧基-(CrC8)-烧基’（CVC丨2)-三環炫基，（c0-C丨2)-三環院 基-(Ci-C：8)-烷基’選擇地經取代之(C6_Ci4)_芳基，其芳基 殘基可選擇地經取代之(CVCm)-芳基_(CrC8)_烷基’選擇 地經取代之雜芳基或於其雜環基殘基上選擇地經取代之雜 10芳基-(CrC8)-烷基； R33為直接鍵結或雙價的((VC6)-亞烷基殘基； R34為下列的雙價殘基、CVC8)-亞烷基，（c3_Cl2)_環亞 烷基’（CpC!2)-雙環亞烷基’（CpCu)-三環亞烷基，選擇 地經取代的（C6-CH)-亞芳基與選擇地經取代之雜亞芳基； 15 r35為直接鍵結或為雙價的(crc8)-亞烷基殘基； R36為直接鍵結； e與h為，分別獨立地，〇或1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包含其所有的立體異構物型及其以各種比例混合之混合 物，與其生理容許之鹽類。 20 極佳地，式I化合物為其中 w為y-A-CXR〗3)之雙價殘基； γ為羰基； Α為直接鍵結或下列雙價殘基之一 yC|_C6) ^烷基、 (C3-C7>環亞烷基、亞苯基、亞苯基-(CVC6)-烷基與^苯 -57- 本纸張尺度適“㈣is^CNS)A4規^^〇 χ297公爱--~~-~-- 1325863 A7 B7 五、發明說明（56 ) - 基-(c2-c6)-烯基’其中以R丨代表之的亞苯基烧基與亞苯基 烯基是被接在亞笨基上； B為一價的亞甲基殘基’其中的亞曱基殘基為無取代 或經-個或多個相同或相異下列殘基取代：（C|_c8)_烧 5 基，（C2-C8)-稀 |，（C2_c8)_块基，（C3_Ci〇)環烧基，（a· C10)-環烧基-(CK：6)_院基’豸擇地經取代之(C6_Cy芳基 與在其芳基殘基上選擇脑取代之(c6_c 14)韻(c 烧基； E 為 R丨0CO, R8〇_Ch2, R8c〇_〇CH2 ; 1〇 R為氫或(Cl_C8)-烧基，其中所有的殘基R各別獨立且 殘基R可為相同或相異； R1為氫或選擇地經一個或多個氟取代之（Ci_Ci+烷 基； r2為氫或(Ci-C8)-烷基； / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 R為氫，選擇地經1至8個氟原子取代之(crc8)-烧 基，選擇地經取代之(cvcy-芳基，在其芳基殘基上選擇 地經取代之(CVC,4)-芳基-(Cl-C8)-烷基，選擇地經取代之 雜芳基，在其雜芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基_((:1_ Q)-烧基’（CrC8)-環烷基，（c3_c8)-環烷基-(crc8)-烷基， 20 (c6-c12)-雙環烷基，（c6_Ci2)，烷氧基_(Ci_c8)_烷基，（c2_ c8)-烯基 ’（c2-c8)·炔基或 RUNH ; R8為氫’（CrC6)-烷基，選擇地經取代之(c6-Ci〇)-芳基 或在其芳基殘基上選擇地經取代之(c6-c, 〇)-芳基-(c r c6)-烧基； -58- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（57 ) R1G為經基’（Ci-Cg)-烧氧基，選擇地於芳基殘基經取 代之(C6-Ci2)_芳基-(Ci-C8)-烧氧基，選擇地經取代之(C6-C12)-芳氧基’（Ci-Cs)-烧基幾氧基-(CrC6)_烧氧基，在其芳 基殘基上選擇地經取代之(c6-c丨2)-芳基-(c, -c6)-烷基羰氧 5 基-(Ci-C6)-烧氧基’（Ci-Cg)-院氧基幾氧基-(Ci-C6)-燒氧 基’在其芳基殘基上選擇地經取代之(C6-Ci2)-芳基_(Cl--Ce)-炫•氧基幾氧基-(CrC；6)-烧氧基，胺基，單-或二-((Ci-c8)-烷基)胺基，胺基羰基-(CrC6)-烷氧基，（單-或二-((C「 c8)-烷基)-胺基)羰基-(CrC6)-烷氧基，或單-或二-((C6-CU)- 10芳基-(C r C6)-烷基))胺基)-羰基-(c, -c6)-烷氧基或(N-((c ΙΟ8)- 炫基 )-N-((C6_C I2)- 芳基 -(C 丨 -c6)- 院基） 胺基 )- 獄基 _(C r c6)-烧氧基’兩者在其芳基殘基上均可選擇地經取代； R11 為氫，R12a，R12a-CO, R12a-〇_C〇, R12b-C〇, R12b-CS 或 R12a-S(0)2 ; 15 R12a 為（Ci-C〗。)-院基，（C2-C8)-稀基，（C2-C8)-快基’ (C5-C1())-環烷基’（C5-C1())-環烷基_(crc8)_烷基，選擇地經 取代之(C6-CM)-芳基’或其中的芳基殘基可選擇地經取代 之(C6_Ci4)_ 芳基-(Ci-Cg)-烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 R12b 為胺基，二-((Ci-Cw)-烷基)胺基或 R12a-NH ; 20 R13為氫或選擇地經一個或多個氟取代之 基； r3° 為下列殘基之一 ·· R32(r)N-CO-N(R)-R31 與 R32(R)N-CS-N(R)-R31 ； R31為-R33-R34-R35-R36-之雙價殘基，其中的r36是被速 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（58) 接在式I中的咪唑啶環中的氮原子上； R32為氮’可選擇地經1至8個氟原子取代之(Ci-C：8)-烷基，（C2-c8)-烯基 ’（C2-C8)-.炔基，（C3-Ci2)_環烷基，（cr C12)-環炫•基_(Ci-Cs)-烧基，（C6-C12)-二環烧基，（C6-C!2)·二 5環烧基-(Cl-C8)-炫基’（C6-C|2)-三環烧基，（C6-Ci2)-三壞炫 基-(crc8h烷基，選擇地經取代之(C6-C14)-芳基，或其芳 基殘基可遂擇地經取代之(C6-Cu)-芳基，(crc8)-烷基； R33為直接鍵結或雙價的(CrC6)-亞烷基殘基； R34為下列的雙價殘基：（Crc8)-亞烷基，（C5-Ch))-環亞 10烷基，（C6-C12)-雙環亞烷基與選擇地經取代的（C6-C!4)-亞 芳基； R35為直接鍵結或為雙價的(Crc8)-亞烷基殘基； R36為直接鍵結； e與h為，分別獨立地，0或1 ; < 15 包含其所有的立體異構物型及其以各種比例混合之混 合物，與其生理容許之鹽類。 特別佳地，式I化合物為其中 w為rLa-cxr13)之雙價殘基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y為羰基； 2〇 A為直接鍵結或(CrC6)-亞烷基之雙價殘基； B為二價的亞甲基殘基，其中的亞甲基殘基為無取代 或經一個或二個相同或相異下列殘基取代：（Ci_C8)_烷 基’（CrC6)-環烷基-(CrC0)-烷基與在其芳基殘基上選擇地 經取代之(C6-C1{))-芳基-(C丨-C6)-烧基； -60-
1325863 A7 發明說明（59 10 15 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 20 E 為 R10CO ’ HO-CH2 或 R8c〇_〇_CH2 ; R為氫或(CVC8)-烷基，其中所有的殘基R各別獨立且 殘基R可為相同或相異； R1為氫或選擇地經一個或多個氟取代之(CrC|Q)_烷 基； R2為氫； R3為氫，選擇地經1至6個氟原子取代2(Ci C“烷 基’選擇地經取代之(CVC1())-芳基，在其芳基殘基上選擇 地經取代之(CVC1())-芳基烷基，選擇地經取代之 雜芳基，在其雜芳基殘基上選擇地經取代之雜芳基_((：1_ 基，（C3_C8)-環烷基或(C3_C8)_環烷基_(Ci_c6)_烷基； R8為氫’（crC6)-烷基或在其笨基殘基上選擇地經取代 之苯基-(CrC4)-烷基； 為羥基，（crC8)-烷氧基，選擇地於芳基殘基經取 代之(C6-C1Q)-芳基-(CrC6)_烷氧基，選擇地經取代之(c Cio)-芳氧基，（CrC6)-烷基羰氧基_(CrC6)_烷氧基或（c C6)-烷氧基羰氧基_(CrC6)_烷氧基； R為氫或選擇地經一個或多個氟取代之(Ci_c6)_ 基； p 30 »» 為下列殘基之一：R32(R)N-C0-N(R)，R31 R32(R)N-CS-N(R)-R31 ; K31 l 之雙價殘基，其中的r36是被連 接在式I中的咪唑啶環中的氮原子上； R為氫，可選擇地經1至6個氟原子取代之(Ci_c6)_ 6- 烷 與 -61- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公楚） 1325863 A7 B7 五、發明說明（6〇) 烷基，選擇地經取代之(C6-C1G)-芳基或其芳基殘基可選擇 地經取代之(C6-Ci。)-芳基_(Ci-C6)-烧基； R33為直接鍵結或雙價的(C1-C4)-亞烧基殘基； R34為下列的雙價殘基.（Ci-C6)-亞烧基’（C5-C6)-環亞 5 烷基與選擇地經取代的(C6-C1())-亞芳基； R35為直接鍵結或為雙價的(CrC4)-亞烷基殘基； R36為直接鍵結； e與h為，分別獨立地，〇或1 ; 包含其所有的立體異構物型及其以各種比例混合之混 10 合物，與其生理容許之鹽類。 最好的化合物為式I的化合物，其中 W為W-A-C^R13)之雙價殘基； Y為羰基； A為直接鍵結； / 15 B為二價的亞甲基殘基，其中的亞曱基殘基經異丁基 或環丙基甲基取代； E 為 R1()CO 或 HO-CH2 ; R為氣， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1為甲基或三氟曱基； 20 R2為氫； R3為氫，選擇地經1至6個氟原子取代之(Ci_C8)_烷 基’選擇地經取代之(C6-C1())-芳基，在其芳基殘基上選擇 地經取代之(CVCio)-芳基-(CVC：4)-院基，選擇地經取代之 雜芳基’在其雜^基殘基上選擇地經取代之雜芳基_(c -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ----- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325863 五、發明說明 C4)-烷基，（CVQ)-環炫基或(CH：8)-環烷基_(Cl_C4)_烷基； R10為羥基’（C,-Cs)-燒氧基，選擇地於芳基殘基經取 代之(cvCiq)-芳基-(Ci-C6)-貌氧基，選擇地經取代之 Cio)-芳氧基，（CrC6)-院基羰氧基-(CrC6)-燒氧基或(cr 5 C6)-烷氧基羰氧基-(CrC6)-烷氧基； R13為甲基或三氟甲基； R30 為下列殘基之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31 與 R32(R)N-CS-N(R)-R31 ; R31為亞苯基甲基之二價殘基，在其笨基上可選擇地經 10 取代，亞苯基甲基殘基的甲基被連接在式I中的咪唑唆環 中的氮原子上； E為0且h為1 ; 包含其所有的立體異構物型及其以各種比例混合之混 合物，與其生理容許之鹽類。 15 通常，較佳的選擇為’在一個或多個不對稱中心呈現 一致構型，或幾乎一致構型之式I化合物，例如位於攜載 R2與R3殘基之碳原子及/或在式I化合物的咪唑環中的W 中心被適當地經取代所成的不對稱中心，即，較佳的化合 物其為呈現一致的，或大部分一致的，呈R構型或S構型 20 於一個或多個不對稱中心，而非呈現RS構型之混合物 者，然而，在這些式I化合物的個別的不對稱中心可獨立 地呈現R構型或S構型且可具有相同或相異的構型。 式I的化合物可以，例如，以式111的化合物 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1325863 A7 B7 五、發明說明（62 )
5將式II的化合物進行還原性胺化反應而製備
- W
ONC N,
G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N—Y r3〇/ 10 於式II與式III中，式中之B, E, W，Y，R, R2,尽3與R3G 及e與h的定義同於前面的說明，或其中的官能基可呈現 呈被保護的型式或為先質（precursors)之型式，且其中的G 為CHO之醛基，當欲合成式I的化合物時，其中的基， 15 例如R3為叛基衍生物基或含有這樣的基時，相對於式III 中之基’例如R3基，可先為呈現被保護型的羥基羰基或 含有這類的基’使在後續的一或多個額外步驟中僅會合成 帶有所要的最後R3基者，官能基的先質為其為可經由精 於本技藝者習用的合成方法被轉變成所要的官能基之基， 20例如，硝基可經由還原反應被轉變成胺基（例如使用催化 性氫化反應），且可被視為是一種胺基或一種經更進一步 反應可得自胺基之基之先質，氰基可經還原轉變成胺基甲 基的基，或藉水解轉變成羰醯胺基或羧基者，可被視為這 二基團之先質；可被氧化成醛基或_基的醇基，可被視為 -64-
1325863 A7 B7 五、發明說明（63 ) 這些基之先質，然而，一種基之先質也可為一種在接續進 行的許多反應步驟可被合成之標靶分子的相對大部分之 基，在進行反應或反應序列前已附在分子的保護的基，與 其接續的再斷裂之實例，己在前面被提及過。 5 式111的胺基化合物為可購買得或可藉充分已知的標準 方法合成，或依類似方法，由購得的起始化合物（或其可 由文獻所載方法或文獻中描述的斯-似方-法製備者）製備得 者，例如，式III之光學活性的3-經取代的3-胺基丙酸或 其酯類，特別是3-芳基-3-胺基丙酸酯類，可製自相關的 10 3-經取代的丙烯酸類，其可得自相關的醛類；此％經取代 的丙烯酸類可以，例如，以草醯氯將其轉變成酸氣化物 類，並將這些酸氯化物類與醇類轉變成其酯類，例如，使 用第三-丁醇將其轉變成第三丁基酯類；為了導入胺基， 然後使之與光學活性胺之鋰鹽[例如（r)_(+)_n_苯甲基_N_ 15 (1-笨基乙基)胺之鋰鹽]反應，接著將所得的3_經取代的第 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三-丁基3-(N-苯甲基-N-(l-苯基乙基)胺基）丙酸酯中之苯曱 基與笨基乙基，藉催化性氫化反應斷開（參考S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) and J. Chem. Soc. Perkin Trans 1，1129,（1994));製備其中的 E 代表羥基 20曱基CH2〇H或為謎化的經基甲基的式III的化合物時，有 可能應用於縮合反應3-經取代的3-胺基丙醇類或其醚類， 其可得自3-經取代的3-胺基丙酸類或其酯類，係藉由還原 酸基或醋基而得，例如使用氫化铭链或氫化紹經/三氯化 鋁由其乙基酯或第三-丁基酯而來。 -65- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（64 ) 式II的化合物與式III的化合物之還原性胺化反應可 在精於本技藝者熟知的標準條件下進行（參考，例如J. Martinez et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1874; L. Kosynkina et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5173; T. Kolter et al., 5 Liebigs Ann· 1995, 625)，除了使用氫化物錯合物類，例如 氰基硼氫化鈉，亞胺中間物（其為最先在由醛與胺的還原 性胺化反應中形成者）的還原，也可被有效影響，例如， 使用氫氣，在金屬催化劑（例如鈀/碳)存在下反應，如已在 一般方法中說明的，當進行還原性胺化反應，可有利地或 10 必需地以保護基將官能基保護，再於反應後以適當的方式 將其消去。 式II的化合物，其中的G代表醛基CHO者，可得自 相關的羧酸類或相關的羧酸類之衍生物類，即得自式IV 的相關化合物類， ，- 15 V/ 0II X、 -B—G'
N—Y
R 30^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式中的G，代表羧酸基C00H或此羧酸基之衍生物’例 如酯基，例如（CVQ)-烷基酯基，或適當的醯胺基’其他 基的含義同於上述式II中者；式IV的羧酸，或其醋’可 先被還原成醇，即還原成式IV的化合物，即含有經基曱 基CHzOH替代G’基者，例如使用氫化鋁鋰，所得的醇可 -66- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 B7___ 五、發明說明（65 ) 接著予以氧化成醛，例如使用Swem的方法，在二曱亞砜 中進行；於另一種製備醛類的方法中’例如’其G’為羥 基羰基的式IV化合物，被與N-甲氧基-N-曱基胺反應， 係使用標準的製備醯胺類的方法進行’製得相關的N•曱 5 氧基-N-甲基醯胺類（Weinerb醯胺類）’接著將其還原成醛 類，例如使用氫化紹鐘進行（參考，例如J.-A. Fehrentz，B. Castro，Synthesis 1983，676)，A 如一般之說明，在這些反 應中’可有利地或必需地以保護基將官能基保護，再於反 應後以適當的方式將其消去保護基，或官能基作為先質型 10式出現。 ’ 式IV的化合物’其中的W代表R〗_A-C(R13)與Y代表 羰基者，其製法為，例如，先令式V的化合物 5
A 」 R
OHC
3 V
V 在Bucherer反應中，例如使用碳酸銨與氰化鉀，製得式 VI的化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
A.- R one 3 iR- c\N/_ / Η ο 於式V與VI中，R ’ R13與A的定義如前面的說明，式 -67- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 五、發明說明（66) VII的化合物 〇13 0^ Η R1—A—XNB—G_
N—C
VII
H 0 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印敦 20 其中的RhR3’ A與B的定義如前面的說明，且g，代表 (CVC6)-烷氧基羰基或羥基羰基者，可得自，例如，先使 式VI的化合物與烷基化試劑反應，使其將殘基_b_g，引入 分子内，接著使式VII的化合物與式R3〇—LG的試劑反 應，其中的R3G的含義同前且LG代表可取代的親核性釋 離基，例如齒素，例如氣或溴，磺醯氧基，例如甲苯磺醯 氧基，甲磺醯氧基或三氟曱磺醯氧基，（Ci_C4)_烷氧基， 選擇地經取代的苯氧基或雜環的釋離基，例如咪唑基，然 後製得其G’代表(CrC6)-烷氧基羰基或羥基羰基且w代表 R^A-CXR13)之相關的式IV之化合物。 通常方式，有利地，視殘基與其他殘基的含義， 非使用試劑r30-lg基將最後的殘基R3〇直接引入至分子 中，而是在R30基的先質已被結合在咪唑環上後再合成 R殘基於味。坐咬環上，例如，可在式的化合物階段 或於合成過程中的其他中間物階段達成，以實例而言，此 方法被描述如下，使用其r3〇代表羧基r32(r)n_c〇_n(r)_ R31之化合物’其中的R30代表R32(R)N_C〇_N(R)_R3l之式 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準((：^5)八4規格（2丨0 x 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（67 ) IV的化合物可依據製備的方法為，例如，首先令式VII的 化合物與式PG-N(R)-R3l-LG(其中的LG代表如上述的可 取代之親核性釋離基）的試劑反應’製得式VIII的化合物
N—C、 / ^ /R31 〇 PG——Nn
R 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中的PG代表胺基保護基，例如第三-丁氧基羰基或苯甲 基羰基，其他基的含義同於上述給予式VII與I中者，經 脫去保護基PG後，將所得的胺基-NHR與式R32-N=00 的異氰酸酯反應後可製得其R3G代表r3〗nh-co-n(r)-r3 1 15 之式IV化合物，其R3Q代表R32(R)N-CO-N(R)-R31之式IV 化合物可得自，例如在反應中應用式R32(R)N-C0-C1的胺 基甲醯基氣，以相關的方法，類似的硫羧衍生物類可得自 使用異硫氰酸酯類與硫胺基甲醯基氣；（硫）醯基胺類，確 醯基胺類，亞磺醯基胺類與硫醯胺類可得自令胺基與具反 20 應性綾酸衍生物類，硫羧酸衍生物類，磺酸衍生物類，亞 績酸衍生物類與胺基磺醯氣之反應，就像式VIII的化合物 類’其也有可能製備，並應用於接續的反應步驟，得到其 中的PG-N(R)-基已被置換成構成胺基的先質且將在接續的 步驟被轉變成胺基之基的式VIII化合物，例如，首先可將 -69- 1325863 A7 B7 五、發明說明Us) 10 15 式VII的化合物與式〇2N-R31-LG的硝基化合物或式NC-R31-LG的氰基化合物反應’製得相關的式VIII化合物， 其中的端基或氰基可被轉換（例如藉催化氫解反應）成胺 基，此胺基再被轉變成所要的標靶基，例如，使用式R32_ N=C=0之異氰酸醋製得其r3。代表r32nh_c〇 nh_r3 1之 緩衍生物，或使用其他的化合物類，此種方法可被使用於 合成許多的其他式I化合物類，使用精於本技藝者熟悉的 標準方法進行即成》 通常，製備式I化合物的個別步驟可使用精於本技藝 者熟知的方法，或類似的方法進行，如已說明者，視特別 情況’可適當地在合成式〗化合物的所有步驟巾，使用保 護基策略在合成路徑中暫時地阻斷可能發生副反應或不想 要的反應之官祕，-如本聽麵知方式，上 明的方法非直接導引官能基進人錢型式的分子中，而 ，將先質引人分子然後在中間物之階段合成最後的官= 基，也可如已提過的’被相關地應用於式！分子的 ，例如R1或R3基。 ° 位 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式IV的化合物’其中的w為 ρ1 Δ Km1 R —A —L c 且Y為縣者，可製自，例如，令式^的化合物 -70- 本紙張尺度適G關家標i(CNS)A4規^·训χ 297公爱 1325863 A7 B7 五、發明說明（69 ) R1—A_L C —Ο ιγ
Mm2 5 其中的R1，A，L，ml與m2的定義如前，經前述用於製 備式VI化合物的Bucherer反應方法，製得式X的化合物 0 1
A 1R
M
l /NH
Η NIC
X •ο 並轉變這些化合物，使用試劑引入殘基-B-G’至分子中， 如上述製備式VII的方式般，製得式XI之化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 其中，式X與XI的化合物中，R，A，B，與L與ml與 20 m2的定義如前，且G’的定義如式IV中定義，然後可將 式XI的化合物，依照上述式VII的化合物之反應，例如 與式R3G-LG的試劑或式PG-N(R)-R31-LG的試劑反應。 如果W為殘基W-A-CXR’K：或下式殘基 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（7〇 1 Km1
R 一A-L C =C /m2
K 5 此結構單元可以，例如，依已知的類似方法，將相關的醛 或相關的酮與含有相當於式I中的W基或式VI中的R1-A-C(R13)基位置之無取代的亞曱基的二酮基-或硫酮基-酮 基-咪唾咬，經縮合反應引入。 其中的W為W-A-CXR13)之式I化合物也可製自：令式 10 XII的化合物 13
R I Ά—C—G" I 30/NH
XII
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中的A，R1，R13與R30的定義如前，且G”為，例如， 一種酯基，例如(CrC6)-烷氧基羰基，與式XIII的異氰酸 酯或異硫氰酸酯反應 20 one
B I U
Q 其中B的定義如前述式I中之定義，U為異氰酸酯基或異 硫氰酸酯基，且Q為烷氧基，例如（CrC4)-烷氧基，例如 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明Ο) 甲氧基，乙氧基或第三-丁氧基，（C6-C!4)-芳氧基，例如苯 氧基，或為（c6-c14)-芳基-(crc4)-烷氧基，例如苯甲氧 基，此反應後可製得式XIV之化合物
z H Q
^ I II
c—Ν—Β—C—Q
R 30 -Ν
XIV 、C(R13)—A—R1 G" 10 其中的Z為氧或硫且A，Β，G”，Q，R1，R13與R30的定 義如式XII與XIII中之說明，然後化合物被環化，在酸或 鹼影響下，製得式XV之化合物， ' 5 w\
OHC
οII Β —C~Q
XV
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中的W為Ri-A-QR13)且Z，B，Q與R30的定義如前， 經驗催化，可達到環化，例如，在惰性非質子溶劑内（例 20 如二甲基曱醯胺）’以氫化鈉處理，然後可由式XV的化 合物製得其中的W為Ri-A-Cdl13)之式I化合物，例如， 經水解CO-Q之基製得羧酸COOH，轉變其成Weinreb醯 胺’還原此Weinreb Si胺成相關的搭並接著進行還原性胺 化反應，係使用式III的化合物，如同敘述於上述的式U -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（72 的化合物之還原性胺化反應方式，於此合成方法中，可權 宜地將官能基呈現被保護的狀態或呈現先質的型式。 其中的Y為羰基的式I化合物也可製自：先將式XVI 的化合物， R13
XVI
, I
R—A—C—COOH
I /ΝΗ
PG 10 其中的A，R1與R13的含義如前’且PG代表胺基保謨 基’例如苯甲氧基羰基，使用標準形成醯胺鍵的方法，偶 合至式XVII之化合物， 5 tl N 2 Η
B one 0' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中的B的含義如前，且COQ，代表經保護的羧基， 例如院氧基幾基，例如第三丁氧基幾基，製得式XVIH 4 化合物’ 20 r10 C. Q Η c—N—B—C—Q' R〆
A N——PG I H •74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
XVIII 1325863 A7 B7 五、發明說明（73) 其中的R1，R13，A，B，PG與COQ’的含義如前，然後 可選擇地將式XVIII中的胺基保護基PG從胺基上去除，例 如其為笨甲氧基羰基時，可藉氫化作用，且可藉引入羰基進 行環化反應，製得式XIX的化合物，
XIX 10 其中的R1，R13 ’ A，B，PG與COQ，的含義如前，引 入羰基可使用光氣或光氣相等物（例如雙光·氣或三光氣）， 至於在轉換式XVIII的化合物成式XIX的化合物之中間步 驟中’例如，異氰酸酯可出現或可被審慎地製備，轉換式 15 XVIII的化合物成式XIX的化合物時可以一步驟或多步驟 發生’例如，在引入羰基後的環化反應可如上述的環化反 應般，在驗（例如氫化鈉）存在下分開地進行，其中的PG 為烧氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳氧基羰基之式XVIII的 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 化合物也可直接地轉變成不具合成的建構區塊（例如光 20 氣，用於引入羰基者）之式XIX化合物，如果，例如，以 鹼(例如氫化鈉或碳酸鈉)處理其中的PG為苯甲氧基羰基 之式XVIII化合物，可能直接得到式VII之化合物類。 其中的G’為羥基羰基COOH之式IV的化合物可有利 地由式XX的化合物製備， -75- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ' --- 1325863 A7 B7 五、發明說明（^ )
W 〇II ，C、N/B—G.
XX
N—Y Η 10 15 其中的G”’是一種羥基羰基且W與Υ的含義如前述定義， 在過量的絵：(例如過量的正丁基鐘)存在下，令式χχ的 化合物與烷基化試劑（例如其中的R30與"XG被定義如前的 式R3G-LG之烧基化試劑）反應，並接著予以酸化，當進行 此烧基化反應時’也可權宜地將&此基團呈保護的型式$ 先質(precursor)的型式，視殘基R3<)與其他基的含義，也可 有利地於此反應中，合成如前述的此R3G殘基位於味„坐咬 環上。 式I的化合物可藉有經驗人士已知的方法(例如使用蝴 院-二甲基硫化物錯合物）’將式XXI的化合物令之醯胺義 C(=0)-NR，還原成胺基CH2-NR而得， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 w one N, R——N I one
y R
R——c——R
XXI E ΓΤΠ R——c——R I *·L 2 I 3 R——CIR 其中的B，E，W，Y，R2, R3, R30, e與h具有如定義於式 II與式III中之含義；式XXI的化合物的製備可使用標準 的形成醯胺鍵的方法，由式III的化合物，或含有替代式 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） '~ ------
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1325863 A7 B7 五、發明說明（75 ) III中的末端H2N基的RNH基之類似化合物，與式IV的 化合物製備。 下述試劑，舉例而言，可被用於製得含於來自胺基之 殘基R1的胍基，而其中的胺基可得自，例如經由還原硝 5 基或氛基： a) Ο-曱基異叛（S. Weiss and H. Krommer，Chemiker-Zeitung :98 (1974), 617-618 b) S-甲基異硫敌（R. F. Borne, M. L. Forrester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776) 10 c)硝基-S-甲基異硫羧(L.S. Hafner and R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57) d)曱月东磺酸(K. Kim, Y.-T· Lin and H. S· Mosher，Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186) 6)3,5-二曱基-1-吡唑基甲醯銨鑌硝酸鹽(^；1^8(1〇«，0.0. 15 O’Donovan and J‘ Reilly，J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953)， 4053-4054) f) N,N’-二-第三丁氧基羰基-S-甲基異硫羧(R. J, Bergeron and J.S.McManis，J· Org. Chem. 52 (1987)，1700-1703) g) N-烷氧基羰基-，n，N’-二烷氧基羰基-，N-烷基羰基-與 20 N，N’-二烷基幾基-S-曱基異硫
Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531_542)。 月米類的製備可在酸性無水介質（例如二噁烷，甲醇或乙 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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乙 醇）中’由相關的氰基化合物類經添加醇類（例如甲醇戈 醇）’並接著進行胺解反應而製之’例如以溶解於醇例 如異丙醇，曱醇或乙醇）中之氨處理(G· Wagner, P. Riehtj and Ch. Garbe，Pharmazie 29 (1974)，12-55)，另種製備縣類Γ 5的方法為添加硫化氫至氰基，接著將所得的硫酿胺予以甲 基化並接著與氨反應(DDR專利序號235 866)，此外，可 .加入羥基胺至氰基，製得N--經-基脎類，其有需要的話， 可類似地被轉變至脒類，例如藉使用氫化反應法。 15 其中的W為（CFshC的式I的化合物類的製法為，例 10如，轉變其中的R1為三氟甲基，A為直接鍵結且R13為三 氟甲基之式VII的化合物，如前述的式VII化合物般，變 成式IV的化合物，其中的G，為(CrC6)-烷氧基羰基或經基 羰基’由之可製得如上述的，其G為CHO之相關的式η 化合物；式VII的化合物，其殘基R^-A-與R13為三氟曱基 且為像是(CrQ)-烷氧基羰基之基，即具G”含義者，可 有利地製自：令式XXII的異腈與式XXIII之2-第三丁氧 基-4,4-雙（三氟甲基）-i，3-氧雜丁-1，3-二烯反應，製得式 XXIV之化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ：C=N—B-G'
XXII
CF_ \ ^ /㈡ 0- cf3 0 3 0 XXIII
-78- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1325863 A7 五、發明說明（77 ) 其中的B與G”具有如上述的含義，即g基為(CVc：6)-燒氧 基幾基’例如（C1-C4)-烧氧基幾基’例如曱氧基，乙氧美 或第三-丁氧基’式XXII化合物與式xXIII化合物之反應 以製得式XXIV化合物的方式，宜在烴類或醚類（例如苯= 5甲苯)之溶劑中加熱進行；式XXII的異氰化物類（異骑類） 的製法為’使用有經驗者已知的標準方法，由相關的气 H2N-B:G’2-之胺基酸醋類（其中的Β與G”的含義同前 之，有利地’式H2N-B-G”之胺基酸酯，先經與具活性的 甲酸醋（例如氰基曱基甲酸酯）反應，被轉變成式 10 NH-B-G’之N-甲醯基胺基酸酯，其再被轉變，例如，經與 光氣或像是雙光氣、三光氣等相當物，在三級胺（例如= 乙基胺）存在下反應’轉變得式XXII之異氰化物類；式 XXIII的2-第三丁氧基-4,4-雙（三氟曱-基)」}氧雜丁n 二烯可製自：使用揭露如下的方法；Steglich et al 15 Chemische Berichte 107 (1974)，1488，令第三丁基胺基甲 酸醋（第三丁氧基獄基醢胺）與無水的六I丙_反應且接著 在鹼（例如喳咁）存在下，以三氟乙酸酐處理初得到的2_第 二丁氧基幾基胺基-2-經基-1，1，1，3,3,3-六I丙烧。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用標準的方法’將其E為，例如經基幾基或經基 20甲基的式ί化合物轉變成其E為代表其他基之式I化合 物’或轉變成式I化合物之其他前劑(pr〇drUg)或衍生物， 故，為製備酯類，例如，其E為羥基羰基的式ί化合物可 ·: 使用醇類予以酯化，例如，在縮合試劑[例如羰基二咪唑 或像是DCC (二環己基碳二醯胺）之碳二醯胺]存在下進 -79- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 五、發明說明（78 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 行，或其E為羥基羰基的式丨化合物，可使用烷基鹵化物 類（例如烷基氣化物或烷基溴化物）予以烷基化，例如使用 氯烷酸醯胺類使製特其E為Wn-CO-烷氧基-CO-的式I 化合物，或使用醯氧基烷基齒化物類製得其E為醯氧基烷 氣基-CO-之化合物，其e為羥基羰基的式j化合物，可在 縮合劑存在下，使用氨或有機胺類被轉變成醯胺類，其E 為CO-NH2的式I化合物也可有利地於.固_松千_，在像是 τοτυ(ο-((氰基地乙氧基羰基）亞甲基)胺基)_N，N,N，,N，_四 甲基鑌四氟硼酸)之縮合劑存在下，經偶合其E為 的化合物至Rink醯胺樹脂，再使用三氟醋酸使之自樹脂 斷開而得；其E為羥基曱基CH2OH之式I化合物，可使 用標準的方法在其羥基曱基處進行醚化或酯化反應，選擇 地氧化醇成搭的標準方法為，例如在4-乙醯胺基_2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶氧基(4-乙醯胺基-TEMPO)存在下，使 用過氣酸鈉可使其E為CEbOH之式I化合物轉變成其E 為搭基-CHO之式I化合物。 此外’就製備式I的化合物而言，WO-A-95/14008， EP-A-796855及其相關申請案，EP-A-918059及其相關申 請案’與WO-A-96/33976均在此被併入為參考資料，特別 是WO-A-96/33976中揭露的製備式VI與VII化合物方法 為本發明整體之一部分。 式I的化合物為有價值的藥學活性化合物，其適於， 例如’供治療發炎性疾病，過敏變態性(allergic)疾病或哮 喘’根據本發明，式I的化合物及其生理容許的鹽類與衍 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1325863 A7
生物可做為醫藥品投與動物，宜為哺乳類，且特別適用於 人類’供治療所述的疾病狀態，治療的含義是指，—般的 方式’包括緩解與治療疾病的徵候，與疾病徵候的預防或 制止’例如防止過敏性或哮喘疾病症狀的出現或防止相關 5患者之心肌梗塞或心肌再梗塞’疾病的徵候可以是急性的 或慢性的’式I的化合物，及其鹽類與衍生物類，可作成 供内服或非經消化道Γ的使用方式，單獨地、彼此成混合物 或呈醫藥製劑的型式投與’其係包含作為活性組成分的， 有效劑量的至少一種式I的化合物及/或其生理可容許的鹽 10 類及/或衍生物與藥學可接受的載劑。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本發明因此也關於式I化合物及/或其生理可容許的鹽 類與衍生物作為醫藥品之用途、使用式I化合物及/或其生 理可容許的鹽類與衍生物作為製備供治療上述疾病與下述 疾病（例如供治療發炎性疾病）之醫藥品之用途、也關於使 15用式I的化合物及/或其生理可容許的鹽類與衍生物治療這 些疾病的用途，本發明也關於一種醫藥製劑（或醫藥組成 物），其係包含有效劑量的至少一種式I之化合物及/或其 生理容許之鹽類及/或移生物與藥學可接受的載劑，即一 種或多種藥學可接受的賦型藥及/或添加物或輔助劑。 20 此醫藥品可投與全身性或在局部施用，它們可被經由 口服，例如’被作成丸粒 '錠劑、包衣錠劑，糖衣錠劑， 粒劑’硬及軟明膠囊’粉劑，溶液劑，濃漿劑，乳劑或懸 浮劑或其他的蓋倫製劑（草木製劑，法定製劑），然而，也 可經由陰道或直腸投與，例如被作成拴劑型式，或非經消 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 五、發明說明（S0) 职mi:::直入方式例如呈注射溶液或灌流溶液，微 : ϊ或局部地或經皮下的，例如呈乳液、油 ㈣二、溶液、乳液歧劑或任何其他方式，例如鼻喷 劑或耽霧劑混合物，非經消化道投與之溶液可發生於’例 如靜脈内㈣内’皮下的’關節内的或滑膜内的，或其 他的方式。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 0 5 0 112 本發明的醫藥製劑是依照已知的方法進行，將式I的. 化合物及/或其生理可容許的龍及/或衍生物混合藥學 惰性的無機的及/或有機的賦型劑及/或添加物並使之作成 適备的劑I型式與投與型式，例如加入乳糖，玉米澱粉或 其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽類，聚乙二醇類等，可 被用於產製丸粒’錠劑，糖衣錠劑與硬明膠囊；而加入油 脂’壤質’半固體與液態多醇類，聚乙二醇類，天然或硬 化油脂等，可用於產製’例如軟明膠囊與栓劑類；產製溶 液的適當的賦型劑的之實例為，例如，供注射用溶液，或 乳液或濃漿液為水，酒精，甘油，二醇類，多醇類，蔗 糖’轉化糖’葡萄糖’植物油等，製備微膠囊’植入物或 桿狀物之適當的載劑物質為羥基乙酸與乳酸的共聚物；醫 藥製劑通常包含約0.5至約90%重量計之式I化合物及/或 其生理可容許的鹽類與衍生物，在醫藥製劑中的式I活性 化合物及/或其生理可容許的鹽類與衍生物的量通常為約 0.2至約1〇〇〇毫克，宜為約1至約500毫克’然而，視醫 藥製劑之本質，活性化合物的量也可高些。 除了活性化合物與賦型劑外，醫藥製劑中也可含有輔 82· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（81) 助物質或添加物，例如填料，崩散劑，粘結劑，潤滑劑， 可濕劑，安定劑，乳化劑，防腐劑，甜味劑，染料，風味 劑，芳香劑，增稠劑，稀釋劑，緩衝物質，溶劑，助溶 劑，助沈降效果劑，改變滲透壓之鹽類，塗裝劑或抗氧化 5劑，它們也可包含兩種或多種的式I化合物及/或其生理可 容許的鹽類及/或衍生物類，此外，除了至少一種的式t化 合物及/或其生理可容許的鹽類與衍生物外，此醫藥製劑 也可包含一種或多種另外的醫藥活性化合物，例如，具有 抗發炎效果之化合物。 10 當式I的化合物或包含其之醫藥製劑被呈氣霧劑投與 時，例如經鼻氣霧劑或藉吸入投與藥物，可藉由使用，例如 喷霧器，霧化器，系霧化器，吸入裝置，計量吸入器或乾 粉吸入器施藥，供作成氣溶液的式J化合物施用的藥學型 式的製備可使用為精於本技藝者熟知的方法產製，製備 15 B夺’例如可採用溶解於水、水-醇混合液或適當的氣化鈉 溶液中之式I化合物之溶液或懸浮液，使用習用的添加 物’例如苯甲基醇或其他適當的防腐劑、供增進生物可利 用性之吸收改良劑，助溶劑，分散劑，與其他物質，且， 可適當地使用習用的喷射劑’例如氣氣烴類及/或氣烴 20 類。 其他可能與式I的化合物併存於本發明的醫藥製劑之 藥子活f生化口物類’或式j化合物可依内文說明之其他方，. 式併用於混合冶療者為，特別是適於供此類治療之活性化 合物，即上述或下述的適於式j化合物治療或預防之疾
-83- 1325863 A7 B7 五、發明說明（82) 病，這類型的活性化合物之實例為固醇類、非固醇類之抗 發炎的物質類，非類固醇的抗發炎的乙酸衍生物類，非類 固醇的抗發炎的丙酸衍生物類，非類固醇的抗風濕性關節 炎類，水楊酸衍生物類’ D比°坐酮類(pyrazolones)、昔康類 5 (oxicams)，白三稀拮抗劑類，抑制白三稀的生合成類，環 氧酶抑制劑類，環氧酶-2抑制劑類(C0X-2抑制劑類），抗 組織胺類，H1-組織胺拮抗劑類，不會導致昏睡的抗組織 胺類，金相化合物(gold compound)，召2-興奮劑類，抗膽 鹼激素劑，毒蠅素拮抗劑類，降脂劑，降膽固醇劑， 10 HMG-CoA還原酶抑制劑類，士他汀抗血脂藥(statins)，菸 驗酸衍生物類，免疫抑制劑類，環抱靈(cyclosporins)，/5 -干擾素類，腫瘤治療劑，抑制細胞劑，遷棲(migration)抑 制劑，抗代謝物劑，5-胺基水揚酸衍生物類，抗糖尿病 劑，胰島素，續醯基叛類，雙脈胱類(biguanide)，格利咬 15 酮類(glitazones) ’ -葡萄糖苷酶抑制劑類，及其的活性物 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 質，可提及的適當的活性化合物之實例為乙醯基水楊酸， 貝諾酯（benorilate)，柳氮績胺比唆（sulfasalazine)，苯丁嗤 酮（phenylbutazone)，氧苯 丁吐酮（oxyphenbutazone)，美他 米吐（metamizole)，莫非丁嗅酮（mofebutazone)，非普吐酮 20 (feprazone)，希樂葆(celecoxib)，羅非克斯葆(rofecoxib)， 二克氣吩那（diclofenac) ’芬太雜克（fentiazac)，舒林酸 (sulindac) ’ 柔美派克(zomepirac)，托麥、；x(t〇lmetin)，引朵 美辛（indometacin) ’艾斯美辛（acemetacin)，異布洛芬 (ibuprofen) ’ 甲氧丙酸(naproxen)，卡布洛芬(carprofen)， -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（83 ) 芬布芬（fenbufen)，引朵普芬（indoprofen)，_普芬 (ketoprofen)，皮普芬（pirprofen)，太普芬酸（tiaprofenic acid)，二氟苯水楊酸（diflunisal)，說芬胺酸（flufenamic acid)，曱氣芬那酸（meclofenamic acid)，曱芬那酸 5 (mefenamic acid)，尼福米酸(niflumic acid)，托芬那米酸 (tolfenamic acid)，炎痛喜康（piroxicam)，伊索昔康 (isoxicam)，丹諾昔康（tenoxicam)，於驗酸·’-美國.仙丹 (prednisone)，地塞美松（dexamethasone)，皮質嗣 (hydrocortisone)，曱基類固醇（methylprednisolone)，貝他 10 美松(betamethasone)，貝克羅美松(beclomethasone)，布地 縮松(budesonide)，孟特魯卡(montelukast)，白三烯拮抗劑 類（pranlukast、zafirlukast、zileuton)，環抱靈，環抱靈 A，斥消靈（rapamycin)，它可尼（tacrolimus)，氨甲嗓呤 (methotrexate)，6-氫硫基嘌吟，硫。坐嘌岭（azathioprine)， 15 干擾素-beta la，干擾素-beta lb，5-胺基水楊酸，艾炎寧 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (leflunomide)，D-青黴胺，氣奎寧，格列本 (glibenclamide)，格美皮道（glimepiride)，姨島素增敏劑 (troglitazone)，甲福明（metformin)，醣祿（acarbose)，阿托 發司他丁（atorvastatin)，福發司他丁（fluvastatin)，羅發司 20 他丁（lovastatin)，新發司他丁（simvastatin)，普發司他丁 (pravastatin)，陰離子交換樹脂類（colestipol、 colestyramine)，普布考（probucol)，接脂乙醋（clofibrate)， 非諾貝特（fenofibrate)，本扎貝特（bezaflbrate)，纖維酸類 降膽固醇藥（gemfibrozil)，漠化異巴。坐平（ipatropium -85- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（84 ) bromide)，克喘素(clenbuterol)，備喘全(fenoterol)，美他普 特羅(metaproterenol)，皮布特羅(pirbuterol)，突羅布特羅 (tulobuterol)，沙 丁胺醇（salbutamol)，經酸沙美特羅 (salmeterol)，特布他林（terbutaline)，艾索他林 5 (isoetarine)，鲷替芬(ketotifen)，麻黃素（ephedrine)，抗膽 驗藥（oxitropium bromide)，阿托平（atropine)，克莫格酸 (cromoglicic acid)，茶驗（theophylline)，菲索特芬那定 (fexofenadine)，特芬那定（terfenadine)，思得寧 (cetirizine)，待美丁（dimetindene)，可他敏 10 (diphenhydramine)，抗組織胺藥(diphenylpyraline)，抗感明 (pheniramine)，漠抗感明（brompheniramine)，氯抗感明 (chlorpheniramine)，得氣抗感明（dexchlorpheniramine)，阿 利門井（alimemezaine)，安他吐林(antazoline)，阿司田米《坐 (astemizole)，阿雜他丁（azatadine)，克雷馬司丁 15 (clemastine)，塞普赫他丁（cyproheptadine)，維泰寧 (hydroxyzine)，羅拉汀（loratidine) ’ 美普敏（mepyramine)， 普美塞井(promethazine)，比乍明（tripelennamine)，三普林 定(triprolidine)等等。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 當式I的化合物及/或其生理容許的鹽類及/或衍生物被 20 與一種或多種活性化合物一起使用於混合治療時，其進行 方式可以為，如已提及過者，將所有活性化合物於單獨的 製劑中一起投與，例如被作成錠劑或膠囊劑施用，本發明 同樣地相關於這類醫藥製劑之施用，通常，在這些醫藥製 劑中的活性化合物的量被選擇使得各活性化合物具有有效 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（S5 里」而此合的治療法也可將活性化合物分成二次或多 -人刀引的4藥製劑’其可呈單個包裝或呈兩次或多個分別 的〇裝式I化合物及/或其生理容許的鹽類或衍生物與其 他的活性化合物可連帶地或分開地施用且可同時或相繼地 施用’施用也可湖不同方式，例如…種活性化合物係 經由口服’而另種化合物則為經由注射、吸人或局部施 ?用。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 的化&物具有’例如抑制細胞_細胞的交互作用與 細胞-基貝的父互作用’其中介於vla_4與其配體間的交 互作=佔有-大角色’式！化合物的活性可予以證明例 如’藉由分析具有VLA·4受體的細胞(例如白血球），配體 結合至受體之情形，例如至VCAM·卜其也可有利地就此 目的重組者’這類分析的細節被說·後，軸地，式工 的化合物能抑flj白血球的枯著與遷樓(_細加），例如白 如球之枯著至内皮層細胞’此觀著現象如前面解釋的， 是㈣㈣VCAM_1/VLA_4之料機制控制，除了它們 作為抗發k劑之用途外’式1的化合物及其生理容許的鹽 類與衍生物因此適於，以一般的方式，供處理（指治療與 預防)疾病’此疾敲姐VLA_4技與其輯間之交互 作用為主所產生或其為可受抑制此交互作用而影響者，且 特別適於供治療的疾病為其至少一部分是因為，或伴隨， 不想要的過量白血球粘著及/或白血球遷棲而起者，並供 預防，緩解或治療而減少白血球的粘著及/或遷棲。 本發明因此相關於抑制白血球的粘著及/或遷棲或供抑 -87- 1325863 Α7
制VLA-4受體之式i化合物及其生理容許的鹽類與衍生 物，也關於使用式I化合物及/或其生理容許的鹽類與衍生 物供產製供此目的使用之醫藥品之用途，即產製醫藥品供 治療不必要的過量白血球枯著及/或白血球遷棲，或供治 5療疾病’其係與VLA-4相關的枯著過程有影響者，以及 使用式I化合物及/或其生理容許的鹽類與衍生物用於治療 這類疾病的用途。 . ' 在各種原因引起發炎症狀時，可使用式1的化合物作 為抗發炎劑’用於防止’減弱或抑制不想要的或發炎的續 10發的傷害’式I的化合物被用於，例如處理（即治療或預防） 關節炎、風濕性關節炎、多關節炎、發炎性腸疾病（潰痛 性結腸炎’局部性迴腸炎）' 全身性紅斑狼瘡、中柜神經 系統的發炎性疾病’例如多發性硬化症，或哮喘或過敏性 疾病，例如延遲型過敏（第IV型過敏），本化合物更適於心 15臟的保護’保護免於中風與預防續發性中風及提供處理 (即治療與預防）心、血管疾病、動脈硬化、心、肌梗塞、心肌 再梗塞、急性冠狀徵候簇、中風、再狹窄、敗血症、敗血 性休克、糖尿病、器官移植傷害、免疫疾病、自體免疫疾 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 病、惡性腔瘤之生長或腫瘤遷棲、廬疾與其他疾病，其係 20經阻斷整聯㈣VLA_4及/或影響白血球活性出現而能達 到預防’緩解或治療者，較佳地是用於預防心肌梗塞或心 肌再梗塞或供處理（即治療與預防）動脈硬化、哮喘或多發 性硬化症。 使用式I化合物時，其劑量可在廣範園間變化且可就 -88- 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS)A4 丨〇 χ297公^^---- B7五 、發明說明（87 ；) 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 邊生所知的被調整成適合個別狀況，劑量要視，例如典产 療之疾病本質與嚴重度，病患及所用的化合物之狀况二 冶療時之疾病為眺或慢,&或是否為預雜轉，或是= 除了式I化合物外也施用其他的活性化合物，通常^曰 以口服方式施用時’對約75公斤體重的成人，每曰施: 自=0.01至約100毫克，宜為約01至約1〇毫克/公斤之 劑量(對每新體重關的毫植），可達财效的結果， 當係以靜脈内施用時，每日的劑量通常為約_至^毫 克/公斤，宜為自0.01至1〇毫克/公斤體重，特別地當 相對大量將被施用時’每日的劑量可料分成數次，例二 3,或4次，分次施用，適當地，視個體的反應，可能有 需要將每曰的指示劑量予以調高或調低些。 除了作為人類與獸醫醫學方面之藥學活性化合物外， 式I化合物及其鹽類與衍生物尚可適於，作為診斷目的使 用，例如，供細胞樣品或組織樣品的試管中診斷劑並在生 化研究方面作為輔助的或科學的工具，其間驗有需要阻 ，VLA-4或影響細胞_細胞間之交互作用或細胞-基質間的 交互作用時，式1的化合物及其鹽類也可被作為中間物供 製備其他的化合物，特別是可由式χ化合物製取得的其他 的藥學活性化合物類，例如經由修飾或導入殘基或官能基 團而得者，例如經由酯化反應，還原反應，氧化反應或其 他官能基的轉變反應等。
1325863 A7 B7 五、發明說明（8〇 實例 實例1 (R>3-((S)-2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-甲基苯基）羧基)-3•甲氧 基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶小基)-3-環丙基丙基胺基）丁 5 酸鹽酸鹽 10 \—/ Η
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x HCI la) 4-(3-(2-甲基苯基)缓基)_3_曱氧基苯曱基醇 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 在500毫升的曱基第三丁基謎内，於1.3克的把/碳 (10%; 50%水中）存在下，以冰冷卻中，將15克(8U毫莫 耳）的3-甲氧基-4-硝基苯曱基醇進行氫化反應，待不再取 用氫氣後’濾走催化劑’於30分鐘内，邊攪拌邊加入 10.14毫升(81.8毫莫耳）的2-曱基笨基異氰酸酯至濾液 内，令反應混合物靜置過夜，吸引濾下固體，以甲基第三 丁基醚洗滌。 收量：20.5 克(88%)。 lb) 4-(3-(2-甲基苯基)叛基)-3-甲氧基苯甲基氣 將置於300毫升二氣甲烷中之15克(52 4毫莫耳)得自 實例la)的化合物之懸浮液’在以冰冷卻下，滴入7.65毫 升（104.8毫莫耳）的硫醯氣，在室溫下攪拌反應混合物經3 小時，靜置過夜，倒入至1000毫升的庚烷中，傾去分離 -90-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 五、發明說明（的） 出的油質物；殘留物再一次以庚烷作成漿液並傾去庚烷， 再反覆此步驟兩次，然後將殘留物溶解於二氣曱烷，將溶 液倒入至800毫升冰冷的二異丙基醚内，以冰冷卻下將混 合物攪拌2小時，吸引濾下產物並經二異丙基醚洗滌，經 5 五氧化二磷乾燥後可得12克(75%)的標題化合物。 lc) (S)-2-胺基-3-環丙基丙酸苯甲基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C下’將1-N-的··氫氧化鈉溶液加至懸浮於16〇毫升 一°惡院中之10克(77.5宅莫耳）的（s)-2-胺基-3-環丙基丙酸 懸浮液中’直到達到pH為8至9，然後加入16.9克(77.5 10毫莫耳）的二-第三丁基二碳酸酯，移開冰浴，混加更多的 1N氫氧化納溶液使酸驗值保持在8至9，令混合物放置過 夜，真空下除去二噁烷，加入乙酸乙酯至水溶液相，使其 分層，以1N鹽酸將水溶液層的酸鹼值調至4 5，以乙酸乙 酯萃取，所得的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾^燥，濾除乾燥劑 15後，在真空下將濾液濃縮，殘留物被溶解於1〇〇〇毫升的 二氣甲烷内，加入53.4毫升的苯曱醇、8 37克的4二曱 基胺基吡啶與18.8克的DCC，將混合物攪拌6小時後， 放置過夜，過濾，將濾液濃縮並加入300毫升9〇%的=氟 乙酸至殘留物中，室溫下攪拌所得混合物經1〇分鐘了真 20空下除去三氟乙酸，殘留物經矽膠層析兩次，使用二氯甲 烷/甲醇(95/5)流洗， ' 收量：11.48 克(68%)。 1 d) (S)-2-(4,4-二曱基-2,5-二酮基咪„坐啶小基)3環丙基丙 酸 -91-
1325863 A7 B7 五、發明說明（9〇) 將321毫克的1€081'(1^-經基笨並三唾)與4.75克(23 7 毫莫耳）的DCC加至溶解於100毫升THF(四氫峡喃）之 3.82克(23.7毫莫耳)的2-甲氧基幾基胺基_2_甲基_丙酸(製 自2-胺基-2-甲基丙酸與氣甲酸酯甲酯）及5.2克(23 7毫莫 5荨)的實例1c)化合物所成溶液中，在室溫下將混合物攪拌 4小時，令其放置過夜’過濾，真空下移除THF，殘留物 置入甲基第三丁基醚内’溶液經飽和的碳酸氫鈉溶液與飽一 和的琉酸氫鉀/硫酸舒溶液各洗務二遍，有機層以硫酸納 乾燥，然後過濾，在真空中除去溶劑，將殘留物溶解於乙 10酸乙酯並在鈀/碳（1〇%; 50%水)存在下予以氩化，濾除催化 劑，加500毫升水與10.1克的碳酸鈉至有機層内，接著進 行萃取與相分層，水溶液層在l〇〇°C下被攪拌24小時後， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 放置過夜，加入500毫升的6N鹽酸，以曱基第三丁基醚 萃取水溶液層三遍，併合的有機層經硫酸鈉乾燥，過瀘 15後’在真空中濃縮’令殘留物置於二異丙基醚中析出結 晶，過濾得到產物，收量：2.88克(51%)。 le) (S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)叛基)-3_甲氧基 苯甲基)-2,5-二綱基味唾咬-1-基)-3-環丙基丙酸 在氬氣層中及在-40°C下’將9.44毫升的正丁基鐘溶液 20 (溶於己烷’ 2.5M) ’加至溶解於60毫升絕對THF的2.85 克（11.8毫莫耳）的實例Id)化合物之溶液，反應混合物在-40°C下被攪拌30分鐘後’回溫至〇°C，然後加入溶解於 20毫升的N-曱基-2-吡咯酮之3.6克（11.8毫莫耳)的實例 lb)化合物之溶液，並在〇°C下攪拌2小時，加入15毫升 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ο X 297公釐） 1325863 A7 五、發明說明（9丨---- 的1N鹽酸，並女^ ^ I於真空下除去THF，將殘留物倒入至300 ^卜 甲 ,土 二丁基醚，水溶液分層後，以水洗滌有機 曰併D的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾後，在真空下濃 縮殘留物經製備性HpLc純化，將含有產物 5後予以冷凍#婭 术祀秌，可得1.33克(22%)的標題化合物。 lf) (S)-2-(4,4- - ® . — —甲基_3-(4-(3_(2-甲基苯基）缓基)-3-甲氧基 本甲'*" ) 2’5' —鋼基咪°坐咬-1-基)-3-環'丙基-N-甲氧基_ N-曱基丙隨胺 邊以冰冷卻下，邊將I.29克(3.93毫莫耳)的TOTU與 6毫升(7.74毫莫耳）的二異丙基乙基胺加至溶解於毫 升絶對DMF(:甲基甲醯胺）的2克(3.93毫莫耳)實例le)的 化合，與384毫克(3 93毫莫耳）的Ν，〇·二甲基經基胺鹽酸 鹽之溶液，在室溫下將反應混合物攪拌2小時，真空下除 去/谷《丨將殘留物置入乙酸乙S旨並以飽和的碳酸氫納溶液 15將溶液洗條二遍，分層後，有機層經硫酸鎂乾燥，過渡， 在真空下除去溶劑，殘留物經矽膠層析，使用乙酸乙酯/ 庚院(7/3)流洗，將含有產物的劃分濃縮，可得1料克 (85%)的標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lg) (S)-2-(4,4-二曱基_3_(4_(3_(2_甲基笨基)羧基)3曱氧基 20 苯甲基)-2,5·二嗣基咪唑啶-1-基)_3_環丙基丙醛 在-72°C下，將16〇毫克(3.77毫莫耳）的鋁化鋰加至溶 解於70毫升絕對THF之1.8克(3.26毫莫耳)實例⑺的化 合物之溶液，在0°C下將反應混合物攪拌30分鐘，然後加 入0.5M KHSO4溶液將其酸鹼值調成4，加入二氣曱烧， -93- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） ------- 1325863 A7 B7 五、發明說明（92 10 15 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 分層，以二氯甲烷萃取水溶液層，有機層經5%檸檬酸溶 液洗滌兩遍後經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空下除去溶劑， 可得粗製的標題化合物，可直接被使用於下一步反應。 lh) 第三丁基(R)~3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-曱基笨基） 叛基)-3-甲氧基笨甲基)_2,5_二酮基咪唑啶小基)環丙 基丙基胺基）丁酸醋 -胳222毫克(3.54毫莫耳）的氰基硼氫化鈉加至溶解於 2〇毫升的THF/甲醇(的)與〇2毫升乙酸的586毫克〇 18 毫莫耳)實例lg)的化合物與378毫克(2.37毫莫耳)的第三 丁基(R)-3-胺基丁酸酯所成溶液中，在室溫下攪拌1小 時，倒至氣化銨溶液中；然後以二氣曱烷萃取混合物，併 合的有機層經飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌並經硫酸鎂乾燥， 過濾，在真空下除去溶劑，殘留物經矽膠層析，使用乙酸 乙酯/庚烧(2/1)流洗，將含產物的劃分濃縮，可得263毫克 (35%)的標題化合物。 li) (R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)叛基)_3_甲 氧基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶基)_3_環丙基丙基胺 基）丁酸鹽酸鹽 將259毫克(0.408毫莫耳）的實例lh)的化合物溶解於 20毫升的二氟乙酸，令溶液在室溫下放置3小時經真空 /辰縮後，殘留物以二氣曱统處理兩遍，且每次均於真空下 進行濃縮，殘留物經矽膠層析，使用二氣甲烷/曱醇/乙酸/ 水(95/5/0.5/0.5)流洗，將含產物的劃分併合，真空下除去 溶劑，殘留物經冷凍乾燥，加入15當量的1M鹽酸並再 -94· 本纸張尺度適用中固國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公楚） 裝 計 線 A7 !_____ B7 五、發明說明（93 次冷;東乾燥，可得200毫克(85%)的標題化合物。 福（3仰，4_二甲基傳(3例基苯細 土甲氧基苯甲基)_2,5-二酮基味唾咬小基奸環丙基丙 基胺基)丁酸+H)+ 實例2
乙基(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基_3_(4_(3_(2 曱基苯基）羧基)3_ 甲氧基笨曱基)-2,5_二綱基咪唾咬_卜基)_3環丙基丙去胺基） 丁酸酯鹽酸鹽
Vy.
X HCI 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本標題的化合物係依照類似於實例lb)的方法，由520 耄克（1.〇6毫莫耳）的實例1§)的化合物與3〇4毫克(2 32毫 莫耳）的乙基(R)-3-胺基丁酸酯製備，經轉變成鹽酸鹽後之 收量為：164毫克(25%)。 ES(+)-MS: 608.6 (乙基 3-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯 基)羧基)-3-曱氧基笨曱基)_2,5_二酮基咪唑啶-1-基)-3-環丙 基丙基胺基)~3_甲基-丙酸酯+H)+ 實例3 異丙基⑻-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-曱基笨基)缓基)-3-甲氧基苯甲基)_2,5-二軻基咪唑啶小基)-3-環丙基丙基胺 基）丁酸酯鹽酸鹽 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 1325863 Α7
10 本標題的化σ物係依照類似於實例lh)的方法，由2 克的實例lg)的化合物與1·44克(9.91毫莫耳)的異丙基(R). 3-胺基丁酸酯製備，使用製備性HpLC進行層析，以乙酸 乙酯/庚烷(2八）流洗，將粗製品純化並轉變成其鹽酸鹽，可 得855毫克(26%)的標題化合物。 ES(+)_MS . 622.7 (異丙基 3-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基 苯基）羧基)-3-甲氧基苯甲基)_25•二酮基咪唑啶小基釋 丙基丙基胺基）丁酸酯+H)+ 15 實例4 異丙基⑻·3-(⑻-2-(4,4_二甲基邮例2·甲基苯基谏基) 3-甲氧基苯甲基)-2,5-二酮基咪唾咬基)3環丙基丙基海 基)-3-苯基丙酸醋鹽酸鹽 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 d-πΛ
Ο χ HCI -96- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 _ B7 五、發明說明（95 ) -- 由780毫克(3.77毫莫耳）的異丙基(s)_3_胺基_3笨基丙 酸酯與226毫克的乙酸共同溶解於2〇毫升的曱醇/乙酸 (99/1)的溶液，被加入至溶解於5〇毫升甲醇/乙酸(99/1)之 1.86克(3.77宅莫耳）的貫例ig)化合物的溶液中，加入71〇 5笔克（11.宅莫耳）的氰基侧氫化納，在室溫下搜拌1小時 後，再加入237毫克(3.77毫莫耳）的氰基硼氫化鈉，再一 ，小時後，加入390毫克（1.885毫莫耳)的異丙基(8) 3胺基_ 3-苯基丙酸酯，113毫克的乙酸與237毫克(3·77毫莫耳) 的氰基硼氫化鈉，在室溫下攪拌一小時後，再加入237毫 10克（3.77宅莫耳）的氰基蝴氫化鈉，在室溫下再撥拌一小 時，以1Ν鹽酸將反應混合物的酸鹼值調至4，真空下除 去曱醇，殘留物經二氣甲烧萃取兩次，併合的有機層經硫 酸鎂乾燥，過濾，濃縮，經矽膠層析純化，以乙酸乙酯/ 庚烷(1/1)流洗，接著再經製備性HPLC方式純化，轉變成 15鹽酸鹽，可得980毫克(36%)的標題化合物。 ES⑴-MS : 684.4 (異丙基 3_2_(4,4_二甲基_3·(4 (3 (2 曱基 苯基)羧基)-3-甲氧基苯曱基)_2,5_二酮基咪唑啶基)_3_環 丙基丙基胺基)-3_苯基丙酸g旨+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例5 乙基(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基 _3_(4_(3_(2_ f 基苯基）M 基)3_ 甲氧基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶環丙基丙基胺 基)-3-苯基丙酸g旨鹽酸鹽 -97- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公楚） 1325863 A7 B7
五、發明說明（96 )
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 费 合 作 社 印 製 5a) (8)-2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(-2.-(甲基苯基)缓基)士甲氧基 苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶_丨_基)·3_環丙基_N_甲氧基_ N-甲基丙醯胺 10 將250毫克(〇.49毫莫耳)的實例id)的化合物，與167 微升（1.08毫莫耳）的一異丙基碳二酿胺與146毫克（1·〇8亳 莫耳）的HOBT，一起溶解於4毫升的二氣曱烷與2毫升的 乙腈中，待溶液被冷卻至〇°C，加入溶解於丨毫升乙精與 710微升（1.23毫莫耳)二異丙基乙基胺的12〇毫克〇 23毫 15莫耳)之N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽的溶液，12小時後，對 反應混合物加入氯化銨的水溶液並以二氯甲烧萃取，有機 層經碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，真空下 濃縮，置於矽膠上，以乙酸乙酯/庚烷（1/1)流洗，層析分析 後’可得到250毫克(92%)的標題化合物。 20 5b)乙基(s)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-(甲基苯基）羧 基)-3-甲氧基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶基)-3-環丙基 丙基胺基)-3-苯基丙酸酯鹽酸鹽 將溶解於2毫升絕對THF的335毫克(〇 6毫莫耳)的實 例5a)化合物之溶液，在-78〇c下滴入至懸浮於2毫升絕對 -98- THF的23奎券m & - > ,^ 兄(6鼋莫耳）之氫化鋁鋰溶液内，在〇°C下 P萃夺後以硫酸氣鉀水溶液處理反應混合物並以乙酸乙 有機層良鹽酸水溶液與碳酸氫納溶液洗務，以 广鈉，燥’過遽，在真空下濃縮，殘留物與234毫克 :22笔莫耳）的乙基(s) 3胺基_3苯基丙酸曄一起在氫氣 氣圍中’並置於20毫升的乙醇並在20毫克的纪/碳10%) 存^下振搖8小時’將反應混合物财·，於真空下濃縮， 經衣備性HPLC層析純化後’使之與鹽酸水溶液反應並予 以冷凍乾燥，可得50毫克（12%)的標題化合物。 10 ES(+)-MS : 670.4 (乙基 3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯 基)羧基)_3_甲氡基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶_1_基)_3_環丙 基丙基胺基)_3_苯基丙酸酯+H)+ 實例6 / 15 ⑻-3-((S)-2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-(甲基笨基)叛基)_3_ 甲氧 基笨甲基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)_3·環丙基丙基胺基) 苯基丙酸鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂
將360微升(0.36毫莫耳）的1M氫氧化經的水溶液加 -99- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 Α7 ______Β7 五、發明說明（98 ) 二ΐ解於3毫升？醇之6G毫克_9毫莫耳)的實例5之 友口 小時後’以鹽酸水溶液+和反應混合物並以二 5 H貌萃#卩敲納乾燥，過濾並於真空下濃縮，經製 HPLC層析純化後’接著使之與驗水雜反應並予 以冷凌乾燥’可得2〗毫克(Μ·標題化合物。 ES⑴ Μ^· 642·2 〇(2-(4’4-二甲基_3_(4_(3_(2_甲基苯基)缓 基)_3-曱氧基苯曱基)-2,5_二網基味唾咬小基Μ環丙基丙 •基胺基)-3-苯基丙酸+η)+ 10 實例7 (R)^3-((S)-2_(4,4_二甲基_3_⑷(3(2甲基苯基）叛基)3甲氧 基苯甲基)-2,5-二鲷基咪峻咬+基)_3_環丙基丙基胺基）丁 醇鹽酸鹽
丫、-OH
X HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 7a)第二-丁基(r)_3-((s)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-(曱基苯 基）敌基)-3-曱氧基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶_ι_基)·3· 環丙基丙醯基胺基）丁酸酯 將626毫克(1.92毫莫耳）的TOTU與308微升（1.81毫 莫耳）的一異丙基乙基胺，在搜拌著並以冰冷卻下，連續 100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325863 A7 B7 五、發明說明（99 ) 相續地加入至溶解於10毫升的純對DMF之974毫克（1.91 毫莫耳）的實例le)的化合物與305毫克（1.91毫莫耳）的第 三-丁基(R)-3-胺基丁酸酯之溶液中，在室溫下將混合物攪 拌2小時後’真空下除去溶劑’將殘留物溶解於乙酸乙酯 5 並相繼以硫酸氫鉀/硫酸鉀溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液與 水洗條此乙酸乙醋層’各洗二遍，將有機層經硫酸納乾 燥’過濾’真空下除去溶劑，殘留物置於矽膠，使用·乙酸 乙酯/庚烷(1/1)流洗進行層析，收量：880毫克(71%)。 7b) (R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-(曱基苯基)叛基)_3- 10 甲氧基苯曱基)-2,5_二酮基咪唾咬-1-基)-3-環丙基丙基 胺基)丁醇鹽酸鹽 將48微升(0.38毫莫耳）的三氣化驗化物加至溶解於 4毫升絕對THF的250毫克(0.38毫莫耳）的實例7a)化合 物之溶液，將反應溶液加熱至8〇。(：，加入溶解於二氣曱烷 15中的硼烷-二甲硫溶液，4小時後，以水處理反應混合 物並以二氣甲炫萃取，併合的有機層經硫酸鈉乾燥過 濾，在真空下除去溶劑，經製備性HPLC層析純化後，接 著使之與鹽酸水溶液反應並予以冷束乾燥，可得毫克 (56%)的標題化合物。 20 ES⑴-MS : 566.3 (3·(2_(4,4_二甲基_3·(4·(3♦甲基笨基)羧 基)-3-甲氧基苯甲基)_2,5_二酮基咪唑啶_丨_基)_3環丙基丙 基胺基)丁醇+H)+ ^ -101-
1325863 Α7 B7 五、發明說明（100) 實例8 (s)-3_((s)_2-(4,4-二甲基_3-(4-(3-(2_ 甲基苯基）叛基)_3 甲氡 基笨甲基)-2,5-二綱基咪吐咬-1-基)_3_環丙基丙基胺基)^ 苯基丙醇鹽酸鹽 ^
OH x HCI 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此化物被依照實例7的方法製備，可製得35毫克(4〇〇/ 的標題化合物，是在2毫升的THF内，由100毫克(〇 14 毫莫耳）的第三-丁基⑻-H(S)-2-(4,4-二甲基_3_(4_(3_(2•甲 基苯基)羧基)-3-甲氧基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶_丨_基)·3_ 環丙基丙酿基胺基)-3-苯基丙酸酯，18録升(〇14毫莫耳） 的三氟化硼醚化物與280微升(0.28毫莫耳)溶解於二氣甲 烷中的1M硼烷-二甲硫之溶液配製。 ' ES⑴-MS : 628·3 (3_(2_(4,4-二甲基_3·(4_(3_(2 甲基笨基德 基)-3-甲氧基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶_丨_基)_3_環丙基丙 基胺基)-3-苯基丙醇+H)+ 實例9 乙基(S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基·3<4-(3·(2·甲基苯基）羧基)3_ 曱氧基苯曱基)-2,5-二嗣基味唾咬+基曱基戊基胺基)_ 3-苯基丙酸酯鹽酸鹽 -102- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公g ) --- 1325863 A7 B7 五、發明說明（101)
-9a) (S)-2-(4,4-二曱基-3_(4_(3_(2_(曱基笨基)羧基)·3·甲氧基 苯曱基)_2,5-二酮基π米峻咬_1_基)_4、甲基戊酸 在氬氣層中及-40°C下，將16.5毫升的正丁基鋰溶液 10 (2.5M ’己烷中）加入至溶解於125毫升絕對THF中之5克 (20.66 毫莫耳)(S)-2-(4,4-二甲基-2,5-二_基咪唑啶^•基)_4_ 甲基戊酸(依類似於實例1c)與Id)的方法，.使用丨_白胺酸 替代(S)-2-胺基-3·環丙基丙酸)之溶液，令反應混合物回溫 至〇°C，加入溶解於40毫升N-曱基-2-唯咯酮與20毫升 15 二曱基_2_咪唑啶中的6.28克(20.66毫莫耳)實例lb)的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物之溶液中，在〇。(：下攪拌丨小時，然後加入3〇毫升 的1N鹽酸並在真空中除去THF，將殘留物倒至3〇〇毫升 水中，吸引濾、下沈殿，以水洗蘇，置入二氯甲烧，然後將 溶液滴入600毫升的曱基第三-丁基醚内，濾下沈澱，以 2〇硫k鎸乾燥有機層，濾下乾燥劑，在真空中除去溶劑，使 用製備性HPLC將殘留物純化，經濃縮含產物的劃分，接 著予以冷凍乾燥後’可得2.84克(27%)的標題化合物。 ’ 9b) (S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-(甲基苯基)羧基)_3_甲氧基 笨甲基)-2,5-二酮基咪唑咬·ι_基)_4，N-二甲基-N-曱氧基 -103- 國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ^25863 A7 B7 五、發明說明（1{)2) " - 戊醯胺 將1.89毫升（12.25毫莫耳）的二異丙基碳二醯胺與165 克（12.25毫莫耳）的HOBT加入至溶解於32毫升絕對二氣 甲烷與U毫升乙腈的2.84克(5·56毫莫耳)的實例9a)化合 5物之溶液中，然後在〇。〇下滴入1.35克（13.9毫莫耳）的 N，〇_二甲基羥基胺鹽酸鹽與2.36亳升（13.9毫莫耳）的二異 丙基乙基胺，在室溫下攪拌2小時，靜置過夜，將其倒入 至300毫升的飽和的氣化銨溶液内，分層後，以二氯甲烷 萃取水溶液層二遍，併合的有機層經飽和的碳酸氫鈉溶液 1〇洗滌兩遍後，以硫酸鎂乾燥，過濾，於真空下除去溶劑， 於矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷(7/3)流洗純化後，將產物劃分 於真空中濃縮後’可得2.62克(88%)的標題化合物。 9c) (S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-(甲基苯基)羧基)_3_甲氧基 苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶基)_4_曱莠戊醛 15製法依照實例5b)的方法進行，粗製的標題化合物被直接 應用於接續的反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9d)乙基（S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-(曱基苯基）叛 基)-3-甲氧基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-4-曱基 戊基胺基)-3-苯基丙酸酯鹽酸鹽 20 將2.48克(5·〇1毫莫耳）的實例9C)化合物與1.93克 (10.03毫莫耳）的乙基(s)-3-胺基-3-苯基丙酸g旨在絕對乙醇 内’ 200毫克的鈀/碳（1〇%)存在下進行氫化反應，待反應 結束後’濾除催化劑，除去溶劑，殘留物置於矽膠上，使 用庚烷/乙酸乙酯（1/2)流洗進行層析，併合含產物的劃分， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 冷;東乾综並經製備性HPLC純化，併合含產物的割.分，冷 凍乾燥後置入二氟曱院中’以飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌此 -一氣甲院溶液並以硫酸鎮乾餘’過遽、，在直空中除去溶 劑’殘留物溶解於乙腈/水中，加入2當量的in鹽酸並將 5 混合物冷康乾燥。 收量：850毫克(25%)。 ES(+)-MS : 672.5 (3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-曱基苯基)缓 基)-3-曱氧基苯f基)·2,5·二酿I基咪峻咬_ι_基)甲基戊基 胺基)-3-苯基丙酸酯+Η)+ 10 實例10 (S)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基）羧基)-3-甲氧 基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶_1_基)-4-f基戊基胺基)-3-苯 基丙酸鹽酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將溶解於6N鹽酸與THF的100毫克(〇·〗49毫莫耳）的 實例9之化合物的溶液在6〇〇c下加熱4小時，真空下除去 THF ’殘留物被冷凍乾燥，接著利用製備性HPLC予以純 化’經由矽膠使用二氣甲烷/甲醇/乙酸/水(9.5/0.5/0.05/0.05) -105- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1325863 Α7 _______ Β7 五、發明說明（丨(Μ) 流洗，將含產物之劃分濃縮並在2Ν鹽酸存在下予以冷凍 乾燥，可得20毫克(21%)的標題化合物。 ES(+)-MS : 644.5 (3-(2-(4,4-二甲基_3_(4_(3·(2·曱基苯基)羧 基)-3-甲氧基苯甲基)·2,5-二酮基咪峻咬小基)_4_甲基戊基 5 胺基)-3-苯基丙酸+Η)+ 實例11 乙基(R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-曱基苯基）羧基)·3· 甲氧基笨曱基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)·4_曱基戊基胺基) 10 丁酸酯鹽酸鹽
Νγγα
χ HCI 此化合物依照實例9的方法，由2.2克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例9〇的化合物與W克(8.89毫莫耳)的乙基(明胺基 丁酸酯製備’粗製品置於矽膠上’以乙酸乙酯，庚烷⑽流 洗層析純化’濃縮含產物之劃分，冷;東乾燥，轉變成其鹽 酸鹽，再次於矽膠上層析純化。 ES⑴-MS : 610.4 (乙基 3-(2_(4,4_二曱基_3 (4 (3 (2 甲基苯 基)缓基)-3-甲氧基笨曱基)-2,5-二_基咪唑咬_1_基)_4_甲基 戊基胺基)丁酸酯+H)+ ^ -106- 1325863 A7 B7 五、發明說明（l〇5) 實例12 (R)-3-((S)-2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基）缓基)-3-曱氧 基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-4-曱基戊基胺基）丁酸 5 鹽酸鹽 0 b 此化合物依照實例10的方法，由1〇〇毫克(0.164毫莫 耳）的實例11的化合物，製得17.5毫克（18%)的標題化合 物。 ，· 15 ES(+)-MS : 582.5 (3-(2-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(2-曱基苯基)羧 基)-3-曱氧基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-4-曱基戊基 胺基)丁酸+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
10
Ο 0 A N N Η Η 實例13 20 第三-丁基(S)-3-((S)-2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-甲基苯基）羧 基)-3-曱氧基苯曱基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-3-環丙基丙 基胺基)-3-(3,4-二曱氧基苯基)丙酸酯 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（106)
5 將溶解於5毫升曱醇/乙酸(99/1)之285毫克（ι.〇13毫莫 耳）第三-丁基(S)-3-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙酸酯[依照 10 S.G.Davis et al.，Tetrahedron: Asmmetry 2，183(1991)與 j_
Chem. Soc. Perkin Trans 1，1129 (1994)]與 61 毫克的乙酸之 溶液，被加至溶解於20毫升甲醇/乙酸(99/1)之499毫克 (1.013毫莫耳)之實例lg)化合物之溶液中，然後加入191 毫克(3.039毫莫耳）的氰基硼氫化鈉，在室溫下攪拌1小 15時，加另外的64毫克(1.013毫莫耳)的氰基硼氫化鈉，在 室溫下攪拌1小時，再加入142毫克(0.507毫莫耳）的第三_ 經 濟 部 智 慧 財 k. 局 員 工 消 费 合 作 社 印 製 丁基（s)-3-胺基-3-(3，4-二甲氧基苯基）丙酸酯，30毫克 (〇.507毫莫耳)的乙酸與64毫克(1.013毫莫耳）的氰基硼氫 化鈉，在室溫下攪拌丨小時，再加64毫克（丨〇13毫莫耳） 20的虱基硼氫化鈉，在室溫下再攪拌1小時，之後，添加 1N鹽酸將pH值調至4，真空下除去甲醇以二氣甲烷萃 ^殘留物兩遍，併合的有機層經真空下濃縮後，殘留物經·’ 矽膠，以乙酸乙酯/庚烷流洗層析，再經製備性HpLc予以 純化將含產物的劃分濃縮並經冷束乾燥後可得2H毫克 -108-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325863 A7 B7 五、發明說明（丨07) (28%)的標題化合物。 TOF ES(+)-MS ： 758.44 (M+H)+ 實例14 5 (S)-3-((S)-2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-曱基苯基）羧基)-3-曱氧 基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-3-環丙基丙基胺基)-3-(3,4-二曱氧基苯基)丙酸鹽酸鹽
15 將溶解在10毫升之90%三氟乙酸中之214毫克(0.282 毫莫耳）的實例13的化合物之溶液，在室溫下攪拌1.5小 時，真空下除去三氟乙酸，殘留物置入水/乙腈並予以冷 凍乾燥，經轉變成其鹽酸鹽，可得210毫克(99%)的標題 化合物。 20 TOF ES(+)-MS : 702.41 (3-(2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-曱基 苯基)羧基)-3-甲氧基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)-3-環 丙基丙基胺基)-3-(3,4-二曱氧基苯基）丙酸+H)+ -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1325863 A7 B7 五、發明說明（1〇8 實例15 異丙基(s)-H(s)-2-(4,4·:曱基_3_(4_(3(2曱基苯基)缓基)_ 3-甲氧基苯甲基)-2,5-二_基咪唾唆+基卜環丙基丙基胺 基)-3-(3,4-一曱氧基笨基）丙酸酯鹽酸鹽 10
Ο 乂
X HCI 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 此化合物依照實例13的方法，由499毫克（1.013毫莫 耳）的實例lg)的化合物與270毫克(1.013毫莫耳）的異丙基 (S)-3-胺基-3-(3，4-一甲氧基苯基）丙酸醋[製自（s)-3-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙酸，其係由斷裂相,關的第三_丁基酯 而得者]，粗製品經層析’使用乙酸乙酯/庚烷(2/1)流洗純 化’再經製備性HPLC純化，並轉變成其鹽酸鹽後可以得 到227毫克(29%)的標題化合物。 TOF ES(+)-MS : 744.48 (異丙基 3-(2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-甲基苯基）缓基)-3-甲氧基苯甲基)-2,5-二酮基咪唆咬_ι_ 基)-3-環丙基丙基胺基)-3-(3,4-二曱氧基苯基)丙酸酯+H)+ 實例16 第三-丁基(S)-3-((S)-2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-甲基苯基）羧 基)-3-曱氧基苯甲基)-2,5-二酮基咪唑啶-1-基)_3_環丙基丙 -no- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公S ) 1325863 A7 B7 五、發明說明（ι〇9)
基胺基)-3-(3,4-甲二氧基笨基）丙酸酯
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此化合物依照貫例13的方法，由499毫克的實例ig) 的化合物與269毫克（1·013毫莫耳）的第三丁基(8>3_胺 基-3-(3,4-曱二氧基苯基）丙酸g旨[製自類似於SGDavis贫 aL，Tetmhed赃 Asmmetry 2, 183 (1991)與】Chem s〇c
Perldn T麵U 1129 (1994)之方法]，粗製品經層析使用 乙酸乙醋/庚烧（1/1)流洗純化，再經製備炼帆⑽化，將 含所要產物的劃分雜並予以冷;東乾燥後可以得到233毫 克(31%)的標題化合物。 TOF ES(+)-MS ： 742.59 (M+H)+ 實例17 ⑻-3-(⑻佩4_二甲基-3_(4_(3仏曱基笨細基)3甲氧 基苯甲基)·2,5-二喊_鉢3環丙基丙基胺__ (3,4-曱二氧基苯基）丙酸鹽酸鹽 111- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1325863 A7 B7 五、發明說明（"〇)
OH
x HCI 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶解於l〇毫升90%三氟乙酸的229亳克⑴毫莫 耳）的實例16之化合物溶液置於室溫下經三小時·，真空下 除去三氟乙酸’使殘留物置於水/乙腈中並予以冷柬乾 燥，轉變成鹽酸鹽後可得181毫克(81%)之標題化合7物。 TOF ES⑴-MS : 686.51 (3-(2-(4,4-二曱基_3_(4_(3_口(2_ 甲基 本基)缓基)-3-曱氧基本甲基)-2,5-二綱基β米嗅咬_ι_基)_3_環 丙基丙基胺基)-3-(3,4-曱二氧基笨基）丙酸少只)+ 15 實例18 異丙基(S)-3-((S)-2-(4,4-二曱基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)羧基)-3-曱氧基苯曱基)-2,5-二嗣基咪嗤咬-1-基)-3-環丙基丙基胺 基)-3-(3,4-甲二氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽
0 乂
X HCI -112· 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（2丨公爱） 1325863 A7 !-------B7 五、發明說明（m) 此化合物是依照實例13的方法，由499毫克的實例 lg)的化合物與257毫克（1〇13毫莫耳）的異丙基⑻_3_胺 基-3-(3,4-甲二氡基苯基）丙酸[製自（s)_3胺基甲 一氧基苯基）丙酸，其係由相關的第三_丁基酯斷裂而得]， 5粗製品經層析，使用乙酸乙酿/庚炫(1/1)流洗純化，再經製 備性HPLC純化並轉變成其鹽酸鹽，可以得到185毫克 (24%)的標題化合物。 _ TOF ES⑴-MS : 728.58(異丙基 3识4,4 二甲基_3 (4 (3_ (2-甲基苯基)敌基)-3-曱氧基苯甲基阳-二喊味唾咬小 K)基 實例19 乙基（S)-M(S)-2-(4,4-:曱基_3_(4_(3_(2_甲基苯基）缓基)_ 3-甲氧基苯甲基)-2,5-二_基味錢基),3_環丙基丙基胺 15基)·3_(3,4·二曱氧基苯基）丙酸酯鹽酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溶解於40毫升乙醇與0.5毫升濃鹽酸的5〇〇毫 (0.64毫莫耳）之實例15化合物的溶液予以迴流加熱15小 -113- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五、發明說明（Π2) 時’真空下將反應混合物濃縮，殘留物置入二氣甲烧，以 飽和的碳酸氫鈉將此溶液洗務，經硫酸鈉乾燥，過減並濃 縮之’粗製品在矽膠上層析，使用乙酸乙酯/庚院（1/1)流洗 純化’再經製備性HPLC純化二遍並轉變成其鹽酸鹽後， 5 可以得到200毫克(41%)的標題化合物。 TOF ES㈩-MS : 730.58 (乙基 3-(2-(4,4-二曱基_3_(4_(3_(2_ 甲基苯基)洛基甲氧基苯曱基)-2,5-二_基^1 米吐咬_1_基)_ 3 -環丙基丙基胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸酯+H)+ 10 生物活性的探討 A) U937/VCAM-1細胞粘著試驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下面描述的分析法是針對VCAM-1與VLA-4間之相互 影響，是被用於測試式I化合物對此種相互影響的活性之 方法’此細胞的結合伙伴(partner)[指的是VLA-4整聯蛋 15白質類](integrins)，以其位於人類U937細胞(ATCC CRL 1593)的原型表面分子被提供，這些細胞屬於白血球群， 所應用之專性的結合伙伴為重組地製備之可溶性融合蛋白 質類’。其包含人類VCAM-1的細胞質外的區域與IgGl亞 知（subclass)的人類免疫球蛋白之恆定區（constant regi〇n)。 20 評估 U937 細胞(ATCC CRL 1593)對 hVCM-l(l-3)-IgG 的 枯著(adhesion)分析 製備人類 VCAM-l(l-3)-IgG 與人類 CD4-IgG 應用供表現人類VCAM-1的細胞外的區域連結至人類 免疫球蛋白IgG的重鏈之基因序列（hinge，CH2與CH3 -114- 本纸張尺度適財@ θ家標準(CNS)A4 i格（2i〇TJ97 ^ 1325863 A7 B7 五、發明說明（Η 3 ) 區）（得自 Dr. Brian Seed, Massachusetts Gerneral Hospital， Boston, USA; cf. Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991，88, 6403)的結構基因（gene construct)，此可溶性 融合蛋白質hVCAM-l(l-3)-IgG包含了三種人類VCAM-1 5 的胺基端的細胞外的類免疫球蛋白區域(Damle and Aruffo,
Proc· Natl. Axad· Sci. USA 1991，88, 6403)，使用 CD4-IgG (Zettlmeissl et al.，DNA and Cell Biology 1990, 9, 347)作為， 融合蛋白的負對照組，使用標準程序（Ausubel et al.， Current protocol in molecular biology, John Wiley & Sons, 10 Inc” 1994) ’經DEAE/右旋醣酐-介導，將DNA轉移感染 至COS細胞(ATCC CRL 1651)後，重組體蛋白質被表現為 可溶性蛋白質。 2_測定U937細胞對hVCAM-l(l-3)-IgG的粘著分析 2.1將每槽含有1〇〇微升山羊的抗-人顧IgG抗體溶液 15 (10微升/毫升，於50 mM Tris中，pH 9.5)之96-槽的微滴 定試驗板(Nunc Maxisorb)置於室溫下培育1小時，抗體溶 液被移出後，以PBS將板子洗過一遍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.2在室溫下將150微升/槽的阻斷緩衝液（1% BSA， 在PBS内）培育〇·5小時，除去阻斷緩衝液後，以pbs將 20 板子洗過一遍。 2.3在室溫下將1〇〇微升/槽，得自經轉移感染的c〇S 細胞的細胞培養上澄液培育1.5小時，COS細胞經配對為 VCAM-1的三個N-端的類免疫區域偶合至人類IgG,的Fc 部位（hVCAM-l(l-3)-IgG)之質體轉移感染，hVCAM-l(l- -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公楚） 1325863 A7
五、發明說明（114 3)-IgG的含量約為0.5-1微克/毫升，待除去培養物上澄液 後，以PBS將板子洗過一遍。 2.4在至溫下將板子與1〇〇微升/槽的fc受體阻斷緩衝 液(1 毫克/毫升 r-球蛋白，100 mM NaCl，100/zMMgCk 5 100从 MMnCl2, 100" MCaCl2，溶於 50 mM HEPES 之 1 毫 克/毫升BSA，pH7.5) —起培育20分鐘，除去fc受體阻斷 緩衝液後，以PBS將板子洗過一遍。 2.5引入20微升的結合的緩衝液(1〇〇 mMNaCl，100〆 MMgCl2, 10〇AMMnCl2, 100/zMCaCl2,溶於溶於 50 mM 10 HEPES之1毫克/毫升BSA，ρΗ7·5)，受試物質被加至1〇 微升結合的緩衝液，將板子培育20分鐘，以對抗VCAM_ 1 (ΒΒΤ，Νο·ΒΒΑ6)與對抗 VLA-4 (Immun〇te6h，No. 0764)的 抗體作為對照組。 2.6將U937細胞置於Fc受體阻斷的鍰衝液中培育2〇 15 分鐘，然後吸取濃度為1 X 106/毫升及量為100微升至每 槽中（最後的體積：125微升/槽）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.7將板子慢慢地，以45度角度沒入至中止緩衝液中 (100 mM NaCl, 100/zMMgCl2, 100^MMnCl2s 100/z Μ CaCl2，溶於25 mM Tris, pH7.5)，然後藉輕敲除去過量的 20 液體，重覆此程序。 2.8然後對每槽加入50微升的染色溶液(16.7微升/毫升 之 Hoechst 染料 33258, 4%曱醛 ’ 0.5% Triton-X-l〇〇 in PBS)，再將板子培育15分鐘。 2.9輕敲將過量的液體自板上移除’然後慢慢地，以 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 A7 Β7· 五、發明說明（η5 10 15 45度角度將板子沒入至中止缓衝液中（100 mM NaCl，100 //MMgCl2，10〇eMMnCl2，lOO/zMCaCb，溶於 25 mM Tris，PH7.5)，重覆一次程序，然後在液體（中止緩衝液)存 在下，以細胞螢光測定儀(Millipore)檢測板子（敏感度： 5，濾光鏡：激發波長：360 nm，發射波長：460 nm)。 由染色的U93 7細胞所發射的光之強度被換算為被粘著 (adiresion)至 hVCAM-l(l-3)-IgG 之 U937 細胞之數目且因 此保留於板子上’並因此可估算加入的試驗物質對抑制此 種粘著(adhesion)之能力’ ICm，其為可達50%的抑制枯著 力（adhesion)之濃度者，由觀察得到的不同濃度之受試物質 對粘著的抑制力計算而得。 3.結果 下列結果取自U937/VCAM-1細胞之粘著試驗（Ic 值，單位為nM(奈莫耳/升)）。 ， 化合物編號 IC50(nM) 6 66.2 14 8.2 50 17 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 24.4式I化合物的藥學性質也可以使用下列模式探討。B)大鼠的白血球粘著 在大鼠的白血球枯著模式中，在大鼠的小靜脈處研究 2化合物對白血球_著之影響’白血球對後微血管内 ^之料被認為是發炎反應中之—重要步也—85, 65,513)，事件發生時的良好協調的動 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規 -117- 1325863 A7 B7 五、發明說明（ll6 ) 態系列反應下’趨化性的細胞激素與細胞的粘著分子扮演 活性角色，發生於當白血球自血液被補充進入發炎的區域 時，已發現，VCAM-1/VLA-4間之交互作用在白血球的粘 著與遷棲以及血管增加巨分子的可滲性上，扮演決定性的 5角色，血管對巨分子之可滲性是由各種的介導物質與細胞 激素所誘發(D. Seiffge，Int_ J· Microcirc. 1995，15，301)，本 模式下，局部或全身性注射入内-毒_素[例如吉莫先 (zymosan) ’如醣脂質（LPS)類之細菌毒素，或弗倫氏佐藥 (Freund’s adjuvant)]被用來誘出普遍性的發炎或風濕性關 10節炎，其會導致白血球粘著並遷棲進入感染的器官區域， 將受到内毒素誘發而發生對小靜脈之内皮層增加之钻著予 以測定。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 使用附加有視訊系統之倒立式顯微鏡攝影機（得自 Zeiss)測定白血球之粘著，將吉莫先或綸菌的内毒素注入 15預先給予輕量麻醉劑溴氣三氟乙烷（halothane)之雄性 Sprague-Dawley大鼠(體重約250克），對照的動物被給予 相同體積之0.9%氣化納溶液，然後經皮下注射或口服投 與動物單劑或多劑型式的試驗物貲，進行此測試時，以肌 肉内✓主射方式注入1.25克的胺基甲酸乙醋(urethane)/公斤 20將大鼠麻醉，但牠們可自發地經由氣管内管呼吸，使用可 调整的加熱毯保持其體溫於37°C，在其腹部開口，小心地 將其腸繫膜曝露置於顯微鏡檯中的定溫(37。〇窗上，並以 37C之液態石堪覆蓋’藉助於三隻鈍針(如從blunt needles) 與膠泥(plasticine)將迴盲腸地帶的腸繫膜定位，經3〇分鐘 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A7
的平衡時間讓組織安定化後，測定直徑為2〇_3〇微米與長 約100微米之後微血管中白血球之枯著，係在一小時期 間’每隔十分鐘，藉由計數2-3段的小靜脈中之白血球而 疋，當白血球停留超過3〇秒時，即被認為是粘著於内皮 5層’貫驗後，計數全身的白血球數與血液中的血纖維蛋白 原含量，抑制白血球粘著的評估法是比較受試物質對處理 的動物與對照组動物，其減少粘著的白血球數目之百分比 而定。 C)大鼠之延遲型的過敏性(Delayed_type hypersenskivity) 1〇 延遲型的過敏性(DTH)模式被用於探討式工化合物之抗 過敏性的或抗發炎的效果，DTH是種皮膚受抗原物質敏感 化引起的發炎反應，為測定活體内的相關發炎反應與白血 球補充進入發炎地帶，在下述的小鼠DTH模式下將物質 進行 s式驗（也參考 T. B. Issekutz，J. Immunol. 1991, 147, 15 4178)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將數群雌BALB/c小鼠(體重約20克)之剔過毛的皮膚 上’以150微升的3%噁唾隆(oxaz〇i〇ne)溶液（其會引起強 烈的發炎性DHT反應)作表皮層的敏感化，6天後，經施 加20微升1%噁唑隆溶液至動物右耳挑起過敏反應，受試 20物質在各案例中被經由皮下或口服施用，時間點選在挑起 反應之前44小時、挑起反應之前20小時與挑起反應之後 4小時’在挑起反應之前，與挑起反應之後，使用工程用 微米計（Mitutoyo Engineering micrometer)測定右耳因發炎 腫脹之厚度改變，對各組動物測出前後兩種測定值之差 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1325863 A7 五、發明說明（m) -- 異，將經試驗物質處理的動物組之差異的平均值與未經處 理的動物組之差異平均值相比，以抑制耳朵遽脹的百^比 作為物質效果之評估。 D)對天竺鼠之抗哮喘效果 5 式1化合物影響肺功能與抗哮喘的效果能力可藉天竺 机模式測疋’是基於 g. Moacevic，Arch. Toxicol. 1975, 34 1中揭露的方法，此研究使用的技術準備物是依照 Moacevic揭露的細節進行，選用體重為3〇〇_5〇〇克的雄性 albin〇天竺鼠，將動物置於體積描記器（得自FMI)中，記 10錄下呼吸頻率與呼吸幅度的三個最初數值作為參數，此模 式下，哮喘啤吸的特徵為呼吸幅度減少（=因氣管收縮之呼 吸體積減少）與呼吸頻率增加(=反射的反應），對哮喘患者 而言，此狀況即為令吸困難。 在研究開始前22天，以0.1%的卵白溶液將aU)in〇天 15竺鼠予以過敏化，對每隻動物連續兩天施用1毫升的溶 液’實驗的哮喘發作是使吸入〇.3%的卵白溶液經一分鐘 引發，在恢復期的40-60分鐘後，使動物吸進呈水溶液的 試驗物質，之後立即地施用〇3%的卵白溶液經—分鐘， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在接著的30分鐘恢復期間，使動物呼吸一般的空氣將 20此步驟重覆兩次，如果哮喘發作而危及到生命時，則給予 氧氣。 綿羊的抗哮喘效果可依照下述方法測定，例如，由
Abraham 等人發表於 j ciin. Invest. 1994，93, 776 之方 法。 120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1325863 A7 __ B7 五、發明說明（119) E)抗粥樣硬化的效果可利用下列的動物模式探討 E1)新内膜形成之袖口式模式 由 Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld)育種公司供應品 系為C57BL/6J之野生型小鼠，而品系為C57BL/6J-ApoE 5 tmlUnc(AP〇E KO)之純種的剔除基因（KO)小鼠則由 Jackson Laboratory (Maine，USA)供應，實驗開始時之所 有的小鼠年齡為介於10與12週之間，被飼養在溫度為22 °C之完全空調的房間内，曰/夜期間以12小時輪替，動物 的麻醉是先經腹膜注射入60毫克的戊巴比妥鈉/每公斤體 10 重，再經肌肉内注射〇.(u毫克的若井(xyiazine)/i〇克體 重。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將小鼠呈仰臥姿勢固定，將兩後腿的内表面剔過毛並 消毒，在左股的内表面皮膚縱切約1公分長的切口，將股 動脈與周圍組織與股靜脈與坐骨神經分開，，將長約2毫米 15的一段聚乙烯管（内徑0.58毫米，外徑0.965毫米，Becton Dickinson，Sparks, MD，USA)沿縱向切開並使置於股動脈 的周圍並以聚丙稀(Prolne)線(7/0，0.5 metric from Ethicon， Norderstedt)固定，然後以連續式縫合將皮膚封閉，依相同 方式將右後腿手術，但未在股動脈的周圍安裝袖扣 20 (⑶均，接著將動物送返籠中，從手術開始，動物每曰均 以試驗物質處理。 實驗末’再以60毫克戊巴比妥鈉/公斤體重，i.p.及 〇.〇1毫克xylazine/10克體重，i.m.之劑量將小鼠麻醉，為 了固定在原位的血管，對各小鼠給予注射4%的甲醛溶液 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公笼） 1325863 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（l2〇 至腹主動脈内，然後移出左右股動脈，將包含袖扣近側端 約1毫米段落、被包含於袖扣内段落、與距袖扣遠端1毫 米段落之股動脈移出置於左邊，右邊放置相當的右側未加 袖扣之段落。 將己經固定於4%甲搭溶液中之左與右股動脈包埋於石 蠟中’接著將許多取自經袖扣包圍之左股動脈地帶及得自 *相對照的右側股動地帶之段落，以蘇木精(hematxylin)與伊 紅（eosin)染色，進行軟體-輔助的形態分析（LeicaQWin from Leica Imaging Systems, Cambridge，GB)。 對每隻小鼠評估其取自被袖扣包圍的左股動脈之三段 組織，與三段相對的右股動脈組織，經標記外部的彈性 層、内部的彈性層與介於腔與内皮層間的界限後，分析程 式計算下列的區域：腔、新内膜與介質，這些區域的大小 單位為（微米）2，化合物的效果以相較於對照組，其減少新 内膜/介質比例表示。 E2)心臟移植 於異源的心臟移植模式中，以兩種遺傳不相合的大鼠 品系進行移植，其間，使用Wistar-Furth大鼠為供者，而 Lewis大鼠為受者，動物是得自Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld，Germany)育種公司，重量為270-330克與年齡為 2.5至3個月的雄性Lewis大鼠，與重量為200-250克與 年齡為1.5至2個月的雄性Wistar-Furth大鼠，被飼養於 固定的、受控制的環境中（溫度19-22。(：；相對濕度為50-55°/。；曰/夜各為12小時）。 -122-
1325863 A7 B7 五、發明說明（12l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入手術時，大鼠被給予3·3毫克的xylazine/公斤體重混 合115毫克的k他命(ktamine)/公斤體重，待被麻醉後，以 正中切開術將受者的腹部打開’分開介於腎動脈與靜脈與 迴腸腰部的企管間之腹主動脈與下腔靜脈，接著在頭側將 5主動脈以血管失封閉，於尾端，將絲線圍繞於兩血管並拉 緊，第二條絲線被鬆鬆地置於下腔靜脈的尾端，打開供者 動物的腹腔，切下腹部的大血管後被犧牲，此時供者器官 為缺血狀態，然後將隔膜打開露出心臟，將上腔與下腔靜 脈結紮並於心臟的遠端位置切下，然後使用絲線進行肺靜 1〇脈上貫體缚帶(mass ligature),其後以鉗子舉起肺主動脈與 動脈並予以剪開，此時移植物已與殘體的血管系統分開， 然後舉起心臟，連同實體縛帶與肺分離並貯存於冷的生理 食鹽溶液中經一至二分鐘’然後進行端對邊吻合術，分別 將供者的主動脈與肺動脈接上受者腹部動脈與下腔靜脈， 15待企管°勿合術完成後，接續打開靜脈循環、動脈循環，最 後’使用腹膜/肌肉缝線將腹腔缝合，打開血流及短暫的 恢復期後，移植的心博之竇頻率為約10至12〇心博/分 鐘’為了免疫抑制’可經由皮下注射（S.C.)或經由飲水口服 環孢靈A(CSA)，待急性排斥期間過去後，第15天起，原 20 25毫克/公斤體重的口服劑量可被降低至5毫克/公斤體 重，注射劑之施用則以一天一次於清晨注射入動物的頸背 處。 皮下的CSA投與改成口服CSA投與是在第22天開 始’是為了確保克服急性排斥期間，被研究的物質之投與 -123- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） I325863 A7 B7 五、發明說明（m) ' 則是自開始手術起被施用100天，經1〇〇天的觀察後，將 動物麻醉，打開腹腔，在保留灰管殘根下從腹部的血管將 心臟移出，然後切片並儲存於4%的甲酸溶液中，待心臟 切片被固定後，將其埋入石蠟中並對血管彈力層染色，係 5使用van Gieson，s標準化的組織學的技術進行，新内膜的 增生，與所伴隨之血管腔的窄化，依Adams等人的方法分 級(Transplantation’柳3，56，m),將介於内部的彈性層 與内皮層間增加的組織形成予以分級.，使用選擇性加強彈 性纖維的Van Gieson’s特殊染色法可使容易評定，化合物 10的有效性是使其與對照組相比較，其能減少新内膜的增 生’並因此及於移植體粥樣硬化的程度而定。 E3)ApoE剔除(KO)小鼠之粥樣硬化模式.. 品系為 C57BL/6J-ApoE tmlUnc(ApoE KO)之純種的 KO 小鼠’由 Jackson Laboratory (Maine，USA)供應，實驗之 15初’將所有年齡為介於1〇與12週的小鼠，留置於溫度為 22°C，完全空調的供實驗動物用之標準草薦上(Akromin, Lage) ’日/夜期間被各調成12小時，動物以試驗物質處理 4個月。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗末，以60毫克戊巴比妥鈉/公斤體重，i.p.及0.01 20 毫克xylazine/10克體重，i.m.之劑量將動物麻醉，將心 臟與主動脈弓，與下行胸主動脈移出，以4%甲醛溶液固 定，下行的主動脈以Oil Red Ο處理供染色脂肪損害，脂 肪損害區的形態學分析是使用顯微鏡進行(Leitz DM RBE type，from Lica, Bensheim)，其連接有攝影機且具有控制單 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1325863 A7 B7 五 '發明說明（m) 元(CF 15 MCC TYPE，Kappa Messtechnik，Gleichen)與電腦 (Leica，Bensheim)，使用電月甾程式做影像分析（LeicaQwin from Leica Imaging Systems，Cambridge, GB)進行測量，心 臟與主動脈弓被縱切並以蘇木精及伊紅染色供形態學分 5析，各案例予以檢視15-20部位，另外的部位就巨噬細胞 與T細胞進行免疫組織化學的檢測，化合物的效果以相較 於對照組’其減少斑塊形成於主動脈來表示。 —，二一 F)心臟的保護效果可被探討，例如，於下列的動物模式 中。 10 大鼠的心肌梗塞大小 由 Charles River Wiga GmbH (Sulzfeld，Germany)育種公 司供應年齡為2.5至3個月且體重為270-330克的雄性 Wistar大鼠，將動物飼養於固定的' 受控制的環境（溫度 19-22C ;相對濕度為50-55% ;曰/夜各备12小時）申，手 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15術枯，對動物給予3.3毫克的xylazine/公斤體重混合115 毫克的k他命(ktamine)/公斤體重’接著將動物插管並使用 30%氧氣換氣，將胸部剔過，消毒並利用左側胸廓切開術 將胸腔打開，左邊越狀動脈予以在左耳狀附件下毫米 處進行持久的48小時或4星期的結紮，或是將其結紮3〇 20 分鐘並再灌流經47.5小時或經4星期。 手術後，將胸部再次密合並拔去插管，使回復自然呼 吸，試驗物質是在結紮後3〇分鐘或在再灌流前立即投 與，然後母天以试驗物質處理動物，實驗末，再以3.3毫 克的xylazine/公斤體重，混合115毫克的k他命(ktamine)/ -125- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 x 297公楚） 1325863 A7 B7 五、發明說明（丨24 公斤體重’將動物麻醉，進行壁移動分析(Wall movement analysis)時’對心臟被再灌流的動物案例，利用核磁共振 影像檢視’對心臟未予以再灌流的動物案例，經由頸動脈 導引微型導管(tip catheter)進入左心室，供測定心室的血磨 與收縮力’之後，將所有動物的心臟取出並以逆行方式， 使用Langendorff裝置，經主動脈，以37°C之1% Evan
Blue溶液灌流，用於測定有危險的解剖區與非缺血的區 域，接著，將心臟切成5-6薄片並培育在2 3 5- r： — « ’，二本基四 10 15 計 唾鑌氣之溶液中經15分鐘’以便測定活的心臟組織與死 亡的心臟組織，有危險地帶與梗塞地帶的面積是使用^景, 機（Leica ’ Bensheim)與附有分析軟體之附加的電^ (Leica，Bensheim)予以測定分析，有危險的地帶是以相备 於左心室加上中隔之百分比表示而梗塞地帶是以相當於: 風險地帶之百分比表示，化合物的有效性是以比較;照名 其能減少有風險地帶的梗塞區域表示。 線 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱）

Claims (1)

1325863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9' - •專利申請案第91116941號 ROC Patent Appln. No.91116941 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese - Enel. (ΊΙ) (民國98年6月气曰送呈） (Submitted on June 5 2009) 1. 一種具式I的化合物 10 R. 30 ο11 X、 W \ / Ν—Υ / R R n^b-ch2-n-[-c-]· R Ε 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 其中 W為伸曱基，其可經至多Q.6烷基取代； Υ為羰基； Β為C,.6伸烷基，其可經Q_6烷基或C3.7環烷基CN6烷 基取代； E 為 R6-CO-或 R8-OCH2-; R6為羥基或-O-Cw烷基； R8為氫； R為氣； R2與R3各自獨立為氫、CN6烷基、苯基、經至多（^.6 烷氧基取代之苯基或3,4-伸甲基二氧苯基； e與h各自獨立為0或1; R30 為 R32-NH-CO-NH-R34-R35，其中 R35係與式 I 中咪 唾咬基之氮原子結合； 127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91303B-接 2 1325863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R32為苯基，其可經Cw烷基取代； R34為二價伸苯基，其可經烷氧基取代；以及 R35為二價Q.6伸烷基； 其所有的立體異構物及其以各種比例混合之混合物， 5 與其生理上容許之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 W為伸甲基，其可經至多Cu烷基取代； Y為羰基； B為CN6伸烷基，其可經Ck6烷基或C3.7環烷基Cw烧 10 基取代； E 為 R8-OCH2-; R6為羥基或-O-Cu烷基； R8為氫； R為風， 15 R2與R3各自獨立為氫、C丨-6烷基、苯基、經至多C丨_6 烷氧基取代之苯基或3,4-伸曱基二氧苯基； e與h各自獨立為0或1; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R30為 R32-NH-CO-NH-R34-R35，其中 R35係與式 I 中咪 唑啶基之氮原子結合； 20 R32為苯基，其可經Cm烷基取代； R34為二價伸苯基，其可經Cw烷氧基取代；以及 R35為二價Cw伸烷基； 其所有的立體異構物及其以各種比例混合之混合物， 與其生理上容許之鹽類。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 W為伸甲基，其可經至多Cw烷基取代； Y為羰基； B為二價伸甲基，其可經Cm烷基或C3_6環烷基Cm 5 烷基取代； E 為 R6-CO-或 R8-OCH2-; R6為羥基或-O-Cm烷基； R8為氫； R為氫； 10 R2為氫； R3為氫、Q_6烷基、苯基、經至多Cw烷氧基取代之 苯基或3,4-伸甲基二氧苯基； e與h各自獨立為0或1 ; R3G 為 R32-NH-CO-NH-R34-R35，其中 R35 係與式 I 中咪 15 。坐σ定基之氣原子結合； R32為苯基，其可經CN6烷基取代； R34為二價伸苯基，其可經Cw烷氧基取代；以及 R35為二價（：Ν6伸烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其所有的立體異構物及其以各種比例混合之混合物， 20 與其生理上容許之鹽類。 4. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 W為伸甲基，其可經至多甲基取代； Y為羰基； B為二價伸甲基，其可經異丁基或環丙基甲基取代； -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1325863 六、申請專利範圍 5 E 為 R6-CO-或 R8-〇CH2-; R6為羥基或-〇-cN6烷基； R8為氫； R為氫；R為氣； R3為氫、CK6烷基、苯基、 苯基或3,4-伸甲基二氧苯基 e為0且h為1 ; 經至多Cm烷氧基取代之 10 R30為 R32-NH-CO-NH-R34-R35 ’ 其中 R35係與式 j 中咪 唑啶基之氮原子結合； R32為苯基，其可經Cw烷基取代； R34為二價伸苯基；以及 15 5. R為伸甲基； 其所有的立體異構物及其以各種比例混合之混合物 與其生理上容許之鹽類。 一種製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項的 式I化合物的方法，係包含令式η的化合物與式m 的化合物反應 W II Β—G N—Y • R R2 R h2n—[-c—]—c—[-c—]- R R3 R •E 130 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公愛） 132.5863 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 進行還原性胺化反應，式II與式ΙΠ中的B，E，W， Y，R，R2，R3與R3G與e與h的含義如同申請專利範 圍第1至4項中之定義或是官能基可呈被保護的型式 或呈先質的型式出現，G基團為醛基CHO。 5 6.根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或其 生理容許之鹽類，其係作為醫藥品。 7. —種作為抗發炎劑之醫藥組成物，其係包含根據申 請專利範圍第1至4項中任一項的式I化合物及/或 其生理容許之鹽類與藥學容許的載劑。 10 8.根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或其 生理容許之鹽類，其係作為抗發炎劑。 9. 根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或其 生理容許之鹽類，其係用於治療關節炎、類風濕性 關節炎、多關節炎、炎性腸疾、全身性紅斑狼瘡、 15 多發性硬化症或中枢神經系統的發炎性疾病。 10. 根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或其 生理容許之鹽類，其係用於治療哮喘或過敏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11. 根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或其 生理容許之鹽類，其係用於治療心血管疾病、粥樣 20 硬化、心肌梗塞、心肌再梗塞、急性冠心病徵候、 中風、再狹窄、敗血症、敗血性休克、糖尿病、器 官移植傷害、免疫性疾病、自體免疫疾病、腫瘤生 長或腫瘤遷棲、瘧疾、心臟保護或續發性中風的預 防方面。 -131 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1325863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物及/或其 生理容許之鹽類，其係作為白血球的粘著及/或遷棲 的抑制劑或供抑制VLA-4受體。 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1539744A4 (en) 2002-07-11 2007-06-06 Vicuron Pharm Inc N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT
EP2093218A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-26 Ruggero Fariello Arylalkyl substituted imidazolidinones
AU2009244863A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Winthrop University Hospital Method for improving cardiovascular risk profile of COX inhibitors
US20130337470A1 (en) 2010-10-25 2013-12-19 Biogen Idec Ma Inc. METHODS FOR DETERMINING DIFFERENCES IN ALPHA-4 INTEGRIN ACTIVITY BY CORRELATING DIFFERENCES IN sVCAM AND/OR sMadCAM LEVELS

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE235866C (zh)
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
WO1993013798A1 (en) 1992-01-13 1993-07-22 Biogen, Inc. Treatment for asthma
AU674302B2 (en) 1992-02-12 1996-12-19 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for inflammatory bowel disease
DE4207254A1 (de) 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
AU688751B2 (en) 1993-01-12 1998-03-19 Biogen Idec Ma Inc. Recombinant anti-VLA4 antibody molecules
NZ262615A (en) 1993-02-09 1996-02-27 Biogen Inc Treating insulin dependent diabetes (type i) with anti vla4 (very late antigen) antibodies
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
CN1211123C (zh) 1994-01-25 2005-07-20 雅典娜神经科学公司 抗白细胞粘附分子vla－4的人源化抗体
AU2958195A (en) 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE212990T1 (de) 1996-03-20 2002-02-15 Hoechst Ag Inhibitoren der knochenresorption und vitronectinrezeptor-antagonisten
AU3738597A (en) 1996-07-25 1998-02-20 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1027328B1 (en) 1997-10-31 2006-08-23 Aventis Pharma Limited Substituted anilides
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19751251A1 (de) * 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
WO1999054321A1 (en) 1998-04-21 1999-10-28 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
KR20010083081A (ko) 1998-06-30 2001-08-31 실버스타인 아써 에이. 염증성질환, 자가면역질환 및 호흡기질환을 치료하는데유용한 브이엘에이-4-의존성 세포 결합의 비-펩티딜 억제제
WO2000002903A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
DE19922462A1 (de) * 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

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