ES2204595T3

ES2204595T3 - Derivados de espiroimidazolidina, su preparacion, su uso y preparaciones farmaceuticas que los comprenden.

Info

Publication number: ES2204595T3
Application number: ES00929509T
Authority: ES
Inventors: Volkmar Wehner; Hans Ulrich Stilz; Wolfgang Schmidt; Dirk Seiffge
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 2000-05-06
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2020-05-06
Also published as: IL146276A0; AU778814B2; DE19922462A1; IL146276A; PL351755A1; HK1047104A1; MXPA01011611A; PL201421B1; DE60005337D1; ZA200109370B; KR20010113957A; HU228917B1; RU2245879C2; TWI256386B; CN1356986A; NO20015617D0; NO320687B1; CN1221535C; JP2002544261A; ATE250038T1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I en la cual R1 es hidrógeno o metilo; R2 es fenilo insustituido, fenilo que está sustituido con un residuo metilenodioxi o un residuo etilenodioxi, fenilo que está sustituido con uno o dos grupos alcoxi (C1-C4), o alquilo (C1-C4); X es -CH2-CH2- o CH2-CH2-CH2-, donde uno de los grupos CH2 en estos dos residuos puede estar reemplazado por un grupo carbonilo C = O; W es isopropilo o ciclopropilo; V es hidrógeno o metoxi; E es -CO-R3, -CO-H, -CH2-O-R4, -CH2-O-CO-R4, -CH2-O-CO-O-R5 o 5-tetrazolilo; R3 es hidroxi, alcoxi (C1-C10), fenil-alcoxi (C1-C8), fenil-oxi, alquil (C1-C8)-carboniloxi-alcoxi (C1-C6), fenilcarboniloxi-alcoxi (C1-C6), fenil-alquil (C1-C6)-carboniloxi-alc-oxi (C1-C6), alcoxi (C1-C8)-carboniloxi-alcoxi (C1-C6), feniloxicarboniloxi-alcoxi (C1-C6), fenil-alcoxi (C1-C6)-carboniloxi-alcoxi (C1-C6), amino, mono-(alquil (C1-C10))amino, di-(alquil (C1-C10))-amino o R4R4N-CO-alcoxi (C1-C6), en el cual los residuos R4 son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C10), fenilo o fenil-alquilo (C1-C8); R5 tiene uno de los significados de R4 con la excepción de hidrógeno; fenilo presente en los grupos R3, R4 y R5 es un residuo fenilo insustituido o un residuo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes del grupo constituido por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), metilenodioxi, etilenodioxi, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Description

Derivados de espiroimidazolidina, su preparación, su uso y preparaciones farmacéuticas que los comprenden.

La presente invención se refiere a derivados de espiroimidazolidina de la fórmula I

1

en la cual E, V, W, X, R^{1} y R^{2} tienen los significados que se indican más adelante. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacéuticos activos valiosos, que son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos inflamatorios, por ejemplo de artritis reumatoide, o de trastornos alérgicos. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de los leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4 perteneciente al grupo de las integrinas. Dichos compuestos son adecuados generalmente para la terapia y profilaxis de enfermedades que son causadas por un aumento indeseable de la adhesión de los leucocitos y/o migración de los leucocitos o están asociadas con ello o en las cuales juegan un papel las interacciones célula-célula o célula-matriz que están basadas en interacciones de los receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere adicionalmente a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, su uso y preparaciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula I.

Las integrinas son un grupo de receptores de adhesión que juegan un papel importante en los procesos de fijación célula-célula y procesos de fijación célula-matriz extracelular. Dichos receptores tienen una estructura \alpha\beta-heterodímera y exhiben una distribución celular amplia y un alto grado de conservación evolutiva. Las integrinas incluyen, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno en las plaquetas, que interacciona especialmente con la secuencia RGD del fibrinógeno, o el receptor de vitronectina en los osteoclastos, que interacciona especialmente con la secuencia RGD de la vitronectina o de la osteopontina. Las integrinas se dividen en tres grupos principales, la subfamilia \beta2 con los representantes LFA-1, Mac-1 y p150/95, que son responsables en particular de las interacciones célula-célula del sistema inmune, y las subfamilias \beta1 y \beta3, cuyo representantes median principalmente la adhesión celular a los componentes de la matriz extracelular (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Las integrinas de la subfamilia \beta1, denominadas también proteínas VLA (antígeno (de activación) muy tardía), incluyen al menos seis receptores que interaccionan específicamente con fibronectina, colágeno y/o laminina como ligandos. Dentro de la familia VLA, la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) es atípica, en la medida en que está restringida principalmente a células linfoides y mieloides y es responsable en éstas de las interacciones célula-célula con un gran número de otras células. Por ejemplo, VLA-4 media la interacción de los linfocitos T y B con el fragmento de fijación II de heparina de la fibronectina (FN) del plasma humano. La fijación de VLA-4 con el fragmento de fijación (II) de heparina de la fibronectina del plasma está basada especialmente en una interacción con una secuencia LDVP. En contraste con el receptor de fibrinógeno o de fibronectina, VLA-4 no es una integrina típica de fijación de RGD (Kilger y Holzmann J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Los leucocitos circulantes en la sangre exhiben normalmente sólo una afinidad baja para las células vasculares endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. Las citoquinas que se liberan del tejido inflamado causan la activación de las células endoteliales y por consiguiente la expresión de un gran número de antígenos de la superficie celular. Éstos incluyen, por ejemplo, las moléculas de adhesión ELAM-1 (molécula de adhesión a las células endoteliales-1; designada también como E-selectina), que, entre otras cosas, fija neutrófilos, ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1), que interacciona con LFA-1 (antígeno asociado a la función de los leucocitos 1) en los leucocitos, y VCAM-1 (molécula de adhesión a las células vasculares-1), que fija diversos leucocitos, entre otros los linfocitos (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1, al igual que ICAM-1, es un miembro de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas. VCAM-1 (conocido primeramente como INCAM-110) se identificó como una molécula de adhesión que es inducida en las células endoteliales por citoquinas inflamatorias tales como TNF e IL-1 y lipopolisacáridos (LPS). Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) demostraron que VLA-4 y VCAM-1 forman un par receptor-ligando que media la adhesión de los linfocitos al endotelio activado. La fijación de VCAM-1 a VLA-4 no tiene lugar en este caso debido a una interacción de la VLA-4 con una secuencia RGD; esta secuencia no está contenida en VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). Sin embargo, VLA-4 existe también en otros leucocitos, y la adhesión de leucocitos distintos de los linfocitos está mediada también por la vía del mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4. VLA-4 representa por tanto un ejemplo individual de un receptor de integrinas \beta1 que, por la vía de los ligandos VCAM-1 y fibronectina, juega un papel importante tanto en las interacciones célula-célula como en las interacciones célula-matriz extracelular.

Las moléculas de adhesión inducidas por citoquinas juegan un papel importante en el reclutamiento de leucocitos a las regiones extravasculares de los tejidos. Los leucocitos son reclutados en las regiones de tejidos inflamatorios por moléculas de adhesión celular que se expresan en la superficie de las células endoteliales y sirven como ligandos para proteínas o complejos proteínicos (receptores) de la superficie celular de los leucocitos (los términos ligando y receptor pueden utilizarse también inversamente). Los leucocitos de la sangre tienen que adherirse primeramente a las células endoteliales antes que puedan migrar al sinovio. Dado que VCAM-1 se fija a las células que llevan la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), tales como eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos o neutrófilos, ella misma y el mecanismo VCAM-1/VLA-4 tienen la función de reclutar células de este tipo del torrente sanguíneo a las áreas de infección y los focos inflamatorios (Elices et al., Cell 1990, 60 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).

El mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4 se ha asociado con cierto número de procesos fisiológicos y patológicos. Además de por el endotelio inducido por citoquinas, VCAM-1 es expresada adicionalmente, por las células siguientes, entre otras: mioblastos, células linfoides dendríticas y macrófagos tisulares, sinovio reumatoide, células neurales estimuladas por citoquinas, células parietales epiteliales de la cápsula de Bowman, el epitelio tubular renal, el tejido inflamado durante el rechazo de trasplantes de corazón y riñón y por el tejido intestinal en el rechazo inverso. se ha encontrado también que VCAM-1 se expresa en aquellas áreas tisulares del endotelio arterial que corresponden a las placas arterioescleróticas precoces de un modelo de conejo. Adicionalmente, VCAM-1 se expresa en las células foliculares dendríticas de los ganglios linfáticos humanos y se encuentra en las células estromáticas de la médula ósea, por ejemplo en el ratón. El último descubrimiento apunta a una función de VCAM-1 en el desarrollo de las células B. Además de encontrarse en las células de origen hematopoyético, VLA-4 se encuentra también, por ejemplo, en líneas de células de melanoma, y el mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4 está relacionado con la metástasis de dichos tumores (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).

La forma principal en la cual se encuentra VCAM-1 in vivo en las células endoteliales y que es la forma dominante in vivo se designa como VCAM-7D y lleva 7 dominios de inmunoglobulina. Los dominios 4, 5 y 6 son semejantes en sus secuencias de aminoácidos a los dominios 1, 2 y 3. En una forma adicional constituida por 6 dominios, designada en esta memoria como VCAM-6D, el cuarto dominio está eliminado por corte y empalme alternativos. VCAM-6D puede fijarse también a las células que expresan VLA-4.

Detalles adicionales acerca de VLA-4, VCAM-1, integrinas y proteínas de adhesión se encuentran, por ejemplo, en los artículos publicados por Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

Teniendo en cuenta el papel del mecanismo VCAM-1/VLA-4 en los procesos de adhesión celular, que son importantes, por ejemplo, en infecciones, inflamaciones o ateroesclerosis, se ha intentado controlar las enfermedades por medio de intervenciones en estos procesos de adhesión, en particular, por ejemplo, las inflamaciones (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Un método para hacer esto es el uso de anticuerpos monoclonales que están dirigidos contra VLA-4. Se conocen anticuerpos monoclonales (mABs) de este tipo que, como antagonistas de VLA-4, bloquean la interacción entre VCAM-1 y VLA-4. Así, por ejemplo, los mABs anti-VLA-4 HP2/1 y HP1/3 inhiben la adhesión de las células de Ramos que expresan VLA-4 (células semejantes a las células B) a las células endoteliales del cordón umbilical humano y a las células COS transfectadas por VCAM-1. El mAB 4B9 anti-VCAM-1 inhibe análogamente la adhesión de células de Ramos, células Jurkat (células semejantes a las células T) y células HL60 (células semejantes a los granulocitos) a las células COS transfectadas con construcciones genéticas que causan la expresión de VCAM-6D y VCAM-7D. Datos in vitro obtenidos con anticuerpos que están dirigidos contra la subunidad \alpha4 de VLA-4 muestran que la adhesión de los linfocitos a las células endoteliales del sinovio está bloqueada, tomando parte dicha adhesión en la artritis reumatoide (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

Experimentos en vivo han demostrado que una encefalomielitis autoinmune experimental puede ser inhibida por mABs anti-\alpha4. La migración de leucocitos a un foco inflamatorio es bloqueada análogamente por un anticuerpo monoclonal contra la cadena \alpha4 de VLA-4. La influencia en el mecanismo de adhesión dependiente de VLA-4 por anticuerpos fue investigada también en un modelo de asma con objeto de investigar el papel de VLA-4 en el reclutamiento de leucocitos en el tejido pulmonar inflamado (WO-A-93/13798). La administración de anticuerpos anti-VLA-4 inhibía la reacción en la fase final y la reacción excesiva de las vías aéreas en ovejas alérgicas.

El mecanismo de adhesión celular dependiente de VLA-4 fue investigado también en un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) en primates. En este modelo, que corresponde a la colitis ulcerosa en el hombre, la administración de anticuerpos anti-VLA-4 dio como resultado una reducción importante en la inflamación aguda.

Además, fue posible demostrar que la adhesión celular dependiente de VLA-4 juega un papel en las condiciones clínicas siguientes que incluyen los procesos inflamatorios crónicos siguientes: artritis reumatoide (Cronstein y Weismann, Arthritis Rheum. 1923, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), lupus eritematoso sistémico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergias de tipo retardado (alergia de tipo VI) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1983, 11, S77), esclerosis múltiple (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterioesclerosis (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), trasplantes (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), diversas enfermedades malignas, por ejemplo melanoma (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), linfoma (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) y otros (Albelda et al., J. Cell. Biol. 1991, 114, 1059).

El bloqueo de VLA-4 por antagonistas adecuados ofrece, de acuerdo con ello, posibilidades terapéuticas eficaces, en particular, por ejemplo, para tratamiento de diversas condiciones inflamatorias que incluyen asma e IBD. La importancia particular de los antagonistas de VLA-4 para el tratamiento de la artritis reumatoide en este caso es el resultado, como ya se ha indicado, del hecho de que los leucocitos de la sangre tienen que adherirse primeramente a las células endoteliales antes que puedan migrar al sinovio, y que el receptor de VLA-4 juega un papel en esta adhesión. El hecho de que VCAM-1 es inducida por agentes inflamatorios en las células endoteliales (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) y el reclutamiento de diversos leucocitos a áreas de infección y focos inflamatorios ha sido ya expuesto anteriormente. Al mismo tiempo, las células T se adhieren al endotelio activado principalmente por la vía de los mecanismos de adhesión LFA-1/ICAM-1 y VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). En la mayoría de las células T sinoviales, la capacidad de fijación de VLA-4 para VCAM-1 está incrementada en la artritis reumatoide (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Adicionalmente, se ha observado una adhesión incrementada de células T sinoviales a la fibronectina (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). La VLA-4 está regulada en sentido creciente tanto en el curso de su expresión como con respecto a su función sobre los linfocitos T de la membrana sinovial reumatoide. El bloqueo de la fijación de VLA-4 a sus ligandos fisiológicos VCAM-1 y fibronectina hace posible una prevención o alivio eficaz de los procesos inflamatorios articulares. Esto está confirmado también por experimentos con el anticuerpo HP2/1 en ratas Lewis con artritis adyuvante, en los cuales se ha observado una prevención eficaz de la enfermedad (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 es por consiguiente una molécula diana terapéutica importante.

Los anticuerpos de VLA-4 mencionados anteriormente y el uso de anticuerpos como antagonistas de VLA-4 se describen en las Solicitudes de Patente WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 y WO-A-95/19790. En las Solicitudes de Patente WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 y WO-A-96/20216, se describen compuestos peptídicos como antagonistas de VLA-4. Sin embargo, el uso de anticuerpos y compuestos peptídicos como productos farmacéuticos, presenta algunas desventajas, por ejemplo falta de disponibilidad oral, fácil degradabilidad o acción inmunógena en el uso a largo plazo, y existe por consiguiente necesidad de antagonistas de VLA-4 que tengan un perfil de propiedades favorable para uso en terapia y profilaxis.

Los documentos WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A5 658 935, US-A-5 686 421, US-A-5 389 614, US-A-5 397 796, US-A-5 424 293 y US-A-5 554 594 describen heterociclos sustituidos con anillos de 5 miembros que tienen una función amino, amidino o guanidino en el extremo N-terminal de la molécula y que exhiben acciones inhibidoras de la agregación plaquetaria. El documento EP-A-796 855 describe heterociclos adicionales que son inhibidores de la resorción ósea. Los documentos EP-A-842 943, EP-A-842 945 y EP-A-842 944 describen que compuestos de estas series y compuestos adicionales inhiben también sorprendentemente la adhesión de los leucocitos y son antagonistas de VLA-4.

Los documentos EP-A-903 353, EP-A-905 139 y EP-A-918 059, así como WO-A-99/60015 (Solicitud de Patente Alemana 19821483.9) describen otros compuestos que inhiben la adhesión de los leucocitos y son antagonistas de VLA-4. Sin embargo, las propiedades de estos compuestos no son todavía satisfactorias en diversos aspectos, y existe necesidad de compuestos que tengan un perfil de propiedades adicionalmente mejorado. EP-A-918 059 describe, entre otras cosas, derivados de imidazolidina que contienen un sistema de anillos espiro-enlazado en el anillo de imidazolidina. Sin embargo, no se describen específicamente los derivados de espiroimidazolidina de la presente invención, que se distinguen por su perfil de propiedades ventajoso.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

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en la cual

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es fenilo insustituido, fenilo que está sustituido con un residuo metilenodioxi o un residuo etilenodioxi, fenilo que está sustituido con uno o dos grupos alcoxi (C_{1}-C_{4}), o alquilo (C_{1}-C_{4});

X es -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde uno de los grupos CH_{2} en estos dos residuos puede estar reemplazado por un grupo carbonilo C = O;

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

E es -CO-R^{3}, -CO-H, -CH_{2}-O-R^{4}, -CH_{2}-O-CO-R^{4}, -CH_{2}-O-CO-O-R^{5} o 5-tetrazolilo;

R^{3} es hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{10}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{8}), fenil-oxi, alquil (C_{1}-C_{8})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilcarboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{8})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), feniloxicarboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono-(alquil (C_{1}-C_{10}))-amino, di-(alquil (C_{1}-C_{10}))-amino o R^{4}R^{4}N-CO-alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el cual los residuos R^{4} son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes;

R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), fenilo o fenil-alquilo (C_{1}-C_{8});

R^{5} tiene uno de los significados de R^{4} con la excepción de hidrógeno;

fenilo presente en los grupos R^{3}, R^{4} y R^{5} es un residuo fenilo insustituido o un residuo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), metilenodioxi, etilenodioxi, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

Si un residuo aparece más de una vez en un compuesto de la fórmula I, los residuos son independientes en todos los casos unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes.

Los residuos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto es aplicable también si dichos residuos llevan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes de otros residuos, por ejemplo en residuos alcoxi, residuos alcoxicarbonilo o residuos alquilarilo. Ejemplos de residuos alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, 3-metilpentilo, neopentilo, neohexilo, 2,3,5-trimetilhexilo, sec-butilo, terc-butilo y terc-pentilo. Residuos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. Residuos alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones deseadas.

Si el residuo bivalente X en la fórmula I es el residuo bivalente 1,2-etileno-CH_{2}-CH_{2}-, es decir, si X junto con los dos grupos CH_{2} a los cuales está unido X forma un residuo tetrametileno, los compuestos de la fórmula I contienen un anillo de ciclopentano espiro-enlazado, y por consiguiente se trata de compuestos de la fórmula Ia que pueden designarse como derivados de 4,4-tetrametilenoimidazolidina.

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Si, en los compuestos de la fórmula Ia, uno de los grupos CH_{2} en el anillo de ciclopentano está reemplazado por un grupo C = O, es decir, si X en la fórmula I es el grupo -CH_{2}-CO- o -CO-CH_{2}-, se trata de compuestos de la fórmula Ib.

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En los compuestos de la fórmula Ib, X junto con los dos grupos CH_{2} en la fórmula I a los cuales está unido X forma un residuo de 2-oxotetrametileno-CH_{2}-CO-CH_{2}-CH_{2}-. Los compuestos de la fórmula Ib pueden designarse como derivados de 4,4-(2-oxotetrametileno)imidazolidina).

Si el residuo bivalente X en la fórmula I es el residuo bivalente 1,3-propileno-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, es decir si X junto con los dos grupos CH_{2} a los cuales está unido X forma un residuo pentametileno, los compuestos de la fórmula I contienen un anillo de ciclohexano espiro-enlazado, y por consiguiente se trata de compuestos de la fórmula Ic que pueden designarse como derivados de 4,4-pentametilenoimidazolidina.

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Si, en los compuestos de la fórmula Id, uno de los grupos CH_{2} en el anillo de ciclohexano está reemplazado por un grupo C = O, es decir sí X es uno de los grupos -CO-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CO-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CO-, se trata de compuestos de las fórmulas Id o Ie:

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En los compuestos de las fórmulas Id y Ie, X junto con los dos grupos CH_{2} en la fórmula I a los cuales está unido X forma un residuo 2-oxopentametileno -CH_{2}-CO-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o un residuo 3-oxopentametileno -CH_{2}-CH_{2}-CO-CH_{2}-CH_{2}-. Los compuestos de las fórmulas Id y Ie pueden designarse como derivados de 4,4-(2-oxopentametileno)imidazolidina y derivados de 4,4-(3-oxopentametileno)imidazolidina. Si, en el residuo -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-que representa X, un grupo CH_{2} está reemplazado por un grupo carbonilo, se reemplaza preferiblemente el grupo CH_{2} intermedio, es decir que en este caso se trata preferiblemente de compuestos de la fórmula Ie.

Los residuos fenilo pueden estar insustituidos o están mono- o polisustituidos, por ejemplo monosustituidos, disustituidos, trisustituidos, tetrasustituidos o pentasustituidos, con residuos idénticos o diferentes. Si un residuo fenilo está sustituido, el mismo lleva preferiblemente uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Esto mismo es aplicable, por ejemplo, a los residuos fenilo sustituidos en grupos tales como fenilalquilo, fenilcarbonilo, etc. Residuos fenilalquilo son, por ejemplo, bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo, en particular bencilo, todos los cuales pueden estar también sustituidos.

En los residuos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar localizado en posición 2, la posición 3 o la posición 4. En los residuos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar localizados en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En los residuos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar localizados en posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,4,5, posición 2,4,6, posición 2,3,6 o posición 3,4,5. Si un residuo fenilo lleva sustituyentes del grupo constituido por metilenodioxi (-O-CH_{2}-O-) y etilenodioxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-), el mismo lleva preferiblemente un solo sustituyente de este grupo (opcionalmente además de otros sustituyentes).

Ejemplos de residuos fenilo sustituidos son:

2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-(n-butil)fenilo, 3-(n-butil)fenilo, 4-(n-butil)fenilo, 2-isobutilfenilo, 3-isobutilfenilo, 4-isobutilfenilo, 3-terc-butilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-(n-butoxi)fenilo, 3-(n-butoxi)-fenilo, 4-(n-butoxi)fenilo, 2-isobutoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 2-terc-butoxifenilo, 3-terc-butoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4,5-trifluoro-fenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 3-yodofenilo, 4-yodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-bis(trifluorometil)-fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, etc. Sin embargo, en los residuos fenilo sustituidos, pueden estar contenidos también sustituyentes diferentes en cualquier combinación deseada, tal como, por ejemplo, en los residuos 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4,5-metilenodioxifenilo, 3-fluoro-4,5-etilenodioxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, etc.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro.

Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son en particular sales no tóxicas o farmacéuticamente utilizables. Sales de este tipo de compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo ácido carboxílico que representa el grupo E, son, por ejemplo, sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo tales como, por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, o sales de amonio tales como, por ejemplo, sales con iones amonio cuaternario fisiológicamente tolerables y sales de adición de ácido con amoniaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales como, por ejemplo, metilamina, etilamina, trietilamina, 2-hidroxietilamina, tris(2-hidroxietil)amina, \alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metil-amina (trometamina) o aminoácidos, en particular aminoácidos básicos. Las sales de un compuesto ácido de la fórmula I y una amina orgánica pueden contener los dos componentes en la relación 1:1 (o aproximadamente 1:1) o en otra relación, por ejemplo en una relación de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:4 (1 molécula de la fórmula I para 0,5 a 4 moléculas de la amina), en particular en una relación de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2 (1 molécula de la fórmula I para 0,5 a 2 moléculas de la amina).

Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos básicos, por ejemplo un grupo amino en el componente alcohol de un grupo éster de ácido carboxílico, forman sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y con ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Los compuestos que contienen a la vez grupos ácidos y grupos básicos pueden estar presentes también en la forma de sales internas o betaínas o iones dipolares, que están incluidos análogamente por la presente invención.

Las sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con procesos habituales conocidos por las personas expertas en la técnica, por ejemplo por combinación con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o diluyente, o también a partir de otras sales por intercambio de anión o intercambio de catión.

Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en formas estereoisómeras. En todos los centros asimétricos existentes en los compuestos de la fórmula I, con independencia unos de otros, puede estar presente la configuración S o la configuración R o puede estar presente una mezcla R/S. Así, el átomo de carbono asimétrico al cual está enlazado el residuo R^{2} puede tener la configuración R o la configuración S, o el compuesto de la fórmula I puede estar presente, con respecto a este átomo de carbono, como una mezcla R/S. Análogamente, el átomo de carbono asimétrico al cual están unidos el grupo -CH_{2}-W, que es un grupo isobutilo (= grupo 2-metil-propilo) o un grupo ciclopropilmetilo, y el anillo de imidazolidina, puede tener la configuración R o la configuración S, o el compuesto de la fórmula I puede estar presente con respecto a este átomo de carbono como una mezcla R/S. Todos los restantes átomos de carbono asimétricos pueden tener también la configuración R o la configuración S, o el compuesto de la fórmula I puede estar presente con respecto a cada uno de estos átomos de carbono como una mezcla R/S.

La invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo enantiómeros puros o muy puros, y diastereoisómeros puros o en gran parte puros y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las proporciones. Así pues, los enantiómeros son, objeto de la invención en forma enantioméricamente pura, como antípodas tanto levorrotatorios como dextorrotatorios, en la forma de racematos y en la forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. Asimismo, son objeto de la invención los diastereoisómeros en forma diastereoisómeramente pura y en la forma de mezclas en todas las proporciones. Ejemplos de estereoisómeros individuales que son objeto de la invención son los compuestos de las fórmulas If, Ig, Ih y Ii.

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Los estereoisómeros individuales pueden prepararse, si se desea, por el uso de sustancias de partida estereoquímicamente uniformes en la síntesis, por síntesis estereoselectiva o por separación de una mezcla de acuerdo con métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, en el caso de los enantiómeros por ejemplo por cromatografía sobre fases quirales. Opcionalmente, antes de la separación de los estereoisómeros puede llevarse a cabo una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede realizarse en la etapa de los compuestos de la fórmula I o en la etapa de una sustancia de partida o de un compuesto intermedio en el curso de la síntesis.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden contener átomos de hidrógeno móviles, es decir pueden estar presentes en diversas formas tautómeras. Todos los tautómeros de los compuestos de la fórmula I son también objeto de la presente invención. La presente invención incluye también solvatos y compuestos de adición o aductos de compuestos de la fórmula I, por ejemplo aductos con agua, es decir hidratos, o aductos con alcoholes o aminas. La invención incluye adicionalmente derivados de compuestos de la fórmula I, por ejemplo ésteres, amidas, profármacos y otros derivados fisiológicamente tolerables, así como metabolitos activos de compuestos de la fórmula I. La invención se refiere también en particular a profármacos de los compuestos de la fórmula I, que pueden convertirse en compuestos de la fórmula I en condiciones fisiológicas. Profármacos adecuados de los compuestos de la fórmula I, es decir derivados químicamente modificados de los compuestos de la fórmula I que tienen propiedades deseablemente mejoradas, son conocidos por las personas expertas en la técnica. Detalles de profármacos se encuentran, por ejemplo, en Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, compilador, Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Posibles profármacos de los compuestos de la fórmula I son especialmente profármacos éster, profármacos amida, profármacos aldehído y profármacos alcohol de grupos ácido carboxílico. Ejemplos de profármacos éster y profármacos amida que se pueden mencionar son alquil (C_{1}-C_{4})-ésteres tales como metil-ésteres, etil-ésteres, isopropil-ésteres, isobutil-ésteres, alquil-ésteres sustituidos tales como hidroxialquil-ésteres, aciloxialquil-ésteres, aminoalquil-ésteres, acilaminoalquil-ésteres, dialquilaminoalquil-ésteres, amidas insustituidas o N-alquil(C_{1}-C_{4})-amidas tales como metilamidas o etilamidas.

Con respecto a los elementos estructurales V y W, la presente invención incluye cuatro realizaciones, cada una de las cuales es expresamente objeto de la presente invención. En una de estas realizaciones, el grupo W en la fórmula I es isopropilo, es decir el residuo -CH (CH_{3})_{2}, y al mismo tiempo V es hidrógeno. Esta realización incluye, así pues, compuestos de la fórmula Ik

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en la cual

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{5} tiene uno de los significados de R^{4} con la excepción de hidrógeno;

Una segunda de estas cuatro realizaciones se refiere a compuestos de la fórmula I en la cual W es ciclopropilo, es decir el residuo

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y al mismo tiempo V es hidrógeno. Una tercera realización se refiere a compuestos de la fórmula I en la cual W es isopropilo y al mismo tiempo V es metoxi, es decir el residuo -OCH_{3}. Una cuarta realización se refiere a compuestos de la fórmula I en la cual W es ciclopropilo y al mismo tiempo V es metoxi. Un subgrupo de los compuestos de acuerdo con la invención incluye los compuestos de las realizaciones segunda, tercera y cuarta descritas anteriormente, es decir, compuestos de la fórmula I en la cual V es hidrógeno o metoxi y W es isopropilo o ciclopropilo, pero en la cual no son al mismo tiempo V hidrógeno y W isopropilo. Asimismo los compuestos de las realizaciones segunda, tercera y cuarta de la invención son objeto de la invención en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones y en la forma de sus sales fisiológicamente tolerables.

Los elementos estructurales individuales en la fórmula I tienen preferiblemente los significados siguientes, que pueden tener los mismos independientemente unos de otros.

E es preferiblemente -CO-R^{3}, -CO-H, -CH_{2}-O-R^{4}, -CH_{2}-O-CO-R^{4} o -CH_{2}-O-CO-OR^{5}, de modo particularmente preferible -CO-R^{3}, -CO-H, -CH_{2}-O-R^{4} o -CH_{2}-O-CO-OR^{4}, de modo muy particularmente preferible -CO-R^{3}, -CH_{2}-O-R^{4} o -CH_{2}-O-CO-R^{4}, más preferiblemente -CO-R^{3} o -CH_{2}-O-R^{4}, y de modo especialmente preferible -CO-R^{3}. Un residuo -CH_{2}-O-R^{4} que representa el grupo E es preferiblemente el residuo hidroximetilo -CH_{2}-OH. Significados especialmente preferidos de E son -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-OH, -CO-NH_{2} y -CH_{2}-OH, en particular -CO-OH, -CO-NH_{2} y -CH_{2}-OH, especialmente -CO-OH.

X es preferiblemente-CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, en particular -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde ninguno de los grupos CH_{2} está reemplazado por un grupo carbonilo.

Un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) que se encuentra como sustituyente en un grupo fenilo que representa R^{2} es preferiblemente un grupo metoxi. Un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) que representa R^{2} es preferiblemente metilo, etilo o isobutilo, más preferiblemente metilo o etilo, y de modo particularmente preferible metilo. Preferiblemente, R^{2} es fenilo insustituido, fenilo que está sustituido con un residuo metilenodioxi o un residuo etilenodioxi, fenilo que está sustituido con uno o dos grupos metoxi, o metilo. De modo particularmente preferible, R^{2} es fenilo insustituido, 3,4-metilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo o metilo.

R^{3} es preferiblemente hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o amino (-NH_{2}), de modo particularmente preferible hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o amino, de modo muy particularmente preferible hidroxi o amino, y de modo especialmente preferible hidroxi.

R^{4} es preferiblemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), de modo particularmente preferible hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}). R^{5} es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{6}), de modo particularmente preferible alquilo (C_{1}-C_{4}).

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos que tienen una configuración uniforme en uno o más centros quirales, por ejemplo en el átomo de carbono que lleva el residuo R^{2}, y/o en el átomo de carbono que lleva el grupo -CH_{2}-W. Es decir, se prefieren aquellos compuestos que están presentes en configuración uniforme o esencialmente uniforme en uno o más centro quirales, sea en la configuración R o en la configuración S, pero no como una mezcla R/S. Tal como se ha explicado, los centros quirales individuales en estos compuestos de la fórmula I, sin embargo, pueden tener independientemente unos de otros la configuración R o la configuración S, y pueden tener configuraciones idénticas o diferentes. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales el átomo de carbono que lleva el grupo -CH_{2}-W está presente en la configuración S, es decir en la configuración con respecto a este centro de estereoisomería que se muestra en las fórmula If y Ig. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son también aquéllos en los cuales el átomo de carbono que lleva el grupo R^{2} está presente en la configuración que se muestra en las fórmulas If y Ih. Si R^{2} es fenilo o fenilo sustituido, en estos compuestos particularmente preferidos el átomo de carbono que lleva el grupo R^{2} tiene la configuración S, y si R^{2} es, por ejemplo, metilo, etilo o isobutilo, el mismo tiene la configuración R. Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales los dos centros de estereoisomería mencionados anteriormente están presentes en las configuraciones que se muestran en la fórmula If.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales uno o más de los residuos tienen significados preferidos o tienen un significado específico de los significados enumerados, siendo todas las combinaciones de significados preferidos de los residuos objeto de la presente invención.

Compuestos particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en la cual

R^{1} es hidrógeno o metilo;

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

E es -CO-R^{3}, -CO-H, -CH_{2}-O-R^{4}, -CH_{2}-O-CO-R^{4} o -CH_{2}-O-CO-R^{5};

R^{5} tiene uno de los significados de R^{4} con la excepción de hidrógeno;

fenilo que está contenido en el grupo E es un residuo fenilo insustituido o un residuo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes del grupo constituido por alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), metilenodioxi, etilenodioxi, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;

Compuestos muy particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I en la cual

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es fenilo insustituido, fenilo que está sustituido con un residuo metilenodioxi o un residuo etilenodioxi, fenilo que está sustituido con uno o dos grupos metoxi, o alquilo (C_{1}-C_{4});

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

E es -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}- o -CH_{2}-OH;

Un subgrupo de estos compuestos está formado por los compuestos de la fórmula I en la cual

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es fenilo que está sustituido con un residuo metilenodioxi o un residuo etilenodioxi, o fenilo que está sustituido con uno o dos grupos metoxi;

X es -CH_{2}-CH_{2}- o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, donde uno de los grupos CH_{2} en estos dos residuos puede estar reemplazado por un grupo carbonilo C = O;

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

E es -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), CO-NH_{2} o -CH_{2}-OH;

Un subgrupo adicional de estos compuestos está formado por compuestos de la fórmula I en la cual

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es fenilo insustituido;

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

E es -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2} o -CH_{2}-OH;

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}), preferiblemente metilo;

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

E es -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2} o -CH_{2}-OH;

Para la realización de la invención mencionada anteriormente en la cual el grupo V en los compuestos de la fórmula I es hidrógeno y el grupo W es isopropilo, es decir para los compuestos de la fórmula Ik, se indican a continuación ejemplos de compuestos específicos, siendo expresamente cada uno de ellos objeto de la presente invención. Se utilizan las abreviaturas siguientes en los nombres de los compuestos.

IBU = 2-metilpropilo = isobutilo = -CH_{2}-CH (CH_{3})_{2}

4PM-3-PUB-DI = 4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo

4PM-3-MPUB-DI = 4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo

4TM-3-PUB-DI = 4,4-tetrametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo

4TM-3-MPUB-DI = 4,4-tetrametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-ilo

4OPM-3-PUB-DI = 4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-fenil-ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-ilo

4OPM-3-MPUB-DI = 4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo

4OTM-3-PUB-DI = 4,4-(2-oxotetrametileno)-3-(4-(3-fenil-ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-ilo

4OTM-3-MPUB-DI = 4,4-(2-oxotetrametileno)-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo.

Por consiguiente, debe entenderse que un nombre tal como, por ejemplo, 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetil-amino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida significa el compuesto 3-(2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida de la fórmula Im.

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La presente invención se refiere, por ejemplo, a los compuestos siguientes:

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

ácido 3-(2-(4-TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metil-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4-TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropion-amida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-metilpropanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propion-amida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(IBU)-propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenil-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropion-amida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-fenilpropanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-met-oxifenil)propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxifenil)-propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxifenil)-propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxifenil)-propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxifenil)-propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2-metoxi-fenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-met-oxifenil)propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxifenil)-propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxifenil)-propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxifenil)-propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxifenil)-propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-met-oxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-met-oxifenil)propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxifenil)-propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxifenil)-propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxifenil)-propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxifenil)-propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,3-dimetoxifenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,5-dimetoxifenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4+OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(2,6-dimetoxifenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,5-dimetoxifenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-metilenodioxifenil)propanol

ácido 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

ácido 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propionamida

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propionamida

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propionamida

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propionamida

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propion-amida

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol

3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)propanol.

Todos los compuestos mencionados anteriormente son objeto de la presente invención en todas sus formas estereoisómeras y en la forma de mezclas de los mismos en todas las proporciones. El compuesto 3-(2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetil-amino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propionamida arriba mencionado como ejemplo es por consiguiente un objeto de la invención, entre otros, en la forma de (RS)-3-((RS)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazol-idin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida, en la forma de (S)-3-((S)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propion-amida en la forma de (S)-3-((R)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida, en la forma (R)-3-((S)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida, en la forma de (R)-3-((R)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida, en la forma de (S)-3-((RS)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propion-amida, en la forma de (R)-3-((RS)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida, en la forma de (RS)-3-((R)-2-(4,4-(3-oxopenta-metileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida y en forma de (RS)-3-((S)-2-(4,4-(3-oxopentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propion-amida, y esto se aplica expresamente a todos los compuestos mencionados. Considerando la situación de otro modo, con respecto a los estereoisómeros individuales, todos los compuestos mencionados son objeto de la invención tanto en la configuración estereoquímica que se muestra en la fórmula If, como en la configuración que se muestra en la fórmula Ig, como en la configuración que se muestra en la fórmula Ih, y como en la configuración que se muestra en la fórmula Ii, en particular en la configuración estereoquímica que se muestra en la fórmula If. Asimismo, todos los compuestos arriba enumerados son objeto de la invención en la forma de sus sales fisiológicamente tolerables y en la forma de sus profármacos y otros derivados fisiológicamente tolerables, por ejemplo sus ésteres.

La presente invención se refiere adicionalmente de manera expresa a todos los compuestos análogos a los compuestos individuales enumerados que en lugar del grupo acetilamino sustituido con isobutilo contienen un grupo acetilamino sustituido con ciclopropilmetilo, y a todos los compuestos análogos a los compuestos individuales enumerados que en lugar del grupo 4-(3-arilureido)bencilo contienen un grupo 4-(3-arilureido)-3-metoxibencilo, y a todos los compuestos análogos a los compuestos individuales enumerados que al mismo tiempo, en lugar el grupo acetilamino sustituido con isobutilo, contienen un grupo acetilamino sustituido con ciclopropilmetilo y en lugar del grupo 4-(3-arilureido)bencilo contienen un grupo 4-(3-arilureido)-3-metoxibencilo, siendo también todos estos compuestos objeto de la presente invención en todas sus formas estereoisómeras y en la forma de mezclas de los mismos en todas las proporciones y en la forma de sus sales fisiológicamente tolerables y en la forma de sus profármacos.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, por condensación de un compuesto de la fórmula II

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con un compuesto de la fórmula III

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donde, en las fórmulas II y III, los grupos X, W, V, E, R^{1} y R^{2} se definen como se ha indicado arriba, o pueden estar presentes además grupos funcionales en estos grupos en forma protegida o en la forma de precursores, y donde G es hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o un derivado de ácido carboxílico activado tal como un cloruro de ácido o un éster activo.

En la condensación de los compuestos de las fórmulas II y III, usualmente es necesario que un grupo ácido carboxílico que está presente, pero que no esta implicado en la reacción de condensación esté protegido por un grupo protector reversible, por ejemplo como un alquil (C_{1}-C_{6})éster adecuado tal como el terc-butil-éster o como un bencil-éster. Sí deben prepararse compuestos de la fórmula I en los cuales el grupo E es, por ejemplo, hidroxicarbonilo o un grupo que debe prepararse a partir de un grupo hidroxicarbonilo, en los compuestos de la fórmula III, por ejemplo, el grupo E puede ser inicialmente un grupo hidroxicarbonilo que está presente en forma protegida y luego, después de la condensación de los compuestos de las fórmulas II y III en uno o más pasos ulteriores, puede liberarse el grupo hidroxicarbonilo o puede sintetizarse el grupo final E deseado.

Los precursores de grupos funcionales son grupos que pueden convertirse en el grupo funcional deseado por los procesos de síntesis habituales conocidos por las personas expertas en la técnica. Por ejemplo, un grupo ciano que se puede convertir en un grupo amida de ácido o un grupo ácido carboxílico por hidrólisis o puede convertirse en un tetrazol por reacción con una azida puede designarse como precursor de estos grupos. Un grupo alcohol que puede oxidarse a un grupo aldehído puede designarse como precursor de este grupo. Ejemplos de grupos protectores que se introducen en una molécula antes de llevar a cabo una reacción o una secuencia de reacciones y se eliminan de nuevo más tarde han sido ya mencionados.

Para la condensación de los compuestos de las fórmulas II y III, se utilizan ventajosamente los métodos de copulación de la química de péptidos que son bien conocidos por las personas expertas en la técnica (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volumen 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Agentes de condensación o reactivos de copulación adecuados son, por ejemplo, carbonildiimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)-metileno)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) o anhídrido propilfosfónico (PPA). Las condensaciones pueden llevarse a cabo en las condiciones estándar bien conocidas por las personas expertas en la técnica. En general, dichas reacciones se llevan a cabo en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo de un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil-sulfóxido (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF) o dimetoxietano (DME). Dependiendo de la condensación efectuada en cada caso individual, puede ser ventajoso añadir una base tal como una amina terciaria o reactivos auxiliares, por ejemplo un compuesto hidroxilado en N tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). El acabado de la mezcla de reacción y una purificación del producto pueden realizarse por procesos estándar habituales. Después de la condensación, los grupos protectores presentes se eliminan de manera adecuada. Por ejemplo, los grupos bencilo en los ésteres bencílicos pueden eliminarse por hidrogenación o los grupos protectores del tipo terc-butilo pueden eliminarse en condiciones ácidas. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse también, por ejemplo, por síntesis gradual de los compuestos sobre una fase sólida de acuerdo con métodos convencionales, siendo posible introducir los elementos estructurales individuales de la molécula en secuencias diferentes.

Los aminocompuestos de la fórmula III están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por o análogamente a procesos estándar bien conocidos a partir de compuestos de partida que están disponibles comercialmente o que, a su vez, se pueden obtener por procedimientos descritos en la bibliografía o análogamente a estos últimos. Por ejemplo, los ácidos 3-aminopropiónicos sustituidos en posición 3 ópticamente activos de la fórmula III o sus ésteres, en particular los ésteres del ácido 3-fenil-3-aminopropiónico, se pueden preparar a partir de los ácidos acrílicos sustituidos en posición 3 correspondientes, los cuales se pueden obtener a su vez a partir de los aldehídos correspondientes. Los ácidos acrílicos sustituidos en posición 3 se convierten en los cloruros de ácido utilizando cloruro de oxalilo, y los cloruros de ácido se convierten en los ésteres utilizando un alcohol, por ejemplo en los ésteres terc-butílicos utilizando terc-butanol. Para la introducción del grupo amino, el éster se hace reaccionar luego con la sal de litio de un amina ópticamente activa, por ejemplo la sal de litio de (R)-(+)-N-bencil-N-(1-feniletil)amina, y subsiguientemente, en el 3-(N-bencil-N-(1-feniletil)amino)propionato de terc-butilo sustituido en posición 3 obtenido, el grupo bencilo y el grupo feniletilo se eliminan por hidrogenación catalítica. Para la preparación de compuestos de la fórmula III en la cual E es el grupo hidroximetilo CH_{2}OH o un grupo hidroximetilo eterificado o esterificado, se pueden emplear en la reacción de condensación 3-aminopropanoles sustituidos en posición 3 o sus ésteres o éteres que pueden obtenerse a partir de los ácidos 3-aminopropiónicos sustituidos en posición 3 o sus ésteres por reducción del grupo ácido (o del grupo éster), por ejemplo a partir del éster etílico o éster terc-butílico utilizando hidruro de litio y aluminio o hidruro de litio y aluminio/tricloruro de aluminio.

Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar primeramente compuestos de la fórmula IV

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en una reacción de Bucherer, por ejemplo con carbonato de amonio y cianuro de potasio, para dar compuestos de fórmula V

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donde, en las fórmulas IV y V, el grupo X se define como se ha indicado arriba o puede estar presente un grupo funcional en forma protegida o en la forma de un precursor.

Los compuestos de la fórmula VI

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en la cual W, X y G se definen como se ha indicado arriba o pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de precursores, se pueden obtener luego por reacción de los compuestos de la fórmula V, por ejemplo, con un primer reactivo de alquilación de la fórmula LG-CH(G)-CH_{2}-W que introduce el residuo -CH(G)-CH_{2}-W en la molécula. La reacción de los compuestos de la fórmula VI con un segundo reactivo de alquilación de la fórmula VII

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en la cual V y R^{1} se definen como se ha indicado arriba, conduce luego a los compuestos correspondientes de la fórmula II. El grupo LG es un grupo lábil susceptible de sustitución nucleófila, por ejemplo halógeno tal como cloro o bromo, o sulfoniloxi tal como tosiloxi, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar también, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula VI primeramente con un reactivo de la fórmula 4-(PG-NH)-C_{6}VH_{3}-CH_{2}-LG, en la cual LG, a su vez, es un grupo lábil susceptible de sustitución nucleófila y el grupo V en posición 3 es hidrógeno o metoxi, para dar un compuesto de la fórmula VIII

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donde los significados arriba indicados se aplican a G, V, W y X, y PG es un grupo protector de amino, por ejemplo terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Después de la eliminación del grupo protector PG, los compuestos de la fórmula II se obtienen por reacción del grupo amino H_{2}N resultante con isocianato de fenilo o con isocianato de 2-metilfenilo. Al igual que los compuestos de la fórmula VIII, también se pueden preparar y emplear compuestos en los cuales el grupo PG-NH- en la fórmula VIII está reemplazado por un grupo que es un precursor de un grupo amino y que se convierte luego en un grupo amino en un paso de reacción ulterior. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula VI puede hacerse reaccionar primeramente con un nitrocompuesto de la fórmula 4-O_{2}N-C_{6}VH_{3}-CH_{2}-LG para dar un compuesto correspondiente al compuesto de la fórmula VIII, y a continuación el grupo nitro se puede convertir en el grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica, y posteriormente el grupo amino puede convertirse en el compuesto deseado de la fórmula II utilizando isocianato de fenilo o isocianato de 2-metilfenilo.

En el caso de que deba prepararse un compuesto de la fórmula I en el cual uno de los grupos CH_{2} en el grupo X del anillo espiro-enlazado está reemplazado por un grupo C = O, es conveniente proteger en primer lugar este grupo carbonilo, por ejemplo en forma de un cetal, y llevar a cabo la reacción de Bucherer con el compuesto protegido de la fórmula IV, por ejemplo el monocetal de la cicloalcanodiona. Las alquilaciones del compuesto protegido de la fórmula V para dar los compuestos de las fórmulas VI y VIII se llevan a cabo luego como se ha explicado y después de ello, o en cualquier caso en un momento posterior durante la síntesis, el grupo carbonilo contenido en el grupo X se libera nuevamente. En el caso de un grupo protector cetal, la liberación del grupo carbonilo protegido puede efectuarse por tratamiento con un ácido análogamente a procesos publicados en la bibliografía.

En general, los pasos individuales en la preparación de los compuestos de la fórmula I pueden llevarse a cabo de acuerdo con o análogamente a métodos conocidos familiares para las personas expertas en la técnica. Como ya se ha mencionado, y como es conocido por las personas expertas en la técnica, dependiendo del caso individual, puede ser apropiado en todos los pasos de la síntesis de los compuestos de la fórmula I bloquear temporalmente grupos funcionales que pudieran conducir a reacciones secundarias o reacciones indeseables por un grupo protector adaptado estratégicamente al problema de síntesis.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener también como sigue. Por reacción de aminoácidos sustituidos en N que pueden obtenerse por procesos estándar o preferiblemente de sus ésteres, por ejemplo los ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres terc-butílicos o ésteres bencílicos, por ejemplo de compuestos de la fórmula IX

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en la cual R7^{1}, V y X se definen como se ha indicado arriba, con un isocianato de la fórmula X

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para la cual son aplicables las definiciones anteriores y que puede obtenerse de acuerdo con procesos estándar a partir del compuesto correspondiente que, en lugar del grupo isocianato, contiene un grupo H_{2}N, se obtienen derivados de urea, por ejemplo de la fórmula XI

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para la cual son aplicables las definiciones arriba indicadas. Los compuestos de la fórmula XI pueden someterse luego a ciclación para dar los compuestos de la fórmula I por calentamiento con ácido. La ciclación de los compuestos de la fórmula XI para dar los compuestos de la fórmula I puede llevarse a cabo también por tratamiento con bases en disolventes inertes, por ejemplo por tratamiento con hidruro de sodio en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida. Durante la reacción, pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida.

Los compuestos de la formula I se pueden obtener también por reacción de un compuesto de fórmula IX con un isocianato de la fórmula XII

25

en la cual Q, por ejemplo, es un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) tal como metoxi, etoxi o terc-butoxi, o un grupo aril (C_{6}-C_{14})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), por ejemplo benciloxi, y W tiene los significados arriba indicados. En este caso, se obtiene un compuesto de la fórmula XIII

26

en la cual X, W, V, Q y R^{1} se definen como se ha indicado arriba, que se somete luego a ciclación bajo la influencia de un ácido o de una base, como se ha descrito arriba para la ciclación de los compuestos de la fórmula XI, a fin de dar un compuesto de la fórmula XIV

27

en la cual Q, W, V, X y R^{1} se definen como se ha indicado arriba. En el compuesto de la fórmula XIV, es posible entonces, por ejemplo mediante hidrólisis, convertir el grupo CO-Q en el grupo ácido carboxílico COOH. Si la ciclación del compuesto de la fórmula XIII para dar el compuesto de la fórmula XIV se lleva a cabo utilizando un ácido, la conversión del grupo CO-Q en el grupo COOH puede llevarse a cabo también simultáneamente a la ciclación. Por copulación subsiguiente con un compuesto la fórmula III, como se ha descrito arriba para la copulación de los compuestos de las fórmulas II y III, se obtiene entonces un compuesto de la fórmula I. En este proceso de síntesis, asimismo, pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores.

Un método adicional para la preparación de compuestos de la fórmula I es, por ejemplo, la reacción de compuestos de la fórmula XV

28

para la cual son aplicables las definiciones arriba indicadas, con fosgeno o equivalentes correspondientes (análogamente a S. Goldschmidt y M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 y C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431).

Los compuestos d la fórmula I se pueden preparar también copulando primeramente un compuesto de la fórmula XVI

29

en la cual X tiene los significados arriba indicados y PG es un grupo protector de amino tal como, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, con un compuesto de la fórmula XVII

30

en la cual Q' es un grupo hidroxi de ácido carboxílico protegido, por ejemplo un grupo alcoxi tal como terc-butoxi, y W tiene los significados arriba indicados, para dar un compuesto de fórmula XVIII

31

en la cual X, W PG y Q' tienen los significados arriba indicados. En el compuesto de la fórmula XVIII, es posible eliminar luego el grupo protector PG del grupo amino selectivamente, por ejemplo por hidrogenación en el caso de un grupo benciloxicarbonilo, y por introducción de un grupo CO puede efectuarse un cierre de anillo para dar un compuesto de la fórmula XIX

32

en la cual X, W y Q' tienen los significados arriba indicados. Para la introducción del grupo carbonilo, es posible utilizar, por ejemplo, fosgeno o un equivalente de fosgeno (análogamente a la reacción de los compuestos de la fórmula XV ilustrada anteriormente). Un compuesto intermedio que puede aparecer o puede prepararse específicamente en la conversión del compuesto de la fórmula XVIII para dar el compuesto de la fórmula XIX es, por ejemplo, un isocianato. La conversión del compuesto de la fórmula XVIII en el de la fórmula XIX se puede llevar a cabo en uno o más pasos. Por ejemplo, el grupo carbonilo puede introducirse primeramente en la molécula y, en un paso separado, puede efectuarse luego la ciclación en presencia de una base tal como hidruro de sodio, al igual que las ciclaciones arriba descritas. Los compuestos de la fórmula XVIII en la cual PG es el grupo benciloxicarbonilo, se pueden convertir también directamente en compuestos de la fórmula XIX sin emplear un componente de síntesis adicional tal como fosgeno para la introducción del grupo carbonilo. Si los compuestos de la fórmula XVIII en la cual PG es benciloxicarbonilo se tratan con una base tal como hidruro de sodio, se pueden obtener directamente los compuestos de la fórmula XIX.

Los compuestos de la fórmula XIX pueden someterse posteriormente a alquilación en el grupo NH utilizando un reactivo de la fórmula VII, por ejemplo, como se ha ilustrado anteriormente para los compuestos de la fórmula VI, y después de la conversión del grupo ácido carboxílico protegido CO-Q' en el grupo ácido carboxílico COOH, se pueden sintetizar los compuestos deseados de la fórmula I como se ha descrito arriba para los compuestos de las fórmulas VI y II. En este proceso de síntesis, pueden estar presentes asimismo grupos funcionales en forma protegida o en la forma de precursores.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar adicionalmente haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto de la fórmula XX

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en la cual X y Q' tienen los significados arriba indicados, con un isocianato de la fórmula XII para dar un compuesto de la fórmula XXI

102

en la cual X, W, Q y Q' tienen los significados arriba indicados. El compuesto de la fórmula XXI se somete luego a ciclación por tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico semi-concentrado, para dar un compuesto de la fórmula XXII.

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Los compuestos de la fórmula XXII se pueden preparar también preparando en primer lugar un compuesto de la fórmula XVIII en la cual X, W y Q' tienen los significados indicados y PG es un grupo alcoxicarbonilo tal como alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, un grupo arilalcoxicarbonilo tal como fenil-alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, o un grupo ariloxicarbonilo tal como feniloxicarbonilo, seguido por conversión del mismo mediante liberación del grupo ácido carboxílico protegido CO-Q' en un compuesto de la fórmula XVIII en la cual CO-Q' es el grupo ácido carboxílico libre CO-OH, PG es alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo y X y W tienen los significados indicados, y ciclación de este compuesto con una base tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, para dar el compuesto de la fórmula XXII.

Los compuestos de la fórmula IIa,

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en la cual R^{1}, V, W y X tienen los significados arriba indicados, se pueden obtener luego por reacción de los compuestos de la fórmula XXII con un reactivo de alquilación de la fórmula VII en presencia de exceso de base, por ejemplo en presencia de un exceso de n-butil-litio, seguido por acidificación. El grupo 4-(3-arilureido)bencilo puede introducirse también en los compuestos de la fórmula XXII gradualmente, de modo análogo a la preparación de los compuestos de la fórmula VIII y los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse a partir de ellos. Si, en los compuestos de fórmula XXII, un grupo CH_{2} dentro del grupo X está reemplazado por un grupo carbonilo, es conveniente proteger este grupo carbonilo durante las reacciones de alquilación para dar los compuestos de la fórmula IIa y liberar el mismo de nuevo después de la alquilación, como se ha explicado anteriormente.

Los compuestos de la fórmula I en la cual E, por ejemplo, es hidroxicarbonilo o hidroximetilo, se pueden convertir por procesos estándar en compuestos de fórmula I en la cual E tiene otros significados, o en otros profármacos o derivados de los compuestos de la fórmula I. Así, para la preparación de ésteres, los compuestos de la fórmula I en la cual E es hidroxicarbonilo pueden esterificarse con los alcoholes correspondientes, por ejemplo en presencia de un reactivo de condensación tal como DCC, o los compuestos de la fórmula I en la cual E es hidroxicarbonilo se pueden someter a alquilación utilizando haluros de alquilo tales como cloruros de alquilo o bromuros de alquilo, por ejemplo utilizando cloroalcanamida para dar compuestos de la fórmula I en la cual E es R^{4}R^{4}N-CO-alcoxi-CO-, o con haluros de aciloxialquilo para dar compuestos de la fórmula I en la cual E es aciloxialcoxi-CO-. Los compuestos de la fórmula I en la cual E es hidroxicarbonilo se pueden convertir en amidas utilizando amoniaco o aminas orgánicas en presencia de un reactivo de condensación. Los compuestos de la fórmula I en la cual E es CO-NH_{2} pueden obtenerse también ventajosamente en fase sólida, por copulación del compuesto en el cual E es COOH a una resina amídica de Rink en presencia de un agente de condensación tal como TOTU y separación posterior del mismo nuevamente de la resina utilizando ácido trifluoroacético. Los compuestos de la fórmula I en la cual E es el grupo hidroximetilo CH_{2}OH pueden eterificarse o esterificarse en el grupo hidroximetilo de acuerdo con procesos estándar. De acuerdo con procesos estándar para la oxidación selectiva de alcoholes a aldehídos, utilizando por ejemplo hipoclorito de sodio en presencia de 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-acetamido-TEMPO), los compuestos de la fórmula I en la cual E es CH_{2}OH se pueden convertir en compuestos de la fórmula I en la cual E es el grupo aldehído CO-H.

Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacéuticamente activos valiosos que son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas o asma. Los compuestos de fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerables se pueden administrar de acuerdo con la invención a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a humanos, como productos farmacéuticos para terapia o profilaxis. Dichos compuestos se pueden administrar en sí mismos, en mezclas mutuas o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permiten el uso enteral o parenteral y que, como constituyente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables además de vehículos y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.

La presente invención se refiere también por consiguiente a los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables para uso como productos farmacéuticos, al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables para la producción de productos farmacéuticos para la terapia y profilaxis de las enfermedades ilustradas anteriormente y más adelante, por ejemplo para la terapia y profilaxis de enfermedades inflamatorias, y al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables en la terapia y profilaxis de estas enfermedades. La presente invención se refiere adicionalmente a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente tolerable, es decir, uno o más vehículos y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.

Los productos farmacéuticos se pueden administrar sistémica o localmente. Dichos productos se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral en forma de píldoras, tabletas, tabletas con recubrimiento de película, tabletas con recubrimiento de azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, polvos, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones y en otras formas farmacéuticas. La administración puede efectuarse también por vías vaginal o rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o por vía parenteral o mediante implantación, por ejemplo en la forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, microcápsulas o bastoncillos, o por vía local externa o percutánea, por ejemplo en forma de cremas, ungüentos, polvos, soluciones, emulsiones o tinturas, o de otras maneras, por ejemplo en la forma de sprays nasales o mezclas de aerosoles. La administración parenteral de soluciones puede realizarse, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular, intrasinovial o por otras vías.

Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se producen de manera conocida, mezclándose el compuesto o los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables con vehículos y/o aditivos inorgánicos y/o orgánicos farmacéuticamente inertes. Para la producción de píldoras, tabletas, tabletas con recubrimiento y cápsulas de gelatina dura, pueden utilizarse por ejemplo lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, polietilenglicoles, etc. Para cápsulas de gelatina blandas y supositorios, se pueden utilizar por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, polietilenglicoles, aceites naturales o hidrogenados, etc. Vehículos adecuados para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes son por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, dioles, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Vehículos adecuados para microcápsulas, implantes o bastoncillos son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen por lo general aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables. La cantidad de compuesto activo de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables en las preparaciones farmacéuticas es por lo general aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, pero dependiendo de la naturaleza de la preparación farmacéutica la cantidad del compuesto activo puede ser también mayor.

Además de los compuestos activos y vehículos, las preparaciones farmacéuticas pueden contener adicionalmente excipientes o aditivos, por ejemplo cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, agentes estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, agentes espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizadores, agentes para conseguir un efecto de acción prolongada, sales para modificar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Las mismas pueden contener también dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables. Adicionalmente, además de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables, aquéllas pueden contener uno o más compuestos farmacéuticos activos diferentes, por ejemplo sustancias que tengan acción antiinflamatoria.

Si los compuestos de la fórmula I o las preparaciones farmacéuticas que comprenden los mismos se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede realizarse por ejemplo, utilizando un spray, un nebulizador, un nebulizador a bomba, un aparato de inhalación, un inhalador dosificado o un inhalador de polvo seco. Formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la fórmula I como aerosol se pueden preparar por procesos bien conocidos por las personas expertas en la técnica. Para su preparación se pueden emplear, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos de la fórmula I en agua, mezclas agua/alcohol o soluciones alcalinas adecuadas utilizando aditivos convencionales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, mejoradores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizadores, dispersantes y otros y, en caso apropiado, propelentes convencionales, por ejemplo hidrocarburos clorofluorados y/o hidrocarburos fluorados.

Otros compuestos farmacéuticos activos adecuados que pueden estar contenidos además de los compuestos de la fórmula I en las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, pero con los cuales pueden combinarse también los compuestos de la fórmula I de otras maneras en el contexto de una terapia de combinación o profilaxis de combinación, son en particular compuestos activos de este tipo que son adecuados para la terapia o profilaxis de las enfermedades arriba mencionadas o a continuación para cuya terapia o profilaxis son adecuados los compuestos de la fórmula I. Ejemplos de clases de compuestos activos de este tipo que se pueden mencionar son esteroides, sustancias antiinflamatorias no esteroidales, derivados de ácido acético antiinflamatorios no esteroidales, derivados de ácido propiónico antiinflamatorios no esteroidales, agentes antiasmáticos no esteroidales, derivados de ácido salicílico, pirazolonas, oxicams, antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidores de las ciclooxigenasas, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores COX-2), antihistaminas, antagonistas H1 de la histamina, antihistaminas no sedantes, compuestos de oro, agonistas \beta2, anticolinérgicos, antagonistas de muscarina, antihiperlipidémicos, antihipercolesterolémicos, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, estatinas, derivados del ácido nicotínico, inmunosupresores, ciclosporinas, \beta-inter-ferones, agentes terapéuticos de tumores, citostáticos, inhibidores de las metástasis, antimetabolitos, derivados del ácido 5-aminosalicílico, antidiabéticos, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, glitazonas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, y otros. Ejemplos de compuestos activos adecuados que se pueden mencionar son ácido acetilsalicílico, benorilato, sulfasalazina, fenilbutazona, oxifenbutazona, metamizol, mofebutazona, feprazona, celocoxib, rofecoxib, diclofenaco, fentiazac, sulindac, zomepirac, tolmetina, indometacina, acemetacina, ibuprofeno, naproxeno, caprofeno, fenbufeno, indoprofeno, ketoprofeno, pirprofeno, ácido tiaprofénico, diflunisal, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefefámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, piroxicam, isoxicam, tenoxicam, ácido nicotínico, prednisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, beclometasona, budesonida, montekulast, prankulast, zafirkulast, zileutona, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, metotrexato, 6-mercaptopurina, azatioprina, interferón-beta-1a, interferón-beta-1b, ácido 5-aminosalicílico, leflunomida, D-penicilamina, cloroquina, glibenclamida, glimepirida, troglitazona, metformina, acarbosa, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, colestipol, colestiramina, probucol, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, bromuro de ipatropio, clenbuterol, fenoterol, metaproterenol, pirbuterol, tulobuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, ketotifeno, efedrina, bromuro de oxitropio, atropina, ácido cromoglícico, teofilina, fexofenadina, terfenadina, cetirizina, dimetindeno, difenhidramina, difenilpiralina, feniramina, bromofeniramina, clorofeniramina, dexclorofeniramina, alimemazina, antazolina, astemizol, azatadina, clemastina, ciproheptadina, hidroxizina, loratidina, mepiramina, prometazina, tripelenamina, triprolidina y otros.

Si los compuestos de la fórmula I y/o sus sales o profármacos fisiológicamente tolerables han de emplearse en una terapia de combinación o profilaxis de combinación junto con uno o más compuestos activos distintos, esto puede realizarse como se ha mencionado por administración de todos los compuestos activos juntos en una sola preparación farmacéutica, por ejemplo una tableta o cápsula. Preparaciones farmacéuticas de este tipo, para las cuales se aplican correspondientemente todas las explicaciones anteriores, son asimismo expresamente objeto de la presente invención. La cantidad de los compuestos activos en estas preparaciones farmacéuticas es en general tal que está presente una cantidad eficaz de cada compuesto activo. Sin embargo, puede realizarse también una terapia de combinación o profilaxis de combinación de tal modo que los compuestos activos estén presentes en dos o más preparaciones farmacéuticas separadas que pueden encontrarse en un solo envase o en dos o más envases separados. La administración de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales o productos fisiológicamente tolerables y los otros compuestos activos puede llevarse a cabo juntamente o por separado y puede realizarse simultánea o sucesivamente, en cualquier orden. La administración puede realizarse también por vías diferentes, por ejemplo un compuesto activo se puede administrar por vía oral y el otro por inyección, inhalación o aplicación local externa.

Los compuestos de la fórmula I tienen, por ejemplo, la capacidad de inhibir procesos de interacción célula-célula y procesos de interacción célula-matriz en los cuales juegan un papel las interacciones entre VLA-4 y sus ligandos. La actividad de los compuestos de la fórmula I se puede demostrar, por ejemplo, en un ensayo en el cual se mide la fijación de células que contienen el receptor de VLA-4, por ejemplo de leucocitos, a ligandos de este receptor, por ejemplo a VCAM-1 que se pueden preparar también ventajosamente para este propósito por ingeniería genética. Detalles de un ensayo de este tipo se describen a continuación. En particular, los compuestos de la fórmula I son capaces de inhibir la adhesión y la migración de los leucocitos, por ejemplo la adhesión de los leucocitos a células endoteliales que -como se ha explicado anteriormente- está controlada por el mecanismo de adhesión VCAM1/VLA-4. Aparte de su utilidad como sustancias antiinflamatorias, los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerables son por consiguiente adecuados en general para la terapia y profilaxis de enfermedades que están basadas en la interacción entre el receptor de VLA-4 y sus ligandos o pueden verse afectadas por una inhibición de esta interacción, siendo aquéllos adecuados en particular para la terapia y profilaxis de enfermedades que están causadas al menos en parte por un aumento indeseable de la adhesión de los leucocitos y/o la migración de los leucocitos o están asociados con ellas, y para cuya prevención, alivio o cura deben reducirse la adhesión y/o migración de los leucocitos.

La presente invención se refiere también por consiguiente a los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerables para la inhibición de la adhesión y/o migración de los leucocitos o para la inhibición del receptor de VLA-4, y al uso de los compuestos de la fórmula I para la producción de productos farmacéuticos para esto, es decir de productos farmacéuticos para la terapia o profilaxis de enfermedades en las cuales la adhesión de los leucocitos y/o la migración de los leucocitos exhibe un aumento indeseable, o para la terapia o profilaxis de enfermedades en las cuales toman parte los procesos de adhesión dependientes de VLA-4, y al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables en la terapia y profilaxis de enfermedades de este tipo.

Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear como antiinflamatorios en el caso de síntomas de inflamación de causas muy diferentes con objeto de prevenir, reducir o suprimir las consecuencias indeseables o perniciosas de la inflamación. Aquéllos se utilizan, por ejemplo, para la terapia o profilaxis de artritis, de artritis reumatoide, de poliartritis, de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa), de lupus eritematoso sistémico, para terapia o profilaxis de trastornos inflamatorios del sistema nervioso central tales como, por ejemplo, de la esclerosis múltiple, o para la terapia o profilaxis del asma o de las alergias, por ejemplo alergias de tipo retardado (alergia tipo IV). Dichos compuestos son adecuados adicionalmente para la terapia o profilaxis de trastornos cardiovasculares, de arterioesclerosis, de restenosis, de diabetes, de deterioro de los trasplantes de órganos, de trastornos inmunes, de trastornos autoinmunes, de crecimiento de tumores o metástasis de tumores en diversas enfermedades malignas, de la malaria así como de enfermedades adicionales en las cuales el bloqueo de la integrina VLA-4 y/o la influencia en la actividad de los leucocitos es apropiada para su prevención, alivio o cura.

La dosis cuando se utilizan los compuestos de la fórmula I puede variar dentro de límites amplios, y como es habitual y es conocido por el médico, debe adaptarse a las condiciones individuales de cada caso particular. Aquélla depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, del estado del paciente, del compuesto empleado o de si se trata un estado de enfermedad agudo o crónico o se realiza en la profilaxis del mismo, o de si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de la fórmula I. En general, en el caso de administración oral, es apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, con preferencia aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg (en cada caso mg del compuesto por kg de peso corporal) en un adulto que tenga un peso aproximado de 75 kg para alcanzar resultados eficaces. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria es por regla general aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg. La dosis diaria puede dividirse, en particular cuando se administran cantidades relativamente grandes, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4, administraciones parciales. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse en sentido creciente o decreciente de la dosis diaria indicada.

Aparte de su utilidad como compuestos farmacéuticos activos en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados adecuados para el uso en cuestión pueden emplearse adicionalmente para propósitos de diagnóstico, por ejemplo en diagnósticos in vitro de muestras de células o muestras de tejidos, y como adyuvantes o como herramienta científica en investigaciones bioquímicas en las cuales se requiere el bloqueo de VLA-4 o la influencia en las interacciones célula-célula o célula-matriz. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden utilizar como compuestos intermedios para la preparación de otros compuestos, en particular de otros compuestos farmacéuticos activos que pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula I, por ejemplo por modificación o introducción de residuos o grupos funcionales, por ejemplo por esterificación, reducción, oxidación u otras conversiones de grupos funcionales.

Ejemplos Ejemplo 1 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenilpropiónico

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a) Alcohol 4-(3-fenilureido)bencílico

Se hidrogenaron 30,6 g (200 mmol) de alcohol 4-nitrobencílico sobre 1,0 g de paladio/carbono (concentración 10%; 50% de agua) en 500 ml de metil-terc-butil-éter. Después que se hubo completado la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración. Se añadieron 24 g (200 mmol) de isocianato de fenilo al filtrado a 15ºC con agitación en el transcurso de 30 minutos. El sólido precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con metil-terc-butil-éter. Rendimiento: 43 g (89%).

b) Cloruro de 4-(3-fenilureido)bencilo

Se añadieron gota a gota 42 g (354 mmol) de cloruro de tionilo a 30ºC a una suspensión de 42,8 g (177 mmol) de alcohol 4-(3-fenilureido)bencílico en 500 ml de diclorometano. La mezcla se agitó posteriormente a 40ºC durante 1 hora. Una vez completado el desprendimiento de gas, se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente. El producto precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con diclorometano. Rendimiento: 44,26 g (96%).

c) 1-Aminociclohexano-1-carboxilato de metilo

Se añadieron 51 ml de cloruro de tionilo en porciones a -5ºC a 50 g (350 mmol) de ácido 1-aminociclohexano-1-carboxílico en 1,25 l de metanol. La mezcla de reacción se agitó subsiguientemente a la temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó en reposo durante una noche a la temperatura ambiente. El metanol se eliminó a vacío, el residuo se mezcló con agua, y la solución acuosa se ajustó a pH 9 utilizando solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y, después de filtración, se eliminó el disolvente a vacío. Rendimiento: 36,35 g (76%).

d) 1-(3-((S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilbutil)ureido)-ciclohexanocarboxilato de metilo

Se añadió una solución de 28 g (179 mmol) de 1-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo a una solución de 38 g (179 mmol) de isocianato de L-leucina-terc-butil-éster (preparado análogamente a J.S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929) en 300 ml de DMF absoluta. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche. Se eliminó el disolvente a vacío, se trató el residuo con heptano y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con heptano. Rendimiento: 45,94 g (69%).

e) (S)-Ácido-2-(4,4-pentametileno-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acético

Se calentaron 11,4 g (30,8 mmol) de 1-(3-((S)-1-terc-butoxicarbonil-3-metilbutil)ureido)-ciclohexanocarboxilato de metilo a 60ºC durante 8 horas en 200 ml de ácido clorhídrico 6N, y la mezcla se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante una noche y se extrajo luego con dietil-éter. Los extractos reunidos se concentraron a vacío, y el residuo se recogió con un poco de acetonitrilo, se trato con agua y se liofilizó. Rendimiento: 8,28 g (95%).

f) (S)-Ácido-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acético

Se añadieron 21 ml de una solución de n-butil-litio (2,5M en hexano) a -76ºC bajo argón a una solución de 7,4 g (26,4 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético en 150 ml de THF absoluto. Después de agitar a -76ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se añadieron en porciones 6,82 g (26,24 mmol) de cloruro de 4-(3-fenilureido)bencilo. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla se ajustó a pH 1 por adición de ácido clorhídrico 1N, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de separar las fases, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y, después de filtración, se eliminó el disolvente a vacío. El residuo así obtenido se purificó por medio de HPLC preparativa. Rendimiento: 2,18 g (16%).

g) ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-l)-2-(2-metilpropil)acetil-amino)-3-fenilpropionato de etilo

Se añadieron sucesivamente 525 mg (1,42 mmol) de TOTU y 230 \mul (1,35 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriando con hielo a una solución de 720 mg (1,42 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético y 274 mg (1,42 mmol) de (S)-3-amino-3-fenilpropionato de etilo (preparado a partir del hidrocloruro) en 20 ml de DMF absoluta. Después de 1 hora a la temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en acetato de etilo y la solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente dos veces en cada caso con una solución acuosa de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y filtración, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/1). Después de concentración de las fracciones de producto, se obtuvieron 826 mg (85%) del compuesto del título.

h) (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenil-ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-fenilpropiónico

Se añadieron 3,61 ml de una solución 1M de hidróxido de litio a 820 mg (1,2 mmol) de (S)-3-((S)-2-(4,4-penta-metileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropionato de etilo en 30 ml de metanol y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de una nueva adición de 10 ml de metanol y 1,2 ml de solución 1M de hidróxido de litio y agitación durante una noche, se añadieron 30 ml de agua y se eliminó gran parte del metanol a vacío. La fase acuosa residual se ajustó a pH 1 por adición de ácido clorhídrico 1N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. 760 mg del producto bruto obtenido se disolvieron en acetonitrilo/agua y se liofilizaron. Se obtuvieron 639 mg del compuesto del título.

ES(+)-MS: 654,4 (M+H)^{+}.

Proceso para la preparación del compuesto de partida (S)-hidrocloruro de 3-amino-3-fenilpropionato de etilo

i) (R)-2-Amino-2-feniletanol

Se disolvieron 20 g (920 mmol) de borohidruro de litio en 420 ml de THF absoluto. Se añadieron gota a gota 233,5 ml (1,84 mol) de trimetilclorosilano con agitación y se añadieron luego 69,5 g (0,46 mol) de (R)-fenilglicina en porciones en el transcurso de 4 horas. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadieron luego 690 ml de metanol, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 690 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio de concentración 20%, con agitación. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Rendimiento: 41,2 g (65,3%).

FAB-MS: 138 (M+H)^{+}.

j) (R)-2-Benciloxicarbonilamino-2-feniletanol

Se disolvieron 40,5 g (295 mmol) de (R)-2-amino-2-feniletanol en 385 ml de DMF absoluta. Se añadieron 73,5 g de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (295 mmol) a 0ºC con agitación y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se retiró el baño de hielo y se dejó que el lote permaneciera en reposo a la temperatura ambiente durante 48 horas. La solución de reacción se concentró a vacío y el residuo se recogió luego en 500 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa de ácido cítrico de concentración 10% y una sola vez con agua. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto cristalino bruto obtenido (82,3 g) se disolvió de nuevo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa de ácido cítrico de concentración 10% y una sola vez con agua, y se concentró. El residuo se recristalizó luego en acetato de etilo/éter de petróleo. Rendimiento: 74,6 g (93,3%).

FAB-MS: 272 (M+H)^{+}.

k) 4-Metilfenilsulfonato de (R)-2-benciloxicarbonilamino-2-feniletilo

Se disolvieron 53,9 g de (R)-2-benciloxicarbonilamino-2-feniletanol (198,7 mmol) en una mezcla de 500 ml de cloruro de metileno y 80,3 ml (993,5 mmol) de piridina. Se añadieron 45,5 g (238,4 mmol) de cloruro de tosilo en 240 ml de cloruro de metileno a 0ºC con agitación, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron 11,36 g adicionales de cloruro de tosilo (59,61 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 horas. Se dejó luego que el lote permaneciera en reposo durante una noche a la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó tres veces con solución acuosa de ácido cítrico de concentración 10% y dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se trituró con dietil-éter, se separó por filtración con succión, se lavó con dietil-éter y se secó sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 60,9 g (72%). Se concentraron las aguas madres, se recogieron en n-heptano/acetato de etilo (6/4) y se cromatografiaron sobre gel de sílice para dar un rendimiento adicional de 3,5 g (4,2%).

Rendimiento total: 64,4 g (76,2%).

FAB-MS: 426 (M+H)^{+}.

l) (S)-3-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionitrilo

Se disolvieron 60,5 g de (R)-4-metilfenilsulfonato de 2-benciloxicarbonilamino-2-feniletilo (142,2 mmol) en 675 ml de DMF. Se añadieron 13,9 g de cianuro de potasio (213,3 mmol), 5,64 g de 18-corona-6 (21,33 mmol) y 520 mg de yoduro de potasio (3,13 mmol) y la mezcla de agitó a 50ºC durante 20 horas. La solución de reacción se vertió en 500 ml de agua con hielo y se agitó luego a 0ºC durante 5 horas. El precipitado se separó por filtración con succión y se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se trituró con dietil-éter, se separó por filtración con succión, se lavó con dietil-éter y se secó sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 25,3 g (63,5%).

FAB-MS: 281 (M+H)^{+}.

m) (S)-3-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionato de etilo

Se suspendieron 15 g de (S)-3-benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionitrilo (53,51 mmol) en una mezcla de 110 ml de etanol absoluto y 30 ml de dioxano. Se pasó a través de la mezcla HCl gaseoso a 10-15ºC con agitación y enfriamiento. Después de un corto periodo de tiempo, se formó una solución clara. Se pasó a su través una cantidad adicional de HCl gaseoso con enfriamiento hasta que el material de partida ya no era detectable en el cromatograma de capa fina. Se pasó luego nitrógeno a través de la solución de reacción durante 15 minutos y se concentró luego a vacío. El residuo se trató con agua hasta que persistió la turbidez. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y la fase acuosa se extrajo luego tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) y se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 10,5 g (60%).

FAB-MS: 328 (M+H)^{+}.

n) (S)-Hidrocloruro de 3-amino-3-fenilpropionato de etilo

Se disolvieron 10,29 g de (S)-benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionato de etilo (31,44 mmol) en 125 ml de etanol y se hidrogenaron catalíticamente sobre paladio/carbono a un pH de 4 en una bureta automática con adición de HCl etanólico 2N. Se separó el catalizador por filtración con succión a través de diatomita y se concentró el filtrado. El residuo se trituró con dietil-éter, se separó por filtración con succión, se lavó con dietil-éter y se secó sobre pentóxido de fósforo. Rendimiento: 5,05 g (70%).

FAB-MS: 194 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenilpropiónico, sal de trometamina

35

Se suspendieron 100 mg de (S)-ácido3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenil-propiónico en 15 ml de agua, se trataron con 20,4 mg de \alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separaron por filtración los componentes insolubles y se liofilizó el filtrado. Se obtuvieron 105 mg de una sal de trometamina del (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-fenilpropiónico que, de acuerdo con el espectro ^{1}H NMR, contenía 1,3 moles de trometamina por mol de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-fenilpropiónico.

ES(+)-MS: 122,0 (ácido \alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}; 654,4 (ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenil-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-fenilpropiónico + H)^{+}; 775,4.

Ejemplo 3 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metilpropiónico

36

Se añadieron 132 mg (0,988 mmol) de HOBT y 245 mg (1,18 mmol) de DCC enfriando con hielo a una solución de 500 mg (0,988 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético en 15 ml de DMF absoluta. Después de agitar mientras se enfriaba con hielo durante 1 hora, se añadieron 157 mg (0,988 mmol) de (R)-3-aminobutanoato de terc-butilo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas y dejar en reposo durante una noche, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y en cada caso se lavó dos veces con una solución acuosa de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4} y agua. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y filtración, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se recogió en acetonitrilo/agua y se liofilizó. El residuo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/3 y 1/1). Después de concentración de las fracciones de producto, el residuo se recogió en acetonitrilo/agua y se liofilizó. Para la escisión del terc-butil-éster, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético de concentración 95% y la mezcla se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de eliminación de los componentes volátiles a vacío, el residuo se recogió en acetonitrilo/agua y se liofilizó. Rendimiento: 463 mg (79%). ES(+)-MS: 592,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(2-metilpropil)propiónico

37

Se añadieron 132 mg (0,988 mmol) de HOBT y 245 mg (1,18 mmol) de DCC mientras se enfriaba con hielo a una solución de 500 mg (0,988 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético en 15 ml de DMF absoluta. Después de agitar mientras se enfriaba con hielo durante 1 hora, se añadieron 199 mg (0,988 mmol) de (R)-3-amino-5-metilhexanoato de terc-butilo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas y dejar en reposo durante una noche, se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces en cada caso con una solución acuosa de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4} y agua. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y filtración, se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/3 y 1/1). Después de concentración de las fracciones de producto, el residuo se recogió en acetonitrilo/agua y se liofilizó. Para la escisión del éster terc-butílico, se añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético de concentración 95% y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminación de los componentes volátiles a vacío, el residuo se recogió en acetonitrilo/agua y se liofilizó. Rendimiento: 447 mg (71%).

ES (+)-MS: 634,4 (M+H)^{+}.

Análogamente a los Ejemplos 1, 3 y 4, se pueden preparar los compuestos de los Ejemplos 5, 6 y 7 a partir de ácido 1-aminociclopentano-1-carboxílico.

Ejemplo 5 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-tetrametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino-3-fenilpropiónico

38

Ejemplo 6 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-tetrametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino-3-metilpropiónico

39

Ejemplo 7 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-tetrametileno-3(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino-3-(2-metilpropil)propiónico

40

Ejemplo 8 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico

41

a) Alcohol 4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencílico

Se hidrogenaron 30,6 g (200 mmol) de alcohol 4-nitrobencílico mientras se enfriaba con hielo sobre 1,0 g de paladio/carbono (concentración 10%; 50% de agua) en 500 ml de metil-terc-butil-éter. Después que se hubo completado la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se añadieron 24,8 ml (200 mmol) de isocianato de 2-metilfenilo al filtrado a 15ºC con agitación en el transcurso de 30 minutos. El sólido precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con metil-terc-butil-éter. Rendimiento: 46,9 g (92%).

b) Cloruro de 4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencilo

Se añadieron 5,66 ml (78,12 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota mientras se enfriaba con hielo a una suspensión de 10 g (39,06 mmol) de alcohol 4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencílico en 150 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó subsiguientemente a la temperatura ambiente durante 1,5 horas y se vertió sobre 200 ml de n-heptano. Se separó el heptano por decantación del aceite depositado y el aceite se agitó con diisopropil-éter. El sólido obtenido se separó por filtración y se lavó con di- isopropil-éter. Rendimiento: 8,32 g (78%).

c) (S)-Ácido-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético

Se añadieron 26,6 ml de una solución de n-butil-litio (2,5M en hexano) a -76ºC bajo argón a una solución de 9,5 g (33,6 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético en 190 ml de THF absoluto. Después de agitar a -76ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se añadió una solución de 9 g (33,6 mmol) de cloruro de 4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencilo en 95 ml de NMP. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 60 minutos, se añadieron 38 ml de ácido clorhídrico 2N y el THF se eliminó a vacío. Después de adición de diclorometano, la mezcla se ajustó a pH 1 utilizando ácido clorhídrico 1N. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y, después de filtración, se concentraron a vacío. El residuo se vertió en agua con hielo y el precipitado se separó por filtración con succión. Después de cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol/ácido acético/agua (95/5/0,5/0,5), concentración de las fracciones de producto y liofilización subsiguiente, se obtuvieron 5,05 g (29%) del compuesto del título.

d) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropionato de etilo

Se añadieron 566 mg (4,26 mmol) de HOBT y 1,05 g (5,11 mmol) de DCC mientras se enfriaba con hielo a una solución de 2,22 g (4,26 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético en 30 ml de DMF absoluta. Después de agitar a 0ºC durante 1 hora, se añadieron 823 mg (4,26 mmol) de 3-amino-3-fenilpropionato de etilo (preparado a partir del hidrocloruro). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche. Se separó la urea por filtración con succión y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución en acetato de etilo se lavó sucesivamente dos veces en cada caso con una solución acuosa de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, una solución saturada de NaHCO_{3} y agua. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y filtración, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (1/3 y 1/1). Después de concentración de las fracciones de producto, se obtuvieron 1,98 g (67%) del compuesto del título.

e) (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico

Se añadieron 8,5 ml de una solución 1M de hidróxido de litio a 1,97 g (2,83 mmol) de (S)-3-((S)-2-(4,4-penta-metileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenil-propionato de etilo en 120 ml de metanol y la mezcla se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminó el metanol a vacío, y la fase acuosa residual se ajustó a pH 1 por adición de ácido clorhídrico 1N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se recogió en acetonitrilo/agua y se liofilizó. Rendimiento: 1,69 g (89%).

ES(+)-MS: 668,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico

42

El compuesto se puede preparar por copulación de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acético con (R)-3-aminobutanoato de terc-butilo análogamente al Ejemplo 3.

Ejemplo 10 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2-metilpropil)propiónico

43

El compuesto se puede preparar por copulación de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acético con (R)-3-amino-5-metilhexanoato de terc-butilo análogamente al Ejemplo 4.

Análogamente a los Ejemplos 8, 9 y 10, se pueden preparar los compuestos de los Ejemplos 11, 12 y 13 a partir de ácido 1-aminociclopentano-1-carboxílico.

Ejemplo 11 (S)-Ácido-3-((S)-2-((-tetrametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico

44

Ejemplo 12 (R)-Ácido-3-(S)-2-(4,4-tetrametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico

45

Ejemplo 13 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-tetrametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2-metilpropil)propiónico

46

Ejemplo 14 (R)-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino-3-metilpropionamida

47

El compuesto se preparó a partir de 1,012 g (2 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-(2-metilpropil)-acético y 204 mg (2 mmol) de (R)-3-aminobutanamida como se describe en el Ejemplo 1. Después de purificación cromatográfica del producto de copulación, se obtuvieron 392 mg (33%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 59,14 (M+H)^{+}.

Ejemplo 15 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenilpropionamida

48

Se añadieron 271 mg (2,04 mmol) de HOBT y 290 mg (1,4 mmol) de DCC mientras se enfriaba con hielo a una solución de 800 mg (1,22 mmol) de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico (véase Ejemplo 1) en 10 ml de DMF. Después de agitación a la temperatura ambiente durante 1 h, se añadieron 101 \mul de una solución acuosa de amoniaco de concentración 25% y la mezcla se dejó en reposo durante una noche a la temperatura ambiente. Después de filtración, el filtrado se concentró a vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó dos veces utilizando una solución acuosa de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}, dos veces utilizando solución saturada de NaHCO_{3} y dos veces con agua. Después de secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, filtración, eliminación del disolvente a vacío y purificación cromatográfica del residuo sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano, 9/1), se obtuvieron 543 mg (68%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 653,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 16 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico

49

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 2,02 g (3,98 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético y 1 g (3,98 mmol) de (S)-3-amino-3-(4-met-oxifenil)propionato de terc-butilo (para la preparación de este éster de \beta-aminoácido y de los otros ésteres de \beta-aminoácidos empleados en la preparación de los compuestos de los ejemplos, véase S.G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) y J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1129 (1994)). Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y purificación cromatográfica subsiguiente, se obtuvieron 1,116 g (41%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 684,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 17 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico, sal de trometamina

50

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 550 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propiónico, se obtu-vieron 632 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico/trometamina, aproximadamente 1/1,5).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 684,5 (ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-
(4-(3-fenil-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico + H)^{+}, 805,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 18 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico

51

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 1,08 g (2,14 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético y 600 mg (2,14 mmol) de (S)-3-amino-3-(2,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y purificación cromatográfica subsiguiente, se obtuvieron 341 mg (22%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 714,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 19 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de trometamina

52

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 160 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino-3-(2,4-dimet-oxifenil)propiónico, se obtuvieron 188 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico/trometamina, aproximadamente 1/2,1).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 714,4 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenil-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico + H)^{+}, 835,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 20 (S)-Ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

53

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 1,5 g (2,96 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético y 833 mg (2,96 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y trituración con agua y luego con pentano, se obtuvieron 1,17 g (55%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 714,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 21 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de trometamina

54

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 200 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimet-oxifenil)propiónico, se obtuvieron 235 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico/trometamina, aproximadamente 1/1,4).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 714,4 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico + H)^{+}, 835,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 22 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(3-metoxifenil)propiónico

55

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 1,5 g (2,96 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético y 1,48 g (2,96 mmol) de (S)-3-amino-3-(3-metoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y trituración con agua y luego con pentano, se obtuvieron 1,01 g (50%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 684,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 23 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico, sal de trometamina

56

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 216 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-penta-metileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenil-propiónico (véase Ejemplo 8), se obtuvieron 235 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-fenilpropiónico/trometamina, aproximadamente 1/1,5).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 668,4 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico + H)^{+}, 789,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 24 (R)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico, sal de trometamina

57

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 250 mg de (R)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico (véase el Ejemplo 9), se obtuvieron 315 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico/trometamina, aproximadamente 1/1,3).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 606,4 ((R)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico + H)^{+},
727,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 25 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3-metoxifenil)propiónico

58

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 1 g (1,92 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético (véase Ejemplo 8) y 963 mg (3,84 mmol) de (S)-3-amino-3-(3-metoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y trituración con agua y luego con pentano, se obtuvieron 555 mg (40%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 698,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 26 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico

59

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 900 mg (1,73 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-penta-metileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético (véase Ejemplo 8) y 434 mg (1,73 mmol) de (S)-3-amino-3-(4-metoxifenil)-propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y trituración con agua y pentano, se obtuvieron 348 mg (29%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 698,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 27 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico, sal de trometamina

60

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 170 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-penta-metileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico (véase Ejemplo 26), se obtuvieron 173 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(4-metoxi-fenil)propiónico/-trometamina, aproximadamente 1/1,6).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 698,4 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(4-metoxifenil)propiónico + H)^{+}, 819,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 28 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico

61

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 900 mg (1,73 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético (véase Ejemplo 8) y 486 mg (1,73 mmol) de ácido terc-butil-(S)-3-amino-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y trituración con agua y pentano, se obtuvieron 330 mg (26%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 728,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 29 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de trometamina

62

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 160 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico (véase Ejemplo 28), se obtuvieron 82 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico/trometamina, aproximadamente 1/4,2).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 728,5 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico + H)^{+}, 849,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 30 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de sodio

63

Se añadió 1 equivalente molar de solución 1N de hidróxido de sodio a una solución de 292 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico (véase Ejemplo 28) en THF. Después de agitar durante 30 minutos, se eliminó el THF a vacío y la solución se diluyó con agua y se liofilizó. Después de purificación sobre Sephadex utilizando agua, se obtuvieron 216 mg del compuesto del título.

ES(+)-MS: 728,3 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico + H)^{+}, 750,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 31 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico

64

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 1 g (1,92 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético(véase Ejemplo 8) y 540 mg (1,92 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico, purificación cromatográfica por medio de HPLC, concentración de las fracciones de producto, liofilización y trituración del producto con agua y pentano, se obtuvieron 480 mg (34%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 728,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 32 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de trometamina

65

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 150 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico (véase Ejemplo 31), se obtuvieron 175 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico/-trometamina, aproximadamente 1/1,3).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 728,5 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico + H)^{+}, 849,6 (M+H)^{+}.

Ejemplo 33 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico, sal de sodio

66

Se añadió 1 equivalente molar de solución 1N de hidróxido de sodio a una solución de 300 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico (véase Ejemplo 31) en THF. Después de agitar durante 30 minutos, se eliminó el THF a vacío y la solución se diluyó con agua y se liofilizó. Después de purificación sobre Sephadex utilizando agua, se obtuvieron 154 mg del compuesto del título.

ES(+)-MS: 728,3 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico + H)^{+}, 750,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 34 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino-3-(3,4-etilenodioxifenil)propiónico

67

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 590 mg (1,1 mmol) de ácido ((S)-2-(4,4-penta-metileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético (véase Ejemplo 8) y 475 mg (1,7 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-etilenodioxi-fenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación y escisión del éster terc-butílico, se obtuvieron 650 mg (85%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 726,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo 35 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico, sal de sodio

68

Se añadieron 0,95 equivalentes molares de solución 1N de hidróxido de sodio a una suspensión de 600 mg (0,83 mmol) de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetil-amino)-3-(3,4-etilenodioxifenil)-propiónico (véase Ejemplo 34) en agua. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se filtró y el filtrado se liofilizó. Se obtuvieron 610 mg (98%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 726,2 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-etilenodioxi-fenil)propiónico + H)^{+}, 748,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo 36 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-metilpropionamida

69

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 15. Partiendo de 150 mg (0,247 mmol) de (R) ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico (véase Ejemplo 9), después de purificación cromatográfica del producto bruto sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, concentración de las fracciones de producto, trituración del residuo con agua y luego con pentano y liofilización, se obtuvieron 74 mg (50%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 605,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 37 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico

70

a) Alcohol 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencílico

Se hidrogenaron 15 g (81,8 mmol) de alcohol 3-metoxi-4-nitrobencílico enfriando con hielo sobre 1,3 g de paladio/carbono (concentración 10%; 50% de agua) en 500 ml de metil-terc-butil-éter. Una vez completada la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se añadieron al filtrado 10,14 ml (81,8 mmol) de isocianato de 2-metilfenilo con agitación en el transcurso de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche, y el sólido precipitado se separó por filtración con succión y se lavó con metil-terc-butil-éter. Se obtuvieron 20,5 g (88%) de alcohol 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencílico.

b) Cloruro de 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencilo

Se añadieron 7,65 ml (104,8 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota enfriando con hielo a una suspensión de 15 g (52,4 mmol) de alcohol 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencílico en 300 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó subsiguientemente a la temperatura ambiente durante 3 horas, se dejó en reposo durante una noche y se vertió luego sobre 1000 ml de n-heptano. El heptano se separó por decantación del aceite depositado, se suspendió nuevamente el residuo con n-heptano y se separó el heptano por decantación. Este proceso se repitió dos veces más. El residuo se disolvió luego en diclorometano y se vertió en 800 ml de diisopropil-éter mientras se enfriaba con hielo. Se agitó luego mientras se enfriaba con hielo durante 2 horas, y el producto se separó por filtración con succión y se lavó con diisopropil-éter. Después de secado sobre pentóxido de fósforo, se obtuvieron 12 g (75%) del compuesto del título.

c) (S)-Ácido-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético

71

Se añadieron 6,6 ml de una solución de n-butil-litio (2,5M en hexano) a -40ºC bajo argón a una solución de 1,98 g (8,21 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acético en 40 ml de THF absoluto. Después de agitar a -40ºC durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se añadió una solución de 2,5 g (8,21 mmol) de cloruro de 4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencilo en 10 ml de NMP. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC y se agitó subsiguientemente a 0ºC durante 2 horas. Se añadieron 15 ml de ácido clorhídrico 1N y el THF se eliminó a vacío. El residuo se vertió sobre 300 ml de metil-terc-butil-éter. Se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y, después de filtración, se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Después de concentración de las fracciones de producto y liofilización subsiguiente, se obtuvieron 716 mg (17%) del compuesto del título.

d) (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 300 mg (0,55 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno)-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acético y 154 mg (0,55 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico, purificación cromatográfica por medio de HPLC preparativa, concentración de las fracciones de producto y liofilización, se obtuvieron 205 mg (49%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 758,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 38 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico, sal de trometamina

72

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 2. Partiendo de 100 mg de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxi-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico (véase Ejemplo 37), se obtuvieron 123 mg de la sal de trometamina correspondiente (estequiometría: (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-penta-metileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetil-amino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico/trometamina, aproximadamente 1/1,3).

ES(+)-MS: 122,0 (\alpha, \alpha, \alpha-tris(hidroximetil)metilamina + H)^{+}, 758,3 ((S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazol-idin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico + H)^{+}, 0,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 39 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico

73

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 257 mg (0,496 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacético y 140 mg (0,496 mmol) de (S)-3-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico y liofilización, se obtuvieron 296 mg (82%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 726,3 (M+H)^{+}.

El (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclo-propilmetilacético se preparó análogamente al Ejemplo 37 a partir de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacético y cloruro de 4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencilo (véase Ejemplo 8).

El (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-2,5-dioxoimidazol-idin-1-il)-2-ciclopropilmetilacético se preparó a partir de (S)-ácido 2-amino-3-ciclopropilpropiónico por el proceso siguiente.

Se añadió solución 1N de hidróxido de sodio a una suspensión de 10 g (77,5 mmol) de (S)-ácido 2-amino-3-ciclo-propilpropiónico en 160 ml de dioxano a 0ºC hasta que se alcanzó un pH de 8 a 9. Se añadieron luego 16,9 g (77,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo, se retiró el baño de hielo y el pH se mantuvo entre 8 y 9 por adición ulterior de solución 1N de hidróxido de sodio. Después de dejar en reposo durante una noche, se eliminó el dioxano a vacío, se añadió acetato de etilo a la fase acuosa y se separaron las fases. La fase acuosa se ajustó a un pH de 4,5 utilizando ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo así obtenida se secó sobre sulfato de sodio, se eliminó por filtración el agente desecante y se concentró el filtrado a vacío. El residuo se disolvió en 1000 ml de diclorometano y se trató con 53,4 ml de alcohol bencílico, 8,37 g de 4-dimetilaminopiridina y 18,8 g de DCC. Después de agitar durante 6 horas y dejar en reposo durante una noche, se filtró la mezcla, se concentró el filtrado y el residuo se trató con 300 ml de ácido trifluoroacético de concentración 90%. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 10 minutos, se eliminó el ácido trifluoroacético a vacío y el residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 95/5). Se obtuvieron 11,48 g (68%) de (S)-2-amino-3-ciclopropilpropionato de bencilo.

Una suspensión de 39,9 g (279 mmol) de ácido 1-aminociclohexano-1-carboxílico en una mezcla de 75 ml de THF y 75 ml de agua se trató gota a gota con 23,8 ml de cloroformiato de metilo, disuelto en 40 ml de THF, de tal modo que la temperatura de la suspensión no se elevara por encima de 50ºC. En el transcurso de esto, el pH de la solución se mantuvo entre 8,5 y 9,5 por adición de solución de hidróxido de sodio de concentración 25%. Después de agitar a pH 8 durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua, se eliminó el THF a vacío y la fase acuosa se lavó dos veces con metil-terc-butil-éter. La fase acuosa se ajustó a pH 2 utilizando ácido clorhídrico 6N y se extrajo sucesivamente con metil-terc-butil-éter y diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se concentraron a vacío. El residuo se trituró con dietil-éter y el producto se separó por filtración. Se obtuvieron 47,85 g (85%) de ácido 1-metoxi-carbonilaminociclohexano-1-carboxílico.

Se añadieron 216 mg de HOBT y 3,2 g (16 mmol) de DCC a una solución de 3,2 g (16 mmol) de ácido 1-metoxicarbonilaminociclohexano-1-carboxílico y 3,5 g (16 mmol) de (S)-2-amino-3-ciclopropilpropionato de bencilo en 40 ml de THF, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de dejar en reposo durante una noche y filtrar, el THF se eliminó a vacío, se recogió el residuo en metil-terc-butil-éter y la solución se lavó dos veces en cada caso con solución saturada de NaHCO_{3} y con solución de KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y, después de filtración, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se hidrogenó en presencia de paladio/carbono (concentración 10%; 50% de agua). Se separó el catalizador por filtración y la fase orgánica se trató con 500 ml de agua y 4,5 g de NaHCO_{3}. Después de extracción por agitación mediante sacudidas y separación de fases, la fase acuosa se agitó a 100ºC durante 2 horas. Se añadieron 3,39 g de Na_{2}CO_{3} y la solución se agitó a 100ºC durante 8 horas. Después de dejar en reposo durante una noche, se añadieron 500 ml de ácido clorhídrico 6N y la fase acuosa se extrajo con metil-terc-butil-éter. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y, después de filtración, se concentró a vacío. El residuo se trituró con heptano y el producto se separó por filtración. Se obtuvieron 3,7 g (83%) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacético.

Ejemplo 40 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclo-propilmetilacetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico

74

El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 1 a partir de 522 mg (1 mmol) de (S)-ácido 2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacético (véase el Ejemplo 39 para su preparación) y 284 mg (1 mmol) de (S)-3-amino-3-(2,4-dimetoxifenil)propionato de terc-butilo. Después de copulación, purificación cromatográfica del producto de copulación, escisión del éster terc-butílico utilizando ácido trifluoroacético de concentración 90%, eliminación del ácido trifluoroacético a vacío, recogida del residuo en diclorometano, lavado de la fase de triclorometano tres veces con agua, eliminación del triclorometano a vacío y liofilización subsiguiente, se obtuvieron 590 mg (81%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 726,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 41 (S)-Ácido-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-di-oxoimidazolidin-1-il)-2-ciclo-propilmetilacetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico, sal de sodio

75

Se añadieron 7,07 ml de solución 0,1N de hidróxido de sodio en porciones con agitación a una suspensión de 540 mg (0,74 mmol) de (S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico en 20 ml de agua, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después de filtración y liofilización del filtrado, se obtuvieron 524 mg (95%) del compuesto del título.

ES(+)-MS: 726,3 (ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetilacetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico + H)^{+}, 748,3 (M+H)^{+}.

Investigación de la actividad biológica A) Ensayo de adhesión celular U937/VCAM-1

El método de ensayo utilizado para la actividad de los compuestos de la fórmula I sobre la interacción entre VCAM-1 y VLA-4 es el ensayo descrito a continuación, que es específico para esta interacción. Los componentes de fijación celular, es decir las integrinas VLA-4, se suministran en su forma natural como moléculas de superficie en células U937 humanas (ATCC CRL 1593), que pertenecen al grupo de los leucocitos. Los componentes de fijación específica utilizados son proteínas de fusión solubles recombinantes transformadas por ingeniería genética, constituidas por el dominio extracitoplásmico de la VCAM-1 humana y la región constante de una inmunoglobulina humana de la subclase IgG1.

Ensayo para la medida de la adhesión de células U937 (ATCC CRL 1593) a hVCAM-1(1-3)-IgG 1. Preparación de VCAM-1(1-3)-IgG humana y CD4-IgG humana

Se empleó una construcción genética para la expresión del dominio extracelular de VCAM-1 humana, combinada con la secuencia genética de la cadena pesada de la inmunoglobulina humana IgG1 (bisagra, regiones CH2 y CH3) (procedente de Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, EE.UU.; véase Damle y Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). La proteína de fusión soluble hVCAM-1(1-3)-IgG contenía los tres dominios aminoterminales extracelulares semejantes a inmunoglobulina de la VCAM-1 humana (Damle y Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Como proteína de fusión se utilizó CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) para los controles negativos. Las proteínas recombinantes se expresaron como proteínas solubles después de transfección del DNA mediada por DEAE-dextrano en células COS (ATCC CRL 1651) de acuerdo con procedimientos estándar (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).

2. Ensayo para la medida de la adhesión de las células U937 a hVCAM-1(1-3)-IgG

2.1 Se incubaron placas de ensayo de microtitulación con 96 pocillos (Nunc Maxisorb) a la temperatura ambiente durante 1 hora con 100 \mul/pocillo de una solución de anticuerpo IgG de cabra anti-humano (10 \mug/ml en Tris 50 mM, pH 9,5). Después de la eliminación de la solución del anticuerpo, se llevó a cabo lavado una sola vez con PBS.

2.2 Se incubaron 150 \mul/pocillo de un tampón de bloqueo (1% BSA en PBS) en las placas a la temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de eliminación del tampón de bloqueo, se llevó a cabo lavado una sola vez con PBS.

2.3 Se incubaron en las placas 100 \mul por pocillo de un sobrenadante de cultivo celular de células COS transfectadas a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Las células COS se transfectaron con un plásmido que codifica los tres dominios L-terminales semejantes a inmunoglobulina de VCAM-1, copulado a la porción Fc de IgG1 humana (hVCAM-1(1-3)-IgG). El contenido de hVCAM-1(1-3)-IgG era aproximadamente 0,5-1 \mug/ml. Después de eliminar el sobrenadante del cultivo, se llevó a cabo lavado una sola vez con PBS.

2.4 Se incubaron las placas a la temperatura ambiente durante 20 minutos con 100 \mul/pocillo de tampón de bloqueo del receptor de Fc (1 mg/ml de \gamma-globulina, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH 7,5). Después de eliminación del tampón de bloqueo del receptor de Fc, se llevó a cabo el lavado una sola vez con PBS.

2.5 Se introdujeron inicialmente 20 \mul de tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH 7,5), y se añadieron las sustancias a ensayar en 10 \mul de tampón de fijación y se incubaron durante 20 minutos. Los controles utilizados fueron anticuerpos contra VCAM-1 (BBT, No. BBA6) y contra VLA-4 (Immunotech, No. 0764).

2.6 Se incubaron las células U937 en tampón de bloqueo del receptor de Fc durante 20 minutos y se introdujeron luego mediante una pipeta a una concentración de 1 x 10^{6}/ml y en una cantidad de 100 \mul por pocillo (volumen final 125 \mul/pocillo).

2.7 Se sumergieron lentamente las placas en un ángulo de 45º en tampón de parada (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en Tris 25 mM, pH 7,5) y se agitaron mediante sacudidas. Se repitió el proceso.

2.8 Se incubaron luego 50 \mul/pocillo de una solución de colorante (16,7 \mug/ml de Hoechst Dye 33258, formaldehído al 4%, Triton X-100 al 0,5% en PBS) en las placas durante 15 minutos.

2.9 Las placas se agitaron mediante sacudidas y se sumergieron lentamente en un ángulo de 45º en tampón de parada (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en Tris 25 mM, pH 7,5). Se repitió el proceso. A continuación, con el líquido (tampón de parada) presente, se midieron las placas en un citofluorímetro (Millipore) (sensibilidad: 5, filtro: longitud de onda de excitación: 360 nm, longitud de onda de emisión: 460 nm) con el líquido presente (tampón de parada).

La intensidad de la luz emitida por las células U937 teñidas es una medida del número de células U937 adheridas a la hVCAM-1(1-3)-IgG y que permanecen en la placa, y por tanto una medida de la capacidad de la sustancia de ensayo añadida para inhibir esta adhesión. A partir de la inhibición de la adhesión para varias concentraciones de la sustancia de ensayo, se calculó la concentración CI_{50} que conduce a una inhibición de la adhesión de 50%.

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3. Resultados

Se obtuvieron los resultados de ensayo siguientes en el ensayo de adhesión celular U937/VCAM-1 (valores CI_{50} en nM (nanomoles/litro).

Compuesto del	CI_{50} (nM)
ejemplo No.
1	3,2
2	4,5
3	17
4	85,4
8	3,2
9	2,2
16	4
17	1,9
18	2,4
19	3
20	1,6
21	3
22	6,7
23	5,5
24	1,7
25	1,1
26	2,6
27	3,4
28	2,1
29	1,9
30	3,6
31	0,8
32	0,6
33	1,3
34	1,8
35	3,4
37	1,3
38	1,6
39	0,8
40	2,1
41	2,3

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I se pueden investigar también en los modelos siguientes.

B) Adhesión de los leucocitos en las ratas

En este modelo de adhesión leucocitaria, se investiga el efecto sobre la adhesión de los leucocitos por los compuestos de la fórmula I en vénulas de ratas. La adhesión de los leucocitos al endotelio de las vénulas postcapilares se considera como un paso importante en las reacciones inflamatorias (J.M. Harlan, Blood 1985, 65, 513). En el reclutamiento de leucocitos de la sangre a las áreas inflamadas, tiene lugar una secuencia dinámica de sucesos bien coordinada en la cual juegan una parte activa citoquinas quimiotácticas y moléculas de adhesión celular. Se ha encontrado que las interacciones VCAM-1/VLA-4 juegan un papel crucial en la adhesión y emigración de los leucocitos y la permeabilidad incrementada de los vasos para macromoléculas que son inducidas por diversas sustancias mediadores y citoquinas (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301). En el presente modelo, se provoca una inflamación generalizada o artritis reumatoide que conduce a adhesión de los leucocitos y su emigración a las áreas enfermas del órgano por inyección local o sistémica de endotoxinas, por ejemplo zimosano, toxinas bacterianas tales como lipopolisacáridos (LPS) del adyuvante de Freund. Se determina la adhesión incrementada al endotelio de las vénulas producida por la endotoxina.

Para la determinación de la adhesión leucocitaria, se utiliza un microscopio con cámara invertido (Zeiss) que está equipado con un sistema de vídeo. Ratas macho Sprague-Dawley (peso corporal aproximadamente 250 g) se inyectan con zimosano o endotoxina bacteriana bajo una premedicación ligera con halotano. Los animales de control reciben un volumen idéntico de solución salina de concentración 0,9%. Se administra luego la sustancia de ensayo a los animales por vía subcutánea u oral como una dosis individual o como una dosis múltiple. Para la realización de la medida, las ratas se anestesian con una inyección intramuscular de 1,25 g/kg de uretano. Se deja luego que los animales respiren espontáneamente a través de un tubo traqueal. La temperatura corporal se mantiene a 37ºC por medio de una almohadilla de calentamiento regulada. El mesenterio se deja al descubierto cuidadosamente por medio de una incisión hipogástrica en una ventana termostatizada (37ºC) de la platina del microscopio, y se cubre con aceite de parafina a 37ºC. El área ileocecal del mesenterio se mantiene en posición con tres agujas despuntadas y arcilla de modelado. Después de un tiempo de equilibración de 30 minutos, durante el cual se deja que se estabilice el tejido, se determina la adhesión leucocitaria en vénulas postcapilares de 20-30 \mum de diámetro y aproximadamente 100 \mum de longitud por recuento en 2-3 segmentos de las vénulas durante 1 hora a intervalos de 10 minutos. Un leucocito se considera como adherente al endotelio si el mismo se mantiene estacionario durante más de 30 segundos. Después del experimento, se determinan el recuento sistémico de leucocitos y el contenido de fibrinógeno de la sangre. La inhibición de la adhesión leucocitaria por la sustancia de ensayo se indica por la disminución (en %) del número de leucocitos adherentes en los animales tratados en comparación con el número en los animales de control.

C) Hipersensibilidad de tipo retardado en los ratones

El modelo de hipersensibilidad de tipo retardado (modelo DTH), se investiga la acción antialérgica o antiinflamatoria de los compuestos de la fórmula I. La DTH es una reacción inflamatoria de la piel que se induce por sensibilización con sustancias antigénicas. A fin de determinar la reacción inflamatoria correspondiente y el reclutamiento de leucocitos en las áreas inflamadas in vivo, las sustancias se ensayan en el modelo DTH siguiente en los ratones (véase también T.B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178).

Grupos de ratones hembra BALB/c (peso corporal aproximadamente 20 g) se sensibilizan epicutáneamente en una parte afeitada de la piel con 150 \mul de una solución de concentración 3% de oxazolona, que según se sabe induce una reacción DTH inflamatoria fuerte. Seis días después, se hace frente a la reacción por administración de 20 \mul de una solución de oxazolona de concentración 1% en la oreja derecha de los animales. Las sustancias de ensayo se administran subcutáneamente o por vía oral en cada caso 44 horas antes del enfrentamiento a la reacción, 20 horas antes del enfrentamiento y 4 horas después del enfrentamiento. Inmediatamente antes del enfrentamiento de la reacción y 24 horas después del enfrentamiento, se mide el espesor alterado de la oreja debido al hinchamiento inflamatorio de la misma en la oreja derecha utilizando un micrómetro de Mitutoyo Engineering. Se determina la diferencia entre estas dos medidas para cada animal del grupo. Se comparan los valores medios de las diferencias de un grupo de animales tratado con la sustancia de ensayo por una parte y un grupo de control sin tratar por otra parte. Se indica la inhibición porcentual del hinchamiento de la oreja como medida del efecto de la sustancia.

D) Acción anti-asmática en los cobayos

Los efectos sobre la función pulmonar y la acción anti-asmática de los compuestos de la fórmula I se pueden determinar en un modelo de cobayo que sigue el método descrito por G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1. Para esto, se llevan a cabo las preparaciones técnicas para la investigación conforme a los detalles descritos por Moacevic. Se emplean cobayos albinos macho que tienen un peso corporal de 300-500 g. Los animales se disponen en un pletismógrafo (FMI) y se registran tres valores iniciales de los parámetros ritmo de respiración y amplitud de respiración. En este modelo, una respiración asmática se caracteriza por la disminución de la amplitud respiratoria (= diminución del volumen respiratorio debido a la broncoconstricción) y el aumento en la frecuencia respiratoria (= reacción refleja). Esta condición se conoce en los pacientes asmáticos como disnea.

Veintidós días antes del comienzo del estudio, los cobayos albinos se sensibilizan con 1 ml por animal de una solución de ovoalbúmina de concentración 0,1% en dos días sucesivos. Se induce el ataque de asma experimental por inhalación de una solución de ovoalbúmina de concentración 0,3% durante 1 minuto. Después de una fase de recuperación de 40-60 minutos, los animales inhalan la sustancia de ensayo como una solución acuosa. Inmediatamente después, se administra solución de ovoalbúmina de concentración 0,3% durante 1 minuto. En la fase de recuperación siguiente de 30 minutos, los animales respiran aire normal. Este proceso se repite dos veces. Si los ataques de asma resultan amenazantes para la vida, se administra oxígeno a los animales.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

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en la cual

R^{1} es hidrógeno o metilo;

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

R^{3} es hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{10}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{8}), fenil-oxi, alquil (C_{1}-C_{8})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilcarboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alquil (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alc-oxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{8})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), feniloxicarboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenil-alcoxi (C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, mono-(alquil (C_{1}-C_{10}))-amino, di-(alquil (C_{1}-C_{10}))-amino o R^{4}R^{4}N-CO-alcoxi (C_{1}-C_{6}), en el cual los residuos R^{4} son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes;

R^{5} tiene uno de los significados de R^{4} con la excepción de hidrógeno;

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual W es isopropilo y V es hidrógeno, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o la reivindicación 2, en la cual E es -CO-R^{3} o -CH_{2}-OH y R^{3} es hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o amino, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual

X^{1} es hidrógeno o metilo;

X^{2} es fenilo insustituido, fenilo que está sustituido con un residuo metilenodioxi o un residuo etilenodioxi, fenilo que está sustituido con uno o dos grupos metoxi, o alquilo (C_{1}-C_{4});

W es isopropilo o ciclopropilo;

V es hidrógeno o metoxi;

E es -CO-OH, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2} o -CH_{2}-OH;

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que es

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2-metilpropil)propiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino-3-fenilpropiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino-3-metilpropiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino-3-(2-metilpropil)propiónico,

3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropionamida,

3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropionamida,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico,

3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazol-idin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metilpropionamida,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico,

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-ciclopropil-metilacetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico, o

ácido 3-(2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-ciclopropil-metilacetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico,

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de los mismos en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que es

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenilpropiónico,

\newpage

(R)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metilpropiónico,

(R)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(2-metilpropil)propiónico,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico,

(R)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-metilpropiónico,

(R)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2-metilpropil)propiónico,

(R)-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metilpropionamida,

(S)-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenilpropionamida,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimid-azolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico,

(R)-3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)acetilamino)-3-metilpropionamida,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclo-propilmetil-acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico, o

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclo-propilmetil-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico,

y sus sales fisiológicamente tolerables.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que es

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico, sal de trometamina,

(R)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-fenilpropiónico, sal de trometamina,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de trometamina,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de sodio,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de trometamina,

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico, sal de sodio,

\newpage

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)-3-metoxibencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)acetilamino)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico, sal de trometamina, o

(S)-ácido 3-((S)-2-(4,4-pentametileno-3-(4-(3-(2-metil-fenil)ureido)bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclo-propilmetilacetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico, sal de sodio.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende realizar una condensación de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III

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donde, en las fórmulas II y III, los grupos E, V, W, X, R^{1} y R^{2} se definen como en las reivindicaciones 1 a 7 o están presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un precursor, y donde G es hidroxicarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo o un derivado de ácido carboxílico activado.

9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso como producto farmacéutico.

10. Una preparación farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y un vehículo farmacéuticamente tolerable.

11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso como agente antiinflamatorio.

12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso en la terapia o la profilaxis de artritis, de artritis reumatoide, de poliartritis, de enfermedad inflamatoria intestinal, de lupus eritematoso sistémico, de esclerosis múltiple o de trastornos inflamatorios del sistema nervioso central.

13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso en la terapia o profilaxis de asma o alergias.

14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso en la terapia o profilaxis de trastornos cardiovasculares, de arterioesclerosis, de restenosis, de diabetes, de deterioro para los trasplantes de órganos, de trastornos inmunes, de trastornos autoinmunes, del crecimiento de tumores o metástasis de tumores, o de la malaria.

15. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso como inhibidor de la adhesión y/o migración de los leucocitos o para la inhibición del receptor de VLA-4.