CZ301467B6

CZ301467B6 - Spiroimidazolidinový derivát, zpusob prípravy tohoto derivátu, tento derivát pro použití jako lécivo, farmaceutický prostredek obsahující tento derivát a použití tohoto derivátu pro výrobu léciva

Info

Publication number: CZ301467B6
Application number: CZ20014089A
Authority: CZ
Inventors: Wehner@Volkmar; Ulrich Stilz@Hans; Schmidt@Wolfgang; Seiffge@Dirk
Original assignee: Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 2000-05-06
Publication date: 2010-03-10
Also published as: PL201421B1; IL146276A0; CZ20014089A3; DE60005337D1; NO320687B1; KR100658962B1; HUP0202364A2; AU778814B2; TWI256386B; BR0011296B1; NZ515496A; PT1183241E; BR0011296A; KR20010113957A; TR200103278T2; DK1183241T3; AU4756000A; NO20015617L; AR023989A1; ES2204595T3

Abstract

Spiroimidazolodinový derivát vzorce I, zpusob jeho prípravy, derivát pro použití jako lécivo, farmaceutický prostredek obsahujícího tento derivát a použití tohoto derivátu pro výrobu léciva. Uvedený derivát je inhibitorem adheze a migrace leukocytu a/nebo antagonistou adhezního receptoru VLA-4, patrícího do skupiny integrinu. Uvedený derivát je obecne vhodný pro terapii a profylaxi onemocnení zpusobených nebo souvisejících s nežádoucím rozsahem adheze a/nebo migrace leukocytu, nebo onemocnení, pri kterých hrají roli interakce bunka-bunka nebo bunka-matrice na bázi interakcí receptoru VLA-4 s jeho ligandy.

Description

Spiroímidazolidinový derivát, způsob přípravy tohoto derivátu, tento derivát pro použití jako léčivo, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a použití tohoto derivátu pro výrobu léčiva >

Oblast techniky

Vynález se týká spiroimidazolidinového derivátu, způsobu přípravy tohoto derivátu, tohoto derivátu pro použití jako léčivo, farmaceutického prostředku obsahujícího tento derivát a použití to tohoto derivátu pro výrobu léčiva. Uvedený derivát je inhibitorem adheze a migrace leukocytů a/nebo antagonistou adhezního receptorů VLA-4, patřícího do skupiny integrinů. Uvedený derivát je obecně vhodný pro terapii a profylaxi onemocnění způsobených nebo souvisejících s nežádoucím rozsahem adheze a/nebo migrace leukocytů, nebo onemocnění, pri kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrice na bázi interakcí receptorů VLA-4 s jeho ligandy.

Dosavadní stav techniky

Integriny jsou skupina adhezních receptorů, které hrají důležitou úlohu při pochodech, probíhají20 cích při vazbě buňka-buňka nebo buňka-extracelulámí matrice. Mají αβ-heterodimemí strukturu, vyskytují se v širokém spektru buněk a jsou evolučně vysoce konzervovány. Mezi integriny patří například receptor fibrinogenu na destičkách, který interaguje zvláště s RGD sekvencí fibrinogenu, nebo receptor vitronektinu na osteoklastech, který interaguje zvláště s RGD sekvencí vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se dělí na tři hlavní skupiny, na podrodinu β2, jejíž reprezentanty jsou LFA-1, Mac-1 a p 150/95, které jsou odpovědné zvláště za interakci buňkabuňka imunitního systému, a na podrodiny βΐ a β3, jejichž reprezentanti zprostředkují hlavně adhezi buněk na komponenty extracelulámí matrice (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integriny podrodiny βΐ, které jsou rovněž nazývány VLA proteiny („very latě (activation) antigen“), zahrnují přinejmenším šest receptorů, interaguj ících specificky s fibronektinem, kola30 genem a/nebo lamininem jako ligandy. V rodině VLA je integrin VLA-4 (α4β1) atypický, protože je většinou omezen na lymfoidní a myeloidní buňky a v těchto buňkách odpovídá za interakce buňka-buňka s mnoha jinými buňkami. Tak například, VLA-4 zprostředkuje interakci lymfocytů T a B s fragmentem lidského plazmového fibronektinu (FN), který váže heparin-II. Vazba VLA4 s fragmentem lidského plazmového fibronektinu, který váže heparin-II, je založena zvláště na interakci s LDVP sekvencí. V protikladu k fibrinogenovému nebo vitronektinovému receptorů není VLA—4 typický RGD-vazebný integrin (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Leukocyty, cirkulující v krvi, mají normálně pouze nízkou afinitu k vaskulámím endoteliálním buňkám, které jsou ve výstelce cév. Cytokiny, uvolňované ze zanícené tkáně, způsobují aktivaci endoteliálních buněk a tím expresi velkého množství antigenů na povrchu buněk. Mezi ně patří například adhezní molekuly ELAM-1 („endothelíal cell adhesion moiecule-1“, rovněž označovaná jako E-selektin), které mezi jiným váží neutrofily, dále molekuly ICAM-1 („intercellular adhesion molecule-l“), které interagují sLFA-1 („leukocyte function-associated antigen 1“), a VCAM-1 („vascular cell adhesion molecule-l“), které váží různé leukocyty, mezí jiným i lymfocyty (Osbom a spol., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je právě tak jako ICAM-1 Členem supemodiny imunoglobulínových genů. VCAM-1 (původně známá jako 1NCAM-110) byla identifikována jako adhezní molekula, indukovaná na endoteliálních buňkách zánětlivými cytokiny jako jsou TNF a IL—1 a lipopolysacharidy (LPS). Elices a spolupracovníci (Cell 1990, 60, 577) prokázali, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptor-ligand, který zprostředkuje adhezi lymfocytů na aktivovaný endotel. Vazba VCAM-1 na VLA-4 se tu neděje v důsledku interakce VLA-4 s RGD sekvencí; tato sekvence není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a spol, Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se však vyskytuje i na jiných leukocytech, a adheze leukocytů jiných než lymfocytů je rovněž zprostředkována VCAM-1/VLA-4 adhezním mechanismem. VLA-4 je tedy individuálním příkladem βΐ integrinového receptorů, který přes ligandy VCAM-1 a fibronektin

- I CZ 301467 B6 hraje důležitou roli jak v interakcích buňka-buňka, tak i v interakcích buňka-extracelulární matrice.

Cytokinem indukované adhezní molekuly hrají důležitou úlohu v transferu leukocytů do extra5 vaskulámích tkáňových oblastí. Leukocyty se transferují do zánětlivých extravaskulámích tkáňových oblastí působením buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endote liálních buněk a slouží jako ligandy pro povrchové proteiny nebo proteinové komplexy (receptory) leukocytů (názvy ligand a receptor je možno použít i obráceně). Napřed musí dojít k adhezi leukocytů v krvi k endoteliálním buňkám, než mohou migrovat do synovia. Protože molekuly io VCAM-1 se váží k buňkám, nesoucím integrin VLA^t (α4β1), jako jsou eosinofíly, lymfocyty T a B, monocyty nebo neutrofily, tyto molekuly a VCAM-1/VLA-4 mechanismus mají za úkol transferovat buňky tohoto typu z krve do oblasti infekce a zánětlivých ohnisek (Elices a spol.,

Cell 1990, 60, 577; Osbom, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a spol., J. Exp. Med. 1996, 183,2175), i? VCAM-1 /VLA^t adhezní mechanismus souvisí s mnoha fyziologickými a patologickými pochody. Vedle cytokinem indukovaného endotelu je VCAM-1 exprimována mezi jiným i následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidními dendritickými buňkami, a tkáňovými makrofágy, reumatoidním synoviem, cytokinem stimulovanými neurálními buňkami, parietálními epiteliálními buňkami Bowmanovy kapsule, renálním tubulámím epítelem, a zanícenou tkání při odmítání transplantu během transplantace srdce a ledvin, i tkání zažívacího traktu při odmítání transplantu. Bylo rovněž nalezeno, že VCAM-1 je exprimována na tkáňových oblastech arteriálního endotelu, odpovídajícím raným arteriosklerotickým plakům králičího modelu. VCAM-je rovněž exprimována na folikulámích dendritických buňkách lidských lymfových nodů a byla nalezena na buňkách stromy kostní dřeně, například u myší. Posledně zmíněný nález ukazuje na funkci

VCAM-1 ve vývoji B-buněk. Vedle buněk hematopoietického původu byl VLA-4 nalezen také například na buněčných liniích melanomu, a mechanismus adheze VCAM-1/VLA-4 souvisí s metastází takových nádorů (Rice a spol., Science 1989, 246, 1303).

Hlavní forma, ve které se VCAM-1 vyskytuje in vivo v endoteliálních buňkách, a která je domi30 nantní formou in vivo, je značena jako VCAM-7D a nese sedm imunoglobulinových domén. Aminokyselinové sekvence domén 4, 5 a 6 jsou podobné sekvencím domén 1, 2 a 3. V další formě, sestávající ze šesti domén, která je zde označována jako VCAM-6D, je čtvrtá doména odstraněna alternativním sestřihem. VCAM-óD může rovněž vázat buňky, exprimující VLA-4.

Další detailní informace o VLA-4, VCAM-1, integrinech a adhezních proteinech je možno nalézt v literatuře (například Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhecinn in Disease, Wiley, Chichesíer 1995 16 379)

Co se týče role mechanismu VCAM-1/VLA-4 v pochodech adheze buněk, které jsou důležité například při infekcích, zánětech nebo atero ski eroze, byly činěny pokusy ovlivňovat onemocnění, například záněty, intervencí do těchto adhezních pochodů (Osbom a spol., Cell 1989, 59, 1203), a to tak, že se použily monoklonální protilátky, směrované proti VLA-4. Monoklonální protilátky (mAB) tohoto typu, které jako antagonisté VLA-4 blokují interakci mezi VCAM-1 a VLA^L jsou známy. Například anti-VLA-4 mAB HP2/1 a HP 1/3 inhibují adhezi Ramos buněk, expri45 muj ících VLA-4 („B-cell-1ike cells“), k endoteliálním buňkám lidské míchy a k COS buňkám, transfekovaným VCAM-1. Podobně anti-VCAM-l mAB 4B9 inhibuje adhezi buněk Ramos, buněk Jurkat („T-cell-like cells“) a buněk HL60 („granulocyte-like cells“) k buňkám COS, transfekovaným genetickými konstrukty, které vyvolávají expresi VCAM-6D aVCAM-7D. In vitro údaje s protilátkami, směrovanými proti a4 podjednotce VLA-4 ukazují, že adheze lym50 ťocytů k synoviálním endoteliálním buňkám je blokována; právě tato adheze hraje svou úlohu při revmatoidní artritidě (van Dinther-Janssen a spol., J, Immunol. 1991, 147,4207).

In vivo experimenty ukázaly, že anti-ct4 mAB může inhibovat experimentální autoimunitní encefalomyelitidu. Migrace leukocytů do zánětlivého ložiska je podobně blokována monoklonální protilátkou proti a4 řetězci VI. A—4. Ovlivňování VLA-4-dependentního adhezního mechanismu

- 7 protilátkami bylo rovněž zkoumáno na modelu astmatu, aby se studovala úloha VLAH v transferu leukocytů do zanícené plicní tkáně (WO-A-93/13798). Podávání protilátek anti-VLA-4 inhibovalo opožděnou a nadměrnou reakci dýchacích cest u alergických ovcí.

VLAH-dependentní mechanismus adheze buněk byl rovněž studován na modelu střevního zánětu („inflammatory bowel disease - IBD“) u primátů. U tohoto modelu, odpovídajícího ulcerativní kolitidě u člověka, podání protilátek anti-VLA-4 signifikantně potlačilo akutní zánět.

Nadto bylo možno prokázat, že VLAH-dependentní adheze buněk hraje svou úlohu v následujíio cích klinických stavech, včetně následujících chronických zánětlivých pochodů: revmatoidní artritida (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a spol., J. Clin. Invest.

1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a spol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systemický lupus erythematosus (Takeuchi a spol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergie pozdního typu („type IV allergy“) (Elices a spol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), roztroušená skleróza (Yednock a spol., Nátuře 1992, 356, 63), malárie (Ockenhouse a spol., J, Exp. Med. 1992, 176, 1183), arterioskleróza (0'Brien a spol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantace (Isobe a spol., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), různá maligní onemocnění, například melanom (Renkonen a spol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfom (Freedman a spol., Blood 1992, 79, 206) a jiné (Albelda a spol., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

Blokování VLAH vhodnými antagonisty tedy nabízí možnosti účinné terapie, zvláště například léčby různých zánětlivých stavů včetně astmatu a IBD. Fakt, že antagonisté VLAH se zvláště hodí pro terapii revmatoidní artritidy, je v tomto případě způsobem jak už bylo řečeno tím, že napřed musí nastat adheze leukocytů v krvi k endoteliálním buňkám, dříve než tyto mohou migrovat do synovia, a že receptor VLAH se účastní této adheze. Skutečnost, že VCAM-1 je indukována zánětlivými látkami na endoteliálních buňkách (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), a transfer různých leukocytů do oblastí infekce a zánětlivých ohnisek byly již diskutovány výše. Buňky T současně adherují k aktivovanému endotelu, hlavně adhezním mechanismem LFAH/ICAM-1 a VLAH/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). Vazebná kapacita VLAH vůči VCAM-1 je v případě revmatoidní artritidy u většiny synoviálních Tbuněk zvýšená (Postigo a spol., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Navíc byla pozorována zvýšená adheze synoviálních T-buněk k fibronektinu (Laffon a spol., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a spol, J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLAH je ovlivňován jak během své exprese, tak co se týče jeho funkce vůči T-lymfocytům revmatoidní synoviální membrány.

Blokování vazby VLAH kjeho fyziologickým ligandům VCAM-1 a fibronektinu umožňuje účinnou prevenci nebo zmírnění artikulámích zánětlivých pochodů. To je také potvrzeno experimenty s protilátkou HP2/1 na potkanech kmene Lewis s adjuvantní artritidou, ve kterých byla pozorována účinná prevence nemoci (Barbadillo a spol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). Pro tyto skutečnosti je VLAH důležitou cílovou molekulou pro terapii.

Výše uvedené protilátky VLAH a použití protilátek jako antagonistů VLAH jsou popsány v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094,

WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WOA-96/20216 jsou jako antago45 nisté VLAH popsány peptidové sloučeniny. Použití protilátek a peptidových sloučenin jako farmaceutických prostředků má však některé nevýhody, například nemožnost orální aplikace, snadnou degradovatelnost nebo imunologické působení pri dlouhodobém užívání, a proto se hledají antagonisté VLAH mající příznivý profil vlastností pro použití v terapii a profylaxi.

Spisy WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5658 935, US-A-5 686 421,

US-A-5 389 614, US-A-5 397 796, US-A-5 424 293 a US-A-5 554 594 popisují substituované pětičlenné heterocykly, které obsahují aminovou skupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinoskupinu na N-terminálním konci molekuly a které inhibují agregaci destiček. Spis EP-A-796 855 popisuje další heterocykly, které jsou inhibitory kostní resorpce. Spisy

-3CZ 301467 B6

EP-A-842 943, EP-A-842 945 a EP-A-842 944 uvádějí, že sloučeniny této série a další sloučeniny překvapivě také inhibují adhezi leukocytů a že jsou antagonisté VLA-4.

Spisy EP-A-903 353, EP-A-905 139, EP-A-918 059 a WO-A-99/60015 (Německá patentová 5 přihláška 19821483.9) popisují další sloučeniny, které inhibují adhezi leukocytů a které jsou antagonisté VLAA. Vlastnosti těchto sloučenin však v mnoha ohledech nejsou stále uspokojivé a stále trvá poptávka po sloučeninách, majících zlepšený profil vlastnosti. Spis EP-A-918 059 popisuje mezi jiným imidazolidinové deriváty, které obsahují spiro-připojený cyklický systém na imidazolidinovém kruhu. Nejsou v něm však specificky zmíněny spiroimidazolidinové deriváty io předloženého vynálezu, které se vyznačují svým výhodným profilem vlastností.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je spiroimidazolidinový derivát obecného vzorce I

kde

R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována methylendioxylovou skupinou nebo ethylendioxylovou skupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma (C]-C₄)-alkoxylovými skupinami, nebo (C|-C₄)-alkylová skupina,

X je skupina -CH₂-CH₂- nebo skupina -CH₂--CH₂-CH₂- kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina-CO-R³, skupina-CO-H, skupina-CH2-O-R⁴, skupina-Clf-O-CO-R⁴, skupinaClf-O-CO-O-R⁵, nebo 5-tetrazolylová skupina;

R³ je hydroxylová skupina, (Ci-C]0)-alkoxylová skupina, feny l-(C|-C8)-alkoxy lová skupina, fenyloxylová skupina, (Ci-Csj-alkvIkarbonyloxyHCj-Cj alkoxy lová skupina, fenylkarbonyloxy-ÍCi-Obj-alkoxylová skupina, fenyl-(C]-Cfi)-alkylkarbonyloxy-(C|-C6)-alkoxylová skupina, (Ci-Cgj-alkoxykarbonyloxy-íCi-Cftj-alkoxylová skupina, feny loxykarbony loxy40 (C,-C6)-^alkoxylová skupina, fe ny l-(C |A(1)-alkoxy kar bony loxy4C]-C₆)-alkoxy lová skupina, aminová skupina, mono-(((C|-Cio)-alkyÍ)-aminová skupina, di-((C [-C_]0)—alkyl)— aminová skupina, nebo

R⁴R⁴N-CO-(Ci-C₆)-alkoxylová skupina, ve které substituenty R⁴ jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo rozdílné;

R⁴ je atom vodíku, (C_rCj,j)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo fenyl-(Ci~C₈)-alkylová skupina;

-4tZ JV140/ Bt>

R⁵ má jeden z významů, definovaných pro R⁴, s výjimkou atomu vodíku;

přičemž fenylová skupina přítomná v R³, R⁴, R⁵ je nesubstituovaná fenylová skupina nebo 5 fenylová skupina, která je substituována jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty zrady obsahující (Ci-C₄)_alkylovou skupinu, (Ci-C₄)-alkoxylovou skupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, atom halogenu, trifluormethy lovou skupinu a trifluormethoxy lovou skupinu;

io ve všech jeho stereoizomemích formách a jeho směsích ve všech poměrech a jeho fyziologicky přijatelné soli.

Výhodným derivátem podle vynálezu je výše definovaný spiroimidazolidinový derivát vzorce I, ve kterém W je isopropylová skupina a V je atom vodíku, ve všech jeho stereoizomemích for15 mach a jeho směsích ve všech poměrech a jeho fyziologicky přijatelné soli.

Výhodným derivátem podle vynálezu je rovněž výše definovaný spiroimidazolidinový derivát vzorce I, ve kterém E je skupina-CO-R³ nebo skupina -CH2_OH a R³ je hydroxylová skupina, (C|-C6)-alkyloxylová skupina nebo aminová skupina, ve všech jeho stereoizomemích formách a jeho směsích ve všech poměrech a jeho fyziologicky přijatelné soli.

Výhodným derivátem podle vynálezu je rovněž výše definovaný spiroimidazolidinový derivát vzorce I, ve kterém

R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována methylendioxy lovou skupinou nebo ethylendioxylovou skupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma methoxylovými skupinami, nebo (C|-C₄)-alkýlová skupina;

X je skupina -43H₂~CH₂- nebo skupina -CH2-CH2-CH2-, kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -CO-H, skupina -CO-O-(C]-C4)-alkyl, skupina -CO-NH?, nebo skupina -CH?-OH;

ve všech jeho stereoizomemích formách a jeho směsích ve všech poměrech a jeho fyziologicky přijatelné soli.

Výhodným derivátem podle vynálezu je rovněž výše definovaný spiridoimidazolidinový derivát 45 vzorce Ϊ, kterým je kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4“(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2-(2-methylpropyl)acetylamino)“3~fenylpropíonová, kyselina 3-(2(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-f^,enylureido)benzyl)-2,5-dioxotmidazolidin-l-yl)2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina 3 (2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-ťenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin—l—yl)— 2-(2-methylpropyl)acetylamÍno)-3-{2-methylpropyl)propionová,

-5CZ 301467 B6 kyselina 3-(244,4-pentamethylen-3-(4-(2-methylfenyl)ureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoimidazo1 idinl -yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)“3-fenylpropÍonová, kyselina 3-(2-(4,4--pentarnethylen-3---(4-(3-(2-inethylfenyl)iireido)beri7yl)-2,5 dioxoímidazo5 lidin-l-yl)-2’-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzYl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2-methytpropyl)propionová, io 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-d ioxoimidazolidin-l-y 1)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionamid,

3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-d ioxoimidazolid i n-l-y 1)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionamid, kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2~{4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-d ioxoimidazolidin-l-y I)20 2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3“(2-methy Ifeny l)ureido)benzy l)-2,5-dioxoim ídazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propÍonová, kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3~{4-í3-(2-methy]fenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazcF lidin-1-yl )-2-( 2-methylpropyl)acety lam ino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová,

3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin~lyl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionamid, kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5dioxoimidazolidin-!-yl)-2-(2fnethylpropyl)acety lamino )-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol35 idin-l-yl)-2-cykIopropylmethylacetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová, nebo

Ι/,νηϋκ,Γ. i ZA ÍA /1________4-1,.,1— τ ía za za__4.L..1X·----n----:j_\i-----i\ a c j:----:j 1 iÓjvihiu j \ 1,-1 lvu “y Z. — 111V U (J 11VI l}¹1) U1 VIUU/Ul.I lí,y tf—Z., j—U1UAU11111 uazu i idin-l-yl)-2-(2-cyklopropylmethylacetylamino)“3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, ve všech jeho stereoizomemích formách ajeho směsích ve všech poměrech ajeho fyziologicky přijatelné soli.

Výhodným derivátem podle vynálezu je rovněž výše definovaný spiridoimidazolidinový derivát vzorce I, kterým je kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methyÍpropyl)acetylamino)-3-“fenylpropionová, kyselina (R>-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4 í3-fen\liircido)benzyl)-2.5 dioxoimídazo50 Íidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionová,

-6CZ 301467 B6 kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2~methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol idin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamíno)-3-feny Ipropionová, kyselina (R>34(S)-2-{4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyÍ)ureido)benzyl)-2,5-dioxo5 imidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina (R)-3-((S)-244,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionová, io (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-{3-fenylureido)benzyl)_2,5-dioxoimidazolÍdÍn-l-yl)2-(2-rnethylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionamid, (S>^3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-<3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-l^yl)2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionamid, kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-feny]ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino}-3-{2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxQÍmidazo20 [ idin-l-yl)-2-<2-methylpropyt)acety'lamino)-3{3₁4dimethoxy feny l)propionová, kyselina (S)-3-{(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2~methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoímidazolidin-I-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina (S)-3-{(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3^(2-niethylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoirnidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová, (R)-34(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4“(3-<2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l~yl)-2-{2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionamid, kyselina (S)-34(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(443-(2-methylfényl)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina (SKM(S)-244,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfěnyl)ureido)benzyl)-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamÍno)-3-(3,4-<limethoxyfenyI)propionová, nebo kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-diox0imidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-{2,4-dimethoxyfenyl)propionová, a jeho fyziologicky přijatelné soli.

Výhodným derivátem podle vynálezu je rovněž výše definovaný spiridoimidazolidinový derivát vzorce I, kterým je tromethaminová sůl kyseliny (SH-<(S)-2-(4.4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methyifenyl)ureído)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazoÍÍdin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-3-fenyl· propionové, tromethaminová sůl kyseliny (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen~3-(4-(3-(2-methy lfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolÍdin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)~3-methylpropionové,

-7CZ 301467 B6 tromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dÍoxoimidazoliďm-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamÍno)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové, sodná sůl kyseliny ($)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)2.5- dioxoimidazolidin-l-yl)-2-42-methylpropyl)acetylamíno)-3-42,4-diniethoxy fenyl)propionové, iromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S}-2-(4,4~pentamethylen-3-(4-(3-42-methylfenyl)10 ureido)benzyl)-2,5-dioxoímidazolidin-l -yl)-2-(2-methylpropyl)acetyIamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové, sodná sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-{4~(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)2.5- dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)15 propionové, tromethaminová sůi kyseliny (S )-3-((5 )-2-( 4,4-pentamethylen-3-(4-( 3-(2-methy Ifeny 1)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-t-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3(3,4-dimethoxyfenyl)propionové, nebo sodná sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen~3-(4-{3-(2-niethylfenyl)ureido)benzyl)2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-(2,4_dimethoxyfenyl)propionové.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaného spiroimidazolidinového derivátu vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že sloučenina vzorce II se podrobí kondenzační reakci se sloučeninou vzorce III

í III)

3o kde ve vzorcích II a lil skupiny E, V, W, X, R¹ a R² mají výše uvedené významy, nebo funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě a kde G je hydroxy karbony lová skupina, (C,-C₆)alkoxykarbonylová skupina nebo aktivovaný derivát karboxyiové skupiny.

Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný spiroimidazolidinový derivát vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jeden nebo více výše definovaných spiroimidazolidinových derivátů vzorce 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného spiroimidazolidinového derivátu vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu protizánětlivého léčiva.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného spiroimidazolidinového derivátu vzor45 ce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro terapii nebo profylaxi artriti-8CZ JU140Z BO dy, revmatoidní artritidy, polyartritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémického lupus erythematosus, roztroušené sklerózy nebo zánětlivých poruch centrálního nervového systému.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného spiroímidazolidinového derivátu vzor5 ce 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro terapii nebo profylaxi astmatu nebo alergií.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného spiroímidazolidinového derivátu vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu protizánětlivého léčiva pro terapii nebo io profylaxi kardiovaskulárních poruch, arteriosklerózy, restenóz, diabetů, poškození transplantovaných orgánů, poruch imunity, poruch autoimunity, růstu nádorů nebo jejích metastáz nebo malárie.

Předmětem vynálezu je konečně použití výše definovaného spiroímidazolidinového derivátu vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu inhibitoru adheze a/nebo migrace leukocytú nebo inhibitoru receptoru VLA^L

Jestliže se ve sloučenině vzorce I vyskytne nějaká skupina více než jednou, například jestliže R² je fenylová skupina a další fenylová skupina se nachází v substituentu E, pak tyto skupiny jsou ve všech případech na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo rozdílné.

Alkylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. To platí i pro případy, kdy nesou substituenty nebojsou samy substituenty v jiných skupinách, například v alkoxy lových skupinách, v alkoxykarbonylových skupinách nebo arylalkylových skupinách. Příkladem vhodných alky lových skupin jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, nnonylová skupina, n-decylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, isohexylová skupina, 3-methylpentylová skupina, neopentylová skupina, neohexylová skupina, 2,3,5-trimethylhexylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nebo terc-pentylová skupina.

Preferované alkylové skupiny jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, tercbutylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, n-hexylová skupina a isohexylová skupina. Substituované alkylové skupiny mohou být substituovány v jakýchkoliv požadovaných polohách.

Jestliže dvojvazný zbytek X ve vzorci I je dvojvazný 1,2-ethyIenový zbytek -CH2-CH2-, tj. jestliže X spolu se dvěma skupinami CH₂, ke kterým je X vázán, tvoří tetramethy lenový zby40 tek, pak sloučeniny vzorce I obsahují spiranově připojený cykiopentanový kruh a představují sloučeniny vzorce Ia, které je možno označit jako 4,4-tetramethylenimidazolidinové deriváty.

Jestliže ve sloučeninách vzorce Ia jedna ze skupin CH₂ v cyklopentanovém kruhu je nahrazena skupinou C=O, t.j. jestliže zbytek X ve vzorci I obsahuje skupinu -CH₂-CO- nebo skupinu

-CO-CH2-, jedná se o sloučeniny vzorce lb.

-9CZ 301467 B6

db)

Ve sloučeninách vzorce lb zbytek X spolu se dvěma skupinami CH₂ ve vzorci I, ke kterým je vázán, tvoří 2-oxotetramethylenový zbytek -CHHJOCHr-CH^. Sloučeniny vzorce ib je možno označit jako 4,4-(2--oxotetramethylen)Ímidazolidinové deriváty.

Jestliže dvojvazný zbytek X ve vzorci I je dvojvazný 1,3-propy lenový zbytek -CH2~CH₂-CH₂-, tj. jestliže X spolu se dvěma skupinami CH₂, ke kterým je vázán, tvoří pentamethylenový zbytek, sloučeniny vzorce I obsahují spiranově připojený cyklohexanový kruh, ajsou to tudíž sloučeniny vzorce lc, které je možno označit jako 4,4-pentamethylenimidazolidinové deriváty.

Jestliže ve sloučeninách vzorce lc se jedna ze skupin CH₂ v cyklohexanovém kruhu nahradí skupinou C=O, tj. jestliže X je jednou ze skupin -CO-CH2-CH2-, -CHi-CO-CFl·- nebo -CH?-CH?-CO-, vznikají sloučeniny vzorce Id nebo le.

Ve sloučeninách vzorce Id a le zbytek X spolu se dvěma skupinami CH₂ ve vzorci I, ke kterým je X vázán, tvoří 2-oxopentamethylenový zbytek -CH₂-CO-CH₂-CH₂-CH₂- nebo 3-oxopentamethylenový zbytek -CH₂-CH2-CO-CH₂-CH ₂- Sloučeniny vzorce ld a le je možno označit jako 4,4-(2-oxopentamethylen)imidazolidinové deriváty respektive 4,4-(3-oxopentamethylen)20 imidazolidinové deriváty. Jestliže se ve zbytku CH₂-CH₂-CH2 , reprezentujícím X, nahradí skupina CH₂ skupinou karbonylovou, nahradí se přednostně střední skupina CH₂, tj. jedná se přednostně o sloučeniny vzorce le.

Fenylové skupiny mohou být nesubstituované, monosubstituované nebo polysubstituované, 25 například mohou být monosubstituované, disubstituované, trisubstituované, tetrasubstituované nebo pentasubstituované stejnými nebo rozdílnými substituenty. Jestliže fenylová skupina je

- 10CZ 301467 B6 substituována, s výhodou má jeden nebo dva stejné nebo rozdílné substituenty. Totéž platí například pro substituované fenylové skupiny ve skupinách jako je fenylaíkylová skupina, fenylkarbonylová skupina atd. Fenylalkylové skupiny jsou například benzylová skupina, 1-fenylethylová skupina nebo 2-feny lethy lová skupina, zvláště benzylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být také substituovány.

V monosubstituovaných fenylových skupinách může být substituent v poloze 2, v poloze 3 nebo v poloze 4. V disubstituováných fenylových skupinách mohou být substituenty v poloze 2,3, v poloze 2,4, v poloze 2,5, v poloze 2,6, v poloze 3,4 nebo v poloze 3,5. V trisubstituovaných io fenylových skupinách mohou být substituenty v poloze 2,3,4, v poloze 2,3,5, v poloze 2,4,5 v poloze 2,4,6, v poloze 2,3,6 nebo v poloze 3,4,5. Jestliže fenylová skupina je substituována substituenty zrady obsahující methy lendioxyskupinu (-Q-CFT-O) a ethylendioxyskupinu (-O-CíFCH2-O-), pak s výhodou nese pouze jednu z těchto skupin (a popřípadě další substituenty).

Příklady substituovaných fenylových skupin, které například mohou být R², jsou 2-methylfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 2,3-dimethylfenylová skupina, 2,4-d imethy 1 fenylová skupina, 2,5-dimethylfenylová skupina, 2,6-d imethy I feny lová skupina, 3,4-dimethylfenylová skupina, 3,5-dímethylfenylová skupina, 2,4,5-trimethylfenylová skupina, 2,4,6-trimethylfenylová skupina, 3,4,5—tri methyl feny lová skupina, 2-(n-butyl)fenylová skupina, 3-(n-butyl)fenylová skupina, 4-(n-butyl)fenylová skupina, 2-isobutylfenylová skupina, 3-isobutylfenylová skupina, 4-isobutyl feny lová skupina, 3-terc-butylfenylová skupina, 4-tercbutylfenylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2,3-dimethoxyfenylová skupina, 2,4-dimethoxyfenylová skupina, 2.5-dimethoxyfenylová skupina, 2,6-dimethoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina,

3,5-dimethoxyfenylová skupina, 2,4,5-trimethoxyfenylová skupina, 2,4,6—tri methoxy feny lová skupina, 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, 2-(n-butoxy)fenylová skupina, 3-(n-butoxy)fenylová skupina, 4-{n-butoxy)fenylová skupina, 2~isobutoxyfenylová skupina, 3-isobutoxy feny lová skupina, 4-isobutoxyfenylová skupina, 2-terc-butoxyfenylová skupina, 3-terc-butoxy feny lová skupina, 4-terc- butoxyťenylová skupina, 2,3-methylendioxyfenylová skupina, 3,4-methylendi30 oxyfenylová skupina, 2,3-ethylendioxyfenylová skupina, 3,4-ethylendioxyfenylová skupina, 2fluorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2,3-difluorfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2,5-d i fl uorfeny lová skupina, 2,6-d i fl uorfeny lová skupina,

3.4- difluorfenylová skupina, 3,5-difluorfenylová skupina, 2,4,5-trifluorfenylová skupina, 2,4,6trifluorfenylová skupina, 3,4,5-trifluorfenylová skupina, 2,3,5,6-tetrafluorfenylová skupina,

2,3,4,5,6-pentafluorfenylová skupina, 2-chlorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 4chlorfenylová skupina, 2,3-d ich lorfeny lová skupina, 2,4-dichlorfenylová skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 3,4-dichlorfenylová skupina, 3,5-dichlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina, 4-bromfěnylová skupina, 3-jodfenylová skupina, 4-jodfenylová skupina, 2-trifluormethylfenylová skupina, 3-trifluormethyl40 fenylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina, 3,4~bis(trifluormethyl)fenylová skupina,

3.5- bis(trifluormethyl)fenylová skupina, 2-trifluormethoxyfenylová skupina, 3-trifluormethoxyfenylová skupina, 4-trifluormethoxyfenylová skupina, atd. Substituované fenylové skupiny mohou však obsahovat i rozdílné substituenty v jakékoliv požadované kombinaci, jako například 3-methoxy-4-methyl feny lová skupina, 4-fluor-3_methoxyfenylová skupina, 3-fluor-445 methoxyfenylová skupina, 3,5-difluor-4-methoxyfenylová skupina, 3-fluor-4,5-methylendioxyfenylová skupina, 3-fluor-4,5-ethylendioxyfenylová skupina, 2-chlor-3-methylfenylová skupina, 3-chlor-4-methylfenylová skupina, 3-chlor-4-fl uorfeny lová skupina atd.

Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičemž prefe50 rován je atom fluoru nebo atom chloru.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I jsou zejména netoxické nebo farmaceuticky použitelné soli. Soli tohoto typu sloučenin vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, reprezentující skupinu E, jsou například soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako například sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, nebo

- 11 CZ 301467 B6 amonné soli jako například soli s fyziologicky přijatelnými kvartémími amoniovými ionty a adiČní soli kyselin s amoniakem a fyziologicky přijatelnými organickými aminy jako je například methylamin, ethylamín, triethylamin, 2-hydroxyethylamin, tris(2-hydroxyethyl)amin, α,α,αtris(hydroxymethyl)methylamÍn (tromethamin), nebo s aminokyselinami, zvláště bazickými aminokyselinami. Soli kyselé sloučeniny vzorce I a organického aminu mohou obsahovat uvedené dvě složky v poměru 1:1 (nebo přibližně 1:1) nebo vjiném poměru, například v poměru přibližně 1:0,5 až přibližně 1:4 (1 molekula sloučeniny vzorce l k 0.5 až 4 molekulám aminu), zvláště v poměru přibližně 1:0,5 až přibližně 1:2 (1 molekula sloučeniny vzorce I k 0,5 až 2 molekulám aminu).

io

Sloučeniny vzorce I, které obsahují bazické skupiny, například aminovou skupinu, v alkoholické složce kar boxy lato vé esterové skupiny, tvoří soli s anorganickými kyselinami jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, i s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyse15 lina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Sloučeniny, obsahující současně kyselé skupiny i bazické skupiny mohou také existovat ve formě vnitřních solí nebo betainů nebo zwitteriontů, které jsou rovněž zahrnuty v předloženém vynálezu.

Ze sloučenin vzorce I je možno získat soli pomocí běžných postupů, které jsou odborníku známy, například smísením s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo ředidle, nebo také z jiných solí výměnou an iontu nebo kationtu.

Sloučeniny vzorce 1 mohou existovat ve stereoizomemích formách. Všechna přítomná asymet25 rická centra ve sloučeninách vzorce I mohou mít nezávisle na sobě konfiguraci S nebo konfiguraci R, nebo mohou existovat jako R/S směs. Tak například asymetrický atom, ke kterému je vázán substituent R², může mít konfiguraci R nebo konfiguraci S, nebo sloučenina vzorce 1 může existovat, co se týče tohoto uhlíkového atomu, jako směs R/S. Podobně asymetrický atom uhlíku, ke kterému je vázána skupina -CHj-W (což je isobutylová (= 2-methylpropylová) nebo cyklo30 propy(methylová skupina), a imidazolidinový kruh, může mít konfiguraci R nebo S, nebo sloučenina vzorce l může vzhledem k tomuto atomu uhlíku existovat jako směs R/S. Všechny ostatní asymetrické atomy uhlíku mohou mít také konfiguraci R nebo konfiguraci S, nebo sloučenina vzorce I může vzhledem ke každému z těchto atomů uhlíku existovat jako směs R/S.

Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery sloučenin vzorce I, například čisté nebo převážně čisté enantiomery a čisté nebo převážně Čisté diastereoizomery a směsi dvou nebo více stereo izcmcrmch forem, napři klad smesí cnantionicru a/nebo uíaštereoizoinčíu, ve všcuíi poměrech. Enantiomery jsou tedy předmětem vynálezu v enantiomemě čisté formě, jako levotočivé i jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů i ve formě směsí obou enantiomerů ve všech poměrech. Podobně jsou předmětem vynálezu diastereoizomery v diastereoizomemě čisté formě i ve formě jejich směsí ve všech poměrech. Příklady individuálních stereoizomerů, které jsou předmětem vynálezu, jsou sloučeniny vzorce If, Ig, Ih a li.

- n _

CZ 3V140/ ΒΟ

(If) (Iq) (Ih)

Pokud je to žádoucí, mohou se individuální stereoizomery připravit syntézou, vycházející ze stereochemicky jednotných výchozích sloučenin, nebo stereoselektivní syntézou, nebo dělením směsi stereoizomerů s použitím obvyklých metod, například chromatografií nebo krystalizaci, v případě enantiomerů například chromatografií na chírálních fázích. Před dělením stereoizomerů je případně možno provést derivatizaci. Dělení směsi stereoizomerů je možno provádět ve stadiu sloučenin vzorce I nebo ve stadiu výchozích sloučenin, nebo ve stadiu meziproduktu během syntézy.

to

Sloučeniny vzorce 1 podle vynálezu mohou obsahovat pohyblivé atomy vodíku, to znamená, že mohou existovat v různých tautomemích formách. Všechny tautomery sloučenin vzorce I jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu. Předložený vynález rovněž zahrnuje solváty a adiční sloučeniny nebo adukty sloučenin vzorce I, například adukty s vodou, tj. hydráty, nebo adukty s alkoholy nebo aminy. Vynález dále zahrnuje deriváty sloučenin vzorce 1, například estery, amidy, profarmaka a jiné fyziologicky přijatelné deriváty, a rovněž aktivní metabolity sloučenin vzorce I. Vynález se zvláště týká také profarmak sloučenin vzorce I, které mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I za fyziologických podmínek. Vhodná profarmaka sloučenin vzorce I, tj. chemicky modifikované deriváty sloučenin vzorce I, mající cíleně zlepšené vlastnosti, jsou odborníkům v oboru známa. Bližší údaje, týkající se profarmak, jsou uvedeny v literatuře (například Fleisher a spol., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443). Možná profarmaka sloučenin vzorce I jsou zvláště esterová profarmaka, amidová profarmaka, aldehydová profarmaka a alkoholová profarmaka karboxylových skupin. Jako příklad esterových profar25 mak a amidových profarmak je možno uvést (C [-C₄)-alkylestery, jako jsou methylestery, ethylestery, isopropylestery, isobutylestery, substituované alkylestery jako jsou hydroxyal kyl estery,

- u CZ 301467 B6 acyloxyalkylestery, aminoalkylestery, acylaminoalkylestery, dialkylaminoalkyJestery, nesubstituované amidy nebo N-(C]-C₄)-alkylamidy jako jsou methylamidy nebo ethylamidy.

Co se týče strukturních prvků V a W, předložený vynález zahrnuje čtyři varianty, z nichž každá s je vyslovené předmětem předloženého vynálezu. V jedné z těchto variant substituent W ve vzorci I je isopropylová skupina, t.j. skupina -CH(CHi)₂, přičemž současně V je atom vodíku. Tato varianta tedy zahrnuje sloučeniny vzorce Ik

kde io

R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je fenylová skupina nebo (Ci-C₄/alkyIová skupina;

X je skupina -ClE-CLl·- nebo skupina -CH2-CH2-CH7-, kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C-O;

E je skupina -CO-R³, skupina -CO-H, skupina -CH2-O-R⁴, skupina -CH2-O-CO-R⁴, skupina-CH₂-O“CO-O-R⁵, nebo 5-tetrazolylová skupina;

R³ je hydroxylová skupina, (Ci-C_](})-alkoxy!ová skupina, fenyl-(C|-C₈)-alkoxylová skupina, fenyloxylová skupina, (C]-C₈)-alkylkarbonyloxy-(Ci-6)-alkoxylová skupina, fenylkarbonyloxy-(C i-₆)-alkoxylová skupina, fenyl-(C i-₆)-alkoxykarbonyloxy-(C i-₆)-alkoxylová skupina, ťenyloxykarbonyloxy-(Ci-6/alkoxylová skupina, fenyl(C)-₆)-alkoxykarbonyl25 oxy-(Ci-₆)-alkoxylová skupina, aminová skupina, mono-((C|-C]o)_alkyl)-aminová skupina, di-((Ci-Cio)-alkyt)-amÍnová skupina, nebo

R⁴R⁴N-CO-(Ci“C₆)-alkoxylová skupina, ve které substituenty R⁴ jsou na sobě nezávislé a mohou být steiné nebo rozdílné:

R⁴ je atom vodíku, (Cj-Cio/alkylová skupina, fenylová skupina nebo fenyl-(Ci-C₈)-alkylová skupina;

R⁵ má jeden z významů, definovaných pro R⁴, s výjimkou atomu vodíku;

přičemž fenylová skupina znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je substituována jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty z řady obsahující (C|-C7/alkylovou skupinu, (C|-C₄)-alkoxylovou skupinu, methy lendioxyskupinu, ethylendioxvskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxylovou skupinu;

ve všech jejich stereoizomerních formách ajejich směsích ve všech poměrech, ajejich fyziologicky přijatelné soli.

Druhá z těchto čtyř variant se týká sloučenin vzorce I, ve kterých W je cyklopropylová skupina, tj. skupina

- 14CZ 301467 B6

H_XCK

CH, a současně V je atom vodíku. Třetí varianta se týká sloučenin vzorce I, ve kterých W je isopropy lová skupina a současně V je methoxy lová skupina, t.j. skupina -OCH3. Čtvrtá varianta se týká sloučenin vzorce I ve kterých W je cyklopropylová skupina a současně V je methoxy lová skupina. Podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny druhé, třetí a čtvrté varianty, popsané výše, tj. sloučeniny vzorce I, ve kterých V je atom vodíku nebo methoxylová skupina a W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina, ale ve kterých současné V není atom vodíku a současně W není isopropylová skupina. Rovněž tyto sloučeniny druhé, třetí a čtvrté varianty vynálezu jsou předmětem vynálezu ve všech svých stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech a ve formě svých fyziologicky přijatelných solí.

Preferované významy individuálních strukturních prvků ve vzorci I, které mohou být navzájem nezávislé, jsou následující:

E je s výhodou skupina -CO-R³, skupina -<O-H, skupina -<H2-O-R⁴, skupina -CH-O-COR⁴ nebo skupina -CH2 O-C0-0-R⁵; zvláště skupina -CO-R³, skupina -CQ-H, skupina -CH2OR⁴ nebo skupina -CHr-O-CO-R⁴, obzvláště skupina -CO-R³, skupina -CH2-O-R⁴ nebo skupina -CH2-O-CO-R⁴, ještě výhodněji skupina -CO-R³ nebo skupina -CH3-O-R⁴, nej výhodněji skupina -CO-R³. Preferovanou skupinou -CHr-O-R⁴, representující substituent E, je hydroxymethylová skupina -CTT-OH. Zvláště preferované významy pro E jsou -CO-O-(C|C₄)-alkylová skupina, skupina -CO-OH, skupina -CO-NH₂ a skupina -CH₂-OH, zvláště skupina -Κ0-ΌΗ, skupina -CO-NH₂ a skupina-CH₂-OH, obzvláště skupina -CO-OH.

X je s výhodou skupina -CH₂-CH₂- nebo skupina -CH₂-CH₂-CH₂-, zvláště skupina -CH₂25 CH₂-CH₂- kde žádná ze skupin CH₂ není nahrazena karbonylovou skupinou.

R² je s výhodou nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována methylendioxyskupinou nebo ethylendíoxyskupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma (C|-C₄)-alkoxy lovými skupinami, zvláště methoxylovými skupinami, nebo (C|-C₄)-aIkylová skupina, kde (Ci-C₄)-alkylová skupina je s výhodou methylová, ethylová nebo isobutylová skupina, zvláště methylová nebo ethylová skupina, a obzvláště methylová skupina. Zvláště výhodné je, když R² je nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována methylendioxyskupinou nebo ethylendíoxyskupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma methoxylovými skupinami, nebo methylová skupina. Obzvláš35 tě výhodné je, když R² je nesubstituovaná fenylová skupina, 3,4-methy lend i oxyfeny lová skupina, 3,4-ethylendioxyfenylová skupina, 2-methoxy feny lová skupina, 3-methoxy feny lová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2,3-dimethoxyfenylová skupina, 2,4-dimethoxyfenylová skupina, 2,5-dimethoxyfenylová skupina, 2,6-dimethoxyfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 3,5-dimethoxyfenylová skupina nebo methylová skupina.

R³ je svýhodou hydroxylová skupina, (C|-C_Ď)-alkoxylová skupina nebo aminová skupina (-NH₂), zvláště hydroxylová skupina, (Ci-C₄)-alkoxylová skupina nebo aminová skupina, obzvláště hydroxylová nebo aminová skupina, a nejlépe hydroxylová skupina.

R⁴ je s výhodou atom vodíku nebo (Ci-C₆)-alkylová skupina, zvláště atom vodíku nebo (C ,C₄)-alkylová skupina.

R⁵ je s výhodou (Cj-C,,)-alkýlová skupina, zvláště (C)-C₄)-alkylová skupina.

Preferované sloučeniny vzorce I jsou takové, které mají jednotnou konfiguraci na jednom nebo více chirálních centrech, například na atomu uhlíku, nesoucím substituent R², a/nebo na atomu

- 15CZ 301467 B6 uhlíku, nesoucím skupinu -CH₂-W. Znamená to, že jsou preferovány sloučeniny, které existují v homogenní nebo téměř homogenní konfiguraci na jednom nebo více chirálních centrech, buďto v konfiguraci R nebo v konfiguraci S, ale nikoliv jako směs R/S. Jak již bylo vysvětleno, jednotlivá chirální centra v těchto sloučeninách vzorce l však mohou nezávisle na sobě mít konfiguraci

R nebo konfiguraci S a mohou mít stejnou nebo různou konfiguraci. Zvláště preferovanými sloučeninami vzorce I jsou takové, ve kterých atom uhlíku, nesoucí skupinu -CH₂-W má konfiguraci S, tj. v konfiguraci, která je pro toto stereocentrum znázorněna ve vzorcích If a Ig. Zvláště preferované sloučeniny vzorce I jsou rovněž takové, ve kterých atom uhlíku, nesoucí skupinu R², má konfiguraci znázorněnou ve vzorcích If a Ih. Jestliže R² je fenylová skupina nebo substituo10 vana fenylová skupina, pak v těchto zvláště preferovaných sloučeninách atom uhiíku, nesoucí skupinu R², má konfiguraci S; když R² je například methylová, ethylová nebo isobutylová skupina, pak má tento atom konfiguraci R. Zvláště preferované sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých výšeuvedená dvě stereocentra mají konfigurací znázorněnou ve vzorci If.

Preferovány jsou takové sloučeniny vzorce 1, ve kterých jeden nebo více substituentů má preferovaný význam nebo specifický význam z uvedených významů, přičemž všechny kombinace preferovaných významů těchto substituentů jsou předmětem předloženého vynálezu.

Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých

R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována methylendioxyskupinou nebo ethylendioxyskupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma (C]-C₄)-alkoxylovými skupinami, nebo (Ci~C₄)-alkylová skupina;

X je skupina -CH₂-CH₂- nebo skupina -CHr-CHr-CEL·-, kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

3o W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -CO-R³, skupina -CO-H, skupina -CH2-O-R⁴, skupina -CH2-O-CO-R⁴ nebo 35 skupina-CHH2M2O-O-R⁵;

D’ ίώ „t____tr r \ „n______i„..x „i____r_____i tr

i. jv ujuivAjiiuiiu jMjjjina, ν,ιυ/^-aiKUAyιυνα sMipum, icnyi—

-Cg)—ďlkúxyluvá skupina, fenyloxylová skupina, (C, -C₈Hilkylkarbonyloxy4Ci-_ft)-alkoxylová skupina, fenylkarbonyloxy-{C|-₆)-alkoxylová skupina, fenyl-(C]-6)-alkoxykarbony!oxy-(C]-6)-alkoxylová skupina, fenyloxykarbonyloxy-(C]-6)-alkoxylová skupina, fenyHCi-₆)-alkoxykarbonyloxy-(Ct-₆)alkoxylová skupina, aminová skupina, mono-((C|-Cio)-aIkyl)-aminová skupina, di-((C|-C]₀)alkylj-aminová skupina, nebo R⁴R⁴N-CO-{C]-Có)-aIkoxylová skupina, ve které substituenty R⁴jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo rozdílné;

R⁴ je atom vodíku, (Ci-C_to)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo fenyl-fCi-Cgj-alkylová skupina;

R⁵ má jeden z významů, definovaných pro R⁴, s výjimkou atomu vodíku;

přičemž fenylová skupina, obsažená v substituentu E, znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je substituována jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty zrady obsahující (C|-C₄)-alkylovou skupinu, (C]-C₄)-alkoxylovou skupinu, methytendíoxyskupinu, ethylendioxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxylovou skupinu;

-16CZ 301467 Bb ve všech jejich stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech, ajejich fyziologicky přijatelné soli,

Zvláště preferované sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována methylenio dioxyskupinou nebo ethylendioxyskupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma methoxy lovými skupinami, nebo (C]-C₄)-alkylová skupina;

X je skupina -CHr-CH?- nebo skupina -CfE-d-E-CIb-, kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -CO-H, skupina CO O-(C| C₄)-alkyl, skupina -CO-NH₂ nebo skupina -CHr-OH;

ve všech jejich stereoizomemích formách ajejich směsích ve všech poměrech, ajejich fyziologicky přijatelné soli.

Podskupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny vzorce I, kde

R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je fenylová skupina, která je substituována methy lendioxyskupinou nebo ethylendioxyskupinou, nebo fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma methoxy lovými skupinami;

X je skupina -CH₂-CH₂- nebo skupina -CHj-CtT-CEl·- kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -CO-H, skupina -CO-O-íCj-C^alkyl, skupina -CO-NH₂ nebo skupina -CH₂-OH;

Další podskupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny vzorce 1, kde

R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je nesubstituovaná fenylová skupina;

-17CZ 301467 B6

X je skupina -Ckh-CHi- nebo skupina -CH7-CH2-CH2-, kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -CO-H, skupina -CO-O-(C|-C₄}-alkyl, skupina -CO-NH_? nebo skupina -CH₂-OH;

iO ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Další podskupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny vzorce I, kde R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je (C|-C₄)-alkylová skupina, s výhodou methylová skupina;

X je skupina -CH₂-CH₂- nebo skupina -CH₂-CH₂-CH₂- kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -CO-H, skupina -CO-O4C|-C₄)~alkyl, skupina -CO-NH7 nebo skupina -CH2-OH;

ve všech jejich stereoizomemích formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Pro výše uvedené varianty vynálezu, ve kterých ve sloučeninách vzorce I substituent V je atom vodíku a substituent W je isopropylová skupina, t.j. pro sloučeniny vzorce Ik, jsou dále uvedeny příklady knnkrétnír.h sloučenin, z nichž každá je výslovně předmětem předloženého vynálezu. Ve jménech sloučenin jsou použity následující zkratky:

IBU = 2-methylpropyl = isobutyl = -CH-Clb-ClhClEb:

4PM-3-PUB-DI = 4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoimidazo1idin-lyi;

4PM-3-MPUB-DI = 4,4-pentamethylen-3-(4-(3-<2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxotmidazolidin—lyl;

4TM-3--PLB-DI = 4.4-tetramethylen-3(4-(3fenylurcido)benzyl)--2.5díoxoimidazolidin-l yl;

4TM-3-MPUB-DI - 4,4-tetramethylen-3-(4-(3-(2-methylfeny])ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl;

4OPM-3-PUB-D1 = 4,4-(3-oxopentamethylen)-3-{4-(3-fenylureido)benzyl}-2,5-dioxoimid55 azolidin-1-yl;

- 184OPM-3-MPUB-DI = 4,443^oxopentamethylen)-3444342-methylfenyl)ureido)benzyl>2,5-díoxoímidazolidin-l-yl;

4OTM-3-PUB-DI = 4,4-(2-Oxotetramethylen)-3-(4-(3fenylureido)benzyl)-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl;

4OTM-3-MPU B-DI = 4,4-(2-oxotetramethylen)-3-(4-{3“{2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5dioxoimidazolidin-l-yl.

o

Název jako například 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)“acetylamino)-3-{3,4-dimethoxyfenyOpropionamid tedy znamená sloučeninu 3-(2-<4.4-(3-oxopentamethylen>-344-(3-(2methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dÍoxoimidazolídin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3(3,4-dimethoxyfenyl)propionamid, vyjádřený vzorcem Im.

Předložený vynález se týká například následujících sloučenin:

kyselina 3-(2-(4PM-3-PlJB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2~(IBU)-acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina 34244TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina 3-(2--(4OPM-3-PUB-DI}-2“(IBU)-acetylamino)-3-methyIpropionová, kyselina 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU}-acetylamino)-3-methylpropÍonová, kyselina 3-{2-(40TM-3-PUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methylpropionová_í kyselina 3-(2-(40TM-3_MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-methylpropionová,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)“2-(IBU)-acetylamino}-3-methylpropionamid,

3-<2-(4PM-3-MPlJB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methylpropionamid,

34244TM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-methylpropionamid, jo 3-<2-{4TM-3-MPIJB-DI)-2(IBU)-acetylamino)-3-methylpropionamid₎3-(2-(40PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamÍno)-3-methylpropionamid, 3-(2-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylaminob3-methylpropionamid, 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU}-acetylamino}-3-methylpropionamid, 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI )-2-(1 BU)-acety lam ino)-3-methylpropionamid,

342-(4PM-3-PllB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methylpropanol,

3-(2-(4 PM-3-MPU B-DI}-2H1BU )-acety lam ino)-3~methy lpropano I,

34244TM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-methylpropanol,

34244TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-methylpropanol,

34244OPM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-methylpropanol, 34244OPM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino43-methylpropanol, 34244OTM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-methyIpropanol, 342440TM-3-MPUB“Di)-241Bl^r)-acetylamino)-3-methylpropanol,

- 19CZ 301467 B6 kyselina 3-(2-(4PM~3-PUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-<IBLI)-propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionová, kyselina 34244TM-3-PUB-DI)-241BU)-acetylamino)-341BU)-propionová, kyselina 34244TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-34IBU)-propíonová, kyselina 34244OPM-3-PUB-DI)-24lBU)-acetYlamino)-34lBU)-propionová. kyselina 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DÍ)-2-(IBU Hacetylammo)-3-(lBU)-propionová, kyselina 3-(2-(40^rrM--3-PljB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)~propionová.

kyselina 34244OTM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-34IBU)-propionová, i o

34244 PM-3-PUB-DI)-2-(lBU)-acety lam ino )-3-( IBU}-propionamid, 34244PM-3-MPUB-Dlb241BU)-acetylamino)-34IBU)-propionamid, 34244TM-3-PUB-Dl)-24IBU)-acetylamino)-34IBU)-propionamid, 34244TM-3-MPUB-Dl)-241BU)-acetylamino)-34IBU)-propionamid,

3 (2 (4OPM-3-PlJR-DJ424‘BUAacetylammo)-34lBIJ)-piOpÍuiiďniid,

342440PM-3-MPUB-Dl)-24lBU)-acetylamino)-34IBU)~propionamid, 34244OTM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-34lBU)-propionamid, 342440TM-3-MPUB-Dl)-241BU)~acetylamino)-34IBU)-propionamid,

34244PM-3-PUB-Dl)-24IBU)-acetylamino)-341BU)-propanol, 34244PM-3-MPUB-DI)-24IBU>-acetylaminú)-34IBU)-propanol, 34244TM-3-PUB-DI)-24IBUbacetylammo)-34IBU)-propanol, 34244TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-34IBU)-propanol, 34244OPM-3-PUB-Dl)-24IBU)-acetylamino)-34IBll)-propanol,

342440PM-3-MPUB4)I)-24IB(J)-acetylamino}-34IBU)-propanol, 34244OTM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamÍno)-34IBU)-propanol, 342440TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetyl_amino)-34IBU)-propanol, kyselina 34244PM-3 30 kyselina 34244PM-3 kyselina 34244TM-3 kyselina 34244TM-3 kyselina 34244ΠΡΜ kyselina 34244OPM35 kyselina 34244OTM kyselina 34244OTM

PUB-DÍ)-24IBU)-acetylamino)-3-fenylpropionová,

MPUB-DI)-24IBU)~acetylamino)-3-fenylpropionová,

-PUB-DI)-241BLÍ)-acetylamino}-3-fenylpropionová,

-MPUB-Dl)-241BU)-acetylamino)-3-fenylpropionová,

3-PlJB-Pí)-24!BU)-3cety!am!no)-3-feny!prcp!onová,

3-MPUB-DI)-24lBU)-acetylamino)-3-fenylpropionová,

-3-PUB-DI)-241BU)-acetylamino)-3-fenylpropionová,

-3MPUB-DI)-24lBL’)-acetylarnÍnoT3-fěnylpropionová,

34244PM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-fenylpiOpionamid,

34244PM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-fenylpropionamid,

34244TM-3-PUB-DI)~24IBU)-acety lam ino)-3-fenyl propionam id,

34244TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino}-3-fenylpropionamid, 34244OPM-3-PUB-DI)-24lBU)-acetylamino)-3-fěnyl propionam id, 34244OPM-3-M PU B-DI)-24IBU)-_aeety lam i no)-3-fenyl propionam id, 34244OTM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetY lam ino)-3-feny 1 propionam id,

342440TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-fenylpropionamid,

34244PM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-fenylpropanol,

34244PM-3-MPUB-DI)-24IBL!)-acetylammo)-3-fenylpropanol,

34244TM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-fenylpropanol,

-20CZ 3U1467 Bb

3~(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylanriino)-3-fenylpropanol,

3(2-(40PM-3-PUB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino>-3-fenylpropanoL

3-(2-<40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-fenylpropanol,

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylainino)-3-fenylpropanol,

3-(2-(40TM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU}-acetylamino)-3-fenylpropanol, kyselina 3-(2-{4PM-3-PlíB-DI)-2-(IBt))-acetylamino)-3-{2-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propionová_íkyselina 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-niethoxyfenyl)propÍonová, io kyselina 3-(2-(4TM-3-MPU B-DI)-2-(IBU )-acety lamí no)-3-(2-methoxy fenyl )propionová, kyselina 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamÍno)-3-(2-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(40TM-3-PUB-DI>-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4OTM-3-M PU B-DI}-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propionová,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU}-acetylamino}-3-(2-inethoxyfenyl)propÍonamid,

3-(2-<4PM-3-MPUB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyťenyl)propionamid,

3-(2-(4TM-3-PUB-Dl}-2-(IBU)-acetylamÍno}-3-(2-methoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-([BU)-acetylamino)“3-(2-methoxyfenyl)propionamÍd,

3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propionamÍd, 3-(2--(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(40TM-3-PUB-DI)-2(IBU)-acetylainino)-342-methoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylainino)-3-(2-methoxyt'enyl)propionamid.

3-(2H4PM-3-PUB-DI)-2-<IBU)-acetylamÍno)-3-(2-methoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfeny0propano!, 3-<2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetyIainÍno)-3-(2-methoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamÍno)-3-(2-methoxyfenyl)propanol, 3-(2-(40PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyfenyl)propanol,

3-(2-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2“methoxyfenyl)propanol, 3{2-(4OTM-3“PUB-DI)-2-(IBU)-acetylainino)-3-(2-methoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamÍno)-3-(2-methoxyfenyl)propanol, kyselina 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propÍonová, kyselina 342-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4TM-3~-MPU B-D I)-2~(IBU)-acetylam i no)-3-(3-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(40PM-3-PUB“Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-tnethoxyfenyl)propionová, kyselina 342-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2440TM-3-PLfB-DI)-2-(IBU)-acetylamÍno)-3-(3-methoxyfenyl)propionová, kyselina 342440TM-3-MPUB-DI)~2-(lBU)-acetylaniino>-3-(3-methoxyfenyl)propionová,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionaniid,

3-(244PM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)~343-methoxyfenyl)propionamid₁

3-<2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBll)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4TM-3-MPUB-DÍ)-2-(IBLí)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionamid, 3-(2440PM-3-PUB-Dl)-24lBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionamid₁3(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acety!amino)-3'-(3-inethoxyfenyl)propionamid.

-21 CZ 301467 B6

342440TM-3-PUB-DI)-24IBU)-aeetylamino)-343-methoxyfenyl)propionamid,

342440TM-3-MPUB-DI)-241BIJ}-acetylamino)-343-methoxyfenyl)propionamid,

34244PM-3-PUB-DI)-24lBlJ)-acetylamino)-343-methoxyfenyl)propanol,

3-(244PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-343-methoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxytěnyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-MPb'B-DI}“2~(IBLj)-acetyiaminofy3-(3-methoxyfenyÍ)propanoÍ, 3-(2-(4OPM-3-PUB-Dl)-2-{IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propanol, 3-(2-(40PM-3-MPLIB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propanol, io 3-(2-(40TM-3-PUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2methoxyfěnyl)propanol, 342-<4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBLI)-acetylamino)-3-(3-methoxyfěnyl)propanol, kyselina 3-{2-(4PM-3-PUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(4-niethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-Dl)--24lBU>-acetylamino)-3-(4-methoxyťenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4TM-3-PUB-DI) 2 (IBb) acetylamino)--3- (4-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4TM-3-MPUB-Dl)-2-(lBU)™acety lamino )-3-(4-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-<2-(40PM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(40PM-3-MPUB-Dl)-2~(lBl!)-acetylamino)-3-(4~methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-aeety lamino )-3-(4--methoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(40TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionová,

342-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino>-3-(4-methoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4PM-3-MPlJB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4TM-3-PUB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino)~3-(4-methoxyfenyl)propionamid,

3-(2~{4TM-3-MPUB-DI)-’24IBU)-acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(40PM-3-PUB-Dl)-24IBU)-acetylamíno)-3-(4-methoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBlJ)-acetylamino)“3--(4-methoxyfenyl)propionamid, 3-(2440TM-3-PUB-Dl)-2-(IBLÍ)-acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionamid, 342-(40TM-3-MPUB-Dl)-24IBU)-acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamin0)-3“(4-methoxyfenyl)propanol,

3-(244 PM-3-MPUB-DI}-2-(IBU)-acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propanol, 34244TM-3-PUB-DI)-24 IBlJVacety lamino)-344-methnxyfenyl)prnnano!, 34244TM“3-MPLJB-DI)-24IBU)“acetylammo)-344-methoxyfenyl)propanol,

34244OPM-3-PUB-DI)-241BU)-acety lam ino)-344-methoxy feny l)propanol,

342440PM-3-MPUB~Dl)-24IBU)-acetylamitto)-344-methoxyfenyl)propanol, 342440TM-3-PUB-DI)-24IBU)-aeetylamino)-344-methoxyfenyl)propanol, 342440TM~3-MPlJB-DI)-24lBU)-acetylamino)-344-methoxyfenyl)propanol, kyselina 34244PM-3-PUB-DI)-24IBLI)-acetylamino)-342,3-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 34244PM-3-MPbB-DI)-24IBb)-acety lam ino)-342,3-dimethoxy feny l)propionová, kyselina 34244TM-3-PbB-DÍ)-24IBb)-acetylamino)-342,3-dímethoxyfenyl)propionová, kyselina 34244TM-3-MPL'B-Dl}-2-(lBU)-acetylamino)-342,3-dimethoxytěnyl)propionová. kyselina 34244OPM-3-PbB-DI)-24IBb)-acetylamino)-342,3-dimethoxYfenyl)propionová, kyselina 34244OPM-3-MPUB-D 1)-241 BU)-acety lamino)-342,3-d i methoxy fenyl )propionová, kyselina 34244OTM-3-PbB-DIý-24IBb)-acetylamino)-342,3-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 342440TM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-342,3-dimethoxyfeny|)propionová.

- 22 CZ 301407 Bb

3-(2-(4PM-3-PL(B-DI)-2-{íBU)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-{4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propÍonamid,

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-342,3-dimethoxyfenyl)propionamid, 3_(2-(40PM-3-PUB-DÍ)-2-(lBU)-acetylamino )-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino )-3-(2,3-dÍmethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-0BC)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propionamid« 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-{IBU)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propÍonamid, io

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,3-dímethoxyfenyl)propanol,

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)--acetylamino)-3-(2,3-<limethoxyfenyl)propanol,

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)_2-(IBLJ)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propanol,

3-(2-(4TM-3-MPL)B-DI>-2-(lBU)-acetylamino)-342.3-dimethoxyfenyl)propanol,

3-(2~(40PM-3-PUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)_342,3-dimethoxyfenyI)propanol, 3<2-(4OPM-3-MPUB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino)-342,3-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(40TM-3-PUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(40TM-3-MPUB-DI)-2-(lBLt)-acetylamino)-3-(2,3-dimethoxyfenyl)propanol, kyselina 3-(2-(4PM-3-PUB-DI)~2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino>-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-{4TM-3-PLlB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(244TM-3-MPUB-Dl)-2-(lBU>-acet\’lamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová. kyselina 342-{40PM-3-PUB-DI)-2-(ÍBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBLJ)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 342-(40TM-3-PLíB-DI)-2-(ÍBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(244OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBt()-acetyÍamino)-342,4-dimethoxyfenyl)propionová,

3-(2-(4PM-3-PlJB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-{4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamÍno)-3-(2,4-dimethoxyfenyI)propionamid,

3-(244TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,4-<limethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4TM-3-MPL'B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2~(4OPM-3-PLJB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-{2,4-dimethoxyfenyl)propÍonamid, 3-(2-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-aeetylamino>-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionamid. 3-(2-(40TM-3-PUB-DI)--2-(IBU)-acetylamino>-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(40TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-{2,4-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)“3-(2.4-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-PUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3H2,4-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propanol, 3-{2-(4OPM-3--PUB-DÍ)-2-(IBlJ)-acety lamino )-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propanol,

3-(2~(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)^acetylamino)-3-(2,4-diniethoxyfenyl)propanol,

3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(lBU)~acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propanol,

3~-(2-(4OTM-3-MPUB-Dl}-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2i4-dimethoxyfenyl)propanol,

-23CZ 301467 B6 kyselina 34244PM-3-PUB-Dl)-24lB(J)-acetylamtno)-3-{2,5-dimethoxyfenyl)propÍonová, kyselina 3-(2(4PM'-3-MPL'E3-DI)-2-{IBlJ)-acctylaminoP3-(2,5-dimethoxyfenvl)propionová, kyselina 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-{2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(244OPM-3-PUB-Dl )-2-( IBU)-acety lam ino)-3-{2,5-dimethoxy feny l)propionová, kyselina 3-(2-(40PM-3-MPOB-DI)-2-(lBO)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,5-dÍmethoxyfenyl)propionová, io kyselina 3-(2-(4OTM-3-MPU B~DI)-2-(IBU)-acety lamino)-3~{2,5-dimethoxyfeny l)propionová,

3-( 244 PM-3-PUB-DI )-2-( IBU)-acety lam ino)-3-(2,5-dimethoxy feny l)propionamid, 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,5-dÍmethoxyfenyl)propionamid, is 3-(244TM-3-PIJB-DI)-2-(lBIJ}“acety!am!no)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4TM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3“(2,5-dimethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4OPM-3~PUB-DI)-2-(IBU)-acety]amino )-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propÍonamid, 3-(2-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-342,5-dimethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4OTM-3-PUB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2~(40TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino}-3-(2,5-dÍmethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4PM-3-POB~Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propanol,

3-(2-(4 PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acety lam ino}~3”(2,5-dimethoxy feny l)propanol, 3~(2-(4TM-3-PLIB-DI )-2-( lBU)~acety lamino)-3-(2,5-dimethoxy feny l)propanol,

3-(2-(4IM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propanoL 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(40PM-3-MPUB-Dl)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyťenyl)propanol, 3-(2-(4OTM-3-PL’B-DI)-2-(ÍBU)-acetylamino)-3-(2,5-diniethoxyťenyl)propanol, 3-(2-(4OTM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propanol, kyselina 3-(2-(4PM-3PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-{2,6-diinethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-aeetyIamino)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3~(2-(4TM-3-PU B-DI)-2-(IBU>-acety lam ino)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)propionová. kyselina 3~(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acety lam ino)-3-(2,6-dÍmethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI}-2-(lBlI)~acetylamino)-3-(2,6~dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4OPM-3-MPUB-Dl>-24lBlJ)-acetyiamino)-3-(2,6-dimethoxyíěnyl)propionová, kyselina 3-(2-(40TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)propÍonová, kyselina 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)40 propionová,

3-(244PM-3-PUB-DI)-2~(IBU)-acetylamino)_3-(2,6-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-( 4 PM-3-MPUB-DI )-2-( IBU)-acetylamino)-3-(2,6-di methoxy feny l)propionamid, 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamÍno)-3-(2,6-dimethoxyťenyl)propionamid,

3-(2-(4TM-3-MPLjB-D()-2-{ÍBU)-acetyÍamino)-342,6-dimethoxyťenyl)propionamÍd, 3-{2-(40PM-3-PUB-DI)-2-(lBL))-acetylamino)-3-(2,6-dimethoxyfenyÍ)propionamid, 3-(2-(4OPM-3-MPLJB-DI )-2-( IBU)-acety lam ino)-3-(2,6-d imethoxy feny l)propionamid, 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI )-2-( IBU)-acetylamino)-3-(2,6-d imethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(40TM-3-MPUB“DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-{2,6-dimethoxyfenyl)propionamid,

-24CZ JU140/ bt)

34244PM-3-PUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-342,6-dímethoxyfenyI)propanol,

3-(2-(4PM-3-MPlíB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2,6-dimethoxyfenyI)propanoL

3-(244TM-3-PUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(2,6-dimethoxyfenyl)propanol,

34244TM-3-MPL(B-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-{2,6-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4OPM-3AUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)“342,6-dimethoxyfenyl)propanol, 34244OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylarnino}-342,6-dimethoxyfenyl)piOpanol, 3_(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBL()-acetylamino)-3-(2,6-diniethoxyfenyl)propanol, 3-(2440TM-3-MPL'B-DI)-2-(IBU)-acetylaniino)-342,6-dimethoxyťenyl)propanol.

io kyselina 342-(4PM-3-PUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-343A-dimethoxyfeny!)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(3,A-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(244TM-3-PlIB-DI)-2-(ÍBU)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-aeetylamino)-3-(3,4-dÍmethoxyfenyl)propÍonová, kyselina 3-{2-(40PM-3-PUB-DI)-2-(IBLf)-acetyIamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 342-(4OPM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 342-(4OTM-3“PUB-DI)-2-(lBU)-aeetylamino)-~3-(3»4-dimethoxyfeny!)propionová, kyselina 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(iBU)-acetylamino)-343,4-dÍmethoxyfenyl)20 propionová,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI>-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(244PM-3-MPUB-Dl)-2-{IBU)-acetylamíno)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamid.

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU}-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfěnyl)propionamid,

342-(4TM-3-MPÍJB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propionamid, 342440PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-diniethoxyfenyl)propÍonamid, 3-(2440PM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)_343.4-dimethoxyfenyl)propionamid, 34244OTM-3-PUB“DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamÍd, 3(2-(40TM-3-MPlJB-DI)-2-(IBlJ)-acetylamino)-3-(3,4-diínethoxyfěnyl)propionamid,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-diniethoxyfenyl)propanol,

3~{2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU}-acetylamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propanol,

3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanol,

3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)’-^acetyl^am’^no)-3~(3,4-dimethoxyfenyI)propanol,

3-(2-(40PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)“acetylamino)-3-(3_J4-dÍmethoxyfenyl)propanol, 3-{2440PM-3-MPUB-DI)-2-(IBlI)-acetylamino}-343,4-dimethoxyfenyl)propanoi, 3-{2-(4OTM-3-PtJB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-{4OTM-3-MPUB-DI)-2”(IBU)-acetylamino)-3-(3,4—dimethoxyfenyl)propanol, kyselina 3~(2-(4PM-3-PLÍB-DI)-2-(IBLf)-acetylamino)-3-(3,5-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,5-dÍmethoxyfenyl)propionová, kyselina 342-(4TM-3-PUB-DI)-2-(ÍBU)-acetylamino)-3-(3,5-dimethoxyfenyl)propionová, kysel ina3-(2-(4TM-3~MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino}-3-{3,5-dimethoxy feny l)propionová, kyselina 3-(2-(40PM~3-PUB~DI)-24IBl))-acetylamino)-343,5-dimethoxyfenyl)pťOpÍonová, kyselina 342-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-343,5-<liniethoxyfenyl)propionová, kyselina 34244OTM“3-PUB-DI)-24IBLI)-acetylamino)-343,5-dimethoxyfenyl)propÍonová, kyselina 3-(2-(4OTM-3-MPUB-Dl)_2-(IBU}-acetylaniino)-3-(3,5-dimethoxyfenyl>

propionová,

-25CZ 301467 Bó

3/2(4PM-3-PUB-Dl/2-(IBU/acetylaiTiino/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4PM-3-MPUB-Dl/2-(lBU/acetylamino/3-(3,5-{limethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-(4TM-3-PUB-DI/2-(IBU/acetylamtno/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propionamid,

3-(2-( 4TM-3-MPUB-Dl/2-(IBU/acetylamino/3-(3,5-dimethoxyfěnyl)propionamid,

3-(2/4OPM“3-PUB-Dl/2-(IBU/acetylamino/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propionamid, 3/2-(40PM~3-MPUB-L)I/2-(lBU/acetylamino/3-{3,5-dirnethoxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI/2“(IBU/acetylamino/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propÍonamid, 3-(2-(40TM-3-MPUB-Dl/2-(IBU/acetylamino/3-(3,5^1Ímethoxyfenyl)propionamid, io

3-(2-(4PM-3-PUB-DI/2-(IBU/acctylarnino/3-(3.5-dÍmethoxyfenyl)propanoL 3-(2-(4PM-3-MPUB-DI/2-(IBU/acetylamino/3-(3,5~dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-PUB-DI/2/1 BU/acety lamino/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-MPUB-DI/2-(I BU/acety lam ino/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanol,

3 (2 (4OPM-3-PUB-DI/2-(IBU/aeetylamino/3-(3,5-dinieÍhoxyfenyl/propanol,

3/2-(4OPM-3-MPUB-DI/2-(IBU/acetylamino/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanol, 3-<2-(40TM-3-PUB-DI/2-(IBU/acetylamino/3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanol, 3/2-(40TM-3-MPUB-Dl/2-(IBU/acetylamino/3-(3,5-dÍmethoxyfenyl)propanol, kyselina 3/2-(4PM-3-PUB-DI/2-(I BU/acety lam i no)-3-(3,4-methy lendioxyfeny I)propionová, kyselina 3/2-(4PM“3-MPUB-DI/2-(IBU/acetylamino/3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionová, kyselina 3/2/4TM-3-PU B-DI/2/1 BU/acety lam i no/3/3,4-methy lendioxy feny 1)25 propionová, kyselina 3/2/4TM-3-MPUB-DI/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methy lendioxy feny I)propionová, kyselina 3/2/4OPM-3-PUB-Dl/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methyIendioxyfenyl)propionová, kyselina 3/2/4OPM-3-MPUB-DI/2/1 BU/acety lam ino/3/3,4-methy lendioxyfeny 1)propionová, kyselina 3/2/4OTM-3-PUB-Dl/2/IBU/acetylamÍno/3/3,4-rnethylendioxyfenyl)propionová, kyselina 3/2/4OTM-3-M PU B-Dl/2-(1 BU/acety lamí no/3/3,4-methy lendioxyfeny 1/ propionová,

3-(2-(4PM-3-PUB~DI/2-(IBU/acetylamino/3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionamid, 3/2/4PM-3-MPUB-DI/2/IBU/acetylamÍno/3/3,4-methy lendioxy feny l)propionamid, 3/2/4TM-3-PUB-DI/2/I BU/acety lamino/3/3,4-methy lendioxyfenyl)propionamid,

3/2/4TM-3-MPUB-DI/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methylendioxyfenyl)propionamid, 3/2/4OPM-3-PUB-DI/2/I BU/acety lam Íno/3/3,4-methy lendioxyfeny l)propionamid, 3/2'(4OPM-3-MPUB-DI/2'4lBU/acetylamino/3/3,4-methylendioxyfenyl)propionamid, 3/2/4OTM-3-PUB-DI/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methylendioxyfenyl)propionamid, 3/2/4OTM-3-MPUB-DI/2/I BU/acety lam ino/3/3,4-methy lendioxyfenyl)propionamid,

3/2/4 PM-3-PUB-DI/2/1 BU/acety lam ino/3/3,4-methy lendioxy feny hpropanol, 3/2/4PM-3-MPUB-DI/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methylendioxyfenyl)propanol, 3/2/4TM-3-PUB-DI/2/1 BU/acety lamino/3/3,4-methy lendioxyfeny l)propanol,

3-(2-( 4TM-3-MPUB-DI/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methylendioxyfenyl)propanol, so 3/2/40PM-3-PUB-DI/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methylendioxyfenyl)propanol, 3/2/4OPM-3-MPUB-DI/2/IBU/acetylamino/3/3,4-methylendioxyfenyl)propanol,

-26CL JU14O/ DO

3-(2-(40TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methy lendioxyfenyl)propanol,

3-(2440TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propanol, kyselina 3-(2-(4PM-3-PLÍB-DI)-2-(IBLI>-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4PM-3-MPU B-DI}-2-(l BU)-acety lamino)-3-(3,4-ethy lendioxy feny I)propionová, kyselina 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamÍno)-3-(3,4~ethylendioxyfenyl)propionová, kyselina 342-(4TM-3-MPLIB-DI>-2-(IBU)-acety lamino )-3-(3,4-ethylendioxyfeny Οι o propionová, kyselina 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)~acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-<40PM-3-MPUB-DI)-24IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionová, kyselina 3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino>-3-(3,4-ethylendioxyfenyl> propionová, kyselina 3-(2-(40TM-3-MPUB-DI)-2-(lBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionová,

3-(2-(4PM-3-PLfB-DI)-2-(IBLí)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendÍ0xyfenyl)propionamid, 3-(2-(4PM-3-MPlJB-DI)-2-(IBU}-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionamÍd, 3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamÍno)-3-(3A-ethylendioxyfenyl)propionamid, 3-(2-(4TM“3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acety lamino)-3-(3,4-ethy lendioxy feny l)propionamid, 3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionamid,

3-(2-(40PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionamid, 3-(2-(40TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionamid, 3-(2-(40TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)“3-(3,4-ethylendioxyfenyI)propionamid,

3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3₎4-ethylendioxyfenyl)propanol,

3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-<IBU)-acetylamino)-343,4-ethylendioxyfenyl)propanol, 3-(2-(4TM-3-PUB-D[)-2-(IBU)-acetyIamino)-3-(3,4~ethylendioxyfenyl)propanol, 3-(2-{4TM-3-MPUB-Dl)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propanol, 3-(2-(40PM-3-PUB-DI}“2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propanol, 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)“2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propanol,

3-{2-(40TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino}-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propanol, 3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)_3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propanol.

Všechny výše uvedené sloučeniny jsou předmětem předloženého vynálezu ve všech jejich stereoizomemích formách a ve formě jejich směsí ve všech poměrech. Sloučenina 3-(2-(4,4-(3-oxo40 pentamethy len)-3-(4-(3-(2-methy Ifeny l)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-y 1)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-(3 A-dimethoxyfenyl)propionamid, uvedená výše jako příklad, je tedy předmětem vynálezu m.j. ve formě (RS)-3-((RS)-2~(4,4-(3-oxopentamethylen)-3-(4-(3(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidín-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)“ 3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamidu, ve formě (S)-3-((S)-2-(4,4-(3-oxopentamethylen)-3~ (4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamidu, ve formě (S)-3-((R)-(2-(4,4-(3-oxopentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamidu, ve formě (R}-3-((S)-(2-(4,443oxopentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimídazolÍdin-l-yl)-250 (2-methy 1 propyl)acetvlamínop3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamidu, ve formě (R)-3-((R)-(2(4,4-(3”Oxopentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoímidazolidin-lyl}-2-(2-methyIpropyl)acetylamino)_3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamidu_J ve formě (S)-3- 27CZ 301467 B6 ((RS)-{244,4-(3-oxopentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyi)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionamidu, ve formě (R)-3-((RSH2-(4,4-(3oxopentamethylen)-3-(4-{3-(2-methylfeny])ureido)benzyl)2.5-dío.\oimidazolidin-l-yl)-2-(2-nicthylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dirnethoxyfényl)propion5 amidu, ve formě (RS)-34(R)-(2-(4.4-(3-oxopentamethylen)-3-(4~-{3-(2-methylfenyi)ureido)benzyl )-2,5-d i oxo i m idazo I i d i η-1 -y I )-2-( 2-methy l propy 1 )acety I am i no }-3 -(3,4-d i-methoxyfenyl)propionamidu, a ve formě (RS)-3-((S)-(2-(4,4-(3-oxopentamethylen)-3-( 4-(3-(2methytfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-l -yl )-2-(2-methy lpropyl)acety lamino)-3(3,4-dimethoxyfenyl)propionamidu. Toto platí výslovně pro všechny uvedené sloučeniny. Jinými io slovy, co se týče jednotlivých stereoizomerů, všechny uvedené sloučeniny jsou předmětem vynálezu ve stereochemickém uspořádání, které je znázorněno ve vzorci If, právě tak jako v uspořádání, znázorněném ve vzorci Ig, právě tak jako v uspořádání znázorněném ve vzorci Ih, i v uspořádání, znázorněném ve vzorci la, zvláště pak ve stechiometrickém uspořádání, znázorněném ve vzorci If. Všechny výše uvedené sloučeniny jsou předmětem vynálezu rovněž ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí a ve formě profarmak a jiných fyziologicky přijatelných derivátů, například jejich esterů.

Předložený vynález se dále výslovně týká všech sloučenin, analogickým uvedeným individuálním sloučeninám, které místo acety(aminoskupiny, substituované isobutylovou skupinou, obsa20 hují acetylaminoskupinu, substituovanou cyklopropy Imethy lovou skupinou, dále všech sloučenin, analogickým uvedeným individuálním sloučeninám, které místo 4-(3-arylureido)-benzylové skupiny obsahují 4-(3-arylureido)-3-methoxybenzylovou skupinu, a všech sloučenin, analogických uvedeným individuálním sloučeninám, které současně místo acetylaminoskupiny, substituované isobuty lovou skupinou, obsahují acetylaminoskupinu, substituovanou cyklopropy Imethy lo25 vou skupinou a místo 4-(3-aiylureido)benzylové skupiny obsahují 4-(3-arylureido)-3-methoxybenzylovou skupinu, přičemž všechny tyto sloučeniny jsou předmětem předloženého vynálezu rovněž ve všech jejich stereoizomemích formách, ve formě jejich směsí ve všech poměrech, a ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí i ve formě jejich profarmak.

Sloučeniny vzorce I je možno připravit například kondenzací sloučeniny vzorce II

se sloučeninou vzorce III

(III) kde ve vzorcích II a III substituenty X, W, V, E, R^l a R² jsou definovány výše, nebo funkční 35 skupiny v těchto substituentech mohou být rovněž přítomny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů, a kde G je hydroxykarbonylová skupina, (C|-C_ň)-alkoxykarbonylová skupina nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako je chlorid kyseliny nebo aktivní ester.

Při kondenzaci sloučenin vzorce II a III je obvykle nutné, aby karboxylová skupina, která je io přítomna, ale neúčastní se kondenzační reakce, byla chráněna odstranitelnou chránící skupinou, například jako vhodný (C i-C )-alkvl ester, jakoje terc-butylester, nebo jako benzylester. Jestliže se mají připravit sloučeniny vzorce 1, ve kterých substituent E je například hydroxykarbonylová skupina nebo skupina, která se má připravit z hydroxykarbonylové skupiny, pak ve sloučeninách

-28CZ 3U1407 Bb vzorce III může substituent E původně být například hydroxykarbonylová skupina ve chráněné formě a pak, po kondenzaci sloučenin vzorce II a III v jednom nebo více krocích, může být tato hydroxykarbonylová skupina uvolněna, nebo se může syntetizovat žádaný konečný substituent E.

Prekurzory funkčních skupin jsou skupiny, které se mohou převést na žádanou funkční skupinu obvyklými odborníku známými syntetickými postupy. Tak například kyanskupina, kterou je možno hydrolýzou převést na amidovou skupinu nebo na karboxylovou skupinu, nebo která může být převedena na tetrazol reakcí s azidem, může být označena jako prekurzor těchto skupin. Podobně alkoholovou skupinu, která se dá oxidovat na aldehydovou skupinu, je možno označit io jako prekurzor této skupiny. Příklady chránících skupin, které se zavedou do molekuly před provedením reakčního postupu a pak se opět odstraní, byly již uvedeny.

Při kondenzaci sloučenin vzorce II a III se použijí s výhodou kondenzační metody peptidové chemie, které jsou odborníkům v oboru dobře známy (viz například publikaci Houben-Weyl:

Methoden der Organischen Chemie, Volume 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Vhodná kondenzační nebo kopulaČní Činidla jsou například karbonyIdiimidazol, karbodiimidy jako dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo diisopropylkarbodiimid, 0-((kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-N,N,N',N '-tetram ethyl uroň i um-te trati uoroborát (TOTU), nebo anhydrid kyseliny propylfosfonové (PPA). Kondenzace se mohou provádět za standardních podmínek, které jsou odborníkům dobře známy. Obecně jsou prováděny v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v organickém aprotickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dÍmethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), N-methy 1-2-pyrrolidon (NMP), tetrahydrofuran (THF) nebo dimethoxyethan (DME). Podle toho, o jakou kondenzaci se v daném případě jedná, může být výhodné přidat bázi, jako je terciární amin, nebo pomocná činidla, například N-hydroxyslouče25 ninu jako je 1-hydroxybenzotriazol (HOBT). Zpracování reakční směsi a čištění produktu se může provést standardními metodami. Po kondenzaci se vhodným způsobem odstraní přítomné chránící skupiny. Tak například benzylové skupiny v benzylesterech se mohou odstranit hydrogenací, nebo chránící skupiny typu terc-butylu se mohou odstranit působením kyselin. Sloučeniny vzorce I se rovněž mohou připravit například sekvenční syntézou na pevné fázi za použití běž30 ných metod, přičemž je možné zavádět jednotlivé strukturní prvky do molekuly v různém pořadí.

Aminosloučeniny vzorce III jsou komerčně dostupné, nebo se dají syntetizovat dobře známými standardními pochody (nebo analogicky podle nich) z výchozích sloučenin, kteréjsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit postupy, popsanými v literatuře nebo analogicky podle nich.

Tak například opticky aktivní 3-substituované kyseliny 3-aminopropionové vzorce III nebo jejich estery, zvláště estery kyseliny 3-fenyl-3-aminopropionové, je možno připravit z příslušných 3-substituovaných akrylových kyselin, kteréjsou přístupné zodpovídajících aldehydů. 3substituované kyseliny akrylové se převedou na chloridy kyselin působením oxalylchloridu a získané chloridy se převedou na estery reakcí s alkoholy, například na terc-butylestery působe40 ním terc-butylalkoholu. Pro zavedení aminové skupiny se pak ester reaguje s lithnou solí opticky aktivního aminu, například lithnou solí (RH+)-N_benzyl-N-{l-fenylethyl)amÍnu, a následně se v získaném 3-substituovaném terc-butyl-3-(N-benzyl-N-(l-fenylethyl)amino)propionátu benzylová a fenylethylová skupina odstraní katalytickou hydrogenací. Pro přípravu sloučenin vzorce III, kde substituent E je hydroxymethylová skupina (CH₂OH) nebo etherifikovaná nebo esterifikovaná hydroxymethylová skupina, se při kondenzační reakci mohou použít 3-substituované 3-aminopropanoly nebo jejich estery nebo ethery, které se získají z 3-substituovaných 3-aminopropionových kyselin nebo jejich esterů redukcí karboxylu (nebo esterové skupiny), například z ethylesteru nebo terc-butylesteru působením lithiumaluminiumhydridu nebo směsi lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý.

Sloučeniny vzorce II se mohou připravit například z výchozích sloučenin vzorce IV (IV)

-29CZ 301467 B6

Buchererovou reakcí, například působením uhličitanu amonného a kyanidu draselného, čímž se získají sloučeniny vzorce V

kde ve vzorcích IV a V je skupina X definována výše, nebo může být přítomna funkční skupina v chráněné formě nebo ve formě prekurzoru.

Sloučeniny vzorce VI

(VI) kde W, X a G mají význam, definovaný výše, nebo ve kterých mohou být přítomny funkční skupiny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů, se pak mohou získat reakcí sloučenin vzorce V například s prvním alkylačním činidlem vzorce I.G -CH(G)-CH2’W, kterým se do molekuly zavede skupina -CH(G)-CH2-W. Reakce sloučenin vzorce VI s druhým alkylačním činidlem vzorce VII

(VII i? kde V a R¹ jsou definovány, výše, pak vede k odpovídajícím sloučeninám vzorce 11. Skupina LG je nukleofilně substituovatelná odcházející skupina, například atom halogenu jako je atom chloru nebo atom bromu, nebo sulfonyloxylová skupina jako je tosyloxylová skupina, methylsulfonyloxylová skupina nebo trifluormethylsulfonyloxylová skupina.

Sloučeniny vzorce 11 se mohou rovněž připravit například reakcí sloučeniny vzorce VI napřed s činidlem vzorce 4(PGNH)-C(,VH;-CH2-LG. kde LG je nukleofilně substituovatelná odcházející skupina a skupina V v poloze 3 je atom vodíku nebo methoxy lová skupina, čímž se získá

(VIII) kde skupiny G, V, W a X jsou definovány výše a kde PG je skupina, chránící aminy, například terc-butoxy karbony lová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina. Po odstranění chránící skupiny PG se sloučeniny vzorce II získají reakcí uvolněné aminové skupiny PLN s fenylisokyanátem nebo s 2-methylfenylisokyanátem. Podobně jako sloučeniny vzorce VIII se mohou připravit a použít i sloučeniny, ve kterých skupina PG-NH- ve vzorci VIII je nahrazena skupi30 nou, která je prekurzorem aminové skupiny a která se pak převede na aminovou skupinu v následujícím reakčním kroku. Tak například sloučenina vzorce VI se může napřed podrobit reakci

-30ÓUPTOÍ DO s nitrosloučeninou vzorce 4-O₂N-C₆VH₃-€Ht-LG za vzniku sloučeniny, odpovídající sloučenině vzorce Vílí, pak se nitroskupina převede na aminovou skupinu, například katalytickou hydrogenací, načež se aminoskupina může podrobit reakci s fenylisokyanátem nebo 2-methy lfeny 1isokyanátem, čímž se získá žádaná sloučenina vzorce II.

V případě, že se má připravit sloučenina vzorce I, ve které jedna ze skupin CH₂ ve zbytku X ve spiranově připojeném kruhu je nahrazena skupinou C=O, je výhodné napřed chránit tuto karbonylovou skupinu, například jako ketal, a provést Buchererovu reakci s chráněnou sloučeninou vzorce IV, například s monoketalem cykloalkandionu. Alkylace chráněné sloučeniny vzorce V za io vzniku sloučenin vzorce VI a VIII se pak provedou jak je vysvětleno, načež se karbonylová skupina v substituentu X opět uvolní po této alkylaci nebo někdy v průběhu další syntézy.

V případě ketalové chránící skupiny se uvolnění chráněné karboxylové skupiny může provést působením kyseliny, a to analogickými postupy, jaké jsou popsány v literatuře.

Obecně se jednotlivé kroky při přípravě sloučenin vzorce I mohou provádět odborníkům známými metodami nebo analogicky podle nich. Jak již bylo řečeno a jak je odborníkům známo, při syntéze sloučenin vzorce I může být ve všech krocích syntézy v konkrétních případech vhodné dočasně blokovat funkční skupiny, které by mohly způsobit vedlejší nebo nežádoucí reakce, přičemž chránící strategie se přizpůsobí konkrétnímu syntetickému problému.

Sloučeniny vzorce Ije možno získat i následujícím způsobem. N-substituované aminokyseliny, dostupné standardními pochody, nebo s výhodou jejich estery, jako například methylestery, ethylestery, terc-buty testery nebo benzylestery, například sloučeniny vzorce IX

(IX) ve kterých R¹, V a X jsou definovány výše, se podrobí reakci s isokyanátem vzorce X

(X) pro který platí výše uvedené definice a který je dostupný standardními postupy z odpovídající sloučeniny, obsahující místo isokyanátové skupiny skupinu H₂N, čímž se získají moČovinové deriváty, například vzorce XI

pro který platí výše uvedené definice. Sloučeniny vzorce XI je možno cyklizovat na sloučeniny vzorce I zahříváním s kyselinou. Cyklizace sloučenin vzorce XI na sloučeniny vzorce 1 se může také provést působením bází v inertních rozpouštědlech, například působením hydridu sodného

-31 CZ 301467 B6 v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid. Během reakce mohou být funkční skupiny v chráněné formě.

Sloučeniny vzorce I se rovněž mohou získat reakcí sloučeniny vzorce IX s isokyanátem vzor5 ce XII

(xii) kde Qje například alkoxylová skupina, například (C]-C₄)-alkoxylová skupina jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina nebo terc-butoxylová skupina, nebo (C_ft-Ci4)-aryl-(Ci-C4)~ alkoxylová skupina, například benzyloxy lová skupina, a W je definováno výše. V tomto případě se získá sloučenina vzorce XIII

(XIII) kde X, W, V, Q a R¹ jsou definovány výše, která se pak cyklizuje působením kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizací sloučenin vzorce XI, za vzniku sloučeniny vzorce XIV

(XIV) kde Q, W, V, X a R¹ jsou definovány výše. Ve sloučenině vzorce XIV je pak možno převést skupinu CO-Q na karboxylovou skupinu COOH, například hydrolýzou. Jestliže se cyklizace sloučeniny vzorce XIII na sloučeninu vzorce XIV provádí s použitím kyseliny, přeměna skupiny CG-Q na skupinu COOH se také muže provést současně s cyklizací. Následná kondenzace se sloučeninou vzorce III, jak je popsána výše pro kondenzaci sloučenin vzorce II a lil, pak poskytne sloučeninu vzorce I. Také při této syntéze mohou být funkční skupiny přítomny v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů.

Další metodou přípravy sloučenin vzorce I je například reakce sloučenin vzorce XV

(XV) pro který platí výše uvedené definice, s fosgenem nebo jeho příslušným ekvivalentem (analogicky jak popisují S. Goldschmidt a M, Wick, Libebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217, aC. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431).

-32CZ JIM 40/ BO

Sloučeniny vzorce I je také možno připravit tak, že se napřed kondenzuje sloučenina vzorce XVI

(XVI) kde X je definováno výše a PG je skupina, chránící aminy, jako například benzyloxykarbonylová skupina, se sloučeninou vzorce XVII

Q’ (XVII) kde substituent Q'je chráněný hydroxyl karboxylové skupiny, například alkoxylová skupina jako terc-butoxylová skupina, a substituent W je definován výše, čímž vznikne sloučenina vzorce XVIII

(XVIII) kde X, W, PG a Q' jsou definovány výše. Ve sloučenině vzorce XVIII je pak možno selektivně odstranit chránící skupinu PG z aminové skupiny, například hydrogenací v případě benzyloxykarbonylové skupiny, načež se provede cyklizace zavedením skupiny CO, čímž vznikne slouče-

(XIX) kde X, W a Q' jsou definovány výše. Pro zavedení karbonylové skupiny je možno použít například fosgen nebo jeho ekvivalent (analogicky jako je výše zmíněné reakci sloučenin vzorce XV). Intermediátem, který může vzniknout, nebo může být výslovně připraven, při přeměně sloučeniny vzorce XVIII na sloučeninu vzorce XIX, je například isokyanát. Přeměna sloučeniny vzorce XVIII na sloučeninu vzorce XIX se může provést v jednom nebo ve více krocích. Tak například se může napřed do molekuly zavést karbonylová skupina a v odděleném kroku se pak provede cyklizace za přítomnosti báze jako je hydrid sodný, podobně jako cyklizace popsané výše. Sloučeniny vzorce XVIII, kde PG je benzyloxykarbonylová skupina, se mohou rovněž přeměnit na sloučeniny vzorce XIX přímo, aniž by se pro zavedení karbonylové skupiny použila další syntetická komponenta, jako je fosgen. Jestliže se na sloučeniny vzorce XVIII, kde PG je benzyloxy25 karbonylová skupina, působí bází jako je hydrid sodný, mohou se sloučeniny vzorce XIX získat přímo.

Sloučeniny vzorce XIX se pak mohou alkylovat na skupině NH, například za použití činidla vzorce VII, jak je popsáno výše pro sloučeniny vzorce VI, a po konverzi chráněné karboxylové skupiny CO-Q' na volnou karboxylovou skupinu COOH se žádané sloučeniny vzorce I mohou

-33CZ 301467 B6 syntetizovat jak je popsáno výše pro sloučeniny vzorce VI a II. V této syntéze mohou být funkční skupiny rovněž v chráněné formě nebo ve formě prekurzorů.

Sloučeniny vzorce I se dále mohou připravit tak, že se napřed podrobí reakci sloučenina vzor5 ee XX

G' (XX) kde X a Q' jsou definovány výše, s isokyanátem vzorce XII za vzniku sloučeniny vzorce XXI

kde X, W, Q a Q' mají výše uvedený význam. Sloučenina vzorce XXI se pak cyklizuje působeni ním silné kyseliny, například zředěné (1:1) kyseliny chlorovodíkové, čímž se připraví sloučenina vzorce XXII.

(XXII)

Sloučeniny vzorce XXII je možno připravit také tak, že se napřed připraví sloučenina vzorce XVIII, kde X, W a Q' mají význam uvedený výše a PG je alkoxykarbonylová skupina jako je (C]-C₄)-alkoxykarbonylová skupina, nebo arylalkoxykarbonylová skupina jako je ťenyl-(C|C₄)-alkoxykarbonylová skupina, nebo aryloxykarbonylová skupina jako je feny loxy karbony lová skupina, tato sloučenina se uvolněním chráněné karboxyiové skupiny CO-Q' převede na sloučeninu vzorce XVIII, kde CO-Q' je volná karboxy lová skupina (CO-OH), PG je alkoxykarbony lová skupina, ary lalkoxykarbony lová skupina nebo aryloxykarbonylová skupina, aX a W mají výše uvedený význam, načež se tato sloučenina cyklizuje působením báze, jako je například uhličitan sodný, za vzniku sloučeniny vzorce XXII.

Sloučeniny vzorce Ha

kde R¹. V, WaX mají výše uvedený význam, je pak možno získat reakcí sloučenin vzorce XXII s alkylačním činidlem vzorce VII za přítomnosti přebytku báze, například za přítomnosti přebytku n-buty I lithia, a následným okyselením. 4-(3-Arylureido)benzylová skupina se rovněž může zavést do sloučenin vzorce XXII postupně, analogicky jako v případě sloučenin vzorce VIII a sloučenin vzorce II, z nich získaných. Jestliže ve sloučeninách vzorce XXII je skupina CH2 v substituentu X nahrazena karbonylovou skupinou, je výhodné chránit tuto karbonylovou skupi-34CZ 3UI407 Bó nu při alkylačních reakcích za vzniku sloučenin vzorce lla a znovu ji po alkylaci uvolnit, jak již bylo vysvětleno výše.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých substituent E je například hydroxykarbonylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, mohou být převedeny standardními postupy na sloučeniny vzorce I, kde E má jiné významy, nebo na jiná profarmaka nebo na deriváty sloučenin vzorce í. Pro přípravu esterů sloučeniny vzorce 1, kde E je hydroxykarbonylová skupina, mohou být esterifikovány odpovídajícími alkoholy, například za přítomnosti kondenzačního činidla jako je DCC, nebo sloučeniny vzorce I, kde E je hydroxykarbonylová skupina, mohou být alkylovány reakcí s alkylio halogenidy jako jsou alkylchloridy nebo alkylbromidy, například za použití chlora lkán amidů, čímž vzniknou sloučeniny vzorce I, kde E je skupina R⁴R⁴N-CO-alkoxy-CO-, nebo reakcí s acyloxyalkylhalogenidy, čímž vzniknou sloučeniny vzorce I, kde E je skupina acyloxyalkoxyCO-. Sloučeniny vzorce I, ve kterých E je hydroxykarbonylová skupina, se mohou převést na amidy za použití amoniaku nebo organických aminů za přítomnosti kondenzačního činidla. Slou15 ceniny vzorce I, kde E je skupina CO-NH₂ se s výhodou také mohou získat reakcí na pevné fázi, a to kondenzací sloučeniny, kde E je skupina COOH, s Rinkovou amidovou pryskyřicí za přítomnosti kondenzačního Činidla jako je TOTU, a následným jejím uvolněním z pryskyřice působením kyseliny trifluoroctové. Sloučeniny vzorce I, kde E je hydroxymethylová skupina CH₂OH, mohou být etherifikovány nebo esterifikovány na hydroxymethylové skupině za použití standard20 nich postupů. Sloučeniny vzorce I, kde E je CH₂OH, je možno převést na sloučeniny vzorce I, kde E je aldehydová skupina, aplikací standardních postupů pro selektivní oxidaci alkoholů na aldehydy, například reakcí s chlornanem sodným v přítomnosti 4-acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-l-oxylu (4-acetamido-TEMPO).

Sloučeniny vzorce I jsou cenné farmaceuticky účinné sloučeniny, které jsou vhodné například pro terapii a profylaxi zánětlivých onemocnění, alergických onemocnění nebo astmatu. Sloučeniny vzorce ί a jejich fyziologicky přijatelné soli a deriváty se podle vynálezu mohou podávat živočichům, s výhodou savcům, a zvláště člověku, jako farmaceutické prostředky pro terapii nebo profylaxi. Mohou se aplikovat jako takové, ve směsích spolu navzájem nebo ve formě farmaceujo tických prostředků, umožňujících enterální nebo parenterální podání, které jako aktivní složku obsahují účinnou dávku přinejmenším jedné sloučeniny vzorce I a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a derivátů, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo přísadami.

Předložený vynález se proto rovněž týká použití sloučenin vzorce I a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a derivátů jako léčiv, použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a derivátů pro výrobu léků pro terapii a profylaxi výše uvedených i níže uvedených nemocí, například pro terapii a profylaxi zánětlivých onemocnění, a použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a derivátů pro terapii a profylaxi těchto onemocnění. Předložený vynález se dále týká farmaceutických prostředků (nebo farmaceutických kompozic), které obsahují účinnou dávku přinejmenším jedné sloučeniny vzorce í a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a derivátů, a farmaceuticky přijatelný nosič, tj. jeden nebo více farmaceuticky nezávadných nosičů a/nebo přísad.

Léky se mohou aplikovat systemicky nebo lokálně. Mohou se podávat například orálně jako pilulky, tablety, potahované tablety cukrem potahované tablety, granule, tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, prášky, roztoky, sirupy, emulze, suspenze i jiné farmaceutické formy. Aplikace se také může dít vaginálně nebo rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně nebo implantací, například ve formě injekčních roztoků nebo infúzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, nebo topicky nebo perkutánně, například jako krémy, masti, prášky, roztoky, emulze nebo tinktu50 ry, nebo jinými způsoby, například formou nosních sprejů nebo aerosolových směsí. Parenterální aplikace roztoků se může dít například intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, íntraartikulárně, intrasynoviálně nebo jinými způsoby.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připraví známým způsobem, a to smísením slouče55 niny nebo sloučenin vzorce I a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a derivátů s farmaceutic-35CZ 301467 B6 ky inertními anorganickými a/nebo organickými nosiči a/nebo přísadami. Pro přípravu pilulek, tablet potahovaných tablet a tvrdých želatinových tobolek se může použít například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli, polyethylenglykoly atd. Pro přípravu měkkých želatinových tobolek a čípků se mohou použít například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, polyethylenglykoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou například voda, alkoholy, glycerol, dioly, polyoly, sacharosa, invertní cukr. glukosa, rostlinné oleje atd. Vhodné nosiče pro mikrokapsle, implanty nebo tyčinky jsou například kopolymery kyseliny glykolové a kyseliny mléčné. Farmaceutické prostředky normálně obsahují přibližně 0,5 až přibližně 90 % io hmotnostních sloučenin vzorce 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a derivátů. Množství aktivní sloučeniny vzorce i a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a derivátů ve farmaceutických prostředcích je obvykle přibližně 0,2 až přibližně 1000 mg, s výhodou přibližně 1 až 500 mg, však podle charakteru farmaceutického přípravku muže být množství aktivní sloučeniny i vyšší.

Vedle aktivních sloučenin a nosičů mohou farmaceutické prostředky navíc obsahovat excipienty nebo přísady, například plnidla, bobtnadla, pojivá, lubrikanty, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervanty, sladidla, barviva, ochucovadla, aromatické látky, ztužovadla, ředidla, pufry, rozpouštědla, látky usnadňující rozpouštění, činidla pro dosažení depotního účinku, soli měnící osmotický tlak, potahovací látky nebo antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a derivátů. Mohou také vedle přinejmenším jedné sloučeniny vzorce 1 a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a derivátů obsahovat jednu nebo více jiných farmaceuticky aktivních sloučenin, například látky, které vykazují protizánětlivý účinek.

Jestliže sloučeniny vzorce I nebo farmaceutické prostředky, které je obsahují, jsou aplikovány ve formě aerosolů, například ve formě nosních aerosolů, nebo inhalací, může se tak dít například za použití spreje, nebul izéru, pumptčkového nebul izéru, inhalačního aparátu, dozovacího inhalátoru nebo inhalátoru pro suchý prášek. Farmaceutické formy pro podání sloučenin vzorce 1 ve formě aerosolu se mohou připravit za použití pochodů, které jsou odborníkům v oboru dobře známy. Pro jejich přípravu se například použití roztoky nebo disperze sloučenin vzorce I ve vodě, ve směsích vody a alkoholů nebo ve vhodných solných roztocích, za použití obvyklých přísad, jako jsou například benzy lalkohol nebo jiná vhodná konzervační činidla, absorpci zvyšující činidla pro zlepšení biologické dostupnosti, solubizéry, disperganty atd., a pokud je to vhodné, s použitím obvyklých propelantů, například chlorfluoruhlovodíků a/nebo fluoruhlovodíků.

Vhodné jme farmaceuticky aktivní sloučeniny, které v^dl^ a 1 uulciím vzoivc i munuu uyí uusuzeny ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, ale se kterými sloučeniny vzorce I mohou být rovněž kombinovány jiným způsobem ve smyslu kombinační terapie nebo kombinační profy40 laxe, jsou zvláště takové aktivní sloučeniny, které jsou vhodné pro terapii nebo profylaxi výše uvedených i níže uvedených onemocnění, pro jejichž terapii nebo profylaxi jsou sloučeniny vzorce 1 vhodné. Příkladem skupin aktivních sloučenin tohoto typu jsou steroidy, nesteroidní protizánětlivé látky, nesteroidní protizánětlivé deriváty kyseliny octové, nesteroidní protizánětlivé deriváty kyseliny propionové, nesteroidní antiastmatika, deriváty kyseliny salicylové, pyrazolony, oxicamy, leukotrienové antagonisty, inhibitory biosyntézy leukotrienu, inhibitory cyklooxygenasy, inhibitory cyklooxygenasv 2 (inhibitory COX-1), antihistaminika, antagonisté Hl-histaminu, nesedativní antihistaminika, sloučeniny z lata, p2-agonisté, anticholinergika, antagonisté muskarinu, antihyperlipidemika, antihypercholesterolemika, inhibitory HMG-CoA reduktasy, statiny, deriváty kyseliny nikotinové, imunosupresanty, cyklosporiny, β-interferony, protinádoro50 vá léčiva, cytostatika, inhibitory metastáz, antimetabolity, deriváty kyseliny 5-aminosalicylové, antidiabetika, inzulíny, sulfonylmočoviny, biguanidy, glitazony, inhibitory α-glukosidasy a jiné. Příklady vhodných aktivních sloučenin, které je možno uvést jsou kyselina acetylsalicylová, benorilát, sulfasalazin, fenylbutazon, oxyfenbutazon, metám izol, mofebutazon, feprazon, celecoxib, rofecoxib, diclofenac, fentiazac, sulindac, zomepirac, tolmetin, indometacin, acemetacin, ibuprofen, naproxen, carprofen, fenbufen, indoprofen, ketoprofen, pirprofen, kyselina thiaprofe-36CZ 301467 B6 nová, diflunisal, kyselina flufenamová, kyselina meciofenamová, kyselina mefenamová, kyselina nifiumová, kyselina tolfenamová, piroxicam, isoxicam, tenoxicam, kyselina nikotinová, prednison, dexamethason, hydrokortison, methylprednisolon, betammethason, beclomethason, budesonid, montekulast, prankulast, zafírukulast, zileuton, cyklosporin, rapamycin, tacrolimus, metho5 trexat, 6-merkaptopurin, azathioprin, interferon-beta-la, interferon-beta-lb, kyselina 5aminosalicylová, leflunomid, D-penicilamin, chlorochin, glibenclamid, glimepirid, troglizaton, memtformin, acarbosa, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin, pravastatin, colestipol, colestyramin, probucol, clofibrat, fenofíbrát, benzafibrat, gemfibrozil, ipatropiumbromid, clenbuterol, fenoterol, metaproterenol, pirbuterol, toiubuterol, salbutamol, salmeterol, terbulin, isoetaio rin, ketotifen, efedrin, oxitropiumbromid, atropin, kyselina cromoglyková, teofylin, fexofenadin, terfenadin, cetirizín, dimetinden,difenhydramin, difenylpyralin, feniramin, bromfeniramin, chlorfeniramin, dexchlorfeniramin, alimemazin, antazolin, astemizol, azatadin, clemastin, cyproheptadin, hydroxyzin, loratidin, mepyramin, promethazin, tripelennamin, triprolidin a jiné.

Použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo profarmak v kombinační terapii nebo kombinační profylaxi spolu s jednou nebo více jinými aktivními látkami se může provést, jak bylo uvedeno, podáváním všech aktivních sloučenin společně v jednom farmaceutickém prostředku, například v tabletě nebo v tobolce. Farmaceutické prostředky tohoto typu, ke kterým se všechna předchozí vysvětlení vztahují, představují výslovně předmět předloženého vynálezu. Množství aktivních sloučenin v těchto farmaceutických prostředcích je obecně takové, zeje přítomno účinné množství každé z aktivních sloučenin. Kombinační terapie nebo kombinační profylaxe se však může provádět i tak, že aktivní sloučeniny jsou obsaženy ve dvou nebo více oddělených farmaceutických prostředcích, které mohou být obsaženy v jednom balení nebo ve dvou nebo více oddělených baleních. Podávání sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo produktů a druhých aktivních sloučenin se může dít společně nebo odděleně a může být prováděno současně nebo následně v jakémkoliv pořadí. Podávání se může rovněž provádět různými způsoby, například jedna aktivní sloučenina se může podávat orálně, zatímco druhá injekcí, inhalací nebo topickou aplikací.

Sloučeniny vzorce I mají například schopnost inhibovat pochody spojené s interakcí buňkabuňka a interakcí buňka-matrice, ve kterých hrají úlohu interakce mezi VI,A—4 a jeho ligandy. Aktivita sloučenin vzorce I může být prokázána například v testu, ve kterém se měří vazba buněk, obsahujících receptor VLA-4, například leukocytů, k ligandům tohoto receptoru, například k VCAM-1, který může být s výhodou připraven pro tento účel i genetickým inženýrstvím,

Detaily tohoto testu jsou popsány níže. Sloučeniny vzorce I jsou zvláště schopny inhibovat adhezi a migraci leukocytů, například adhezi leukocytů kendoteliálním buňkám, která - jak bylo vysvětleno výše - je řízena adhezním mechanizmem VCAM-1 /VLA-4. Vedle svého protizánětlivého účinku jsou proto sloučeniny vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli a deriváty obecně vhodné pro terapii a profylaxi nemocí, založených na interakci mezi receptorem VLA-4 a jeho ligandy, nebo které mohou být ovlivněny inhibici této interakce. Tyto sloučeniny vzorce I jsou zvláště vhodné pro terapii a profylaxi nemocí, které jsou přinejmenším částečně způsobeny nežádoucím rozsahem adheze leukocytů a/nebo migrace leukocytů, nebo jsou s ním spojeny, a pro jejichž prevenci, zmírnění nebo léčení by měla být adheze a/nebo migrace leukocytů snížena.

Předložený vynález se proto rovněž týká sloučenin vzorce I ajejich fyziologicky přijatelných solí a derivátů jako inhibitorů adheze a/nebo migrace leukocytů nebo jako inhibitorů receptoru VLA^L a použití sloučenin vzorce I pro přípravu léků k tomuto účelu, t. zn. jako léků pro terapii nebo profylaxi onemocnění, ve kterých dochází k nežádoucímu rozsahu adheze leukocytů a/nebo k nežádoucímu rozsahu migrace leukocytů, nebo pro terapii nebo profylaxi onemocnění, ve kterých hrají roli VLA-^1—dependentní adhezní pochody, a rovnéž se týká použití sloučenin vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a derivátů při terapii a profylaxi onemocnění tohoto typu.

-37CZ 301467 Bó

Sloučeniny vzorce I se mohou použít jako protizánětlivé látky v případě symptomů zánětů, vzniklých z velmi různých příčin, aby se zabránilo nežádoucím škodlivým důsledkům zánětu, nebo aby se tyto zmírnily nebo potlačily. Tyto sloučeniny jsou použity například pro terapii nebo profylaxi onemocnění jako artritida, revmatoidní artritida, polyartrítida, zánětlivé onemocnění střev (ulcerativní kolitida), systemický lupus erythematosus, pro terapii nebo profylaxi zánětlivých poruch centrálního nervového systému jako je například roztroušená skleróza, nebo pro terapii nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií pozdního typu (alergie typu IV), Jsou dále vhodné pro terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních poruch, arteriosklerózy, restenóz, diabetů, poškození transplantovaných orgánů, poruch imunity, poruch autoimunity, růstu nádorů i o nebo nádorových metastáz při různých maligních onemocněních, malárie, i dalších nemocí, pří kterých je blokování integrinu VLA-4 a/nebo ovlivnění aktivity leukocytů vhodné pro prevenci, zmírnění nebo léčbu.

Dávky použitých sloučenin vzorce I se mohou pohybovat v širokém rozmezí a musí být voleny z každého případu podle individuálních podmínek, jak je zvykem a jak je lékaři známo. Závisí například na charakteru a vážnosti onemocnění, na stavu pacienta, na použité sloučenině, na tom, zda se jedná o chronický nebo akutní stav nemoci nebo zda se jedná o profylaxi, nebo zda jsou vedle sloučenin vzorce 1 podávány další aktivní sloučeniny. V případě orálního podání je pro dospělého pacienta o hmotnosti 75 kg vhodná denní dávka přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/kg, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 10 mg/kg (ve všech případech se jedná o mg sloučeniny na kg tělesné hmotnosti), aby se dosáhlo účinných výsledků. V případě intravenózního podání je obecně denní dávka přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg. Denní dávka může být rozdělena na několik dávek, například 2, 3 nebo 4, zvláště když se jedná o podání relativně velkých množství. Jestliže je to vhodné, může být podle individuálních okolností nutné odchýlit se od uvedené denní dávky, a to směrem nahoru i směrem dolů.

Vedle svého použití jako farmaceuticky aktivní sloučeniny v humánním i veterinárním lékařství, sloučeniny vzorce I ajejich soli a deriváty, vhodné pro tento účel, mohou být nadto využity pro diagnostické účely, například pro in vitro diagnózy buněčných nebo tkáňových vzorků, i jako pomocné látky nebo jako vědecké nástroje v biochemických studiích, ve kterých je požadováno blokování VLA^t nebo ovlivnění interakce buňka-buňka nebo buňka-matrice. Dále mohou být sloučeniny vzorce I ajejich soli použity jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin, zvláště jiných farmaceuticky aktivních sloučenin, které se dají získat ze sloučenin vzorce I, například modifikací nebo zavedením zbytků nebo funkčních skupin, například esterifikací, redukcí, oxidací nebo jinými přeměnami funkčních skupin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina (S)—3—((S)~2-(4,4-pentamcthvlen-3(4_(3-fenylureido)benzyl)-2,5HJioxoimidazol45 idin-1 -yl}-2-(2-methyl propy l)acety lam i no)-3-feny Ipropionová

-38CZ 301467 B6

a) 443-Fenylureido) benzylalkohol

30,6 g (200 mmol) 4-nitrobenzylalkoholu se hydrogenuje na 1,0 g palladia na uhlí (10% Pd,

50 % vody) v 500 ml methyl-terc-butyletheru. Po úplné absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje, a k filtrátu se pří 15 °C během 30 minut přidá za míchání 24 g (200 mmol) fenylisokyanátu. Vyloučená tuhá látka se odsaje a promyje se methyl-terc-butyletherem. Získá se 43 g (89 %) produktu.

to b) 4-(3-Fenylureido)benzy lchlorid g (354 mmol) thionylchloridu se přikape při teplotě 30 °C k suspenzi 42,8 g (177 mmol) 4-(3fenylureido)benzylalkoholu v 500 ml dichlormethanu. Směs se pak míchá l hodinu při teplotě 40 °C. Po ukončení vývoje plynu se reakční směs nechá zchladnout na laboratorní teplotu.

Vyloučený produkt se odsaje a promyje se dichlormethanem. Získá se 44,26 g (96 %) produktu.

c) Methyl-1-aminocyklohexan-l-karboxylát ml thionylchloridu se přidá po částech při teplotě -5 °C k roztoku 50 g (350 mmol) kyseliny

1-aminocyklohexan-l -karboxylové v 1,25 litru methanolu. Reakční směs se míchá 5 hodin při laboratorní teplotě a pak se nechá stát při laboratorní teplotě přes noc. Methanol se odpaří ve vakuu, odparek se smíchá s vodou, vodný roztok se nastaví na pH 9 přídavkem nasyceného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výtěžek 36,35 g (66 %).

d) Methyl-l-(3-((S)-l-terc-butoxykarbonyl-3-methylbutyt)ureido)cyklohexankarboxylát

Roztok 28 g (179 mmol) methyl-l-aminocyklohexan-l-karboxylátu se přidá k roztoku 38 g (179 mmol) L-leucin-terc-butylesterisokyanátu (připraveného analogicky jak popsal

J. S. Nowick a spol., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929) ve 300 ml absolutního DMF. Reakční směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě a pak se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá heptan a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje a promyje heptanem. Výtěžek 45,94 g (69 %).

e) Kyselina (S)-2-(4,4-pentamethylen-2,5-dioxoimidazol id i n-l-yl )-2-(2-methyl propy 1)octová

11.4 g (30,8 mmol) methyl-!-(3-((S)-l-terc-butoxykarbonyl_3-methylbutyl)ureido)cyklohexankarboxylátu se zahřívá 8 hodin na teplotu 60 °C 200 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové.

Směs se nechá stát při laboratorní teplotě přes noc a pak se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do malého množství acetonitrilu, přidá se voda a podrobí se lyofilizací. Výtěžek 8,28 (95 %).

Kyselina (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureÍdo)benzyl)-2,5-dtoxoimidazolidin45 I-yl)-2-(2-methylpropyl)octová ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu) se přidá při teplotě -76 °C pod argonem k roztoku

7.4 g (26,24 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidtn-1-y 1)-2-(2methylpropyl)octové ve 150 ml absolutního tetrahydrofúranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě so -76 °C a pak se nechá ohřát na teplotu 0 °C a přidá se po částech 6,82 g (26,24 mmol) 4—(3— fenylureido)benzyIchtoridu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, nastaví se na pH 1 přídavkem 1 M kyseliny chlorovodíkové, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Po oddělení fází se organická fáze vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný zbytek se přečistí preparativní HPLC. Výtěžek je 2,18 g (16 %).

-39CZ 301467 B6

g) Ethyl-(S)-34(S)-2-{4^4-pentamethylen-3-(443“-fenylureido)benzy[)-2,5-dioxoimidazol· idin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropíonát

525 mg (1,42 mmol) TOTU a 230 μΐ (1,35 mmol) Ν,Ν-diisopropylethylaminu se přidá postupně s za chlazení ledem k roztoku 720 mg (1,42 mmol) kyseliny (S)-244,4-pentamethylen~34443~ fenyiureido)benzy!)-2,5 -dioxoimidazúlidin-l-yl)-2-(2-inethylpropyl)octové a 274 mg (1,42 mmol) ethyl4S>-3-amino-3-ťenylpropíonátu (připraveného z hydrochloridu) ve 20 ml absolutního dimethylformamidu. Po 1 hodině při laboratorní teplotě se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se postupně promyje vždy dvelo ma porcemi vodného roztoku KHSO4/K2SO4, nasyceného roztoku NaHCO₃ a nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-heptan (1:1). Produktové frakce po zahuštění poskytnou 826 mg (85 %) titulní sloučeniny.

h) Kyselina (S)-34(S)-244,4-pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoímidazolidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová

3,61 ml 1 M roztoku hydroxidu líthného se přidá k roztoku 820 mg (1,2 mmol) ethyl-(S)-34(S)2-(4,4-pentamethylen-34443-íenylureido)benzyl)-2,5-d ioxoimidazolidin-l-y1)-24220 methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionátu ve 30 ml methanolu a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Pak se přidá 10 ml methanolu a 1,2 ml 1 M roztoku hydroxidu líthného a směs se znovu míchá přes noc. Pak se přidá 30 ml vody a většina methanolu se odpaří ve vakuu. Zbylá vodná fáze se nastaví na pH l přídavkem 1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se nad síranem sod25 ným a zahustí se. Získaný surový produkt (760 mg) se rozpustí ve směsi acetonitril-voda a podrobí se lyofilizaci. Výtěžek produktu je 639 mg.

ES(+)-MS: 654,4 (M + H)⁺.

Způsob přípravy výchozí sloučeniny hydrochloridu ethy!4S)-3-amino-3-fenylpropÍonátu i) (R}-2-Amino-2-fenylethanol g (920 mmol) lithíumborohydridu se rozpustí ve 420 ml absolutního tetrahydrofuranu. 35 K tomuto roztoku se přikape za míchání 233,5 ml (1,84 mol) trimethylchlorsilanu a pak se po částech během 4 hodin přidá 69,5 g (0,46 mol) (R)-fenylglycinu a reakční směs se míchá přes ncc pri labcratorr.i tep lote. Pak se přidá 690 nií rn etli ano lu, smes se uiieua 2, nuumy pri laooratomí teplotě a zahustí se ve vakuu. Zbytek se za míchání rozpustí v 690 ml 20% vodného roztoku hydroxidu draselného a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Výtěžek produktu je 41,2 g (65,3%).

FAB-MS: I38(M + H)\

j) (R)-2-Benzy 1 oxy karbony lam i no-2-fenyl ethanol

40,5 g (295 mol) (R)-2-amino~2-ťenylethanolu se rozpustí ve 385 mmol absolutního dimethylformamidu. K tomuto roztoku se pri teplotě 0 °C za míchání přidá 73,5 g N4benzyloxykarbonyIoxy)sukcinimidu (295 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Ledová lázeň se odstraní a směs se nechá stát 48 hodin při laboratorní teplotě. Pak se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové a jednou vodou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a zahustí se. Takto získaný krystalický surový produkt (82,3 g) se znovu rozpustí v ethylacetátu, organická fáze se promyje dvakrát 10% roztokem kyseliny citrónové a jednou vodou, a zahustí se. Zbytek se pak překrysta55 luje ze směsi ethylacetát-petrolether. Výtěžek produktu je 74,6 g (93,3 %).

-40CZ 301467 B6

FAB-MS: 272 (M + H)\

k) (R>2-Benzyloxykarbonylamino-2-fenylethyl-4-methylfenylsulfonát

53,9 g (R)-2-benzy loxykarbony lamino-2-fenylethanolu (198,7 mmol) se rozpustí ve směsi 500 ml methylenchloridu a 80,3 ml (993,5 mmol) pyridinu. Při teplotě 0 °C se za míchání přidá roztok 45,5 g (238,4 mmol) tosylchloridu ve 240 ml methylenchloridu a směs se míchá 7 hodin při laboratorní teplotě. Pak se přidá dalších 11,36 g (59,61 mmol) tosylchloridu a směs se míchá io 5 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá stát přes noc při laboratorní teplotě a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, organická fáze se promyje třikrát 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a dvakrát vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se rozmíchá s diethyletherem, odsaje se, promyje se diethyletherem a vysuší se nad kysličníkem fosforečným. Výtěžek produktu je 60,9 g (72 %). Matečný louh se zahustí, vyjme se do směsí n-heptan-ethylacetát (6:4) a podrobí se chromatografii na silikagelu, čímž se získají další 3,5 g (4,2 %) produktu. Celkový výtěžek je tedy 64,4 g (76,2 %).

FAB-MS: 426 (M + H)⁺.

1) (S)-3-Benzyloxykarbonylamino-3-fenylpropionitril

60,5 g (R)-2-benzyIoxykarbonylamino-2-fenyIethyM-methylfenylsulfonátu (142,2 mmol) se rozpustí v 675 ml dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 13,9 g (213,3 mmol) kyanidu draselného, 5,64 g 18-crownu-6 (21,33 mmol) a 520 mg jodidu draselného (3,13 mmol) a směs se míchá 20 hodin při teplotě 50 °C. Reakční roztok se nalije do 500 ml ledové vody a míchá se 5 hodin při teplotě 0 °C. Vyloučená sraženina se odsaje a rozpustí se v ethylacetátu. Organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Odparek se rozmíchá s diethyletherem, odsaje, se promyje se diethyletherem a vysuší se nad kysličníkem fosforečným. Výtěžek produktu je 25,3g (63,5 %).

FAB-MS: 281 (M + H)⁺.

m) Ethyl-<S)-3-benzyIoxykarbonylamino-3-fenylpropionát

15 g (S)-3-benzyloxykarbonylamino-3-fenylpropionitrilu (53,51 mmol) se suspenduje ve směsi

110 mi absolutního ethanolu a 30 ml dioxanu. Do suspenze se při teplotě 10 až 15 °C uvádí plynný chlorovodík za chlazení a míchání. Suspenze brzdy přejde na čirý roztok. Plynný chlorovodík se uvádí za chlazení dále, až chromatografie na tenké vrstvě již neukazuje žádný výchozí materiál. Pak se reakčním roztokem probublává dusík po dobu 15 minut a roztok se zahustí ve vakuu.

Ke zbytku se přidává voda tak dlouho, až vytvořený zákal již nemizí. Směs se míchá 30 minut za laboratorní teploty a vodná vrstva se pak extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do směsi ethylacetát-petrolether (1:1) a podrobí se chromatografií na silikagelu. Získá se tak 10,55 g (60 %) produktu.

FAB-MS: 328 (M + H)⁺.

n) Hydrochloríd ethyl-(S)-3-amino-3-fenylpropÍonátu

1 0,29 g ethyl-(S)-3-benzyloxykarbonyIamino-3-fenylpropionátu (31,44 mmol) se rozpustí ve

125 ml ethanolu a podrobí se katalytické hydrogenací na palladiu na uhlí při pH 4 v autobyretě za přídavku 2 M ethanolické HCl. Katalyzátor se odsaje přes křemelinu a filtrát se zahustí. Zbytek se rozmíchá s diethyletherem, odsaje se, a produkt se promyje diethyletherem a vysuší se nad kysličníkem fosforečným. Výtěžek 5,05 g (70 %).

-41 CZ 301467 B6

Tromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S)--2-(4.4-pentamethylen-3-(4--(3-fenylureido)benzyl)2.5-dioxo i midazo lid i n-l-y 1)-2-( 2-methy lpropyl)aeetv lam ino)-3-f'eny Ipropionové

FAB-MS: 194(M + H)\

Příklad 2

OH

100 mg kyseliny (S )-3-(( SF-2-í4,4-pentamethylen-3-í4-(3-fenyl urei do) benzyl }-2.5-d i oxoio imidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino}-3-fenylpropionové se suspenduje v 15 ml vody, k suspenzi se přidá 20,4 mg a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylaminu a výsledná směs se míchá 30 minut za laboratorní teploty. Nerozpuštěné složky se odfiltrují a filtrát se podrobí lyofilizaci. Získá se 105 mg tromethaminové soli kyseliny (S)-3-((S)“2-(4,4-pentamethylen-3(4-(3-fenylureido)benzy !)~2,5-dioxoimidazolidÍn-l-y l)-2 -(2-methy lpropyl)acetylamino)-315 fenylpropionové, která podle 'H-NMR spektra obsahuje 1,3 mol tromethaminu na 1 mol kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(,3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2~(2-methylpropyl)acetyIamino)-3-fenylpropionové.

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)\ 654,4 (kyselina 3-(2-(4,420 pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl}-2,5-dioxoimidazolidÍn-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová + H/; 775,4.

Příklad 3

Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová

OH

132 mg (0,988 mmol) HOBT a 245 mg (1,18 mmol) DCC se přidá za chlazení ledem k roztoku

500 mg (0,988 mmol) kyseliny (S} 2-(4,4 pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dÍoxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)octové v 15 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny za chlazení ledem, přidá se 157 mg (0,988 mmol) terc-butyl-(R)-3-aminobutanoátu, míchá se 3 hodiny při laboratorní teplotě a nechá se stát přes noc. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se dvakrát vodným roztokem KHSO₄/K₃SO₄ a dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do směsi acetonitril-voda a podrobí se lyofilizaci. Získaný zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-heptan (1:3 a 1:1). Odparek po zahuštění produktových frakcí se vyjme do směsi acetonitril-voda a podrobí se lyofilizaci. Aby se rozštěpila terc-butylesterová skupina, přidá se 10 ml 95% kyseliny trifluoroctové a směs se nechá stát při laboratorní teplotě po dobu

-42CZ 3U1467 Kb minut. Po odstranění těkavých složek ve vakuu se zbytek vyjme do směsi acetonitril-voda a podrobí se lyofilizaci. Výtěžek 463 mg (79 %) produktu.

ES(+)-MS: 592,4 (M + H)T

Příklad 4

Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(443-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolto idin-l-yl>-2-(2-methyIpropyl)acetylamÍno)-3-(2-methylpropyl)propionová

132 mg (0,988 mmol) HOBT a 245 mg (1,18 mmol) DCC se přidá za chlazení ledem k roztoku 500 mg (0,988 mmol) kyseliny (S)- 2 -(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-lenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)octové v 15 ml absolutního dimethylformamidu. is Reakční směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem, přidá se 199 mg (0,988 mmol) terc-butyl(R)-3-amino-5-methyIhexanoátu, míchá se 3 hodiny při laboratorní teplotě a nechá se stát přes noc. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje se dvakrát vodným roztokem KHSO4/K2SO4 a dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě ethylacetát-heptan (1:3 a 1:1). Po zahuštění produktových frakcí se odparek vyjme do směsi acetonitril-voda a podrobí se lyofil izaci. Aby se rozštěpila terc-butylesterová skupina, přidá se 10 ml 95% kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 30 minut. Po odstranění těkavých složek ve vakuu se zbytek vyjme do směsi acetonitril-voda a podrobí se lyofilizaci.

Výtěžek 447 mg (71 %).

ES(+)-MS: 634,4 (M + H)⁺.

Sloučeniny příkladů 5, 6 a 7 je možno připravit z výchozí kyseliny 1-aminocyklopentan-lkarboxylové, analogicky jak je popsáno v příkladech I, 3 a 4.

Příklad 5

Kyselina (S)-34(S)-2-(4,4-tetramethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmÍdazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová

43CZ 301467 B6

Příklad 6

Kyselina (Rf-3-((S)-2-<4,4-tetramethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-l-yl)-2“(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová

'V

Příklad 7 io Kyselina (R)-3-{(S)-2-(4,4-tetramethylen-3-{4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionová

Příklad 8

Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyI)ureido)benzyl)-2,5-di’ oxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino}-3-fenylpropionová

a) 4-(3-(2-Methylfenyl)ureido)benzylalkohol

30,6 g (200 mmol) 4-nitrobenzylaikoholu se hydrogenuje za chlazení ledem na 1,0 g 10% palladia na uhlí (50% vody) v 500 ml methyMerc-butyletheru. Když se absorpce vodíku ukončí, katalyzátor se odfiltruje a k filtrátu se při teplotě 15 °C přidá 24,8 ml (200 mmol) 2-methylfenylisokyanátu během 30 minut. Vyloučená tuhá sraženina se odsaje a promyje se methyl-terc-butyl25 etherem. Výtěžek 46,9 g (92 %).

b) 4-(3-(2-Methylfenyl)ureido)benzylchlorid

5,66 ml (78,12 mmol) thionylchloridu se přikape za chlazení ledem k suspenzi 10 g (39,06 mmol) 30 4-(3-(2-methylfenyl)ureÍdo)benzylalkoholu ve 150 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 1,5 hodiny při laboratorní teplotě a pak se nalije do 200 ml η-heptanu. Heptan se odlije od

-44CZ 301467 B6 vyloučeného oleje a olej se míchá s diisopropyletherem. Získaná tuhá látka se odfiltruje a promyje se diisopropyletherem. Získá se tak 8,32 g (78 %) produktu,

c) Kyselina (S)-2-(4,4-pentamethyIen-3-(4-(3~(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxo5 imidazol idin-1-v 1)-2-( 2-methy lpropyl jodová

26,6 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu) se přidá pri teplotě -76 °C pod argonem k roztoku 9,5 g (33,6 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-2,5-dioxoÍmidazolidin-l-yl)-2-(2methylpropyl)octové ve 190 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě io -76 °C a pak se nechá ohřát na 0 °C. Přidá se roztok 9 g (33,6 mmol) 4~(342-methylfenyl)ureido)benzylchloridu v 95 ml NMP a směs se míchá 60 minut pri laboratorní teplotě. Přidá se ml 2 M kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu. Po přídavku dichlormethanu se směs nastaví na pH 1 přídavkem 1 M kyseliny chlorovodíkové. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, is zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se nalije do ledové vody, sraženina se odsaje a podrobí se chromatografii na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol-kyselina octová-voda (95:5:0,5:0,5). Zahuštění produktových frakcí a následná lyofilizace poskytne 5,05 g (29%) titulní sloučeniny.

2o d) Ethyl-(S)-3-((S}-2-(4,4-pentamethylen~3-(4-(3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino>-3-fenylpropionát

566 mg (4,26 mmol) HOBT a 1,05 g (5,11 mmol) DCC se přidá za chlazení ledem k roztoku 2,22g (4,26 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(342-methylfenyl)ureido)benzyl)25 2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)octové ve 30 ml absolutního dimethylformamidu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a přidá se 823 mg (4,26 mmol) ethyl-3-amino-3-fenylpropionátu (připraveného z hydrochloridu). Směs se míchá 4 hodiny pri laboratorní teplotě a nechá se stává přes noc. Močovina se odsaje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje pokaždé dvakrát vodným roztokem

KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaHCO₃ a vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodný, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát-heptan 1:3 a 1:1). Zahuštění produktových frakcí poskytne 1,98g (67 %) titulní sloučeniny.

e) Kyselina (S)-3-{(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5dioxoimidazolidin-l~yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová

8,5 ml 1 M roztoku hydroxidu lithného se přidá k roztoku 1,97 g (2,83 mmol) ethyl-(S)-3-((S}2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3H2-methylfenyl)ureido)benzyl)--2,5-dioxoimidazolÍdin-l-yl>40 2-(2-methylpropyI)acetylamino)-3-fenylpropionátu ve 120 ml methanolu a směs se nechá stát 3 dny při laboratorní teplotě. Methanol se odstraní ve vakuu a zbylá vodná fáze se nastaví na pH 1 přídavkem 1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi acetonitril-voda a podrobí se lyofilizací. Výtěžek produktu je 1,69 g (89 %) produktu.

ES(+)-MS: 668,4 (M + Hf.

-45CZ 301467 B6

Příklad 9

Kyselina (R>-3—((S)—2—(4,4-pentamethylen-3-(4-(342-methy Ifeny l)ureido)benzy l)-2.5dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová

Sloučenina se připraví kondenzací kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methyl· teny l)ureido)benzy l)-2,5-dioxoimidazolid in-l-yl)-2-(2-methy Ipropyl)octové s terc-butyl-(R)3-aminobutanoátem analogicky jako v příkladu 3.

Příklad 10

Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methy Ifeny l)ureido)benzy l)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylaniino)-3-(2-methylpropyl)propionová

Tuto sloučeninu lze připravit kondenzací kyseliny (S)-2-(4.4-pentamethylen-3-(4-{3-{2methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)“2-(2-methylpropyl)octové s tercbutyl-(R)-3-anfuno-5-methylhexanoátem analogicky jak je popsáno v příkladu 4.

Sloučeniny příkladů 11, 12 a 13 je možno připravit z výchozí kyseliny l-aminocyklopentan-1líarhnwlnvé, *e ⁿoⁿsáno v příkladech 8, 9 a 10.

Příklad 11

Kyselina (S)-3-((S}-2-(4,4-tetramethylen-3-(4-(3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2~{2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová

46CZ 301407 Bó

Příklad 12

Kyselina (R)-3-((S)-2-(4,4-tetramethylen-3-(4-<3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2-(2-tnethylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová

Příklad 13 io

Kyselina (R)-3-((S)-2-{4,4-tetramethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzvl}-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionová

Příklad 14 (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-{4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5“dioxoimidazolidin-l-yl)2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionainid

Titulní sloučenina se připraví z 1,012 g (2 mmol) kyseliny (S-2-(4.4-pentarnethylen_3-(4-(3~ fenylureido)benzyl)-2,5^dioxoimidazolÍdín-l-yl)-2“{2-methyIpropyl)octové a 204 mg (2 mmol) (R)-3-aminobutanamÍdu jak je popsáno v příkladu 1. Po chromatografickém přečištění kondenzačního produktu se získá 392 mg (33 %) titulní sloučeniny.

ES(+>MS: 591,4 (M + H)⁺.

-47CZ 301467 B6

Příklad 15 (S)-3-((S )-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-d ioxoimidazolidin-lyl)— 2^2-methylpropyl)acetylamtno)-3-fenylpropionamid

271 mg (2,04 mmol) HOBT a 290 mg (1,4 mmol) DCC se přidají za chlazení ledem k roztoku 800 mg (1,22 mmol) kyseliny ($)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-{3-fenylureÍdo)benzyl)2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropÍonové (viz příklad l) v !0 m! dimethylformamidu. Reakční směs se míchá ! hodinu při laboratorní teplotě, přidá se 101 μΐ 25% vodného roztoku amoniaku a nechá se stát přes noc při laboratorní teplotě. Pak se směs zfíltruje, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a organická fáze se promyje dvakrát vodným roztokem KHSO₄/K₂SO₄, dvakrát nasyceným roztokem NaHCO? a dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se pak přečistí chromatografií na sílikagelu v soustavě ethylacetátheptan (9:1), čímž se získá 543 mg (68 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 653,4 (M + H)\

Příklad 16

Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen“3-(4—(3-fenylureido)benzyI)-2,5-dioxoimÍdazol· idin-l-yl)-2-(2-methy]propyl)acetylamino)-3-(4“methoxyfenyl)propionová

Titulní sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1 ze 2,02 g (3,98 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2-(2-methylpropyl)octové a 1 g (3,98 mmol) terc-butyl-(S)-3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionátu (příprava tohoto β-aminoesteru a jiných β-aminoesterů použitých při přípravě sloučenin v příkladech je popsána, viz S. G. Davies a spol., Tetrahedron:Asymmetry 2, 183 (1991) a J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1129 (1994)). Po kondenzaci a chromatografickém přečištění kondenzačního produktu se rozštěpí terc-butylester a produkt se přečistí chromatografií, čímž se získá 1,116 g (41 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 684,4 (M + H)⁺.

-48CZ. JUHO/ DO

Příklad 17

Tromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-<4-(3-fenylureido)benzyl)2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino}-3-(4-methoxyfenyl)propionové

HjN'

OH ,OH

ΌΗ

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Z 550 mg kyseliny (S}-3-((S)-2(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)_2,5-dioxoimidazolÍdÍn-l-yl}-242-methylpropyl)acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové bylo získáno 632 mg odpovídající tro10 methaminové soli (stechiometrie: poměr kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3fěnylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-í-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)3-(4methoxyfenyljpropionové ku tromethaminu je přibližně 1:1,5).

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)\ 684,5 (kyselina (S)-3-((S)-2~ 15 (4,4-pentamethylen-3-<4-(3-fenylureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propÍonová + H)⁺, 805,5 (M + H)⁺,

Příklad 18

Kyselina (S)-34(S)-2-{4,4-pentamethylen-3-(4~(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol· ídin-1-yl)-2-(2-methyIpropyl)acetylamino)~3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu l. Z 1,08 g (2,14 mmol) kyseliny 25 (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-{3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-y 1)-2-(2methy 1 propyl)octové a 600 mg (2,14 mmol) terc-butyl-{S)-3-amino-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionátu se po kondenzaci, chromatografickém přečištění kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru a následném chromatografickém přečištění získá 341 mg (22 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 714,4 (M + H)\

-49CZ 301467 B6

Příklad 19

Trometh aminová sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)5 2,5dioxoimidazolidin-l -yl>2(2tnethylpropyl)acetylamino)-3'(2,4-dimethoxy fenyl)propionové

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 160 mg kyseliny (S)—3—((S)— 244,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolÍdin-l-yl)-2-(2io methylpropyl)acetylamino)-3-(2_J4-dimethoxyfenyl)propÍonové se získá 188 mg odpovídající tromethaminové soli (stech iometrie: poměr kyseliny ($)-3-((S)-244,4-pentamethylen-3-(4~(3fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2~(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové ku tromethaminu je přibližně I : 2,1).

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)^r, 714,4 (kyselina (S)-34(S)-2(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)~3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová + H)\ 835,5 (M + H)⁺.

Příklad 20

Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4--(3-fenylureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamÍno)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1. Z 1,5 g (2,96 mmol) kyseliny (S)-244,4-pentamethylen-344-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol idin- 1-y l>-2{2methylpropyl)octové a 833 mg (2,96 mmol) terc-butyl-(S)-3-ammo-3-(3,4-dimethoxyfenyÍ)propionátu se po kondenzaci, chromatografickém přečištění kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru a rozetření s vodou a pak s pentanem získá 1,17 g (55 %) titulní sloučeniny.

ES(+) MS: 714,4 (M + H)⁺.

-50CL JU140Z BO

Příklad 21

Tromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S>-2-(4,4-pentamethylen-3-(M3-fenylureido)benzyl)5 2,5-dÍoxoÍmidazolidÍn-l-yl)-242-methylpropyl)acetylatnino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové

Z

OH

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 200 mg kyseliny (S)-3-((S)~ 2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl}-2,5-dioxoimidazol idin- 1-y I)—2—<2— io rnethylpropyl)acetylamino)-3-(3_t4--dimethoxyfenyl)propionové se získá 235 mg odpovídající tromethaminové soli (stechiometrie: poměr kyseliny (S)-3~((S)~2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)“2-(2-methylpropyl)acetylamino}-343,4-dimethoxyfenyOpropionové ku tromethaminu je přibližně l : 1,4).

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)⁺, 714,4 (kyselina (S)—3—((S)—2— (4,4-pentamethylen-3-(4“(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazQlidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová + H)⁺, 835,4 (M + H)⁺.

Příklad 22

Kyselina (S)-3-((S)-244₁4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)aeetylamino)-3-(3-methoxyťenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1. Z l,5g (2,96 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-l-yl)-2-(2methylpropyl)octové a 1,48 g (2,96 mmol) terc-butyl-(S)-3-aminO3-(3-methoxyfenyl)propionátu se po kondenzaci, přečištění kondenzačního produktu chromatografii, rozštěpení terc-buty lesteru a rozetření s vodou a pak s pentanem získá 1,01 g (50 % titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 684,4 (MM + H)⁺.

-51 CZ 301467 B6

Příklad 23

Tromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4--pentamethylen-3-{4-(342-inethylfenyl·)· ureido)benzyl)-2,5-dioxoimÍdazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionové

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 216 mg kyseliny (S)—3—((S)— 2“(4,4~pentamethylen-3-(4-(3-(2-meihyÍfenyi)ureído)benzyl)-2,5-dioxoimidazoiidin-l-yl)io 2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionové (viz příklad 8) se získá 235 mg odpovídající tromethaminové soli (stechiometrie: poměr kyseliny (S>3-((S)“2-(4,4-pentamethylen-3(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionové ku tromethaminu je přibližně 1 : 1,5).

ES(+)“MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)\ 668,4 (kyselina (S)—3—((S)—2— (4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2(2~methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionová + H)', 789,5 (M + H)^ť.

Příklad 24

Tromethaminová sůl kyseliny (R)-3-((S)~2-{4,4“pentamethylen--3-{4-(3-(2-methylfenyl)· ureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmÍdazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionové

h₂n

OH

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 250 mg kyseliny (R)-3-((S)2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidÍn-l-yl)2<2-mcthylpropyl)acetyiamino)-3-methylpropionové (viz příklad 9) se získá 315 mg odpovídající tromethaminové soli (stechiometrie: poměr kyseliny (R)-3-((S)-244,4-pentamethylen-3(4-(3-(2“methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionové k tromethaminu je přibližně 1 : 1.3),

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylarnin + H)⁺, 606,4 (kyselina (R)-34(S)-2(4,4-pentamethyIen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ui’eido)benzyl)-2,5-dioxoiinidazůlidiii-l-yl)-235 (2-methylpropyl)acetylamino)-3-metliylpropionová + H)⁺, 727,5 (M + H)⁺.

-52CZ JU14O/ DO

Příklad 25

Kyselina (S)—3~((S)—2—(4,4-pentamethylen-3444342-methylfenyl)ureído)benzyl)-2,5-dÍoxo5 imidazolidin-l-yl>-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3-methoxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1, a to z 1 g (1,92 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-{4-(342-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-(2-methylpropyl)octové (viz příklad 8) a 963 mg (3,84 mmol) terc-buty!4S)-3-amino-3io (3-methoxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci, chromatografíckém přečištění kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru a rozetření s vodou a pak s pentanem se získá 555 mg (40 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 698,4 (M + H)⁺.

Příklad 26

Kyselina (S)-34(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxo20 irnidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3~(4-methoxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1, a to z 900 mg (1,73 mmol) kyseliny ((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-( 342-methy lťenyl)ureido)benz\'l)-2,5-dioxoimidazol idin-l-yl)-242-methylpropyl)octové (viz příklad 8) a 434mg (1,73 mmol) terc-butyl4S)25 3-amino-344-methoxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci, chromatografíckém přečištění kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru a rozetření s vodou a s pentanem se získá 348 mg (29 %) titulní sloučeniny. ES(+)-MS: 698,4 (M + H)⁺.

-53CZ 301467 B6

Příklad 27

Tromethaminová sůl kyseliny (S)~3-{(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)· 5 Ljreido)benz\l)-2,5-dioxoimidazolidin-lyl)-2-(2-inethylpropyl)acetylamino)-3-(4—methoxyfenyl)propionové

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 170 mg kyseliny (S)-3-((S)2-{4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5~dioxoimidazolidin-l-yl)io 2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové (viz příklad 26) se získá 173 mg odpovídající tromethaminové soli (stechiometrie: poměr kyselina (S)-3-((S)-2-(4Apentamethylen-3-(4—(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidÍn-l-yl)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionová ku tromethaminu je přibližně 1 : 1,6).

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)⁺, 698,4 (kyselina (S)-3-((S)-2(4,4-pentamethylen-3~(4-(3-(2-methy Ifeny l)ureido)benzy l)-2,5-d ioxoimida7olidin-l-yl)-2(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionová + H)⁺, 819,5 (M + H)\

Příklad 28

Kyselina (S)-3-((S )-2-(4,4-pentamethy len-3-(4-(3-(2-methyl feny l)ure i do)benzyl)-2,5-d ioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamÍno)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno vpříkladu 1, a to z 900 mg (1,73 mmol) kyseliny ((S)-2(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol id i n-l-y 1)-2-( 2-methylpropyl)octové (viz příklad 8) a 486 mg (1,73 mmol) terc-butyl-($)3-amino-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci, chromatografickém přečištění so kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru a rozetření s vodou a s pentanem se získá

330 mg (26 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 728,4 (M + H)T .35

-54CZ JU1407 Bt>

Příklad 29

Tromethaminová sůl kyseliny (S/3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3/4-(3/2-methylfeny!)ureido)benzyl/2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamÍno)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 160 mg kyseliny (S)-3/(S)2/4,4-pentamethylen-3-(4/3-<2-methylfěnyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidÍn-l-yl)io 2/2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové (viz příklad 28) se získá 82 mg odpovídající tromethaminové soli (stechiometrie: poměr kyselina (S)-3-((S)-2/4,4pentamethylen-3/4/3“(2-methylfenyl)ureido)benzyl)“2,5-dioxoimÍdazolidin-l-yl>-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová ku tromethaminu je přibližně 1 :4,2).

ES(+/MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)⁺, 728,5 (kyselina (S/3-((S)-2(4,4-pentamethylen-3-(4-(3/2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmÍdazolidin-l-yl/2(2-methyIpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová + H)⁺, 849,5 (M + H)⁺.

Příklad 30

Sodná sůl kyseliny (S/3/(S)-2/4,4-pentamethvlen-3-(4/3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyiamÍno)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)25 proptonové

molekvivalent 1 M roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 292 mg kyseliny (S/3-{(S)2/4,4-pentamethylen-3/4-(3-(2-methylfenyl)ureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoÍmÍdazolidin-l-yl>2/2-methylpropyl)acetylamino/3-(2,4-dimethoxyfenyl)propÍonové (viz příklad 28) vtetra30 hydrofuranu. Směs se míchá po dobu 30 minut, pak se odpaří tetrahydrofuran ve vakuu a roztok se zředí vodou a podrobí se lyofilizaci. Po přečištění na Sephadexu za použití vody se získá 216 mg titulní sloučeniny.

ES(+/MS: 728,3 (kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)35 benzyl/2,5^dioxoimidazolidin-l-yl/2-(2-methylpropyl)acetylamino/-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionová + H)⁺, 750,3 (M + H)⁺.

-55CZ 301467 B6

Příklad 31

Kyselina (S)-3-<(S}-2-(4.4--pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxo5 imidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1, a to z 1 g (1,92 mmol) kyseliny ((S)-2-(4,4pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2methyl propy l)octové (viz příklad 8) a 540 mg (1,92 mmol) terc-butyl-(S)-3-amino-3-(3,4-diio methoxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci, chromatografickém přečištění kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru, chromatografickém přečištění preparativní HPLC, zahuštění produktových frakcí, lyofilizací a rozetření s vodou a s pentanem se získá 480 mg (34 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 728,4 (M + H)⁺.

Příklad 32

Tromethaminová sůl kyseliny (S)-34(S)-2-(4,4~pentamethylen-3-(H3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dÍoxoÍmidazolidin-I-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dÍmethoxy feny l)propionové

H₂N'

OH

ΌΗ

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 150 mg kyseliny (S>—3—((S)— 25 2-(4,4-pentamethylen-3-{4-(H2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2 (2-rnethy]propyl)acety!amino)-3-(3,4 dimethoxyfěny])propionové (viz příklad 31) se získá 175 mg odpovídající tromethaminové soli (stechiometrie: poměr kyselina (S)~34(S)-2-(4,4pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2~ methy (propyl)acety lam ino)-3-(3,4-d imethoxyfenyl)propionová ku tromethaminu je přibližně

1 : 1.3).

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methy lamin + Hf, 728,5 (kyselina (S)-3-((S}~2(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4Himethoxyfenyl)propionová + Hf, 849,6 (M + H)⁺.

-56CZ JUI467 B6

Příklad 33

Sodná sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyI)ureido)benzyl}5 2,5-dioxoimidazoIidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetyIamino)-3-(3A-dimethoxyfenyl)propionové

molekvivalent t M roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 300 mg kyseliny (S)-3-((S)2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)io 2-(2-methylpropyl)acetylamíno)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové (viz příklad 31) v tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 30 minut, pak se odpaří tetrahydrofuran ve vakuu, roztok se zředí vodou a podrobí se lyofilizaci. Přečištění na Sephadexu za použití vody poskytne 154 mg titulní sloučeniny. ES(+)-MS: 728,3 (kyselina (S)-3-((S}-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidÍn-l-yl)-2-{2-methylpropyl)acetylamino)-315 (3,4-dimethoxyfenyl)propionová + H)\ 750,3 (M + H)⁺.

Příklad 34

Kysel ina (S>-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jakje popsáno v příkladu 1, a to z 590 mg (1,1 mmol) kyseliny ((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)“2.5-dÍoxoimidazolidin-l25 yl)-2-(2-methylpropyl)octové (viz příklad 8) a 475 mg (1,7 mmol) terc-butyl-(S)-3-amino-3(3,4-ethylendioxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci, chromatografickém přečištění kondenzačního produktu a rozštěpení terc-butylesteru se získá 650 mg (81 %) titulní sloučeniny,

ES(+)-MS: 726,2 (M + H)⁺.

-57CZ 301467 B6

Příklad 35

Sodná sůl kyseliny (S>-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4--(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl> 5 2,5-dioxoimidazolidin-l-y 1)-2-( 2-methy Jpropyl)acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyfenyl)propionové

0,95 molekvivalentu 1 M roztoku hydroxidu sodného se přidá k suspenzi 600 mg (0,83 mmol) kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen—3—(4-(3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoio imidazol idin-1-y 1)-2-( 2-methy lpropyl)acety lam i no)-3-{3,4-ethylendioxyfenyl)propionové (viz příklad 34) ve vodě. Směs se míchá po dobu 30 minut, pak se zfiltruje a filtrát se podrobí lyofilizaci. Získá se 610 mg (98 %) titulní sloučeniny. ES(+>-MS: 726,2 (kyselina (S)-34(S)-2-<4,4pentamethylen~3-(4-{3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-ethylendÍoxyfenyl)propionová + H)\ 748,2 (M + H)⁺.

Příklad 36 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol20 idin~l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropíonamid

NH₂

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 15, a to ze 150 mg (0,247 mmol) kyseliny (R)-3-((S)~2-(4,4-pentamethylen-3-(4_(3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol idin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acety lam ino)-3-methylpropionové (viz příklad 9).

Po chromatografickém přečištění surového produktu na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu, koncentraci produktových frakcí, rozetření zbytku s vodou a pak s pentanem a lyofílizaci se získá 74 mg (50 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 605,4 (M + H)\

-58LZ JUHO/ DO

Příklad 37

Kyselina (S)~3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-{4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3-methoxy5 benzyl-2,5-dÍoxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino>-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová

a) 4-(3-(2-Methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzylalkohoI io 15 g (81,8 mmol) 3-methoxy-4-nitrobenzy (alkoholu se podrobí hydrogenaci za chlazení ledem na 1,3 g palladia na uhlí (10%, 50% vody) v 500 ml methyl-terc-butyletheru. Po ukončené absorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje a k filtrátu se za míchání během 30 minut přidá 10,14 ml (81,8 mmol) 2-methylfenylisokyanátu. Reakční směs se nechá stát přes noc a vyloučená tuhá sraženina se odsaje a promyje methyl-terc-butyletherem. Získá se 20,5 g (88 %) 4-(3-(215 methylfeny l)ureido)-3-methoxybenzyIalkoholu.

b) 4-(3-(2-Methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzylchlorid

7,65 ml (104,8 mmol) thionylchloridu se přikape za chlazení ledem k suspenzi 15 g (52,4 mmol)

4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzylalkoholu v 300 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě, nechá se stát přes noc a pak se nalije do 1000 ml n-heptanu. Heptan se odlije od vyloučeného oleje, zbytek se znovu suspenduje s nheptanem a heptan se opět odlije. Tato procedura se opakuje ještě dvakrát. Zbytek se pak rozpustí v dichlormethanu, nalije se do 800 ml ledového diisopropyletheru a směs se míchá 2 hodiny za chlazení ledem. Produkt se odsaje a promyje diisopropyletherem. Po vysušení nad kysličníkem fosforečným se získá 12 g (75 %) titulní sloučeniny.

c) Kyselina (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzyl2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}-2-(2-methytpropyl)octová

6.6 ml roztoku n-butyllithia (2,5 M v hexanu) se přidá při -40 °C pod argonem k roztoku 1,98 g (8,21 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)octové ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě -40 °C, pak se nechá ohřát na 0 °C a přidá se roztok 2,5 g (8,21 mmol) 4-(3-(2-methyl35 fenyl)ureido)-3-methoxybenzylchloridu v 10 ml NMP. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 0^ůC a pak se při této teplotě míchá 2 hodiny. Přidá se 15 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu. Zbytek se nalije do 300 ml methyl-terc-butyletheru. Fáze

-59CZ Ji, 1467 B6 se oddělí a organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Odparek se přečistí preparativní HPLC. Zahuštění produktových frakcí a následná lyofilizace poskytne 716 mg (17 %) titulní sloučeniny.

d) Kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino>-3-<3,4-dttnethoxyfenyl)propionová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1, a to z 300 mg (0,55 mmol) ío kyseliny (S)-244,4-pentamethylen-3-(443-(2-methylťenyl)ureido)-3-methoxybenzy 1)--2,5dioxoimidazolídin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)octové a 154 mg (0,55 mmol) terc butyl-(S)- 3amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci, chromatografíckém přečištění kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru, chromatografíckém přečištění preparativní

HPLC, zahuštění produktových frakcí a lyofilizaci se získá 205 mg (49 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 758,3 (M + H)⁺.

Příklad 38

Tromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S)-244,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolÍdin-l-yl)“2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3“ (3,4-dimethoxyfenyl)propionové

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Ze 100 mg kyseliny (S)—3—((SX— 244,4-pentarnethylen-3-(4-(342“methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5“-dioxoimidazolÍdÍn-l-yl)-2-(2-methyIpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionové (víz příklad 37) SC Získá 123 Íng odpovídající uOíučumuíiuiúvg suli (sicemoiiieLi ic: poměr kyselina (S)—

3-((8)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxo30 imidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová ku tromethaminu je přibližně 1 : 1,3).

ES(+)-MS: 122,0 (a,a,a-tris(hydroxymethyl)methylamin + H)⁺, 758,3 (kyselina (S)-3-((S)-2(4,4-pentamethy len-3-(4-(3-( 2-methyl feny l)ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-d ioxoimidazoli35 din—1-yÍ)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová + H)⁺, 879,4 (M + H)⁺.

-60Příklad 39

Kyselina (S>-3-((S)-2-(4,4-peníamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benz\l)-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-(3,4-dimethoxyťenyl)propionova

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1, a to z 257 mg (0,496 mmol) kyseliny (S)-2~(4,4-pentamethylen“3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazo I id in-1 -yl)-2-cy klopropyl methy loctové a 140 mg (0,496 mmol) terc-butyl-(S)-3-amÍno-~310 (3,4-dimethoxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci, chromatografickém přečištění kondenzačního produktu, rozštěpení terc-butylesteru a lyofilizaci se získá 296 mg (82 %) titulní sloučeniny. ES(+ý-MS: 726,3 (M + H)⁺.

i s Kyselina (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3--(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoímidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethyloctová se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 37, a to z kyseliny (S )-2-(4,4-pentamethylen-2,5-dioxoimidazo lidi η—1—yl)—2-cy klopropyl methy 1octové a 4-(3-(2-methylfenyl)-ureido)benzylchloridu (viz příklad 8).

Kyselina (S)-2-<4,4-pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethyloctová se připraví z kyseliny (S)-2-amino-3-eyklopropylpropionové následujícím způsobem.

K suspenzi 10 g (77,5 mmol) kyseliny (S)-2-amino-3-cyklopropylpropionové ve 160 dioxanu se při teplotě 0 °C přidává 1 M roztok hydroxidu sodného, až se dosáhne pH 8 až 9. Pak se přidá

16,09 g (77,5 mmol) di-terc-butyldikarbonátu, ledová lázeň se odstraní a pH se udržuje na 8 až 9 dalším přidáváním 1 M roztoku hydroxidu sodného. Směs se nechá stát přes noc, dioxan se odstraní ve vakuu, k vodné fázi se přidá ethylacetát a fáze se oddělí. Vodná fáze se nastaví na pH 4,5 přidáním 1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Takto získaná ethylacetátová fáze se vysuší nad síranem sodným, sušidlo se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu.

Zbytek se rozpustí v 1000 mi dichlormethanu a k roztoku se přidá 53,4 ml benzylalkoholu, 8,37 g

4-dimethylaminopyridinu a 18,8 g DCC. Reakční směs se míchá 6 hodin a pak se nechá stát pres noc. Zfiltruje se, filtrát se zahustí a ke zbytku se přidá 300 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 10 minut při laboratorní teplotě, kyselina trifluoroctová se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát chromatografuje na sílikagelu v soustavě dichlormethan-methanol (95:5), čímž se získá

11,48 g (68 %) benzyl-(S)-2-amino-3-cyklopropylpropionátu.

K suspenzi 39,9g (279 mmol) kyseliny 1-aminocyklohexan-l-karboxyiové ve směsi 75 ml tetrahydrofuranu a 75 ml vody se po kapkách přidá 23,8 ml chloromravenčanu methylnatého ve 40 ml tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřesáhla 50 °C. Během toho se pH roztoku udržuje na

8,5 až 9,5 přidáváním 25%ního roztoku hydroxidu sodného. Směs se 30 minut míchá při pH 8, zředí se vodou, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a vodná fáze se dvakrát promyje methyI—terč— butyletherem. Vodná fáze se nastaví na pH 2 přidáním 6 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methyl-terc-butyletherem a pak dichlormethanem. Spojené organické fáze se zahustí ve vakuu, zbytek se rozetře s diethyletherem a produkt se odfiltruje. Získá se 47,85 g (85%) kyseliny l-methoxykarbonylaminocyklohexan-1-karboxylové.

-61 CZ 301467 B6

K roztoku 3,2 g (16 mmol) kyseliny l-methoxykarbonylaminocyklohexan-l-karboxylové a 3,5 g (16 mmol) benzyl-(S)-2-amino-3-cyklopropylpropionátu ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 216 mg HOBT a 3,2 g (16 mmol) DCC. Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě ? a nechá se stát přes noc. Pak se zfiltruje, tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do methyl-terc-butyletheru a roztok se dvakrát promyje nasyceným roztokem NaHCO₃ a dvakrát roztokem KHSO4/K2SO4. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a hydrogenuje se na palladiu na uhlí (10%, 50% vody). Katalyzátor se odfiltruje a k organické fázi se přidá 500 ml vody a 4,5 g io NaHCO₃. Po vytřepání a oddělení fází se vodná fáze míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Přidá se 3,39 g Na₂CO₃, roztok se míchá 8 hodin při 100 °C a pak se nechá stát přes noc. Přidá se 500 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se extrahuje methy 1-terc-butyletherem. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným, zfiltruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozetře s heptanem a produkt se odfiltruje. Získá se tak 3,7 g (83 %) kyseliny (S)-2-(4.4-pentamethylen-2,5-dioxoimidazo!ÍdÍn-l-yl)-2-cvklopropylmethyloctové.

Příklad 40

Kyselina (S)~2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-( 2-methy 1 feny l)ureido)benzy l)-2,5-dioxoi midazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propÍonová

Sloučenina se připraví analogicky jak je popsáno v příkladu 1, a to z 522 mg (1 mmol) kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4“(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l25 yl)-2-cyklopropylmethyloctové (přípravu viz příklad 39) a 284 mg (1 mmol) terc-butyl-(S)-3amino-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionátu. Po kondenzaci se kondenzační produkt chromatograficky přečistí, terc-butylester se rozštěpí 90% kyselinou trifluoroctovou, kyselina trifluoroctová se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do dichlormethanu, dichlormethanová fáze se třikrát promyje vodou a dichlormethan se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí lyofilizaci, čímž se získá

590 mg (81 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 726,3 (M + H)\

-62CZ JU14O/ DD

Příklad 41

Sodná sůl kyseliny (S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-rtiethylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-di5 oxoimidazolidin-1-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové

K suspenzi 540 mg (0,74 mmol) kyseliny (S)-3-((S)—2—(4,4-pentamethylen-3-(4-(3“(2methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamÍno)-3(2,4-dimethoxyťenyl)propionové ve 20 ml vody se přidá po částech za míchání 7,07 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Pak se směs zfiltruje a filtrát se lyofilizuje, čímž se získá 524 mg (95 %) titulní sloučeniny.

ES(+)-MS: 726,3 (kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen“3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol idin-l-y l)-2-cyklopropy Imethylacety lamino)-342,4-dimethoxy15 fenyl)propionová + H)⁺, 748,3 (M + H)⁺.

Výzkum biologické aktivity (A) Adhezní test buněk U937/VCAM-1

Níže popsaný postup představuje specifickou metodu testování aktivity sloučenin vzorce I na interakci mezi VCAM a VLA-4. Buněčné vazebné komponenty, jako jsou íntegriny VLA^t, se aplikují v jejich neupravené (přírodní) podobě na lidské buňky U937 (ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Použité specifické vazebné komponenty jsou metodou genového inženýrství upravené rozpustné rekombinantní fúzní bílkoviny, které se skládají zextracytoplasmové domény lidského VCAM-1 a konstantní oblasti lidského imunoglobulinu podskupiny IgG 1. Postup pro měření adheze buněk U937 (ATCC CRL 1593) na hVCAM-l(l-3)-IgGl.

1. Příprava lidského VCAM-1 (l-3)-IgG a lidského CD-4-lgG

Použije se genový konstrukt pro expresi extracelulámí domény lidského VCAM-1, kombinovaný s genetickou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu IgGl (závěs, oblasti CH2 a CH3) (získáno od Biran Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA; srovnej Damle and Aruffo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Rozpustný fúzní protein h VCAM-1 (l-3)-lgG obsahuje tři aminoterminální domény typu extracelulámí ho imunoglobulinu lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Jako negativní kontrola slouží fúzní protein CD4-IgG (Zettlmeissl a spol., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347). Rekombinantní bílkovina v rozpustné formě se exprimuje po DEAE/dextran mediované DNA transfekci v buňkách COS (ATCC CRL 1651) podle standardního postupu (Ausubel a spol., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, lne.,

1994).

-63CZ 301467 Bó

2. Postup pro měření adheze buněk K937 na hVCAM-1 (1 —3)—IgG !5

2.1 96-jamkové mikrotitrační misky (Nunc Maxisorb) se inkubují 1 hodinu při laboratorní teplotě se ΙΟΟμΙ/jamka roztoku kozího séra, obsahujícího protilátku na lidský IgG (10 pg/ml v 50 mM Tris, pH 9,5). Po oddělení roztoku protilátky se misky jednou promyjí PBS.

2.2 Misky se inkubují s blokovacím pufrem (1% BSA v PBS) 150 μΙ/jamka 0,5 hodiny při laboratorní teplotě a po odstranění blokovacího pufru se opět jednou promyjí PBS.

2.3 100 μΙ/jamka buněčného supematantu transťekovaných buněk COS se inkubuje při laboratorní teplotě po dobu 1,5 hodiny. Buňky COS se transfekují plasmidem kódujícím tři N-terminální domény imunoglobulinového typu VCAM-1, spřažené s Fc částí lidského IgG, (hVCAM-l(l-3)-IgG). Obsah hVCAM-l(l-3)-IgG je přibližně 0,5 až 1 pg/ml. Po odstranění buněčného supematantu se misky jednou promyjí PBS.

2.4 Misky se inkubují se 100μ1 blokovacího pufru Fc receptoru (1 mg/ml γ-globulin, 100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl₂, 100 μΜ MnCl₂, 100 μΜ CaCl₂, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5) při laboratorní teplotě po dobu 20 minut. Po oddělení blokovacího pufru Fc receptoru se misky jednou promyjí PBS.

2.5 Do misek se nejprve pipetuje 20 μΐ vazebného pufru (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl₂, 100 μΜ MnCL, 100 μΜ CaCl₂, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5) a testované látky se přidají v 10 μΐ vazebného pufru a inkubují se 20 minut. Jako kontroly se použijí protilátky proti VCAM-1 (BBT, No. BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, No. 0764).

2.6 Buňky U937 se inkubují 20 minut v pufru blokujícím Fc receptor a potom se pipetují v koncentraci 1 x 10⁶/ml a v objemu 100 μΐ na jamku (konečný objem 125 μΙ/jamka).

2.7 Misky se pomalu pod úhlem 45° ponoří do stop pufru (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCI₂, 100 μΜ MnCL, 100 μΜ CaCL v 25 mM Tris, pH 7,5) zatřepou se a vylijí se. Postup se opakuje.

2.8 Na miskách se potom inkubuje 50 μΙ/jamka roztoku barvičky (16,7 μg/ml Hoechst Dye

33258, 4% formaldehyd ddca Jrtk,. i c

ÍJ^Jf ULÍUU 1 111111UL,

2.9 Misky se zatřepou, vylejí se a pomalu se pod úhlem 45° ponoří do stop pufru (100 mM NaCl, 100 μΜ MgCl₂, 100 μΜ MnCl₂, 100 μΜ CaCl₂ v 25 mM Tris, pH 7,5). Proces se opakuje. Potom se misky měří v prostředí stop pufru na cytofluorimetru (Millipore) (citlivost: 5, filtr: vlnová délka excitace 360 nm, vlnová délka emise 460 nm) proti stop pufru.

Intenzita světla emitovaného z obarvených buněk L937 je mírou počtu buněk U937, které adhe45 rovaly k hVCAM-1 (l-3)-IgG a zůstaly na misce, a tedy mírou schopnosti přidané testované sloučeniny tuto adhezi inhibovat. Z hodnot inhibice adheze při různých koncentracích testované sloučeniny se vypočte koncentrace IC₅₀, která způsobuje 50% inhibici adheze.

5. Výsledky 50

V adhezním testu buněk (J937/VCAM-1 byly získány následující výsledky (hodnoty IC50 jsou udány v nM (nanomol/litr)).

-64CZ, JU14DZ DO

Sloučenina příkladu č.	IC_S0 (nM)
	1	3,2
5	2	4,5
	3	17
	4	85,4
	8	3,2
	9	2,2
10	16	4
	17	1,9
	18	2,4
	19	3
	20	1,6
15	21	3
	22	6,7
	23	5,5
	24	1,7
	25	1J
20	26	2,6
	27	3,4
	28	2,1
	29	1,9
	30	3,6
25	31	0,8
	32	0,6
	33	1,3
	34	1,8
	35	3,4
30	37	1,3
	38	1,6
	39	0,8
	40	2,1
	41	2,3

Farmakologické vlastnosti sloučenin vzorce I mohou být také zkoumány na následujících modelech.

B) Adheze leukocytů u potkana

Na tomto modelu adheze leukocytů je vliv sloučenin vzorce I na adhezi leukocytů sledován v žilkách potkana. Adheze leukocytů k endotelu postkapilámích žilek je považována za důležitý stupeň zánětlivých reakcí. Během infiltrace leukocytů z krve do zanícených oblastí dochází k dobře koordinované dynamické sekvenci jevů, při kterých hrají aktivní roli chemotaktické cytokiny a buněčné adhezní molekuly. Bylo zjištěno, že interakce VCAM-1 /VLA-4 mají rozhodující úlohu při adhezi a migraci leukocytů, i při zvýšení permeability žilek pro makromolekuly, kteréžto pochody jsou indukovány různými mediátory a cytokiny (D. Seiffge, Int J. Microcirc. 1995, 15, 301). Na popisovaném modeluje celkový zánět nebo revmatický zánět, vedoucí k adhezi leukocytů a jejich migraci na postižené oblasti orgánů, vyvolán systemickým nebo lokálním injiková50 ním endotoxinů, např. zymosanu, bakteriálních toxinů jako jsou lipopolysacharidy (LPS) Freundova adjuvantu. Zvýšená adheze k endotelu žilek, vyvolaná endotoxinem, se pak stanoví. Pro stanovení adheze leukocytů se použije kamera inverzního mikroskopu (Zeiss) osazeného videosystémem. Samci potkana kmene Sprague-Dawley (o tělesné hmotnosti asi 250 g) se injikují zymosamem nebo bakteriálním endotoxinem pod mírnou premedikací halothanem. Kontrolním zvířatům se aplikuje stejný objem 0,9% roztoku soli. Testovaná látka se potom zvířatům aplikuje

-65CZ 301467 B6 subkutánně nebo orálně v jedné nebo více dávkách. Měření se provedou pod anestezí vyvolanou intramuskulámím podáním urethanu 1,25 g/kg. Potkanům se umožní spontánní dýchání skrztracheální trubici. Tělesná teplota se udržuje na 37 °C pomocí tepelně regulované podložky. Na termostatizovaném okně (37 °C) stolku mikroskopu se řezem v podbřišku obnaží mezenterium a při

37 °C se převrství kapalným parafinem. Ileocekální oblast mezenteria se fixuje pomocí tří tupých jehel a modelovací hmoty. Po třicetiminutové ekvilibraci, během které se tkáň stabilizuje, se stanoví adheze leukocytů v postkapilámích žilkách o průměru 20 až 30 pm a délce přibližně lOOprn počítáním ve 2 až 3 segmentech žilky během 1 hodiny v 10 minutových intervalech. Leukocyty jsou považovány za adherované k endotelu, jestliže jsou nehybné po dobu 30 sekund, io Po ukončení experimentu se stanoví celkový počet leukocytů a obsah fibrinogenu v krvi. Inhibice adheze leukocytů testovanou sloučeninou se vyjadřuje poklesem (v %) počtu adherovaných leukocytů u léčených zvířat ve srovnání s počtem u kontrolních zvířat.

C) Hypersenzitivita pozdního typu u myší

Antialergický a protizánětlivý účinek látek vzorce 1 se sleduje na modelu hypersenzitivity pozdního typu (DTH model). DTH je zánětlivá reakce kůže, která se indukuje senzibilizací antigenními látkami. Aby se stanovila příslušná zánětlivá reakce a infiltrace leukocytů do zanícené oblasti in vivo, látky se testují na následujícím myším modelu DTH (viz také T. B. Issekutz, zo J. Immunol. 1991, 147,4178).

U skupiny myších samic kmene BALB/C (o tělesné hmotnosti přibližně 20 g) se vytvoří silná zánětlivá DTH reakce epikutánní aplikací 150 μΐ 3% roztoku oxazolonu na oholenou část kůže. Po 6 dnech se reakce exponuje aplikací 20 μΐ 1% roztoku oxazolonu na pravé ucho zvířete.

Testované látky se aplikují subkutánně nebo per os vždy 44 hodin a 20 hodin před expozicí a 4 hodiny po expozici. Bezprostředně před expozicí reakce a 24 hodin po expozici se změří změna tloušťky pravého ucha zduřelého v důsledku zánětu mikrometrem Mitutoyo Engineering. Rozdíl mezi oběma měřeními se stanoví pro každou skupinu zvířat. Potom se porovnají střední hodnoty rozdílů mezi skupinou zvířat, kterým byla aplikována testovaná sloučenina na straně jedné a skupiny kontrolních zvířat na straně druhé. Procento inhibice zduření ucha indikuje míru účinnosti testované látky.

D) Proti astmatický účinek u morčat

Vliv na funkci plic a na protiastmatickou účinnost sloučenin vzorce I lze stanovit na modelu morčat metodou, kterou popsal G. Moacevic (Arch. Toxicol, 1975, 34, 1). Technické detaily při přípravě iéíu siuuie odpovídají popisu die Moacevíce. Použijí se samci morčat atbínu s teiesnou hmotností od 300 do 500 g. Zvířata se umístí do přístroje na měření změny objemu orgánů (FM1) a zaznamenají se tři počáteční hodnoty respirační frekvence a amplitudy. Na tomto modeluje astmatická respirace charakterizována poklesem respirační amplitudy (= snížení respiračního objemu v důsledku broncho-konstrikce) a zvýšením respirační frekvence (= reflexní reakce). Tyto podmínky jsou u astmatických pacientů známy jako dusnost.

Dvacet dva dní před počátkem studie jsou morčata albíni senzibilizována 1 ml 0,1% roztoku ovalbuminu na jedno zvíře ve dvou následných dnech. Experimentální astmatický záchvat se indukuje inhalací 0,3% roztokem ovalbuminu po dobu 1 minuty. Po 40 až 60 minutové fázi zotavení zvířata in hal ují testovanou látku ve vodném roztoku. Bezprostředně potom se podává 0,3% roztok ovalbuminu po dobu 1 minuty. V následné 30ti minutové fázi zotavení zvířata dýchají normální vzduch. Proces se opakuje dvakrát. V případě, že astmatický záchvat ohrožuje život zvířete, podává se mu kyslík.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Spiroimidazolidinový derivát vzorce I

ÍI), kde

R¹ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina, která je substituována methylendioxy lovou skupinou nebo ethylendioxylovou skupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma (C|-C₄)-alkoxylovými skupinami, nebo (Ct-C₄)-alkýlová skupina,

X je skupina -CH2-CH2- nebo skupina -CH₂-CH₂-CH2-, kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -COR³, skupina -CO-H, skupina -CH2-O-R⁴, skupina -CH2-0-COR⁴, skupina -CH₂-OCOOR⁵, nebo 5-tetrazolylová skupina;

R³ je hydroxylová skupina, (Cj-Qoj-alkoxylová skupina, feny l-(Ci-C₈)-alkoxy lová skupina, fenyloxylová skupina, (Ci-C_s)-alkylkarbonyloxy-(Ci-C₆)-alkoxylová skupina, fenylkarbonyloxy-(C|-C₆)-aÍkoxylová skupina, fenyHCi-Céj-alkylkarbonyloxy-íCiAcý-alkoxylová skupina, (C!-C₈)-alkoxykarbonyloxy-(Ci-C6)-aIkoxylová skupina, fenyloxykarbonvloxy30 (Ci-C₆)- alkoxy lová skupina, fenyl-(Ci-C₆)-alkoxykarbonyloxy-(Ct-C6>-alkoxylová skupina, aminová skupina, mono-{((Ci-Cio)-alkyl)-amÍnová skupina, di—((C_f—Ci₀>—alkyl)— aminová skupina, nebo

R⁴R⁴N-CO(Ci~C6)-alkoxylová skupina, ve které substituenty R⁴ jsou na sobě nezávislé a

35 mohou být stejné nebo rozdílné;

R⁴ je atom vodíku, (Ci-Cio)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo feny l-(C|-C₈)-alky lová skupina;

40 R⁵ má jeden z významů, definovaných pro R⁴, s výjimkou atomu vodíku;

přičemž fenylová skupina přítomna v R³, R⁴, R⁵ je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina, která je substituována jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty zrady obsahující (C]-C₄)-al kýlo vou skupinu, (C|-C₄)-alkoxy lovou skupinu, methy lendioxy45 skupinu, ethylendioxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxylovou skupinu;

-67ί 'Ζ 301467 Β6 ve všech jeho stereoizomemích formách a jeho směsích ve všech poměrech a jeho fyziologicky přijatelné soli.
2. Spiroimidazolidinový derivát vzorce 1 podle nároku 1, kde W je isopropylová skupina a V je 5 atom vodíku, ve všech jeho stereoizomemích formách a jeho směsích ve všech poměrech a jeho fyziologicky přijatelné soli.
3. Spiroimidazolidinový derivát vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 a 2, kde E je skupina -CO-R³ nebo skupina -CH2~OH a R³ je hydroxylová skupina, (C|-C6)~alkoxylová io skupina nebo aminová skupina, ve všech jeho stereoizomemích formách a jeho směsích ve všech poměrech ajeho fyziologicky přijatelné soli.
4. Spiroimidazolidinový derivát vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, kde

15 R^l je atom vodíku nebo methylová skupina;

R² je nesubstituovaná feny lová skupina, feny lová skupina, která je substituována methylendioxylovou skupinou nebo ethylendioxylovou skupinou, fenylová skupina, která je substituována jednou nebo dvěma methoxylovými skupinami, nebo (Ci-C^alkylová skupina;

X je skupina -CH₂-CH₂- nebo skupina -CH₂-CH₂-CH₂-, kde jedna ze skupin CH₂ v těchto dvou skupinách může být nahrazena karbonylovou skupinou C=O;

W je isopropylová skupina nebo cyklopropylová skupina;

V je atom vodíku nebo methoxylová skupina;

E je skupina -CO-H, skupina -CO-O4Ci-C₄)-alkyl, skupina -CO-NH₂, nebo skupina ~CH₂-OH;

ve všech jeho stereoizomemích formách ajeho směsích ve všech poměrech ajeho fyziologicky přijatelné soli.
5. Spiroimidazolidinový derivát vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kterým je kyselina 3-(244,4”pentamethylen-3-(4-(3-fenylureÍdo)benzyt)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)_ -------J |---_r7 ----j ......- ·—/ kyše 1 i na 3 -(2-(4.4 - pentamethy I en-3-(4-( 3 -feny 1 ure ido )benzy 1 )-2,5 -d ΐ oxo i m i dazo 1 id i n-1 -y 1 ý40 2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina 3-(2-(4,4-pentamethylen-3-(4-{3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionová,

45 kyselina 342-0,4-pentamethylen-3-(4-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimÍdazolid i η-1 -y I )-2-(2-methy Ipropy i )acety lam ino)-3-feny Ipropionová, kyselina 3-(244,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-l -yl)-242-methy Ipropy l)acety lamino )-3-methy Ipropionová, ?o kyselina 34244,4-pentamethylen-3444342-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazolidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-342-methylpropyl)propionová,

34244,4-pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-24255 methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropÍonamid,

-68CZ JU1407 tK>

34244.4- pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl>“2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-242methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropÍonamid,

5 kyselina 3-(244,4-pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl)242-methylpropyl)acetylamino)-342,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 34244,4-pentamethylen-344434ěnylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol idin-1-yl)242-methylpropyl)acetylamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propionová, io kyselina 34244,4-pentamethylen-3444342~methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-342₎4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 34244,4-pentamethylen-34443-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)_2,5-dioxoimidazol15 idin—1 -vl)-242*methylpropyÍ)acetylamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propionová,

34244.4- pentamethylen-34443-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-diúxoimidazol idin-1yl>-242-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionamid,

20 kyselina 34244,4-pentamethv !en-3444342-methy 1 feny l)ureido)-3-methoxy benzy l)-2.5-dioxoimidazolidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propionová, kyselina 34244,4-pentamethylen-3444342-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-cyklopropyímethylacetylamino)-343,4-dimethoxyfenyl)propionová, nebo kyselina 3424⁴,4-pentamethylen-3444342-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-342,4-diniethoxyfenyl)propionová, ve všech jeho stereoizomemích formách a jeho směsích ve všech poměrech a jeho fyziologicky 30 přijatelné soli.
6. S píro imidazolidinový derivát vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, kterým je kyselina (S)-34(S)~244,4-pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimÍdazol35 idin-1 -y l)-242-methylpropy l)acetylamino)-3“fenylpropionová, kyselina (R)-34(S)-244,4-pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl)“2,5-dioxoimidazolidin— 1 -yIj-242-methylpropy l)acetylamino)-3-methylpropionová,

40 kyselina (R)-34(S)-244,4-pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-342-methylpropyl)propionová, kyselina (S)-34(S)-244,4-pentamethylen-3444342-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazoIidin-l~yl)-242-methylpropyl)acetyIamino)-3-fenylpropÍonová, kyselina (R)-34(S)-244,4-pentamethylen-3444342-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dÍoxoimidazolidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionová, kyselina (R)-34(S)-244,4-pentamethylen-3444342-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxo50 imidazolidin-l-yl)-242-methylpropyl)acetylamino}~342-methylpropyl)propionová, (R)-34(S)-244,4-pentamethylen-34443-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoÍmidazol idin-1-y l>242-methylpropyl)acetylamino)-3-methylpropionamid,

-69CZ 301467 B6 (S)-3-(( 5)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl )-2,5-dioxoimidazolidin-l-y 1)2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-fenylpropionamid, kyselina (S)-3-((S)~2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol5 idin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dímethoxyfenyl)propionová, kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-fenylureido)benzyl)-2,5-diox0imÍdazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propionová, io kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-ý2,4-dÍmethoxyfenyl)propionová, kyselina (8)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-)-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyťenyl)propionová, (R)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4(3-( 2-methy Ifeny l)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazol idin-Í-yí)-2-(2-methyÍpropyÍ)acetyÍammo)-3-methylpropionamid, kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)-3~methoxy20 benzyl)-2,5-dioxoiniidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4—dimethoxyfenyl)propionová, kyselina (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureÍdo)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-(3,4-dimethoxyfenyÍ)propionová,

25 nebo kyselina (S)-3~{(S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l~yl)-2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propíonová,

30 a jeho fyziologicky přijatelné soli.
7. Spiroimidazolidinový derivát vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 6, kterým je tromethaminová sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)35 ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamíno)~3-fenylpropionové, tromethaminová sůl kyseliny (R)-3~{(S)-2~(4,4-pentamethylen“3-(4-(3-(2-methylfenyl)urcido)benzy 1)-2,5-dioxoim idazolidin-1-vl)-2-(2-methylpropy l)acety lam ino)-3-methyl40 propionové, tromethaminová sůl kyseliny (5)-3-(( S)-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methyl fenyl)ureido)benzy|)-2,5~dÍoxoÍmídazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyÍ)acetylamino)“3-(2,4-dimethoxyfenyOpropionové, sodná sůl kyseliny (S)-3-((S}-2 {4,4-pentamethvlen-3-(4-<3--<2 -methyIfenyl)ureido)benzvl)2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyfenyl)propionové,

50 tromethaminová sůl kyseliny (5)-3-( (5)-2-(4,4-pentamethyÍen-3-(4-(3-(2-methylfenyl)Lireido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-d!methoxyfenyl)propionové,

-70sodná sůl kyseliny (S)-3-((S)-2-(4,4~pentamethylen-3-(4-{3-{2-methylfenyl)ureido)benzyl)2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)“3-(3,4“dimethoxyfenyl)propionové, <_Ζ ου 140/ BO

5 tromethaminová sůl kyseliny (S)—3—((S)—2—(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methy Ifeny I)ureido)-3-methoxybenzyI)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3(3,4-dimethoxyfenyl)propionové, nebo sodná sůl kyseliny (S>-3—((S )-2-(4,4-pentamethylen-3-(4-(3-(2-methyIfenyl)ureido)benzyl> io 2,5-dioxoimidazoIidin-l-yl)-2-(2-cyklopropylmethylacetylamino)-3-(2,4-dÍmethoxyfenyl)propionové.
8. Způsob přípravy spiroimidazolidinového derivátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce II se podrobí kondenzační reakci se sloučeninou vzorce III kde ve vzorcích II a III skupiny E, V, W, X, R¹ a R² jsou definovány v nárocích 1 až 7, nebo funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě, a kde

G je hydroxykarbonylová skupina, (C|-C₆)-alkoxykarbon> lová skupina nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny.
9. Spiroimidazolidinový derivát vzorce I podle jednoho nebo více nároků l až 7 a/nebo jeho 25 fyziologicky přijatelné soli pro použitíjako léčivo.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více spiroimidazolidinových derivátů podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Použití spiroimidazolidinového derivátu podle jednoho nebo více nároků I až 7 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu protizánětového léčiva.
12. Použití spiroimidazolidinového derivátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo jeho 35 fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro terapii nebo profylaxi artritidy, revmatoidní artritidy, polyartritidy, zánětlivého onemocnění střev, systemického lupus erythematosus, roztroušené sklerózy nebo zánětlivých poruch centrálního nervového systému.
13. Použití spiroimidazolidinového derivátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo jeho 40 fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro terapii nebo profylaxi astmatu nebo alergií.
14. Použití spiroimidazolidinového derivátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro terapii nebo profylaxi kardiovaskulárních poruch, arteriosklerózy, restenóz, diabetů, poškození transplantovaných orgánů, poruch imunity,

45 poruch autoimunity, růstu nádorů nebo jejich metastáz nebo malárie.

-71 CZ 301467 B6
15. Použití spiroimidazolidinového derivátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 7 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu inhibitoru adheze a/nebo migrace leukocytů nebo inhibitoru receptorů VLA-4.