DE60005337T2

DE60005337T2 - Spiroimidazolidinderivate, ihre herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate

Info

Publication number: DE60005337T2
Application number: DE60005337T
Authority: DE
Inventors: Volkmar Wehner; Ulrich Hans STILZ; Wolfgang Schmidt; Dirk Seiffge
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-05-17
Filing date: 2000-05-06
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2020-05-07
Also published as: HU228917B1; TR200103278T2; HK1047104B; IL146276A; CA2373433A1; TWI256386B; BR0011296B1; PL351755A1; CN1356986A; KR20010113957A; NO20015617D0; BR0011296A; ZA200109370B; AU778814B2; SI1183241T1; HUP0202364A3; EP1183241A1; HK1047104A1; MXPA01011611A; EP1183241B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Spiro-imidazolidinderivate der Formel I,
in der E, V, W, X, R¹ und R² die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die sich zum Beispiel für die Therapie und Prophylaxe von Entzündungserkrankungen, beispielsweise der rheumatoiden Arthritis, oder von allergischen Erkrankungen eignen. Die Verbindungen der Formel 1 sind Inhibitoren der Adhäsion und Migration von Leukozyten und/oder Antagonisten des zur Gruppe der Integrine gehörenden Adhäsionsrezeptors VLA-4. Sie eignen sich generell zur Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind oder bei denen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen eine Rolle spielen, die auf Wechselwirkungen von VLA-4-Rezeptoren mit ihren Liganden beruhen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.
Die Integrine sind eine Gruppe von Adhäsionsrezeptoren, die bei Zell-Zell-bindenden und Zell-Extrazelluläre Matrix-bindenden Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Sie weisen eine αβ-heterodimere Struktur auf und zeigen eine weite zelluläre Verbreitung und ein hohes Maß an evolutiver Konservierung. Zu den Integrinen gehört zum Beispiel der Fibrinogen-Rezeptor auf Thrombozyten, der speziell mit der RGD-Sequenz des Fibrinogens interagiert, oder der Vitronectin-Rezeptor auf Osteoclasten, der speziell mit der RGD-Sequenz des Vitronectins oder des Osteopontins interagiert. Man teilt die Integrine in drei Großgruppen ein, die β2- Unterfamilie mit den Vertretern LFA-1, Mac-1 und p150/95, die insbesondere für Zell-Zell-Interaktionen des Immunsystems verantwortlich sind, und die Unterfamilien β1 und β3, deren Vertreter hauptsächlich die Zelladhäsion an Komponenten der extrazellulären Matrix vermitteln (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Die Integrine der β1-Unterfamilie, auch VLA-Proteine (very late (activation) antigen) genannt, umfassen mindestens sechs Rezeptoren, die spezifisch mit Fibronektin, Kollagen und/oder Laminin als Liganden interagieren. Innerhalb der VLA-Familie ist das Integrin VLA-4 (α4β1) insofern untypisch, als es hauptsächlich auf lymphoide und myeloide Zellen begrenzt ist und bei diesen verantwortlich ist für Zell-Zell-Interaktionen mit einer Vielzahl von anderen Zellen. VLA-4 vermittelt zum Beispiel die Interaktion von T- und B-Lymphozyten mit dem Heparin II-Bindungsfragment von humanem Plasmafibronektin (FN). Die Bindung von VLA-4 mit dem Heparin II-Bindungsfragment des Plasmafibronektins beruht speziell auf einer Interaktion mit einer LDVP-Sequenz. Im Unterschied zum Fibrinogen- oder Vitronectin-Rezeptor ist VLA-4 kein typisches RGD-bindendes Integrin (Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
Die im Blut zirkulierenden Leukozyten zeigen normalerweise nur eine geringe Affinität zu den vaskulären endothelialen Zellen, die die Blutgefäße auskleiden. Zytokine, die von entzündetem Gewebe abgegeben werden, bewirken die Aktivierung von Endothelzellen und damit die Expression einer Vielzahl von Zelloberflächenantigenen. Diese umfassen zum Beispiel die Adhäsionsmoleküle ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; auch als E-Selektiv bezeichnet), das unter anderem Neutrophile bindet, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), das mit LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) auf Leukozyten interagiert, und VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), das verschiedene Leukozyten, unter anderem Lymphozyten, bindet (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 ist, wie ICAM-1, ein Mitglied der Immunglobulin-Gen-Überfamilie. Identifiziert wurde VCAM-1 (zuerst bekannt als INCAM-110) als ein Adhäsionsmolekül, daß auf endothelialen Zellen durch Entzündungs-Zytokine wie TNF und IL-1 und Lipopolysaccharide (LPS) induziert wird. Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) zeigten, daß VLA-4 und VCAM-1 ein Rezeptor-Ligand-Paar bilden, das die Adhäsion von Lymphozyten an aktiviertes Endothel vermittelt. Die Bindung von VCAM-1 an VLA-4 erfolgt dabei nicht durch eine Interaktion des VLA-4 mit einer RGD-Sequenz; eine solche Sequenz ist im VCAM-1-nicht enthalten (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 tritt aber auch auf anderen Leukozyten auf, und über den VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wird auch die Adhäsion von anderen Leukozyten als Lymphozyten vermittelt. VLA-4 repräsentiert somit ein einzelnes Beispiel eines β1-Integrin-Rezeptors, der über die Liganden VCAM-1 bzw. Fibronektin sowohl bei Zell-Zell-Interaktionen als auch bei Zell-Extrazellulärer Matrix-Interaktionen eine wichtige Rolle spielt.
Die Zytokin-induzierten Adhäsionsmoleküle spielen eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Leukozyten in extravaskuläre Gewebebereiche. Leukozyten werden in entzündliche Gewebebereiche durch Zelladhäsionsmoleküle rekrutiert, die auf der Oberfläche von endothelialen Zellen exprimiert werden und als Liganden für Leukozyten-Zeltoberflächen-Proteine oder -Proteinkomplexe (Rezeptoren) dienen (die Begriffe Ligand und Rezeptor können auch vice versa verwendet werden). Leukozyten aus dem Blut müssen zunächst an endotheliale Zellen adherieren, bevor sie in das Synovium auswandern können. Da VCAM-1 an Zellen bindet, die das Integrin VLA-4 (α4β1) tragen, wie Eosinophile, T- und B-Lymphozyten, Monozyten oder Neutrophile, kommt ihm und dem VCAM-1/VLA-4-Mechanismus die Funktion zu, derartige Zellen aus dem Blutstrom in Infektionsgebiete und Entzündungsherde zu rekrutieren (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
Der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wurde mit einer Reihe von physiologischen und pathologischen Prozessen in Verbindung gebracht. VCAM-1 wird außer von Zytokin-induziertem Endothel unter anderem auch noch von den folgenden Zellen exprimiert: Myoblasten, lymphoiden dendritischen Zellen und Gewebsmakrophagen, rheumatoidem Synovium, Zytokin-stimulierten Neuralzellen, parietalen Epithelzellen der Bowmans Kapsel, dem renalen Tubularepithel, entzündetem Gewebe bei Herz- und Nieren-Transplantat-Abstoßung und von Intestinalgewebe bei Graft versus host-Krankheit. VCAM-1 findet man auch exprimiert auf solchen Gewebearealen des arteriellen Endotheliums, die frühen arteriosklerotischen Plaques eines Kaninchenmodells entsprechen. Zusätzlich wird VCAM-1 auf follikulären dendritischen Zellen von humanen Lymphknoten exprimiert und findet sich auf Stromazellen des Knochenmarks, zum Beispiel in der Maus. Letzterer Befund weist auf eine Funktion von VCAM-1 in der B-Zell-Entwicklung hin. VLA-4 wird, außer auf Zellen haematopoetischen Ursprunges, auch zum Beispiel auf Melanoma-Zellinien gefunden, und der VCAM-1/VLA-4-Adhäsionsmechanismus wird mit der Metastasierung von solchen Tumoren in Verbindung gebracht (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).
Die hauptsächliche Form, in der VCAM-1 in vivo auf endothelialen Zellen vorkommt und die die dominante Form in vivo ist, wird als VCAM-7D bezeichnet und trägt sieben Immunglobulin-Domänen. Die Domänen 4, 5 und 6 ähneln in ihren Aminosäuresequenzen den Domänen 1, 2 und 3. Die vierte Domäne ist bei einer weiteren, aus sechs Domänen bestehenden Form, hier als VCAM-6D bezeichnet, durch alternatives Splicing entfernt. Auch VCAM-6D kann VLA-4-exprimierende Zellen binden.
Weitere Angaben zu VLA-4, VCAM-1, Integrinen und Adhäsionsproteinen finden sich zum Beispiel in den Artikeln von Kilger und Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, S. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
Aufgrund der Rolle des VCAM-1/VLA-4-Mechanismus bei Zelladhäsionsprozessen, die von Bedeutung zum Beispiel bei Infektionen, Entzündungen oder Atherosklerose sind, wurde versucht, durch Eingriffe in diese Adhäsionsprozesse Krankheiten zu bekämpfen, insbesondere zum Beispiel Entzündungen (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Eine Methode hierzu ist die Verwendung von monoklonalen Antikörpern, die gegen VLA-4 gerichtet sind. Derartige monoklonale Antikörper (mAK), die als VLA-4-Antagonisten die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 blockieren, sind bekannt. So inhibieren zum Beispiel die anti-VLA-4 mAK HP2/1 und HP1/3 die Adhäsion von VLA-4 exprimierenden Ramos-Zellen (B-Zell-ähnlichen Zellen) an humane Nabelschnurendothelzellen und an VCAM-1-transfizierte COS-Zellen. Ebenso inhibiert der anti-VCAM-1 mAK 4B9 die Adhäsion von Ramos-Zellen, Jurkat-Zellen (T-Zell-ähnlichen Zellen) und HL60-Zellen (Granulozyten-ähnlichen Zellen) an COS-Zellen, die mit genetischen Konstrukten transfiziert sind, die veranlassen, daß VCAM-6D und VCAM-7D exprimiert werden. In vitro-Daten mit Antikörpern, die gegen die α4-Untereinheit von VLA-4 gerichtet sind, zeigen, daß die Adhäsion von Lymphozyten an synoviale Endothelzellen blockiert wird, eine Adhäsion, die bei der rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielt (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
In vivo-Versuche haben gezeigt, daß eine experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis durch anti-α4 mAK gehemmt werden kann. Die Wanderung von Leukozyten in einen Entzündungsherd wird ebenfalls durch einen monoklonalen Antikörper gegen die α4-Kette von VLA-4 blockiert. Die Beeinflussung des VLA-4-abhängigen Adhäsionsmechanismus durch Antikörper wurde auch in einem Asthma-Modell untersucht, um die Rolle von VLA-4 bei der Rekrutierung von Leukozyten in entzündetes Lungengewebe zu untersuchen (WO-A-93/13798). Die Gabe von anti-VLA-4-Antikörpern inhibierte die Spätphasenreaktion und die Atemwegsüberreaktion in allergischen Schafen.
Der VLA-4 abhängige Zelladhäsionsmechanismus wurde ebenfalls in einem Primatenmodell der entzündlichen Darmerkrankung (IBD; inflammatory bowel disease) untersucht. In diesem Modell, das der ulcerativen Colitis im Menschen entspricht, führte die Gabe von anti-VLA-4-Antikörpern zu einer signifikanten Reduktion der akuten Entzündung.
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, daß die VLA-4-abhängige Zelladhäsion bei den folgenden klinischen Zuständen einschließlich der folgenden chronischen entzündlichen Prozesse eine Rolle spielt: Rheumatoide Arthritis (Cronstein und Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), Diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systemischer Lupus erythematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie) (Elices et aI., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, S77), multiple Sklerose (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), Malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), Arteriosklerose (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), Transplantation (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867), verschiedene Tumore, zum Beispiel Melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), Lymphom (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) und andere (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).
Eine VLA-4-Blockierung durch geeignete Antagonisten bietet danach effektive therapeutische Möglichkeiten, insbesondere zum Beispiel verschiedene entzündliche Zustände einschließlich Asthma und IBD zu behandeln. Die besondere Relevanz von VLA-4-Antagonisten für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis ergibt sich dabei, wie bereits gesagt, aus der Tatsache, daß Leukozyten aus dem Blut zunächst an endotheliale Zellen adherieren müssen, ehe sie in das Synovium auswandern können, und daß bei dieser Adhäsion der VLA-4-Rezeptor eine Rolle spielt. Darauf, daß durch Entzündungsagenzien auf endothelialen Zellen VCAM-1 induziert wird (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), und auf die Rekrutierung verschiedener Leukozyten in Infektionsgebiete und Entzündungsherde wurde bereits oben eingegangen. T-Zellen adherieren dabei an aktiviertes Endothel hauptsächlich über die LFA-1/ICAM-1- und VLA-4/VCAM-1-Adhäsionsmechanismen (Springer, Cell 1994, 76, 301). Auf den meisten synovialen T-Zellen ist die Bindungskapazität von VLA-4 für VCAM-1 bei der rheumatoiden Arthritis erhöht (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Zusätzlich wurde eine verstärkte Adhäsion von synovialen T-Zellen an Fibronektin beobachtet (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 ist also hochreguliert sowohl im Rahmen seiner Expression als auch hinsichtlich seiner Funktion auf T-Lymphozyten der rheumatoiden Synovialmembran. Die Blockierung der Bindung von VLA-4 an seine physiologischen Liganden VCAM-1 und Fibronektin ermöglicht eine effektive Verhinderung oder Linderung von artikulären Entzündungsprozessen. Dies wird auch durch Experimente mit dem Antikörper HP2/1 an Lewis-Ratten mit Adjuvanz-Arthritis bestätigt, bei denen eine effektive Krankheitsprävention beobachtet wurde (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 stellt also ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül dar.
Die oben erwähnten VLA-4-Antikörper und der Einsatz von Antikörpern als VLA-4-Antagonisten sind in den Patentanmeldungen WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 und WO-A-95/19790 beschrieben. In den Patentanmeldungen WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 und WO-A-96/20216 werden peptidische Verbindungen als VLA-4-Antagonisten beschrieben. Der Einsatz von Antikörpern und peptidischen Verbindungen als Arzneimitteln ist aber mit Nachteilen behaftet, zum Beispiel mangelnder oraler Verfügbarkeit, leichter Abbaubarkeit oder immunoger Wirkung bei längerfristiger Anwendung, und es besteht somit Bedarf nach VLA-4-Antagonisten mit einem günstigen Eigenschaftsprofil für einen Einsatz in der Therapie und Prophylaxe.
In der WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5 658 935, US-A-5 686 421, US-A-5 389 614, US-A-5 397 796, US-A-5 424 293 und US-A-5 554 594 sind substituierte 5-Ring-Heterocyclen beschrieben, die am N-terminalen Ende des Moleküls eine Amino-, Amidino- oder Guanidinofunktion aufweisen und die thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen zeigen. In der EP-A-796 855 sind weitere Heterocyclen beschrieben, die Inhibitoren der Knochenresorption sind. In der EP-A-842 943, EP-A-842 945 und EP-A-842 944 wird beschrieben, daß Verbindungen aus dieser Reihe und weitere Verbindungen überraschenderweise auch die Leukozytenadhäsion hemmen und VLA-4-Antagonisten sind.
In der EP-A-903 353, EP-A-905 139 und EP-A-918 059 und der WO-A-99/60015 (deutsche Patentanmeldung 19821483.9) werden weitere Verbindungen beschrieben, die die Leukozytenadhäsion hemmen und VLA-4-Antagonisten sind. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind aber in verschiedener Hinsicht noch nicht befriedigend und es besteht Bedarf an Verbindungen mit einem weiter verbesserten Eigenschaftsprofil. In der EP-A-918 059 werden unter anderem Imidazolidinderivate beschrieben, die ein spiro-verknüpftes Ringsystem am Imidazolidinring enthalten. Nicht konkret offenbart werden aber die Spiroimidazolidinderivate der vorliegenden Erfindung, die sich durch ihr vorteilhaftes Eigenschaftsprofil auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
worin
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R² für unsubstituiertes Phenyl, für durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiertes Phenyl, für durch ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht;
X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann;
W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
V für Wasserstoff oder Methoxy steht;
E für -CO-R³, -CO-H, -CH₂-O-R⁴, -CH₂-O-CO-R⁴, -CH₂-O-CO-O-R⁵ oder 5-Tetrazolyl steht;
R³ für Hydroxy, (C₁-C₁₀)-Alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₈)-alkoxy-, Phenyloxy-, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)alkoxy-, Amino, Mono-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino-, Di-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino- oder R⁴R⁴N-CO-(C₁-C₆)-Alkoxy-, worin die Reste R⁴ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht;
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₈)-alkyl- steht;
R⁵ eine der Bedeutungen von R⁴ mit Ausnahme von Wasserstoff hat;
Phenyl, das in den Gruppen R³, R⁴ und R⁵ enthalten ist, für einen unsubstituierten Phenylrest steht oder für einen Phenylrest, der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Wenn Reste mehrfach auftreten, sind die Reste in allen Fällen unabhängig voneinander und können gleich oder verschieden sein.
Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten anderer Reste auftreten, beispielsweise in Alkoxyresten, Alkoxycarbonylresten oder Arylalkylresten. Beispiele für geeignete Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, Neopentyl, Neohexyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Substituierte Alkylreste können in beliebigen Positionen substituiert sein.
Wenn der zweiwertige Rest X in der Formel I für den zweiwertigen 1,2-Ethylenrest -CH₂-CH₂- steht, das heißt, wenn X zusammen mit den beiden CH₂-Gruppen, an die X gebunden ist, einen Tetramethylenrest bildet, enthalten die Verbindungen der Formel I einen spiroverknüpften Cyclopentanring, es liegen also Verbindungen der Formel Ia vor, die als 4,4-Tetramethylen-imidazolidinderivate bezeichnet werden können.
Wenn in den Verbindungen der Formel Ia eine der CH₂-Gruppen im Cyclopentanring durch eine C=O-Gruppe ersetzt ist, das heißt, wenn X in der Formel I für die Gruppe -CH₂-CO- oder -CO-CH₂- steht, liegen Verbindungen der Formel Ib vor.
In den Verbindungen der Formel Ib bildet X zusammen mit den beiden CH₂-Gruppen in der Formel 1, an die X gebunden ist, einen 2-Oxo-tetramethylenrest -CH₂-CO-CH₂-CH₂-. Die Verbindungen der Formel Ib können als 4,4-(2-Oxotetramethylen)-imidazolidinderivate bezeichnet werden.
Wenn der zweiwertige Rest X in der Formel 1 für den zweiwertigen 1,3-Propylenrest -CH₂-CH₂-CH₂- steht, das heißt, wenn X zusammen mit den beiden CH₂-Gruppen, an die X gebunden ist, einen Pentamethylenrest bildet, enthalten die Verbindungen der Formel I einen spiroverknüpften Cyclohexanring, es liegen also Verbindungen der Formel Ic vor, die als 4,4-Pentamethylen-imidazolidinderivate bezeichnet werden können.
Wenn in den Verbindungen der Formel Id eine der CH₂-Gruppen im Cyclohexanring durch eine C=O-Gruppe ersetzt ist, das heißt, wenn X für eine der Gruppen -CO-CH₂-CH₂-, -CH₂-CO-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CO- steht, liegen Verbindungen der Formeln Id oder Ie vor.
In den Verbindungen der Formeln Id und Ie bildet X zusammen mit den beiden CH₂-Gruppen in der Formel I, an die X gebunden ist, einen 2-Oxo-pentamethylenrest -CH₂-CO-CH₂-CH₂-CH₂- oder einen 3-Oxo-pentamethylenrest -CH₂-CH₂-CO-CH₂-CH₂-. Die Verbindungen der Formeln Id und Ie können als 4,4-(2-Oxo-pentamethylen)-imidazolidinderivate und 4,4-(3-Oxo-pentamethylen)imidazolidinderivate bezeichnet werden. Wenn in einem für X stehenden Rest -CH₂-CH₂-CH₂- eine CH₂-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, ist bevorzugt die mittlere CH₂-Gruppe ersetzt, das heißt es liegen in diesem Fall bevorzugt Verbindungen der Formel Ie vor.
Phenylreste können unsubstituiert sein oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach, dreifach, vierfach oder fünffach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein. Wenn ein Phenylrest substituiert ist, trägt er bevorzugt einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten. Entsprechendes gilt beispielsweise für substituierte Phenylreste in Gruppen wie Phenylalkyl, Phenylcarbonyl, etc. Phenylalkylreste sind zum Beispiel Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl, insbesondere Benzyl, die alle auch substituiert sein können.
In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. In zweifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden. In dreifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position, 2,3,6-Position oder 3,4,5-Position befinden. Wenn ein Phenylrest Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Methylendioxy (-O-CH₂-O-) und Ethylendioxy (-O-CH₂-CH₂-O-) trägt, trägt er bevorzugt nur einen Substituenten aus dieser Gruppe (gegebenenfalls neben anderen Substituenten).
Beispiele für substituierte Phenylreste sind: 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4,5-Trimethylphenyl, 2-(n-Butyl)phenyl, 3-(n-Butyl)phenyl, 4-(n-Butyl)phenyl, 2-Isobutylphenyl, 3-Isobutylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 3-tert-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-(n-Butoxy)phenyl, 3-(n-Butoxy)phenyl, 4-(n-Butoxy)phenyl, 2-Isobutoxyphenyl, 3-Isobutoxyphenyl, 4-Isobutoxyphenyl, 2-tert-Butoxyphenyl, 3-tert-Butoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,4,5-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 2,3,5,6-Tetrafluorphenyl, 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Iodphenyl, 4-Iodphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, etc. In substituierten Phenylresten können aber auch verschiedene Substituenten in beliebiger Kombination enthalten sein, wie zum Beispiel in den Resten 3-Methoxy-4-methylphenyl, 4-Fluor-3-methoxyphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3,5-Difluor-4-methoxyphenyl, 3-Fluor-4,5-methylendioxyphenyl, 3-Fluor-4,5-ethylendioxyphenyl, 2-Chlor-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, etc.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere für Fluor oder Chlor.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere nicht-toxische oder pharmazeutisch verwendbare Salze. Von Verbindungen der Formel 1, welche saure Gruppen enthalten, zum Beispiel eine für die Gruppe E stehende Carbonsäuregruppe, sind solche Salze beispielsweise Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze wie zum Beispiel Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze und Calciumsalze, oder Ammoniumsalze wie zum Beispiel Salze mit physiologisch verträglichen quartären Ammoniumionen und Säureadditionssalze mit Ammoniak und physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Triethylamin, 2-Hydroxyethylamin,Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin) oder Aminosäuren, insbesondere basischen Aminosäuren. Salze aus einer sauren Verbindung der Formel I und einem organischen Amin können die beiden Komponenten im Verhältnis 1:1 (oder ungefähr 1:1) enthalten oder in einem anderen Verhältnis, beispielsweise in einem Verhältnis von ungefähr 1:0.5 bis ungefähr 1:4 (1 Molekül der Formel I auf 0.5 bis 4 Moleküle des Amins), insbesondere in einem Verhältnis von ungefähr 1:0.5 bis ungefähr 1:2 (1 Molekül der Formel I auf 0.5 bis 2 Moleküle des Amins).
Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen enthalten, zum Beispiel eine Aminogruppe in der Alkoholkomponente einer Carbonsäureestergruppe, bilden Salze mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Verbindungen, die sowohl saure Gruppen als auch basische Gruppen enthalten, können auch in Form von inneren Salzen oder Betainen oder Zwitterionen vorliegen, die ebenso von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen.
Die Verbindungen der Formel 1 können in stereoisomeren Formen vorliegen. An allen Asymmetriezentren in den Verbindungen der Formel 1 kann unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration vorliegen oder es kann ein R/S-Gemisch vorliegen. Es kann also das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das der Rest R² gebunden ist, R-Konfiguration oder S-Konfiguration aufweisen oder die Verbindung der Formel 1 kann hinsichtlich dieses Kohlenstoffatoms als R/S-Gemisch vorliegen. Ebenso kann das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das die Gruppe -CH₂-W, die für eine Isobutylgruppe (= 2-Methylpropylgruppe) oder eine Cyclopropylmethylgruppe steht, und der Imidazolidinring gebunden sind, die R-Konfiguration oder S-Konfiguration aufweisen oder die Verbindung der Formel 1 kann hinsichtlich dieses Kohlenstoffatoms als R/S-Gemisch vorliegen. Auch alle anderen asymmetrischen Kohlenstoffatome können die R-Konfiguration oder die S- Konfiguration aufweisen oder es kann die Verbindung der Formel 1 hinsichtlich jedes dieser Kohlenstoffatome als R/S-Gemisch vorliegen.
Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel 1, zum Beispiel reine oder weitgehend reine Enantiomere und reine oder weitgehend reine Diastereomere und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Ebenso sind Diastereomere in diastereomerenreiner Form und in Form von Mischungen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Beispiele für einzelne Stereoisomere, die Gegenstand der Erfindung sind, sind die Verbindungen der Formeln If, Ig, Ih und Ii.
Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese, durch stereoselektive Synthese oder durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, erfolgen, im Fall von Enantiomeren zum Beispiel durch Chromatographie an chiralen Phasen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe einer Ausgangssubstanz oder eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können bewegliche Wasserstoffatome enthalten, also in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Auch alle Tautomeren der Verbindungen der Formel I sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Solvate und Additionsverbindungen oder Addukte von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Addukte mit Wasser, das heißt Hydrate, oder Addukte mit Alkoholen oder Aminen. Die Erfindung umfaßt weiterhin Derivate von Verbindungen der Formel I, zum Ester, Amide, Prodrugs und andere physiologisch verträgliche Derivate, sowie aktive Metabolite von Verbindungen der Formel I. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch Prodrugs der Verbindungen der Formel I, die unter physiologischen Bedingungen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können. Geeignete Prodrugs für die Verbindungen der Formel I, also chemisch modifizierte Derivate der Verbindungen der Formel I mit in gewünschter Weise verbesserten Eigenschaften, sind dem Fachmann bekannt. Nähere Angaben zu Prodrugs finden sich zum Beispiel in Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443. Als Prodrugs für die Verbindungen der Formel I kommen speziell in Betracht Ester-Prodrugs, Amid-Prodrugs, Aldehyd-Prodrugs und Alkohol-Prodrugs von Carbonsäuregruppen. Als Beispiele für Ester-Prodrugs und Amid-Prodrugs seien genannt (C₁-C₄)-Alkylester wie Methylester, Ethylester, Isopropylester, Isobutylester, substituierte Alkylester wie Hydroxyalkylester, Acyloxyalkylester, Aminoalkylester, Acylaminoalkylester, Dialkylaminoalkylester, unsubstituierte Amide oder N-(C₁-C₄)-Alkylamide wie Methylamide oder Ethylamide.
Hinsichtlich der Strukturelemente V und W umfaßt die vorliegende Erfindung vier Ausführungsformen, von denen jede ausdrücklich Gegenstand der Erfindung ist. In einer dieser Ausführungsformen steht in der Formel I die Gruppe W für Isopropyl, das heißt für den Rest -CH(CH₃)₂, und gleichzeitig V für Wasserstoff. Diese Ausführungsform umfaßt also Verbindungen der Formel Ik,
worin
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R² für unsubstituiertes Phenyl, für durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiertes Phenyl, für durch ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht;
X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann;
E für -CO-R³, -CO-H, -CH₂-O-R⁴, -CH₂-O-CO-R⁴, -CH₂-O-CO-O-R⁵ oder 5-Tetrazolyl steht;
R³ für Hydroxy, (C₁-C₁₀)-Alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₈)-alkoxy-, Phenyloxy-, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)alkoxy-, Amino, Mono-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino-, Di-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino- oder R⁴R⁴N-CO-(C₁-C₆)-Alkoxy-, worin die Reste R⁴ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht;
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₈)-alkyl- steht;
R⁵ eine der Bedeutungen von R⁴ mit Ausnahme von Wasserstoff hat;
Phenyl, das in den Gruppen R³, R⁴ und R⁵ enthalten ist, für einen unsubstituierten Phenylrest steht oder für einen Phenylrest, der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Eine zweite dieser vier Ausführungsformen betrifft Verbindungen der Formel I, in der W für Cyclopropyl, das heißt für den Rest
steht und gleichzeitig V für Wasserstoff steht. Eine dritte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, in der W für Isopropyl steht und gleichzeitig V für Methoxy, das heißt für den Rest -OCH₃, steht. Eine vierte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel I, in der W für Cyclopropyl steht und gleichzeitig V für Methoxy steht. Eine Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Verbindungen der vorstehend beschriebenen zweiten, dritten und dritten Ausführungsform, das heißt Verbindungen der Formel I, in der V für Wasserstoff oder Methoxy steht und W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht, aber nicht gleichzeitig V für Wasserstoff steht und W für Isopropyl steht. Auch die Verbindungen der zweiten, dritten und vierten Ausführungsform der Erfindung sind in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung.
Die einzelnen Strukturelemente in der Formel I haben bevorzugt die folgenden Bedeutungen, die sie unabhängig voneinander haben können.
E steht bevorzugt für -CO-R³, -CO-N, -CH₂-O-R⁴, -CH₂-O-CO-R⁴ oder -CH₂-O-CO-OR⁵, besonders bevorzugt für -CO-R³, -CO-H, -CH₂-O-R⁴ oder -CH₂-O-CO-R⁴, ganz besonders bevorzugt für -CO-R³, -CH₂-O-R⁴ oder -CH₂-O-CO-R⁴, darüber hinaus bevorzugt für -CO-R³ oder -CH₂-O-R⁴, speziell bevorzugt für -CO-R³. Ein für die Gruppe E stehender Rest -CH₂-O-R⁴ ist bevorzugt der Hydroxymethylrest -CH₂-OH. Speziell bevorzugte Bedeutungen von E sind -CO-O-(C₁-C₄)-Alkyl, -CO-ON, -CO-NH₂ und -CH₂-OH, insbesondere -CO-OH, -CO-NH₂ und -CH₂-OH, vor allem -CO-OH.
X steht bevorzugt für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-, insbesondere -CH₂-CH₂-CH₂-, wobei keine der CH₂-Gruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist.
Eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe, die als Substituent an einer für R² stehenden Phenylgruppe auftritt, ist bevorzugt eine Methoxygruppe. Eine für R² stehende (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht bevorzugt für Methyl, Ethyl oder Isobutyl, besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl. Bevorzugt steht R² für unsubstituiertes Phenyl, Phenyl, das durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiert ist, Phenyl, das durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert ist, oder für Methyl. Besonders bevorzugt steht R² für unsubstituiertes Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl oder Methyl.
R³ steht bevorzugt für Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy oder Amino (-NH₂), besonders bevorzugt für Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Amino, ganz besonders bevorzugt für Hydroxy oder Amino, speziell bevorzugt für Hydroxy.
R⁴ steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl. R⁵ steht bevorzugt für (C₁-C₄)-Alkyl, besonders bevorzugt für (C₁-C₄)-Alkyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, die an einem oder an mehreren Chiralitätszentren, zum Beispiel an dem Kohlenstoffatom, das den Rest R² trägt, und/oder an dem Kohlenstoffatom, das die Gruppe -CH₂-W trägt, eine einheitliche Konfiguration aufweisen. Das heißt, Verbindungen sind bevorzugt, die an einem oder mehreren Chiralitätszentren in einheitlicher oder im wesentlichen einheitlicher Konfiguration vorliegen, entweder in der R-Konfiguration oder in der S-Konfiguration, aber nicht als R/S-Gemisch. Wie erläutert können die einzelnen Chiralitätszentren in diesen Verbindungen der Formel I aber unabhängig voneinander die R-Konfiguration oder die S-Konfiguration aufweisen und gleiche oder verschiedene Konfigurationen haben. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom, das die Gruppe -CH₂-W trägt, in der S-Konfiguration vorliegt, also in der Konfiguration hinsichtlich dieses Stereozentrums, die in den Formeln If und Ig wiedergegeben ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind auch solche Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom, das die Gruppe R² trägt, in der in den Formeln If und Ih wiedergegebenen Konfiguration vorliegt. Wenn R² für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, hat in diesen besonders bevorzugten Verbindungen das Kohlenstoffatom, das die Gruppe R² trägt, die S-Konfiguration, wenn R² beispielsweise für Methyl, Ethyl oder Isobutyl steht, hat es die R-Konfiguration. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, in denen die beiden vorstehend genannten Stereozentren in den in der Formel If wiedergegebenen Konfigurationen vorliegen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Reste bevorzugte Bedeutungen haben oder eine spezifische Bedeutung aus den aufgeführten Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Bedeutungen von Resten Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R² für unsubstituiertes Phenyl, für Phenyl, das durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiert ist, für Phenyl, das durch eine oder zwei (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituiert ist, oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht;
X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann;
W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
V für Wasserstoff oder Methoxy steht;
E für -CO-R³, -CO-H, -CH₂-O-R⁴, -CH₂-O-CO-R⁴ oder -CH₂-O-CO-O-R⁵ steht;
R³ für Hydroxy, (C₁-C₁₀)-Alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₈)-alkoxy-, Phenyloxy-, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)alkoxy-, Amino, Mono-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino-, Di-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino- oder R⁴R⁴N-CO-(C₁-C₆)-Alkoxy-, worin die Reste R⁴ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht;
R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₈)-alkyl- steht;
R⁵ eine der Bedeutungen von R⁴ mit Ausnahme von Wasserstoff hat;
Phenyl, das in der Gruppe E enthalten ist, für einen unsubstituierten Phenylrest oder für einen Phenylrest, der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist, steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel 1, worin
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R² für unsubstituiertes Phenyl, für Phenyl, das durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiert ist, für Phenyl, das durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert ist, oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht;
X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann;
W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
V für Wasserstoff oder Methoxy steht;
E für -CO-OH, -CO-O-(C₁-C₄)-Alkyl, -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Eine Untergruppe dieser Verbindungen bilden Verbindungen der Formel I, worin
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R² für Phenyl, das durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiert ist, oder für Phenyl, das durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert ist, steht;
X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann;
W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
V für Wasserstoff oder Methoxy steht;
E für -CO-OH, -CO-O-(C₁-C₄)-Alkyl, -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Eine weitere Untergruppe dieser Verbindungen bilden Verbindungen der Formel I,
worin
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R² für unsubstituiertes Phenyl steht;
X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann;
W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
V für Wasserstoff oder Methoxy steht;
E für -CO-OH, -CO-O-(C₁-C₄)-Alkyl, -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Eine weitere Untergruppe dieser Verbindungen bilden Verbindungen der Formel I, worin
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R² für (C₁-C₄)-Alkyl, bevorzugt für Methyl, steht;
X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann;
W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht;
V für Wasserstoff oder Methoxy steht;
E für -CO-OH, -CO-O-(C₁-C₄)-Alkyl, -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Für die oben erwähnte Ausführungsform der Erfindung, in der in den Verbindungen der Formel I die Gruppe V für Wasserstoff steht und die Gruppe W für Isopropyl steht, also für die Verbindungen der Formel Ik, sind im folgenden Beispiele für spezifische Verbindungen angeben, von denen jede ausdrücklich Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. In den Namen der Verbindungen werden folgende Abkürzungen verwendet.
IBU = 2-Methylpropyl = Isobutyl = -CH₂-CH(CH₃)₂
4PM-3-PUB-DI = 4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
4PM-3-MPUB-DI = 4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
4TM-3-PUB-DI = 4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
4TM-3-MPUB-DI = 4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
4OPM-3-PUB-DI = 4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
4OPM-3-MPUB-DI = 4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
4OTM-3-PUB-DI = 4,4-(2-Oxo-tetramethylen)-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
4OTM-3-MPUB-DI = 4,4-(2-Oxo-tetramethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl
Unter einem Namen wie zum Beispiel 3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamid ist also die Verbindung 3-(2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamid der Formel Im zu verstehen.
Im Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel folgende Verbindungen:
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylam ino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
3-(2-(4PM-3-PU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4TM-3-PUB-D1)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylam ino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylam ino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-methyl-propanol
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylam ino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionsäure
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4PM-3-MPU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propionamid
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4OTM-3-M PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(IBU)-propanol
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4OTM-3-PU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4TM-3-M PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-phenyl-propanol
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4PM-3-M PU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4TM-3-PU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-PU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4PM-3-M PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(2-methoxyphenyl)-propionamid
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propionsäure
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3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-propionamid
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3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionamid
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3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)=acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4OPM-3-PU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)- propionsäure
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionamid
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OTM-3-PU B-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propanol
Alle vorstehend genannten Verbindungen sind in allen ihren stereoisomeren Formen und in Form von Mischungen davon in allen Verhältnissen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die oben als Beispiel genannte Verbindung 3-(2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin- 1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamid ist also unter anderem in Form des (RS)-3-((RS)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamids, in Form des (S)-3-((S)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamids, in Form des (S)-3-((R)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamids, in Form des (R)-3-((S)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamids, in Form des (R)-3-((R)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamids, in Form des (S)-3-((RS)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamids, in Form des (R)-3-((RS)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamids, in Form des (RS)-3-((R)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamids und in Form des (RS)-3-((S)-2-(4,4-(3-Oxo-pentamethylen)-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionamids Gegenstand der Erfindung, und dies gilt ausdrücklich für alle erwähnten Verbindungen. In einer anderen Betrachtungsweise sind hinsichtlich der einzelnen Stereoisomeren alle erwähnten Verbindungen Gegenstand der Erfindung sowohl in der stereochemischen Anordnung, die in der Formel If dargestellt ist, als auch in der Anordnung, die in der Formel Ig dargestellt ist, als auch in der Anordnung, die in der Formel Ih dargestellt, als auch in der in der Anordnung, die in der Formel Ii dargestellt ist, insbesondere in der stereochemischen Anordnung, die in der Formel If dargestellt ist. Alle vorstehend aufgeführten Verbindungen sind auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze und in Form ihrer Prodrugs und anderen physiologisch verträglichen Derivate, zum Beispiel ihrer Ester, Gegenstand der Erfindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin ausdrücklich alle analogen Verbindungen zu den aufgeführten Einzelverbindungen, die anstelle der Isobutylsubstituierten Acetylaminogruppe eine Cyclopropylmethyl-substituierte Acetylaminogruppe enthalten, und alle analogen Verbindungen zu den aufgeführten Einzelverbindungen, die anstelle der 4-(3-Arylureido)-benzylgruppe eine 4-(3-Anlureido)-3-methoxy-benzylgruppe enthalten, und alle analogen Verbindungen zu den aufgeführten Einzelverbindungen, die gleichzeitig anstelle der Isobutylsubstituierten Acetylaminogruppe eine Cyclopropylmethyl-substituierte Acetylaminogruppe und anstelle der 4-(3-Arylureido)-benzylgruppe eine 4-(3-Arylureido)-3-methoxy-benzylgruppe enthalten, wobei auch alle diese Verbindungen in allen ihren stereoisomeren Formen und in Form von Mischungen davon in allen Verhältnissen und in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze und in Form ihrer Prodrugs Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden durch Kondensation einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III,
wobei in den Formeln II und III die Gruppen X, W, V, E, R¹ und R² wie oben angegeben definiert sind oder auch in diesen Gruppen funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen können, und wobei G für Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder ein aktiviertes Carbonsäurederivat wie ein Säurechloride oder einen Aktivester steht.
Bei der Kondensation der Verbindungen der Formeln II und III ist es in der Regel nötig, daß eine vorhandene, aber nicht an der Kondensationsreaktion beteiligte Carbonsäuregruppe durch eine reversible Schutzgruppe geschützt wird, zum Beispiel in Form eines geeigneten (C₁-C₆)-Alkylester wie des tert-Butylesters oder als Benzylester. Wenn Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden sollen, in denen die Gruppe E zum Beispiel für Hydroxycarbonyl steht oder für eine Gruppe steht, die aus einer Hydroxycarbonylgruppe hergestellt werden soll, kann in den Verbindungen der Formel III beispielsweise der Rest E zunächst für eine in geschützter Form vorliegende Hydroxycarbonylgruppe stehen und dann nach der Kondensation der Verbindungen der Formeln II und III in einem oder mehreren weiteren Schritten die Hydroxycarbonylgruppe freigesetzt werden oder die gewünschte endgültige Gruppe E synthetisiert werden.
Vorstufen von funktionellen Gruppen sind Gruppen, die nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Syntheseverfahren in die gewünschte funktionelle Gruppe umgewandelt werden können. Beispielsweise kann eine Cyangruppe, die durch Hydrolyse in eine Säureamidgruppe oder eine Carbonsäuregruppe umgewandelt werden kann oder durch Umsetzung mit einem Azid in ein Tetrazol überführt werden kann, als Vorstufe für diese Gruppen bezeichnet werden. Eine Alkoholgruppe, die zu einer Aldehydgruppe oxidiert werden kann, kann als Vorstufe für diese Gruppe bezeichnet werden. Beispiele für Schutzgruppen, die vor Durchführung einer Reaktion oder einer Reaktionsfolge in das Molekül eingefügt werden und später wieder abgespalten werden, wurden bereits erwähnt.
Zur Kondensation der Verbindungen der Formeln II und III verwendet man vorteilhafterweise die dem Fachmann wohlbekannten Kupplungsmethoden der Peptidchemie (siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Geeignete Kondensationsmittel oder Kupplungsreagenzien sind zum Beispiel Carbonyldiimidazol, Carbodümide wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Düsopropylcarbodümid, das O-((Cyan(ethoxycarbonyl)methylen)amino)-N,N,N',N'tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) oder Propylphosphonsäureanhydrid (PPA). Die Kondensationen können unter den dem Fachmann wohlbekannten Standardbedingungen durchgeführt werden. Im allgemeinen werden sie in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, zum Beispiel in einem aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethoxyethan (DME). Je nach der im Einzelfall durchgeführten Kondensation kann es vorteilhaft sein, eine Base wie ein tertiäres Amin oder Hilfsreagenzien, zum Beispiel eine N-Hydroxyverbindung wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), zuzusetzen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und eine Reinigung des Produktes können nach üblichen Standardverfahren durchgeführt werden. Nach der Kondensation werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten. Beispielsweise können Benzylgruppen in Benzylestern abhydriert oder Schutzgruppen vom tert-Butyltyp sauer abgespalten werden. Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise auch hergestellt werden, indem man die Verbindungen nach üblichen Methoden schrittweise an einer Festphase synthetisiert, wobei die einzelnen Strukturelemente des Moleküls in unterschiedlicher Reihenfolge eingeführt werden können.
Die Aminoverbindungen der Formel III sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu wohlbekannten Standardverfahren aus Ausgangsverbindungen synthetisiert werden, die käuflich erhältlich sind oder wiederum nach oder analog zu Literaturvorschriften erhältlich sind. Zum Beispiel können optisch aktive 3-substituierte 3-Aminopropionsäuren der Formel III oder deren Ester, insbesondere 3-Phenyl-3-aminopropionsäureester, aus den entsprechenden 3-substituierten Acrylsäuren hergestellt werden, die wiederum aus den entsprechenden Aldehyden erhältlich sind. Die 3-substituierten Acrylsäuren werden mit Oxalylchlorid in die Säurechloride überführt und die Säurechloride mit einem Alkohol in die Ester überführt, zum Beispiel mit tert-Butanol in die tert-Butylester. Zur Einführung der Aminogruppe wird der Ester dann mit dem Lithiumsalz eines optisch aktiven Amins umgesetzt, zum Beispiel dem Lithiumsalz des (R)-(+)-N-Benzyl-N-(1-phenyl-ethyl)amins, und anschließend in dem erhaltenen 3-substituierten 3-(N-Benzyl-N-(1-phenyl-ethyl)-amino)-propionsäure-tert-butylester die Benzylgruppe und die Phenylethylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel III, in der E für die Hydroxymethylgruppe CH₂OH oder eine veretherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe steht, können in die Kondensationsreaktion 3-substituierte 3-Aminopropanole oder deren Ester oder Ether eingesetzt werden, die aus den 3-substituierten 3-Aminopropionsäuren oder deren Estern durch Reduktion der Säuregruppe (oder der Estergruppe) erhältlich sind, beispielsweise aus dem Ethylester oder tert-Butylester mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumtrichlorid.
Verbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der Formel IV
in einer Bucherer-Reaktion, zum Beispiel mit Ammoniumcarbonat und Kaliumcyanid, zu Verbindungen der Formel V
umsetzt, wobei in den Formeln IV und V die Gruppe X wie oben angegeben definiert ist oder eine funktionelle Gruppe in geschützter Form oder in Form einer Vorstufe vorliegen kann. Verbindungen der Formel VI,
in der W, X und G wie oben angegeben definiert sind oder funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen können, können dann erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel V beispielsweise zunächst mit einem Alkylierungsreagenz der Formel LG-CH(G)-CH₂-W umsetzt, das den Rest -CH(G)-CH₂-W in das Molekül einführt. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit einem zweiten Alkylierungsreagenz der Formel VII,
in der V und R¹ wie oben angegeben definiert sind, führt dann zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II. Die Gruppe LG steht für eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe, zum Beispiel Halogen wie Chlor oder Brom oder Sulfonyloxy wie Tosyloxy, Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy.
Verbindungen der Formel II können beispielsweise auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI zunächst mit einem Reagenz der Formel 4-(PG-NH)-C₆VH₃-CH₂-LG, in der LG wiederum für eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe steht und die Gruppe V in der 3-Position für Wasserstoff oder Methoxy steht, zu einer Verbindung der Formel VIII umsetzt,
wobei für G, V, W und X die oben angegebenen Bedeutungen gelten und PG für eine Amino-Schutzgruppe steht, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Nach Entfernen der Schutzgruppe PG erhält man durch Umsetzung der entstandenen Aminogruppe HN₂ mit Phenylisocyanat oder mit 2-Methylphenylisocyanat die Verbindungen der Formel II. Ebenso wie Verbindungen der Formel VIII können auch Verbindungen hergestellt und eingesetzt werden, in denen die Gruppe PG-NH- in der Formel VIII durch eine Gruppe ersetzt ist, die eine Vorstufe für eine Aminogruppe darstellt und die dann in einem weiteren Reaktionsschritt in eine Aminogruppe überführt wird. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel VI zunächst mit einer Nitroverbindung der Formel 4-O₂N-C₆VH₃-CH₂-LG zu einer der Verbindung der Formel VIII entsprechenden Verbindung umgesetzt werden, dann kann die Nitrogruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe überführt werden, und dann kann die Aminogruppe mit Phenylisocyanat oder 2-Methylphenylisocyanat in die gewünschte Verbindung der Formel II umgewandelt werden.
Für den Fall, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der in der Gruppe X in dem spiroverknüpften Ring eine der CH₂-Gruppen durch eine C=O-Gruppe ersetzt ist, ist es zweckmäßig, diese Carbonylgruppe zunächst zu schützen, zum Beispiel als Ketal, und die Bucherer-Reaktion mit der geschützten Verbindung der Formel IV, zum Beispiel dem Monoketal des Cycloalkandions, durchzuführen. Die Alkylierungen der geschützten Verbindung der Formel V zu den Verbindungen der Formeln VI und VIII werden dann wie erläutert durchgeführt, und anschließend oder auch erst zu einem späterem Zeitpunkt während der Synthese wird die Carbonylgruppe in der Gruppe X wieder freigesetzt. Im Falle einer Ketalschutzgruppe kann die Freisetzung der geschützten Carbonylgruppe durch Behandeln mit Säuren analog zu Literaturverfahren erfolgen.
Ganz generell können die einzelnen Schritte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I nach oder analog zu bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Je nach dem Einzelfall kann es hierbei, wie bereits erläutert, bei allen Schritten in der Synthese der Verbindungen der Formel I angebracht sein, funktionelle Gruppen, die zu Nebenreaktionen oder unerwünschten Reaktionen führen könnten, durch eine dem Syntheseproblem angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu blockieren, was dem Fachmann bekannt ist.
Verbindungen der Formel I können auch wie folgt erhalten werden. Durch Reaktion von nach Standardverfahren erhältlichen N-substituierten Aminosäuren oder bevorzugt von deren Estern, zum Beispiel der Methylester, Ethylester, tert-Butylester oder Benzylester, beispielsweise von Verbindungen der Formel IX,
worin R¹, V und X wie oben angegeben definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel X,
für das die obigen Definitionen gelten und das aus der entsprechenden Verbindung, die an Stelle der Isocyanatgruppe eine H₂N-Gruppe enthält, nach Standardverfahren erhältlich ist, erhält man Harnstoffderivate beispielsweise der Formel XI,
für die die oben angegebenen Definitionen gelten. Die Verbindungen der Formel XI können dann durch Erhitzen mit Säure zu den Verbindungen der Formel I cyclisiert werden. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel XI zu den Verbindungen der Formel I kann auch durch Behandlung mit Basen in inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit Natriumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Während der Reaktion können funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen.
Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IX mit einem Isocyanat der Formel XII
umsetzt, in der Q zum Beispiel für eine Alkoxygruppe, zum Beispiel eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy oder tert-Butoxy, oder eine (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)alkoxygruppe, zum Beispiel Benzyloxy, steht und W die oben angegebenen Bedeutungen hat. Dabei wird eine Verbindung der Formel XIII erhalten,
in der X, W, V, Q und R¹ wie oben angegeben definiert sind, die dann unter dem Einfluß einer Säure oder einer Base, wie oben für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel XI beschrieben, zu einer Verbindung der Formel XIV,
in der Q, W, V, X und R¹ wie oben angegeben definiert sind, cyclisiert wird. In der Verbindung der Formel XIV kann dann, beispielsweise durch Hydrolyse, die Gruppe CO-Q in die Carbonsäuregruppe COOH überführt werden. Wenn die Cyclisierung der Verbindung der Formel XIII zur Verbindung der Formel XIV mit einer Säure erfolgt, kann die Überführung der Gruppe CO-Q in die Gruppe COOH auch gleichzeitig mit der Cyclisierung erfolgen. Durch nachfolgende Kupplung mit einer Verbindung der Formel III, wie oben für die Kupplung der Verbindungen der Formeln II und III beschrieben, wird dann eine Verbindung der Formel I erhalten. Auch bei diesem Syntheseverfahren können wiederum funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist beispielsweise die Umsetzung von Verbindungen der Formel XV,
für die die oben angegebenen Definitionen gelten, mit Phosgen oder entsprechenden Äquivalenten (analog S. Goldschmidt und M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 und C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431).
Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel XVI,
in der X die oben angegebenen Bedeutungen hat und PG für eine Aminoschutzgruppe wie zum Beispiel eine Benzyloxycarbonylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel XVII,
in der Q' für eine geschützte Carbonsäurehydroxygruppe steht, zum Beispiel für eine Alkoxygruppe wie tert-Butoxy, und W die oben angegebenen Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel XVIII
gekuppelt wird, in der X, W, PG und Q' die oben angegebenen Bedeutungen haben.
In der Verbindung der Formel XVIII kann dann selektiv die Schutzgruppe PG von der Aminogruppe abgespalten werden, zum Beispiel durch Hydrierung im Fall einer Benzyloxycarbonylgruppe, und durch Einführung einer CO-Gruppe kann ein Ringschluß zu einer Verbindung der Formel XIX,
in der X, W und Q' die angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt werden. Zur Einführung der Carbonylgruppe kann beispielsweise Phosgen oder ein Phosgenäquivalent Verwendung finden (analog der oben erläuterten Umsetzung der Verbindungen der Formel XV). Als Zwischenstufe kann bei der Überführung der Verbindung der Formel XVIII in die Verbindung der Formel XIX beispielsweise ein Isocyanat auftreten oder gezielt hergestellt werden. Die Überführung der Verbindung der Formel XVIII in die der Formel XIX kann in einem oder mehreren Schritten erfolgen. Beispielsweise kann zunächst die Carbonylgruppe eingeführt werden und dann in einem separaten Schritt die Cyclisierung wie die oben beschriebenen Cyclisierungen in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid durchgeführt werden. Verbindungen der Formel XVIII, in der PG für die Benzyloxycarbonylgruppe steht, können auch direkt in Verbindungen der Formel XIX überführt werden, ohne daß zur Einführung der Carbonylgruppe ein zusätzlicher Synthesebaustein wie Phosgen eingesetzt wird. Wenn Verbindungen der Formel XVIII, in der PG für Benzyloxycarbonyl steht, mit einer Base wie Natriumhydrid behandelt werden, können direkt die Verbindungen der Formel XIX erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel XIX können dann an der NH-Gruppe, mit einem Reagenz der Formel VII alkyliert werden, wie oben für die Verbindungen der Formel VI erläutert, und nach Umwandlung der geschützten Carbonsäuregruppe CO-Q' in die Carbonsäuregruppe COOH können wie oben für die Verbindungen der Formeln V1 und II beschrieben die gewünschten Verbindungen der Formel I synthetisiert werden. Auch bei diesem Syntheseverfahren können funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen.
Verbindungen der Formel I können weiterhin hergestellt werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel XX
in der X und Q' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Isocyanat der Formel XII zu einer Verbindung der Formel XXI,
in der X, W, Q und Q' die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird. Die Verbindung der Formel XXI wird dann durch Behandeln mit einer starken Säure, zum Beispiel halbkonzentrierter Salzsäure, zu einer Verbindung der Formel XXII cyclisiert.
Verbindungen der Formel XXII können auch hergestellt werden, indem man zunächst eine Verbindung der Formel XVIII herstellt, in der X, W und Q' die angegebenen Bedeutungen haben und PG eine Alkoxycarbonylgruppe wie (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, eine Arylalkoxycarbonylgruppe wie Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl, oder eine Anloxycarbonylgruppe wie Phenyloxycarbonyl bedeutet, sie durch Freisetzen der geschützten Carbonsäuregruppe CO-Q' in eine Verbindung der Formel XVIII überführt, in der CO-Q' für die freie Carbonsäuregruppe CO-OH steht, PG für Alkoxycarbonyl, Anlalkoxycarbonyl oder Anloxycarbonyl steht und X und W die angegebenen Bedeutungen haben, und diese Verbindung mit einer Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat zur Verbindung der Formel XXII cyclisiert.
Verbindungen der Formel IIa,
in der R¹, V, W und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, können dann erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel XXII in Gegenwart von überschüssiger Base, zum Beispiel in Gegenwart eines Überschusses n-Butyllithium, mit einem Alkylierungsreagenz der Formel VII umsetzt und anschließend ansäuert. Die 4-(3-Arylureido)-benzylgruppe kann auch schrittweise, analog der Herstellung der Verbindungen der Formel VIII und den daraus erhaltenen Verbindungen der Formel II, in die Verbindungen der Formel XXII eingeführt werden. Wenn in den Verbindungen der Formel XXII in der Gruppe X eine CH₂-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, ist es zweckmäßig, diese Carbonylgruppe für die Alkylierungsreaktionen zu den Verbindungen der Formel IIa zu schützen und nach der Alkylierung wieder freizusetzen, wie dies oben erläutert wurde.
Die Verbindungen der Formel I, in der E zum Beispiel für Hydroxycarbonyl oder Hydroxymethyl steht, können nach Standardverfahren in Verbindungen der Formel I überführt werden, in der E andere Bedeutungen hat, oder in sonstige Prodrugs oder Derivate der Verbindungen der Formel I. So können zur Herstellung von Estern die Verbindungen der Formel I, in der E für Hydroxycarbonyl steht, mit den entsprechenden Alkoholen verestert werden, zum Beispiel in Gegenwart eines Kondensationsreagenzes wie DCC, oder es können die Verbindungen der Formel I, in der E für Hydroxycarbonyl steht, mit Alkylhalogeniden wie Alkylchloriden oder Alkylbromiden alkyliert werden, zum Beispiel mit Chloralkansäureamiden zu Verbindungen der Formel I, in der E für R⁴R⁴N-CO-Alkoxy-CO- steht, oder mit Acyloxyalkylhalogeniden zu Verbindungen der Formel I, in der E für Acyloxyalkoxy-CO- steht. Verbindungen der Formel I, in der E für Hydroxycarbonyl steht, können mit Ammoniak oder organischen Aminen in Gegenwart eines Kondensationsreagenzes in Amide überführt werden. Verbindungen der Formel I, in der E für CO-NH₂ steht, können vorteilhaft auch an der Festphase erhalten werden, indem die Verbindung, in der E für COOH steht, in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie TOTU an Rink-Amidharz gekuppelt wird und dann mit Trifluoressigäure wieder vom Harz abgespalten wird. Verbindungen der Formel I, in der E für die Hydroxymethylgruppe CH₂OH steht, können nach Standardverfahren an der Hydroxymethylgruppe verethert oder verestert werden. Nach Standardverfahren für die selektive Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden, zum Beispiel mit Natriumhypochlorit in Gegenwart von 4-Acetamido-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl (4-Acetamido-TEMPO), können Verbindungen der Formel I, in der E für CH₂OH steht, in Verbindungen der Formel I überführt werden, in der E für die Aldehydgruppe CO-H steht.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die sich beispielsweise für die Therapie und Prophylaxe von Entzündungserkrankungen, allergischen Erkrankungen oder Asthma eignen. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und Derivate können erfindungsgemäß am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel zur Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden. Sie können für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffen enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und Derivate zur Verwendung als Arzneimittel, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate zur Herstellung von Arzneimitteln für die Therapie und Prophylaxe der oben und im folgenden erläuterten Krankheiten, zum Beispiel für die Therapie und Prophylaxe von Entzündungserkrankungen, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate in der Therapie und Prophylaxe dieser Krankheiten. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Präparate (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, das heißt einen oder mehrere übliche pharmazeutisch einwandfreie Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe, enthalten.
Die Arzneimittel können systemisch oder lokal verabreicht werden. Sie können zum Beispiel oral in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder in anderen Arzneiformen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch vaginal oder rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, oder parenteral oder implantiv, zum Beispiel in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Mikrokapseln oder Rods, oder topisch oder perkutan, zum Beispiel in Form von Cremes, Salben, Pudern, Lösungen, Emulsionen oder Tinkturen, oder auf anderem Wege, zum Beispiel in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, erfolgen. Die parenterale Verabreichung von Lösungen kann zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, intraartikulär, intrasynovial oder auf andere Weise erfolgen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate erfolgt in bekannter Weise, wobei die Verbindung oder die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und Derivate mit pharmazeutisch inerten anorganischen und/oder organischen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen vermischt werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man zum Beispiel Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, Polyethylenglykole, etc. verwenden. Für Weichgelatinekapseln und Suppositorien können zum Beispiel Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, Polyethylenglykole, natürliche oder gehärtete Öle etc. verwendet werden. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich zum Beispiel Wasser, Alkohole, Glycerin, Diole, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose, pflanzliche Öle etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise ungefähr 0.5 bis ungefähr 90 Gew.-% der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate. Die Menge an Wirkstoff der Formel I und/oder seinen physiologisch verträglichen Salzen und Derivaten in den pharmazeutischen Präparaten beträgt normalerweise ungefähr 0.2 bis ungefähr 1000 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg, je nach der Art des pharmazeutischen Präparats kann die Menge des Wirkstoffs aber auch größer sein.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirkstoffen und Trägerstoffen noch Hilfsstoffe oder Zusatzstoffe enthalten, zum Beispiel Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks-, Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien. Sie können auch zwei oder mehr Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliche Salze und Derivate enthalten. Ferner können sie neben mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und Derivaten noch einen oder mehrere weitere Arzneimittelwirkstoffe enthalten, zum Beispiel Stoffe mit entzündungshemmender Wirkung.
Wenn die Verbindungen der Formel I bzw. sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen als Aerosole verabreicht werden, zum Beispiel als Nasalaerosole oder durch Inhalation, so kann dies beispielsweise unter Verwendung eines Sprays, eines Zerstäubers, eines Pumpzerstäubers, eines Inhalationsgerätes, eines Dosierinhalators oder eines Trockenpulverinhalators erfolgen. Arzneiformen für eine Verabreichung der Verbindungen der Formel I als Aerosol können nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. In Betracht kommen für deren Herstellung beispielsweise Lösungen oder Dispersionen der Verbindungen der Formel I in Wasser, Wasser-Alkohol-Gemischen oder geeigneten Kochsalzlösungen unter Verwendung von üblichen Zusatzstoffen, zum Beispiel Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsverbesserern zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Lösungsvermittlern, Dispergiermitteln und anderen, und gegebenenfalls üblichen Treibmitteln, zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffen und/oder Fluorkohlenwasserstoffen.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten neben Verbindungen der Formel I enthalten sein können, mit denen aber die Verbindungen der Formel I auch in anderer Weise im Rahmen einer Kombinationstherapie oder Kombinationsprophylaxe kombiniert werden können, kommen insbesondere solche Wirkstoffe in Betracht, die sich für die Therapie oder Prophylaxe der oben oder im folgenden erwähnten Krankheiten eignen, für deren Therapie oder Prophylaxe sich auch die Verbindungen der Formel I eignen. Als Beispiele für derartige Wirkstoffklassen seien genannt Steroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe, nichtsteroidale entzündungshemmende Essigsäurederivate, nichtsteroidale entzündungshemmende Propionsäurederivate, nichtsteroidale Antiasthmatika, Salicylsäurederivate, Pyrazolone, Oxicame, Leukotrienantagonisten, Inhibitoren der Leukotrienbiosynthese, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren), Antihistaminika, H1- Histaminantagonisten, nichtsedierende Antihistaminika, Goldverbindungen, β2-Agonisten, Anticholinergika, Muskarin-Antagonisten, Lipidsenker, Cholesterinsenker, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Statine, Nikotinsäurederivate, Immunsuppressiva, Cyclosporine, β-Interferone, Tumortherapeutika, Cytostatika, Metastasierungshemmer, Antimetabolite, 5-Aminosalicylsäurederivate, Antidiabetika, Insuline, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Glitazone, α-Glukosidase-Inhibitoren, und andere. Als Beispiel für in Betracht kommende Wirkstoffe seien genannt Acetylsalicylsäure, Benorilat, Sulfasalazin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Metamizol, Mofebutazon, Feprazon, Celecoxib, Rofecoxib, Diclofenac, Fentiazac, Sulindac, Zomepirac, Tolmetin, Indometacin, Acemetacin, Ibuprofen, Naproxen, Carprofen, Fenbufen, Indoprofen, Ketoprofen, Pirprofen, Tiaprofensäure, Diflunisal, Flufenaminsäure, Meclofenamsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Piroxicam, Isoxicam, Tenoxicam, Nikotinsäure, Prednison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Betamethason, Beclomethason, Budesonid, Montekulast, Prankulast, Zafirkulast, Zileuton, Ciclosporin, Rapamycin, Tacrolimus, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Interferon-beta-1a, Interferon-beta-1b, 5-Aminosalicylsäure, Leflunomid, D-Penicillamin, Chloroquin, Glibenclamid, Glimepirid, Troglitazone, Metformin, Acarbose, Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Colestipol, Colestyramin, Probucol, Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, Ipatropiumbromid, Clenbuterol, Fenoterol, Metaproterenol, Pirbuterol, Tulobuterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin, Isoetarin, Ketotifen, Ephedrin, Oxitropiumbromid, Atropin, Cromoglicinsäure, Theophyllin, Fexofenadin, Terfenadin, Cetirizin, Dimetinden, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Pheniramin, Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Alimezain, Antazolin, Astemizol, Azatadin, Clemastin, Cyproheptadin, Hydroxyzin, Loratidin, Mepyramin, Promethazin, Tripelennamin, Triprolidin und andere.
Wenn Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze oder Prodrugs zusammen mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen in einer Kombinationstherapie oder Kombinationsprophylaxe eingesetzt werden sollen, kann dies wie erwähnt erfolgen, indem alle Wirkstoffe zusammen in einem einzigen pharmazeutischen Präparat verabreicht werden, zum Beispiel einer Tablette oder Kapsel. Derartige pharmazeutische Präparate, für die alle obigen Erläuterungen entsprechend gelten, sind ausdrücklich ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Menge an den Wirkstoffen in diesen pharmazeutischen Präparaten ist im allgemeinen so bemessen, daß eine wirksame Menge jedes Wirkstoffes enthalten ist. Eine Kombinationstherapie oder Kombinationsprophylaxe kann aber auch erfolgen, indem die Wirkstoffe in zwei oder mehr getrennten pharmazeutischen Präparaten enthalten sind, die sich in einer einzelnen Packung oder in zwei oder mehr getrennten Packungen befinden können. Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträglicher Salze oder Prodrugs und der anderen Wirkstoffen kann zusammen oder getrennt erfolgen und gleichzeitig oder nacheinander in jeder Reihenfolge erfolgen. Die Verabreichung kann auch auf unterschiedlichen Wegen erfolgen, zum Beispiel kann ein Wirkstoff oral verabreicht werden und der andere durch Injektion, Inhalation oder topische Applikation.
Die Verbindungen der Formel I haben beispielsweise die Fähigkeit, Zell-Zell-Interaktionsprozesse und Zell-Matrix-Interaktionsprozesse zu inhibieren, bei denen Wechselwirkungen zwischen VLA-4 mit seinen Liganden eine Rolle spielen. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann zum Beispiel in einem Assay nachgewiesen werden, in dem die Bindung von Zellen, die den VLA-4-Rezeptor aufweisen, zum Beispiel von Leukozyten, an Liganden dieses Rezeptors gemessen wird, zum Beispiel an VCAM-1, das dafür vorteilhafterweise auch gentechnisch hergestellt werden kann. Einzelheiten eines solchen Assay sind weiter unten beschrieben. Insbesondere vermögen die Verbindungen der Formel I die Adhäsion und die Migration von Leukozyten zu inhibieren, etwa die Adhäsion von Leukozyten an endotheliale Zellen, die – wie oben erläutert – über den VCAM-1/VLA-4- Adhäsionsmechanismus gesteuert wird. Außer als Entzündungshemmstoffe eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und Derivate daher generell zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die auf der Wechselwirkung zwischen dem VLA-4-Rezeptor und seinen Liganden beruhen oder durch eine Hemmung dieser Wechselwirkung beeinflußt werden können, und insbesondere eignen sie sich für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die zumindest teilweise durch ein unerwünschtes Ausmaß an Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration verursacht werden oder damit verbunden sind, und zu deren Vorbeugung, Linderung oder Heilung die Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten verringert werden soll.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze und Derivate zur Hemmung der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4-Rezeptors und die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln dafür, also von Arzneimitteln zur Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Leukozytenadhäsion und/oder Leukozytenmigration ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder zur Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen VLA-4-abhängige Adhäsionsvorgänge eine Rolle spielen, sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Derivate in der Therapie und Prophylaxe derartiger Krankheiten.
Die Verbindungen der Formel I können bei entzündlichen Erscheinungen unterschiedlichster Ursache als Entzündungshemmer eingesetzt werden, um die unerwünschten oder schädigenden Folgen der Entzündung zu verhindern, zu verringern oder zu unterdrücken. Anwendung finden sie beispielsweise zur Therapie oder Prophylaxe der Arthritis, der rheumatoiden Arthritis, der Polyarthritis, von entzündlichen Darmerkrankungen (ulcerativer Colitis), des systemischen Lupus erythematosus, zur Therapie oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie zum Beispiel der Multiplen Sklerose, oder zur Therapie oder Prophylaxe von Asthma oder von Allergien, zum Beispiel Allergien vom verzögerten Typ (Typ IV-Allergie). Weiterhin eignen sie sich zur Therapie oder Prophylaxe von cardiovaskulären Erkrankungen, der Arteriosklerose, von Restenosen, von Diabetes, der Schädigung von Organtransplantaten, von Immunerkrankungen, von Autoimmunerkrankungen, von Tumorwachstum oder Tumormetastasierung bei verschiedenen Tumoren, der Malaria sowie von weiteren Krankheiten, bei denen eine Blockierung des Integrins VLA-4 und/oder eine Beeinflussung der Leukozytenaktivität zur Vorbeugung, Linderung oder Heilung angebracht erscheint.
Die Dosis bei der Anwendung der Verbindungen der Formel I kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist wie üblich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen, was dem Arzt bekannt ist. Sie hängt beispielsweise von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit ab, vom Zustand des Patienten, von der eingesetzten Verbindung oder davon, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben den Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabreichung eine Tagesdosis von ungefähr 0.01 bis ungefähr 100 mg/kg, vorzugsweise ungefähr 0.1 bis ungefähr 10 mg/kg (jeweils mg der Verbindung pro kg Körpergewicht) bei Verabreichung an einen ungefähr 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angemessen. Bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen ungefähr 0.01 bis ungefähr 50 mg/kg, vorzugsweise ungefähr 0.01 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Verabreichung größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel 2, 3, oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es je nach individuellem Verhalten erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
Außer als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und für die betreffende Verwendung geeigneten Derivate weiterhin für diagnostische Zwecke, zum Beispiel bei in vitro-Diagnosen von Zellproben oder Gewebsproben, und als Hilfsmittel oder als wissenschaftliches Tool in biochemischen Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine VLA-4-Blockierung oder eine Beeinflussung von Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Interaktionen angestrebt wird. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen dienen, insbesondere anderer Arzneimittelwirkstoffe, die aus Verbindungen der Formel I beispielsweise durch Abwandlung oder Einführung von Resten oder funktionellen Gruppen erhältlich sind, zum Beispiel durch Veresterung, Reduktion, Oxidation oder andere Umwandlungen von funktionellen Gruppen.
Beispiele
Beispiel 1
(S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
a) 4-(3-Phenylureido)-benzylalkohol
30.6 g (200 mmol) 4-Nitrobenzylalkohol wurden in 500 ml Methyl-tert-Butylether über 1.0 g Palladium/Kohle (10%ig; 50% Wasser) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert. Zum Filtrat wurden bei 15°C unter Rühren 24 g (200 mmol) Phenylisocyanat innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Methyltert-Butylether gewaschen. Ausbeute: 43 g (89%).
b) 4-(3-Phenylureido)-benzylchlorid
Man tropfte zu einer Suspension von 42.8 g (177 mmol) 4-(3-Phenylureido)benzylalkohol in 500 ml Dichlormethan bei 30 °C 42 g (354 mmol) Thionylchlorid. Es wurde 1 Stunde bei 40°C nachgerührt. Nach Beendigung der Gasentwicklung ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Ausbeute: 44.26 g (96%).
c) 1-Amino-cyclohexan-1-carbonsäuremethylester
Man gab zu 50 g (350 mmol) 1-Amino-cyclohexan-1-carbonsäure in 1.25 l Methanol bei –5°C portionsweise 51 ml Thionylchlorid. Es wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, die wäßrige Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 36.35 g (66%).
d) 1-(3-((S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-butyl)-ureido)-cyclohexancarbonsäuremethylester
Man gab zu einer Lösung von 38 g (179 mmol) L-Leucin-tert-butylester-isocyanat (hergestellt analog J. S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929) in 300 ml absolutem DMF eine Lösung von 28 g (179 mmol) 1-Amino-cyclohexan-1-carbonsäuremethylester. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Heptan versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Heptan gewaschen. Ausbeute: 45.94 g (69%).
e) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)essigsäure
11.4 g (30.8 mmol) 1-(3-((S)-1-tert-Butoxycarbonyl-3-methyl-butyl)-ureido)cyclohexancarbonsäure-methylester wurden in 200 ml 6 N Salzsäure 8 Stunden auf 60 °C erhitzt, das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit wenig Acetonitril aufgenommen, mit Wasser versetzt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 8.28 g (95%).
f) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)2-(2-methylpropyl)-essigsäure
Man gab zu einer Lösung von 7.4 g (26.24 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure in 150 ml absolutem THF unter Argon bei –76°C 21 ml einer n-Butyllithiumlösung (2.5 M in Hexan). Nach 30 Minuten Rühren bei –76°C ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und gab portionsweise 6.82 g (26.24 mmol) 4-(3-Phenylureido)-benzylchlorid zu. Nach 30 Minuten Rühren bei 0 °C wurde das Gemisch durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trennen der Phasen wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 2.18 g (16%).
g) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester
Zu einer Lösung von 720 mg (1.42 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-y1)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure und 274 mg (1.42 mmol) (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-ethylester (aus dem Hydrochlorid hergestellt) in 20 ml absolutem DMF wurden nacheinander unter Eiskühlung 525 mg (1.42 mmol) TOTU und 230 μl (1.35 mmol) N,N-Diisopropylethylamin gegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und die Ethylacetatlösung nacheinander jeweils zweimal mit einer wäßrigen KHSO₄/K₂SO₄-Lösung, einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat/Heptan (1/1) über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen erhielt man 826 mg (85%) der Titelverbindung.
h) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure Man gab zu 820 mg (1.2 mmol) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3- phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester in 30 ml Methanol 3.61 ml einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung und ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach erneuter Zugabe von 10 ml Methanol und 1.2 ml 1 M Lithiumhydroxid-Lösung und Rühren über Nacht wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Methanol im Vakuum weitgehend entfernt. Die verbliebene Wasserphase wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. 760 mg des erhaltenen Rohproduktes wurden in Acetonitril/Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Man erhielt 639 mg der Titelverbindung.
ES(+)-MS: 654.4 (M+H)⁺
Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäure-ethylester-Hydrochlorid
i) (R)-2-Amino-2-phenyl-ethanol
20 g (920 mmol) Lithiumborhydrid wurden in 420 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man tropfte unter Rühren 233.5 ml (1.84 mol) Trimethylchlorsilan zu und setzte anschließend portionsweise innerhalb von 4 Stunden 69.5 g (0.46 mol) (R)-Phenylglycin zu. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzte man 690 ml Methanol zu, rührte für 2 Stunden bei Raumtemperatur und engte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde unter Rühren in 690 ml 20%iger wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung gelöst. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 41.2 g (65.3%).
FAB-MS: 138 (M+H)⁺
j) (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethanol
40.5 g (295 mol) (R)-2-Amino-2-phenyl-ethanol wurden in 385 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Man setzte unter Rühren bei 0°C 73.5 g N(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid (295 mmol) zu und rührte für 1 Stunde bei 0°C.
Das Eisbad wurde entfernt und der Ansatz für 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand anschließend in 500 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Man trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte ein. Das erhaltene kristalline Rohprodukt (82.3 g) wurde erneut in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde zweimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Anschließend kristallisierte man den Rückstand aus Ethylacetat/Petrolether um. Ausbeute: 74.6 g (93.3%).
FAB-MS: 272 (M+H)⁺
k) ((R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-4-methylphenylsulfonat
53.9 g (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethanol (198.7 mmol) wurden in einer Mischung aus 500 ml Methylenchlorid und 80.3 ml (993.5 mmol) Pyridin gelöst. Man setzte unter Rühren bei 0°C 45.5 g (238.4 mmol) Tosylchlorid in 240 ml Methylenchlorid zu und ließ 7 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Es wurden weitere 11.36 g Tosylchlorid (59.61 mmol) zugesetzt. Man ließ 5 Stunden bei 0°C rühren. Der Ansatz wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde dreimal mit 10%iger wäßriger Citronensäure-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 60.9 g (72%). Die Mutterlauge wurde eingeengt, in n-Heptan/Ethylacetat (6/4) aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3.5 g (4.2%).
Gesamtausbeute: 64.4 g (76.2%).
FAB-MS: 426 (M+H)⁺
l) (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionitril
60.5 g ((R)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-4-methylphenylsulfonat (142.2 mmol) wurden in 675 ml Dimethylformamid gelöst. Man setzte 13.9 g Kaliumcyanid (213.3 mmol), 5.64 g 18-Krone-6 (21.33 mmol) und 520 mg Kaliumiodid (3.13 mmol) zu und rührte 20 Stunden bei 50°C. Die Reaktionslösung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und anschließend 5 Stunden bei 0°C gerührt. Man saugte ab und löste den Niederschlag in Ethylacetat. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 25.3 g (63.5%).
FAB-MS: 281 (M+H)⁺
m) (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionsäureethylester
15 g (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionitril (53.51 mmol) wurden in einer Mischung aus 110 ml absolutem Ethanol und 30 ml Dioxan suspendiert. Unter Rühren und Kühlung leitete man bei 10–15°C HCl-Gas ein. Nach kurzer Zeit bildete sich eine klare Lösung. Man leitete weiter HCl-Gas unter Kühlung ein, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte. Es wurde dann für 15 Minuten Stickstoff durch die Reaktionslösung geleitet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bis zur bleibenden Trübung mit Wasser versetzt. Man rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur und extrahierte anschließend die wäßrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Petrolether (1/1) aufgenommen und über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 10.55 g (60%).
FAB-MS: 328 (M + N)⁺
n) (S)-3-Amino-3-phenyl-propionsäure-ethylester-Hydrochlorid
10.29 g (S)-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propionsäure-ethylester (31.44 mmol) wurden in 125 ml Ethanol gelöst und an der Autobürette unter Zugabe von 2 N ethanolischer HCl bei einem pH von 4 über Palladium/Aktivkohle katalytisch hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 5.05 g (70 %).
FAB-MS: 194 (M+H)⁺ Beispiel 2 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-Tromethamin-Salz
100 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure wurden in 15 ml Wasser suspendiert, mit 20.4 mg α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)methylamin versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde gefriergetrocknet. Man erhielt 105 mg eines (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-Tromethamin-Salzes, das nach dem¹H-NMR-Spektrum 1.3 mol Tromethamin pro mol (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure enthielt.
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)+; 654.4 (3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure + H)⁺; 775.4. Beispiel 3 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
Man gab unter Eiskühlung zu einer Lösung von 500 mg (0.988 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure in 15 ml absolutem DMF 132 mg (0.988 mmol) HOBT und 245 mg (1.18 mmol) DCC. Nach 1 Stunde Rühren unter Eiskühlung wurden 157 mg (0.988 mmol) (R)-3-Amino-butansäure-tert-butylester zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und jeweils zweimal mit einer wäßrigen KHSO₄/K₂SOa-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat/Heptan (1/3 und 1/1) über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen wurde der Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Man gab zur Spaltung des tert-Butylesters 10 ml 95%ige Trifluoressigsäure zu und ließ das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile im Vakuum wurde der Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 463 mg (79%).
ES(+)-MS: 592.4 (M+H)⁺ Beispiel 4 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)-propionsäure
Man gab unter Eiskühlung zu einer Lösung von 500 mg (0.988 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure in 15 ml absolutem DMF 132 mg (0.988 mmol) HOBT und 245 mg (1.18 mmol) DCC. Nach 1 Stunde Rühren unter Eiskühlung wurden 199 mg (0.988 mmol) (R)-3-Amino-5-methyl-hexansäure-tert-butylester zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und jeweils zweimal mit einer wäßrigen KHSO₄/K₂SO₄-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Heptan (1/3 und 1/1) über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen wurde der Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Man gab zur Spaltung des tert-Butylesters 10 ml 95%iger Trifluoressigsäure zu und ließ das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile im Vakuum wurde der Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 447 mg (71%).
ES(+)-MS: 634.4 (M+H)⁺ Analog den Beispielen 1, 3 und 4 können ausgehend von 1-Amino-cyclopentan-1-carbonsäure die Verbindungen der Beispiele 5, 6 und 7 hergestellt werden. Beispiel 5 (S)-3-((S)-2-(4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
Beispiel 6 (R)-3-((S)-2-(4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
Beispiel 7 (R)-3-((S)-2-(4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)-propionsäure
Beispiel 8 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
a) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-benzylalkohol
30.6 g (200 mmol) 4-Nitrobenzylalkohol wurden in 500 ml Methyl-tert-Butylether über 1.0 g Palladium/Kohle (10%ig; 50% Wasser) unter Eiskühlung hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und zum Filtrat bei 15°C unter Rühren 24.8 ml (200 mmol) 2-Methylphenylisocyanat innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Methyl-tert-Butylether gewaschen. Ausbeute: 46.9 g (92%).
b) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-benzylchlorid
Man tropfte zu einer Suspension von 10 g (39.06 mmol) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-benzylalkohol in 150 ml Dichlormethan unter Eiskühlung 5.66 ml (78.12 mmol) Thionylchlorid. Es wurde 1.5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und das Reaktionsgemisch auf 200 ml n-Heptan gegossen. Das Heptan wurde vom abgeschiedenen Öl abdekantiert und das Öl mit Düsopropylether gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Düsopropylether gewaschen. Ausbeute: 8.32 g (78%).
c) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure
Man gab zu einer Lösung von 9.5 g (33.6 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)- 2-(2-methylpropyl)-essigsäure in 190 ml absolutem THF unter Argon bei –76 °C 26.6 ml einer n-Butyllithiumlösung (2.5 M in Hexan). Nach 30 Minuten Rühren bei –76 °C ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und gab eine Lösung von 9 g (33.6 mmol) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-benzylchlorid in 95 ml NMP zu. Nach 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 38 ml 2 N Salzsäure zugegeben und das THF im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde das Gemisch mit 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die Wasserphase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (95/5/0.5/0.5), Einengen der Produktfraktionen und anschließender Gefriertrocknung erhielt man 5.05 g (29%) der Titelverbindung.
d) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäureethylester
Zu einer Lösung von 2.22 g ( 4.26 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)essigsäure in 30 ml absolutem DMF wurden unter Eiskühlung 566 mg (4.26 mmol) HOBT und 1.05 g (5.11 mmol) DCC gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei 0 °C wurden 823 mg (4.26 mmol) 3-Amino-3-phenyl-propionsäure-ethylester (aus dem Hydrochlorid hergestellt) zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Der Harnstoff wurde abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Ethylacetatlösung nacheinander jeweils zweimal mit einer wäßrigen KHSO₄/K₂SO₄-Lösung, einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat/Heptan (1/3 und 1/1) über Kieselgel chromatographiert. Nach Einengen der Produktfraktionen erhielt man 1.98 g (67%) der Titelverbindung.
e) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
Man gab zu 1.97 g (2.83 mmol) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-ethylester in 120 ml Methanol 8.5 ml einer 1 M Lithiumhydroxid-Lösung und ließ das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, die verbleibende Wasserphase durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf pH 1 gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Acetonitril/Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 1.69 g (89 %).
ES(+)-MS: 668.4 (M+H)⁺ Beispiel 9 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
Die Verbindung kann durch Kupplung von (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)essigsäure mit (R)-3-Amino-butansäure-tert-butylester analog Beispiel 3 hergestellt werden. Beispiel 10 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)-propionsäure
Die Verbindung kann durch Kupplung von (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)essigsäure mit (R)-3-Amino-5-methyl-hexansäure-tert-butylester analog Beispiel 4 hergestellt werden.
Analog den Beispielen 8, 9 und 10 können ausgehend von 1-Amino-cyclopentan-1-carbonsäure die Verbindungen der Beispiele 11, 12 und 13 hergestellt werden. Beispiel 11 (S)-3-((S)-2-(4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure
Beispiel 12 (R)-3-((S)-2-(4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure
Beispiel 13 (R)-3-((S)-2-(4,4-Tetramethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)-propionsäure
Beispiel 14 R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
Die Verbindung wurde aus 1.012 g (2 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure und 204 mg (2 mmol) (R)-3-Amino-butanamid wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Nach chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes wurden 392 mg (33%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 591.4 (M+H)⁺ Beispiel 15 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid
Man gab zu einer Lösung von 800 mg (1.22 mmol) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-phenyl-propionsäure (siehe Beispiel 1) in 10 ml DMF unter Eiskühlung 271 mg (2.04 mmol) HOBT und 290 mg (1.4 mmol) DCC. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 101 μl einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen lassen. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und die organische Phase zweimal mit einer wäßrigen KHSO₄/K₂SO₄-Lösung, zweimal mit gesättigter NaHCo₃-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Filtration, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und chromatographischer Reinigung des Rückstandes über Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat/Heptan, 9/1) erhielt man 543 mg (68%) der Titelverbindung.
ES(+)-MS: 653.4 (M+H)⁺ Beispiel 16 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 2.02 g (3.98 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure und 1 g (3.98 mmol) (S)-3-Amino-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure-tert-butylester hergestellt (zur Herstellung dieses β-Aminosäureesters und der anderen, bei der Herstellung der Beispielverbindungen eingesetzten β-Aminosäureester siehe S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2, 183 (1991) und J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994)). Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und anschließender chromatographischer Reinigung wurden 1.116 g (41 %) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 684.4 (M+H)⁺ Beispiel 17 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 550 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxphenyl)-propionsäure wurden 632 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure / Tromethamin ungefähr 1/1.5).
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + N)⁺, 684.5 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 805.5 (M+H)⁺. Beispiel 18 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 1.08 g (2.14 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure und 600 mg (2.14 mmol) (S)-3-Amino-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und anschließender chromatographischer Reinigung wurden 341 mg (22 %) der Titelverbindung erhalten. ES(+)-MS: 714.4 (M+H)⁺ Beispiel 19 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 160 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure wurden 188 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure / Tromethamin ungefähr 1/2.1). ES(+)-MS: 122.0 (a,a,a-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)⁺, 714.4 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2- methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 835.5 (M+H)⁺. Beispiel 20 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 1.5 g (2.96 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure und 833 mg (2.96 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und Verreiben mit Wasser und anschließend Pentan wurden 1.17 g (55 %) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 714.4 (M+H)⁺ Beispiel 21 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 200 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure wurden 235 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure / Tromethamin ungefähr 1/1.4).
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)⁺, 714.4 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 835.4 (M+H)⁺. Beispiel 22 S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 1.5 g (2.96 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenylureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure und 1.48 g (2.96 mmol) (S)-3-Amino-3-(3-methoxyphenyl)propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und Verreiben mit Wasser und anschließend Pentan wurden 1.01 g (50 %) der Titelverbindung erhalten. ES(+)-MS: 684.4 (M+H)⁺ Beispiel 23 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 216 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure (siehe Beispiel 8) wurden 235 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure/ Tromethamin ungefähr 1/1.5).
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)⁺, 668.4 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure + H)⁺, 789.5 (M+H)⁺. Beispiel 24 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 250 mg (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure (siehe Beispiel 9) wurden 315 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure/ Tromethamin ungefähr 1/1.3).
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)⁺, 606.4 ((R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure + H)⁺, 727.5 (M+H)⁺. Beispiel 25 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3-methoxyphenyl)propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 1 g (1.92 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzy)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure (siehe Beispiel 8) und 963 mg (3.84 mmol) (S)-3-Amino-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und Verreiben mit Wasser und anschließend Pentan wurden 555 mg (40%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 698.4 (M+H)⁺ Beispiel 26 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 900 mg (1.73 mmol) (S)-2-(4,4- Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure (siehe Beispiel 8) und 434 mg (1.73 mmol) (S)-3-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und Verreiben mit Wasser und Pentan wurden 348 mg (29%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 698.4 (M+H)⁺ Beispiel 27 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 170 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure (siehe Beispiel 26) wurden 173 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure / Tromethamin ungefähr 1 / 1.6).
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)⁺, 698.4 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 819.5 (M+H)⁺. Beispiel 28 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 900 mg (1.73 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure (siehe Beispiel 8) und 486 mg (1.73 mmol) (S)-3-Amino-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und Verreiben mit Wasser und Pentan wurden 330 mg (26 %) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 728.4 (M+H)⁺ Beispiel 29 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 160 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure (siehe Beispiel 28) wurden 82 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure/Tromethamin ungefähr 1/4.2).
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)⁺, 728.5 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 849.5 (M+H)⁺. Beispiel 30 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Natrium-Salz
Zu einer Lösung von 292 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure (siehe Beispiel 28) in THF wurde 1 Moläquivalent 1 N Natronlauge gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde das THF im Vakuum entfernt, die Lösung mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Nach Reinigung über Sephadex mit Wasser erhielt man 216 mg der Titelverbindung.
ES(+)-MS: 728.3 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 750.3 (M+H)⁺ Beispiel 31 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 1 g (1.92 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure (siehe Beispiel 8) und 540 mg (1.92 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters, chromatographischer Reinigung mittels präperativer HPLC, Einengen der Produktfraktionen, Gefriertrocknen und Verreiben des Produktes mit Wasser und Pentan wurden 480 mg (34%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 728.4 (M+H)⁺ Beispiel 32 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 150 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure (siehe Beispiel 31) wurden 175 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure / Tromethamin ungefähr 1/1.3).
ES(+)-MS: 122.0 (α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)⁺, 728.5 ((S)-3-((S)-2- (4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 849.6 (M+H)⁺. Beispiel 33 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Natrium-Salz
Zu einer Lösung von 300 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure (siehe Beispiel 31) in THF wurde 1 Moläquivalent 1 N Natronlauge gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde das THF im Vakuum entfernt, die Lösung mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Nach Reinigung über Sephadex mit Wasser erhielt man 154 mg der Titelverbindung. ES(+)-MS: 728.3 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 750.3 (M+H)⁺ Beispiel 34 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 590 mg (1.1 mmol) ((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure (siehe Beispiel 8) und 475 mg (1.7 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes und Spaltung des tert-Butylesters wurden 650 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 726.2 (M+H)⁺ Beispiel 35 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)propionsäure-Natrium-Salz
Zu einer Suspension von 600 mg (0.83 mmol) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4- (3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure (siehe Beispiel 34) in Wasser wurden 0.95 Moläquivalente 1 N Natronlauge gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhielt 610 mg (98%) der Titelverbindung.
ES(+)-MS: 726.2 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 748.2 (M+H)⁺ Beispiel 36 (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionamid
Die Verbindung wurde analog Beispiel 15 hergestellt. Man erhielt aus 150 mg (0.247 mmol) (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure (siehe Beispiel 9) nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel, Einengen der Produktfraktionen, Verreiben des Rückstandes mit Wasser und anschließend Pentan und Gefriertrocknen 74 mg (50 %) der Titelverbindung.
ES(+)-MS: 605.4 (M+H)⁺ Beispiel 37 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure
a) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzylalkohol
15 g (81.8 mmol) 3-Methoxy-4-nitro-benzylalkohol wurden in 500 ml Methyl-tert-Butylether über 1.3 g Palladium/Kohle (10 %ig / 50 % Wasser) unter Eiskühlung hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und zum Filtrat unter Rühren 10.14 ml (81.8 mmol) 2-Methylphenylisocyanat innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen lassen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methyl-tert-Butylether gewaschen. Man erhielt 20.5 g (88 %) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzylalkohol.
b) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl-chlorid
Man tropfte zu einer Suspension von 15 g (52.4 mmol) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzylalkohol in 300 ml Dichlormethan unter Eiskühlung 7.65 ml (104.8 mMol) Thionylchlorid. Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen lassen und dann auf 1000 ml n-Heptan gegossen. Das Heptan wurde vom abgeschiedenen Öl abdekantiert, der Rückstand erneut mit n-Heptan aufgeschlämmt und das Heptan abdekantiert. Dieser Vorgang wurde noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan gelöst und in 800 ml eiskalten Diisopropylether gegossen. Es wurde 2 Stunden unter Eiskühlung nachgerührt, das Produkt abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Nach Trocknen über Phosphorpentoxid erhielt man 12 g (75%) der Titelverbindung. c) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure
Man gab zu einer Lösung von 1.98 g (8.21 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure in 40 ml absolutem THF unter Argon bei –40°C 6.6 ml einer n-Butyllithiumlösung (2.5 M in Hexan). Nach 30 Minuten Rühren bei –40 °C ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen und gab eine Lösung von 2.5 g (8.21 mmol) 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzylchlorid in 10 ml NMP zu. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 0 °C erwärmen und ließ 2 Stunden bei 0°C nachrühren. Es wurden 15 ml 1 N Salzsäure zugegeben und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf 300 ml Methyl-tert-Butylether gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen und anschließender Gefriertrocknung erhielt man 716 mg (17 %) der Titelverbindung.
d) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 300 mg (0.55 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-essigsäure und 154 mg (0.55 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters, chromatographischer Reinigung mittels präparativer HPLC, Einengen der Produktfraktionen und Gefriertrocknen wurden 205 mg (49%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 758.3 (M+H)⁺ ( Beispiel 38 S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Tromethamin-Salz
Die Verbindung wurde analog Beispiel 2 hergestellt. Aus 100 mg (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure (siehe Beispiel 37) wurden 123 mg des entsprechenden Tromethamin-Salzes erhalten (Stöchiometrie: (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-y1)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure / Tromethamin ungefähr 1 / 1.3).
ES(+)-MS: 122.0 (a,a,a-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin + H)+, 758.3 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure + H)+, 879.4 (M+H)+. Beispiel 39 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 257 mg (0.496 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure und 140 mg (0.496 mmol) (S)-3-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters und Gefriertrocknen wurden 296 mg (82%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 726.3 (M+H)⁺
Die (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure wurde analog Beispiel 37 aus (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure und 4-(3-(2-Methylphenyl)-ureido)-benzylchlorid (siehe Beispiel 8) hergestellt.
Die (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethylessigsäure wurde aus (S)-2-Amino-3-cyclopropyl-propionsäure nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
Man gab zu einer Suspension von 10 g (77.5 mmol) (S)-2-Amino-3-cyclopropylpropionsäure in 160 ml Dioxan bei 0°C 1 N Natronlauge, bis ein pH-Wert von 8 bis 9 erreicht wurde. Anschließend wurden 16.9 g (77.5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben, das Eisbad entfernt und der pH-Wert durch weitere Zugabe von 1 N Natronlauge bei 8 bis 9 gehalten. Nach Stehenlassen über Nacht wurden das Dioxan im Vakuum entfernt, zur Wasserphase Ethylacetat gegeben und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4.5 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und mit 53.4 ml Benzylalkohol, 8.37 g 4-Dimethylaminopyridin und 18.8 g DCC versetzt. Nach 6 Stunden Rühren und Stehen über Nacht wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit 300 ml 90%iger Trifluoressigsäure versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, 95/5). Man erhielt 11.48 g (68%) (S)-2-Amino-3-cyclopropyl-propionsäure-benzylester.
Eine Suspension von 39.9 g (279 mmol) 1-Amino-cyclohexan-1-carbonsäure in einem Gemisch aus 75 ml THF und 75 ml Wasser wurde tropfenweise mit 23.8 ml Chlorameisensäuremethylester, gelöst in 40 ml THF, versetzt, so daß die Temperatur der Suspension nicht über 50 °C stieg. Hierbei wurde der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 25 %iger Natronlauge zwischen 8.5 und 9.5 gehalten. Nach 30 Minuten Rühren bei pH 8 wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, das THF im Vakuum entfernt und die Wasserphase zweimal mit Methyl-tert-butylether gewaschen. Die Wasserphase wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2 gestellt und nacheinander mit Methyl-tert-butylether und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und das Produkt abfiltriert. Man erhielt 47.85 g (85%) 1-Methoxycarbonylamino-cyclohexan-1-carbonsäure.
Zu einer Lösung von 3.2 g (16 mmol) 1-Methoxycarbonylamino-cyclohexan-1-carbonsäure und 3.5 g (16 mmol) (S)-2-Amino-3-cyclopropyl-propionsäurebenzylester in 40 ml THF wurden 216 mg HOBT und 3.2 g (16 mmol) DCC gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht und Filtration wurde das THF im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methyl-tert-butylether aufgenommen und die Lösung jeweils zweimal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und mit KHSO₄/K₂SO₄-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und in Gegenwart von Palladium/Kohle (10%ig/50% Wasser) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die organische Phase mit 500 ml Wasser und 4.5 g NaHCO₃ versetzt. Nach Ausschütteln und Phasentrennung wurde die Wasserphase 2 Stunden bei 100°C gerührt. Es wurden 3.39 g Na₂CO₃ zugegeben und die Lösung 8 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wurden 500 ml 6 N Salzsäure zugegeben und die Wasserphase mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Heptan verrieben und das Produkt abfiltriert. Man erhielt 3.7 g (83 %) an (S)-2-(4,4-Pentamethylen-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure. Beispiel 40 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-y1)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1 aus 522 mg (1 mmol) (S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-essigsäure (Herstellung siehe Beispiel 39) und 284 mg (1 mmol) (S)-3-Amino-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure-tert-butylester hergestellt. Nach Kupplung, chromatographischer Reinigung des Kupplungsproduktes, Spaltung des tert-Butylesters mit 90%iger Trifluoressigsäure, Entfernen der Trifluoressigsäure im Vakuum, Aufnehmen des Rückstandes in Dichlormethan, dreimaligem Waschen der Dichlormethanphase mit Wasser, Entfernen des Dichlormethans im Vakuum und anschließendem Gefriertrocknen wurden 590 mg (81%) der Titelverbindung erhalten.
ES(+)-MS: 726.3 (M+H)⁺ Beispiel 41 (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Natrium-Salz
Zu einer Suspension von 540 mg (0.74 mmol) (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethylacetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure in 20 ml Wasser wurden unter Rühren portionsweise 7.07 ml 0.1 N Natronlauge gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Gefriertrocknen des Filtrates erhielt man 524 mg (95%) der Titelverbindung.
ES(+)-MS: 726.3 ((S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure + H)⁺, 748.3 (M+H)⁺
Untersuchung der biologischen Aktivität
A) U937/VCAM-1 Zelladhäsionstest
Als Testmethode für die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel 1 auf die Interaktion zwischen VCAM-1 und VLA-4 wurde der im folgenden beschriebene Assay verwendet, der für diese Interaktion spezifisch ist. Die zellulären Bindungspartner, d. h. die VLA-4-Integrine, werden in ihrer natürlichen Form als Oberflächenmoleküle auf humanen U937-Zellen (ATCC CRL 1593), die zur Gruppe der Leukozyten gehören, angeboten. Als spezifische Bindungspartner wurden gentechnisch hergestellte rekombinante lösliche Fusionsproteine, bestehend aus der extrazytoplasmatischen Domäne von humanen VCAM-1 und der konstanten Region eines humanen Immunglobulins der Subklasse IgG1, verwendet.
Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen (ATCC CRL 1593) an hVCAM-1(1-3)-IgG
1. Herstellung von humanem VCAM-1(1-3)-IgG und humanem CD4-IgG
Eingesetzt wurde ein genetisches Konstrukt zur Expression der extrazellulären Domäne des humanen VCAM-1, verbunden mit der genetischen Sequenz der schweren Kette des humanen Immunglobulins IgG1 (Hinge, CH2- und CH3-Regionen) (von Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA; vgl. Damle und Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). Das lösliche Fusionsprotein hVCAM-1(1-3)-IgG enthielt die drei aminoterminalen extrazellulären Immunglobulin-ähnlichen Domänen des humanen VCAM-1 (Damle und Arufto, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) diente als Fusionsprotein für negative Kontrollen. Die rekombinanten Proteine wurden als lösliche Proteine nach DEAE/Dextranvermittelter DNA-Transfektion in COS-Zellen (ATCC CRL1651) gemäß Standardprozeduren exprimiert (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. Assay zur Messung der Adhäsion von U937-Zellen an hVCAM-1(1-3)-IgG

2.1 96 well-Mikrotitertestplatten (Nunc Maxisorb) wurden mit 100 μl/well einer Ziege-anti-human-IgG-Antikörperlösung (10 μg/ml in 50 mM Tris, pH 9.5) 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen der Antikörperlösung wurde einmal mit PBS gewaschen.
2.2 150 μl/well eines Blockierungspufters (1% BSA in PBS) wurden 0.5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Nach Entfernen des Blockierungspuffers wurde einmal mit PBS gewaschen.
2.3 100 μl pro well eines Zellkulturüberstandes von transfizierten COS-Zellen wurden für 1.5 Stunden bei Raumtemperatur auf den Platten inkubiert. Die COS-Zellen waren mit einem Plasmid transfiziert, welches für die drei N-terminalen Immunglobulin-ähnlichen Domänen des VCAM-1, gekoppelt an den Fc-Teil von humanem IgG₁ (hVCAM-1(1-3)-IgG), codiert. Der Gehalt an hVCAM-1(1-3)-IgG betrug ungefähr 0.5–1 μg/ml. Nach Entfernen des Kulturüberstandes wurde einmal mit PBS gewaschen.
2.4 Die Platten wurden mit 100 μl/well Fc-Rezeptor-Blockierungspuffer (1 mg/ml γ-Globulin, 100 mM NaCl, 100 μM MgCl₂, 100 μM MnCl₂, 100 μM CaCl₂, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7.5) für 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Entfernen des Fc-Rezeptor-Blockierungspuffers wurde einmal mit PBS gewaschen.
2.5 20 μl Bindungspuffer (100 mM NaCl, 100 μM MgCl₂, 100 μM MnCl₂, 100 μM CaCl₂, 1 mg/ml BSA in 50 mM HEPES, pH 7.5) wurden vorgelegt, die zu testenden Substanzen in 10 μl Bindungspuffer zugegeben und für 20 Minuten inkubiert. Als Kontrollen dienten Antikörper gegen VCAM-1 (BBT, Nr. BBA6) und gegen VLA-4 (Immunotech, Nr. 0764).
2.6 U937-Zellen wurden 20 Minuten in Fc-Rezeptor-Blockierungspuffer inkubiert und anschließend in einer Konzentration von 1 × 10⁶/ml und in einer Menge von 100 μl pro well zupipettiert (Endvolumen 125 μl/well).
2.7 Die Platten wurden in einem 45°-Winkel in Stop-Puffer (100 mM NaCI, 100 μM MgCl₂, 100 μM MnCl₂, 100 μM CaCl₂ in 25 mM Tris, pH 7.5) langsam eingetaucht und ausgeschlagen. Der Vorgang wurde wiederholt.
2.8 Anschließend wurden 50 μl/well einer Färbelösung (16.7 μg/ml Hoechst Farbstoff 33258, 4% Formaldehyd, 0.5 % Triton-X-100 in PBS) 15 Minuten auf den Platten inkubiert.
2.9 Die Platten wurden ausgeschlagen und in einem 45°-Winkel in Stop-Puffer (100 mM NaCl, 100 μM MgCl₂, 100 μM MnCl₂, 100 μM CaCl₂ in 25 mM Tris, pH 7.5) langsam eingetaucht. Der Vorgang wurde wiederholt. Anschließend wurden die Platten mit der enthaltenen Flüssigkeit (Stop-Puffer) in einem Cytofluorimeter (Millipore) gemessen (Sensitivität: 5, Filter: Anregungswellenlänge: 360 nm, Emissionswellenlänge: 460 nm).

Die Intensität des von den angefärbten U937-Zellen emittierten Lichts ist ein Maß für die Zahl der an das hVCAM-1(1-3)-IgG adherierten und an der Platte verbliebenen U937-Zellen und somit ein Maß für die Fähigkeit der zugesetzten Testsubstanz, diese Adhäsion zu hemmen. Aus der Hemmung der Adhäsion bei verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz wurde die Konzentration IC₅₀ berechnet, die zu einer Hemmung der Adhäsion um 50% führt.
3. Ergebnisse

Im U937/VCAM-1 Zelladhäsionstest wurden folgende Ergebnisse erhalten (IC₅₀-Werte in nM (Nanomol/Liter)).

Verbindung des	IC₅₀ (nM)
Beispiels Nr.
1	3.2
2	4.5
3	17
4	85.4
8	3.2
9	2.2
16	4
17	1.9
18	2.4
19	3
20	1.6

Verbindung des	IC₅₀ (nM)
Beispiels Nr.
21	3
22	6.7
23	5.5
24	1.7
25	1.1
26	2.6
27	3.4
28	2.1
29	1.9
30	3.6
31	0.8
32	0.6
33	1.3
34	1.8
35	3.4
37	1.3
38	1.6
39	0.8
40	2.1
41	2.3

Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel 1 können auch in den folgenden Modellen untersucht werden.
B) Leukozytenadhäsion an der Ratte
In diesem Modell der Leukozytenadhäsion wird die Beeinflussung der Adhäsion von Leukozyten durch die Verbindungen der Formel 1 in Venolen der Ratte untersucht.
Die Leukozytenadhäsion an das Endothel von postkapillaren Venolen wird als wichtiger Schritt bei Entzündungsreaktionen angesehen (J. M. Harlan, Blood 1985, 65, 513). Bei der Rekrutierung von Leukozyten aus dem Blut in entzündete Bereiche läuft eine wohlkoordinierte dynamische Sequenz von Ereignissen ab, in der chemotaktische Cytokine und zelluläre Adhäsionsmoleküle eine aktive Rolle spielen. Es wurde gefunden, daß VCAM-1NLA-4-Wechselwirkungen eine entscheidende Rolle bei der Adhäsion und Emigration von Leukozyten und der gesteigerten Permeabilität von Gefäßen für Makromoleküle spielen, die durch verschiedene Mediatorsubstanzen und Cytokine induziert werden (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301). In dem vorliegenden Modell wird durch lokale oder systemische Injektion von Endotoxinen, zum Beispiel Zymosan, Bakterientoxinen wie Lipopolysacchariden (LPS) oder Freund's Adjuvanz, eine generalisierte Entzündung bzw. rheumatoide Arthritis hervorgerufen, die zu einer Adhäsion der Leukozyten und ihrer Emigration in erkrankte Organbereiche führt. Bestimmt wird die durch das Endotoxin hervorgerufene gesteigerte Adhäsion an das Endothel der Venolen.
Zur Bestimmung der Leukozytenadhäsion wird ein Kamera-Umkehrmikroskop (Zeiss) verwendet, das mit einem Videosystem ausgerüstet ist. Männlichen Sprague-Dawley Ratten (Körpergewicht ungefähr 250 g) wird unter einer leichten Halothan-Prämedikation Zymosan oder Bakterienendotoxin injiziert. Die Kontrolltiere erhalten ein gleiches Volumen 0.9 %ige Kochsalzlösung. Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz subkutan oder oral als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis verabreicht. Für die Durchführung der Messung werden die Ratten durch eine intramuskuläre Injektion von 1.25 g/kg Urethan betäubt. Man läßt sie durch einen Trachealtubus spontan atmen. Die Körpertemperatur wird mittels einer regulierbaren Heizdecke bei 37°C gehalten. Auf einem thermostatisierten (37°C) Fenster des Mikroskoptisches wird durch einen Schnitt im Unterbauch das Dünndarmgekröse vorsichtig freigelegt und bei 37°C mit flüssigem Paraffin bedeckt. Mit drei stumpfen Nadeln und Knetmasse wird der Ileocekalbereich des Gekröses in Position gehalten. Nach einer 30minütigen Äquilibrierungszeit, während der sich das Gewebe stabilisieren kann, wird in postkapillaren Venolen von 20–30 μm Durchmesser und ungefähr 100 μm Länge die Leukozytenadhäsion bestimmt durch Zählung in 2–3 Segmenten der Venolen in Abständen von 10 Minuten während 1 Stunde. Ein Leukozyt wird als an das Endothel adhärent angesehen, wenn er für mehr als 30 Sekunden stationär ist. Nach dem Experiment wird die systemische Leukozytenzahl und der Fibrinogengehalt des Blutes bestimmt. Die Hemmung der Leukozytenadhäsion durch die Testsubstanz wird angegeben durch die Verringerung (in %) der Zahl der adhärenten Leukozyten in den behandelten Tieren im Vergleich zu der Zahl in den Kontrolltieren.
C) Hypersensitivität vom verzögerten Typ an der Maus
In dem Modell der Hypersensitivität vom verzögerten Typ (DTH-Modell; delayed-type hypersensitivity) wird die antiallergische bzw. entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen der Formel 1 untersucht. DTH ist eine entzündliche Reaktion der Haut, die durch eine Sensibilisierung mit antigenen Substanzen ausgelöst wird. Um die entsprechende Entzündungsreaktion und die Leukozyten-Rekrutierung in den entzündeten Bereichen in vivo zu ermitteln, werden die Substanzen in dem folgenden DTH-Modell an der Maus getestet (siehe auch T. B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178).
Gruppen von weiblichen BALB/c-Mäusen (Körpergewicht ungefähr 20 g ) werden an einem rasierten Teil der Haut epikutan mit 150 μl einer 3%igen Lösung von Oxazolon sensibilisiert, von dem bekannt ist, daß eine starke entzündliche DTH-Reaktion induziert. 6 Tage später wird die Reaktion durch Gabe von 20 μl einer 1%igen Oxazolonlösung am rechten Ohr der Tiere ausgelöst. Die Testsubstanzen werden jeweils 44 Stunden vor der Auslösung der Reaktion, 20 Stunden vor der Auslösung und 4 Stunden nach der Auslösung subkutan oder oral verabreicht. Direkt vor der Auslösung der Reaktion und 24 Stunden nach der Auslösung wird mit einem Mitutoyo Engineering-Mikrometer die durch die entzündliche Schwellung des Ohres veränderte Ohrdicke am rechten Ohr gemessen. Die Differenz zwischen diesen beiden Messungen wird für jedes Tier der Gruppe ermittelt. Die Mittelwerte der Differenzen einer mit der Testsubstanz behandelten Tiergruppe einerseits und einer unbehandelten Kontrollgruppe andererseits werden verglichen. Als Maß für den Effekt der Substanz wird die prozentuale Inhibition der Ohrschwellung angegeben.
D) Anti-asthmatische Wirkung am Meerschweinchen
Die Beeinflussung der Lungenfunktion und die anti-asthmatische Wirkung der Verbindungen der Formel 1 kann in einem Modell am Meerschweinchen bestimmt werden, das sich an die von G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1, beschriebene Methode anlehnt. Dazu werden die technischen Vorbereitungen für die Untersuchung entsprechend den von Moacevic beschriebenen Einzelheiten durchgeführt. Eingesetzt werden männliche Albino-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300–500 g. Die Tiere werden in einen Plethysmograph (FMI) gesetzt und drei Ausgangswerte der Parameter Atemfrequenz und Atemamplitude werden aufgenommen. In diesem Modell ist eine asthmatische Atmung charakterisiert durch die Abnahme der Atemamplitude (= Verringerung des Atemvolumens aufgrund der Bronchokonstriktion) und die Zunahme der Atemfrequenz (= Reflexreaktion). Dieser Zustand ist in Asthmapatienten als Dyspnoe bekannt.
Die Albino-Meerschweinchen werden 22 Tage vor dem Beginn der Studie sensibilisiert mit 1 ml pro Tier einer 0.1%igen Ovalbuminlösung an zwei aufeinander folgenden Tagen. Der experimentelle Asthma-Anfall wird durch Inhalation einer 0.3%igen Ovalbuminlösung für 1 Minute ausgelöst. Nach einer Erholungsphase von 40 – 60 Minuten inhalieren die Tiere die Testsubstanz als wäßrige Lösung. Sofort danach wird für 1 Minute 0.3 %ige Ovalbuminlösung verabreicht. In der folgenden Erholungsphase von 30 Minuten atmen die Tiere normale Luft. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt. Wenn die Asthma-Anfälle lebensbedrohlich werden, wird den Tieren Sauerstoff verabreicht.

Claims

Verbindung der Formel 1,
worin R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht; R² für unsubstituiertes Phenyl, für durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiertes Phenyl, für durch ein oder zwei (C₁-C₄)-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl, oder für (C₁C₁-C₄)-Alkyl steht; X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=O ersetzt sein kann; W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht; V für Wasserstoff oder Methoxy steht; E für -CO-R³, -CO-N, -CH₂-O-R⁴, -CH₂-O-CO-R⁴, -CH₂-O-CO-O-R⁵ oder 5-Tetrazolyl steht; R³ für Hydroxy, (C₁-C₁₀)-Alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₈)-alkoxy-, Phenyloxy-, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkylcarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-, Amino, Mono-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino-, Di-((C₁-C₁₀)-alkyl)-amino- oder R⁴R⁴N-CO-(C₁-C₆)-Alkoxy-, worin die Reste R⁴ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, steht; R⁴ für Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₈)-alkyl- steht; R⁵ eine der Bedeutungen von R⁴ mit Ausnahme von Wasserstoff hat; Phenyl, das in den Gruppen R³, R⁴ und R⁵ enthalten ist, für einen unsubstituierten Phenylrest steht oder für einen Phenylrest, der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bestehend aus (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin W für Isopropyl steht und V für Wasserstoff steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2, worin E für -CO-R³ oder -CH₂-OH steht und R³ für Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy- oder Amino steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht; R² für unsubstituiertes Phenyl, für Phenyl, das durch einen Methylendioxyrest oder einen Ethylendioxyrest substituiert ist, für Phenyl, das durch eine oder zwei Methoxygruppen substituiert ist, oder für (C₁-C₄)-Alkyl steht; X für -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, wobei eine der CH₂-Gruppen in diesen beiden Resten durch eine Carbonylgruppe C=0 ersetzt sein kann; W für Isopropyl oder Cyclopropyl steht; V für Wasserstoff oder Methoxy steht; E für -CO-OH, -CO-O-(C₁-C₄)-Alkyl, -CO-NH₂ oder -CH₂-OH steht; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich handelt um 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2 (2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)-propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionamid, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionamid, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, oder 3-(2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich handelt um (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure, (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure, (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionsäure, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure, (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure, (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2-methylpropyl)propionsäure, (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionamid, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionamid, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-phenyl-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionamid, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, oder (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich handelt um (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-phenyl-propionsäure-Tromethamin-Salz, (R)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-methyl-propionsäure-Tromethamin-Salz, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Tromethamin-Salz, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl) propionsäure-Natrium-Salz, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Tromethamin-Salz, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Natrium-Salz, (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-3-methoxy-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-(2-methylpropyl)-acetylamino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Tromethamin-Salz, oder (S)-3-((S)-2-(4,4-Pentamethylen-3-(4-(3-(2-methylphenyl)-ureido)-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-2-cyclopropylmethyl-acetylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)propionsäure-Natrium-Salz.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kondensation einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III
durchführt, wobei in den Formeln II und III die Gruppen E, V, W, X, R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind oder funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen, und wobei G für Hydroxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl oder ein aktiviertes Carbonsäurederivat steht.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs zur Verwendung als Entzündungshemmstoffe.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Arthritis, rheumatoider Arthritis, Polyarthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, systemischem Lupus erythematosus, multipler Sklerose oder entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Asthma oder Allergien.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Arteriosklerose, Restenosen, Diabetes, Schädigungen von Organtransplantaten, Immunerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Tumorwachstum oder Tumormetastasierung oder Malaria.
Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs zur Verwendung als Hemmstoffe der Adhäsion und/oder Migration von Leukozyten oder zur Hemmung des VLA-4-Rezeptors.