PT97114B - Processo para a preparacao de derivados de hidantoina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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-
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-
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Description
Descrição referente à patente de invenção de Cassela Aktiengesells chaft, alemã, industrial e comercial, com sede em Hanauer Landstrabe 526, D-6GQG Frankfurt am Main 60, República Federal Alemã, (inventoresj Dr, Wolfgaag EDNIG,
Dr, Melitta JUBT, Dr. Bernd JABLGNKA, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE HIDANTOINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS
CONTÊM
D E S C R I Ç Ã 0
Á presente invenção refere-se a novos derivados de hiãantoina com actividade inibidora da agragação de trombócitos.
O objecto da invenção são compostos de fórmula geral I
R1-NH-(CH2)a-CH-C
COOH
I
CH2 n-ch2-cq-nh-ch~cg-nh-r (I)
HN-0
- 1 h.
na qual n representa um número inteiro 3 ou 4;
R1 representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical de formula II
R’ - RH - C=N-R (II) na qual
R’ e R” independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ;
R representa hidrogénio, -RH-CO-RHg ou alquilo com 1 a 18 a tomos de carbono, que está eventualmente substituido uma ou mais vezes por radicais iguais ou diferentes escolhidos da serie hidroxi, earbamoilo, carboxi, carhoxamido, a mino, mercapto, alcoxi com 1 a 18 átomos de carbono, guanidino, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, halogé3 neo, nitro, trifluormetilo e um radical R , em que
R representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alqui lo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, ou um anel heterocícli co mono ou hicíclico, com 5 a 12 membros, que pode ser aro mático, estar parcial ou totalmente hidrogenado, e que p£ de conter como heteroelementos 1, 2 ou 3 átomos iguais ou diferentes escolhidos de azoto, oxigénio ou enxofre, estando o radical arilo e independentemente um do outro o heterociclo eventualmente substituídos uma ou mais vezes por radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 18 átomos de carbc>
no halogéneo, hidroxi, nitro e trifluormetilo; ou represen 4 ta um radical R ; em que
R^ representa SR^R^; OR^; SR^; uma cadeia lateral de aminoácido ; um radical de aminoácido ou iminoácido naturais ou sintéticos, de azaaminoácidos eventualmente R-alquilados com alquilo possuindo 1 a 8 átomos de carbono ou aril-al2
quilado possuindo arilo 6 a 14 átomos de carbono e alquilo 1 a 8 átomos de carbono, ou um radical de dipeptídio no qual a ligação peptídica ao NH-CHg pode estar reduzida, assim como os seus ésteres e amidas, podendo os grupos funcionais livres estar eventualmente substituídos por hi drogénio ou hidroximetilo, ou bloqueados por grupos de bloqueio correntes na química dos peptídios; ou represen4’ 4' ' 4 ta um radical COR , em que R e definido como R ;
R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 18 átomos de carb£ no eventualmente substituido por um grupo amino, arilo oom 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 áto mos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, alquilcarbonilo com 1 a 18 átomos de carbono na parte alquilo, alquiloxicarbonilo com 1 a 18 á tomos de carbono na parte alquilo, arilcarbonilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo, aril-alquilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alquiloxicarbonilo com 6 a 18 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 18 átomos de carbono na parte alquilo, um radical de aminoácido natural ou sintético, de iminoáeido, de azaaminoácido eventualmente R-alquilado possuindo alquilo 1 a 8 átomos t de carbono, ou aril-alquilado possuindo arilo 6 a 14 átomos de carbono e alquilo 1 a 8 átomos de carbono, ou um radical de um dipeptídio no qual a ligação peptídica ao grupo NH-0H9 pode estar reduzida;
fi f
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 18 átomos de carbo no, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 8 átomos de oarbono na parte alquilo;
assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada. Ana logamente o mesmo é válido para os radioais derivados daquele, como por exemplo alcoxi, alcanoilo e aralquilo.
- 5 3 ?-»i r*J3í*
Por cicloalquilo entendem-se também radicais subs tituídos por alquilo, como por exemplo 4-metilciclohexilo ou 2,5-dimetilciclopentilo.
Arilo com 6 a 14 átomos de carbono é por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; são preferidos fenilo e naftilo. 0 mesmo é válido também analogamente para radicais derivados daqueles, como por exemplo ariloxi, aroilo, aralquilo e aralcoxi. Por aralquilo entende-se por exemplo um radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono substituído, ou in substituído, acoplado a um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, como por exemplo benzilo, 1- e 2-naftilmetilo, ha logenobenzilo e alcoxibenzilo, mas não estando aralquilo limi tado aos radicais concretamente mencionados.
Heterociclos no âmbito das definições anteriaes são por exemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pira zolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindazolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo ou um derivado destes radicas condensado com benzeno ou condensado com ciclopen tano, ciclohexano ou cicloheptano.
Estes heterociclos podem estar substituídos num átomo de azoto por oxido, alquilo oom 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo metilo ou etilo, fenilo ou fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo benzoilo, e/ou num ou vários átomos de carbono por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metilo, fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo ben zilo, por halogéneo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metoxi, fenil-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, por exemplo benziloxi, ou por oxo, e podem ser saturados total ou parcialmente.
- 4 «£»*Zírttte.I'3IIirí7Si.j ^^ϊί’ ’ί*4 t jijas;'*·
Os radicais desta natureza são por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, fenil-pirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2-pir rolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, metil-imidazolilo por exemplo l-metil-2-, 4- ou 5-imidazolilo, l,3-tiazol-2-ilo
2- , 3- ou 4-piridilo, 2-, 3- ou 4-piridil-N-oxido, 2-pirazini lo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indolilo substituído, por exemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolilo, l-benzil-2ou 3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciolohepta/”b__7 -5-pirrolilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo l-oxo-l,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo ou benzotiazolilo. Os anéis heterociclicos total ou parcialmente hidrogenados sao por exemplo dihidropiridinilo, pirrolidinilo por exemplo 2-,
3- ou 4-N-metilpirrolidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomor folino, tetrahidrotienilo ou benzodioxolanilo.
Halogêneo significa fluor, cloro, bromo ou iodo, especialmente fluor ou cloro·.
Os aminoâcidos naturais ou sintéticos, no caso de serem quirálicos, podem ocorrer nas formas D ou L. São preferidos os O< - amino áci do s. Como exemplos citam-se (ver Houben-Weyl, Methoden der Organischen Ohemie, vol. XV/l e 2, Estugar da, 1974):
Aad, Abu, TAbu, ABz, 2ABz, £Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, £Aib, Ala, fJAla, AAla, Alg, All, Amay Amt, Ape, Apm, Apr,
Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Oan, Cit, Cys, (Cys^ Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Etc,
Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, lys, £lys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn,
Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ^Pro, pse, ^ya, pyr,
Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Ihi, ^Thi, Thr, Thy,
Thx, Tia, Ile, Tly Trp, Trta, Tyr, Yal, Tbg, Npg, Ghg, Gha, Thia, ácido 2,2-difenilaminoacético, ácido 2-(p-tolil)-2-fenil aminoacático, áoido 2-(p-clorofenil)-aminoacático.
Por cadeias laterais de aminoácidos entendem-se cadeias laterais dos aminoácidos naturais ou sintáticos. Os azaaminoácidos são aminoácidos naturais ou sintáticos, estando o componente central -CHR- ou -C^- substituido por -NRou -NH-.
Gomo radicais de um iminoácido interessam especial mente radicais de heterociclos dos seguintes grupos:
ácido pirrolidino-2-carboxílieo; ácido piperidino-2-carboxili co; ácido tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico; ácido decahicto isoquinolino-3-carboxílico; ácido octahidroindo 1-2-carboxílico; ácido decahidroquinolino-2-earboxílico; ácido octahidroci clopenta/-b__7piT,T’ol-2-carboxílico ; ácido 2-aza-biciclo/”2.2.2_7oc'tano“3“,cai‘boxílico; ácido 2-azabiciclo2”2.2.1_7heptano-3-earboxílico; ácido 2-azabiciclo2f3 .l.O_7hexan0”3-carboxili co; ácido 2-azaespiro2”4«4_7nonano-3-carboxílico; ácido 2-aza espiro/”4,5__7decano-3-carboxílico; ácido espiro/_(biciclo2~2.2.1_7beptano)-2,3-pirrolidino-5-carboxílico ; ácido espiro £~(biciclo/“2.2.2_7octano)-2,3-pirrolidino-5“Carboxílico; áci do 2--azatricicloJ/4»3«0«l6,9_7deeano-3-carboxílico; ácido decahidrociclohepta/_b_7pii,rol-2-carboxílico; ácido decahidroci cloocta/-b(_7piT*rol-2-carboxílico; octahidrociclopenta2”c_7pi£ rol; ácido oetahidroisoindo1-1-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta/b_7pirrol-2-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-carboxílieo; ácido tetrahidrotiazol-4-carboxilico; ácido isoxazolidino-3-carboxílico; ácido pira zolidino-3-carboxílico; ácido hidroxiprolino-2-carboxílico; os quais podem eventualmente estar todos substituídos:
Os heterociclos que originam dos acima são conhecidos por exemplo das os radicais referiEspecificações
| US-A | 4 344.949, US-A | 4 374 847, US-A 4 | 350 704, | ► | |
| EP-A | 50 | 800, EP-A 31 | 741, EP-A 51 020, | EP-A 49 | 658, |
| EP-A | 49 | 605, EP-A 29 | 488, EP-A 46 953, | EP-A 52 | 870, |
| EP-A | 271 865, DE-A 32 26 768, DE-A 31 | 51 690, | |||
| DE-A | 32 | 10 496, DE-A | 32 11 397, DE-A 32 | : 11 676, | 1 |
| DE-A | 32 | 27 055, DE-A | 32 42 151, DE-A 32 | : 46 503 | e |
| DE-A | 32 | 46 757. |
Alguns destes heterociclos são dos na Especificação DE-A-3 818 850.3.
tamhém apresentaOs dipeptáeos podem conter como constituintes ami
noácidos, iminoácidos bem como azaaminoácidos, tanto naturais como sintáticos. Além disso os aminoácidos, iminoácidos ou azaaminoácidos e dipeptídeos naturais ou sintáticos podem também ocorrer na forma de ésteres ou de amidas, como por exemplo éster metílico, metilamida, semicarbazida, ou u/-amino-al quilamida com 4 a 8 átomos de carbono na parte alquilo.
Os grupos funcionais dos aminoácidos, dos iminoácidos e dos dipeptídeos podem apresentar-se bloqueados. Os grupos de bloqueio apropriados como por exemplo grupos de blo queio uretano, grupos de bloqueio carboxilo e grupos de bloqueio de cadeias laterais estão descritos por Hubbuch, Kontak te (Merck) 1979, n- 5, págs. 14 a 23 e em Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, n- 1, págs. 23 a 35· Gitam-se especialmente os seguintes:
Aloc, Pyoc, Pmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Hal ), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, t-Butilo,
OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Oomo sais dos compostos de formula (i) entendem-se especialmente os sais farmaceuticamente utilizáveis ou os sais não toxicos.
Estes sais sao obtidos por exemplo dos compostos de formula (I) que contém grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, como por exemplo só dio, potássio, magnésio e cálcio, bem oomo com aminas orgânicas fsiologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tris-(2-hidroxi-etil)-amina.
Os compostos de formula (l) que contém grupos básicos, por exemplo um grupo amino ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos tais como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, e com ácidos carboxílicos ou sulfónicos orgânicos, como por exemplo o áci do acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, áci do fumárico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfonico.
.•Τ'São preferidos os compostos de formula I nos quais * ' *
R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbo, no que está eventualmente substituído uma até 4 vezes por radicais iguais ou diferentes da serie hidroxi, amino, car boxi, carbamoilo, guanidino, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, halogé3 neo e um radical R , em que
R^ representa arilo com 6 a 12 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 áto mos de carbono na parte alquilo, ou um anel aromático hete rocíclico, monocíclico ou bicíclico, com 5 a 12 membros, que contem como heteroelementos 1 ou 2 átomos de azoto, no qual independentemente um do outro os radicais arilo e heterociclo estão eventualmente substituídos 1, 2 ou 3 vezes por radicais iguais ou diferentes da serie alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, halogéneo, nitro, hidroxi e trifluormetilo; ou representa um radical R , em que
5 6 5 *
R representa NR R ; OR ; uma cadeia lateral de aminoácidos; um radical de aminoâcido natural ou sintético, de iminoáci do, de azaaminoácido eventualmente N-alquilado possuindo alquilo 1 a 8 átomos de carbono, ou aril-alquilado possuin do arilo 6.a 14 átomos de carbono e alquilo 1 a 8 átomos de carbono, ou um radical de dipeptídeo, assim como os seus ésteres e amidas, podendo os grupos funcionais livres estar eventualmente substituídos por hidrogénio ou hidroxime tilo, ou podendo estar bloqueados por grupos de bloqueio correntes na química dos peptídeos; ou representa um radi4' 4’ z 4 cal COR em que R e definido como R ;
R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 atomos de carbono.
λ
Citam-se especialmente os compostos de fórmula I nos quais f
R representa um radical de formula II na qual
R’ e R” independentemente um do outro representam hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono;
- # *
R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbo no que está substituído duas vezes por radicais R^ iguais ou diferentes, em que
Ε.4 representa hidroxi; amino; uma cadeia lateral de aminoácido; um radical de aminoácido natural ou sintético, de iminoácido, de azaaminoácido eventualmente N-alquilado possuin do alquilo 1 a 8 átomos de carbono, ou aril-alquilado possuindo arilo 6 a 14 átomos de carbono e alquilo 1 a 8 átomos de carbono, ou um radical de dipeptídio no qual a liga ção peptídica ao grupo HH-CH2 pode estar reduzida, assim como os seus ésteres e amidas, podendo os grupos funcionais livres estar eventualmente substituídos por hidrogénio ou hidroximetilo, ou estar bloqueados por grupos de bloqueio correntes na química dos peptídios; ou representa
4’ 4' * 4 um radical COR em que R e definido como R , ou os compostos de fórmula I nos quais
R2 representa metilo que está substituído duas vezes por radi
4 ’ 44’ cais R diferentes e por COR , sendo íf ou R definidos como acima.
Sao muito particularmente preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais
R^ representa um radical de fórmula II na qual
R’ e R” representam hidrogénio
R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbo no que está substituído 1 ou 2 vezes, independentemente um do outro, por -OH, NH2, -COOH, -C0HH2, -HH-C('NH2)=NH, cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono, um radical R^ em que
R representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono que pode estar eventualmente substituído por hidroxi, representa um
anel aromatico, heterocíclico, hiciclico com 8 a 12 membros, que contém como heteroelementos um átomo de azoto, ou por um radical R^ em que
R^ representa NR9R^, um radical de aminoácido natural ou sintético, de iminoácido, de azaaminoácido eventualmente N-al quilado possuindo alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou N-aril-alquilado possuindo arilo 6 a 14 átomos de carbono e alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou o radical de um dipepe At tidio, assim como as suas amidas, ou um radical COR em que R^ é definido como R^,
R·7 representa hidrogénio, *
R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e n e 3·
II c
As hidantoinas sao formadas genericamente por tra tamento básico de alcoxicarbonilpeptídeos ou aralcoxicarbonil peptídeos de férmula geral III /-J.S. Bruton e M. Bergmann,
J. Biol. Chem. 145 (1942) 253-265; G.A. Dekker, S.P. Taylor, Jr. e J.S. Bruton, J. Biol. Chem. 180 (1949) 155-173; M.E. Cox, H.G. G-arg, J. Hollowood, J/M. Hugo, P.M. Scopes e G-.T. Young, J. Chem. Soc. (1965) 6806-6813; W. Voelter e A. Altenburg, liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655_7*
H
R8-C r7_0-C0-HH-CHR8-C0-NH-CH2-C0-R9 ->
H-N (III)
Ύ S na qual R' representa benzilo ou t-butilo, R representa qual # Q quer cadeia lateral de aminoácido e R representa uma amida, um radical de aminoácido ou um radical peptídico. Neste caso,
N-CH2-CO-R- 13 -
porém, o aminoácido N-terminal apresenta-se na forma racémica /”w. Voelter e A. Altenburg, Biebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655 7.
Um método moderado, pelo contrario, e a ciclização com obtenção de hidantoinas a partir dos compostos de for mula III em condições neutras, por tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrof urano, ao refluxo Tj. Pless. J. Org. Chem. 39 (1974) 2644-2646_7.
Uma outra possibilidade de se conseguir uma cicli zação moderada é a trimetilsililação da ligação peptídica entre o aminoácido N-terminal e a glicina adjacente com bis-tri metilsilil-trifluoracetamida em acetonitrilo (4 horas ao refluxo) /-J. S. Davies, R. K. Merritt e R. C. Treadgold, J. Chem. Soo. Perkin Trans. I (1982) 2939-2947 7·
Surpreendentemente descobriu-se agora que se podem ciclizar peptídeos de formula Illa após um longo período de tempo mesmo à temperatura ambiente, ou fervendo ao refluxo rapidamente em tetrahidrof urano, obtendo-se derivados de hidantoina.
z-nh-gh-co-nh-ch9-co-y
I 2
NH-R1 (Illa) na qual
Z representa benziloxicarbonilo e t
Y representa OtBu, Asp(OtBu)-NH-R , devendo os possíveis grupos carboxilo estar presentes na forma de éster, e . n, R e R são definidos como foi descrito anteriormente.
Ror condensação de nitroarginina ou de nitrohomoarginina com isocianato de acetato de etilo obtém-se derivados de ureia que, por aquecimento em ácido clorídrico com saponificação do éster, são ciclizados a derivados de hidantoina de fórmula Via (K. Schlogl e H. Rabitschowitz, Monatsh. Ghem. 84 (1953) 937):
02M=0-NH- (0H2 )5_4”G
NH, n-gh2-cogh (Via)
Um outro objectivo da invenção e por conseguinte a preparação dos compostos de fórmula (I), a qual se caracteriza por a^) se aquecerem ao refluxo compostos de fórmula IV
Z-NH-CH-CO-NH-CH9-CO-Asp(Ot:Bu)-NH-R‘ (IV) (CH2)n
NH-R *
na qual 2, R , R e n tem os significados acima indicados, em tetrahidrofurano, durante 2 a 3 horas, ou a2) se condensarem os compostos de fórmula geral VI e VII
•4 ,1»
R -NH-(CHO) -C 2'n
II
-CH2-C00H + H-Asp(OX)-líH-R
II
G (VI) (VII) nas quais
R representa -0(NH2)=N-N02 ou e definido como R acima X representa tBu ou Bzl e R2 e n têm os significados descri tos acima, por meio de métodos gerais da química dos peptídeos, e
b) por se transformarem as hidantoinas assim obtidas, de fórmula geral V
H
1, 1
R -NH-(GHO) -0 ' 2'n
N
I
H por hidrogenação catalítica e/ou por dissociação ácida dos grupos de bloqueio, nos compostos de acordo com a invenção de fórmula geral I.
Os compostos de fórmula VI são novos. Sao obtidos a partir dos compostos de fórmula geral Illa (I = OtBu) por aquecimento em tetrahidrofurano e em seguida tratamento com ácido trifluoracético ou como foi descrito na preparação dos
R-CH9-C0-m- Asp ( OX )-NH-R£ (V)
- 16 compostos de fórmula Via.
Os peptídeos de partida de fórmula IV e VII são construídos em regra por passos a partir da extremidade C-ter minai. Os acoplamentos peptídicos podem ser realizados com os métodos de acoplamento da química dos peptídeos conhecidos da literatura, por exemplo Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol 15/2; B. Merrifield J. Am. Chem. Soc. 85 (1963) 2149; R. Sheppard, Int. J. Peptide Trotein Res. 21 (1985)
118).
Os compostos de acordo com a invenção, de fórmula I, têm a capacidade de inibir a adesão célula a célula que d_e pende de uma interacção de glicoproteinas contendo Arg-G-ly-Asp com as chamadas integrinas. As integrinas são glicoproteinas transmembranais, receptores para glicoproteinas de matriz celular contendo Arg-Gly-Asp /E. Ruoslahti e M. D. Piers óhbacher, Science 238 (1987) 491-497; D. R. Phillips, I. P. Charo, I>. V. Parise e 1. A. Pitzgerald, Blood 71 (1988) 831 - 843 7»
Os novos derivados de hidantoina de fórmula I de acordo com a invenção inibem a agregação de trombócitos, a formação de metástases, assim como a ligação de osteoclastes na superfície dos ossos.
Os derivados de hidantoina de fórmula I encontram pois uma aplicação específica no risco de trombose e no risco de uma reoclusão em infartes cardíacos; e têm aplicação cróni ca na prevenção da arterioesclerose. Outra aplicação é durante operações a cancros e também uma utilização profilática contra cancros. Além disso pode evitar-se a osteoporose por inibição da ligação de osteoclastes na superfície dos ossos.
Uma vantagem dos compostos de hidantoina de acordo com a invenção, relativamente aos peptídeos contendo Arg- 17 h
-Gly-·Asp conhecidos até ao presente, £~K. D. Pirschbacher e E. Ruoslahti, Nature 309 (1984) 30-33; M.D. Pirschhacher e E. Ruoslahti, J. Biol. Chem. 262 (1987) 17294-17298; Η. M. Charon et al., Amer. Peptide Symp. 1989; S.P. Adams et al., Amer. PejD tide Symp. 1989; EP-A2 341 915__7, além da boa intensidade de acção, é sobretudo a maior estabilidade enzimática e o período de semi-vida mais longo.
Os compostos são ensaiados sobretudo quanto à sua acção inibidora da agregação de plaquetas sanguíneas e da ade, réncia de fibrinogéneo às plaquetas sanguíneas. Poram utiliza das plaquetas sanguíneas filtradas por gel de sangue de dadores humanos que foram activadas com ADP ou trombina.
Inibição da agregação de trombécitos a GPP humana (plaquetas filtradas por gel) estimuladas com difosfato de adenosina (ADP) ou trombina (THR) (Marguerie, Plow and Edgington, J. Biol. Chem. 254 (1979) 5357-5363)
| IC50 ADP | (pM) THR | |
| 2-D-Arg-Gly-Asp-NH-Mbh | 20 | 20 |
| H-D-Arg-Gly-Asp-NH-Mbh | 50 | 50 |
| ÇO-D-Ar^-Gly-Asp-NH-Mbh | 4 | 5 |
| E-D-Arg-Gly-Asp-NH^ | 100 | 80 |
| H-D-Arg-Gly-Asp-NH2 | 500 | 100 |
| ÇO-D-Arg- Gly-Asp-NH9 | 20 | 15 |
| Η-Arg- Gly-Asp-NH-Mbh | 100 | 80 |
| ÇO-Ar^-Gly-Asp-NH-Mbh | 10 | 4 |
| Η-Arg-Gly-Asp-NH^ | 500 | 200 |
| ÇO-Arç-Gly-Asp-NHp | 40 | 40 |
| CO-Arg-Gly-Asp-Phe-OH | 10 | 3 |
- 18 Λ'
CO-Arg- Gly- Asp-Ar g- Tr p-lTEL !_I à
00-Arg-Gly-Asp-Val-OH ι-1
CO-Arg-Gly-Asp-Val-NHO
I_I z
00-Arg- Gly-Asp-Arg- Val-NBL
J_I ά
CO-Arg-Gly-Asp-Arg-isobutilamida
I_I
CO-Arg-Gly-Asp-Phe-Azagly-HEL·
1_I
ΟΟ-Arg-Gly-Asp-Phe-N(CH )-NH-C0NH?
I_l 5
CO-Arg-Gly-Asp-Phe-N(2-naftilmetil)t_I
NH-C0NH2
00-Arg-Gly-Asp-Gln-OH
00-Arg-Gly-Asp-Arg-4-Abu-0H j_I
CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
1_I
CO-Arg-Gly-Asp-Arg-Hyp-NH-CgH^
L_1
7
0,5
3
4,5
5,5 2,5
10
20
7
1,5
4
4
4
CO-Arg-Gly- = 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolir 1 dino-3-il)-acetilMbh = 4,4’-dimetoxibenzidrilAbreviaturas:
Acm Acetamidometilo
Adoc l-Adamantiloxicarbonilo
Adpo c 1-(1-Adamanti1)-1-me ti1-etoxic arbonilo
>! ? ΛϊίϊΫ'-'ΎϊΤ/Γν.τΐίρί,'.η,.
-«ΤΓ-7 νινι^η V SSSe&ÇT 'τ-ϊγ.
’9.·;· ΐ'τ- -Ζ \Ί^
Aloc A li lo xic arbo ni Ιο
Boc t.-Butiloxicarbonilo
Bpo c 1-(4-bifenili1)-1-me ti1-e toxicar bo nilo
Cha Ciclohexilalanina
Ohg Oiclohexilglicina
DOO Diciclohexilcarbodiimida
Ddz o(,o( -Dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo
Dobz 4-Dihidroxiborilbenziloxicarbonilo
Emoc 9-Eluorenilmetiloxicarbonilo
HOBt 1-Hidroxibenzotriazol
HOObt 3-Hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benzotriazina
Iboc Isoborniloxicarbonilo
Mbo c 1-Ket i 1- c ic lo bu t i loxicarbonilo
Moc 4-Metoxibenziloxicarbonilo
Msc Metilsulfonilet/il oxicarbonilo
Npg Neopentilglicina
Pyoc 4-Piridilmetiloxicarbonilo
Tbg t.-butilglicina
Tcboc 2,2,2-Tricloro-t.-butiloxicarbonilo
Thia 2-Tienilalanina
Z Benziloxicarbonilo
Z(Haln) Benziloxicarbonilo substituido por halogéneo
ZÍNOg) 4-Nitro-benziloxicarbonilo
EXEMPLOS
Análise de aminoâcidos; hidrólise em HCI 6N (24 horas a 120°0). 0 teor de Arg e Gly é reduzido acentuadamente no caso dos derivados de hidantoina (B. Schwenzer, E. Weber e Gr. Losse, J. Prakt. Chem. 327 (1985) 479-486).
1. 4,4’-dimetoxibenzidrilamida do ácido /~5-(3-guanidiao-propi) -2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-I»-aspárgico e amida do ácido 2”5-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7~acslil”Ii~aspárgico
la. Z-Asp(0tBu)-4,4’-dimetoxihenzidrilamida
A uma solução de 6,5 g (20 mmol) de Z-Asp(OtBu)-0H, 5,6 g (20 mmol) de oloridrato de 4,4’-dimetoxihenzidrilamina e 2,7 g de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) em 50 ml de dimetilacetamida adicionaram-se a 0°0 2,6 ml de N-etilmorfolina e 4,4 g de diciclohexilcarbodiiráda (DCC). Agitou-se 1 hora a 0°0 e em seguida deixou-se repousar uma noite à temperatura ambiente. 0 sedimento foi removido por aspiração e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com tampão KHSO^/ /Κ230», com solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio e * fi agua e em seguida foi seca com sulfato de sodio e concentrada. 0 resíduo foi triturado com éter de petróleo, foi isolado por aspiração e seco em vácuo.
Rendimento 10 g.
Para posterior purificação a substancia foi dissolvida a quente em 35 ml de isopropanol e misturou-se com áter de petróleo. Deixou-se arrefecer, filtrou-se e secou-se em vácuo.
Rendimento 8,7 g;
p.f. 126-127°, = -1,0° (c=l, em dimetilformamida).
lb. Oloridrato de H-Asp(0tBu)-4,4’-dimetoxibenzidrilamida
8,5 g (15,5 mmole) de Z-Ásp(0tBu)-4,4’-dimetoxiben zidrilamida são postos em suspensão em 400 ml de metanol e são hidrogenados cataliticamente (paládio sobre sulfato de bá rio) com autobureta a pH 4,5, mediante a adição de ácido clorídrico metanolico. Depois do termo da hidrogenação o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi triturado com éter de petróleo, filtrado por vá cuo e seco.
Rendimento 6,89 g.
L
Uma pequena amostra (980 mg) foi dissolvida em /* /v fV
100 ml de agua para purificação. Filtrou-se para separaçao dos insolúveis e a solução límpida foi liofilisada. Rendimento 950 mg;
Ζ~«7ρθ = * 2,2° (c = 1, em água).
lc. Z-Gly-Asp(0tBu)-4,4'-dimetoxibenzidrilamida
A uma solução de 4,2 g (9,3 mmole) de cloridrato de H-Asp(OtBu)-4,4'-dimetoxibenzidrilamida impuro e 1,21 ml de R-etilmorfolina em 50 ml de dimetilformamida adicionaram-se 3,3 g de S-Gly-OObt, agitou-se até que o todo estivesse dissolvido e deixou-se repousar à temperatura ambiente uma noite. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tra tado como foi descrito no passo la.
Rendimento 4,83 g (85,5%);
/“OC.7^1 = -13,7° (c = 1, em Metanol).
ld. Cloridrato de H-Gly-Asp(0tBu)-4,4’-dimetoxibenzidrilamida
4,7 g (7,75 mmole) de Z-Gly-Asp(0tBu)-4,4’-dimeto xibenzidrilamida foram hidrogenados cataliticamente como se descreve no exemplo 1b. 0 resíduo foi triturado com éter. Rendimento 3,84 g
Uma pequena amostra (800 mg) foi purificada como se descreve no exemplo Tb.
Rendimento 779 mg; /7^7^1 - -24,8° (c = 1, em água).
le. Z-D-Arg-G-ly-Asp(OtBu )-4,4 '-dimetoxibenzidrilamida
A uma solução de 0,93 g (3 mmole) de Z-U-Arg-OH, 1,52 g (3 mmole) de cloridrato de H-Gly-Asp(0tBu)-4,4’-dimeto xibenzidrilamida e 0,41 g de HOBt em 10 ml de dimetilformamida adicionaram-se a 0°C 0,66 g de UCC. Manteve-se sob agitação uma hora a 0°C e em seguida deixou-se repousar uma noite
- 22 â temperatura ambiente. 0 sedimento foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi repartido entre n-pentanol e solução semi-saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraíu-se ainda 3 vezes com solução de hidrogenocar bonato de sódio e uma vez com água, e a fase orgânica foi con centrada. 0 resíduo foi triturado com éter de petróleo, isola do por filtração sob vácuo e seco. Rendimento 1,45 g. A substância foi utilisada no passo seguinte sem qualquer outra purificação .
lf. 5-(R)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3“ -il_7 -aceti1-Asp-4,4’-dimetoxibenz idrilamida e
5-(R)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-l-Asp-amida.
15,5 g de Z-D-Arg-Gly-Asp(OtBu)-NH-Mbh são fervidos ao refluxo 2 h em 775 ml de tetrahidrofurano absoluto. Em seguida concentrã-se e o resíduo é seco em alto vácuo. Rendimento 14,6 g. 0 resíduo obtido acima e dissolvido em 75 ml de cloreto de metileno. Adicionam-se 75 ml de ácido trifluoracético e deixa-se repousar 30 min. à temperatura ambiente. Ooncentra-se. 0 resíduo é triturado com éter, á filtrado a vácuo e seco.
Rendimento 12,2 g.
6,1 g da substância bruta obtida acima são cromatografados sobre ^Sephadex IíH 20 (coluna : 4 x 200 cm; eluente: ácido acético 0,5 M metanol 7,5:6).
Fracção X.5-XIII.6: 540 mg. 0 espectro de massa (pico Μ + 1 a 372) e a análise de aminoácidos (Asp 1.00, Gly 0,40, Arg 0,35; teor em peptídeo 86,5%) provam que esta fracção é /”5-(3-guanidinopropil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-NHg.
Fracção XIX.5-XXIII.6: 2,86 g. 0 espectro de mas_ 23 sa (pico M+l a 598) e a análise de aminoácidos (Asp 0,99, Gly 0,38, Arg 0,34» teor de peptideo 88%) provam que esta fracção á a /”5-(3-guanidinopropil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-iV7~acetil-Asp-4,4’-dimetoxibenzidrilamida.
Exemplo 2 /”5- (S)- (3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazo lidino-3-il__7-acetil-Asp-4,4’-dimetoxibenzidrilamida e /~5-(S)-(3-guanidinopropil)-2,4-dioxo-imidazo lidino-3-il_7-a.ee til-Asp-amida 2a. Z-Arg- Gly-Asp(OtBu)~4»41-dimetoxibenzidrilamida
1,54 g de Z-Arg-OH e 2,54 g de HOl.H-Gly-Asp(OtBu}
-NH-Mbh são submetidos a reacção analogamente ao exemplo le com 675 mg de HOBt e 1,1 g de DCC em 25 ml de dimetilformamida e em seguida são tratados. Rendimento 4,2 g de substancia bruta, 2Γ\_7^^ = -18° (c = 1, em metanol).
2b. 2”5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7-acetil-Asp-4,4,-dimetoxibenzidrilamida e ys-ts)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-amida
Analogamente ao exemplo lf aquecem-se ao refluxo
3,65 g de Z-Arg-Gly-Asp(OtBu)-4,4’-dimetoxibenzidrilamida em 170 ml de tetrahidrofurano absoluto e em seguida dissociam-se os grupos de bloqueio em cloreto de metileno/ácido trifluoracático. Rendimento 3,15 g. A substância assim obtida á purificada como se descreve no exemplo lf:
Fracção III.3-IV.7i 485 mg. 0 espectro de massa (pico M+l a 372) e a análise de aminoácidos (Asp 0,99, Gly 0,36, Arg 0,37; teor de peptideo: 60%) significam que esta fracção ê Γ5- (S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7“acetil-Asp-amida.
- 24 3
Eracção VI.7.VII·7: 1,54 g. 0 espectro de massa (pico M + la 598) e a análise de aminoácidos (Asp 0,99, Gly 0,36, Arg 0,3; teor de peptídeo: 78%) significam que esta fracção é Γ5 -(S)-(3-guanidinopropil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-aeetil-Asp-4,4’-dimetoxibenzidrilamida.
Exemplo 3 / 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-Phe-OH
3a. Z-Arg-Gly-0 tBu
A uma solução de 55 g de Z-Arg-GH, 30,18 g de HG1X -H-Gly-OtBu e 24,3 g de HOBt em 400 ml de dimetilformamida adicionam-se a 0°0 39,6 g de DGO. Agita-se 1 hora a 0°C e 3 ho ras à temperatura ambiente e deixa-se repousar uma noite à temperatura ambiente. A DG-ureia é removida por filtração e o filtrado e concentrado. 0 resíduo é repartido entre acetato de etilo e solução saturada de hidrogenocarbonato de sodio em contracorrente (400 ml em cada caso). Neste caso depois do terceiro passo precipita a substancia pretendida na primeira ampola de decantação.
Rendimento 40,2 g.
As águas-mães e o restante da fase em acetato de etilo foram concentradas combinadas e novamente submetidas à repartição em contracorrente entre acetato de etilo e hidroge nocarbonato de sodio. Be novo depois do terceiro passo a subs táncia pretendida precipitou na primeira ampola de decantação. Rendimento 27,8 g.
Rendimento global: 68 g (89,6%) pf. 112-116°C com decomposição .
3b. ácido Z~5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazo lidiηο-3-il 7-acetico
67.5 g de Z-Arg-G-ly-OtBu são postos em suspensão em 800 ml de tetrahidrofurano ahsoluto e fervem-se ao refluxo 2 horas. Seguidamente concentra-se e o resíduo é triturado com éter metil-t-butílico. 0 sedimento é removido por filtração e seco. Rendimento 54,2 g.
53.5 â da substancia obtida acima são dissolvidos em 535 ml de ácido trifluoracético em solução aquosa a 90%. Deixa-se repousar 1 hora à temperatura ambiente e concentra-se. 0 resíduo é triturado com éter dietílico, é removido por filtração e seco. Rendimento 53 g do trifluoracetato do ácido
5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imi'dazolidino-3-il_7-acético.
Rara a eliminação do ácido trifluoracético a subjs tãncia obtida acima é cromatografada através de 800 ml de uma resina permutadora de iões fracamente básica (IRA-93) em água a 50°C. A substância precipita em forma cristalina a partir do eluido, na sua maior parte depois do arrefecimento. Rendimento 24,9 g, ponto de fusão 287-292°0; 7px = 1,0° (c=i, em ácido acético glacial).
3c. £5-(S)-(3-guanidlno-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-ilJ7_acetil-Asp(0tBu)-Phe-0tBu
A uma solução de 1,29 g de HCl.H-Asp(QtBu)-Rhe-OtBu, 0,772 g de ácido 2~5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7“acético e 0,41 g de HOBt em 30 ml de dimetilformamida adicionam-se a 0°0 0,66 g de DOO e agita-se 1 hora a 0°C e depois deixa-se repousar uma noite à temperatu ra ambiente. 0 sedimento é removido por filtração e o filtrado é concentrado. 0 resíduo é triturado com éter dietílico e o resíduo da trituração é cr ornato grafado em ^^Sephadex LH20 (coluna 4 x 200 cm; eluente: ácido acético:n-butanol:água 3,5: :4,3:43).
— o
Rendimento 800 mg, /°c7r = -25,1 (c=l, em metanol).
-ί·’*
3d. /5~(S )- (3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-i1_7-ac eti1-Asp-Phe-OH
610 mg de /~5-(R)-(3-guaiiidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7-acetil-Asp(OtBu)-Phe-OtBu são dissolvidos em 5 ml de ácido trifluoracético em solução aquosa a 90%. Deixa-se repousar uma hora à temperatura amhiente e concentra -se. 0 resíduo á repartido por extracção entre água e éter dietílico e é liofilizado.
Rendimento 490 mg, = -18,2° (c=l, em água)
Exemplo 4
L 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7”
-ac eti1-Asp-Arg-Trp-NH^
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 0,772 g de ácido /_5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acético e 2,625 g de ditosilato de H-Âsp(OtBu)-Arg-Trp-HH^ com 0,41 g de HOBt e 0,68 g de DOO em 30 ml de dimetilformamida, e purifica-se o produto.
Rendimento 1,8 g.
160 mg do composto anterior são dissolvidos en 3 ml de uma mistura ácido trifluoracético aquoso a 90%/dimercajb toetano 9:1. Deixa-se repousar à temperatura ambiente 1 hora, concentra-se, d.issolve-se em água e extrai-se 3 vezes com éter dietílico. A fase aquosa é filtrada e liofilízada. Rendimento 140 mg, - -25,2° (c=l, em água).
EXemplo 5
2” 5-(S)-(3-guanidino-propil )-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7-acetil-Asp-Val-OH
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 438 mg de ácido 2_5-(R)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino
- 27 ί
CSurwFnxs-rC·; .1
-3-il_7”acétioo θ 648 mg de H01.H-Asp(0tBu)-Val-0tBu com 230 mg de HOBt e 374 mg de BOC em 20 ml de dimetil-formamida, e purifica-se o produto.
Rendimento 892 mg.
A substância acima é submetida a reacção analogamente ao exemplo 3d em 9 ml de ácido trifluoracético a 90%. Rendimento 767 mg, £oÇJ-q - -36,6 (c=l, em agua).
Exemplo 6
2” 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-ac e ti1-Asp-Val-NHg
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 772 mg de ácido 2~5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-acético e 971 mg de H01.H-Asp-(0tBu)-Val-NH2 com 410 mg de HOBt e 680 mg de BCG em 30 ml de dimetilformamida, e pu rifica-se o produto.
Rendimento 950 mg, £cx_/^ = -41,2 (c=l, em agua).
A substância obtida acima é submetida a reacção a nalogamente ao exemplo 3d em 10 ml de ácido trifluoracético a 90%.
Rendimento 780 mg, /~«_7p^ = -45,1° (c = 1, em água).
Exemplo 7 acetato de 2”5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidi no-3-il_7”acstil-Asp-Arg-Val-NH2
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 515 mg de ácido 2*5-(R)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-acético e 1,58 g de ditosilato de H-Asp(OtBu)-Arg-Val -NH2 com 270 mg de HOBt e 440 mg de BCO em 20 ml de dimetilformamida, e purifica-se 0 produto.
Rendimento 950 mg.
- 28 h
430 mg da substância obtida acima são submetidas a reacção analogamente ao exemplo 3d em 5 ml de ácido trifluor acético a 90%.
f* C) o f
Rendimento 380 mg, l&J-q ~ 23,2 (c=l, em agua).
Exemplo 8 acetato de /’”5(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidi no-3-il_7 -acetil-Asp-Arg-isobutilamida
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 515 mg de ácido /”5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin£ -3-il_7-acético e 1,49 g de ditosilato de H-Asp(OtBu)-Arg-is£ butilamida com 270 mg de HOBt e 440 mg de DOO em 20 ml de dimetilf ormamida, e purifica-se o produto. Rendimento 1,2 g.
360 mg da substância obtida acima sao submetidos a reacção analogamente ao exemplo 3d em 5 ml de ácido trifluor acético a 90%.
Rendimento 370 mg, /”« 7^° = -28,3° (c = 1, em água).
— -Q
Exemplo 9
2~5-(S )-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7“ -acetil-Asp-G-ln-OH
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 770 mg de ácido /”5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il__7-acético e 1,23 g de HCl.H-Asp (OtBu)-Gln-OtBu com 410 mg de HOBt e 660 mg de DGC em 20 ml de dimetilformamida, e pu rifica-se o produto.
Rendimento 891 mg.
850 mg da substância obtida acima são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 3d em 8 ml de ácido trifluor acético a 90%.
Rendimento 742 mg, = -29,5° (e = 1, em água).
- 29 ί I
Exemplo 10 acetato de /”5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidi ηο-3-il 7-acetil-Asp-Arg-4-Abu-0H
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 515 mg de ácido /”5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-acético e 1,12 g de 2 HCl.H-Asp(0tBu)-Arg-4-Abu-0tBu com 270 mg de HOBt e 440 mg'de DOC em 20 ml de dimetilformami da, e purifica-se 0 produto.
Rendimento 550 mg.
300 mg da substância obtida acima são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 3d em 3 ml de ácido trifluor acético a 90%.
*v21 o *
Rendimento: 288 mg, [JxJ-q - -29,8 (c = 1, em agua).
Exemplo 11
5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-Ser-OH
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 770 mg de ácido / 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-aeético e 1,27 g de H01.H-Asp(0tBu)-Ser(tBu)-OtBu com 410 mg de HOBt e 660 mg de BOC em 20 ml de dimetilformamida e cromatografa-se através de sílica-gel (eluente: cloreto de me tileno/metanol/ácido acético/água 8:2:0,2:0,2).
700 mg da substância obtida acima são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 3d em 7 ml de ácido trifluor acético a 90%.
Rendimento 579 mg, -19,1° (0 = 1, em água).
Exemplo 12 acetato de 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidi • no-3-il_7-ac eti1-Asp-Arg-Hyp-NH-0^H^
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 515 mg de ácido /~5-(S)-(3“guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino. -3-il_7-acético e 1,66 g de ditosilato de H-Asp(OtBu)-Arg-Hyp-NHC2H com 270 mg de HOBt e 440 mg de BCG em 20 ml de dimetil formamida, e purifica-se o produto.
Rendimento: 947 mg.
600 mg da substância obtida acima são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 3d em 6 ml de ácido trifluor acético a 90%.
Rendimento 574 mg, - -43,7° (c = 1, em água).
Exemplo 13
5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-aceti1-Asp-Pbe-Azagly-RHg
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 600 mg de ácido /~5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7acético e 1 g de HCl.H-Asp(OtBu)-Phe-Azagly-NH2 com 327 mg de HOBt e 490 mg de DGG em 15 ml de dimetiIformamida, e purifica-se 0 produto.
Rendimento 800 mg.
540 mg da substância obtida acima são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 3d em 10 ml de ácido trifluoracético a 90%.
Rendimento 500 mg, £ = “35° (c = 1, em ácido acético glacial).
Exemplo 14 /~5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7_ -acetil-Asp-Phe-H(GH5)-HH-GO-HH2
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 257 mg de ácido Γ5 -(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino
- 31 -3-U_7-acético e 540 mg de H01.H-Asp(QtBu)-Plie-N(CH5)-NH-00-NH2 com 185 mg de HOBt e 278 mg de DOG em 10 ml de dimetilformamida e purifica-se através de sílica-gel (acido acético/ /n-butano1/égua 1:8:1).
Rendimento 670 mg.
460 mg da substância obtida acima são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 3d em 20 ml de ácido trifluoracético a 90%.
Rendimento 400 mg, 0(_7^θ = -10° (c = 1, em ácido acético glacial).
Exemplo 15
Γ5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7“ -acetil-Asp-Phe-N-(2-naftilmetil)-NH-C0-HH2
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 169 mg de ácido /~5-(S)-(5-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-acético e 380 mg de HCl.H-Asp(0tBu)-Phe-N(2-naftilmetil)-NH-C0-NH2 com 93 mg de HOBt e 139 mg de DOO em 10 ml de dimetilformamida, e purifica-se através de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol/água/ácido acético 8:2:0,2:0,2). Rendimento 100 mg.
A substancia obtida acima e submetida a reacçao analogamente ao exemplo 3d em 10 ml de ácido trifluoracêtico a 90%.
Rendimento 90 mg, /o(_7^ - -11,2° (c = 1, em ácido acético glacial).
Exemplo 16
Γ5- (S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-Phe-N(G2H5)-NH-CO-NH2
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 365 mg
de ácido £~5-(R)-(3~guanidino~propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-acético e 600 mg de HCl. H-Asp ( OtBu )-The-H(C2H)-NH-C0 “HH2 com 199 mg de HOBt e 298 mg de DCC em 5 ml de dimetilfor mamida e purifica-se através de sílica-gel (n-butanol/água/ácido acético 8:1:1).
Rendimento 400 mg.
590 mg da substância obtida acima são submetidos a reacção analogamente ao exemplo 5d em 15 ml de ácido trifluoracético a 90%.
Rendimento 580 mg, 2”°£_7^ = -12,7° (c = 1, em ácido acético glacial).
Exemplo 17
5- (S)- (5-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-5-il-J7-acetil-Asp-Trp-Rro-OH
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 515 mg de ácido 2_5-(S)-(3“guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7”acético e 1,154 g de H01.H-Asp(OtBu)-Trp-Bro-0tBu com 270 mg de HOBt e 440 mg de DCG em 20 ml de dimetilformamida e purifica-se através de sílica-gel (cloreto de metileno/metano l/ácido acético/água 8:2:0,15:0,15).
Rendimento 850 mg.
790 mg da substância obtida acima são submetidos a reacçao analogamente ao exemplo 4 em 10 ml de acido trifluoracético a 90%/1,2-etanoditiol (9:1)·
Rendimento 750 mg, -45,5° (c = 1, em água).
Exemplo 18
5— (S )-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7-acetil-Asp-Trp-OH
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 770 mg
- 33 de ácido Γ5 — (S)- (3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino. -3-il_7-acético e 1,4 g de HCl.H-Asp(OtBu)-Trp-OtBu com 410 mg de HOBt e 660 mg de DOO e purificam-se através de sílica-gel (cloreto de metilano/metanol/ácido acético/água 8:2:0,2: :0,2).
Rendimento 760 mg.
700 mg da substancia obtida acima são submetidos à reacção analogamente ao exemplo 4 em 11 ml de ácido trifluoracético a 90%/1,2-etanoditiol (9:1).
Rendimento 617 mg, = -12,3° (c = 1, em água).
Exemplo 19 /”5- (S )-(3-guanidino-propil )-2,4-dioxo-imidazo lidino-3-il_7“ -acetil-Asp-Trp-G-ly-OH
Analogamente ao exemplo 3c fazem-se reagir 1,21 g de ácido /~5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino -3-il_7-acático e 2,47 g de HGl.H-Asp(OtBu)-Trp-Gly-OtBu com 635 mg de HOBt e 635 mg de BOC em 30 ml de dimetilformamida e purifica-se através de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol/ácido acético/água 9:2:0,2:0,2).
Rendimento 1 g, oleo.
A substância obtida acima é submetida à reacção a nalogamente ao exemplo 4 em 10 ml de ácido trifluoracético a 90%/1,2-etanoditiol (9:1).
Rendimento 0,67 g, Z”°l7^ = -28,2° (c = 1, em água).
Exemplo 20
5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-Trp-HH^
Obtido a partir de ácido /~5-(S)-(3-guanidino-pro pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acético e HCl.H-Asp(OtBu)
-,1»!
Exemplo
Acetato
-Trp-NHg analogamente ao exemplo 3c e exemplo 4· = -19° (c = 1, em água).
de / 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidá.
no-3-il_7~acetil-Asp-NH-(CH2)^-NH2
Obtido a partir do ácido 2~*5-(S)-(3-guanidino-pro pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-ilJ7“8'cs‘tico e HOl.H-Asp(OtBu)·
-NH-(CH9V-NH-Boc analogamente aos exemplos 3c e 3 d.
Z b D
-22,2° (c = 1, em água).
Exemplo 22
2~ 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7· acetil-Asp-l-fenilglicina
Obtido a partir do ácido /~5-(S)-(3-guanidino-pro pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7acc'tico e HOl.H-Asp(OtBu) -Phg-OtBu analogamente ao exemplo 3c e ao exemplo 3d.
= +20,7° (c = 1, em água).
Exemplo 23
2~ 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-ac e til-Asp-Ii-hexahidr o fenilglicina
Obtido a partir de ácido /_5-(S)-(3-guanidino-pro pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il__7“acetico e HOl.H-Asp(OtBu) -Ιι-hexahidrofenilglicino-OtBu analogamente ao exemplo 3c e ao exemplo 3d.
2θζ_7ρθ = -30,6° (c « 1, em água).
Exemplo 24
2”5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-L- Oe-fenilglicinol
- 55 A.
Μ ®ÍÍ* ;T' ·.
Obtido a partir de ácido Z~5-(S)-(3-gnanidino-pro_ pil)-2,4“dioxo-imidazolidino-3-il_7-acético e HCl.H-Asp-(OtBu} -B-<X-fenilglicinol analogamente ao exemplo 3c e ao exemplo 5d.
ZX.7^° = -9,8° (c = 1, em água).
Exemplo 25
5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-D- <X-fenilglicinol
Obtido a partir de ácido Z”5-(S)-(3-guanidino-pro pil)-2,4“dioxo-imidazolidino-3“il_7“acé'fcico e HCl.H-Asp(OtBu)-B-<X.-fenilglicinol analogamente ao exemplo 3c e exemplo 3d. /”^7^ = -49,8° (c = 1, em água).
Exemplo 26 £~ 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7“ -acetil-Asp-Tyr-OH
Obtido a partir de ácido /”5-(S)-(3-guanidino-pro pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acático e HOl.H-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-OtBu analogamente ao exemplo 3c e exemplo 4 /X711 = -17° (c = 1, em água).
Exemplo 27 £~ 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7“ -acetil-Asp-Tyr-NHg
Obtido a partir de ácido /5-(S)-(3-guanidino-proi pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acético e HCl.H-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-NH2 analogamente ao exemplo 3c e exemplo 4· = -22,5° (c = 1, em água).
Exemplo 28
- 36 •Λ
C5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-Ral-OH
Obtido a partir de ácido /~5-(S)-(3-guanidino-pro pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acático e H01.H-Asp(OtBu) -Ral-OtBu analogamente ao exemplo 3c e ao exemplo 4.
= -8,7° (c = 1, em água).
Exemplo 29
5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-ilJ7-acetil-Asp-Nal-Aoc-OH
Obtido a partir do ácido 2~5-(S)-(3-guanidino-pr£ pil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-aeétic.o e HO l.H-Asp (OtBu) -Ral-Aoc-OtBu analogamente ao exemplo 3c e exemplo 4.
ZAJj)3 = -15,3° (c = 1, em água).
Exemplo 30
5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acetil-Asp-(fluoreno-9-il)-amida
a) ácido 2~5-(S)-(3-n.itro-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazo lidino-3-il_7-a-cético g (0,05 mol) de H-ArgÍNO^-OH são dissolvidos sob refluxo em 200 ml de água conjuntamente com 4,3 g (0,05 mol) de hidrogenocarbonato de sodio. A 70°0 adicionam-se gota a gota 7,1 g (0,055 mol) de isocianato-acetato de etilo. Agita-se 1 hora a 70°0, deixa-se arrefecer, agita-se ainda 1 noi te à temperatura ambiente, mistura-se depois com 50 ml de áoi do clorídrico concentrado, concentra-se, adicionam-se 20 ml de ácido clorídrico semi-concentrado, aquece-se 1 hora sob re fluxo, concentra-se continuamente e por filtração sob vácuo isola-se o produto precipitado.
Ponto de fusão 202-207°0.
- 37 b) C5-(S)-(3-nitro-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino
-3-il_7-acetil-Asp(OBzl)-fluoreno-9-il)-amida
0,15 g (0,5.mmol) de ácido / 5-(S)-(3-nitro-guani dino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7-acético são dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida. Após adição de 0,13 g (0,5 mmol) de carbonato de dissuccinimidilo e 0,05 g de 4-dime ti lamino piridina agita-se à temperatura ambiente durante
1,5 horas, seguidamente adicionam-se-lhes 0,2 ml (2,5 mmol) de K-etilmorfolina e 0,47 g (0,5 mmol) de trifluoracetato de H-Asp(0Bzl)-(fluoreno-9-il)-amida em 3 ml de dimetilformamida e agita-se à temperatura ambiente durante uma noite. Concentra-se até à secura, mistura-se com cloreto de metileno e extrai-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio e com solu ção de hidrogenossulfato de potássio. A fase orgânica é concentrada e o resíduo é recristalizado com metanol/acetato de etilo.
Rendimento 150 mg, ponto de fusão 162-164°C.
c) 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidino-3-il_7
-acetil-Asp-(fluoreno-9-il)-amida mg de /~5-(S)-(3-nitro-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazo lidino-3-il__7-ace til-Asp (OBzl)- (fluoreno-9-il)-amida são dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida e depois da adição de 0,1 g de paládio/carvão a 10% procede-se à hidro genação durante 8 horas a 50°0. Seguidamente adicionam-se 50 ml de água e procede-se de novo à hidrogenação por mais 8 horas a 50°0. Filtra-se a quente, concentra-se,tritura-se com isopropanol e recristaliza-se em metanol.
Λ» O
Rendimento 58 mg, ponto de fusão > 250 C.
Claims (2)
1· 1 R -NH-(CH2 )n-C
N
I . H por hidrogenação catalítica e/ou por dissociação ácida dos grupos de bloqueio, nos compostos de acordo com a invenção de formula geral I.
I-AspCOXj-NH-R^
N-CH2-G0-l (V) _ 2- —
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto de formula I no qual
2 «* *
R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 8 átomos de carbc)
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