JP3003252B2 - ヒダントイン誘導体 - Google Patents

ヒダントイン誘導体

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JP3003252B2
JP3003252B2 JP3081158A JP8115891A JP3003252B2 JP 3003252 B2 JP3003252 B2 JP 3003252B2 JP 3081158 A JP3081158 A JP 3081158A JP 8115891 A JP8115891 A JP 8115891A JP 3003252 B2 JP3003252 B2 JP 3003252B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は抗血小板凝集作用を持つ新規なヒ
ダントイン誘導体に関する。
【０００２】本発明は式Ｉ
【化６】 〔式中、ｎは整数３又は４であり；Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アル
キル又は式II
【化７】 の基であり、この場合Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素
又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は水素、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2又はＣ1〜Ｃ18アルキル(場合により、ヒドロ
キシル、カルバモイル、カルボキシル、カルボキサミ
ド、アミノ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ18アルコキシ、グア
ニジノ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、
トリフルオロメチル及び基Ｒ3からなる系の同一又は異
なる基により１回又はそれ以上の回数置換される）であ
り、この場合Ｒ3はＣ6〜Ｃ14アリール、Ｃ6〜Ｃ14アリ
ール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル又は単環もしくは２環の５〜１
２員複素環（部分的に水素添加されたか又は完全に水素
添加された芳香族であることができ、及びヘテロ元素と
して１つ、２つ又は３つの同一又は異なる窒素、酸素又
は硫黄原子を含むことができ、この場合、アリール、及
び互いに独立して、複素環基は場合によりＣ1〜Ｃ18ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる系の同一又
は異なる基により１回又はそれより多い回数置換され
る）であるか；又は基Ｒ4であり、この場合Ｒ4はＮＲ5
Ｒ6；ＯＲ5；ＳＲ5；アミノ酸側鎖；天然又は非天然ア
ミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ1〜Ｃ8アル
キル化もしくはＣ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル
化されたアザアミノ酸又はジペプチド（ペプチド結合は
ＮＨ−ＣＨ2に還元されることができる）、及びそのエ
ステルとアミド（この場合遊離官能基は場合により水素
又はヒドロキシメチルにより置換されるか又はペプチド
化学で通例の保護基により保護されることができる）で
あるか；又は基ＣＯＲ4′（式中Ｒ4′はＲ4として定義
した通りである）であり、Ｒ5は水素、場合によりアミ
ノ基が置換されたＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリー
ル、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ18
アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ18アルキルオキシカルボ
ニル、Ｃ6〜Ｃ14アリールカルボニル、Ｃ6〜Ｃ12アリー
ル−Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ18アリール
−Ｃ1〜Ｃ18アルキルオキシカルボニル、天然又は非天
然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ1〜Ｃ8
アルキル化もしくはＣ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ8アル
キル化されたアザアミノ酸又はジペプチド(ペプチド結
合はＮＨ−ＣＨ2に還元されることができる）であり、
Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール又
はＣ6〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである〕の化
合物及びその生理的に許容される塩に関する。
【０００３】アルキルは直鎖又は枝分かれ鎖であること
ができる。相当する説明がそれから誘導される基例えば
アルコキシ、アルカノイル及びアラルキルにも適用され
る。
【０００４】シクロアルキルはアルキルで置換された基
例えば４−メチルシクロヘキシル又は２,３−ジメチル
シクロペンチルをも意味する。Ｃ6〜Ｃ14アリールは例
えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル又はフルオレニ
ルであり、フェニルとナフチルが好ましい。相当する説
明はそれから誘導される基例えばアリールオキシ、アロ
ーイル、アラルキル及びアラルコキシに適用される。ア
ラルキルは例えば置換されていない、又はＣ1〜Ｃ8アル
キルと結合する置換されたＣ6〜Ｃ14アリール基例えば
ベンジル、１−及び２−ナフチルメチル、ハロベンジル
及びアルコキシベンジルを意味するが、アラルキルにつ
いては前述の基に限定されない。
【０００５】本明細書の定義の意味の中の複素環の例は
ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾ
リル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの基
のベンゾ縮合、シクロペンタ、シクロヘキサ又はシクロ
ヘプタ縮合誘導体である。
【０００６】これらの複素環は１つの窒素原子がオキシ
ド、Ｃ1〜Ｃ7アルキル例えばメチル又はエチル、フェニ
ル又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル例えばベンジルによ
り、及び／又は１つの又はそれ以上の炭素原子がＣ1〜
Ｃ4アルキル例えばメチル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜
Ｃ4アルキル例えばベンジル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ例えばメトキシ、フェニル−Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ例えばベンジルオキシ、又はオキソに
より置換されることができ、又部分的もしくは完全に飽
和されることができる。
【０００７】この種類の基の例は２−又は３−ピロリ
ル、フェニルピロリル、例えば４−又は５−フェニル−
２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダ
ゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２
−、４−又は５−イミダゾリル、１,３−チアゾル−２
−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−又は
４−ピリジルＮ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４
−又は５−ピリミジニル、２−、３−又は５−インドリ
ル、置換された２−インドリル、例えば１−メチル−、
５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ
−、５−クロロ又は４,５−ジメチル−２−インドリ
ル、１−ベンジル−２−又は３−インドリル、４,５,
６,７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ
〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−又は４−キノリル、
１−、３−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１,２
−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾ
キサゾリル又はベンゾチアゾリルである、部分的に又は
完全に水素添加された複素環の例はジヒドロピリジニ
ル、ピロリジニル、例えば２−、３−又は４−Ｎ−メチ
ルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリノ−、チオモ
ルホリノ、テトラヒドロチエニル及びベンゾジオキソラ
ニルである。
【０００８】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ
素、特にフッ素又は塩素である。
【０００９】天然又は非天然アミノ酸は、キラル化合物
の場合、Ｄ又はＬ型である。α−アミノ酸が好ましい。
挙げることができる例（Houben-Weyl，Methoden der or
ganischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕、
XV／１及び２巻(Stuttgart、１９７４年刊）参照）はＡ
ａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃ
ａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡ
ｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、
Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａ
ｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐ
ｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）2、Ｃｙｔ
ａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、
Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌ
ｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈ
Ｃｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬ
ｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳ
ｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙ
ｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａ
ｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、Δ
Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、
Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐ
ｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅ
ｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈ
ｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔ
ａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈ
ａ、Ｔｈｉａ、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−
（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸及び２−（ｐ
−クロロフェニル）アミノ酢酸である。
【００１０】アミノ酸側鎖は天然又は非天然アミノ酸の
側鎖を意味する。アザアミノ酸は中央の−ＣＨＲ−又は
−ＣＨ2−ユニットが−ＮＲ−又は−ＮＨ−で置換され
ている天然又は非天然アミノ酸である。
【００１１】イミノ酸の基として特に適しているそれは
下記の複素環の基である。
【００１２】ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン
−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、デカヒドロ
キノリン−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロル−２−カルボン酸、２−アザビシクロ
〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、２−アザビシ
クロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸、２−アザ
ビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸、２−
アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸、２−ア
ザスピロ〔４.５〕−デカン−３−カルボン酸、スピロ
〔（ビシクロ〔２.２.１〕−ヘプタン）−２,３−ピロ
リジン−５−カルボン酸、スピロ〔（ビシクロ〔２.２.
２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン
酸、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕−デカン−
３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロー
ル−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ
〔ｃ〕ピロール、オクタヒドロイソインドール−１−カ
ルボン酸、２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロペンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２,３,３ａ,４,５,
７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テト
ラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソキサゾリジ
ン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸、
ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸；これらのすべて
は場合により置換されることができる。
【００１３】
【化８】
【００１４】上述の基の基礎を形作る複素環は例えばＵ
Ｓ−Ａ ４ ３４４ ９４９、ＵＳ−Ａ ４ ３７４ ８４
７、ＵＳ−Ａ ４ ３５０ ７０４、ＥＰ−Ａ ５０ ８０
０、ＥＰ−Ａ３１ ７４１、ＥＰ−Ａ ５１ ０２０、Ｅ
Ｐ−Ａ ４９ ６５８、ＥＰ−Ａ ４９ ６０５、ＥＰ−Ａ
２９ ４８８、ＥＰ−Ａ ４６ ９５３、ＥＰ−Ａ ５２
８７０、ＥＰ−Ａ ２７１ ８６５、ＤＥ−Ａ ３２ ２６
７６８、ＤＥ−Ａ ３１ ５１ ６９０、ＤＥ−Ａ ３２
１０４９６、ＤＥ−Ａ ３２ １１ ３９７、ＤＥ−Ａ ３
２１１ ６７６、ＤＥ−Ａ ３２ ２７ ０５５、ＤＥ−Ａ
３２ ４２ １５１、ＤＥ−Ａ ３２ ４６ ５０３及びＤ
Ｅ−Ａ ３２ ４６ ７５７に開示されている。
【００１５】これらの複素環のあるものはＤＥ−Ａ ３
８ １８ ８５０.３でも述べられている。
【００１６】ジペプチドに含ませることができるユニッ
トは天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ
酸である。更に天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及び
アザアミノ酸については、エステル又はアミド例えばメ
チルエステル、エチルアミド、セミカルバジド及びω−
アミノ−Ｃ4〜Ｃ8アルキルアミドの形態とすることが可
能である。
【００１７】アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能
基は保護された形態とすることができる。適当な保護基
例えばウレタン保護基、カルボキシ保護基及び側鎖保護
基については、Hubbuch, Kontakte(Merck)１９７９年、
３号、１４〜２３ページ及びBullesbach，Kontakte（Me
rck)１９８０年、１号、２３〜３５ページに記述されて
いる。Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、
Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍ
ｏｃ、Ｚ(ＮＯ2)、Ｚ(Ｈａｌn)、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、
Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、tert.−ブチル、ＯＢ
ｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉ
ｃ、Ｔｒｔについては特に詳しく説明されている。
【００１８】式(Ｉ)の化合物の塩は特に医薬的に利用可
能又は無毒の塩を意味する。
【００１９】この種類の塩は例えば塩基例えばカルボキ
シルを含む式(Ｉ)の化合物をアルカリ金属又はアルカリ
土類金属例えばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａ及び生理的に許
容される有機アミン例えばトリエチルアミン及びトリス
（２−ヒドロキシエチル）アミンにより形成される。
【００２０】塩基性基例えばアミノ基又はグアニジノ基
を含む式(Ｉ)の化合物は無機酸例えば塩酸、硫酸及びリ
ン酸、並びに有機カルボン酸又はスルホン酸例えば酢
酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒
石酸及びｐ−トルエンスルホン酸と共に塩を形成する。
【００２１】好ましい式Ｉの化合物はＲ2は水素又はＣ1
〜Ｃ8アルキル（場合によりヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、グア
ニジノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン及び基Ｒ3
からなる系の同一又は異なる基により１〜４回置換され
る）であり、この場合Ｒ3はＣ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜
Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は単環もしくは２環
の５〜１２員複素環芳香族環（ヘテロ元素として１つ又
は２つの窒素原子を含み、この場合互いに独立してアリ
ールと複素環基は場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル及び
トリフルオロメチルからなる系の同一又は異なる基によ
り１回、２回又は３回置換される）であるか；又は基Ｒ
4であり、この場合Ｒ4はＮＲ5Ｒ6；ＯＲ5；アミノ酸側
鎖；天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合に
よりＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル化もしくはＣ6〜Ｃ14アリー
ル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプ
チド、及びそのエステルとアミド（この場合遊離官能基
は場合により水素又はヒドロキシメチルにより置換され
るか又はペプチド化学で通例の保護基により保護される
ことができる）であるか；又は基ＣＯＲ4′（式中、
Ｒ4′はＲ4として定義した通りである）であり、Ｒ5と
Ｒ6は互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル又はＣ6〜
Ｃ12アリールである化合物である。
【００２２】特に挙げることができる化合物はＲ1は式I
Iの基であり、この場合Ｒ′とＲ″は互いに独立して水
素又はＣ1〜Ｃ2アルキルであり、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ
6アルキル（同一又は異なる基Ｒ4により２回置換され
る）であり、この場合Ｒ4はヒドロキシル；アミノ；ア
ミノ酸側鎖；天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残
基、場合によりＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル化もしくはＣ6〜
Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル化されたアザアミノ酸
又はジペプチド（ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ2に還元さ
れることができる)、及びそのエステルとアミド（この
場合遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチル
により置換されるか又はペプチド化学で通例の保護基に
より保護されることができる）であるか；又は基ＣＯＲ
4′（式中Ｒ4′はＲ4として定義した通りである）であ
る式Ｉの化合物である。
【００２３】極めて特に好ましい式Ｉの化合物はＲ1は
Ｒ′とＲ″が水素である式IIの基であり、Ｒ2は水素又
はＣ1〜Ｃ6アルキル（互いに独立して−ＯＨ、ＮＨ2、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、
Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、基Ｒ3により１回又は２回置
換される）であり、この場合Ｒ3は場合によりヒドロキ
シルにより置換されることができるＣ6〜Ｃ14−アリー
ル、ヘテロ元素として窒素原子を含む２環の８〜１２員
複素環芳香族環、又は基Ｒ4であり、この場合Ｒ4はＮＲ
5Ｒ6、天然又は非アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によ
りＮ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル化又はＮ−Ｃ6〜Ｃ14アリール
−Ｃ1〜Ｃ4アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチ
ド、及びそのアミド、又はＲ4′がＲ4として定義される
通りである基ＣＯＲ4′であり、Ｒ5は水素、Ｒ6はＣ1〜
Ｃ6アルキル、及びｎは３である化合物である。
【００２４】ヒダントインは極めて一般的に式IIIのア
ルコキシカルボニル−又はアラルコキシカルボニル−ペ
プチドの塩基処理
【化１０】 （式中、Ｒ7はベンジル又はtert−ブチルであり、Ｒ8は
任意の所望のアミノ酸側鎖であり、及びＲ9はアミド、
アミノ酸又はペプチドの残基である)により製造される
〔J. S. Fruton及びM. Bergmann, J. Biol. Chem. (１
９４２年)１４５巻、２５３〜２６５ページ；C. A. Dek
ker, S. P. Taylor, Jr. 及びJ. S. Fruton,J. Biol. C
hem. (１９４９年)１８０巻、１５５〜１７３ページ；
M. E. Cox, H.G. Garg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P.
M. Scopes及びG. T. Young, J. Chem.Soc. (１９６５
年)、６８０６〜６８１３ページ；W. Voelter及びA. Al
tenburg,Liebigs Ann. Chem. (１９８３年）、１６４１
〜１６５５ページ〕。しかしながら、この場合Ｎ末端ア
ミノ酸はラセミ化される〔W. Voelter及びA. Altenbur
g,Liebigs Ann. Chem. (１９８３年）、１６４１〜１６
５５ページ〕。
【００２５】対照的に、穏やかな方法は還流するテトラ
ヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフルオリド
で処理することによる中性条件下での式IIIの化合物か
らヒダントインへの環化である〔J. Pless, J. Org. Ch
em. (１９７９年）３９巻、２６４４〜２６４６ペー
ジ〕。
【００２６】他の可能な穏やかな環化はアセトニトリル
中でビストリメチルシリルフルオロアセタミドによるＮ
末端アミノ酸と隣接するグリシンとの間のペプチド結合
のトリメチルシリル化である(還流下４時間)〔J. S. Da
vies, R. K. Merritt及びR.C. Treadgold, J. Chem. So
c．Perkin Trans. Ｉ（１９８２年）、２９３９〜２９
４７ページ〕。
【００２７】驚くべきことに、式IIIａ
【化１１】 （式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルであり、ＹはＯ
ｔＢｕ、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)−ＮＨ−Ｒ2（この場合可能
なカルボキシル基はエステル形態でなければならない）
であり、並びにｎ、Ｒ1及びＲ2は上述のように定義され
る）のペプチドは室温においてさえ長時間の後に、又は
テトラヒドロフランで短時間還流することによりヒダン
トイン誘導体に環化されることを見出した。
【００２８】ニトロアルギニン又はニトロホモアルギニ
ンをエチルイソシアナトアセテートと縮合させるとウレ
ア誘導体が生成し、このものは塩酸中で加熱することに
よりエステルの加水分解と共に式VIａ
【化１２】 のヒダントイン誘導体に環化する〔K. Schoegl及びH. F
abitschowitz, Monatsh.Chem. (１９５３年）８４巻、
９３７ページ〕。
【００２９】従って、本発明はａ1)式IV
【化１３】 （式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上述の意味を持つ）の化
合物をテトラヒドロフラン中で還流下で約２〜３時間加
熱するか、又はａ2) 式VIとVII
【化１４】 （式中、Ｒ1′は−Ｃ(ＮＨ2)＝Ｎ−ＮＯ2であるか又は
上でＲ1として定義した通りであり、ＸはｔＢｕ又はＢ
ｚｌであり、及びＲ2とｎは上で記述した意味を持つ）
をペプチド化学の一般的方法で縮合させ、及びｂ）この
ように生成させた式Ｖ
【化１５】 のヒダントインを接触水素添加及び／又は保護基の酸除
去により本発明の式Ｉの化合物に変換させることからな
る式１の化合物の製造方法にも関する。
【００３０】式VIの化合物は新規である。それらは式II
Iａ（Ｙ＝ＯｔＢｕ）の化合物からテトラヒドロフラン
中で加熱し、引き続いてトリフルオロ酢酸で処理するか
又はVIａの化合物の製造について記述されたように処理
して得られる。
【００３１】式IVとVIIの始発ペプチドは通常Ｃ末端か
ら開始して段階的に合成される。ペプチド結合はペプチ
ド化学の文献により公知のカップリング法を使用して実
行することができる（例えばHouben-Weyl, Methoden de
r organischen Chemie, volume １５／２；B. Merrifie
ld, J. Am. Chem. Soc．（１９６３年）８５巻、２１４
９ページ；R. Sheppard, Int. J. Peptide Protein re
s. （１９８３年）２１巻、１１８ページ）。
【００３２】本発明による式Ｉの化合物は細胞−細胞付
着を阻害する能力を持ち、これはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ含有糖タンパク質といわゆるインテグリン(integrin)
との相互作用に基づく。インテグリンはトランスメンブ
ラン糖タンパク質であり、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有
細胞マトリックス糖タンパク質のリセプターである〔E.
Ruoslahti及びM. D. Pierschbacher, Science（１９８
７年）２３８巻、４９１〜４９７ページ；D. R. Philli
ps, I. F. Charo, L. V. Parise及びL. A. Fitzgerald,
Blood（１９８８年）７１巻、８３１〜８４３ペー
ジ〕。
【００３３】本発明による式Ｉの新規なヒダントイン誘
導体は血小板凝集、破骨細胞の骨表面への転移と結合を
阻害する。
【００３４】従って式Ｉのヒダントイン誘導体の急性的
使用は血栓症の危険及び心筋梗塞の場合の再閉塞の危険
のある場合；及び動脈硬化症の予防のための慢性的使用
である。他の使用は癌外科手術の間及び癌の予防のため
である。更に、骨粗しょう症は骨細胞への破骨細胞の結
合を阻害することにより防ぐことができる。
【００３５】本発明のヒダントイン化合物の公知のＡｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチド〔M. D. Pierschbache
r及びE. Ruoslahti, Nature(１９８４年）３０９巻、３
０〜３３ページ；M. D. Pierschbacher及びE. Ruoslaht
i,J. Biol. Chem. （１９８７年）２６２巻、１７２９
４〜１７２９８ページ；H. M. Charon等、Amer. Peptid
e Symp. （１９８９年）；S. P. Adams等、Amer. Pepti
de Symp.（１９８９年）；ＥＰ−Ａ２ ３４１ ９１５〕
と比べた場合の利点は高い効力の外に、特により大きな
酵素安定性及びより長い半減期である。
【００３６】本化合物につき特に血小板凝集及び血小板
へのフィブリノーゲンの付着に対する阻害作用を試験す
る。供血されたヒト血液からのゲル濾過した血小板を使
用し、ＡＤＰ又はトロンビンで活性化させる。
【００３７】アデノシン−二リン酸（ＡＤＰ）又はトロ
ンビン（ＴＨＲ）により活性化されたヒトＧＥＰ（ゲル
濾過血小板）への血小板凝集の阻害（Ｍａｒｇｕｅｒｉ
ｅ，Ｐｌｏｗ及びＥｄｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９７９年）２５４巻、５３５７〜５３６３
ページ）。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】 略語 Ａｃｍ アセタミドメチル Ａｄｏｃ １−アダマンチルオキシカルボニル Ａｄｐｏｃ １−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル Ａｌｏｃ アリルオキシカルボニル Ｂｏｃ tert.−ブチルオキシカルボニル Ｂｐｏｃ １−（４−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン Ｃｈｇ シクロヘキシルグリシン ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｄｄｚ α,α−ジメチル−３,５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル Ｄｏｂｚ ４−ジヒドロキシボリルベンジルオキシカルボニル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＯｂｔ ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベン ゾトリアジン Ｉｂｏｃ イソボルニルオキシカルボニル Ｍｂｏｃ １−メチルシクロブチルオキシカルボニル Ｍｏｃ ４−メトキシベンジルオキシカルボニル Ｍｓｃ メチルスルホニルエチルオキシカルボニル Ｎｐｇ ネオペンチルグリシン Ｐｙｏｃ ４−ピリジルメチルオキシカルボニル Ｔｂｇ tert.−ブチルグリシン Ｔｃｂｏｃ ２,２,２−トリクロロ−tert.−ブチルオキシカルボニル Ｔｈｉａ ２−チエニルアラニン Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｚ(Ｈａｌn) ハロゲン置換ベンジルオキシカルボニル Ｚ(ＮＯ2) ４−ニトロベンジルオキシカルボニル
【００４１】
【実施例】アミノ酸分析：６ＮＨＣｌ中で加水分解（１
２０℃、２４時間）。ＡｒｇとＧｌｙの含量はヒダント
イン誘導体では大きく減少する(B. Schwenzer, E. Webe
r及びG. Losse, J. Prakt. Chem. （１９８５年）３２
７巻、４７９〜４８６ページ）。
【００４２】１．〔５−(３−グアニジノ−プロピル）
−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセ
チル−Ｌ−アスパラギン酸・４,４′−ジメトキシベン
ズヒドリルアミド及び〔５−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−２,４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル〕ア
セチル−Ｌ−アスパルタミド１ａ．Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）・４,４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド２.６
mlのＮ−エチルモルホリンと４.４ｇのジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）を、３０mlのジメチルアセ
タミド中６.５ｇ（２０mmol)のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−ＯＨ、５.６ｇ（２０mmol）の４,４′−ジメトキシベ
ンズヒドリルアミン・塩酸及び２.７ｇの１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ）の溶液に０℃で添加
した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩
静置した。沈殿を吸引して濾別し、濾液を濃縮した。残
留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4緩衝液、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ濃
縮した。残留物を石油エーテルで磨砕し、吸引濾別し、
真空下で乾燥させた。収得量１０ｇ。
【００４３】更に精製するため、物質を３５mlの熱イソ
プロパノールに溶解させ、石油エーテルを添加した。混
合物を放置して冷却し、吸引濾過し、真空下で乾燥し
た。収得量８.７ｇ；融点１２６〜１２７°；〔α〕20 D
＝−１.０°(ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）。
【００４４】１ｂ．Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)・４,４′−
ジメトキシベンズヒドリルアミド・塩酸塩 ８.５ｇ（１５.５mmol）のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)・４,
４′−ジメトキシベンズヒドリルアミドを４００mlのメ
タノールに懸濁し、自動ビュレットでメタノール性塩酸
を添加しながら、ｐＨ４.５で接触的（Ｐｄ／ＢａＳ
Ｏ4）に水素添加した。水素添加が完了した後、触媒を
吸引して濾別し、濾液を濃縮した。残留物を石油エーテ
ルで磨砕し、吸引濾別して乾燥させた。収得量６.８９
ｇ。
【００４５】精製のため少量の試料（９８０mg）を１０
０mlの水に溶解させた。不溶物を濾別し、透明な溶液を
凍結乾燥させた。収得量９５０mg；〔α〕20 D＝＋２.２
°（ｃ＝１，水）。
【００４６】１ｃ．Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)・
４,４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド ３.３ｇのＺ−Ｇｌｙ−ＯＯｂｔを、５０mlのジメチル
ホルムアミド中４.２ｇ（９.３mmol）の未精製Ｈ−Ａｓ
ｐ（ＯｔＢｕ）・４,４′−ジメトキシベンズヒドリル
・塩酸と１.２１mlのＮ−エチルモルホリンの溶液を添
加し、混合物をすべてのものが溶解するまで撹拌し、室
温で１時間静置した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を
実験１ａに記述したように仕上げた。収得量４.８３ｇ
(８５.５％)；〔α〕21 D＝−１３.７°(ｃ＝１，メタノ
ール)。
【００４７】１ｄ．Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）・
４,４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド・塩酸塩 ４.７ｇ（７.７５mmol）のＺ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）・４,４′−ジメトキシベンズヒドリルアミドを実
施例１ｂに記述したように接触的に水素添加した。残留
物をエーテルで磨砕した。収得量３.８４ｇ。
【００４８】少量の試料（８００mg）を実施例１ｂに記
述したように精製した。収得量７７９mg；〔α〕21 D＝
−２４.８°（ｃ＝１，水）。
【００４９】１ｅ．Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）・４,４′−ジメトキシベンズヒドリルア
ミド ０.６６ｇのＤＣＣを１０mlのジメチルホルムアミド中
０.９３ｇ（３mmol）のＺ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＨ、１.５２
ｇ（３mmol）のＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ）・４,
４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド・塩酸及び０.
４１ｇのＨＯＢｔの溶液に０℃で添加した。混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩放置した。沈殿を
吸引して濾別し、濾液を濃縮した。残留物をｎ−ペンタ
ノールと５０％飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で分配した。
有機相をＮａＨＣＯ3溶液で更に３回、水で１回撹拌し
て抽出し、次いで濃縮した。残留物を石油エーテルで磨
砕し、吸引濾別し乾燥させた。収得量は１.４５ｇであ
り、この物質を精製することなく次工程に使用した。
【００５０】１ｆ．〔５−(Ｒ)−（３−グアニジノ−プ
ロピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリン−３−イル〕
アセチル・Ａｓｐ・４,４′−ジメトキシベンズヒドリ
ルアミド及び〔５−(Ｒ)−(３−グアニジノ−プロピ
ル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕
アセチル−Ｌ−Ａｓｐ−アミド １５.５ｇのＺ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−ＮＨ−Ｍｂｈを７７５mlの無水テトラヒドロフラ
ン中で２時間還流する。次いで混合物を濃縮し、残留物
を高真空下で乾燥させる。収得量は１４.６ｇである。
上で得られる残留物を７５mlの塩化メチレンに溶解させ
る。７５mlのトリフルオロ酢酸を混合物に添加し、次い
でこれを室温で３０分間静置する。これを濃縮する。残
留物をエーテルで磨砕し、吸引濾別し乾燥させる。収得
量１２.２ｇ。
【００５１】上で得られる６.１ｇの粗物質をRSephadex
LH20(カラム：４×２００cm；溶離剤：０.５Ｍ酢酸／メ
タノール ７.５：６）上でクロマトグラフィーを行う。
画分Ｘ．５〜XIII. ６：５４０mg・質量スペクトル（３
７２にＭ＋１ピーク）とアミノ酸分析（Ａｓｐ ｌ.０
０、Ｇｌｙ ０.４０、Ａｒｇ ０.３５、ペプチド含量８
６.５％）はこの画分が〔５−(３−グアニジノ−プロピ
ル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕ア
セチル−Ａｓｐ−ＮＨ2であることを示す。画分XIX. ５
−XXIII．６：２.８６ｇ・質量スペクトル(５９８にＭ
＋１ピーク）及びアミノ酸分析（Ａｓｐ ０.９９、Ｇｌ
ｙ ０.３８、Ａｒｇ ０.３４、ペプチド含量８８％）は
この画分が〔５−（３−グアニジノ−プロピル）−２,
４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−
Ａｓｐ・４,４′−ジメトキシベンズヒドリルアミドで
あることを示す。
【００５２】実施例 ２〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ
−プロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３
−イル〕アセチル−Ａｓｐ・４,４′−ジメトキシベン
ズヒドリルアミド及び〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノプ
ロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕アセチル−Ａｓｐ−アミド ２ａ．Ｚ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）・４,
４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド ２５mlのジメチルホルムアミド中１.５４ｇのＺ−Ａｓ
ｐ−ＯＨと２.５４ｇのＨＣｌ・Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−ＮＨ−Ｍｂｈ並びに６７５mgのＨＯＢＴ
と１.１ｇのＤＣＣにつき、実施例１ｅと類似の方法に
より反応と仕上げを実行する。 収得量４.２ｇの粗物質；〔α〕21 D＝−１８°（ｃ＝
１，メタノール）。
【００５３】２ｂ．〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プ
ロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕アセチル−Ａｓｐ・４,４′−ジメトキシベンズヒ
ドリルアミド及び〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノプロピ
ル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕
アセチル−Ａｓｐ−アミド 実施例１ｆと類似の方法で、１７０mlの無水テトラヒド
ロフラン中３.６５ｇのＺ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）・４,４′−ジメトキシベンズヒドリルア
ミドを還流下で加熱し、次いで保護基を塩化メチレン／
トリフルオロ酢酸中で除去する。収得量は３.１５ｇで
ある。このようにして得られる物質を実施例１ｆに記述
のように精製する。画分III. ３〜IV. ７：４８５mg・
質量スペクトル（３７２にＭ＋１ピーク）とアミノ酸分
析（Ａｓｐ ０.９９、Ｇｌｙ ０.３６、Ａｒｇ ０.３
７、ペプチド含量６０％）はこの画分が〔５−(Ｓ)−
（３−グアニジノプロピル）−２,４−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ−アミドであ
ることを示す。画分VI. ７〜VII. ７：１.５４ｇ、質量
スペクトル（５９８にＭ＋１ピーク）とアミノ酸分析
（Ａｓｐ ０.９９、Ｇｌｙ ０.３６、Ａｒｇ ０.３、ペ
プチド含量７８％）はこの画分が〔５−(Ｓ)−（３−グ
アニジノプロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジ
ン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ・４,４′ジメトキシ
ベンズヒドリルアミドであることを示す。
【００５４】実施例 ３ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ３ａ．Ｚ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ ３９.６ｇのＤＣＣを４００mlのジメチルホルムアミド
中５５ｇのＺ−Ａｒｇ−ＯＨ、３０.１８ｇのＨＣｌ・
Ｈ−Ｇｌｙ−ＯｔＢＵ及び２４.３ｇのＨＯＢｔの溶液
に０℃で添加する。混合物を０℃で１時間及び室温で３
時間撹拌し、室温で一晩静置する。ＤＣ−ウレアを吸引
濾別し、濾液を濃縮する。残留物を酢酸エチルと飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液（各４００ml）の間の向流分配にかけ
る。この結果、第３段階後第１の分離ロートに所要の物
質が沈殿する。収得量は４０.２ｇである。
【００５５】母液と他の酢酸エチル相を共に濃縮し、再
度酢酸エチルとＮａＨＣＯ3の間の向流分配にかける。
再び、所要の物質が第３段階後第１の分離ロート中で沈
殿する。収得量は２７.８ｇである。 全収得量：６８ｇ（８９.６％）；融点１１２〜１１６
℃（分解）。
【００５６】３ｂ．〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プ
ロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕酢酸 ６７.５ｇのＺ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕを８００ml
の無水テトラヒドロフランに懸濁し、２時間還流させ
る。次いで混合物を濃縮し、残留物をメチル・tert.−
ブチルエーテルで磨砕する。沈殿吸引濾別し乾燥させ
る。収得量は５４.２ｇである。
【００５７】上で得られる物質の５３.５ｇを９０％濃
度の水性トリフルオロ酢酸の５３５mlに溶解させる。混
合物を室温で１時間静置し、濃縮する。残留物をジエチ
ルエーテルで磨砕し、吸引濾別し乾燥させる。５３ｇの
〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸・トリフル
オロアセテートが収得される。
【００５８】トリフルオロ酢酸を除くため、上で得られ
る物質につき８００mlの水中弱塩基性イオン交換樹脂
（ＩＲＡ−９３）上で５０℃のクロマトグラフィーを行
う。大部分の物質は冷却すると溶離液から結晶として析
出し沈殿する。収得量２４.９ｇ；融点２８７〜２９２
℃；〔α〕21 D＝１.０°（ｃ＝１，氷酢酸）。
【００５９】３ｃ．〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プ
ロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕アセチル−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ
０.６６ｇのＤＣＣを３０mlのジメチルホルムアミド中
１.２９ｇのＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ
−ＯｔＢｕ、０.７７２ｇの〔５−(Ｓ)−(３−グアニジ
ノ−プロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−
３−イル〕酢酸と０.４１ｇのＨＯＢｔの溶液に０℃で
添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩静置
する。沈殿を吸引濾別し、濾液を濃縮する。残留物をジ
エチルエーテルで磨砕し、残留物につきRSephadex LH20
(カラム４×２００cm；溶離剤：氷酢酸／ｎ−ブタノー
ル／水３.５：４.３：４３）上のクロマトグラフィーを
行う。 収得量８００mg；〔α〕22 D＝−２５.１（ｃ＝１，メタ
ノール）。
【００６０】３ｄ．〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プ
ロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕アセチル−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ ６１０mgの〔５−(Ｒ)−（３−グアニジノ−プロピル）
−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセ
チル−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕを５mlの
９０％濃度水性トリフルオロ酢酸に溶解させる。混合物
を室温で１時間静置し、濃縮する。残留物を水及びジエ
チルエーテルと共に振盪して抽出し、凍結乾燥させる。 収得量４９０mg；〔α〕23 D＝−１８.２°（ｃ＝１，
水）。
【００６１】実施例 ４ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ2 実施例３ｃと類似の方法
で、０.７７２ｇの〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プ
ロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕酢酸及び２.６２５ｇのＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−
Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ2・ジトシレートを３０mlのジメ
チルホルムアミド中で０.４１ｇのＨＯＢｔ及び０.６８
ｇのＤＣＣと反応させ、精製する。
【００６２】１６０mgの上の化合物を９０％濃度水性ト
リフルオロ酢酸／ジメルカプトエタンの９：１混合物の
３mlに溶解させる。混合物を室温に１時間静置し、濃縮
し、残留物を水に溶解させ、ジエチルエーテルと共に３
回振盪して抽出する。水相を濾過し、凍結乾燥させる。 収得量１４０mg；〔α〕21 D＝−２５.２°(ｃ＝１，
水）。
【００６３】実施例 ５ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ｖａｌ−ＯＨ実施例３ｃと類似の方法で、４３８mg
の〔５−(Ｒ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び６４
８mgのＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｏｔ
Ｂｕを２０mlのジメチルホルムアミド中で２３０mgのＨ
ＯＢｔ及び３７４mgのＤＣＣと反応させ、精製する。収
得量は８９２mgである。
【００６４】上の物質を９mlの９０％濃度トリフルオロ
酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で反応させる。 収得量７６７mg；〔α〕21 D＝−３６.６°(ｃ＝１，
水）。
【００６５】実施例 ６ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ｖａｌ−ＮＨ2 実施例３ｃと類似の方法で、７７２mgの〔５−(Ｓ)−
（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び９７１mgのＨＣｌ・
Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨ2を３０mlのジ
メチルホルムアミド中で４１０mgのＨＯＢｔ及び６８０
mgのＤＣＣと反応させ、精製する。 収得量９５０；〔α〕21 D＝−４１.２°（ｃ＝１，
水）。
【００６６】上で得られる物質を１０mlの９０％濃度ト
リフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で反応させ
る。 収得量７８０mg；〔α〕21 D＝−４３.１°(ｃ＝１，
水）。
【００６７】実施例 ７ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ2・アセテート 実施例３ｃと類似の方法で、５１５mgの〔５−(Ｒ)−
（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１.５８ｇのＨ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ2を２０mlの
ジメチルホルムアミド中で２７０mgのＨＯＢｔ及び４４
０mgのＤＣＣと反応させ、精製する。収得量は９５０mg
である。
【００６８】上で得られる物質の４３０mgを５mlの９０
％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で
反応させる。 収得量３８０mg；〔α〕20 D＝−２３.２°(ｃ＝１，
水）。
【００６９】実施例 ８ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ・イソブチルアミド、アセテート実施例３ｃ
と類似の方法で、５１５mgの〔５−(Ｓ)−（３−グアニ
ジノ−プロピル）−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン
−３−イル〕酢酸及び１.４９ｇのＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ・イソブチルアミド・ジトシレートを２０
mlのジメチルホルムアミド中で２７０mgのＨＯＢｔ及び
４４０mgのＤＣＣと反応させ、精製する。収得量は１.
２ｇである。
【００７０】上で得られる物質の３６０mgを５mlの９０
％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で
反応させる。 収得量３７０mg；〔α〕20 D＝−２８.３°(ｃ＝１，
水）。
【００７１】実施例 ９ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ｇｌｎ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、７７０mgの〔５−(Ｓ)−
（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１.２３ｇのＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを２０ml
のジメチルホルムアミド中で４１０mgのＨＯＢｔ及び６
６０mgのＤＣＣと反応させ、精製する。収得量は８９１
mgである。
【００７２】上で得られる物質の８５０mgを８mlの９０
％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で
反応させる。 収得量７４２mg；〔α〕21 D＝−２９.５°(ｃ＝１，
水）。
【００７３】実施例 １０ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ−４−Ａｂｕ−ＯＨ・アセテート 実施例３ｃと類似の方法で、５１５mgの〔５−(Ｓ)−
（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１.１２ｇの２ＨＣ
ｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−４−Ａｂｕ−Ｏ
ｔＢｕを２０mlのジメチルホルムアミド中で２７０mgの
ＨＯＢｔ及び４４０mgのＤＣＣと反応させ、精製する。
収得量は５５０mgである。
【００７４】上で得られる物質の３００mgを３mlの９０
％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で
反応させる。収得量２８８mg；〔α〕21 D＝−２９.８°
(ｃ＝１，水）。
【００７５】実施例 １１ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、７７０mgの〔５−(Ｓ)−
（３−グアニジノ−プロピル）−２,４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１.２７ｇのＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢ
ｕを２０mlのジメチルホルムアミド中で４１０mgのＨＯ
Ｂｔ及び６６０mgのＤＣＣと反応させ、シリカゲル上の
クロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／メタノー
ル／氷酢酸／水 ８：２：０.２：０.２）を行う。
【００７６】上で得られる物質の７００mgの７mlの９０
％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で
反応させる。 収得量５７９mg；〔α〕21 D＝−１９.１°(ｃ＝１，
水）。
【００７７】実施例 １２ 〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−ＮＨ−Ｃ2Ｈ5・アセテート実施例３
ｃと類似の方法で、５１５mgの〔５−(Ｓ)−(３−グア
ニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン
−３−イル〕酢酸及び１.６６ｇのＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−ＮＨＣ2Ｈ5・ジトシレートを２
０mlのジメチルホルムアミド中で２７０mgのＨＯＢｔ及
び４４０mgのＤＣＣと反応させ、精製する。収得量は９
４７mgである。
【００７８】上で得られる物質の６００mgを６mlの９０
％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で
反応させる。 収得量５７４mg；〔α〕21 D＝−４３.７°(ｃ＝１，
水）。
【００７９】実施例 １３ 〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2 実施例３ｃと類似の方法で、６００mgの〔５−(Ｓ)−
(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１ｇのＨＣｌ・Ｈ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ2を１
５mlのジメチルホルムアミド中で３２７mgのＨＯＢｔ及
び４９０mgのＤＣＣと反応させ、精製する。収得量は８
００mgである。
【００８０】上で得られる物質の５４０mgを１０mlの９
０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法
で反応させる。 収得量５００mg；〔α〕21 D＝−３５°(ｃ＝１，氷酢
酸）。
【００８１】実施例 １４ 〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ3）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 実施例３
ｃと類似の方法で、２５７mgの〔５−(Ｓ)−(３−グア
ニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン
−３−イル〕酢酸及び５４０mgのＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｎ(ＣＨ3)−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2
を１０mlのジメチルホルムアミド中で１８５mgのＨＯＢ
ｔ及び２７８mgのＤＣＣと反応させ、シリカゲルで精製
（氷酢酸／ｎ−ブタノール／水 １：８：１）する。収
得量は６７０mgである。
【００８２】上で得られる物質の４６０mgを２０mlの９
０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法
で反応させる。 収得量４００mg；〔α〕20 D＝−１０°(ｃ＝１，氷酢
酸）。
【００８３】実施例 １５ 〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−Ｎ（２−ナフチルメチル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2 実施例３ｃと類似の方法で、１６９mgの〔５−(Ｓ)−
(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−３−イル〕酢酸及び３８０mgのＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｎ（２−ナフチルメチ
ル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2を１０mlのジメチルホルムア
ミド中で９３mgのＨＯＢｔ及び１３９mgのＤＣＣと反応
させ、シリカゲルで精製（塩化メチレン／メタノール／
水／酢酸 ８：２：０.２：０.２）する。収得量は１０
０mgである。
【００８４】上で得られる物質を１０mlの９０％濃度ト
リフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で反応させ
る。 収得量９０mg；〔α〕23 D＝−１１.２°(ｃ＝１，氷酢
酸）。
【００８５】実施例 １６ 〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｃ2Ｈ5)−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2 実施例３ｃと類似の方法で、３６５mgの〔５−(Ｒ)−
(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−３−イル〕酢酸及び６００mgのＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｎ(Ｃ2Ｈ5)−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2を５mlのジメチルホルムアミド中で１９９mg
のＨＯＢｔ及び２９８mgのＤＣＣと反応させ、シリカゲ
ルで精製（ｎ−ブタノール／水／氷酢酸 ８：１：１）
する。収得量は４００mgである。
【００８６】上で得られる物質の３９０mgを１５mlの９
０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法
で反応させる。 収得量３８０mg；〔α〕21 D＝−１２.７°(ｃ＝１，氷
酢酸）。
【００８７】実施例 １７ 〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、５１５mgの〔５−(Ｓ)−
（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１.１５４ｇのＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ
を２０mlのジメチルホルムアミド中で２７０mgのＨＯＢ
ｔ及び４４０mgのＤＣＣと反応させ、シリカゲルで精製
（塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水 ８：２：０.
１５：０.１５）する。収得量は８５０mgである。
【００８８】上で得られる物質の７９０mgを１０mlの９
０％濃度トリフルオロ酢酸／１,２エタンジチオール
（９：１）中で実施例４と類似の方法で反応させる。 収得量７５０mg；〔α〕22 D＝−４５.５°(ｃ＝１，
水）。
【００８９】実施例 １８ 〔５−(Ｓ)−(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、７７０mgの〔５−(Ｓ)−
(３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１.４ｇのＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−ＯｔＢｕを４１０mgの
ＨＯＢｔ及び６６０mgのＤＣＣと反応させ、シリカゲル
で精製（塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水 ８：
２：０.２：０.２）する。収得量は７６０mgである。
【００９０】上で得られる物質の７００mgを１１mlの９
０％濃度トリフルオロ酢酸／１,２エタンジチオール
（９：１）中で実施例４と類似の方法で反応させる。 収得量６１７mg；〔α〕21 D＝−１２.３°(ｃ＝１，
水）。
【００９１】実施例 １９ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で１.２１ｇの〔５−(Ｓ)−(３
−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾ
リジン−３−イル〕酢酸及び２.４７ｇのＨＣｌ・Ｈ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕを３０
mlのジメチルホルムアミド中で６３５mgのＨＯＢｔ及び
３５mgのＤＣＣと反応させ、シリカゲルで精製する（塩
化メチレン／メタノール／氷酢酸／水 ９：２：０.２：
０.２）する。収得量は１ｇの油状物である。
【００９２】上で得られる物質を１０mlの９０％濃度ト
リフルオロ酢酸／１,２−エタンジチオール（９：１）
中で実施例４と類似の方法で反応させる。 収得量０.６７ｇ；〔α〕23 D＝−２８.２°(ｃ＝１，
水）。
【００９３】実施例 ２０ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｔｒｐ−ＮＨ2 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・
Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−ＮＨ2から実施例３
ｃと実施例４に類似の方法で得られる。〔α〕24 D＝−
１９°（ｃ＝１，水）。
【００９４】実施例 ２１ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−ＮＨ−(ＣＨ2)4−ＮＨ2・アセテート 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ−(ＣＨ2)6−ＮＨ−Ｂｏｃ
から実施例３ｃと実施例３ｄに類似の方法で得られる。 〔α〕21 D＝−２２.２°(ｃ＝１，水）。
【００９５】実施例 ２２ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｌ−フェニルグリシン 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｇ−ＯｔＢｕから実施例３
ｃと実施例３ｄに類似の方法で得られる。 〔α〕19 D＝＋２０.７°(ｃ＝１，水）。
【００９６】実施例 ２３ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルグリシン 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルグリ
シン−ＯｔＢｕから実施例３ｃと実施例３ｄに類似の方
法で得られる。〔α〕20 D＝−３０.６°（ｃ＝１，
水）。
【００９７】〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピ
ル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕ア
セチル−Ａｓｐ−Ｌ−α−フェニルグリシノール 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌ−α−フェニルグリシノール
から実施例３ｃと実施例３ｄに類似の方法で得られる。 〔α〕20 D＝−９.８°(ｃ＝１，水）。
【００９８】実施例 ２５ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｄ−α−フェニルグリシノール〔５−(Ｓ)−（３−グ
アニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジ
ン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）
−Ｄ−α−フェニルグリシノールから実施例３ｃと実施
例３ｄに類似の方法で得られる。 〔α〕19 D＝−４９.８°(ｃ＝１，水）。
【００９９】実施例 ２６ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｔｙｒ−ＯＨ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕか
ら実施例３ｃと実施例４に類似の方法で得られる。
〔α〕17 D＝−１７°(ｃ＝１，水）。
【０１００】実施例 ２７ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｔｙｒ−ＮＨ2 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・
Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＮＨ2か
ら実施例３ｃと実施例４に類似の方法で得られる。
〔α〕21 D＝−２２.５°(ｃ＝１，水）。
【０１０１】実施例 ２８ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
−Ｎａｌ−ＯＨ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ−ＯｔＢｕから実施例３
ｃと実施例４に類似の方法で得られる。 〔α〕21 D＝−８.７°(ｃ＝１，水）。
【０１０２】〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピ
ル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕ア
セチル−Ａｓｐ−Ｎａｌ−Ａｏｃ−ＯＨ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ−Ａｏｃ−ＯｔＢｕから
実施例３ｃと実施例４に類似の方法で得られる。 〔α〕23 D＝−１５.３°(ｃ＝１，メタノール）。
【０１０３】実施例 ３０ 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−２,４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ
・９−フルオレニルアミド ａ) 〔５−(Ｓ)−（３−ニトロ−グアニジノ−プロピ
ル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢
酸 １１ｇ(０.０５mol)のＨ−Ａｒｇ(ＮＯ2)−ＯＨを４.３
ｇ（０.０５mol）の重炭酸ナトリウムと共に２００mlの
水に還流下で溶解させる。７０℃で７.１ｇ（０.０５５
mol）のエチルイソシアナトアセテートを滴下添加す
る。混合物を７０℃で１時間撹拌し、冷却し、室温で一
晩撹拌し、５０mlの濃塩酸を添加し、混合物を濃縮し、
２０mlの５０％濃塩酸を添加し、混合物を還流下で１時
間加熱し、十分に濃縮し、そして沈殿する生成物を吸引
濾別する。融点２０２〜２０７℃。
【０１０４】ｂ) 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロ
ピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕
アセチル−Ａｓｐ(ＯＢｚｌ)・９−フルオレニルアミド ０.１５ｇ（０.５mmol)の〔５−(Ｓ)−(３−ニトロ−グ
アニジノ−プロピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジ
ン−３−イル〕酢酸を５mlのジメチルホルムアミドに溶
解させる。０.１３ｇ（０.５mmol）のジスクシンイミジ
ルカーボネートと０.０５ｇの４−ジメチルアミノピリ
ジンを添加し、次いで混合物を室温で１.５時間撹拌
し、３mlのジメチルホルムアミド中０.２ml（２.５mmo
l）のＮ−エチルモルホリンと０.４７ｇ（０.５mmol）
のＨ−Ａｓｇ(ＯＢｚｌ）・９−フルオレニルアミド・
トリフルオロアセテートを添加した後、混合物を室温で
一晩撹拌する。蒸発乾燥させ、塩化メチレンを添加し、
混合物を重炭酸ナトリウムと重硫酸カリウム溶液で抽出
する。有機相を濃縮し、残留物をメタノール／酢酸エチ
ルで結晶化させる。 収得量１５０mg；融点１６２〜１６４℃。
【０１０５】ｃ) 〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロ
ピル)−２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕
アセチル−Ａｓｐ・９−フルオレニルアミド ８０mgの〔５−(Ｓ)−（３−グアニジノ−プロピル)−
２,４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチ
ル−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）・９−フルオレニルアミドを５
０mlのジメチルホルムアミドに溶解し、０.１ｇの１０
％Ｐｄ／Ｃを添加後５０℃で８時間水素添加する。次い
で５０mlの水を添加し、水素添加を５０℃で８時間継続
する。混合物を熱時濾過し、濾液を濃縮し、残留物をイ
ソプロパノールと共に撹拌し、メタノールから再結晶化
させる。収得量５８mg；融点＞２５０℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メリタ・ユスト ドイツ連邦共和国デー−6070ランゲン. テーオドーア−ホイス−シユトラ−セ80 (72)発明者 ベルント・ヤブロンカ ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾー デン・アム・タウヌス．ダハベルクシユ トラーセ 19ア− (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/72 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、ｎは整数３又は４であり； Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル又は式II Ｒ′−ＮＨ−Ｃ(−)＝Ｎ−Ｒ″ （II） の基であり、この場合Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素
    又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ2は水素、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2又はＣ1〜Ｃ18アルキ
    ル(場合により、ヒドロキシル、カルバモイル、カルボ
    キシル、カルボキサミド、アミノ、メルカプト、Ｃ1〜
    Ｃ18アルコキシ、グアニジノ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル及び基Ｒ3
    からなる系の同一又は異なる基により１回又はそれ以上
    の回数置換される）であり、この場合 Ｒ3はＣ6〜Ｃ14アリール、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ
    8アルキル又は単環もしくは２環の５〜１２員複素環
    （部分的に水素添加されたか又は完全に水素添加された
    芳香族であることができ、及びヘテロ元素として１つ、
    ２つ又は３つの同一又は異なる窒素、酸素又は硫黄原子
    を含むことができ、この場合、アリール、及び互いに独
    立して、複素環基は場合によりＣ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ1
    〜Ｃ18アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ及
    びトリフルオロメチルからなる系の同一又は異なる基に
    より１回又はそれより多い回数置換される）であるか；
    又は基Ｒ4であり、この場合 Ｒ4はＮＲ5Ｒ6；ＯＲ5；ＳＲ5；アミノ酸側鎖；天然又
    は非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ
    1〜Ｃ8アルキル化もしくはＣ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ
    8アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチド（ペプ
    チド結合はＮＨ−ＣＨ2に還元されることができる）、
    及びそのエステルとアミド（この場合遊離官能基は場合
    により水素又はヒドロキシメチルにより置換されるか又
    はペプチド化学で通例の保護基により保護されることが
    できる）であるか；又は基ＣＯＲ4′（式中Ｒ4′はＲ4
    として定義した通りである）であり、 Ｒ5は水素、場合によりアミノ基が置換されたＣ1〜Ｃ18
    アルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ6〜Ｃ14アリール−Ｃ
    1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ18アルキルカルボニル、Ｃ1〜
    Ｃ18アルキルオキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ14アリールカ
    ルボニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルカル
    ボニル、Ｃ6〜Ｃ18アリール−Ｃ1〜Ｃ18アルキルオキシ
    カルボニル、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残
    基、場合によりＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル化もしくはＣ6〜
    Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル化されたアザアミノ酸
    又はジペプチド（ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ2に還元さ
    れることができる）であり、 Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ18アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリール又
    はＣ6〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである〕の化
    合物及びその生理的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ8アルキル（場合
    により、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルバ
    モイル、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シ
    クロアルキル、ハロゲン及び基Ｒ3からなる系の同一又
    は異なる基により１〜４回置換される）であり、この場
    合 Ｒ3はＣ6〜Ｃ12アリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール−Ｃ1〜Ｃ
    4アルキル又は単環もしくは２環の５〜１２員複素環芳
    香族環（ヘテロ元素として１つ又は２つの窒素原子を含
    み、この場合互いに独立してアリールと複素環基は場合
    によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲ
    ン、ニトロ、ヒドロキシル及びトリフルオロメチルから
    なる系の同一又は異なる基により１回、２回又は３回置
    換される）であるか；又は基Ｒ4であり、この場合 Ｒ4はＮＲ5Ｒ6；ＯＲ5；アミノ酸側鎖；天然又は非天然
    アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ1〜Ｃ8ア
    ルキル化もしくはＣ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキ
    ル化されたアザアミノ酸又はジペプチド、及びそのエス
    テルとアミド（この場合遊離官能基は場合により水素又
    はヒドロキシメチルにより置換されるか又はペプチド化
    学で通例の保護基により保護されることができる）であ
    るか；又は基ＣＯＲ4′（式中、Ｒ4′はＲ4として定義
    した通りである）であり、 Ｒ5とＲ6は互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル又は
    Ｃ6〜Ｃ12アリールである請求項１に記載の式Ｉの化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1は式IIの基であり、この場合 Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素又はＣ1〜Ｃ2アルキル
    であり、 Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル（同一又は異なる基Ｒ4
    により２回置換される）であり、この場合 Ｒ4はヒドロキシル；アミノ；アミノ酸側鎖；天然又は
    非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ1
    〜Ｃ8アルキル化もしくはＣ6〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ8
    アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチド（ペプチ
    ド結合はＮＨ−ＣＨ2に還元されることができる)、及び
    そのエステルとアミド（この場合遊離官能基は場合によ
    り水素又はヒドロキシメチルにより置換されるか又はペ
    プチド化学で通例の保護基により保護されることができ
    る）であるか；又は基ＣＯＲ4′（式中Ｒ4′はＲ4とし
    て定義した通りである）である請求項１及び２のいずれ
    か一項に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2は異なる基Ｒ4とＣＯＲ4′により２
    回置換されているメチル基であり、この場合Ｒ4とＲ4′
    は請求項３で定義した通りである請求項１〜３のいずれ
    か一項に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1はＲ′とＲ″が水素である式IIの基
    であり、 Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル（互いに独立して−Ｏ
    Ｈ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ(Ｎ
    Ｈ2)＝ＮＨ、Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキル、基Ｒ3により１
    回又は２回置換される）であり、この場合 Ｒ3は場合によりヒドロキシルにより置換されることが
    できるＣ6〜Ｃ14−アリール、ヘテロ元素として窒素原
    子を含む２環の８〜１２員複素環芳香族環、又は基Ｒ4
    であり、この場合 Ｒ4はＮＲ5Ｒ6、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の
    残基、場合によりＮ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル化又はＮ−Ｃ6
    〜Ｃ14アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル化されたアザアミノ
    酸又はジペプチド、及びそのアミド、又はＲ4′がＲ4と
    して定義される通りである基ＣＯＲ4′であり、 Ｒ5は水素、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、及びｎは３である
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 ａ) 式IV 【化２】 （式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは請求項１〜５のいずれか
    一項に記載の意味を持つ）の化合物をテトラヒドロフラ
    ン中で還流下で約２〜３時間加熱し、さらに ｂ）このように生成させた一般式Ｖ 【化３】 のヒダントインを接触水素添加及び／又は保護基の酸除
    去により本発明の式Ｉの化合物に変換させることからな
    る請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の
    製造方法。
  7. 【請求項７】 ａ) 式VIとVII 【化４】 （式中、Ｒ1′は−Ｃ(ＮＨ2)＝Ｎ−ＮＯ2であるか又は
    上でＲ1として定義した通りであり、ＸはｔＢｕ又はＢ
    ｚｌであり、及びＲ2とｎは上で記述した意味を持つ）
    の化合物をペプチド化学の一般的方法で縮合し、さらに ｂ）このように生成させた一般式Ｖ 【化５】 のヒダントインを接触水素添加及び／又は保護基の酸除
    去により本発明の式Ｉの化合物に変換させることからな
    る請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の
    製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化
    合物又はその生理的に許容される塩と生理的に受け入れ
    られる賦形剤とを含む血小板凝集阻害用医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化
    合物又はその生理学的に許容される塩と生理的に受け入
    れられる賦形剤とを含む骨表面への破骨細胞の結合を阻
    害する医薬組成物。
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