JP3775808B2 - フエニルイミダゾリジン−誘導体、その製造方法及び その使用方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、フエニルイミダゾリジン- 誘導体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物質として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号公報並びに公開されていないドイツ特許出願第４１２６２７７．８号明細書中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化６】
【０００５】
〔式中
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１〜４の数を示す。）又は
【０００６】
【化７】
【０００７】
を示す；
ｒは０〜３の数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-
( Ｃ1-Ｃ8) -アルコキシ──これはアリール残基が置換されていてもよい──、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシ、アミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキル- アミノを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)ｐ -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ- Ｘ1 ( 式中ｎ及びｐは０〜３の数を示す。）を示す；
Ｘ及びＸ1 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル- オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ又はアミノを示す、
Ｘは、更に式ＩＩ
Ｒ'-ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ- Ｒ")- ＩＩ
（式中Ｒ’及びＲ" は、相互に無関係に、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ 1- Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル- オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ又はアミノを示す。）
の残基を更に示す；
Ｒ及びＲ2 は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ3 は水素、フエニル又は置換されたフエニルを示す；
Ｒ4 は水素、 -ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は
- ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；
Ｒ5 は水素、又は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル又は残基Ｒ6 より群から選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回置換されている、但し、
Ｒ6 は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、一又は二環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、一部水素化又は完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として1,2 又は3 個の同一又は異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を含有することができる──、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって場合により１- 又は数回置換されていてよい；
Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -ＯＲ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合ペプチド結 合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-となすことができる──、並びにそのエステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あるいは -ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルオキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよく、及び( 又は) アリール残基は（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回、好ましくは１回置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合アリール残基が置換されていてもよい及び (又は) ペプチド結合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-となすことができる──、を示す；
Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル──これはアリール残基が置換されていてもよい──を示す。〕
で表されるフエニルイミダゾリジン- 誘導体又はその薬理学的に相容な塩に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブチル及びｔ- ブチルである。同じことがアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような残基に対していえる。（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４- メチルシクロヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペンチルである。
【０００９】
（Ｃ6-Ｃ14)-アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがアラルキル又はアリールカルボニルのような残基に対してもいえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。アリール残基、特にフエニル基は、これが置換基として他の残基を有する場合も、（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回置換されていてよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシベンジルである。
【００１０】
フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在する。１，３- 及び１，４- 位の二置換が好ましい。
前記定義の範囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ- 、シクロヘキサ- 又はシクロヘプタ- 融合された、これらの残基の誘導体である。
【００１１】
これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシド、（Ｃ1-Ｃ7)- アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原子が（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換されている、そして一部又は完全に飽和していてよい。
【００１２】
この様な残基は、たとえば２- 又は３- ピロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フエニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１- メチル -２- 、４- 又は５- イミダゾリル、１，３- チアゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２- 、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５- ベンジルオキシ- 、５- クロル−又は４，５- ジメチル -２- インドリル、１- ベンジル -２- 又は３- インドリル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕- ５- ピロリル、２- 、３- 又は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２- キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２- 、３- 又は４- Ｎ- メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモノホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１３】
ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又はヨード、特にフルオル又はクロルを示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７４参照）；
Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、
（Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、
Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、
Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、
ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、
ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、
Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、
ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、
Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、
ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、
Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、
Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、
Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルアミノ酢酸、２-(ｐ- トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、２-(ｐ- クロルフエニル) アミノ酢酸。
【００１４】
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ2-を -ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。
【００１５】
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン -２- カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン -３- カルボン酸；２- アザビシク〔３．１．０〕ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．４〕ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．５〕デカン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン酸；２- アザトリシクロ〔４．３．０．１6.9 〕- デカン -３- カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロ- イソインドール -１- カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ- ヘキサヒドロインドール -２- カルボン酸；テトラヒドロ- チアゾール -４- カルボン酸；イソオキサゾリジン -３- カルボン酸；ピラゾリジン -３- カルボン酸；ヒドロキシピロリン -２- カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
【００１６】
【化８】
【００１７】
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。
【００１８】
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキルアミドとしても存在することができる。
【００１９】
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte （メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及び
Buellesbach, Kontakte （メルク）１９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、
Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、
Ｚ（ＮＯ2)、Ｚ（Ｈａｌn ) 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、
Ａｃｍ、ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
【００２０】
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エチル)-アミンと共に形成する。
【００２１】
塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン酸塩と共に形成する。
【００２２】
好ましい式Ｉの化合物は、次のものである：
一般式Ｉ中、
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１又は２を示す。）、又は
【００２３】
【化９】
【００２４】
を示す；
ｒは１を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
Ｒ1 は -ＮＨ- Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 、 -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 又は -ＣＨ2-ＮＨ2 又はそのメトキシカルボニル誘導体を示す；
Ｒ2 は水素又はメチルを示す；
Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基又はそのω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドを示す、
で表されるフエニルイミダゾリジン- 誘導体である。
【００２５】
-ＮＨ- Ｒ5 として存在するα−アミノ酸残基は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基であるのが特に好ましい。特に好ましいω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドは、４- アミノブチルアミドである。
【００２６】
本発明による一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＩＩ
【００２７】
【化１０】
【００２８】
の化合物と一般式ＩＶ
【００２９】
【化１１】
【００３０】
の化合物とのフラグメント縮合によって製造することができ、この際上記式中ｒ及びＲ，Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｙ，Ｚ及びＷは上述の意味を有する。
式ＩＶの出発ペプチドを、一般にＣ- 末端から段階的に合成する。一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカップリング方法を使用するのが有利である（たとえばホウベン- ヴェイル、有機化学の方法、第１５／１巻及び第１５／２巻、シュツットガルト、１９７４）。
【００３１】
更に、縮合の間に一般にＲ1 及びＲ4 中に含まれるアミノ基を可逆的な保護基によって保護することが必要である。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に対してもいえる。これは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、ベンジル- 又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ- 又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基- 保護は不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ2-基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。ｔ．- ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９- フルオレニルメトキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
【００３２】
一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得ることができる：
アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は好ましくはそのエステル（たとえばメチル- 、エチル- 、ベンジル- 又はｔ．- ブチルエステル）、たとえば一般式Ｖ
Ｒ2-ＮＨ- ＣＨ-(Ｃ6 Ｈ5-Ｒ1)- ＣＯＯＣＨ3 （Ｖ）
（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有する。）
の化合物とたとえば一般式ＶＩ
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ- Ｙ- ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩ）
（式中Ｙは上述の意味を有する。）
のイソシアナートアルカンカルボン酸エステル、イソチオシアナートアルカンカルボン酸エステルあるいはアミノ安息香酸のイソシアナート又はイソチオシアナートとの反応によって、一般式ＶＩＩ
の尿素- 又はチオ尿素誘導体が得られ、これを酸と加熱してエステル官能基のけん化下に閉環して、一般式ＩＩＩの化合物となす。閉環の間、グアニジノ基を保護基（たとえばＮＯ2 又はＭｔｒ）によってブロックすることができる。同様にアミノ基は側鎖中に保護された形で（たとえばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は更にＮＯ2-又はシアノ官能基として存在しなければならない。これはその後還元してアミノ基へ、あるいはシアノ基の場合ホルムアミジノ基に変わることができる。
【００３３】
その他に、一般式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化１２】
【００３５】
（式中Ｒ10は任意のアミノ酸側鎖、Ｒ11はアミド、アミノ酸- 又はペプチド- 残基を示す。）
のヒダントインが、一般式ＩＸ
Ｒ12- Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨＲ10- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯ- Ｒ11（ＩＸ）
（式中Ｒ10及びＲ11は上述の意味を有し、Ｒ12はベンジル又はｔ．- ブチルを示す。）
のアルキルオキシカルボニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基性処理によって極めて一般に生じる（Ｊ．Ｓ．フルトン(Fruton)及びＭ．ベルクマン、J. Biol. Chem.１４５（１９４２）２５３−２６５；Ｃ．Ａ．デッカー(Dekker)、Ｓ．Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ及び J. S. Fruton 、J. Biol.Chem. １８０（１９４９）１５５−１７３；Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Garg)、Ｊ．ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Young) 、J. Chem. Soc. （１９６５）６８０６−６８１３；W.ヴエルター (Voelter)及びA.アルテンバーグ(Altenburg),Liebigs Ann.Chem.(1983) 1641-1655;Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴェバー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prakt. Chem. ３２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ- 末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解して、
ＨＯＣＯ- ＣＨＲ10- ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯ- Ｒ11
の尿素誘導体となす (W. Voelter 及び A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. （１９８３）１６４１−１６５５）。
【００３６】
これに対して、穏やかな方法は、一般式ＩＸの化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して行う（Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３９（１９７４）２６４４−２６４６）。
【００３７】
穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ- 末端アミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニトリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトアミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans.I（１９８２）２９３９−２９４７）。
【００３８】
アミノ官能基グアニジル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
１．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及びＨ．クラマー(Krommer) 、化学新聞９８（１９７４）６１７−６１８）；
２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne) 、Ｍ．Ｌ．ホレスター (Forrester) 及びＩ．Ｗ．ウォータース(Waters)、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７１−７７６）；
３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Chem. ２４（１９５９）１１５７）；
４．ホルムアミジノスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８６）；
５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．Ｇ．オドノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reilly)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−４０５４）；
６．Ｎ，Ｎ'-ジ- ｔ.-ブチルオキシカルボニル -Ｓ- メチル- イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベーガーロン(Bergeron)及びＪ．Ｓ．マグマニス(McManis) 、 J. Org. Chem. ５２（１９８７）、１７００−１７０３）。
【００３９】
ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアンモニアで引き続き処理して、製造することができる（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）１２−５５）。
【００４０】
ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第２３５８６６号明細書）。
【００４１】
一般式ＩＩＩの化合物を製造するための他の方法は、式Ｘ
【００４２】
【化１３】
【００４３】
（式中Ｒ13は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。)
の化合物と、ホスゲン、チオホスゲン又は適切な均等物とを反応させてイミダゾリジン誘導体のエステルとなし、次いでこれをけん化してカルボン酸となすことができるものである（Ｓ．コールドシュミット(Goldschmidt) 及びＭ．ヴィック(Wick)、Liebigs Ann. Chem.５７５（１９５２）２１７−２３１、C. Tropp. Chem. Ber.６１（１９２８）１４３１−１４３９に凖じて）。
【００４４】
一般式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質を含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を含有する。
【００４５】
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣錠、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセル又はロッドの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
【００４６】
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
【００４７】
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を等々含有することができる。これは２個又は数種の一般式Ｉなる化合物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００４８】
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びランタノ- グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラパミル；β- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリット等々と組合せることができる。
【００４９】
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式（Ｉ）又はその薬学的に相容な塩の有効物質を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
【００５０】
本発明の式Ｉの化合物は、細胞- 細胞- 接着の能力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タンパク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又はいわゆるインテグリンとのフォンヴヤレブランド(von Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する──阻害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タンパク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(Ruoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbacher) 、サイエンス２３８（１９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Charo) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴトロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。
【００５１】
本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻害する。
一般式Ｉの本発明による化合物は、急性的に血栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、脳卒中、冠状バイパス手術を含むバイパス再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
【００５２】
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試験する。濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒト、ドナー血液から使用する。
【００５３】
本発明による化合物によるフィブリノーゲンのそのレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合の阻害を、夫々完全な、濾過したヒト- 血小板上で試験する。 125Ｉ- フィブリノーゲンの結合阻害のＫｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）による刺激後に記載する（文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ビラリー(Vilaire) 、J. Clin. Invest.６４（１９７９）１３９３−１４０１、
Ｅ．コルネキ(Kornecki)等、J. Biol. Chem.２５６（１９８１）５６９５−５７０１、Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７９）５３５７−５３６３、Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５５（１９８０）１５４−１６１）。
【００５４】
この試験に於て、次の例１及び２の化合物に関して次の結果が得られる：
例 Ｋｉ（μＭ）、ＡＤＰ- 刺激
１ ０．０３
２ ２
官能テストとして、本発明の化合物によるＡＤＰ- 又はトロンビン- 刺激後のゲル濾過されたヒト- 血小板の凝集阻害を測定する。
阻害のＩＣ50- 値を記載する（文献：Ｇ．Ａ．マーグリエー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７９）５３５７−５３６３）。
【００５５】
この試験に於て、次の例１及び２の化合物に関して次の結果が得られる：
【００５６】
【実施例】
以下に本発明を例によって説明する。
生成物をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによって同定する。
【００５７】
〔例１〕
（５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
１ａ：Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニル)-メチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿素
４- アミノ- フエニルグリシンメチルエステル- ジヒドロクロリド８７０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。Ｎ- エチルモルフィン１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）の添加後、徐々にイソチオシアナート酢酸メチルエステル５２０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下する。室温で加温し、１５時間室温で撹拌し、蒸発し、酢酸エステル中に溶解し、希釈された硫酸水素カリウム溶液で抽出する。乾燥後、有機溶液を蒸発する。
収量：１．２ｇ
１ｂ：（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸
Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニル)-メチル) 、Ｎ- エトキシカルボニルメチル- 尿素１．２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸２０ｍｌ中で３０分間還流加熱し、減圧で蒸発する。
収量：１．０ｇ（９２％）
１ｃ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸
ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素６８０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）及び（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を、０．１モル苛性ソーダ溶液３７ｍｌ中に７時間８０℃で撹拌する。冷却後、メチレンクロリドで抽出後、水相を澄明濾過し、希塩酸でｐＨ３に酸性化する。蒸発後、セフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィー分離をする。
収量：４６０ｍｇ
１ｄ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ
（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６０ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-フエニルグリシン- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド２０４ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール６５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に含有する溶液に、０℃でＮ- エチルモルホリン５５ｍｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１０８ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で次いで５時間室温で撹拌する。沈殿する尿素を吸引濾取し、濾液を蒸発し、粗生成物をシリカゲルカラムを介して酢酸エチル／メタノール＝９５：５でクロマトグラフィー分離する。
収量：３０４ｍｇ（９２％）
１ｅ：（５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ３００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を９５％トリフルオル酢酸１０ｍｌ中に時々振とうしながら３時間室温で放置して、混合物を濃縮する。残留物をメタノール５０ｍｌに溶解し、９１０％Ｐｄ５０ｍｇの添加後、炭素上で５時間室温で水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、残留物をセフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィー分離する。
収量：１３７ｍｇ
ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+
〔例２〕
（５-(３- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
この化合物を例１に記載した方法と同様に、（５-(３- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸から出発して製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+
〔例３〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例４〕
（５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例５〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例６〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- リジン
〔例７〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン
〔例８〕
（５-(４- グアニジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例９〕
（５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-アミド
〔例１０〕
５-(４- メトキシカルボニル- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル-(ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチル- エステル
〔例１１〕
（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ａ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン
４- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン１ｇを水７ｍｌ中に溶解し、ＣｕＣＯ3 ・Ｃｕ（ＯＨ)2、０．５Ｈ2 Ｏ １．１ｇを加える。４５分還流煮沸し、冷却し、２Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性（ｐＨ９以上）にし、ベンジルオキシカルボニルクロリド０．１３ｍｌを加え、０℃でｐＨ- 調節下に２Ｎ苛性ソーダ溶液を撹拌下に滴下する。ｐＨはｐＨ９以下に下ってはならない。すべてのベンジルオキシカルボニルクロリドが反応したら (ｐＨ- 変化せずに）吸引濾取する。
収量：１．７４ｇ
沈殿を、１Ｎ ＨＣｌ約４０ｍｌ中で約５５℃で溶解する。５０−６０℃で
Ｈ2 Ｓを溶液が脱色するまで導入する。ＣｕＳを濾過し、溶液を１０％ＮＨ3-溶液で中和する。この際沈殿が析出し、吸引濾取し、順次に水、エタノール、次いでエーテルで洗滌する。
収量：３００ｍｇ
ｂ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリジン- メチルエステル- ヒドロクロリド
４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン３００ｇをメタノール３ｍｌ中に懸濁し、０℃でＳＯＣｌ2 ９７μｌを加える。４時間撹拌下に４０℃に加熱する。次いで減圧蒸発し、残留物をエーテルで粉砕する。
収量：２９２ｍｇ
ｃ）Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-１- メトキシカルボニルメチル)-Ｎ’- エトキシカルボニルメチル- 尿素
４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン- メチルエステル- ヒドロクロリド２９０ｍｇを、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中に溶解する。これに０℃で順次にイソシアナート酢酸エチルエステル９９μｌ及びトリエチルアミン１２２μｌを加える。少量のトリエチルアミンで、ｐＨ８に調整する。室温にし、次の日ジメチルホルムアミドを減圧蒸留する。残留物を酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を分離し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で飽和ＮａＨＣＯ3-溶液及び水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：３１０ｍｇ
ｄ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル) ２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸ヒドロクロリド
Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチルフエニル)-１- メトキシカルボニルメチル、Ｎ- エトキシカルボニルメチル- 尿素２８０ｍｇを、６Ｎ ＨＣｌ ４ｍｌ中に４５分間還流煮沸し、次いで蒸発し、ＫＯＨを介して乾燥する。
収量：１８０ｍｇ
ｅ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸
ジオキサン２ｍｌ及び水１ｍｌから成る混合物中に（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸- ヒドロクロリド１８０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、０℃で１Ｎ ＮａＯＨ約１ｍｌを用いてｐＨ８−９に調整する。これにジ -ｔ- ブチルジカルボナート１４２ｍｇを加え、３時間室温で撹拌する。その後反応混合物を回転させ、残留物を酢酸エステルと水──これはＫＨＳＯ4 でｐＨ２に酸性化されている──に分配する。酢酸エステル相を２回飽和ＮａＨＣＯ3-溶液で２回振出する。一緒にされたＮａＨＣＯ3-溶液をＫＨＳＯ4 でｐＨ２に酸性化し、酢酸エステルで３回抽出する。一緒にされた酢酸エステル相を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：１８０ｍｇ
ｆ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニルアミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｐｈｇ- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド１８３ｍｇ及びＨＯＢｔ６０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でＮ- エチルモルホリン５５．５μｌ及びジシクロヘキシルカルボジイミド９７ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を、酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を吸引濾取し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：３４０ｍｇ
ｇ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル３１０ｍｇを、９０％水性トリフルオル酢酸中に溶解する。４５分室温で放置し、蒸発し、残留物を水とエーテルに分配する。水性相を、凍結乾燥する。
収量：２００ｍｇ
精製のために、物質を水中のセフアデックスＬＨ２０上でクロマトグラフィー分離する。
収量：１８０ｍｇ
ＦＡＢ- ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１２〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｄ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ＦＡＢ- ＭＳ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１３〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル）２，４- ジオキソ- イミダゾリジン- ３- イル）- アセチル- Ｌ- アスパルチル- Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ジメチルホルムアミド１８０ｍｌ中に（５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３８０ｍｇを有する懸濁液に、０℃で及びジシクロヘキシルカルボジイミド６２０ｍｇを加え、０℃で２時間撹拌する。
【００５８】
次いでＨ- Ａｓｐ- Ｐｈｇ- ジイソプロピルエステル- ヒドロクロリド１．２８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン６４０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を、酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を吸引濾取し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：２．１ｇ
融点＝１１０℃
ＦＡＢ- ＭＳ：７８５．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１４〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル- ヒドロクロリド
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル１．０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール２００ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇの存在下に室温で水素化する。その際ｐＨ- 値をメタノール性塩酸の滴下によってpH4 に保つ。
【００５９】
水素化の終了後、触媒を濾過し、蒸発する。
収量：８５０ＭＧ
ＦＡＢ- ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）+
これらの例と同様に次の化合物を製造することができる：
〔例１５〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジエチルエステル- ヒドロクロリド
融点＝１５０℃
ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１６〕
５-(４- ジ-(メトキシカルボニル) グアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジエチル- エステル
融点＝１００℃
ＦＡＢ- ＭＳ：７１２．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１７〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソブチル- エステル
融点＝１１０℃
ＦＡＢ- ＭＳ：７８６．７（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１８〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソブチルエステル- アセタート
融点：＞２００℃（分解）
ＦＡＢ- ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１９〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジメチル- エステル
ＦＡＢ- ＭＳ：７０２．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２０〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジメチルエステル- ヒドロクロリド
ＦＡＢ- ＭＳ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２１〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ＦＡＢ- ＭＳ：６７４．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２２〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- メチル- エステル
融点＝１６５℃
ＦＡＢ- ＭＳ：６８８．５（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２３〕
５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ＦＡＢ- ＭＳ：５９８．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２４〕
５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジメチル- エステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６２６．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２５〕
５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル (Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン-(１- ヘキサデシルエステル)
ＦＡＢ- ＭＳ：８６５．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２６〕
５-(４- アセチルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６６６．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２７〕
(５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル- ヒドロクロリド
ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２８〕
（５-(４- アセチルアミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２９〕
（５-(４- メトキシカルボニルアミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例３０〕
（５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン-(２-(２-(２- ヒドロキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルエステル- ヒドロクロリド
ＦＡＢ- ＭＳ：７３０．３（Ｍ＋Ｈ）+
次の例Ａ−Ｈは薬学的調製物に関する。
例Ａ
５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次の処方によって製造することができる。
【００６０】
有効物質 ０．０６ｇ
中性油 適宜
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ
ポリオキシエチレンステアラート 適宜
純粋グリセリン ０．６〜２ｇ
芳香物質 適宜
水（脱塩された又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ
例Ｃ
１カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である：
有効物質 ５ｍｇ
ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 １５０ｍｇ
カプセル内容量 １５５ｍｇ
例Ｄ
糖衣錠の製造に対して次の組成が適当である。
【００６１】
【００６２】
【発明の効果】
本発明の化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として有効である。
【産業上の利用分野】
本発明は、フエニルイミダゾリジン- 誘導体、その製造方法及びこれを血小板凝集阻害物質として使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨーロッパ特許公開第４４９，０７９号公報並びに公開されていないドイツ特許出願第４１２６２７７．８号明細書中に、血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。別の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化６】
〔式中
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１〜４の数を示す。）又は
【０００６】
【化７】
を示す；
ｒは０〜３の数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ28)-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-
( Ｃ1-Ｃ8) -アルコキシ──これはアリール残基が置換されていてもよい──、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシ、アミノ又はモノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキル- アミノを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ又は-(ＣＨ2)ｐ -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ- Ｘ1 ( 式中ｎ及びｐは０〜３の数を示す。）を示す；
Ｘ及びＸ1 は水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル- オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ又はアミノを示す、
Ｘは、更に式ＩＩ
Ｒ'-ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ- Ｒ")- ＩＩ
（式中Ｒ’及びＲ" は、相互に無関係に、水素、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、（Ｃ 1- Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル- オキシ-(Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールオキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ又はアミノを示す。）
の残基を更に示す；
Ｒ及びＲ2 は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す；
Ｒ3 は水素、フエニル又は置換されたフエニルを示す；
Ｒ4 は水素、 -ＣＯＯＲ5 、 -ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は
- ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；
Ｒ5 は水素、又は（Ｃ1-Ｃ28)-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ- 又はジ-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルアミノカルボニル、アミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルフエニル-(Ｃ1-Ｃ3)- アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニルアミノ-(Ｃ2-Ｃ14)-アルキルアミノカルボニル、フエニル-(Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシカルボニル──これはアリール残基が置換されていてもよい──、アミノ、メルカプト、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル又は残基Ｒ6 より群から選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回置換されている、但し、
Ｒ6 は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、一又は二環状５- 〜１２- 員成ヘテロ環状環──これは芳香族で、一部水素化又は完全に水素化されていてよく、ヘテロ元素として1,2 又は3 個の同一又は異なる窒素- 、酸素- 又はイオウ- 原子を含有することができる──、又は残基Ｒ7 を示し、この際アリール- 及びこれとは無関係にヘテロ環状- 残基は、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって場合により１- 又は数回置換されていてよい；
Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、 -ＯＲ8 、 -ＳＲ8 、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合ペプチド結 合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-となすことができる──、並びにそのエステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置換されてよいか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい──、あるいは -ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7 と同一の意味を有する。）を示す；
Ｒ8 は水素、（Ｃ2-Ｃ18)-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18)-アルコキシカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキルカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ18)-アルキルオキシカルボニル──この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよく、及び( 又は) アリール残基は（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回、好ましくは１回置換されていてよい──、天然又は非天然アミノ酸- 、イミノ酸- 、場合によりＮ-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル化されたアザアミノ酸- 又はジペプチド- 残基──この場合アリール残基が置換されていてもよい及び (又は) ペプチド結合を還元して -ＮＨ- ＣＨ2-となすことができる──、を示す；
Ｒ9 は水素、（Ｃ1-Ｃ18)-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14)-アリール又は（Ｃ6-Ｃ14)-アリール-(Ｃ1-Ｃ8)- アルキル──これはアリール残基が置換されていてもよい──を示す。〕
で表されるフエニルイミダゾリジン- 誘導体又はその薬理学的に相容な塩に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ- プロピル、ｉ- プロピル、ｎ- ブチル、ｉ- ブチル、ｓ- ブチル及びｔ- ブチルである。同じことがアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような残基に対していえる。（Ｃ3-Ｃ8)- シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（Ｃ1-Ｃ4)- アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４- メチルシクロヘキシル及び２，３- ジメチルシクロペンチルである。
【０００９】
（Ｃ6-Ｃ14)-アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルが好ましい。同じことがアラルキル又はアリールカルボニルのような残基に対してもいえる。アラルキル基は、特にベンジル並びに１- 及び２- ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。アリール残基、特にフエニル基は、これが置換基として他の残基を有する場合も、（Ｃ1-Ｃ8)- アルキル、（Ｃ1-Ｃ8)- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はトリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は数回置換されていてよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシベンジルである。
【００１０】
フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２- 、１，３- 又は１，４- 位で相互に存在する。１，３- 及び１，４- 位の二置換が好ましい。
前記定義の範囲のヘテロ環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル又はベンゾ- 融合されたシクロペンタ- 、シクロヘキサ- 又はシクロヘプタ- 融合された、これらの残基の誘導体である。
【００１１】
これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシド、（Ｃ1-Ｃ7)- アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１又は数個の炭素原子が（Ｃ1-Ｃ4)- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル-(Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換されている、そして一部又は完全に飽和していてよい。
【００１２】
この様な残基は、たとえば２- 又は３- ピロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フエニル -２- ピロリル、２- フリル、２- チエニル、４- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１- メチル -２- 、４- 又は５- イミダゾリル、１，３- チアゾール -２- イル、２- 、３- 又は４- ピリジル、２- 、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又は５- インドリル、置換された２- インドリル、たとえば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ- 、５- ベンジルオキシ- 、５- クロル−又は４，５- ジメチル -２- インドリル、１- ベンジル -２- 又は３- インドリル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕- ５- ピロリル、２- 、３- 又は４- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１- オキソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２- キノキシリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエニル、２- ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２- 、３- 又は４- Ｎ- メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモノホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１３】
ハロゲンはフルオル、クロル、ブロム又はヨード、特にフルオル又はクロルを示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ- 又はＬ- 型で存在することができる。α- アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン- ヴェイル、有機化学の方法、第ＸＶ／１及び２、シュツットガルト、１９７４参照）；
Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、
（Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、
Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、
Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、
ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、
ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、
Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、
ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、
Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、
ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、
Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、
Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ、
Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２- ジフエニルアミノ酢酸、２-(ｐ- トリル)-２- フエニルアミノ酢酸、２-(ｐ- クロルフエニル) アミノ酢酸。
【００１４】
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分 -ＣＨＲ- 又は -ＣＨ2-を -ＮＲ- 又は -ＮＨ- に代える。
【００１５】
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン -２- カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラ- ヒドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン -３- カルボン酸；２- アザビシク〔３．１．０〕ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．４〕ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．５〕デカン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボン酸；２- アザトリシクロ〔４．３．０．１6.9 〕- デカン -３- カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン酸；オクタヒドロ- イソインドール -１- カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ- ヘキサ- ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ- ヘキサヒドロインドール -２- カルボン酸；テトラヒドロ- チアゾール -４- カルボン酸；イソオキサゾリジン -３- カルボン酸；ピラゾリジン -３- カルボン酸；ヒドロキシピロリン -２- カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
【００１６】
【化８】
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４，３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。
【００１８】
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルアミド、セミカルバジド又はω- アミノ-(Ｃ4-Ｃ8)- アルキルアミドとしても存在することができる。
【００１９】
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、
Hubbuch, Kontakte （メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及び
Buellesbach, Kontakte （メルク）１９８０、Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、
Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、
Ｚ（ＮＯ2)、Ｚ（Ｈａｌn ) 、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、
Ａｃｍ、ｔ．- ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ．
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
【００２０】
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ- 又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａと共に、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エチル)-アミンと共に形成する。
【００２１】
塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸と共に及び有機カルボン- 又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン酸塩と共に形成する。
【００２２】
好ましい式Ｉの化合物は、次のものである：
一般式Ｉ中、
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中ｍは１又は２を示す。）、又は
【００２３】
【化９】
を示す；
ｒは１を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗはヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ又は２- プロピルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
Ｒ1 は -ＮＨ- Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 、 -Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 又は -ＣＨ2-ＮＨ2 又はそのメトキシカルボニル誘導体を示す；
Ｒ2 は水素又はメチルを示す；
Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この際 -ＮＨ- Ｒ5 はα- アミノ酸残基又はそのω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドを示す、
で表されるフエニルイミダゾリジン- 誘導体である。
【００２５】
-ＮＨ- Ｒ5 として存在するα−アミノ酸残基は、バリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基であるのが特に好ましい。特に好ましいω- アミノ-(Ｃ2-Ｃ8)- アルキルアミドは、４- アミノブチルアミドである。
【００２６】
本発明による一般式Ｉの化合物を、一般式ＩＩＩ
【００２７】
【化１０】
の化合物と一般式ＩＶ
【００２９】
【化１１】
の化合物とのフラグメント縮合によって製造することができ、この際上記式中ｒ及びＲ，Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｙ，Ｚ及びＷは上述の意味を有する。
式ＩＶの出発ペプチドを、一般にＣ- 末端から段階的に合成する。一般式ＩＩＩの化合物と一般式ＩＶの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカップリング方法を使用するのが有利である（たとえばホウベン- ヴェイル、有機化学の方法、第１５／１巻及び第１５／２巻、シュツットガルト、１９７４）。
【００３１】
更に、縮合の間に一般にＲ1 及びＲ4 中に含まれるアミノ基を可逆的な保護基によって保護することが必要である。同じことが一般式ＩＶの化合物のカルボキシル基に対してもいえる。これは（Ｃ1-Ｃ6)- アルキル、ベンジル- 又はｔ．ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ- 又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基- 保護は不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばＮＯ2-基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。ｔ．- ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９- フルオレニルメトキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
【００３２】
一般式ＩＩＩの出発化合物を、次の様に得ることができる：
アミノ酸、Ｎ- アルキルアミノ酸又は好ましくはそのエステル（たとえばメチル- 、エチル- 、ベンジル- 又はｔ．- ブチルエステル）、たとえば一般式Ｖ
Ｒ2-ＮＨ- ＣＨ-(Ｃ6 Ｈ5-Ｒ1)- ＣＯＯＣＨ3 （Ｖ）
（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有する。）
の化合物とたとえば一般式ＶＩ
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ- Ｙ- ＣＯＯＣＨ3 （ＶＩ）
（式中Ｙは上述の意味を有する。）
のイソシアナートアルカンカルボン酸エステル、イソチオシアナートアルカンカルボン酸エステルあるいはアミノ安息香酸のイソシアナート又はイソチオシアナートとの反応によって、一般式ＶＩＩ
【００３３】
その他に、一般式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化１２】
（式中Ｒ10は任意のアミノ酸側鎖、Ｒ11はアミド、アミノ酸- 又はペプチド- 残基を示す。）
のヒダントインが、一般式ＩＸ
Ｒ12- Ｏ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨＲ10- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯ- Ｒ11（ＩＸ）
（式中Ｒ10及びＲ11は上述の意味を有し、Ｒ12はベンジル又はｔ．- ブチルを示す。）
のアルキルオキシカルボニル- 又はアラルキルオキシカルボニルペプチドの塩基性処理によって極めて一般に生じる（Ｊ．Ｓ．フルトン(Fruton)及びＭ．ベルクマン、J. Biol. Chem.１４５（１９４２）２５３−２６５；Ｃ．Ａ．デッカー(Dekker)、Ｓ．Ｐ．タイラー(Taylor)、ｊｒ及び J. S. Fruton 、J. Biol.Chem. １８０（１９４９）１５５−１７３；Ｍ．Ｅ．コックス(Cox) 、Ｈ．Ｇ．カーグ(Garg)、Ｊ．ハロウッド(Hollowood) 、Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、Ｐ．Ｍ．スコープス(Scopes)及びＧ．Ｔ．ヤング(Young) 、J. Chem. Soc. （１９６５）６８０６−６８１３；W.ヴエルター (Voelter)及びA.アルテンバーグ(Altenburg),Liebigs Ann.Chem.(1983) 1641-1655;Ｂ．シュベンザー(Schwenzer) 、Ｅ．ヴェバー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prakt. Chem. ３２７（１９８５）４７９−４８６）。その際しかしＮ- 末端アミノ酸をラセミ化し及びヒダントインを加水分解して、
ＨＯＣＯ- ＣＨＲ10- ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯ- Ｒ11
の尿素誘導体となす (W. Voelter 及び A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. （１９８３）１６４１−１６５５）。
【００３６】
これに対して、穏やかな方法は、一般式ＩＸの化合物からヒダントインへの環化をテトラヒドロフラン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して行う（Ｊ．プレス(Pless) 、J. Org. Chem. ３９（１９７４）２６４４−２６４６）。
【００３７】
穏やかな環化の他の可能性は、Ｎ- 末端アミノ酸と次のグリシンとの間のペプチド結合をアセトニトリル中でビストリメチルシリルトリフルオルアセトアミドを用いてトリメチルシリル化することである（還流下に４時間）（Ｊ．Ｓ．デイヴィース(Davies)、Ｒ．Ｋ．メリット(Merritt) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド(Treadgold) 、J. Chem. Soc. Perkin Trans.I（１９８２）２９３９−２９４７）。
【００３８】
アミノ官能基グアニジル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
１．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス(Weiss) 及びＨ．クラマー(Krommer) 、化学新聞９８（１９７４）６１７−６１８）；
２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン(Borne) 、Ｍ．Ｌ．ホレスター (Forrester) 及びＩ．Ｗ．ウォータース(Waters)、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７１−７７６）；
３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Chem. ２４（１９５９）１１５７）；
４．ホルムアミジノスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシヤー(Mosher)、テトラヘドロンレター２９（１９８８）３１８３−３２１８６）；
５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スカット(Scott) 、Ｄ．Ｇ．オドノヴエン(O' Donovan)及びＪ．ライリー(Reilly)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−４０５４）；
６．Ｎ，Ｎ'-ジ- ｔ.-ブチルオキシカルボニル -Ｓ- メチル- イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ．ベーガーロン(Bergeron)及びＪ．Ｓ．マグマニス(McManis) 、 J. Org. Chem. ５２（１９８７）、１７００−１７０３）。
【００３９】
ホルムアミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中にアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって及びアルコール（たとえばイソプロパノール、メタノール又はエタノール）中でアンモニアで引き続き処理して、製造することができる（Ｇ．ワーグナー(Wagner)、Ｐ．リッチー(Richter) 及びＣｈ．ガルベ(Garbe) 、Pharmazie ２９（１９７４）１２−５５）。
【００４０】
ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第２３５８６６号明細書）。
【００４１】
一般式ＩＩＩの化合物を製造するための他の方法は、式Ｘ
【００４２】
【化１３】
（式中Ｒ13は水素又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルキルを示す。)
の化合物と、ホスゲン、チオホスゲン又は適切な均等物とを反応させてイミダゾリジン誘導体のエステルとなし、次いでこれをけん化してカルボン酸となすことができるものである（Ｓ．コールドシュミット(Goldschmidt) 及びＭ．ヴィック(Wick)、Liebigs Ann. Chem.５７５（１９５２）２１７−２３１、C. Tropp. Chem. Ber.６１（１９２８）１４３１−１４３９に凖じて）。
【００４４】
一般式Ｉの化合物及びその生理学的に妥当な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、１又は数種の慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質を含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を含有する。
【００４５】
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣錠、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセル又はロッドの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
【００４６】
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
【００４７】
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更にたとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を等々含有することができる。これは２個又は数種の一般式Ｉなる化合物又はその薬理学的に妥当な酸付加塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
【００４８】
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びランタノ- グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリジタモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラパミル；β- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタム又はＣＮＳ- 活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリット等々と組合せることができる。
【００４９】
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にはずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式（Ｉ）又はその薬学的に相容な塩の有効物質を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。
【００５０】
本発明の式Ｉの化合物は、細胞- 細胞- 接着の能力──これはＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有タンパク質、たとえばフィブロネクチン、フィブリノーゲンの又はいわゆるインテグリンとのフォンヴヤレブランド(von Willebrand)- ファクターの相互作用を惹起する──阻害する。インテグリンは細胞膜- 糖タンパク質、Ａｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有細胞マトリックス- 糖タンパク質に関するレセプターである（Ｅ．ルオスラーチ(Ruoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシュバッハ(Pierschbacher) 、サイエンス２３８（１９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス(Phillips)、Ｉ．Ｆ．チャロ(Charo) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド(Fitzgerald)、血液７１（１９８８）８３１−８４３）。更にこれは他の接着性タンパク質、たとえばヴトロネクチン、コラーゲン及びラミニンの対応するレセプターへの結合を種々の細胞タイプの表面上で阻害する。
【００５１】
本発明による一般式Ｉの化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移並びに骨表面での食骨細胞形成を阻害する。
一般式Ｉの本発明による化合物は、急性的に血栓症の危険で及び慢性的に動脈硬化症及び血栓症の予防で、たとえば動脈血管疾患、たとえば急性心筋梗塞、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再咬合予防（ＰＴＣＡ）、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、脳卒中、冠状バイパス手術を含むバイパス再咬合予防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静脈及びマイクロ循環血管障害、たとえば極度の静脈血栓症、伝染された静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
【００５２】
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に於けるその阻害作用について試験する。濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンビンで活性化されたヒト、ドナー血液から使用する。
【００５３】
本発明による化合物によるフィブリノーゲンのそのレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）への結合の阻害を、夫々完全な、濾過したヒト- 血小板上で試験する。 125Ｉ- フィブリノーゲンの結合阻害のＫｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）による刺激後に記載する（文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ビラリー(Vilaire) 、J. Clin. Invest.６４（１９７９）１３９３−１４０１、
Ｅ．コルネキ(Kornecki)等、J. Biol. Chem.２５６（１９８１）５６９５−５７０１、Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７９）５３５７−５３６３、Ｇ．Ａ．マーグエリー等、J. Biol. Chem.２５５（１９８０）１５４−１６１）。
【００５４】
この試験に於て、次の例１及び２の化合物に関して次の結果が得られる：
例 Ｋｉ（μＭ）、ＡＤＰ- 刺激
１ ０．０３
２ ２
官能テストとして、本発明の化合物によるＡＤＰ- 又はトロンビン- 刺激後のゲル濾過されたヒト- 血小板の凝集阻害を測定する。
阻害のＩＣ50- 値を記載する（文献：Ｇ．Ａ．マーグリエー等、J. Biol. Chem.２５４（１９７９）５３５７−５３６３）。
【００５５】
この試験に於て、次の例１及び２の化合物に関して次の結果が得られる：
【実施例】
以下に本発明を例によって説明する。
生成物をマススペクトル及び（又は）ＮＭＲ- スペクトルによって同定する。
【００５７】
〔例１〕
（５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
１ａ：Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニル)-メチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿素
４- アミノ- フエニルグリシンメチルエステル- ジヒドロクロリド８７０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。Ｎ- エチルモルフィン１ｍｌ（８ｍｍｏｌ）の添加後、徐々にイソチオシアナート酢酸メチルエステル５２０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下する。室温で加温し、１５時間室温で撹拌し、蒸発し、酢酸エステル中に溶解し、希釈された硫酸水素カリウム溶液で抽出する。乾燥後、有機溶液を蒸発する。
収量：１．２ｇ
１ｂ：（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸
Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４- アミノフエニル)-メチル) 、Ｎ- エトキシカルボニルメチル- 尿素１．２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸２０ｍｌ中で３０分間還流加熱し、減圧で蒸発する。
収量：１．０ｇ（９２％）
１ｃ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸
ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素６８０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）及び（５-(４- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を、０．１モル苛性ソーダ溶液３７ｍｌ中に７時間８０℃で撹拌する。冷却後、メチレンクロリドで抽出後、水相を澄明濾過し、希塩酸でｐＨ３に酸性化する。蒸発後、セフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィー分離をする。
収量：４６０ｍｇ
１ｄ：（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ
（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６０ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-フエニルグリシン- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド２０４ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール６５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に含有する溶液に、０℃でＮ- エチルモルホリン５５ｍｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ１０８ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で次いで５時間室温で撹拌する。沈殿する尿素を吸引濾取し、濾液を蒸発し、粗生成物をシリカゲルカラムを介して酢酸エチル／メタノール＝９５：５でクロマトグラフィー分離する。
収量：３０４ｍｇ（９２％）
１ｅ：（５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
（５-(４- ニトログアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ３００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を９５％トリフルオル酢酸１０ｍｌ中に時々振とうしながら３時間室温で放置して、混合物を濃縮する。残留物をメタノール５０ｍｌに溶解し、９１０％Ｐｄ５０ｍｇの添加後、炭素上で５時間室温で水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、残留物をセフアデックスＬＨ２０上でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用いて精製のためにクロマトグラフィー分離する。
収量：１３７ｍｇ
ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+
〔例２〕
（５-(３- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
この化合物を例１に記載した方法と同様に、（５-(３- アミノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸から出発して製造する。
ＦＡＢ- ＭＳ ５４０（Ｍ+ Ｈ）+
〔例３〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例４〕
（５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例５〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例６〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- リジン
〔例７〕
（５-(４- ホルムアミジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン
〔例８〕
（５-(４- グアニジノフエニル)-４- オキソ -２- チオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
〔例９〕
（５-(４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルアラニン-(４- アミノブチル)-アミド
〔例１０〕
５-(４- メトキシカルボニル- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル-(ＯＭｅ)-Ｌ- フエニルグリシンメチル- エステル
〔例１１〕
（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ａ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン
４- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン１ｇを水７ｍｌ中に溶解し、ＣｕＣＯ3 ・Ｃｕ（ＯＨ)2、０．５Ｈ2 Ｏ １．１ｇを加える。４５分還流煮沸し、冷却し、２Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性（ｐＨ９以上）にし、ベンジルオキシカルボニルクロリド０．１３ｍｌを加え、０℃でｐＨ- 調節下に２Ｎ苛性ソーダ溶液を撹拌下に滴下する。ｐＨはｐＨ９以下に下ってはならない。すべてのベンジルオキシカルボニルクロリドが反応したら (ｐＨ- 変化せずに）吸引濾取する。
収量：１．７４ｇ
沈殿を、１Ｎ ＨＣｌ約４０ｍｌ中で約５５℃で溶解する。５０−６０℃で
Ｈ2 Ｓを溶液が脱色するまで導入する。ＣｕＳを濾過し、溶液を１０％ＮＨ3-溶液で中和する。この際沈殿が析出し、吸引濾取し、順次に水、エタノール、次いでエーテルで洗滌する。
収量：３００ｍｇ
ｂ）４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリジン- メチルエステル- ヒドロクロリド
４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン３００ｇをメタノール３ｍｌ中に懸濁し、０℃でＳＯＣｌ2 ９７μｌを加える。４時間撹拌下に４０℃に加熱する。次いで減圧蒸発し、残留物をエーテルで粉砕する。
収量：２９２ｍｇ
ｃ）Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-１- メトキシカルボニルメチル)-Ｎ’- エトキシカルボニルメチル- 尿素
４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチル -Ｄ- フエニルグリシン- メチルエステル- ヒドロクロリド２９０ｍｇを、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ中に溶解する。これに０℃で順次にイソシアナート酢酸エチルエステル９９μｌ及びトリエチルアミン１２２μｌを加える。少量のトリエチルアミンで、ｐＨ８に調整する。室温にし、次の日ジメチルホルムアミドを減圧蒸留する。残留物を酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を分離し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で飽和ＮａＨＣＯ3-溶液及び水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：３１０ｍｇ
ｄ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル) ２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸ヒドロクロリド
Ｎ-(１-(Ｒ)-( ４- ベンジルオキシカルボニル- アミノメチルフエニル)-１- メトキシカルボニルメチル、Ｎ- エトキシカルボニルメチル- 尿素２８０ｍｇを、６Ｎ ＨＣｌ ４ｍｌ中に４５分間還流煮沸し、次いで蒸発し、ＫＯＨを介して乾燥する。
収量：１８０ｍｇ
ｅ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸
ジオキサン２ｍｌ及び水１ｍｌから成る混合物中に（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチルフエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸- ヒドロクロリド１８０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を有する溶液を、０℃で１Ｎ ＮａＯＨ約１ｍｌを用いてｐＨ８−９に調整する。これにジ -ｔ- ブチルジカルボナート１４２ｍｇを加え、３時間室温で撹拌する。その後反応混合物を回転させ、残留物を酢酸エステルと水──これはＫＨＳＯ4 でｐＨ２に酸性化されている──に分配する。酢酸エステル相を２回飽和ＮａＨＣＯ3-溶液で２回振出する。一緒にされたＮａＨＣＯ3-溶液をＫＨＳＯ4 でｐＨ２に酸性化し、酢酸エステルで３回抽出する。一緒にされた酢酸エステル相を水洗し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：１８０ｍｇ
ｆ）（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニルアミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｐｈｇ- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド１８３ｍｇ及びＨＯＢｔ６０ｍｇを有する懸濁液に、０℃でＮ- エチルモルホリン５５．５μｌ及びジシクロヘキシルカルボジイミド９７ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を、酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を吸引濾取し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：３４０ｍｇ
ｇ）（５-(Ｒ)-( ４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
（５-(Ｒ)-( ４- ｔ．ブチルオキシカルボニル- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジ- ｔ．ブチルエステル３１０ｍｇを、９０％水性トリフルオル酢酸中に溶解する。４５分室温で放置し、蒸発し、残留物を水とエーテルに分配する。水性相を、凍結乾燥する。
収量：２００ｍｇ
精製のために、物質を水中のセフアデックスＬＨ２０上でクロマトグラフィー分離する。
収量：１８０ｍｇ
ＦＡＢ- ＭＳ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１２〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｄ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ＦＡＢ- ＭＳ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１３〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル）２，４- ジオキソ- イミダゾリジン- ３- イル）- アセチル- Ｌ- アスパルチル- Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ジメチルホルムアミド１８０ｍｌ中に（５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ３８０ｍｇを有する懸濁液に、０℃で及びジシクロヘキシルカルボジイミド６２０ｍｇを加え、０℃で２時間撹拌する。
【００５８】
次いでＨ- Ａｓｐ- Ｐｈｇ- ジイソプロピルエステル- ヒドロクロリド１．２８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン６４０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌する。その後沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発する。残留物を、酢酸エステルと水に分配し、酢酸エステル相を吸引濾取し、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液で、飽和ＮａＨＣＯ3-溶液と水を抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。
収量：２．１ｇ
融点＝１１０℃
ＦＡＢ- ＭＳ：７８５．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１４〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル- ヒドロクロリド
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル１．０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール２００ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇの存在下に室温で水素化する。その際ｐＨ- 値をメタノール性塩酸の滴下によってpH4 に保つ。
【００５９】
水素化の終了後、触媒を濾過し、蒸発する。
収量：８５０ＭＧ
ＦＡＢ- ＭＳ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）+
これらの例と同様に次の化合物を製造することができる：
〔例１５〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジエチルエステル- ヒドロクロリド
融点＝１５０℃
ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１６〕
５-(４- ジ-(メトキシカルボニル) グアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジエチル- エステル
融点＝１００℃
ＦＡＢ- ＭＳ：７１２．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１７〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソブチル- エステル
融点＝１１０℃
ＦＡＢ- ＭＳ：７８６．７（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１８〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソブチルエステル- アセタート
融点：＞２００℃（分解）
ＦＡＢ- ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例１９〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジメチル- エステル
ＦＡＢ- ＭＳ：７０２．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２０〕
５-(４- グアニジノフエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジメチルエステル- ヒドロクロリド
ＦＡＢ- ＭＳ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２１〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ＦＡＢ- ＭＳ：６７４．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２２〕
５-(４- ベンジルオキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- メチル- エステル
融点＝１６５℃
ＦＡＢ- ＭＳ：６８８．５（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２３〕
５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン
ＦＡＢ- ＭＳ：５９８．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２４〕
５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジメチル- エステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６２６．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２５〕
５-(４- メトキシカルボニルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル (Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン-(１- ヘキサデシルエステル)
ＦＡＢ- ＭＳ：８６５．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２６〕
５-(４- アセチルグアニジノ- フエニル)-２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６６６．３（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２７〕
(５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル- ヒドロクロリド
ＦＡＢ- ＭＳ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２８〕
（５-(４- アセチルアミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例２９〕
（５-(４- メトキシカルボニルアミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン- ジイソプロピルエステル
ＦＡＢ- ＭＳ：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）+
〔例３０〕
（５-(４- アミノメチル- フエニル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル（Ｏ- イソプロピル)-Ｌ- フエニルグリシン-(２-(２-(２- ヒドロキシエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルエステル- ヒドロクロリド
ＦＡＢ- ＭＳ：７３０．３（Ｍ＋Ｈ）+
次の例Ａ−Ｈは薬学的調製物に関する。
例Ａ
５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを有するエマルジョンは次の処方によって製造することができる。
【００６０】
有効物質 ０．０６ｇ
中性油 適宜
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ０．６ｇ
ポリオキシエチレンステアラート 適宜
純粋グリセリン ０．６〜２ｇ
芳香物質 適宜
水（脱塩された又は蒸留された） 全量 １００ｍｌ
１カプセルあたり有効物質５ｍｇを有する軟ゼラチンカプセルの製造にあたり次の組成が適当である：
有効物質 ５ｍｇ
ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 １５０ｍｇ
カプセル内容量 １５５ｍｇ
例Ｄ
糖衣錠の製造に対して次の組成が適当である。
【００６１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、血小板凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として有効である。
Claims (6)
- 一般式Ｉ
Ｙは-(ＣＨ2)m - ＣＯ- （式中、ｍは１の数を示す。）を示す；
ｒは１の数を示す；
Ｚは酸素又はイオウを示す；
Ｗはヒドロキシ又は（Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシを示す；
Ｒ1 は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ( 式中ｎは０又は１の数を示す。）又は
- Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ- Ｘ1 を示す；
Ｘ及びＸ1 は水素、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル又は( Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニルを示すか、
Ｘは更に、式ＩＩ
Ｒ'-ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ- Ｒ")- ＩＩ
（式中Ｒ’及びＲ" は、相互に無関係に、水素、（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル 、フェニル（Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシカルボニル又は( Ｃ1-Ｃ4)- アルキルカルボニ ルを示す。）
の残基を更に示す；
Ｒ及びＲ2 は水素を示す；
Ｒ3 は水素を示す；
Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示す；
Ｒ5 はメチルであって、このメチルはヒドロキシカルボニル、( Ｃ1-Ｃ6)- アルコキシカルボニル及びω−アミノ−（Ｃ2 −Ｃ4 ）−アルキルアミノカルボニルより成る群から選ばれた基によって置換され、そして更にこのメチルはフェニル及び( Ｃ1-Ｃ5)- アルキルより成る群から選ばれた置換基によって置換され、この( Ｃ1-Ｃ5)- アルキルはフェニル及びアミノより成る群から選ばれた置換基によって置換されていてよい。｝
で表されるフエニルイミダゾリジン- 誘導体又はその薬理学的に許容し得る塩
[ 但し、同時に
Ｚが酸素を示し、
Ｗがヒドロキシを示し、
Ｒが水素を示し、
Ｒ1 が-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ（式中、ｎは０の数を示す。）を示し、
Ｘが水素又は式ＩＩ
Ｒ'-ＮＨ- Ｃ（＝Ｎ- Ｒ")- ＩＩ
（式中Ｒ’及びＲ" は水素を示す。）
の残基を示す、
上記式Ｉで表わされる化合物は除く。] - Ｒ4 が意味する -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 において、- ＮＨ- Ｒ5 がα- アミノ酸のバリン- 、リジン- 、フエニルアラニン- 又はフエニルグリシン- 残基を示す、請求項１記載のフエニルイミダゾリジン- 誘導体。
- Ｒ4 が意味する -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 において、- ＮＨ- Ｒ5 が請求項２記載のα- アミノ酸の４−アミノブチルアミドを示す、請求項１記載のフエニルイミダゾリジン- 誘導体。
- 一般式ＩＩＩ
の化合物と一般式ＩＶ
- 有効物質として請求項１〜３のいずれか１つに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩１種又はそれ以上を薬学的に許容し得る担体- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上と一緒に含有することを特徴とする、血小板凝集阻害用薬学的調製物。
- 請求項１〜３のいずれか１つに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容し得る塩１種又はそれ以上を薬学的に許容し得る担体- 及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上数種と一緒にして、適する投薬形となすことを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する血小板凝集阻害用薬学的調製物の製造方法。
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