CZ289297B6

CZ289297B6 - Deriváty fenylimidazolidinu, způsob jejich výroby a jejich pouľití

Info

Publication number: CZ289297B6
Application number: CZ19931475A
Authority: CZ
Inventors: Gerhard Dr. Zoller; Bernd Dr. Jablonka; Melitta Dr. Just; Otmar Dr. Klingler; Gerhard Dr. Breipohl; Jochen Dr. Knolle; Wolfgang Dr. König
Original assignee: Cassella Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-07-24
Filing date: 1993-07-21
Publication date: 2001-12-12
Also published as: AU664630B2; SK282517B6; ATE168116T1; CA2101179C; JPH0725855A; DE4224414A1; DK0580008T3; DE59308732D1; HU220767B1; TW306918B; HU9302138D0; EP0580008A2; CA2101179A1; US5424293A; IL106462A0; EP0580008A3; AU4211993A; EP0580008B1; ES2119837T3; HUT65141A

Abstract

Deriv ty fenylimidazolidinu obecn ho vzorce I, zp sob jejich v²roby a jejich pou it jako inhibitor agregace trombocyt , metast zov n karcinomov²ch bun k, jako i vazby osteoclast na povrch kost .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů fenylimidazolidinu, způsobu jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů agregace krevních destiček.

Dosavadní stav techniky

V EP-A 449 079, jakož i vDE-A 41 26 277, jsou popsány deriváty hydantoinu s účinkem potlačování agregace trombocytů. Další výzkumné práce ukázaly, že také sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou silnými inhibitoiy agregace krevních destiček.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

/ II ?

ve kterém

Y značí skupinu -(CH₂)_m-CO-, přičemž m značí celé číslo 1 až 4, nebo skupinu i

r značí číslo 0 až 3;

Z značí kyslíkový atom nebo atom síry;

W značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze

-1CZ 289297 B6 skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylech;

R¹ značí skupinu -(CH2)n-NH-X, nebo skupinu -(C^jp-C^NHj-NH-X¹, přičemž nap značí číslo 0 až 3,

X a X¹ značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy valkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxy-alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v aiylovém zbytku jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinu a

X značí dodatečně ještě skupinu obecného vzorce II

R'-NH-C(=N-R)- (II), ve kterém

R' a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyl-oxy-alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a I až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, která může být v arylu jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v arylu jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a dále hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinu;

R a R² značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

R³ značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu;

R⁴ značí vodíkový atom nebo skupinu -CO-NH-R⁵, přičemž

-2CZ 289297 B6

R⁵ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminokarbonylovou skupinu se vždy 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylech, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v arylu jednou nebo vícekrát substituovaný stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která může být také jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R, přičemž

R⁶ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo zbytek R⁷ nebo -COR⁷, přičemž fenylový zbytek může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž

R⁷ značí skupinu -NR⁸R⁹, -OR⁸, -SR⁸, postranní řetězec aminokyseliny nebo zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny ze skupiny zahrnující Aad, Abu, gama-Abu, ABz, eABz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, pAla, delta-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hThr, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, deltar-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)-aminooctovou nebo zbytek dipeptidu, kteiý se může získat zvýše uvedených aminokyselin, jakož i jejich alkylestery s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylestery nebo nesubstituované amidy, alkylamidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo omega-aminoalkylamidy se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž volné funkční skupiny mohou být popřípadě chráněné ochrannými skupina, běžnými v chemii peptidů, vybranými ze skupiny zahrnují Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Trt přičemž

R⁸ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se

-3CZ 289297 B6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované aminoskupinou a/nebo arylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, výhodně jednou, substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny nebo dipeptidu, mající významy definované u R⁷ a

R⁹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, které mohou být ve fenylovém zbytku substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Jako výhodné alkylové zbytky je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu a terc.-butylovou skupinu. Totéž platí pro zbytky jako jsou alkoxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo aralkylové skupiny.

Cykloalkylové skupiny se 3 až 8 uhlíkovými atomy jsou obzvláště cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, které ale mohou být také substituované například alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady substituovaných cykloalkylových zbytků je možno uvést 4-methylcyklohexylovou skupinu a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu.

Jako arylové skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy je možno například uvést fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, přičemž výhodná je fenylová skupina a naftylová skupina. Totéž platí pro zbytky jako je aralkylová skupina nebo arylkarbonylová skupina. Jako aralkylové zbytky je možno uvést obzvláště benzylovou skupinu,

1-naftylmethylovou skupinu a 2-naftylmethylovou skupinu, které mohou být také substituované. Arylové zbytky, obzvláště fenylový zbytek, když se vyskytují jako substituenty jiných zbytků, mohou být také substituované jednou nebo několikrát stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu. Jako substituované aralkylové zbytky je možno například uvést halobenzylovou skupinu nebo alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu.

Když je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty navzájem v poloze 1,2-,

1,3- nebo 1,4-. Výhodné jsou při disubstituci polohy 1,3- a 1,4-.

Jako heterocykly ve smyslu předcházejících definic je možno uvést například pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, izooxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, izoindazolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, izochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu nebo benzanelované, cyklopentaanelované, cyklohexaanelované nebo cykloheptaanelované deriváty těchto skupin.

-4CZ 289297 B6

Tyto heterocykly mohou být na dusíkovém atomu substituované oxidy, alkylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, jako je například benzylová skupina a/nebo na jednom nebo několika uhlíkových atomech substituovány alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomy halogenu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například methoxyskupina, fenylalkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jako je například benzyloxyskupina, nebo oxoskupinami, přičemž mohou být také částečně nebo úplně nasycené.

Jako takovéto zbytky je možno například uvést 2-pyrrolylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, fenyl-pyrrolylovou skupinu, jako je například 4-fenyl-2-pyrrolylová skupina nebo 5-fenyl-2pyrrolylová skupina, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, methyl-imidazolylovou skupinu, jak je například l-methyl-2-imidazolylová skupina, 1-methyl4-imidazolylová skupina nebo l-methyl-5-imidazolylová skupina, l,3-thiazol-2-ylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyridyl-Noxid, 3-pyridyl-N-oxid, 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, 5-indolylovou skupinu, substituovanou 2-indolylovou skupinu, jako je například l-methyl-2-indolylová skupina, 5-methyl-2-indolylová skupina, 5-methoxy-2indolylová skupina, 5-benzyloxy-2-indolylová skupina, 5-chlor-2-indolylová skupina, 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2-indolylová skupina nebo l-benzyl-3indolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylovou skupinu, cyklohepta[b]-5-pyrrolylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 3-chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 1-izochinolylovou skupinu, 3-izochinolylovou skupinu, 4-izochinolylovou skupinu, l-oxo-l,2-dihydro-3izochinolylovou skupinu, 2-chinoxylinylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu, 2-benzothienylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, nebo benzothiazolylovou skupinu.

Jako částečně nebo úplně hydrogenované heterocyklické kruhy je možno například uvést dihydropyridinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-N-methylpyrrolidinylovou skupinu, 3-N-methylpyrrolidinylovou skupinu, 4-N-methylpyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu nebo benzodioxolanylovou skupinu.

Atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, obzvláště fluor nebo chlor.

Přírodní a nepřírodní aminokyseliny, pokud jsou opticky aktivní, mohou se vyskytovat v D-formě nebo L-formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklady je možno uvést (viz Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 a 2, Stuttgart, 1974):

Aad, Abu, gama-Abu, ABz, eABz, Aca, Ach, Aep, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, pAla, delta-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, deltar-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΊΤύ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou.

Pod pojmem postranní řetězce aminokyselin se rozumí postranní řetězec přírodních nebo nepřírodních aminokyselin. Azaaminokyseliny jsou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, u kterých je centrální stavební jednotka -CHR-, popřípadě -CHr-, nahrazena skupinou -NR-, popřípadě -NH-.

-5CZ 289297 B6

Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu obzvláště zbytky heterocyklů z následující skupiny:

kyselina pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina piperidin-2-karboxylová, kyselina tetrahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina dekahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina oktahydro5 indol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochmolin-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylová, kyselina

2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidm-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo10 [2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0.1^6,9]dekam-3- karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizoindol-l-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrotriazol15 4-karboxylová, kyselina izoxazolidin-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3-karboxylová a kyselina hydroxyprolin-2-karboxylová, které všechny mohou být popřípadě substituované (viz následující vzorce):

I

-6CZ 289297 B6

Výše uvedené zbytky předmětných heterocyklů jsou například známé z

US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.

Dipeptidy mohou obsahovat jako stavební jednotky přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Dále se mohou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vyskytovat také jako estery, popřípadě amidy, jako je například methylester, ethylamid, semikarbazid nebo omega-aminoalkylamid se 4 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu.

Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů se mohou vyskytovat v chráněné formě. Vhodné ochranné skupiny, jako jsou například ochranné skupiny urethanových skupin, karboxylových skupin a postranních řetězců, jsou popsané například v publikaci Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, Nr. 3, str. 14 až 23, a Biillesbach, Kontakte (Měrek) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvláště je možno jmenovat:

Aloe allyloxykarbonyl

Pyoc 4-pyridylmethyloxykarbonyl

Fmoc 9-fluorenylmethyloxykarbonyl

Tcboc 2,2,2-trichlor-terc.-butyloxykarbonyl

Z benzyloxykarbonyl

Boc terc.-butyloxykarbonyl

Dzd a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl

Bpoc l-(4-bifenylyl)-l-methyl-ethoxykarbonyl

Adoc 1-adamantyloxykarbonyl

Moc methoxykarbonyl

Msc methylsulfonylethyloxykarbonyl

Z(NO₂) 4-nitrobenzyloxykarbonyl

Z(Hal_n) halogensubstituovaný benzyloxykarbonyl

Bobz 4-benzyloxybenzoyl

Iboe izobomyloxykarbonyl

Adpoc 1—(l-adamantyl)-l-methyl-ethoxykarbonyl

Mboc 1-methyl-cyklobutyloxykarbonyl

Acm acetamidomethyl terc.butyl = terc.-butyl OBzl benzyloxy

ONbzl 4-nitrobenzyloxy

OMbzl 4-methoxybenzyloxy

Bzl benzyl

Mob 4-methoxybenzyl

Pie piperidinokarbonyl a

Trt trityl.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.

Takovéto soli se například tvoří ze sloučenin obecného vzorce I, která obsahují kyselé skupiny, jako je například karboxyskupina, s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například triethylamin a tris-(2-hydroxyethyl)-amin.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, jako je například guanidinová skupina nebo aminoskupina, tvoří s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová, odpovídající soli.

Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém

Y značí skupinu -(C^jm-CO-, přičemž m značí číslo 1 nebo 2, nebo značí skupinu r značí číslo 1;

Z značí atom kyslíku nebo síry;

W značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo 2-propyloxyskupinu;

R značí vodíkový atom;

R¹ značí skupinu -NH-C-(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH2 nebo -CH2-NH2 nebo jejich methoxykarbonylderiváty;

R² značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu;

R³ značí vodíkový atom a

R⁴ značí skupinu -CO-NH-R⁵, přičemž -NH-R^J značí zbytek α-aminokyseliny nebo její omega-amino-alkylamin se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu.

Jako zbytky α-aminokyselin ve významu skupiny -NH-R⁵ jsou přitom obzvláště výhodné valinový, lysinový, fenylalaninový nebo fenylglycinový zbytek. Obzvláště výhodný omegaaminoalkylamid se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu je 4~aminobutylamid.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit fragmentovou kondenzací sloučeniny obecného vzorce III

-8CZ 289297 B6 (III)

se sloučeninou obecného vzorce IV

R R³

HN - C - (CH₂)_r - COW (IV),

R⁴ přičemž r a substituenty R, R¹ až R⁴, Y, Z a W mají výše uvedený význam.

Výchozí peptidy obecného vzorce IV se zpravidla syntetizují postupně od C-terminálního konce. Pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV se výhodně používají o sobě známé kopulační metody chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 a 15/2, Stuttgart, 1974).

K tomu je ale zpravidla zapotřebí, aby byly aminoskupiny, obsažené v substituentech R¹ a R⁴, chráněné reverzibilními ochrannými skupinami. Totéž platí pro karboxylové skupiny sloučenin obecného vzorce IV, které se výhodně používají jako alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo ve formě benzylesteru nebo terc.-butylesteru. Ochrana aminoskupin je zbytečná, když se generované aminoskupiny vyskytují jako nitroskupiny nebo kyanoskupiny a teprve po kopulaci se tvoří hydrogenací.

Po kopulaci se přítomné ochranné skupiny pomocí vhodných způsobů odštěpí. Například je možno nitroskupiny (ochrana guanidinu), benzyloxykarbonylovou skupinu a benzylester odhydrogenovat. Ochranné skupiny typu terc.-butylu se odštěpí v kyselém prostředí, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylová skupina se odstraní pomocí sekundárních aminů.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce ΠΙ je možno získat následujícím způsobem.

Reakcí aminokyselin, N-alkylaminokyselin nebo výhodně jejich esterů (například methylesterů, ethylesterů, benzylesterů nebo terc.-butylesterů), například sloučeniny obecného vzorce V

R²-NH-CH(C6H5-R¹)-COOCH3 (V), s esterem kyseliny izokyanátoalkankarboxylové, esterem kyseliny izokyanátoalkankarboxylové nebo izokyanátem kyseliny aminobenzoové, například se sloučeninou obecného vzorce VI

Z = C = N-Y-COOCH₃ (VI), ve kterých mají R¹, R², Y a Z výše uvedený význam,

-9CZ 289297 B6 se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny, například sloučeniny obecného vzorce VII

CHaOOC-Y-NH-CZ-N^HlHÍCeHj-^j-COOCHj (VII), které se cyklizují zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterových funkcí na sloučeniny obecného vzorce HL

Během syntézy močoviny se mohou guanidinové skupiny blokovat ochrannými skupinami, jako je například NO₂ nebo Mtr. Stejně tak se musí vyskytovat aminoskupiny v postranním řetězci ve chráněné formě (například jako Boc-deriváty nebo Z-deriváty) nebo ještě jako NOr-funkce nebo kyanofunkce, které se později redukují na aminoskupiny, nebo v případě kyanoskupiny se tato může také přeměnit na formamidinovou skupinu.

Jinak vznikají hydantoiny obecného vzorce VIII

C II o ve kterém

R¹⁰ značí libovolný postranní řetězec aminokyseliny a

R¹¹ značí amid, aminokyselinový zbytek nebo peptidový zbytek, zcela všeobecně bazickým zpracováním alkyloxykarbonylpeptidů nebo aralkyloxykarbonylpeptidů obecného vzorce IX

R¹²-O-CO-NH-CHR^I0-CO-NH-CH₂-CO-R¹¹ (IX), ve kterém mají R¹⁰ a R¹¹ výše uvedený význam a

R¹² značí benzylovou skupinu nebo terc.-butylovou skupinu (J. S. Fruton a M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145 /1942/ 253 - 265; C. A. Dekker, S. P. Taylor jr. a J. S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 /1949/ 155 - 173; Μ. E. Cox, H. G. Carg, J. Hollywood, J. M. Hugo, P. M. Scopes a G. T. Young, J. Chem. Soc. /1965/ 6806 - 6813; W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. /1983/ 1641 - 1655; B. Schwenzer E. Weber a G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 /1985/ 479 - 486). Přitom se však racemizuje N-terminální aminokyselina a hydantoin se hydrolyzuje na derivát močoviny vzorce

HOCO-CHR^,0-NH-CO-NH-CH2-CO-R’¹ (W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. /1983/ 1641 - 1655).

-10CZ 289297 B6

Šetrná metoda je naproti tomu cyklizace na hydantoiny, kdy se vychází ze sloučenin obecného vzorce IX, zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu za varu pod zpětným chladičem (J. Pless, J. Org. Chem. 39 /1974/ 2644 - 2646).

Další možnost šetrné cyklizace spočívá v trimethylsilylaci peptidové vazby mezi N-terminální aminokyselinou a následujícím glycinem pomocí bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu v acetonitrilu (po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem) (viz například J. S. Davies, R. K. Merritt a R. C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans, I /1982/ 2939 - 2947).

Guanylizace aminové funkce se může provádět pomocí následujících reagencií:

1. O-Methylizothiomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 /1974/ 617 — 618),

2. S-Methylizothiomočovina (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 /1977/771-776),

3. Nitro-S-methylizothiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 /1959/ 1157),

4. Kyselina formamidinosulfonová (K. Kim, Y. T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Letí. 29 /1988/ 3183-3186),

5. 3,5-Dimethyl-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrát (F. L. Scott, D. G. O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 /1953/ 4053 - 4054) a

6. N,N'-Di-terc.-butylkarbonyl—S-methyl-izothiomočovina (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52/1987/, 1700 - 1703).

Formamidiny se mohou vyrobit z odpovídajících kyanosloučenin navázáním alkoholu (například methylalkoholu nebo ethylalkoholu) v kyselém bezvodém médiu (například v dioxanu, methylalkoholu nebo ethylalkoholu) a následujícím zpracováním s amoniakem v alkoholech (jako je například izopropylalkohol, methylalkohol nebo ethylalkohol) (viz G. Wagner, P. Richter a Ch. Gerbe, Pharmazie 29 /1974/ 12 - 55). Další metodou pro výrobu formamidinů je navázání sirovodíku na kyanoskupinu, načež následuje methylace vzniklého thioamidu a potom reakce s amoniakem (patent DDR č. 235 866).

Další metodou výroby sloučenin obecného vzorce III je reakce sloučenin obecného vzorce X

ve kterém

R¹³ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

-11CZ 289297 B6 s fosgenem, thiofosgenem nebo odpovídajícími ekvivalenty, na estery derivátů imidazolidinu, které se potom mohou zmýdelnit na karboxylové kyseliny (viz S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 /1952/ 217 - 231; C. Tropp, Chem. Ber. 61, /1928/ 1431 -1439).

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli se mohou aplikovat jako léčivo buď samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, dovolujících enterální nebo parenterální podávání a které jako aktivní součást obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vedle jednoho nebo několika obvyklých farmaceuticky použitelných nosičů a přídavných látek. Přípravky obsahují obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.

Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí, nebo aerosolových směsí. Aplikace může ale také probíhat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků, implantátů nebo mikrokapslí, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo také nasálně, například ve formě nasálních sprejů.

Farmaceutické preparáty se mohou vyrobit o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky inertních anorganických nebo organických nosičů. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může například použít laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová a její soli a podobně. Jako nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky je možno uvést například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Jako nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou vhodné například voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertního cukru, glukózy, polyoly a podobně. Jako nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerol, polyoly, rostlinné oleje a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsle nebo implantáty jsou vhodné například směsné polymery z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.

Farmaceutické preparáty mohou obsahovat vedle účinných látek a nosičů také ještě přísady, jako jsou například plnidla, bubřidla, pojivá, mazadla, smáčedla, stabilizační látky, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, chuťové látky nebo aromatizační činidla, pufrovací substance, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, urychlovače rozpouštění, odpěňovadla, látky tvořící soli, látky tvořící gely, zahušťovadla, činidla regulující tečení, sorpční prostředky, činidla pro dosažení depotního efektu nebo činidla, obzvláště soli, pro změnění osmotického tlaku, potahové prostředky, antioxidanty a podobně.

Farmaceutické preparáty mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a ještě jednu nebo několik jiných terapeuticky účinných látek.

Takovéto jiné terapeuticky účinné substance jsou například prostředky podporující prokrvení, jako je například dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, kyselina nikotinová a její estery, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrofuryl, raubasin a vincamin; pozitivně inotropní sloučeniny, jako je například digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin a lanthano-glykosidy;. koronární dilatátoiy, jako je například karbochromen; dipyridamol, nifedipin a perhexilin; antianginózní sloučeniny, jako je například izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomin a verapamil; β-blokátory, jako je například propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Kromě toho se dají uvedené sloučeniny kombinovat s jinými nootropně účinnými substancemi, jako je například piracetam, nebo se ZNS-aktivními substancemi, jako je například pirlindol, sulpirid a podobně.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je třeba ji přizpůsobit vždy v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Všeobecně bývá při orální aplikaci denní dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodně 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, dostatečná k dosažení požadovaných výsledků, při intravenózní aplikaci činí denní dávka všeobecně asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodně

-12CZ 289297 B6

0,05 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se normálně, obzvláště při aplikaci větších množství, rozděluje na větší počet dílčích dávek, například 2,3 nebo 4 dílčí dávky.

Popřípadě může být, vždy podle individuálních reakcí, potřebné uvedené denní dávky změnit jak směrem vzhůru, tak také dolů. Farmaceutické preparáty obsahují normálně 0,2 až 50 mg, výhodně 0,5 až 10 mg účinné látky obecného vzorce I nebo některé z jejích farmaceuticky akceptovatelných solí pro jednu dávku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají schopnost potlačovat adhezi buňka-buňka, která spočívá na interakci proteinů, obsahujících sekvenci Arg-Gly-Asp, jako fíbronectinu, fibrinogenu nebo Willebrandova faktoru s takzvanými integriny. Integriny jsou transmembránové glykoproteiny, receptory pro glykoproteiny buněčné matrice, obsahující Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238 /1987/ 491 - 497; D. R. Phillips, I. F: Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71 /1988/ 831 - 843). Kromě toho potlačují vazbu dalších adhezivních proteinů, jako je vitronectin, kollagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I potlačují agregaci trombocytů a dále metastázování karcinomových buněk, jakož i vazbu osteoclastů na povrch kostí.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I nacházejí akutní použití při nebezpečí trombózy a chronické při prevenci arteriosklerózy a trombózy, například při profylaxi a terapii onemocnění arteriálního krevního oběhu, jako je akutní infarkt myokardu, sekundární prevence infarktu myokardu, profylaxe reocclusie po lyži a dilataci (PTCA), instabilní angína pectoris, transitorické ischemické ataky, mrtvice, koronární bypass-operace a profylaxe reocclusie bypassu, plicní embolie, periferní arteriální obstrukční onemocnění, dissezierující aneurysma; při terapii venózních a mikrocirkulačních oběhových onemocnění, jako je hluboká žilní trombóza, disseminované intravaskulámí sraženiny, pooperační a poporodní trauma, chirurgické nebo infekční šoky, septicemie, pro terapii při onemocněních s hypereagibilními trombocyty, trombotická a trombocytopenická purpura, preeklampsie, premenstruační syndrom, dialýza, nebo extrakorporální cirkulace. Další možné použití je během operací rakoviny a také profylaktické při rakovině. Dále se může potlačovat osteoporóza inhibici vazby osteoclastů na povrch kostí.

Sloučeniny byly zkoušeny především na svůj inhibiční účinek při agregaci krevních destiček a na ulpívání fibrinogenu na krevních destičkách. Měření se provádí na gelově filtrovaných lidských trombocytech, zbavených plazmy. Aktivace trombocytů se provádí pomocí ADP nebo trombinu.

Byla zkoušena inhibice vazby fibrinogenu na jeho receptor (glykoprotein nb/nia) na intaktních, gelově filtrovaných lidských trombocytech, působením sloučenin podle předloženého vynálezu. Udávána je hodnota Ki inhibice vazby ¹²⁵I-fíbrmogenu po stimulaci ADP (10 μΜ). (literatura: J. S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 /1979/, 1393 - 1401; E. Komecki a kol., J. Biol. Chem. 256 /1981/, 5695 - 5701; G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 /1979/, 5357 - 5363; G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 255 /1980/, 154 - 161).

______Příklad_______________________Ki (μΜ), stimulováno ADP___________

0,03

2

Jako funkční test se zkouší inhibice agregace gelově filtrovaných lidských trombocytů po stimulaci ADP nebo trombinem působením sloučenin podle předloženého vynálezu. Je udávána hodnota IC50 inhibice. (literatura: G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 /1979/, 53575363).

-13CZ 289297 B6

Při uvedené zkoušce se pro sloučeniny podle dále uvedených příkladů 1 a 2 dosáhly následující výsledky:

Příklad	stimulováno ADP	stimulováno trombinem
	ICso(pM)	IC_J0(gM)
1	0,2	0,07
2	6	3

Příklady provedení vynálezu

Produkty byly identifikovány pomocí hmotových spekter a/nebo NMR-spekter.

Příklad 1 [5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin la: N-[l-Methoxykarbonyl-(4-aminofenyl)-methyl]-N-ethoxykarbonylmethyl-močovina

870 mg (4 mmol) dihydrochloridu methylesteru 4—aminofenylglycinu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. Po přídavku 1 ml (8 mmol) N-ethylmorfolinu se pomalu přikape při teplotě 20 °C 520 mg (4 mmol) methylesteru kyseliny izothiokyanátooctové. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 15 hodin při této teplotě. Potom se zahustí, získaný zbytek se rozpustí vethylesteru kyseliny octové a extrahuje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení se organický roztok zahustí.

Výtěžek: 1,2 g.

lb: Kyselina [5-(4-aminofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]octová

1,2 g (3,9 mmol) N-[l-methoxykarbonyl-(4-aminofenyl)-methyl]-N-ethoxykarbonylmethylmočoviny se ve 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu 30 minut pod zpětným chladičem, načež se směs ve vakuu zahustí.

Výtěžek: 1,0 g.

lc: Kyselina [5-(4-nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxoÍmidazolidin-3-yl]octová

680 mg (5 mmol) nitro-S-methylizothiomočoviny a 1 g (3,5 mmol) kyseliny [5-(4-aminofenyl)2,4~dioxoimidazolidin-3-yl]octové se míchá ve 37 ml 0,1 M hydroxidu sodného po dobu 7 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se reakční směs extrahuje methylenchloridem, vodná fáze se zfiltruje a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH3. Po zahuštění se pro vyčištění chromatografúje na Sephadexu LH20. pomocí homogenní směsi butanol/ledová kyselina octová/voda.

Výtěžek: 460 mg.

ld: [5-(4-Nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L~aspartyl(OtBu)-L·fenylglycin-OtBu

K roztoku 160 mg (0,475 mmol) kyseliny [5-(4-nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin3-yl]octové, 204 mg (0,475 mmol) hydrochloridu H-Asp(OtBu)-fenylglycin-OtBu a 65 mg (0,47 mmol) hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 55 mg (0,477 mmol) N-ethylmorfolinu a 108 mg (0,523 mmol) DCC. Reakční směs se míchá po dobu

-14CZ 289297 B6 jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Vysrážená močovina se odsaje, filtrát se zahustí a surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (95 : 5).

Výtěžek: 304 mg (92%).

le: [5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

300 mg (0,43 mmol) [5-(4-nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycin-OťBu v 10 ml 95% kyseliny trifluoroctové se nechá za občasného protřepání stát po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml methylalkoholu a po přídavku 50 mg 10% Pd na uhlí se hydrogenuje po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se potom odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se pro vyčištění chromatografuje na Sephadexu LH20 pomocí homogenní směsi butylalkohol/ledová kyselina octová/voda.

Výtěžek: 137 mg FAB-MS 540 (M*H)⁺.

Příklad 2 [5-(3-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Uvedená sloučenina se získá analogicky jako je uvedeno v příkladě 1, když se vychází z kyseliny [5-(3-ammofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)octové.

FAB-MS 540 (M⁺H)⁺.

Sloučeniny, uvedené v následujících příkladech 3 až 10, se získají analogicky jako je uvedeno v příkladě 1.

Příklad 3 [5-(4-Formamidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L·-fenylglycin FAB-MS 525 (M+H)⁺.

Příklad 4 [5-(4-Ammomethylfenyl}-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L·-aspartyl-L·-fenylglycin FAB-MS 512 (M+H)⁺.

Příklad 5 [5-(4-Formamidinofenyl)-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L·-fenylglycin

FAB-MS 541 (M+H)⁺.

-15CZ 289297 B6

Přikládá [5-(4-Formamidinofenyl)-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-lysin FAB-MS 551 (M+H)⁺.

Příklad 7 [5-(4-Formamidinofenyl)-4-oxo-2-thioxo-imidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-valin

FAB-MS 507 (M+H)⁺.

Příklad 8 [5-(4-Guanidinofenyl)-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L·-fenylglycm

FAB-MS 556 (M+H)⁺.

Příklad 9 [5-(4-Aminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lz-fenylalanin-(4aminobutyl)-amid

FAB-MS 596 (M+H)⁺.

Příklad 10

5-(4-Methoxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl-acetyl-L-aspartyl-(OMe)L-fenylglycinmethylester

FAB-MS 626 (M+H)⁺.

Přikladli [5-(R)-(4-Aminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

a) 4—Benzyloxykarbonyl-aminomethyl-D-fenylglycin g 4-aminomethyl-D-fenylalaninu se rozpustí v 7 ml vody a roztok se smísí s 1,1 g CuCO₃. Cu(OH)2 . 0,5 H₂O. Reakční směs se nechá vařit po dobu 45 minut pod zpětným chladičem, potom se nechá zchladnout a zalkalizuje se pomocí 2N hydroxidu sodného (přes pH 9). Potom se přidá 0,13 ml benzylkarbonylchloridu a při teplotě 0 °C se za míchání a za kontroly pH přikapává 2N hydroxid sodný. Hodnota pH nesmí poklesnout pod 9. Když odreaguje všechen benzyloxykarbonylchlorid (žádná změna pH), odsaje se.

Výtěžek: 1,74 g.

Získaná sraženina se rozpustí v asi 40 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové při teplotě asi 55 °C. Při teplotě v rozmezí 50 - 60 °C se zavádí sirovodík, dokud se roztok neodbarví. Simík měďnatý se

-16CZ 289297 B6 odfiltruje a roztok se neutralizuje 10% roztokem amoniaku. Přitom vypadne sraženina, tato se odsaje a postupně se promyje vodou, ethylalkoholem a diethyletherem.

Výtěžek: 300 mg.

b) 4-Benzyloxykarbonyl-aminoethyl-D-fenylglycinmethylester-hydrochlorid

300 mg 4-benzyloxykarbonyl-aminomethyl-D-fenylglycinu se suspenduje ve 3 ml methylalkoholu a při teplotě 0 °C se smísí s 97 μΐ thionylchloridu. Reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin za míchám na teplotu 40 °C, potom se ve vakuu zahustí a získaný zbytek se rozetře s diethyletherem.

Výtěžek: 292 mg.

c) N-[l-(R)-(4-Benzyloxykarbonyl-aminomethyl-fenyl)-l-methoxykarbonylmethyl)-N'ethoxykarbonylmethyl-močovina

290 mg 4-benzyloxykarbonyl-aminoethyl-D-fenylglycinmethylester-hydrochloridu se rozpustí v 1,5 ml dimethylformamidu. K tomuto roztoku se při teplotě 0 °C postupně přidá 99 μΐ ethylesteru kyseliny izokyanátooctové a 122 μΐ triethylaminu. Pomocí malého množství triethylaminu se hodnota pH nastaví na 8. Potom se nechá reakční směs zahřát na teplotu místnosti a příští den se oddestiluje ve vakuu dimethylformamid. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu, ethylacetátová fáze se oddělí a extrahuje se pufrem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek: 310 mg.

d) Hydrochlorid kyseliny [5-(R)-(4-aminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]octové

280 mg N-[ l-(R)-(4-benzyloxykarbonylaminomethylfenyl)-l-methoxykarbonylmethyl)-N'ethoxykarbonylmethylmočoviny se ve 4 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové vaří po dobu 45 minut pod zpětným chladičem a potom se zahustí a vysuší nad hydroxidem draselným.

Výtěžek: 180 mg.

e) Kyselina [5-(R)-(4-terc.-butoxykarbonylaminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]octová

Roztok 180 mg (0,6 mmol) hydrochloridu kyseliny [5-(R)-(4-aminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]octové ve směsi 2 ml dioxanu a 1 ml vody se při teplotě 0 °C nastaví pomocí asi 1 ml IN hydroxidu sodného na pH8- 9. Ktéto směsi se přidá 142mg di-terc.-butyldikarbonátu a reakční směs se nechá míchat po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka odpaří v rotační odparce a získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu, která byla okyselena pomocí hydrogensíranu draselného na pH 2. Ethylacetátová fáze se nyní dvakrát vytřepe nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Spojené hydrogenuhličitanové roztoky se okyselí pomocí hydrogensíranu draselného na pH 2 a potom se třikrát extrahují ethylesterem kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek: 180 mg.

-17CZ 289297 B6

f) [5-(R)-(4-Terc.-butyloxykarbonyl-aminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidm-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-terc.-butylester

K suspenzi 160 mg (0,44 mmol) kyseliny [5-(R)-(4-terc.-butoxykarbonyI-aminomethyl-fenyl)-

2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octové, 183 mg H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu-hydrochloridu a 60 mg HOBt v 10 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 55,5 μΐ N-ethylmorfolinu a 97 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vytvořená sraženina odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu, ethylacetátová fáze se oddělí a extrahuje se pufrem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek: 340 mg.

g) [5-(R)-(4—Aminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

310 mg [5-(R)-(4-terc.-butyloxykarbonyl-aminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yÍ]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-di-terc.-butylesteru se rozpustí ve 3,1 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové. Tento roztok se nechá stát po dobu 45 minut při teplotě místnosti, potom se zahustí a získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná fáze se lyofilizuje.

Výtěžek: 200 mg.

Pro další vyčištění se substance chromatografuje na sefadexu LH20 ve vodě.

Výtěžek: 180 mg

FAB-MS: 512,2 (M+H)⁺.

Příklad 12 (5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-D-aspartyl-L-fenylglycin

FAB-MS: 540,2 (M+H)⁺.

Příklad 13 (5-(4-Benzyloxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidm-3-yl)acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin-diizopropylester

K suspenzi 1,2 g (2,8 mmol) kyseliny 5-(4-benzyloxykarbonylguamdino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)octové a 380 mg HOBt ve 180 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 620 mg dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Potom se přidá 1,28 g (3,3 mmol) H-Asp-Phg-diizopropylester-hydrochloridu a 640 mg N-ethylmorfolinu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vytvořená sraženina odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu, ethylacetátová fáze se oddělí a extrahuje se postupně pufrem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek: 2,1 g

Teplota tání: 110 °C

-18CZ 289297 B6

FAB-MS: 758,3 (M+H)⁺.

Příklad 14 (5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycindiizopropylester-hydrochlorid

1,0 g (1,32 mmol) 5-(4-benzyloxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxo-imidazolidm-3-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-diizopropylesteru se rozpustí ve 200 ml methylalkoholu a hydrogenuje se za přítomnosti 0,1 g 10% Pd/C při teplotě místnosti. Hodnota pH se přitom udržuje přikapáváním methanolické kyseliny chlorovodíkové na 4. Po ukončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje a roztok se zahustí.

Výtěžek: 850 mg

FAB-MS: 624,2 (M+H)⁺.

Analogicky, jako je uvedeno v těchto příkladech, je možno vyrobit následující sloučeniny:

Příklad 15 (5-(4-Guanidmofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-L-aspartyl-L·-fenylglycin-diethylester-hydrochlorid

Teplota tání: 150 °C.

FAB-MS: 596,3 (M+H)⁺.

Příklad 16 [5—(4—Diethoxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin-diethylester

Teplota tání: 100 °C.

FAB-MS: 712,3 (M+H)⁺.

Příklad 17 [5-(4-Benzyloxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin-diizobutylester

Teplota tání: 110 °C.

FAB-MS: 786,7 (M+H)⁺.

Příklad 18 [5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidm-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-diizobutylester-acetát

Teplota tání: >200 °C.

FAB-M: 652,3 (M+H)⁺.

-19CZ 289297 B6

Příklad 19 [5-(4-Benzyloxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin-dimethylester

FAB-MS: 702,3 (M+H)⁺.

Příklad 20 [5-(4-Benzyloxykarbonylguanidinofeiiyl)-2,4-dioxoimidazolidm-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin

FAB-MS: 674,3 (M+H)⁺.

Příklad 21 [5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycindimethylester-hydrochlorid

FAB-MS: 568,2 (M+H)⁺.

Příklad 22 [5-(4-Ben2yloxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin-methylester

Teplota tání: 165 °C.

FAB-MS: 688,5 (M+H)⁺.

Příklad 23 [5-(4-Methoxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin

FAB-MS: 598,3 (M+H)⁺.

Příklad 24 [5-(4-Methoxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin-dimethylester

FAB-MS: 626,2 (M+H)⁺.

-20CZ 289297 B6

Příklad 25 [5-(4-Methoxykarbonylguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl)O-izopropyl)-L-fenylglycin-(l-hexadecylester)

FAB-MS: 865,3 (M+H)⁺.

Příklad 26 [5-(4-Acetylguanidmofenyl)-2,4-dioxoimidazolidm-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L·-fenylglycmdiizopropylester

FAB-MS: 666,3 (M+H)⁺.

Příklad 27 [5-(4-Aminomethylfenyl)-2,4-dioxoímidazolidin-3-yl]acetyl-L·-aspartyl-L-fenylglycin-diizopropylester-hydrochlorid

FAB-MS: 596,2 (M+H)⁺.

Příklad 28 [5-(4-Acetylaminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycindiizopropylester

FAB-MS: 638,2 (M+H)⁺.

Příklad 29 [5-(4-Methoxykarbonylaminomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-Lr-aspartyl-L·fenylglycin-diizopropylester

FAB-MS: 654,2 (M+H)⁺.

Příklad 30 [5-(4-Ammomethylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(O-izopropyl)-Lfenylglycin-[2-(2-/2-hydroxyethoxy/-ethoxy)-ethoxy]ethylester-hydrochlorid

FAB-MS: 730,3 (M+H)⁺.

Následující příklady A až H se týkají farmaceutických přípravků.

-21 CZ 289297 B6

Příklad A

Emulze se 3 mg účinné látky pro 5 ml se může vyrobit podle následující receptury:

účinná látka	0,06 g
neutrální olej	q.s.
natriumkarboxymethylcelulóza	0,6 g
polyoxyethylenstearát	q.s.
čistý glycerol	0,6 až 2 g
aromatické látky	q.s.
voda (demineralizovaná nebo
destilovaná)	do 100 ml.

Příklad B

Tablety se mohou vyrobit podle následující receptury:

účinná látka	2 mg
laktóza	60 mg
kukuřičný škrob	30 mg
rozpustný škrob	4 mg
stearát hořečnatý	4 mg 100 mg

Příklade

Pro výrobu měkkých želatinových kapslí s 5 mg účinné látky pro jednu kapsli je vhodné následující složení:

účinná látka směs triglyceridů z kokosového oleje

5 mg 150 mg 155 mg

Příklad D

Pro výrobu dražé je vhodné následující složení:

účinná látka	3 mg
kukuřičný škrob	100 mg
laktóza	55 mg
hydrogenfosforečnan vápenatý	30 mg
rozpustný škrob	3 mg
stearát hořečnatý	5 mg
koloidní kyselina křemičitá	^4m§ 200 mg

-22CZ 289297 B6

Příklad E

Dražé, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:

účinná látka propanolol mléčný cukr kukuřičný škrob hydrogenfosforečnan vápenatý rozpustný škrob stearát hořečnatý koloidní kyselina křemičitá

6 mg 40 mg 90 mg 90 mg 34 mg 3 mg 3 mg 4 mg 270 mg

Příklad F

účinná látka pirlindol mléčný cukr kukuřičný škrob hydrogenfosforečnan vápenatý rozpustný škrob stearát hořečnatý koloidní kyselina křemičitá

5 mg 5 mg 60 mg 90 mg 30 mg 3 mg 3 mg __⁴ mg 200 mg

Příklad G

Kapsle, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:

účinná látka nicergolin kukuřičný škrob

5 mg 5 mg 185 mg 195 mg

Příklad H

Injekční roztok s 1 mg účinné látky pro ml je možno vyrobit podle následující receptury:

účinná látka polyethylenglykol 400 chlorid sodný voda pro injekce

1,0 mg 0,3 mg 2,7 mg do 1 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty fenylimidazolidinu obecného vzorce I ve kterém

Y značí skupinu -(CH₂)_m-CO-, přičemž m značí celé číslo 1 až 4, nebo skupinu j

r značí číslo 0 až 3;

Z značí kyslíkový atom nebo atom síry;

W značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylovém zbytku jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylech;

R¹ značí skupinu -(CH₂)_n-NH-X, nebo skupinu -(CHJp-CtyNHj-NH-X¹, přičemž nap značí číslo 0 až 3,

X a X¹ značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyl-oxy-alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a 1 až

-24CZ 289297 B6

6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v arylovém zbytku jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou.skupinu, a dále hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinu a

X značí dodatečně ještě skupinu obecného vzorce II

R'-NH-C(=N-R)- (II), ve kterém

R' a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyl-oxy-alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, která může být v arylu jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále arylalkoholoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v arylu jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinu;

RaR² značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;

R³ značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu;

R⁴ značí vodíkový atom nebo skupinu -CO-NH-R⁵, přičemž

R⁵ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, dialkylaminokarbonylovou skupinu se vždy 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylech, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být také v arylu jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která může být také jednou nebo vícekrát substituovaná stejnými nebo různými alkylovými zbytky s 1 až

-25CZ 289297 B6

4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo zbytek R, přičemž

R⁶ značí popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo zbytek R⁷ nebo -COR⁷, přičemž fenylový zbytek může být popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž

R⁷ značí skupinu -NR⁸R⁹, -OR⁸, -SR⁸, postranní řetězec aminokyseliny nebo zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny ze skupiny zahrnující Aad, Abu, gamaAbu, ABz, eABz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑώ, Ala, PAla, delta-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(ptolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)-aminooctovou nebo zbytek dipeptidu, který se může získat zvýše uvedených aminokyselin, jakož i jejich alkylestery s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylestery nebo nesubstituované amidy, alkylamidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo omega-aminoalkylamidy se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž volné funkční skupiny mohou být popřípadě chráněné ochrannými skupinami, běžnými v chemii peptidů, vybranými ze skupiny zahrnující Alpoc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc. Moc, Z(NO₂), Z(Hal)_n, Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Trt, přičemž

R⁸ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aiylalkylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované aminoskupinou a/nebo arylové zbytky mohou být jednou nebo několikrát, výhodně jednou, substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny nebo dipeptidu, mající významy definované u R⁷ a

R⁹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, které mohou být ve fenylovém zbytku substituované stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až

-26CZ 289297 B6

18 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Deriváty fenylimidazolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

Y značí skupinu -(CH2)_ra-CO-, přičemž m značí číslo 1 nebo 2, nebo značí skupinu r značí číslo 1;

Z značí atom kyslíku nebo síry;

W značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo 2-propyloxyskupinu;

R značí vodíkový atom;

R¹ značí skupinu -NH-C-(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH2 nebo -CH2-NH2 nebo jejich methoxykarbonylderiváty, přičemž methoxykarbonylová skupina je vázána na koncový dusíkový atom náhradou a vodík;

R² značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu;

R³ značí vodíkový atom a

R⁴ značí skupinu -CO-NH-R⁵, přičemž -NH-R⁵ značí příslušný zbytek α-aminokyseliny nebo její omega-amino-alkylamid se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu.
3. Deriváty fenylimidazolidinu podle nároku 1 a/nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém

R⁴ značí skupinu -CO-NH-R⁵, přičemž -NH-R⁵ značí valinový, fenylalaninový, lysinový nebo fenylglycinový zbytek.
4. Deriváty fenylimidazolidinu podle jednoho z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, ve kterém

R⁴ značí skupinu -CO-NH-R⁵, přičemž R⁵ značí 4—aminobutylamid příslušné a-aminokyseliny.
5. Způsob výroby derivátů fenylimidazolidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků laž 4, vyznačující se tím, že se provádí fragmentová kondenzace sloučeniny obecného vzorce III

-27CZ 289297 B6 (III) se sloučeninou obecného vzorce IV

R R³

I I

HN - C - (CH₂)_r - COW (IV), přičemž r a substituenty R, R¹ až R⁴, Y, Z a W mají výše uvedený význam.
6. Deriváty fenylimidazolidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 jako inhibitory agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i vazby osteoclastů na povrch kostí.
7. Farmaceutický prostředek pro inhibici agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk nebo vazby osteoclastů na povrch kostí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden nebo několik derivátů fenylimidazolidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.