KR100418321B1

KR100418321B1 - 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도

Info

Publication number: KR100418321B1
Application number: KR1019930013987A
Authority: KR
Inventors: 게르하르트졸러; 베른트야블론카; 멜리타유스트; 오트마르클링글러; 게르하르트브라이폴; 요헨크놀레; 볼프강쾨니히
Original assignee: 카젤라아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1992-07-24
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 2004-05-07
Also published as: AU664630B2; EP0580008A3; SK282517B6; SK76993A3; ZA935341B; CA2101179C; DE4224414A1; JP3775808B2; CA2101179A1; IL106462A; US5424293A; EP0580008A2; KR940005583A; IL106462A0; HU220767B1; HUT65141A; DK0580008T3; AU4211993A; DE59308732D1; ATE168116T1

Abstract

본 발명은 유용한 약리학적 특성이 있는 일반식(I)의 페닐이미다졸리딘 유도체에 관한 것이다.

상기식에서,

Y는 -CH₂-CH₂-CO-를 나타내고,

r은 0 내지 3을 나타내며,

Z는 산소를 나타내고,

W는 하이드록실을 나타내며,

R1은 -NH-C(=NH)-NH₂를 나타내고,

R, R²및 R³은 수소를 나타내며,

R⁴는 -CO-NHR⁵(여기서, -NH-R⁵는 α-아미노산 라디칼을 나타낸다)를 나타낸다.

Description

페닐이미다졸리딘 유도체, 그 제조방법 및 용도

본 발명은 페닐이미다졸리딘 유도체, 그 제조방법 및 혈소판 응고 억제제로서의 용도에 관한 것이다.

혈소판 응고 억제 작용이 있는 하이단토인 유도체는 유럽 특허원 제449,079호 및 비공개된 독일연방공화국 특허원 제P 41 26 277.8호에 기재되어 있다. 연구를 계속한 결과 본 발명의 화합물은 효능있는 혈소판 응고 억제제라는 것을 알았다.

본 발명은 일반식(1)의 화합물 및 생리적으로 허용되는 그 염에 관한 것이다.

상기식에서,

Y는 -(CH₂)_m-CO-(여기서, m은 1 내지 4의 정수를 나타낸다) 또는

를 나타내고;

r은 0 내지 3의 수를 나타내며;

Z는 산소 또는 황을 나타내고;

W는 하이드록실, (C₁-C₂₈)-알콕시, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알콕시, 임의로 치환된 (C₆-C₁₄)-아릴옥시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C₁-C₁₈)-알킬아미노를 나타내며;

R¹은 -(CH₂)_n-NH-X 또는 -(CH₂)_p-C(=NH)-NH-X¹(여기서, n 및 p는 0 내지 3의 수를 나타낸다)를 나타내고;

X 및 X¹은 수소, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알콕시카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C₆-C₁₄)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C₆-C₁₄)-아릴(C₁-C₆)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C₁-C₆)-알콕시 또는 아미노를 나타내며,

X는 추가로 일반식 R'-NH-C(=N-R")-의 라디칼[여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알콕시카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C₆-C₁₄)-아릴옥시카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 (C₆-C₁₄)-아릴(C₁-C₆)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C₁-C₆)-알콕시 또는 아미노를 나타낸다]을 나타내고;

R및 R²는 수소 또는 (C₁-C₆)-알킬을 나타내며;

R₃은 수소, 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내고;

R₄는 수소, -COOR₅, -CO-N(CH₃)R⁵또는 -CO-NH-R⁵를 나타내며,

R⁵는 수소, -NH-CO-NH₂, 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-(C₁-C₁₈)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C₂-C₁₄)-알킬아미노카보닐, 아미노(C₁-C₃)-알킬페닐-(C₁-C₃)-알킬아미노카보닐, (C₁-C₁₈)-알킬카보닐아미노-(C₁-C₃)-알킬페닐-(C₁-C₃)-알킬아미노카보닐, (C₁-C₁₈)-알킬카보닐아미노-(C₂-C₁₄)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 페닐-(C₁-C₈)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C₁-C₁₈)-알콕시, (C₁-C₁₈)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C₃-C₈)-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R⁶으로 이루어진 계열 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 (C₁-C₂₈)-알킬을 나타내고;

R⁶은 아릴 라디칼 및 헤테로사이클릭 라디칼이 독립적으로 (C₁-C₁₈)-알킬, (C₁-C₁₈)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 계열 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수있는, 임의로 치환된 (C₆-C₁₄)-아릴, 임의로 치환된 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬 또는 방향족일 수 있고, 부분적으로 할로겐화 또는 완전히 할로겐화될 수 있으며 헤테로원소로서 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 나타내거나, 라디칼 R⁷을 나타내며;

R⁷은 유리 작용성 그룹이 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 임의로 치환될 수 있거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있는 -NR⁸R⁹, -OR⁹, -SR⁸, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 아미노산 잔기, 아릴 라디칼이 치환될 수 있고/있거나 펩티드 결합이 NH-CH₂로 환원될 수 있는 임의의 N-(C₁-C₈)-알킬화 또는 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬화 아자아미노산 잔기 또는 디펩티드 잔기를 나타내거나, 라디칼 -COR^7'(여기서, R^7'은 R⁷의 정의와 같다)를 나타내고,

R⁸은 수소; 알킬 그룹이 아미노 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼이 (C₁-C₈)-알킬, (C₁-C₈)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 계열 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있는 (C₂-C₁₈)-알킬, 임의로 치환된 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬, (C₁-C₁₈)-알킬카보닐, (C₁-C₁₈)-알콕시카보닐, (C₆-C₁₄)-아릴카보닐, (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬카보닐 또는 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₁₈)-알콕시카보닐; 아릴 라디칼이 치환될 수 있고/있거나 펩티드 결합이 NH-CH₂로 환원될 수 있는 임의의 N-(C₁-C₈)-알킬화 또는 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬화 아자아미노산 잔기 또는 디펩티드 잔기를 나타내며;

R⁹는 수소, (C₁-C₁₈)-알킬, 아릴 라디칼이 치환될 수 있는 임의로 치환된 (C₆-C₁₄)-아릴 또는 (C₆-C₁₄)-아릴-(C₁-C₈)-알킬을 나타낸다.

알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부릴, i-부틸, 2급 부릴 및 3급 부틸이다. 알콕시, 알콕시카보닐 또는 아르알킬과 같은 라디칼에도 동일하게 적용된다. (C₃-C₈)-사이클로알킬 라디칼은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이지만, 이는 또한, 예를 들면, (C₁-C₄)-알킬에 의해 치환될 수도 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다.

(C₆-C₁₄)-아릴 그룹은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐일 또는 플루오레닐이고, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에도 동일하게 적용된다. 아르알킬 라디칼은 특히 벤질 및 치환될 수 있는 1- 및 2- 나프틸메틸이다. 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 (C₁-C₈)-알킬, (C₁-C₈)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 계열 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 이는 다른 라디칼의 치환체로서도 존재한다. 치환된 아르알킬 라디칼은, 예를 들면, 할로벤질 또는 (C₁-C₄)-알콕시벤질이다.

페닐이 이치환된다면, 치환체들은 서로 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치에 존재할 수 있다. 이치환의 경우, 1,3- 및 1,4-위치가 바람직하다.

상기 정의내의 헤테로사이클은, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인다졸릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 또는 이들 라디칼의 벤조-융합, 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합 유도체이다.

이들 헤테로사이클은 질소원자가 옥사이드, (C₁-C₇)-알킬(예: 메틸 또는 에릴), 페닐 또는 페닐-(C₁-C₄)-알킬(예: 벤질)에 의해 치환될 수 있고/있거나 하나이상의 탄소원자가 (C₁-C₄)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C₁-C₄)-알콕시(예: 메톡시), 페닐-(C₁-C₄)-알콕시(예: 벤질옥시) 또는 옥소에 의해 치환될 수 있으며 부분적 또는 완전히 포화될 수 있다.

이러한 종류의 라디칼은, 예를 들면, 2- 또는 3-피롤릴, 페닐피롤릴(예: 4-또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴(예: 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴), 1,3-티아졸-2-일, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3-또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예: 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴), 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤족사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다. 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 벤조디옥솔라닐이다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.

천연 및 비천연 아미노산은 이들이 키랄일 경우 D- 또는 L-형태로 존재할 수 있다. α-아미노산이 바람직하다. 예를 들면, 다음을 언급할 수 있다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen chemie(Methods of organic chemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974]; Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv,hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산 및 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산.

아미노산 측쇄는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄를 의미하는 것으로 이해된다. 아자아미노산은 중앙 성분 -CHR- 또는 CH₂-가 각각 -NR-또는 -NH-에 의해 치환된 천연 또는 비천연 아미노산이다.

아미노산의 적합한 라디칼은 특히 하기 그룹으로부터의 모두 임의로 치환될 수 있는(각각의 구조식에 상응) 헤테로사이클의 라디칼이다:

피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자 -비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2,1]-헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2,2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.1^6.9]-데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시프롤린-2-카복실산.

상기 라디칼의 기초가 되는 헤테로사이클은, 예를 들면, 미합중국 특허원 제4,344,949호; 제4,374,847호; 제4,350,704호; 유럽 특허원 제29,488호; 제31,741호; 제46,953호; 제49,605호; 제49,658호; 제50,800호; 제51,020호; 제52,870호; 제79,022호; 제84,164호; 제89,637호; 제90,341호; 제90,362호; 제105,102호; 제109,020호; 제111,873호; 제271,865호 및 제344,682호로부터 공지되어 있다.

디펩티드는 성분으로서 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산을 함유할 수 있다. 또한 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩티드는, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 아미드, 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C₄-C₈)-알킬 아미드와 같은 에스테르 또는 아미드로서 존재할 수 있다.

아미노산, 이미노산 및 디펩티드의 작용 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹은 문헌[참조: Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23 and in Bullesbach, Kontakte (Merck)1980, No. 1, pages 23 to 35]에 기술되어 있다. 하기를 특히 언급할 수 있다: Aloc, pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 유용하거나 비독성인 염이다.

이러한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: Na, K, Mg 및Ca) 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민[(예: 트리에틸아민 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민]과 함께, 산성 그룹(예: 카복실)을 함유하는 일반식(I)의 화합물로부터 생성된다.

염기성 그룹(예: 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 유기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 및 유기 카복실산 또는 설폰산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타타르산 및 p-톨루엔설폰산)과 함께 염을 형성한다.

Y가 -(CH₂)m-CO-(여기서, m은 1 또는 20이다) 또는를 나타내고; r이 1을 나타내고; Z가 산소 또는 황을 나타내고; W가 하이드록실, (C₁-C₆)-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 2-프로폭시를 나타내며; R이 수소를 나타내고; R¹이 -NH-C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH₂또는 -CH₂-NH₂또는 이의 메톡시카보닐 유도체를 나타내며; R²가 수소 또는 메틸을 나타내고; R³이 수소를 나타내며; R⁴가 -CO-NH-R⁵(여기서, -NH-R⁵는 α-아미노산 잔기 또는 이의 ω-아미노-(C₂-C₈)-알킬 아미드이다)를 나타내는 화합물이 바람직하다.

-NH-R⁵로 나타낸 α-아미노산 라디칼은 특히 바람직하게는 발린, 리신, 페닐알라닌 또는 페닐글리신 잔기이다. 특히 바람직한 ω-(C₂-C₈)-알킬 아미드는 4-아미노부틸 아미드이다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.

상기식에서,

r, R, R¹내지 R⁴, Y, Z 및 W는 상기 정의한 바와 동일하다.

일반식(IV)의 출발 펩티드는 통상 C-말단으로부터 단계적으로 합성된다. 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 축합시킬 경우, 유리하게는 자체가 공지된 펩티드 화학의 커플링 방법을 사용한다[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of organic Chemistry), Volume 15/1 and 15/2, Stuttgart, 1974]. 이를 위해, 통상 R¹및 R⁴에 함유된 아미노 그룹이 축합 동안 가역성 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있다. 바람직하게는 (C₁-C₆)-알킬, 벤질 또는 3급 부틸 에스테르로서 존재하는, 일반식(IV)의 화합물의 카복실 그룹에도 동일하게 적용된다. 생성된 아미노 그룹이 여전히 니트로 또는 시아노 그룹으로서 존재하고 수소화에 의한 커플링 후에만 생성될 경우 아미노 그룹은 보호할 필요가 없다. 커플링후, 존재하는 보호 그룹을 적합한 방법으로 제거한다. 예를 들면, NO₂그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르를 수소화하여 제거할 수 있다. 3급 부틸 형태의 보호 그룹은 산에 의해 분리되는 반면, 9-플루오레닐 메톡시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거된다.

일반식(III)의 출발 화합물은 하기와 같이 수득할 수 있다:

예를 들면, 일반식(V)의 화합물의 아미노산, N-알킬 아미노산 또는 바람직하게는 이들의 에스테르(예: 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급 부틸 에스테르)를, 예를 들면, 일반식(VI)의 이소시아네이트알칸카복실산 에스테르, 이소티오시아네이토알칸카복실산 에스테르, 또는 아미노벤조산의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 반응시켜, 예를 들면, 일반식(VII)의 우레아 또는 티오우레아 유도체를 수득하고 산과 함께 가열하여 에스테르 작용기를 가수분해시켜 폐환시키므로써 일반식(III)의 화합물을 수득한다.

R²-NH-CH-(C₆H₅-R¹)-COOCH₃(V)

Z=C=N-Y-COOCH₃(VI)

CH₃OOC-Y-NH-CZ-(R²)-CH(C₆H₅-R¹)-COOH₃(VII)

상기식에서,

R¹, R²Y 및 Z는 상기 정의한 바와 동일하다.

폐환 동안, 구아니디노 그룹은 보호 그룹(예: NO₂또는 Mtr)에 의해 차단될 수 있다. 측쇄의 아미노 그룹은 보호된 형태(예를 들면, Boc 또는 Z 유도체로서) 또는이후에 아미노 그룹으로 환원될 수 있는 NO₂또는 시아노 작용기로서 존재할 수 있고, 시아노 그룹의 경우 포름아미디노 그룹으로 전환될 수 있다.

달리는, 일반식(VIII)의 하이단토인은 일반식(IX)의 알콕시카보닐 펩티드 또는 아르알콕시카보닐 펩티드를 염기성 처리하여 매우 통상적으로 생성시킨다.

R¹²-O-CO-NH-CHR¹⁰-CO-NH-CH₂-CO-R¹¹(IX)

상기식에서,

R¹⁰은 모든 목적한 아미노산 측쇄를 나타내고,

R¹¹은 아미드, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기를 나타내며,

R¹²는 벤질 또는 3급 부틸을 나타낸다[참조: J. S. Fruton and M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145 (1942) 253-265; C. A. Dekker, S. P. Taylor, jr, and J. S. Fruton, J Biol. Chem. 180 (1949) 155-173; M. E. Cox, H. G. Garg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes and G. T. Young, J. Chem, Soc. (1965) 6806-6813; W, Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655; B. Schwenzer, E. Weber and G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 (1985) 479-486].

그러나, 이 경우 N-말단 아미노산은 라세미체가 되고 하이단토인은 우레아 유도체 HOCO-CHR¹⁰-NH-CO-NH-CH₂-CO-R¹¹로 가수분해된다[참조: W. Voelter and A, Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655].

이와 비교하여, 환류하 일반식(X)의 화합물을 테트라하이드로푸란중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 폐환시킴으로써 하이단토인을 수득하는 온화한 방법도 있다[참조: J. Pless, J. Org. Chem. 39(1974) 2644-2646].

또 다른 가능성은 환류하 4시간 동안 아세토니트릴중에서 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드를 사용하여 N-말단 아미노산과 다음의 글리신 사이의 펩티드 결합을 트리메틸실릴화하여 온화하게 폐환시키는 것이다[참조: J. S, Davies, R. K. Merritt and R. C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I(1982) 2939-2947].

아미노 작용기의 구아닐화는 하기 시약들을 사용하여 수행할 수 있다:

1. 0-메틸이소티오우레아[참조: S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618],

2. S-메틸이소티오우레아[참조: R. F. Borne, M. L, Forrester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776],

3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조: L. S. Hafner and R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157],

4. 포름아미디노설폰산[참조: K. Kim, Y. -T. Lin and H. S. Mosher,Tetrah, Lett. 29 (1988) 3183-3186],

5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트[참조: F. L. Scott, D. G. 0'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054].

6. N, N'-디-3급-부톡시카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: R. J. Bergeron and J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703].

포름아미딘은 상응하는 시아노 화합물에 산성 무수 매질(예: 디옥산, 메탄올 또는 에탄올)중의 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)을 가한 다음 알콜(예: 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올)중의 암모니아로 처리하여 제조할 수 있다[참조: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-55]. 포름아미딘을 제조하는 추가 방법은 시아노 그룹에 H₂S를 가한 다음, 생성된 티오아미드를 메틸화하고 암모니아와 반응시키는 것이다(독일연방공화국 특허 제235,866호).

일반식(III)의 화합물을 제조하기 위한 추가의 방법은 일반식(X)의 화합물을 포스겐, 티오포스겐 또는 적합한 등가물과 반응시켜 이미다졸리딘 유도체의 에스테르를 수득하는 것으로서, 이를 카복실산으로 가수분해시킬 수 있다[참조: S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952) 217-231, C. Tropp.Chem. Ber. 61, (1928) 1431-1439].

상기식에서 ,

R¹³은 수소 또는 (C₁-C₆)-알킬을 나타낸다.

일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 그 자체가 약제로서, 서로 혼합하여, 또는 경구용 또는 비경구용으로서 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 부가제 이외에 활성 성분으로서 유효량의 일반식(I)의 화합물 하나 이상 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제 형태로 투여할 수 있다. 제제는 통상 약 0.5 내지 90중량%의 치료학적 활성 화합물을 함유한다.

약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 피복 정제, 당의정, 입제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 용제, 시럽제, 유제 또는 현탁제 형태 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 또한 예를 들면, 좌제 형태로 직장으로 또는, 예를들면, 주사 용제, 미세캡슐제 또는 로드(rod) 형태로 비경구적으로, 예를 들면, 연고 또는 정기제 형태로 경피에 또는, 예를 들면, 코 스프레이 형태로 코에 투여할 수 있다.

약제학적 제제는 약제학적 불활성 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 자체가공지된 방법으로 제조할 수 있다. 환제, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조할 경우, 예를 들면, 유당, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제용 및 좌제용 부형제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 용제 및 시럽제를 제조하기에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈, 폴리올 등이다. 주사 용제를 제조하기에 적합한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올 또는 식물성유 등이다. 미세캡슐제, 삽입제 또는 로드제에 적합한 부형제는, 예를 들면, 글리콜산과 락트산과의 공중합체이다.

활성 화합물 및 부형제와는 별도로, 약제학적 제제는 추가로 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질과 같은 첨가제 및 용매 가용화제 또는 저장 효과를 위한 약제 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키는 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 2개 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 산 부가염 및 추가로 하나 이상의 다른 치료학적 활성물질을 함유할 수 있다.

이러한 종류의 다른 치료학적 활성 물질은, 예를 들면, 순환 촉진제(예: 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카비놀, 벤사이클란, 시나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민); 근변력작용 양성 화합물(예: 디곡신, 아세틸디옥신, 메틸디곡신 및 란타노글리코사이드); 관상 확장제(예: 카보크로멘, 디피라미돌, 니페디핀 및 퍼헥실린); 협심방지 화합물(이소솔바이드 디니트레이트, 이소솔바이드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라피밀); 및 β-차단제(예: 프로프라놀올, 옥스프레놀올, 아테놀올, 메토프롤을 및 펜부톨올)이다. 또한, 화합물을 기타 근변력 작용 물질(예: 피라세탐) 또는 CNS-활성 물질(예: 필린돌, 설피라이드) 등과 혼합할 수 있다.

투여량은 광범위하게 변화시킬 수 있고 각각의 경우에 개인의 상태에 따라 적용한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 효과적인 결과를 수득하기 위해서는 체중 1kg 당 1일 약 0.1 내지 1㎎, 바람직하게는 0.3 내지 0.5㎎의 투여량이 적합하고, 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 체중 1㎏ 당 1일 약 0.01 내지 0.3㎎, 바람직하게는 0.05 내지 0.1㎎의 투여량이 적합하다. 1일 투여량은 통상 분할하여, 특히 비교적 다량을 투여할 경우 수회, 예를 들면, 2,3, 또는 4회로 분할하여 투여한다. 특정 경우, 개인의 상태에 따라 제시된 1일 투여량보다 많거나 적게 할 필요가 있다. 약제학적 제제는 투여량 당 통상 0.2 내지 50㎎, 바람직하게는 0.5 내지 10㎎의 일반식(I)의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염중 하나를 함유한다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 피브로넥틴, 피브리노겐과 같은 Arg-Gly-Asp-함유 단백질의 상호작용 또는 폰 빌레브란드(von willebrand) 요인에 의한 소위 인테그린과의 세포-세포 유착을 억제할 수 있다. 인테그린은 Arg-Gly-Asp-함유 세포 메트릭스 당단백에 대한 수용체인 막투과성 당단백이다[참조: E, Ruoslahti and M. D. Pierschbacher, Science 238(1987) 491-497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise and L. A. Fitzgerald, Blood 71(1988) 831-843].

이는 추가로 기타 유착 단백질(예: 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌)과 다양한 형태의 세포 표면의 상응하는 수용체와의 결합을 억제한다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 혈소판 응고, 암 세포의 전이 또는 골격 표면과 결합되는 파골 세포를 억제한다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 혈전증의 위험이 있을 경우는 급히, 아테롬성 동맥경화증 및 혈전증의 예방, 예를 들면, 급성 심근 경색, 심근 경색의 2차 예방, 용혈 및 확장 후의 교합 예방, 불안정한 협심증, 과도성 허혈 발작, 발작, 측관 재교합 예방을 포함한 측관 수술, 폐동맥 색전증, 말초 동맥 교합 질환, 해리성 동맥류와 같은 동맥혈관 질환의 치료 및 예방; 심정맥 혈전증, 전염된 정맥내 응혈, 수술후 및 분만 후 외상, 외과 또는 전염 속, 패혈증 또는 과활성 혈소판 질환, 혈소판 감소성 혈전성 자반병, 자간전증, 월경전 증후, 투석 또는 체외 순환과 같은 정맥 및 미세순환 혈관 장애의 치료에는 만성적으로 사용하고, 또한 암 수술 동안 및 암의 예방에도 사용한다. 또한, 골격 표면과 결합되는 파골세포를 억제하여 골다공증을 예방할 수 있다.

본원 발명의 화합물을, 특히 혈소판 응집 및 피브리노겐과 혈소판 부착 억제작용에 대해 시험하였다. 사람의 혈액으로부터 취한 겔-여과 혈소판을 사용하는데, 이를 ADP 또는 트롬빈으로 활성화시킨다.

본 발명에 따른 화합물에 의한, 피브리노겐과 이의 수용체(당단백 IIb/IIIa)와의 결합 억제는 손상되지 않은(intact) 겔-여과 사람형 혈소판을 이용하여 시험한다. ADP(10μM)로 자극시킨 후¹²⁵I-피브리노겐의 결합 억제에 대한 K_i값을 얻었다 [참조: J. S. Bennett and G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979), 1393-1401; E. Kornecki et al., J. Biol. Chem. 256 (1981), 5695-5701; G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363; G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154-161].

이 시험에서, 실시예 1 및 2의 화합물에 대해 하기 결과를 수득하였다.

기능시험으로서, 겔-여과 사람형 혈소판을 ADP 또는 트롬빈으로 자극한 후에 본 발명에 따른 화합물에 의한 혈소판 응집 억제를 측정하였다. 억제에 대한 IC₅₀값을 얻었다 [참조: G. A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363].

실시예 :

생성물은 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼으로 확인한다.

실시예 1

(5-(4-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸린-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

1a:N-(1-메톡시카보닐-(4-아미노페닐)메틸), N' -에톡시카보닐 메틸우레아

4-아미노페닐글리신메틸 에스테르 디하이드로클로라이드 870㎎(4m㏖)을 디메틸포름아미드 10ml에 용해시킨다. N-에틸모르폴린 1ml(8m㏖)를 가한 후, 메틸이소티오시아네이토 아세테이트 520㎎(4m㏖)을 -20。에서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 15 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 용액을 희석된 황산수소칼륨 용액으로 추출한다. 건조시킨 후, 유기 용액을 농축시킨다.

수득량: 1.2g

1b:(5-(4-아미노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산

N-(1-메톡시카보닐)-(4-아미노페닐메틸) N-에톡시카보닐 메틸우레아 1.2g(3.9m㏖)을 6N 염산 20ml 중에서 30분 동안 환류하에 가열하고 혼합물을 진공에서 농축시킨다.

수득량: 1.0g(92%)

1c:(5-(4-니트로구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산

니트로-S-메틸이소티오우레아 680㎎(5m㏖) 및 (5-(4-아미노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산 1g(3.5m㏖)을 80℃, 0.1molar 수산화나트륨 용액 37ml중에서 7시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 수성 상을 여과하여 정제한 다음 희석된 염산을 사용하여 pH3으로 산성화 한다. 농축시킨 후, 잔사를 세파덱스(Sephadex) LH20 상에서 부탄올/빙초산/물의 균질 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다.

수득량: 460㎎

1d:(5-(4-니트로구아니디노페일)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸 (OtBu)-L-페닐글리신-OtBu

N-에틸모르폴린 55㎎(0.477m㏖) 및 DCC 108㎎(0.523m㏖)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의

(5-(4-니트로구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산

160㎎(0.475m㏖), H-Asp(OtBu)페닐글리신-OtBu 하이드로클로라이드

204㎎(0.475m㏖) 및 하이드록시벤조트리아졸 65㎎(0.48m㏖) 용액에 가한다.

혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 5시간 동안 교반한다. 침전된 우레아를 흡인 여과 제거하고, 여액을 농축시킨 다음, 메틸

아세테이트/메탄올=95.5를 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에서

크로마토그래피한다.

수득량: 304㎎(92%)

1e:(5-(4-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

(5-(4-니트로구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸(OtBu)-L-페닐글리신-OtBu 300mg(0.43m㏖)을 실온, 95% 트리플루오로아세트산 10ml 중에서 가끔 진탕시키면서 3시간 동안 정치시키고 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 메탄을 50ml에 용해시키고, 10% Pd/C 50㎎을 가한 후 실온에서 5시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시킨 다음 잔사를 세파덱스 LH20 상에서 부탄올/빙초산/물의 균질 흔합물을 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다.

수득량: 137㎎

FAB-MS 540(M⁺H)⁺

실시예 2

(5-(3-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

당해 화합물은 (5-(3-아미노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산으로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법과 동일하게 제조한다.

FAB-MS 540(M⁺H)⁺

실시예 3

(5-(4-포름아미디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

실시예 4

(5-(4-아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

실시예 5

(5-(4-포름아미디노페닐)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

실시예 6

(5-(4-포름아미디노페닐)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-리신

실시예 7

(5-(4-포름아미디노페닐)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-발린

실시예 8

(5-(4-구아니디노페닐)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

실시예 9

(5-(4-아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐알리닌 (4-아미노부틸)아미드

실시예 10

5-(4-메톡시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일아세틸-L-아스파틸-(OMe)-L-페닐글리신메틸 에스테르

실시예 11

(5-(R)-(4-아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

a) 4-벤질옥시카보닐아미노메틸-d-페닐글리신

4-아미노메틸-D-페닐글리신 1g을 물 7ml에 용해시키고 CuCO₃·Cu(OH)₂·0.5H₂O 1.1g으로 처리한다. 혼합물을 45분 동안 환류하에 비등시키고, 냉각시킨 다음, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성(pH 9 이상)으로 만들고, 벤질 옥시카보닐 플로라이드 0.13ml를 가한 다음 0℃에서 교반하면서 pH를 점검하면서 2N 수산화나트륨 용액을 적가한다. pH는 9 미만으로 떨어져서는 안된다. 벤질옥시카보닐 클로라이드가 모두 반응하면(pH 변화가 없으면) 침전물을 흡인 여과 제거한다.

수득량: 1.74g

침전물을 약 55℃에서 1N HCl 약 40ml에 용해시킨다. 50 내지 60℃에서 용액이 탐색될 때까지 H₂S를 통과시킨다. CuS를 여과 제거하고 10% NH₃용액으로 용액을 중화시킨다. 침착된 침전물을 흡인 여과 제거하고 물, 에탄올 및 에테르 순서로 세척한다.

수득량: 300㎎

b) 4-벤질옥시카보닐아미노메틸-D-페닐글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드

4-벤질옥시카보닐아미노메틸-D-페닐글리신 300㎎을 메탄올 3ml에 현탁시키고, 0℃에서 SOCl₂97㎕로 처리한다. 혼합물을 교반하면서 40℃에서 4시간 동안 가열한다. 이어서, 진공에서 농축시키고 잔사는 에테르로 분쇄한다.

수득량: 292㎎

c) N-(1-(R)-(4-벤질옥시카보닐아미노메틸페닐)-1-메톡시카보닐메틸), N'-에톡시카보닐메틸우레아

4-벤질옥시카보닐아미노메틸-D-페닐글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 290㎎을 디메틸포름아미드 1.5ml에 용해시킨다. 에틸 이소시아네이토아세테이트 99㎕ 및 트리에틸아민 122㎕를 0℃에서 상기 혼합물에 차례로 가한다. 소량의 트리에틸아민을 사용하여 pH 8로 조절한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다음날 진공에서 증류시켜 디메틸포름아미드를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리 제거한 다음, KHSO₄/K₂SO₄완충액, NaHCO₃포화 용액 및 물로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 농축시킨다.

수득량: 310㎎

d) (5-(R)-(4-아미노메틸페닐)-2,4-디옥소아미다졸리딘-3-일)-아세트산 하이드로클로라이드

N-(1-(R)-(4-벤질옥시카보닐아미노메틸페닐)-1-메톡시카보닐메틸), N'-에톡시카보닐메틸우레아 280㎎을 환류하에 45분 동안 6N HCl 4ml 중에서 비등시킨 다음, 혼합물을 농축시키고 KOH로 건조시킨다.

수득량 : 18O㎎

e) (5-(R)-(4-3급-부톡시카보닐아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산

디옥산 2ml와 물 1ml의 혼합물중의 (5-(R)-(4-아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산 하이드로플로라이드 180㎎(0.6m㏖) 용액을 0℃에서 1NNaOH 약 1ml를 사용하여 pH 8 내지 9로 조절한다. 이 혼합물에 디-3급 부틸 디카보네이트 142㎎을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨 다음 KHSO₄를 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트 상을 진탕시키면서 NaHCO₃포화 용액으로 2회 추출한다. 합한 NaHCO₃용액을, KHSO₄를 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 농축시킨다.

수득량: 180㎎

f) (5-(R)-(4-3급-부톡시카보닐아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르

N-에틸모르폴린 55.5μ1 및 디사이클로헥실카보디이미드 97㎎을 ℃에서 디메틸포름아미드 10ml중의 (5-(R)-(4-3급-부톡시카보닐아미노메틸페닐)-2,3-디옥소이미다졸리딘-3-일) 아세트산 160㎎(0.44m㏖), H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu 하이드로클로라이드 183㎎ 및 HOBt 60㎎의 현탁액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 침전물을 흡인 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리 제거한 다음, KHSO₄/K₂SO₄완충액, NaHCO₃포화용액 및 물로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 농축시킨다.

수득량: 340㎎

g) (5-(R)-(4-아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

(5-(R)-(4-3급 부톡시카보닐아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신-디-3급 부릴 에스테르 310㎎을 90% 농도의 수성 트리플루오로아세트산 3.1ml에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 정치시키고, 농축시킨 다음 잔사를 물과 에테르 사이에 분배시킨다. 수성 상을 동결 건조시킨다.

수득량: 200㎎

정제하기 위해, 물질을 세파덱스 LH20 상 물중에서 크로마토그래피한다.

수득량: 180㎎

FAB-MS: 512.2(M+H)⁺

실시예 12

(5-(4-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-D-아스파틸-L-페닐글리신

FAB-MS: 540.2(M+H)⁺

실시예 13

(5-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르

디사이클로헥실카보디이미드 620㎎을 0℃에서 디메틸 포름아미드 180ml중의 5-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산 1.2g (2.8m㏖) 및 HOBt 380㎎의 현탁액에 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, H-Asp-Phg 디이소프로필 에스테르 하이드로플로라이드 1.28g(3.3m㏖) 및 N-에틸모르폴린 640㎎을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 침전물을 흡인 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리 제거한 다음, KHSO₄/K₂SO₄완충액, NaHCO₃포화용액 및 물로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 농축시킨다.

수득량: 2.1g

융점:110℃

FAB-MS: 758.3(M+H)⁺

실시예 14

(5-(4-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드

(5-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 1.0g(1.32m㏖)을 메탄올 200ml에 용해시키고 실온에서 10% Pd/C 0.1g 존재하에 수소화한다. 이 반응 동안 메탄올성 염산을 적가하여 pH 4로 유지시킨다. 수소화 종결 후, 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축시킨다.

수득량: 850㎎

FAB-MS: 624.2(M+H)⁺

하기 화합물을 이들 실시예와 유사하게 제조할 수 있다:

실시예 15

(5-(4-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디에틸 에스테르 하이드로플로라이드

융점:150℃

FAB-MS: 596.3(M+H)⁺

실시예 16

(5-(4-디(메톡시카보닐)구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디에틸 에스테르

융점:100℃

FAB-MS: 712.3(M+H)⁺

실시예 17

(5-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소부틸 에스테르

융점:110℃

FAB-MS: 786.7(M+H)⁺

실시예 18

(5-(4-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소부틸 에스테르 아세테이트

융점 : >200℃(분해)

FAB-MS: 652.3(M+H)⁺

실시예 19

(5-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디메틸 에스테르

FAB-MS: 702.3(M+H)⁺

실시예 20

(5-(4-구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드

FAB-MS: 568.2(M+H)⁺

실시예 21

(5-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

FAB-MS: 674.3(M+H)⁺

실시예 22

(5-(4-벤질옥시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 메틸 에스테르

융점:165℃

FAB-MS: 688.5(M+H)⁺

실시예 23

(5-(4-메톡시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신

FAB-MS: 598.3(M+H)⁺

실시예 24

(5-(4-메톡시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디메틸 에스테르

FAB-MS: 626.2(M+H)⁺

실시예 25

(5-(4-메톡시카보닐구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸(o-이소프로필)-L-페닐글리신 1-헥사데실 에스테르

FAB-MS: 865.3(M+H)⁺

실시예 26

(5-(4-아세틸구아니디노페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르

FAB-MS: 666.3(M+H)⁺

실시예 27

(5-(4-아미노메틸페닐(-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드

FAB-MS: 596.2(M+H)⁺

실시예 28

(5-(4-아세틸아미노메틸페닐(-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르

FAB-MS: 638.2(M+H)⁺

실시예 29

(5-(4-메톡시카보닐아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르

FAB-MS: 654.2(M+H)⁺

실시예 30

(5-(4-아미노메틸페닐)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파틸(o-이소프로필)-L-페닐글리신 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 에스테르 하이드로클로라이드

FAB-MS: 730.3(M+H)⁺

하기 실시예 A 내지 H는 약제학적 제제에 관한 것이다.

실시예 A

하기 레시피에 따라 5ml당 3㎎의 활성 화합물을 함유하는 유제를 제조할 수 있다:

활성 화합물 0.06g

중성유 충분량

나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 0.6g

폴리옥시에틸렌 스테아레이트 충분량

순수한 글리세롤 0.6 내지 2g

향미제 충분량

물(탈염수 또는 증류수) 가하여 100ml

실시예 B

하기 제형에 따라 정제를 제조할 수 있다:.

활성 화합물 2㎎

락토오즈 60㎎

옥수수 전분 30㎎

가용성 전분 4㎎

스테아르산 마그네슘 4㎎

100㎎

실시예 C

하기 조성은 캡슐제당 5㎎의 활성 화합물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제의 제조에 적합하다:

활성 화합물 5㎎

코코넛 유로부터의 트리글리세라이드의 혼합물 150㎎

캡슐제 함량 l55㎎

실시예 D

하기 제형은 당의정의 제조에 적합하다:

활성 화합물 3㎎

옥수수 전분 100㎎

락토오즈 55㎎

2급 인산칼슘 30㎎

가용성 전분 3㎎

스테아르산 마그네슘 5㎎

콜로이드성 실리카 4㎎

2OO㎎

실시예 E

본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 당의정:

활성 화합물 6㎎

프로파놀올 40㎎

락토오즈 90㎎

옥수수 전분 90㎎

2급 인산칼슘 34㎎

가용성 전분 3㎎

스테아르산 마그네슘 3㎎

콜로이드성 실리카 4㎎

270㎎

실시예 F

활성 화합물 5㎎

필인돌 5㎎

락토오즈 60㎎

옥수수 전분 90㎎

2급 인산칼슘 30㎎

가용성 전분 3㎎

스테아르산 마그네슘 3㎎

클로이드성 실리카 4㎎

200㎎

실시예 G

본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 캡슐제:

활성 화합물 5㎎

니세골린 5㎎

옥수수 전분 185㎎

195㎎

실시예 H

하기 레시피에 따라 1ml당 1㎎의 활성 화합물을 함유하는 주사용제:

활성 화합물 1.0㎎

폴리에틸렌 글리콜 400 0.3㎎

염화나트륨 2.7㎎

주사용 물 1ml

Claims

일반식(I)의 페닐이미다졸리딘 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.

상기 식에서,

Y는 -CH₂-CO- 이고;

r은 1 또는 2이고;

Z는 산소 또는 황 이고;

W는 하이드록실 또는 (C₁-C₆)-알콕시_이고,

R¹은 -(CH₂)n-NH-X (여기서 n은 1 또는 2임), -NH-C(=NX)-NH-X 또는 -C(=NH)-NH-X 이고;

X 및 X¹은 수소, (C₁-C₆)-알킬카보닐, (C₁-C₆)-알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고;

R 및 R²는 수소_이고;

R³은 수소 또는 페닐 이고;

R⁴는 수소 또는 -CO-NH-R⁵이고;

R⁵는 -CH(R^a)-R^b이고, 여기서 R^a는 C₁-C₆-알킬, 페닐, 페닐-(C₁-C₄)-알킬 또는 아미노-(C₁-C₆)-알킬이고, R^b는 하이드록시카보닐, (C₁-C₁₈)-알콕시카보닐 또는 ω-아미노-(C₂-C₈)-알킬아미노카보닐이다
제1항에 있어서, R⁴가 -CO-NH-R⁵(여기서 -NH-R⁵는 발린, 리신, 페닐알라닌 또는 페닐글리신 잔기를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 페닐이미다졸리딘 유도체.
제1항에 있어서, R⁴가 -CO-NH-R⁵(여기서 R⁵는 α-아미노산의 4-아미노부틸아미드를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 페닐이미다졸리딘 유도체.
일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 축합시킴을 특징으로 하여,제1항에 따르는 일반식(I)의 페닐이미다졸리딘 유도체를 제조하는 방법.

상기 식에서,

r, R, R¹내지 R⁴, Z, Y 및 W는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
활성 화합물로서 하나 이상의 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그 염을 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈소판 응집 억제 또는 혈전증 억제제로 유용한 약제학적 제제.