KR100405117B1 - 이미다졸리딘유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 - Google Patents

이미다졸리딘유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100405117B1
KR100405117B1 KR1019930016760A KR930016760A KR100405117B1 KR 100405117 B1 KR100405117 B1 KR 100405117B1 KR 1019930016760 A KR1019930016760 A KR 1019930016760A KR 930016760 A KR930016760 A KR 930016760A KR 100405117 B1 KR100405117 B1 KR 100405117B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkoxycarbonyl
hydrogen
acid
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019930016760A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940003939A (ko
Inventor
게르하르트졸러
베른트야블론카
멜리타유스트
오트마르클링글러
게르하르트브라이폴
요헨크놀레
볼프강쾨니히
Original Assignee
카젤라아크티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카젤라아크티엔게젤샤프트 filed Critical 카젤라아크티엔게젤샤프트
Publication of KR940003939A publication Critical patent/KR940003939A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100405117B1 publication Critical patent/KR100405117B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 이의 제조방법 및 혈소판 응집, 암 세포의 전이 및 파골 세포와 골격 표면과의 결합 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
R, R1, R2, R3, R4, r, Y, Z 및 W는 본원의 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
본 발명은 이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 혈소판 응고 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
혈소판 응고 억제 작용이 있는 하이단토인 유도체는 유럽 공개특허공보 제 449,079호에 기재되어 있다. 추가 연구에 따르면, 본 발명의 화합물은 또한 효능있는 혈소판 응고 억제제이다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Y는 -(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 내지 4의 정수이다) 또는
r은 0 내지 3의 수를 나타내고;
Z는 산소 또는 황을 나타내고;
W는 a) 하이드록실이거나, b) (C1-C28)-알콕시, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, 아미노, 또는 모노-또는 디-(C1-C18)-알킬아미노를 나타내고;
R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고;
R1은 -(CH2)n-NH-X(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다), -(CH2)p-C6H4-NH-X 또는 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2(여기서, p는 1 내지 3의 정수이고, q는 0 내지 2의 수이다)를 나타내지만, 또한
X는, W가 b)하에 언급된 의미중 하나이거나 하이드록실이고 q가 2를 나타내고 r이 1이 아닌 경우, 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 아미노 또는 일반식의 라디칼(여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노를 나타낸다)을 나타내고, W가 하이드록실이고 r이 1이고 q가 0 또는 1인 경우, 상기 언급된 의미중 하나를 나타내지만, 수소 및 (C1-C6)-알킬이 아니고 R' 및 R"이 둘 다 수소 및/또는 (C1-C6)-알킬을 나타낼 수는 없고;
X1은 -(CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)q-C(=NX2)-NH2를 나타내고;
X2는, W가 b)하에 언급된 의미중 하나이거나 하이드록실이고 q가 2이고 r이 1이 아닌 경우, 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노를 나타내고, W가 하이드록실을 나타내고 r이 1이고 q가 0 또는 1을 나타내는 경우, 상기 언급된 의미중 하나를 나타내지만 수소가 아니고;
R2는 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고;
R3은 수소 또는 페닐을 나타내고;
R4는 수소, -COOR5, -CO-N(CH3)-R5또는 -CO-NH-R5를 나타내며;
R5는 수소, -NH-CO-NH2, 또는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐,모노- 또는 디-(C1-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C2-C14)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C14)-알킬아미노카보닐, 페닐-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 하기 라디칼 R6으로 이루어진 계열 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 (C1-C28)-알킬을 나타내고;
R6은 아릴 라디칼 및 혜테로사이클릭 라디칼이 독립적으로 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 계열 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 방향족일 수 있고, 부분적으로 수소화 또는 완전히 수소화될 수 있으며 헤테로 원소로서 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 나타내거나, 하기 라디칼 R7을 나타내고;
R7은 펩티드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있고 유리 작용성 그룹이 수소 또는하이드록시메틸에 의해 임의로 치환될 수 있거나 펩티드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있는 -NR8R9, -OR8, -SR8, 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 이미노산 잔기, 임의의 N-(C1-C8)-알킬화 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화 아자아미노산 잔기 또는 디펩티드 잔기 및 이의 에스테르 및 아미드를 나타내거나, R7'가 R7에 대해 정의한 바와 같은 라디칼 -COR7'를 나타내고;
R8은 수소; 알킬 그룹이 아미노 그룹, 천연 또는 비천연 아미노산 잔기, 이미노산 잔기, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화 아자아미노산 잔기, 또는 펩티드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C2-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알콕시카보닐을 나타내고;
R9는 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬을 나타낸다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸이다. 알콕시, 알콕시카보닐 또는 아르알킬과 같은 라디칼에도 동일하게 적용된다.
(C3-C8)-사이클로알킬 라디칼은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이지만, 이는 또한, 예를 들면, (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수도 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다.
(C6-C14)-아릴 그룹은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이고, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에도 동일하게 적용된다. 아르알킬 라디칼은 특히 벤질 및, 또한 치환될 수 있는 1- 및 2-나프틸메틸이다. 치환된 아르알킬 라디칼은, 예를 들면, 할로벤질 또는 (C1-C4)-알콕시벤질이다.
페닐이 이치환되는 경우, 치환체들은 서로 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치에 존재할 수 있다. 1,3- 및 1,4-위치가 바람직하다.
상기 정의내의 헤테로사이클은, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인다졸릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 또는 이들 라디칼의 벤조-융합, 사이클로펜타-, 사이크로헥사-또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다.
이들 헤테로사이클은 질소원자가 옥사이드, (C1-C7)-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(예: 벤질)에 의해 치환될 수 있고/있거나 하나이상의 탄소원자가 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시(예: 메톡시), 페닐-(C1-C4)-알콕시(예: 벤질옥시) 또는 옥소에 의해 치환될 수 있으며, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화될 수 있다.
이러한 유형의 라디칼은, 예를 들면, 2- 또는 3-필롤릴, 페닐피롤릴(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴(예: 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴), 1,3-티아졸-2-일, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예: 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-염소 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴), 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤족사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다. 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 벤조디옥솔라닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
천연 및 비천연 아미노산은, 이들이 키랄일 경우, D형 또는 L형으로 존재할 수 있다. α-아미노산이 바람직하다. 예를 들면, 다음을 언급할 수 있다[참조:Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of organicchemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974]: Aad, Abu γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산 및 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산.
아미노산 측쇄는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄를 의미하는 것으로 이해된다. 아자아미노산은 중앙 성분 -CHR- 또는 -CH2-가 각각 -NR- 또는 -NH-에 의해 치환된 천연 또는 비천연 아미노산이다.
이미노산의 적합한 라디칼은 특히 하기 그룹으로부터의, 모두 임의로 치환될 수 있는(다음 구조식 참조) 헤테로사이클의 라디칼이다:
피롤리딘-2-카복실산: 피페리딘-2-카복실산; 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이플로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.1]-헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.16.9]-데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이크로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시프롤린-2-카복실산;
상기 라디칼의 기초가 되는 헤테로사이클은, 예를 들면, 미국 공개특허공보 제4,344,949호; 제4,374,847호; 제4,350,704호; 유럽 공개특허공보 제29,488호; 제31,741호; 제46,953호; 제49,605호; 제49,658호; 제50,800호; 제51,020호; 제52,870호; 제79,022호; 제84,164호; 제89,637호; 제90,341호; 제90,362호; 제105,102호; 제109,020호; 제111,873호; 제271,865호 및 제344,682호로부터 공지되어 있다.
디펩티드는 성분으로서 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산을 함유할 수 있다. 또한, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩티드는, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 아미드, 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C4-C8)-알킬 아미드와 같은 에스테르 또는 아미드로서 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산 및 디펩티드의 작용성 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹은 문헌[참조: Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23 and in Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, No. 1, pages 23 to 35]에 기재되어 있다. 하기를 특히 언급할 수 있다: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 유용하거나 무독성인 염이다.
이러한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: Na, K, Mg 및 Ca) 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민[예: 트리에틸아민 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민]을 사용하여 산성 그룹(예: 카복실)을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 생성된다.
염기성 그룹(예: 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 및 유기 카복실산 또는 설폰산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 P-톨루엔설폰산)과함께 염을 형성한다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 임의로 활성 탄소원자를 함유할 수 있으므로 순수한 엔안티오머의 형태 또는 엔안티오머의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 엔안티오머 및 엔안티오머 혼합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 더우기 이동성 수소원자를 함유할 수 있는데, 즉 다양한 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 토오토머에 관한 것이다.
Y가, -(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는를 나타내고; r이 1을 나타내고; Z가 산소 또는 황을 나타내고; W가 (C1-C4)-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 2-프로폭시를 나타내고; R이 수소를 나타내고; R1이 -(CH2)n-NH-X(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다), -CH2-C6H4-(CH2)q-NH-X 또는 -CH2-C6H4-(CH2)q-C-(=NX2)-NH2(여기서, q는 0 또는 1이다)를 나타내지만, 또한X가 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 일반식의 라디칼[여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소,(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐을 나타낸다]을 나타내고; X1이 -(CH2)q-NH-X(여기서, q는 0 또는 1이다) 또는 -C(=NX2)-NH2를 나타내고; X2가 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐을 나타내고; R2가 수소 또는 메틸을 나타내고; R3이 수소를 나타내고; R4가, -NH-R5가 α-아미노산 잔기 또는 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬 아미드 또는 이의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르를 나타내는 -CO-NH-R5를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
-NH-R5로 나타낸 α-아미노산 라디칼은 특히 바람직하게는 발린, 리신, 페닐알라닌, 페닐글리신 또는 4-클로로페닐글리신 잔기이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 단편 축합시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
라디칼 R, R1, R2, R3, R4, r, Y, Z 및 W는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물과의 축합의 경우, 유리하게는 자체 공지된 펩티드 화학의 방법이 사용된다[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of organic Chemistry), Volume 15/1 and 15/2, Stuttgart, 1974].
이를 위해, R1, R4및 W에 함유된 아미노 그룹이 가역성 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있다. 바람직하게는 벤질 또는 3급 부틸 에스테르로서 존재하는, 일반식(Ⅳ)의 화합물의 카복실 그룹에도 동일하게 적용된다. 생성된 아미노 그룹이 니트로 또는 시아노 그룹으로서 존재하고 수소화에 의한 커플링 후에만 생성될 경우, 아미노 그룹의 보호는 필요없다.
커플링 후, 존재하는 보호 그룹을 적합한 방법으로 제거한다. 예를 들면, NO2그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르를 수소화하여 제거할 수 있다. 3급 부틸 형태의 보호 그룹은 산에 의해 분리되는 반면, 9-플루오레닐메톡시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거된다.
일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 하기와 같이 수득될 수 있다:
예를 들면, 일반식(V)의 화합물의 아미노산, N-알킬아미노산 또는 바람직하게는 이들의 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급 부틸 에스테르를, 예를 들면, 일반식(Ⅵ)의 이소시아나토알칸카복실산 에스테르, 이소티오시아나토알칸카복실산 에스테르 또는 아미노벤조산의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜, 예를 들면, 일반식(Ⅶ)의 우레아 유도체를 수록하고, 산과 함께 가열시켜 에스테르 작용기를 가수분해시켜 폐환시키므로써 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다.
상기식에서,
R1, R2, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
폐환 동안, 구아니디노 그룹은 보호 그룹(예: NO2또는 Mtr)에 의해 차단될 수 있다. 측쇄의 아미노 그룹은 보호된 형태(예를 들면, Boc 또는 Z 유도체로서) 또는 이후에 아미노 그룹으로 환원될 수 있는 NO2또는 시아노 작용기로서 존재할수 있고, 시아노 그룹의 경우, 포름아미디노 그룹으로 전환될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 일반식(XI)의 화합물을 포스겐, 티오포스겐 또는 상응하는 등가물과 반응시킨 다음 상응하는 카복실산으로 가수분해하는 것이다[참조: S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952) 217-231, C. Trapp, Chem. Ber. 61, (1928) 1431-1439].
상기식에서,
R1, R2및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고;
R13은 예를 들어 (C1-C6)-알킬을 나타낸다.
일반식(Ⅲb)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(IX)의 알데하이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다[참조:and Landolt, Helv. Chim. Acta10 (1927)].
달리는, 일반식(Xa)의 하이단토인을, 일반식(X)의 알콕시카보닐 펩티드 또는 아르알콕시카보닐 펩티드를 염기성 처리하여 매우 통상적으로 생성시킨다[참조: J. S. Fruton and M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145 (1942) 253-265; C. A. Dekker, S. P. Taylor, jr. and J. S. Fruton, J Biol. Chem. 180 (1949) 155-173; M. E. Cox, H. G. Carg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes and G. T. Young, J. Chem. Soc. (1965) 6806-6813; W. Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655; B. Schwenzer, E. Weber and G. Losse, J. Prakt. Chem. 327(1985) 479-486].
상기식에서,
R10은 목적하는 아미노산 측쇄이고,
R11은 아미드, 아미노산 잔기 또는 펩티드 잔기이고,
R12는 벤질 또는 3급-부틸을 나타낸다.
그러나, 이 경우 N-말단 아미노산은 라세미체가 되고 하이단토인은 우레아 유도체 HOCO-CHR10-NH-CO-NH-CH2-CO-R11로 가수분해된다[참조: W. Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655].
이와 비교하여, 환류하 일반식(X)의 화합물을 테트라하이드로푸란중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 폐환시킴으로써 하이단토인을 수득하는 온화한 방법도 있다[참조: J. Pless, J. Org. Chem. 39 (1974) 2644-2646].
또 다른 가능성은 환류하 4시간 동안 아세토니트릴 중에서 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드를 사용하여 N-말단 아미노산과 그 다음의 글리신 사이의 펩티드 결합을 트리메틸실릴화하여 온화하게 폐환시키는 것이다[참조: J. S.Davies, R. K. Merritt and R. C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 2939-2947].
아미노 작용기의 구아닐화는 하기 시약들을 사용하여 수행될 수 있다:
1. 0-메틸이소티오우레아[참조: S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618],
2. S-메틸이소티오우레아[참조: R. F. Borne, M. L. Forrester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776],
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조: L. S. Hafner and R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157],
4. 포름아미디노설폰산[참조: K. Kim, Y - T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988) 3183-3186],
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트[참조: F. L. Scott, D. G, 0'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054].
6. N,N'-디-3급-부톡시카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: R. J. Bergeron and J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703].
7. H-알콕시카보닐-, N,N'-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: H. Wollweber, H.E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H. -P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984) 531-542].
포름아미딘은 상응하는 시아노 화합물에 산성 무수 매질(예: 디옥산, 메탄올또는 에탄올) 중의 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)을 가한 다음, 알콜(예: 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올) 중의 암모니아로 처리함으로써 제조할 수 있다[참조: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-55]. 포름아미딘을 제조하는 추가 방법은 시아노 그룹에 H2S를 가한 다음, 생성된 티오아미드를 메틸화하고 암모니아와 반응시키는 것이다(독일연방공화국 특허 제235,866호).
일반식(IV)의 출발 펩티드는 보통 C-종결 말단으로부터 단계적으로 합성된다. 펩티드 결합의 형성은 펩티드 화학의 공지된 커플링 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 그 자체로서, 서로 혼합하여, 또는 장내 또는 비경구용으로서, 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 첨가제와 함께 활성 성분으로서 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 하나 이상 함유하는 약제학적 제제 형태로 약제로서 투여될 수 있다. 제제는 통상 약 0.5 내지 90중량%의 치료학적 활성 화합물을 함유한다.
약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 제피정, 당의정, 입제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 액제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예를 들면, 좌제 형태로 직장으로 또는, 예를 들면, 주사용 액제 또는 미세 캡슐제 형태로 비경구적으로, 예를 들면, 연고 또는 정기제 형태로 경피에 또는, 예를 들면, 코 스프레이 형태로 비내 투여될 수 있다.
약제학적 제제는 약제학적 불활성 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 자체공지된 방법으로 제조될 수 있다. 환제, 정제, 제피정 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조할 경우, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 부형제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 액제 및 시럽제를 제조하기에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 슈크로즈, 전화당, 클루코즈, 플리올 등이다. 주사용 액제를 제조하기에 적합한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올 또는 식물성유 등이다. 미세 캡슐제 또는 이식체에 적합한 부형제는, 예를 들면, 글리콜산과 락트산과의 공중합체이다.
활성 화합물 및 부형제와는 별도로, 약제학적 제제는 추가로 충전제, 중량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질과 같은 첨가제 및, 용매 또는 가용화제 또는 저장 효과를 위한 약제뿐만 아니라 삼투압을 변화시키는 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 2개 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 추가로 하나 이상의 기타 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다.
이러한 유형의 다른 치료학적 활성 물질은, 예를 들면, 순환 촉진제(예: 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카비놀, 벤사이클란, 신나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민); 근변력작용 양성 화합물(예: 디곡신, 아세틸디곡신, 메틸디곡신 및 란타노글리코사이드); 관상 확장제(예: 카보크로멘, 디피라미돌, 니페디핀 및 퍼헥실린); 항협심성 화합물(예:이소솔바이드 디니트레이트, 이소솔바이드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀) 및 β-차단제(예: 프로프라놀올, 옥스프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올 및 펜부톨올)이다. 또한, 화합물을 기타 근변력 작용 물질(예: 피라세탐) 또는 CNS-활성 물질(예: 피롤린돌, 설피라이드) 등과 합할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있고 각 경우의 개인 상태에 따라 적용된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 효과적인 결과를 수득하기 위해서는 체중 1kg당 1일 약 0.1 내지 1mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.5mg의 투여량이 적합하고, 정맥내 투여의 경우, 일반적으로 체중 1kg당 1일 약 0.01 내지 0.3mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.1mg의 투여량이 적합하다. 1일 투여량은 통상 분할하여, 특히 비교적 다량을 투여할 경우, 수회, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회로 분할하여 투여한다. 특정 경우, 개인의 형태에 따라, 제시된 1일 투여량보다 많거나 적게 할 필요가 있다. 약제학적 제제는 투여량당 통상 0.2 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg의 일반식(Ⅰ)의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염중 하나를 함유한다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 피브로넥틴, 피브리노겐 또는 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자와 같은 Arg-Gly-Asp-함유 단백질의 상호작용에 의한 소위 인테그린과의 세포-세포 유착을 억제하는 능력을 갖는다. 인테그린은 Arg-Gly-Asp-함유 세포 매트릭스 당단백질에 대한 수용체인 막투과성 당단백질이다[참조: E. Ruoslahti and M. D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise and L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843]. 이는 추가로 기타 유착 단백질(예: 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌)과 다양한 형태의 세포 표면상의 상응하는 수용체와의 결합을 억제한다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈소판 응고, 암 세포의 전이 및 파골 세포와 골격 표면과의 결합을 억제한다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 하이단토인 유도체는 혈전증의 위험이 있을 경우에 급성적으로 사용되고 동맥경화증 및 혈전증의 예방, 예를 들면, 급성 심근 경색, 심근 경색의 2차 예방, 용혈 및 확장 후의 재교합 예방(PCTA), 불안정한 협심증, 과도성 허혈 발작, 발작, 바이패스 재교합 예방을 포함한 관상 바이패스 수술, 폐동맥 색전증, 말초 동맥 교합 질환, 해리성 동맥류와 같은 동맥혈관 질환의 치료 및 예방; 심정맥 혈전증, 전염된 혈관내 응혈, 수술후 및 분만 후 외상, 외과 또는 전염 속, 패혈증 또는 기능 항진 혈소판 질환, 혈소판 감소성 혈전성 자반병, 자간전증, 월경전 증후, 투석 또는 체외 순환과 같은 정맥 및 미세 순환 혈관 장애의 치료에는 만성적으로 사용되고, 또한 암 수술 동안 및 암의 예방에도 사용된다. 또한, 파골 세포와 골격 표면과의 결합을 억제하여 골다공증을 예방할 수 있다.
본원 발명의 화합물을 특히 혈소판 응고 및 피브리노겐과 혈소판과의 유착에 대한 억제 작용에 대해 시험한다. 사람 공여자 혈액으로부터 겔 여과시킨 혈소판을 사용하는데, 이는 ADP 또는 트롬빈으로 활성화된 것이다.
실시예
생성물을 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼으로 동정한다.
실시예 1
3-(5-(S)-(3-메톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
실시예 1a
N-(S)-(벤질옥시카보닐-(3-벤질옥시카보닐아미노프로필)-메틸)-N'-(3-에톡시카보닐페닐)우레아
N-에틸모르폴린 1.2g(10.5mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 20ml 중의 Z-L-오르니틴 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 4.1g(10.5mmol) 및 에틸 3-이소시아네이토벤조에이트 2g(10.5mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 황산수소칼륨 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조시키고 농축시킨다.
수득량: 4.1g(71%)
실시예 1b
3-(5-(S)-(3-아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드
N-(S)-(벤질옥시카보닐-(3-벤질옥시카보닐아미노프로필)-메틸)-N'-(3-에톡시카보닐페닐)우레아 4.1g(7.5mmol)을 환류하에 6N 염산 60ml과 함께 1시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 교반하고 흡인 여과한다.
수득량: 2.1g(89%)
융점: 193 내지 196℃
실시예 1c
3-(5-(S)-(3-메톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조산
3-(5-(S)-(3-아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드 314mg(1mmol)을 메탄올 5ml와 물 5ml 속에 용해시킨다. 메틸 클로로포르메이트 130mg(1.38mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 0.1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 10℃에서 pH 7로 조정한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하고, 황산수소칼륨 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고 농축시킨다. 잔사를 물과 함께 교반하고 흡인 여과하고 건조시킨다.
수득량: 187mg
융점: 192 내지 194℃
실시예 1d
3-(5-(S)-(메톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
N-에틸모르폴린 35μl(0.28mmol) 및 DCC 58mg(0.28mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의 3-(5-(S)-메톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산 87.5mg(0.26mmol), H-Asp(Ome)-Phg-OMe 트리플루오로아세테이트 106.2g(0.26mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 35.1mg(0.26mmol)에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 20시간 동안 교반하고, 침전된 우레아를 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고 탄산수소나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고 농축시킨다. 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피하여 정제한다.
수득량: 130mg
FAB-MS: 611(M+H)+
실시예 2
3-(5-(S)-(아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
실시예 2a
3-(5-(S)-(3-t-부톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산
N-에틸모르폴린 6.4g(56mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 40ml 중의 디-3급-부틸 피로카보네이트 9g(41mmol) 및 3-(5-(S)-(3-아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드 9.1g(29mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 염을 여과 제거하고 여액을 농축시키고 잔사를 황산수소칼륨 용액으로 처리하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 3급-부틸 메틸 에스테르와 함께 교반하고 생성물을 흡인 여과한다.
수득량: 5.9g
융점: 174 내지 177℃
실시예 2b
3-(5-(S)-(3-t-부톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
N-에틸모르폴린 0.1ml(0.8mmol) 및 DCC 180mg(0.87mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 15ml 중의 3-(5-(S)-(3-t-부톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산 300mg(0.8mmol), H-Asp(OMe)-Phg-OMe 트리플루오로아세테이트 330mg(0.8mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 110mg(0.8mmol)에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 20시간 동안 교반하고, 침전된 우레아를 여과 제거하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고 탄산수소나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고 농축시킨다. 생성물을 실리카 겔상 크로마토그래피하여 정제한다.
수득량: 490mg
실시예 2c
3-(5-(S)-(3-아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
3-(5-(S)-(3-t-부톡시카보닐아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 490mg(0.75mmol)을 90% 농도의 트리플루오로아세트산 0.7mol 및 메틸렌 클로라이드 10ml로 처리한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 진공하에서 농축시키고, 잔사를 세파덱스(Sephadex) LH20 상에서 부탄올/빙초산/물과의 균질 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다.
수득량: 370mg(74%)
융점: 40 내지 45℃
실시예 3
3-(5-(S)-(3-아세틸아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
3-(5-(S)-(3-아세트아미도프로필-2,4-디옥소이미다졸린-3-일)벤조산 1.50g(4.70mmol) 및 L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신-OMe 1.92g(4.70mmol)을 DMF 70ml속에 용해시키고 혼합물을 0℃에서 디사이클로헥실카보디이미드 1.07g(5.17mmol), 하이드록시벤조트리아졸 0.63g(4.70mmol) 및 N-에틸모르폴린 0.6ml(4.70mmol)로 처리한다. 24시간후,고체를 여과 제거하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 회전식 증발기로 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 98:2 및 95:5)한다. 물질을 함유한 분획을 동결 건조시킨다.
수득량: 0.65g(23%)
융점: 60 내지 75℃
[α]20 D= +4.35˚(c=0.92, 메탄올)
FAB-MS: 592.2[M+H]+
하기 화합물을 실시예 1 및 실시예 2와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 4
(5-(R,S)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OBz)-L-발린 벤질 에스테르
실시예 5
(5-(S)-(4-아미노부틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OEt)-L-리신 에틸 에스테르
실시예 6
(5-(4-이소프로필옥시카보닐아미노메틸벤질리덴)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(0-iPr)-L-발린 메틸 에스테르
실시예 7
(5-(4-메톡시카보닐포름아미디노벤질리덴)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 8
(5-(S)-(3-디메톡시카보닐구아니디노프로필)-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르
실시예 9
(5-(4-에톡시카보닐포름아미디노벤질리덴)-1-메틸-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OEt)-L-페닐글리신 에틸 에스테르
실시예 10
(5-(R,S)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
실시예 11
(5-(S)-(4-메톡시카보닐아미노부틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-프로피오닐-L-글루타밀-L-발린
실시예 12
(5-(4-아세틸포름아미디노벤질리덴)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
실시예 13
(5-(4-메톡시카보닐포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
실시예 14
(5-(4-아미노메틸벤질리덴)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OtBu)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
실시예 15
(5-(S)-(4-구아니디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
실시예 16
a) (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸(0-이소프로필)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 아세테이트
디사이클로헥실카보디이미드 880mg을 0℃에서 디메틸포름아미드 25ml 중의 H-L-아스파르틸(0-이소프로필)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.6g(4mmol), (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산 1.16g 및 HOBt 540mg에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 침전물을 흡인 여과하고 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 물 및 아세트산과의 혼합물, 85:15:2:2)한다. 농축 후, 잔사를 동결 건조시킨다.
수득량: 2.29g
[α]25 D= -0.8˚(c=1, 메탄올)
실시예 17
(5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸(0-이소프로필)-L-페닐글리신
(5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸(0-이소프로필)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 아세테이트 1.2g을 90% 농도의 수성 트리플루오로아세트산 12ml 속에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 정치시키고 농축시킨다. 잔사는 물과 에테르 사이에 분할될 수 없다. 불용성 물질을 흡인 여과하고 에테르로 세척한다.
수득량: 560mg
[α]22 D= -9.8˚(c=1, 메탄올)
실시예 18
(5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸(0-3급-부틸)-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 아세테이트
디사이클로헥실카보디이미드 2.29g을 디메틸포름아미드 25ml 중의 (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산 3.03g, H-L-아스파르틸(0-3급-부틸)-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 4.18g 및 HOBt 1.4g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 침전물을 흡인 여과하고 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 물 및 아세트산과의 혼합물, 85:15:2:2)한다. 농축 후, 잔사를 동결 건조시킨다.
수득량: 4.9g
[α]22 D= -0.4˚(c=1, 메탄올)
실시예 19
(5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 아세테이트
디사이클로헥실카보디이미드 440mg을 0℃에서 디메틸포름아미드 25ml 중의 (5-(S,R)-(4-포름아미디노벤질)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세트산 580.6mg, H-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 773.8mg 및 HOBt 270mg의 현탁액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 침전물을 흡인 여과하고 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드, 메탄올, 물 및 아세트산과의 혼합물, 85:15:2:2)한다. 농축 후, 잔사를 동결 건조시킨다.
수득량: 1.04g
[α]24 D=-4.0˚(c=1, 메탄올)
실시예 20
3-(5-(S)-(3-(1-아세톡시에톡시카보닐아미노)프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
a) 3-(5-(S)-(3-(1-아세톡시에톡시카보닐아미노)프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조산
3-(5-(S)-3-아미노프로필-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조산 2.50g(7.97mmol) 및 1-아세톡시에틸 p-니트로페닐카보네이트 2.15g(7.97mmol)을 DMF 50ml 속에 용해시키고, 트리에틸아민 3.33ml(24mmol)로 처리하고 실온에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/빙초산)한다.
수득량: 1.95g(60%), 오일
b) 3-(5-(S)-(3-(1-아세톡시에톡시카보닐아미노)프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신 메틸 에스테르
3-(5-(S)-(3-(1-아세톡시에톡시카보닐아미노)프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조산 0.42g(1.03mmol) 및 L-아스파르틸(OMe)-L-페닐글리신-OMe 트리플루오로아세테이트 0.42g(1.03mmol)을 DMF 15ml 속에 용해시키고 0℃에서 디사이클로헥실카보디이미드 0.23g(1.13mmol), 하이드록시벤조트리아졸 0.14g(1.03mmol) 및 N-에틸모르플린 0.13ml(1.03mmol)로 교반하면서 처리한다. 24시간 후, 고체를 여과제거하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 회전식 증발기로 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 95:5)한다. 물질을 함유한 분획을 진공하에서 농축시킨다.
수득량: 0.22g(32%)
융점: 60 내지 66℃
[α]20 D= +21,58˚(C=0.695, 메탄올)
FAB-MS: 684.2[M+H]+
실시예 21
3-[5-(S)-(3-벤질옥시카보닐아미노프로필)-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글리신
FAB-MS: 676.4[M+H]+
실시예 22
3-[5-(S)-(3-아세틸아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글리신
FAB-MS: 568.2[M+H]+
실시예 23
3-[5-(S)-(3-아세틸아미노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸-L-폐닐글리신 디이소프로필 에스테르
FAB-MS: 652.3[M+H]+
실시예 24
3-[5-(S)-(구아니디노메틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르
FAB-MS: 624.2[M+H]+
실시예 25
3-[5-(S)-(메톡시카보닐구아니디노메틸)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디이소프로필 에스테르
FAB-MS: 682.3[M+H]+
실시예 A
하기 조성에 따라 5ml당 활성 화합물을 3mg 함유하는 유제를 제조할 수 있다:
실시예 B
하기 조성에 따라 정제를 제조할 수 있다:
실시예 C
하기 조성은 캡슐당 활성 화합물을 5mg함유하는 연질 젤라틴 캡슐제의 제조에 적합하다:
실시예 D
하기 조성은 당의정의 제조에 적합하다:
실시예 E
본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 당의정:
실시예 F
본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 당의정:
실시예 G
본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 캡슐제:
실시예 H
하기 조성에 따라 1ml당 활성 화합물을 1mg 함유하는 주사용 액제를 제조한다:

Claims (4)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    Y는 -(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는를 나타내고;
    r은 1을 나타내고;
    Z는 산소 또는 황을 나타내고;
    W는 (C1-C4)-알콕시를 나타내고;
    R은 수소를 나타내고;
    R1은 -(CH2)n-NH-X(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다), -CH2-C6H4-(CH2)q-NH-X 또는 -CH2-C6H4-(CH2)q-C-(=NX2)-NH2(여기서, q는 0 또는 1이다)를 나타내지만, 또한
    X는 수소, (C1-C4)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 일반식의 라디칼[여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐을 나타낸다]을 나타내고;
    X1은 -(CH2)q-NH-X(여기서, q는 0 또는 1이다) 또는 -C(=NX2)-NH2를 나타내고;
    X2는 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐을 나타내고;
    R2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3은 수소를 나타내고;
    R4는 -CO-NH-R5[여기서, -NH-R5는 발린, 리신, 페닐알라닌, 페닐글리신 및 4-클로로페닐글리신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 α-아미노산 잔기, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬 아미드 또는 이의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르를 나타낸다]를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, ω-아미노-(C2-C8)-알킬 아미드가 4-아미노부틸 아미드인 화합물.
  3. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 단편 축합시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    R, R1, R2, R3, R4, r, Y, Z 및 W는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 따르는 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제와 함께 함유하는 혈소판 응집 억제제로서 유용한 약제학적 제제.
KR1019930016760A 1992-08-28 1993-08-27 이미다졸리딘유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 KR100405117B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPP4228717.0 1992-08-28
DE4228717A DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1992-08-28 Imidazolidin-Derivate
DEP4228717.0 1992-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940003939A KR940003939A (ko) 1994-03-14
KR100405117B1 true KR100405117B1 (ko) 2004-04-06

Family

ID=6466684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930016760A KR100405117B1 (ko) 1992-08-28 1993-08-27 이미다졸리딘유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5554594A (ko)
EP (1) EP0584694B1 (ko)
JP (1) JP3578472B2 (ko)
KR (1) KR100405117B1 (ko)
AT (1) ATE162531T1 (ko)
AU (1) AU663213B2 (ko)
CA (1) CA2105014C (ko)
CZ (1) CZ289077B6 (ko)
DE (2) DE4228717A1 (ko)
DK (1) DK0584694T3 (ko)
ES (1) ES2112361T3 (ko)
HU (1) HUT65552A (ko)
IL (1) IL106821A0 (ko)
SK (1) SK282518B6 (ko)
TW (1) TW303361B (ko)
ZA (1) ZA936306B (ko)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW418195B (en) * 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5599829A (en) * 1995-11-28 1997-02-04 American Home Products Corporation 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives for increasing HDL cholesterol levels
US5554607A (en) * 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
US5821372A (en) * 1995-11-28 1998-10-13 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
EP0796855B1 (de) * 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US5861517A (en) * 1996-11-21 1999-01-19 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5663363A (en) * 1996-11-21 1997-09-02 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
ES2229499T3 (es) * 1997-05-22 2005-04-16 Biomet Deutschland Gmbh Implantes recubiertos con peptidos y procedimiento para su fabricacion.
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE60027718T2 (de) * 1999-06-22 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US9119901B2 (en) * 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US8414907B2 (en) 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
US20070077267A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-05 Sdgi Holdings, Inc. Bioactive composite implants
US20070179615A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070179618A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070280986A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Carlos Gil Intra-operative coating of implants
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
EP2247320B1 (en) * 2008-01-29 2013-05-29 Zimmer Inc. Implant device for use in an implant system
EP3286172B1 (en) 2015-04-23 2019-06-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
US11020160B2 (en) 2016-03-21 2021-06-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surgical injection system and method
US10709814B2 (en) 2016-04-22 2020-07-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant comprising an insoluble fibrous polymer
EP3532459B1 (en) 2016-10-26 2023-08-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and medical uses thereof
GB2566516A (en) 2017-09-15 2019-03-20 Univ Oxford Innovation Ltd Electrochemical recognition and quantification of cytochrome c oxidase expression in bacteria

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
HU9302439D0 (en) 1993-11-29
EP0584694B1 (de) 1998-01-21
ATE162531T1 (de) 1998-02-15
SK282518B6 (sk) 2002-10-08
AU663213B2 (en) 1995-09-28
SK90993A3 (en) 1994-04-06
CA2105014A1 (en) 1994-03-01
ES2112361T3 (es) 1998-04-01
DK0584694T3 (da) 1998-09-14
IL106821A0 (en) 1993-12-08
JP3578472B2 (ja) 2004-10-20
ZA936306B (en) 1994-03-22
EP0584694A1 (de) 1994-03-02
DE4228717A1 (de) 1994-03-03
CZ289077B6 (cs) 2001-10-17
JPH0753590A (ja) 1995-02-28
CA2105014C (en) 2003-11-25
US5554594A (en) 1996-09-10
HUT65552A (en) 1994-06-28
DE59308021D1 (de) 1998-02-26
TW303361B (ko) 1997-04-21
AU4491493A (en) 1994-03-03
CZ174793A3 (en) 1994-03-16
KR940003939A (ko) 1994-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100405117B1 (ko) 이미다졸리딘유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
KR100418321B1 (ko) 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도
JP3547745B2 (ja) 新規ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法
US5389614A (en) Hydantoin derivatives
RU2151143C1 (ru) Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
JP3597862B2 (ja) 新規尿素誘導体、その製造方法及びその使用方法
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
KR19980042459A (ko) 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee