HUT65552A - Process for preparing imidazolidine derivatives and pharmateutical preparations containing them - Google Patents

Process for preparing imidazolidine derivatives and pharmateutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65552A
HUT65552A HU9302439A HU9302439A HUT65552A HU T65552 A HUT65552 A HU T65552A HU 9302439 A HU9302439 A HU 9302439A HU 9302439 A HU9302439 A HU 9302439A HU T65552 A HUT65552 A HU T65552A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkoxycarbonyl
hydrogen
alkyl
aryl
group
Prior art date
Application number
HU9302439A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302439D0 (en
Inventor
Gerhard Zoller
Gerhard Breipohl
Melitta Just
Otmar Klingler
Jochen Knolle
Wolfgang Koenig
Bernd Jablonka
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of HU9302439D0 publication Critical patent/HU9302439D0/hu
Publication of HUT65552A publication Critical patent/HUT65552A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány imidazolidin-származékokra, ezek előállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti imidazolidin-származékok vérlemezke-aggregációt gátló hatásúak.
A 449079 számú európai szabadalmi leírásban hidantoin- származékokat ismertetnek, amelyek trombocita-aggregációt gátló hatásúak. Kutatásaink során kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szintén igen erős gátló hatásúak a vérlemezkék aggregációjára.
A találmány szerinti imidazolidin-származékokat az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben
Y jelentése (CH2)mCO általános képletű csoport - ahol m értéke 1-4 közötti szám - vagy egy (a) képletű csoport, r értéke 0-3 közötti szám,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
W jelentése
a) hidroxicsoport vagy
b) 1-28 szénatomos alkoxi-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkoxi-, 6-14 szénatomos aril-oxi-, aminovagy mono- vagy di(l-18 szénatomos alkil)-amino-csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése (CH2)n -NH_x általános képletű csoport, ahol n értéke 1-6 közötti szám, továbbá (Cl^pCgl^-(CH2)q-NH-X vagy ((¾)pCgl^-(CH2)q-C(=NX2) -NH2 általános képletű csoport, ahol p értéke 1-3 közötti szám és q értéke 0-2 közötti szám, ahol azonban a
-3^>CH—R1 helyett ^>C=CH—CgH4—X1 képletű csoport is állhat,
X jelentése abban az esetben ha W jelentése valamely fenti
b) pont szerinti csoport vagy ha W jelentése hidroxicsoport és q értéke 2 és r értéke 1, hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-oxi-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-oxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, vagy egy (II) általános képletű csoport, amely képletben R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-oxi-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-oxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport, és abban az esetben, ha W jelentése hidroxicsoport, r értéke egyformán 1 és q értéke 0 vagy 1, a jelentések azonosak a fentiekkel, kivéve a hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentéseket, továbbá R' és R jelentése egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot és/vagy
1-6 szénatomos alkilcsoportot,
X3- jelentése - (CH2) q_-NH-X vagy -(CH2)q-C(=NX2)-NH2 általános képletű csoport,
X2 jelentése abban az esetben, ha W jelentése a fenti b) pont szerinti valamely csoport vagy W jelentése
-4hidroxicsoport és q értéke 2 és r értéke 1, hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 16 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkilkarbonil-oxi-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-oxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport és abban az esetben, ha W jelentése hidrogénatom, r értéke 1 és q értéke 0 vagy 1, a jelentések azonosak a fenti csoportokkal, kivéve a hidrogénatomot,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, -COOR5, -CO-N(CH3)-R5 vagy -CO-NH-R5 általános képletű csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-28 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, hidroxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di(l-18 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, amino-2-14 szénatomos alkil-amino-karbonil-, amino-1-3 szénatomos alkil-fenil-1-3 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-amino-1-3 szénatomos alkil-fenil-1-3 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-amino-2-14 szénatomos alkil-amino-karbonil-, fenil-1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, merkapto-, 1-18 szénatomos alkoxi-, 1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, nitro-, trifluor-metil- vagy R6-nak
-5megfelelő valamely csoport,
R8 jelentése 6-14 szénatomos aril-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-, mono- vagy biciklusos 5-12 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet aromás, részlegesen vagy teljesen hidrogénezett, heteroatomként egy, kettő vagy három azonos vagy különböző heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, lehet továbbá R7 képletű csoport, amelynél az aril- és ettől függetlenül a heterociklusos csoport adott esetben egy- vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-18 szénatomos alkil-,
1-18 szénatomos alkoxi-, halogén-, nitro-, trifluor-metil-csoport,
R7 jelentése NR8R9, OR8, SR8 általános képletű csoport, egy aminosav-lánc, egy természetes vagy szintetikus aminosav-, iminosav-, adott esetben N-l-8 szénatomos alkilezett vagy 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkilezett azaaminosav- vagy dipeptid-csoport, amelynél a peptidkötés NH-CH2 csoportra redukált lehet, valamint mindezen csoportok észtere és amidja, ahol a szabad funkcionális csoportok adott esetben hidrogénatommal vagy hidroxi-metil-csoporttal helyettesítve lehetnek vagy pedig a peptidkémiában szokásos védőcsoportokkal védettek lehetnek, jelenthet továbbá még COR7' képletű csoportot, ahol R7' jelentése azonos az R7 csoportnál megadottakkal,
R8 jelentése hidrogénatom, 2-18 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14
-6szénatomos aril-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely csoportoknál az alkilcsoport adott esetben egy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, jelenthet továbbá természetes vagy szintetikus aminosav-, iminosav-, adott esetben N-l-6 szénatomos alkilezett vagy 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkilezett azamainosav- vagy dipeptid-csoportot, amelynél a peptidkötés NH-CH2 csoportra redukálva lehet, és
R.9 jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril- vagy 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói is.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, előnyösek a következők: metil-, etil-, η-propil-, i-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, ugyanezek vonatkoznak az alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy aralkil-csoportokra is.
A 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportok jelentése előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktil-csoport, amelyek azonban például 1-4 szénatomos aklilcsoporttal szubsztituálva is lehetnek, erre példaképpen említjük a 4-metil-cikohexil- és 2,3-dimetil-ciklopentil-csoportot.
A 6-14 szénatomos arilcsoport jelentése előnyösen fenil-, naftil-, bifenil- vagy fluorenil-csoport, előnyösen fenil- vagy naftilcsoport. Ugyanezek érvényesek az aralkil- vagy aril-kar-Ίbonil-csoportokra is. Az aralkilcsoportok jelentése előnyösen benzil-, valamint 1- és 2-naftil-metil-csoport, amelyek szintén lehetnek szubsztituálva, erre példaképpen említjük a halogén-benzil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-benzil-csoportot.
Ha a fenilcsoport kétszeresen szubsztituált, a szubsztituensek lehetnek az 1,2-, 1,3- vagy 1,4-helyzetekben, előnyösek az 1,3-, valamint az 1,4-helyzetek.
A heterociklusos csoportok jelentése előnyösen például a következő: pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, izoindazolil-, indazolil-, ftalazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil-csoport, vagy egy benzanellált ciklopenta-, ciklohexa- vagy ciklohepta-anellált származéka ezen csoportoknak.
A fenti heterociklusos csoportok esetén a nitrogénatom valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: oxid-, 1-7 szénatomos alkil-, így például metil- vagy etilcsoport, fenilvagy fenil-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például benzilcsoport, és/vagy egy vagy több szénatom valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkil-, halogén-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, fenil-1-4 szénatomos alkoxi-csoport, például benzil-oxi-csoport vagy oxocsoport, továbbá lehetnek részlegesen vagy teljesen telítettek is.
Példaképpen említjük a következő csoportokat: 2- vagy 3pirrolil-, fenil-pirrolil-, pl. 4- vagy 5-fenil-2-pirrolil-, 2-furil-, 2-tienil-, 4-imidazolil-, metil-imidazolil-, pl. 1-metil-2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 1,3-tiazol-2-il-,
2-, 3- vagy • ♦
4-piridil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-N-oxid-, 2-pirazinil-, 2-, 4vagy 5-pirimidinil-, 2-, 3- vagy 5-indolil-, szubsztituált 2indolil-, pl. 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benzil-oxi-, 5klór- vagy 4,5-dimetil-2-indolil-, l-benzil-2- vagy 3-indolil-, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil-, ciklohepta[b]-5-pirrolil-, 2-,
3- vagy 4-kinolil-, 1-, 3- vagy 4-izokinolil-, l-oxo-1,2-dihidro-3-izokinolil-, 2-kinoxalinil-, 2-benzofuranil-, 2-benzotienil-, 2-benzoxazolil- vagy benzotiazolil-csoport. A részlegesen vagy teljesen hidrogénezett heterociklusos csoportokra példaként említjük a következőket: dihidropiridinil-, pirrolidinil-, például 2-, 3- vagy 4-Nmetil-pirrolidinil-, piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, tetrahidrotienil- és benzodioxolanil-csoport.
A halogénatom jelentése lehet például fluor-, klór-, brómvagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom. A természetes vagy szintetikus aminosavak amennyiben királisak, a D- vagy L-formában fordulnak elő. Előnyösek az a-aminosavak. Példaképpen említjük (Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XV/1 és 2 kötet, Stuttgart, 1974) a következő aminosavakat:
Aad, Abu TfAbu, ABz, 2ABz, EAca, I
Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, £Aib, Alá, £Ala,
AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape,
Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Azé, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer. hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp,
Ile, lse, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, 0Lys, |
ÁLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle,
Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, |
APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin,
Ros, Sár, Sec, Sem, Ser, Thi, 0Thi, Thr, Thy, Thx, Tia,
Tle, Tly, Trp, Trta,, iyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, • 4
..: : .: ··*·«· · * ········* · ·· · · ·· ·
2,2-difenil-aminoecetsav, 2-(p-tolil)-2-fenil-aminoecetsav, 2-(p-klór-fenil-)-aminoecetsav.
Aminosav-oldalláncon természetes vagy szintetikus aminosavak oldalláncait értjük. Az azaminosavak természetes vagy szintetikus aminosavak, amelyeknél a központi-CHR-, illetve -CH2-csoportnak megfelelő váz -NR-, illetve -NHcsoporttal van kicserélve.
Iminosavként péládul a következő heterociklusos vegyületekből származó csoportok jönnek számításba:
pirrolidin-2-karbonsav; piperidin-2-karbonsav; tetrahidrokinolin-3-karbonsav; dekahidroizokinolin-3-karbonsav;
okt ahidroindol - 2 - karbonsav; dekahidrokinol in- 2 -karbonsav ; oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav; 2-azabiciklo-[2.2.2]oktán-3-karbonsav; 2-azabiciklo [2.2.1]heptán-3-karbonsav; 2-azabiciklo-[3.1.0]hexán-3-karbonsav; 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karbonsav; 2-azaspiro [4.5]dekán-3-karbonsav; spiro(biciklo[2.2.1]heptán)-2,3-pirrolidin-5-karbonsav; spiro-(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3-pirrolidin-5-karbonsav; 2-azatriciklo[4.3.0.16< 9] dekán-3-karbonsav; dekahidrociklohepta[b]pírról-2-karbonsav; dekahidrociklookta [c] pirrol-2-karbonsav; oktahidrociklopenta [c] pirrol-2-karbonsav; oktahidroizoindol-1-karbonsav; 2,3,3a,4,6a-hexahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav; 2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-karbonsav; tétrahidrotiazol-4-karbonsav; izoxazolidin-3-karbonsav; pirazolidin-3-karbonsav; hidroxipirolin-2-karbonsav;
amelyek adott esteben még helyettesítve is lehetnek (lásd a
-10következő képleteket:
t
-11A fentiekben megnevezett csoportok alapjául szolgáló heterociklusos vegyületek például a következő irodalmi helyekről ismertek: A 4 344 949, A 4 374 847, A 350 704 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások,
A 29 488, A 31 741, A 46 953, A 49 605, A 49 658, A 50 800,
A 51 020, A 52 870, A 79 022, A 84 164, A 89 637, A 90 341,
A 90 362, A 105 102, A 109 020, A 111 873, A 271 865, A 344 682
számú európai szabadalmi leírások.
A dipeptidek természetes vagy szintetikus aminosavakból, iminosavakból, valamint azaaminosaavakból lehetnek felépítve. Továbbá, a természetes vagy szintetikus aminosavak, iminosavak, azaaminosavak és dipeptidek észterei, illetve amidjai formájában is jelen lehetnek, így például mint metilészter, etil-amid, szemikarbazid vagy omega-amino-4-8 szénatomos alkil-amid.
Az aminosavak, iminosavak és dipeptidek funkcionális csoportjai védett formában is lehetnek. Alkalmas védőcsoportok így például a karbamid védőcsoportok, így például a karbamid-, karboxil- és oldallánc-védőcsoportok a következő irodalmi helyen vannak ismertetve: Hubbuch Kontakté (Merek) 1979, 3. 14-
23. oldal és Büllesbach, Kontakté (Merek) 1980, 1. 23-35. oldal. Példaképpen említjük a következő védőcsoportokat: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Mse, Moc, Z(NC>2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butil, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Az (I) általános képletü vegyületek fiziológiásán elfogadható sói előnyösen gyógyszerészetileg felhasználható vagy nem toxikus sók.
• · t
-12Az ilyen sók származtathatók az olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyek savas csoportokat, így például karboxilcsoportot tartalmaznak, ezek alkáli- vagy földalkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal képeznek sót, valamint fiziológiailag elfogadható szerves aminokkal, így például trietil-aminnal vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aminnal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus csoportot, így például aminocsoportot vagy guanidincsoportot tartalmaznak, szervetlen vagy szerves savakkal képeznek sót, így például a következőkkel: sósav, kénsav, foszforsav, illetve karbonsavak vagy szulfonsavak, így például ecetsav, citromsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borkősav vagy p-toluolszulfonsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív szénatomot is tartalmazhatnak és ily módon a tiszta enantiomer vagy az enantiomerek keverékének formájában is előfordulnak, ennek megfelelően mind a tiszta enantiomerek, mind az enantiomerek keveréke a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek továbbá mozgékony hidrogénatomot is tartalmaznak, így ezek különböző tautomer formában is előfordulhatnak, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Y jelentése (CH2)m-CO- csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy egy (a) képletű csoport, ·· * • ····«···* · ·· · · ···
-13r értéke 1,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
W jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy 2-propil-oxi-csoport,
R jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése -(CH2)n-NH-X általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 4 közötti egész szám, továbbá -CH2-C6H4-(CH2)q-NH-X vagy -CH2-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2 általános képletű csoport, ahol q értéke 0 vagy és ahol ^CH—R1 helyén ^C=CH—CgH4—X1 csoport is állhat,
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- ,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilvagy 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
XI jelentése -(CH2)q-NH-X vagy -C(=NX2)-NH2 általános képletű csoport, ahol q értéke 0 vagy 1,
X2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- ,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-, vagy 6-14 szénatomos aril-
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom és
R4 jelentése CONHR5 általános képletű csoport, ahol NHR5 jelentése egy a-aminosav-csoport, annak omega-amino-2-8 szénatomos alkil-amidja vagy annak 1-8 szénatomos alkil• 4
-14vagy benzilésztere.
A fenti -NH-r5 csoport jelentésében szereplő cu-aminosav-csoport előnyösen valin-, lizin-, fenil-alanin-, fenil-glicinvagy 4-klór-fenil-glicin-csoport. Különösen előnyös ómega-amino-2-8 szénatomos alkil-amid a 4-amino-butil-amid-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyúleteket fragmens kondenzációval nyerjük, amelynél egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R, RÍ-R4 és r, Y, Z és W jelentése a fenti.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek kondenzációját a peptidkémiában önmagában ismert eljárások szerint végezzük (Houben Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/1 és 15/2 kötet, Tuttgart, 1974).
Ehhez általában az szükséges, hogy az RÍ és R4, valamint W helyén álló aminocsoportok reverzibilis védőcsoportokkal védve legyenek. Ugyanez áll a (IV) általános képletű vegyület karboxilcsoportjaira is, amelyek előnyösen benzil- vagy terc-butil-észter formájában szerepelnek. Nem szükséges az amino-védőcsoportok alkalmazása, ha a kívánt aminocsoportok nitrovagy cianocsoportok formájában vannak és csupán a kapcsolás után hidrogénezéssel alakítjuk őket át aminocsoporttá.
A kapcsolási reakció után a meglévő védőcsoportokat is alkalmas módon lehasitjuk. A nitro (guanidino-) benzil-oxi-karbonil- és benzil-észter-csoportokat hidrogénezéssel távolitjuk el, például a terc-butil-tipusu csoportokat savas hasítással, mig a 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot szekunder amin alkalmazásával.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületet például a
-15kővetkezőképpen állítjuk elő: egy (V) általános képletű aminosav- vagy N-alkil-aminosav-vegyületet vagy előnyösen ezek metil-, etil-, benzil- vagy terc-butil-észterét egy (VI) általános képletű izocianáto-alkán-karbonsavészterrel, izotiocianáto-alkán-karbonsavészterrel vagy egy izocianáttal vagy izotiocianáttal, amelyeket amino-benzoesavból származtatunk, reagáltatunk - a képletekben R1, R2, Y, Z és n értéke a fenti - , majd a kapott (VII) általános képletű karbamid- vagy tiokarbamid-származékot sav jelenlétében végzett melegítéssel, az észtercsoportok elszappanosításával (III) általános képletű vegyűletté ciklizálunk.
A ciklizálási reakció alatt a guanidino-csoportokat védőcsoportokkal, így például NO vagy Mtr csoportokkal blokkoljuk. Hasonlóképpen az oldalláncban is védett fromában kell lenni az aminocsoportoknak (például Boc- vagy Z-származék) vagy még inkább NO2- vagy cianocsoport formájában kell, hogy legyenek, amelyek később aminocsoportokká redukálhatok vagy cianocsoportok esetén formamidino-csoporttá is alakíthatók.
Egy másik előállítási eljárás szerint a (III) általános képletű vegyúleteket (XI) általános képletű vegyűletből nyerjük - a képletben R1, R2 és Y jelentése a fenti, R13 jelentése például 1-6 szénatomos alkilcsoport - foszgénnel, tiofoszgénnel vagy ennek megfelelő ekvivalens vegyülettel való reagáltatással, majd ezt követően a megfelelő karbonsavvá való elszappanositással (analóg eljárást lásd: S. Goldscmidt és M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952) 217 - 231, C. Trapp, Chem. Bér. 61, (1982) 1431 - 1439).
A (Illb) általános képletű vegyúleteket (VIII) általános
-16képletü vegyületből nyerjük (IX) általános képletű aldehidekkel való reakcióval (Gránacher és Landolt, Helv. Chim. Acta 10 (1972) 808).
Egyébként a (Xa) általános képletű hidantoinvegyűleteket a képletben R10 jelentése tetszés szerinti aminosavlánc, R11 jelentése amid-, aminosav- vagy peptidcsoport - egész általánosan egy (X) általános képletű alkil-oxi-karbonil- vagy aralkil-oxi-karbonil-peptid vegyület - a képletben R10 és R11 jelentése a fenti és R12 jelentése benzil- vagy terc-butil-csoport - bázikus kezelésével állítjuk elő (J.S. Fruton és M. Bergmann, J. Bioi. Chem. 145 (1942) 253-265; C.A. Dekker, S.P.
Taylor, jr. és J.S. Fruton, J. Bioi. Chem. 180 (1949) 155-173;
M.E. Cox, H ,G. Crag, J. Hollowood, J.M. Hugó, P.M. Scopes és
G.T. Young, J. Chem. SOC. (1965) 6806-6813; W. Voelter és A.
Altenburh, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655; B. Schwenzer,
E. Weber és G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 (1985) 479-486). Az
N-terminális aminosav a hidantoin-származékról azonban lehidrolizálódik és a (X') általános képletű vegyület keletkezik (W. Voelter és A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655).
Ismert azonban egy enyhe reakció a hidantoinvegyűletek ciklizálására, amelynél egy (X) általános képletű vegyűletet tetrabutil-ammonium-fluoriddal kezelnek tetrahidrofuránban visszafolyatás mellett (J. Pless, J. Org. Chem. 39 (1974) 26442646) .
Egy további lehetőség a ciklizálásra, amelynél az Nterminális aminosav és az azt követő glicin között a peptidkőtést trimetil-szililezik bisz (trimetil-szilil-trifluor-acet
-17amiddal) 4 órán át visszafolyatás közben (J.S. Davies, R.K. Merritt és R.C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 2939-2947).
Az aminocsoportok guanilezését a következő reagensekkel végezhetjük:
1. O-metil-izotiokarbamid (S. Weiss és H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974( 617-618).
2. S-metil-izotiokarbamid R.F. Borne, (M.L. Forrester és
I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776).
3. Nitro-S-metil-izotiokarbamid (L.S. Hafner és R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157).
4. Formamidinoszulfonsav (K. Kim. Y.-T. Lin és H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988) 3183-3186).
5. 3,5-dimetil-l-pirrazolil-formamidinium-nitrát (F.L. Scott, D.G. O'Donovan és J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054).
6. N,N'-di-terc-butil-oxi-karbonil-S-metil-izotiokarbamid (R.J. Bergeron és J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 17001703).
7. N-alkoxi-karbonil-, N,Ν'-dialkoxi-karbonil-, N-alkil-karbonil- és N,Ν'-dialkil-karbonil-S-metil-izotiokarbamid (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H.P. Schulz és H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Rés. 34 (1984) 531-542) .
A formamidineket a megfelelő cianovegyűletből nyerjük alkoholos addicióval (például metanol vagy etanol) savas, vízmentes közegben (például dioxán, metanol vagy etanol), majd ezt követő ammóniával végzett kezeléssel alkoholok jelenlété
-18ben (például izopropanol, metanol vagy etanol) (G. Wagner, P. Richter és Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-55) . Egy további eljárásnál a formamidokat úgy állítjuk elő, hogy a cianocsoportra H2S-t addícionálunk, majd a kapott tioamidot metilezzük, majd ammóniával reagáltatjuk (235866 számú NDK-beli szabadalmi leírás).
A (IV) általános képletű kiindulási peptidet a szokásos módon a C-terminális végről kiindulva lépcsőzetesen építjük fel. A peptidkötéseket ismert kapcsolási módszerrel végezzük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói önmagukban vagy egymással alkotott keverékeik vagy gyógyszerkészítmények formájában gyógyszerként alkalmazhatók. Ez utóbbi gyógyszerkészítmények lehetnek enterális vagy parenterális adagolásúak, amelyek aktív hatóanyagként hatásos dózisban legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyagokkal együtt. Ezek a készítmények általában 0,5-90 tömeg% gyógyhatású anyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények lehetnek orális készítmények, így például pirulák, tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, granulátumok, kemény- és lágykapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók vagy aeroszolos készítmények. Az adagolás történhet azonban rektálisan is, így például kúpok formájában vagy parenterálisan, így például injekció oldatok, mikrokapszulák, rudak formájában, továbbá perkután, kenőcsök vagy tinktúrák formájában vagy nazálisán, például orr spray-k formájában.
-19A gyógyszerkészítmények előállítását ismert módon végezzük és gyógyszerészetileg inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. A pirulák, tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulákhoz például laktózt, kukoricakeményítőt vagy annak származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ezek sóit alkalmazzuk. A lágyzselatin kapszuláknál, valamint a kúpoknál horodzóanyagként például zsírokat, viaszokat, félkemény és folyékony poliolokat, természetes vagy keményített olajokat alkalmazhatunk. Az oldatok és szirupok előállításához például vizet, szaccharózt, invert cukrot, glükózt, poliolt, stb. alkalmazunk. Az injekció készítménykenél hordozóanyagként víz, alkohol, glicerin, poliol, növényi olajok, stb. kerülhetnek alkalmazásra. A mikrokapszulák, inplantátumok vagy rudak előállításánál hordozóanyagként például glikolsavból és tej savból álló keverék polimerizátumokat alkalmazunk.
A gyógyszerkészítmények a hatóanyagon és a hordozóanyagon kívül még egyéb valamely következő adalékanyagot is tartalmazhatnak: töltőanyagok, szaporító anyagok, szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok, csúsztatóanyagok, nedvesítő anyagok, stabilizátorok, emulgeátorok, konzerváló szerek, édesítő-, színező-, ízjavító vagy aromatizáló anyagok, sűrítőanyagok, higítóanyagok, pufferek, továbbá oldószerek vagy oldást közvetítő anyagok vagy pedig a tárolhatóságot elősegítő szerek, így például az ozmózisos nyomás megváltoztatására alkalmas sók, bevonóanyagok vagy antioxidánsok. A készítmények tartalmazhatnak kettő vagy több találmány szerinti vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját, valamint még egy vagy több más gyógyhatású anyagot.
-20·* · ·V *··* · *·· • * *··· ····· »♦ ♦ · ···
Ilyen további gyógyhatású anyagként például a következők jöhetnek számításba: vérellátást elősegítő szerek, pl. Dihydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, nikotinsav és észter, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidrofuril, Raubasin és Vincamin; pozitív iontrop vegyületek, pl. Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin és Lantano-Glykoside, értágítók, pl. Carbochromen; Dipyridamol, Nifedipin és Perhexilin; antianginöz hatású vegyületek, pl. izoszorbid-dinitrát, glicerin-nitrát, Molsidomin és Verapamil; β-blokkolók, pl. Propanolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol és Penbutolol. Ezeken kívül a találmány szerinti vegyületeket még más nootrop hatású anygaokkal, így például piracetámmal vagy a központi idegrendszerre ható anyagokkal, így például Pirlindollal, Sulpiriddel, stb. is kombinálhatok.
A találmány szerinti vegyületek dózisa széles határok között változhat és minden esetben az egyedi adottságokhoz kell igazítani. Általában orális adagolás esetén a napi dózis 0,1-12 mg/kg, előnyösen 0,3-0,5 mg/kg testtömeg a kívánt hatás elérése érdekében. Intravénás adagolásnál a napi dózis általában 0,01-0,3 mg/kg, előnyösen 0,05-0,1 mg/kg testtömeg. A napi dózist általában, különösen nagyobb mennyiségek esetén, több, általában kettő, három vagy négy részre is fel lehet osztani. Adott esetben az egyedi adottságoktól függően szükséges lehet a napi dózis mennyiségét illetően a fenti értékektől lefelé vagy felfelé eltérni. A gyógyszerkészítmények általában 0,2-50 mg, előnyösen 0,5-10 mg (I) általános képletű hatóanyagot vagy fiziológiás sóját tartalmazzák dózisonként.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek
-21képesek a sejt-sejt adhéziót gátolni, amely az Arg-Gly-Asp-tartalmú proteinek, így például fibronektin, fibrinogén egymásra hatásán vagy a Willebrand-faktorok és az úgynevezett integrinek egymásra hatásán alapszik. Az integrinek transzmembrán-glűkoproteinek, receptorok az Arg-Gly-Asp-tartalmú sejt matrix-glökopropteinek számára (E. Ruoslathi és M.D.
Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497). Ezen túlmenően gátolják további adheziv tulajdonságú proteinek kötődését, így például gátolják a vitronektin, kollagén és laminin kötődését a különböző sejt típusok felületén lévő megfelelő receptorokhoz.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolják a trombocita aggregációt, a karcinoma sejtek áttételeződését, valamint a csontfelületen az osteoclasten-képződést.
Az (I) általános képletű hidantoin-származékok felhasználhatók például a következő esetekben: akut trombózis veszély esetén és krónikusan arterioszklerozis és trombózis megelőzésére, így péládul artériás betegségek kezelésére és megelőzésére, így például akut miokardiális infarktus esetén miokardiális infarktus szekunder prevenciója esetén reokkluziós profilaxishoz lizis és dilatáció után (PTCA), instabil angina pektorisz, átmeneti ischemiás attack-ok, agyvérzés, koronáriás bypass-műtétek, beleértve a bypass-műtéteknél a reokkluzio megelőzését, tűdőembólia, perifériás artériás elzáródási betegségek, disszeminált aneurysma, vénás és mikrokeringési érbetegségek terápiájánál, így például mélyvénás trombózisnál, disszeminált intravaszkuláris alvadásnál, műtét utáni és posz-partum traumák esetén sebészeti és infekciós sokkok, vérmérgezés vagy hiper-reakcióképes trombócitákkal kapcsolatos
-22betegségek, trombotikus trombocita hiányos purpura, pre-eklampsia, pre-menstruációs szindróma, dialízis vagy extrakorporális keringések, továbbá felhasználhatók rákos műtétek alatt, valamint profilaktikus kezelésre rákos betegségeknél. Továbbá alkalmasak oszteoporózis kezelésére is, azáltal, hogy gátolni képesek a csontfelületen az osteoclasten képződést.
Mindenekelőtt vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületeknek a vérlemezkék aggregációjára, valamint a fibrinogéneknek a vériemezkékhez való tapadására kifejett hatását. A vizsgálatokhoz humán donoroktól származó vér szűrt vérlemezkéit alkalmaztuk, amelyeket ADP-vel vagy trombinnal aktiváltunk, vizsgáltuk továbbá a vegyületek in vivő hatását a trombocita aggregációra és trombózis kialakulására.
Példák
A termékeket tömegspektrum és/vagy NMR spektrum adatokkal azonosítottuk.
1. példa
3- (5-(S)-(3-Metoxi-karbonil-amino-porpil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észter la példa
N- (S) - (Benzil-oxi-karbonil- (3-benzil-oxi-karbonil-amino-propil) -metil) -Ν' - (3-etoxi-karbonil-fenil) -karbamid
4,1 g (10,5 mmól) Z-L-ornitin-benzil-észter-hidrokloridot elkeverünk 2 g 10,5 mmól 3-izocianáto-benzoesav-etilészterrel 20 ml dimetil-formamidban, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,2 g (10,5 mmól) N-etil-morfolint. A keveréket 12 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50°-on keverjük, majd kálium-hidrogén-szülfát oldattal elkeverjük és ecetsav-etilészterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és betőményítjük.
Kitermelés: 4,1 g (71%) lb példa
3- (5- (S) - (3-Amino-propil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoesav-hidroklorid
4,1 g (7,5 mmól) N-(S)-(benzil-oxi-karbonil-(3-benzil-oxikarbonil-amino-propil) -metil) -Ν' - (3-etoxi-karbonil-fenil) -karbamidot elkeverünk 60 ml 6 n sósavval és 1 órán visszafolyatás közben melegítjük, majd a keveréket betőményítjük, ecetsav-etilészterrel elkeverjük és leszívatjuk.
Kitermelés: 2,1 g (89%) op.: 193-196°C.
le példa
3- (5- (S) - (3-Metoxi-karbonil-amino-propil) -2,4-dioxo-
-imidazolidin-3-il)-benzoesav
314 mg (1 mmól) 3-(5-(S)-(3-amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoesav-hidrokloridot feloldunk 5 ml metanolban és 5 ml vízben, majd hozzáadunk 130 mg (1,38 mmól) klór-hangyasav-metilésztert 10°-on és 0,1 n nátrium-hidroxiddal a pH-t 7-re beállítjuk. Ezután a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 4 órán át keverjük, majd kálium-hidrogén-szulfát oldattal megsavanyítjuk pH=3 értékig, majd betőményítjük. A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük,
-24leszívatjuk, majd szárítjuk.
Kitermelés: 187 mg op.: 192-194°C.
ld példa
3- (5- (S) - (Metoxi-karbonil-amino-propil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil (OMe) -L-fenil-glicin-metil-észter
87,5 mg (0,26 mmól) 3-(5-(S)-(3-metoxi-karbonil-amino-propil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoesavat elkeverünk
106,2 mg (0,26 mmól) H-Asp(OMe)-Phg-OMe-trifluor-acetáttal és
35,1 mg (0,26 mmól) hidroxi-benzotriazollal 10 ml dimetilformamidban és hozzáadunk 0°-on 35 μΐ (0,28 mmól) N-etilmorfolint és 58 mg (0,28 mmól) DCC-t. A keveréket 1 órán át 0°on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló karbamidot leszűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot ecetsav-etilészterben oldjuk, nátrium-hidrogén oldattal és kálium-hidrogén-szulfát oldattal átmossuk, a szerves fázist szárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk.
Kitermelés: 130 mg
FAB-MS: 611 (M+H)+
2. példa
3- (5- (S) - (3-Amino-propil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil (OMe) -L-fenil-glicin-metil-észter
2a példa
3-(5-(S)-(3-t-Butoxi-karbonil-amino-propil)-2,4-dioxo-
-imidazolidin-3-il)-benzoesav g (41 mmól) piroszénsav-di-terc-butilésztert és 9,1 g (29 mmól) 3-(5-(S)-(3-amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoesav-hidrokloridot elkeverünk 40 ml dimetil-formamidban, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,4 g (56 mmól) N-etil-morfolint. A kapott keveréket 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a sót szűréssel elválasztjuk, betöményítjük, kálium-hidrogén-szulfát oldatot adagolunk hozzá és ecetsav-etilészterrel extraháljuk. A szerves fázist tercbutil-metilészterrel elkeverjük és leszívatjuk.
Kitermelés: 5,9 g op.: 174-177°C.
2b példa
3-(5-(S)-(3-t-Butoxi-karbonil-amino-propil) -2,4-dioxo-
-imidazolidin-3-il)-benzoil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észter
300 mg (0,8 mmól) 3-(5-(S)-(3-t-butoxi-karbonil-amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoesavat elkeverünk 330 mg (0,8 mmól) H-Asp(OMe)-Phg-OMe-trifluor-acetáttal és 110 mg (0,8 mmól) hidroxi-benztriazollal 15 ml dimetil-formamidban és 0°-on hozzáadunk 0,1 ml (0,8 mmól) N-etil-morfolint és 180 mg (0,87 mmól) DCC-t. A kapott keveréket 1 órán át 0°-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló karbamidot leszűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot ecetsavetilészterben oldjuk és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kálium-hidrogén-szulfát oldattal mossuk, a szerves fázist
szárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket szilikagélen krómatograf áljuk.
Kiterméles: 490 mg
2c példa
3-(5-(S)- (3-Amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észter
490 mg (0,75 mmól) 3-(5-(S)-(3-t-butoxi-karbonil-amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észtert elkeverünk 0,7 mól 90%-os trifluor-ecetsawal és 10 ml metilén-kloriddal, a kapott keveréket 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, nagyvákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot Sephadex LH20 töltetű oszlopon butanol/jégecet/víz homogén keverékével kromatografáljuk.
Kitermelés: 370 mg (74%) op.: 40-45°C.
3. példa
3-(5-(S)-(3-Acetil-amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észter
1,5 g (4,7 mmól) 3-(5-(S)-(3-Acetil-amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoesavat és 1,92 g (4,7 mmól) L-aszpartil (OMe)-L-fenil-glicin-OMe-t feloldunk 70 ml DMF-ben és 0°-on keverés közben hozzáadunk 1,07 g (5,17 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 0,63 g (4,7 mmól) hidroxi-benztriazolt, 0,6 ml (4,7 mmól) N-etil-morfolint. 24 óra elteltével a keveréket szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátben oldjuk, telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol=98/2 és 95/5). A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 0,65 g (23%) op.: 60°-75°C (a)D20=+4,35°(c=0,92, metanol)
FAB-MS: 592,2 [M+H]+.
A következő vegyületeket a fenti 1. és 2. példában leírtak szerint állítjuk elő.
4. példa (5-(R,S)-(4-Formamidin-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OBz)-L-valin-benzil-észter
5. példa (5-(S)-(4-Amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OEt)-L-lizin-etil-észtér
6. példa (5-(4-Izopropil-oxi-karbonil-amino-metil-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(0-iPr)-L-valin-metil-észter
7. példa (5-(4-Metoxi-karbonil-formamidin-benzilidén)-2,4-dioxo-28-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
8. példa (5-(S)-(3-Di-metoxi-karbonil-guanidin-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-izopropil-észter
9. példa (5-(4-Etoxi-karbonil-formamidin-benzilidén)-l-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OEt)-L-fenil-glicin-etil-észter
10. példa (5- (R,S) - (4-Formamidin-benzil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észter
11. példa (5-(S)-(4-Metoxi-karbonil-amino-buti1)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-propionil-L-glutamil-L-valin
12. példa (5-(4-Acetil-formamidin-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észter
13. példa (5-(4-Metoxi-karbonil-formamidin-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil• · ♦ 4 4
-29-glicin-metil-észter
14. példa (5- (4-Amino-metil-benzilidén) -2, 4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OtBu)-L-fenil-glicin-metil-észtér
15. példa (5- (S) - (4-Guanidin-benzil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(OMe)-L-fenil-glicin-metil-észter
16. példa
a) (5- (S,R) - (4-Formamidin-benzil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(O-izopropil)-L-fenil-glicin-terc-butil-észter-acetát
1,6 g (4 mmól) H-L-aszpartil-(O-izopropil)-L-fenil-glicinterc-butil-észter-hidrokloridot elkeverünk 1,16 g (5-(S,R)-(4formamidin-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-ecetsavval és 540 mg HOBt-vel 25 ml dimetil-formamidban és 0°-on hozzáadunk 880 mg diciklohexil-karbodiimidet. A kapott keveréket 1 órán át 0°-on és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol/víz/ecetsav=85/15/2/2) . A kapott frakciókat betöményítjük és a visszamaradó anyagot fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 2,29 g (a)D23=-0,8° (c=l, metanol)
17. példa (5-(S,R) -(4-Formamidin-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(O-izopropil)-L-fenil-glicin
1,2 g (5-(S,R)-(4-formamidin-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(O-izopropil) -L-fenilglicin-terc-butil-észter-acetátot 12 ml 90%-os vizes trifluor-ecetsavban feloldunk, majd hagyjuk 1 órán át szobahőmérsékleten állni, majd betömény!tjük. A visszamaradó anyagot víz és éter között megosztjuk, az oldhatatlan anyagot leszívatjuk és éterrel átmossuk.
Kitermelés: 560 mg (a)D18 * * * * 23=-9,8° (c=l, metanol)
18. példa (5-(S,R) -(4-Formamidin-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil(0-terc-butil)-L-fenil-glicin-izopropil-észter-acetát
3,03 g (5-(S,R)-(4-formamidin-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-ecetsavat, 4,18 g H-L-aszpartil(0-terc-butil) -L-fenil-glicin-izopropil-észter-hidrokloridot és 1,4 g HOBt-t 25 ml dimetil-formamidban elkeverünk és 0°-on hozzáadunk 2,29 g diciklohexil-karbodiimidet. A keveréket 1 órán át 0°-on és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilénklorid/metanol/víz/ecetsav=85/15/2/2). A frakciókat betöményítjük és a visszamaradó anyagot fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 4,9 g
-31(α)ρ20 * * 23=-Ο,4° (c=l, metanol)
19. példa (5- (S,R) - (4-Formamidin-benzil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin-diizopropil-észter-acetát
580,6 mg (5-(S, R) - (4-formamidin-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-ecetsavat, 4,18 g H-L-aszpartil(0-terc-butil)-L-fenil-glicin-izopropil-észter-hidrokloridot, 773,8 mg H-L-aszpartil-L-fenil-glicin-diizopropil-ész ter-hidroklor időt és 270 mg HOBt-t 25 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és 0°-on hozzáadunk 440 mg diciklohexil-karbodiimidet. A kapott keveréket 1 órán át 0°-on, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló csapadékot leszívatjuk, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol/víz/ecetsav=85/15/2/2) . A frakciók betöményítése után visszamaradó anyagot fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 1,04 g (α)β23=-4,0° (c=l, metanol)
20. példa
3- (5- (S) - (3-Acetoxi-etoxi-karbonil-amino) -propil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil (OMe) -L-fenil-glicin-metil-észter
a) 3- (5- (S) - (3- (1-Acetoxi-etoxi-karbonil-amino) -propil) -
2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoesav
2,5 g (7,97 mmól) 3- [5-(S) - (3-amino-propil)-2,4-dioxo-32- imidazolidin-3-il)-benzoesavat és 2,15 g (7,97 mmól) (1acetoxi-etil)-(p-nitrofenil)-karbonátot feloldunk 50 ml DMFben, hozzáadunk 3,33 ml (24 mmól) trietil-amint és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklórmetán/etanol/jégecet).
Kitermelés: 1,95 g, 60% (olaj)
b) 3- (5- (S) - (3-Acetoxi-etoxi-karbonil-amino) -propil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil (OMe) -L-fenil-glicin-metil-észtér
0,42 g (1,03 mmól) 3-(5-(S)-(3-(1-Acetoxi-etoxi-karbonil-amino) -propil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoesav-t és 0,42 g (1,03 mmól) L-aszpartil-(OMe)-L-fenil-glicin-OMe-trifluor-acetátot 15 ml DMF-ben feloldunk és 0°-on keverés közben hozzáadunk 0,23 g (1,13 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 0,14 g (1,03 mmól) hidroxi-benztriazolt és 0,13 ml (1,03 mmól) Netil-morfolint. 24 óra elteltével az anyagot szűrjük és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklórmetán/metanol=95/5), és a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat vákuumban betöményítjük.
Kitermelés: 0,22 g (32%) op.: 60-66°C (α)ρ23=+21,58° (c=0,695, metanol)
FAB-MS: 684,2 [M+H]+
21. példa
3-[5-(S) -(3-Benzil-oxi-karbonil-amino-porpil) -4-oxo-2- tioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
FAB-MS: 676,4 [M+H] +
22. példa
3-[5-(S) -(3-Acetil-amino-porpil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
FAB-MS: 568,2 [M+H] +
23. példa
3-[5-(S) -(3-Acetil-amino-porpil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil-L-fenil-glicin-diizopropil-észtér
FAB-MS: 652,3 [M+H] +
24. példa
3- [5- (S) - (Guanidin-metil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il) -benzoil-L-aszpartil-L-glicin-f enil-diizopropil-ész tér
FAB-MS: 624,2 [M+H] +
25. példa
3- [5- (S) - (Metoxi-karbonil-guanidin-metil) -2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-benzoil-L-aszpartil-L-fenil-glicin-diizopropil-észter
FAB-MS: 682,3 [M+H]+
Gyógyszerkészítmények előállítása
A példa
Emulziókészítményt állítunk elő, amely 3 mg hatóanyagot tartalmaz 5 ml-ben, a következő összetétel szerint:
Hatóanyag 0,6 g
Semleges olaj szükség szerint
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,6 g
Poli(etilén-oxi)-sztearát szükség szerint
Tiszta glicerin 0,6-2 g
Aromaanyag szükség szerint
Víz (ionmentesített vagy
desztillált) 100 ml-ig
B példa
Tablettakészítményt állítunk elő a következő összetétel szerint:
Hatóanyag 2 mg
Laktóz 60 mg
Kuko r i c akemény í t ő 30 mg
Oldható keményítő 4 mg
Magnézium-sztearát 4 ma
100 mg
C példa
Lágyzselatin kapszulát állítunk elő kapszulánként 5 mg hatóanyagtartalommal a következő összetétel szerint:
Hatóanyag 5mg
Kókuszolaj trigliceridjeinek keveréke 150mg
Kapszula mennyiség 155mg
-35D példa
Drazsékészítményt állítunk elő a következő összetétel szerint:
Hatóanyag 3 mg
Kukoricakeményítő 100 mg
Laktóz 55 mg
Szek-kalcium-foszfát 30 mg
Oldható keményítő 3 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kolloidális kovasav 4 mq
200 mg
E példa
Drazsékészítményt állítunk elő, amely a találmány szerinti hatóanyag és egy másik hatóanyag keverékét tartalmazza:
Hatóanyag 6 mg
Propanolol 40 mg
Tej cukor 90 mg
Kukoricakeményítő 90 mg
Szek-kalcium-foszfát 34 mg
Oldható keményítő 3 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
Kolloidális kovasav 4 mq
270 mg
F példa
Drazsékészítményt állítunk elő, amely a találmány szerinti hatóanyag és egy másik gyógyhatású anyag keverékét tartalmazza:
• *
Hatóanyag 5 mg
Pirlindol 5 mg
Tej cukor 60 mg
Kukoricakeményítő 90 mg
Szek-kalcium-foszfát 30 mg
Oldható keményítő 3 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
Kolloidális kovasav 4 mg
200 mg
G példa
Kapszulakészítményt állítunk elő, amely a találmány szerinti hatóanyag és egy másik gyógyhatású anyag keverékét tartalmazza:
Hatóanyag 5 mg
Nicergolin 5 mg
Kukor i c akemény í t ő 185 195 mq mg
H példa
Injekciókészítményt állítunk elő, amely 1 mg/ml hatóanyagot tartalmaz a következő összetétel szerint:
Hatóanyag 0,1 mg
Polietilénglikol 400 0,3 mg
Nátrium-klór id 2,7 mg

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói - a képletben
    Y jelentése (CH2)mC0 általános képletű csoport - ahol m értéke 1-4 közötti szám - vagy egy (a) képletű csoport, r értéke 0-3 közötti szám,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    W jelentése
    a) hidroxicsoport vagy
    b) 1-28 szénatomos alkoxi-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkoxi-, 6-14 szénatomos aril-oxi-, aminovagy mono- vagy di(l-18 szénatomos alkil)-amino-csoport^
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése (CH2)n -NH-X általános képletű csoport, ahol n értéke 1-6 közötti szám, továbbá (CH2)pCgH4-(0¾)q-NH-X vagy (CI^JpCgH,^-(CH2)q-C(=NX2)-NH2 általános képletű csoport, ahol p értéke 1-3 közötti szám és q értéke 0-2 közötti szám, ahol azonban a —R1 helyett ^C=CH—CgH4—X1 képletű csoport is állhat,
    X jelentése abban az esetben ha W jelentése valamely fenti
    b) pont szerinti csoport vagy ha W jelentése hidroxicsoport és q értéke 2 és r értéke 1, hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-oxi-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-oxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, vagy egy (II) általános képletű csoport, amely képletben R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-oxi-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-oxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport, és abban az esetben, ha W jelentése hidroxicsoport, r értéke egyformán 1 és q értéke 0 vagy 1, a jelentések azonosak a fentiekkel, kivéve a hidrogénatom és 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentéseket, továbbá R' és R jelentése egyidejűleg nem jelent hidrogénatomot és/vagy
    1-6 szénatomos alkilcsoportot,
    X1 jelentése -(CH2)q_-NH-X vagy -(CH2)q-C(=NX2)-NH2 általános képletű csoport,
    X2 jelentése abban az esetben, ha W jelentése a fenti b) pont szerinti valamely csoport vagy W jelentése hidroxicsoport és q értéke 2 és r értéke 1, hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 16 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkilkarbonil-oxi-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-oxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport és abban az esetben, ha W jelentése hidrogénatom, r értéke 1 és q értéke 0 vagy
    1, a jelentések azonosak a fenti csoportokkal, kivéve a hidrogénatomot,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, -COOR3, -CO-N(CH3)-R3 vagy -CO-NH-R5 általános képletű csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-28 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, hidroxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di(l-18 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, amino-2-14 szénatomos alkil-amino-karbonil-, amino-1-3 szénatomos alkil-fenil-1-3 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-amino-1-3 szénatomos alkil-fenil-1-3 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-amino-2-14 szénatomos alkil-amino-karbonil-, fenil-1-8 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, merkapto-, 1-18 szénatomos alkoxi-, 1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-, nitro-, trifluor-metil- vagy R6-nak megfelelő valamely csoport,
    R6 jelentése 6-14 szénatomos aril-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-, mono- vagy biciklusos 5-12 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet aromás, részlegesen vagy teljesen hidrogénezett, heteroatomként egy, kettő vagy három azonos vagy különböző heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, lehet továbbá R7 képletű csoport, amelynél az aril- és ettől függetlenül a
    -40heterociklusos csoport adott esetben egy- vagy többszörösen, azonosan vagy különbözően valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: 1-18 szénatomos alkil-,
    1-18 szénatomos alkoxi-, halogén-, nitro-, trifluor-metil-csoport,
    R7 jelentése NR®R®, OR®, SR® általános képletű csoport, egy aminosav-lánc, egy természetes vagy szintetikus aminosav-, iminosav-, adott esetben N-l-8 szénatomos alkilezett vagy 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkilezett azaaminosav- vagy dipeptid-csoport, amelynél a peptidkötés NH-CH2 csoportra redukált lehet, valamint mindezen csoportok észtere és amidja, ahol a szabad funkcionális csoportok adott esetben hidrogénatommal vagy hidroxi-metil-csoporttal helyettesítve lehetnek vagy pedig a peptidkémiában szokásos védőcsoportokkal védettek lehetnek, jelenthet továbbá még COR7' képletű csoportot, ahol R7' jelentése azonos az R7 csoportnál megadottakkal,
    R® jelentése hidrogénatom, 2-18 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-, 1-18 szénatomos alkil-karbonil-, 1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amely csoportoknál az alkilcsoport adott esetben egy aminocsoporttal szubsztituálva lehet, jelenthet továbbá természetes vagy szintetikus aminosav-, iminosav-, adott esetben N-l-6 szénatomos alkilezett vagy 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkilezett azamainosav- vagy dipeptid-cso
    -41portot, amelynél a peptidkötés NH-CH2 csoportra redukálva lehet, és
    R9 jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkil-, 6-14 szénatomos aril- vagy 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik amelyek képeitben -
    Y jelentése (CH2)m-C0- csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, vagy egy (a) képletű csoport, r értéke 1,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    W jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy 2-propil-oxi-csoport,
    R jelentése hidrogénatom,
    R1 jelentése -(CH2)n-NH-x általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 4 közötti egész szám, továbbá -CH2-C6H4-(CH2)q-NH-X vagy -CH2-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2 általános képletű csoport, ahol q értéke 0 vagy
    1 és ahol ^CH—R1 helyén ^C=CH—CcH4—X1 csoport is állhat,
    X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-,
    1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy egy (II) általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilvagy 6-14 szénatomos aril-1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    X1 jelentése -(CH2)q-NH-X vagy -C(=NX2)-NH2 általános képletű csoport, ahol q értéke 0 vagy 1,
    X2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-,
    1-6 szénatomos alkil-karbonil-, vagy 6-14 szénatomos aril-
    1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom és
    R4 jelentése CONHR5 általános képletű csoport, ahol NHR5 jelentése egy a-aminosav-csoport, annak omega-amino-2-8 szénatomos alkil-amidja vagy annak 1-8 szénatomos alkilvagy benzilésztere.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az NH-R5 csoport jelentésében az a-aminosav-csoport valamely következő csoport: valin-, lizin-, fenil-alanin-, fenil-glicin- vagy 4-klór-fenil-glicin-csoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az omega-amino-2-8 szénatomos alkil-amid-csoport 4-amino-bútil-amid-csoport.
  5. 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyűlettel kondenzálunk - a képletekben R, RÍ-R4 és r, Y, Z és W jelentése az 1. igénypont szerinti.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása trombocita aggregáció, a rákos sejtek áttételeződése, valamint a csonfelületeken az osteoclasten kötések gátlására.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, valamely 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet, valamint fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és adalékanyagokkal és adott esetben egy vagy több más gyógyhatású anyaggal együtt.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több valamely, 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és adalékanyaggal és adott esetben egy vagy több további gyógyhatású anyaggal elkeverjük, majd adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU9302439A 1992-08-28 1993-08-27 Process for preparing imidazolidine derivatives and pharmateutical preparations containing them HUT65552A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4228717A DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1992-08-28 Imidazolidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302439D0 HU9302439D0 (en) 1993-11-29
HUT65552A true HUT65552A (en) 1994-06-28

Family

ID=6466684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302439A HUT65552A (en) 1992-08-28 1993-08-27 Process for preparing imidazolidine derivatives and pharmateutical preparations containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5554594A (hu)
EP (1) EP0584694B1 (hu)
JP (1) JP3578472B2 (hu)
KR (1) KR100405117B1 (hu)
AT (1) ATE162531T1 (hu)
AU (1) AU663213B2 (hu)
CA (1) CA2105014C (hu)
CZ (1) CZ289077B6 (hu)
DE (2) DE4228717A1 (hu)
DK (1) DK0584694T3 (hu)
ES (1) ES2112361T3 (hu)
HU (1) HUT65552A (hu)
IL (1) IL106821A0 (hu)
SK (1) SK282518B6 (hu)
TW (1) TW303361B (hu)
ZA (1) ZA936306B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554607A (en) * 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
US5821372A (en) * 1995-11-28 1998-10-13 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
TW418195B (en) * 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5599829A (en) * 1995-11-28 1997-02-04 American Home Products Corporation 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives for increasing HDL cholesterol levels
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US5663363A (en) * 1996-11-21 1997-09-02 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5861517A (en) * 1996-11-21 1999-01-19 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
WO1998052619A2 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Merck Patent Gmbh Peptid-beschichtete implantate und verfahren zu ihrer herstellung
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
DE19751251A1 (de) * 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AU5566300A (en) * 1999-06-22 2001-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Acylhydrazine derivatives, process for preparing the same and use thereof
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US8414907B2 (en) 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
US9119901B2 (en) * 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US20070077267A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-05 Sdgi Holdings, Inc. Bioactive composite implants
US20070179618A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070179615A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070280986A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Carlos Gil Intra-operative coating of implants
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
US20090192609A1 (en) * 2008-01-29 2009-07-30 Zimmer, Inc. Implant device for use in an implant system
US10526287B2 (en) 2015-04-23 2020-01-07 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and uses thereof
US11020160B2 (en) 2016-03-21 2021-06-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surgical injection system and method
US10709814B2 (en) 2016-04-22 2020-07-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant comprising an insoluble fibrous polymer
TWI753037B (zh) 2016-10-26 2022-01-21 美商星座製藥公司 Lsd1抑制劑及其用途
GB2566516A (en) 2017-09-15 2019-03-20 Univ Oxford Innovation Ltd Electrochemical recognition and quantification of cytochrome c oxidase expression in bacteria

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
US5554594A (en) 1996-09-10
ES2112361T3 (es) 1998-04-01
AU663213B2 (en) 1995-09-28
DE59308021D1 (de) 1998-02-26
CA2105014A1 (en) 1994-03-01
AU4491493A (en) 1994-03-03
DE4228717A1 (de) 1994-03-03
JPH0753590A (ja) 1995-02-28
JP3578472B2 (ja) 2004-10-20
ZA936306B (en) 1994-03-22
KR940003939A (ko) 1994-03-14
CZ174793A3 (en) 1994-03-16
EP0584694B1 (de) 1998-01-21
TW303361B (hu) 1997-04-21
SK90993A3 (en) 1994-04-06
DK0584694T3 (da) 1998-09-14
EP0584694A1 (de) 1994-03-02
ATE162531T1 (de) 1998-02-15
KR100405117B1 (ko) 2004-04-06
SK282518B6 (sk) 2002-10-08
IL106821A0 (en) 1993-12-08
HU9302439D0 (en) 1993-11-29
CZ289077B6 (cs) 2001-10-17
CA2105014C (en) 2003-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65552A (en) Process for preparing imidazolidine derivatives and pharmateutical preparations containing them
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
KR100418321B1 (ko) 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도
US5389614A (en) Hydantoin derivatives
JP3547745B2 (ja) 新規ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法
CA2130174C (en) 4-oxo-2 thioxoimidazolidine derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
IE910958A1 (en) Hydantoin derivatives
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal