CZ289077B6 - Deriváty imidazolidinu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich pouľití - Google Patents

Deriváty imidazolidinu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ289077B6
CZ289077B6 CZ19931747A CZ174793A CZ289077B6 CZ 289077 B6 CZ289077 B6 CZ 289077B6 CZ 19931747 A CZ19931747 A CZ 19931747A CZ 174793 A CZ174793 A CZ 174793A CZ 289077 B6 CZ289077 B6 CZ 289077B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkoxy
alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CZ19931747A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ174793A3 (en
Inventor
Gerhard Dr. Zoller
Bernd Dr. Jablonka
Melitta Dr. Just
Otmar Dr. Klingler
Gerhard Dr. Breipohl
Jochen Dr. Knolle
Wolfgang Dr. König
Original Assignee
Cassella Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Aktiengesellschaft filed Critical Cassella Aktiengesellschaft
Publication of CZ174793A3 publication Critical patent/CZ174793A3/cs
Publication of CZ289077B6 publication Critical patent/CZ289077B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

e en se t²k nov²ch deriv t imidazolidinu obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick² v²znam, zp sobu jejich v²roby a jejich pou it jako inhibitor agregace trombocyt , metast zov n karcinomov²ch bun k, jako i vazby osteoclast na povrch kost .\

Description

Vynález se týká nových derivátů imidazolidinu, způsobu jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů agregace krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
V EP-A 449 079 jsou popsány deriváty hydantoinu s účinkem potlačování agregace trombocytů. Další výzkumné práce ukázaly, že také sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou silnými inhibitory agregace krevních destiček.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty imidazolidinu obecného vzorce I
H
| N---Y
Z cow
R (CH,)r I / N---C---R4 \
R3 ve kterém
Y značí skupinu-(CH2)m-CO-, přičemž m značí celé číslo 1 až 4, nebo skupinu r značí číslo 0 až 3;
Z značí kyslíkový atom nebo atom síry;
W značí alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu;
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
R1 značí skupinu -(CH2)n-NH-X, přičemž n značí celé číslo 1 až 6, dále skupinu -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X, nebo skupinu -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2, přičemž p značí číslo 1 až 3 a q značí číslo 0 až 2, přičemž ale také může být namísto skupiny
CH-R1 skupina C = CH - C6H4 - X1;
I I přičemž
X značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy valkoxylu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu nebo skupinu vzorce Π
R'-NH-C=N-R (II)
I přičemž
R' a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v aiylu as 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinu;
XI značí skupinu -(CH2)q-NH-X nebo skupinu
-(CH2)qC(=NX2}-NH2 a
X2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo aminoskupinu;
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
R3 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu s
R4 značí vodíkový atom, skupinu -COOR5, -CO-N(CH3)-R5 nebo CO-NH-R5, přičemž
R5 značí vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminoalkylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 14 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu R6, přičemž
R6 značí fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenylový zbytek může být popřípadě jednou nebo několikrát substituován stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo značí zbytek R' nebo -COR7, přičemž
R7 značí skupinu -NR8R9, -OR8, -SR8, aminokyselinový postranní řetězec, nebo zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny ze skupiny zahrnující Aad, Abu, gama-Abu, ABz, 2ABz, ε-Aca, Ach, Aep, Adpd, Ahb, Aib, β-Aib, Ala, β-Ala, delta-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Damp, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guy, hAla, hArg, hCys, hGln, hGIu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu, Lsg, Lys, β-Lys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, mle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, β-Thi, Thr, Thy, Thx, Thia, Tle, Tly, Trp. Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Tia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou, nebo zbytek dipeptidu, odvozený od uvedených aminokyselin, jakož i jejich alkylestery s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylestery a nesubstituovaná amidy nebo omega-aminoalkylamidy se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž volné funkční skupiny mohou být popřípadě chráněné ochrannými skupinami, obvyklými v chemii peptidů, vybranými ze skupiny zahrnující Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msg, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt, NO2 a Mtr, přičemž
R8 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované aminoskupinou, nebo značí zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny nebo dipeptidu uvedených ve významu R7, a
R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu,
-3CZ 289077 B6 a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž jsou vyloučené deriváty imidazolidinu obecného vzorce I, ve kterém současně r značí číslo 1,
W značí terc.-butoxyskupinu,
R značí vodíkový atom,
R* značí skupinu -£CH2)k-NH-Xa, přičemž k značí celé číslo 3 nebo 5, dále supinu -CH2-C6H4-NH-X3, nebo skupinu -CH2-C6H4-C(=NX}-NH2, přičemž X má výše uvedený význam, nebo také může být namísto skupiny
CH-R1 skupina Č = CH - CA - X,a;
I I přičemž
Xa značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce
R'a-NH-C=N-Ra
I ve kterém R'a a Ra značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy
Xla má význam zbytku Xa nebo značí skupinu -C(=NH)-NH2, a rovněž jsou vyloučené deriváty imidazolidinonu obecného vzorce I, ve kterém současně
Y značí skupinu -CH2CO-, r značí číslo 1,
Z značí kyslíkový atom,
W značí benzyloxyskupinu,
R, R2 a R3 značí vodíkový atom,
R4 značí skupinu -CO-NH-R5 a
R1 značí skupinu -(CH^-MH-X’’, přičemž n značí číslo 3 nebo 4 a
Xb značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce
R'b-NH-C=Nb
-4CZ 289077 B6 ve kterém R'b a Rb značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. Jako výhodné alkylové zbytky je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu a terc.butylovou skupinu. Totéž platí pro zbytky jako jsou alkoxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny nebo aralkylové skupiny.
Cykloalkylové skupiny se 3 až 8 uhlíkovými atomy jsou obzvláště cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, které ale mohou být také substituované například alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady substituovaných cykloalkylových zbytků je možno uvést 4—methylcyklohexylovou skupinu a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu.
Jako arylové skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy je možno například uvést fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, přičemž výhodná je fenylová skupina a naftylová skupina. Totéž platí pro zbytky jako je aralkylová skupina nebo arylkarbonylová skupina. Jako aralkylové zbytky je možno uvést obzvláště benzylovou skupinu,
1-naftyImethylovou skupinu a 2-naftylmethylovou skupinu, které mohou být také substituované. Jako substituované aralkylové zbytky je možno například uvést halobenzylovou skupinu nebo alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu.
Když je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty navzájem v poloze 1,2-, 1,3-nebo 1,4-.
Výhodné jsou polohy 1,3- a 1,4-.
Jako heterocykly ve smyslu předcházejících definic je možno uvést například pyrrolylovou skupinou, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, izoxyzolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, izoindazolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, izochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu,, chinazolinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu nebo benzanelované, cyklopentaanelované, cyklohexaanelované nebo cykloheptaanelované deriváty těchto uvedených skupin.
Tyto heterocykly mohou být na dusíkovém atomu substituované oxidy, alkylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atomy, jako je například methylová skupina nebo ethylová skupina, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, jako je například benzylová skupina a/nebo na jednom nebo několika uhlíkových atomech substituovaný alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomy halogenu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například methoxyskupina, fenylalkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, jako je například benzyloxyskupina, nebo oxoskupinami, přičemž mohou být také částečně nebo úplně nasycené.
Jako takovéto zbytky je možno například uvést 2-pyrolylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, fenyl-pyrrolylovou skupinu, jako je například 4-fenyl-2-pyrrolylová skupina nebo 5-fenyl-2pyrrolylová skupina, 2-fúrylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, methyl-imidazolylovou skupinu, jako je například l-methyl-2-imidazolylová skupina,
1- methyl-4-imidazolylová skupina nebo l-methyl-5-imidazolylová skupina, l,3-thiazol-2ylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu,
2- pyridyl-N-oxid, 3-pyridyl-N-oxid, 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-indolylovou
-5CZ 289077 B6 skupinu, 3-indolylovou skupinu, 5-indolylovou skupinu, substituovanou 2-indolylovou skupinu, jako je například l-methyl-2-indolylová skupina, 5-methyI-2-indolylová skupina, 5-methoxy-
2- indolylová skupina, 5-benzyloxy-2-indolylová skupina, 5-chlor-2-indolylová skupina, 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, 5-chlor-2-indolylová skupina, 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2-indolylová skupina nebo l-benzyl-3-indolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylovou skupinu, cyklohepta[b]-5-pyrrolylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu,
3- chinolylovou skupinu, 4-chinolylovou skupinu, 1-izochinolylovou skupinu, 3-izochinolylovou skupinu, 4-izochinolylovou skupinu, l-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylovou skupinu, 2-chinoxylinylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu, 2-benzothienylovou skupinu,
2- benzoxazolylovou skupinu, nebo benzothiazolylovou skupinu.
Jako částečně nebo úplně hydrogenované heterocyklické kruhy je možno například uvést dihydropyridinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-N-methylpyrrolidinylovou skupinu,
3- N-methylpyrrolidinylovou skupinu, 4-N-methylpyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, tetrahydrothienylovou skupinu nebo benzodioxolanylovou skupinu.
Atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, obzvláště fluor nebo chlor.
Přírodní a nepřírodní aminokyseliny, pokud jsou opticky aktivní, mohou se vyskytovat vD-fbrmě nebo L-formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklady je možno uvést (viz Houben-Weyl, Mehoden der organischen Chemie, Band XV/1 a 2, Stuttgert, 1974):
Aad, Abu, gama Abu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, PAla, deltaAla, Alg, All, Ama, AMT, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, mle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, CHg, Cha, Tia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou.
Pod pojmem postranní řetězce aminokyselin se rozumí postranní řetězce přírodních nebo nepřírodních aminokyselin. Azaaminokyseliny jsou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, u kterých je centrální stavební jednotka -CHR-, popřípadě -CH2-, nahrazena -NR-, popřípadě NH-.
Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu obzvláště zbytky heterocyklů z následující skupiny:
kyselina pyrrolidin-2-karboxylová, kyselina piperidin-2-karboxylová, kyselina tetrahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina dekahydroizochinolin-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0.16,9]dekan-3-karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizoindol-l-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6ahexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrotriazol-4-karboxylová, kyselina izoxazolidin-3-karboxylová, kyselina pyrazolidin-3-karboxylová a kyselina hydroxyprolin-2-karboxylová, které všechny mohou být popřípadě substituované (viz následující vzorce):
-6CZ 289077 B6
Výše uvedené zbytky předmětných heterocyklů jsou například známé z
US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A-46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, 10 EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.
Dipeptidy mohou obsahovat jako stavební jednotky přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, jakož i azaaminokyseliny. Dále se mohou přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vyskytovat také jako esteiy, popřípadě 15 amidy, jako je například methylester, ethylamid, semikarbazid nebo omega-aminoalkylamid se 4 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu.
Funkční skupinu aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů se mohou vyskytovat ve chráněné formě. Vhodné ochranné skupiny, jako jsou například ochranné skupiny urethanových skupin, karboxylových skupin a postranních řetězců, jsou popsané například v publikaci Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, Nr. 3, str. 14 až 23, a Bullesbach, Kontakte (Měrek) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvláště je možno jmenovat:
Aloe allyloxykarbonyl
Pyoc 4-pyridylmethyloxykarbonyl
Fmoc 9-fluorenylmethyloxykarbonyl
Tcboc 2,2,2-trichlor-terc-butyloxykarbonyl
Z benzyloxykarbonyl
Boc terc.-butyloxykarbonyl
Ddz a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl
Bpoc l-(4-bifenylyl)-l-methyl-ethoxykarbonyl
Adoc 1-adamantyloxykarbonyl
Moc methoxykarbonyl
Msc methylsulfonylethyloxykarbonyl
Z(NO2) 4-nitrobenzyloxykarbonyl
Z(Haln) halogensulbstituovaný benzyloxykarbonyl
Bobz 4-benzyloxybenzoyl
Iboc izobomyloxykarbonyl
Adpoc 1—(l-adamantyl)-l-methyl-ethoxykarbonyl
Mboc 1-methyl-cyklobutyloxykarbonyl
Acm acetamidomethyl terc.-butyl = terc.-butyl Obzv benzyloxy ONbzl 4-nitrobenzyloxy OMbzl 4-methoxybenzyloxy Bzl benzyl
Mob 4-methoxybenzyl
Pie piperidinokarbonyl
Trtq trityl
NO2 nitro a
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzensulfonyl.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.
Takovéto soli se například tvoří ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, jako je například karboxyskupina, s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je například sodík, draslík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako je například thiethylamin a tris-(2-hydroxyethyl)-amin.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, jako je například guanidinová skupina nebo aminoskupina, troví s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová, odpovídající soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mohou obsahovat opticky aktivní uhlíkové atomy a proto se vyskytovat ve formě čistých enantiomerů nebo ve formě enantiomemích směsí. Jak čisté enantiomery, tak také směsi enantiomerů jsou předmětem vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mohou kromě toho obsahovat pohyblivé vodíkové atomy, tedy se vyskytovat v různých tautomemích formách. Také tyto tautomemí formy jsou předmětem předloženého vynálezu.
Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém
Y značí skupinu -(CH2)m-CO-, přičemž m značí číslo 1 nebo 2, nebo značí skupinu r značí číslo 1;
Z značí atom kyslíku nebo síry;
W značí alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo 2-propyloxyskupinu;
R značí vodíkový atom;
R1 značí skupinu -(CH2)n-NH-X, přičemž n značí celé číslo 1 až 6, dále skupinu -CH2-C6H4-(CH2)q--NH-X, nebo skupinu -CH2-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2, přičemž q značí číslo 0 nebo 1;
přičemž ale také může být namísto skupiny
CH - R1 skupina C = CH - C6H4 - X1;
přičemž
X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, nebo skupinu vzorce II
R (Π) přičemž
-9CZ 289077 B6
R' a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu;
X1 značí skupinu -(CH2)q-NH-X nebo skupinu -(CH2)q-C(=NX2)-NH2, přičemž q značí číslo 0 nebo 1 a
X2 značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu;
R2 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu;
R3 značí vodíkový atom a
R4 značí skupinu -CO-NH-R5, přičemž
-NH-R5 značí zbytek α-aminokyseliny, její omega-aminoalkylamid se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo její alkylester s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo její benzylester.
Jako zbytky α-aminokyselin ve významu skupiny -NH-R5 je přitom obzvláště výhodný valinový, lysinový, fenylalaninový, fenylglycinový nebo 4-chlorfenylglycinový zbytek. Obzvláště výhodný omega-aminoalkyl se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu je 4-aminobutylamid.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce Π se mohou vyrobit fřagmentovou kondenzací sloučeniny obecného vzorce III
H
I ---OH
RZ—N-—<
Z (III) se sloučeninou obecného vzorce IV cov
I
R (CH2)r 1 1 4
H-N - C - R4
přičemž substituenty R, R1 až R4 a r, Y, Z a W mají výše uvedený význam.
(IV),
-10CZ 289077 B6
Pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce TV se výhodně používají o sobě známé metody chemie peptidů (vi například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 a 15/2, Stuttgert, 1974).
K tomu je ale zpravidla zapotřebí, aby byly aminoskupiny, obsažené v substituentech R1, R4 a W, chráněné reverzibilními ochrannými skupinami. Totéž platí pro karboxylové skupiny sloučenin obecného vzorce IV, které se výhodně používají ve formě benzylesteru nebo terc.-butylesteru. Ochrana aminoskupin je zbytečná, když se generované aminoskupiny vyskytují jako nitroskupiny nebo kyanoskupiny a teprve po kopulaci se tvoří hydrogenací.
Po kopulaci se přítomné ochranné skupiny pomocí vhodných způsobů odštěpí. Například je možno nitroskupiny (ochrana guanidinu), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylester odhydrogenovat. Ochranné skupiny typu terc.-butylu se odštěpí v kyselém prostředí, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarboxylová skupina se odstraní pomocí sekundárních aminů.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III je možno získat následujícím způsobem.
Reakcí aminokyselin. N-alkylaminokyselin nebo výhodně jejich methylesterů, ethylesterů, benzylesterů nebo terc.-butylesterů, například sloučeniny obecného vzorce V
R1
R2 - NH - CH - COOCH3 (V), s esterem kyseliny izokyanátoalkankarboxylové, esterem kyseliny izothiokyanátoalkankarboxylové nebo s izokyanátem nebo izothiokyanátem kyseliny aminobenzoové, například se sloučeninou obecného vzorce VI
Z = C = N-Y-COOCH3 (VI), ve kterých mají R1, R2, Y, Z a m výše uvedený význam, se získají deriváty močoviny nebothiomočoviny, například sloučeniny obecného vzorce VII
Z R2 R1
II I I (VII),
CH3OOC - Y- NH-C-N-CH- COOCH3 které se cyklizují zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterových funkcí na sloučeniny obecného vzorce III během cyklizace se mohou guanidinové skupiny blokovat ochrannými skupinami, jako je například NO2 nebo Mtr. Stejně tak se musí vyskytovat aminoskupiny v postranním řetězci ve chráněné formě (například jako Boc-deriváty nebo Z-deriváty) nebo ještě jako NO2-funkce nebo kyanofunkce, které se později redukují na aminoskupiny, nebo v případě kyanoskupiny se tato může přeměnit na formamidovou skupinu.
-11 CZ 289077 B6
Další metodou pro výrobu sloučenin obecného vzorce ΠΙ je reakce sloučenin obecného vzorce XI
(XI), ve kterém mají R1, R2 a Y výše uvedený význam a
R13 značí například alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, sfosgenem, thiofosgenem nebo s odpovídajícími ekvivalenty a následující zmýdelnění na odpovídající karboxylové kyseliny (viz S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 /1952/217-231; C. Trapp, Chem. Ber. 61,/1928/ 1431 - 1439).
Sloučeniny obecného vzorce Illb
(Illb) se mohou získat reakcí sloučenin obecného vzorce VIII
H
I ®
H— | N---Y---OH
R2---N---<<
Z (VIII) s aldehydy obecného vzorce DC
(IX)
-12CZ 289077 B6 podle Granachera a Landolta, Helv. Chim. Acta 10 (1927), 808.
Jinak vznikají hydantoiny obecného vzorce Xa
H
I O O
R10- B
H2- 1 -N— N--CH,--C--R
O (Xa), ve kterém
R10 značí libovolný postranní řetězec aminokyseliny a
R11 značí amid, aminokyselinový zbytek nebo peptidový zbytek, zcela všeobecně bázickým zpracováním alkyloxykarbonylpeptidů nebo aralkyloxykarbonylpeptidů obecného vzorce X
R^-O-CO-NH-CHR^-CO-NH-CHy-CO-R11 (X), ve kterém mají R10 a R11 výše uvedený význam a
R12 značí benzylovou skupinu nebo terc.-butylovou skupinu, (J. S., Fruton a M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145 /1942/ 253 - 265; C. A. Dekker, S. P. Taylor jr. a J. S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 /1949/ 155 - 173; Μ. E. Cox, H. G. Carg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes a G. T. Young, J. Chem. Soc. /1965/ 6806 - 6813; W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. /1983/ 1641 - 1655; B. Schwenzer, E. Weber a G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 /1985/ 479 - 486). Přitom však racemizuje N-terminální aminokyselina a hydantoin hydrolyzuje na derivát močoviny vzorce
HOCO-CHR^-NH-CO-NH-CHr-CO-R11 (W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann.Chem. /1983/ 1641 - 1655).
Šetrná metoda je naproti tomu cyklizace na hydantoiny, kdy se vychází ze sloučenin obecného vzorce X, zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu za varu pod zpětným chladičem (J. Pless, J. Org. Chem. 39 /1974/ 2644 - 2646).
Další možnost šetrné cyklizace spočívá v trimethylsilylaci peptidové vazby mezi N-terminální aminokyselinou a následujícím glycinem pomocí bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu v acetonitrilu (po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem) (viz například J.S. Davíes, R. K. Merritt a R. C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I /1982/ 2939 - 2947).
Guanylizace aminové funkce se může provádět pomocí následujících reagencií:
1. O-Methylizothiomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 /1974/ 617 -618),
-13CZ 289077 Β6
2. S-Methylizothiomočovina (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20/1977/771-776),
3. Nitro-S-methylizothiomočovina (L. S. Hafiier a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 /1959/1157,
4. Kyselina formamidinosulfonová (/K. Kim. Y. T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 /1988/ 3183-3186).
5. 3,5-Dimethyl-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrát (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75/1953/4053 - 4054),
6. N,N'-Di-terc.-butylkarbonyl-S-methyl-izothiomočovina (R. L. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 /1987/, 1700 - 1703),
7. N-Alkoxykarbonyl-S-methyl-izothiomočovina, N,N'-dialkoxykarbonyl-S-methyl-izothiomočovina, N-alkylkarbonyl-S-methyl-izothiomočovina a N,N'-S-methyl-izothiomočovina (H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Azneim. Forsch. /Drug Res. 34 /1984/ 531 - 542).
Formamidy se mohou vyrobit z odpovídajících kyanosloučenin navázáním alkoholů (například methylalkoholu nebo ethylalkoholu) v kyselém bezvodém médiu (například v dioxanu, methylakoholu nebo ethylalkoholu) a následujícím zpracováním s amoniakem v alkoholech (jako je například izopropylalkohol, methylalkohol nebo ethylalkohol) (viz G. Wagner, P. Richter a Ch. Gerbe, Pharmazie 29 /1974/ 12 - 55). Další metodou pro výrobu formamidů je navázání sirovodíku na kyanoskupinu, načež následuje methylace vzniklého thioamidu a potom reakce s amoniakem (patent DDR č. 235 866).
Výchozí peptidy obecného vzorce FV se zpravidla konstruují postupně na C-terminálním konci. Peptidové vazby se mohou provádět pomocí metod vazby, známých z chemie peptidů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli se tedy mohou aplikovat jako léčivo buď samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, dovolujících enterální nebo parenterální podávání a které jako aktivní součást obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vedle jednoho nebo několika obvyklých farmaceuticky použitelných nosičů nebo přídavných látek. Přípravky obsahují obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostních terapeuticky účinné sloučeniny.
Léčiva se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, granulátů, roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí, nebo aerosolových směsí. Aplikace může ale také probíhat rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo mikrokapslí, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo také nasálně, například ve formě nasálních sprejů.
Farmaceutické preparáty se mohou vyrobit o sobě známými způsoby za použití farmaceuticky inertních anorganických nebo organických nosičů. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může například použít laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová, a její soli a podobně. Jako nosiče pro měkké želatinové kapsle a čípky je možno uvést například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje a podobně. Jako nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou vhodné například voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertního cukru, glukózy a podobně. Jako nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerol, polyoly, rostlinné oleje a podobně. Jako nosiče pro mikrokapsle nebo implantáty jsou vhodné například směsné polymery z kyseliny glukolové a kyseliny mléčné.
-14CZ 289077 B6
Farmaceutické preparáty mohou obsahovat vedle účinných látek a nosičů také ještě přísady, jako jsou například plnidla, bubřidla, pojivá, mazadla, smáčedla, stabilizační látky, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, chuťové látky nebo aromatizační činidla, pufrovací substance, rozpouštědla nebo látky zprostředkující rozpouštění, urychlovače rozpouštění, odpěňovadla, látky tvořící soli, látky tvořící gely, zahušťovadla, činidla regulující tečení, sorpční prostředky, činidla pro dosažení depotního efektu nebo činidla, obzvláště soli, pro změnění osmotického tlaku, potahové prostředky, antioxidanty a podobně.
Farmaceutické preparáty mohou obsahovat také dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a ještě jednu nebo několik jiných terapeuticky účinných látek.
Takovéto jiné terapeuticky účinné substance jsou například prostředky podporující prokrvení, jako je například dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, kyselina nikotinová a její estery, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrofuryl, raubasin avincamin; pozitivně inotropní sloučeniny, jako je například dioxin, acetyldigoxin, metildigoxin a lanthano-glykosidy; koronární dilatátory, jako je například karbochromem; dipyridamol, nifedipin a perhexilin; antiaginosní sloučeniny, jako je například izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomin a verapamil; β-blokátory, jako je například propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Kromě toho se dají uvedené sloučeniny kombinovat s jinými nootropně účinnými substancemi, jako je například piracetam, nebo se ZNS-aktivními substancemi, jako je například pirlindol, sulpirid a podobně.
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je třeba ji přizpůsobit vždy v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Všeobecně bývá při orální aplikaci denní dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodně 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, dostatečná k dosažení požadovaných výsledků, při intravenózní aplikaci činí denní dávka všeobecně asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodně 0,05 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se normálně, obzvláště při aplikaci větších množství, rozděluje na větší počet, například 2, 3 nebo 4 dílčí dávky.
Popřípadě může být, vždy podle individuálních reakcí, potřebné uvedené denní dávky změnit jak směrem vzhůru, tak také dolů. Farmaceutické preparáty obsahují normálně 0,2 až 50 mg, výhodně 0,5 až 10 mg účinné látky obecného vzorce I nebo některé z její farmaceuticky akceptovatelné soli pro jednu dávku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají schopnost potlačovat adhezi buňka-buňka, která spočívá na interakci proteinů, obsahujících sekvenci Arg-Gly-Asp jako fibronectinu, fibrinogenu nebo Willebrandova faktoru s takzvanými integriny. Integriny jsou transmembránové glykoproteiny, receptory pro glykoproteiny buněčné matrice, obsahující Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti a M. D.Piersbacher, Science 238 /1987/ 491 - 497; D. R. Phillips,
I. F. Charo, L.V. Parise a L.A. Fitzgerald, Bllod 71 /1988/ 831 - 843). Kromě toho potlačují vazbu další adhezivních proteinů, jako je vitronectin, kollagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I potlačují agregaci trombocytů a dále metastázování karcinomových buněk, jakož i vazbu osteoclastů na povrch kostí.
Deriváty hydantoinu obecného vzorce I nacházejí akutní použití při nebezpečí trombózy a při prevenci chronické arteriosklerózy a trombózy, například při profylaxi a terapii onemocnění arteriálního krevního oběhu, jako je akutní infarkt myokardu, sekundární prevence infarktu myokardu, profylaxe reocclesie po lyži a dilataci (PTCA), instabilní angína pectoris, transitorické ischemické ataky, mrtvice, koronární bypass-operace a profylaxe reocclusie bypassu, plicní embolie, periferní arteriální obstrukční onemocnění, dissezierující aneurysma; při terapii venozních a mirocirkulačních oběhových onemocněních, jako je hluboká žilní trombóza, disseminované intravaskulámí sraženiny, pooperační a poporodní trauma, chirurgické nebo
-15CZ 289077 B6 infekční šoky, septicemie, pro terapii při onemocněních s hyperreagilními trombocyty, trombotická a trombocytopenická purpura, preeklampsie, premenstruační syndrom, dialýza, nebo extrakorporální cirkulace. Další možné použití je během operace rakoviny a také profylaktické při rakovině. Dále se může potlačovat osteoporóza inhibici vazby osteoclastů na povrchu kostí.
Sloučeniny byly zkoušeny především na svůj inhibiční účinek při agregaci krevních destiček a na ulpívání fibrinogenu na krevních destičkách. Měření se provádí na gelově filtrovaných lidských trombocytech, zbavených plazmy, přičemž aktivace trombocytů se provádí pomocí ADP nebo trombinu. Dále se měří účinek in vivo na inhibici agregace trombocytů a potlačování trombózy.
Aby se prokázalo, že sloučeniny dle tohoto vynálezu mají překvapivě vynikající farmakologické účinky, které by odborník v oboru neočekával, a které ukazují, že sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou objevné, byly provedeny níže popsané zkoušky:
1. Sloučeniny
A. 3-(5-(S)-(3-Aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L·fenylglycinmetylester (sloučenina z příkladu 2)
B. 3-(5-(S)-(3-Acetylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinmethylester (sloučenina z příkladu 3)
C. (5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-L-aspartyl(O-izopropyl-L-fenylglycin-terc.butylesteracetát (sloučenina z příkladu 16)
D. (5-(S,R)-(4~Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-lfenylglycin (sloučenina z příkladu 17).
E. (5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycindiizopropylesteracetát (sloučenina z příkladu 19)
F. 3-(5-(S)-(3-(l-Acetoxyethoxykarbonylamino)propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)benzoyl-L-aspartyl(OMe)-fenyIglycinmethylester (sloučenina z příkladu 20).
2. Zkoušky
Zkouška 1: Účinek na kolagenem vyvolanou trombocytopenii u křečků
Samečci křečků (Charles River Wiga, Sulzfeld, SRN) byli anestetizováni urethanem (1,25 g/kg). Pravá krevní arterie (pro odběr krve) a levá jugulámí žíla (pro infiizi léku) byly opatřeny kanylami. Vzorky 20 μΐ krve z kanyly v krční arterii před injekcí a 1 min. po injekci 30 pg/kg kolagenu spolu s 19pg/kg epinafnnu se shromáždily do zkumavek povlečených EDTA a zjišťoval se počet krevních destiček (Ultra Flow 100, Beckton Dickinson). U kontrolních zvířat vedla injekce činidla přibližně u 50 % k reverzibilní trombocytopenii. Sloučeniny byly podávány buď jako intravenózní infuze po 3 minuty, počínající 1 minutu před kolagenem, nebo jako bolus injekce 30 minut před kolagenem. Byly použity skupiny 6 zvířat. Inhibice trombocytopenie byla vyjádřena jako procentový rozdíl mezi ošetřenou skupinou a skupinou kontrolní. Hodnoty ED50 byly vypočteny ze vztahů odezvy na dávky.
Odkaz: Griffet, E.M. etal. (1981), Br. J. Pharmacol. 72: 697-705;
Zkouška 2: Vliv na koronární cyklické změny průtoku u psů (model nestabilní angíny)
Psi obojího pohlaví (20-35 kg) byli anestetizováni (infuze ketaminu plus pentobarbital sodný), ventilováni a opatření přístroji pro měření periferního a levého břišního tlaku krve, stahování
-16CZ 289077 B6 myokardu a EKG. Plyny v krvi a hematokrit byly udržovány konstantní infuzí elektrolytů. Po levé thorakotomii bylo obnaženo srdce a levá koronární arterie (LCX) byla opatřena elektromagnetickým snímačem průtoku pro měření středního koronárního průtoku krve. Dále od snímače průtoku byla LCX krátce stisknuta peánem tak, aby se poškodil endothel a na poškozené místo se umístil malý soustředně stahující plastikový kroužek (vnitřní průměr mezi 1,0 a 1,7 mm v závislosti na velikosti LCX a o délce 4 mm). Stahovač odstranil reaktivní hyperemickou odezvu na 10 sekundovou okluzi a vyvolal objevení průtokových cyklů (přibližně 10 za hodinu), vznikajících opakující se tvorba trombů, bohatých na destičky, ve zúženém místě. Po 60 minutách pravidelných cyklických změn průtoku byly podány zkoušené sloučeniny pomocí intravenózní bolus injekce. Cyklické změny průtoku byly dále sledovány po alespoň 2 až 5 hodin. Procentová inhibice koronárních trombotických změn průtoku se vypočetla porovnáním středního počtu cyklických změn průtoku za horinu před a po podání sloučeniny u 2 až 6 zvířat. U kontrolních zvířat zůstal počet cyklických změn průtoku za hodinu konstantní po více hodin.
Odkazy: Folts, J. D. et al. (1976), Circulation 54: 365-370; Just, M. et al. (1989), J. Cardiovac. Pharmacol. 14 (suppl. 11): S129-136
Zkouška 3: Zábrana agregace destiček ox vivo
Psi obojího pohlaví (směsné plemeno Labrador/Harrier, tělesná hmotnost 21-28 kg) byli přes noc ponecháni o hladu.
Zkoušené sloučeniny byly podány v želatinových kapslích. Před podáním a 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po podání bylo odebráno 20 ml krve z cefální žíly do dextrózy s kyselým citrátem (9+1 objemů). Plazma bohatá na destičky (PRP) se získala odstředěním. Agregace destiček se měřila v PRP po přidání kolagenu (1 až 30 gg/ml) a epinefrinu (10 μΜ) při 37 °C vagregometru (BioData). Porovnávala se procenta maximální agregace před a po podání farmaka. Uvádějí se procenta inhibice agregace při nejnižší koncentraci činidla, které vyvolalo nevratnou maximální agregaci. Navíc se měřila doba kutánního krvácení na oholeném vnitřním předloktí pomocí přístroje Simplate^l v dobách odběru krve. Vypočítalo se procentové prodloužení doby krvácení po podání farmaka ve srovnání s hodnotou před podáním.
3. Výsledky
Inhibice agregace destiček pomocí zkoušených sloučenin, měřená inhibici kolagenem vyvolané trombocytopenie u křečků (zkouška 1).
Sloučenina Dávka (mg/kg) Podání Inhibice (%)
A 10 i.v. 3 min. infuze 14
C 1 i.v. 1 min. bolus, -30 min. 16
D 1 i.v. 1 min. bolus, -30 min. 18
E 1 i.v. 1 min. bolus, -30 min. 7
Koronární antitrombotický účinek zkoušených sloučenin, měřený v modelu cyklických změn průtoku krve (CFV) v koronárních arteriích psa, vyvolaných zúžením (zkouška 2) (% snížení počtu CFV za 60 minut v prvé a druhé hodině po podání farmaka ve srovnání s obdobím před farmakem).
-17CZ 289077 B6
Sloučenina Dávka (mg/kg) Podání Snížení CFV (%) první hodina druhá hodina
A 1 intravenózně 65 90
A 1 intraduodenálně 91 95
B 1 intravenózně 85 100
B 3 intraduodenálně 67 100
E 0,1 intravenózně 34 100
E 1 intraduodenálně 85 93
F 3 intravenózně 60 100
F 3 intraduodenálně 54 9
Inhibice agregace ex vivo u psů po orálním podání zkoušených sloučenin (zkouška 3)
Sloučenina Dávka (mg/kg) Inhibice agregace (%) (n) Prodloužení doby krvácení (%)
B 1 62 (5) 82
F 1 86 (5) 80
Výše uvedená data, získaná ve třech nezávislých zkouškách in vivo jasně ukazují, že uvedené sloučeniny jsou silnými antitrombotickými činidly. Zejména ve zkouškách, vyhodnocujících jejich koronární antitrombotický účinek ajejich vliv na agregaci destiček ex vivo, jsou významně účinná. Ve zkoušce 2 se v mnoha případech CFV úplně ztratil.Vzhledem k jejich prokázané schopnosti zabránit agregaci destiček a tvorbě trombů mohou tyto sloučeniny zabránit ucpání cév, které může vést k infarktům, a jsou cennými léčivými sloučeninami. Jsou účinné nejen při intravenózním podávání, ale rovněž při podávání intraduodenálním a orálním, a jsou účinné u křečků, jakož i u psů.
Odborníky nemohla být rozumně očekávána silná účinnost, je tedy skutečně překvapující. Sloučeniny, které popsal Konig et al. v AU-B-73 653 a v US 5 389 614, obsahují skupinu COOH, to je skupinu volné karboxylové kyseliny v poloze odpovídající skupině COW v této přihlášce. Ze skutečnosti, že sloučeniny dle Koniga zabraňují vazbě fibrinogenu na jeho receptory a zabraňují agregaci destiček by odborník nepředpokládal, že současné sloučeniny, které obsahují esterovou skupinu nebo amidovou skupinu místo skupiny COOH, budou rovněž účinné jako inhibitory agregace destiček a jako antitrombotika.
Je dobře známo, že schopnost sloučeniny objevovat biochemické a farmakologické účinky silně závisí na strukturálním uspořádání a zejména na schopnosti molekuly vytvářet vodíkové vazby s okolními molekulami, například s receptory. Když je v určité poloze v molekule přítomna skupina, schopná vytvářet vodíkové vazby, může se tato molekula vázat na receptor, pokud přítomna není, vázat se nebude. Co do schopnosti vytvářet vodíkové vazby se přítomné sloučeniny značně liší od sloučenin svolnou skupinou karboxylové kyseliny, kterou popsal Konig, a tedy jejich farmakologické vlastnosti se proti citaci Koniga nemohou považovat za samozřejmé, jsou však nepředvídatelné.
V případě volné kyseliny acetylsalicylové a jejich esterů je podobná situace. Kyselina acetylsalicylová, například aspirin, inhibuje enzym cyklooxygenázu a projevuje různé farmakologické účinky, mezi nimi zábranu agregace destiček, a je dobře známou léčivou látkou. To však neplatí pro sloučeniny, které místo funkce volné karboxylové kyseliny obsahují například skupinu alkylesterů. Takové sloučeniny enzym neinhibují.
Na závěr, pro odborníka není farmakologická účinnost těchto sloučenin samozřejmá, oproti citovaným sloučeninám s volnou funkcí karboxylové kyseliny. Je skutečně překvapivé, že tyto sloučeniny jsou účinnými antitrombotiky a pozorovaná vynikající účinnost je ještě více překvapivá.
-18CZ 289077 B6
Příklady provedení vynálezu
Produkty byly identifikovány pomocí hmotových spekter a/nebo NMR-spekter.
Příklad 1
Methylester 3-[5-(S)-(3-methoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoylL-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
Příklad la
N-(S)-[Benzyloxykarbonyl-(3-benzyloxykarbonyl-aminopropyl)methyl]-N'-(3-ethoxykarbonylfenyl)močovina
Ke 4,1 g (10,5 mmol) hydrochloridu Z-L-omithinbenzylesteru a 2 g (10,5 mmol) ethylesteru kyseliny 3-izokyanátobenzoové ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přikape 1,2 g (10,5 mmol) N-ethylmorfolinu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti a po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C a potom se smísí s roztokem hydrogensíranu draselného. Dále se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a organické fáze se vysuší a zahustí.
Výtěžek: 4,1 g (71 %).
Příklad lb
Hydrochlorid kyseliny 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazoIidin-3-yl]benzoové
4,1 g (7,5 mmol)N-(S)-[benzyloxykarbonyl-(3-benzyloxykarbonyl-aminopropyl)-methyl]-N'(3-ethoxykarbonylfenyl)močoviny se zahřívá na 60 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí, rozmíchá se s ethylesterem kyseliny octové a odsaje se.
Výtěžek: 2,1 g(89%).
Teplota tání: 193-196 °C.
Příklad lc
Kyselina 3-[5-(S)-(3-methoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoová
314 mg (1 mmol) hydrochloridu kyseliny 3-[5-(S}-(3-aminopropyl)-2,4-dioxo-imidazolidin3-yl]benzoové se rozpustí v 5 ml methylalkoholu a 5 ml vody. Po přídavku 130 mg (1,38 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí se při teplotě 10 °C nastaví hodnota pH pomocí 0,1 N hydroxidu sodného na 7. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se při této teplotě po dobu 4 hodin, okyselí se pomocí roztoku hydrogensíranu draselného na pH 3 a potom se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá s vodou, odsaje se a vysuší.
Výtěžek: 187 mg.
Teplota tání: 192-194 °C.
-19CZ 289077 B6
Příklad ld
Methylester 3-[5-(S)-(3-methoxykarbonylaminopropyl}-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoylL-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
K 87,5 mg (0,26 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-methoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoové, 106,2 mg (0,26 mmol) H-Asp(OMe)-Phg-OMe-trifluoracetátu a 35,1 mg (0,26 mmol) hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimethylformamidu se při teplotě 0°C přidá 35 μΐ (0,28 mmol) N-ethylmorfolinu a 58 mg (0,28 mmol) DCC. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, vysrážená močovina se odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogensíranu draselného a organická fáze se vysuší a zahustí. Získaný produkt se po vyčištění chromatografuje na silikagelu.
Výtěžek: 130 mg.
FAB-MS: 611 (M+H)+.
Příklad 2
Methylester 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
Příklad 2a
Kyselina 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoová
K 9 g (41 mol) di-terc.-butylesteru kyseliny pyrouhličité a 9,1 g (29 mmol) hydrochloridu kyseliny 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoové ve 40 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přikape 6,4 g (56 mmol) N-ethylmorfolinu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená sůl se odfiltruje, filtrát se zahustí, smísí se s roztokem hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se smíchá s terc.butylmethylesterem a odsaje se.
Výtěžek: 5,9 g.
Teplota tání: 174 - 177 °C.
Příklad 2b
Methylester 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoylL-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
Ke 300 mg (0,8 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl}-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]benzoové, 330 mg (0,8 mmol) H-Asp(OMe)-Phg-OMe-trifluoracetátu a 110 mg (0,8 mmol) hydrobenzotriazolu v 15 ml dimethylformamidu se při teplotě 0°C přidá 0,1 ml (0,8 mmol) N.ethylmorfolinu a 180 mg (0,87 mmol) DCC. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, vysrážená močovina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogensíranu draselného a organická fáze se potom vysuší a zahustí. Získaný produkt se pro vyčištění chromatografuje na silikagelu.
-20CZ 289077 B6
Výtěžek: 490 mg.
Příklad 2c
Methylester 3-[5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartyl(OMe)· -L-fenylglycinu
490 mg (0,75 mmol) methylesteru 3-[5-(S)-(3-t-butoxykarbonylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu se smísí s 0,7 ml 90% kyseliny trifluoroctové a 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, za vysokého vakua se zahustí a získaný zbytek se pro vyčištění chromatografuje na Sephadexu LH20 za pomoci homogenní směsi butanolu, ledové kyseliny octové a vody.
Výtěžek: 370 mg (74 %). Teplota tání: 40 - 45 °C.
Příklad 3
Methylester 3-[5-(S)-(3-acetylaminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
1,50 g (4,70 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-acetamidopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoové a 1,92 g (4,70 mmol) L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycin-OMe se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se za míchání smísí s 1,07 g (5,17 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, 0,63 (4,70 mmol) hydroxybenzolu a 0,6 ml (4,70 mmol) N-ethylmorfolinu. Po 24 hodinách se směs přefiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a na rotační odparce se zahustí. Tento zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlomethan/methylalkohol 98 : 2 a 95 : 5). Frakce obsahující požadovanou substanci se mrazově vysuší.
Výtěžek: 0,65 g (23 % teorie).
Teplota tání: 60 - 75 °C.
(a)o20 =+4,35° (c = 0,92, methanol).
FAB-MS = 592,2 (M+H)+.
Následující sloučeniny se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladech 1 až 3.
Příklad 4
Benzylester [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(OBz)-L-valinu
Příklad 5
Ethylester [5-(S)-(4-aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(OEt)-Llysinu
-21 í
Příklad 6
Methylester [5-(4-isopropyloxykarbonylaminomethylbenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(O-iPr)-L-valinu
Příklad 7 [5-(4-Methoxykarbonylformamidinobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-Laspartyl-L-fenylglycin
Příklad 8
Izoopropylester [5-(S)-(3-dimethoxykarbonylguanidinopropyl)-4-oxo-2-thioxoimidazolidin3-yl]acetyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
Příklad 9
Ethylester [5-(4-ethoxykarbonyformamidinobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3yl]acetyl-L-aspartyl(OEt)-L-fenylglycinu
Příklad 10
Methylester [5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4--dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(OMej-L-fenylglycinu
Příklad 11 [5(S)-(4-Methoxykarbonylaminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin—3-yl]propionyl-L-glutamyl-Lvalin
Příklad 12
Methylester [5-(4-acetylfonnamidinobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-Laspartyl(OMe)-L-fenylglycin
Příklad 13
Methylester [5-(4-methoxykarbonylformamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]acetylL-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
Příklad 14
Methylester [5-(4~aminomethylbenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycinu
-22CZ 289077 B6
Příklad 15
Methylester [5-(S)-(4-guanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspai1yl(OMe)L-fenylglycinu.
Příklad 16
a) [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(O-isopropyl)-L-fenylglycin-terc.-butylester-acetát
K suspenzi 1,6 g (4 mmol) H-L-aspartyl(O-izopropyl)-L-fenylglycin-terc.-butylester-hydrochloridu, 1,16 g kyseliny [5-(S,R)-4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]octové a 540 mg HOBt ve 25 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 880 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vytvořená sraženina odsaje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje ve směsi methylenchloridu, methylalkoholu, vody a kyseliny octové 85 : 15 : 2 : 2. Po zahuštění se získaný zbytek mrazově vysuší.
Výtěžek: 2,29 g.
(a)o23 = -0,8° (c - 1, methanol).
Příklad 17 [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(Oizopropyl)-L-fenylglycin
1,2 g [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolin-dm-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(0izopropyl)-L-fenylglycin-terc.-butylester-acetátu se rozpustí ve 12 ml 90% vodného roztoku kyseliny trifluoroctové. Tento roztok se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se zahustí. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether, nerozpustná substance se odsaje a promyje se diethyletherem.
Výtěžek: 560 mg.
(a)o22 = -9,8° (c = 1, methanol).
Příklad 18 [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl(O-izopropyl)-L-fenylglycin-izopropylester-acetát
K suspenzi 3,03 g kyseliny [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]octové, 4,18 g H-L-aspartyl(O-terc.-butyl)-L·-fenylglycin-izopropyl-ester-hydrochloridu a 1,4 g HOBt ve 25 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 2,29 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Potom se odsaje vytvořená sraženina, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, vody a kyseliny octové 85 :15 : 2 : 2. Po zahuštění se zbytek mrazově vysuší.
Výtěžek: 4,9 g.
(a)D 22 - -0,4° (c = 1, methanol).
-23CZ 289077 B6
Příklad 19 [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin-diizopropylester-acetát
K suspenzi 580,6 mg kyseliny [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidm-3-yl]octové, 773,8 mg H-L-aspartyl-L-fenylglycin-diizopropyl-ester-hydrochloridu a 270 mg HOBt ve 25 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 440 mg dicyklohexylkarbodiímidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Potom se odsaje vytvořená sraženina, filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methylalkoholu, vody a kyseliny octové 85 : 15 : 2 : 2. Po zahuštění se zbytek mrazově vysuší.
Výtěžek: 1,04 g.
(a)o24 = -4,0° (c = 1, methanol).
Příklad 20
Methylester 3-[5-(S)-(3-/l-acetoxyethoxy-karbonyl-amino/-propyl)-2,4-dioxoimisazolidin3-yl]benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
a) Kyselina 3-[5-(S)-(3-/l-acetoxyethoxy-karbonyl-amino/propyl)-2,4-dioxoimidazolidin3-yl]benzoová
2,50 g (7,97 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoové a 2,15 g (7,97 mmol) (l-acetoxyethyl)-(p-nitrofenyl}-karbonátu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, smísí se se 3,33 ml (24 mmol) triethylaminu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol/ledová kyselina octová).
Výtěžek: 1,95 g (60 % teorie), olejovitá látka.
b) Methylester 3-[5-(S)-(3-71-acetoxyethoxy-karbonyl-amino/-propyl)-2,4-dioxoimisazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartyl(OMe)-L-fenylglycinu
0,42 g (1,013 mmol) kyseliny 3-[5-(S)-(3-/l-acetoxyethoxy-karbonyl-amino/-propyl)-2,4dioxoimidazolidin-3-yl]benzoové a 0,42 g (1,03 mmol) L-aspartyl(OMe)-L·-fenylglycin-OMetrifluoracetátu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se za míchání smísí s0,23 g (1,13 mmol) dicyklohexylkarbodiímidu, 0,14 g (1,03 mmol) hydroxybenzotriazolu a 0,13 ml (1,03 mmol) N-ethylmorfolinu. Po 24 hodinách se směs přefiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a na rotační odparce se zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol 95 : 5). Frakce, obsahující substanci, se zahustí ve vakuu.
Výtěžek: 0,22 g (32 % teorie).
Teplota tání: 60 - 66 °C.
(a)D 20 = +21,58° (c = 0,695, methanol) FAB-MS: 684,2 (M+H)+.
-24CZ 289077 B6
Příklad 21
3-[5-(S)-(3-Benzuyloxykarbonylamino-propyl)-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl]benzoylLaspartyl-L-fenylglycin
FAB-MS: 676,4 (M+H)+.
Příklad 22
3-[5-(S)-(3-Acetylamino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
FAB-MS: 568,2 (M+H)+.
Příklad 23
Diizopropylester 3-[5-(S)-(3-acetylamino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-Laspartyl-L-fenylglycinu
FAB-MS: 652,3 (M+H)+.
Příklad 24
Diizopropylester 3-[5-(S)-(guanidinomethyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartylL-fenylglycinu
FAB-MS: 624,2 (M+H)+.
Příklad 25
Diizopropylester 3-[5-(S)-(methoxykarbonylguanidinomethyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu.
FAB-MS: 682,3 (M+H)+.
Příklad A
Emulze se 3 mg účinné látky pro 5 ml se může vyrobit podle následující receptury:
Účinná látka 0,06 g neutrální olejq.s.
natriumkarboxymethylcelulóza0,6 g polyoxyethylenstearátq.s.
čistý glycerol 0,6 až 2g aromatické látkyq.s.
voda (demineralizovaná nebo destilovaná) do 100 ml.
-25CZ 289077 B6
Příklad B
Tablety se mohou vyrobit podle následující receptury:
Účinná látka 2 mg
laktóza 60 mg
kukuřičný škrob 30 mg
rozpustný škrob 4 mg
stearát hořečnatý 4 mg . 100 mg
Příklad C
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí s 5 mg účinné látky pro jednu kapsli je vhodné následující složení:
Účinná látka směs triglyceridů s kokosového oleje 5 mg 150 mg 155 mg
Příklad D
Pro výrobu draže je vhodné následující složení:
Účinná látka 3 mg
kukuřičný škrob 100 mg
laktóza 55 mg
hydrogenfosforečnan vápenatý 30 mg
rozpustný škrob 3 mg
stearát hořečnatý 5 mg
koloidní kyselina křemičitá 4mg
200 mg
Příklad E
Dražé, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
účinná látka 6 mg
propanolol 40 mg
mléčný cukr 90 mg
kukuřičný Škrob 90 mg.
hydrogenfosforečnan vápenatý 34 mg
rozpustný škrob 3 mg
stearát hořečnatý 3 mg
koloidní kyselina křemičitá 4 mg__ 270 mg
-26CZ 289077 B6
Příklad F
Dražé,obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
účinná látka 5 mg
pirlindol 5 mg
mléčný cukr 60 mg
kukuřičný škrob 90 mg
hydrogenfosforečnan vápenatý 30 mg
rozpustný škrob 3 mg
stearát hořečnatý 3 mg
koloidní kyselina křemičitá 4 mg__ 200 mg
Příklad G
Kapsle, obsahující účinnou látku podle vynálezu a jinou terapeuticky účinnou látku:
účinná látka 5 mg nicergolin 5 mg kukuřičný škrob 185 mg
195 mg
Příklad H
Injekční roztok s 1 mg účinné látky pro ml je možno vyrobit podle následující receptury:
účinná látka 1,0 mg polyethylenglykol 400 0,3 mg chlorid sodný 2,7 mg voda pro injekce do 1 ml.

Claims (7)

1. Deriváty imidazolidinu obecného vzorce I
COW
H 1 o R1—C_\ , 1 N—Y- R2--N-- Z 1 R (CH 1 / NCR \ R3 45 ve kterém
-27ČZ 289077 B6
Y značí skupinu -(CH2)m-CO-, přičemž m značí celé číslo 1 až 4, nebo skupinu r značí číslo 0 až 3;
Z značí kyslíkový atom nebo atom síry;
W značí alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu;
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
R1 značí skupinu -(CH2)n-NH-X, přičemž n značí celé číslo 1 až 6, dále skupinu ^CH2)p-<6HHCH2)q-NH-X, nebo skupinu -<CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX2)-NH2, přičemž p značí číslo 1 až 3 a q značí číslo 0 až 2, přičemž ale také může být namísto skupiny
CH-R1 skupina Č = CH - C6H4 - X1;
i i přičemž
X značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarboxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy varylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminoskupinu nebo skupinu vzorce II
R'-NH-C = N-R (II)
I přičemž
R' a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxyalkoxy
-28CZ 289077 B6 karbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinu;
X* značí skupinu -(CH2)q-NH-X nebo skupinu
-(CH2)q-C(=NX2)-NH2 a
X2 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkylu a s 1 až 6 uhlíkovýma atomy v alkoxylu, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo aminoskupinu;
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
R3 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu a
R4 značí vodíkový atom, skupinu -COOR5, -CO-N(CH3)-R5 nebo -CO-NH-R5, přičemž
R5 značí vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo několikrát substituovaná stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, aminoalkylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 14 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy v alkoxylu, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu R , přičemž
R6 značí fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž fenylový zbytek může být popřípadě jednou nebo několikrát substituován stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo značí zbytek R7 nebo -COR7, přičemž
R7 značí skupinu -NR8R9, -OR8, -SR8, aminokyselinový postranní řetězec, nebo zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny ze skupiny zahrnující Aad, Abu, gama-Abu, ABz, 2ABz, e-Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, β-Aib, Ala, β-Ala, delta-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Baí, Bph, Can Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Damp, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guy, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu, Lsg, Lys, β-Lys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, mle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, β-Thi, Thr, Thy, Thx, Thia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Tia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou, nebo zbytek dipeptidu, odvozený od uvedených aminokyselin, jakož i jejich alkylestery s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo benzylestery
-29CZ 289077 B6 a nesubstituované amidy nebo omega-aminoalkylamidy se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž volné funkční skupiny mohou být popřípadě chráněné ochrannými skupinami, obvyklými v chemii peptidů, vybranými ze skupiny zahrnující Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msg, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt, NO2 a Mtr, přičemž
R8 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkoxylu, fenylkarbonylovou skupinu, fenylalkylkarbonylovu skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované aminoskupinou, nebo značí zbytek přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny nebo dipeptidu uvedených ve významu R7, a
R9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž jsou vyloučené deriváty imidazolidinu obecného vzorce I, ve kterém současně r značí číslo 1,
W značí terc.-butoxyskupinu,
R značí vodíkový atom,
R1 značí skupinu -(CH2)k-NH-Xa, přičemž k značí celé číslo 3 až 5, dále skupinu -CH2-C6H4-NH-Xa, nebo skupinu -CH2-C6H4-C(=NX)-NH2, přičemž X má výše uvedený význam, nebo také může být namísto skupiny
1,1
CH-R1 skupina C = CH - C6H4 - Xla;
přičemž
Xa značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce
R'a-NH-C=N-Ra ve kterém R'b a Rb značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Xla má význam zbytku Xa nebo značí skupinu-C(=NH)-NH2, a rovněž jsou vyloučené deriváty imidazolidinonu obecného vzorce I, ve kterém současně
-30CZ 289077 B6
Y značí skupinu -CH2CO-, r značí číslo 1,
Z značí kyslíkový atom,
W značí benzyloxyskupinu,
R, R2 a R3 značí vodíkový atom,
R4 značí skupinu -CO-NH-R5 a
R1 značí skupinu -(CH2)n-NH-Xb, přičemž n značí číslo 3 nebo 4 a
Xb značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo zbytek vzorce
R'b-NH-C=Nb ve kterém R'b a Rb značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
2. Deriváty imidazolidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Y značí skupinu -(CH2)m-CO-, přičemž m značí číslo 1 nebo 2, nebo značí skupinu r značí číslo 1;
Z značí atom kyslíku nebo síry;
W značí alkoxyskupinu s I až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo
2-propyloxyskupinu;
R značí vodíkový atom;
R1 značí skupinu -(CH2)n-NH-X, přičemž n značí celé číslo 1 až 6,
-31 CZ 289077 B6 dále skupinu -CHr-CíHr-ÍCHJq-NH-X, nebo skupinu -CH2-CeH4-(CH2)q-O(=NX2)-NH2, přičemž q značí číslo 0 nebo 1;
přičemž ale také může být namísto skupiny
CH-R1 skupina C = CH - CeH, - X1;
I I přičemž
X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, nebo skupinu vzorce Π
R'-NH-C=N-R (II),
I přičemž
R' a R nezávisle na sobě značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, nebo arylalkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu;
XI značí skupinu -(CH2)q-NH-X nebo skupinu -(CH2)q-C(=NX2)-NH2, přičemž q značí číslo 0 nebo 1 a
X2 značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylkoxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu;
R2 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu;
R3 značí vodíkový atom a
R4 značí skupinu -CO-NH-R5, přičemž
-NH-R5 značí zbytek aminokyseliny ze skupiny zahrnující Aad, Abu, gama-Abu, ABz, 2ABz, e-Aca, Ach, Aep, Adpd, Ahb, Aib, β-Aib, Ala, β-Ala, delta-Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can Cit, Cys, (Cys^, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Damp, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guy, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hřhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile Ise, Iva, Kyn, Lant, len, Leu, Lsg, Lys, β-Lys, delta-Lys, Met, Mim, Min, nArg, mle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, β-Thi, Thr, Thy, Thx, Thia, Tle, Tly, Trp. Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Tia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovou, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou a kyselinu 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou, její omega-aminoalkylamid se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo její alkylester s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu nebo její benzylester.
-32CZ 289077 B6
3. Deriváty imidazolidinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém je a-aminokyselinovým zbytkem ve významu skupiny -NH-R5 zbytek valinu, lysinu, fenylalaninu, fenylglycinu nebo 4-chlorfenylglycinu.
4. Derivátyimidazolidinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém omega-aminoalkylamid se 2 až 8 uhlíkovými atomy značí 4-aminobutylamid.
5. Způsob výroby derivátů imidazolidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se provádí fragmentová kondenzace sloučeniny obecného vzorce III
H
R2—-H—
Z se sloučeninou obecného vzorce IV cov
I
R (CH2)r
I I 4
H-N - C - R4 (III) (IV), přičemž substituenty R, R1 až R4 a r, Y, Z a W mají výše uvedený význam.
6. Deriváty imidazolidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 jako inhibitor agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i vazby osteoclastů na povrch kostí.
7. Farmaceutický prostředek pro inhibici agregace trombocytů, metastázování karcinomových buněk, jakož i vazby osteoclastů na povrch kostí.
vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden nebo několik derivátů imidazolidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přísadami.
CZ19931747A 1992-08-28 1993-08-25 Deriváty imidazolidinu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich pouľití CZ289077B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4228717A DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1992-08-28 Imidazolidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ174793A3 CZ174793A3 (en) 1994-03-16
CZ289077B6 true CZ289077B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=6466684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931747A CZ289077B6 (cs) 1992-08-28 1993-08-25 Deriváty imidazolidinu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich pouľití

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5554594A (cs)
EP (1) EP0584694B1 (cs)
JP (1) JP3578472B2 (cs)
KR (1) KR100405117B1 (cs)
AT (1) ATE162531T1 (cs)
AU (1) AU663213B2 (cs)
CA (1) CA2105014C (cs)
CZ (1) CZ289077B6 (cs)
DE (2) DE4228717A1 (cs)
DK (1) DK0584694T3 (cs)
ES (1) ES2112361T3 (cs)
HU (1) HUT65552A (cs)
IL (1) IL106821A0 (cs)
SK (1) SK282518B6 (cs)
TW (1) TW303361B (cs)
ZA (1) ZA936306B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5821372A (en) * 1995-11-28 1998-10-13 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
TW418195B (en) * 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5554607A (en) * 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
US5599829A (en) * 1995-11-28 1997-02-04 American Home Products Corporation 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives for increasing HDL cholesterol levels
ATE212990T1 (de) * 1996-03-20 2002-02-15 Hoechst Ag Inhibitoren der knochenresorption und vitronectinrezeptor-antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US5663363A (en) * 1996-11-21 1997-09-02 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
US5861517A (en) * 1996-11-21 1999-01-19 American Home Products Corporation 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
AU743878B2 (en) * 1997-05-22 2002-02-07 Merck Patent Gmbh Peptide-coated implants and methods for producing same
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6187924B1 (en) * 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
DE19751251A1 (de) * 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
ATE325114T1 (de) * 1999-06-22 2006-06-15 Takeda Pharmaceutical Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US8414907B2 (en) 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
US9119901B2 (en) * 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US20070077267A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-05 Sdgi Holdings, Inc. Bioactive composite implants
US20070179615A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070179618A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-02 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc
US20070280986A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Carlos Gil Intra-operative coating of implants
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
AU2008349523B2 (en) * 2008-01-29 2013-10-24 Zimmer, Inc. Implant device for use in an implant system
EP3286172B1 (en) 2015-04-23 2019-06-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
US11020160B2 (en) 2016-03-21 2021-06-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surgical injection system and method
US10709814B2 (en) 2016-04-22 2020-07-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant comprising an insoluble fibrous polymer
US10517849B2 (en) 2016-10-26 2019-12-31 Constellation Pharmaceuticals, Inc. LSD1 inhibitors and medical uses thereof
GB2566516A (en) 2017-09-15 2019-03-20 Univ Oxford Innovation Ltd Electrochemical recognition and quantification of cytochrome c oxidase expression in bacteria

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE4228717A1 (de) 1994-03-03
ZA936306B (en) 1994-03-22
AU4491493A (en) 1994-03-03
US5554594A (en) 1996-09-10
EP0584694A1 (de) 1994-03-02
KR940003939A (ko) 1994-03-14
TW303361B (cs) 1997-04-21
ES2112361T3 (es) 1998-04-01
CZ174793A3 (en) 1994-03-16
AU663213B2 (en) 1995-09-28
CA2105014C (en) 2003-11-25
JP3578472B2 (ja) 2004-10-20
ATE162531T1 (de) 1998-02-15
DE59308021D1 (de) 1998-02-26
EP0584694B1 (de) 1998-01-21
CA2105014A1 (en) 1994-03-01
HU9302439D0 (en) 1993-11-29
HUT65552A (en) 1994-06-28
SK90993A3 (en) 1994-04-06
JPH0753590A (ja) 1995-02-28
SK282518B6 (sk) 2002-10-08
IL106821A0 (en) 1993-12-08
KR100405117B1 (ko) 2004-04-06
DK0584694T3 (da) 1998-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289077B6 (cs) Deriváty imidazolidinu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich pouľití
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
KR100418321B1 (ko) 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도
US5658935A (en) Heterocycles, their preparation and their use
RU2151143C1 (ru) Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция
US5389614A (en) Hydantoin derivatives
CZ216694A3 (en) Derivatives of 4-oxo-2-thioxoimidazolidine as inhibitors of blood platelet aggregation
US5703050A (en) Urea derivatives, their preparation and use
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
KR19980042459A (ko) 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060825