SK282517B6 - Deriváty fenylimidazolidínu, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Deriváty fenylimidazolidínu, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282517B6
SK282517B6 SK769-93A SK76993A SK282517B6 SK 282517 B6 SK282517 B6 SK 282517B6 SK 76993 A SK76993 A SK 76993A SK 282517 B6 SK282517 B6 SK 282517B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
aryl
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
SK769-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK76993A3 (en
Inventor
Gerhard Zoller
Bernd Jablonka
Melitta Just
Otmar Klingler
Gerhard Breipohl
Jochen Knolle
Wolfgang K�Nig
Original Assignee
Cassella Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Aktiengesellschaft filed Critical Cassella Aktiengesellschaft
Publication of SK76993A3 publication Critical patent/SK76993A3/sk
Publication of SK282517B6 publication Critical patent/SK282517B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/40—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Nové deriváty fenylimidazolidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty význam uvedený v opise, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, najmä ako inhibítor agregácie trombocytov.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov fenylimidazolidínu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, najmä ako inhibítorov agregácie krvných doštičiek.
Doterajší stav techniky
V EP-A 449 079, ako i v nezverejnenej nemeckej prihláške vynálezu P 41 26 277.8, sú opísané deriváty hydantoínu s účinkom potlačovania agregácie trombocytov. Ďalšie výskumné práce ukázali, že tiež zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú silnými inhibítormi agregácie krvných doštičiek.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-, pričom m znamená celé číslo 1 až 4, alebo skupinu
Ó— r znamená číslo 0 až 3;
Z znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť prípadne v arylovom zvyšku substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyloch;
R1 znamená skupinu -(CH2)n-NH-X, alebo skupinu -(CH2)p-C(=NH)-NH-X‘, pričom n a p znamená číslo 0 až 3,
X a X1 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyl-oxy-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá môže byť tiež v arylovom zvyšku substituovaná, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť v arylovom zvyšku tiež substituovaná, kya noskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu a
X znamená dodatočne ešte skupinu všeobecného vzorca (II)
R'-NH-C(=N-R)- (II), v ktorom
R1 a R nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyl-oxy-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle a 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá môže byť v aryle substituovaná, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť tiež v aryle substituovaná, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu;
R a R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R3 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu;
R4 znamená vodíkový atóm, skupinu -COOR5, -CO-N(CH3)R5 alebo -CO-NH-R5, pričom
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, dialkylaminovú skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyloch, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkylkarbonyle a s vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkylkarbonyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkylaminokarbonyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť tiež v aryle substituovaná, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórety lovú skupinu alebo zvyšok R6, pričom
Rs znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle alebo monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a ktorý ako heteroatómy môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, alebo znamená zvyšok R7, pričom arylový zvyšok a nezávisle od toho heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina alebo trifluórmetylová skupina pričom
SK 282517 Β6
R7 znamená skupinu -NR8R9, -OR8, -SR8, postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, prípadne N-alkylované alebo N-arylalkylované azaaminokyseliny so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a vždy s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyloch alebo zvyšok dipeptidu, ktorý môže byť tiež v arylovom zvyšku substituovaný a/alebo pri ktorom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, ako i ich estery a amidy, pričom voľné fúnkčné skupiny môžu byť prípadne substituované vodíkom alebo hydroxymetylovou skupinou alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami bežnými v chémii peptidov, alebo znamená zvyšok -COR7, kde R7 má význam uvedený pre R7, pričom
R8 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanými arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo arylové zvyšky môžu byť raz alebo niekoľkokrát, výhodne raz substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluór metylovú skupinu, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, ktorý môže byť tiež v arylovom zvyšku substituovaný a/alebo pri ktorom môže byť peptidová väzba redukovaná r>a skupinu -NH-CH2-; a
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá môže byť v arylovom zvyšku tiež substituovaná, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Alkylové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené. Ako výhodné alkylové zvyšky možno uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu a terc.-butylovú skupinu. To isté platí pre zvyšky, ako sú alkoxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo aralkylové skupiny.
Cykloalkylová skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami sú obzvlášť cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, ktoré môžu byť tiež substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov je možné uviesť 4-metylcyklohexylovú skupinu a 2,3-dimetylcyklopentylovú skupinu.
Ako arylové skupiny so 6 až 14 uhlíkovými atómami je možné napríklad uviesť fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylovú skupinu alebo fluórenylovú skupinu, pričom výhodná je fenylová a naftylová skupina. To isté platí pre zvyšky, ako je aralkylová skupina alebo arylkarbonylová skupina. Ako aralkylové zvyšky je možné uviesť obzvlášť benzylovú skupinu, 1-naftylmetylovú skupinu a 2-naftylmetylovú skupinu, ktoré môžu byť tiež substituované. Arylové zvyšky, obzvlášť fenylový zvyšok, sa môžu tiež, keď sa vyskytujú ako substituenty iných zvyškov, môžu byť tiež substituované raz alebo niekoľkokrát rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu. Ako substituované aralkylové zvyšky je možné napríklad uviesť halobenzylovú skupinu alebo alkoxybenzylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle.
Keď je fenylová skupina dvakrát substituovaná, môžu byť substituenty navzájom v polohe 1,2-, 1,3- alebo 1,4-, Výhodné sú pri disubstitúcii polohy 1,3- a 1,4-.
Ako heterocykly v zmysle predchádzajúcich definícií je možné uviesť napríklad pyrrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxyzolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindazolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, cinnolinylovú skupinu alebo benzanelované cyklopentaanelované, cyklohexaanelované alebo cykloheptaanelované deriváty týchto skupín.
Tieto heterocykly môžu byť na dusíkovom atóme substituované oxidmi, alkylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ako je napríklad benzylová skupina a/alebo na jednom alebo niekoľkých atómoch substituované alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómami halogénu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad metoxyskupina, fenylalkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ako je napríklad benzyloxyskupina, alebo oxoskupinami, pričom môžu byť tiež čiastočne alebo úplne nasýtené.
Ako takéto zvyšky je možné napríklad uviesť 2-pyrrolylovú skupinu, 3-pyrrolylovú skupinu, fenyl-pyrrolylovú skupinu, ako je napríklad 4-fenyl-2-pyrrolylová skupina alebo 5-fenyl-2-pyrrolylová skupina, 2-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, metyl-imidazolylovú skupinu, ako je napríklad l-metyl-2-imidazolylová skupina, l-metyl-4-imidazolylová skupina alebo 1-metyl-5-imidazolylovä skupina, l,3-tiazol-2-ylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4, pyridylovú skupinu, 2-pyridyl-N-oxid, 3-pyridyl-N-oxid, 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinylovú skupinu, 2-pyrimidinylovú skupinu, 4-pyrimidinylovú skupinu, 5-pyrimidinylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu, 5-indolylovú skupinu, substituovanú 2-indolylovú skupinu, ako je napríklad l-metyl-2-indolylová skupina, 5-metyl-2-indolylová skupina, 5-metoxy-2-indolylová skupina, 5-metyl-2-indolylová skupina, 5-metoxy-2-indolylová skupina, 5-benzyloxy-2-indolylová skupina, 5-chlór-2-indolylová skupina, 4,5-dimetyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-3-indolylová skupina, l-benzyl-2-indolylová skupina alebo l-benzyl-3-indolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylovú skupinu, cyklohepta[b]-5-pyrrolylovú skupinu, 2-chinolylovú skupinu, 3-chinolylovú skupinu, 4-chinolylovú skupinu, 1-izochinolylovú skupinu, 3-izochinolylovú skupinu, 4-izochinolylovú skupinu, 1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinolylovú skupinu, 2-chinoxylinylovú skupinu, 2-benzofuranylovú skupinu, 2
SK 282517 Β6
-benzotienylovú skupinu, 2-benzoxazolylovú skupinu, alebo benzotiazolylovú skupinu.
Ako čiastočne alebo úplne hydrogenované heterocyklické kruhy je možné napríklad uviesť dihydropyridinylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, 2-N-metylpyrrolidinylovú skupinu, 3-N-metylp_vrrolidinylovú skupinu, 4-N-metylpyrrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, tetrahydrotienylovú skupinu alebo benzodioxolanylovú skupinu.
Atóm halogénu predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, obzvlášť fluór alebo chlór.
Prírodné a neprirodné aminokyseliny, pokiaľ sú opticky aktívne, môžu sa vyskytovať v D-forme alebo L-forme. Výhodné sú α-aminokyselinny. Ako príklady je možné uviesť (pozri Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd XV/11 a 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, gama-Abu, ABz, EABz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, BAib, Ala, 13Ala, delta-Ala, Alg, AH, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, íle, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys, delta-Lys, Met, Min, Mim, nAgr, Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, delta-Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselinu 2,2-difenylaminooctovú, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovú a kyselinu 2-(p-chlórfenyl)aminooctovú.
Pod pojmom postranné reťazce prírodných alebo neprítodných aminokyselín. Azaaminokyseliny sú prírodné alebo neprirodné aminokyseliny, pri ktorých je centrálna stavebná jednotka -CHR-, prípadne -CH2-, nahradená skupinou -NR-, prípadne -NH-.
Ako zvyšky iminokyselín prichádzajú do úvahy obzvlášť zvyšky heterocyklov z nasledujúcej skupiny: kyselina pyrrolidín-2-karboxylová, kyselina piperidín-2-karboxylová, kyselina tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina dekahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochinolín-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina, 2-azabicyklo[2.2.2]oktán-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0]hexán-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.4]nonán-3-karboxylovä, kyselina 2-azaspiro[4.5]dekán-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.1]heptán)-2,3-pyrrolidín-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.2]oktán)-2,3-pyrrolidín-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0.1s,9]dekán-3-karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizoindol-1-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrotriazol-4-karboxylová, kyselina izoxazolidín-3-karboxylová, kyselina pyrazolidín-3-karboxylová a kyselina hydroxyprolín-2-karboxylová, ktoré všetky môžu byť pripadne substituované (pozri nasledujúce vzorce):
Q--> CX 1 ccf. oof. αχ. cx, d/'<>
z6cŕ.co'’
Q?”·’ B-· 3=l
G£>°·1 CO5”'! O”- ’
HO
Q:»-} o®-jΌ
Uvedené zvyšky predmetných heterocyklov sú napríklad známe z
US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.
Dipeptidy môžu obsahovať ako stavebné jednotky prírodné alebo neprirodné aminokyseliny, iminokyseliny, ako aj azaaminokyseliny. Ďalej sa môžu prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vyskytovať tiež ako estery, prípadne amidy, ako je napríklad metylester, etylamid, semikarbazid alebo omega-aminoalkylamid so 4 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle.
Funkčné skupiny aminokyselín, iminokyselín a dipeptidov sa môžu vyskytovať v chránenej forme. Vhodné ochranné skupiny, ako sú napríklad ochranné skupiny uretanových skupín, karboxylových skupín a postranných reťazcov, sú opísané napríklad v publikácii Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, str. 14 až 23 a Biillesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvlášť možno uviesť:
Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, Bzl, Mob, Pic a Trt.
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa priloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli.
Takéto soli sa napríklad tvoria zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslé skupiny, ako je napríklad karboxyskupina, s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín, ako jc napríklad sodík, draslík, horčík a vápnik, ako i s fyziologicky prijateľnými organickými aminmi, ako je napríklad trietylamín a tris-(2-hydroxyetyl)-amín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú bázické skupiny, ako je napríklad guanidinová skupina alebo aminoskupina, tvoria s anorganickými kyselinami, ako je
SK 282517 Β6 napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fúmarová, kyselina vínna a kyselina p-toluénsulfónová, zodpovedajúce soli.
Výhodné sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2 alebo znamená skupinu r znamená číslo 1;
Z znamená atóm kyslíka alebo síry;
W znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo 2-propyloxyskupinu;
R znamená vodíkový atóm;
R1 znamená skupinu -NH-C-(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH2 alebo
-CH2-NH2 alebo ich metoxykarbonylderiváty; R2 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;
R3 znamená vodíkový atóm a
R4 znamená skupinu -CO-NH-R5, pričom -NH-R5 znamená zvyšok cc-aminokyseliny s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle.
Ako zvyšky α-aminokyselín vo význame skupiny -NH-R5 je pritom obzvlášť výhodný valínový, lyzínový, ťenylalanínový alebo ľenylglycínový zvyšok. Obzvlášť výhodný omega-aminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle je 4-aminobutylamid.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrobiť fragmentovou kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
R2 (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
Na to je ale spravidla potrebné, aby boli aminoskupiny, obsiahnuté v substituentoch R1 a R4, chránené reverzibilnými ochrannými skupinami. To isté platí pre karboxylové skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (IV), ktoré sa výhodne používajú ako alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo vo forme benzylesterov alebo terc.-butylesterov. Ochrana aminoskupín je zbytočná, keď sa generované aminoskupiny vyskytujú ako nitroskupiny alebo kyanoskupiny a až po kopulácii sa tvoria hydrogenáciou.
Po kopulácii sa prítomné ochranné skupiny pomocou vhodných spôsobov odštiepia. Napríklad jc možné nitroskupiny (ochrana guanidínu), benzyloxykarbonylovú skupinu a benzylester odhydrogenovať. Ochranné skupiny typu terc.-butylu sa odštiepia v kyslom prostredí, zatiaľ čo 9-fluórenylmetyloxykarbonylová skupina sa odstráni pomocou sekundárnych amínov.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné získať nasledujúcim spôsobom.
Reakciou aminokyselín, N-alkylaminokyselín alebo výhodne ich esterov (napríklad metylesterov, etylesterov, benzylesterov alebo terc.-butylesterov), napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
R2 - NH - CH(C6H5-R') - COOCH3 (V), s esterom kyseliny izokyanátoalkánkarboxylovej, esterom kyseliny izokyanátoalkánkarboxylovej, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
Z = C = N - Y - COOCH3 (VI), v ktorom majú R1, R2, Y a Z uvedený význam, sa získavajú deriváty močoviny alebo tiomočoviny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
CHjOOC-Y-NH-CZ-NtR^-CH/CeHs-Rb-COOCH, (VII), ktoré sa cyklizujú zahriatím s kyselinou za zmydelnenia esterových funkcií na zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Počas syntézy sa môžu guanidínové skupiny blokovať ochrannými skupinami, ako je napríklad NO2 alebo Mtr. Rovnako tak sa musia vyskytovať aminoskupiny v postrannom reťazci v chránenej forme (napríklad ako Boc-deriváty alebo Z-deriváty) alebo ešte ako NO2-funkcie alebo kyanofúnkcie, ktoré neskoršie redukujú na aminoskupiny, alebo v prípade kyanoskupiny sa táto môže tiež premeniť na formamidovú skupinu.
Inak vznikajú hydantoíny všeobecného vzorca (VIII)
HN - C - (CH2)r - COW
I
R4 (IV), pričom r a substituent)' R, R1 až R4, Y, Z a W majú uvedený význam.
Východiskové peptidy všeobecného vzorca (IV) sa spravidla syntetizujú postupne od C - terminálneho konca. Na kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) sa výhodne používajú osebe známe kopulačné metódy chémie peptidov (pozri napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd 15/1 a 15/2, Stuttgart, 1974).
R100 \II
CHC
N—CH.-CO-R11 / 2
NC /II
H0 v ktorom
R10 znamená ľubovoľný postranný reťazec aminokyseliny a R znamená amid, aminokyselinový zvyšok alebo peptidový zvyšok.
Celkom všeobecne bázickým spracovaním alkyloxykarbonylpeptidov alebo aralkyloxykarbonylpeptidov všeobecného vzorca (IX)
R12-O-CO-NH-CHR10-CO-NH-CH2-CO-R'' (IX), v ktorom majú R10 a R11 uvedený význam a
R12 znamená benzylovú skupinu alebo terc.-butylovú skupinu (J. S. Fruton a M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145 (1942) 253 - 265; C. A. Dekker, S. P. Taylor jr. a J. S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 (1949) 155 - 173; M. E. Cox, H. G. Carg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes a G. T. Yong, J. Chem. Soc. (1965) 6813; W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641 - 1655; B. Schwenzer, E. Weber a G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 (1985) 479 - 486). Pritom však racemizuje N-terminálna aminokyselina a hydantoín hydrolyzuje na derivát močoviny vzorca
HOCO-CHR10-NH-CO-NH-CH2-CO-R’1 (W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641 - 1655).
Šetrná metóda je oproti tomu cyklizácia na hydantoíny, keď sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca (IX), spracovaním s tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne za varu pod spätným chladičom (I. Pless, J. Org. Chem. 39 (1974) 2644 - 2646).
Ďalšia možnosť šetrnej cyklizácie spočíva v trimetylsilylácii peptidovej väzby medzi N-terminálnou aminokyselinou a nasledujúcim glycínom pomocou bis-trimetylsilyltrifluóracetamidu v acetonitrile (počas 4 hodín pod spätným chladičom) (pozri napríklad J. S. Davies, R. K. Merritt a R. C. Treeadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982)2939-2947).
Guanylizácia amínovej funkcie sa môže vykonávať pomocou nasledujúcich reagencií:
1. O-metylizotiomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618),
2. O-metylizotiomočovina (R. F. Bome, M. L. Forrester a I. W. Walters, J. Med: Chem. 20 (1977) 771 - 776),
3. Nitro-S-metyllizotiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157,
4. Kyselina formamidinosulfónová (K. Kim, Y. T. Lin a H.
5. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988) 3183 - 3186).
5. 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl-formamidínium-nitrát (F. L. Scott, D. G. O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953)4053 - 4054)a
6. N,N'-di-terc.-butylkarbonyl-S-metyl-izotiomočovina (R. J. Bergeron a I. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703).
Formamidíny sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín naviazaním alkoholov (napríklad metylalkoholu alebo etylalkoholu) v kyslom bezvodom médiu (napríklad v dioxane, metylalkohole alebo etylalkohole) a nasledujúcim spracovaním amoniakom v alkoholoch (ako je napríklad izopropylalkohol, metylalkohol alebo etylalkohol) (pozri G. Wagner, P. Richter a Ch. Gerbe, Pharmazie 29 (1974) 12 - 55). Ďalšou metódu na výrobu formamidínov je naviazanie sírovodíka na kyanoskupinu, za čím nasleduje metylácia vzniknutého tioamidu a potom reakcia s amoniakom (patent DDR č. 235 866).
Ďalšou metódou výroby zlúčenín všeobecného vzorca (III) je reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (X)
HN--CH--CO--NH—Y—OR13
v ktorom
R13 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, s fosgénom, tiofosgénom alebo zodpovedajúcimi ekvivalentmi, na estery derivátov imidazolidínu, ktoré sa potom môžu zmydelniť na karboxylové kyseliny (pozri S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952) 217 - 321; C. Tropp, Chem. Ber. 61, (1928) 1431 - 1439).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky použiteľné soli sa môžu aplikovať ako liečivo buď samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, dovoľujúcich entcrálne alebo parenterálne podávanie a ktoré ako aktívnu súčasť obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo jej soli, vedľa jedného alebo niekoľkých obvyklých farmaceutický použiteľných nosičov a prídavných látok. Prípravky obsahujú obvykle asi 0,5 až 90 % hmotnostných terapeuticky účinnej zlúčeniny.
Liečivá sa môžu aplikovať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Aplikácia môže tiež prebiehať rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov, implantátov alebo mikrokapsúl, alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr alebo tiež nazálne, napríklad vo forme nazálnych sprejov.
Farmaceutické preparáty sa môžu vyrobiť osebe známymi spôsobmi s použitím farmaceutický inertných anorganických alebo organických nosičov. Na výrobu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa môže napríklad použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastok, kyselina stearová a jej soli a podobne. Ako nosiče pre mäkké želatínové kapsuly a čapíky je možné uviesť napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje a podobne. Ako nosiče na výrobu roztokov a sirupov sú vhodné napríklad voda, polyoly a podobne. Ako nosiče na výrobu injekčných roztokov sú vhodné napríklad voda, alkoholy, glycerol polyoly rastlinné oleje a podobne. Ako nosiče pre mikrokapsuly alebo implantáty sú vhodné napríklad zmesové polyméry z kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.
Farmaceutické preparáty môžu obsahovať vedľa účinných látok a nosičov tiež ešte prísady, ako sú napríklad plnidlá, kypridlá, spojivá, mazadlá, zmáčadlá, stabilizačné látky, emulgátoiy, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, chuťové látky alebo aromatické činidlá, pufrovacie substancie, rozpúšťadlá alebo látky sprostredkujúce rozpúšťanie, urýchľovače rozpúšťania, odpeňovadlá, látky tvoriace soli, látky tvoriace gély, zahusťovadlá, činidlá regulujúce tečenie, sorpčné prostriedky, činidlá na dosiahnutie depotného efektu alebo činidlá, obzvlášť soli, na zmenu osmotického tlaku, poťahové prostriedky, antioxidanty a podobne.
Farmaceutické preparáty môžu obsahovať tiež dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí a ešte jednu alebo niekoľko iných terapeuticky účinných látok.
Takéto iné terapeuticky účinné substancie sú napríklad prostriedky podporujúce prekrvenie, ako je napríklad dihydroergokristín, nicergolín, bupenín, kyselina nikotínová a jej estery, pyridylkarbinol, bencyklán, cinnarizín, naftditrofuryl, raubazín a vinkamin; pozitívne inotropné zlúčeniny, ako je napríklad digoxín, acetyldigoxín, metildigoxín a lantano-glykozidy; koronárne dilatátory, ako je napríklad karbochromen; dipyridamol, nifedipín a perhexilín; antianginózne zlúčeniny, ako je napríklad izosorbiddinitrát, izo sorbidmononitrát, glycerolnitrát, molzidomín a veparamil; β-blokátory, ako je napríklad propranolol, exprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Okrem toho sa dajú uvedené zlúčeniny kombinovať s inými nootropne účinnými substanciami, ako je napríklad piracetam, alebo so ZNS-aktívnymi substanciami, ako je napríklad pirlindol, sulpirid a podobne.
Dávka sa môže pohybovať v širokom rozmedzí a je treba ju prispôsobiť vždy v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Všeobecne býva pri orálnej aplikácii denná dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodne 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, dostatočná na dosiahnutie požadovaných výsledkov, pri intravenóznej aplikácii je denná dávka všeobecne asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodne 0,05 až 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa normálne, obzvlášť pri aplikáciách väčších množstiev, rozdeľuje na väčší počet čiastkových dávok, napríklad 2, 4 alebo 4 čiastkové dávky.
Prípadne môže byť, vždy podľa individuálnych reakcií, potrebné, uvedené denné dávky zmeniť tak smerom hore, ako i dole. Farmaceutické preparáty obsahujú normálne 0,2 až 50 mg, výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) alebo niektorej z jej farmaceutický akceptovateľnej soli pre jednu dávku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) majú schopnosť potlačovať adhéziu bunka-bunka, ktorá spočíva na interakcii proteínov, obsahujúcich sekvenciu Arg-Gly-Asp, ako fibronektínu, fibrinogénu alebo Willebrandovho faktora s takzvanými integrínmi. Integríny sú transmembránové glykoproteíny, receptory pre glykoproteíny bunkovej matrice, obsahujúce Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238 (1987) 491 - 497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831 - 843). Okrem toho potláčajú väzbu ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) potláčajú agregáciu trombocytov a ďalej metastázovanie karcinómových buniek, ako i väzbu osteoklastov na povrch kostí.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) nachádzajú akútne použitie pri nebezpečenstve trombózy a chronickej pri prevencii artériosklerózy a trombózy, napríklad pri profylaxii a terapii ochorení arteriálneho krvného obehu, ako je akútny infarkt myokardu, sekundárna prevencia infarktu myokardu, profylaxia reocclúzie po lyži a dilatácii (PTCA), instabilná angína pectoris, transitorické ischemické ataky, mŕtvice, koronárne bypass-operácie a profylaxia reocclúzie bypassu, pľúcna embólia, periférne arteriálne obštrukčné ochorenie, dissezierujúca aneuryzma; pri terapii venóznych a mikrocirkulačných obehových ochorení, ako je hlboká žilová trombóza, disseminované intravaskuláme zrazeniny, pooperačné a popôrodné trauma, chirurgické alebo infekčné šoky, septicemie, pre terapiu pri ochoreniach s hyperreagibilnými trombocytmi, trombotická a trombocytopenická purpura, preeklampsia, premenštruačný syndróm, dialýza, alebo extrakorporálna cirkulácia. Ďalšie možné použitie je počas operácie rakoviny a tiež profylaktické pri rakovine. Ďalej sa môže potláčať osteoporóza inhibície väzby osteoklastov na povrch kostí.
Zlúčeniny boli skúšané predovšetkým na svoj inhibičný účinok pri agregácii krvných doštičiek a na priľnavosti fibrinogénu na krvných doštičkách. Meranie sa vykonáva na gélovo filtrovaných ľudských trombocytoch, zbavených plazmy. Aktivácia trombocytov sa vykonáva pomocou ADP alebo trombínu.
Bola skúšaná inhibícia väzby fibrinogénu na jeho receptor (glykoproteín Ilb/IIIa) na intaktných, gélovo filtrovaných ľudských trombocytoch, pôsobením zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Udávaná je hodnota Ki inhibície väzby 125I-fibrinogénu po stimulácii ADP (10 μΜ). (Literatúra: J. S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979), 1393 - 1401; E. Komecki a kol., J. Biol. Chem. 256 (1981) 5695 - 5701; G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 256 (1979), 5357 - 5363; G. A. Marguerie a kol., J. Bio. Chem. 255 (1980) 154- 161).
Príklad Ki (μΜ), stimulované ADP
Príklad Kl [μΜ), stimulované ADP
1 0,03
2 2
Ako funkčný test sa skúša inhibícia gélovej filtrovaných ľudských trombocytov po stimulácii ADP alebo trombínom pôsobením zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Je udávaná hodnota IC50 inhibície. (Literatúra: G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357 - 5363).
Pri uvedenej skúške sa pre zlúčeniny podľa ďalej uvedených príkladov 1 a 2 dosiahli nasledujúce výsledky:
Príklad stimulované
Príklad stimulované ADP stimulované trombínom
IC5|) (pH) ic50(uh)
1 0,2 0,07
2 6 3
Príklady uskutočnenia vynálezu
Produkty boli identifikované pomocou hmotových spektier a/alebo NMR-spektier.
Príklad 1 [5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín la:
N-[ 1 -Metoxykarbonyl-(4-aminofenyl)-metyl] ,N-etoxykarbonylmetylmočovina
870 mg (4 mmol) dihydrochloridu metylesteru 4-aminofenylglycínu sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu. Po prídavku 1 ml (8 mmol) N-etylmorfolínu sa pomaly prikvapká pri teplote 20 °C 520 mg (4 mmol) metylesteru kyseliny izotiokyanátooctovej. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 15 hodín pri tejto teplote. Potom sa zahusti, získaný zvyšok sa rozpustí v etylestere kyseliny octovej a extrahuje sa zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení sa organický roztok zahustí. Výťažok: 1,2 g.
lb:
Kyselina [5-(4-aminofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]octová
1,2 g (3,9 mmol) N-[l-metoxykarbonyl-(4-aminofenyl)metyl],N-etoxykarbonylmetyl-močoviny sa v 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej zahrieva počas 30 minút pod spätným chladičom, potom sa zmes vo vákuu zahustí. Výťažok: 1,0 g.
lc:
Kyselina [5-(4-nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-y 1]-octová
680 mg (5 mmol) nitro-S-metylizotiomočoviny a 1 g (3,5 mmol) kyseliny [5-(4-aminofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-octovej sa mieša v 37 ml 0,1 M hydroxidu sodného počas 7 hodín pri teplote 80 °C. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje metylénchloridom, vodná fáza sa odfiltruje a okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Po zahustení sa pre vyčistenie chromatografuje na Sephadexe LH20 pomocou homogénnej zmesi butanol/ľadová kyselina octová/voda.
Výťažok: 460 mg.
Id: [5-(4-Nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fénylglycin-OtBu
K roztoku 160 mg (0,475 mmol) kyseliny [5-(4-nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl] -octovej, 204 mg (0,475 mmol hydrochloridu H-Asp(OtBu)-fenylglycín-OtBu a 65 mg (0,48 mmol) hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 55 mg (0,477 mmol) N-etylmorfolínu a 108 mg (0,523 mmol) DCC. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Vyzrážaná močovina sa odsaje, filtrát sa zahustí a surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu (95 :5).
Výťažok: 304 mg (92 %).
le: [5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
300 mg (0,43 mmol) [5-(4-nitroguanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycín-OtBu v 10 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej sa nechá za občasného pretrepania stáť počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 50 ml metylalkohole a po prídavku 50 mg 10 % Pd na uhlí sa hydrogenuje počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa pre vyčistenie chromatografuje na Sephadexe LH20 pomocou homogénnej zmesi butylalkohol/ľadová kyselina octová/voda.
Výťažok: 137 mg FAB-MS 540 (M+H)+.
Príklad 2 [5-(3-Guanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Uvedená zlúčenina sa získa analogicky, ako je uvedené v príklade 1, keď sa vychádza z kyseliny [5-(3-guanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidín-3-yl]-octovej. FAB-MS 540 (M+H)+.
Príklad 3 [5-(4-Formamidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Príklad 4 [5-(4-Aminometylfenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Príklad 5 [5-(4-Formamidinofenyl)-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Príklad 6 [5-(4-Formamidinofenyl)-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-lyzín
Príklad 7 [5-(4-Formamidinofenyl)-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-valín
Príklad 8 [5-(4-Guanidinofenyl)-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-3-ylj-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Príklad 9 [5-(4-Aminometylfenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanín-(4-aminobutyl)-amid
Príklad 10
5-(4-Metoxykarbonyl-guanidmofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-(OMe)-L-fenylglycínmetylester
Príklad 11 [5-(R)-(4-Aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
a) 4-Benzyloxykarbonyl-aminometyl-D-fenylglycín g 4-aminometyl-D-fenylalanínu sa rozpustí v 7 ml vody a roztok sa zmieša s 1,1 g CuCO, . Cu(OH)2 . 0,5 H2O. Reakčná zmes sa nechá variť počas 45 minút pod spätným chladičom, potom sa nechá ochladiť a zalkalizuje sa pomocou 2 N hydroxidu sodného (cez pH 9). Potom sa pridá 0,13 ml benzylkarbonylchloridu a pri teplote 0 °C sa za miešania a za kontroly pH prikvapkáva 2 N hydroxid sodný. Hodnota pH nesmie klesnúť pod 9. Keď odreaguje všetok benzyloxykarbonylchlorid (žiadna zmena pH), odsaje sa. Výťažok: 1,74 g.
Získaná zrazenina sa rozpustí v asi 40 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej pri teplote asi 55 °C. Pri teplote v rozmedzí 50 - 60 °C sa zavádza sírovodík, dokiaľ sa roztok neod farbí. Sírnik meďnatý sa odfiltruje a roztok sa neutralizuje 10 % roztokom amoniaku. Pritom vypadne zrazenina, táto sa odsaje a postupne sa premyje vodou, etylalkoholom a dietyléterom.
Výťažok: 300 mg.
b) 4-Benzyloxykarbonyl-aminoetyl-D-fenylglycínmetylesterhydrochlorid
300 mg 4-benzyloxykarbonyl-aminometyl-D-fenylglycínu sa suspenduje v 3 ml metylalkoholu a pri teplote 0 °C sa zmieša s 97 pl tionylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva počas 4 hodín za miešania na teplotu 40 °C, potom sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Výťažok: 292 mg.
c) N-[ 1 -(R)-(4-Benzyloxykarbonyl-aminometyl-fenyl)-1 -metoxykarbonylmetyl]-N'-etoxykarbonylmetyl-močovina
290 mg 4-benzyloxykarbonyl-aminoetyl-D-fenylglycínmetyl-ester-hydrochloridu sa rozpustí v 1,5 ml dimetylformamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote 0 °C postupne pridá 99 μΐ etylesteru kyseliny izokyanátoctovej a 122 μΐ trietylamínu. Pomocou malého množstva trietylamínu sa hodnota pH nastaví na 8. Potom sa nechá reakčná zmes zahriať na teplotu miestnosti a nasledujúci deň sa oddestiluje vo vákuu dimetylformamid. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi etylester kyseliny octovej a vodu, etylacetátová fáza sa oddelí a extrahuje sa pufrom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahusti sa. Výťažok: 310 mg.
d) Hydrochlorid kyseliny [5-(R)-(4-aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octovej
280 mg N-[l-(R)-(4-benzyloxykarbonyl-aminometylfenyl)-1 -metoxykarbonylmetyl]-N'-etoxykarbonylmetylmočoviny sa v 4 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej varí počas 45 minút pod spätným chladičom a potom sa zahusti a vysuší nad hydroxidom draselným.
Výťažok: 180 mg.
e) Kyselina [5-(R)-(4-terc.-butoxykarbonyl-aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octová
Roztok 180 mg (0,6 mmol) hydrochloridu kyseliny [5-(R)-(4-aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octovej v zmesi 2 ml dioxánu a 1 ml vody sa pri teplote 0 °C nastaví pomocou asi 1 ml 1 N hydroxidu sodného na pH 8 - 9. K tejto zmesi sa pridá 142 mg di-terc.-butyldikarbonátu a reakčná zmes sa nechá miešať počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vsádzka odparí v rotačnej odparke a získaný zvyšok sa rozdelí medzi etylester kyseliny octovej a vodu, ktorá bola okysličená pomocou hydrogensíranu draselného na pH 2. Etylacetátová fáza sa teraz dvakrát vytrepe nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené hydrogenuhličitanové roztoky sa okysličia pomocou hydrogensíranu draselného na pH 2 a potom sa trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa.
Výťažok: 180 mg.
f) (5-(R)-(4-terc.-Butyloxykarbonyl-aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-di-terc.-butylester
K suspenzii 160 mg (0,44 mmol) kyseliny [5-(R)-(4-terc.-butyloxykarbonyl-aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-octovej, 183 mg H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu-hydrochloridu a 60 mg HOBt v 10 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 55,5 μΐ N-etylmorfolínu a 97 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vytvorená zrazenina odsaje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi etylester kyseliny octovej a vodu, etylacetátová fáza sa oddelí a extrahuje sa pufrom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
g) [5-(R)-(4-Aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-ylj-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
310 mg [5-(R)-(4-terc.-butyloxykarbonyl-aminometylfenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-di-terc.-butylesteru sa rozpustí v 3,1 ml 90 % vodnej kyseliny trifluóroctovej. Tento roztok sa nechá stáť počas 45 minút pri teplote miestnosti, potom sa zahustí a získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Vodná fáza sa lyofilizuj e. Výťažok: 200 mg.
Pre ďalšie vyčistenie sa substancia chromatografuje na sefadexe LH20 vo vode.
Výťažok: 180 mg FAB-MS: 512,2 (M + H)+.
Príklad 12
5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl)-acctyl-D-aspartyl-L-ťenylglycín
FAB-MS: 540,2 (M + H)+.
Príklad 13
5-(4-Benzyloxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycíndiizopropylester
K suspenzii 1,2 g (2,8 mmol) kyseliny 5-(4-benzyloxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octovej a 380 mg HOBt v 180 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C 620 mg dicyklohexylkarbodiimidu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa pridá 1,28 g (3,3 mmol) H-Asp-Phg-diizopropylesterhydrochloridu a 640 mg N-etylmorfolínu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vytvorená zrazenina odsaje a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi etylester kyseliny octovej a vodu, etylacetátová fáza sa oddelí a extrahuje sa postupne pufrom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Výťažok: 2,1 g Teplota topenia: 110 °C FAB-MS: 758,3 (M + H)\
Príklad 14
5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizopropylester-hydrochlorid
1,0 g (1,32 mmol) 5-(4-benzyloxykarbonylguanidinofenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fe nylglycín-diizopropylesteru sa rozpusti v 200 ml metylalkoholu a hydrogenuje sa za prítomnosti 0,1 g 10 % Pd/C pri teplote miestnosti. Hodnota pH sa pri tom udržuje prikvapkávaním metanolickej kyseliny chlorovodíkovej na 4. Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa zahustí.
Výťažok: 850 mg
FAB-MS: 624,2 (M + H)+.
Analogicky, ako je uvedené v týchto príkladoch, je možné vyrobiť nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 15
5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-dietylester-hydrochlorid Teplota topenia: 150 °C
FAB-MS: 596,3 (M + H)+.
Príklad 16
5-[4-di-(Metoxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-dietylester Teplota topenia: 100 °C
FAB-MS: 712,3 (M + H)+.
Príklad 17 [5-(4-Benzyloxykarbonylguanídino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizobutylester
Teplota topenia: 110 °C
FAB-MS: 786,7 (M + H)+.
Príklad 18 [5-(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizobutylester-acetát Teplota topenia: > 200 °C
FAB-MS: 652,3 (M + H)+.
Príklad 19 [5-(4-Benzyloxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-dimetylester FAB-MS: 702,3 (M + H)+.
Príklad 20 [5-(4-Benzyloxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
FAB-MS: 674,3 (M + H)+.
Príklad 21 [5 -(4-Guanidinofenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3 -yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-dimetylester-hydrochlorid FAB-MS: 568,2 (M + H)+.
Príklad 22 [5-(4-Benzyloxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-metylester Teplota topenia: 165 °C
FAB-MS: 688,5 (M + H)+.
Príklad 23 [5-(4-Metoxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
FAB-MS: 598,3 (M + H)+.
Príklad 24 [5-(4-Metoxykarbonylguanidíno-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yll-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-dimetylester FAB-MS: 626,2 (M + H)+.
Príklad 25 [5-(4-Metoxykarbonylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3 -yl] -acetyl-L-aspartyl(O-izopropyl)-L-fenylglycín-(1-hexadecylester)
FAB-MS: 865,3 (M + H)+.
Príklad 26 [5-(4-Acetylguanidino-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidm-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diízopropylester FAB-MS: 666,3 (M + H)+.
Príklad 27 [5-(4-Aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizopropylester-hydrochlorid FAB-MS: 596,2 (M + H)+.
Príklad 28 [5-(4-Acetylaminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizopropylester FAB-MS: 638,2 (M + H)4.
Príklad 29 [5-(4-Metoxykarbonylaminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín-diizopropylester
FAB-MS: 654,2 (M + H)+.
Príklad 30 [5-(4-Aminometyl-fenyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(O-izopropyl)-L-fenylglycín-[2-(2-/2-hydroxyetoxy/-etoxy)-etoxy]-etylester-hydrochlorid FAB-MS: 730,3 (M + H)+.
Nasledujúce príklady A až H sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A
Emulzia s 3 mg účinnej látky pre 5 ml sa môže vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:
účinná látka 0,06 g
neutrálny olej q.s.
nátriumkarboxymetylcelulóza 0,6 g
polyoxyetylénstearát q.s.
čistý glycerol 0,6 až 2 g
aromatické látky q.s.
voda (demineralizovaná
alebo destilovaná) do 100 ml.
SK 282517 Β6
Príklad B
Tabletky sa môžu vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:
účinná látka 2mg laktóza 60mg kukuričný škrob 30mg rozpustný škrob 4mg stearát horečnatý 4mg
100 mg
Príklad C
Na výrobu mäkkých želatínových kapsúl s 5 g účinnej látky na jednu kapsulu je vhodné nasledujúce zloženie:
účinná látka 5 mg zmes triglyceridov z kokosového oleja 150 mg
155 mg
Príklad D
Na výrobu dražé je vhodné nasledujúce zloženie:
účinná látka 3mg kukuričný škrob 100 mg laktóza 55mg hydrogenfosforečnan vápenatý30 mg rozpustný škrob 3mg stearát horečnatý 5mg koloidná kyselina kremičitá 4mg
200 mg
Príklad E
Dražé obsahujúce účinnú látku podľa vynálezu a inú terapeuticky účinnú látku:
účinná látka 6mg propanol 40mg mliečny cukor 90mg kukuričný škrob 90mg hydrogenfosforečnan vápenatý34 mg rozpustný škrob 3mg stearát horečnatý 3mg koloidná kyselina kremičitá 4mg
270 mg
Príklad F
Dražé obsahujúce účinnú látku podľa vynálezu a inú terapeuticky účinnú látku:
účinná látka 5mg pirlindol 5mg mliečny cukor 60mg kukuričný škrob 90mg hydrogenfosforečnan vápenatý30 mg rozpustný škrob 3mg stearát horečnatý 3mg koloidná kyselina kremičitá 4mg
200 mg
Príklad G
Kapsluly obsahujúce účinnú látku podľa vynálezu a inú terapeuticky účinnú látku:
účinná látka nicergolín kukuričný škrob mg mg
185 mg
195 mg
Príklad H
Injekčný roztok s 1 mg účinnej látky pre ml je možné vyrobiť podľa nasledujúcej receptúr)':
účinná látka 1,0mg polyetylénglykol 400 0,3mg chlorid sodný 2,7mg voda pre injekcie do1 ml.

Claims (8)

1. Deriváty fenylimidazolidínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
Y znamená skupinu -(Cl EU-CO-, pričom m znamená celé číslo 1 až 4 , alebo skupinu tur znamená číslo 0 až 3;
Z znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť prípadne v arylovom zvyšku substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, amínoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyloch;
R1 znamená skupinu -(CH2)n-NH-X, alebo skupinu -(CH2)p-C(=NH)-NH-X1, pričom n a p znamená číslo 0 až 3,
X a X1 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyl-oxyalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlínovými atómami v alkyle a 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá môže byť tiež v arylovom zvyšku substituovaná, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť v arylovom zvyšku tiež substituovaná, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu a
X znamená dodatočne ešte skupinu všeobecného vzorca (II)
R'-NH-C(=N-R)- (II), v ktorom
R1 a R nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonyl-oxy-alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlínovými atómami v alkyle a 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aryloxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, ktorá môže byť v aryle substituovaná, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť tiež v aryle substituovaná, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo aminoskupinu;
R a R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R3 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu;
R4 znamená vodíkový atóm, skupinu -COOR3, -CO-N(CH3)R5 alebo
-CO-NH-R5, pričom
R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, dialkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyloch, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkylkarbonyle a s vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyloch, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkylkarbonyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkylaminokarbonyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť tiež v aryle substituovaná, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo zvyšok R6, pričom
R6 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle alebo monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a ktorý ako heteroatómy môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, alebo znamená zvyšok R7, pričom arylový zvyšok a nezávisle od toho heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíko vými atómami, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina alebo trifluórmetylová skupina pričom
R7 znamená skupinu -NR8R9, -OR8, -SR8, postranný reťazec aminokyseliny, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyselinny, iminokyseliny, prípadne N-alkylované alebo N-arylalkylované azaaminokyseliny so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a vždy s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyloch alebo zvyšok dipeptidu, ktorý môže byť tiež v arylovom zvyšku substituovaný a/alebo pri ktorom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CHi-, ako i ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť prípadne substituované vodíkom alebo hydroxymetylovou skupinou alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami, bežnými v chémii peptidov, alebo znamená zvyšok -COR7, kde R7 má význam uvedený pre R7, pričom
R8 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanými arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle asi až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylkarbonylovú so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou a/alebo arylové zvyšky môžu byť raz alebo niekoľkokrát, výhodne raz substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo trifluór metylovú skupinu, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, ktorý môže byť tiež v arylovom zvyšku substituovaný a/alebo pri ktorom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-; a
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá môže byť v arylovom zvyšku tiež substituovaná, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
2. Deriváty fenylimidazolidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
Y znamená skupinu -(CH2)m-CO-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2.
alebo znamená skupinu
O— r znamená číslo 1;
Z znamená atóm kyslíka alebo síry;
W znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo 2-propyloxyskupinu;
R znamená vodíkový atóm;
SK 282517 Β6
R1 znamená skupinu -NH-C-(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH2 alebo
-CH2-NH2 alebo ich metoxykarbonylderiváty;
R2 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;
R3 znamená vodíkový atóm a
R4 znamená skupinu -CO-NH-R5, pričom -NH-R5 znamená zvyšok α-aminokyseliny s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle.
3. Deriváty fenylimidazolidínu podľa nároku 1 a/alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 znamená skupinu -CO-NH-R5, pričom -NH-R5 znamená valínový, fenylalanínový, lyzínový alebo fenylglycínový zvyšok.
4. Deriváty fenylimidazolidínu podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 3, všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 znamená skupinu -CO-NH-R5, pričom R5 znamená 4-aminobutylamid a-aminokyseliny.
5. Spôsob výroby derivátov fenylimidazolidínu všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že sa vykonáva fragmentová kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
R2 Z (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV)
R R3
I I
HN - C - (CH2)r - COW
I r4 (IV), pričom r a substituenty R, R1 až R4, Y, Z a W majú uvedený význam definovaný v nárokoch 1 až 4.
6. Deriváty fenylimidazolínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 ako inhibítor agregácie trombocytov.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 alebo ich fyziologicky prijateľné soli spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7 na inhibíciu agregácie trombocytov.
SK769-93A 1992-07-24 1993-07-21 Deriváty fenylimidazolidínu, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK282517B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4224414A DE4224414A1 (de) 1992-07-24 1992-07-24 Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK76993A3 SK76993A3 (en) 1994-04-06
SK282517B6 true SK282517B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=6463969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK769-93A SK282517B6 (sk) 1992-07-24 1993-07-21 Deriváty fenylimidazolidínu, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5424293A (sk)
EP (1) EP0580008B1 (sk)
JP (1) JP3775808B2 (sk)
KR (1) KR100418321B1 (sk)
AT (1) ATE168116T1 (sk)
AU (1) AU664630B2 (sk)
CA (1) CA2101179C (sk)
CZ (1) CZ289297B6 (sk)
DE (2) DE4224414A1 (sk)
DK (1) DK0580008T3 (sk)
ES (1) ES2119837T3 (sk)
HU (1) HU220767B1 (sk)
IL (1) IL106462A (sk)
SK (1) SK282517B6 (sk)
TW (1) TW306918B (sk)
ZA (1) ZA935341B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
DE59706273D1 (de) * 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19622489A1 (de) 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6163155A (en) * 1999-01-28 2000-12-19 Dresser Industries, Inc. Electromagnetic wave resistivity tool having a tilted antenna for determining the horizontal and vertical resistivities and relative dip angle in anisotropic earth formations
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2003502442A (ja) 1999-06-17 2003-01-21 ソース・プリシジョン・メディシン・インク セリンエラスターゼの活性を阻害する方法及び化合物
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
JP5060555B2 (ja) * 2006-07-11 2012-10-31 ハリバートン エナジー サービシーズ，インコーポレーテッド モジュラー式ジオステアリング用ツールアセンブリ
MX2008014830A (es) * 2006-07-12 2009-03-05 Halliburton Energy Serv Inc Metodo y aparato para construir una antena inclinada.
WO2008115229A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Halliburton Energy Services, Inc. Robust inversion systems and methods for azimuthally sensitive resistivity logging tools
WO2010074678A2 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Halliburton Energy Services, Inc. Azimuthal at-bit resistivity and geosteering methods and systems
BRPI1013305B1 (pt) 2010-01-22 2019-09-10 Halliburton Energy Services Inc sistema para medir uma resistividade de uma formação, método para determinar uma resistividade,e, broca de perfuração instrumentada
WO2014003702A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Halliburton Energy Services, Inc. Tilted antenna logging systems and methods yielding robust measurement signals
WO2016172496A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
HRP20231369T1 (hr) 2016-10-26 2024-02-16 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Inhibitori lsd1 i njihova medicinska upotreba

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CZ147593A3 (en) 1994-03-16
SK76993A3 (en) 1994-04-06
ZA935341B (en) 1994-02-14
AU4211993A (en) 1994-01-27
IL106462A0 (en) 1993-11-15
ES2119837T3 (es) 1998-10-16
US5424293A (en) 1995-06-13
JPH0725855A (ja) 1995-01-27
CA2101179A1 (en) 1994-01-25
CA2101179C (en) 2003-10-28
TW306918B (sk) 1997-06-01
AU664630B2 (en) 1995-11-23
EP0580008B1 (de) 1998-07-08
DE59308732D1 (de) 1998-08-13
EP0580008A3 (de) 1995-03-15
HUT65141A (en) 1994-04-28
KR100418321B1 (ko) 2004-05-07
HU9302138D0 (en) 1993-10-28
KR940005583A (ko) 1994-03-21
IL106462A (en) 1997-02-18
DK0580008T3 (da) 1999-02-08
HU220767B1 (hu) 2002-05-28
ATE168116T1 (de) 1998-07-15
DE4224414A1 (de) 1994-01-27
CZ289297B6 (cs) 2001-12-12
JP3775808B2 (ja) 2006-05-17
EP0580008A2 (de) 1994-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
SK282517B6 (sk) Deriváty fenylimidazolidínu, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
US5658935A (en) Heterocycles, their preparation and their use
US5389614A (en) Hydantoin derivatives
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
US5703050A (en) Urea derivatives, their preparation and use
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation